CN102319302A - 赤芍总苷自微乳化软胶囊及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及赤芍总苷自微乳化软胶囊及其制备方法。采用的技术方案是:内容物由赤芍总苷、油相、表面活性剂和助表面活性剂,按质量比1:0.3~10:1~22:0~12组成。制备方法:称取处方量的油相、表面活性剂、助表面活性剂,通过搅拌或超声的方法使混合物搅拌均匀,再加入赤芍总苷,37℃搅拌或者超声使其溶解,然后灌封在软胶囊中,即得赤芍总苷自微乳化软胶囊制剂。本发明口服后能在体内自发乳化形成粒径在10~100nm的微乳,30min时累积释放率达95%以上,可以显著提高药物的生物利用度和稳定性,制备工艺简单易行,无需特殊设备即可制备。
Description
技术领域
本发明属于医药制剂技术领域,具体地涉及一种用于治疗心脑血管疾病的赤芍总苷自微乳化软胶囊及其制备方法。
背景技术
赤芍总苷(Total Paeony Glucosides, TPG)系中药赤芍中的有效部位,含有芍药苷、芍药内脂苷、羟基芍药苷、苯甲酰芍药苷等单萜苷类化合物。赤芍总苷具有抗凝血、抗血栓、抗动脉粥样硬化、保护心脏和肝脏、保护脑缺血所致脑损伤及抗肿瘤等广泛的药理作用。
赤芍总苷在治疗心脑血管疾病方面有显著疗效,而将其开发为制剂却鲜有报道。对于赤芍总苷上市剂型较少的主要原因是赤芍总苷中许多单体成分,如芍药苷等单萜苷类化合物,口服易被胃肠道内酶降解,生物利用度低,从而导致用药剂量较大,作为药物其活性较低,极大的限制了临床的推广和使用,因此开发新型赤芍总苷制剂是十分必要的。
自乳化给药系统(SEDDS)是由油相、非离子表面活性剂和助表面活性剂形成的均一透明并包含药物的溶液,在环境温度(通常为 37 ℃)的温和搅拌的情况下,由于表面活性剂的存在,自发乳化形成粒径在 100 ~ 500 nm 的微乳液。在亲水性表面活性剂(HLB > l2 )含量较高(≥40% , W / W )或表面活性剂加上助表面活性剂,就能在轻微搅动下制得更精细的溶液(粒径< l00 nm),称为自微乳化给药系统 (SMEDDS)。它不但具有乳剂对脂溶性药物增溶的优点,而且由于 SMEDDS 中的甘油酸三酸等油脂类辅料在消化道的脂解和乳化作用,还可以促进脂溶性药物的吸收。因此SMEDDS 对提高脂溶性药物口服吸收的生物利用度有很好的促进作用。与乳剂相比,SMEDDS 属于热力学稳定体系,克服了乳剂久置必分层的缺点,便于贮存,此外,自微乳化制剂给药方便,可以做成胶囊、片剂、微丸等多种给药形式,工艺简单,因此逐渐成为药剂学研究的重要领域。
瑞士Snadoz公司于1994年5月在德国上市的环抱毒素A NeoralTM系微乳浓缩软胶囊,口服后吸收胃肠道的水分进行自微乳化。其生物利用度较口服溶液剂高,使肾移植排斥反应发生率降低,这一产品的成功问世使SMEDDS作为药物载体的研究越来越受到重视。SMEDDS能够提高难溶性/脂溶性药物的溶解度,提高药物的口服吸收,近年来己经成为药剂学一个新的研究热点。
目前尚无赤芍总苷自微乳化胶囊制剂的公开报道。
发明内容
本发明目的是提供一种新型的含有赤芍总苷的制剂,即,一种赤芍总苷自微乳化软胶囊,它具有溶解性好,生物利用度高,能够显著提高药物疗效等特点。
本发明的另一目的是提供一种赤芍总苷自微乳化软胶囊制备方法。
为达到上述目的,本发明采用如下的技术方案:
本发明所提供的赤芍总苷自微乳化胶囊,其内容物由赤芍总苷、油相、表面活性剂和助表面活性剂组成。
其中,所述赤芍总苷是中药材赤芍的有效部位,其主要成分芍药苷的含量为40~55% ( W / W ),芍药内酯苷的含量为20 ~ 35% ( W / W )。
