CZ20013997A3 - Chinolinové deriváty jako inhibitory MEK enzymů - Google Patents

Chinolinové deriváty jako inhibitory MEK enzymů Download PDF

Info

Publication number
CZ20013997A3
CZ20013997A3 CZ20013997A CZ20013997A CZ20013997A3 CZ 20013997 A3 CZ20013997 A3 CZ 20013997A3 CZ 20013997 A CZ20013997 A CZ 20013997A CZ 20013997 A CZ20013997 A CZ 20013997A CZ 20013997 A3 CZ20013997 A3 CZ 20013997A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
alkyl
carbon atoms
group
alkoxy
defined above
Prior art date
Application number
CZ20013997A
Other languages
English (en)
Inventor
Francis Thomas Boyle
Keith Hopkinson Gibson
Jeffrey Philip Poyser
Paul Turner
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of CZ20013997A3 publication Critical patent/CZ20013997A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Luminescent Compositions (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

Chinolinové deriváty jako inhibitory MEK enzymů
Ί00072/ΗΚ
Oblast techniky
Vynález se týká některých nových chinolinových derivátů stejně jako jejich použiti coby farmaceutik, obzvláště jako inhibitorů některých kinásových enzymů jako jsou MEK enzymy. Dalši aspekt tohoto vynálezu se týká farmaceutických přípravků a způsobů léčení proliferativních onemocnění jako je rakovina s využitím zmíněných sloučenin.
Dosavadní stav techniky
Rakovina je onemocněním, při kterém dochází k nekontrolovatelnému růstu a dělení buněk. Tento nekontrolovatelný růst vyplývá z abnormalit při transdukci signálu, který je u normálních buněk využíváno k regulaci buněčného růstu a dělení coby odezvy na různé signální molekuly. Normální buňky neproliferuji pokud k tomu nejsou stimulovány specifickými signálními molekulami lokalizovanými vně buňky odvozené od blízkých buněk nebo tkání. Růstové faktory se vážou k buněčné membráně prostřednictvím specifických receptorů, které mají vlastní enzymovou aktivitu. Tyto receptory štafetovým způsobem vedou růstový signál k buněčnému jádru prostřednictvím série signálních proteinů. U rakoviny je patrné množství defektů v signální cestě. Například, rakovinné buňky mohou produkovat jejich vlastní růstové faktory, které se váží k jejich kognátním receptorům, což vede k autokrinní smyčce, nebo mohou být receptory zmutovány nebo přeexprimovány což vede ke zvýšenému kontinuálnímu signálu k proliferaci. Kromě toho, mohou být ztraceny negativní regulátory buněčného růstu.
Onkogeny jsou rakovinné geny, které často kódují abnormální verze komponent signální cesty, jako jsou receptory tyrosin kínás, serin-threonin kínásy nebo downstream signální molekuly jako jsou ras geny, které kódují blízce příbuzné malé vázací proteiny guaninového nukleotidu, které hydrolyzují vázaný guanosintrifosfát (GTP) na guanosindifosfát (GDP). Ras proteiny jsou aktivní při vybuzování buněčného růstu a transformaci, jsou-li vázány k GTP a jsou inaktivní, když jsou vázány ke GDP. Transformované mutanty p21 ras jsou defektní v jejich GTP aktivitě a zůstávají tedy v aktivním GTP vázaném stavu, ras onkogen je znám tím, že hraje integrální úlohu v určitých druzích rakovin a bylo zjištěno, že přispívá ke vzniku více než 20% všech případů lidské rakoviny.
Jsou-li aktivovány ligandem, receptory buněčných povrchových buněk, které jsou zahrnuty do mitogenetické odezvy, jako třeba receptory růstového faktoru, iniciují řetězové reakce, které vedou k aktivaci výměnné aktivity guaninového nukleotidu na ras. Je-li ve svém aktivním GTP vázaném stavu, množství proteinů přímo interaguje s ras v plasmatické membráně, což vede k signálové transmisi prostřednictvím několika různých cest. Nejlépe charakterizovaný efektorový protein je produkt raf fotoonkogen. Interakce raf a ras je klíčovým regulačním krokem při kontrole buněčné proliferace. Ras-mediovaná aktivace raf serin-threonin kinásy naopak aktivuje duálně specifický MEK (MEKl a MEK2), který je bezprostředním upstream aktivátorem mitogenem aktivované proteinové kinásy (MAPK, známé jako proteinové kinásy regulované mimobuněčným signálem nebo ERK1 a ERK2). Do dnešních dnů nebyly identifikovány jiné substráty MEK než MAPK, ačkoliv nedávné publikace naznačují, že MEK mohou být také aktivovány jinými upstream signálními proteiny • 9
jako jsou MEK kinása nebo MEKKl a PCK. Aktivovaný MAPK translokuje a akumuluje v jádru, kde může být fosforylován a aktivován traskripčními faktory jako jsou Elk-1 a Sapla, což vede ke zvýšené expresi genů jako jsou c-fos.
Ras-závislá raf-MEK-MAPK kaskáda je jednou z klíčových signálních cest zodpovědných za transmisi a zesílení mitogenických signálů z buněčného povrchu k jádru, což vede ke změnám v genové expresi buněčného zárodku. Tato všudypřítomná signální cesta se zdá být nezbytnou pro proliferací normálních buněk a konstitutivní aktivace této cesty je dostatečná pro indukci buněčné transformace. Transformační mutanty p21ras jsou konstitutivně aktivní, což vede k raf, MEK a MAPK aktivitě a buněčné transformaci. Bylo ukázáno, že inhibice MEK aktivity s využitím buď anti raf, dominantního negativního MEK mutantu nebo selektivního inhibitoru PD098059 blokuje růst a morfologické transformace ras-transformovaných fibroblastů.
Mechanismus prostřednictvím aktivace raf, MEK a MAPK působí fosforylace určitých serinových, threoninových nebo tyrosinových zbytků. Aktivovaný raf a další kinázy fosforylují MEK1 na S218 a S222 a MEK2 na S222 a S226. To vede k MEK aktivaci a následné fosforylaci a aktivaci ERK1 na T190 a Y192 a ERK2 na T183 a Y185 duálně specifickým MEK. Zatímco MEK může být aktivován mnoha protein kinázami a aktivní MAPK fosforylují a aktivují mnoho substrátových proteinů včetně transkripčních faktorů a dalších proteinových kináz, MEK se zdá být specifickým a jediným aktivátorem MAPK a může hrát roli ohniska krokkaskádové regulace. MEK1 a MEK2 isomorfy vykazují neobvyklou specifitu a také obsahují insert, bohatý na prolin, mezi katalytickými subdoménami IX a X, který není přítomen v žádném dalším známém členu MEK rodiny. Tyto rozdíly mezi
MEK a dalšími proteinkinázami, společně se známou rolí MEK v proliferativním signalizování naznačuje, že může být možné objevit a využít selektivní MEK inhibitory jako terapeutická činidla pro použití v proliferativních onemocněních.
WO 98/43960 popisuje rozsah 3 kyanochinolinových sloučenin a jejich použití při léčení rakoviny. Bylo ukázáno, že některé z těchto sloučenin jsou inhibitory receptorkinázy epidermálního růstového faktoru a inhibují rakovinný buněčný růst. Další chinolinové deriváty, inhibující působení růstových faktorů jako je VEGF, jsou popsány v WO98/13350.
Podstata vynálezu
Tento inhibitory vyvolávat vynález zajišťuje sloučeniny, které jsou kínázové aktivity MEK následkem čehož mohou terapeuticky užitečný efekt pří léčení proliferativního onemocnění a obzvláště rakoviny.
Tento vynález poskytuje sloučeniny obecného vzorce I:
nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, kde:
n je 0 až 1,
X a Y jsou nezávisle vybrány ze skupiny obsahující -NH-, -O-, -S- nebo -NR8-, kde R8 je alkyl mající 1 až 6 uhlíkových atomů a X může dále zahrnovat CH2 skupinu,
R7 je skupina (CH2)mR9ř kde m je O nebo celé číslo od 1 do 3 a R9 je substituovaná arylová skupina, případně substituovaný cykloalkylový kruh mající až 10 atomů uhlíku nebo případně substituovaný heterocyklický kruh nebo N-oxid kruhu obsahujícího dusík,
R6 je divalentní cykloalkyl mající 3 až 7 uhlíkových atomů, který může být dále substituován s jedním nebo více alkyly majícími 1 až 6 atomů uhlíku nebo je divalentní pyridinylový, pyrimidinylový nebo fenylový kruh, kde pyridinylový, pyrimidinylový nebo fenylový kruh může být dále případně substituovaný s jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny obsahující halogen, alkyl mající 1 až 6 uhlíkových atomů, alkenyl mající 2 až 6 uhlíkových atomů, alkynyl mající 2 až 6 uhlíkových atomů, azido, hydroxyalkyl mající 1 až 6 uhlíkových atomů, halomethyl, alkoxymethyl mající 2 až 7 uhlíkových atomů, alkanoyloxymethyl mající 2 až 7 uhlíkových atomů, alkoxy mající 1 až 6 uhlíkových atomů, alkylthio mající 1 až 6 uhlíkových atomů, hydroxy, trifluormethyl, kyano, nitro, karboxy, carboalkoxy mající 2 až 7 uhlíkových atomů, karboalkyl mající 2 až 7 uhlíkových atomů, fenoxy, fenyl, thiofenoxy, benzoyl, benzyl, amino, alkylamino mající 1 až 6 uhlíkových atomů, dialkylamino mající 2 až 12 uhlíkových atomů, fenylamino, benzylamino, alkanoylamino mající 1 až 6 uhlíkových atomů, alkenoylamino mající 3 až 8 uhlíkových atomů, alkynoylamino mající 3 až 8 uhlíkových atomů a benzoylamino;
Rl, R2, R3 a R4 jsou nezávisle vybrány ze skupiny obsahující vodík, hydroxy, halogen, kyano, nitro, trifluormethyl, Ci_3 alkyl, -NR11R12 (kde R11 a R12, které mohou být stejné nebo různé, každý představuje vodík nebo Οχ_3 alkyl) , nebo skupina r13-X1-(CH2) x, kde x je 0 až 3, X1 reprezentuje -0-, -CH2~,
-0C0-, karbonyl, -S-, -S0-, -S02-, -NR14CO-, -CONR15-,
-SO2NR16-, -NR17SO2- nebo -NR18- (kde R14, R15, Rle, R17 a R18 každý nezávisle reprezentuje vodík, Ci_3alkyl nebo C1-3 alkoxy C2-3 alkyl) a R13 je vybrán z jedné z následujících šestnácti skupin:
1) Ci_5 alkyl, který může být nesubstituovaný nebo substituovaný s jednou nebo více skupin vybraných ze skupiny obsahující hydroxy, fluor a amino;
2) Ci-5alkylX2COR19 (kde X2 reprezentuje -0- nebo -NR20- (kde
R20 představuje vodík, C1-3 alkyl nebo Ci-3alkoxyC2-3alkyl) a R19 reprezentuje -NR21R22- nebo -OR23-, (kde R21, R22 a R23, které mohou být stejné nebo rozdílné a každý představuje vodík, Ci_3 alkyl nebo Ci-3alkoxyC2-3alkyl) ) ;
3) Ci_5alkylX3R24 (kde X3 reprezentuje -0-, -S-, -S0-, -S02-, 0C0-, NR25C0-; -CONR26-, -SO2NR27-, -NR28S02- nebo -NR29- (kde
R25, R26, R27, R28 a R29 každý nezávisle reprezentuje vodík, Ci~3 alkyl nebo C1-3alkoxyC2_3alkyl) a R24 představuje vodík, Ci_3 alkyl, cyklopentyl, cyklohexyl nebo 5-ti nebo 6-tičlenná nasycená heterocyklická skupina s jedním nebo dvěma heteroatomy, vybranými nezávisle ze skupiny obsahující 0, S a N, přičemž Ci_3 alkylová skupina může nést jeden nebo dva substituenty vybranými ze skupiny obsahující oxo, hydroxy, halogen a C1-4 alkoxy a kde cyklická skupina může nést jeden nebo dva substituenty vybrané ze skupiny obsahující oxo, hydroxy, halogen, C1-4 alkyl, C1-4 hydroxyalkyl a C1-4 alkoxy);
4) Ci-5alkylX4Ci_5alkylX5R30 (kde X4 a X5, které mohou být stejné nebo rozdílné, jsou každý -0-, -S-, -S0-, -S02-, -NR31CO-, -CONR32-, -SO2NR33-, -NR34SO2- nebo -NR35 (kde R31, R32, R33, R34 a R35 každý nezávisle reprezentuje vodík, Ci-3alkyl nebo Ci-3alkoxyC2-3alkyl) a R30 reprezentuje vodík nebo Ci3alkyl);
5) Ci_5alkylR36 (kde R36 je 5-ti nebo 6-ti členná nasycená heterocyklická skupina s jedním nebo dvěma heteroatomy, vybranými nezávisle ze skupiny obsahující 0, S a N, přičemž heterocyklická skupina může nést jeden nebo dva substituenty vybrané ze skupiny obsahující oxo, hydroxy, halogen, Ci_4 alkyl, Ci_4hydroxyalkyl a Ci_4alkoxy) ;
6) (CH2)qX6R37 (kde q je celé číslo od 0 do 5, X6 reprezentuje přímou vazbu, -0-, -S-, -S0-, -S02-, -NR38CO-, -CONR39-, -SO2NR40-, -NR41SO2- nebo -NR42- (kde R38, R39, R40, R41 a R42 každý nezávisle reprezentuje vodík, Ci_3alkyl nebo Ci_3 alkoxyC2-3alkyl) a R37 je fenolová skupina, pyridonová skupina nebo 5-ti nebo 6-tičlenná aromatická heterocyklická skupinas 1 až 3 heteroatomy vybranými ze skupiny obsahující 0, N a S, přičemž fenylová, pyridonová nebo aromatická heterocyklická skupina mohou nést až 5 substituentů vybraných ze skupiny obsahující hydroxy, halogen, amino, Ci_4alkyl, Ci_4alkoxy, C1-4 hydroxyalkyl, Ci-4hydroxyalkoxy, Ci_4aminoalkyl, C1-4 alkylamino, karboxy, kyano, -CONR43Ra44 a -NR45COR46 (kde R43, R44, R45 a R46, které mohou být stejné nebo rozdílné, každý reprezentuje vodík, Ci_4alkyl nebo Ci-3alkoxyC2-3alkyl) ) ;
7) Ci-4alkenylR36 (kde R36 je definován výše) ;
8) C2_6alkynylR36 (kde R36 je definován výše);
□
9) X7R47 (kde X7 je -S02-, -0- nebo -CONR48R49- (kde R48 a R49, které mohou být stejné nebo rozdílné, každý reprezentuje vodík, C!_3alkyl nebo Ci-3alkoxyC2-3alkyl) a R47 reprezentuje C1-5 alkyl, který může být nesubstituovaný nebo který může být substituovaný s jednou nebo více skupin vybraných ze skupiny obsahující hydroxy, fluor a amino) s tou výjimkou, že když X7 je -S02-, X1 je -0-; když X7 je -0-, pak X1 je karbonyl, když X7 je -CONR48R49, pak X1 je -0- nebo NR18 (kde R48, R49 a R18 jsou definovány výše);
«· 99 » · 4 * 9 9 99 » · · «
10) C2-6alkenylR
11) C2_6alkynylR 37 (kde R37 je definován výše); (kde R37 je definován výše);
50,
12) C2-6alkenylX8R37 (kde X8 je -0-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR3UCO-,
-CONR ,54
-SO2NR5
-NR53SO2- nebo -NR54- (kde R5
R' a R34 každý nezávisle reprezentuje vodík, Ci~3alkyl nebo Ci_3 alkoxyC2-3alkyl) a R37 je definován výše);
55,
13) C2-6alkynylX9R37 (kde Xa je -0-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR03CO-, ,57.
