ITMI20120847A1 - Formulazione per sostanze a bassa biodisponibilità. - Google Patents

Formulazione per sostanze a bassa biodisponibilità. Download PDF

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Description

TITOLO: FORMULAZIONE PER SOSTANZE A BASSA BIODISPONIBILITÀ
DESCRIZIONE
Il presente trovato riguarda una composizione comprendente un nucleo comprendente almeno un principio attivo con bassa biodisponibilità, un polisorbato e un sale di chitosano acidificato con N-acetilcisteina e rivestimento di tale nucleo con un film gastroresistente, detta composizione per l’uso come medicamento, un integratore alimentare o una composizione nutraceutica comprendente detta composizione, un metodo per la sua produzione e una composizione comprendente un sale di chitosano acidificato con N-acetilcisteina.
Molte sostanze che sono utilizzate nelle formulazioni farmaceutiche, nutraceutiche e negli integratori alimentari manifestano una ridotta o scarsa biodisponibilità a causa del mancato assorbimento enterico e della metabolizzazione o denaturazione chimica che possono avvenire nel lume gastro-enterico come nei citocromi epatici. A causa di questi fenomeni fisiologici, gli integratori alimentari e le formulazioni farmaceutiche e nutraceutiche risultano spesso totalmente inefficaci o marcatamente meno efficaci di quanto atteso dai dati in vitro. Esempi di queste sostanze con bassa biodisponibilità sono in generale vitamine, polifenoli, terpeni steroidici, terpeni non steroidici, acidi grassi e coenzimi.
L’assorbimento delle sostanze idrofile attraverso la mucosa enterica à ̈ fortemente limitato da fattori biofisici e biochimici che esitano nella ridotta biodisponibilità.
Le sostanze a carattere di acido debole, lipofile e a basso peso molecolare (<1000 Dalton) vengono assorbite già a livello della mucosa gastrica (acido acetilsalicilico) attraverso meccanismi di trasporto attivo trans-cellulare o di diffusione facilitata. Viceversa, le sostanze a carattere di base debole vengono ionizzate nello stomaco in cui il pH à ̈ di circa 1,5 e risultano quindi non in grado di essere assorbite attraverso la mucosa gastrica. Tali sostanze blandamente alcaline giungono nell’ileo e nel duodeno ove vengono assorbite grazie alla più vasta superficie di contatto con la mucosa intestinale e alla maggior permeabilità delle membrane cellulari. Le sostanze a marcato carattere lipofilo, come vitamine liposolubili (A, D, E, K, F) vengono assimilate solo dopo l’emulsionamento da parte dai sali di bile che favoriscono la formazione di micelle che agevolano il contatto tra le sostanze lipofile e la superficie dei villi intestinali. A ridosso della mucosa gastro-enterica, i principali meccanismi che rallentano o inficiano la penetrazione trans-murale di sostanze assunte per via orale sono: - lo spessore delle secrezioni mucose che possono intrappolare il principio attivo e renderlo indisponibile alla penetrazione;
- la metabolizzazione ad opera dell’enzima CYP3A (presente nell’enterocita dei villi);
- l’estrusione da parte della P-glicoproteina (presente nell’enterocita dei villi);
- la natura peptidica delle sostanze (idrolisi acido-proteolitica gastrica);
- il ridotto flusso trans-murale da tight junctions enterica.
Infatti, estremamente importante per comprendere i meccanismi di assorbimento enterico di principi attivi, à ̈ la presenza della barriera anatomica rappresentata dalle “Tight Junctions†, strutture proteiche a placche che mantengono il contatto tra cellule epiteliali favorendo una continuità anatomica dell’epitelio e un ridotto flusso trans-murale delle sostanze esogene attraverso di esso.
Una possibilità per la somministrazione ad un soggetto di sostanze che vengono scarsamente assorbite a livello intestinale à ̈ quella di formularle tramite nano emulsioni (es. Domanda di brevetto IT2008VE00055) o per assorbimento trans linguale (es. domanda di brevetto WO2011161501).
Tuttavia, per alcune sostanze e alcune indicazioni terapeutiche sarebbe preferibile ottenere un rilascio ed un assorbimento enterico.
