CN102552168A

CN102552168A - 一种含有奥利司他的药物组合物及其制备方法

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Publication number: CN102552168A
Application number: CN2012100209535A
Authority: CN
Inventors: 庞丹梅; 潘福生
Original assignee: Hangzhou Huadong Medicine Group Biological Engineering Research Institute Co Ltd
Current assignee: HANGZHOU HUADONG MEDICINE GROUP NEW MEDICINE RESEARCH INSTITUTE Co Ltd
Priority date: 2012-01-31
Filing date: 2012-01-31
Publication date: 2012-07-11
Anticipated expiration: 2032-01-31
Also published as: CN102552168B

Abstract

本发明涉及一种含奥利司他的药物组合物，按重量份计，包含奥利司他1份，亲水性辅料0.04-0.5份，奥利司他与亲水性辅料于-45℃～-15℃低温研磨混合，得到混合颗粒，然后再与药学可接受的辅料0-100份混合均匀，制成胶囊、片剂或者颗粒剂。本发明公开的奥利司他组合物不含表面活性剂，通过将奥利司他与亲水性辅料低温研磨混合，解决了奥利司他制剂过程中易出现的粘连和粘结现象以及溶出度低的缺陷，保证了奥利司他制剂较好的溶出度，改善了产品质量。本发明提供的生产工艺简单，可用于工业化大生产。

Description

一种含有奥利司他的药物组合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及药物制剂技术领域，具体涉及一种包含奥利司他的组合物及其制备方法。

背景技术

肥胖症已成为全球性流行病。肥胖的主要原因是机体能量的摄入超过消耗，多余的能量以脂肪形式贮存所致。机体能量平衡受饮食、运动、内分泌疾病及遗传等多重因素的影响。限制能量摄入和增加运动相结合被推荐为有效的减肥方法。虽然如此，随着国内经济的向前发展和人民生活水平的不断提高，肥胖患者也将继续增加，不同年龄、地区、职业等人群中肥胖患者的数量会增加，所以减肥药需求仍会大幅上升。

奥利司他由瑞士的Roche公司开发，1998年8月在新西兰首次上市，同年11月在英国和法国也成功上市，商品名Xenical。迄今为止的研究表明，奥利司他是一种非全身作用的、具有良好耐受性和有效性的新型减肥药物。它是第一个被赞同的非食欲抑制剂的治疗肥胖的药物，为肥胖症的药物治疗开辟了新途径。

奥利司他是长效和强效的特异性胃肠道脂肪酶抑制剂，它通过与胃和小肠腔内胃脂肪酶和胰脂肪酶的活性丝氨酸部位形成共价键使酶失活。食物中的脂肪不能分解为游离脂肪酸，因而脂肪不能被吸收、利用，从而减少热量摄入，控制体重。该药无需通过全身吸收发挥药效，很少经胃肠道吸收，因而其血药浓度极低。使用本品治疗剂量未见体内蓄积。本品代谢部位在胃肠道壁，消除半衰期约为14~19小时。约97%的本品随粪便排泄，其中83%以原形排出。临床上可应用于肥胖症及高脂血症。

奥利司他为白色至类白色结晶性粉末；无臭。在甲醇、乙醇、乙腈、三氯甲烷中极易溶解，在水中几乎不溶，在0.1mol/L盐酸溶液中几乎不溶。熔点为40～48℃。由于奥利司他熔点较低，40℃条件下10天即发生熔化，且有关物质明显增加，所以在制剂配方中，采用与辅料通过常规湿法制粒，流化床制粒方法制备硬胶囊剂和片剂，在制备过程可避免出现粘连和粘结现象，但溶出度下降，需添加表面活性剂来改善。原研企业罗氏申请的中国专利《含有四氢一制胰脂菌素的组合物》（专利号98800369.4）公开了一种含有奥利司他的组合物，将奥利司他、稳定剂（聚维酮、乳糖、羟丙甲纤维素、羟丙纤维素）和药用赋形剂（表面活性剂、稀释剂、崩解剂、滑石粉），采用常规湿法制粒工艺制颗粒，或采用挤出滚圆法制备小丸，控制这些微粒的粒径在0.25mm~2mm范围，再制备成合适的口服固体制剂—胶囊、片剂或袋装剂型，以解决工艺过程中出现粘连和粘结问题。中国专利《含有脂酶抑制剂的分散体制剂》（专利号00812680.1）公开了一种药物组合物，含有至少一种脂肪酶抑制剂、至少一种表面活性剂和至少一种分散剂，以解决奥利司他胶囊的溶出度问题。这些处方中均采用了表面活性剂来增加奥利司他胶囊的溶出度。