上述赤芍总苷自微乳化软胶囊,其内容物中,赤芍总苷、油相、表面活性剂和助表面活性剂的质量比为1: 0.3~10: 1~22 : 0~12。优选为1: 0.5~5: 1~20: 0~10,更优选为1 : 0.5~2.5 : 1~5 : 0~2.5。
制备自微乳化软胶囊的关健技术是对处方中的油相、表面活性剂和助表面活性剂的种类及比例进行优化。
本发明,油相选自大豆油、花生油、橄榄油、C8 ~ C10的脂肪酸甘油酯、油酸乙酯、油酸、十四酸异丙酯(IPM)、油酸聚乙二醇甘油酯(Labrafil M1944 CS)。
本发明,表面活性剂选自聚氧乙烯(40)氢化蓖麻油、蓖麻油聚氧乙烯醚EL20、聚山梨酯80、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、乳化剂OP或吐温80。优选HLB值为11 ~ 15的表面活性剂。
本发明,助表面活性剂选自乙二醇单乙基醚、聚乙二醇400、1,2-丙二醇、乙醇、异丙醇、丙三醇、乙二醇、丙稀碳酸酯、甘油糖醛或二甲基异山梨酯中的一种或两种以上的混合物。
本发明所提供的赤芍总苷自微乳化软胶囊的制备方法是:称取油相、表面活性剂和助表面活性剂,通过搅拌或超声的方法使混合物搅拌均匀,再加入赤芍总苷,37℃搅拌或者超声使其溶解,然后灌封在软胶囊中。
本发明的优点是:采用自微乳化技术可显著增加赤芍总苷有效成分的溶出度,更显著的提高赤芍总苷的口服生物利用度,进而提高药物的疗效,克服了赤芍总苷生物利用度低、服用剂量大等方面的问题。为提高赤芍总苷的口服吸收以及形成制剂的稳定性,选择自微乳化体系作为药物载体。所选择的油相、表面活性剂和助表面活性剂为药剂学上广泛应用的药用辅料,具有无毒、无刺激性的特性,口服后能在体内自发乳化形成粒径在 10 ~ 100nm 的微乳,30min时累积释放率达95%以上,可以显著提高药物的生物利用度和稳定性,制备工艺简单易行,无需特殊设备即可制备。本发明提高了赤芍总苷的水溶性和生物利用度,可使药物快速分布于整个胃肠道中,可以迅速起效,避免药物被胃肠道内酶的水解破坏,提高药物的疗效,并且也有助于药物的储藏和保存。
附图说明
图 1 为按照实施例 1制备的赤芍总苷自微乳化软胶囊的透射电镜扫描图。
图 2 为按照实施例 1 制备的赤芍总苷自微乳化软胶囊的Zeta电位图。
图 3 为按照实施例 1制备的赤芍总苷自微乳化软胶囊体外释放度 2 小时内累积释放百分率—时间曲线。
图4 大鼠灌胃给药赤芍总苷自微乳化制剂和赤芍总苷混悬液平均血药浓度—时间曲线图。
具体实施方式
实施例1:
处方组成如下: 加入量(g) 重量百分比
赤芍总苷 120g 16%
油酸乙酯 75g 10%
聚氧乙烯(40)氢化蓖麻油 480g 64%
乙二醇单乙基醚 75g 10%
制备工艺:称取处方量的油相、表面活性剂和助表面活性剂,通过搅拌或超声的方法使混合物搅拌均匀,再加入处方量的赤芍总苷,37℃搅拌或者超声使其溶解,然后灌封在软胶囊中。
电镜观察:
取赤芍总苷自微乳化软胶囊内容物 0.1 g,加入10 mL蒸馏水中,摇匀,点样于铜网上,用2%磷钨酸负染色,透射电镜扫描。结果表明,赤芍总苷自微乳化给药系统经水稀释后形成大小均匀的水包油型球形乳滴。赤芍总苷自微乳化软胶囊内容物的透射电镜扫描图见说明书附图1。
理化性质:
采用Zetasizer Nano ZS 纳米粒度及zeta电位分析仪测定赤芍总苷自微乳化软胶囊内容物经稀释后粒径Zeta电位。结果表明,赤芍总苷微乳液平均粒径为(62.15± 6.68) nm,Zeta 电位为(-22.80±0.42) mV,自乳化时间<1min。显示其粒径在10 ~ 100nm范围内,且稳定性较好。
赤芍总苷自微乳化软胶囊的Zeta电位图见说明书附图2。
溶出度测定:
按照中华人民共和国药典溶出度测定法第一法,分别以900 mL蒸馏水、0.1 mol/L HCl溶液、pH 6.8 磷酸盐缓冲液和pH 7.4 磷酸盐缓冲液为溶出介质,转速为100 r·min-l,温度为(37±0.5) ℃,将装有约750 mg赤芍总苷的自微乳化软胶囊放入溶出仪的小篮中,在5、10、20、30、45、60、90、120 min时,分别取样5 mL经0.22 μm微孔滤膜过滤,同时补入37℃释放介质5 mL,取续滤液20μl 进行HPLC测定。结果表明,赤芍总苷自微乳化软胶囊释药速度快,在四种不同溶液中30min时累积释放率均达95%以上。
赤芍总苷自微乳化软胶囊体外释放度 2 小时内累积释放百分率—时间曲线见说明书附图3。
赤芍总苷自微乳化软胶囊的药代动力学:
取SD大鼠12 只,均分为两组,每组6只,即赤芍总苷自微乳化软胶囊组和赤芍总苷混悬液组。大鼠分别给与相同剂量赤芍总苷自微乳化制剂和赤芍总苷混悬液,于大鼠灌胃给药后间隔一定时间于眼眶后静脉丛取血,采用HPLC 法,于 230nm 波长处检测血浆中芍药苷的浓度。测定结果如表1。
结果表明,赤芍总苷自微乳化软胶囊的生物利用度显著高于赤芍总苷原料药混悬液。
大鼠灌胃给药赤芍总苷自微乳化制剂和赤芍总苷混悬液平均血药浓度一时间曲线图见说明书附图 4。
实施例2:
处方组成如下: 加入量(g) 重量百分比
赤芍总苷 105g 14%
油酸 120g 16%
吐温80 375g 50%
聚乙二醇400 150g 20%
共制成1000粒胶囊
制备工艺同实施例1。
实施例3:
处方组成如下: 加入量(g) 重量百分比
赤芍总苷 75g 10%
油酸 150g 20%
聚氧乙烯(40)氢化蓖麻油 345g 46%
聚乙二醇400 180g 24%
制备工艺同实施例1。
实施例4:
处方组成如下: 加入量(g) 重量百分比
赤芍总苷 150g 20%
IPM 150g 20%
乳化剂OP 300g 40%
异丙醇 150g 20%
制备工艺同实施例1。
实施例5:
处方组成如下: 加入量(g) 重量百分比
赤芍总苷 105g 14%
油酸 120g 16%
聚氧乙烯(40)氢化蓖麻油 525g 70%
助表面活性剂 0g 0%
制备工艺同实施例1。
实施例6:
处方组成如下: 加入量(g) 重量百分比
赤芍总苷 135g 18%
油酸 112.5g 15%
蓖麻油聚氧乙烯醚EL20 262.5g 35%
1,2-丙二醇 240g 32%
制备工艺同实施例1。
实施例7:
处方组成如下: 加入量(g) 重量百分比
赤芍总苷 75g 10%
油酸 105g 14%
辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯 300g 40%
乙醇 270g 36%
共制成1000粒胶囊
制备工艺同实施例1。
实施例8:
处方组成如下: 加入量(g) 重量百分比
赤芍总苷 120g 16%
油酸乙酯 225g 30%
乳化剂OP 255g 34%
1,2-丙二醇 150g 20%
制备工艺同实施例1。
实施例9: 加入量(g) 重量百分比
赤芍总苷 120g 16%
大豆油 150g 20%
蓖麻油聚氧乙烯醚EL20 180g 24%
乙醇 300g 40%
制备工艺同实施例1。
实施例10:
处方组成如下: 加入量(g) 重量百分比
赤芍总苷 120g 16%
Labrafil M 1944 CS 255g 34%
蓖麻油聚氧乙烯醚EL20 150g 20%
乙醇 225g 30%
制备工艺同实施例1。
实施例11:
处方组成如下: 加入量(g) 重量百分比
赤芍总苷 105g 14%
油酸 75g 10%
吐温80 405g 54%
丙三醇 165g 22%
制备工艺同实施例1。
实施例12:
处方组成如下: 加入量(g) 重量百分比
赤芍总苷 150g 20%
IPM 195g 26%
辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯 300g 40%