,58
CONR56-, -SO2NR57-, -NRssSO2- nebo -NRsa- (kde R ,55
R57, R58 a R59 každý nezávisle reprezentuje vodík, Ci-3alkyl nebo Ci_3 alkoxyC2_3alkyl) a R37 je definován výše) ;
14) Ci_3alkylX10Ci_3alkylR37 (kde X10 představuje -0-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR60CO~, -CONR61-, -SO2NR62-, -NR63SO2- nebo -NR64- (kde r6°, r61, r62^ r63 a r64 kagdý nezávisle reprezentuje vodík, Ci_ 3alkyl nebo Ci_3 alkoxyC2-3alkyl) a R37 je definován výše) ;
15) R36 (kde R36 je definován výše) a
16) Ci_3alkylX10Ci-.3alkylR36 (kde X10 a R36 je definován výše) .
Vhodné farmaceuticky přijatelné soli sloučenin vzorce I zahrnují adiční soli kyselin jako jsou methansulfonáty, fumaráty, hydrochloridy, hydrobromidy, citráty, maleáty a soli vzniklé s fosforečnou a sírovou kyselinou. Preferované farmaceuticky přijatelné soli jsou hydrochloridy.
Alkylová část alkylových, alkoxylových, alkanoyloxy, alkoxymethylových, alkanoyloxymethylových, alkylsulfinylových, alkylsulfonylových, alkylsulfonamidových, karboalkoxy, karboalkylových, alkanoylaminových, aminoalkylových, alkylaminoalkylových, N,N-dicykloalkylamínoalkylových, hydroxyalkylových a alkoxyalkylových substituentů zahrnují jak rovné tak i rozvětvené uhlíkové řetězce. Cykloalkylové části N-cykloalkyl-Nalkylaminoalkylových a N,N-dicykloalkylaminoalkylových substituentů zahrnuje jak jednoduché karbocykly stejně jako karbocykly obsahující alkylové substituenty. Alkenylová část • · · • · · ·♦ • · · • · · ♦· ··
alkenylových, alkenyloxymethylových, alkenyloxy, alkenylsulfoamidových substituentů zahrnují jak rovné tak i rozvětvené uhlíkaté řetězce a jedno nebo více nenasycených míst. Alkynylová část alkynylových, alkynyloxymethylových, alkynylsulfonamidových, alkynylových substituentů zahrnují jak rovné tak i rozvětvené uhlíkaté řetězce a jedno nebo více nenasycených míst. Karboxy je definován jako -CO2H radikál. Karboxyalkyl se 2 až 7 atomy uhlíku je definován jako -CO2R'' radikál, kde R'' je alkylový radikál mající 1 až 6 atomů uhlíku. Karboalkyl je definován jako -COR'' radikál, kde R'' je alkylový radikál mající 1 až 6 uhlíkových atomů. Alkanoyloxy je definován jako -OCOR'’ radikál, kde R'' je alkylový radikál mající 1 až 6 uhlíkových atomů. Alkanoyloxymethyl je definován jako R' ' CO2CH2- radikál, kde R'' je alkylový radikál mající 1 až 6 uhlíkových atomů. Alkoxymethyl je definován jako R'' OCH2- radikál, kde R'' je alkylový radikál mající 1 až 6 uhlíkových atomů. Alkylsulfinyl je definován jako R'' SO- radikál, kde R'' je alkylový radikál mající 1 až 6 uhlíkových atomů. Alkylsulfonyl je definován jako R''S02- radikál, kde R' ' je alkylový radikál mající 1 až 6 uhlíkových atomů.
Alkylsulfonamido, alkenylsulfonamido, alkynylsulfonamido jsou definovány jako R'' SO2NH- radikál, kde R' ' je alkylový radikál mající 1 až 6 uhlíkových atomů, alkenylový radikál mající 2 až 6 uhlíkových atomů nebo alkynylový radikál mající 2 až 6 uhlíkových atomů. N-alkylkarbamoyl je definován jako RNHCO- radikál, kde R je alkylový radikál mající 1 až 6 uhlíkových atomů. N,N-dialkylkarbamoyl je definován jako RR'NCO- radikál, kde R je alkylový radikál mající 1 až 6 uhlíkových atomů, R' je alkylový radikál mající 1 až 6 uhlíkových atomů a R' a R mohou být stejné nebo rozdílné. Když X je substituovaný, je preferováno aby byl mono-, di-, monosubstituovaný je nejvíce ze substituentů Ri, R2, R3 a nebo tri-substituovaný, přičemž preferován. Je preferováno, aby R4 byl alespoň jeden vodík a nejvíce je preferováno, aby dva nebo tři byly vodíky. Azacykloalkyl-N-alkyl substituent označuje monocyklický heterocyklus, který obsahuje dusíkový atom na kterém je substituován rovný nebo alkylový radikál s rozvětveným řetězcem. Morfolino-N-alkyl substituent je morfolínový kruh substituovaný na dusíkovém atomu s rovným nebo rozvětveným alkylovým radikálem. Pipeazino-N-alkyl substituent je piperazinový kruh substituovaný na jednom z dusíkových atomů s rovným nebo rozvětveným alkylovým radikálem. N-alkyl-piperidino-N-alkyl substituent je piperidinový kruh substituovaný na jednom z dusíkových atomů s rovnou a nebo rozvětvenou alkylovou skupinou a na jiném dusíkovém atomu s rovným nebo rozvětveným alkylovým radikálem.
Jestliže libovolná skupina obsahuje alkylovou část, alkylová část obsahuje s výhodou 1 až 6 uhlíkových atomů, výhodněji 1 až 4 uhlíkové atomy, konkrétně methyl, ethyl, npropyl, isopropyl, n-butyl, iso-butyl, sek-butyl nebo tercbutyl. Když libovolná skupina obsahuje alkenylovou nebo alkynylovou část, alkenylová nebo alkynylová část obsahuje s výhodou 2 až 6 uhlíkových atomů, výhodněji 2 až 4 uhlíkové atomy.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou obsahovat asymetrický uhlík, v těchto případech sloučeniny podle tohoto vynálezu zahrnují racemát a jednotlivé R a S enantiomery a v případě, kdy existuje více než jeden asymetrický uhlíkový atom, zahrnuje jednotlivé diastereoizomery a individuální enantiomery.
Příklady substituentů pro arylovou skupinu R9 nebo případných substituentů pro karbocyklickou nebo
heterocyklickou skupinu R9 zahrnují jednu nebo více skupin vybraných ze skupiny obsahující hydroxy; halo; nitro; kyano;
’ karboxy; Ci-6alkoxy; Ci-6alkyl; C2-6alkenyl; C2-6alkynyl; C2-6 alkenyloxy; C2_6alkynyloxy; C3-6cykloalkyl; amino; mono- nebo di-Ci-galkylamino; heterocyklyl případně substituovaný s Ci-6 alkyl nebo oxo; C(O)Ra; C(O)ORa; S(O)dRa; NRaC(O)Rb; C (O)NRaS (0)dRb; C(O)NRaRb; NRaC (0) NRbRc; NRaS(0)dRb nebo N(S (0)dRb) S (0)dRC/ kde d je 0, 1 nebo 2 a Ra, Rb a Rc jsou nezávisle vybrány ze skupiny obsahující vodík, Ci_6alkyl, aryl, C3-6cykloalkyl nebo heterocyklyl, a kde libovolná alkylová, alkenylová nebo alkynylová skupina obsažená v substituentu R9 může být sama případně substituována s jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny obsahující hydroxy; kyano; nitro; halo; karboxy; karboalkoxy mající 2 až 7 uhlíkových atomů; C3-6cykloalkyl; heterocyklyl případně substituovaný s Ci-galkyl nebo oxo; C(O)Rd; C(O)ORd; NRdRe; S(0)e Rd; NRdC(O)Re; C(0)NRdRe; NRdC (0) NReRf; NRdS(O)cRe kde e je 0, 1 nebo 2 a Rd, Re a Rf jsou nezávisle vybrány ze skupiny obsahující vodík nebo Ci_6alkyl případně substituovaný s jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny obsahující hydroxy; kyano; nitro; halo; karboxy; karboalkoxy mající 2 až 7 uhlíkových atomů; C3-6cykloalkyl; heterocyklyl případně substituovaný s Ci-ealkyl nebo oxo; C(O)Rg; C(O)ORg; NRgRh; S (0) e Rg; NRhC (0) Rg; C (0) NRqRh; NRgC (0) NR^1; NRgS (0) eRh kde e j e definován výše a Rg, Rh a R1 jsou nezávisle vybrány ze skupiny obsahující vodík nebo Ci-salkyl.
Alternativně, dva substituenty na sousedních atomech mohou být spojeny za vzniku druhého kruhu bicyklického systému, kde zmíněný druhý kruh je případně substituován s jednou nebo více skupinami, uvedenými výše pro R9 a případně obsahuje jeden nebo více heteroatomů.
« « • ·
4» · ·«
9 9
9 9 ► ·· • » 9i, * • t ·' φ < ,,
J · · · · • · · 9 9 · • · · 9 9
999 999 99 999
V některých provedeních je stupeň substituce na skupině R9 řetězec substituovaný s komplexem. Tak například, substituent může zahrnovat substituovaný alkylový řetězec, který je případně přerušen s heteroatomy jako jsou skupiny obecného vzorce (i):
-Xa-R70- (Xb-R71)q- (Xc)s- R72 (i) kde Xa, Xb a Xc jsou nezávisle vybrány z libovolné skupiny uvedené výše pro X1,
R70 a R71 jsou nezávisle vybrány ze skupiny obsahující Cx-galkylen, C2_6alkenylen nebo C2-6alkynylenové skupiny, kde libovolná z nich může být případně substituována s hydroxy, kyano, nitro, halo, karboxy, karboalkoxy mající 2 až 7 uhlíkových atomů nebo C3-6cykloalkyl;
R72 je vodík nebo Ci-6alkyl, C2-6alkenyl nebo C2_ 6alkynylová skupina, přičemž libovolná z nich může být případně substituována s hydroxy, kyano, nitro, halo, karboxy nebo C3-gcykloalkyl;
a q a s jsou nezávisle 0 nebo 1.
S výhodou R9 je případně substituovaná alkoxyskupina a nejvýhodněji je R9 substituovaná alkoxyskupina.
Konkrétní příklad sloučenin obecného vzorce I jsou sloučeniny vzorce IA, což jsou sloučeniny vzorce I definované výše, za předpokladu, že R7 je skupina (CH2)mR9, kde m je 0 nebo celé číslo od 1 do 3 a R9 je substituovaný aryl nebo substituovaný cykloalkylový kruh mající až 10 uhlíkových atomů, kde substituenty zahrnují alespoň jednu alkoxyskupinu mající 1 až 6 uhlíkových atomů a případně jeden nebo více dalších substituentů nebo R9 je heterocyklický kruh obsahující 1 nebo 2 kyslíkové atomy a případně jeden nebo více substituentů a kde R1, R2, R3 nebo R4 jsou skupina R13-X1(CH2)X, kde x je 0 až 3, X1 reprezentuje -0-, -CH2-, -0C0-, *« ·· * * • ♦ • · ·* • · · · « · 9 * » ·· ·« • 9 • * ♦ 9 •99 119
9 • · ··
9 9
9 9
9 9
9 9 1 karbonyl, -S-, -S0-, -S02-, -NR14CO-, -SO2NR16-, -NR17SO2- nebo -NR18- (kde R14, R15, R16, R17, R18 a R19 jsou definovány výše) .
Vhodné příklady skupin Y jsou -NH-. Vhodný X je kyslík.
S výhodou n je 0.
Konkrétní příklady skupin R9 zahrnuje fenyl nebo cykloalkyl mající 3 až 8 uhlíkových atomů a s výhodou až 6 uhlíkových atomů, které jsou substituovány v poloze alfa s alkoxyskupinou, obzvláště methoxy.
Když R9 je substituovaný fenyl nebo cykloalkyl, m je s výhodou 0.
Příklady heterocyklických kruhů R9 zahrnují 3 až 7mičlenné kruhy, kde až dva z nich mohou být kyslíkové atomy. Tyto skupiny zahrnují:
R65 kde každý R65 je nezávisle vybrán ze skupiny obsahující vodík nebo Cx_6alkyl a obzvláště methyl. V těchto sloučeninách m je s výhodou 1, 2 nebo 3.
Další příklady heterocyklických skupin R9 zahrnují pyridyl, thiazolyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, oxadiazol.
Další vhodné substituenty pro R7 zahrnují takové, které jsou uvedené výše pro pyridylovou, pyrimídinylovou a fenylovou skupinu R6.
