ITMI20081403A1 - Composizioni comprendenti berberina e/o suoi analoghi o estratti che la contengano, per la prevenzione e il trattamento delle alterazioni del quadro lipidico e glucidico - Google Patents

Composizioni comprendenti berberina e/o suoi analoghi o estratti che la contengano, per la prevenzione e il trattamento delle alterazioni del quadro lipidico e glucidico

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ITMI20081403A1
ITMI20081403A1 IT001403A ITMI20081403A ITMI20081403A1 IT MI20081403 A1 ITMI20081403 A1 IT MI20081403A1 IT 001403 A IT001403 A IT 001403A IT MI20081403 A ITMI20081403 A IT MI20081403A IT MI20081403 A1 ITMI20081403 A1 IT MI20081403A1
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Description

Descrizione del brevetto per invenzione industriale avente per titolo:
“FORMULAZIONI COMPRENDENTI BERBERINA E/O SUOI ANALOGHI O ESTRATTI CHE LA CONTENGANO, PER LA PREVENZIONE E IL TRATTAMENTO DELLE ALTERAZIONI DEL QUADRO LIPIDICO E GLUCIDICO”
La presente invenzione ha per oggetto composizioni contenenti berberina in associazione con estratti o composti di origine vegetale in grado di aumentarne la biodisponibilità.
Stato della tecnica
Il colesterolo è una molecola che svolge un ruolo fisiologico essenziale: impedisce l’eccessiva fluidità delle membrane cellulari ed è un importante precursore nella sintesi di ormoni, vitamina D e sali biliari.
Nel sangue il colesterolo è legato a substrati proteo-lipidici con funzioni carrier. Questi trasportatori vengono distinti in base alla densità. Sulla base di questa suddivisione il colesterolo può essere rinvenuto sotto forma di chilomicroni, HDL (High Density Lipoproteins), LDL (Low Density Lipoproteins), VLDL e IDL (rispettivamente Very Low e Intermediate Density Lipoproteins). Soprattutto in forma di LDL, il colesterolo può andare incontro ad un processo di ossidazione che lo rende pericoloso per le arterie. Il colesterolo ossidato infatti tende ad accumularsi nelle cellule (che in questo caso si denominano Foam Cells, Cellule Schiuma) che costituiscono la parete interna dei vasi arteriosi. L’ispessimento che ne consegue provoca il restringimento del lume dell’arteria e prende il nome di placca ateromatosa. Come è ovvio questo restringimento limita considerevolmente il passaggio di sangue arterioso ricco di ossigeno e conduce all’aterosclerosi e alle sue complicanze cardio-vascolari (infarto, ictus, ecc.).
Una situazione di ipercolesterolemia si accompagna spesso ad un marcato incremento ematico di trigliceridi. Per tale ragione oggi si parla più correttamente di dislipidemie, termine usato per definire condizioni caratterizzate da livelli di colesterolo plasmatico superiore a 180-200mg/dl e di trigliceridi superiori a 200 mg/dl.
L’alterazione del quadro lipidico può risultare conseguente a gravi disordini alimentari, disordine nel metabolismo epatico o ad altre patologie.
Esempi di condizioni che predispongono ad un aumento delle LDL e dei trigliceridi sono diabete mellito, ipotiroidismo, obesità, alcolismo, malattie renali, uso di contraccettivi orali, malattie epatiche e disordini genetici.
Due sono le classi di farmaci essenzialmente utilizzate per correggere il quadro lipidico alterato: le statine ed i fibrati. Le statine (ad es. Atorvastatina, Fluvastatina, Pravastatina e Simvastatina) agiscono inibendo l’enzima 3-idrossi-3-metilglutaril coenzima A reduttasi (HMG CoA redattasi) implicato nella biosintesi del colesterolo. L’uso delle statine ha ridotto la mortalità per malattia coronarica: normalizzando la colesterolemia e quindi riducendo l’evoluzione delle placche aterosclerotiche si riducono conseguentemente gli eventi cardiovascolari e la mortalità. I fibrati vengono utilizzati nelle dislipidemie in cui prevalgono i trigliceridi. Oltre a provocare la diminuzione dei livelli circolanti di trigliceridi, queste sostanze aumentano la frazione delle HDL, modificano le LDL, rendendole meno aterogene, e diminuiscono i livelli di fibrinogeno. Spesso si associa la terapia con antiaggreganti piastrinici per rendere più fluido il sangue e contrastare la formazione di trombi, ad esempio acido acetilsalicilico a basso dosaggio, soprattutto come prevenzione secondaria, cioè successivamente all’evento trombotico, come nel caso di infarto miocardico o di ictus cerebrale. Altri farmaci utilizzati per il trattamento delle dislipidemie comprendono probucolo, acido nicotinico, niacina e i suoi derivati.