Le sostanze di particolare interesse sono la curcumina, un polifenolo estratto dalla radice di Curcuma longa e la berberina, un alcaloide isochinolinico estratto dalla Berberis che hanno dimostrato interessanti e ben documentate proprietà antinfiammatorie e immuno-modulanti nel trattamento di patologie su base infiammatoria autoimmune come le artriti e le coliti.
Tali sostanze, nonostante la loro ormai inequivocabile potenzialità farmacologica e terapeutica trovano limitata applicabilità clinica poiché mostrano negli studi realizzati su CACO-2 e su volontari umani sani una scarsissima biodisponibilità dopo assunzione orale che dà luogo a picchi plasmatici estremamente bassi e scarse Cmax e AUC.
Le principali ragioni che accomunano l’evidenza della ridottissima biodisponibilità di curcumina e berberina sono riconducibili a fenomeni di:
- estrusione della sostanza dall’enterocita per azione della pompa p-gp;
- fenomeni di biotrasformazione delle sostanze da parte dei citocromi dell’enterocita (CYP3A);
- ridotto flusso trans-murale legato alle “tight junctions†.
Uno scopo del presente trovato à ̈ quello di fornire una composizione per l’assunzione orale che permetta il rilascio e l’assorbimento nel tratto enterico di sostanze normalmente con scarsa o nulla biodisponibilità, in particolare di curcumina e berberina.
Un compito del presente trovato à ̈ quello di fornire una composizione che permetta l’assorbimento di sostanze a livello enterico modulando i principali meccanismi biofisici e biochimici che degradano dette sostanze o che si oppongono al loro attraversamento dell’epitelio intestinale.
Un altro compito del presente trovato à ̈ quello di fornire un processo per la produzione di una formulazione farmaceutica o nutraceutica o di un integratore alimentare che permetta il rilascio e l’assorbimento nel tratto enterico di sostanze che normalmente hanno scarsa o nulla biodisponibilità. In accordo con il presente trovato, questi scopi, ed altri che saranno meglio evidenti di seguito, vengono conseguiti tramite una composizione comprendente un nucleo comprendente almeno un principio attivo con bassa biodisponibilità, un polisorbato e un sale di chitosano acidificato con N-acetilcisteina e un rivestimento di detto nucleo a) con un film gastroresistente.
Questi scopi sono stati inoltre conseguiti tramite detta composizione per uso come medicamento.
In accordo con il presente trovato, questi scopi sono stati inoltre conseguiti tramite un integratore alimentare o composizione nutraceutica comprendente detta composizione.
Questi scopi sono stati inoltre raggiunti tramite un metodo per la formazione di detta composizione comprendente i passaggi di:
i. preparare una soluzione o dispersione acquosa comprendente almeno un polisorbato in concentrazione tra 1 e 30% in peso/peso totale della soluzione e un sale di chitosano salificato con N-acetilcisteina in quantità tale da conferire alla soluzione acquosa contenente l’1% p/p di Chitosano un pH compreso tra 3,5 e 4,0 in cui N-acetil cisteina e chitosano sono in concentrazione tra 0,01 e 3% in peso/peso totale della soluzione;
ii. granulare ad umido una composizione comprendente almeno il principio attivo con bassa biodisponibilità con la soluzione o dispersione acquosa ottenuta nel passaggio i.;
iii. essiccare fino a peso costante e setacciare il granulato ottenuto nel passaggio ii.;
iv. formazione del nucleo a) della composizione per compressione del solido ottenuto nel passaggio iii.; v. rivestimento del nucleo a) ottenuto nel passaggio iv. con un film gastroresistente;
Questi scopi sono stati inoltre raggiunti tramite una composizione comprendente un sale di chitosano salificato con N-acetilcisteina.
Nell’ambito della presente invenzione, con bassa biodisponibilità si intende una biodisponibilità inferiore al 30%, o al 20%, o al 10% o al 5%.
Nell’ambito della presente invenzione, con chitosano si intende un polisaccaride di origine naturale o semisintetica, e le sue forme ionizzate, con peso molecolare superiore a 5000 D (Dalton o unità di masso molecolare) e un grado di de acetilazione superiore al 90%.