Preferovanou podskupinou sloučenin obecného vzorce I jsou tedy sloučeniny vzorce II:
• ·
R4 kde R1, R2, R3 a R4 jsou definovány výše a R66 je Ci_6 alkyl obzvláště methyl a R67 je vybrán ze skupiny obsahující vodík, halogen, alkyl mající 1 až 6 uhlíkových atomů, alkenyl mající 2 až 6 uhlíkových atomů, alkynyl mající 2 až 6 uhlíkových atomů, azido, hydroxyalkyl mající 1 až 6 uhlíkových atomů, halomethyl, alkoxymethyl mající 2 až 7 uhlíkových atomů, alkanoyloxymethyl mající 2 až 7 uhlíkových atomů, alkoxy mající 1 až 6 uhlíkových atomů, alkylthio mající 1 až 6 uhlíkových atomů, hydroxy, trifluormethyl, kyano, nitro, karboxy, karboalkoxy mající 2 až 7 uhlíkových atomů, karboalkyl mající 2 až 7 uhlíkových atomů, fenoxy, fenyl, thiofenoxy, benzoyl, benzyl, amino, alkylamino mající 1 až 6 uhlíkových atomů, dialkylamino mající 2 až 12 uhlíkových atomů, fenylamino, benzylamino, alkanoylamino mající 1 až 6 uhlíkových atomů, alkenoylamíno mající 3 až 8 uhlíkových atomů, alkynoylamino mající 3-8 uhlíkových atomů a benzoylamino.
Vhodný R66 je Ci_6alkyl jako třeba methyl. Preferovány jsou ovšem substituované Ci_4 alkylové skupiny, kde substituenty jsou vybrány ze skupiny obsahující hydroxy, NRdRe, S(O)eRd, NRdC(O)Re, C(O)NRdRe, NRdC (0) NReRf, NRdS(O)eRe, kde e, Rd, Re a Rf jsou definovány výše.
• · · · » · 9
R je s výhodou vodík.
Příklady preferovaných R1, R2, R3 a R4 jsou uvedeny ve WO
98/43960. S výhodou x je 0. S výhodou R13 je vybrán z jedné z následujících šestnácti skupin:
1) Ci_5alkyl, který může být nesubstituován nebo substituován s jedním nebo více fluorovými atomy nebo
C2-5alkyl, který může být nesubstituován nebo substituován s jednou nebo více skupin vybraných z hydroxy a amino;
’ kde X2 výše a R reprezentuje -NRZÍRZZ~ nebo -ORZJ- (kde Rzx, Rzx a R23, které mohou být stejné nebo rozdílné a každý reprezentuje vodík, Ci_2alkyl nebo Ci-2alkoxyethyl) ) ;
3) C2_4alkylX3COR24 (kde X3 je definováno výše a R24 reprezentuje vodík, Ci_3alkyl, cyklopentyl, cyklohexyl nebo 5ti nebo 6-ti členná nasycená heterocyklická skupina s jedním nebo dvěma heteroatomy, vybranými nezávisle ze skupiny obsahující O, S a N, kde Ci_3 alkylová skupina může nést jeden nebo dva substituenty vybrané ze skupiny obsahující oxo, hydroxy, halogen a Ci_3alkoxy a kde cyklická skupina může nést jeden nebo více substituentů vybraných ze skupiny obsahující oxo, hydroxy, halogen, Ci_3alkyl, Ci-3hydroxyalkyl a Ci_3 alkoxy);
4) C2-3alkylX4C2-3alkylX5R30 (kde X4 a X5 jsou definovány výše a R30 reprezentuje vodík nebo Ci-3alkyl) ;
C2-3alkylX COR
-,21,-,22
3θ ,23 definováno >21
5) Ci-5alkylR70 (kde R/u je 5-ti nebo 6-ti členná nasycená heterocyklická skupina s jedním nebo dvěma heteroatomy, vybranými nezávisle ze skupiny obsahující O, heterocyklická skupina je spojena prostřednictvím uhlíkového atomu a kde heterocyklická skupina může nést jeden nebo dva substituenty vybrané ze skupiny obsahující oxo, hydroxy, halogen, Ci-3alkyl, Ci_3hydroxyalkyl a ,70
S a N, kde s Cx-salkylem
Ci_3alkoxy) nebo C2-5alkylR71 (kde R/x je 5-ti nebo 6-ti členná nasycená heterocyklická skupina s jedním nebo dvěma heteroatomy, z nichž jeden je N a druhý je vybrán nezávisle ze skupiny obsahující 0, S a N, kde heterocyklická skupina je spojena s C2-5alkylem prostřednictvím dusíkového atomu a kde heterocyklická skupina může nést jeden nebo dva substituenty vybrané ze skupiny obsahující oxo, hydroxy, halogen, Ci-3 alkyl, Ci-3hydroxyalkyl a Ci-3alkoxy;
6) (CH2)qX6R37 (kde X6 je definován výše, q je celé číslo od 0 do 4 jestliže X6 je přímá vazba a q je O, 2 nebo 3 jestliže X6 je něco jiného než přímá vazba, a R37 je fenylová skupina, pyridonová skupina nebo 5-ti nebo 6-ti členná aromatická heterocyklická skupina s jedním až třemi heteroatomy, vybranými ze skupiny O, N a S, z nichž je preferován N, kde fenyl, pyridonová skupina nebo aromatická heterocyklická skupina může být substituována podle výše uvedené definice, s výhodou substituována až 2 substituenty podle výše uvedené definice, ještě výhodněji substituován s jedním substituentem vybraným ze skupiny substituentů definované výše);
7) C4_5alkenylR72 (kde R72 reprezentuje R70 nebo R71 podle výše uvedené definice);
8) C4_5alkynylR72 (kde R72 reprezentuje R70 nebo R71 podle výše uvedené definice);
9) X7R47 (kde X7 je definován výše a R47 reprezentuje Ci_3alkyl, který může být nesubstituovaný nebo substituovaný s jednou nebo více skupin vybraných z hydroxy, fluor a amino);
10) C3_5alkenylR37 (kde R37 je definován výše) ;
11) C3_5alkynylR37 (kde R37 je definován výše);
12) C4-5alkenylX8R37 (kde X8 a R37 jsou definovány výše);
13) C4_5alkynylX8R30 (kde X8 a R30 jsou definovány výše);
14) C1_3alkylX10Ci-3alkylR37 (kde X10 a R37 jsou definovány výše) ;
15) R36 (kde R36 je definován výše) a β · • · • ·
16) Ci_3alkylX11Ci-3alkylR36 (kde X11 a R36 jsou definovány výše) .
S výhodou R13 je vybrán z následujících jedenácti skupin:
1) Ci-4alkyl, který může být nesubstituovaný nebo substituovaný s jedním nebo více atomy fluoru nebo C2-4alkyl, který může být nesubstituovaný nebo substituovaný s jednou nebo více skupin vybraných z hydroxy a amino;
2) C2-3alkylX2COR19 (kde X2 je definováno výše a R19 reprezentuje -NR21R22- nebo -OR23- (kde R21, R22 a R23, které mohou být stejné nebo rozdílné, každý reprezentuje vodík, Ci_2 alkyl nebo C1_2alkoxyethyl) ) ;
3) C2-3alkylX3COR24 (kde X3 je definováno výše a R24 je skupina vybraná z Ci_3alkyl, cyklopentyl, cyklohexyl, pyrrolidinyl a piperidinyl, přičemž skupina je připojena k X3 prostřednictvím uhlíkového atomu a kde Ci_3 alkylová skupina může nést jeden nebo dva substituenty vybrané ze skupiny obsahující oxo, hydroxy, halogen a Ci-2alkoxy a kde cyklopentyl, cyklohexyl, pyrrolidinyl nebo piperidinylová skupina může nést jeden substituent vybraný ze skupiny obsahující oxo, hydroxy, halogen, Ci-2alkyl, Ci-2hydroxyalkyl a Ci_2alkoxy) ;
4) C2-3alkylX4C2-3alkylX5R30 (kde X4 a X5 jsou definovány výše a R30 reprezentuje vodík nebo Ci_2alkyl) ;
5) Ci_4alkylR70 (kde R70 je skupina vybraná z pyrrolidinyl, piperazinyl, piperidinyl, 1,3-dioxolan-2-yl, 1,3-dioxan-2-yl, 1,3-dithiolan-2-yl a 1,3-dithian-2-yl, přičemž skupiny jsou spojeny s Ci-4alkylem prostřednictvím uhlíkového atomu a kde skupina může nést jeden nebo dva substituenty vybrané ze skupiny obsahující oxo, hydroxy, halogen, Ci_2alkyl, Ci_2 hydroxyalkyi a Ci-2alkoxy) nebo C2-4alkylR71 (kde R71 je skupina vybraná z morfolino, thiomorfolino, pyrrolidin-l-yl, • · · · • · « • · 4 piperazin-l-yl, přičemž skupina může nést jeden nebo dva substituenty vybrané ze skupiny obsahující oxo, hydroxy, halogen, Ci_2 alkyl, Ci-2hydroxyalkyl a Ci_2alkoxy) ; a
6) CH2)qX6R37 (kde X6 je definován výše, q je celé číslo od 1 do 3 jestliže X6 je přímá vazba a q je 2 nebo 3 jestliže X6 je něco jiného než přímá vazba, a R37 je fenylová skupina, pyridonová skupina nebo 5-ti nebo β-ti členná aromatická heterocyklická skupina s jedním až dvěma heteroatomy, vybranými ze skupiny 0, N a S, z nichž je preferován N, kde fenyl, pyridonová skupina nebo aromatická heterocyklická skupina může být substituována s jedním substituentem vybraným ze skupiny hydroxy, halogen, Ci_2 alkyl, Ci_2alkoxy, Ci-2hydroxyalkyl, Ci-2hydroxyalkoxy, karboxy, kyano, -CONR43R44 a -NR45COR46 (kde R43, R44, R45 a R46, které mohou být stejné nebo rozdílné a každý reprezentuje vodík nebo Ci-2alkyl) ;
7) C4_5alkenylR71 (kde R71 je definován výše),
8) C4-5alkynylR71 (kde R71 je definován výše),
9) Ci-3alkylX10Ci-3alkylR37 (kde X10 a R37 jsou definovány výše) ;
10) R36 (kde R36 je definován výše) a
11) Ci-3alkylX11Ci-3alkylR36 (kde X11 a R36 jsou definovány výše) .
S výhodou R13 je vybrán z jedné z následujících devíti skupin:
1) Ci_3alkyl, který může být nesubstituovaný nebo substituovaný s jedním nebo více atomy fluoru nebo C2-3alkyl, který může být nesubstituovaný nebo substituovaný s jednou nebo více skupin vybraných z hydroxy a amino;
2) 2-(3,3-dimethylureido)ethyl, 3-(3,3-dimethylureido)propyl;
2-(3-methylureido)ethyl, 3-(3-methylureido)propyl, 2ureídoethyl, 3-ureidopropyl, 2-(N,N- dimethylkarbamoyloxy)ethyl, 3-(N,N-dimethylkarbamoyloxy)propyl, 2-(Nmethylkarbamoyloxy)ethyl, 3-(N-methylkarbamoyloxy)propyl, 2(karbamoyloxy)ethyl, 3-(karbamoyloxy)propyl;
t · 9 • ·
3) C2_3alkylX3R24 (kde X3 je definován výše a R24 je skupina vybraná z Ci-2alkyl, cyklopentyl, cyklohexyl, pyrrolidinyl a piperidinyl, přičemž skupina je spojena k X3 prostřednictvím uhlíkového atomu a kde Ci-2alkylová skupina může nést jeden nebo dva substituenty vybrané z oxo, hydroxy, halogeno a Ci_2 alkoxy a kde cyklopentyl, cyklohexyl, pyrrolidinyl nebo piperidinylová skupina může nést jeden substituent vybraný z oxo, hydroxy, halogen, Ci_2alkyl, Ci_2hydroxyalkyl a Ci~2 alkoxy);
4) C2-3alkylX4C2-3alkylX5R32 (kde X4 a X5 jsou definovány výše a R30 reprezentuje vodík nebo Ci_2alkyl) ;
5) Ci_2alkylR70 (kde R70 je skupina vybraná z pyrrolidinyl, piperazinyl, piperidinyl, 1,3-dioxolan-2-yl, 1,3-dioxan-2-yl, 1,3-dithiolan-2-yl a 1,3-dithian-2-yl, přičemž skupiny jsou spojeny s Ci-2alkylem prostřednictvím uhlíkového atomu a kde skupina může nést jeden substituent vybraný ze skupiny obsahující oxo, hydroxy, halogen, Ci-2alkyl, Ci-2 hydroxyalkyl a Ci_2alkoxy) nebo C2_3alkylR59 (kde R59 je skupina vybraná z morfolino, thiomorfolino, piperidino, piperazin-l-yl a pyrrolidin-l-yl, přičemž skupina může nést jeden nebo dva substituenty vybrané ze skupiny obsahující oxo, hydroxy, halogen, Ci-2 alkyl, Ci_2hydroxyalkyl a Ci-2alkoxy) ;
6) CH2)qX6R37 (kde X6 je definován výše, q je celé číslo od 1 do 3 jestliže X6 je přímá vazba a q je 2 nebo 3 jestliže X6 je něco jiného než přímá vazba, a R37 je skupina vybraná ze skupiny obsahující fenyl, pyridonovou skupinu, pyridyl, imidazolyl, thiazolyl, thienyl, triazolyl a pyridazinyl, s výhodou vybrán ze skupiny obsahující fenyl, pyridinovou skupinu, pyridyl, imidazolyl, thiazolyl a triazolyl, přičemž skupina může být substituována s jedním substituentem vybraným ze skupiny hydroxy, halogen, Ci_2 alkyl, Ci_2alkoxy,
Ci-2hydroxyalkyl, Ci_2hydroxyalkoxy, karboxy, kyano, -CONR43R44 a -NR45COR46 (kde R43, R44, R45 a R46 jsou definovány výše);
7) Ci-3alkylX10Ci-3alkylR37 (kde X10 a R37 jsou definovány výše);
8) R36 (kde R36 je definován výše),
9) Ci-3alkylXnCi-3alkylR36 (kde X11 a R36 jsou definovány výše) .
