ES2258455T3 - Derivados de quinolina como inhibidores de enzimas mek. - Google Patents

Derivados de quinolina como inhibidores de enzimas mek.

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ES2258455T3 ES00927491T ES00927491T ES2258455T3 ES 2258455 T3 ES2258455 T3 ES 2258455T3 ES 00927491 T ES00927491 T ES 00927491T ES 00927491 T ES00927491 T ES 00927491T ES 2258455 T3 ES2258455 T3 ES 2258455T3
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Keith Hopkinson Gibson
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Abstract

Un compuesto de **fórmula**o una sal farmacéuticamente aceptable en la que R1, R2, R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, hidroxi, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, alquilo C1-3, -NR11R12 (en el que R11 y R12, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno hidrógeno o alquilo C1-3), o un grupo R13-X1-(CH2)x, en el que x es 0 a 3, X1 representa -O-, -CH2-, -OCO-, carbonilo, -S-, -SO-, -SO2-, -NR14CO-, -CONR15-, -SO2NR16-, -NR17SO2- o -NR18- (en los que R14, R15, R16, R17 y R18 representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1-3 o alcoxi (C1- 3)-alquilo C2-3), y R13 se selecciona de uno de los dieciséis grupos siguientes: 1) alquilo C1-5 que puede no estar sustituido o estar sustituido con uno o más de los grupos seleccionados de hidroxi, fluoro y amino; 2) alquil (C1-5)X2COR19 (en el que X2 representa -O- o -NR20- (en el que R20 representa hidrógeno, alquilo C1-3 o alcoxi (C1-3)-alquilo C2-3), R19 representa -NR21R22- o -OR23- (en losque R21, R22 y R23, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno hidrógeno, alquilo C1-3 o alcoxi (C1-3)- alquilo C2-3)); 3) alquil (C1-5)X3R24 (en el que X3 representa -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -OCO-, -NR25CO-, -CONR26-, -SO2NR27-, -NR28SO2- o -NR29- (en los que R25, R26, R27, R28 y R29 representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1-3 o alcoxi (C1-3)-alquilo C2- 3), y R24 representa hidrógeno, alquilo C1-3, ciclopentilo, ciclohexilo, o grupo heterocíclico saturado.

Description

Derivados de quinolina como inhibidores de enzimas MEK.
La presente invención se refiere a ciertos nuevos derivados de quinolina, así como a su uso como fármacos, en particular como inhibidores de enzimas quinasas específicas, tales como enzimas MEK. Otros aspectos de la invención incluyen composiciones farmacéuticas y métodos de tratamiento de una enfermedad proliferativa, tal como cáncer, usando dichos compuestos.
El cáncer es una enfermedad en la que las células crecen y se dividen de manera descontrolada. Este crecimiento descontrolado surge de anormalidades en las rutas de transducción de señales que son usadas por células normales para regular el crecimiento y la división celular como respuesta a diversas moléculas de señalización. Las células normales no proliferan salvo que sean estimuladas para ello mediante moléculas señalizadoras específicas localizadas fuera de la célula y derivadas de células o tejidos cercanos. Los factores de crecimiento se unen a la membrana celular vía receptores específicos que tienen una actividad enzimática intrínseca. Estos receptores retransmiten la señal de crecimiento al núcleo de la célula vía una serie de proteínas de señalización. En el cáncer, aparece un número de defectos en las rutas de señalización. Por ejemplo, las células cancerosas pueden producir sus propios factores de crecimiento que se unen a sus receptores cognados, dando como resultado un bucle autocrino; o los receptores pueden mutar o se pueden sobreexpresar, conduciendo a una señal aumentada, continua, para que proliferen. Además, se pueden perder los reguladores negativos del crecimiento celular.
Los oncogenes son genes relacionados con el cáncer que a menudo codifican versiones anormales de los componentes de la ruta de señalización, tales como tirosina quinasas receptoras, serina-treonina quinasas, o moléculas de señalización en dirección 3', tales como los genes ras, que codifican proteínas pequeñas de unión a nucleótidos de guanina, estrechamente relacionadas, que hidrolizan la unión de trifosfato de guanosina (GTP) a difosfato de guanosina (GDP). Las proteínas ras son activas promoviendo el crecimiento y la transformación celulares cuando están unidas a GTP, y son inactivas cuando están unidas a GDP. Los mutantes transformantes de p21ras carecen de su actividad de GTPasa, y por tanto permanecen en el estado activo unido a GTP. Se sabe que el oncogén ras desempeña un papel integral en ciertos cánceres, y se ha encontrado que contribuye a la formación de alrededor del 20% de todos los casos de cáncer humano.
Cuando son activados por ligando, los receptores de la superficie celular que están acoplados a la respuesta mitogénica, tales como los receptores del factor de crecimiento, inician una cadena de reacciones que conduce a la activación de la actividad de intercambio de nucleótidos de guanina en ras. Cuando está en su estado activo unido a GTP, un número de proteínas interaccionan directamente con ras en la membrana plasmática, dando como resultado la transmisión de señal a través de varias rutas distintas. La proteína efectora mejor caracterizada es el producto del protooncogén raf. La interacción de raf y ras es una etapa reguladora clave en el control de la proliferación celular. La activación, mediada por ras, de la serina-treonina quinasa de raf activa, a su vez, la MEK de especificidad dual (MEK1 y MEK2), que es el activador en dirección 5' inmediato de la proteína quinasa activada por mitógeno (MAPK, conocida como proteína quinasas reguladas por señales extracelulares, o ERK1 y ERK2). Hasta la fecha, no se han identificado sustratos de MEK distintos de MAPK, aunque informes recientes indican que MEK también se puede activar mediante otras proteínas de señalización en dirección 5', tales como MEK quinasa o MEKK1 y PKC. La MAPK activada se traslada y se acumula en el núcleo, en el que puede fosforilar y activar factores de transcripción tales como Elk-I y SapIa, conduciendo a la expresión potenciada de genes, tales como aquella de c-fos.
La cascada de raf-MEK-MAPK dependiente de ras es una de las rutas de señalización claves responsables de la transmisión y amplificación de señales mitogénicas desde la superficie celular al núcleo, dando como resultado cambios en la expresión génica y en el destino de la célula. Esta ruta ubicua parece esencial para la proliferación normal de la célula, y la activación constitutiva de esta ruta es suficiente para inducir la transformación celular. Los mutantes transformantes de p21ras son constitutivamente activos, dando como resultado una actividad de raf, MEK y MAPK, y la transformación celular. La inhibición de la actividad de MEK usando raf antisentido, un mutante de MEK negativo dominante, o el inhibidor selectivo PD098059, ha demostrado que bloquea el crecimiento y la transformación morfológica de fibroblastos transformados por ras.
El mecanismo de activación de raf, MEK y MAPK transcurre a través de la fosforilación sobre restos específicos de serina, treonina o tirosina. Raf activado y otras quinasas fosforilan MEK1 en S218 y S222, y MEK2 en S222 y S226. Esto da como resultado la activación de MEK y la fosforilación subsiguiente y la activación de ERK1 en T190 e Y192, y de ERK2 en T183 e Y185 mediante las MEK de especificidad dual. Aunque MEK se puede activar mediante un número de proteína quinasas, y las MAPK activas fosforilan y activan un número de proteínas sustrato, incluyendo factores de transcripción y otras proteína quinasas, las MEK parecen ser activadores específicos y únicos de MAPK, y podrían actuar como un punto focal para la regulación de cascada cruzada. Las isoformas de MEK1 y MEK2 muestran una especificidad poco habitual, y también contienen un inserto rico en prolina entre los subdominios catalíticos IX y X que no está presente en ningún otro miembro conocido de la familia de MEK. Estas diferencias entre MEK y otras proteína quinasas, junto con el papel conocido de MEK en la señalización proliferativa, sugieren que puede ser posible descubrir y emplear inhibidores selectivos de MEK como agentes terapéuticos para uso en una enfermedad proliferativa.
\newpage
El documento WO 98/43960 describe un intervalo de compuestos de 3-cianoquinolina, y su uso en el tratamiento de cáncer. Se demuestra que algunos de los compuestos son inhibidores de la quinasa del receptor del factor de crecimiento epidérmico, e inhiben el crecimiento de células cancerosas. En el documento WO 98/13350 se describen otros derivados de quinolina que inhiben el efecto de los factores de crecimiento, tales como VEGF.
El documento WO 99/01426 describe derivados 4-bromo de un ácido 4-yodo fenilaminobenzhidroxámico, y su uso como inhibidores de MEK.
El documento WO 00/18761 describe 3-cianoquinazolinas sustituidas como inhibidores de la proteína tirosina quinasa.
Esta invención proporciona compuestos que son inhibidores de la actividad de quinasa de MEK, y como resultado pueden producir efectos terapéuticamente útiles en el tratamiento de una enfermedad proliferativa, y en particular de cáncer.
