KR20000066253A - 싸이클린 의존 키나아제 저해제, 그의 제조방법 및 용도 - Google Patents

싸이클린 의존 키나아제 저해제, 그의 제조방법 및 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화학식 (1)의 화합물에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 화학식 (1)의 구조를 갖는, 신규한 싸이클린 의존 키나아제 (cyclin dependent kinase, 이하 "CDK"라 한다) 저해제, 약제학적으로 허용되는 그의 염, 수화물, 용매화물, 이성체, 그 제조방법 및 그를 유효성분으로 함유하는 항암제 또는 신경변성 질병 치료제 조성물에 관한 것이다:
상기식에서,
R1은 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아미노알킬, 아미노아릴, 또는 아미노아실그룹을 나타내고,
Y는 SO2또는 CO를 나타내며,
R2는 수소 또는 알킬 그룹을 나타내고,
R3는 수소, 할로겐, 하이드록시, 아미노 또는 알킬 그룹을 나타낸다.

Description

싸이클린 의존 키나아제 저해제, 그의 제조방법 및 용도{Cyclin dependent Kinase inhibitor, and process for preparation and use thereof}
본 발명은 화학식 (1)의 화합물에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 화학식 (1)의 구조를 갖는, 신규한 싸이클린 의존 키나아제 저해제, 약제학적으로 허용되는 그의 염, 수화물, 용매화물, 이성체, 그 제조방법 및 그를 유효성분으로 함유하는 항암제 또는 신경변성 질병 치료제 조성물에 관한 것이다:
[화학식 1]
상기식에서,
R1은 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아미노알킬, 아미노아릴 또는 아미노아실그룹을 나타내고,
Y는 SO2또는 CO를 나타내며,
R2는 수소 또는 알킬 그룹을 나타내고,
R3는 수소, 할로겐, 하이드록시, 아미노 또는 알킬 그룹을 나타낸다.
세포분열 과정의 분자 수준에서의 본격적인 연구는 1980년대 후반 개구리 난자의 분열에 관한 연구, 효모의 여러 세포 성장이나 방사성 돌연변이의 특성분석, 그리고 종양 억제자인 Rb의 연구를 통하여 활발해지기 시작하였다. 90년대에 들어 더욱 자세히 밝혀지기 시작한 세포분열 조절의 기작은 작은 세포성장 조절인자가 세포성장 조절기능을 통하여 세포의 성장, 분화, 발생, 노화, 및 고사(apoptosis)를 중심적으로 조절한다는 것이 밝혀졌다. 이러한 연구 결과들은 이미 여러 질병의 병적 현상들을 좀더 정확히 이해하는데 큰 도움을 주게 되었다. 그 대표적인 예가 암이다. 정상세포가 암세포로 변형되는 과정에서 세포성장 조절이 그 기능을 상실하는 경우가 많이 발견되었다. 암세포들의 분석은 세포성장 조절인자의 활성이 정상과 다른 경우의 예를 많이 보여 주었고, 특히 이 중에는 암 병리학에서 가장 문제시되는 암의 침입(invasion), 전이(metastasis)와 깊은 상관 관계를 보여 주는 경우도 있다. 형질전환 동물을 이용하여 세포성장을 조절하는 요소들의 과량발현(overexpression) 또는 녹-아웃(knock-out)을 유도하면 이들 실험동물에 암이 유발되는 것은 세포주기의 조절해제(cell cycle deregulation)가 암을 생성하는 직접적인 요인이 됨을 증명하고 있다.
세포성장 과정은 여타 모든 생물학적인 조절과 마찬가지로 정(正) 조절(positive regulation)과 부(負) 조절(negative regulation)을 받고 있다. 현재까지 알려진 세포주기 조절의 주 골격은 싸이클린 의존 키나아제 활성에 의해서 그 진행이 결정되며 이 키나아제 활성은 세포가 처한 환경에 따라 정 또는 부 조절을 받게된다. 많은 암 세포나 발암 기전의 연구결과 이 정 또는 부 조절에 문제가 발생되는 경우가 많이 발견되었다. 즉 필요 이상의 지나친 정 또는 부 조절상실, 그리고 세포성장 조절에서 중요한 면인 적시 조절(timely regulation)의 어긋남이 암세포에서 문제점으로 지적되었다.
포유류에서 대표적인 싸이클린 의존 키나아제로는 3가지를 들 수 있다. 첫째는 세포주기의 중-G1 기에서 활성이 있는 CDK4(싸이클린 의존 키나아제 4)이고, 둘째는 중-G2 과 S 기에서 활성이 있는 CDK2, 그리고 G2-M 기에서 활성이 있는 CDC2 (CDK1)이다. 이중 CDK4와 CDK2는 G1-S 세포주기 체크포인트(check point)에 의해서 그 활성이 조절되며 CDC2는 G2-M 체크포인트에 의해서 조절되는 것으로 알려져 있다. 여러 암 세포들에서 CDK4와 CDK2 및, CDC2(CDK1)의 조절 기작이 이상성을 보여주고 실지로 형질전환 동물에서의 인위적으로 유도한 이들 효소의 비 이상성이 암을 유발함을 보여 주었다. 이는 여러 싸이클린 의존 키나아제 중 CDK4와 CDK2 및, CDC2(CDK1)가 항암제로서 가장 유망한 표적임을 증명한다고 하겠다.
먼저 CDK4의 경우를 좀더 자세하게 설명하면, CDK4 활성의 비이상적 조절과 암 유발과의 연관은 여러 암 조직에서 잘 나타나고 있다. 여러 암에서 p16, p15 의 결실이 보고되었고 특히 싸이클린 D1의 과량발현은 여러 암에서 나타나는데 특히 유방암이 전이성질을 띠는 것과 잘 연관이 됨을 보여주고 있다. 이는 조절이 해제된 CDK4 활성이 암세포의 악성 표현형(malignant phenotype)의 요인이 될 가능성을 제시해 주고 있다. P16 녹아웃 마우스가 p53 녹아웃 마우스만큼이나 암이 잘 발생한다고 보고된 것은 p16의 CDK4 기능 조절의 상실이 암의 원인이 됨을 증명했다고 볼 수 있다. Ras나 src 등을 과량발현시킨 NIH 3T3 세포에 있어서 하부(downstream)에서 그 역할을 수행할 가능성을 보여준다고 할 수 있다. 역으로 p16이나 p21을 ras로 형질변환시킨 변형된 표현형이 정상적인 표현형으로 바뀌는 것이 관찰되었다. 위에 열거된 실험적 증거들은 CDK4 활성의 조절해제가 암을 유도하는 원인이 됨은 분명한 사실임을 입증한다고 여겨지고 한걸음 더 나아가 암세포의 표현형을 유지하게 하는 역할을 하고 있을 가능성을 보여준다고 하겠다. 따라서 CDK4의 저해제는 항암효과를 보일 가능성이 매우 높다고 생각된다.
다음으로 CDK2의 경우는 일부 유방암에서 싸이클린 E의 과다발현이 관찰되었고 이는 유방암의 전이와 깊은 연관이 있음이 잘 알려져 있다. 싸이클린 E의 과다발현이 낮은 저(低) 혈청 조건에서 세포의 고사를 저해하며, 고착 비의존적 성장(anchorage independent growth)을 유발하는 것으로 제안되었다. MMTV 프로모터를 이용한 CDK2 과량발현 형질전환 동물에서 유방 상피세포의 이상증식(hyperproliferation, neoplasia)이 관찰되었다. 이러한 사실은 CDK2 활성이 세포변형 과정, 혹은 그것의 유지에 관여됨을 강하게 시사하며, CDK2의 저해제의 항암제로의 높은 가능성을 증명한다고 할 수 있다.
또, 이들 CDKs 중에서 CDK5는 최근에 뇌에 존재하고 있는 타우 단백질 (tau protein)을 인산화 (phosporylation)하여 신경변성 질병 (neurodegenerative disease)의 원인이 될 수 있다는 사실이 밝혀져, CDK5 저해제가 신경변성 질병 (neurodegenerative disease) (예를 들어 알츠하이머병:alzheimer disease)치료제가 될 수 있는 가능성도 매우 크다고 생각된다.
이 밖에도 CDC2(CDK1), CDK3, CDK6, CDK7 등도 세포분열 과정의 각 단계에서 중요한 역할을 하고 있음이 속속 밝혀지고 있으며 같은 싸이클린 의존 키나아제(CDKs)의 훼밀리로 구분되고 있다. 또, 싸이클린의 경우도 위에서 언급했던 싸이클린 D1이나 싸이클린 E 이외에 싸이클린 A, B, C, D2, D3, D4, F, 그리고 싸이클린 G도 같은 훼밀리에 속한다.
이렇게 축적된 연구결과들을 바탕으로 항암제나 신경변성 질병 (neurodegenerative disease) 치료제의 좋은 표적으로 이들 싸이클론 의존 키나아제 (CDKs)들을 효과적으로 억제하는 저해제를 개발하고자 하는 연구가 최근에 와서 활발하게 이루어지기 시작했다.
먼저 지금까지 효과적인 CDKs 저해제로서 개발된 대표적인 화합물로는 하기 구조식 (A)의 플라보피리돌[Flavopiridol]이 유럽특허 제 0,241,003 (1987) 및 0,366,061 (1990) 호에 개시되어 있다.
다음으로 퓨린 구조를 갖는 CDKs 저해제가 최근에 국제특허공개 제 WO 97/16447 호에 개시된 바 있다.
이에 본 발명자들은 이들 CDKs 효소들의 저해제의 발굴을 위해 노력하던 중, 새로운 구조를 갖는 화학식 (1)의 플라보노이드 화합물들이 상기한 CDKs 효소들을 매우 효과적으로 저해함을 확인하고 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명의 목적은 새로운 구조의 싸이클린 의존 키나아제 저해제 (CDKs 저해제), 약제학적으로 허용되는 그의 염, 수화물, 용매화물, 이성체 및 그의 제조방법을 제공하는 것이다. 여기서 CDKs 란 CDK2, CDK4 및 CDC2(CDK1), CDK3, CDK5, CDK6, CDK7 등을 포함하며 싸이클린도 싸이클린 D1과 싸이클린 E 및 싸이클린 A, B, C, D2, D3, D4, F, G를 모두 포함한다.
또한 본 발명은 상기 화합물을 유효성분으로 함유하여 항암효과나 신경변성 질병 (neurodegenerative disease)의 치료효과를 갖는 조성물에 관한 것이다.
이하, 본 발명을 상세히 설명하면 다음과 같다.
