CN115590840A - 一种时空递释中药多组分组合微丸及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种时空递释中药多组分组合微丸及其制备方法，该微丸能保证大黄总蒽醌及黄芪总皂苷在胃部快速释放、促进二者口服吸收的同时，又能实现黄芪多糖结肠部位缓慢释放；包括如下内容：一种时空递释中药多组分组合微丸，所述微丸由内到外包括空白丸芯、药物层Ⅰ、缓释包衣层、pH响应包衣层、药物层Ⅱ；主药大黄总蒽醌：黄芪总皂苷：黄芪多糖的重量比为1：(0.2～5)：(9～45)；所述的药物层Ⅰ为黄芪多糖；所述的药物层Ⅱ中包括大黄总蒽醌与黄芪总皂苷以及油酸乙酯、EL35、乙二醇、微粉硅胶、水其中的一种或多种；其中大黄总蒽醌的重量百分比为0.5％～1％，黄芪总皂苷的重量百分比为0.5％～1％。

Description

一种时空递释中药多组分组合微丸及其制备方法

技术领域

本发明属于医药制剂领域，公开了一种治疗和/或改善慢性肾病的中药复方制剂及其制备方法，具体涉及一种时空递释中药多组分组合微丸及其制备方法。

背景技术

大黄黄芪胶囊已在临床上用于慢性肾病(CKD)、氮质血症及尿毒症的治疗长达十年，然而，其存在所含成分复杂、给药剂量大、物质基础及作用机制不明、释药行为不明、药动学性质不清晰、起效缓慢等问题，制约了大黄黄芪胶囊药效的发挥与广泛应用。中药“组分”作为一类物质组成结构明确的有机活性整体，具有单元化学成分明确、药效机制清楚、主次效应兼顾等特点，保持了中药方剂的优势，且与临床疗效吻合。在众多大黄黄芪组分中，大黄总蒽醌及黄芪总皂苷可通过多种作用机制延缓慢性肾脏疾病的发展；此外，根据“肠—肾”轴学说，CKD疾病进展过程中会导致肠道菌群失调并进一步加重肾脏的损伤。黄芪多糖作为黄芪中的益生元，可有效调节肠道菌群从而在慢性肾病进程中发挥重要作用。

然而大黄总蒽醌及黄芪皂苷因水溶性差、渗透性差的问题而导致其口服生物利用度低。此外，黄芪多糖中以α-糖苷键连接的多糖易在胃及小肠内被降解，导致其难以最大程度直达人体最大的储菌库—结肠，从而影响其菌群调节效果。因此寻找既能有效提高大黄总蒽醌及黄芪总皂苷肠道吸收又能实现黄芪多糖的结肠定位分布及释药，对优化组分间配伍效应，为慢性肾病的治疗提供高效可靠的治疗策略具有重要的现实意义及应用价值。

自微乳给药系统(self-microemulsifying drug delivery system,SMEDDS)是由油相、表面活性剂和助表面活性剂或少量水形成的均一透明溶液。SMEDDS通过将药物包裹在油滴中，口服后遇体液在胃肠蠕动下自发分散形成形成均匀的O/W型微乳。该系统可通过提高药物的溶解度，降低表面张力，形成易通过胃、肠壁的水化层，增加对肠道上皮细胞的穿透性等优势显著提高药物生物利用度。将大黄总蒽醌和黄芪总皂苷二者制成自微乳，可有效提高其溶解度及肠道渗透性，从而提高二者的口服吸收及生物利用度。此外，微丸作为药物递送的载体结合不同释药原理进行包衣可实现释药性能的多样性，亦可满足中药多组分不同时间、不同部位释放等多元化需求。