我们在奥利司他制剂生产过程中发现：1、由于奥利司他的熔点低于42℃，在湿空气或高于35℃的干燥空气中，易发生水解降解和热降解，在工艺过程中易出现粘连、粘结和再聚集等问题；而且奥利司他比较蓬松，流动性差，甚至不能顺利填充胶囊或压片。2、所制得的制剂的溶出度低，不能满足治疗要求。

发明内容

本发明的目的是克服现有工艺过程中易出现粘连、粘结和再聚集、工艺复杂、溶出度低等问题的技术缺陷，提供一种制剂性质稳定的口服制剂，同时提供一种制备此稳定性质制剂的简单高效的工艺，以适合工业化大生产。

本发明提供了一种含奥利司他的混合颗粒，按重量份计，包含：奥利司他1份，亲水性辅料0.04-0.5份，奥利司他与亲水性辅料于-45℃～-15℃低温研磨混合。

其中，亲水性辅料优选0.08-0.4份。

其中亲水性辅料为羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素二氧化硅、硬脂酸、乳糖、淀粉、甘露醇中的任一种或多种；优选羧甲淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、二氧化硅的任一种或多种。

本发明所述的含奥利司他的混合颗粒是指奥利司他与亲水性辅料于低温研磨混合后得到小颗粒，当其颗粒很小时，可以表现为粉未状。这种混合后的颗粒是制成最终制剂成品前的一种中间状态，其大大地方便后序的制剂制备。

本发明还提供了一种含奥利司他的药物组合物，按重量份计，包含：奥利司他混合颗粒1份，药学可接受的辅料0-100份。

其中，药学可接受的辅料优选为0.15-8份。

本发明提供的组合物，可以制成胶囊、片剂或颗粒剂。

可以直接将含奥利司他混合颗粒，在不添加其他辅料的情况下，直接灌装入胶囊壳中制得胶囊；但更优选在添加一些药学可接受的辅料后，制成胶囊、片剂或颗粒剂。

药学可接受的辅料为药学领域内的一切辅料，如微晶纤维素、淀粉、乳糖、低取代羟丙甲纤维素、木糖醇、甘露醇、硬脂酸镁、二氧化硅、三氯蔗糖、安赛蜜、草莓香精、橙味香精、菠萝香精、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、蔗糖等。

