CN110392568A - N-乙酰半胱氨酸的制剂及其用途 - Google Patents

N-乙酰半胱氨酸的制剂及其用途 Download PDF

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Abstract

本文公开了一种组合物，其包含：第一化合物，其是N‑乙酰半胱氨酸或其盐；任选地第二化合物，其是能够形成自由基加合物的药学上可接受的化合物；以及包衣层，其包封至少第一化合物。还公开了使用和制造的方法。

Description

N-乙酰半胱氨酸的制剂及其用途
相关申请的交叉引用
本申请要求2017年1月19日提交的美国临时申请号62/448,362的优先权，其全部内容通过引用并入本文。
背景
N-乙酰半胱氨酸(“NAC”)是含巯基的氨基酸衍生物，其作为活性氧(“ROS”)清除剂和谷胱甘肽(“GSH”)的底物，谷胱甘肽是细胞产生的主要内源性抗氧化剂。NAC已经被证明可以减少动物模型中的噪声引起的听力损失(NIHL)(Fetoni 2009；Kopke 2000；Lorito2008；Mortazavi 2010)以及临床试验中噪声引起的耳蜗损伤的相关性(Lin 2010；Lindblad 2011)(Kopke，已递交)。
虽然NAC显示出有希望的结果，但它具有低生物利用度和/或短的终末半衰期。因此，NAC的使用现状需要高剂量施用方案或持续施用。然而，研究表明，从缓释制剂中释放NAC降低NAC的口服利用率。L.,et al.,Eur J Clin Pharmacol(1986)31:217)。
因此，需要能够提供方便的NAC剂型并且进而提高其生物利用度和/或终末半衰期的创新制剂。这种进步将减少剂量、缩短剂量周期、和/或增加治疗效果。
概述
本公开涉及改良的释放固体剂型，其包含：第一化合物，其是N-乙酰半胱氨酸(“NAC”)或其盐；任选地第二化合物，其是能够形成自由基加合物(radical adduct)的药学上可接受的化合物；以及包衣层，其包封至少第一化合物。
并非如已发表的文献(例如，L.,et al.)所预测的观察到NAC的全身吸收减少，申请人意外地发现，实际观察到相反的效果(即更大的全身吸收)。
因此，本公开的一些方面包括改良的释放剂型，其包含：(a)第一化合物，其是N-乙酰半胱氨酸或其盐；(b)任选地，第二化合物，其是能够形成自由基加合物的药学上可接受的化合物；以及(c)包封所述第一化合物的包衣层，其中在口服施用时所述包衣层在哺乳动物的十二指肠中溶解并防止所述第一化合物在哺乳动物的十二指肠之前的胃肠道中释放，或者其中所述包衣层在生理环境中在大于5.4的pH下溶解。
在一些实施方案中，第二化合物包含硝酮部分。在一些实施方案中，第二化合物是2,4-二磺苯基-N-叔丁基硝酮或其盐。在一些实施方案中，第二化合物是2,4-二磺苯基-N-叔丁基硝酮二钠、4-羟苯基-N-叔丁基硝酮、苯基-N-叔丁基硝酮或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，包衣层包封第一化合物和第二化合物。在一些实施方案中，包衣层在生理环境中在大于7.0的pH下溶解。在一些实施方案中，N-乙酰半胱氨酸与能够形成自由基加合物的药学上可接受的化合物的重量比为约1:0.08至约1:8。在一些实施方案中，摩尔比为约1:0.03至约1:35。在一些实施方案中，组合物是片剂或胶囊的形式。在一些实施方案中，组合物是包含被包衣的小丸(pellet)或珠粒(bead)的胶囊的形式。在一些实施方案中，组合物是适于口服施用的药物组合物。
本公开的另一方面包括改良的释放药物组合物，其包含：含有N-乙酰半胱氨酸或其盐的小丸或珠粒；以及任选地第二化合物，其能够形成自由基加合物的药学上可接受的化合物，其中所述小丸或珠粒包含含有N-乙酰半胱氨酸或其盐的核心和防止第一化合物在小于5.5的pH下释放的包封核心的包衣。
在一些实施方案中，第二化合物是小丸的形式，并且小丸包含含有第二化合物的核心和防止第二化合物在小于5.5的pH下释放的包封核心的包衣。在一些实施方案中，第二化合物是2,4-二磺苯基-N-叔丁基硝酮或其盐。在一些实施方案中，第二化合物是药学上可接受的盐，2,4-二磺苯基-N-叔丁基硝酮二钠。在一些实施方案中，改良的释放药物组合物是胶囊的形式。在一些实施方案中，用于包含N-乙酰半胱氨酸或其盐的小丸的包衣和用于包含第二化合物的小丸的包衣具有相同的成分。在一些实施方案中，包含N-乙酰半胱氨酸或其盐的小丸还包含第二化合物。在一些实施方案中，在对需要其治疗的人类对象单次施用后，所述药物组合物在对象中产生的N-乙酰半胱氨酸的平均曲线下面积(0-inf)(AUC0-inf)，大于施用含有N-乙酰半胱氨酸或其盐的等效成分但不含有防止第一化合物在小于5.5的pH下释放的包封核心的包衣的药物组合物。在一些实施方案中，N-乙酰半胱氨酸与能够形成自由基加合物的药学上可接受的化合物的重量比为约1:0.08至约1:8。在一些实施方案中，包衣层在口服施用后在哺乳动物的十二指肠内提供N-乙酰半胱氨酸或其盐的释放。
本公开的另一方面包括在有此需要的对象中治疗以下疾病的方法：急性听觉损伤、感觉神经性听力损失、耳鸣、眩晕、梅尼埃病、氨基糖苷类(aminoglycoside)、卡铂(carboplatin)或顺铂(cisplatin)引起的听力损失、内淋巴积水、中风、或肾或肝损伤，该方法包含施用肠溶包衣(enteric-coated)的N-乙酰半胱氨酸或其盐和一种或多种化合物，该化合物是能够形成自由基加合物的药学上可接受的化合物。
