CN116421572A - 一种水飞蓟素固体分散体缓释片及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种水飞蓟素固体分散体缓释片及其制备方法，该缓释片包含固体分散体、缓释骨架、压片辅料，所述固体分散体包含水飞蓟素、联用载体、无水乙醇；所述缓释骨架包括缓释材料；所述压片辅料包括填充剂、润滑剂。本品采用新的缓释材料，使水飞蓟素的有效成分得以充分利用，提高生物利用度并达到缓释效果。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种水飞蓟素固体分散体缓释片及其制备方法。
背景技术
在肝脏部位产生的器质性病变称为肝病。二十一世纪肝病已然成为威胁人类生命安全的巨大隐患，由于不良的生活习惯，肝病的发病率以及死亡率也不断提升，而且还有逐年攀升的迹象。我国是肝病大国，由于肝病表现症状不是十分明显，极易被忽视，而使病情不断恶化，极有可能转变成为肝癌，并且还会引起许多肝脏以外的疾病(如糖尿病、结直肠疾病、肾脏疾病、心血管疾病及各种内分泌疾病)，威胁着人类身体的健康。国民身体素质在肝脏疾病的影响下，呈不断下降的趋势，不容忽视。危害人类身体的脂肪肝、药物性肝损伤、酒精肝等肝脏疾病都已成为横行在当今社会的高发性疾病。
诸类肝损害模型的病理学实验表明，水飞蓟素能有效缓解毒蕈素、四氯化碳、硫代乙酰胺等引起的肝脏部位的病变，由于在临床和科研方面优秀的表现，荣获了“天然保肝药”的美誉，在保肝护肝药物中占有一席之地，成为医药领域中不可缺少的重要角色。水飞蓟素是公认的具有优良保肝活性的药用物质，限制水飞蓟素临床应用的主要因素是其水溶性差和脂难溶性，这个特性导致药物口服后很难被吸收利用（胃肠道仅能吸收35%左右），能够发挥药效的药量远远低于给药的剂量，严重制约了水飞蓟素在临床应用方面的发展。
已有一系列制剂及技术能够改善水飞蓟素的溶解性，如：固体分散体、纳米乳、环糊精包合物、磷脂复合技术等可以增加水飞蓟素的水溶性或脂溶性，从而提高用药后的吸收利用程度，但这些技术制备的物质多为中间体不适宜直接应用于临床或患者，而且依旧没有克服其半衰期短的缺点；水飞蓟素固体脂质纳米粒、脂质体、介孔二氧化硅等制剂不仅能增加水飞蓟素在体内吸收利用程度，还表现出缓释效果，但制备工艺较为不成熟；市售缓释产品虽然能减少给药频率，但对水飞蓟素的生物利用度没有明显改善。就水飞蓟素目前研究状况，研制出既能提高生物利用度又有缓释效果的制剂是提高其临床应用的主要手段，也是我们的研究方向。
发明内容
本发明提供一种水飞蓟素固体分散体缓释片及其制备方法，采用新的缓释材料，使水飞蓟素的有效成分得以充分利用，提高生物利用度并达到缓释效果。优选配方和制备工艺，制备水飞蓟素固体分散体缓释片操作简单，节约人力。本品采用固体分散体压片工艺制备，固体分散体能抑制药物的结晶、聚合，使活性成分以极细小的形态高度的分散在载体中，故可以较大程度的增加难溶性药物的溶解度，以提高其在体内的吸收利用。
本发明要求保护一种水飞蓟素固体分散体缓释片及其制备方法，包含固体分散体、缓释骨架、压片辅料，其特征在于，所述固体分散体包含水飞蓟素、联用载体、无水乙醇；所述缓释骨架包括缓释材料；所述压片辅料包括填充剂、润滑剂。
进一步优选的，所述固体分散体联用载体泊洛沙姆188和PVPK30的质量比为1：3~5；所述水飞蓟素和联用载体的质量比为1：2~5，所述无水乙醇为10-20倍。
进一步优选的，所述缓释材料各组分重量份为：
刺梧桐胶 30-50重量份
印度树胶 10-20重量份。
进一步优选的，所述压片辅料各组分重量份为：
填充剂 45-75重量份
润滑剂 2-6重量份。