Výhodněji R13 představuje 2-methylthiazol-4-ylmethyl, 2acetamidothiazol-4-ylmethyl, l-methylimidazol-2-ylmethyl, 4pyridylmethyl, 2-(4-pyridyl)ethyl, 3-(4-pyridyl)propyl, 2((N-(l-methylimidazol-4-ylsulfonyl)-N-methyl)amino)ethyl, 2((N-(3-morfolinopropylsulfonyl)-N-methyl)amino)ethyl, 2-((Nmethyl-N-4-pyridyl)amino)ethyl, 2-(4-oxidomorfolino)-ethyl,
3-(4-oxidomorfolino)propyl, 2-(4-oxo-l,4-dihydro-l-pyridyl)ethyl, 3-(4-oxo-l,4-dihydro-l-pyridyl)propyl, methyl, ethyl, trifluormethyl, 2,2,2-trifluorethyl, 2-hydroxyethyl, 3hydroxypropyl, 2-(N,N-dimethylsulfamoyl)ethyl, 2-(-Nmethylsulfamoyl)ethyl, (1,3-dioxolan-2-yl)methyl, 2-(1,3dioxolan-2-yl)ethyl, 2-(2-methoxyethylamino)ethyl, 2-(2hydroxyethylamino)ethyl, 3-(2-methoxyethylamino)propyl, 3-(2hydroxyethylamino)propyl, 2-(1,2,4-triazol-l-yl)ethyl, 2(1,2,4-triazol-4-yl)ethyl, 3-(1,2,4-triazol-l-yl)propyl, 3(1,2,4-triazol-4-yl)propyl, 2-(4-pyridyloxy)ethyl, 3—(4— pyridyloxy)propyl, 2-(4-pyridylamino)ethyl, 3—(4— pyridylamino)propyl, 2-(2-methylimidazol-l-yl)ethyl, 3-(2methylimidazol-l-yl)propyl, 2-(5-methyl-l,2,4-triazol-lyl) ethyl, 3-(5-methyl-l,2,4-triazol-l-yl)propyl, morpholino, N-methylpiperazinyl, piperazinyl, 2-(N,N-dimethylamino)ethyl,
3-(Ν,Ν-dimethylamino)propyl, 2-morfolinoethyl, 3morfolinopropyl; 2-piperidinoethyl, 3-piperidinopropyl, 2(piperazin-l-yl)ethyl, 3-(piperazin-l-yl)propyl, 2(pyrrolidin-l-yl)ethyl, 3-(pyrrolidin-l-yl)propyl, 2methoxyethyl, 3-methoxypropyl, 2-(imidazol-l-yl)ethyl, 2(1,2,3-triazol-l-yl)ethyl, 2-(1,2,3-triazol-2-yl)ethyl, 321 ·* ·· (imidazol-l-yl)propyl, 3-(1,2,3-triazol-l-yl)propyl, 3(1,2,3-triazol-2-yl)propyl, 2-thiomorfolinoethyl, 3thiomorfolinopropyl, 2-(1,1-dioxothiomorfolino)ethyl, 3-(1,1dioxothiomorfolino)propyl, 2-(2-methoxyethoxy)ethyl, 2-(4methylpiperazin-l-yl)ethyl, 3-(4-methylpiperazin-l-yl)propyl,
3-(methylsulfinyl)propyl,
3-(methylsulfony1)propyl,
2(methylsulfinyl)ethyl, (methylsulfonyl)ethyl.
benzyl, 2-sulfamoylethyl nabo 2Obzvláště trifluormethyl, hydroxypropyl,
R13 reprezentuje methyl, ethyl,
2,2,2-trifluorethyl, 2-hydroxyethyl, 32-methoxyethyl, 3-methoxypropyl, 2(methylsulfinyl)ethyl, 2-(methylsulfonyl)ethyl, 2-(N,Ndimethylsulfamoyl)ethyl, 2-(-N-methylsulfamoyl)ethyl, 2sulfamoylethyl, 2-(N,N-dimethylamino)ethyl, 3-(N,řídíme thylamino) propyl, 2-morfolinoethyl, 3-morfolinopropyl, 2piperidinoethyl, 3-piperidinopropyl, 2-(piperazin-l-yl)ethyl, 3-(piperazin-l-yl)propyl, 2-(pyrrolidin-l-yl)ethyl, 3(pyrrolidin-l-yl)propyl, (1,3-dioxolan-2-yl)methyl, 2-(1,3dioxolan-2-yl)ethyl, 2-(2-methoxyethylamino)ethyl, 2-(2hydroxyethylamino)ethyl, 3-(2-methoxyethylamino)propyl, 3-(2hydroxyethylamino)propyl, 2-methylthiazol-4-ylmethyl, 2acetamidothiazol-4-ylmethyl, l-methylimidazol-2-ylmethyl, 2(imidazol-l-yl)ethyl, 2-(1,2,3-triazol-l-yl)ethyl, 2-(1,2,3triazol-2-yl)ethyl, 2-(1,2,4-triazol-l-yl)ethyl, 2-(1,2,44-pyridylmethyl, 2-(4-pyridyl)ethyl, 33-(3-pyridyl)propyl, benzyl, 2-(4pyridyloxy)ethyl, 2-(4-pyridylamino)ethyl nebo 2-(4-oxo-l,4 dihydro-l-pyridyl)ethyl.
Speciálněji R13 reprezentuje methyl, ethyl, trifluormethyl, 2,2,2-trifluorethyl, 2-hydroxyethyl, 32-methoxyethyl, 3-methoxypropyl, 2triazol-4-yl)ethyl, (4-pyrídyl)propyl, hydroxypropyl, (methylsulfinyl)ethyl,
2-(methylsulfonyl)ethyl,
2-(N,N~ ♦ · 4 4 • 4 4
4 444
4 4 4
4 4 4
4 4 4
4 · dimethylsulfamoyl)ethyl, 2-(N-methylsulfamoyl)ethyl, 2sulfamoylethyl, 2-(Ν,Ν-dimethylamino)ethyl, 3-(Ν,Νdimethylamino) propyl, 2-morfolinoethyl, 3-morfolinopropyl, 2piperidinoethyl, 3-piperidinopropyl, 2-(piperazin-l-yl)ethyl, 3-(piperazin-l-yl)propyl, 2-(pyrrolidin-l-yl)ethyl, 3(pyrrolidin-l-yl)propyl, (1,3-dioxolan-2-yl)methyl, 2-(1,3dioxolan-2-yl)ethyl, 2-(2-methoxyethylamino)ethyl, 2-(2hydroxyethylamino)ethyl, 3-(2-methoxyethylamino)propyl, 3-(2hydroxyethylamino)propyl, 2-methylthiazol-4-ylmethyl, 2acetamidothiazol-4-ylmethyl, l-methylimidazol-2-ylmethyl, 2(imidazol-l-yl)ethyl, 2-(1,2,3-triazol-l-yl)ethyl, 2-(1,2,3triazol-2-yl)ethyl, 2-(1,2,4-triazol-l-yl)ethyl, 2-(1,2,44-pyridylmethyl, 2-(4-pyridyl)ethyl, 3benzyl, 2-(4-pyridyloxy)ethyl, 2-(4pyridylamino)ethyl nebo 2-(4-oxo-l,4-dihydro-l-pyridyl)ethyl. S výhodou jsou R1 a R4 vodík.
Příklady preferovaných skupin pro R2 zahrnují Ci-6alkoxy jako třeba methoxy.
Skupina R3 je s výhodou vybrána z vodíku nebo Ci_6alkoxy. S výhodou R2 a R3 jsou Ci-6alkoxy a methoxyskupina je preferována.
Další preferovaná skupina pro R2 nebo R3 je 3morfolinopropyloxy.
Konkrétní příklady sloučenin vzorce I jsou shrnuty v Tabulce 1, 2 a 3. V těchto tabulkách „DMMPO označuje 1,6-dimethylmorfolinopropoxy skupinu vzorce:
triazol-4-yl)ethyl, (4-pyridyl)propyl,
„MPO označuje morfolinopropoxy skupinu vzorce:
·· » 4 4 > 9 944
„MEO označuje morfolinoethoxy skupinu vzorce:
a Me je methyl.
• · • *
Tabulka 1
r- oe & a K a a a a a a a a a a a a a
MP cs a a ΰ o a a a a a a a a <-U a a
ac a a a a a a a a a a a a a a a a
s a a a a a o 2 o o 2 a a a a a a a a
Pí a a a a a a a a a a o O a u 2 o a o
Γ4 00 Qí a ω 2 o a a a a a á o a a a a a a
So Pí a a <u 2 o a a a ž o a a v g Q 2 o a υ 2 O
S> 00 Pí jy g a a Ž o ω 2 o ω g a a ž o a rs 'Sw*' a o o ťS o o 2 o a
X o a z o o o o o o o o o o o o o
Pí 1 o o 1 ž o 1 á> o o i o 2 o Ž o í§ σ £ u o OMe 2 o ž o υ 2 o Q 2 o 42 g
Pí OMe OMe <u 2 O jž g o ž o o i i o 2 O <U g OMe Ž O 42 2 o <u 2 O o o 2 O
é Z CN m V> Ό 00 θ' o - CN m 't •n
4 4 · • 9 4 · ♦
9944 4
9 4 4 9 4 « 9 4 9 4
4 9 4 4 4 4
944 44 4
t*· ao βί 3 3 33 33 3 3 3 3 3 3 sc 3 3 3 3 3 3 3 3
s βί 3 3! 33 33 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3
» os 33 33 33 33 3 3 3' 3 3 3 3 3 3 ►U 3 3 3 3 3
os Í-Ím 3 a 3! 3 3 3 3 - 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3
s os 3 3! 33 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3
ao OS 3 33 33 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3
áo os 33 33 3! 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3
g os <o s o á o ω 2 O o s o Q £ o s O ž o o s o á O O o S O o 2 O o 5 o <D s o o S O 1 O O Σ o ω s o 5 o
X o o O o o O o o O O O O o o O O o o o
os 6 1 o O o g o S o » g ίο- : Ž:'·; o-·· o o o s o Um o ž O: 4Í s O o s o 1 o 0 L -s. X 9. o 1
os u g 2 Q v s o o 4J> 3 3 U O o •4 : X O ; 1 υ o Q X* o o o «Ν -8 S % £ o o ! o á o o 'CM 3 O O 2-thiazolyloxy 2-pyrimidinyIoxy 5? o δ CN o 2 O O •CM X o o
e 3 SO «ΜΜ* OO 4-H OS «*« o CN <N CN CN m CN N- CN »n CN SO CN r— CN 00 CN OS CN o cn »·«· cn CN C**5 cn cn Ν’ m
··
• • • * • »·· • • © « • • · » ·· • ·
• © • •
• • · © • • •
© · ·©· • · · © · ©«
r*. es X X 35 X X X X X X X X X X
& (X X X 3! X X X 35 X u s X X X X
m 00 es X X 35 s X X X X X X X X X
es X X 35 ' X X · X ' X X X X X X X
S2 es x X 35 X X X X X X X X o s o X
£ es x X 35 X X X X X w* MM X X X
00 tí, hU X 33 X X X X X X MÁM <u o o s o X
Š es 1 o <u S o s O <u s o o o o s o o 2 o o á o X X % 55 O o
X o o O o o o o o o o o o o
es ó L 2? O O Q o 0 1. ? o o z °# o 0 L ·? o o q o O i 3f 8 o <M I o o ž o £ u o 4J £ o 0 -IJÍ X* o í O 3? o o o z o X u O ž % X u \-z o
ss iá o . Í;í o l ; 1 o, á o O S O 1 s X o O o Σ O 4) ι 2 o ω 3S O X o o 4> S a CM g o á O «Μ s o
• e 2 *n m 'O m r~ m 00 m O\ cn o XT . XT fM ro xf xr xr <n Tt Ό xr t-- Xt
91 • 19
1 111 • · · • · ·
99
1 99
99 9 19 • * · ·
119 9
1 9 1
199 199 99 9
ra oo a Z z Z Z 32 32 32 32 32 32 32 32 32 Z
z Z Z Z 32 32 32 32 i 32 32 32 32 32 z
ΙΛ OO & Z z Z Z 32 Z 32 32 32 32 33 32 32 Z z
2 etí z z Z 32 32 32 32 32 32 32 32 32 32 Z z
řfk 00 cc z Z z 32 32 Z 32 32 32 32 32 ' 32 32 Z z
rs oo tí Z Z z 32 32 32 32 32 32 32 32 *T< 32 z z
00 a, z z z 32 32 32 32 32 32 X 32 ra»·» X £ z
9 eí 1) % o O s o Jí 2 o Ž O ω ω 2 o á O J> g v 2 ac <j o J} 2 o o g « o o 2 o <υ 2· o 2 ď CJ o
X o 0 o O o o O o o o o o o o o
eí x° o Φ o o ..... š o Ji 2 o o 2 O <u g a> g 2 o- 2 o o 2 o á o 1 · o ω 2 : O 2 o Ž o z o
fií S O 4> S, I £ 8 „«Π Ď O O ď u i u g o 32 O O u ě o o Φ I o O 32 a g o s o !E CJ £ o o <D 2 o 0 A £ o o i” o 0 1 o £ 8 ac Z >c O li ÍJg O 32 « rar Z O <D ''—s *£ u 2 CS 5 O Z ¢) £2 u 3 cs *Ή tn ►** K o CJ 3^ o · o 2 o
• o Z 00 t O\ rt o «η m <s «η m tn TT «Λ «Λ «ΖΊ o tn ra «Α 00 V> o> U~i o VO <S \o
*44
4(^4 ·»· • 4 ·
4 44β* • 4 4 4
4 4 4
41 • «·
4* 4 4
4·
4 4 4
4 4
444 ♦*
OS X SE X X X X X X X X X X X X X X X X X X P X
OS X SE X X X X X X X X X X X X X P X P X X X X
w es X SE X se X X' X X X X >T* X X X X X X X X X WM« O X
« x SE X X X X X X X s X 0> X o X X X X X X X X X X
es SE SE X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X
rs ao es SE X X X X X X’ X X X X X P cs o z (Xi se P X X P X
35 es X SE X X X X © o X X X X X X X X X X X X X X o 2 O P
es Ji 2 o ω 2 .. O o s o o 2 o ω B ' X © 2 g o ϋ o © 2 o 1 o tu X X Ji 2 X X b 1 X X
X o O o o o o o o o o o 9 O o CO o 9 o o co
es n I Q K KJ X 8 O 2 . 1 <OJ X O o Ž 1 p g o X 3 1 X s SE 8 ' 1 . V 1 . -1 > , *tu>· . 1^» Q ; . ... o · — ' <N i x 8 < i o, © B 4) X o o X Q % O 1 I Ji B. © s Q O 2 9 J> 2- o •ž 9 ÍSŽ 2 o 2 9