在一些实施方案中，能够形成自由基加合物的药学上可接受的化合物是2,4-二磺苯基-N-叔丁基硝酮，或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，肠溶包衣的N-乙酰半胱氨酸或其盐和能够形成自由基加合物的药学上可接受的化合物被共同施用。在一些实施方案中，肠溶包衣的N-乙酰半胱氨酸或其盐和能够形成自由基加合物的药学上可接受的化合物被各自口服施用。在一些实施方案中，该方法是治疗急性听觉损伤的方法。在一些实施方案中，肠溶包衣的N-乙酰半胱氨酸或其盐和能够形成自由基加合物的药学上可接受的化合物在急性听觉损伤后约0.5至约48小时内被施用。在一些实施方案中，基于N-乙酰半胱氨酸部分的重量，N-乙酰半胱氨酸或其盐以约300mg至约2400mg的量被施用。在一些实施方案中，N-乙酰半胱氨酸或其盐以本说明书中其他地方公开的量被施用。在一些实施方案中，基于能够形成自由基加合物的药学上可接受的化合物部分的重量，能够形成自由基加合物的药学上可接受的化合物的量以约250mg至约3000mg的量被施用。在一些实施方案中，能够形成自由基加合物的药学上可接受的化合物的量以本说明书中其他地方公开的量被施用。在一些实施方案中，有此需要的对象是哺乳动物。在一些实施方案中，所述哺乳动物是人。
本公开的另一方面包括在哺乳动物中增加N-乙酰半胱氨酸的全身暴露的方法，包含口服施用组合物，所述组合物含有(a)在组合物的核心中的N-乙酰半胱氨酸或其盐和(b)包封核心并在哺乳动物的十二指肠中提供N-乙酰半胱氨酸或其盐的释放的抗胃溶(gastro-resistant)的包衣层，其中在对哺乳动物单次施用后，N-乙酰半胱氨酸的全身暴露大于缺乏所述抗胃溶的包衣层的等效N-乙酰半胱氨酸组合物的全身暴露。
在一些实施方案中，包含N-乙酰半胱氨酸或其盐和包衣层的组合物是小丸或珠粒的形式。在一些实施方案中，包衣层在生理环境中在大于6.8的pH下开始溶解。在一些实施方案中，全身暴露是通过N-乙酰半胱氨酸的平均曲线下面积(0-inf)(AUC0-inf)来量化的。在一些实施方案中，基于N-乙酰半胱氨酸部分的重量，N-乙酰半胱氨酸或其盐以约300mg至约2400mg的量被施用。在一些实施方案中，小丸的平均直径为约0.5mm至约2.8mm。在一些实施方案中，抗胃溶的包衣层包含Pharmacoat 606、USP羟丙甲基纤维素或EUDRAGIT L 30D-55。在一些实施方案中，N-乙酰半胱氨酸或其盐与另一种活性剂被一起施用。在一些实施方案中，所述哺乳动物是人。
从以下结合附图的详细描述中，这些和其他特征以及其组织和操作方式将变得显而易见。
附图说明
图1显示了本公开的一个实施方案的平均2,4-DSPBN血浆浓度与时间的曲线。
图2显示了本公开的一个实施方案的平均NAC血浆浓度与时间的曲线。
图3显示了本公开的一个实施方案的NAC未包衣的胶囊溶解曲线。
图4显示了本公开的一个实施方案的NAC肠溶包衣的胶囊溶解曲线。
详细说明
本公开涉及改良的释放固体剂型，其包含：第一化合物，其是N-乙酰半胱氨酸(“NAC”)或其盐；任选地第二化合物，其是能够形成自由基加合物的药学上可接受的化合物；以及包封至少第一化合物的包衣层。
本公开的改良的释放剂型能够实现许多目标中的任何一个。首先，当施用于需要治疗的对象时，与类似的NAC速释型(immediate release)剂型相比，本公开的改良的释放剂型提供NAC或其盐或其代谢物的全身暴露显著增加，例如通过AUC值所确定的。其次，因为本公开的剂型提供NAC或其盐或其代谢物的全身暴露增加，所以这些固体剂型能够被用于治疗各种不同的病症或疾病，例如但不限于：急性听觉损伤、感觉神经性听力损失、耳鸣、眩晕、或内淋巴积水、梅尼埃病、耳毒素引起的听力损失(例如氨基糖苷类)、耳毒素引起的损伤、乙酰氨基酚(泰诺)中毒、肺的一部分或全部的萎缩(肺不张)、胸痛(心绞痛)、躁郁症、气道肿胀(支气管炎)、慢性阻塞性肺病(COPD)、纤维性肺泡炎、诊断性肺部检查、或中风。
第一化合物：NAC或其药学上可接受的盐
本公开的改良的释放剂型中的第一化合物是NAC或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，NAC是N-乙酰基-L-半胱氨酸的异构纯的或富集的(例如95、96、97、98、99、99.5、99.9e.e.)形式。在一些实施方案中，NAC是N-乙酰半胱氨酸的外消旋混合物。
在一些实施方案中，改良的释放剂型包含多个NAC或其药学上可接受的盐的小丸。小丸的目标尺寸可以是例如0.5mm至2.5mm+10％，没有小丸超过2.8mm。
当改良的释放剂型旨在以两个胶囊或片剂(例如压缩片剂)给药时，NAC或其药学上可接受的盐可以以药学上可接受的量或其一部分(例如，药学上可接受的量的50％)存在于改良的释放剂型中。例如，在一些实施方案中，NAC或其药学上可接受的盐以约300mg至约2400mg的量被包含在改良的释放剂型中。例如，一些实施例包括约300、400、500、600、700、800、900、1000、1100、1200、1300、1400、1500、1600、1700、1800、1900、2000、2100、2200、2300、或2400mg、以及在其之间的值或范围mg的NAC。在一些实施方案中，NAC或其药学上可接受的盐的重量是基于N-乙酰半胱氨酸部分的重量，使得药学上可接受的盐的反荷离子(counter-ion)不影响NAC的摩尔量。
第二化合物：能够形成自由基加合物的药学上可接受的化合物