Según la presente invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I)
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1 
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o una sal farmacéuticamente aceptable
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, hidroxi, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, alquilo C_{1-3}, -NR^{11}R^{12} (en el que R^{11} y R^{12}, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno hidrógeno o alquilo C_{1-3}), o un grupo R^{13}-X^{1}-(CH_{2})_{x}, en el que x es 0 a 3, X^{1} representa -O-, -CH_{2}-, -OCO-, carbonilo, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -NR^{14}CO-, -CONR^{15}-, -SO_{2}NR^{16}-, -NR^{17}SO_{2}- o -NR^{18}- (en los que R^{14}, R^{15}, R^{16}, R^{17} y R^{18} representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-3} o alcoxi (C_{1-3})-alquilo C_{2-3}), y R^{13} se selecciona de uno de los dieciséis grupos siguientes:
1)
alquilo C_{1-5} que puede no estar sustituido o estar sustituido con uno o más de los grupos seleccionados de hidroxi, fluoro y amino;
2)
alquil (C_{1-5})X^{2}COR^{19} (en el que X^{2} representa -O- o -NR^{20}- (en el que R^{20} representa hidrógeno, alquilo C_{1-3} o alcoxi (C_{1-3})-alquilo C_{2-3}), R^{19} representa -NR^{21}R^{22}- o -OR^{23}- (en los que R^{21}, R^{22} y R^{23}, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno hidrógeno, alquilo C_{1-3} o alcoxi (C_{1-3})-alquilo C_{2-3}));
3)
alquil (C_{1-5})X^{3}R^{24} (en el que X^{3} representa -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -OCO-, -NR^{25}CO-, -CONR^{26}-, -SO_{2}NR^{27}-, -NR^{28}SO_{2}- o -NR^{29}- (en los que R^{25}, R^{26}, R^{27}, R^{28} y R^{29} representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-3} o alcoxi (C_{1-3})-alquilo C_{2-3}), y R^{24} representa hidrógeno, alquilo C_{1-3}, ciclopentilo, ciclohexilo, o grupo heterocíclico saturado de 5 ó 6 miembros con uno o dos heteroátomos, seleccionados independientemente de O, S y N, grupo alquilo C_{1-3} el cual puede tener uno o dos sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno y alcoxi C_{1-4}, y grupo cíclico el cual puede tener uno o dos sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno, alquilo C_{1-4}, hidroxialquilo C_{1-4} y alcoxi C_{1-4});
4)
alquil (C_{1-5})X^{4}(alquil (C_{1-5}))X^{5}R^{30} (en el que X^{4} y X^{5}, que pueden ser iguales o diferentes, son cada uno -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, NR^{31}CO-, -CONR^{32}-, -SO_{2}NR^{33}-, -NR^{34}SO_{2}- o -NR^{35}- (en los que R^{31}, R^{32}, R^{33}, R^{34} y R^{35} representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-3} o alcoxi (C_{1-3})alquilo C_{2-3}), y R^{30} representa hidrógeno o alquilo C_{1-3});
5)
alquil (C_{1-5})R^{36} (en el que R^{36} es un grupo heterocíclico saturado de 5 ó 6 miembros con uno o dos heteroátomos, seleccionados independientemente de O, S y N, grupo heterocíclico el cual puede tener uno o dos sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno, alquilo C_{1-4}, hidroxialquilo C_{1-4} y alcoxi C_{1-4});
6)
(CH_{2})_{q}X^{6}R^{37} (en el que q es un número entero de 0 a 5, X^{6} representa un enlace directo, -O-, -S-, -SO-, 
\hbox{-SO _{2} -,}
-NR^{38}CO-, CONR^{39}-, -SO_{2}NR^{40}-, -NR^{41}SO_{2}- o -NR^{42}- (en los que R^{38}, R^{39}, R^{40}, R^{41} y R^{42} representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-3} o alcoxi (C_{1-3})-alquilo C_{2-3}), y R^{37} es un grupo fenilo, un grupo piridona, o un grupo heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros con 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, grupo fenilo, piridona o heterocíclico aromático los cuales pueden tener hasta 5 sustituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno, amino, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, hidroxialquilo C_{1-4}, hidroxialcoxi C_{1-4}, aminoalquilo C_{1-4}, alquil (C_{1-4})-amino, carboxi, ciano, -CONR^{43}R^{44} y NR^{45}COR^{46} (en los que R^{43}, R^{44}, R^{45} y R^{46}, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno hidrógeno, alquilo C_{1-4}, o alcoxi (C_{1-3})-alquilo C_{2-3}));
7)
alquenil (C_{2-6})R^{36} (en el que R^{36} es tal como se define aquí anteriormente);
8)
alquinil (C_{2-6})R^{36} (en el que R^{36} es tal como se define aquí anteriormente);
9)
X^{7}R^{47} (en el que X^{7} es -SO_{2}-, -O- o -CONR^{48}R^{49}- (en los que R^{48} y R^{49}, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno hidrógeno, alquilo C_{1-3}, o alcoxi (C_{1-3})-alquilo (C_{2-3})), y R^{47} representa alquilo C_{1-5} que puede estar no sustituido o sustituido con uno o más grupos seleccionados de hidroxi, fluoro y amino) con las condiciones de que cuando X^{7} sea -SO_{2}-, X^{1} sea -O-, cuando X^{7} sea -O-, X^{1} sea carbonilo, cuando X^{7} sea -CONR^{48}R^{49}-, X^{1} sea -O- o NR^{18} (en los que R^{48}, R^{49} y R^{18} son tal como se definen aquí anteriormente);
10)
alquenil (C_{2-6})R^{37} (en el que R^{37} es tal como se define aquí anteriormente);
11)
alquinil (C_{2-6})R^{37} (en el que R^{37} es tal como se define aquí anteriormente);
12)
alquenil (C_{2-6})X^{8}R^{37} (en el que X^{8} representa -O-, -S-, -SO-, SO_{2}, -NR^{50}CO-, -CONR^{51}-, -SO_{2}NR^{52}-, -NR^{53}SO_{2}- o -NR^{54}- (en los que R^{50}, R^{51}, R^{52}, R^{53} y R^{54} representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-3}, o alcoxi (C_{1-3})-alquilo C_{2-3}), y R^{37} es tal como se define aquí anteriormente);
13)
alquinil (C_{2-6})X^{9}R^{37} (en el que X^{9} representa -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -NR^{55}CO-, -CONR^{56}-, -SO_{2}NR^{57}-, -NR^{58}SO_{2}- o -NR^{59}- (en los que R^{55}, R^{56}, R^{57}, R^{58} y R^{59} representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-3}, o alcoxi (C_{1-3})-alquilo C_{2-3}), y R^{37} es tal como se define aquí anteriormente);
14)
alquil (C_{1-3})X^{10}(alquil C_{1-3})R^{37} (en el que X^{10} representa -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -NR^{60}CO-, -CONR^{61}-, -SO_{2}NR^{62}-, -NR^{63}SO_{2}- o -NR^{64}- (en los que R^{60}, R^{61}, R^{62}, R^{63} y R^{64} representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-3}, o alcoxi (C_{1-3})-alquilo C_{2-3}), y R^{37} es tal como se define aquí anteriormente);
15)
R^{36} (en el que R^{36} es tal como se define aquí anteriormente); y
16)
alquil (C_{1-3})X^{10}(alquil C_{1-3})R^{36} (en el que X^{10} y R^{36} son como se definen aquí anteriormente); R^{66} es alquilo C_{1-6}; y R^{67} se selecciona de hidrógeno, halógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, azido, hidroxialquilo de 1-6 átomos de carbono, halometilo, alcoximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcanoiloximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, alquiltio de 1-6 átomos de carbono, hidroxi, trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, carboalcoxi de 2-7 átomos de carbono, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono, fenoxi, fenilo, tiofenoxi, benzoilo, bencilo, amino, alquilamino de 1-6 átomos de carbono, dialquilamino de 2-12 átomos de carbono, fenilamino, bencilamino, alcanoilamino de 1-6 átomos de carbono, alquenoilamino de 3-8 átomos de carbono, alquinoilamino de 3-8 átomos de carbono, y benzoilamino.
Las sales adecuadas farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (1) incluyen las sales de adición de ácidos, tales como metanosulfonato, fumarato, hidrocloruro, hidrobromuro, citrato, maleato y sales formadas con ácido fosfórico y sulfúrico. Una sal farmacéuticamente aceptables preferida es una sal de hidrocloruro.
La porción alquílica de los sustituyentes alquilo, alcoxi, alquanoiloxi, alcoximetilo, alquanoiloximetilo, alquilsufinilo, alquilsulfonilo, alquilsulfonamido, carboalcoxi, carboalquilo, alquanoilamino, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, N,N-dicicloalquilaminoalquilo, hidroxialquilo, y alcoxialquilo, incluyen tanto la cadena lineal así como las cadenas de carbono ramificadas. Las porciones cicloalquílicas de los sustituyentes N-cicloalquil-N-alquilaminoalquilo y N,N-dicicloalquilaminoalquilo incluyen tanto carbociclos simples así como carbociclos que contienen sustituyentes alquílicos. La porción alquenílica de los sustituyentes alquenilo, alquenoiloximetilo, alqueniloxi, alquenilsulfonamido, incluye tanto la cadena lineal así como las cadenas de carbono ramificadas, y uno o más sitios de instauración. La porción alquinílica de los sustituyentes alquinilo, alquinoiloximetilo, alquinilsulfonamido, alquiniloxi, incluye tanto la cadena lineal así como las cadenas de carbono ramificadas, y uno o más sitios de instauración. Carboxi se define como un radical -CO_{2}H. Carboalcoxi de 2-7 átomos de carbono se define como un radical -CO_{2}R'', en el que R'' es un radical alquilo de 1-6 átomos de carbono. Carboalquilo se define como un radical -COR'', en el que R'' es un radical alquilo de 1-6 átomos de carbono. Alcanoiloxi se define como un radical -OCOR'', en el que R'' es un radical alquilo de 1-6 átomos de carbono. Alcanoiloximetilo se define como un radical R''CO_{2}CH_{2}-, en el que R'' es un radical alquilo de 1-6 átomos de carbono. Alcoximetilo se define como un radical R''OCH_{2}-, en el que R'' es un radical alquilo de 1-6 átomos de carbono. Alquilsulfinilo se define como un radical R''SO-, en el que R'' es un radical alquilo de 1-6 átomos de carbono. Alquilsulfonilo se define como un radical R''SO_{2}, en el que R'' es un radical alquilo de 1-6 átomos de carbono. Alquilsulfonamido, alquenilsulfonamido, alquinilsulfonamido se definen como un radical R''SO_{2}NH-, en el que R'' es un radical alquilo de 1-6 átomos de carbono, un radical alquenilo de 2-6 átomos de carbono, o un radical alquinilo de 2-6 átomos de carbono, respectivamente. N-alquilcarbamoilo se define como un radical R''NHCO-, en el que R'' es un radical alquilo de 1-6 átomos de carbono. N,N-dialquilcarbamoilo se define como un radical R''R'NCO-, en el que R'' es un radical alquilo de 1-6 átomos de carbono, R' es un radical alquilo de 1-6 átomos de carbono, y R' y R'' pueden ser iguales o diferentes. Cuando X está sustituido, se prefiere que esté mono-, di-, o trisustituido, siendo la más preferida la monosustitución. Se prefiere que, de los sustituyentes R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4}, al menos uno sea hidrógeno, y se prefiere especialmente que dos o tres sean hidrógeno. Un sustituyente azacicloalquil-N-alquilo se refiere a un heterociclo monocíclico que contiene un átomo de nitrógeno sobre el cual está la sustitución formada por el radical alquilo de cadena lineal o ramificada. Un sustituyente morfolino-N-alquilo es un anillo de morfolina sustituido, sobre el átomo de nitrógeno, con un radical alquilo de cadena lineal o ramificada. Un sustituyente piperazino-N-alquilo es un anillo de piperazina sustituido, sobre uno de los átomos de nitrógeno, con un radical alquilo de cadena lineal o ramificada. Un sustituyente N-alquil-piperidino-N-alquilo es un anillo de piperidina sustituido, sobre uno de los átomos de nitrógeno, con un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada, y, sobre el otro átomo de nitrógeno, con un radical alquilo de cadena lineal o ramificada.
Cuando cualquier grupo contenga una porción alquílica, la porción alquílica contiene preferiblemente 1-6 átomos de carbono, más preferiblemente 1-4 átomos de carbono, particularmente metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo o terc-butilo. Cuando cualquier grupo contenga una porción alquenílica o alquinílica, la porción alquenílica o alquinílica contiene preferiblemente 2-6 átomos de carbono, más preferiblemente 2-4 átomos de
carbono.
Los compuestos de esta invención pueden contener un carbono asimétrico; en tales casos, los compuestos de esta invención abarcan el racemato y los enantiómeros R y S individuales, y, en el caso en el que exista más de un carbono asimétrico, los diastereómeros individuales, sus racematos y los enantiómeros individuales.
De forma adecuada, R^{66} es alquilo C_{1-6}, tal como metilo. Preferiblemente, sin embargo, es un grupo alquilo C_{1-4} sustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan de hidroxi, NR^{d}R^{e}, S(O)_{e}R^{d}, NR^{d}C(O)R^{e}, C(O)NR^{d}R^{e}, NR^{d}C(O)NR^{e}R^{f}, NR^{d}S(O)_{e}R^{e}, en los que e, R^{d}, R^{e} y R^{f} son como se define anteriormente.
Preferentemente, R^{67} es hidrógeno.