乙二醇单乙基醚 105g 14%
制备工艺同实施例1。
实施例13:
处方组成如下: 加入量(g) 重量百分比
赤芍总苷 112.5g 15%
Labrafil M 1944 CS 112.5g 15%
吐温80 225g 30%
乙二醇单乙基醚 300g 40%
制备工艺同实施例1。
实施例14:
处方组成如下: 加入量(g) 重量百分比
赤芍总苷 105g 14%
油酸乙酯 150g 20%
辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯 270g 36%
1,2-丙二醇 225g 30%
制备工艺同实施例1。
实施例15:
处方组成如下: 加入量(g) 重量百分比
赤芍总苷 90g 12%
IPM 150g 20%
聚氧乙烯(40)氢化蓖麻油 450g 60%
异丙醇 60g 8 %
共制成1000粒胶囊
制备工艺同实施例1。
以上实施例中,所述赤芍总苷是中药材赤芍的有效部位,其主要成分芍药苷的含量为40~55% ( W / W ),芍药内酯苷的含量为20 ~ 35% ( W / W )。制得的赤芍总苷自微乳化软胶囊,实施例2~15检测结果如下:①电镜观察:赤芍总苷自微乳化给药系统经水稀释后形成大小均匀的水包油型球形乳滴。②理化性质:赤芍总苷微乳液粒径均小于100 nm,Zeta 电位在-20 mV左右,自乳化时间<1min。显示其粒径在10 ~ 100nm范围内,且稳定性较好。③溶出度测定:赤芍总苷自微乳化软胶囊释药速度快,在四种不同溶液中30min时累积释放率均达95%以上。④赤芍总苷自微乳化软胶囊与赤芍总苷混悬液的药代动力学:给药后于眼眶后静脉丛取血,采用HPLC 法,于 230nm 波长处检测血浆中芍药苷的浓度。结果表明,赤芍总苷自微乳化制剂的生物利用度均高于赤芍总苷混悬液。
Claims (8)
1.一种赤芍总苷自微乳化软胶囊,其特征在于:其内容物由赤芍总苷、油相、表面活性剂和助表面活性剂组成。
2.按照权利要求 1所述的赤芍总苷自微乳化软胶囊,其特征在于:内容物中,赤芍总苷、油相、表面活性剂和助表面活性剂的质量比为1: 0.3~10: 1~22 : 0~12。
3.按照权利要求2所述的赤芍总苷自微乳化软胶囊,其特征在于:内容物中,赤芍总苷、油相、表面活性剂和助表面活性剂的质量比为1: 0.5~5: 1~20: 0~10。
4.按照权利要求3所述的赤芍总苷自微乳化软胶囊,其特征在于:内容物中,赤芍总苷、油相、表面活性剂和助表面活性剂的质量比为1 : 0.5~2.5 : 1~5 : 0~2.5。
5.按照权利要求 1或2所述的赤芍总苷自微乳化软胶囊,其特征在于:所述的油相选自大豆油、花生油、橄榄油、C8 ~ C10的脂肪酸甘油酯、油酸乙酯、油酸、十四酸异丙酯、油酸聚乙二醇甘油酯。
6.按照权利要求 1或2所述的赤芍总苷自微乳化软胶囊,其特征在于:所述的表面活性剂选自聚氧乙烯(40)氢化蓖麻油、蓖麻油聚氧乙烯醚EL20、聚山梨酯80、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、乳化剂OP或吐温80。
7.按照权利要求 1或2所述的赤芍总苷自微乳化软胶囊,其特征在于:所述助表面活性剂选自乙二醇单乙基醚、聚乙二醇400、1,2-丙二醇、乙醇、异丙醇、丙三醇、丙稀碳酸酯、甘油糖醛或二甲基异山梨酯中的一种或两种以上的混合物。
8.权利要求1所述的赤芍总苷自微乳化软胶囊的制备方法,其特征在于方法如下:称取油相、表面活性剂和助表面活性剂,通过搅拌或超声的方法使混合物搅拌均匀,再加入赤芍总苷,37℃搅拌或者超声使其溶解,然后灌封在软胶囊中,即得赤芍总苷自微乳化软胶囊。
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