在此，我们

发明内容

为解决大黄—黄芪多组分不同时间、不同部位释放等多元化需求问题，本专利提出了一种时空递释组合微丸用于递送大黄—黄芪多组分。该组合微丸以微晶纤维素丸芯为母核，采用流化床包衣实现黄芪多糖的包载，并基于时滞—pH敏感原理进行结肠定位包衣以实现黄芪多糖的结肠定位释药，提高黄芪多糖胃肠道稳定性；采用自微乳技术制备了大黄总蒽醌—黄芪总皂苷自微乳以有效提高二者的口服吸收；以结肠定位黄芪多糖微丸为母核，采用流化床固化自微乳制得时空递释中药多组分组合微丸。该组合微丸可实现大黄总蒽醌及黄芪总皂苷的胃肠道快速释放及吸收，并能实现黄芪多糖的结肠定位释放，以提高其胃肠道稳定性，充分发挥大黄—黄芪多组分的综合作用。

本发明制备的一种时空递释组合微丸，该微丸能保证大黄总蒽醌及黄芪总皂苷在胃部快速释放、促进二者口服吸收的同时，又能实现黄芪多糖结肠部位缓慢释放。

本发明提供一种时空递释组合微丸及其制备方法，包括如下内容：

一种时空递释中药多组分组合微丸，所述微丸由内到外包括空白丸芯、药物层Ⅰ、缓释包衣层、pH响应包衣层、药物层Ⅱ；主药大黄总蒽醌：黄芪总皂苷：

黄芪多糖的重量比为1：(0.2～5)：(9～45)；

所述的药物层Ⅰ为黄芪多糖；

所述的药物层Ⅱ中包括大黄总蒽醌与黄芪总皂苷以及油酸乙酯、EL35、乙二醇、微粉硅胶、水其中的一种或多种；其中大黄总蒽醌的重量百分比为0.5％～1％，黄芪总皂苷的重量百分比为0.5％～1％。

优选地，所述的时空递释中药多组分组合微丸中的空白丸芯选自微晶纤维素丸芯、淀粉丸芯、预交化淀粉丸芯、蔗糖丸芯的一种或者多种。

优选地，所述的时空递释中药多组分组合微丸中的缓释包衣层增重范围为5％～20％。

优选地，所述的时空递释中药多组分组合微丸中的pH响应包衣层增重范围为17％～70％。

优选地，所述的时空递释中药多组分组合微丸中的药物层Ⅱ中大黄总蒽醌与黄芪总皂苷重量比范围为1：0.2～1：5，所述的药物层Ⅱ中大黄总蒽醌的重量百分比为0.5％～1％；所述的药物层Ⅱ中黄芪总皂苷的重量百分比为0.5％～1％；所述的药物层Ⅱ还包括油酸乙酯、EL35、乙二醇、微粉硅胶、水其中的一种或多种。

优选地，所述的时空递释中药多组分组合微丸中的药物层Ⅱ包含以下重量份数的物质：大黄总蒽醌5～10份，黄芪总皂苷5～10份，油酸乙酯10～50份，EL359～81份，乙二醇7～81份，微粉硅胶5～20份。