본 발명은 화학식(1)의 화합물에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 화학식(1)의 구조를 갖는, 신규한 싸이클린 의존 키나아제 저해제, 약제학적으로 허용되는 그의 염, 수화물, 용매화물, 이성체, 그 제조방법 및 그를 유효성분으로 함유하는 항암제 또는 신경변성 질병 (neurodegenerative disease) 치료제의 조성물에 관한 것이다:
[화학식 1]
상기식에서,
R1은 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아미노알킬, 아미노아릴 또는 아미노아실그룹을 나타내고,
Y는 SO2또는 CO를 나타내며,
R2는 수소 또는 알킬 그룹을 나타내고,
R3는 수소, 할로겐, 하이드록시, 아미노 또는 알킬 그룹을 나타낸다.
본 발명의 대표적인 화합물에는 하기 나타내는 바의 화합물들이 포함된다.
1. N-[2-(3,4-디하이드록시페닐)-3-하이드록시-4-옥소-4H-크로멘-6-일]-4-메틸벤젠설폰아미드.
2. 4-브로모-N-[2-(3,4-디하이드록시페닐)-3-하이드록시-4-옥소-4H-크로멘-6-일]벤젠설폰아미드.
3. 3-브로모-N-[2-(3,4-디하이드록시페닐)-3-하이드록시-4-옥소-4H-크로멘-6-일]벤젠설폰아미드.
4. N-[2-(3,4-디하이드록시페닐)-3-하이드록시-4-옥소-4H-크로멘-6-일]-2-나프탈렌설폰아미드.
5. N-[2-(3,4-디하이드록시페닐)-3-하이드록시-4-옥소-4H-크로멘-6-일]-5-(디메틸아미노)-1-나프탈렌설폰아미드.
6. N-[2-(3,4-디하이드록시페닐)-3-하이드록시-4-옥소-4H-크로멘-6-일]-2- (1-나프틸)-1-에탄설폰아미드.
7. 4,5-디브로모-N-[2-(3,4-디하이드록시페닐)-3-하이드록시-4-옥소-4H-크로멘-6-일]-2-티오펜설폰아미드.
8. N-[2-(3,4-디하이드록시페닐)-3-하이드록시-4-옥소-4H-크로멘-6-일]- [1,1'-비페닐]-4-설폰아미드.
9. N-[2-(3,4-디하이드록시페닐)-3-하이드록시-4-옥소-4H-크로멘-6-일]-5-(이소옥사졸일)-2-티오펜설폰아미드.
10. N-[2-(3,4-디하이드록시페닐)-3-하이드록시-4-옥소-4H-크로멘-6-일]-5- (2-피리디닐)-2-티오펜설폰아미드의 합성.
11. N-[2-(3,4-디하이드록시페닐)-3-하이드록시-4-옥소-4H-크로멘-6-일]- 3,4-디플루오로벤젠설폰아미드.
12. N-[2-(3,4-디하이드록시페닐)-3-하이드록시-4-옥소-4H-크로멘-6-일]-4-(트리플루오로메틸)벤젠설폰아미드.
13. 4-클로로-N-[2-(3,4-디하이드록시페닐)-3-하이드록시-4-옥소-4H-크로멘-6-일]-3-니트로벤젠설폰아미드.
14. 3-클로로-N-[2-(3,4-디하이드록시페닐)-3-하이드록시-4-옥소-4H-크로멘-6-일]-1-프로판설폰아미드.
15. N-[2-(3,4-디하이드록시페닐)-3-하이드록시-4-옥소-4H-크로멘-6-일]- 2,4-디플루오로벤젠설폰아미드.
16. N-[2-(3,4-디하이드록시페닐)-3-하이드록시-4-옥소-4H-크로멘-6-일]-4-플루오로벤젠설폰아미드.
17. N-[2-(3,4-디하이드록시페닐)-3-하이드록시-4-옥소-4H-크로멘-6-일]-2 -(2,2,2-트리플루오로아세틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-7-이소퀴놀린설폰아미드.
18. 4-({[2-(3,4-디하이드록시페닐)-3-하이드록시-4-옥소-4H-크로멘-6-일]아미노}설포닐)벤조산.
19. N-[2-(3,4-디하이드록시페닐)-3-하이드록시-4-옥소-4H-크로멘-6-일]- 1,2,3,4-테트라하이드로-7-이소퀴놀린설폰아미드.
20. N-싸이클로헥실-N'-[2-(3,4-디하이드록시페닐)-3-하이드록시-4-옥소-4H-크로멘-6-일]-설파이드.
21. N-[2-(3,4-디하이드록시페닐)-3-하이드록시-4-옥소-4H-크로멘-6-일]-4- (4-모폴리닐)-3-니트로벤젠설폰아미드.
22. N-[2-(3,4-디하이드록시페닐)-3-하이드록시-4-옥소-4H-크로멘-6-일]-4- (4-메틸-1-피페라지닐)-3-니트로벤젠설폰아미드.
23. 3-아미노-N-[2-(3,4-디하이드록시페닐)-3-하이드록시-4-옥소-4H-크로멘-6-일]-4-(4-메틸-1-피페라지닐)벤젠설폰아미드.
24. N-[2-(3,4-디하이드록시페닐)-3-하이드록시-4-옥소-4H-크로멘-6-일]아세타미드.
25. N-[2-(3,4-디하이드록시페닐)-3-하이드록시-4-옥소-4H-크로멘-6-일]벤자미드.
26. 4-클로로-N-[2-(3,4-디하이드록시페닐)-3-하이드록시-4-옥소-4H-크로멘-6-일]벤자미드.
27. N-벤질-N'-[2-(3,4-디하이드록시페닐)-3-하이드록시-4-옥소-4H-크로멘-6-일]우레아.
28. N-(4-브로모페닐)-N'-[2-(3,4-디하이드록시페닐)-3-하이드록시-4-옥소-4H-크로멘-6-일]우레아.
29. N-[2-(3,4-디하이드록시페닐)-3-하이드록시-4-옥소-4H-크로멘-6-일]-N'-페닐우레아.
30. N-벤조일-N'-[2-(3,4-디하이드록시페닐)-3-하이드록시-4-옥소-4H-크로멘-6-일]우레아.
31. N-(3-브로모페닐)-N'-[2-(3,4-디하이드록시페닐)-3-하이드록시-4-옥소-4H-크로멘-6-일]우레아.
32. N-(2,4-디클로로페닐)-N'-[2-(3,4-디하이드록시페닐)-3-하이드록시-4-옥소-4H-크로멘-6-일]-우레아.
33. N-(3-시아노페닐)-N'-[2-(3,4-디하이드록시페닐)-3-하이드록시-4-옥소-4H-크로멘-6-일]우레아.
34. N-[2-(3,4-디하이드록시페닐)-3-하이드록시-4-옥소-4H-크로멘-6-일]-N' -(4-니트로페닐)우레아.
35. N-(4-아미노페닐)-N'-[2-(3,4-디하이드록시페닐)-3-하이드록시-4-옥소-4H-크로멘-6-일]우레아.
본 발명에 따른 화학식 (1)의 화합물은 또한 약제학적으로 허용되는 염을 형성할 수도 있다. 이러한 약제학적으로 허용되는 염에는 약제학적으로 허용되는 음이온을 함유하는 무독성 산부가염을 형성하는 산, 예를 들면 염산, 황산, 질산, 인산, 브롬화수소산, 요오드화수소산 등과 같은 무기산, 타타르산, 포름산, 시트르산, 아세트산, 트리클로로아세트산 또는 트리플루오로아세트산, 글루콘산, 벤조산, 락트산, 푸마르산, 말레인산 등과 같은 유기 카본산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 또는 나프탈렌설폰산 등과 같은 설폰산 등에 의해 형성된 산부가염이 포함된다.
또한, 화학식(1) 화합물의 수화물, 용매화물도 본 발명의 범위에 포함된다.
한편, 본 발명에 따른 화합물들은 비대칭 탄소 중심을 가질 수 있으므로 라세미화합물, 부분 입체 이성체 혼합물 및 개개의 부분 입체 이성체로서 존재할 수 있으며, 이들 모든 이성체 형태도 본 발명의 범위에 포함된다.
본 발명에 따르면, 상기 정의된 화학식 (1)의 화합물은 하기 반응도식 1에 도시된 바와 같이 제조할 수 있다.
[반응도식 1]
상기식에서,
R1은 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아미노알킬, 아미노아릴 또는 아미노아실그룹을 나타내고,
Y는 SO2또는 CO를 나타내며,
R2는 수소 또는 알킬 그룹을 나타내고,
R3는 수소, 할로겐, 하이드록시, 아미노 또는 알킬 그룹을 나타내며,
X는 할로겐원소를 나타낸다.
화학식(1) 화합물 제조방법의 바람직한 태양을 보다 구체적으로 살펴보면,
화학식(4)의 화합물 (2-하이드록시아세토페논)과 1 내지 3 당량의 피페로날 및 1 내지 3 당량의 수산화나트륨을 에탄올 수용액을 용매로 20 내지 40 ℃에서 15 내지 25 시간 반응시켜 화학식(5)의 화합물을 얻은 후;
이 화합물을 메탄올 용매에서 과량의 수산화나트륨 수용액과 과량의 과산화수소로 20 내지 40℃ 에서 3 내지 5 시간 반응시켜 화학식(6)의 화합물을 얻은 후;
화학식(6)의 화합물을 황산 수용액과 알콜 용매로 100 내지 120℃에서 15 내지 20 시간 반응시켜 가수분해한 화학식(7)의 화합물을 얻은 후;
화학식(7)의 화합물을 설포닐할라이드, 카보닐할라이드, 이소시아나이트, 메틸렌클로라이드 또는 피리딘에서 반응시켜 화학식(8)의 화합물을 얻은 후;
이것을 메틸렌클로라이드 용매에서 과량 (3당량 이상)의 보론 트리브로마이드(BBr3)와 0 내지 30℃에서 2 내지 3시간 반응시켜 화학식(1)의 화합물을 얻을 수 있다.
본 반응이 완결된 후에 생성물은 통상적인 후처리 방법, 예를 들면 크로마토그라피, 재결정화 등의 방법에 의해 분리 및 정제할 수 있다.