Nell’ambito della presente invenzione, con oli essenziali si intendono prodotti ottenuti per estrazione delle “essenze†a partire da idoneo materiale vegetale.
Nell’ambito della presente invenzione, con “film gastroresistente†si intende uno strato in grado di proteggere la composizione dall’azione dei succhi gastrici nello stomaco e di liberare il principio attivo nell’intestino.
In un aspetto, la presente invenzione riguarda una composizione comprendente:
a) un nucleo comprendente almeno un principio attivo con bassa biodisponibilità, un polisorbato e un sale di chitosano acidificato con N-acetilcisteina;
b) un rivestimento di detto nucleo a) con un film gastroresistente.
Si à ̈ sorprendentemente trovato che la composizione secondo l’invenzione permette il rilascio e l’assorbimento da parte delle pareti intestinali di principi attivi normalmente scarsamente biodisponibili.
Senza voler essere limitati dalla teoria, si ritiene che i vantaggi della composizione del presente trovato siano legati almeno parzialmente alla presenza di un sale di chitosano, che di per sé esercita un’azione di modulazione delle tight junctions dell’epitelio enterico, con una sostanza, la N-acetil cisteina (NAC), che ha un’azione mucolitica.
Il chitosano à ̈ un polisaccaride composto di unità ripetitive di N-Acetilglucosamina e D-glucosamina e può formare gel acquosi macrocolloidali previa acidificazione. Tale gelificazione avviene in seguito alla protonazione dei gruppi amminici liberi dell’N-Acetilglucosamina cui segue la formazione di un policatione di ammonio quaternario; proprio questo processo di polisalificazione e poliquaternizzazione determina l’idrosolubilità del chitosano e la sua relativa capacità di gelificare.
La NAC, comportandosi come un acido, protona il gruppo amminico libero del chitosano formando il sale, in assenza di legami covalenti. La forma ionizzata di chitosano esercita un’interazione con le tight junctions molto superiore rispetto a quella esercitata dalla forma non ionica.
I chitosani tiolati o coniugati, intesi come molecole ottenute dalla condensazione della NAC con il Chitosano tramite formazione di legami covalenti (promossi da agenti di condensazione come le carbodiimidi) sono già citati in letteratura come promotori di assorbimento intestinale (Schmitz, T. et al. Drug Deliv. 2008, 15, 245; Chen, H. et al J. Liposome Res. 2011, epub ahead of print; Sakloesakun, D. et al. Drug Dev. Ind. Pharm. 2011, 37, 648; Schmitz, T. et al. Int. J. Pharm. 2008, 347, 79). Il sale invece, inteso non come nuova molecola ottenuta dalla condensazione tra il gruppo amminico libero della N-Acetilglucosamina e il gruppo carbossilico della NAC, ma come prodotto delle salificazione della funzione acida carbossilica della NAC con la funzione basica amminica della N-Acetilglucosamina, non à ̈ noto. Il vantaggio dell’utilizzo di questo sale consiste proprio nel rendere il chitosano cationizzato e quindi idrosolubile e in grado di agire da mucolitico sulle secrezioni intestinali con efficacia superiore rispetto ai coniugati (con legami covalenti tra NAC e chitosano) della tecnica nota. Nel sale di chitosano con N-acetilglucosamina nella composizione secondo la presente invenzione il rapporto ponderale tra Chitosano e NAC può essere da 1:1 a 3:1, in particolare 2 a 1.
La presenza di almeno un polisorbato permette di favorire la penetrazione in circolo di sostanze assunte per via orale. I polisorbati sono tensioattivi diffusamente impiegati nella formulazione di emulsione olio/acqua, di tensioliti e di forme topiche. I polisorbati agiscono da promotori di assorbimento esercitando un’azione di micellizzazione dei principi attivi insolubili o poco solubili inacqua e agendo da “tensioattivi cellulari†, alterando di fatto la permeabilità di membrana. Nella formulazione della presente invenzione, i polisorbati contribuiscono quindi a rendere il principio attivo più liberamente disponibile all’assorbimento intestinale.
La composizione della presente invenzione può essere sotto forma di compressa, di granulato gastroresistente o di capsula gastro-resistente.
