CN101007011A - 人参皂甙Rh2自微乳组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种含人参皂甙Rh2的自微乳组合物,包括人参皂甙Rh2和自微乳释药系统。其中的自微乳释药系统由油相、表面活性剂和助表面活性剂组成。本发明的人参皂甙Rh2自微乳组合物可适用于液体胶囊、固体胶囊、肠溶胶囊或固体载体自微乳片剂等口服剂型的应用和工业化生产。本发明还提供一种所述组合物的制备方法。人参皂甙Rh2自微乳制剂口服后,遇胃肠液可自发形成粒径小于100nm的O/W微乳,由于药物以分子形式分散于微乳中,可明显提高药物的释放度,稳定性增加,口服生物利用度是普通制剂的5~6倍。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂领域,具体为水难溶性药物人参皂甙Rh2的自微乳组合物及其制备方法,该自微乳组合物适用于液体胶囊、固体胶囊、肠溶胶囊以及固体自微乳片剂等口服剂型的制备。
背景技术
人参皂甙(Ginsenoside)是人参属植物最主要的有效成分,迄今已分离鉴定出40多种单体,其中人参皂甙Rh2具有较强的抗肿瘤、抗衰老、抗辐射等药理作用,为较有前途的一类抗肿瘤药物,人参皂甙Rh2又名原人参二醇-3β-D-吡喃葡萄糖甙,最早由日本学者北川勋从红参中分离得到,其含量只有十万分之几,属于人参二醇组皂苷,由于20位手性碳原子的构型不同,又分为20(S)-人参皂甙Rh2和20(R)-人参皂甙Rh2,两者互为差向异构体,除旋光性外两者具有完全相同的理化性质。Rh2是人参皂甙Rg3体内脱一个配糖基的主要代谢产物。药理实验证明,Rh2可以通过诱导肿瘤细胞分化和凋亡,有效抑制多种肿瘤细胞的生长和增殖,并且对正常细胞毒性作用甚低〔徐景达,长白山中医药研究与开发,1996,5(5):48〕。此外,人参皂甙Rh2对免疫系统还具有调节和保护作用,能改善和提高机体的细胞免疫功能〔周洪语,等国外医学神经病学神经外科学分册,2000,27:3〕。
20(R)-人参皂甙Rh2 20(S)-人参皂甙Rh2
人参皂甙Rh2几乎不溶于水,由于人参皂甙Rh2在胃酸环境下容易发生代谢和降解,影响了药物在胃肠道内的分散程度和吸收,导致其口服生物利用度较低,从而影响了药物的临床疗效。中国公开专利200410064385.4提供了原人参二醇的纳米乳剂及其制备方法和用途,该纳米乳剂静脉注射后可改变皂苷在人体内的分布,使药物浓集于肿瘤部位,提高该化合物的抑瘤作用。中国公开专利200410002108.0提供了一种人参皂甙Rh2静脉注射剂及其制备方法,该注射液含有人参皂甙Rh2、注射溶剂及附加剂。中国授权专利ZL 94112420.7提供了卡氮芥、榄香烯、人参皂甙脂质体注射液的制备方法。由于乳剂为热力学不稳定体系,工业化生产中易产生系列问题,注射给药剂型临床使用不方便,且易引起毒副作用。国内外文献均未见人参皂甙Rh2自微乳口服制剂的研究报道。
发明内容
本发明的目的在于:在上述背景下,提供一种适用于临床的人参皂甙Rh2药物自微乳组合物及其制备方法,以增加药物的稳定性,提高药物的释放速度,可逆地改变胃肠道粘膜的通透性,避免药物在胃肠道内被酶水解,克服首过效应,从而明显改善和提高疏水性难吸收药物口服的生物利用度。
本发明提供如下技术方案:
一种人参皂甙Rh2的自微乳组合物,含有人参皂甙Rh2和自微乳释药系统,其中人参皂甙Rh2和自微乳释药系统的重量比为1∶20~300,优选重量比为1∶50~100。
所述人参皂甙Rh2含有40~99.8%的20(R)-人参皂甙Rh2、20(S)-人参皂甙Rh2或20(R,S)-人参皂甙Rh2中的一种。
所述自微乳释药系统包括油相、表面活性剂和助表面活性剂;其中各组分的质量百分比为:油相10~70%,表面活性剂10~73%,助表面活性剂8~70%。