En el documento WO 98/43960 se exponen ejemplos de grupos preferidos para R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4}. Preferiblemente, x es 0. De forma conveniente, R^{13} se selecciona de uno de los dieciséis grupos siguientes:
1)
alquilo C_{1-5} que puede estar no sustituido o sustituido con uno o más átomos de flúor, o alquilo C_{2-5} que puede estar no sustituido o sustituido con uno o más grupos seleccionados de hidroxi y amino;
2)
alquil (C_{2-3})X^{2}COR^{19} (en el que X^{2} es tal como se define aquí anteriormente, y R^{19} representa -NR^{21}R^{22}- o -OR^{23}- (en el que R^{21}, R^{22} y R^{23}, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno hidrógeno, alquilo C_{1-2}, o alcoxi (C_{1-2})-etilo));
3)
alquil (C_{2-4})X^{3}R^{24} (en el que X^{3} es tal como se define aquí anteriormente, y R^{24} representa hidrógeno, alquilo C_{1-3}, ciclopentilo, ciclohexilo, o un grupo heterocíclico saturado de 5 ó 6 miembros con uno o dos heteroátomos, seleccionados independientemente de O, S y N, grupo alquilo C_{1-3} el cual puede tener uno o dos sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno y alcoxi C_{1-3}, y grupo cíclico el cual puede tener uno o dos sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno, alquilo C_{1-3}, hidroxialquilo C_{1-3} y alcoxi C_{1-3});
4)
alquil (C_{2-3})X^{4}(alquil (C_{2-3}))X^{5}R^{30} (en el que X^{4} y X^{5} son como se definen aquí anteriormente, y R^{30} representa hidrógeno o alquilo C_{1-3});
5)
alquil (C_{1-5})R^{70} (en el que R^{70} es un grupo heterocíclico saturado de 5 ó 6 miembros con uno o dos heteroátomos, seleccionados independientemente de O, S y N, grupo heterocíclico el cual está enlazado a un alquilo C_{1-5} a través de un átomo de carbono, y grupo heterocíclico el cual puede tener uno o dos sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno, alquilo C_{1-3}, hidroxialquilo C_{1-3} y alcoxi C_{1-3}), o alquil (C_{2-5})R^{71} (en el que R^{71} es un grupo heterocíclico saturado de 5 ó 6 miembros con uno o dos heteroátomos, de los cuales uno es N y el otro se selecciona independientemente de O, S y N, grupo heterocíclico el cual está enlazado a un alquil C_{2-5} a través de un átomo de nitrógeno, y grupo heterocíclico el cual puede tener uno o dos sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno, alquilo C_{1-3}, hidroxialquilo C_{1-3} y alcoxi C_{1-3});
6)
(CH_{2})_{q}X^{6}R^{37} (en el que X^{6} es tal como se define aquí anteriormente; q es un número entero de 0 a 4 si X^{6} es un enlace directo, y q es 0, 2 ó 3 si X^{6} es distinto de un enlace directo; y R^{37} es un grupo fenilo, un grupo piridona, o un grupo heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros con 1 a 3 heteroátomos, seleccionados de O, N y S, de los cuales preferiblemente uno es N; grupo fenilo, grupo piridona o grupo heterocíclico aromático los cuales pueden estar sustituidos como se define aquí anteriormente, ventajosamente están sustituidos con hasta 2 sustituyentes como se definen aquí anteriormente, más preferiblemente están sustituidos con un sustituyente seleccionado del grupo de substituyentes como se definen aquí anteriormente);
7)
alquenil (C_{4-5})R^{72} (en el que R^{72} representa R^{70} o R^{71} tal como se definen aquí anteriormente);
8)
alquinil (C_{4-5})R^{72} (en el que R^{72} representa R^{70} o R^{71} tal como se definen aquí anteriormente);
9)
X^{7}R^{47} (en el que X^{7} es tal como se define aquí anteriormente, y R^{47} representa alquilo C_{1-3} que puede estar no sustituido o sustituido con uno o más grupos seleccionados de hidroxi, fluoro y amino);
10)
alquenil (C_{3-5})R^{37} (en el que R^{37} es tal como se define aquí anteriormente);
11)
alquinil (C_{3-5})R^{37} (en el que R^{37} es tal como se define aquí anteriormente);
12)
alquenil (C_{4-5})X^{8}R^{37} (en el que X^{8} y R^{37} son tal como se definen aquí anteriormente);
13)
alquinil (C_{4-5})X^{9}R^{30} (en el que X^{9} y R^{30} son tal como se definen aquí anteriormente);
14)
alquil (C_{1-3})X^{10}(alquil (C_{1-3}))R^{37} (en el que X^{11} y R^{37} son tal como se definen aquí anteriormente);
15)
R^{36} (en el que R^{36} es tal como se define aquí anteriormente); y
16)
alquil (C_{1-3})X^{11}(alquil (C_{1-3})R^{36} (en el que X^{11} y R^{36} son tal como se definen aquí anteriormente).
Ventajosamente, R^{13} se selecciona de uno de los once grupos siguientes:
1)
alquil C_{1-4} que puede estar no sustituido o sustituido con uno o más átomos de flúor, o alquilo C_{2-4} que puede estar no sustituido o sustituido con uno o dos grupos seleccionados de hidroxi y amino;
2)
alquil (C_{2-3})X^{2}COR^{19} (en el que X^{2} es tal como se define aquí anteriormente, y R^{19} representa -NR^{21}R^{22}- o -OR^{23}- (en los que R^{21}, R^{22} y R^{23}, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno hidrógeno, alquilo C_{1-2}, o alcoxi (C_{1-2})etilo));
3)
alquil (C_{2-3})X^{3}R^{24} (en el que X^{3} es tal como se define aquí anteriormente, y R^{24} es un grupo seleccionado de alquilo C_{1-3}, ciclopentilo, ciclohexilo, pirrolidinilo y piperidinilo, grupo el cual está enlazado a X^{3} a través de un átomo de carbono, y grupo alquilo C_{1-3} el cual puede tener uno o dos sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno y alcoxi C_{1-2}, y grupos ciclopentilo, ciclohexilo, pirrolidinilo o piperidinilo los cuales pueden tener un sustituyente seleccionado de oxo, hidroxi, halógeno, alquilo C_{1-2}, hidroxialquilo C_{1-2} y alcoxi C_{1-2});
4)
alquil (C_{2-3})X^{4}(alquil (C_{2-3})X^{5}R^{30} (en el que X^{4} y X^{5} son tal como se definen aquí anteriormente, y R^{30} representa hidrógeno o alquilo C_{1-2});
5)
alquil (C_{1-4})R^{70} (en el que R^{70} es un grupo seleccionado de pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, 1,3-dioxolan-2-ilo, 1,3-dioxan-2-ilo, 1,3-ditiolan-2-ilo y 1,3-ditian-2-ilo, grupo el cual está enlazado a alquilo C_{1-4} a través de un átomo de carbono, y grupo el cual puede tener uno o dos sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno, alquilo C_{1-2}, hidroxialquilo C_{1-2} y alcoxi C_{1-2}), o alquil (C_{2-4})R^{71} (en el que R^{71} es un grupo seleccionado de morfolino, tiomorfolino, pirrolidin-1-ilo, piperazin-1-ilo y piperidino, grupo el cual puede tener uno o dos sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno, alquilo C_{1-2}, hidroxialquilo C_{1-2} y alcoxi C_{1-2}); y
6)
(CH_{2})_{q}X^{6}R^{37} (en el que X^{6} es tal como se define aquí anteriormente; q es un número entero de 1 a 3 si X^{6} es un enlace directo, y q es 2 ó 3 si X^{6} es distinto de un enlace directo; y R^{37} es un grupo fenilo, un grupo piridona o un grupo heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros con 1 a 2 heteroátomos, seleccionados de O, N y S, de los cuales preferiblemente uno es N, grupo fenilo, grupo piridona o grupo heterocíclico aromático los cuales pueden estar sustituidos tal como se define aquí anteriormente, preferentemente están sustituidos con un sustituyente seleccionado de hidroxi, halógeno, alquilo C_{1-2}, alcoxi C_{1-2}, hidroxialquilo C_{1-2}, hidroxialcoxi C_{1-2}, carboxi, ciano, -CONR^{43}R^{44} y -NR^{45}COR^{46} (en los que R^{43}, R^{44}, R^{45} y R^{46}, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno hidrógeno o alquilo C_{1-2}));
7)
alquenil (C_{4-5})R^{71} (en el que R^{71} es tal como se define aquí anteriormente);
8)
alquinil (C_{4-5})R^{71} (en el que R^{71} es tal como se define aquí anteriormente);
9)
alquil (C_{1-3})X^{10}(alquil (C_{1-3}))R^{37} (en el que X^{11} y R^{37} son tal como se definen aquí anteriormente);
10)
R^{36} (en el que R^{36} es tal como se define aquí anteriormente); y
11)
alquil (C_{1-3})X^{11}(alquil (C_{1-3}))R^{36} (en el que X^{11} y R^{36} son tal como se definen aquí anteriormente).
Preferentemente, R^{13} se selecciona de uno de los nueve grupos siguientes:
1)
alquilo C_{1-3} que puede estar no sustituido o sustituido con uno o más átomos de flúor, o alquilo C_{2-3} que puede estar no sustituido o sustituido con uno o dos grupos seleccionados de hidroxi y amino;
2)
2-(3,3-dimetilureido)etilo, 3-(3,3-dimetilureido)-propilo, 2-(3-metilureido)etilo, 3-(3-metilureido)-propilo, 2-ureidoetilo, 3-ureidopropilo, 2-N,N-dimetilcarbamoiloxi)etilo, 3-N,N-dimetilcarbamoiloxi)propilo, 2-(N-metilcarbamoiloxi)-etilo, 3-(N-metilcarbamoiloxi)propilo, 2-(carbamoiloxi)etilo, 3-(carbamoiloxi)propilo;
3)
alquil (C_{2-3})X^{3}R^{24} (en el que X^{3} es tal como se define aquí anteriormente, y R^{24} es un grupo seleccionado de alquilo C_{1-2}, ciclopentilo, ciclohexilo, pirrolidinilo y piperidinilo, grupo el cual está enlazado a X^{3} a través de un átomo de carbono, y grupo alquilo C_{1-2} el cual puede tener uno o dos sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno y alcoxi C_{1-2}, y grupo ciclopentilo, ciclohexilo, pirrolidinilo o piperidinilo el cual puede tener un sustituyente seleccionado de oxo, hidroxi, halógeno, alquilo C_{1-2}, hidroxialquilo C_{1-2} y alcoxi C_{1-2});
4)
alquil (C_{2-3})X^{4}(alquil (C_{2-3}))X^{5}R^{32} (en el que X^{4} y X^{5} son como se definen aquí anteriormente, y R^{30} representa hidrógeno o alquilo C_{1-2});
5)
alquil (C_{1-2})R^{70} (en el que R^{70} es un grupo seleccionado de pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, 1,3-dioxolan-2-ilo, 1,3-dioxan-2-ilo, 1,3-ditiolan-2-ilo y 1,3-ditian-2-ilo, grupo el cual está enlazado a alquilo C_{1-2} a través de un átomo de carbono, y grupo el cual puede tener un sustituyente seleccionado de oxo, hidroxi, halógeno, alquilo C_{1-2}, hidroxialquilo C_{1-2} y alcoxi C_{1-2}), o alquil (C_{2-3})R^{59} (en el que R^{59} es un grupo seleccionado de morfolino, tiomorfolino, piperidino, piperazin-1-ilo y pirrolidin-1-ilo, grupo el cual puede tener uno o dos sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno, alquilo C_{1-2}, hidroxialquilo C_{1-2} y alcoxi C_{1-2});
6)
(CH_{2})_{q}X^{6}R^{37} (en el que X^{6} es tal como se define aquí anteriormente; q es un número entero de 1 a 3 si X^{6} es un enlace directo, y q es 2 o 3 si X^{6} es distinto de un enlace directo; y R^{37} es un grupo seleccionado de fenilo, un grupo piridona, piridilo, imidazolilo, tiazolilo, tienilo, triazolilo y piridazinilo, preferentemente se selecciona de fenilo, un grupo piridona, piridilo, imidazolilo, tiazolilo y triazolilo, grupo el cual puede estar sustituido con un sustituyente seleccionado de hidroxi, halógeno, alquilo C_{1-2}, alcoxi C_{1-2}, hidroxialquilo C_{1-2}, hidroxialcoxi C_{1-2}, carboxi, ciano, -CONR^{43}R^{44} y -NR^{45}COR^{46} (en los que R^{43}, R^{44}, R^{45} y R^{46} son tal como se definen aquí anteriormente));
7)
alquil (C_{1-3})X^{10}(alquil (C_{1-3}))R^{37} (en el que X^{10} y R^{37} son tal como se definen aquí anteriormente);
8)
R^{36} (en el que R^{36} es tal como se define aquí anteriormente); y
9)
alquil (C_{1-3})X^{11}(alquil (C_{1-3}))R^{36} (en el que X^{11} y R^{36} son tal como se definen aquí anteriormente).