상기한 바와 같은 방법에 따라 제조되는 본 발명의 화합물은 상술한 바와 같이 CDKs 저해작용을 가지고 있어 항암제 또는 신경변성 질병 치료제로 유용하게 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명의 또 다른 목적은 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 활성성분으로서 화학식 (1) 의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염등을 함유하는 항암제 또는 신경변성 질병 치료제 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 화합물을 임상적인 목적으로 투여시에 단일용량 또는 분리용량으로 숙주에게 투여될 총 일일용량은 체중 1㎏ 당 1 mg 내지 50 mg 의 범위가 바람직하나, 특정 환자에 대한 특이 용량 수준은 사용될 특정 화합물, 환자의 체중, 성, 건강상태, 식이, 약제의 투여시간, 투여방법, 배설률, 약제혼합 및 질환의 중증도 등에 따라 변화될 수 있다.
본 발명의 화합물은 목적하는 바에 따라 주사용 제제 및 경구용 제제로 투여할 수 있다. 주사용 제제, 예를들면 멸균 주사용 수성 또는 유성 현탁액은 공지된 기술에 따라 적합한 분산제, 습윤제, 또는 현탁제를 사용하여 제조할 수 있다. 이를 위해 사용될 수 있는 용매에는 물, 링거액 및 등장성 NaCl 용액이 있으며, 멸균 고정오일도 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로서 사용한다. 모노-, 디-글리세라이드를 포함하여 어떠한 무자극성 고정오일도 이러한 목적으로 사용될 수 있으며, 또한 올레산과 같은 지방산도 주사용 제제에 사용할 수 있다.
경구투여용 고체투여 형태로는 캅셀제, 정제, 환제, 산제 및 입제가 있으며, 특히 캅셀제와 정제가 유용하다. 정제 및 환제는 장피제로로 제조하는 것이 바람직하다. 고체투여 형태는 본 발명에 따른 화학식 (1) 의 활성화합물을 슈크로오즈, 락토오즈, 전분 등과 같은 하나 이상의 불활성 희석제 및 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제, 붕해제, 결합제 등과 같은 담체와 혼합시킴으로서 제조할 수 있다.
본 발명은 하기 실시예 및 실험예에 의해 더욱 구체적으로 설명되나 본 발명의 범위가 이들에 의해 어떤 식으로든 제한되는 것은 아니다.
제조예 1 : N-{3-[3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-2-프로펜오일]-4-하이드록시페닐}아세타미드 합성.
5-아세트아미도-2-하이드록시아세토페논 7.0g (36.23mmol)과 수산화나트륨 4.32g (108mmol)을 80% 에탄올 수용액 50㎖ 에 섞어서 상온에서 20시간 교반하였다. 반응 완결 후 물 100㎖ 를 가한 후 10분 가량 더 교반하였다. 이 때 얻어진 흰색의 고체를 여과하고 물과 에틸 에테르로 세척하고 건조하여 목적 화합물 9.46g (수율 80%)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, ppm);δ11.94(1H, s), 9.86(1H, s), 8.13(1H, s), 7.80-7.67(3H, m), 7.52(1H, s), 7.32(1H, d), 7.03(1H, d), 6.95(1H, d), 6.12(2H, s), 2.02(3H, s)
FAB MS (m/e) = 326[M++1]
제조예 2 : N-[2-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-3-하이드록시-4-옥소-4H-크로멘-6-일]아세타미드의 합성.
제조예 1로부터 얻은 화합물 4g(12.3mmol)을 메탄올 50㎖ 에 녹이고, 10% 수산화나트륨 수용액 10㎖ 와 30% 과산화수소수 10㎖ 를 가한 후 실온에서 5시간 교반하였다. 물 50㎖ 로 희석시키고 4N 염산으로 산성화시킨 후, 여과하여 옅은 노란색 고체 3.29g(수율 79%)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, ppm);δ10.24(1H, br s), 9.49(1H, br s), 8.40(1H, s), 7.90-7.71(4H, m), 7.12(1H, d), 2.08(3H, s)
FAB MS (m/e) = 340[M++1]
제조예 3 : 6-아미노-2-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-3-하이드록시-4H-크로멘-4-온의 합성.
제조예 2에서 얻은 화합물 3g(8.85mmol)을 80% 에탄올 수용액 30㎖ 와 30% 황산 수용액 10㎖ 에서 120℃에서 18 시간 교반하였다. 반응 완결 후 실온으로 냉각시키고 진한 암모니아수로 중화시켰다. 형성된 고체를 여과하고 물로 세척한 후 건조시켜 목적 화합물 1.8g(수율 68%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3, ppm);δ7.85(1H, d), 7.75(1H, s), 7.39(1H, d), 7.08(1H, d), 6.97(2H, m), 6.05(2H, s), 3.86(2H, br s)
FAB MS (m/e) = 298[M++1]
제조예 4 : N-[2-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-3-하이드록시-4-옥소-4H-크로멘-6-일]-4-메틸벤젠설폰아미드의 합성.
제조예 3에서 얻은 6-아미노-2-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-3-하이드록시-4H-크로멘-4-온 50mg (168pmol)을 메틸렌클로라이드 5㎖에 녹이고 2당량의 4-톨루엔설포닐클로라이드(p-TsCl)와 3당량의 트리에틸아민을 넣고 실온에서 10시간 반응시켰다. 감압 농축 후 분취용 TLC 로 분리하여 목적 화합물 34mg (수율 45%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3, ppm);δ7.79(2H, d), 7.50-7.20(8H, m), 6.99(1H, d), 6.05(2H, s), 2.47(3H, s).
FAB MS (m/e) = 452[M++1]
제조예 5 : N-[2-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-3-하이드록시-4-옥소-4H-크로멘-6-일]-4-브로모벤젠설폰아미드의 합성.
제조예 3에서 얻은 6-아미노-2-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-3-하이드록시-4H-크로멘-4-온 100mg (336pmol)을 피리딘 3㎖에 녹이고 2당량의 4-브로모벤젠설포닐클로라이드와 실온에서 5시간 반응시켰다. 반응 완료 후 물 10㎖로 희석시켜서 생성된 고체를 여과하였다. 물과 에틸에테르로 씻고 건조하여 목적 화합물 159mg (수율 91.6%)을 얻었다.
1H NMR(MeOH-d4, ppm);δ8.69(1H, s), 8.11(1H, s), 7.92-7.70(6H, m), 7.58(1H, m), 7.01(1H, d), 6.06(2H, s).
FAB MS (m/e) = 517[M++1]
제조예 6 : N-[2-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-3-하이드록시-4-옥소-4H-크로멘-6-일]-3-브로모벤젠설폰아미드의 합성.
제조예 5에서와 같은 방법에 따라, 4-브로모벤젠설포닐클로라이드 대신 3-브로모벤젠설포닐클로라이드와 6-아미노-2-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-3-하이드록시-4H-크로멘-4-온 20mg (67 pmol)을 사용하여 목적 화합물 24mg (수율 69.4%)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, ppm);δ10.70(1H, br s), 9.55(1H, s), 7.91(1H, s), 7.85(1H, d), 7.80(1H, d), 7.72(4H, m), 7.50(2H, m), 7.11(1H, d), 6.12(2H, s).
FAB MS (m/e) = 517[M++1]
제조예 7 : N-[2-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-3-하이드록시-4-옥소-4H-크로멘-6-일]-2-나프탈렌설폰아미드의 합성.
제조예 5에서와 같은 방법에 따라, 4-브로모벤젠설포닐클로라이드 대신 2-나프탈렌설포닐클로라이드를 사용하여 목적 화합물 27mg (수율 82.5%)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, ppm);δ10.69(1H, br s), 9.48(1H, s), 8.45(1H, s), 8.15(2H, m), 8.00(1H, d), 7.78-7.55(8H, m), 7.09(1H, d), 6.11(2H, s).
FAB MS (m/e) = 488[M++1]
제조예 8 : N-[2-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-3-하이드록시-4-옥소-4H-크로멘-6-일]-5-(디메틸아미노)-1-나프탈렌설폰아미드의 합성.
제조예 5에서와 같은 방법에 따라, 4-브로모벤젠설포닐클로라이드 대신 5-디메틸아미노-1-나프탈렌설포닐클로라이드(Dansyl chloride)를 사용하여 목적 화합물 22mg (수율 61.7%)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, ppm);δ10.97(1H, br s), 9.46(1H, s), 8.44(1H, d), 8.38(1H, d), 8.22(1H, d), 7.75-7.61(6H, m), 7.45(1H, d), 7.26(1H, d), 7.07(1H, d), 6.11(2H, s), 2.79(6H, s).
FAB MS (m/e) = 531[M++1]
제조예 9 : N-[2-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-3-하이드록시-4-옥소-4H-크로멘-6-일]-2-(1-나프틸)-에탄설폰아미드의 합성.
제조예 5에서와 같은 방법에 따라, 4-브로모벤젠설포닐클로라이드 대신 2-(1-나프틸)-에탄설포닐클로라이드를 사용하여 목적 화합물 32mg (수율 92.6%)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, ppm);δ10.34(1H, br s), 9.58(1H, s), 7.98(1H, s), 7.90-7.70(7H, m), 7.50-7.40(4H, m), 7.13(1H, d), 6.14(2H, d), 3.47(2H, m), 3.30(2H, m).
FAB MS (m/e) = 516[M++1]
제조예 10 : N-[2-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-3-하이드록시-4-옥소-4H-크로멘-6-일]-4,5-디브로모-2-티오펜설폰아미드의 합성.
제조예 5에서와 같은 방법에 따라, 4-브로모벤젠설포닐클로라이드 대신 4,5-티오펜설포닐클로라이드를 사용하여 목적 화합물 33mg (수율 82%)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, ppm);δ9.60(1H, s), 7.85-7.74(4H, m), 7.57(2H, m), 7.12(1H, s), 6.16(2H, s).
FAB MS (m/e) = 602[M++1]
제조예 11 : N-[2-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-3-하이드록시-4-옥소-4H-크로멘-6-일]-[1,1'-비페닐]-4-설폰아미드의 합성.
제조예 5에서와 같은 방법에 따라, 4-브로모벤젠설포닐클로라이드 대신 4-비페닐설포닐클로라이드를 사용하여 목적 화합물 34mg (수율 98.8%)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, ppm);δ10.67(1H, br s), 9.56(1H, s), 8.00-7.47(14H, m), 7.12(1H, d), 6.12(2H, s).
FAB MS (m/e) = 514[M++1]
제조예 12 : N-[2-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-3-하이드록시-4-옥소-4H-크로멘-6-일]-5-(이소옥사졸일)-2-티오펜설폰아미드의 합성.