本公开的改良的释放剂型中的第二化合物是能够形成自由基加合物的药学上可接受的化合物。第二化合物是任选的，并且在一些实施方案中，第二化合物是不存在的。
在一些实施方案中，化合物包含硝酮部分。例如，在一些实施方案中，能够形成自由基加合物的化合物选自α-苯基-N-叔丁基硝酮、2-磺苯基-N-叔丁基硝酮、2,4-二磺苯基-N-叔丁基硝酮、及其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，硝酮化合物选自苯基丁基硝酮(PBN)及其衍生物。在一些实施方案中，硝酮化合物是PBN。在一些实施方案中，硝酮化合物是4-羟基-α-苯基丁基硝酮(4-OHPBN)。在一些实施方案中，硝酮化合物是2-磺酰基-α-苯基叔丁基硝酮(S-PBN)。
在优选的实施方案中，第二化合物是2,4-二磺苯基-N-叔丁基硝酮、或其药学上可接受的盐，例如2,4-二磺苯基-N-叔丁基硝酮二钠、2,4-二磺苯基-N-叔丁基硝酮二钾等。
2,4-二磺酰基α-苯基叔丁基硝酮也称为2,4-二磺酰基PBN、2,4-DSPBN、NXY-059或HPN-07。2,4-DSPBN的二钠盐具有以下结构：
2,4-DSPBN的酸形式具有以下结构：
酸形式可以是固体的或在低pH溶液中发现的。该化合物的离子化盐形式存在于较高的pH值，可以用下列结构之一表示：
在盐形式中，X是药学上可接受的阳离子。最常见的，这种阳离子是一价物质，如钠、钾或铵，但它也可以是单独的多价或阳离子与药学上可接受的一价阴离子的组合，例如钙与氯化物、溴化物、碘化物、羟基、硝酸盐、磺酸盐、乙酸盐、酒石酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、双羟萘酸盐等阴离子的组合；镁与这些阴离子的组合；锌与这些阴离子的组合等。在这些物质中，最优选游离酸和简单的钠、钾或铵盐，钙和镁盐也是优选的，但稍微不那么优选。美国专利号5,488,145详细描述了2,4-DSPBN，其通过引用并入本文。2,4-DSPBN的盐也可以被用于促进治疗或诊断试剂以类似于如本文所述的2,4-DSPBN应用的方式运输穿过BBB或BCB或BCSFB。
当改良的释放剂型旨在以两个胶囊给药时，2,4-DSPBN或其药学上可接受的盐可以以药学上可接受的量或其一部分(例如，药学上可接受的量的50％)存在于改良的释放剂型中。例如，在一些实施方案中，2,4-DSPBN或其药学上可接受的盐以约250mg至约3000mg的量被包含在在改良的释放剂型中。例如，一些实施例包括约250、300、400、500、600、700、800、900、1000、1100、1200、1300、1400、1500、1600、1700、1800、1900、2000、2100、2200、2300、2400、2500、2600、2700、2800、2900或3000mg、以及在其之间的值或范围的2,4-DSPBN或药学上可接受的盐。在一些实施方案中，2,4-DSPBN或其药学上可接受的盐的重量是基于2,4-DSPBN部分的重量，使得药学上可接受的盐的反荷离子不影响2,4-DSPBN的摩尔量。
包衣层
本公开的改良的释放剂型的包衣层提供第一和/或第二化合物的延迟或改良的递送。
在一些实施方案中，包衣层防止在口服施用时第一化合物在哺乳动物的十二指肠之前释放。在其他的实施方案中，包衣层在生理环境中在大于5.4或5.5的pH下溶解。在一些实施方案中，包衣层在生理环境中在大于约5.0、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6.0、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7.0、7.1或7.2、以及在其之间的值或范围的pH下溶解。在其他实施方案中，包衣层防止第一化合物在生理环境中在小于5.5的pH下释放。在一些实施方案中，包衣层防止第一化合物在生理环境中在小于约5.0、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6.0、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7.0、7.1或7.2、以及在其之间的值或范围的pH下释放。可以例如通过遵循美国药典(USP)针对肠溶包衣的片剂的崩解试验的要求，复制生理环境。
制剂中所需的包衣材料的量将取决于特定包衣材料的溶解性质和计划的剂型。通常包衣材料的量将多达25％(干重增加)。包衣可以由基于溶剂的溶液或水分散体施加。合适的溶剂例如是不同的醇(例如异丙醇和乙醇)和丙酮或它们的混合物。基于溶剂的溶液还可以含有水，通常至多一当量，并且水分散体可以含有与水混溶的有机溶剂。包衣可以含有添加剂，如着色剂、增塑剂(如邻苯二甲酸烷基酯(如邻苯二甲酸二丁酯)、聚乙二醇、三乙酸甘油酯、柠檬酸酯和丙二醇)、辅助材料(如乙二醇)等。
