CN114081944A - 一种用于治疗幽门螺旋杆菌感染的胃漂浮剂 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种用于治疗幽门螺旋杆菌感染的胃漂浮剂，属于医药技术领域。具体而言，所述胃漂浮剂包括药芯、包裹所述药芯的中间层和结合于中间层外的漂浮层；其中，所述药芯含有IgY抗体和合适的药用辅料，包括粘合剂和润滑剂；所述中间层包括微晶纤维素、聚乙二醇和交联聚维酮；所述漂浮层包括甲基纤维素钠、碳酸氢钠、粘合剂和润滑剂。本发明还提供了所述胃漂浮剂的制备方法及其在制备治疗幽门螺旋杆菌感染的药物中的应用。本发明提供的胃漂浮剂能够增强IgY抗体在胃中的停留时间，从而增强IgY抗体的疗效，为幽门螺旋杆菌的防治提供了新的思路。

Description

一种用于治疗幽门螺旋杆菌感染的胃漂浮剂
技术领域
本发明属于医药技术领域。具体而言，本发明涉及一种用于治疗幽门螺旋杆菌感染的胃漂浮剂。
背景技术
幽门螺杆菌(Helicobacter pylori，Hp)为革兰氏阴性菌，其中脂多糖、鞭毛和尿素酸 (urease)对Hp的生存至关重要，Hp通过鞭毛穿透厚层粘液，借助脂多糖和菌毛等成分粘附在胃粘膜层的上皮细胞上，Hp的膜蛋白也参与了和上皮细胞的粘附，这是Hp致病的重要因素。Hp生存于胃部及十二指肠的各区域内，会引起胃黏膜轻微的慢性发炎，甚或导致胃及十二指肠溃疡与胃癌。由于菌体能分泌强烈的尿素酸(urease)，迅速地将尿素分解成二氧化碳和氨以中和胃酸，因此菌体能在酸性的胃中存活。
全世界超过50％的人群感染有Hp，发病率的高低与社会经济水平，人口密集程度，公共卫生条件以及水源供应有较密切的关系。由于中国特殊的饮食习惯使Hp的感染在我国尤为严重，并且有明显的季节分布特征，以7～8月份为高峰。目前国内外常用的抗Hp 药物有克拉霉素、四环素、强力霉素、呋喃唑酮、有机胶态铋剂、胃得乐(胃速乐)等，疗程一般为两个星期，这种治疗方式使患者常因幽门螺杆菌抗药性的问题，无法完全根除幽门螺杆菌而反复发作。
卵黄抗体(IgY)是鸡血清IgG转移到卵黄中形成的一种多克隆抗体，也是蛋黄存在的唯一一种免疫球蛋白，由于其分子结构和生物学上的优势使其成为治疗抗体的热门研究领域。IgY抗体有不同于一般IgG的生物学特征，具有较强的耐酸、耐热、耐高渗性能和一定的抗酶降解能力，制备方法简单，来源方便。
利用卵黄抗体(IgY)治疗幽门螺杆菌感染相比于传统的治疗方法具有安全、高效、专一性强的特点。卵黄抗体可通过干预细菌的黏附、毒力、运动能力阻断幽门螺杆菌的细胞-细胞间传播及其在上皮细胞上的附着，达到根除幽门螺杆菌的目的。
发明内容
本发明的目的在于提供一种含有IgY抗体的胃漂浮剂，控制IgY抗体的释放速度，减少血药浓度峰谷现象，以增强IgY抗体对于幽门螺旋杆菌的治疗作用。
本发明还提供了所述胃漂浮剂的制备方法。
本发明还提供了所述胃漂浮剂的一些应用。
为了实现上述目的，本发明提供了如下的技术方案：
首先，本发明提供了一种用于治疗幽门螺旋杆菌感染的胃漂浮剂，所述胃漂浮剂包括：
药芯、包裹所述药芯的中间层和结合于中间层外的漂浮层；其中：
所述药芯含有IgY抗体和合适的药用辅料，包括粘合剂和润滑剂；
所述中间层包括微晶纤维素、聚乙二醇和交联聚维酮，所述微晶纤维素、聚乙二醇和交联聚维酮的质量比为(2-4)：(1-2)：(1-2)；
所述漂浮层包括甲基纤维素钠、碳酸氢钠、粘合剂和润滑剂；所述甲基纤维素钠、碳酸氢钠、粘合剂和润滑剂的质量比为(5-9)：(2-3)：(1-1.5)：(1.5-2)。
本发明中，所述“药芯”是指含有活性成分“IgY抗体”、被中间层包裹的部分。
本发明中，中间层是均匀地完全的包裹药芯，漂浮层可以部分的结合于所述中间层表面，也可以全部覆盖在中间层表面。具体地可以根据实际制剂的情况进行选择。
根据本发明的具体实施方案，本发明所述药芯中，IgY抗体、粘合剂和润滑剂的质量比为(3-5)：(1-2)：(1-2)。