cs i o o 2 O O 1 ž o © B. [ 1 o'-’V- ? O ; 7': C i§ o íS o. CM 1 X P M O P X z -.^TM £ § ž 9’ I á p Ž O á O 1 o o B Ž o o o 2 O
© z Γ*Ί Tf . SO tn SO s© SO S' SO oo ’; 7; o os SO o t— c~M c~~ Sf t> vS 1>- SO f- Η~ c-> 00 Γ Os r- o 00 00 <M 00 m 00 00
• · · · • · · • · · ·· ϊ ::
• · · *
9 • 99 • 9 9 99 9 ·· 9 9 9
r- βί a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a
SO 00 tt ÍC a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a
£ tt 33 a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a 2 1) 2 a a a
i a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a
tt! a a a a a a a a O a a a a a a a a a a a a a a a a a
ÍM eá a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a
se tt a a h~< a »— a tu G a a a NHC(0)Me 1 a a a »n tu O a o s ÍX u a a a a CM 3? s zc υ z z ω NHC(0) Me g tu a o tu U O a a
© tt! 1) S co z υ a Im ffl a a a * G G a a o. a G je o G tu o o a a o G a o 2 O 2 <S o G a a a a a a o o <M a o o g
X O o o O o o o O o o o o o o o O o O o o o o o o o o
m '·· tt á O 4ž 2 o § o s o ó 2 o 1 o g 'o 2 o o u g o 1 í o 1 g o •Ό 2 O 4> 2 o ó 2 o Ž o ϋ o o 2 o s· o 2 O á o Ž· o
tt Ž O | o 1 ž o Ž o | o o ž o 1 o ;'«U g o g .'.K I o 1 o 4) 2 o o o g COOH 1 o 1 o 2 O υ 2 O Ž o § § a o
1 n«. Ί Vi 00 \o oo fi 00 00 00 os OO o Os os & en os Tt os vs Os SO os r- Os oo os Os Os o o »M »—* O CM O m o Tt O «η o Ό O t- o 00 o 9—9 OS o O «—M 1*M
Σ
Γ- ΟΟ 06 x X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X
ž 06 EC. X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X
» & X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X
es x X X X X X X X -- X X X X X X X X X X X X X X
s es x X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X
CM es se X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X
X X X X
<u Λ1 o 2 X tC
es x o X o „ CM Um X o t£* O CM Ut, X X X X X X X X X X X X X
z O O z o O
o o o O
X X X CM X rf? CM X á
o es Λ! t z X X $ rf? o o X CM o u X X X X o X o δ S O o rf? υ CM X o o £ u o o rf? u CM X u o u II X u CM X u o v X υ X . u o o i O CM X u o X 8 X o o z u δ z o
X o o o o ó o O O o o o o o o o o o o o o o o
-' X
o (U «i........ 4> o 4> ® · a ' . <D o Ji Ji Ji X X ř 4) Q> 4) X Ολ
es S S X 2 '--· ' ~ s S S 2 ?···.: S s s S S JE o 2-·· s 2 0
o o O ..... o o o O o o o o o o o o ó o o o kp
O
o
Λ X o M δ . * “7......... CM
ΓΜ 4J ž 2—% , ) .7 —2 '·' o <u 2 O 2 2— - γ—i ··’;· 4) ε o fti o s z X o X o ž O 2 ž \-4 o o 2 z g X o ó o 2
o O o š o o CM X s 1 CM X o O. o. ? X o é' o O
o Sw< o \w- 7 u
O O o O \ o
r-M CN m Tť , «η Ό t- 60 Os o ·— CN cn M <A o c- oo Os o 9—t CN
9-4 ^4 9-4 4-4 4-4 *4 CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN m m cn
Z, 9—í r * 4-4 9-4 9-4 4—M fM« - 4— «Mtf 9-4 4-t 9-4 υ'“
• · • · «
n v
€ »
r* Oí a E a E E E a a E E E E E a E a a a a a a
X E E E E E £ a s E E E E E E a E E a a a a a
aá £ E E E E E E a E E E E E E E E E a a a a a
Oá E E E E E a a a E E E E E E fe E E E í-M a a a
3 es X E a E E E a a E E E E E E E fe fe a a a a a
P* X os E E E E E a a a E E a E E E S E E a a a a a
X a υ 2 £ U i tC U s E E a a a E E a u. fe a fe o CM fe O o E a fe a a a a w*
o es a a Z—E Ž g co E O £ υ sč? u o a o CM s CM a u o ω 2 CM O fe j> 2 E 8 EC O O <u 2 a δ υ CM a u o fe E a fe fe a <u 2 CM s? o CM O o CM a o o «M CM a o o o s o t g §S o j£ o o CM Z-*s £ o s_✓ 5 a o ° o CM a α O a fe u tC u o
X o o o O o o o O O O o O O o O o o o o o O o
eí © s o 5 6 o o o · £>;·> O O .© g o o o O fe. 2 1 á o 1 O O Ž o 2 o o J> 2 o a o a o s r o 2'~y o · o
CS 1 o z« £ o ω i O ; o 2 O o fe 2 o 1 © 2 o ž o o 2 O Ž O o Ji g <L) 2 O ž o Ji 2 O o 2 O i o ž o Ž o r. ω 2 ·' O ;; « 2 o
© z cn cn Tt cn •n cn r—< \o cn C~- cn 00 cn FM ©\ cn o Tt VR Tt CM xt cn Tt 5 «Λ Tt o Tt r- Tt 00 TT ©\ 2 o ir> V> CM v> cn v> Tt m t
• · » · ♦ ···
»*. PC 3 a a a a a a a a a a a a a a a a a
s PC 33 a a a a a 3 a a a a a a a a a a 5Z
s PC <υ £ a a a a a 3 3 a a á a a a .·»· a a a a
3 PC a a a a a tu a a a a a a a a a a a a
s PC a a a a a a a a a a a a a a a a a a
β PC a a a a a a a a tu tu a 3 a a a a a a
80 PC a NCONH- Me Um O o tu a tu a a a 3 a a z-z (X o *r* a a a a
Š PC (U. a a PM O u § g 31 O tu ω £ i o a o o tu O o a tu δ y^z a <u a § u •4? u <u £ s PM O o ď o a o u íc u o 3? oV r O-—\ o \
X O o o o O O o o o O O o . o o o o o o
PC a o i '· o - O 25 O jí £ O i o <u í o £ o o O o J>. ·3: I?ÍA i r o £ 2 o ó £ : O o . i . £« O · 7'
PS j> S 0 υ £ a ž o 1 Jí o o 25 O ω £ O ž o o £ O ř í O ;.C S ΜςΜ ; '**# ·. · ,»ώ« ί o<: ! · » J> . £ 7/ O j, ω £ O •2 O <u ! ω £ O Ji £ ·! Q--7
ó z •Λ «Π P·*» so «η t ΜΊ y-M 00 >r> WM o »Λ o SO WM MO P-— cj SO y*M m so 3 «η SO wM MO ‘ - ·’ \©, O*! P—* ; ...... P* so 00 so •—4 Os so P-M o t*· «ΜΜ p^ CM r*·
• « ft · • · ··
E eí E E E E E E E E E E E E E E
eí E E E E E E E E E E E E E E
es E E E E E E' E E E E E MM *M E E
s eí X E E E E E E E E E E MM Um E X
ĎÍ X E X E E E E E E E' E E E E
řM 00 et E E E E E E E E E E E E E E
eí E E E E E E E E E E E »t« Mm E E
eí E CM O u CM E U © 2 O o Λ ď υ z ® α s o o 1 CM ď o S E š° o E* O O 1 <M X“\ s X *T? §g u (M s o 1 § δο Z © £ S U E O O 8 Z*\ ÍM 2J Z tc CM MM GU X U *· V—✓ o a 2 O u E Z m Z—n X O O 1 E O O Um <n %2 ZS '•m' «Μ E o S«Z O °-6 $ o \ 3 zx °í o \ X U O o « Hp MM e> z.S Z**X 'M- 3? O O g v \ z $ o \ j> 2 o co E Z u E L> O
IX O o o O o O o O o. o 0 O o O
es O 1 o o Q O \ o .. . δ o o o O.' O ... O o 2 - - O Jí 2 o
fM eí 1 o o s o o o ' A. 2 . O 1 o ti £ o ti 2 o 1 O á. i' o ti 2..-'·O ;/ - o 2 · o · © 2 ·:··: ' O o 2 O
© Z co s m WM SO r- ..... ·—* t-·.’·' t: 00 Γ OS r- o oo MM 00 fM 00 WH 2 fn oo .. M OO •o 00 ' . , o 00 MM
• · 4 · 4 ·· ·* ···
ř* Pí a X a a a a a a a a a
s P5 K X a á a a a a a a H-4 H-í
pí X X a a a a a a a a a
Pí a a a a a a a a a a a
ea X X a a a a a a' a a a
» Pí X X a a a a a a a a a
s O—. z a a a sc a a a *T- © z a
o Pí X Q O, I O \ © Z n o <z> g o tc o o o ~ a Id S·»' δ o <s o co a z «η ď u o HO -Z(ZHD)HNOOCHOO N^\ εΗϋ_i a © z o
K o o o o o o o O o o O ;
Pí v: gj o «ž ! sb £ o © S o © o o cu Z Λ X o i o \ »8 1 oz \
es š o s - · o «i :·-· 2·.·· O I: ť o 1 o ž o « z o 1 ‘ o ž - o o © Z ..· o :
© z r» oo oo · 00 Os oo w·· o Os ^4 Os ·—» <N OS m Ch VS Os *-< SO Os t X O\
OS X X X X X X X X X X X X X X X X
sO 90 Oí X X X X X X X 22 X X X X X X X X
W QO OS X X X X X X X X X X X X X X X X
s os X X X X X X X X X- X X X •“M X X X
Q OS X X X X X X X X X X· X X X X X X
N os X X X X X X X X X >-ri X X X X X X
os X X X X X X X X X X *-r* MM X X X X X
3 OS o Z J> £ X y £ £ o w z 1 EC U £ x O Q U O ďu o o ώ tí řAo o o U U 2? 'o U £ O X y ω X tí šs X u u o Jž <U £ .£ X 2 U <=> Z X o o u = •r go Ou o $ xz d° o / o s xz ř° o / K o u « o Ji §3 % u ✓**> 45· MT u o ά u Z tí «Μ X u s-z o tu £ /T o u X z «Μ 5C u o v £ X z o u <s z**» Ci KM MM u o s řs § 00 I Z O o JN n ML· o r X u *r* L·· Z £ o u $5 z**N (N mU u S.Z
X o o o o O o o O o o o o o o o O
Oí <u § <u s o Q £ o Ž O tu £: O ž o 1; o £:^ o' d o £ o o,. ž o <u £ O Ž o o tu £.; o
os 1 tu i I o í A? £ o tu £ O á o <u B. · ' o i o ω £ O Ji £ o o £ O υ £ O Ž.· O
«5 Z oo os K-H Os os r—1 o o tt WM O Tt CN O Tt cn o Tt δ Tt «η o Tt SO o Tt r* o <t QO O Tt OS o Tt o Tt Tt CN Tt cn Tt ·
• * • to · · to
ao & X X X X X X X X X X X X X X
05 X X X X’ X X X X X X X X X X
05 X X X X ' X X X X X ’ X X X X X
S« X X X X X. X X X X X X X X X
8 05 X X X X X X X X X X X X X X
«*· 05 X X X X X X X X X X X X X X
00 05 X X X X 4) 2 CM X o X 2 X X X 1 o X tu o tu o o X X X
O os o o / Q O / § \=N X (í> 2 o 2 o X X <u 2 o 2 o CM X o 11 X u X u o 4) 1 δ υ CM X o o
X O o o ~ O o ... o o o o o o o o o
05 o i o - JJ 'ž- § fl »s α fl o \ α 5 \ fl fl O ' \ ; Q. O / α o \ 2 o Ji 2 o o v 2 o X o
05 o ifl ^\o o / 2 o <D 1 o 4ž :' 2.· O ί t o c S' O X o «Λ X Ό u tc o o 1 o o u X o 4> 2 o
o 2 xr «-Μ xt W ' Tt'·' vo > T-* xt· Γ— 'T ¢0 --. *·« ’φ O\ »* xt o CM Xf § /i CM xt m CM Xt CM xt «Λ CM Xt M5 CM Xf t. CM xt
* · · 9 • 99 9 ·
Γ* Ví a a a a a a a WH
ž as a a a a a a a X
g Pí a a a a a a *'+· a =
s Pí a a a a a a a *T*
es a a a a a a a X
b es a a a a a a a a
90 es Y Y^l O ___ a a OMe a a X =
o 90 es a OMe ZX o=^ O \ a o 4 z— X r> 4 z— X o o=^ z— X Λ X o zx 4 z— X
X o O O o O o O O
es O ' - OMe OMe 0 o \ O O b S r o OMe OMe
r« es a a OMe OMe OMe OMe OMe OMe
c Z 428 o> fN Tt 430 cn 432 433 Tt <*í Tt 435
• ·
es X X X X X X X X X X
\e es X X X X X X X X X X
tt as X X X X X X X X X X
es X X X X X .... X X X X X
es x X X X X X X · X X X
P4 es X X X X X X X X X X
X* o ď o
xz xz xz
es X X t=o ,=o =O X X X X X
ZX XX o
o 05 Λ o » Z-O xz ) X X X X* □? υ o o o 0=5' -; - O Χίε ft X o > o r rt X o o o=^ zz ‘“Λί H 0 rt X o \ ZX o=^ xz
„A 1 <o / =o O / o / ^=o o / ^=o o /
X o o o o o O o o O o
v o 4> 4> o Ji 4» Ji ·, Ji‘
es s 2·' 2 2 . 2 2 2 ť 2 ξ 2 2·
o o o o o o o o t o '·; o
O fl) o o υ o jí JŽ o
os s .. 2- 2 2 2 2 :·/ 2h 2 2 ··· 2 o
o O O o O o · O'/ O a· o
0 £ r~- 00 o\ 2 t·* . . (N m «t* Ή ... ; tn
Z cn m TT CC M“ rr Tf •«r ?.