所述油相选自玉米油、酰基转移玉米油(Maisine)、Capryol 90、中链脂肪酸三酰甘油、辛酸/癸酸三甘油酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、肉豆蔻酸乙酯、月桂酸乙酯、油酸甘油酯、亚油酸甘油酯、聚乙二醇月桂酸甘油酯、中链甘油三甘酯、大豆油或Gelucire 44/14,优选酰基转移玉米油、Capryol 90;所述助表面活性剂选自丙二醇、甘油、聚乙二醇、二乙二醇单乙基醚或无水乙醇,优选聚氧乙烯蓖麻油及其衍生物;所述表面活性剂选自聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚乙二醇-8-甘油辛酸/癸酸酯、吐温80、吐温85、泊洛沙姆、大豆磷脂、卵磷脂、Labrafac CM10、Labrafil M 1944CS或Labrafil;所述助表面活性剂选自丙二醇、甘油、聚乙二醇、二乙二醇单乙基醚或无水乙醇。
一种人参皂甙Rh2自微乳组合物的制备方法(1),包括以下步骤:
1)按照所述油相、表面活性剂和助表面活性剂的重量比,取油相、表面活性剂和助表面活性剂,混合均匀,在搅拌条件下将上述混合物置于60℃水浴温热;
2)按照人参皂甙Rh2与自微乳释药系统的重量比,取人参皂甙Rh2,溶于经步骤1)获得的混合物中,60℃恒温搅拌2~3h,即得自微乳。
一种人参皂甙Rh2自微乳组合物的制备方法(2),包括以下步骤:
1)按照上述比例,将人参皂甙Rh2加到助表面活性剂中,超声,于60℃水浴加热搅拌,使药物分散,直至药物完全溶解;
2)按照上述比例,取油相和表面活性剂混合均匀,加入到经步骤1)获得的溶液中60℃恒温搅拌2~3h,即得自微乳。
本发明所述的自微乳组合物,可适用于液体软胶囊、固体胶囊和固体载体自微乳片剂等口服剂型的制备,也可进一步用任意比例水稀释成微乳,并制备成各种相应的剂型。在把本发明的药物组合物制成各种剂型时,可加入具体剂型所需要的辅料或附加剂,例如:肠溶性载体材料、增塑剂等,且不受所列内容的限制。不同剂型的制备方法,可根据该剂型的常规要求进行。
可将上述方法(1)或(2)制得的自微乳再制备固体载体制剂,包括以下步骤:将上述方法(1)或(2)制得的自微乳与把固体载体材料溶用适量水而制成的溶液均匀混合,然后按照常规方法除去溶剂,在其中加入交联聚维酮和微粉硅胶混合成均匀粉末,将粉末压制成片剂,再采用常规肠溶材料将片剂包肠溶衣;其中,所述常规方法包括喷雾干燥、冷冻干燥或减压蒸发等;所述的固体载体材料选自甘露醇、乳糖、微晶纤维素、可压性淀粉或聚维酮的其中一种或一种以上的混合物。
还可将上述方法(1)或(2)制得的自微乳按照常规方法直接制成硬胶囊、肠溶硬胶囊、软胶囊或者肠溶软胶囊;制备软胶囊的过程中,可能包括软胶囊制剂中常用的附加剂如:卵磷脂、抗氧剂(如维生素E)、防腐剂(如羟苯甲、乙、丙、丁酯)和着色剂(如柠檬黄、胭脂红)等;所述胶囊的胶壳由天然的树胶或聚合物、半合成的树胶或聚合物的其中一种或一种以上混合物制成,其中有天然的树胶或聚合物(阿拉伯胶、黄芪胶、淀粉、糊精、褐藻胶、黄原胶等)或半合成的树胶或聚合物[羟丙甲纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、微晶纤维素(MCC)、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基淀粉、羟乙基淀粉、羧甲基纤维素(CMC)、甲基纤维素(MC)等]。选择一种或一种以上胶壳材料,调整其比例使胶壳与内容物间具有合适的亲水/疏水平衡,添加适当的增塑剂制备软胶囊,填充油溶性及半固体内容物,可成功避免亲水物质向胶壳迁移,且性质十分稳定。制成胶囊时,含在胶囊中的常规增塑剂选自下面一种或多种无任何限制:甘油、丙二醇、聚乙二醇、山梨醇、己三醇、碳酸亚丙基酯、己二醇、脱水山梨醇、四氢呋喃醇醚、二甘醇单乙醚、二甲基异山梨酸酯等;所述的肠溶软胶囊制备中用到的肠溶性载体材料或肠溶包衣材料,选自甲基丙烯酸共聚物如Eudragit L100-55、Eudragit L30D-55、丙烯酸树脂II号/Eudragit L100、丙烯酸树脂III号/Eudragit S100;羟丙甲纤维素酞酸酯(HPMCP)、羟丙甲纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)、醋酸纤维素酞酸酯(CAP)、羧甲基乙基纤维素(CMEC)和聚苯二甲酸醋酸乙烯酯(PVAP)。