Preferibilmente, nella composizione secondo l’invenzione, almeno un principio attivo con bassa disponibilità à ̈ selezionato tra trans-resveratrolo, melatonina, acidi grassi omega-3, terpeni steroidici come acidi boswellici, terpeni non steroidici, saponine, oli essenziali, polifenoli come curcumina, berberina e loro miscele, peptidi e oligopeptidi come il glutatione. Più preferibilmente, nella composizione secondo l’invenzione almeno un principio attivo con bassa disponibilità à ̈ curcumina o berberina.
Il contenuto di principio attivo nella composizione in forma di compressa secondo l’invenzione può essere tra 0,01 e 1000,0 mg, preferibilmente tra 50,0 e 500 mg, più preferibilmente tra 100 e 300 mg in peso/peso totale della compressa.
Il polisorbato compreso nel nucleo a) della composizione della presente invenzione può essere uno dei polisorbati commercialmente disponibili, come polisorbato 20, 40, 60, 65, 80 e loro miscele, e compreso tra 20 e 300 mg per singola compressa.
Preferibilmente, nella composizione secondo l’invenzione il polisorbato à ̈ polisorbato 80.
Preferibilmente, il nucleo a) della composizione secondo l’invenzione comprende inoltre estratto di Citrus paradisi titolato ad almeno il 40% in peso/peso totale dell’estratto di Citrus x paradisi in bioflavonoidi, e specificamente titolato in Naringina e Naringenina, ed un estratto di Piper nigrum titolato al 95% in peso/peso totale dell’estratto di Piper nigrum in piperina.
Questi estratti, sotto forma di rispettivamente fitocomplesso del pompelmo e del pepe nero, modulano l’attività di diversi enzimi responsabili della biotrasformazione di xenobiotici e segnatamente i citocromi epatici ed intestinali del tipo P450 e CYP3A.
Infatti, à ̈ noto che alcune sostanze sono capaci di interagire con la pompa P-gp ubicata nella membrana esterna dell’enterocita inibendola. Tale effetto si riflette in un aumentato passaggio nella circolazione entero-portale e ridotta metabolizzazione ad opera dei citocromi epatici ed intestinali che prelude ad una maggior efficacia dei principi attivi assunti per via orale. Tale meccanismo d’azione viene esercitato in particolare da alcuni flavonoidi contenuti nel genere Citrus.
Tali complessi flavonoidici sono altresì in grado di inibire il CYP-3A dell’enterocita e in alcuni casi anche di quello epatico riducendo così la biotrasformazione pre-sistemica.
Si à ̈ trovato che, anche tramite questo meccanismo, con le composizioni secondo la presente invenzione à ̈ possibile indurre un aumento delle concentrazioni plasmatiche di sostanze che altrimenti verrebbero massicciamente biotrasformate già prima dell’immissione in circolo.
Il nucleo a) della composizione secondo la presente invenzione viene sottoposto ad un processo di filmatura, ad esempio in bassina, con dispersione di una sostanza in grado di formare una pellicola resistente ai succhi digestivi per ottenere la gastro-protezione. Le sostanze attive e quelle destinate ad agire come promotori dell’assorbimento enterico devono infatti liberarsi solo in sede enterica e non gastrica. L’anticipata liberazione del chitosano in ambiente gastrico infatti, farebbe rigonfiare il polimero a causa dell’ambiente fortemente acido per acido cloridrico e indurrebbe la formazione di un gel da cui i principi attivi e le altre sostanze potrebbero essere liberate nello stomaco ed essere degradate. Preferibilmente, il rivestimento b) comprende o à ̈ costituito da gomma lacca (Shellacâ„¢). Tale rivestimento si può ottenere filmando il nucleo a) con una dispersione di gomma lacca in acqua.
In una forma di realizzazione preferita, la composizione secondo l’invenzione à ̈ in forma di granulato gastroresistente o di capsula gastroresistente.
In un’altra forma di realizzazione preferita, la composizione della presente invenzione à ̈ in forma di compressa e comprende uno strato c) esterno al rivestimento b) comprendente almeno un eccipiente idoneo alla compressione. Preferibilmente, detto eccipiente dello strato esterno à ̈ selezionato tra amido, cellulosa microcristallina, magnesio stearato, calcio fosfato, talco, silice e loro miscele.