Más preferentemente, R^{13} representa 2-metiltiazol-4-ilmetilo, 2-acetamidotiazol-4-ilmetilo, 1-metilimidazol-2-ilmetilo, 4-piridilmetilo, 2-(4-piridil)etilo, 3-(4-piridil)propilo, 2-((N-(1-metilimidazol-4-ilsulfonil)-N-metil)amino)etilo, 2-((N-(3-morfolinopropilsulfonil)-N-metil)amino)etilo, 2-((N-metil-N-4-piridil)amino)etilo, 2-(4-oxidomorfolino)etilo, 3-(4-oxidomorfolino)propilo, 2-(4-oxo-1,4-dihidro-1-piridil)etilo, 3-(4-oxo-1,4-dihidro-1-piridil)propilo, metilo, etilo, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 2-(N,N-dimetilsulfamoil)etilo, 2-(N-metilsulfamoil)etilo, (1,3-dioxolan-2-il)metilo, 2-(1,3-dioxolan-2-il)etilo, 2-(2-metoxietilamino)etilo, 2-(2-hidroxietilamino)etilo, 3-(2-metoxietilamino)propilo, 3-(2-hidroxietilamino)propilo, 2-(1,2,4-triazol-1-il)etilo, 2-(1,2,4-triazol-4-il)etilo, 3-(1,2,4-triazol-1-il)propilo, 3-(1,2,4-triazol-4-il)propilo, 2-(4-piridiloxi)etilo, 3-(4-piridiloxi)propilo, 2-(4-piridilamino)etilo, 3-(4-piridilamino)propilo, 2-(2-metilimidazol-1-il)etilo, 3-(2-metilimidazol-1-il)propilo, 2-(5-metil-1,2,4-triazol-1-il)etilo, 3-(5-metil-1,2,4-triazol-1-il)propilo, morfolino, N-metilpiperazinilo, piperazinilo, 2-(N,N-dimetilamino)etilo, 3-(N,N-dimetilamino)-propilo, 2-morfolinoetilo, 3-morfolinopropilo, 2-piperidinoetilo, 3-piperidinopropilo, 2-(piperazin-1-il)-etilo, 3-(piperazin-1-il)propilo, 2-(pirrolidin-1-il)-etilo, 3-(pirrolidin-1-il)propilo, 2-metoxietilo, 3-metoxipropilo, 2-(imidazol-1-il)etilo, 2-(1,2,3-triazol-1-il)etilo, 2-(1,2,3-triazol-2-il)etilo, 3-(imidazol-1-il)propilo, 3-(1,2,3-triazol-1-il)propilo, 3-(1,2,3-triazol-2-il)propilo, 2-tiomorfolinoetilo, 3-tiomorfolinopropilo, 2-(1,1-dioxotiomorfolino)etilo, 3-(1,1-dioxotiomorfolino)propilo, 2-(2-metoxietoxi)etilo, 2-(4-metilpiperazin-1-il)etilo, 3-(4-metilpiperazin-1-il)propilo, 3-(metilsulfinil)propilo, 3-(metilsulfonil)-propilo, 2-(metilsulfinil)etilo, bencilo, 2-sulfamoiletilo o 2-(metilsulfonil)etilo.
Especialmente, R^{13} representa metilo, etilo, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 2-metoxietilo, 3-metoxipropilo, 2-(metilsulfinil)etilo, 2-(metilsulfonil)etilo, 2-(N,N-dimetilsulfamoil)etilo, 2-(N-metilsulfamoil)etilo, 2-sulfamoiletilo, 2-(N,N-dimetilamino)etilo, 3-(N,N-dimetilamino)propilo, 2-morfolinoetilo, 3-morfolinopropilo, 2-piperidinoetilo, 3-piperidinopropilo, 2-(piperazin-1-il)etilo, 3-(piperazin-1-il)propilo, 2-(pirroli-
din-1-il)etilo, 3-(pirrolidin-1-il)propilo, (1,3-dioxolan-2-il)metilo, 2-(1,3-dioxolan-2-il)etilo, 2-(2-metoxietilamino)etilo, 2-(2-hidroxietilamino)etilo, 3-(2-metoxietilamino)propilo, 3-(2-hidroxietilamino)propilo, 2-metiltiazol-4-il-metilo, 2-acetamidotiazol-4-ilmetilo, 1-metilimidazol-2-il-metilo, 2-(imidazol-1-il)etilo, 2-(1,2,3-triazol-1-il)etilo, 2-(1,
2,3-triazol-2-il)etilo, 2-(1,2,4-triazol-1-il)etilo, 2-(1,2,4-triazol-4-il)etilo, 4-piridilmetilo, 2-(4-piridil)etilo, 3-(4-piridil)propilo, 3-(3-piridil)propilo, bencilo, 2-(4-piridiloxi)etilo, 2-(4-piridilamino)etilo, o 2-(4-oxo-1,4-dihidro-1-piridil)etilo.
Más especialmente, R^{13} representa metilo, etilo, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 2-metoxietilo, 3-metoxipropilo, 2-(metilsulfinil)etilo, 2-(metilsulfonil)etilo, 2-(N,N-dimetilsulfamoil)etilo, 2-(N-metilsulfamoil)etilo, 2-sulfamoiletilo, 2-(N,N-dimetilamino)etilo, 3-(N,N-dimetilamino) propilo, 2-morfolinoetilo, 3-morfolino-propilo, 2-piperidinoetilo, 3-piperidinopropilo, 2-(piperazin-1-il)etilo, 3-(piperazin-1-il)propilo, 2-(pirroli-
din-1-il)etilo, 3-(pirrolidin-1-il)propilo, (1,3-dioxolan-2-il)metilo, 2-(1,3-dioxolan-2-il)etilo, 2-(2-metoxietilamino)etilo, 2-(2-hidroxietilamino)etilo, 3-(2-metoxietilamino)propilo, 3-(2-hidroxietilamino) propilo, 2-metiltiazol-4-ilmetilo, 2-acetamidotiazol-4-ilmetilo, 1-metilimidazol-2-ilmetilo, 2-(imidazol-1-il)etilo, 2-(1,2,3-triazol-1-il)etilo, 2-(1,
2,3-triazol-2-il)etilo, 2-(1,2,4-triazol-1-il)etilo, 2-(1,2,4-triazol-4-il)etilo, 4-piridilmetilo, 2-(4-piridil)etilo, 3-(4-piridil)propilo, bencilo, 2-(4-piridiloxi)etilo, 2-(4-piridilamino)etilo, o 2-(4-oxo-1,4-dihidro-1-piridil)etilo.
Particularmente, R^{1} y R^{4} son adecuadamente hidrógeno.
Ejemplos de grupos preferidos para R^{2} incluyen alcoxi C_{1-6}, tal como metoxi.
El grupo R^{3} se selecciona adecuadamente de hidrógeno o alcoxi C_{1-6}.
Preferentemente, tanto R^{2} como R^{3} son alcoxi C_{1-6}, y son preferentemente metoxi.
Otro grupo preferido para R^{2} o R^{3} es 3-morfolinopropiloxi.
En las Tablas 1, 2 y 3 se enumeran ejemplos particulares del compuesto de fórmula (I). En estas Tablas, "DMMPO" indica un grupo 1,6-dimetilmorfolinopropoxi de fórmula:
2 
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"MPO" es un grupo morfolinopropoxi de fórmula:
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3 
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"MEO" es un grupo morfolinoetoxi de fórmula:
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4
y Me es CH_{3}
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TABLA 3
26
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30 
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en las que p-Ph representa un grupo para-fenileno de fórmula
31
Los compuestos de fórmula (I) se preparan de forma adecuada haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (III)
32
en la que R^{1'}, R^{2'}, R^{3'}, R^{4'} representan R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4}, respectivamente, como se definen en relación con la fórmula (I), o un precursor del mismo, y Z' es un grupo saliente, con un compuesto de fórmula (IV)
(IV)H-Y(CH_{2})_{n}R^{6}XR^{7'}
en la que R^{6} es un fenilo divalente, Y es -NH-, X es -O-, n es 0, y R^{7'} es un grupo R^{7} en el que R^{7} es un grupo (CH_{2})_{m}
R^{9} en el que m es O y R^{9} es un anillo fenílico sustituido, en el que los sustituyentes comprenden el grupo O-R^{66} en la posición alfa y R^{67}, en el que R^{66} y R^{67} son como se definen en relación con la fórmula (I), o un precursor del mismo; y después, si es necesario, o se desea, convirtiendo los grupos precursores R^{1'}, R^{2'}, R^{3'}, R^{4'} y R^{7'} en grupos de fórmula R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, y R^{7}, respectivamente, o convirtiendo un grupo R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, y R^{7} en otro grupo diferente.
Los grupos salientes adecuados para Z' incluyen halógeno, tal como bromo o cloro, o un grupo mesilato o tosilato, o un grupo fenoxi sustituido.
La reacción se lleva a cabo adecuadamente en un disolvente orgánico, tal como un alcohol, por ejemplo propanol o ciclohexanol, a temperaturas elevadas, por ejemplo de 50 a 150ºC, por ejemplo a alrededor de 105ºC.
Las reacciones de conversión en las que los grupos precursores R^{1'}, R^{2'}, R^{3'}, R^{4'} se convierten en grupos de fórmula R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} respectivamente, o los grupos R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} se convierten en tal grupo diferente, se pueden llevar a cabo usando una química convencional como se esquematiza en lo sucesivo. Los grupos precursores particulares R^{1'}, R^{2'}, R^{3'}, R^{4'} son grupos de fórmula R^{13'}-X^{1}-(CH_{2})_{x} en la que x y X^{1} son como se definen en lo sucesivo, y R^{13'} es alquilo de C_{1-5} que está sustituido con un halo distinto de fluoro, y en particular cloro o bromo. El grupo cloro o bromo se puede convertir fácilmente en muchos otros grupos R^{13} como se define en relación con la reivindicación 1. Tales compuestos son nuevos y forman un aspecto adicional de la invención. Pueden tener actividad similar a la de los compuestos de fórmula (I) por derecho propio, y por lo tanto se pueden usar en lugar de un compuesto de fórmula (I).
De este modo, la invención proporciona además un compuesto de fórmula (IB)
33
R^{66} y R^{67} son como se definen en la reivindicación 1, y al menos uno de R^{1''}, R^{2''}, R^{3''} o R^{4''} es un grupo R^{13'} 
\hbox{-X ^{1} -(CH _{2} ) _{x} }
en el que X^{1} y x son como se definen en la reivindicación 1, y R^{13'} es alquilo sustituido con cloro o bromo; y el resto son grupos R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} respectivamente.
De forma similar, se pueden efectuar reacciones de conversión que implican a los grupos R^{7}, usando una química convencional. Por ejemplo, los grupos sustituyentes en un grupo R^{9} en el grupo R^{7} se pueden cambiar, por ejemplo cambiando ácidos a ésteres o amidas, etc.