还可将上述方法(1)或(2)制得的自微乳与常规肠溶性材料完全溶解于有机溶媒而制成的溶液均匀混合,然后按照常规方法除去其中的溶剂,制得固体自微乳制剂;所述常规方法包括喷雾干燥、冷冻干燥或减压蒸发等。还可进一步将制得的固体自微乳制剂与常规的崩解剂和/或润滑剂混合制成均匀粉末,然后按照常规方法制成肠溶胶囊或制成肠溶片。
本发明采用自乳化纳米技术将人参皂甙Rh2制备成自微乳,制剂经口服后在胃肠内遇消化液可迅速形成O/W型微乳,药物在微乳中以分子形式存在,可显著提高药物的释放速度,可逆地改变胃肠道粘膜的通透性,人参皂甙Rh2自微乳组合物可避免药物在胃肠道内被酶水解,克服首过效应,也可经淋巴管吸收达到靶向作用,从而明显改善和提高疏水性难吸收药物口服的生物利用度。本发明技术适用于亲脂性、难溶解性或需避光、易氧化的药物,制成胶囊剂或肠溶片剂后具有更好的稳定性和便携性。
本发明的人参皂甙Rh2胶囊中,每粒胶囊中含15~30mg人参皂甙Rh2,一日3次,每次口服1~2粒;每片自微乳肠溶片剂中含15~30mg人参皂甙Rh2,一日3次,每次口服1~2片,主要用于抑制恶性肿瘤活性,如治疗黑色素瘤、肝癌、前列腺癌和用于增强抗癌药物疗效的辅助治疗。
本发明的优点在于:
所制备的自微乳可以解决传统乳剂粒径较大,由于水相的存在导致乳剂稳定性较差,贮存体积大等问题;该自微乳组合物口服后遇消化液可迅速形成微乳,增加人参皂甙Rh2在胃肠内的分散性和稳定性,大大提高了制剂口服的生物利用度从而减少给药剂量。自微乳组合物可以用任意比例的水稀释成微乳。本发明提供的制备方法简便,无需特殊的设备,适于工业化大生产。
本发明将液体自微乳系统制备成固体载体型肠溶制剂,重点解决了胃中不稳定中药单体的肠内吸收问题,采用天然或半合成高分子材料为囊壳,解决了自微乳释药系统中表面活性剂与明胶有可能发生变性、软化等质量稳定性问题。本发明还解决了所述人参皂甙Rh2自微乳及固体载体自微乳制剂的工业化生产的制备技术。
释放度试验:
取本发明实施例3制备的自微乳肠溶硬胶囊6粒,以人参皂甙Rh2普通肠溶胶囊为对照,按以下方法进行体外释放度实验。
实验方法:参照中国药典2005年版二部附录XC释放度规定,采用小杯浆法,温度37±0.5℃,转速为75r/min,以pH6.8磷酸盐缓冲液250ml为溶剂。依法操作,分别在10、20、30、45、60和90min取溶液5ml(同时补充溶出介质5ml),滤过,取续滤液采用高效液相法进行测定。
流动相:甲醇∶乙腈∶水=45∶35∶20;检测波长203nm;流速1ml/min;进样量20μl。
自微乳胶囊在60min释放药物80.5%,而普通肠溶胶囊剂60min内仍无药物释放,实验数据说明,本发明的自微乳胶囊释放度较现有技术显著提高,释放曲线见图1。
附图说明
图1是人参皂甙Rh2自微乳胶囊与普通肠溶胶囊释放度曲线(n=6)。
具体实施方式
实施例1
取10g中链脂肪酸三酰甘油(MCT)及22g聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor EL),混合均匀,置60℃水浴加热,另取1g人参皂甙Rh2加入到20g乙二醇单乙基醚(Transcutol P)中,超声使药物分散均匀,加入到上述溶液中,60℃恒温搅拌2~3h,至药物完全溶解,即得自微乳。
该载药自微乳于40℃贮存3个月后,人参皂甙Rh2的含量为96.4%,取1粒量加入100倍纯净水轻摇后形成的微乳粒径为28.0nm。
实施例2
取1g人参皂甙Rh2加入到26g乙二醇单乙基醚(Transcutol P)中,超声使药物分散,置60℃水浴恒温加热至药物完全溶解,另取12g Labrafil M 1944CS及25g聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor EL)加入到该溶液中,60℃恒温搅拌2~3h,即得自微乳。