제조예 5에서와 같은 방법에 따라, 4-브로모벤젠설포닐클로라이드 대신 5-(이소옥사졸일)-2-티오펜설포닐클로라이드를 사용하여 목적 화합물 30mg (수율 87.7%)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, ppm);δ11.00(1H, br s), 9.58(1H, s), 8.70(1H, s), 7.90-7.50(7H, m), 7.15-7.07(2H, m), 6.13(2H, s).
FAB MS (m/e) = 511[M++1]
제조예 13 : N-[2-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-3-하이드록시-4-옥소-4H-크로멘-6-일]-5-(2-피리디닐)-2-티오펜설폰아미드의 합성.
제조예 5에서와 같은 방법에 따라, 4-브로모벤젠설포닐클로라이드 대신 5-(2-피리디닐)-2-티오펜설포닐클로라이드를 사용하여 목적 화합물 30mg (수율 86%)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, ppm);δ10.84(1H, br s), 9.56(1H, s), 8.53(1H, s), 8.00-7.70(7H, m), 7.56(2H, m), 7.40(1H, m), 7.11(1H, m), 6.12(2H, s).
FAB MS (m/e) = 521[M++1]
제조예 14 : N-[2-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-3-하이드록시-4-옥소-4H-크로멘-6-일]-3,4-디플루오로벤젠설폰아미드의 합성.
제조예 5에서와 같은 방법에 따라, 4-브로모벤젠설포닐클로라이드 대신 3,4-디플루오로벤젠설포닐클로라이드를 사용하여 목적 화합물 22mg (수율 69.4%)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, ppm);δ10.70(1H, br s), 9.57(1H, s), 7.82-7.52(8H, m), 7.11(1H, d), 6.13(2H, s).
FAB MS (m/e) = 474[M++1]
제조예 15 : N-[2-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-3-하이드록시-4-옥소-4H-크로멘-6-일]-4-(트리플루오로메틸)벤젠설폰아미드의 합성.
제조예 5에서와 같은 방법에 따라, 4-브로모벤젠설포닐클로라이드 대신 4-(트리플루오로메틸)벤젠설포닐클로라이드를 사용하여 목적 화합물 24mg (수율 70.8%)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, ppm);δ10.84(1H, br s), 9.57(1H, s), 7.95(4H, m), 7.79-7.71(4H, m), 7.52(1H, d), 7.11(1H, d), 6.13(2H, s).
FAB MS (m/e) = 506[M++1]
제조예 16 : N-[2-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-3-하이드록시-4-옥소-4H-크로멘-6-일]-4-클로로-3-니트로벤젠설폰아미드의 합성.
제조예 5에서와 같은 방법에 따라, 4-브로모벤젠설포닐클로라이드 대신 4-클로로-3-니트로벤젠설포닐클로라이드와 6-아미노-2-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-3-하이드록시-4H-크로멘-4-온 50mg(168 pmol)을 사용하여 목적 화합물 81mg (수율 93.4%)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, ppm);δ10.90(1H, br s), 9.58(1H, s), 8.42(1H, s), 7.95(2H, m), 7.80-7.70(4H, m), 7.53(1H, d), 7.12(1H, d), 6.12(2H, s).
FAB MS (m/e) = 517[M++1]
제조예 17 : N-[2-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-3-하이드록시-4-옥소-4H-크로멘-6-일]-3-클로로-1-프로판설폰아미드의 합성.
제조예 16에서 4-클로로-3-니트로벤젠설포닐클로라이드 대신 3-클로로-1-프로판설포닐클로라이드를 사용하여 목적 화합물 61mg (수율 84.4%)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, ppm);δ10.21(1H, br s), 9.58(1H, s), 7.89(1H, s), 7.81(2H, m), 7.75(1H, s), 7.62(1H, d), 7.13(1H, d), 6.13(2H, s), 3.72(2H, m), 3.26(2H, m), 2.12(2H, m).
FAB MS (m/e) = 438[M++1]
제조예 18 : N-[2-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-3-하이드록시-4-옥소-4H-크로멘-6-일]-2,4-디플루오로벤젠설폰아미드의 합성.
제조예 16에서, 4-클로로-3-니트로벤젠설포닐클로라이드 대신 2,4-디플루오로벤젠설포닐클로라이드를 사용하여 목적 화합물 76mg (수율 95.2%)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, ppm);δ10.96(1H, s), 9.54(1H, s), 7.90(1H, m), 7.79-7.70(4H, m), 7.54(2H, m), 7.25(1H, m), 7.11(1H, d), 6.12(2H, s).
FAB MS (m/e) = 474[M++1]
제조예 19 : N-[2-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-3-하이드록시-4-옥소-4H-크로멘-6-일]-4-플루오로벤젠설폰아미드의 합성.
제조예 16에서, 4-클로로-3-니트로벤젠설포닐클로라이드 대신 4-플루오로벤젠설포닐클로라이드를 사용하여 목적 화합물 72mg (수율 94%)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, ppm);δ10.59(1H, s), 9.55(1H, s), 7.79-7.71(6H, m), 7.50(1H, d), 7.39(2H, m), 7.12(1H, d), 6.12(2H, s).
FAB MS (m/e) = 456[M++1]
제조예 20 : N-[2-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-3-하이드록시-4-옥소-4H-크로멘-6-일]-2-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-7-이소퀴놀린설폰아미드의 합성.
제조예 5에서와 같은 방법에 따라, 4-브로모벤젠설포닐클로라이드 대신 2-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-7-이소퀴놀린설포닐클로라이드와 6-아미노-2-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-3-하이드록시-4H-크로멘-4-온 30mg(101 pmol)을 사용하여 목적 화합물 49mg (수율 82.4%)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, ppm);δ10.65(1H, br s), 9.54(1H, s), 7.90-7.70(5H, m), 7.60-7.50(2H, m), 7.40(1H, m), 7.11(1H, d), 6.12(2H, s), 4.78(2H, d), 3.76(2H, d), 2.94(2H, m).
FAB MS (m/e) = 589[M++1]
제조예 21 : 4-({[2-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-3-하이드록시-4-옥소-4H-크로멘 -6-일]아미노}설폰닐)벤조산의 합성.
제조예 20에서, 2-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-7-이소퀴놀린설포닐클로라이드 대신 4-클로로설포닐벤조산을 사용하여 목적 화합물 47mg (수율 96%)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, ppm);δ10.71(1H, br s), 9.55(1H, s), 8.07(2H, d), 7.86-7.70(6H, m), 7.52(1H, d), 7.11(1H, d), 6.12(2H, s).
FAB MS (m/e) = 482[M++1]
제조예 22 : N-[2-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-3-하이드록시-4-옥소-4H-크로멘-6-일]-1,2,3,4-테트라하이드로-7-이소퀴놀린설폰아미드의 합성.
제조예 17에서 얻은 화합물 20mg(34 pmol)을 메탄올에 녹이고 1N 수산화나트륨 수용액 0.1㎖를 넣고 실온에서 1시간 교반하였다. 혼합물을 농축한 후 물로 희석시키고 1N 염산으로 산성화 시켰다가 탄산수소나트륨을 넣어 중화시켰다. 생성된 고체를 여과하고 물로 씻고 건조하여 목적 화합물 14.4mg (수율 85.8%)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, ppm);δ7.76-7.66(4H, m), 7.48(3H, m), 7.23(1H, d), 7.11(1H, d), 6.12(2H, s), 3.85(2H, m), 2.92(2H, m), 2.70(2H, m).
FAB MS (m/e) = 493[M++1]
제조예 23 : N-[2-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-3-하이드록시-4-옥소-4H-크로멘-6-일]-N'-싸이클로헥실설파미드의 합성.
제조예 3에서 얻은 6-아미노-2-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-3-하이드록시-4H-크로멘-4-온 30mg (101 pmol)을 피리딘 3㎖에 녹이고 과량의 싸이클로헥실아미노설포닐클로라이드와 실온에서 15시간 반응시켰다. 반응 완료 후 물 10㎖로 희석시켜서 생성된 고체를 여과하였다. 물과 에틸에테르로 씻고 건조하여 목적 화합물 6mg (수율 13%)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, ppm);δ7.82-7.55(5H, m), 7.13(1H, d), 6.13(2H, s), 3.15(1H, m), 1.67-1.40(4H, m), 1.20-1.05(6H, m).
FAB MS (m/e) = 459[M++1]
제조예 24 : N-[2-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-3-하이드록시-4-옥소-4H-크로멘-6-일]-4-(4-모폴리닐)-3-니트로벤젠설폰아미드의 합성.
제조예 16에서 얻은 화합물 10mg (19.3 pmol)과 과량의 모폴린(morpholine)과 탄산칼륨을 5㎖ 아세토나이트릴에 넣고 4시간 동안 끓였다. 실온으로 냉각한 후 에틸에테르를 넣고 10분간 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고 물과 에틸에테르로 씻은 후 건조하여 목적 화합물 5mg (수율 45.5%)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, ppm);δ10.60(1H, br s), 9.55(1H, br s), 8.16(1H, s), 7.80-7.70(5H, m), 7.53(1H, d), 7.36(1H, d), 7.11(1H, d), 6.12(2H, s), 3.64(4H, m), 3.10(4H, m).
FAB MS (m/e) = 568[M++1]
제조예 25 : N-[2-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-3-하이드록시-4-옥소-4H-크로멘-6-일]-4-(4-메틸-1-피페라지닐)-3-니트로벤젠설폰아미드의 합성.
제조예 16에서 얻은 화합물 20mg (38.7 pmol)과 과량의 N-메틸피페라진(N-methylpiperazine)과 탄산칼륨을 5㎖ 아세토나이트릴에 넣고 4시간 동안 끓였다. 실온으로 냉각한 후 감압농축하여 10% 메탄올/메틸렌클로라이드에 녹여서 실리카겔 패드로 여과하였다. 여과액을 농축하여 목적 화합물 4.5mg (수율 20%)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, ppm);δ9.50(1H, br s), 8.13(1H, s), 7.79-7.70(5H, m), 7.52(1H, m), 7.35(1H, d), 7.11(1H, d), 6.12(2H, s), 3.10(4H, m), 2.36(4H, m), 2.17(3H, s).
FAB MS (m/e) = 581[M++1]
제조예 26 : N-[2-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-3-하이드록시-4-옥소-4H-크로멘-6-일]벤자미드의 합성.