在一些实施方案中，包衣材料含有延迟释放肠溶聚合物。延迟释放肠溶聚合物的合适的实施例包括但不限于邻苯二甲酸乙酸纤维素、偏苯三酸醋酸纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯、羧甲基乙基纤维素、共聚甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯等，例如以商品名L12.5、L100、EUDRAGIT S12.5、S100的已知的材料、或用于获得肠溶包衣的类似化合物。共聚甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯通常包含三个子类化合物：A型甲基丙烯酸共聚物，B型甲基丙烯酸共聚物和C型甲基丙烯酸共聚物。各种类型的共聚物代表具有不同比例的甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯的化合物。因此，A型甲基丙烯酸共聚物的甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯的比例约为1：1，B型的比例约为1：2，以及C型具有与A型相似的比例，但可以含有其他成分，例如表面活性剂。还可以应用水性胶体聚合物分散体或再分散体，包括例如以以下商品名销售的聚合物：L 30D-55、L100-55、S100、preparation 4110D(RohmPharma)、EUDAGRITO FS 30D、CPD 30(FMC)、KOLLICOAT30D和30DP(BASF)、以及30D(Eastman Chemical)。一个方面，延迟释放肠溶聚合物包含A型甲基丙烯酸共聚物。另一方面，延迟释放肠溶聚合物包含A型甲基丙烯酸共聚物和B型甲基丙烯酸共聚物的混合物。
本领域技术人员将理解，可以在不脱离本公开内容的范围的情况下将额外的成分添加到延迟释放的聚合物中。例如，可以将增塑剂添加到延迟释放肠溶聚合物中以改善延迟释放聚合物层的物理特性。增塑剂的非限制性实施例包括柠檬酸三乙酯、乙酰柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、乙酰柠檬酸三丁酯、柠檬酸三己酯、乙酰柠檬酸三己酯、柠檬酸三辛酯、乙酰柠檬酸三辛酯、丁酰柠檬酸三己酯、乙酰丁酰柠檬酸三己酯、柠檬酸三甲酯、乙酰化单甘脂和烷基磺酸苯酯。在另一方面，增塑剂包含柠檬酸三乙酯。
此外，本公开中使用的肠溶聚合物能够通过与其他非pH敏感的已知包衣产品混合来改良。这种包衣产品的实施例包括中性甲基丙烯酸酯和少量甲基丙烯酰氧乙基三甲基氯化铵(trimethyllammonioethyl methacrylate chloride)，目前以商品名和RL销售；不含任何官能团的中性酯分散体，以商品名NE30D和NE30销售；以及其他pH值独立的包衣产品。
在本公开的范围内，可以在肠溶包衣层的顶部添加另外的改良层。该改良层能够包括水渗透阻挡层(半透性聚合物)，其能够在肠溶包衣后被连续涂覆，以降低通过肠溶包衣的水渗透速率，从而增加药物释放的滞后时间。本领域技术人员通常已知的控制释放包衣能够通过常规包衣技术用于此目的，例如使用聚合物在水或合适的有机溶剂中的溶液或通过使用含水聚合物分散体的锅包衣(pan coating)或流化床包衣(fluid bed coating)。例如，以下非限制性控制释放聚合物的列表可以被用于本公开内容：醋酸纤维素、乙酸丁酸纤维素、醋酸丙酸纤维素、乙基纤维素、羟丙甲基纤维素、醋酸纤维素、丙酸纤维素(低、中或更高分子量)、醋酸丙酸纤维素、乙酸丁酸纤维素、邻苯二甲酸乙酸纤维素、三乙酸纤维素、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(甲基丙烯酸乙酯)、聚(甲基丙烯酸丁酯)、聚(甲基丙烯酸异丁酯)、聚(甲基丙烯酸己酯)、聚(甲基丙烯酸异癸酯)、聚(甲基丙烯酸月桂酯)、聚(甲基丙烯酸苯酯)、聚(丙烯酸甲酯)、聚(丙烯酸异丙酯)、聚(丙烯酸异丁酯)、聚(丙烯酸十八酯)、聚(乙烯)、低密度聚(乙烯)、高密度聚(乙烯)、聚(丙烯)、聚(环氧乙烷)、聚(对苯二甲酸乙二醇酯)、聚(乙烯基异丁醚)、聚(醋酸乙烯酯)、聚(氯乙烯)、聚氨酯、乙基纤维素水分散体(例如和)、聚(甲基丙烯酸丁酯、(2-二甲氨基乙基)丙烯酸酯、甲基丙烯酸甲酯)、聚(甲基丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯)、聚(甲基丙烯酸、丙烯酸乙酯)、聚(丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸)、聚(丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酰氧乙基三甲基氯化铵)、聚(丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯)、聚(甲基丙烯酸、丙烯酸乙酯)、A型甲基丙烯酸共聚物、B型甲基丙烯酸共聚物、C型甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸共聚体分散体、水性丙烯酸聚合物分散体、(化合物)、脂肪酸及其酯、蜡、玉米醇溶蛋白和聚合物水分散体(例如RS和RL 30D、NE 30D)、醋酸纤维素乳液。还可以包含上述聚合物和亲水聚合物(如羟乙基纤维素、羟丙基纤维素(Hercules Corp.)、羟丙基甲基纤维素(Dow Chemical Corp.)和聚乙烯吡咯烷酮)的组合。一个方面，控制释放聚合物包含乙基纤维素、羟丙甲基纤维素及其组合。另一方面，控制释放聚合物包含乙基纤维素和羟丙甲基纤维素的组合，其中乙基纤维素与羟丙甲基纤维素的比例为约0.1至约10、约0.2至约5、约0.5至约3、以及约1至约2。在另一个方面，控制释放聚合物包含乙基纤维素水分散体和羟丙甲基纤维素的组合，其中乙基纤维素水分散体和羟丙甲基纤维素的比例为约0.1至约10、约0.1至约5、约0.5至约4、以及约1.5至约3。
制剂的包衣可以通过如上定义的常规包衣技术实现，例如通过使用喷雾、流化床、浸没管和浸渍床技术。
在一些实施方案中，包衣层被配制为在口服施用后在哺乳动物(例如成人)的十二指肠内释放第一和/或第二化合物。