Nella composizione secondo la presente invenzione, il nucleo a), il rivestimento b) e lo strato esterno c) possono comprendere ulteriori eccipienti e/o principi attivi oltre a quelli sopra descritti.
Esempi non limitanti di ulteriori eccipienti sono: calcio fosfato bibasico anidro, silice colloidale, silice amorfa, sorbitolo, amido.
In una forma di realizzazione, la presente invenzione riguarda una composizione comprendente un sale di chitosano salificato con N-acetilcisteina. Si à ̈ infatti trovato detto sale, prodotto delle salificazione della funzione acida carbossilica della NAC con la funzione basica amminica della N-Acetilglucosamina, rende il chitosano in forma cationica e quindi idrosolubile e in grado di agire da mucolitico sulle secrezioni intestinali con maggiore efficacia rispetto agli addotti con legami covalenti tra NAC e chitosano della tecnica nota.
Nel sale di chitosano con N-acetilglucosamina nella composizione secondo la presente invenzione il rapporto ponderale tra Chitosano e NAC può essere da 1:1 a 3:1, in particolare 2 a 1.
In un'altra forma di realizzazione, la presente invenzione comprende detta composizione comprendente il nucleo a) e il rivestimento b) come sopra descritti per uso come medicamento.
In un altra forma di realizzazione, la presente invenzione à ̈ relativa ad un integratore alimentare o ad una composizione nutraceutica comprendente la composizione come sopra descritta comprendente il nucleo a) e il rivestimento b).
La somministrazione di detta composizione o integratore alimentare ad un soggetto ha il vantaggio di risultare in un assorbimento enterico di sostanze scarsamente biodisponibili superiore rispetto alle formulazioni dell’arte nota.
In un'altra forma di realizzazione, la presente invenzione à ̈ relativa ad un metodo per la formazione di detta composizione comprendente i passaggi di: i. preparare una soluzione o dispersione acquosa comprendente almeno un polisorbato in concentrazione tra 1 e 30% in peso/peso totale della soluzione e un sale di chitosano salificato con N-acetilcisteina in quantità tale da conferire alla soluzione acquosa contenente l’1% p/p di Chitosano un pH compreso tra 3,5 e 4,0 in cui N-acetil cisteina e chitosano sono in concentrazione tra 0,01 e 3% in peso/peso totale della soluzione;
ii. granulare ad umido una composizione comprendente almeno il principio attivo con bassa biodisponibilità con la soluzione o dispersione acquosa ottenuta nel passaggio i.;
iii. essiccare fino a peso costante e setacciare il granulato ottenuto nel passaggio ii.;
iv. formazione del nucleo a) della composizione per compressione del solido ottenuto nel passaggio iii.; v. rivestimento del nucleo a) ottenuto nel passaggio iv. con un film gastroresistente;
Preferibilmente, nel metodo secondo l’invenzione la granulazione del passaggio ii. à ̈ eseguita combinando la soluzione o dispersione acquosa ottenuta nel passaggio i. ed una composizione comprendente il principio attivo con bassa biodisponibilità, un estratto di Citrus x paradisi titolato ad almeno il 40% in peso/peso totale dell’estratto di Citrus x paradisi in bioflavonoidi, e specificamente titolato in Naringina e Naringenina, ed un estratto di Piper nigrum titolato al 95% in piperina in peso/peso totale dell’estratto di Piper nigrum e, se necessario, N-acetilcisteina e chitosano in quantità tali da ottenere per singola compressa una quantità di chitosano tra 1 e 150 mg, una quantità di N-acetilcisteina tra 1 e 75 mg, una quantità di estratto di pompelmo (Citrus x paradisi) tra 1 e 300 mg e una quantità di estratto di Piper nigrum tra 1 e 30 mg.
Preferibilmente, detta composizione comprendente il principio attivo a bassa disponibilità, estratti di pompelmo e pepe e opzionalmente chitosano e N-acetilcisteina comprende inoltre almeno un eccipiente per uso farmaceutico, nutraceutico e/o alimentare. Il rivestimento del nucleo a) del passaggio iv. del metodo secondo la presente invenzione può essere effettuato, ad esempio in bassina, con una soluzione o dispersione in acqua di un agente in grado di formare un film gastroresistente, preferibilmente con una dispersione acquosa di gomma lacca al 25% (SHELLAC<TM>).