该载药自微乳于40℃贮存3个月后,人参皂甙Rh2的含量为96.7%,取1粒量加入100倍量纯净水轻摇后形成的微乳粒径为89.7nm。
实施例3:
取10g Capryo190及15g聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor EL),混合均匀,置60℃水浴加热,另取1g人参皂甙Rh2加入到30g乙二醇单乙基醚(Transcutol P)中,超声使药物分散,加入到该上述混合物中,60℃恒温搅拌2~3h,即得自微乳,将此自微乳制备软胶囊后包肠溶衣。
该制剂于40℃贮存3个月后,人参皂甙Rh2的含量为97.3%,取1粒量加入100倍量纯净水轻摇后形成的微乳粒径为31.7nm。。
实施例4
取1g人参皂甙Rh2加入到28g乙二醇单乙基醚(Transcutol P)中,超声使药物分散,置60℃水浴加热直至药物完全溶解,另取10g肉豆蔻酸异丙酯(IPM)及16g聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor EL)加入到该溶液中,60℃恒温搅拌2~3h,即得自微乳。将此自微乳液灌装于肠溶硬胶囊中。
该制剂于40℃贮存3个月后,人参皂甙Rh2的含量为97.3%,取1粒量加入100倍纯净水轻摇后形成的微乳粒径为29.3nm。
实施例5
取1g人参皂甙Rh2加入到12g乙二醇单乙基醚(Transcutol P)与20g无水乙醇组成的溶液中,超声使药物分散,置60℃水浴加热直至药物完全溶解,另取10g Capryo190及10g聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor EL)加入到其中,60℃恒温搅拌2~3h,即得自微乳。采用软胶囊设备制备不含明胶的软胶囊,再包肠溶衣。
该制剂于40℃贮存3个月后,人参皂甙Rh2的含量为97.5%,取1粒量加入100倍量蒸馏水轻摇后形成的微乳粒径为76.0nm。
实施例6
取36%明胶与30%水在70℃水浴内溶解混匀,将肠溶材料8~20%Eudragit L100在室温搅拌条件下溶解于氨水(或氢氧化钠溶液)中,在45~50℃条件下将明胶溶液与Eudragit L100的氨水溶液混匀,真空干燥除去氨水,得无气泡的透明混合物,制备肠溶胶囊壳。另按实施例3制备50g人参皂甙Rh2自微乳溶液,将其灌装到硬胶囊内,硬胶囊的连接处用HPMC封口。
实施例7
取羟丙甲纤维素(黏度5cp,99.15%),用水溶解,加入0.6%阿拉伯胶、0.05%维生素E、螯合剂(0.2%柠檬酸钠或0.025%EDTA-2Na),制备不含明胶的硬胶囊壳,备用。
将25g HPMCP完全溶解于丙酮,作为肠溶载体材料。另取实施例3制备的50g人参皂甙Rh2自微乳,与肠溶载体材料的丙酮溶液混匀后,于30~55℃减压缓慢蒸发除去溶剂,最终得到固体微乳制剂。直接灌装不含明胶的硬胶囊,也可加入占固体自微乳制剂重量0.5%的微粉硅胶直接压片。
实施例8
取1g人参皂甙Rh2加入到15g乙二醇单乙基醚(Transcutol P)与10g无水乙醇组成的溶液中,超声使药物分散,置60℃水浴加热至药物完全溶解,另取15g MCT及15g聚氧乙烯氢化蓖麻油(Cremophor RH40)加入到该溶液中,60℃恒温搅拌2~3h,即得自微乳。将92g乳糖溶于适量水中与上述自微乳混合,减压蒸发除去溶剂,即得固体自微乳。取1份固体自微乳,加入交联聚维酮和微粉硅胶混合均匀,直接压片得片剂。选用Eudragit L30D-55水分散体包覆该片剂,采用高效包衣设备制备肠溶片(相当于增重12~25%)。
投料量:250g;聚合物包覆量:50.0g
包衣液配方:
Eudragit L30D-55 166.7g 滑石粉 12.5g
柠檬酸三乙酯 5.0g 水 215.8g