Como alternativa, los compuestos de fórmula (I) se preparan haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (V)
34
en la que R^{1'}, R^{2'}, R^{3'}, R^{4'} son como se definen en relación con la fórmula (III), R^{6}, X, Y y n son como se definen en relación con la fórmula (IV), con un compuesto de fórmula (VI)
(VI)R^{7'}-Z''
en la que R^{7} es como se define en relación con la fórmula (IV), y Z'' es un grupo saliente;
y después, si es necesario o se desea, convirtiendo los grupos precursores R^{1'}, R^{2'}, R^{3'}, R^{4'} y R^{7'} en grupos de la fórmula R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{7} respectivamente, o convirtiendo un grupo R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{7} en un grupo diferente. Los grupos salientes adecuados para Z'' incluyen halógeno, tal como bromo o cloro, o un grupo mesilato o tosilato. Las reacciones de conversión son como se describen anteriormente.
La reacción se lleva a cabo adecuadamente en un disolvente orgánico, tal como DMF, a temperaturas elevadas, por ejemplo de 40 a 120ºC, por ejemplo a alrededor de 80ºC.
Los compuestos de fórmula (III) y (V) son compuestos conocidos o se pueden preparar a partir de compuestos conocidos mediante métodos convencionales, por ejemplo como se describe en los documentos WO 98/43960, WO 98/13350. En lo sucesivo, se incluyen preparaciones ejemplares de compuestos de fórmula (III).
Los compuestos de fórmula (IV) también son compuestos conocidos (véase, por ejemplo, Rev. Chim. (Bucarest) (1988), 39 (6), 477-82 y DD 110651: 74.01.05), o se pueden preparar a partir de compuestos conocidos usando métodos convencionales. Por ejemplo, cuando Y es NH, los compuestos de fórmula (IV) se pueden preparar de forma adecuada reduciendo un compuesto de fórmula (VII)
(VII)O_{2}N(CH_{2})_{n}R^{6}XR^{7'}
en la que X, R^{6}, R^{7'} y n son como se definen anteriormente. Puede ser conveniente convertir los grupos precursores R^{7'} en grupos R^{7}, o los grupos R^{7} en otros grupos al nivel del compuesto de fórmula (VII) o (IV), usando una química convencional.
Los compuestos de fórmula (VI) también son compuestos conocidos, o se pueden preparar a partir de compuestos conocidos mediante métodos convencionales.
Los compuestos de la invención son útiles en la inhibición de la actividad de las enzimas MEK, y se pueden usar en el tratamiento de enfermedades proliferativas. De manera adecuada, estarán en forma de una composición farmacéutica, en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable. Tales composiciones forman un aspecto adicional de la invención.
\newpage
Las composiciones de la invención pueden estar en una forma adecuada para uso oral (por ejemplo como comprimidos, tabletas, cápsulas duras o blandas, suspensiones acuosas u oleosas, emulsiones, polvos dispersables o gránulos, jarabes o elixires), para uso tópico (por ejemplo como cremas, ungüentos, geles, o disoluciones o suspensiones acuosas u oleosas), para administración mediante inhalación (por ejemplo como un polvo finamente dividido o como un aerosol líquido), para la administración mediante insuflamiento (por ejemplo como un polvo finamente dividido), o para la administración parenteral (por ejemplo como una disolución acuosa u oleosa estéril para dosificación intravenosa, subcutánea, intramuscular, o como un supositorio para la dosificación rectal).
Las composiciones de la invención se pueden obtener mediante procedimientos convencionales que usan excipientes farmacéuticos convencionales, bien conocidos en la técnica. De este modo, las composiciones destinadas a uso oral pueden contener, por ejemplo, uno o más agentes colorantes, edulcorantes, aromatizantes y/o conservantes.
Los excipientes adecuados farmacéuticamente aceptables para una formulación en comprimidos incluyen, por ejemplo, diluyentes inertes tales como lactosa, carbonato de sodio, fosfato de calcio o carbonato de calcio, agentes granulantes o disgregantes tales como almidón de maíz o ácido algínico; agentes aglutinantes tales como almidón; agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, ácido esteárico o talco; agentes conservantes tales como p-hidroxibenzoato de etilo o de propilo, y antioxidantes, tales como ácido ascórbico. Las formulaciones en comprimidos pueden estar recubiertas o no recubiertas, ya sea para modificar su desintegración y la absorción subsiguiente del ingrediente activo en el tubo digestivo, o para mejorar su estabilidad y/o aspecto, usando en cualquiera de los casos agentes de revestimiento convencionales y procedimientos bien conocidos en la técnica.
Las composiciones para uso oral pueden estar en forma de cápsulas de gelatina duras, en las que el ingrediente activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín, o como cápsulas de gelatina blandas, en las que el ingrediente se mezcla con agua o con un aceite, tal como aceite de cacahuete, parafina líquida, o aceite de oliva.
Las suspensiones acuosas generalmente contienen el ingrediente activo en forma de polvo fino, junto con uno o más agentes de suspensión, tales como carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato sódico, polivinilpirrolidona, goma de tragacanto y goma arábiga; agentes dispersantes o humectantes, tales como lecitina o productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos (por ejemplo estearato de polioxietileno), o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo heptadecaetilenoxicetanol, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos con un hexitol, tales como monooleato de polioxietilensorbitol, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos con anhídridos de hexitol, por ejemplo monooleato de polietilensorbitán. Las suspensiones acuosas también pueden contener uno o más conservantes (tales como \underbar{p}-hidroxibenzoato de etilo o de propilo), antioxidantes (tales como ácido ascórbico), agentes colorantes, agentes aromatizantes, y/o agentes edulcorantes (tales como sacarosa, sacarina o aspartamo).
Las suspensiones oleosas se pueden formular suspendiendo el ingrediente activo en un aceite vegetal (tal como aceite de cacahuete, aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de coco) o en un aceite mineral (tal como parafina líquida). Las suspensiones oleosas también pueden contener un agente espesante, tal como cera de abeja, parafina dura o alcohol cetílico. Los agentes edulcorantes, tales como los expuestos anteriormente, y los agentes aromatizantes se pueden añadir para proporcionar una preparación oral de sabor agradable. Estas composiciones se pueden conservar mediante la adición de un antioxidante, tal como ácido ascórbico.
Los polvos o gránulos dispersables, adecuados para la preparación de una suspensión acuosa mediante adición de agua, generalmente contienen el ingrediente activo junto con un agente dispersante o humectante, un agente de suspensión y uno o más conservantes. Los agentes dispersantes o humectantes y los agentes de suspensión adecuados se ejemplifican mediante los ya mencionados anteriormente. También pueden estar presentes excipientes adicionales tales como agentes edulcorantes, aromatizantes y colorantes.
Las composiciones farmacéuticas de la invención también pueden estar en forma de emulsiones de aceite en agua. La fase oleosa puede ser un aceite vegetal, tal como aceite de oliva o aceite de cacahuete, o un aceite mineral, tal como, por ejemplo, parafina líquida, o una mezcla de cualquiera de estos. Los agentes emulsionantes adecuados pueden ser, por ejemplo, gomas de origen natural, tales como goma arábiga o goma de tragacanto, fosfátidos de origen natural, tales como haba de soja, lecitina, y ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos con anhídridos de hexitol (por ejemplo, monooleato de sorbitán), y productos de condensación de los mencionados ésteres parciales con óxido de etileno, tales como monooleato de polioxietilensorbitán. Las emulsiones también pueden contener agentes edulcorantes, aromatizantes y conservantes.
Los jarabes y elixires se pueden formular con agentes edulcorantes, tales como glicerina, propilenglicol, sorbitol, aspartamo o sacarosa, y también pueden contener un agente emoliente, un conservante, un aromatizante y/o un colorante.
Las composiciones farmacéuticas también pueden estar en forma de una suspensión acuosa u oleosa estéril inyectable, la cual se puede formular según procedimientos conocidos usando uno o más de los agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión apropiados, que se han mencionado anteriormente. Una preparación inyectable estéril también puede ser una disolución o suspensión inyectable estéril, en un diluyente o disolvente no tóxico, parenteralmente aceptable, por ejemplo una disolución en 1,3-butanodiol.
Las formulaciones de supositorios se pueden preparar mezclando el ingrediente activo con un excipiente no irritante adecuado, el cual es sólido a temperaturas normales, pero es líquido a la temperatura rectal y por lo tanto se fundirá en el recto para liberar el fármaco. Los excipientes adecuados incluyen, por ejemplo, manteca de cacao y polietilenglicoles.
Las formulaciones tópicas, tales como cremas, ungüentos, geles y disoluciones o suspensiones acuosas u oleosas, se pueden obtener generalmente formulando un ingrediente activo con un vehículo o diluyente convencional, tópicamente aceptable, usando un procedimiento convencional bien conocido en la técnica.
Las composiciones para la administración mediante insuflamiento pueden estar en forma de un polvo finamente dividido que contiene partículas de diámetro medio de, por ejemplo, 30 \mum o mucho menor, comprendiendo el propio polvo el ingrediente activo solo o diluido con uno o más vehículos fisiológicamente aceptables, tal como lactosa. El polvo para insuflamiento se retiene entonces convenientemente en una cápsula que contiene, por ejemplo, 1 a 50 mg de ingrediente activo para uso con un dispositivo Turboinhaler, tal como se usa para el insuflamiento del agente conocido cromoglicato sódico.
Las composiciones para la administración mediante inhalación pueden estar en forma de un aerosol a presión convencional, montado para administrar el ingrediente activo ya sea como un aerosol que contiene un sólido finamente dividido o como gotitas líquidas. Se pueden usar propelentes convencionales de aerosoles, tales como hidrocarburos fluorados volátiles o hidrocarburos, y el dispositivo de aerosol se monta convenientemente para administrar una cantidad medida de ingrediente activo.
Para una información adicional sobre la formulación, refiérase el lector al Capítulo 25.2 en el Volumen 5 de Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990.
La cantidad de ingrediente activo que se combina con uno o más excipientes para producir una forma de dosificación individual variará necesariamente dependiendo del hospedante tratado y de la vía particular de administración. Por ejemplo, una formulación destinada a la administración oral a seres humanos generalmente contendrá, por ejemplo, de 0,5 mg a 2 g de ingrediente activo formulado con una cantidad apropiada y conveniente de excipientes, que puede variar de alrededor de 5 hasta alrededor de 98 por ciento en peso de la composición total. Las formas unitarias de dosificación generalmente contendrán alrededor de 1 mg hasta alrededor de 500 mg de un ingrediente activo. Para una información adicional sobre vías de administración y regímenes de dosificación, refiérase el lector al Capítulo 25.3 en el Volumen 5 de Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990.
La cantidad de la dosis para fines terapéuticos o profilácticos, de un compuesto de Fórmula I, naturalmente variará según la naturaleza y gravedad de las afecciones, de la edad y del sexo del animal o del paciente, y de la vía de administración, según principios bien conocidos de medicina. Como se ha mencionado anteriormente, los compuestos de la Fórmula I son útiles para tratar enfermedades o patologías que son debidas, sólo o en parte, a los efectos de enzimas MEK.
Al usar un compuesto de la Fórmula I con fines terapéuticos o profilácticos, generalmente se administrará de forma que se reciba una dosis diaria en el intervalo de, por ejemplo, 0,5 mg a 75 mg por kg de peso corporal, dada, si se requiere, en dosis divididas. En general, se administrarán dosis más bajas cuando se emplee una ruta parenteral. De este modo, por ejemplo, para la administración intravenosa, generalmente se usará una dosis en el intervalo de, por ejemplo, 0,5 mg a 30 mg por kg de peso corporal. De forma similar, para la administración mediante inhalación, se usará una dosis en el intervalo de, por ejemplo, 0,5 mg a 25 mg por kg de peso corporal. Sin embargo, se prefiere la administración oral.