改良的释放剂型组合物
本公开的改良的释放剂型包含第一化合物和任选地第二化合物。当存在第一和第二化合物时，N-乙酰半胱氨酸与自由基加合物的重量比为约1:0.08至约1:8。例如，重量比可以是约1比约0.08、0.09、0.1、0.15、0.2、0.25、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、2、3、4、5、6、7或8，以及在其之间的值或范围。
本公开的改良的释放剂型可以是固体口服药物的形式。例如，在一些实施方案中，改良的释放剂型选自片剂或胶囊。例如，第一化合物和任选地第二化合物可以是胶囊内的小丸或珠粒的形式。
在第一或第二化合物是珠粒形式的实施方案中，第一或第二化合物借助于合适的聚合物粘合剂层叠在惰性核心(如糖球或微晶纤维素球体)上。聚合物粘合剂的作用是在惰性核心材料周围形成封闭层，提高惰性核心的脆性。聚合物粘合剂可以包含前述任何速释型聚合物。一个方面，聚合物粘合剂包含羟丙甲基纤维素。然后珠粒可以被一层或多层(包括本文所述的包衣层)涂覆。
本领域技术人员将理解，本公开的各种改良的释放珠粒可以通过本领域已知的任何方法制造。制造珠粒的非限制性方法的实施例包括流化床处理、离心造粒、挤出-滚圆法、高剪切制粒、熔融挤出和溶液或悬浮液分层。在流化床处理中，速释型聚合物溶解在水中，微粉化药物悬浮在速释型聚合物溶液中。然后将该悬浮液喷涂到惰性球形载体珠粒(如糖球或微晶纤维素球体)上。或者，可以将非微粉化药物悬浮在速释型聚合物溶液中，并使悬浮液通过研磨机。在离心造粒过程中，将惰性珠粒置于造粒机底部的旋转盘上的造粒机中。微粉化药物被引进造粒机中，并且同时喷涂速释型聚合物溶液。挤出和滚圆是速释型珠粒的另一种制造方法，其中药物与干燥赋形剂混合并通过添加粘合剂溶液进行润湿聚集(wet-massed)并挤出以形成意大利面条状的线。然后使用球形化器(spheronizer)将挤出物切碎并转化成密实的球形珠粒。另一种生产珠粒的方法包括高剪切制粒。高剪切制粒涉及将活性成分和其他成分进行干燥混合。然后通过在高剪切-制粒机/混合器中加入粘合剂溶液来润湿混合物。在润湿后通过混合和研磨的组合作用捏合颗粒。随后将得到的颗粒或小丸干燥并过筛。另一种方法包括熔融挤出或熔融制粒。该过程一般涉及将通常为固体的疏水性粘合剂材料(例蜡或类似物质)进行熔化，并在其中并入粉末药物。为了获得控制或延长释放剂型，另外的疏水释放材料(例如，乙基纤维素或不溶于水的丙烯酸聚合物)可以并入熔融蜡疏水粘合剂材料中。此外，溶液或悬浮液分层涉及以下过程：在流化床处理器或其它合适的设备中将具有或不具有粘合剂的活性组分溶液或分散体喷涂到具有一定粒度的起始种子上。因此将药物被涂覆在起始种子的表面上。将载有药物的小丸进行干燥用于进一步的应用。
在一些实施方案中，改良的释放剂型包含多个2,4-DSPBN或其药学上可接受的盐的小丸。小丸的目标尺寸可以是，例如0.5mm至2.5mm+/-10％且不超过2.8mm。
NAC药物产品的制造过程是将胶囊填充至含有300mg NAC的所需重量。不添加额外的赋形剂或填充剂。制备用于比较的2种NAC制剂剂型：300mg NAC胶囊和300mg肠溶NAC胶囊。在肠溶胶囊的情况下，一旦胶囊被填充，则将它们用带(band)涂覆然后进行肠溶包衣。表1中提供了带溶液成分，表2中提供了肠溶包衣溶液成分。
表1带溶液成分
原料 ％w/w
Pharmacoat 606,USP羟丙甲基纤维素 16.0％
FD&C Blue 1Dye(溶液) 0.5％
去离子水 28.5％
无水乙醇,200Proof,USP 55.0％
总计 100％
表2肠溶包衣溶液成分
原料 ％w/w
EUDRAGIT L 30D-55 57.87％
柠檬酸三乙酯POC/NF 0.90％
PlasACRYL 120 8.65％
纯化水,USP 32.58％
总计 100％
。
在一些实施方案中，改良的释放剂型包含胶囊中的NAC和任选的一种或多种赋形剂。胶囊接缝可以通过带进行涂覆。胶囊可以是肠溶包衣的。用于带和包衣溶液的示例性成分如下(挥发性成分(例如水、醇)可以在施用后蒸发，并且在最终包衣的成分中未发现)：
带溶液成分
肠溶包衣溶液成分
原料 ％w/w ％w/w范围(大约)
EUDRAGIT L 30D-55 57.87％ 40-80
柠檬酸三乙酯POC/NF 0.90％ 0-5
PlasACRYL 120 8.65％ 0-20
纯化水,USP 32.58％ 0-60
。
药动学参数
与类似的NAC速释型剂型相比，本公开的改良的释放剂型提供NAC或其盐或其代谢物的全身暴露显著增加，例如，通过AUC值所确定的。
在一些实施方案中，含有一定量的NAC的速释型胶囊的通过相对AUC值测量的NAC的相对生物利用度，是本文具体表达的包含相同量的NAC的包衣胶囊的约40％、45％、50％、55％、60％或65％。
在一些实施方案中，含有一定量的2,4-DSPBN的速释型胶囊的通过相对AUC值测量的2,4-DSPBN的相对生物利用度，是本文具体表达的包含相同量的2,4-DSPBN的包衣胶囊的约5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％或40％。
因此，一些实施方案包括在有此需要的对象中增加第一化合物和/或第二化合物的相对生物利用度的方法，包含向对象施用本发明实施方案的改良的释放剂型。其他实施方案包括在有此需要的对象中增加2,4-DSPBN的半衰期的方法，包含向对象施用本发明实施方案的改良的释放剂型。在一些实施方案中，施用是每日一次、每日两次(b.i.d)或每日三次(t.i.d)。