제조예 3에서 얻은 6-아미노-2-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-3-하이드록시-4H-크로멘-4-온 30mg (101pmol)을 메틸렌클로라이드 2㎖에 녹이고 10당량의 벤조일클로라이드와 과량의 탄산칼륨과 함께 실온에서 10시간 반응시켰다. 여과 후 메틸렌클로라이드와 물로 씻고 건조하여 목적 화합물 32mg (수율 79%)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, ppm);δ10.54(1H, s), 9.55(1H, br s), 8.61(1H, s), 8.17(1H, d), 8.02(2H, d), 7.85-7.78(3H, m), 7.62-7.55(2H, m), 7.14(1H, d), 6.14(2H, s)
FAB MS (m/e) = 402[M++1]
제조예 27 : N-[2-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-3-하이드록시-4-옥소-4H-크로멘-6-일]-4-클로로벤자미드의 합성.
제조예 26에서, 벤조일클로라이드 대신 4-클로로벤조일클로라이드를 사용하여 반응시켜서 목적 화합물 43.5mg (수율 99%)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, ppm);δ10.63(1H, br s), 9.61(1H, br s), 8.59(1H, s), 8.15(1H, d), 8.05(2H, d), 8.90-8.70(3H, m), 7.65(2H, d), 7.14(1H, s), 6.14(2H, s)
FAB MS (m/e) = 436[M++1]
제조예 28 : N-[2-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-3-하이드록시-4-옥소-4H-크로멘-6-일]-N'-벤질우레아의 합성.
6-아미노-2-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-3-하이드록시-4H-크로멘-4-온 30mg (101pmol)을 1.5당량의 벤질이소시아나이트와 함께 3㎖ 메틸렌클로라이드에서 15시간 실온에서 교반하였다. 여과 후 메틸렌클로라이드로 씻고 건조하여 목적 화합물 35.9mg (수율 82.5%)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, ppm);δ9.40(1H, br s), 8.96(1H, s), 8.24(1H, s), 7.85-7.65(4H, m), 7.34(2H, m), 7.25(1H, m), 7.12(1H, d), 6.80(1H, m), 6.13(2H, s), 4.33(2H, d).
FAB MS (m/e) = 431[M++1]
제조예 29 : N-[2-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-3-하이드록시-4-옥소-4H-크로멘-6-일]-N'-(4-브로모페닐)우레아의 합성.
제조예 28에서 벤질이소시아나이트 대신 4-브로모페닐이소시아나이트를 사용하여 목적 화합물 34.8mg (수율 69.6%)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, ppm);δ7.78(1H, d), 7.72(1H, s), 7.55-7.40(4H, m), 7.20-7.05(4H, m), 6.13(2H, s).
FAB MS (m/e) = 496[M++1]
제조예 30 : N-[2-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-3-하이드록시-4-옥소-4H-크로멘-6-일]-N'-페닐우레아의 합성.
제조예 28에서 벤질이소시아나이트 대신 페닐이소시아나이트를 사용하여 목적 화합물 28.5mg (수율 67.8%)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, ppm);δ9.10(1H, s), 8.80(1H, s), 8.31(1H, s), 7.84(1H, d), 7.77(1H, s), 7.72(2H, s), 7.49(1H, d), 7.29(2H, m), 7.13(1H, d), 6.98(1H, d), 6.14(2H, s).
FAB MS (m/e) = 417[M++1]
제조예 31 : N-[2-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-3-하이드록시-4-옥소-4H-크로멘-6-일]-N'-벤조일우레아의 합성.
제조예 28에서 벤질이소시아나이트 대신 벤조일이소시아나이트를 사용하여 목적 화합물 36mg (수율 80%)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, ppm);δ11.1(1H, s), 11.0(1H, s), 9.55(1H, s), 8.42(1H, m), 8.04(2H, m), 7.88-7.56(6H, m), 7.13(2H, m), 6.14(2H, s).
FAB MS (m/e) = 445[M++1]
제조예 32 : N-[2-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-3-하이드록시-4-옥소-4H-크로멘-6-일]-N'-(3-브로모페닐)우레아의 합성.
제조예 28에서 벤질이소시아나이트 대신 3-브로모페닐이소시아나이트를 사용하여 목적 화합물 36mg (수율 72%)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, ppm);δ9.50(1H, br s), 9.09(1H, s), 8.97(1H, s), 8.30(1H, s), 7.88(1H, s), 7.82(1H, d), 7.76(1H, s), 7.73(2H, s), 7.34(1H, d), 7.25(1H, t), 7.18(1H, d), 7.12(1H, d), 6.14(1H, s).
FAB MS (m/e) = 496[M++1]
제조예 33 : N-[2-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-3-하이드록시-4-옥소-4H-크로멘-6-일]-N'-(2,4-디클로로페닐)우레아의 합성.
제조예 28에서 얻은 벤질이소시아나이트 대신 2,4-디클로로페닐이소시아나이트를 사용하여 목적 화합물 39mg (수율 79.6%)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, ppm);δ9.75(1H, s), 9.50(1H, br s), 8.44(1H, s), 8.34(1H, s), 8.23(1H, d), 7.84-7.65(5H, m), 7.42(1H, d), 7.13(1H, d), 6.14(2H, s).
FAB MS (m/e) = 486[M++1]
제조예 34 : N-[2-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-3-하이드록시-4-옥소-4H-크로멘-6-일]-N'-(3-시아노페닐)우레아의 합성.
제조예 28에서 얻은 벤질이소시아나이트 대신 3-시아노페닐이소시아나이트를 사용하여 목적 화합물 40mg (수율 89.6%)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, ppm);δ9.56(1H, s), 9.15(1H, s), 8.32(1H, s), 8.01(1H, m), 7.84(1H, d), 7.80-7.45(6H, m), 7.14(1H, d), 6.14(2H, s).
FAB MS (m/e) = 442[M++1]
제조예 35 : N-[2-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-3-하이드록시-4-옥소-4H-크로멘-6-일]-N'-(4-니트로페닐)우레아의 합성.
제조예 28에서 얻은 벤질이소시아나이트 대신 4-니트로페닐이소시아나이트를 사용하여 목적 화합물 37.5mg (수율 80.5%)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, ppm);δ9.57(1H, s), 9.53(1H, s), 8.33(1H, s), 8.21(2H, m), 7.82-7.74(6H, m), 7.13(1H, d), 6.14(2H, s).
FAB MS (m/e) = 462[M++1]
실시예 1 : N-[2-(3,4-디하이드록시페닐)-3-하이드록시-4-옥소-4H-크로멘-6-일]-4-메틸벤젠설폰아미드의 합성.
제조예 4에서 얻은 화합물 20mg (44.3 pmol)을 3㎖의 메틸렌클로라이드에서 과량의 보론트리브로마이드(BBr3)로 실온에서 3시간 반응시켰다. 반응 완결 후 감압농축하고 10% 메탄올/메틸렌클로라이드 용매를 사용하여 분취용 TLC로 분리해서 목적 화합물 2.8mg (수율 14.3%)을 얻었다.
1H NMR(MeOH-d4, ppm);δ7.75-7.48(7H, m), 7.21(2H, d), 6.90(1H, d), 2.32(3H, s).
FAB MS (m/e) = 440[M++1]
실시예 2 : 4-브로모-N-[2-(3,4-디하이드록시페닐)-3-하이드록시-4-옥소-4H-크로멘-6-일]벤젠설폰아미드의 합성.
실시예 1과 같은 방법에 따라서 제조예 4에서 얻은 화합물 대신 제조예 5에서 얻은 화합물 20mg (38.7 pmol)을 사용하여 목적 화합물 14mg (수율 71.5%)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, ppm);δ7.73(2H, m), 7.57(3H, m), 7.46(2H, m), 6.89(2H, m).
FAB MS (m/e) = 505[M++1]
실시예 3 : 3-브로모-N-[2-(3,4-디하이드록시페닐)-3-하이드록시-4-옥소-4H-크로멘-6-일]벤젠설폰아미드의 합성.
실시예 1과 같은 방법에 따라서 제조예 5에서 얻은 화합물 30mg (58.1 pmol)을 사용하여 목적 화합물 16mg (수율 54.5%)을 얻었다.
1H NMR(MeOH-d4, ppm);δ7.92(1H, s), 7.78-7.67(5H, m), 7.59(1H, m), 7.54(1H, m), 7.39(1H, m), 6.89(1H, d).
FAB MS (m/e) = 517[M++1]
실시예 4 : N-[2-(3,4-디하이드록시페닐)-3-하이드록시-4-옥소-4H-크로멘-6-일]-2-나프탈렌설폰아미드의 합성.
실시예 1과 같은 방법에 따라서 제조예 6에서 얻은 화합물 27mg (55.4 pmol)을 사용하여 목적 화합물 11mg (수율 41.7%)을 얻었다.
1H NMR(MeOH-d4, ppm);δ8.37(1H, s), 7.96-7.53(11H, m), 6.87(1H, d).
FAB MS (m/e) = 476[M++1]
실시예 5 : N-[2-(3,4-디하이드록시페닐)-3-하이드록시-4-옥소-4H-크로멘-6-일]-5-(디메틸아미노)-1-나프탈렌설폰아미드의 합성
실시예 1과 같은 방법에 따라서 제조예 7에서 얻은 화합물 22mg (41.5 pmol)을 사용하여 목적 화합물 11mg (수율 51%)을 얻었다.
1H NMR(MeOH-d4, ppm);δ8.49(1H, d), 8.42(1H, d), 8.24(1H, d), 7.73-7.59(4H, m), 7.47-7.41(3H, m), 7.25(1H, d), 6.86(1H, d), 2.81(6H, s).
FAB MS (m/e) = 519[M++1]
실시예 6 : N-[2-(3,4-디하이드록시페닐)-3-하이드록시-4-옥소-4H-크로멘-6-일]-2-(1-나프틸)-1-에탄설폰아미드의 합성.
실시예 1과 같은 방법에 따라서 제조예 8에서 얻은 화합물 32mg (62 pmol)을 사용하여 목적 화합물 9mg (수율 28.8%)을 얻었다.
1H NMR(MeOH-d4, ppm);δ7.96(1H, s), 7.81-7.71(5H, m), 7.61(2H, s), 7.36(4H, m), 6.91(1H, d), 3.55-3.50(4H, m).
FAB MS (m/e) = 504[M++1]
실시예 7 : 4,5-디브로모-N-[2-(3,4-디하이드록시페닐)-3-하이드록시-4-옥소-4H-크로멘-6-일]-2-티오펜설폰아미드의 합성.
