CN103126994A - 含决奈达隆的固体药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种口服固体药物组合物，其特征在于它含有具有抗心律不齐的决奈达隆，或一种其药学上可以接受的盐类作为活性成分，和一种药学上可以接受的多羟基醇，可选与一种或多种药物赋形剂结合。

Description

含决奈达隆的固体药物组合物

技术领域

本发明涉及一种新型的口服固体药物组合物，其含有决奈达隆，或药学上可接受的盐作为活性成分。

背景技术

盐酸决奈达隆是由Sanofi-Synthelabo最先开发的治疗心律失常药物，本品为不含碘的苯并呋喃类衍生物，结构与胺碘酮类似，但决奈达隆不含碘，亲脂性低，因此保持了胺碘酮的疗效，而没有胺碘酮的心外不良反应，且半衰期为1-2天，更便于调整药物剂量。

盐酸决奈达隆在含水介质中溶解度很低，特别是它的溶解度在室温下呈现pH依赖性，在pH3到5的范围内溶解度最大，约是1-2mg/ml，在pH约6-7下的溶解度很低，在pH为7下的溶解度只有10ug/ml。

正因为盐酸决奈达隆的溶解特点，导致其在胃肠道给药的生物利用率低，因为从胃到肠道的过程是一个pH逐渐升高的过程，这意味着盐酸决奈达隆的溶解度逐渐降低，这就导致盐酸决奈达隆在肠道较高的pH环境下无法从固体制剂中溶出或溶出度很低。为提高盐酸决奈达隆的生物利用度，必须找到能提高盐酸决奈达隆溶出度的方法。

US2004004070公开了盐酸决奈达隆的注射剂。此发明在缓冲液系统中加入了β-环糊精衍生物，从而提高了有效成分的溶解度。但是这种提高盐酸决奈达隆的溶解度的方法，制备过程复杂，不适合固体制剂的制备。

WO9858643公开了一种含苯并呋喃衍生物的固体药物组合物，其发现非离子型表面活性剂与盐酸决奈达隆或其盐酸盐的组合，可以使活性成分保持在中性溶液中不会析出沉淀，提高决奈达隆的生物利用度。

CN100560067C中公开了盐酸决奈达隆口服药物组合物及其制备方法，其提供了一种改善盐酸决奈达隆溶出度的方法，采用微粒化的盐酸决奈达隆以及月桂基硫酸钠作为表面活性剂结合来提高盐酸决奈达隆的溶出方法。其制备方法比较繁杂，表面活性剂和药用辅料的用量比较大。

CN102188417A中公开了决奈达隆药物组合物，其发现两亲性脂质表面活性剂和磷脂组合可以改善决奈达隆的溶解度。但两亲性脂质表面活性剂和磷脂的用量需要较大才能达到溶解度的要求，且工艺中需要用到有机溶剂以及加热溶解改变决奈达隆原有晶型，因此，其工艺复杂，难以在一般产业化生产线上大批量生产。

 

发明内容

申请人在大量的试验中意外发现，多羟基醇与盐酸决奈达隆或其药学可接受的盐相结合，能够成功解决盐酸决奈达隆的溶出度问题，且工艺简单，操作方便，易于产业化生产。

因而，本发明涉及一种口服固体药物组合物，其含有决奈达隆，或一种其药学上可以接受的盐类作为活性成分，并涉及一种可选与一种多多种药物赋形剂混合的药学上可接受的多羟基醇。

这种药物组合物可以是任何适合于口服的固体药物形式，例如片剂、颗粒、硬胶囊或在单位小袋中的粉末等基本剂型。

因此，本发明的是关于为片剂、颗粒剂、硬胶囊剂或粉末形式的上述口服药物组合物。

本发明的组合物中使用的多羟基醇可以选自：丙三醇、丙二醇、乙二醇、山梨糖醇、木糖醇。

优选的多羟基醇可以是丙三醇、丙二醇、乙二醇。

更优选的多羟基醇是丙三醇。

通常，所述的多羟基醇以相对于基本剂型中活性成分的0.5%到50%重量的比例结合进本发明的固体组合物中，而不管采取的包装形式是单一还是非单一的。

为了制备片剂形式或以硬胶囊形式包装的固体组合物，将使用例如相对于基本剂型中活性成分的重量2%到30%，优选4%到20%的多羟基醇。

在一个优选的方式中，例如是片剂或硬胶囊形式的本发明的固体药物组合物，可以含200mg到400mg的活性成分以基本剂型计算和基于基本剂型中活性成分计算为4%到20%重量，更优选7%的多羟基醇。