优选地，所述的时空递释组合微丸中的缓释包衣层、pH响应包衣层在同一处方中组成成分不同。

优选地，所述的时空递释中药多组分组合微丸中的缓释包衣层所用的缓释包衣液为美多秀、欧巴代，优选美多秀；优选的缓释包衣层增重范围为5％～20％。

优选地，所述的时空递释中药多组分组合微丸中的pH响应包衣层的成分包括欧巴代(肠溶)、欧巴代(胃溶)羟丙基纤维素(低、中、高)的一种或者多种。

优选地，所述的时空递释组合微丸的制备方法，包括以下步骤：

(1)载药物Ⅰ微丸制备：

搅拌状态下将配方量的黄芪多糖加入到纯化水中搅拌均匀后得到黄芪多糖药液，将上述药液喷雾包衣于空白丸芯上得载药Ⅰ微丸；

(2)缓释包衣微丸制备：

将配方量的包衣液加入到纯化水中搅拌均匀，作为缓释包衣层包衣液，将缓释包衣层包衣液喷雾包衣于步骤(1)制备的药物Ⅰ微丸上，即得缓释包衣微丸；

(3)pH响应微丸制备：

在搅拌状态下将配方量的pH响应包衣层加入到纯化水中搅拌均匀作为pH响应包衣液，将上述包衣液喷雾包衣于步骤(2)制备的微丸上，得到pH响应微丸；

(4)时空递释组合微丸制备：

搅拌状态下将配方量的蓖麻油酸酯(EL35)、乙二醇、油酸乙酯加入到烧杯中搅拌均匀，依次加入配方量大黄总蒽醌、黄芪总皂苷，待搅拌均匀后超声2h，即得大黄总蒽醌与黄芪总皂苷自微乳浓缩液。随后将其于搅拌下加入配方量纯水、微粉硅胶得到自微乳药液，将上述药液喷雾包衣于pH响应微丸上得时空递释组合微丸。

更为具体的，本发明通过以下技术方案实现：

本发明提供一种时空递释组合微丸，所述微丸由内到外包括空白丸芯、药物层Ⅰ、缓释包衣层、pH响应包衣层、药物层Ⅱ；主药大黄总蒽醌：黄芪总皂苷：黄芪多糖的重量比为1：(0.2～5)：(9～45)。

在一些实施例中，本发明所述的空白丸芯选自微晶纤维素丸芯、淀粉丸芯、预交化淀粉丸芯、蔗糖丸芯的一种或者多种。

在一些实施例中，所述的药物层Ⅰ中黄芪多糖的重量百分比为100％。

药物层Ⅰ增重按照药量计算即可。

在一些实施例中，所述的药物层Ⅱ中大黄总蒽醌与黄芪总皂苷重量比范围为1：0.2～1：5，优选1：1～1：2；所述的药物层Ⅱ中大黄总蒽醌的重量百分比为0.5％～1％，优选0.5％～0.7％；所述的药物层Ⅱ中黄芪总皂苷的重量百分比为0.5％～1％，优选0.5％～0.9％；所述的药物层Ⅱ还包括油酸乙酯、EL35、乙二醇、微粉硅胶、水其中的一种或多种。

在一些具体的实施例中，药物层Ⅱ包含以下重量份数的物质：最优选的，药物层Ⅱ包含以下重量份数的物质：大黄总蒽醌5～10份，黄芪总皂苷5～10份，油酸乙酯10～50份，EL35 9～81份，乙二醇7～81份，微粉硅胶5～20份；优选的，大黄总蒽醌5～6份，黄芪总皂苷5～9份，油酸乙酯20～30份，EL35 40～50份，乙二醇20～30份，微粉硅胶5～10份。

药物层Ⅱ增重范围按照药量计算即可。

在一些实施例中，所述缓释包衣层、pH响应包衣层在同一处方中不同，缓释组分为欧巴代、美多秀中一种或者多种。优选美多秀。pH响应包衣组分为欧巴代(肠溶)、欧巴代(胃溶)羟丙基纤维素(低、中、高)中一种或者多种。