실시예 1과 같은 방법에 따라서 제조예 9에서 얻은 화합물 20mg (33.2 pmol)을 사용하여 목적 화합물 10mg (수율 50.9%)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, ppm);δ11.00(1H, br s), 9.40(1H, br s), 7.79(1H, s), 7.71(2H, m), 7.59-7.53(3H, m), 6.89(1H, d).
FAB MS (m/e) = 590[M++1]
실시예 8 : N-[2-(3,4-디하이드록시페닐)-3-하이드록시-4-옥소-4H-크로멘-6-일]-[1,1'-비페닐]-4-설폰아미드의 합성.
실시예 1과 같은 방법에 따라서 제조예 10에서 얻은 화합물 35mg (68.2 pmol)을 사용하여 목적 화합물 7.2mg (수율 21%)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, ppm);δ10.63(1H, br s), 9.60(1H, br s), 9.28(2H, br s), 7.84-7.40(14H, m), 6.87(1H, d).
FAB MS (m/e) = 502[M++1]
실시예 9 : N-[2-(3,4-디하이드록시페닐)-3-하이드록시-4-옥소-4H-크로멘-6-일]-5-(이소옥사졸일)-2-티오펜설폰아미드의 합성.
실시예 1과 같은 방법에 따라서 제조예 11에서 얻은 화합물 29mg (56.8 pmol)을 사용하여 목적 화합물 18.7mg (수율 66%)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, ppm);δ10.93(1H, br s), 9.58(1H, br s), 9.32(1H, br s), 8.70(1H, s), 7.84(1H, s), 7.68(3H, m), 7.60-7.50(3H, m), 7.07(1H, s), 6.88(1H, d).
FAB MS (m/e) = 499[M++1]
실시예 10 : N-[2-(3,4-디하이드록시페닐)-3-하이드록시-4-옥소-4H-크로멘-6-일]-5-(2-피리디닐)-2-티오펜설폰아미드의 합성.
실시예 1과 같은 방법에 따라서 제조예 12에서 얻은 화합물 30mg (57.6pmol)을 사용하여 목적 화합물 29mg (수율 99%)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, ppm);δ10.80(1H, s), 8.53(1H, d), 7.98(1H, d), 7.87(2H, m), 7.77(1H, d), 7.69(2H, m), 7.55(3H, m), 7.38(1H, m), 6.88(1H, m).
FAB MS (m/e) = 509[M++1]
실시예 11 : N-[2-(3,4-디하이드록시페닐)-3-하이드록시-4-옥소-4H-크로멘-6-일]-3,4-디플루오로벤젠설폰아미드의 합성.
실시예 1과 같은 방법에 따라서 제조예 13에서 얻은 화합물 22mg (46.5 pmol)을 사용하여 목적 화합물 11.4mg (수율 53.1%)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, ppm);δ10.65(1H, s), 9.58(1H, s), 9.31(1H, s), 9.29(1H, s), 7.82(1H, t), 7.72-7.50(7H, m), 6.88(1H, d).
FAB MS (m/e) = 462[M++1]
실시예 12 : N-[2-(3,4-디하이드록시페닐)-3-하이드록시-4-옥소-4H-크로멘-6-일]-4-(트리플루오로메틸)벤젠설폰아미드의 합성.
실시예 1과 같은 방법에 따라서 제조예 14에서 얻은 화합물 12mg (23.7pmol)을 사용하여 목적 화합물 10mg (수율 85.5%)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, ppm);δ10.78(1H, s), 7.95(4H, m), 7.73-7.50(5H, m), 6.88(1H, d).
FAB MS (m/e) = 494[M++1]
실시예 13 : 4-클로로-N-[2-(3,4-디하이드록시페닐)-3-하이드록시-4-옥소-4H-크로멘-6-일]-3-니트로벤젠설폰아미드의 합성.
실시예 1과 같은 방법에 따라서 제조예 15에서 얻은 화합물 20mg (38.7pmol)을 사용하여 목적 화합물 19mg (수율 97.3%)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, ppm);δ10.84(1H, s), 9.60(1H, br s), 9.35(1H, s), 9.30(1H, br s), 8.41(1H, s), 7.96(2H, m), 7.74-7.66(3H, m), 7.56-7.50(2H, m), 6.89(1H, d).
FAB MS (m/e) = 505[M++1]
실시예 14 : 3-클로로-N-[2-(3,4-디하이드록시페닐)-3-하이드록시-4-옥소-4H-크로멘-6-일]-1-프로판설폰아미드의 합성.
실시예 1과 같은 방법에 따라서 제조예 16에서 얻은 화합물 20mg (45.7pmol)을 사용하여 목적 화합물 19mg (수율 97.8%)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, ppm);δ10.20(1H, s), 9.30(1H, br s), 7.89(1H, s), 7.72(2H, m), 7.59(2H, m), 6.90(1H, d), 3.71(2H, m), 3.26(2H, m), 2.12(2H, m).
FAB MS (m/e) = 426[M++1]
실시예 15 : N-[2-(3,4-디하이드록시페닐)-3-하이드록시-4-옥소-4H-크로멘-6-일]-2,4-디플루오로벤젠설폰아미드의 합성.
실시예 1과 같은 방법에 따라서 제조예 17에서 얻은 화합물 20mg (42pmol)을 사용하여 목적 화합물 9.4mg (수율 48.6%)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, ppm);δ10.94(1H, s), 9.30(1H, br s), 7.90(1H, m), 7.74(1H, m), 7.68(2H, m), 7.54(3H, m), 7.25(1H, m), 6.88(1H, d).
FAB MS (m/e) = 462[M++1]
실시예 16 : N-[2-(3,4-디하이드록시페닐)-3-하이드록시-4-옥소-4H-크로멘-6-일]-4-플루오로벤젠설폰아미드의 합성.
실시예 1과 같은 방법에 따라서 제조예 18에서 얻은 화합물 20mg (44pmol)을 사용하여 목적 화합물 5.2mg (수율 26.5%)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, ppm);δ10.57(1H, br s), 9.60(1H, br s), 9.30(1H, br s), 7.79(2H, m), 7.72(3H, m), 7.50(2H, m), 7.41(2H, m), 6.88(1H, d).
FAB MS (m/e) = 444[M++1]
실시예 17 : N-[2-(3,4-디하이드록시페닐)-3-하이드록시-4-옥소-4H-크로멘-6-일]-2-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-7-이소퀴놀린설폰아미드의 합성.
실시예 1과 같은 방법에 따라서 제조예 19에서 얻은 화합물 20mg (34 pmol)을 사용하여 목적 화합물 3.5mg (수율 17.6%)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, ppm);δ9.70-9.00(4H, br m), 7.74-7.20(8H, m), 6.88(1H, d), 4.30(2H, m), 3.80(2H, m), 3.01(2H, m).
FAB MS (m/e) = 577[M++1]
실시예 18 : 4-({[2-(3,4-디하이드록시페닐)-3-하이드록시-4-옥소-4H-크로멘-6-일]아미노}설포닐)벤조산의 합성.
실시예 1과 같은 방법에 따라서 제조예 20에서 얻은 화합물 20mg (41.5pmol)을 사용하여 목적 화합물 9.6mg (수율 49%)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, ppm);δ10.56(1H, s), 9.30(1H, br s), 8.10-7.50(9H, m), 6.89(1H, m).
FAB MS (m/e) = 470[M++1]
실시예 19 : N-[2-(3,4-디하이드록시페닐)-3-하이드록시-4-옥소-4H-크로멘-6-일]-1,2,3,4-테트라하이드로-7-이소퀴놀린설폰아미드의 합성.
실시예 1과 같은 방법에 따라서 제조예 21에서 얻은 화합물 14.4mg (29.2pmol)을 사용하여 목적 화합물 7.8mg (수율 55.6%)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, ppm);δ10.64(1H, s), 9.63(1H, s), 9.29(1H, br s), 9.0(1H, m), 7.74-7.40(8H, m), 6.89(1H, d), 4.30(2H, m), 3.47(2H, m), 3.00(2H, m).
FAB MS (m/e) = 481[M++1]
실시예 20 : N-싸이클로헥실-N'-[2-(3,4-디하이드록시페닐)-3-하이드록시-4-옥소-4H-크로멘-6-일]설파미드의 합성.
실시예 1과 같은 방법에 따라서 제조예 22에서 얻은 화합물 6mg (13 pmol)을 사용하여 목적 화합물 1.5mg (수율 25.8%)을 얻었다.
1H NMR(MeOH-d4, ppm);δ7.89-7.50(5H, m), 6.91(1H, d), 3.15(1H, m), 1.79-1.16(10H, m).
FAB MS (m/e) = 447[M++1]
실시예 21 : N-[2-(3,4-디하이드록시페닐)-3-하이드록시-4-옥소-4H-크로멘-6-일]-4-(4-모폴리닐)-3-니트로벤젠설폰아미드의 합성.
실시예 1과 같은 방법에 따라서 제조예 23에서 얻은 화합물 20mg (35.2 pmol)을 사용하여 목적 화합물 5mg (수율 25.5%)을 얻었다.
1H NMR(MeOH-d4, ppm);δ7.92(1H, s), 7.53(3H, m), 7.45(1H, d), 7.36(2H, m), 7.01(1H, d), 6.65(1H, d), 3.49(4H, m), 2.90(4H, m).
FAB MS (m/e) = 556[M++1]
실시예 22 : N-[2-(3,4-디하이드록시페닐)-3-하이드록시-4-옥소-4H-크로멘-6-일]-4-(4-메틸-1-피페라지닐)-3-니트로벤젠설폰아미드의 합성.
실시예 1과 같은 방법에 따라서 제조예 24에서 얻은 화합물 30mg (51.7 pmol)을 사용하여 목적 화합물 22.5mg (수율 76.5%)을 얻었다.
1H NMR(MeOH-d4, ppm);δ8.30(1H, s), 7.90(1H, m), 7.78(2H, m), 7.69(1H, d), 7.60(2H, m), 7.40(1H, m), 6.89(1H, d), 3.57(4H, m), 3.40(4H, m), 2.94(3H, s).
FAB MS (m/e) = 569[M++1]
실시예 23 : 3-아미노-N-[2-(3,4-디하이드록시페닐)-3-하이드록시-4-옥소-4H-크로멘-6-일]-4-(4-메틸-1-피페라지닐)벤젠설폰아미드의 합성.
실시예 22에서 얻은 화합물 10mg (17.6 pmol)을 5㎖ 메탄올에 녹이고 10% Pd/C 촉매량을 넣고, 실온 1 기압 수소가스 하에서 3시간 반응시켰다. 셀라이트 패드로 여과하고 메탄올로 씻었다. 여과액을 농축한 후 건조하여 목적 화합물 6.4mg (수율 67.5%)을 얻었다.