本发明还提供了一种制备含奥利司他混合颗粒的方法，按重要份计，将奥利司他1份，亲水性辅料0.04-0.5份，于-45℃～-15℃低温研磨混合。

经过实验表明，在低温研磨制粒时，只要低于-15℃都能完成本发明，但考虑到制备的成本及对设备的要求，优选在-45℃～-15℃进行研磨混合。

本发明还提供了一种制备含奥利司他的药物组合物的方法，按重量份计，将含奥利司他混合颗粒粒1份，药学可接受的辅料0-100份，以常规方法制备。

前述专利（98800369.4与00812680.1）均采用与各种表面活性剂混合制粒，这种方法解决了溶出及工艺过程粘连问题，但选择的十二烷基硫酸钠（SDS）等表面活剂，因其特殊结构，对皮肤或消化道内壁的细胞间脂质及角质层中游离氨基酸和脂肪有溶出作用。这些成分的过度溶出将使皮肤油脂和表层受到破坏，更有甚者，表面活性剂除了对细胞有剥离作用外，还对细胞有溶解作用，如SDS就是生物膜的很有效的溶解剂。其次，表面活性剂渗入作用改变了皮肤粘膜的原始结构状态和相邻分子间的相容性，造成刺激作用甚至引起过敏反应，出现红斑和水肿现象。表面活性剂对皮肤粘膜的刺激作用以阳离子最大，阴离子次之，非离子型最小。例如减肥病人需长期服用1-2年，SDS对人体胃肠道的刺激作用会累积，从而导致产品副反应增大。

本发明采用了有别于前述专利（98800369.4与00812680.1）公开的技术方案：本发明摈弃了表面活性剂，而是采用将活性成分与亲水性辅料，共同置于低温（-45℃～-15℃）研磨混合机内，低温研磨混合，得到亲水的固体分散体，再与药学可接受的辅料混合均匀，填充胶囊或压片，制成口服固体药物制剂。

固体分散技术指将药物以微粒、微晶或分子状态等均匀分散在某一固态载体中的技术，形成的体系称之为固体分散体。水溶性和亲水性很强的物质常作为固体分散体载体，以增加一些难溶性药物的溶解度和溶解速率，增加药物口服后的生物利用度。药物在载体中分散的状态分为简单低共熔混合物、固溶体、偏晶体、玻璃态固溶体和分子复合物等。常用于增溶作用的载体有水溶性聚合物，如PVP、PEG等；水溶性小分子化合物，如糖类物质蔗糖、葡萄糖等，有机酸类物质枸橼酸、琥珀酸等；或其它亲水性辅料，如改性淀粉、二氧化硅等。

本发明出人意料地将活性成分与亲水性辅料研磨混合，不仅增加成品后奥利司他的溶出度，而且通过增加制剂过程中活性成份的紧密度，明显解决了工艺中活性成分引起粘连问题，取得了明显的技术效果，从而解决了胶囊灌装时采用冲杆预充填或者压片时预压引起的粘连问题，有助于胶囊的顺利填充或者压片的顺利进行。

本发明工艺采用低温研磨制粒工艺在低于-15℃条件下，通过研磨机一步研磨混合制粒即可，整个低温生产周期只要3-25分钟即可。该制粒周期时间短，工艺简单，操作方便，生产效率高，而且因制冷时间很短，生产成本也不高。而湿法制粒因添加粘合剂溶液，整个湿法制粒常规需要15-25分钟，还需通过挤出制粒设备制粒，最后颗粒经沸腾床干燥2-5小时，整个工艺周期长，工艺相比更为步骤繁琐，能耗也较高。而采用添加非离子表面活性剂的热熔挤出工艺，需要特殊热熔挤出设备，目前国内尚未有产业化设备。本发明的工艺简单，只需添加制冷设备，即可实现产业化。

本发明的技术效果主要体现在：

1、采用此技术，混合颗粒的紧密度较原粉明显增加，由原粉（如实施例1）的0.25g/ml增至0.5g/ml；同时大大地改善了流动性，表现在休止角由81°变为45°左右。因此解决了胶囊灌装时采用冲杆预压或者压片时预压引起的粘连问题，有助于胶囊的顺利填充或者压片的顺利进行。