在一些实施例中，所述缓释包衣层增重范围为5％～20％，优选10％～20％。

在一些实施例中，所述pH响应包衣层增重范围为17％～70％，优选17％～20％。本发明还提供上述时空递释组合微丸的制备方法，包括以下步骤：

(1)药物Ⅰ微丸制备：

搅拌状态下将配方量的黄芪多糖加入到纯化水中搅拌均匀得到黄芪多糖药液，将上述药液喷雾包衣于空白丸芯上得药物Ⅰ微丸；

(2)缓释包衣微丸制备：

将配方量的包衣液加入到纯化水中搅拌均匀，作为缓释包衣液，将其喷雾包衣于步骤(1)制备的含药层1微丸上，得成缓释包衣微丸；

(3)pH响应包衣微丸制备：

在搅拌状态下将配方量的pH响应包衣各成分依次或同时加入到纯化水中搅拌均匀作为pH响应包衣液，将其喷雾包衣于缓释包衣微丸上，得到pH响应包衣微丸；

(4)组合微丸制备：

搅拌状态下将配方量的EL35、乙二醇加入到油酸乙酯中搅拌均匀，待搅拌均匀后依次加入配方量的大黄总蒽醌、黄芪总皂苷，待大黄总蒽醌、黄芪总皂苷完全溶解后将所得自微乳及配方量的微粉硅胶加入纯水中搅拌均匀后得到自微乳药液，将上述药液喷雾包衣于pH响应包衣微丸上得时空递释中药多组分组合微丸；

本发明所述制备方法，各层配方如前所述。

在本发明的一种具体的实施例中，本发明还提供一种更为具体的时空递释组合微丸的制备方法，步骤如下：

(1)药物Ⅰ微丸处方及制备：

辅料	用量
		黄芪多糖	100％

①搅拌状态下将所述黄芪多糖加入到纯化水中搅拌均匀，备用；

②将上述药液喷雾包衣于空白丸芯上得含药物Ⅰ微丸，干燥即得。

(2)缓释微丸处方及制备：

辅料	用量
		药物Ⅰ微丸	80～95％
美多秀	5％～20％

①将上述美多秀加入到纯化水中搅拌均匀，备用；

②将上述美多秀包衣液喷雾包衣于上述药物Ⅰ微丸上，即得缓释微丸；

(3)pH响应微丸处方及制备：

辅料	用量
		缓释微丸	30～83％
欧巴代(肠溶)	17％～70％

①将上述欧巴代加入到纯化水中搅拌均匀，备用；

②将上述欧巴代包衣液喷雾包衣于上述缓释微丸上，即得pH响应微丸；

(4)时空递释中药多组分组合微丸处方

辅料	用量
		pH响应微丸	20％～23.75％
大黄总蒽醌	0.378％～0.75％
		黄芪总皂苷	0.378％～0.75％
油酸乙酯	7.5％～37.5％
		EL35	6.75％～60.75％
乙二醇	5.25％～60.75％
		微粉硅胶	1.25％～5％

①搅拌状态下将所述EL35、乙二醇加入到油酸乙酯中搅拌均匀，待用；

②依次加入配方量的大黄总蒽醌、黄芪总皂苷，待用；

③待大黄总蒽醌、黄芪总皂苷完全溶解后将所得自微乳及配方量的微粉硅胶加入纯水中搅拌均匀后得到自微乳药液；

③上述药液喷雾包衣于pH响应微丸上得时空递释中药多组分组合微丸；

本发明所述微丸相对于现有技术的优势：

①本发明所述的微丸可降低中药对消化道的刺激性，掩盖中药不良气味，且易于吞服，提高患者依从性；

②本发明所述的微丸释药稳定、可控。微丸作为剂量分散型多元制剂口服后受胃排空因素影响较小，药物吸收速度均匀；

③本发明所述的自微乳自乳化速度快，粒径小，溶出快，形成的纳米级乳滴有较大的界面积，可更好地穿过胃肠道黏膜，且能通过黏膜下淋巴吸收，可显著增加大黄总蒽醌和黄芪总皂苷的吸收，提高疗效；

④本发明采用流化包衣技术将液态自微乳固化为微丸，不仅可改善自微乳稳定性、胃肠道刺激、携带不便等缺点，还可控制释药速率；

⑤本发明所述的组合微丸，在兼顾大黄总蒽醌及黄芪总皂苷快速释放的同时，可实现黄芪多糖结肠定位缓慢释放，从而有效实现中药多组分的协同增效，为慢性肾脏病的治疗提供高效综合治疗策略。

附图说明

为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动性的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。