使用方法
本公开的改良的释放剂型可以被用于治疗有此需要的对象的以下疾病的方法，例如：急性听觉损伤、感觉神经性听力损失、耳鸣、眩晕、或内淋巴积水、梅尼埃病、耳毒素引起的听力损失(例如氨基糖苷类)、卡铂、或顺铂引起的听力损失、耳毒素引起的损伤、乙酰氨基酚(泰诺)中毒、肺的一部分或全部的萎缩(肺不张)、胸痛(心绞痛)、躁郁症、气道肿胀(支气管炎)、慢性阻塞性肺病(COPD)、纤维性肺泡炎、诊断性肺部检查、卡铂或顺铂引起的听力或中风；该方法包含向对象施用本实施方案的改良的释放剂型。治疗可以以美国公布号20120172435中描述的相同或相似的方式进行。
在一些实施方案中，本公开的改良的释放剂型施用于患有中枢神经系统(CNS)疾病的人类患者。CNS疾病的实施例包括先天性疾病、创伤性脑损伤(例如，闭合性头部创伤、穿透性头部创伤、爆炸引起的头部创伤、脑震荡)、炎性疾病、传染病(例如，脑膜炎、大脑炎/脑炎、脑脓肿)、肿瘤性疾病(例如CNS恶性肿瘤)、神经退行性疾病(例如阿尔茨海默病、帕金森病、多发性硬化症(MS)、肌萎缩侧索硬化症(ALS)、中风相关的神经变性)、血管疾病(例如缺血性中风、出血性中风)、癫痫疾病(例如，癫痫)、以及神经精神疾病(例如，抑郁症、躁郁症、精神分裂症)、偏头痛和注意力缺陷/多动障碍(ADHD)。其他实施方案，患有肾病的人类患者在暴露于肾毒性剂或用肾毒性药物(例如顺铂)治疗后，或者患有肝病的人类患者在暴露于肝毒性剂或用肝毒性药物(例如乙酰氨基酚)治疗后，施用本公开的改良的释放剂型。
定义
如本文所用，单数术语“一”、“一个/种”和“该”包括复数指示物，除非上下文另有明确规定。因此，例如，除非上下文另有明确规定，否则提及一种化合物可以包括多种化合物。
如本文所用，术语“大体上地”、“大体上/基本上”和“约”用于描述和解释小的变化。当与事件或情况一起使用时，术语可以指事件或情况恰好发生的实例以及事件或情况发生到近似的实例。例如，术语可以指小于或等于±10％，例如小于或等于±5％、小于或等于±4％、小于或等于±3％、小于或等于±2％、小于或等于±1％、小于或等于±0.5％、小于或等于±0.1％、或小于或等于±0.05％。
另外，数量、比值和其他数值有时以范围格式呈现。应当理解，这种范围格式是为了方便和简洁而使用的，并且应该被灵活地理解为不仅包括明确指定为范围限制的数值，也包括包含在该范围内的所有单独数值或子范围，如同明确指定每个数值和子范围。例如，比值在约1至约200的范围内应该被理解为不仅包括明确列举的约1和约200的极限值，还包括个别的比值(例如约2、约3、以及约4)和子范围(例如约10至约50、约20至约100等等)。
在前面的描述中，对于本领域技术人员来说显而易见的是，在不脱离本发明的范围和精神的情况下，可以对本文公开的发明进行各种替换和修改。本文说明性地描述的本发明可以在没有本文中没有具体公开的任何要素或限制的情况下实施。已经使用的术语和表达被用作描述的而非限制的术语，并且无意使用这些术语和表达来排除所示和所描述的特征的任何等效物或其部分，而是认识到在本发明的范围内可以进行各种修改。因此，应该理解，尽管已经通过具体实施方案和任选特征说明了本发明，但本领域技术人员可以采用本文公开的概念的修改和/或变化，并且这些修改和变化被认为是在本发明的范围内。
实施例
药物组合物
用NAC和/或2,4-DSPBN填充两部分胶囊。胶囊接缝用带进行涂覆，整个带涂覆的胶囊用肠溶包衣。用于带和肠溶包衣的成分如下：用于带和包衣溶液的成分如下(挥发性成分(例如水、醇)可以在施用后蒸发，并且在最终包衣的成分中未发现)：
带溶液成分
原料 ％w/w
Pharmacoat 606,USP羟丙甲基纤维素 16.0％
FD&C Blue 1Dye(溶液) 0.5％
去离子水 28.5％
无水乙醇,200Proof,USP 55.0％
肠溶包衣溶液成分
原料 ％w/w
EUDRAGIT L 30D-55 57.87％
柠檬酸三乙酯POC/NF 0.90％
PlasACRYL 120 8.65％
纯化水,USP 32.58％
。
第1组的药代动力学结果
与未包衣的胶囊相比，当在肠溶包衣胶囊中施用时，2,4-二磺苯基-N-叔丁基硝酮二钠(“2,4-DSPBN”)暴露更大。AUC0-∞高约7倍(16,700相对于2,310h ng/mL)，Cmax高近10倍(2410相对于244ng/mL)。与未包衣的胶囊相比，施用肠溶包衣胶囊后，更晚观察到峰浓度。施用肠溶包衣胶囊后的中位数Tmax是5小时，相比之下施用未包衣胶囊后为0.7小时。平均2,4-DSPBN血浆浓度与时间曲线如图1所示，2,4-DSPBN的PK参数总结在表3中。
表3口服施用2,4-DSPBN 1000mg+NAC 1200mg作为肠溶包衣或未包衣胶囊后，2,4-DSPBN的药代动力学参数
缩写：AUC0-∞＝时间从0到无穷大的血浆浓度与时间的曲线下的面积；AUClast＝直到最后一个可测量的时间点，血浆浓度与时间的曲线下的面积；Cmax＝观察到的最大血浆浓度；CL/F＝清除率除以吸收剂量的分数；MTT＝平均通行时间；MRT＝平均停留时间；NAC＝N-乙酰半胱氨酸；SD＝标准差；t1/2＝半衰期；Tmax＝达到最大血浆浓度的时间；Vz/F＝分布的表观容积除以吸收剂量的分数。
a AUC0-12h、AUC0-24h、AUC0-48h或AUC0-72h
b MRToral＝MTT＝AUMC/AUC。