En un aspecto adicional, la invención proporciona un método para tratar una enfermedad proliferativa mediante la administración de un compuesto de fórmula (I) como se describe anteriormente, o una composición farmacéutica como se describe anteriormente.
Aún, un aspecto adicional de la invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) como se define anteriormente, en la preparación de un medicamento para uso en la inhibición de la actividad enzimática de MEK, y en particular para el tratamiento de una enfermedad proliferativa tal como cáncer.
La invención se describirá ahora particularmente mediante los Ejemplos. La preparación de diversos intermedios usados en los Ejemplos se describe en las Preparaciones.
\newpage
Preparación 1
Intermedios de cloroquinolina
Se pueden preparar, por ejemplo, usando el siguiente esquema, en el que "Bz" representa bencilo.
35
Se calentó una mezcla de (1) (10,36 g, 45,3 mmoles) y etoximetilenmalonato de dietilo (9 ml, 45,3 mmoles) a 110ºC durante 1 hora, y después se dejó enfriar toda la noche. La mezcla se evaporó, y el producto (2) se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Espectro de Masas m/e 400 (M^{+}+H).
Preparación de (3)
Se calentó una mezcla de (2) (se suponen 45,3 mmoles) y cloruro de fosforilo (83,3 ml, 906 mmoles) a 115ºC durante 18 horas. Después de enfriar, la disolución se evaporó para eliminar el exceso de cloruro de fosforilo. El residuo se trató con hielo y con amoníaco acuoso para hidrolizar el cloruro de fosforilo que queda. El producto sólido se separó por filtración y se secó en un horno a vacío, para dar un sólido de color crema, 9,0 g (rendimiento 53%).
Espectro de Masas m/e 372 (M^{+}+H).
Preparación de (4)
Una mezcla de (3) (9,0 g, 24,2 mmoles) se agitó en etanol (48,3 ml) durante 15 minutos a temperatura ambiente, para dar una suspensión sin grumos. Se añadió una disolución acuosa de hidróxido sódico (2,0 M, 48,3 ml, 96,7 mmoles), y la mezcla se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. El etanol se eliminó mediante evaporación giratoria, y la disolución resultante se acidificó hasta pH 2 con ácido clorhídrico, mientras se agitaba. El precipitado se separó por filtración y se secó en un horno a vacío, para dar un sólido naranja, 7,19 g (rendimiento 86%).
Espectro de Masas m/e 344 (M^{+}+H).
Preparación de (5)
Una mezcla de (4) (7,18 g, 20,9 mmoles) y cloruro de tionilo (90 ml) se puso a reflujo durante 2 horas. Después de enfriar, el cloruro de tionilo en exceso se eliminó mediante evaporación giratoria, y el residuo se suspendió en acetona (175 ml), y la suspensión resultante se enfrió en un baño de hielo. Se añadió gradualmente amoníaco acuoso (S.G. 0,880, 20 ml), manteniendo la temperatura por debajo de 10ºC. La suspensión resultante se separó por filtración, se lavó con agua y se secó con aire, para dar un sólido, 5,15 g (rendimiento 75%).
Espectro de Masas m/e 343 (M^{+}+H).
Preparación de (6)
Una mezcla de (5) (20,55 g, 60 mmoles) y cloruro de fosforilo (250 ml) se calentó y se agitó a 120ºC durante 4 horas cuando el material de partida se hubo disuelto. El calentamiento y la agitación se continuaron a 110ºC durante 18 horas. Después de enfriar, la disolución se evaporó para eliminar el exceso de cloruro de fosforilo. Las últimas trazas de cloruro de fosforilo se eliminaron mediante destilación azeotrópica con tolueno. El residuo se trató con hielo y con amoníaco acuoso para eliminar la acidez. El producto sólido se separó por filtración y se secó en un horno a vacío, para dar un sólido gris, 19,23 g (rendimiento 99%).
(Éste también se puede preparar como se describe en el documento WO 9843960).
Espectro de Masas m/e 325 (M^{+}+H).
Preparación de (7)
Una mezcla de (6) (19,23 g, 60,0 mmoles) y ácido trifluoroacético (300 ml) y tioanisol (35 ml) se puso a reflujo en una atmósfera de nitrógeno durante 3 horas. Después de enfriar, el ácido trifluoroacético se eliminó mediante evaporación giratoria, y el residuo oleoso se agitó con hielo y con agua, y se basificó con amoníaco acuoso (S.G. 0,880). La suspensión resultante se filtró, y el sólido se lavó sucesivamente con agua, con acetato de etilo y con éter dietílico, y después se secó para dar un sólido caqui, 13,74 g (rendimiento 97%).
Espectro de Masas m/e 235 (M^{+}+H).
Preparación de (8)
(4-cloro-6-metoxi-7-[3-(1-morfolino)propoxi]-3-quinolincarbonitrilo)
Una mezcla de (7) (2,34 g, 10,0 mmoles) y 1-(3-cloropropil)morfolina (2,45 g, 15,0 mmoles) y carbonato potásico anhidro (2,07 g, 15,0 mmoles), suspendida en butanona (150 ml), se agitó en un baño de aceite a 88ºC durante 96 horas. La suspensión se filtró en caliente para eliminar los inorgánicos, y el filtrado se dejó enfriar y después se evaporó hasta aproximadamente 100 ml. Precipitó un sólido al dejar reposar durante 72 horas. El sólido se separó por filtración y se lavó con un poco de acetona, y después se secó para dar un sólido blanco, 0,54 g (rendimiento 15%).
Espectro de Masas m/e 362 (M^{+}+H).
Preparación 2
También se prepararon, mediante procedimientos similares, los siguientes análogos:
36
TABLA 4
37
Ejemplo 1
Una mezcla de 4-cloro-3-ciano-6,7-dimetoxiquinolina (1,5 g), preparada como se describe en el documento WO 9843960, y 4-(2-metoxifenoxi)-anilina (2,58 g), preparada como se describe en Rev. Chim. (Bucarest) (1988), 39(6), 477-82, en 1-propanol (90 ml), se agitó y se calentó a 105ºC durante 6 horas. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente, y después se filtró. Los cristales se lavaron con un pequeño volumen de 1-propanol, y después se secaron para dar 4-(2-metoxifenoxi)-anilino-3-ciano-6,7-dimetoxiquinolina (Compuesto 1 en la Tabla 1) (2,19 g, 85%).
Espectro de masas m/e 428 (M^{+}+H).
Espectro de RMN (d-6-DMSO, valores de d) 3,75 (s, 3H), 4,00 (s, 6H), 6,95 (m, 3H), 7,05 (m, 1H), 7,20 (m, 2H), 7,40 (d, 2H), 7,50 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 11,10 (ancho, 1H).
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Ejemplo 2
(Fuera del alcance de la invención)
Preparación del Compuesto 253 en la Tabla 3
Etapa 1
Una mezcla de 4-cloro-3-ciano-6,7-dimetoxiquinolina (2,49 g) y 4-aminofenol (2,4 g), en n-propanol (150 ml), se agitó y se calentó a 110ºC durante 4 horas. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente, y después se filtró. Los cristales se lavaron con un pequeño volumen de éter dietílico, y después se secaron para dar 3-ciano-6,7-dimetoxi-4-(4-hidroxi)-anilinoquinolina (2,68 g, 83%).
Espectro de masas m/e 322 (M^{+}+H).
Espectro de RMN (d-6-DMSO, valores de d) 3,85 (s, 3H), 3,9 (s, 3H), 6,8 (d, 2H), 7,1 (d, 2H), 7,25 (s, 1H), 7,8 (s, 1H), 8,3 (s, 1H), 9,3 (s ancho, 1H).
Etapa 2
Se disolvió 3-ciano-6,7-dimetoxi-4-(4-hidroxi)-anilinoquinolina (160,5 mg) en DMF (5 ml), y se añadió carbonato potásico (138 mg). La mezcla se agitó en una atmósfera de nitrógeno durante 5 minutos, y después se añadió 2-bromometil-tetrahidrofurano (180 ml). La mezcla se agitó y se calentó a 80ºC durante 18 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, y después se diluyó con acetato de etilo y se extrajo posteriormente con agua. La fase acuosa se volvió a extraer con acetato de etilo, y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}), y se evaporaron. El residuo se purificó entonces mediante cromatografía en columna usando como eluyente mezclas 2-3% de metanol/diclorometano. De este modo, se obtuvo 3-ciano-6,7-dimetoxi-4-(2-tetrahidrofuranil-metoxi)-anilino-quinolina (70 mg, 34%).
Espectro de masas m/e 406 (M^{+}+H).
Espectro de RMN (CDCl_{3}, valores de d) 1,8 (m, 1H), 1,95 (m, 2H), 2,05 (m, 1H), 3,6 (s, 3H), 3,85 (dd, 1H), 3,9 (m, 1H), 3,95 (m, 1H), 4,0 (s, 3H), 4,25 (m, 1H), 6,8 (s ancho, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,95 (d, 2H), 7,1 (d, 2H), 7,35 (s, 1H), 8,6 (s, 1H).
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Ejemplo 3
(Fuera del alcance de la invención)
Los compuestos enumerados en la Tabla 5 se prepararon mediante un procedimiento análogo al descrito para el Ejemplo 2, etapa 2, pero usando un bromuro alternativo:
TABLA 5
200 
\newpage
Ejemplo 4
(Fuera del alcance de la invención)
Los siguientes compuestos se prepararon mediante un procedimiento análogo al descrito para el Ejemplo 2, etapa 2, pero usando un tosilato en lugar de un bromuro.
TABLA 6
202
Ejemplo 5
Los siguientes compuestos presentados en la Tabla 7 se prepararon usando un método análogo al descrito en el Ejemplo 1 (excepto que en algunos casos los intermedios (1) y (2) se modificaron antes de hacerlos reaccionar posteriormente como se describe en los Ejemplos 14 y 15 más adelante), es decir, como se expone en el siguiente esquema:
39
pero con el intermedio (2) de anilina apropiado (en el que (R^{30})_{m} son sustituyentes R^{20}, R^{21}, R^{22}, R^{23} y R^{24} como se exponen en la Tabla 1) y quinolina, en la que R^{2} y R^{3} son como se definen en la Tabla 1.
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(Tabla pasa a página siguiente)
40
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90
91
92
93
En los Ejemplos anteriores y en los otros Ejemplos, se han usado las siguientes abreviaturas:
\bullet
se dan los datos de RMN ^{1}H, y están en forma de valores de delta para los principales protones de diagnóstico, dados en partes por millón (ppm) con relación a tetrametilsilano (TMS) como patrón interno;
\bullet
los átomos de nitrógeno que se muestran con una sustitución menor que la trivalente están sustituidos con H para completar la trivalencia;
\bullet
se usaron las siguientes abreviaturas:
DMSO
dimetilsulfóxido;
DMF
N,N-dimetilformamida;
DCM
diclorometano;
EtOAc
acetato de etilo;
HOBT
hidrato de N-hidroxibenzotriazol;
NMM
N-Metilmorfolina;
TFA
ácido trifluoroacético;
1-Pr-OH
propan-1-ol;
MeOH
metanol;
EtOH
etanol;
KOtBu
terc-butóxido de potasio;
RT
temperatura ambiente.
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Ejemplo 6
Los compuestos de fórmula (I) también se convirtieron en diferentes compuestos mediante reacciones de derivatización apropiadas, ya sea directamente o por medio de ciertos intermedios sustituidos con cloro. Estos se pueden resumir en la siguiente Tabla 8, enumerándose los Intermedios en la Tabla 9 de Intermedios a continuación.
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TABLA 9 de Intermedios
135
136
Ejemplo 7
En la Tabla anterior, el compuesto I4 es un compuesto de estructura
137
que se ha preparado mediante un método análogo al descrito en el Ejemplo 1, pero usando condiciones de reacción de 100ºC/2 h/1-PrOH.