Oltre alle terapie ormai consolidate, esistono molti composti di origine naturale che possono integrare o sostituire i farmaci classici sopra elencati.
Ad esempio, il riso rosso fermentato, o Monascus purpureus, inibisce l’enzima HMG-CoA-reduttasi, comportandosi quindi come una vera e propria statina naturale.
L’aglio, utilizzato sotto forma di estratto secco standardizzato o di olio essenziale, è utile nei casi di ipercolesterolemia grazie a proprietà antiaggreganti, fibrinolitiche e alla capacità di migliorare il rapporto HDL/LDL riducendo anche i trigliceridi.
La Caigua è una pianta presente in Sud America usata da secoli per combattere l’ipercolesterolemia. Studi recenti hanno dimostrato la capacità di questa pianta di ridurre i livelli di LDL e ad aumentare quelli di HDL.
Il chitosano è un polimero ricavato dalla chitina, sostanza estratta dall’esoscheletro dei crostacei. Il suo uso riduce fino al 30% l’assorbimento dei lipidi alimentari.
Il gugulipide è una resina ottenuta da un albero indiano, la Commiphora mukul, usata nella medicina ayurvedica, per trattare l’ipercolesterolemia riequilibrando il rapporto tra HDL e LDL e riducendo la viscosità del sangue. I policosanoli, estratti dalla canna da zucchero o dal riso, sono capaci di ridurre efficacemente colesterolo e trigliceridi.
L’estratto di foglie di carciofo, Cynara scolimus, è un preparato investigato anche per le proprietà ipocolesterolemizzanti possedute. Ad oggi si ritiene che il principio attivo contenuto nell’estratto sia la luteolina-O-glucoside, probabile inibitore della reduttasi responsabile della sintesi di colesterolo epatico.
Da quasi 50 anni è poi noto che steroli e stanoli vegetali, chiamati anche fitosteroli e fitostanoli, abbassano il livello di colesterolo bloccando in parte l’assorbimento del colesterolo nell’intestino. Gli steroli si trovano in natura in piccole quantità in molti frutti, verdure, noci, semi, legumi, oli vegetali. Infine, gli acidi poliinsaturi della serie omega-6 abbasserebbero la colesterolemia, riducendo i livelli plasmatici delle LDL. Questo beneficio, tuttavia, risulterebbe in parte attenuato dal fatto che gli stessi acidi grassi ridurrebbero simultaneamente anche il colesterolo HDL. Gli acidi grassi poliinsaturi omega-3 invece abbasserebbero essenzialmente i livelli plasmatici di trigliceridi, interferendo con la loro incorporazione a livello epatico nelle VLDL. Per questo motivo sembrerebbero possedere anche un’importante azione antitrombotica, visto che alti livelli di trigliceridi nel sangue riducono il processo di fibrinolisi.
Ad oggi qualunque approccio terapeutico finalizzato a migliorare il quadro lipidico alterato si è comunque dimostrato o non completamente efficace o comunque non scevro da effetti collaterali anche gravi.