2、改善了制剂的含量均匀性，含量测定结果的RSD由10%左右（如实施例1）变为5%左右。

3、增加了活性成分的溶出度，由72%增至90%以上，从而提高了本品的疗效。

4、本发明充分考虑了国产化与产业化，所提供的工艺在提高产品质量的情况下，工业简单且没有增加生产成本。

具体实施方式

通过下面给出的具体实施例，可以进一步清楚的了解本发明，但他们不是对本发明的限定。

实施例1（对比实施例，未采用本发明的技术方案）

奥利司他 120g

微晶纤维素 60g

羧甲淀粉钠 15g

二氧化硅 3g

硬脂酸镁 1g

1000粒

制备工艺：

1、称取处方量的奥利司他、二氧化硅、羧甲淀粉钠、微晶纤维素和硬脂酸镁，混合均匀；

2、填充胶囊，即得。

实施例2

奥利司他 30g

微晶纤维素 105g

羧甲淀粉钠 15g

二氧化硅 3g

硬脂酸镁 1g

1000粒

制备工艺：

1、称取处方量的奥利司他、羧甲淀粉钠，在研磨混合机中低温-30℃研磨混合，得到混合颗粒；

2、称取处方量的其他辅料与上述混合颗粒，混合均匀；

3、填充胶囊，即得。

实施例3

奥利司他 30g

微晶纤维素 112g

羧甲淀粉钠 5g

二氧化硅 5g

硬脂酸镁 1.5g

1000粒

制备工艺：

1、称取处方量的奥利司他、羧甲淀粉钠和二氧化硅，在研磨混合机中低温-15℃研磨混合，得到混合颗粒；

2、称取处方量的其他辅料与上述混合颗粒，混合均匀；

3、压片，即得。

实施例4

奥利司他 30g

甘露醇 2571.8g

乳糖 200g

木糖醇 100g

微晶纤维素 100g

低取代羟丙基纤维素 23g

羧甲淀粉钠 1.2g

二氧化硅 40g

硬脂酸镁 22g

草莓香精 16g

安赛蜜 16g

1000袋

制备工艺：

1、称取处方量的奥利司他和羧甲淀粉钠，在研磨混合机中低温-45℃研磨混合，得到混合颗粒；

2、称取处方量的其他辅料与上述混合颗粒一起混合均匀；

3、装袋，即得。

实施例5

奥利司他 60g

甘露醇 150g

交联聚维酮 2.4g

二氧化硅 15g

硬脂酸镁 1g

1000粒

制备工艺：

1、称取处方量的奥利司他和交联聚维酮，在低温-30℃研磨混合机中低温研磨混合，得到混合颗粒；

3、称取处方量的其他辅料与上述混合颗粒，混合均匀；

4、填充胶囊，即得。

实施例6

奥利司他 60g

甘露醇 90g

交联聚维酮 6g

低取代羟丙基纤维素 7.2g

二氧化硅 3g

硬脂酸镁 1g

1000粒

制备工艺：

1.称取处方量的奥利司他、交联聚维酮和低取代羟丙基纤维素，在低温-30℃研磨混合机中低温研磨混合，得到混合颗粒；

2、称取处方量的其他辅料与上述混合颗粒，混合均匀；

3、填充胶囊，即得。

实施例7

奥利司他 60g

乳糖 80g

淀粉 18g

交联羧甲基纤维素钠 20g

二氧化硅 3g

硬脂酸镁 1g

1000粒

制备工艺：

1、称取处方量的奥利司他、交联羧甲基纤维素钠和淀粉，在低温-35℃研磨混合机中低温研磨混合，得到混合颗粒；

3、称取处方量的其他辅料与上述混合颗粒，混合均匀；

4、填充胶囊，即得。

实施例8

奥利司他 120g

甘露醇 24g

交联羧甲基纤维素钠 24g

羧甲淀粉钠 20g

淀粉 29g

二氧化硅 1g

硬脂酸镁 2g

1000粒

制备工艺：

1、称取处方量的奥利司他、交联羧甲基纤维素钠和甘露醇，在低温-30℃研磨混合机中低温研磨混合，得到混合颗粒；

2、称取处方量的其他辅料与上述混合颗粒，混合均匀；

3、填充胶囊，即得。

实施例9

奥利司他 120g

甘露醇 16g

交联羧甲基纤维素钠 15.4g

淀粉 50.6g

二氧化硅 1g

硬脂酸镁 2g

1000粒

制备工艺：

1、将辅料过80目筛；

2、称取处方量的奥利司他、交联羧甲基纤维素钠和甘露醇，在低温-30℃研磨混合机中低温研磨混合，得到混合颗粒；

3、称取处方量的其他辅料与上述混合颗粒，混合均匀；

4、填充胶囊，即得。

实施例10

奥利司他 120g

淀粉 73.2g

交联羧甲基纤维素钠 2.8g

硬脂酸 2 g

硬脂酸镁 2g

1000粒

制备工艺：

1、将辅料过80目筛；

2、称取处方量的奥利司他、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸，在低温-30℃研磨混合机中低温研磨混合，得到混合颗粒；