图1是本发明实施例的PEG400(A)、丙三醇(B)、乙二醇(C)作为助乳化剂的三元相图。

图2是本发明实施例的自微乳透射电镜图。

图3是本发明实施例的欧巴代包衣增重对抗酸效果的影响图。

图4是本发明实施例的美多秀包衣增重对缓释效果的影响图。

图5是本发明实施例的黄芪多糖结肠定位微丸及时空递释组合微丸微丸的外观及扫描电镜图。

图6是本发明实施例的黄芪多糖结肠定位微丸及时空递释组合微丸的XRD图谱。

图7是本发明实施例的时空递释组合微丸体外释放图。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明做进一步的详细说明，以下实施例是对本发明的解释而本发明并不局限于以下实施例。

实施例：

下述实施例中所用的试验材料，如无特殊说明，均为自常规生化试剂商店购买得到的。该实施例仅用于说明本发明而非对本发明的限制。在阅读本发明记载的内容之后，本领域技术人员可以对本发明做各种改动或修改，这些等效变化和修饰同样落入本发明权利要求书所限定的范围。

步骤一:黄芪多糖结肠定位微丸的制备

(1)黄芪多糖微丸制备:

搅拌状态下将20.0g黄芪多糖加入到100mL纯化水中搅拌均匀得到质量分数10％的黄芪多糖药液，将上述药液喷雾包衣于20.0g空白丸芯上得黄芪多糖微丸；

黄芪多糖微丸中各成分的重量百分比:空白丸芯占50％，黄芪多糖占50％。

(2)黄芪多糖缓释微丸制备。

将80.0g美多秀加入到400mL纯化水中搅拌均匀，其中美多秀浓度为20％，作为缓释包衣液，将缓释包衣液喷雾包衣于20.0g黄芪多糖微丸上，即得黄芪多糖缓释微丸。

缓释包衣微丸增重20％。

(3)黄芪多糖结肠定位微丸制备:

在搅拌状态下将20.0g pH响应包衣层(欧巴代-肠溶)加入到100mL纯化水中搅拌均匀作为pH响应包衣液，将其喷雾包衣于缓释包衣微丸上，得到黄芪多糖结肠定位微丸。

pH响应包衣层增重18％。

步骤二:时空递释多组分组合微丸的制备

(4)时空递释多组分组合微丸制备:

搅拌状态下将9.00g EL35、5.50g乙二醇加入到5.90g油酸乙酯中搅拌均匀，待搅拌均匀后依次加入85.0大黄总蒽醌、175mg黄芪总皂苷，待大黄总蒽醌、黄芪总皂苷完全溶解后将所得自微乳及5.00g微粉硅胶加入100mL纯水中搅拌均匀后得到自微乳药液，将上述药液喷雾包衣于20.0g pH响应包衣层上得含时空递释中药多组分组合微丸；

时空递释中药多组分组合微丸中各物质的重量份数大黄总蒽醌占0.19％，黄芪总皂苷占0.39％，微粉硅胶占11.11％，乙二醇占12.28％，油酸乙酯占13.16％，EL35占18.42％，欧巴代-肠溶占6.78％，美多秀占6.28％，黄芪多糖占15.69％，空白丸芯占15.69％。

此外，需要说明的是，本说明书中所描述的具体实施例，其各组分的含量可以在本专利保护的范围内进行调整，这对于本领域普通技术人员来说，不需要付出创造性的劳动，本实施例只是选取了众多实施例中的一个。凡依本发明专利构思所述的工艺、原理所做的等效或简单变化，均包括于本发明专利的保护范围内。本发明所属技术领域的技术人员可以对所描述的具体实施例做各种各样的修改或补充或采用类似的方式替代，只要不偏离本发明的结构或者超越本权利要求书所定义的范围，均应属于本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种时空递释中药多组分组合微丸，其特征在于：所述微丸由内到外包括空白丸芯、药物层Ⅰ、缓释包衣层、pH响应包衣层、药物层Ⅱ；主药大黄总蒽醌：黄芪总皂苷：黄芪多糖的重量比为1：(0.2～5)：(9～45)；