根据本发明的具体实施方案，本发明中，所述粘合剂包括质量百分含量为8％～15％的淀粉浆。本发明中，“质量百分含量为8％～15％的淀粉浆”是指将淀粉溶解于蒸馏水中得到质量分数为8％～15％的淀粉浆。
根据本发明的具体实施方案，本发明中，所述润滑剂包括硬脂酸镁。
根据本发明的具体实施方案，本发明中，所述胃漂浮剂的粒径为100-200nm。
此外，本发明还提供了所述胃漂浮剂的制备方法，其包括：
S1：将IgY抗体、粘合剂和润滑剂按照配方量混合均匀，过筛，得到药芯颗粒；
S2：将微晶纤维素、聚乙二醇和交联聚维酮按照配方量混合均匀，得到中间层；
S3：将甲基纤维素钠、碳酸氢钠、粘合剂和润滑剂按照配方量混合均匀，过筛，得到漂浮层；
S4：以步骤S2中得到的中间层为包材，对步骤S1中得到的药芯进行包覆；包覆完成后继续压制步骤S3中得到的漂浮层，得到胃漂浮剂；
步骤S1-S3之间没有先后顺序限制。
根据本发明的具体实施方案，本发明中，步骤S1和步骤S3中的过筛用的筛子目数为 20-30目。
此外，本发明还提供了所述胃漂浮剂在制备治疗幽门螺旋杆菌感染的药物中的应用。
本发明还提供了所述胃漂浮剂在制备治疗幽门螺旋杆菌感染引起的慢性胃炎、急性胃炎、胃溃疡和消化性溃疡的药物中的应用。
本发明还提供了所述胃漂浮剂在制备治疗幽门螺旋杆菌感染引起的胃癌、MALT淋巴瘤的药物中的应用。
综上所述，本发明提供了一种新的含有IgY抗体的胃漂浮剂，其能够增加IgY抗体在胃中的保留时间，从而增强IgY抗体对于幽门螺旋杆菌的抑制效果。本发明为幽门螺旋杆菌的治疗提供了新的思路。
具体实施方式
为了对本发明的技术特征、目的和有益效果有更加清楚的理解，现对本发明的技术方案进行以下详细说明，但不能理解为对本发明的可实施范围的限定。
除有特殊说明之外，本发明中使用的试剂，药用辅料均可以通过商业购买获得。
除有特殊说明之外，本发明中的实验方法、漂浮剂的一些具体制备过程、测定方法等均属于本领域技术人员熟知的常规技术手段。
实施例1
1.1IgY抗体的制备
(1)幽门螺杆菌抗原的制备
将幽门螺杆菌(ATCC11637，来源于中国幽门螺杆菌菌株管理与保藏中心)接种在血琼脂平板上，置于37℃、微需氧环境下培养，待培养3天后，用灭菌PBS洗下菌落而收菌，测定A600，确定细胞浓度，根据其细胞浓度将菌液用灭菌PBS稀释，得细胞浓度为2×109 cfu/mL的ATCC11637幽门螺杆菌，通过在功率200W下超声20s，间歇20s，重复20次，来破碎细胞壁得含有细胞碎片的菌液，即，幽门螺杆菌菌液，作为抗原；
(2)幽门螺旋杆菌免疫鸡
将步骤(1)的幽门螺杆菌抗原与弗氏完全佐剂或弗氏不完全佐剂按1:1的体积比混合乳化，分别得幽门螺杆菌抗原的弗氏完全佐剂乳化疫苗和弗氏不完全佐剂乳化疫苗，免疫接种20周龄产蛋母鸡，具体免疫方法如下：一免使用弗氏完全佐剂乳化疫苗，免疫剂量为 1mL/只，于鸡背部皮下注射；一免后第21d，35d，56d改为弗氏不完全佐剂乳化疫苗分别进行二免、三免和四免，免疫剂量为0.5mL/只，于鸡背部皮下注射；一免后，第77d改为步骤(1)得到的幽门螺杆菌菌液进行五免，免疫剂量为0.5mL/只，于鸡腿根部肌肉注射。免疫完成后收集鸡蛋。
(3)IgY抗体纯化
①用水清洗鸡蛋表面后将其浸泡于0.01％新洁尔灭中，1min-3min，取出用纱布擦干， 75％酒精；擦一遍，晾干；
②用钝头镊轻轻的在鸡蛋气室一头敲一小孔，扩大开口去除卵白，注意不要将卵黄倒出。刺破卵黄膜，收集卵黄，测量重量；
③将卵黄液置于烧杯中，参照Akita的方法加入10倍卵黄体积的蒸馏水，放在磁力揽拌器上搅拌10min。胶头流管吸取1M HCL溶液调整卵黄稀释液的pH，用pH计检测，待pH降至5.2后置于4℃过夜；
④将卵黄稀释液倒入50mL离心管中，离心(4℃，8000r/min,10min)弃去沉淀，收集上清，按照一下方法进行下一步纯化；