进一步优选的，所述固体分散体联用载泊洛沙姆188和PVPK30的质量比为1：4；所述水飞蓟素和联用载体的质量比为1：3，所述无水乙醇为15倍。
进一步优选的，所述缓释材料由下列重量配比的成分组成：
刺梧桐胶 40重量份；
印度树胶 10重量份。
所述压片辅料由下列重量配比的成分组成：
填充剂 45重量份；
润滑剂 2重量份。
进一步优选的，固体分散体制备过程中超声时间为10-20min，更优选15min。
进一步优选的，固体分散体的制备过程中，磁力搅拌器中蒸干的温度为55-75℃，更优选65℃。
进一步优选的，所述填充剂选自淀粉、乳糖、微晶纤维素的一种或多种；所述润滑剂为硬脂酸镁、聚乙二醇或滑石粉中的一种或几种。
（1）固体分散体制备：将水飞蓟素与联用载体分别溶于溶液中，混合、超声，将其转移到磁力搅拌器中蒸干溶剂，析出物置于真空干燥箱内干燥24小时，取出，研磨得固体分散体；
（2）缓释固体分散体的制备：将固体分散体、缓释材料和填充剂分别过80目筛，采用等量递加法使之混匀，得到缓释固体分散体；
（3）压片：将缓释固体分散体加入润滑剂。混匀，压片即得水飞蓟素固体分散体缓释片。
本发明的有益效果：
1）使用新的缓释材料，使水飞蓟素的有效成分得以充分利用，提高生物利用度并达到缓释效果。
2）与现有技术相比，本发明有益效果在于：本发明所制备的水飞蓟素固体分散体缓释片有较为理想的缓释效果。改善了普通制剂可能出现的突释危险，减少了血药浓度在体内的波动性，生物利用度有明显提升。
3）固体分散体压片后提高病人服药顺应性，相比于水飞蓟素胶囊等更方便，灵活。
4）制备工艺简单，利于产业化，为水飞蓟素后续的研发奠定了基础。
附图说明
图1为实施例1-3水飞蓟素固体分散体的溶出曲线图；
图2为实施例4-7水飞蓟素固体分散体的溶出曲线图；
图3为实施例8-10水飞蓟素固体分散体缓释片的释放度曲线图；
图4为实施例11-13水飞蓟素固体分散体缓释片的释放度曲线图；
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明做进一步的说明，但是本发明的保护范围并不限于这些实施例，实施例仅用于解释本发明。本领域技术人员应该理解的是，凡是不背离本发明构思的改变或等同替代均包括在本发明的保护范围之内。下面结合实施例对本发明进一步描述，但本发明并不为实施例所限制。
实施例1
本实施例中，提供一种水飞蓟素固体分散体的制备方法，以PVPK30与泊洛沙姆188质量比为3: 1作为载体，水飞蓟素与载体比例为1: 3分别溶于无水乙醇中，混合、超声，将其转移到磁力搅拌器中蒸干溶剂，析出物置于真空干燥箱内干燥24小时，取出，研磨，过80目筛备用。
实施例2
本实施例中，提供一种水飞蓟素固体分散体的制备方法，以PVPK30与泊洛沙姆188质量比为4: 1作为载体，水飞蓟素与载体比例为1: 3分别溶于无水乙醇中，混合、超声，将其转移到磁力搅拌器中蒸干溶剂，析出物置于真空干燥箱内干燥24小时，取出，研磨，过80目筛备用。
实施例3
本实施例中，提供一种水飞蓟素固体分散体的制备方法，以PVPK30与泊洛沙姆188质量比为5: 1作为载体，水飞蓟素与载体比例为1: 3分别溶于无水乙醇中，混合、超声，将其转移到磁力搅拌器中蒸干溶剂，析出物置于真空干燥箱内干燥24小时，取出，研磨，过80目筛备用。
实施例4
本实施例中，提供一种水飞蓟素固体分散体的制备方法，以PVPK30和泊洛沙姆188比例为4：1作为载体，将水飞蓟素与载体按1: 2的质量比分别溶于无水乙醇中，混合、超声，将其转移到磁力搅拌器中蒸干溶剂，析出物置于真空干燥箱内干燥24小时，取出，研磨，过80目筛备用。
实施例5