Recentemente alcuni Autori hanno analizzato l’efficacia di un alcaloide reperibile in diverse piante medicinali della medicina cinese, la berberina. La berberina è un alcaloide isochinolinico che, sotto forma di solfato e di fosfato, è stato impiegato come antimalarico, antiemorragico e antipiretico. Secondo più recenti studi è un composto in grado di abbassare il colesterolo. La berberina è per lo più estratta da Coptis chinensis e Berberis aristata. Assunta per via orale da 32 pazienti ipercolesterolemici per 3 mesi ha ridotto il colesterolo plasmatico del 29%, i trigliceridi del 35% ed il colesterolo LDL del 25%. I ricercatori del Chinese Academy of Medical Sciences di Pechino, utilizzando cellule di epatoma umano, hanno dimostrato che la berberina aumenta l’espressione di LDLR (recettore per la lipoproteina a bassa densità). L’aumento dell’espressione di LDLR da parte della berberina avviene mediante un meccanismo post-trascrizionale che stabilizza l’RNA messaggero. La berberina quindi sembra essere potenzialmente un nuovo agente ipolipidemizzante con un meccanismo d’azione diverso rispetto a quello delle statine e di altri composti di riferimento terapeutico. Anche in considerazione dell’elevato profilo di sicurezza e dell’ampio grado di tollerabilità dimostrato clinicamente e da un lunghissimo uso tradizionale nella medicina cinese, la berberina si candida come molecola d’elezione nel trattamento dell’ipercolesterolemia. In considerazione inoltre della sua efficacia ipoglicemica nel soggetto diabetico e della sempre più spesso concomitante alterazione glicemica e lipidica in soggetti obesi e/o con diabete di tipo II, la berberina è anche un composto d’elezione nel trattamento delle alterazioni glucidiche anche se non necessariamente accompagnate da alterazioni del quadro lipidico. L’uso della berberina nel trattamento di condizioni di alterazione del quadro lipidico è stato descritto in WO 2007/090289A1 e in WO 2007/113748.
La berberina dimostra però una scarsa biodisponibilità orale che ne limita l’efficacia. Ad oggi, le sue caratteristiche farmacocinetiche non sono completamente note. Dopo somministrazione endovenosa, la berberina dimostra una cinetica lineare con un valore di AUC che cresce proporzionalmente al crescere della dose iniettata. Dal sangue, si trasferisce al fegato dove viene processata e secreta attraverso la via epatobiliare. Nel fegato la berberina viene metabolizzata attraverso una prima fase di demetilazione seguita da una seconda fase di glucuronidazione. Dopo somministrazione orale, la quota di berberina reperibile nel plasma è molto bassa. Nel sangue la berberina è reperibile inalterata o in forma glucuronidata. I suoi principali metaboliti sono berberrubina, talifendina, dimetilenberberina e iatrorrizzina, reperibili nel sangue liberi o glucuronidati.
Descrizione dell’invenzione
Si è ora trovato che la bio-disponibilità orale della berberina o di suoi analoghi, derivati o metaboliti, può essere considerevolmente aumentata associandola ad alcuni fitoterapici tra i quali in particolare la frazione flavanolignanica ottenuta per via estrattiva dal cardo mariano (silimarina). La biodisponibilità orale del composto può aumentare fino a 6-8 volte.
Dal momento che la glicoproteina P è abbondantemente espressa nelle cellule intestinali e in relazione agli evidenti effetti di primo passaggio legati alla proteina P-450, si presume che l’assorbimento e la biodisponibilità orale della berberina siano influenzati, come dimostrano i dati in nostro possesso, da co-somministrazioni di inibitori di tali sistemi proteici. Da un punto di vista cinetico, il dato più evidente è stato comunque quello evidenziato co-somministrando la silimarina. In considerazione della nota azione epato-protettiva di tale composto ed in considerazione del cruciale ruolo epatico nel concorrere alle anomalie lipidiche e glucidiche, la silimarina può considerarsi un candidato ideale il cui uso, nel trattamento delle alterazioni lipidico-glucidiche di qualunque eziologia, è finalizzato ad incrementare la biodisponibilità orale della berberina, dei suoi analoghi e degli estratti che la/li contengono e a contribuire all’effetto ipocolesterolemizzante ed ipoglicemizzante. La validità dell’invenzione non deve comunque essere in alcun modo intesa come vincolata all’effettiva verifica di tale ipotesi.