3、称取处方量的其他辅料与上述混合颗粒，混合均匀；

4、填充胶囊，即得。

实施例11

奥利司他 120g

微晶纤维素 60g

羧甲淀粉钠 15g

二氧化硅 3g

硬脂酸镁 1g

1000粒

制备工艺：

1、称取处方量的奥利司他、羧甲淀粉钠，在低温-30℃研磨混合机中研磨混合，得到预混颗粒；

3、称取处方量的其他辅料与上述预混颗粒，混合均匀；

4、填充胶囊，即得。

实施例12

奥利司他 120g

低取代羟丙基纤维素 60g

羧甲淀粉钠 15g

二氧化硅 3g

1000粒

制备工艺：

1、称取处方量的奥利司他、低取代羟丙基纤维素、羧甲淀粉钠和二氧化硅，在低温-30℃研磨混合机中研磨混合，得到预混颗粒；

2、将此预混颗粒填充胶囊，即得。

实施例13

奥利司他 60g

羧甲淀粉钠 30g

二氧化硅 5g

木糖醇 3155g

蔗糖 200g

淀粉 500g

聚维酮K30 5g

硬脂酸镁 20g

橙味香精 20g

三氯蔗糖 20g

1000袋

制备工艺：

1、称取处方量的奥利司他、一半处方量羧甲淀粉钠，在研磨混合机中低温-45℃研磨混合，得到预混颗粒；

2、称取剩余处方量的其他辅料与上述预混颗粒混合均匀，5%的聚维酮K30醇溶液作为粘合剂，湿法制粒、过筛、干燥、整粒；

3、装袋，即得。

实施例14

奥利司他 60g

羧甲淀粉钠 20g

交联羧甲基纤维素钠 15g

二氧化硅 5g

木糖醇 2510g

乳糖 1000g

淀粉 2000g

聚维酮K30 6g

硬脂酸镁 28g

菠萝香精 28g

三氯蔗糖 28g

1000袋

制备工艺：

1、称取处方量的奥利司他、羧甲淀粉钠和交联羧甲基纤维素钠，在研磨混合机中低温-45℃研磨混合，得到预混颗粒；

2、称取处方量的其他辅料与上述预混颗粒在流化床内混合均匀，3%的聚维酮K30醇溶液作为粘合剂，流化喷雾制粒干燥；

3、袋装，即得。

实施例15

奥利司他 60g

羧甲淀粉钠 15g

二氧化硅 5g

低取代羟丙基纤维素 50g

微晶纤维素 250g

木糖醇 336.4g

硬脂酸镁 3.6g

1000粒

制备工艺：

1、称取处方量的奥利司他、羧甲淀粉钠和二氧化硅，在研磨混合机中低温-45℃研磨混合，得到预混颗粒；

2、称取处方量的其他辅料与上述预混颗粒，混合均匀；

3、填充胶囊，即得。

实施例16

奥利司他 120g

微晶纤维素 60g

羧甲基淀粉钠 35g

二氧化硅 5g

硬脂酸镁 1g

1000粒

制备工艺：

1.称取处方量的奥利司他、一半处方量羧甲基淀粉钠，在低温-30℃研磨混合机中低温研磨混合，得到混合颗粒；

2、称取上述混合颗粒与其他剩余量的辅料，混合均匀；

3、填充胶囊，即得。

实施例17

奥利司他 60g

微晶纤维素 200g

羧甲基纤维素钠 30g

交联聚维酮 25g

二氧化硅 25g

硬脂酸镁 1.5g

1000片

制备工艺：

1.称取处方量的奥利司他、羧甲基纤维素钠，在低温-30℃研磨混合机中低温研磨混合，得到混合颗粒；

2、称取上述混合颗粒与其他剩余量的辅料，混合均匀；