所述的药物层Ⅰ为黄芪多糖；

所述的药物层Ⅱ中包括大黄总蒽醌与黄芪总皂苷以及油酸乙酯、EL35、乙二醇、微粉硅胶、水其中的一种或多种；其中大黄总蒽醌的重量百分比为0.5％～1％，黄芪总皂苷的重量百分比为0.5％～1％。

2.根据权利要求1所述的时空递释中药多组分组合微丸，其特征在于，所述的空白丸芯选自微晶纤维素丸芯、淀粉丸芯、预交化淀粉丸芯、蔗糖丸芯的一种或者多种。

3.根据权利要求1所述的时空递释中药多组分组合微丸，其特征在于，所述缓释包衣层增重范围为5％～20％。

4.根据权利要求1所述的时空递释中药多组分组合微丸，其特征在于，所述pH响应包衣层增重范围为17％～70％。

5.根据权利要求1所述的时空递释中药多组分组合微丸，其特征在于，所述的药物层Ⅱ中大黄总蒽醌与黄芪总皂苷重量比范围为1：0.2～1：5，所述的药物层Ⅱ中大黄总蒽醌的重量百分比为0.5％～1％；所述的药物层Ⅱ中黄芪总皂苷的重量百分比为0.5％～1％；所述的药物层Ⅱ还包括油酸乙酯、EL35、乙二醇、微粉硅胶、水其中的一种或多种。

6.根据权利要求1所述的时空递释中药多组分组合微丸，其特征在于，所述的药物层Ⅱ包含以下重量份数的物质：大黄总蒽醌5～10份，黄芪总皂苷5～10份，油酸乙酯10～50份，EL35 9～81份，乙二醇7～81份，微粉硅胶5～20份。

7.根据权利要求1所述的时空递释组合微丸，其特征在于，所述缓释包衣层、pH响应包衣层在同一处方中组成成分不同。

8.根据权利要求1所述的时空递释中药多组分组合微丸，其特征在于，所述缓释包衣层所用的缓释包衣液为美多秀、欧巴代，优选美多秀；优选的缓释包衣层增重范围为5％～20％。

9.根据权利要求1所述的时空递释中药多组分组合微丸，其特征在于，所述pH响应包衣层的成分包括欧巴代(肠溶)、欧巴代(胃溶)羟丙基纤维素(低、中、高)的一种或者多种。

10.根据权利要求1～9任一项所述的时空递释组合微丸的制备方法，包括以下步骤：

(1)载药物Ⅰ微丸制备：

搅拌状态下将配方量的黄芪多糖加入到纯化水中搅拌均匀后得到黄芪多糖药液，将上述药液喷雾包衣于空白丸芯上得载药Ⅰ微丸；

(2)缓释包衣微丸制备：

将配方量的包衣液加入到纯化水中搅拌均匀，作为缓释包衣层包衣液，将缓释包衣层包衣液喷雾包衣于步骤(1)制备的药物Ⅰ微丸上，即得缓释包衣微丸；(3)pH响应微丸制备：

在搅拌状态下将配方量的pH响应包衣层加入到纯化水中搅拌均匀作为pH响应包衣液，将上述包衣液喷雾包衣于步骤(2)制备的微丸上，得到pH响应微丸；(4)时空递释组合微丸制备：

搅拌状态下将配方量的蓖麻油酸酯(EL35)、乙二醇、油酸乙酯加入到烧杯中搅拌均匀，依次加入配方量大黄总蒽醌、黄芪总皂苷，待搅拌均匀后超声2h，即得大黄总蒽醌与黄芪总皂苷自微乳浓缩液。随后将其于搅拌下加入配方量纯水、微粉硅胶得到自微乳药液，将上述药液喷雾包衣于pH响应微丸上得时空递释组合微丸。

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