L’invenzione riguarda pertanto composizioni comprendenti:
a) berberina oppure suoi analoghi o estratti che li contengono;
b) uno o più estratti di Silybum marianum, Camellia sinensis, Ginkgo biloba, Hypericum perforatum, Panax ginseng, Curcuma longa, Ananas comosus, bergamotto, pompelmo e agrumi o frazioni purificate o componenti puri da detti estratti.
Il componente b) è preferibilmente un estratto di Silybum marianum, silimarina o uno dei suoi componenti silibina, isosilibina, silicristina, silidianina.
Altri esempi specifici di componenti b) comprendono catechine della Camellia sinensis, ginsenosidi da Panax ginseng, quercetina, kaempferolo e flavoni da Ginkgo biloba, curcumina da Curcuma longa, iperforina e/o ipericina da Hypericum perforatum.
La berberina può essere presente nelle composizioni dell’invenzione come tale o sotto forma di estratto che la contiene, ad esempio un estratto di Berberis aristata.
La quantità di berberina per unità di dosaggio è compresa tra 100 e 1000 mg mentre il componente b) è presente in quantità comprese tra 100 e 500 mg per dose unitaria.
Le composizioni dell’invenzione possono essere preparate ricorrendo a tecniche ed eccipienti convenzionali. Esempi di forme di dosaggio comprendono compresse (filmate, gastroprotette, a rilascio controllato tempo o pH-dipendente, in multistrato), capsule, bustine, granulati, discoidi gommosi masticabili e forme oro-dispersibili.
I componenti fitoterapici delle composizioni dell’invenzione ed in particolare gli estratti di Sylibum marianum e la silimarina, possono essere eventualmente presenti in forma fitosomiale (complessata con fosfolipidi), liposomiale, comacinata o ter-clatrata.
Le composizioni dell’invenzione possono inoltre contenere antiossidanti quali vitamine (C ed E), polifenoli estrattivi (OPC da Vitis vinifera, antocianosidi e proantocianidine da mirtillo), cisteina, cistina, metionina, glutatione, acido lipoico, ubidecarenone.
In un suo ulteriore aspetto, l’invenzione riguarda anche l’uso di berberina oppure di suoi analoghi o di estratti che li contengono in associazione con uno o più estratti di Silybum marianum, Camellia sinensis, Ginkgo biloba, Hypericum perforatum, Panax ginseng, Curcuma longa, Ananas comosus, bergamotto, pompelmo e agrumi o frazioni purificate o componenti puri da detti estratti per la preparazione di composizioni ipocolesterolemizzanti e ipoglicemizzanti.
È preferito in particolare l’uso di berberina e di silimarina o estratti di Silybum marianum per la preparazione di composizioni ipocolesterolemizzanti e ipoglicemizzanti.
I seguenti Esempi illustrano l’invenzione in maggior dettaglio.
ESEMPI
ESEMPIO 1 - Compresse filmate
Ingrediente Quantità Berberis aristata 97% 515 mg Silybum marianum e.s.s. 210 mg Microcel 200 mg Dicafos 200 mg Magnesio stearato vegetale 40 mg PVP CL 40 mg Biossido di silicio 20 mg Schellac 50 mg
ESEMPIO 2 - Capsule formato “0”
Ingrediente Quantità Berberis aristata 97% 515 mg Silybum marianum e.s.s. 210 mg Talco 10 mg Microcel 101 50 mg ESEMPIO 3 - Bustine
Ingrediente Quantità Berberis aristata 97% 1030 mg Silybum marianum e.s.s. 420 mg Fruttosio 1000 mg Methocel E5 20 mg Aerosol 50 mg Edulcorante Acesulfame K 10 mg E110 2 mg Aroma agrumi 150 mg
ESEMPIO 4 - Bustine
Ingrediente Quantità Berberis aristata 97% 515 mg Silybum marianum e.s.s. 210 mg Saccarosio 2265 mg Acido citrico 50 mg Biossido di silicio 20 mg Aroma 150 mg Acesulfame K 15 mg ESEMPIO 5 - Compresse bistrato a rilascio programmato Ingrediente Quantità STRATO NORMAL-RELEASE