当作为肠溶包衣胶囊与肠溶包衣胶囊中的2,4-DSPBN组合施用时，NAC暴露也更高，尽管差异的幅度小于对2,4-DSPBN所观察到的差异。平均NAC血浆浓度与时间的曲线如图2所示。在肠溶包衣或未包衣胶囊中与2,4-DSPBN联合口服施用后，NAC AUC0-∞分别为401h-μmol/L和235h-μmol/L。在Cmax中观察到类似的差异，肠溶包衣胶囊的结果为67.8μM，而未包衣胶囊的结果为48.7μM。当2,4-DSPBN在肠溶包衣胶囊中被施用后，也在较长时间后观察到NAC峰(中位数Tmax为4.0小时与1.0小时)。NAC的PK参数总结在表4中。
表04口服施用2,4-DSPBN 1000mg+NAC 1200mg作为肠溶包衣或未包衣胶囊后，NAC的药代动力学参数
缩写：AUC0-∞＝时间从0到无穷大的血浆浓度与时间的曲线下的面积；AUClast＝直到最后一个可测量的时间点，血浆浓度与时间的曲线下的面积；Cmax＝观察到的最大血浆浓度；CL/F＝清除率除以吸收剂量的分数；MTT＝平均通行时间；MRT＝平均停留时间；NAC＝N-乙酰半胱氨酸；SD＝标准差；t1/2＝半衰期；Tmax＝达到最大血浆浓度的时间；Vz/F＝分布的表观容积除以吸收剂量的分数。
a AUC0-12hr、AUC0-24h、AUC0-48h或AUC0-72h
b MRToral＝MTT＝AUMC/AUC。
根据以下步骤测量NAC溶解曲线：使用USP II(Paddle装置)用0.1M HCl介质在37+/-0.5℃和75RPM下测量溶解度。在所示的时间收集样品，并通过HPLC测定NAC浓度。
表5显示溶解度结果，以及图3显示溶解曲线。
表5–NAC胶囊溶解曲线
采样时间点的药物浓度
血管 0分钟 15分钟 45分钟 60分钟
1 0 0.52268 .057283 0.57031
2 0 0.56703 0.57848 0.58111
3 0 0.55484 0.56185 0.57100
4 0 0.57672 0.58764 0.58841
5 0 0.57397 0.58458 0.58066
6 0 0.59406 0.60303 0.59794
在时间点溶解的实际药物量(mg)
血管 0分钟 15分钟 45分钟 60分钟
1 0 261.3 286.4 285.1
2 0 283.5 289.2 290.5
3 0 277.4 280.9 285.5
4 0 288.4 293.8 294.2
5 0 287.0 292.3 290.3
6 0 297.0 301.5 299.0
在时间点(分钟)的溶解百分率
根据以下步骤测量NAC溶解曲线：使用USP II(Paddle装置)用介质在37+/-0.5℃和75RPM在两个阶段中测量溶解度。阶段1介质为0.1M HCl，持续2小时。在2小时时，加入足够量的0.05M磷酸盐缓冲液使pH达到6.8。在所示的时间收集样品，并通过HPLC测定NAC浓度。
表6显示溶解度结果，以及图4显示溶解曲线。
表6–NAC胶囊溶解曲线
采样时间点的药物浓度
血管 0分钟 120分钟 180分钟 210分钟
1 0 0 0.22877 0.29550
2 0 0 0.30615 0.30584
3 0 0 0.28885 0.29436
4 0 0 0.29127 0.29430
5 0 0 0.28159 0.28884
6 0 0 0.28817 0.31226
在时间点溶解的实际药物量(mg)
血管 0分钟 120分钟 150分钟 180分钟 210分钟 囊片重量(mg)
1 0 0 228.5 287.4 295.1 400.34
2 0 0 305.8 297.9 305.5 416.26
3 0 0 288.6 296.4 294.1 404.91
4 0 0 291.0 282.7 294.0 410.00
5 0 0 281.3 285.8 288.5 408.19
6 0 0 296.7 287.9 311.9 410.26
在时间点(分钟)的溶解百分率
血管 0分钟 120分钟 150分钟 180分钟 210分钟
1 0 0 76 96 98
2 0 0 102 99 102
3 0 0 96 99 98
4 0 0 97 94 98
5 0 0 94 95 96
6 0 0 99 96 104
平均值 0 0 94 97 99
SD 9.1 2.0 2.9
％RSD 9.7 2.1 2.9
。

Claims (39)

1.一种改良的释放剂型，其包含：
（a）第一化合物，其是N-乙酰半胱氨酸或其盐；
（b）任选地，第二化合物，其是能够形成自由基加合物的药学上可接受的化合物；以及
（c）包封所述第一化合物的包衣层，
其中在口服施用时，所述包衣层在哺乳动物的十二指肠中溶解，但防止所述第一化合物在哺乳动物的十二指肠之前释放，或者
其中所述包衣层在生理环境中在大于5.4的pH下溶解。
2.根据权利要求1所述的改良的释放剂型，其中所述第二化合物包含硝酮部分。
3.根据权利要求2所述的改良的释放剂型，其中所述第二化合物是2,4-二磺苯基-N-叔丁基硝酮或其盐。
4.根据权利要求3所述的改良的释放剂型，其中所述第二化合物是2,4-二磺苯基-N-叔丁基硝酮二钠。
5.根据权利要求1-4的任一项所述的改良的释放剂型，其中所述包衣层包封所述第一化合物和所述第二化合物。
6.根据权利要求1-5的任一项所述的改良的释放剂型，其中所述包衣层在生理环境中在大于7.0的pH下溶解。
7.根据权利要求1-6的任一项所述的改良的释放剂型，其中所述N-乙酰半胱氨酸与所述能够形成自由基加合物的药学上可接受的化合物的重量比为约1:0.08至约1:8。
8.根据权利要求1-7的任一项所述的改良的释放剂型，其中组合物是片剂或胶囊的形式。