除了所述的多羟基醇外，本发明的固体形式的组合物还可以含有口服形式药物中通常使用的其它药物赋形剂。

对于本领域技术人员而言，这些物质都是公知的，可以根据所选择的口服组合物的类型容易地选择它们。

具体实施方式

本发明的组合物可以通过已知工艺方法制备，包括尤其是经过湿法或干法制粒技术，再压片形成片剂。例如可以通过湿法制粒，把除了润滑剂外的所有成分，包括活性成分和多羟基醇混合在一起制粒。然后将得到的颗粒进行干燥、筛分等操作，再加入润滑剂后压片或直接填充硬胶囊。根据此工艺：（1）把除了多羟基醇和润滑剂外的所有的成分，包括活性成分，混合在一起，并用多羟基醇的水溶液润湿，制粒、干燥、筛分，加入润滑剂压片或直接填充胶囊。或（2）把除了粘合剂和润滑剂外的所有成分，包括活性成分和多羟基醇混合，并用粘合剂的水溶液进行润湿，制粒、干燥、筛分，加润滑剂压片或直接填充硬胶囊。这些方法可以采用流化床技术成为一个连续的制粒工艺。

根据干法制粒技术，把除了润滑剂外的所有成分，包括活性成分和多羟基醇，先混合均匀，然后压缩、破碎成粒、筛分，加入润滑剂压片或直接填充硬胶囊。

最后，也可以使用直接压片技术：除了润滑剂外的所有成分包括活性成分和多羟基醇进行混合，然后加入润滑剂，再进行压片或填充硬胶囊。

以下实施例可以说明本发明。

实施例1 决奈达隆盐酸盐片剂。

按下面的配方制备决奈达隆盐酸盐片剂。

成分	用量（mg）	百分含量（%）
			盐酸决奈达隆	426	71.0
一水合乳糖	30	5.0
			预胶化淀粉	30	5.0
微晶纤维素	20	3.3
			羟丙甲纤维素	30	5.0
丙三醇	50	8.3
			交联聚维酮	10	1.7
硬脂酸镁	4	0.7
			————	600	100

工艺方法如下：

分别将各固体物料筛分后，把426g决奈达隆盐酸盐、30g一水合乳糖、20g微晶纤维素、30g预胶化淀粉、30g羟丙甲纤维素和10g交联聚维酮混合均匀；将混合物用丙三醇水溶液润湿、用16目筛制粒，在50℃的温度下干燥，用18目筛整理筛分。将4g硬脂酸镁与颗粒混合后，最终以每片600mg的片重压片。

实施例2：

用下面的工艺制备与实施例1配方相同的决奈达隆盐酸盐片剂。

分别将各固体物料筛分后，把426g决奈达隆盐酸盐、30g一水合乳糖、20g微晶纤维素、30g预胶化淀粉、50g丙三醇和10g交联聚维酮混合均匀；将混合物用羟丙甲基纤维素水溶液润湿，用16目筛制粒，在50℃的温度下干燥，用18目筛整理筛分。将4g硬脂酸镁与颗粒混合后，最终以每片600mg的片重压片。

也可以用流化床在设备中进行这一制粒工艺。

实施例3：

分别将各固体物料筛分后，把426g决奈达隆盐酸盐、30g一水合乳糖、20g微晶纤维素、30g预胶化淀粉、30g羟丙甲纤维素和10g交联聚维酮混合均匀；将混合物用丙三醇水溶液润湿、用16目筛制粒，在50℃的温度下干燥，用18目筛整理筛分。将4g硬脂酸镁与颗粒混合后，最终以每片600mg的片重压片。