Espectro de masas m/e 577,45, 579,46 (M^{+}+H).
Espectro de RMN (d-6-DMSO, valores de d) 2,28 (m, 2H), 3,16 (q, 2H), 3,4 (t, 2H), 3,82 (t, 2H), 3,98 (s, 3H), 4,3 (t, 2H), 4,48 (s, 2H), 6,95-7,22 (m, 6H), 7,4 (d, 2H), 7,46 (s, 1H), 7,6 (t, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,9 (s, 1H), 11,07 (br,s, 1H).
El intermedio de cloropropoxiquinolina (Espectro de Masas m/e 311,2 (M+H)^{+}) se preparó haciendo reaccionar la hidroxiquinolina correspondiente con 1-bromo-3-cloropropano a temperatura ambiente durante 16 h, en presencia de nBu4NI/18-corona-6.
Mediante rutas análogas, se prepararon las siguientes haloalcoxiquinolinas:
138
139
140
Además, I5 se convirtió en I7
156
usando las siguientes condiciones de reacción: RT/3 h/LiOH.H_{2}O/MeOH/H_{2}O.
Espectro de masas m/e 534,5 (M+H)^{+}
Espectro de RMN (d-6-DMSO, valores d) 2,26 (m, 2H), 3,82 (m, 2H), 3,93 (s, 3H), 4,26 (t, 2H), 4,68 (s, 2H), 7,04 (m, 6H), 7,29 (m, 2H), 7,39 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 8,55 (s, 1H).
Ejemplo 8
Preparación del Compuesto nº 312
En este ejemplo, se hizo reaccionar in situ un nitrocompuesto intermedio de fórmula (2) con un intermedio de cloroquinolina para producir el compuesto 312 (un compuesto de fórmula (I)), directamente según el siguiente esquema:
141
Las condiciones de reacción fueron: ciclohexeno, 1-propanol, Pd/C, filtrar, y después añadir quinolina para obtener el producto deseado.
Espectro de masas m/e 452 (M^{+}+H)
Espectro de RMN (CDCl_{3}, valores d) 2,70 (m 2H), 3,15 (m 2H), 3,75 (s, 3H), 4,00 (s, 3H), 6,70 (d, 1H), 6,80
(s ancho, 1H), 6,95 (s, 1H), 7,05 (d, 2H), 7,15 (d, 2H), 7,15 (m, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,45 (t, 1H), 8,60 (s, 1H).
Quinolina SM: documento WO 9843960
Las condiciones de reacción usadas para obtener el Intermedio denominado (2) fueron KOtBu, DMA.
Espectro de masas m/e 270 (M^{+}+H)
Los siguientes compuestos también se produjeron usando un método análogo:
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TABLA 11
Nº Espec. de masas RMN
313 m/e 429 (M^{+}+H) \begin{minipage}[t]{120mm} (CDCl_{3}, valores d) 3,70 (s, 3H), 4,00 (s, 3H), 6,85 (s ancho, 1H), 6,90 (m, 2H), 7,10 (d, 2H), 7,15 (d, 2H), 7,35 (m, 3H), 8,00 (s, 1H), 8,60 (s, 1H).\end{minipage}
314 m/e 453 (M^{+}+H) \begin{minipage}[t]{120mm} (d-6-DMSO a 373K, valores d) 3,60 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 4,00 (s, 3H), 6,90 (d, 1H), 7,15 (d, 2H), 7,25 (t, 1H), 7,40 (m, 3H), 7,45 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 8,70 (s, 1H).\end{minipage}
315 m/e 438 (M^{+}+H) \begin{minipage}[t]{120mm} (d-6-DMSO, valores d) 4,00 (s, 3H), 4,00 (s, 3H), 6,75 (d, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,20 (d, 2H), 7,30 (t, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,50 (d, 2H), 7,50 (s, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 11,30 (s ancho, 1H).\end{minipage}
Ejemplo 9
(Fuera del alcance de la invención)
Preparación de Compuestos 136 y 140 en la Tabla 1
El compuesto 85, preparado como se describe anteriormente, se disolvió en triclorometano y se hizo reaccionar con oxona en presencia de alúmina húmeda, para producir los compuestos del título.
Compuesto 136
Espectro de masas m/e 460 (M^{+}+H)
Espectro de RMN (d-6-DMSO, valores d) 2,80 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 6,85 (d, 1H), 7,20 (d, 2H), 7,35 (m, 4H), 7,45 (m, 1H), 7,75 (m, 2H), 8,40 (s, 1H), 9,55 (s ancho, 1H).
Compuesto 140
Espectro de masas m/e 476 (M^{+}+H)
Espectro de RMN (d-6-DMSO, valores d) 3,40 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 4,00 (s, 3H), 6,95 (d, 1H), 7,20 (d, 2H), 7,35 (m, 2H), 7,40 (d, 2H), 7,65 (m, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,90 (dd, 1H), 8,45 (s, 1H), 9,65 (s ancho, 1H).
Ejemplo 10
Preparación del Compuesto 168 en la Tabla 1
El compuesto 173 en la Tabla 1 se hizo reaccionar con metilamina durante 18 horas a temperatura ambiente, en presencia de HCl, EDC, NMM y DCM, para producir la amida deseada.
Espectro de masas m/e 582 (M+H)^{+}.
Espectro de RMN (d-6-DMSO, valores d) 2,33 (m, 2H), 2,55 (d, 3H), 3,12 (m, 2H), 3,22-3,45 (m, 4H (bajo la señal de H_{2}O)), 3,43 (s, 2H), 3,78 (m, 2H), 3,97 (m, 5H), 4,28 (m, 2H), 6,83 (d, 1H), 7,05 (d, 2H), 7,10 (m, 1H), 7,21 (m, 1H), 7,33 (m, 1H), 7,41 (d, 2H), 7,47 (s, 1H), 7,75 (m, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,81 (s, 1H).
Ejemplo 11
(Fuera del alcance de la invención)
Preparación del Compuesto 301 en la Tabla 3
Este compuesto se preparó usando el siguiente esquema:
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142
Las condiciones de reacción fueron: 100ºC/4 h/NEt_{3}/difenilfosforilazida/t-BuOH
Cromatografía: sí
Espectro de masa m/e 490 (M+H)^{+}.
Espectro de RMN (d-6-DMSO, valores d) 1,48 (s, 9H), 4,01 (s, 3H), 7,26 (d, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,49 (m, 2H), 7,53 (d, 2H), 8,70 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 8,97 (s, 1H).
Intermedio (3)
Condiciones de reacción: 100°C/18 h/n-PrOH
Espectro de masas m/e 433 (M+H)^{+}.
Intermedio (4)
Condiciones de reacción: RT/36 h/LiOH/MeOH/agua
Espectro de masas m/e 418 (M+H)^{+}.
Ejemplo 12
Preparación del Compuesto 183 en la Tabla 1
El Intermedio I7, en la Tabla 1, se hizo reaccionar con ciclopropilamina y N-metilmorfolina a temperatura ambiente durante 48 horas, en presencia de DMAP, EDC y DCM, para producir el producto deseado.
Espectro de masas m/e 624,5 (M+H)^{+}
Espectro de RMN (d-6-DMSO, valores d) 0,42 (m, 2H), 0,61 (m, 2H), 2,30 (m, 2H), 2,63 (m, 1H), 3,11 (m, 2H), 3,35 (2H bajo el pico de H_{2}O), 3,49 (m, 2H), 3,79 (m, 2H), 3,97 (m, 5H), 4,30 (m, 2H), 7,08 (m, 7H), 7,40 (d, 2H), 7,45 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,84 (s, 1H).
Ejemplo 13
Preparación del Compuesto nº 430 en la Tabla 1
Este compuesto se preparó usando el siguiente esquema:
143
100°C/18 h/n-PrOH
Cromatografía: sí
Espectro de masas m/e 525 (M+H)^{+}
Espectro de RMN (d-6-DMSO, valores d) 0,182 (m, 2H), 0,41 (m, 2H), 0,94 (m, 1H), 3,02 (t, 2H), 4,00 (m, 6H), 4,52 (s, 2H), 7,14 (m, 6H), 7,47 (m, 3H), 7,70 (t, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,94 (s, 1H).
El material de partida anilínico (1) se preparó como se describió anteriormente con relación al Intermedio I5.
Éste se convirtió en el Intermedio (2) anterior haciéndolo reaccionar con ciclopropanometilamina en metanol a temperatura ambiente durante 18 h.
Espectro de masas m/e 313,5 (M+H)^{+}
Ejemplo 14
Usando un método análogo al del Ejemplo 13, el grupo R^{7'} se modificó para formar un grupo R^{7} diferente en las anilinas usadas como materiales de partida según el siguiente esquema general:
144
antes de la conversión al compuesto correspondiente de fórmula (1), como se resume en la siguiente Tabla 12.
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(Tabla pasa a página siguiente)
145
Ejemplo 15
En la preparación de otros compuestos de fórmula (I), el grupo R^{7'} se modificó para formar un grupo R^{7} diferente en los compuestos nitrobencílicos de fórmula (VII) usados como materiales de partida según el siguiente esquema general:
146
147
148
149
150
Datos Biológicos Ensayo para determinar inhibidores de la ruta de MAP quinasa
Para evaluar inhibidores de la ruta de MAPK, se llevó a cabo un ensayo acoplado que mide la fosforilación de restos de serina/treonina presentes en el sustrato, en presencia o en ausencia de inhibidor. Se activó proteína de fusión de glutationa-S-transferasa recombinante, que contiene p45MEK1 humana (GST-MEK), mediante c-raf (lisado celular de insecto de Sf9 procedente de la infección baculovírica triple con c-raf/ras/lck), y se usó para el ensayo. Primero se usó GST-MEK activa para activar una proteína de fusión de glutationa-S-transferasa recombinante, que contiene p44MAP quinasa (GST-MAPK), en presencia de ATP y Mg^{2+} durante 60 min a temperatura ambiente en presencia o en ausencia de inhibidores potenciales. La GST-MAPK activada se incubó entonces con proteína básica mielínica (MBP) como sustrato, durante 10 min a temperatura ambiente, en presencia de ATP, Mg^{2+} y ^{33}P-ATP. La reacción se detuvo mediante adición de ácido fosfórico al 20% v/v. La incorporación de ^{33}P en la proteína básica mielínica se determinó mediante captura del sustrato sobre una esterilla de filtro, lavando y contando usando métodos de centelleo. La extensión de la inhibición se determinó mediante comparación con los controles no tratados.
La disolución final del ensayo contenía 10 mM de Tris, pH 7,5, 0,05 mM de EGTA, 8,33 \muM de [\gamma^{33}P]ATP, 8,33 mM de Mg(OAc)_{2}, 0,5 mM de ortovanadato de sodio, 0,05% p/v de BSA, 6,5 ng de GST-MEK, 1 \mug de GST-MAPK, y 16,5 \mug de MBP, en un volumen de reacción de 60 \mul.
Los compuestos ensayados de la presente invención tuvieron resultados de IC_{50} típicamente menores que 0,5 \muM. Por ejemplo, el Compuesto nº 252 dio una IC_{50} de 0,15 \muM.