9.根据权利要求1-8的任一项所述的改良的释放剂型，其中组合物是包含被包衣的小丸或珠粒的胶囊的形式。
10.根据权利要求1-9的任一项所述的改良的释放剂型，其中组合物是适于口服施用的药物组合物。
11.一种改良的释放药物组合物，其包含：
含有N-乙酰半胱氨酸或其盐的小丸或珠粒，以及
可选地第二化合物，其是能够形成自由基加合物的药学上可接受的化合物，
其中所述小丸或珠粒包含含有N-乙酰半胱氨酸或其盐的核心和防止第一化合物在小于5.5的pH下释放的包封所述核心的包衣。
12.根据权利要求11所述的药物组合物，其中所述第二化合物是小丸的形式，并且所述小丸包含含有所述第二化合物的核心和防止所述第二化合物在小于5.5的pH下释放的包封所述核心的包衣。
13.根据权利要求11或12所述的药物组合物，其中所述第二化合物是2,4-二磺苯基-N-叔丁基硝酮或其盐。
14.根据权利要求11-13的任一项所述的药物组合物，其中所述第二化合物是2,4-二磺苯基-N-叔丁基硝酮二钠。
15.根据权利要求12-14的任一项所述的药物组合物，其中所述改良的释放药物组合物是胶囊的形式。
16.根据权利要求12-15的任一项所述的药物组合物，其中用于包含N-乙酰半胱氨酸或其盐的小丸的包衣与用于包含所述第二化合物的小丸的包衣具有相同的成分。
17.根据权利要求11-15的任一项所述的药物组合物，其中包含N-乙酰半胱氨酸或其盐的小丸还包含所述第二化合物。
18.根据权利要求11-17的任一项所述的药物组合物，其中在向需要其治疗的人类对象单次施用之后，所述药物组合物在对象中产生的N-乙酰半胱氨酸的平均曲线下面积（0-inf）（AUC0-inf），大于施用含有N-乙酰半胱氨酸或其盐的等效成分但不含有防止第一化合物在小于5.5的pH下释放的包封核心的包衣的药物组合物。
19.根据权利要求11-18的任一项所述的药物组合物，其中所述N-乙酰半胱氨酸与所述能够形成自由基加合物的药学上可接受的化合物的重量比为约1:0.08至约1:8。
20.根据权利要求11-19的任一项所述的药物组合物，其中所述包衣层在口服施用后在哺乳动物的十二指肠内提供N-乙酰半胱氨酸或其盐的释放。
21.一种在有此需要的对象中治疗急性听觉损伤、感觉神经性听力损失、耳鸣、眩晕、梅尼埃病、氨基糖苷类、卡铂或顺铂引起的听力损失、内淋巴积水、中风、或肾或肝损伤的方法，其包含：
施用肠溶包衣的N-乙酰半胱氨酸或其盐和一种或多种化合物，该化合物是能够形成自由基加合物的药学上可接受的化合物。
22.根据权利要求21所述的方法，其中所述能够形成自由基加合物的药学上可接受的化合物是2,4-二磺苯基-N-叔丁基硝酮或其盐。
23.根据权利要求21或22所述的方法，其中所述肠溶包衣的N-乙酰半胱氨酸或其盐和所述能够形成自由基加合物的药学上可接受的化合物被共同施用。
24.根据权利要求21-23的任一项所述的方法，其中所述肠溶包衣的N-乙酰半胱氨酸或其盐和所述能够形成自由基加合物的药学上可接受的化合物被各自口服施用。
25.根据权利要求21-24的任一项所述的方法，其中所述方法是治疗急性听觉损伤的方法。
26.根据权利要求25所述的方法，其中所述肠溶包衣的N-乙酰半胱氨酸或其盐和所述能够形成自由基加合物的药学上可接受的化合物在急性听觉损伤后约0.5至约48小时内被施用。
27.根据权利要求21-26的任一项所述的方法，其中基于N-乙酰半胱氨酸部分的重量，所述N-乙酰半胱氨酸或其盐以约300 mg至约2400 mg的量被施用。
28.根据权利要求21-27的任一项所述的方法，其中基于能够形成自由基加合物的药学上可接受的化合物部分的重量，所述能够形成自由基加合物的药学上可接受的化合物的量以约250 mg至约3000 mg的量被施用。
29.根据权利要求21-25的任一项所述的方法，其中所述有此需要的对象是哺乳动物。
30.根据权利要求29所述的方法，其中所述哺乳动物是人。
31.一种在哺乳动物中增加N-乙酰半胱氨酸的全身暴露的方法，其包含：
口服施用组合物，所述组合物含有（a）在组合物的核心中的N-乙酰半胱氨酸或其盐和（b）包封所述核心并在所述哺乳动物的十二指肠中提供N-乙酰半胱氨酸或其盐的释放的抗胃溶的包衣层，
其中在向所述哺乳动物单次施用后，N-乙酰半胱氨酸的全身暴露大于缺乏所述抗胃溶的包衣层的等效N-乙酰半胱氨酸组合物的全身暴露。
32.根据权利要求31所述的方法，其中包含N-乙酰半胱氨酸或其盐和包衣层的所述组合物是小丸或珠粒的形式。
33.根据权利要求31或32所述的方法，其中所述包衣层在生理环境中在大于6.8的pH下开始溶解。
34.根据权利要求31-33的任一项所述的方法，其中所述全身暴露是通过N-乙酰半胱氨酸的平均曲线下面积（0-inf）（AUC0-inf）来量化的。
35.根据权利要求31-34的任一项所述的方法，其中基于N-乙酰半胱氨酸部分的重量，所述N-乙酰半胱氨酸或其盐以约300 mg至约2400 mg的量被施用。
36.根据权利要求32-35的任一项所述的方法，其中所述小丸的平均直径为约0.5 mm至约2.8 mm。
37.根据权利要求31-36的任一项所述的方法，其中所述抗胃溶的包衣层包含Pharmacoat 606、USP羟丙甲基纤维素或EUDRAGIT L 30 D-55。
38.根据权利要求31-37的任一项所述的方法，其中所述N-乙酰半胱氨酸或其盐与另一种活性剂被一起施用。
39.根据权利要求31-38的任一项所述的方法，其中所述哺乳动物是人。
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