Preferibilmente, nel metodo dell’invezione, il passaggio ii. di granulazione ad umido à ̈ effettuato con processo a letto fluido.
La composizione in forma di granulato può essere ottenuta direttamente tramite un metodo comprendente i passaggi i.-v. come sopra descritti.
Preferibilmente, per la formazione della composizione in forma di compressa, il metodo secondo l’invenzione comprende inoltre:
vi. aggiunta al nucleo filmato ottenuto nel passaggio v. di eccipienti idonei alla compressione;
vii. compressione finale della composizione ottenuta nel passaggio vi ottenendo la composizione in forma di compressa.
I seguenti esempi sono riportati per descrivere alcune forme di realizzazione della presente invenzione, senza intendere limitarla.
Esempio 1
Allestimento del granulato contenente il principio attivo
Principio attivo:
Curcuma Longa (Estratto Secco, 95% Curcumina)
200 mg per compressa
Step 1
Nucleo della compressa da granulare:
Preparare una miscela di polveri a secco contenenti: Curcuma Longa (E.S. 95% Curcumina) 100 gr Chitosano HD 100 Mesh 75,0 gr
N-AcetilCisteina 25,0 gr Pompelmo Semi E.S. (50% BIOFLAVONOIDI) 25,0 gr (opzionale)
Pepe nero frutto E.S. (95% Piperina) 2,50 gr (opzionale)
Amido di mais bianco 75,0 gr Tot. 302,5 gr Step 2
Soluzione granulante ottenuta come segue:
Introdurre in una beuta da 250 ml, 120 ml acqua deionizzata per osmosi inversa e disperdere 2 grammi di Chitosano (PM>5000 D, GD>90%) sotto agitazione su piastra magnetica; unire 1,0 gr di NAC tale da ottenere un pH compreso tra 3,5 e 4,0 con pHmetro, verificando simultaneamente la solubilizzazione del chitosano e la concomitante gelificazione. Alla soluzione così ottenuta unire 29,0 grammi di POLISORBATO 80 fino a completa dispersione e ottenimento di un sistema traslucido di colore paglierino. Portare successivamente a volume di 200 ml con acqua deionizzata (osmosi inversa).
Step 3
Granulazione
Porre la miscela di polveri ottenuta (302,5 gr) al punto 1 su un becher di plastica e procedere a disperdere sotto costante agitazione meccanica la soluzione granulante di cui sopra ottenuta allo Step 2 a volumi successivi, verificando il progressivo innesco del processo di granulazione (totale soluzione granulante aggiunta: 140 grammi); una volta ottenuto il nucleo granulato, distendere il medesimo ad asciugare in forno ventilato a 50°C fino a costanza di peso (anidrificazione). Procedere a setacciare il granulato. Alla fine si ottiene una polvere con un peso di 414,5 gr.
Step 4
Ottenimento delle compresse
Il granulato così ottenuto (248,7 gr) viene successivamente addizionato di Cellulosa Microcristallina (12,3 gr), Calcio Fosfato Dibasico anidro (Fujicalin) (60,0 gr), Cellulosa Microcristallina (Ceolus KG802) (30,0 gr), Magnesio stearato (5,4 gr) e Talco (3,6 gr). La miscela di polveri così ottenuta viene miscelata in apposito miscelatore a V da laboratorio per 2 minuti.
La polvere così ottenuta pari a 359,3 gr, viene compressa e si procede a rivestire le compresse ottenute con soluzione di gomma lacca al 25% (ShellaC<TM>) in bassina per un totale di 0,06623 g fino ad ottenere 300 compresse per un peso netto finale pari a 360,0 gr (300 compresse).

Claims (15)

  1. RIVENDICAZIONI 1. Una composizione comprendente: a) un nucleo comprendente almeno un principio attivo con bassa biodisponibilità, un polisorbato e un sale di chitosano acidificato con N-acetilcisteina; b) un rivestimento di detto nucleo a) con un film gastroresistente.