⑤在上清液中缓慢加入等体积的饱和硫酸铵溶液(50％硫酸铵沉淀法)，一边缓慢加入硫酸铵溶液一边置于磁力揽拌器上揽拌避免－次性加入浓度过大的硫酸铵溶液导致IgY 变性，揽拌10min使溶液混合均匀，置于4℃，过夜；将混合液倒入50mL离心管中离心，去上清，沉淀溶解于与原卵黄液等体积生理盐水中，再加入二分之一体积的饱和硫酸铵溶液(即33％硫酸铵沉淀法)，缓慢加入硫酸铵溶液，磁力揽拌器攒拌10min混合均匀后置于4℃，30min后离心、去除上清，沉淀复溶于卵黄液等体积生理盐水中，大体积生理盐水透析过夜，0.22μM滤膜过滤，-20℃保存，经检测制得的抗体的纯度为90％。
1.2胃漂浮剂的制备
组成：IgY抗体3g，粘合剂：8％质量分数的淀粉浆2g，润滑剂硬脂酸镁1g，微晶纤维素2g、聚乙二醇2000 2g，交联聚维酮2g，漂浮层中的甲基纤维素钠5g，碳酸氢钠3g，粘合剂：8％质量分数的淀粉浆1g，润滑剂硬脂酸镁2g。
制备：
S1药芯的制备：按照上述配方量将抗体、粘合剂混合均匀后，于40℃下烘干，过20目筛整粒；后加入润滑剂，混匀，压片制得药芯；
S2制备中间层：按照上述配方将微晶纤维素、聚乙二醇2000和交联聚维酮混合均匀，并置于100℃水浴上加热，搅拌，待完全熔融后置室温冷却固化，置于研磨中研磨粉碎，过40目筛得中间层；
S3制备漂浮层：按照上述配方量将甲基纤维素钠、碳酸氢钠、粘合剂混合，制成软材过20目筛制粒，于50℃烘干，过20目筛整粒，加硬脂酸镁作为润滑剂型，混匀，得漂浮层颗粒。
S4制备胃漂浮剂：先将半量的中间层颗粒置冲模中，轻压；再将片芯置于颗粒中央，然后将另半量外包衣颗粒加入冲模中，最后加漂浮层颗粒，调整压片力，硬度控制在3～5kg/cm2压片。片剂外加漂浮层，使整体密度小于1g/mL，以便可漂浮在水中。
实施例2
1.1抗体的制备，与实施例1相同
1.2胃漂浮剂的制备：
组成：
IgY抗体5g，粘合剂8％质量分数的淀粉浆1g，润滑剂硬脂酸镁2g，微晶纤维素4g、聚乙二醇2000 1g，交联聚维酮1g，漂浮层中的甲基纤维素钠6g，碳酸氢钠2g，粘合剂： 8％质量分数的淀粉浆1.5g，润滑剂硬脂酸镁1.5g。
1.3制备过程
与实施例1相同。
对比例1
1.1 IgY抗体的制备，与实施例1相同。
1.2制剂的制备；将制得的IgY抗体与β-环糊精进行混合，其中，IgY抗体的量与实施例1相同，β-环糊精的用量20g，将两者混合均匀后压片造粒。
实施例3效果验证实验：
动物建模与分组给药观察
幽门螺杆菌的悬液制备：采用微需氧培养法，在微需氧环境下气体达到微需氧条件 (85％氮气，10％二氧化碳，5％氧气)，将幽门螺杆菌菌株(ATCC11637，来源于中国幽门螺杆菌菌株管理与保藏中心)接种于含7％的马血清固体平板上，每100mL固体Hp培养基(Hp固体培养基：Merck空肠弯曲菌培养基20g，加500mL蒸馏水溶解，6.81kg高压灭菌15min，冷却至50℃左右导入50mL羊血及抗生素选择液，混匀后浇注无菌培养板)中添加1mL微生物添加剂，在37℃恒温培养48小时后。经快速尿素酶、氧化酶、涂片革兰氏染色和触酶鉴定为阳性后，用接种环收集细菌，混匀于细菌转送基(细菌转送基：牛心脑浸液6.75g加入500mL蒸馏水溶解，6.81kg高压灭菌15min，冷却至4℃分装备用)中，比浊管控制浓度为1×109CFU/mL备用。
实验方法：将KM鼠114只(北京维通利华实验动物技术有限公司)，随机分为7组，分别为完全不处理的健康组(以下也简称“正常组”)12只、生理盐水组(Saline组)12只、Hp 组18只、四联组18只、实施例1组18只、实施例2组18只，对比例1组18只。第一天对Hp组、四联组、实施例1组、实施例2组的小鼠用幽门螺杆菌悬液灌胃处理，悬液用量为400μL/只，以后隔天灌胃一次，每次200μL/只，4周后，从每组小鼠中各选取3只，评价Hp的感染状态，再确认后，确定各组造模成功，开始对各组小鼠进行给药处理(完全不处理的健康组不予给药、生理盐水组只给予生理盐水、Hp组后期只给予生理盐水、四联组只给予四联药物、实施例1组只给予实施例1中制备得到的胃漂浮剂、实施例2组只给与实施例2中制备得到的胃漂浮剂，对比例组只给与对比例1中的制剂。其中，四联药物给药量：在成人基础上的四联疗法(雷贝拉唑20mg bid，阿莫西林1000mg bid，克拉霉素500mg bid+胶体果胶铋300mg bid)，根据标准成人(70kg)与KM鼠的体重换算，实施例 1组、实施例2组和对比例1组给药按照成人2000mg bid根据昆明鼠的体重换算给药量。