• · • · • · • · • · · • · ··· * · · • · «
r* Pí a a a a a a a a a
£ a a a a a a a a a a
PS a a a a a a a a a
Pí a a a a a a a a a
3 a a a a a a a a a a
52 a a a a a a a a a a
M a a a a 4« g§s u a a EC «i gŽ Z „ a a Z υ o o o t-L -C Ζ·\ á' z o o o o a. pg
Pí n X· O o=^ zx $ o \ o o tg y S § a gtf? o *» « s * Z o \ a ÍU δ a a a
X o o o o o O o o o
Cí OMe o g o o 2 o MEO o o ' ω 2 O. · i 2 o
a [ OMe C OMe i ž o υ 2 O OMe o 2 O ó 2' Q· ž o υ 2 O
1 No. 1 •e r- Ν’ «Λ t~- \o r* •'T r- ť·· 00 Γ N- Os r· TT o 00 00 N- ÍN 00 Tř
OS X X X X ÍE ÍE X X X X
es X X X X ÍE ÍE X X X X
»Λ OO OS x X X X ' ÍE X X X X X
•e es X w X X X. X X X X X
s es X X X X ÍE X X X X X
řM ao os X X X X SE X X X X «T
5 es s X X _ s„ XZ ==o o xz =o o xz =0 o xz = O o xz =o o xz =O o X* O z xz r
o es v 5 0 o / aV-·v 0 X o zx o=^ XZ. ^=O O / X X X X X X X
X O o O O o o o o o o
es OMe OMe OMe DMMPO DMMPO Q o . \ Q T o \ : Q O \ o ' S DMMPO
es 1 O OMe OMe • ' : ' OMe OMe OMe ? . í i _! o 2 O OMe ! OMe I_:_ OMe
é z o Xt ^r 447 448 449 450 451 452 453 454 455
• · 4 4 • · 4 • * ··· • · · • 4 ·
4 ♦ ♦ · 4 4 ·· 4 · ♦ 4 4
4 4 4
r* OS a a a a a a a a
ž es a a a a a a . a a
es a a a a a a HTH Hl-I a
os a a a a. a a a a
s es a a a a a a a a
N ao es a a a a a a a
s es a a a a a a •T* a
s es H r> CO «Τ* v zx °í o \ 5 O \ (O X o \ o==^ o \ « X o \ zx O \ « X o \ zx o \ 1 o u z a o Z >£t ΓΪ 32 a C Q » o n X « o X z o=< zx $ o \
X O o o o o o o O
es i O Ol: Q O \ DMMPO Q r o \ MPO o .·· S < o í i' p·
ř< es o s *! O o s o 2 O 1 4 o 2 / o OMe i o O o B
c Z 8 ·' Tt r* Ό Tt oo '· \o Tt O\ Ό Tt o r- Tt ·,·~ : Γ- Tt C4 r* Tt· en •<4-
Tabulka 2
« 94 « 4 4 4 4 9
4 4 4
4 9 4 • 9 4
4 4 94
9 9 4
4 4 4
44
4 4 9
449949 44 4
es 3 3 3 3 3 ž á 3 3 o s 3 3 3
53 es 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3
βί 3 ω S O 3 3 •8 g 3 3 3 3 3 Y 0 Y ΗΝγ^ο·^ 0 °í o \
O Cti Uh 3 Ji s O X 2 δ -8 3 8 3 PL PL Ji g 1 O g o 3 3 3
SJ 3 U 3 U δ δ· δ 3 O δ δ δ 3 U 3 O 3 O X U
R > 3 U 3 O Z Z δ 3 O 3 O δ δ δ 3 ΰ 3 O 3 O
Z Z 3 O 3 O Z z Z Z Z Z z Z Z
ss o o o 6 <· MPO- g s o ji 3 o 5 O tí? σ g o ; DMMPO / .....— j Q I ·'?.'<· ·« X o ' o ' o S
os ω S o 4) S o Ji S O í o > O £ O •8 O <υ g a o •8 O Ž o á............... o O 14-............ o
ó Z cn CN M CN v> CN SO CN Γ CN po CN Os 9*4 CN o CN CN CN CN CN CN CN cn CN ...... CN Tť' ' CN------------ CN ... «Ί CN CN
0
Tabulka 3 ··· ··»
NO. R2 R* Ré R7 X
250 OMe OMe p-Ph JO 0
251 OMe OMe p-Ph J> 0
252 OMe OMe p-Ph JO 0
253 OMe OMe p-Ph JO 0
254 OMe OMe p-Ph 0
255 OMe OMe p-Ph JO 0
256 * » OMe OMe p-Ph 0
257 OMe J -... ·· OMe J ' / í p-Ph : ť.
258 OMe........... ............OMe p-Ph ; 1 i 0
259 OMe éj OMe / , p-PhJ; — 0,7·
260 OMe t DMMPQ p-Ph 2-thiazole o......;
261 OMe OMe p-Ph J, •0 7
• · · .. .· · · · ***** · · · · » ·»«· · ♦ ··« ·· «♦ ··· ·»» ·· ...
NO. R2 R* R6 -Ř’- X
262 OMe OMe p-Ph X? 0
263 OMe OMe p-Ph 0
264 OMe OMe p-Ph 0
. 265 OMe OMe p-Ph X? • 1 0- 0
266 OMe OMe A 0
267 OMe OMe p-Ph X ' N s
268 OMe OMe p-Ph 2-thiazole 0
269 OMe OMe p-Ph X 0
270 OMe OMe p-Ph Λλ 0
271 OMe OMe p-Ph 0
272 OCH2C«H5 OMe p-Ph 2-thiazole 0
273 OH OMe p-Ph 2-thiazoie 0
274 MPO OMe p-Ph 2-thiazole. - 0
275 xozN/'' ch, \_t...... OMe p-Ph 2-thiazole / 0
276 OMe p-Ph 2-thiazole 0
277 MPO OMe p-Ph 2-thiazole 0
278 MEO OMe p-Ph 2-thiazole 0
to· ·« • toto • to··· • ·· · • ·· to ·· ·· toto ·· to ·« ·· · ··· • to · to to • <* · · · to to to · · · ··· ··· ·· ···
NO. R2 R3 R6 R7 X
279 o . ,— Ν N— CH, OMe p-Ph 2-thiazol O
280 0 ,- N. OMe p-Ph 2rthiazol 0
281 O(CH2)2N(Me)2 OMe p-Ph 2-thiazol 0
282 OMe OH p-Ph 2-thiazol 0
283 OMe MPO p-Ph 2-thiazol 0
284 OMe θ'- N—CH, p-Ph 2-thiazol 0
285 OMe p-Ph 2-thiazol 0
286 OMe O(CH2)3N(Me)2 p-Ph 2-thiazol 0
287 OMe OMe po 0
288 OMe OCH2COOCH2Me p-Ph 2-thiazol 0
289 OMe OCH2COOH p-Ph 2-thiazol 0
290 O(CH2)2OMe O(CH2)2OMe p-Ph 2-thiazol 0
291 OMe OCH2CONHMe p-Ph 2-thiazol 0
292 OMe OCH2CONHCH2 chch2 p-Ph 2-thiazol 0
293 nh2 OMe p-Ph 2-thiazol 0
294 OMe MPO p-Ph , 2-pyridyl , 0
295 OMe OMe p-Ph 2-thiazol s
296 OMe OMe p-Ph n s
297 OMe OMe p-Ph cyklopentyl O
298 OMe OMe p-Ph cyklohexyl 0
299 OMe OMe p-Ph O v Xt, o
300 OMe,· OCHjCéHj p-Ph 2-thiazol •o.
301 NHCO2C (Me)3 OMe p-Ph 2-thiazol 0
9 ·· · ** «· · • · · · 9 • · Φ·· 9 • · · 9 9 9
9 9 9 9
99 999
NO. R2 R3 R6 R7 X
302 OMe H p-Ph 2-thiazol 0
303 OMe OMe p-Ph ‘'v.- Ň— O'C(CH,), O O
304 OMe OMe p-Ph . 1 ch2
305 OMe OMe p-Ph <3 N 1 ch2
306 OMe OMe p-Ph 0
307 OMe OMe p-Ph Áí 0
308 OMe OMe p-Ph 0
309 OMe OMe · p-Ph........: ^3 1 .......s.......
310 OMe MEO p-Ph v? 0 H3
• 4 • 4 4 4 • 4
• • • 4 4 • 4 • * 4 4
• 4 • 4« 4 • 4 •
•
4 • 4 4 4 4 4 4
·· 44 44 4 44 4 44 44
NO. i?- R3 R6 R7 X
311 OMe OMe p-Ph <?H3 0 >3
312 OMe OMe p-Ph -ď 0
313 OMe OMe p-Ph N=\ Ti? 0
314 OMe OMe p-Ph CH, 0
315 OMe OMe ··.<» · p-Ph 0
316 OMe OMe p-Ph ; 0 ..........hnCS 0
317 OMe OMe p-Ph ; o 0
318 OMe p-Ph 2-thiazol 0
t b ·» ·
• * • ·· • · ··
• • • • • ·
•
• • • · • • • ♦
·· ·· ·*· ♦ <· ·· ··
NO. -i?- R3 -ŘS R7 X
319 OMe —% p-Ph 2-thiazol 0
320 OMe p-Ph 2-thiazol 0
kde p-Ph označuje para-fenylenovou skupinu vzorce
Sloučeniny vzorce I jsou vhodně připravovány reakcí sloučeniny vzorce III
(ΠΙ)
R kde R1', R2', R3 reprezentují R1, R2, R3 a R4 v definici vzorce I nebo jejích prekurzorů a Z' je odstupující skupina, se sloučeninou vzorce IV
H-Y(CH2)^6XR7’ w kde R6, Y, X a n jsou stejné jako v definici vzorce I a R7' je skupina R7 nebo její prekurzor a dále pokud, je to nutné nebo je to vyžadováno přeměna prekursorů skupin R1', R2', R3', R4' a R7' na skupiny vzorce R1, R2, R3, R4 a R7 nebo přeměna skupin R1, R2, R3, R4 a R7 na jinou takovou skupinu.
• ·
Alternativně, sloučenina vzorce I se připravuje reakcí sloučeniny vzorce V
kde R1', R2', R3', R4' jsou definovány jako ve vzorci III, R6, X, Y a n jsou definovány jako ve vzorci I, se sloučeninou
obecného vzorce VI R7' -Z' ' (VI)
kde R7 je definován ve vzorci IV a Z' ' je odstupuj ící
skupina, a dále je to potřeba nebo je-li to požadováno
přeměna prekurzoru. skupin R1', R2 R3', R4' a R7' na skupiny
vzorce R1, R2, R3, R4 a R7 nebo přeměna skupin R1, R2, R3, R4 a R7 na jiné takovéto skupiny. Vhodné odstupující skupiny Z' ' zahrnují halogen jako třeba brom nebo chlor nebo mesylátovou nebo tosylátovou skupinu. Konverzní reakce jsou popsány výše.
Reakce se s výhodou provádí v organickém rozpouštědle jako je DMF při zvýšené teplotě, např. při teplotách od 40 do 120 °C, např. při 80 °C.
Sloučeniny obecného vzorce III a V jsou buď známé nebo je lze připravit ze známých sloučenin pomocí konvenčních metod, např. podle metod popsaných v WO 98/43960, WO 98/13350. Příklady příprav sloučenin vzorce III jsou zahrnuty dále.
Sloučeniny obecného vzorce IV jsou také známé sloučeniny (viz. např. Rev. Chim. (Bucharest) 1988, 39(6), 477-82 a DD 110651:74.01.05) nebo mohou být připraveny ze známých sloučenin použitím konvenčních metod. Např. když Y je NH, sloučenina vzorce IV se s výhodou připravuje redukcí sloučeniny vzorce VII
O2N(CH2)nR6XR7' (VII) kde X, R6, R7' a n jsou definovány výše. Může být vhodné převést prekursorovou skupinu R7’ na skupinu R7 nebo skupinu R7 na jinou takovouto skupinu na úrovni sloučeniny vzorce VII nebo IV s využitím konvenční chemie.
Sloučenina vzorce VI jsou také známé sloučeniny nebo mohou být připraveny ze známých sloučenin pomocí konvenčních metod.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou užitečné při inhibici MEK enzymatické aktivity a mohou být použity při léčení proliferativního onemocnění. Budou s výhodou ve formě farmaceutického přípravku, v kombinaci s farmaceuticky přijatelným nosičem. Tyto přípravky jsou dalším aspektem tohoto vynálezu.
Přípravky podle tohoto vynálezu mohou být ve formě vhodné pro orální podávání (např. tablety, bonbony, tuhé a měkké kapsle, vodné nebo olejové suspenze, emulze, dispergovatelné prášky nebo granule, sirupy nebo elixíry., ve formě vhodné pro místní použití (např. krémy, mazání, gely nebo vodné či olejové roztoky nebo suspenze), ve formě vhodné pro podávání vdechováním (např. jemně mleté prášky nebo kapalné aeorosoly) , pro podávání insuflací (např. jemně mleté prášky) nebo pro parenterální podávání (např. sterilní vodné nebo olejové roztoky pro intravenosní, podkožní, intramuskulární dávkování nebo pro podávání pomocí rektálních čípků).
Přípravky podle tohoto vynálezu mohou být získány konvenčními způsoby s využitím konvenčních farmaceutických excipientů, dobře známých v daném oboru. Přípravky určené pro orální podávání mohou tedy např. obsahovat jedno nebo více • ·
barvících činidel, sladidel, chuúových látek a/nebo konzervačních činidel.
Vhodné farmaceuticky přijatelné excipienty pro tabletové přípravky zahrnují např. inertní ředidla jako jsou laktosa, uhličitan sodný, fosfát vápenatý nebo uhličitan vápenatý, granulační nebo desintegrační činidla jako je kukuřičný škrob nebo kyselina algenová, lubrikační činidla jako je stearát hořečnatý, kyselina stearová nebo talek, ochranné látky jako je ethyl popř. propyl-p-hydroxybenzoáty a antioxadanty jako je kyselina askorbová. Tabletové přípravky mohou být nepotažené nebo potažené buď kvůli modifikaci jejich desintegrace a následné adsorbci aktivní složky v gastrointestinálním traktu nebo kvůli zlepšení jejich stability a/nebo vzhledu, v každém případě s využitím konvenčních potahovacích metod a postupů dobře známých v oboru.
Přípravy pro orální použití mohou být ve formě tuhých želatinových kapslích, ve kterých je aktivní složka smíchána s inertním ředidlem např. uhličitanem vápenatým, fosfátem vápenatým nebo kaolinem nebo ve formě měkkých želatinových kapslí, kde je aktivní složka smíchána s vodou nebo olejem jako je třeba podzemnicový olej, kapalný parafín nebo olivový olej .
Vodné suspenze obecně obsahují aktivní složku v jemně mleté formě společně s jedním nebo více suspenzními činidly, jako je sodná karboxymethylcelulosa, methylcelulosa, hydroxypropylmethylcelulosa, alginát sodný, polyvinylpyrrolidon, tragacanth nebo akácie, disperzních nebo smáčecích činidel jako je lecithin nebo kondenzační produkty alkylenoxidu s mastnými kyselinami (např. polyoxyethylen stearát) nebo kondenzační produkty ethylenoxidu s dlouhým alifatickým alkoholem, např. heptadekaethylenoxycetanol nebo
kondenzační produkty ethylenoxidu s parciálními odvozenými od mastných kyselin a hexitolu polyoxyethylensorbitol monooleát nebo kondenzační ethylenoxidu s alifatickými alkoholy s dlouhým např. heptadekaethylenoxycetanol nebo kondenzační ethylenoxidu s parciálními estery odvozenými od kyselin a hexitolu jako je polyoxyethylensorbitol estery j ako j e produkty řetězcem, produkty mastných monooleát nebo kondenzační produkty ethylenoxidu s parciálními estery odvozenými od mastných kyselin a hexitolanhydridů např. polyethylensorbitan monooleát. Vodné suspenze mohou také obsahovat jeden nebo více preservativ (jako je ethyl- nebo propyl-p-hydroxybenzoát), antioxidanty (jako třeba askorbová kyselina), barvící činidla, chuťová činidla a/nebo sladidla (jako je sacharosa, sacharín nebo aspartám).