  2. 2. La composizione secondo la rivendicazione 1 in cui almeno un principio attivo con bassa disponibilità à ̈ selezionato tra trans-resveratrolo, melatonina, acidi grassi omega-3, terpeni steroidici come acidi boswellici, terpeni non steroidici, saponine, oli essenziali, polifenoli tra cui curcumina, berberina e loro miscele.
  3. 3. La composizione secondo la rivendicazione 2 in cui almeno un principio attivo con bassa disponibilità à ̈ curcumina o berberina.
  4. 4. La composizione secondo una delle rivendicazioni precedenti in cui il polisorbato à ̈ polisorbato 80.
  5. 5. La composizione secondo una delle rivendicazioni precedenti in cui il nucleo a) comprende inoltre un estratto di Citrus x paradisi titolato ad almeno il 40% in peso/peso totale dell’estratto di Citrus x paradisi in bioflavonoidi, e specificamente titolato in Naringina e Naringenina, ed un estratto di Piper nigrum titolato al 95% in peso/peso totale dell’estratto di Piper nigrum in piperina
  6. 6. La composizione secondo una delle rivendicazioni precedenti in cui il rivestimento b) comprende o à ̈ costituito da gomma lacca.
  7. 7. La composizione secondo una delle rivendicazioni precedenti in forma di, granulato gastroresistente o di capsula gastroresistente.
  8. 8. La composizione secondo una delle rivendicazioni 1-6 che à ̈ in forma di compressa e comprende inoltre uno strato c) esterno al rivestimento b) comprendente almeno un eccipiente idoneo alla compressione.
  9. 9. La composizione secondo la rivendicazione 8 in cui almeno un eccipiente dello strato esterno c) idoneo alla compressione à ̈ selezionato tra amido, cellulosa microcristallina, magnesio stearato, calcio fosfato, talco, silice e loro miscele.
  10. 10. Una composizione comprendente un sale di chitosano acidificato con N-acetilcisteina.
  11. 11. La composizione secondo una delle rivendicazioni precedenti per uso come medicamento.
  12. 12. Integratore alimentare o composizione nutraceutica comprendente la composizione secondo una delle rivendicazioni 1-7.
  13. 13. Metodo per la formazione della composizione secondo una delle rivendicazioni 1-9 comprendente i passaggi di: i. preparare una soluzione o dispersione acquosa comprendente almeno un polisorbato in concentrazione tra 1 e 30% in peso/peso totale della soluzione e un sale di chitosano salificato con N-acetilcisteina in quantità tale da conferire alla soluzione acquosa contenente l’1% p/p di Chitosano un pH compreso tra 3,5 e 4,0 in cui N-acetil cisteina e chitosano sono in concentrazione tra 0,01 e 3% in peso/peso totale della soluzione; ii. granulare ad umido una composizione comprendente almeno il principio attivo con bassa biodisponibilità con la soluzione o dispersione acquosa ottenuta nel passaggio i.; iii. essiccare fino a peso costante e setacciare il granulato ottenuto nel passaggio ii.;
  14. 14. Il metodo secondo la rivendicazione 13, in cui la granulazione del passaggio ii. à ̈ eseguita combinando la soluzione o dispersione acquosa ottenuta nel passaggio i. ed una composizione comprendente il principio attivo con bassa biodisponibilità, un estratto di Citrus x paradisi titolato ad almeno il 40% in peso/peso totale dell’estratto di Citrus x paradisi in flavonoidi e specificamente titolato in Naringina e Naringenina ed un estratto di Piper nigrum titolato al 95% in piperina in peso/peso totale dell’estratto di Piper nigrum e, se necessario, N-acetilcisteina e chitosano in quantità tali da ottenere per singola compressa una quantità di chitosano tra 1 e 150 mg, una quantità di N-acetilcisteina tra 1 e 75 mg, una quantità di estratto di pompelmo (Citrus x paradisi) tra 1 e 300 mg e una quantità di estratto di Piper nigrum tra 1 e 30 mg.
  15. 15. Il metodo secondo la rivendicazione 13 o 14, comprendente inoltre: vi. aggiunta al nucleo filmato ottenuto nel passaggio v. di eccipienti idonei alla compressione; vii. compressione finale della composizione ottenuta nel passaggio vi ottenendo la composizione in forma di compressa della rivendicazione 8.
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