连续给药两周后，采用快速尿酶法(RUT)对各组小鼠胃黏膜幽门螺杆菌感染情况进行检查，结果如表1所示。
表1
组别 阳性数量 阴性数量 阳性率(％)
正常组 0 12 0
生理盐水组 0 12 0
HP组 16 2 88.9
四联组 3 15 16.7
实施例1 3 15 16.7
实施例2 2 16 11.1
对比例1 10 8 55.6
由上述表1中的结果可以看出，本发明提供的含有IgY的胃漂浮剂对于幽门螺旋杆菌具有良好的治疗效果，单独使用含有IgY的胃漂浮剂对于小鼠胃部幽门螺旋杆菌感染的治疗效果基本与目前常规的四联疗法相当。相比于对比例1，将IgY制成漂浮制剂，能够增加其在胃中的存留时间，从而能够增强疗效。
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于此。在不偏离本发明要求保护的精神和实质的前提下，可以对本发明的各个技术特征进行替代、修改和组合，这些简单变型和组合同样应当视为本发明所公开的内容，均属于本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种用于治疗幽门螺旋杆菌感染的胃漂浮剂，所述胃漂浮剂包括：
药芯、包裹所述药芯的中间层和结合于中间层外的漂浮层；其中：
所述药芯含有IgY抗体和合适的药用辅料，包括粘合剂和润滑剂；
所述中间层包括微晶纤维素、聚乙二醇和交联聚维酮，所述微晶纤维素、聚乙二醇和交联聚维酮的质量比为(2-4)：(1-2)：(1-2)；
所述漂浮层包括甲基纤维素钠、碳酸氢钠、粘合剂和润滑剂；所述甲基纤维素钠、碳酸氢钠、粘合剂和润滑剂的质量比为(5-9)：(2-3)：(1-1.5)：(1.5-2)。
2.根据权利要求1所述的胃漂浮剂，其中，所述药芯中，IgY抗体、粘合剂和润滑剂的质量比为(3-5)：(1-2)：(1-2)。
3.根据权利要求1所述的胃漂浮剂，其中，所述粘合剂包括质量百分含量为8％-15％的淀粉浆。
4.根据权利要求1所述的胃漂浮剂，其中，所述润滑剂包括硬脂酸镁。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的胃漂浮剂，其中，所述胃漂浮剂的粒径为100-200nm。
6.权利要求1-5中任一项所述的胃漂浮剂的制备方法，其包括：
S1：将IgY抗体、粘合剂和润滑剂按照配方量混合均匀，过筛，得到药芯颗粒；
S2：将微晶纤维素、聚乙二醇和交联聚维酮按照配方量混合均匀，得到中间层；
S3：将甲基纤维素钠、碳酸氢钠、粘合剂和润滑剂按照配方量混合均匀，过筛，得到漂浮层；
S4：以步骤S2中得到的中间层为包材，对步骤S1中得到的药芯进行包覆；包覆完成后继续压制步骤S3中得到的漂浮层，得到胃漂浮剂；
步骤S1-S3之间没有先后顺序限制。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其中，步骤S1和步骤S3中的过筛用的筛子目数为20-30目。
8.权利要求1-5中任一项所述的胃漂浮剂在制备治疗幽门螺旋杆菌感染的药物中的应用。
9.权利要求1-5中任一项所述的胃漂浮剂在制备治疗幽门螺旋杆菌感染引起的慢性胃炎、急性胃炎、胃溃疡和消化性溃疡的药物中的应用。
10.权利要求1-5中任一项所述的胃漂浮剂在制备治疗幽门螺旋杆菌感染引起的胃癌、MALT淋巴瘤的药物中的应用。
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