Olejové suspenze mohu být formulovány suspendováním aktivní sloučeniny v rostlinném oleji (podzemnicový olej, olivový olej, sezamový olej nebo kokosový olej) nebo v minerálním oleji (jako třeba kapalný parafín). Olejové suspenze mohou také obsahovat zahušťovací činidla jako jsou včelí vosk, tuhý parafín nebo cetylalkohol). Sladidla jako třeba ta, která byla uvedena výše a chuťové látky mohou být přidány kvůli zajištění stravitelného orálního přípravku. Tyto přípravky mohou být chráněny přídavkem antioxidantu jako je askorbová kyselina.
Dispergovatelné prášky a granule vhodné pro přípravu vodných suspenzí přídavkem vody obecně obsahují aktivní složku společně s dispergačním nebo smáčecím činidlem, suspenzním činidlem nebo dalšími preservativy. Vhodná dispergační nebo smáčecí činidla a suspenzní činidla jsou např. taková, která byla zmíněna výše. Mohou být také přítomny další excipienty jako jsou sladidla, chuťové nebo barvící látky.
• · · ♦ * · ♦ • · · · · • · »
Farmaceutické přípravky podle tohoto vynálezu mohou být také ve formě emulzí typu olej ve vodě. Olejová fáze může být rostlinný olej jako je olivový olej nebo podzemnicový olej nebo minerální olej jako např. kapalný parafín nebo jejich libovolná směs. Vhodná emulgační činidla mohou být např. přírodně se vyskytující gumy jako třeba akácie nebo tragacanth, přírodně se vyskytující fosfatidy jako jsou sojové boby, lecithin, a estery nebo parciální estery odvozené od mastných a hexitol anhydridu (např. sorbitan monooleát) a kondenzační produkty zmíněných parciálních exterů s ethylenoxidem jako je polyoxyethylensorbitan monooleát. Emulze může obsahovat také sladidla, chuťové látky a preservativa.
Syrupy a elixíry mohou být formulovány se sladidly jako je glycerín, propylenglykol, sorbitol, aspartám nebo sacharosa a mohou obsahovat preservativa, chuťové látky a/nebo barvící činidla.
Farmaceutické přípravky mohou být také ve formě sterilních injektovatelných vodných nebo olejových suspenzí, které mohou být formulovány podle známých postupů s využitím jednoho nebo více dispergačních nebo smáčecích činidel a suspenzních činidel, které byly uvedeny výše. Sterilní injektovatelné přípravky mohou být také sterilní injektovatelné roztoky nebo suspenze v netoxickém parenterálně přijatelném ředidle nebo rozpouštědle, např. roztok v 1,3-butandiolu.
Čípkové preparáty mohou být připraveny smícháním aktivní látky s vhodnými nedráždivými excipienty, které jsou tuhé za normální teploty, ovšem kapalné za rektální teploty, přičemž tedy dochází k jejich tání spojeném s uvolňováním aktivní složky. Vhodné excipienty zahrnují např. kakaové máslo a polyethylenglykol.
···* · · ·· • · · · · · · · · · ····· · · · · v···· · ···· • · · · · · ·· • · ·· ··♦ ··· · * ·
Přípravky pro místní použití jako jsou krémy, mazání, gely a vodné nebo olejové suspenze mohou být obecně získávány formulací aktivní složky s konvenčním, místně přijatelným vehiculem nebo ředidlem s využitím konvenčních postupů známých v oboru.
Přípravky pro podávání pomocí insuflace mohou být ve formě jemně mletého prášku s obsahem částic o průměrné velikosti např. 30 μπι nebo mnohem menších, prášek přitom obsahuje buď aktivní složku samotnou nebo naředěnou s jedním nebo více fyziologicky přijatelnými nosiči jako je třeba laktosa. Prášek pro insuflaci je poté konvenčním způsobem zachycen v kapslích obsahujících např. 1 až 50 mg aktivní látky pro použití v turbo-inhalačních pomůckách jako jsou používány pro insuflaci známého činidla natrium-cromoglykátu.
Přípravky pro podávání inhalací mohou být ve formě konvenčních stlačených aerosolů, zařízených na rozprašování aktivní složky buď ve formě aerosolu obsahujícího jemně rozemletou pevnou látku nebo kapalné kapičky. Mohou být použity konvenční aerosolové propelanty jako třeba těkavé fluorované uhlovodíky nebo uhlovodíky, přičemž aerosolová pomůcka je konvenčně uspořádána tak, aby rozprašovala měřená množství aktivní složky.
Pro další informace o formulaci je čtenář odkázán na kapitolu 25.2 v dílu 5 Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch, předseda redakční rady), Pergamon Press 1990.
Množství aktivní látky, které se kombinuje s jedním nebo více excipienty za vzniku jednoduché dávkové formy, se bude nezbytně lišit v závislosti na léčeném hostiteli a konkrétním způsobu podávání. Např. formulace určená pro orální podávání lidem bude obecně obsahovat např. od 0,5 mg do 2 g aktivní složky s příslušným a odpovídajícím množstvím excipientů, které se může pohybovat od 5 do 98% celkové hmotnosti • · přípravku. Dávková jednotka bude obecně obsahovat od 1 mg do asi 500 mg aktivní složky. Pro další informace o způsobu podávání a režimu dávek je čtenář odkázán na kapitolu 25.3 v dílu 5 Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch, předseda redakční rady), Pergamon Press 1990.
Velikost terapeutické dávky sloučeniny vzorce I nebo dávky pro profylaktické účely se bude lišit v závislosti na druhu a závažnosti podmínek, věku a pohlaví zvířete nebo pacienta a na druhu podávání podle dobře známých principů. Jak již bylo zmíněno, sloučeniny vzorce I jsou užitečné při léčení onemocnění, které jsou způsobeny výlučně nebo částečně díky působení MEK enzymů.
Při použití sloučeniny vzorce I pro terapeutické nebo profylaktické účely bude sloučenina obvykle podávána tak, aby se denní dávka pohybovala v rozmezí od 0,5 mg do 75 mg na kg tělesné hmotnosti, v případě potřeby v dělených dávkách. Obecně budou podávány nižší dávky při použití parenterálního způsobu podávání. Tak například, pro intravenosní podávání se dávky obecně pohybují v rozmezí od 0,5 mg do 30 mg na kg tělesné hmotnosti. Podobně, při podávání inhalací se budou dávky pohybovat v rozmezí od 0,5 mg do 25 mg na kg tělesné hmotnosti. Orální podávání je ovšem preferováno.
V dalším aspektu vynález zajišťuje způsob léčeni proliferativního onemocnění, spočívajícího v podávání sloučeniny vzorce I popsané výše nebo farmaceutického preparátu, který ji obsahuje.
Dalším aspektem tohoto vynálezu je použití sloučeniny vzorce I v přípravě léčiv pro použití při inhibování aktivity MEK enzymů a obzvláště pro léčení proliferativního onemocnění jako je rakovina.
• · · • · · ··
♦ ·
Vynález bude dále popsán pomocí příkladů. Příprava různých intermediátů použitých v příkladech je popsána v části věnované přípravám.
Příprava sloučeniny 1
Chlorochinolinové intermediáty
Tyto sloučeniny mohou být připraveny s využitím např. následujícího schématu, kde „Bz označuje benzyl.
EtOOC .COOEt “°n
ΒζΟ'^’^'ΝΗ, (1)
EtO M®0^X^°0CVC00Et
H (2)
POCl,
O)
(4)
Cl ,COOH l.soa, . MeO^^^xL^CONHj POCI, MeO (5)
2.NH)
BzO
Cl
CN
(6)
tttoanbol ry
KjCOj
-butanon (7)
Směs sloučeniny
(10,36 g, 45,3 mmol) a diethylethoxymethylenmalonátu (9 ml, 45,3 mmol) byla zahřívána na 110 °C po dobu lha poté byla ponechána přes noc ochladit. Směs pak byla odpařena s produkt 2 byl použit v dalším kroku bez následného čištění.
Mhotnostní spektrum m/e 400 (M++H)
Příprava sloučeniny 3
Směs derivátu 2 (odhadovaných 45,3 mmol) a fosforylchloridu (83,3 ml, 906 mmmol) byla 8 h zahřívána na ·♦· • · · · · * · · • · · · · • · · · « · · · · · 9
9 9 9 9 9 · 9 9
99 999 999 ·9 999
115 °C. Po ochlazení byl roztok odpařen kvůli odstranění přebytečného fosforylchloridu. Zbytek byl nechán reagovat s ledem a vodným amoniakem přičemž došlo k hydrolýze zbytkového fosforylchloridu. Tuhý produkt byl zfiltrován a sušen ve vakuové troubě za vzniku krémově zbarvené tuhé látky, 9,0 g (53 %).
Hmotnostní spektrum m/e 372 (M++H).
Příprava sloučeniny 4
Směs látky 3 (9,0 g, 24,2 mmol) a methanolu (48,3 ml) byla míchána 15 min při laboratorní teplotě za vzniku jemné suspenze. Pak byl přidán vodný roztok hydroxidu sodného (2,0 M, 48,3 ml, 96,7 mmol) a směs byla míchána 18 hod při laboratorní teplotě. Ethanol byl pak odpařen na rotační vakuové odparce a vzniklý roztok byl za míchání okyselen na pH 2 pomocí chlorovodíkové kyseliny. Sraženina byla zfiltrována a sušenave vakuové sušárně za vzniku oranžové tuhé látky, 7,19 g (86% výtěžek).
Hmotnostní spektrum m/e 344 (M++H).
Příprava sloučeniny 5
Směs sloučeniny 4 (7,18 g, 20,9 mmol) a thionylchloridu (90 ml) byla zahřívána k varu 2 hod. Po ochlazení byl přebytek thionylchloridu byl odstraněn na rotační vakuové odparce a zbytek byl suspendován v acetonu (175 ml) a vzniklá suspenze byla ochlazena v ledové lázni. Postupně byl přidán vodný amoniak (hustota 0,880, 20 ml), přičemž teplota byla udržována pod 10 °C. Vzniklá suspenze byla zfiltrována, promyta s vodou a sušena na vzduchu za vzniku tuhé látky, 5,15 g (75% výtěžek).
Hmotnostní spektrum m/e 343 (M++H) .
· • 44 • 4
Příprava sloučeniny 6
Směs sloučeniny 5 (20,55 g, 60 mmol) a fosforylchloridu (250 ml) byla zahřívána a míchána 4 hod při teplotě 120 °C až do rozpuštění výchozí sloučeniny. Pak bylo v míchání a zahřívání pokračováno 18 hod při 110 °C. Po ochlazení byl roztok odpařen přičemž byl odstraněn přebytečný fosforylchlorid. Poslední stopy fosforylchloridu byly odstraněny azeotropickou destilací s toluenem. Zbytek byl nechán reagovat s ledem a vodným amoniakem kvůli odstranění kyselosti. Tuhý produkt byl zfiltrován a sušen ve vakuové sušárně za vzniku šedé tuhé látky, 19,23 g (99% výtěžek). (Sloučenina může být také připravena podle popisu ve WO 9843960).
Hmotnostní spektrum m/e 325 (M++H).
Příprava sloučeniny 7
Směs sloučeniny 6 (19,23 g, 60,0 mmol) a trifluoroctové kyseliny (300 ml) a thioanisolu (35 ml) byla zahřívána k varu 3 hod v dusíkové atmosféře. Po ochlazení byla trifluoroctová kyselina odstraněna na rotační vakuové odparce a olejovitý zbytek byl míchán s ledem a vodou a zalkalizován s vodným amoniakem (specifická hustota 0,880). Vzniklá suspenze byla zfiltrována a tuhá látka byla postupně promyta s vodou, ethylacetátem a diethyletherem a poté sušena za vzniku tuhé látky khaki barvy, 13,74 (97% výtěžek).
Hmotnostní spektrum m/e 235 (M++H).
Příprava sloučeniny 8 (4-chlor-6-methoxy-7-[3-(1-morfolino)propox]-3chinolinkarbonitril)
Směs sloučeniny 7 (2,34 g, 10,0 mmol) a l-(3chlorpropyl)morfolinu (2,45 g, 15,0 mmol) s bezvodého • · · · ► · · » ♦ · ·· uhličitanu draselného (2,07 g, 15,0 mmol) suspendovaná v butanonu (150 ml) byla míchána 96 hod na olejové lázni při 88 °C. Suspenze byla zfiltrována za horka kvůli odstranění anorganických látek a filtrát byl ponechán ochladit a poté odpařen na přibližně 100 ml. Tuhá sraženina se vyloučila 72 hod stáním. Tuhá látka byla odfiltrována a promyta s malým množstvím acetonu a poté sušena za vzniku bílé tuhé látky, 0,54 g (15% výtěžek).
Hmotnostní spektrum m/e 362 (M++H).
Příprava 2
Podobným způsobem byly také připraveny následující analogy:
Tabulka 4
R1 R2 Hmotnostní spektrum
OCH2CH2OMe OCH2CH2OMe m/e 337 (M++H).
OMe MPE m/e 348 (M*+H)
OMe m/e 332 (M>H).
OCH2CéH5 OMe m/e 324 (M>H).
OH OMe m/e 234 (ΜΓ+Η).
OCH2C(O)2CH2Me OMe m/e 321 (ΝΓ+Η).
OMe OCH2C(O)2CH2Me m/e 321 (M>H).
OCH2C(O)2Me OMe
OMe O(CH2)3C1 m/e 310 (ΜΓ+Η).
• · · · » · ♦
I · ···
Příklad 1
Směs 4-chlor-3-kyano-6,7-dimethoxychinolin (1,5 g) , připraveného podle popisu ve WO 9843960, a 4-(2methoxyfenoxy)anilinu (2,58 g) , připravený podle popisu v Rev. Chim. (Bukurest) 1988, 39(6), 477-82 v 1-propanolu (90 ml) byla míchána a zahřívána 6 hod na teplotu 105 °C. Směs byla ochlazena na laboratorní teplotu a poté zfiltrována. Krystaly byly promyty s malým množstvím 1-propanolu a poté sušeny za vzniku 4-(2-methoxyfenoxy)-anilino-3-kyano-6,7dimethoxychinolinu (Sloučenina 1 v Tabulce 1) (2,19 g, 85% výtěžek).