实施例4 ：按上述工艺制备下面的配方的片剂。

成分	用量（mg）	百分含量（%）
			盐酸决奈达隆	426	71.0
一水合乳糖	40	6.7
			预胶化淀粉	30	5.0
微晶纤维素	30	5.0
			羟丙甲纤维素	30	5.0
丙二醇	30	5.0
			交联聚维酮	10	1.7
硬脂酸镁	4	0.6
			————	600	100

实施例5：按上述工艺制备下面的配方的片剂。

成分	用量（mg）	百分含量（%）
			盐酸决奈达隆	213	71.0
一水合乳糖	20	6.7
			预胶化淀粉	15	5.0
微晶纤维素	15	5.0
			羟丙甲纤维素	15	5.0
乙二醇	15	5.0
			交联聚维酮	5	1.7
硬脂酸镁	2	0.6
			————	300	100

  实施例6：按以下的处方不加多羟基醇制备片剂。

成分	用量（mg）	百分含量（%）
			盐酸决奈达隆	426	73.4
一水合乳糖	50	8.6
			预胶化淀粉	30	5.2
微晶纤维素	40	6.9
			羟丙甲纤维素	20	3.5
交联聚维酮	10	1.7
			硬脂酸镁	4	0.7
————	580	100

工艺方法如下：

分别将各固体物料筛分后，把426g决奈达隆盐酸盐、50g一水合乳糖、40g微晶纤维素、30g预胶化淀粉、20g羟丙甲纤维素和10g交联聚维酮混合均匀；将混合物用水溶液润湿、用16目筛制粒，在50℃的温度下干燥，用18目筛整理筛分。将4g硬脂酸镁与颗粒混合后，最终以每片580mg的片重压片。

试验例：

溶出度测定。

参照中国药典2010年版附录ⅩC，采用桨法，保持温度37℃±0.5℃，在pH4.5的磷酸盐缓冲液1000ml为介质，在30分钟和60分钟取样，用紫外分光光度法测定吸光度，计算累计溶出百分率。

实施例	30分钟的溶出度（%）	60分钟的溶出度（%）
			实施例1	54	95
实施例2	56	98
			实施例3	55	97
实施例4	57	96
			实施例5	58	97
实施例6	4	7

结论：与实施例7相比（不含多羟基醇），含多羟基醇的处方中（实施例1-6）盐酸决奈达隆的溶出度明显提高。

Claims (11)

1.固体药物组合物，含有具有抗心律不齐活性的决奈达隆，适合于口服，其特征在于它含有具有抗心律不齐活性的决奈达隆，或药学上可以接受的盐类之一作为活性成分，和一种药学上可接受的多羟基醇，并与一种或多种药物赋形剂结合。

2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于有抗心律不齐活性的决奈达隆或其药学上可以接受的盐类之一。

3.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于药学可接受的盐是盐酸盐。

4.根据权利要求1到3中任意一项所述的药物组合物，其特征在于多羟基醇是选自丙三醇、丙二醇、乙二醇，以及糖醇。

5.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于多羟基醇是选自丙三醇。

6.根据权利要求1到5中任意一项所述的药物组合物，其特征在于多羟基醇的比例以基本剂型中活性成分的重量计算是0.5%到40%。

7.根据权利要求6所述的药物组合物，以片剂或硬胶囊的形式，其特征在于多羟基醇的比例以基本剂型中活性成分的重量计算是2%到30%。

8.根据权利要求7所述的药物组合物，以片剂或硬胶囊的形式，其特征在于多羟基醇的比例以基本剂型中活性成分的重量计算是4%到20%。

9.根据权利要求1到8中任意一项所述的药物组合物，其特征在于每个制剂单位含有50mg到500mg的活性成分。

10.根据权利要求1到9中任意一项所述的药物组合物，以片剂或硬胶囊的形式，其特征在于每个制剂单位含有200mg到400mg的活性成分。

11.根据权利要求1到10中任意一项所述的药物组合物，以片剂或硬胶囊的形式，其特征在于每个制剂单位含有200mg到400mg的活性成分和相对于活性成分的7%重量的多羟基醇。