Berberis aristata 97% 515 mg
Silybum marianum e.s.s. 210 mg Dicaphos 304 mg
Aerosil 3 mg Magnesio stearato vegetale 6 mg Colorante 1 mg STRATO SLOW-RELEASE
Berberis aristata 97% 515 mg
Silybum marianum e.s.s. 210 mg Metholose 80 mg
Aerosil 2 mg Magnesio stearato vegetale 3 mg Microcel 80 mg Dicaphos 164 mg ESEMPIO 6 - Formulato oro-dispersibile Ingrediente Quantità Berberis aristata 97% 515 mg Silybum marianum e.s.s. 210 mg Sorbitolo 160 mg Aroma arancia 20 mg Aroma mandarino 5 mg Acesulfame k 2 mg Aerosil 5 mg Fruttosio 1566 mg
ESEMPIO 7 - Discoide gommoso Ingrediente Quantità Berberis aristata 97% 100 mg Silybum marianum e.s.s. 50 mg Gomma base 800 mg Aspartame 2 mg Mentolo 2 mg Acesulfame 1 mg Levilite 20 mg Talco F.U. 20 mg Magnesio stearato vegetale 18 mg Gomma lacca 12 mg Xilitolo 250 mg Gomma arabica 6 mg Biossido di titanio 6 mg Cera carnauba 0,2 mg

Claims (12)

  1. RIVENDICAZIONI 1. Composizioni comprendenti: a) berberina oppure suoi analoghi o estratti che li contengono; b) uno o più estratti di Silybum marianum, Camellia sinensis, Ginkgo biloba Hypericum perforatum, Panax ginseng, Curcuma longa, Ananas comosus, bergamotto, pompelmo e agrumi o frazioni purificate o componenti puri da detti estratti.
  2. 2. Composizioni secondo la rivendicazione 1, in cui il componente b) è estratto di Silybum marianum.
  3. 3. Composizioni secondo la rivendicazione 1 in cui il componente b) è silimarina o uno dei suoi componenti silibina, isosilibina, silicristina, silidianina.
  4. 4. Composizioni secondo la rivendicazione 1 in cui il componente b) è scelto fra catechine della Camellia sinensis, ginsenosidi da Panax ginseng, quercetina, kaempferolo e flavoni da Ginkgo biloba, curcumina da Curcuma longa, iperforina e/o ipericina da Hypericum perforatum.
  5. 5. Composizioni secondo una o più delle rivendicazioni da 1 a 4 in cui il componente a) è un estratto di Berberis aristata.
  6. 6. Composizioni secondo una o più delle rivendicazioni da 1 a 4 in cui il componente a) è berberina.
  7. 7. Composizioni secondo una o più delle rivendicazioni da 1 a 6 in cui il componente a) è presente in quantità comprese tra 100 e 1000 mg e il componente b) è presente in quantità comprese tra 100 e 500 mg per dose unitaria.
  8. 8. Composizioni secondo una qualunque delle rivendicazioni da 1 a 7 in cui i componenti sono in forma fitosomiale (complessata con fosfolipidi), liposomiale o comacinata o ter-clatrata.
  9. 9. Composizioni secondo una qualunque delle rivendicazioni da 1 a 8 contenenti inoltre antiossidanti scelti fra vitamine (C ed E), polifenoli estrattivi, cisteina, cistina, metionina, glutatione, acido lipoico, ubidecarenone.
  10. 10. Composizioni secondo una o più delle rivendicazioni da 1 a 9 in forma di compresse (filmate, gastroprotette, a rilascio controllato tempo o pH-dipendente, in multistrato), capsule, bustine, granulati, discoidi gommosi masticabili e forme oro-dispersibili.
  11. 11. Uso di berberina oppure suoi analoghi o estratti che li contengono in associazione con uno o più estratti di Silybum marianum, Camellia sinensis, Ginkgo biloba Hypericum perforatum, Panax ginseng, Curcuma longa, Ananas comosus, bergamotto, pompelmo e agrumi o frazioni purificate o componenti puri da detti estratti per la preparazione di composizioni ipocolesterolemizzanti e ipoglicemizzanti.
  12. 12. Uso secondo la rivendicazione 9 di berberina e di silimarina o estratti di Silybum marianum. Milano, 29 luglio 2008
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