1H NMR(MeOH-d4, ppm);δ7.77(2H, d), 7.69(1H, d), 7.55(2H, m), 7.17(1H, s), 7.06(1H, d), 7.01(1H, d), 6.89(1H, d), 3.34(8H, m), 2.85(3H, s).
FAB MS (m/e) = 539[M++1]
실시예 24 : N-[2-(3,4-디하이드록시페닐)-3-하이드록시-4-옥소-4H-크로멘-6-일]아세타미드의 합성.
제조예 2에서 얻은 화합물 20mg (59pmol)을 메틸렌클로라이드 2㎖에 녹이고, 과량의 보론트리브로마이드(BBr3)로 실온에서 3시간 반응시켰다. 농축 후 생성된 고체를 메틸렌클로라이드와 10% 메탄올/메틸렌클로라이드로 씻고 여과 건조하여 목적 화합물 18mg (수율 93%)을 얻었다.
1H NMR(MeOH-d4, ppm);δ8.32(1H, s), 7.94(1H, d), 7.80(1H, s), 7.72(1H, d), 7.69(1H, d), 6.91(1H, d), 2.16(3H, s).
FAB MS (m/e) = 328[M++1]
실시예 25 : N-[2-(3,4-디하이드록시페닐)-3-하이드록시-4-옥소-4H-크로멘-6-일]벤자미드의 합성.
실시예 24에서, 제조예 1에서 얻은 화합물 대신 제조예 26에서 얻은 화합물 30mg (74.8 pmol)을 사용하여 목적 화합물 24.8mg (수율 85%)을 얻었다.
1H NMR(MeOH-d4+DMSO-d6, ppm);δ11.07(1H, s), 9.25(1H, s), 8.80(1H, d), 8.69(2H, d), 8.51(1H, s), 8.39(2H, m), 8.30-8.20(3H, m), 7.63(1H, d).
FAB MS (m/e) = 390[M++1]
실시예 26 : 4-클로로-N-[2-(3,4-디하이드록시페닐)-3-하이드록시-4-옥소-4H-크로멘-6-일]벤자미드의 합성.
실시예 24에서, 제조예 1에서 얻은 화합물 대신 제조예 27에서 얻은 화합물 20mg (46 pmol)을 사용하여 목적 화합물 13mg (수율 66.7%)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, ppm);δ10.59(1H, s), 9.25(1H, br s), 8.57(1H, s), 8.16(1H, d), 8.05(2H, d), 7.75(2H, m), 7.65(1H, d), 7.63(1H, d), 6.91(1H, d).
FAB MS (m/e) = 424[M++1]
실시예 27 : N-벤질-N'-[2-(3,4-디하이드록시페닐)-3-하이드록시-4-옥소-4H-크로멘-6-일]우레아의 합성.
제조예 28에서 얻은 화합물 30mg (69.7 pmol)을 3㎖ 메틸렌클로라이드에 넣고, 3당량의 보론트리브로마이드(BBr3)와 실온에서 3시간 반응시켰다. 메탄올로 남아있는 보론트리브로마이드를 분해시키고, 감압 농축하였다. 생성된 고체를 메틸렌클로라이드와 10% 메탄올/메틸렌클로라이드로 씻고 여과한 후 건조하여 목적 화합물 23mg (수율 78.9%)을 얻었다.
1H NMR(MeOH-d4, ppm);δ8.83(1H, s), 8.50(3H, m), 8.38(1H, d), 8.29(1H, d), 8.04(4H, m), 7.61(1H, d).
FAB MS (m/e) = 419[M++1]
실시예 28 : N-(4-브로모페닐)-N'-[2-(3,4-디하이드록시페닐)-3-하이드록시 -4-옥소-4H-크로멘-6-일]우레아의 합성.
실시예 27에서, 제조예 28에서 얻은 화합물 대신 제조예 29에서 얻은 화합물 20mg (40 pmol)을 사용하여 목적 화합물 18mg (수율 92.5%)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, ppm);δ7.73(2H, m), 7.57(3H, m), 7.46(2H, m), 7.30(1H, m), 6.89(2H, m).
FAB MS (m/e) = 484[M++1]
실시예 29 : N-[2-(3,4-디하이드록시페닐)-3-하이드록시-4-옥소-4H-크로멘-6-일]-N'-페닐우레아의 합성.
실시예 27에서, 제조예 28에서 얻은 화합물 대신 제조예 30에서 얻은 화합물 19mg (45.6 pmol)을 사용하여 목적 화합물 15mg (수율 81%)을 얻었다.
1H NMR(MeOH-d4, ppm);δ8.13(1H, s), 7.91(1H, d), 7.81(1H, s), 7.72(1H, m), 7.62(1H, s), 7.45(2H, d), 7.29(2H, m), 7.04(1H, m), 6.91(1H, m).
FAB MS (m/e) = 405[M++1]
실시예 30 : N-벤조일-N'-[2-(3,4-디하이드록시페닐)-3-하이드록시-4-옥소-4H-크로멘-6-일]우레아의 합성.
실시예 27에서, 제조예 28에서 얻은 화합물 대신 제조예 31에서 얻은 화합물 24mg (54 pmol)을 사용하여 목적 화합물 18mg (수율 77%)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, ppm);δ11.14(1H, s), 11.02(1H, s), 8.40(1H, s), 8.05(1H, d), 7.90(1H, d), 7.75-7.54(6H, m), 6.91(1H, d).
FAB MS (m/e) = 433[M++1]
실시예 31 : N-(3-브로모페닐)-N'-[2-(3,4-디하이드록시페닐)-3-하이드록시 -4-옥소-4H-크로멘-6-일]우레아의 합성.
실시예 27에서, 제조예 28에서 얻은 화합물 대신 제조예 32에서 얻은 화합물 24mg (48.4 pmol)을 사용하여 목적 화합물 20mg (수율 85.5%)을 얻었다.
1H NMR(MeOH-d4, ppm);δ8.14(1H, s), 7.92(1H, d), 7.81(2H, m), 7.13(1H, d), 7.64(1H, d), 7.36(1H, d), 7.20-7.17(2H, m), 6.91(1H, d).
FAB MS (m/e) = 484[M++1]
실시예 32 : N-(2,4-디클로로페닐)-N'-[2-(3,4-디하이드록시페닐)-3-하이드록시-4-옥소-4H-크로멘-6-일]우레아의 합성.
실시예 27에서, 제조예 28에서 얻은 화합물 대신 제조예 33에서 얻은 화합물 26mg (53.6 pmol)을 사용하여 목적 화합물 25mg (수율 98.5%)을 얻었다.
1H NMR(MeOH-d4, ppm);δ8.20(2H, m), 7.90(1H, d), 7.81(1H, s), 7.73(1H, d), 7.65(1H, d), 7.48(1H, s), 7.32(1H, d), 6.91(1H, d).
FAB MS (m/e) = 474[M++1]
실시예 33 : N-(3-시아노페닐)-N'-[2-(3,4-디하이드록시페닐)-3-하이드록시 -4-옥소-4H-크로멘-6-일]우레아의 합성.
실시예 27에서, 제조예 28에서 얻은 화합물 대신 제조예 34에서 얻은 화합물 10mg (22.6 pmol)을 사용하여 목적 화합물 4.9mg (수율 50.4%)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, ppm);δ9.19(1H, s), 9.13(1H, s), 8.82(1H, s), 8.31(1H, s), 8.01(1H, s), 7.93(1H, s), 7.89(1H, s), 7.74-7.34(7H, m), 6.90(1H, s).
FAB MS (m/e) = 430[M++1]
실시예 34 : N-[2-(3,4-디하이드록시페닐)-3-하이드록시-4-옥소-4H-크로멘-6-일]-N'-(4-니트로페닐)우레아의 합성.
실시예 27에서, 제조예 28에서 얻은 화합물 대신 제조예 35에서 얻은 화합물 25mg (54 pmol)을 사용하여 목적 화합물 24mg (수율 98%)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, ppm);δ9.57(1H, s), 9.28(1H, s), 8.32(1H, s), 8.22(2H, d), 7.74-7.60(6H, m), 6.90(1H, d).
FAB MS (m/e) = 450[M++1]
실시예 35 : N-(4-아미노페닐)-N'-[2-(3,4-디하이드록시페닐)-3-하이드록시 -4-옥소-4H-크로멘-6-일]우레아의 합성.
실시에 34에서 얻은 화합물 16mg (35.6 pmol)을 메탄올 2㎖에 녹이고 10% Pd/C를 촉매량 넣고, 1기압 수소가스 하에서 3시간 반응시켰다. 셀라이트 패드로 여과하고 메탄올로 씻은 후, 여과액을 감압 농축하여 목적 화합물 3.5mg (수율 23%)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, ppm);δ9.55(1H, s), 9.28(1H, s), 9.20(1H, s), 8.93(1H, s), 8.43(1H, s), 8.25(1H, s), 7.73-7.59(4H, m), 7.21(2H, d), 6.90(1H, d), 6.69(2H, d).
FAB MS (m/e) = 420[M++1]
실험예 1 : CDK2와 CDK4의 억제활성
CDK2 단백질 억제효과의 분석실험은 Kitagawa 방법 (Kitagawa, M. et al.; Oncogene, 9: 2549, 1994)을 따랐으며, CDK4의 경우는 Carlson 방법을 따랐다 (Carlson, B. A. et al.; Cancer Research 56: 2473, 1996). CDK2는 CDK2 유전자를 발현하는 바쿨로바이러스 (baculovirus)와 싸이클린 A (cyclin A) 유전자를 발현하는 바쿨로바이러스 (baculovirus)를 동시에 감염시킨 곤충세포 추출액 또는 이로부터 정제된 활성효소를 썼다. CDK4 효소도 역시 CDK4 유전자를 발현하는 바쿨로바이러스 (baculovirus)와 싸이클린 D1 (cyclin D1) 유전자를 발현하는 바쿨로바이러스 (baculovirus)를 동시에 감염시킨 곤충세포로부터 얻었다. CDK2의 기질은 히스톤 H1 (histon H1)이나 Rb 단백질을 사용하였고, CDK4의 기질은 Rb 단백질을 썼다. 농도별로 희석한 화합물을 넣고 적당량의 CDK2/싸이클린 A 또는 CDK4/싸이클린 D1과 기질 단백질, 그리고 [감마(gamma)-32P 표지된]ATP 를 넣고 반응한 후 기질을 분리하여 기질에 포함된 방사성활성을 측정하였다.