包衣液的配制方法:将Eudragit L30D-55加水50g稀释搅拌;将柠檬酸三乙酯和滑石粉加到剩余水中,用高剪切均匀浆机匀化5~10分钟。将滑石粉混悬液倒入上述水分散体稀释液中,搅拌30分钟,在包衣过程中持续搅拌。
Claims (10)
1.一种人参皂甙Rh2的自微乳组合物,其特征在于:含有人参皂甙Rh2和自微乳释药系统,其中人参皂甙Rh2和自微乳释药系统的重量比为1∶20~300。
2.根据权利要求1所述的自微乳组合物,其特征在于:所述人参皂甙Rh2和自微乳释药系统的重量比为1∶50~100。
3.根据权利要求1或2所述的任一自微乳组合物,其特征在于:所述人参皂甙Rh2是含有40~99.8%的20(R)-人参皂甙Rh2、20(S)-人参皂甙Rh2或20(R,S)-人参皂甙Rh2中的一种的人参皂甙Rh2。
4.根据权利要求1或2所述的任一自微乳组合物,其特征在于:所述自微乳释药系统包括油相、表面活性剂和助表面活性剂;其中,各组分的重量百分比为:油相10~70%,表面活性剂10~73%,助表面活性剂8~70%。
5.根据权利要求4所述的自微乳组合物,其特征在于:所述油相选自玉米油、酰基转移玉米油、Capryol 90、中链脂肪酸三酰甘油、辛酸/癸酸三甘油酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、肉豆蔻酸乙酯、月桂酸乙酯、油酸甘油酯、亚油酸甘油酯、聚乙二醇月桂酸甘油酯、中链甘油三甘酯、大豆油或Gelucire 44/14;所述助表面活性剂选自丙二醇、甘油、聚乙二醇、二乙二醇单乙基醚或无水乙醇;所述表面活性剂选自聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚乙二醇-8-甘油辛酸/癸酸酯、吐温80、吐温85、泊洛沙姆、大豆磷脂、卵磷脂、Labrafac CM10、Labrafil M 1944CS或Labrafil;所述助表面活性剂选自丙二醇、甘油、聚乙二醇、二乙二醇单乙基醚或无水乙醇。
6.一种权利要求1所述的自微乳组合物的制备方法,包括以下步骤:
1)按照权利要求4所述重量比例取油相、表面活性剂和助表面活性剂,混合均匀,在搅拌条件下将上述混合物置于60℃水浴温热;
2)按照权利要求1所述重量比例取人参皂甙Rh2,溶于经步骤1)获得的混合物中,60℃恒温搅拌2~3h,即得的自微乳。
7.根据权利要求6所述的自微乳组合物的制备方法,其特征在于:将所制得的自微乳按照常规方法直接制成硬胶囊、肠溶硬胶囊、软胶囊或者肠溶软胶囊;所述胶囊的胶壳由天然的树胶或聚合物或半合成的树胶或聚合物的其中一种或一种以上混合物制成。
8.根据权利要求6所述的自微乳组合物的制备方法,其特征在于:将制得的自微乳与把固体载体材料溶用适量水而制成的溶液均匀混合,然后按照常规方法除去溶剂,在其中加入交联聚维酮和微粉硅胶混合成均匀粉末,将粉末直接压制成片剂,再采用常规肠溶材料将片剂包肠溶衣;其中,所述的固体载体材料选自甘露醇、乳糖、微晶纤维素、可压性淀粉或聚维酮的其中一种或一种以上的混合物。
9.根据权利要求6所述的自微乳组合物的制备方法,其特征在于:将制得的自微乳与把常规肠溶性材料完全溶解于有机溶媒而制成的溶液均匀混合,然后按照常规方法除去其中的溶剂,制得固体自微乳制剂。
10.一种权利要求1所述的自微乳组合物的制备方法,包括以下步骤:
1)按照权利要求1和4所述比例,将人参皂甙Rh2加到助表面活性剂中,超声,于60℃水浴加热搅拌,使药物分散,直至药物完全溶解;
2)按照权利要求1和4所述比例,取油相和表面活性剂混合均匀,加入到经步骤1)获得的溶液中60℃恒温搅拌2~3h,即得自微乳。
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CN101007011B (zh) | 2010-07-21 |
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