Ensayo in vitro de MAP quinasa
Para determinar qué compuestos inhibían GST-MEK o GST-MAPK, se empleó un ensayo directo de actividad de MAPK. GST-MAPK se activó mediante una proteína de fusión de GST-MEK constitutivamente activa, que contiene dos mutaciones de punto (S217E, S221E), y se usó para el ensayo en presencia y en ausencia de inhibidores potenciales. La GST-MAPK activada se incubó con sustrato (MBP) durante 60 min a temperatura ambiente, en presencia de ATP, Mg^{2+} y ^{33}P-ATP. La reacción se detuvo mediante adición de ácido fosfórico al 20% v/v. La incorporación de ^{33}P en la proteína básica mielínica se determinó mediante captura del sustrato sobre una esterilla del filtro, lavando y contando usando métodos de centelleo.
La disolución final del ensayo contenía 12 mM de Tris, pH 7,5, 0,06 mM de EGTA, 30 \muM de [\gamma^{33}P]ATP, 10 mM de Mg(OAc)_{2}, 0,6 mM de ortovanadato de sodio, 0,06% p/v de BSA, 28 ng de GST-MAPK y 16,5 \mug de MBP, en un volumen de reacción de 60 \mul.
Los compuestos de la invención mostraron actividad en este ensayo.
Ensayos de proliferación celular
Las células se sembraron en placas de múltiples pocillos, a 20.000-40.000 células/ml, en medio de crecimiento que contiene 5% de FCS, y se incubaron toda la noche a 37ºC. Los compuestos se prepararon en medio reciente a una concentración apropiada, y se añadieron a los pocillos que contienen las células. Estos se incubaron entonces durante otras 72 horas. Las células se retiraron entonces de los pocillos incubando con tripsina/EDTA, y se contaron usando un contador Coulter, o se trataron con XTT/PMS en PBSA, y se leyeron las densidades ópticas a 450 nm. Los compuestos ensayados de la presente invención tuvieron resultados de IC_{50} típicamente menores que 30 \muM. Por ejemplo, el Compuesto nº 250 dio un valor de IC50 de 7,76 mM en células tumorales de colon humano HT29; el Compuesto nº 32 dio un valor de IC50 de 1,5 \muM en células HT29, y un valor de IC50 de 0,6 \muM en células tumorales de colon de ratón MC26.

Claims (6)

1. Un compuesto de fórmula (I)
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151
o una sal farmacéuticamente aceptable
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, hidroxi, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, alquilo C_{1-3}, -NR^{11}R^{12} (en el que R^{11} y R^{12}, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno hidrógeno o alquilo C_{1-3}), o un grupo R^{13}-X^{1}-(CH_{2})_{x}, en el que x es 0 a 3, X^{1} representa -O-, -CH_{2}-, -OCO-, carbonilo, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -NR^{14}CO-, -CONR^{15}-, -SO_{2}NR^{16}-, -NR^{17}SO_{2}- o -NR^{18}- (en los que R^{14}, R^{15}, R^{16}, R^{17} y R^{18} representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-3} o alcoxi (C_{1-3})-alquilo C_{2-3}), y R^{13} se selecciona de uno de los dieciséis grupos siguientes:
1)
alquilo C_{1-5} que puede no estar sustituido o estar sustituido con uno o más de los grupos seleccionados de hidroxi, fluoro y amino;
2)
alquil (C_{1-5})X^{2}COR^{19} (en el que X^{2} representa -O- o -NR^{20}- (en el que R^{20} representa hidrógeno, alquilo C_{1-3} o alcoxi (C_{1-3})-alquilo C_{2-3}), R^{19} representa -NR^{21}R^{22}- o -OR^{23}- (en los que R^{21}, R^{22} y R^{23}, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno hidrógeno, alquilo C_{1-3} o alcoxi (C_{1-3})-alquilo C_{2-3}));
3)
alquil (C_{1-5})X^{3}R^{24} (en el que X^{3} representa -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -OCO-, -NR^{25}CO-, -CONR^{26}-, -SO_{2}NR^{27}-, -NR^{28}SO_{2}- o -NR^{29}- (en los que R^{25}, R^{26}, R^{27}, R^{28} y R^{29} representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-3} o alcoxi (C_{1-3})-alquilo C_{2-3}), y R^{24} representa hidrógeno, alquilo C_{1-3}, ciclopentilo, ciclohexilo, o grupo heterocíclico saturado de 5 ó 6 miembros con uno o dos heteroátomos, seleccionados independientemente de O, S y N, grupo alquilo C_{1-3} el cual puede tener uno o dos sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno y alcoxi C_{1-4}, y grupo cíclico el cual puede tener uno o dos sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno, alquilo C_{1-4}, hidroxialquilo C_{1-4} y alcoxi C_{1-4});
4)
alquil (C_{1-5})X^{4}(alquil (C_{1-5}))X^{5}R^{30} (en el que X^{4} y X^{5}, que pueden ser iguales o diferentes, son cada uno -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, NR^{31}CO-, -CONR^{32}-, -SO_{2}NR^{33}-, -NR^{34}SO_{2}- o -NR^{35}- (en los que R^{31}, R^{32}, R^{33}, R^{34} y R^{35} representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-3} o alcoxi (C_{1-3})alquilo C_{2-3}), y R^{30} representa hidrógeno o alquilo C_{1-3});
5)
alquil (C_{1-5})R^{36} (en el que R^{36} es un grupo heterocíclico saturado de 5 ó 6 miembros con uno o dos heteroátomos, seleccionados independientemente de O, S y N, grupo heterocíclico el cual puede tener uno o dos sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno, alquilo C_{1-4}, hidroxialquilo C_{1-4} y alcoxi C_{1-4});
6)
(CH_{2})_{q}X^{6}R^{37} (en el que q es un número entero de 0 a 5, X^{6} representa un enlace directo, -O-, -S-, -SO-, 
\hbox{-SO _{2} -,}
-NR^{38}CO-, CONR^{39}-, -SO_{2}NR^{40}-, -NR^{41}SO_{2}- o -NR^{42}- (en los que R^{38}, R^{39}, R^{40}, R^{41} y R^{42} representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-3} o alcoxi (C_{1-3})-alquilo C_{2-3}), y R^{37} es un grupo fenilo, un grupo piridona, o un grupo heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros con 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, grupo fenilo, piridona o heterocíclico aromático los cuales pueden tener hasta 5 sustituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno, amino, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, hidroxialquilo C_{1-4}, hidroxialcoxi C_{1-4}, aminoalquilo C_{1-4}, alquil (C_{1-4})-amino, carboxi, ciano, -CONR^{43}R^{44} y NR^{45}COR^{46} (en los que R^{43}, R^{44}, R^{45} y R^{46}, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno hidrógeno, alquilo C_{1-4}, o alcoxi (C_{1-3})-alquilo C_{2-3}));
7)
alquenil (C_{2-6})R^{36} (en el que R^{36} es tal como se define aquí anteriormente);
8)
alquinil (C_{2-6})R^{36} (en el que R^{36} es tal como se define aquí anteriormente);
9)
X^{7}R^{47} (en el que X^{7} es -SO_{2}-, -O- o -CONR^{48}R^{49}- (en los que R^{48} y R^{49}, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno hidrógeno, alquilo C_{1-3}, o alcoxi (C_{1-3})-alquilo (C_{2-3})), y R^{47} representa alquilo C_{1-5} que puede estar no sustituido o sustituido con uno o más grupos seleccionados de hidroxi, fluoro y amino) con las condiciones de que cuando X^{7} sea -SO_{2}-, X^{1} sea -O-, cuando X^{7} sea -O-, X^{1} sea carbonilo, cuando X^{7} sea -CONR^{48}R^{49}-, X^{1} sea -O- o NR^{18} (en los que R^{48}, R^{49} y R^{18} son tal como se definen aquí anteriormente);
10)
alquenil (C_{2-6})R^{37} (en el que R^{37} es tal como se define aquí anteriormente);
11)
alquinil (C_{2-6})R^{37} (en el que R^{37} es tal como se define aquí anteriormente);
12)
alquenil (C_{2-6})X^{8}R^{37} (en el que X^{8} representa -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -NR^{50}CO-, -CONR^{51}-, -SO_{2}NR^{52}-, -NR^{53}SO_{2}- o -NR^{54}- (en los que R^{50}, R^{51}, R^{52}, R^{53} y R^{54} representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-3}, o alcoxi (C_{1-3})-alquilo C_{2-3}), y R^{37} es tal como se define aquí anteriormente);
13)
alquinil (C_{2-6})X^{9}R^{37} (en el que X^{9} representa -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -NR^{55}CO-, -CONR^{56}-, -SO_{2}NR^{57}-, -NR^{58}SO_{2}- o -NR^{59}- (en los que R^{55}, R^{56}, R^{57}, R^{58} y R^{59} representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-3}, o alcoxi (C_{1-3})-alquilo C_{2-3}), y R^{37} es tal como se define aquí anteriormente);
14)
alquil (C_{1-3})X^{10}(alquil C_{1-3})R^{37} (en el que X^{10} representa -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -NR^{60}CO-, -CONR^{61}-, -SO_{2}NR^{62}-, -NR^{63}SO_{2}- o -NR^{64}- (en los que R^{60}, R^{61}, R^{62}, R^{63} y R^{64} representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-3}, o alcoxi (C_{1-3})-alquilo C_{2-3}), y R^{37} es tal como se define aquí anteriormente);
15)
R^{36} (en el que R^{36} es tal como se define aquí anteriormente); y
16)
alquil (C_{1-3})X^{10}(alquil C_{1-3})R^{36} (en el que X^{10} y R^{36} son como se definen aquí anteriormente);
R^{66} es alquilo C_{1-6}; y R^{67} se selecciona de hidrógeno, halógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, azido, hidroxialquilo de 1-6 átomos de carbono, halometilo, alcoximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcanoiloximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, alquiltio de 1-6 átomos de carbono, hidroxi, trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, carboalcoxi de 2-7 átomos de carbono, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono, fenoxi, fenilo, tiofenoxi, benzoilo, bencilo, amino, alquilamino de 1-6 átomos de carbono, dialquilamino de 2-12 átomos de carbono, fenilamino, bencilamino, alcanoilamino de 1-6 átomos de carbono, alquenoilamino de 3-8 átomos de carbono, alquinoilamino de 3-8 átomos de carbono, y benzoilamino.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de la fórmula:
152
3. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
\newpage
4. Un método para preparar un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, método el cual comprende:
(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (III)
153
en la que R^{1'}, R^{2'}, R^{3'}, R^{4'} representan R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4}, respectivamente, como se definen en relación con la fórmula (I), o un precursor del mismo, y Z' es un grupo saliente, con un compuesto de fórmula (IV)
(IV)H-Y(CH_{2})_{n}R^{6}XR^{7'}
en la que R^{6} es un fenilo divalente, Y es -NH-, X es -O-, n es 0, y R^{7'} es un grupo R^{7}, en el que R^{7} es un grupo (CH_{2})_{m}
R^{9} en el que m es O y R^{9} es un anillo fenílico sustituido, en el que los sustituyentes comprenden el grupo O-R^{66} en la posición alfa y R^{67}, en el que R^{66} y R^{67} son como se definen en relación con la fórmula (I), o un precursor del mismo; o
(b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (V)
154
en la que R^{1'}, R^{2'}, R^{3'}, R^{4'} son como se definen en relación con la fórmula (III), R^{6}, X, Y y n son como se definen en relación con la fórmula (IV), con un compuesto de fórmula (VI)
(VI)R^{7'}-Z''
en la que R^{7} es como se define en relación con la fórmula (IV), y Z'' es un grupo saliente;
y después, si es necesario o si se desea, convertir los grupos precursores R^{1'}, R^{2'}, R^{3'}, R^{4'} y R^{7'} en grupos de la fórmula R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{7} respectivamente, o convertir un grupo R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{7} en un grupo diferente.
5. Un compuesto para uso en terapia, que comprende un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
6. El uso de un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de un medicamento para uso en la inhibición de enzimas MEK.
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