本实施例中，提供一种水飞蓟素固体分散体的制备方法，以PVPK30和泊洛沙姆188比例为4：1作为载体，将水飞蓟素与载体按1: 3的质量比分别溶于无水乙醇中，混合、超声，将其转移到磁力搅拌器中蒸干溶剂，析出物置于真空干燥箱内干燥24小时，取出，研磨，过80目筛备用。
实施例6
本实施例中，提供一种水飞蓟素固体分散体的制备方法，以PVPK30和泊洛沙姆188比例为4：1作为载体，将水飞蓟素与载体按1: 4的质量比分别溶于无水乙醇中，混合、超声，将其转移到磁力搅拌器中蒸干溶剂，析出物置于真空干燥箱内干燥24小时，取出，研磨，过80目筛备用。
实施例7
本实施例中，提供一种水飞蓟素固体分散体的制备方法，以PVPK30和泊洛沙姆188比例为4：1作为载体，将水飞蓟素与载体按1: 5的质量比分别溶于无水乙醇中，混合、超声，将其转移到磁力搅拌器中蒸干溶剂，析出物置于真空干燥箱内干燥24小时，取出，研磨，过80目筛备用。
实施例8
本实施例中，提供一种水飞蓟素固体分散体缓释片的制备方法，所述缓释片原料组成及配比如下：
实施例2的所述固体分散体 308mg
刺梧桐胶 30mg
印度树胶 15mg
乳糖 60mg
硬脂酸镁 2mg
制备方法：固体分散体及辅料分别过80目筛备用，按处方量精密称取水飞蓟素固体分散体和辅料，采用等量递加法使之混匀，加入适量醇制备成软材，并过20目筛制粒，在50℃下干燥5分钟，取出，过20目筛整粒，加入一定量的硬脂酸镁作为润滑剂，混匀，使用单冲压片机压片即得水飞蓟素固体分散体缓释片。
实施例9
本实施例中，提供一种水飞蓟素固体分散体缓释片的制备方法，所述缓释片原料组成及配比如下：
实施例2的所述固体分散体 308mg
刺梧桐胶 40mg
印度树胶 15mg
乳糖 60mg
硬脂酸镁 2mg
制备方法同实施例8。
实施例10
本实施例中，提供一种水飞蓟素固体分散体缓释片的制备方法，所述缓释片原料组成及配比如下：
实施例2的所述固体分散体 308mg
刺梧桐胶 50mg
印度树胶 15mg
乳糖 60mg
硬脂酸镁 2mg
制备方法同实施例8。
实施例11
本实施例中，提供一种水飞蓟素固体分散体缓释片的制备方法，所述缓释片原料组成及配比如下：
实施例2的所述固体分散体 308mg
刺梧桐胶 40mg
印度树胶 20mg
乳糖 60mg
硬脂酸镁 2mg
制备方法同实施例8。
实施例12
本实施例中，提供一种水飞蓟素固体分散体缓释片的制备方法，所述缓释片原料组成及配比如下：
实施例2的所述固体分散体 308mg
刺梧桐胶 40mg
印度树胶 15mg
乳糖 60mg
硬脂酸镁 2mg
制备方法同实施例8。
实施例13
本实施例中，提供一种水飞蓟素固体分散体缓释片的制备方法，所述缓释片原料组成及配比如下：
实施例2的所述固体分散体 308mg
刺梧桐胶 40mg
印度树胶 10mg
乳糖 60mg
硬脂酸镁 2mg
制备方法同实施例8。
稳定性与溶出度测定
发明人所要说明的在此只列举了部分验证实施例的实验数据，其他关于验证实施例效果的实验也能够证明本发明所提供的技术方案效果优秀，在此不一一列举。
有关物质：照高效液相色谱法(中国药典2020版四部通则0512)测定。供试品：精密称定水飞蓟素3.00mg，置于50mL容量瓶中，用溶剂定量制成浓度为12μg·mL-1的水飞蓟素供试品溶液。溶剂：甲醇。
色谱条件：以甲醇-水（55: 45）为流动相；检测波长为288nm；进样体积20μl。柱温30℃。
水飞蓟素固体分散体溶出度与释放度照《中国药典》（第二部）中溶出度测定法（浆法）进行测定。以pH=6.8的PBS900mL为溶出介质，介质温度为37.5±0.5℃，将固体分散体粉末均匀撒于介质液面，在0、5、15、30、60min分别取溶液5mL，微孔滤膜过滤保留续滤液，并及时补加空白介质溶液5mL。取续滤液适量，在288nm波长处测定吸光度，计算水飞蓟素累积溶出度。