이상 설명한 방법에 따라 CDK2와 CDK4에 대해 측정된 본 발명에 따른 저해제의 각 효소활성 저해능력을 IC50값으로 나타내었다. 그 결과는 하기 표 1에 나타난 바와 같다.
실험예 2 : 급성 경구 독성
실시예 1, 12, 24 및 30 으로부터 얻은 화합물의 급성 경구 독성을 조사하기 위해 화합물을 각기 다른 여러 농도로 함유하는 용액을 ICR 계통의 수컷 생쥐에게 1kg 당 10㎖의 투여량으로 경구 투여하였다. 경구 투여 후 치사율 및 7일 동안의 증상을 관측하고 리츠필드-월콕손(Litchfield-Wilcoxon) 방법에 따라 중등 치사량치(LD50, mg/kg)를 계산하고 그 결과를 표 2에 나타내었다.
시험 화합물 LD50 (mg/kg)
실시예 1 ＞3,000
실시예 12 ＞3,000
실시예 24 ＞3,000
실시예 30 ＞3,000

Claims (9)

  1. 화학식(1)의 화합물, 약제학적으로 허용되는 그의 염, 수화물, 용매화물 또는 이성체:
    [화학식 1]
    상기식에서,
    R1은 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아미노알킬, 아미노아릴 또는 아미노아실그룹을 나타내고,
    Y는 SO2또는 CO를 나타내며,
    R2는 수소 또는 알킬 그룹을 나타내고,
    R3는 수소, 할로겐, 하이드록시, 아미노 또는 알킬 그룹을 나타낸다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1은 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹을 나타내고,
    Y는 SO2를 나타내며,
    R2및 R3는 각각 수소인 화합물.
  3. 제 2 항에 있어서,
    R1은 치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 헤테로아릴 그룹을 나타내고,
    Y는 SO2를 나타내며,
    R2및 R3는 각각 수소인 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    R1은 치환되거나 치환되지 않은 아미노벤질 또는 아미노아릴 그룹을 나타내고,
    Y는 CO를 나타내며,
    R2및 R3는 각각 수소인 화합물.
  5. 제 4 항에 있어서,
    R1은 치환되거나 치환되지 않은 아미노아릴 그룹을 나타내고,
    Y는 CO를 나타내며,
    R2및 R3는 각각 수소인 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서,
    N-[2-(3,4-디하이드록시페닐)-3-하이드록시-4-옥소-4H-크로멘-6-일]-4-메틸벤젠설폰아미드,
    4-브로모-N-[2-(3,4-디하이드록시페닐)-3-하이드록시-4-옥소-4H-크로멘-6-일]벤젠설폰아미드,
    3-브로모-N-[2-(3,4-디하이드록시페닐)-3-하이드록시-4-옥소-4H-크로멘-6-일]벤젠설폰아미드,
    N-[2-(3,4-디하이드록시페닐)-3-하이드록시-4-옥소-4H-크로멘-6-일]-2-나프탈렌설폰아미드,
    N-[2-(3,4-디하이드록시페닐)-3-하이드록시-4-옥소-4H-크로멘-6-일]-5-(디메틸아미노)-1-나프탈렌설폰아미드,
    N-[2-(3,4-디하이드록시페닐)-3-하이드록시-4-옥소-4H-크로멘-6-일]-2-(1-나프틸)-1-에탄설폰아미드,
    4,5-디브로모-N-[2-(3,4-디하이드록시페닐)-3-하이드록시-4-옥소-4H-크로멘-6-일]-2-티오펜설폰아미드,
    N-[2-(3,4-디하이드록시페닐)-3-하이드록시-4-옥소-4H-크로멘-6-일]-[1,1'-비페닐]-4-설폰아미드,
    N-[2-(3,4-디하이드록시페닐)-3-하이드록시-4-옥소-4H-크로멘-6-일]-5-(이소옥사졸일)-2-티오펜설폰아미드,
    N-[2-(3,4-디하이드록시페닐)-3-하이드록시-4-옥소-4H-크로멘-6-일]-5-(2-피리디닐)-2-티오펜설폰아미드,
    N-[2-(3,4-디하이드록시페닐)-3-하이드록시-4-옥소-4H-크로멘-6-일]-3,4-디플루오로벤젠설폰아미드,
    N-[2-(3,4-디하이드록시페닐)-3-하이드록시-4-옥소-4H-크로멘-6-일]-4-(트리플루오로메틸)벤젠설폰아미,
    4-클로로-N-[2-(3,4-디하이드록시페닐)-3-하이드록시-4-옥소-4H-크로멘-6-일]-3-니트로벤젠설폰아미드,
    3-클로로-N-[2-(3,4-디하이드록시페닐)-3-하이드록시-4-옥소-4H-크로멘-6-일]-1-프로판설폰아미드,
    N-[2-(3,4-디하이드록시페닐)-3-하이드록시-4-옥소-4H-크로멘-6-일]-2,4-디플루오로벤젠설폰아미드,
    N-[2-(3,4-디하이드록시페닐)-3-하이드록시-4-옥소-4H-크로멘-6-일]-4-플루오로벤젠설폰아미드,
    N-[2-(3,4-디하이드록시페닐)-3-하이드록시-4-옥소-4H-크로멘-6-일]-2 -(2,2,2-트리플루오로아세틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-7-이소퀴놀린설폰아미드,
    4-({[2-(3,4-디하이드록시페닐)-3-하이드록시-4-옥소-4H-크로멘-6-일]아미노}설포닐)벤조산,
    N-[2-(3,4-디하이드록시페닐)-3-하이드록시-4-옥소-4H-크로멘-6-일]- 1,2,3,4-테트라하이드로-7-이소퀴놀린설폰아미드,
    N-싸이클로헥실-N'-[2-(3,4-디하이드록시페닐)-3-하이드록시-4-옥소-4H-크로멘-6-일]-설파이드,
    N-[2-(3,4-디하이드록시페닐)-3-하이드록시-4-옥소-4H-크로멘-6-일]-4-(4-모폴리닐)-3-니트로벤젠설폰아미드,
    N-[2-(3,4-디하이드록시페닐)-3-하이드록시-4-옥소-4H-크로멘-6-일]-4-(4-메틸-1-피페라지닐)-3-니트로벤젠설폰아미드,
    3-아미노-N-[2-(3,4-디하이드록시페닐)-3-하이드록시-4-옥소-4H-크로멘-6-일]-4-(4-메틸-1-피페라지닐)벤젠설폰아미드,
    N-[2-(3,4-디하이드록시페닐)-3-하이드록시-4-옥소-4H-크로멘-6-일]아세타미드,
    N-[2-(3,4-디하이드록시페닐)-3-하이드록시-4-옥소-4H-크로멘-6-일]벤자미드,
    4-클로로-N-[2-(3,4-디하이드록시페닐)-3-하이드록시-4-옥소-4H-크로멘-6-일]벤자미드,
    N-벤질-N'-[2-(3,4-디하이드록시페닐)-3-하이드록시-4-옥소-4H-크로멘-6-일]우레아,
    N-(4-브로모페닐)-N'-[2-(3,4-디하이드록시페닐)-3-하이드록시-4-옥소-4H-크로멘-6-일]우레아,
    N-[2-(3,4-디하이드록시페닐)-3-하이드록시-4-옥소-4H-크로멘-6-일]-N'-페닐우레아,
    N-벤조일-N'-[2-(3,4-디하이드록시페닐)-3-하이드록시-4-옥소-4H-크로멘-6-일]우레아,
    N-(3-브로모페닐)-N'-[2-(3,4-디하이드록시페닐)-3-하이드록시-4-옥소-4H-크로멘-6-일]우레아,
    N-(2,4-디클로로페닐)-N'-[2-(3,4-디하이드록시페닐)-3-하이드록시-4-옥소-4H-크로멘-6-일]-우레아,
    N-(3-시아노페닐)-N'-[2-(3,4-디하이드록시페닐)-3-하이드록시-4-옥소-4H-크로멘-6-일]우레아,
    N-[2-(3,4-디하이드록시페닐)-3-하이드록시-4-옥소-4H-크로멘-6-일]-N' -(4-니트로페닐)우레아, 및
    N-(4-아미노페닐)-N'-[2-(3,4-디하이드록시페닐)-3-하이드록시-4-옥소-4H-크로멘-6-일]우레아로 구성된 그룹중에서 선택되는 화합물.
  7. 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 활성성분으로 제 1 항에 따르는 화합물을 항암 유효량으로 함유하는 항암제 조성물.
  8. 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 활성성분으로 제 1 항에 따르는 화합물을 신경변성 질병 치료에 유효한 량으로 함유하는 신경변성 질병 치료제 조성물.
  9. 화학식(4)의 화합물 (2-하이드록시아세토페논)과 피페로날 및 수산화나트륨을 에탄올 수용액 용매에서 반응시켜 화학식(5)의 화합물을 얻은 후;
    화학식(5)의 화합물을 메탄올 용매에서 수산화나트륨 수용액 및 과산화수소와 반응시켜 화학식(6)의 화합물을 얻은 후;
    화학식(6)의 화합물을 황산 수용액과 알콜 용매에서 반응시켜 가수분해한 화학식(7)의 화합물을 얻은 후;
    화학식(7)의 화합물을 설포닐할라이드, 카보닐할라이드, 이소시아나이트, 메틸렌클로라이드 또는 피리딘에서 반응시켜 화학식(8)의 화합물을 얻은 후;
    화학식(8)의 화합물을 메틸렌클로라이드 용매에서 보론 트리브로마이드(BBr3)와 반응시켜 화학식(1)의 화합물을 제조하는 방법:
    [화학식 1]
    상기식에서,
    R1은 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아미노알킬, 아미노아릴 또는 아미노아실그룹을 나타내고,
    Y는 SO2또는 CO를 나타내며,
    R2는 수소 또는 알킬 그룹을 나타내고,
    R3는 수소, 할로겐, 하이드록시, 아미노 또는 알킬 그룹을 나타낸다.
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KR20030064078A (ko) * 2002-01-25 2003-07-31 주식회사 엘지생명과학 6-번 위치에 아미노메틸기가 치환된3-하이드록시크로멘-4-온 구조를 갖는 사이클린 의존키나아제 저해제
KR20030064077A (ko) * 2002-01-25 2003-07-31 주식회사 엘지생명과학 새로운 3-하이드록시크로멘-4-온 구조를 갖는 사이클린의존 키나아제 저해제

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