3、压片，即得。

实施例18

将实施例2-17里混合颗粒进行紧密度、休止角测定，将所得制备后成品进行含量、溶出度测定，所得结果见表1。

溶出度测定法(中国药典2010版二部附录XC第二法)，以3%十二烷基硫酸钠、0.5%氯化钠溶液（调PH为6.0）900ml为溶出介质，转速为75转/分钟，经45 分钟，取样测定。取溶液10ml滤过，照高效液相色谱法（(中国药典2010版二部附录VD测定)。

含量测定方法：取药物提取溶液滤过，照高效液相色谱法（(中国药典2010版二部附录VD测定)。

紧密度测定方法：又称最紧松密度。按照《药剂学》第5版（供药学类专业用）296页-297页所述方法测定。

休止角测定方法：按照《药剂学》第5版（供药学类专业用）298页所述注入方法测定。

Figure 2012100209535100002DEST_PATH_IMAGE001

从表1的检测结果可知，采用本发明技术方案，与普通工艺的实施例1结果比较，混合颗粒的紧密度明显增加了（数值由0.25 g/ml增至0.5 g/ml左右），且改善了其流动性（休止角由81°降至45°左右）和均匀性（含量测定的RSD由10.3%降至5%左右），溶出度达到85%以上；因此优化了奥利司他制剂的制备工艺。

实施例19

从实施例16检测结果可分析采用本研磨技术，溶出度达到85%以上，为此我们将采用低温研磨技术制备实施例11、实施例16的样品，与上市奥利司他胶囊（商品名赛尼可，批号：SH0177）进行溶出度对比。结果见表2。

结果表明采用本发明低温研磨技术所制得的成品，与市售赛尼可相比，有效地增加奥利司他在介质及胃内的溶出，从而加快及增加药物的疗效，而且降低副反应。

Claims

1.一种含奥利司他的混合颗粒，按重量份计，包含：奥利司他1份，亲水性辅料0.04-0.5份，奥利司他与亲水性辅料于-45℃～-15℃低温研磨混合。

2.如权利要求1所述的混合颗粒，其特征在于所述的亲水性辅料为0.08-0.4份。

3.如权利要求1所述的混合颗粒，其特征在于所述亲水性辅料为羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、二氧化硅、硬脂酸、淀粉、乳糖、甘露醇中的一种或多种。

4.如权利要求1所述的混合颗粒，其特征在于所述的亲水性辅料为羧甲淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、二氧化硅中的一种或多种。

5.一种含奥利司他的药物组合物，按重量份计，包含：权利要求1所述的奥利司他混合颗粒1份，药学可接受的辅料0-100份。

6.如权利要求5所述的药物组合物，其特征是所述的药学可接受的辅料为0.15-8份。

7.如权利要求5所述的药物组合物，制成胶囊、片剂或颗粒剂。

8.一种制备权利要求1所述混合颗粒的方法，其特征在于，按重量份计的奥利司他1份，亲水性辅料0.04-0.4份，于-45℃～-15℃低温研磨混合。

9.一种制备权利要求5所述的药物组合物的方法，其特征在于，按重量份计，将权利要求1所述的奥利司他混合颗粒1份，药学可接受的辅料0-100份，以常规方法制备。