水飞蓟素固体分散体缓释片释放度照《中国药典》（第二部）释放度测定法和缓释、控释和迟释制剂指导原则，采用转篮法进行释放度测定。参照释放度测定法，采用溶出度测定法第一法装置，以pH=6.8缓冲液900mL为溶出介质，介质温度为37.5±0.5℃，将缓释片置于转篮中，在0、1、2、4、6、8、10、12、24h分别取溶液5mL，用0.45μm微孔滤膜滤过，并及时补加空白介质溶液5mL。在288nm波长处分别测定续滤液吸光度，计算待测含量，得出缓释片在不同时间的累积释放量。
对照品溶液：取水飞蓟素对照品，精密称定2.5mg，配制成浓度为100μg·mL-1的水飞蓟素对照品溶液。测定法：取供试品溶液与对照品溶液，照紫外-可见分光光度法(通则0401)，在288nm的波长处分别测定吸光度，计算固体分散体和每片的溶出量，其中实施例1-3的溶出度图1；实施例4-7的溶出度见图2；实施例8-10的释放度见图3；实施例11-13的释放度见图4。
稳定性考察实验
取实施例11制备的水飞蓟素固体分散体缓释片分别置于60℃、湿度RH70%、照度为4500LX±500LX，分别在第0天、第5天和第10天取出样品并对其进行含量和释放度测定，检测结果见表1。
表1 稳定性考察实验释放度检测结果
从表1记载的数据中可以看出，对实施例11制备的缓释片，缓释片在高温、高湿、强光条件下含量、释放情况均无明显变化，符合要求，实施例说明采用本发明技术方案得到的水飞蓟素固体分散体缓释片药物缓慢释放，作用时间延长，工艺简单稳定，适合工业化生产。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (7)
1.一种水飞蓟素固体分散体缓释片，包含固体分散体、缓释骨架、压片辅料，其特征在于，所述固体分散体包括水飞蓟素、联用载体、无水乙醇，所述联用载体为PVPK30和泊洛沙姆188；所述缓释骨架包括缓释材料，所述缓释材料为刺梧桐胶、印度树胶；所述压片辅料包括填充剂、润滑剂，所述水飞蓟素固体分散体缓释片制备方法包括如下步骤：（1）固体分散体制备：将水飞蓟素与联用载体分别溶于溶液中，混合、超声，将其转移到磁力搅拌器中蒸干溶剂，析出物置于真空干燥箱内干燥24小时，取出，研磨得固体分散体；
（2）缓释固体分散体的制备：将固体分散体、缓释材料和填充剂分别过80目筛，采用等量递加法使之混匀，得到缓释固体分散体；
（3）压片：将缓释固体分散体加入润滑剂。混匀，压片即得水飞蓟素固体分散体缓释片。
2.根据权利要求1所述的水飞蓟素固体分散体缓释片，其特征在于，所述固体分散体联用载泊洛沙姆188和PVPK30的质量比为1：3~5；所述水飞蓟素和联用载体的质量比为1：1~5，所述无水乙醇为10-20倍。
3.根据权利要求1所述的水飞蓟素固体分散体缓释片，其特征在于，所述缓释材料各组分重量份为：
刺梧桐胶 30-50重量份
印度树胶 10-20重量份。
4.根据权利要求1所述的水飞蓟素固体分散体缓释片，其特征在于，所述压片辅料各组分重量份为：
填充剂 45-75重量份
润滑剂 2-6重量份。
5.根据权利要求1所述的水飞蓟素固体分散体的制备，其特征在于，所述超声时间为10-20min。
6.根据权利要求1所述的水飞蓟素固体分散体的制备，其特征在于，所述磁力搅拌器中蒸干的温度为55-75℃。
7.根据权利要求1所述的水飞蓟素固体分散体缓释片，其特征在于，所述填充剂选自淀粉、乳糖、微晶纤维素的一种或多种；所述润滑剂为硬脂酸镁、聚乙二醇或滑石粉中的一种或几种。
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