Hmotnostní spektrum m/e 428 (M++H) .
NMR spektrum (DMSO-d5, δ hodnoty) 3.75 (s, 3H) , 4,00 (s, 6H) ,
6,95 (m, 3H) , 7,05 (m, IH) , 7,20 (m, 2H) , 7,40 (d, 2H) , 7,50 (s, IH), 8,20 (s, IH), 8,85 (s, IH), 11,10 (široký, IH).
Příklad 2
Příprava sloučeniny 253 v Tabulce 3
Krok 1
Směs 4-chlor-3-kyano-6,7-dimethoxychinolinu (2,49 g) a 4-aminofenolu (2,4 g) v n-propanolu (150 ml) byla míchána a zahřívána 4 hod na teplotu 110 °C. Směs byla ochlazena na laboratorní teplotu a poté zfiltrována. Krystaly byly promyty malým množstvím diethyletheru a poté sušeny za vzniku 3kyano-6,7-dimethoxy-4-(4-hydroxy)-anilinochinolinu (2,68 g, 83%) .
Hmotnostní spektrum m/e 322 (M++H).
NMR spektrum (DMSO-d6, δ hodnoty): 3,85 (s, 3H) , 3,9 (s, 3H) , 6,8 (d, 2H) , 7,1 (d, 2H) , 7,25 (s, IH) , 7,8 (s, IH) , 8,3 (s, IH), 9,3 (široký s, IH).
Krok 2 «·«*· · · · · · · • · · · · · 9 · 9
99 999 999 99 999
3-Kyano-6,7-dimethoxy-4-(4-hydroxy)-anilinochinolin (160,5 mg) byl rozpuštěn v 5 ml DMF a byl přidán uhličitan draselný (138 mg) . Směs byla míchána pod dusíkovou atmosférou 5 minut a potom byl přidán 2-brommethyltetrahydrofuran (180 ml). Směs byla míchána 18 hod při teplotě 80 °C. Směs byla ochlazena na laboratorní teplotu a poté naředěna s ethylacetátem a poté extrahována s vodou. Vodná fáze byla znovu extrahována s ethylacetátem a spojené organické extrakty byly promyty se solankou, sušeny (Na2SO4) a odpařeny. Zbytek byl poté čištěn pomocí sloupcové chromatografie s využitím 2-3% směsi methanol/dichlormethan jako eluentu. Takto byl získán 3kyano-6,7-dimethoxy-4-(2-tetrahydrofuranylmethoxy)anilinochinolin (70 mg, 34%).
Hmotnostní spektrum m/e 406 (M++H).
NMR spektrum (CDC13, δ hodnoty): 1,8 (m, IH) , 1,95 (m, 2H) , 2,05 (m, IH) , 3,6 (s, 3H) , 3,85 (dd, IH) , 3,9 (m, IH) , 3,95 (m, IH) , 4,0 (s, 3H) , 4,25 (m, IH) , 6,8 (široký s, IH) , 6,85 (s, IH) , 6,95 (s, 2H) , 7,1 (s, 2H) , 7,35 (s, IH) , 8,6 (s, IH) .
Příklad 3
Analogicky k postupu popsanému v Příkladu 2, krok 2, ovšem s využitím alternativního bromidu, byly připraveny sloučeniny uvedené v Tabulce 5:
• · 4 4 4 00
• 4 • 0 · 4 4 4 4 4 4
• • 440 4 • 4 «
•
• 4 4 4 • 4 0 0
• 0 44 440 940 0 4 0 0
Tabulka 5.....
číslo bromid Hmotnoatní spektrum nmr Poznámka
250 2-brom - methyltetra- hydropyran m/e 420 (M+H) (d-6-DMSO, d hodnoty) 1.2-1.7’(m, 6H), 3.40 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.90 (s. 3H), 3.90 (s, 3H), 3.9 (m, 3H), 6.95 (d, 2H), 7.20 (d, 2H), 7.25 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 9.35 (široký s, 1H).
251 epibromohydri n m/e 378 (M+H) (d-6-DMSO, d hodnoty) 2.70 (dd, 1H), 2.83 (dd, 1H), 3.35 (m, 1H), 3.85 (dd, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 4.35 (dd, 1H), 7.00 (d, 2H), 7.20 (d, 2H), 7.26 (s. 1H), 7.75 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 9.35 ( široký s, 1H). RT/ 48h / DMF/ K2CO3
252 2- bromomethyl- 1,3-dioxolan m/e 408 (M+H) (CDC13, dhodnoty) 3.60 (s, 3H), 3.95 (m, 3H), 4.00 (s, 3H), 4.05 (m, 3H), 5.30 (t, 1H), 6.80 (široký s, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.95 (d, 2H), 7.15 (d, 2H), 7.35 (s, 1H), 8.60 (s, 1H).
Příklad 4
Analogicky k postupu popsanému v Příkladu 2, krok 2, ovšem s využitím tosylátu namísto bromidu, byly připraveny následující sloučeniny.
Tabulka 6
číslo intermediát hmota nmr
254 2,2-dimethyl-4-(4- toluensulfonylox ymethyl)-l,3- dioxolan m/e 436 (M+H) (CDCb, dhodnoty) 1.4 (s, 3H), 1.45 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.90 (dd, 1H), 3.95 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 4.05 (m, 1H), 4.15 (dd, 1H), 4.50 (m, 1H), 6.80 (široký s, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.95 (d, 2H), 7.10 (d, 2H), 7.35 (s, 1H), 8.60 (s, 1H).
255 4-(4- toluensulfonylox ymethyl)-l,3- dioxolan m/e 408 (M+H) (CDCla, d hodnoty) 3.60 (s, 3H), 3.85 (ra, 1H), 3.95 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 4.05 (m, 2H), 4.40 (m, 1H), 4.95 (s, 1H), 5.10 (s, 1H), 6.80 (široký s, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.95 (d, 2H), 7.10 (d, 2H), 7.35 (s, 1H), 8.60 (s, 1H).
256 5-bromo-5-(4- toluensulfonylox ymethyl)-l,3- dioxan m/e 436 (M+H) (CDCly, d hodnoty) 0.95 (s, 3H), 3.50 (d, 2H), 3.65 (s, 3H), 4.00 (d, 2H), 4.00 (s, 3H), 4.10 (s, 1H), 4.70 (d, 1H), 5.00 (d, 1H), 6.80 (široký s, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.95 (d, 2H), 7.15 (d, 2H), 7.35 (s, 1H), 8.60 (s, 1H).
• *
Příklad 5
S využitím metody analogické k popisu v Příkladu 1 (s tou výjimkou, že v některých případech byly modifikovány intermediáty 1 a 2 před jejich použitím v následující reakci podle popisu v Příkladech 14 a 15) , jak je naznačeno v následujícím schématu:
ovšem s využitím anilinového intermediátu 2 (kde (R30)m jsou substituenty R20, R21, R22, R23 a R24 jsou uvedeny v Tabulce 1) a chinolinu, kde R2 a R3 jsou definovány v Tabulce 1, byly připraveny sloučeniny uvedené v Tabulce 7.
Tabulka 7
• · • · ·· o
CL <
~ 2 ac ω ϊ
υ ο ύ > so > c d ο •s pa <«->>
§
X
4) Ο t_, > <η S
C d Ο <U SO t_, d B +
Λ> Ό -ú
Ίϊ d íH j5
3* X ο δ ο X, ο £ «—< Ph jS
P g
O O «—· U — Pí ac o
u *
JS <r>
o «η £
en >ΖΊ S©
SO «
en *1 £ m «ί* s·^
Ο
Tf x 6? η η •o -o.
co
I of \s
O
O
TJ
2z «η so sd
O vn g vo ď
O «Λ oo en o
Os
o.
6?
en d -H £» a
TJ ď
CZ3
9 so
I
T3 £
fO O“* «3
VS co
-h-z ©
00* en óf TJ \»z on o Os © • en - d •n ©
o d « , en s
§
TJ
Λ o
cn s
s sé •ó
X i
o so so
5?
’ A
1O r** co ·* í? o ZZ 2 •M _ ><»
CO o
<n <— ' 'i r*
A £
vn d
«η o «η EC sd d * mT £ ~ en **>
£\ >««/ «η oo oó
A £
so en
O d
en s
o ·§
Λ
TJ d
A co
O oo
A £
d «1 00 1. s
3S «Λ ©
d «η oo oó
K M
Sx
AA
CO ·— d
£ d
É ^-z «Λ
Os
SO
O on 53 £ ~ 9 *> «Λ •o Ό •~-z sd
IZS o
oó £
XZ >
o x
Tt ’Τ d of £ ¥ d .»·> ,Χβ
Ό s_z O
O os Έ © d «-« ac d ·—
Ϊ aj oo ti P £2 S
C .....Tt £
O\ /***s en ac ·» z**s Λ ac tj en
V9 xS- °.
m,
H EC tn t
a o iJQ λ Os tj \d
O <s CO s
u^· d ·—I
OO §
Ui 00
ÉC d ac ž* vs •,V <s ac ;-en, ca _
3d •o tn «Λ
Tt
O «Λ co
Os co oo - d en oo -d 'oo
Cv* A *»* A
-»Z*S .π: íac d —
I i?
η S 3 ω reakce ÍE CM u C CZ) 0, HCl, EtOAc r» š' CU •k ÍC EtOAc O -a c- <N EtOAc
i S I z-*s X + £e -t-
1 m/e 250 £ m/e 230 m/e o co CM M-* g.
43
•53 **3 <υ reakce KOtBu, DMA ÍKOtBu, MeOH o g 120°/2 KOtBu, DMA
i a 1 £ + X +
m/e 260 g 1 337 w m/e 260 + g
►> 8h/l h/1- I8h £ SO
1 i s X rr O ÍX X o κ s X
ω O o 2 o O O CL 3 cs 0 O O
u o- l··* CL 1 i-i Cu 1 •9 2 cu i
*k •k ta
£ £ CM Vk g *k co £ *< £ s^z & to 00 ζ~ξ X co Έ· %-z Tt oó .80 (s «k Z**k X CM ta
to «* co Έζ o CM to <3\ • S© co to t> oó *k £ Xf o «< Λ z—s X H), 3 £ o o to oó
H), 4.00 t< *k g 00 •k g </T H), 3.95 /—s X £ Λ CO o 6H), 3.7 z~\ s co •k £ ^ef Γ rř t-A z—\ uu .60 (s, 3 00 to *k Z-*S X •k z^k X co ^z
co co 'k—✓ o O oo o CM co 9» <n o 00 »k z—\ X «k to r*· to z*^ X C4 •k 2? g m •k z-*k X Λ <Λ & O CO • Γ
SO, dhodnoty) 3.75 to *k g * •4-* O to to g -4-* «η *n oó ♦k X CM to to lx okýS, 1H) SO, d hodnoty) 1.20 «X £ co g »λ Ok to ♦* £ •k «λ rr t-A £ CM *k Έ- 5 (široký s, 1H) co co Λ z-*s. .4* 1 o Λ Ό o 00 #k Z“*k X rř £ <M CO rr •k Z—\ sc •k 73 z σ> CO t-’ Λ z—*\ X CM £ s^z • RM >wa \0 O\ o *k £ •k w \«<z co £ •Λ Oj ci T o 0 Ό O Λ ε *RM >ÍZ2 o to to •k X co •k co X ΙΛ •k Z**k X
d-6-DM o to >35 _ o Oj d-6-DM CM cr o o •η CO r-4 «k £ H),1Ó.9 d-6-DM fk E to rg Γ· o r^ «k X H), 8.89 •k tn u Q U o o rř •k £ VJ g o £
to r4 rř CM N-z CO *- CO t<
tn. 1 g (H to (H ŽE
spekti + to + +
hmo m/e 462 -½ z i 442 m/e 'mZ m/e 442 -
O .25 to CM CM
>u *»4 co rr rr
• » i
• · « • * ii
• · o
S
Pí ε
3 © ca
S3 i
PQ o
Z z
« u
•a 3 Ol S Λ 2 x w •š S a á
C cs rs O ?in
•3 s 1 a
e Ή
2
5 i
j2 s
x
Pm
X cn
O
135
SR* >CÍ
X c*s «X co so os <M SO I;
<*x
Se <*s
Se
CM
SO ©
od «X
Se m
o e < o Z Q
CM j2 so rn
O o
©
X
Ρ42
O o
© ©
č o
© ©
O tΟι οή £ cn
X c*s £
«X ε
* 00 O os — rř
CM _T ~ 2 ? CM § cr >g '·—' r~
Tt ·· £ m •o
Λ
O <ya
Z
Q
I so
I
Ό
O mt © + © O •η a
4> X ' ě <§,
Os
Mcm xř s
»x x
CM á
χ—*
Cs £
Os od
VS ©
vs o
CM SO CM sd fx
X £
CO CM - ......cr i«X £
i <n β
<>
·»
Z—\
X
MT ©
c+s vs
·.© a MT i?
o s
a o
Ό co x
cn t· rs rOs rš «— ffi m
es <-T 00 ε oo . ·* £
X rs s
es ©
:©
Se
OS e? VS ε VS od os ó .SO .X
S?
°t O é 5 :x >
« so ti, ε $
SO vs *
o ca *a o
Λ
Ό •X o
w
Z so
Ό vs © «X s
Ϊ š
O od iS χ
°) X so X
X rs co
CM rrš • *·
Se
OS vs
Os sd r» rs
CO.
MT
CM i?
o
CM «X
G0 vs ©
vs «X
X
CM
Sř
CM '» * '-cr
C*S ©
©
M· í>
>>
X
CM
Ό «X o
co
Z so
I
H3 ©
CM
Ml rs *
co t^·
Os rs oo
X © x 1 £
T·· i © t-. © O vs X
Λ) H*
Ί δ
CM so vs so co rCM i<
tc
CM «X ε
s-z
X <x ε
'ť vs ©
co >—· od
A /—*s
X &
6» ©
♦ * «X /—*x
X·
CM
p
-o
EU ts x
tú
S q ts o
X o „ o M 2 i
Tt o
o
O ίέ£ X
C4 $ tf
O, O .fa ZC >5δ f-τ.
é E -i x o p SO o ~ of’1'· Ó r- 5d §č?5 X ω tS «—'.
?..£ ® a°° λ <d o Ό t-. 35
O X* of C/j£
5, O , vS 00 Ύί·Λ o •a — 5c ''r- rn § 3 1.1 © SO. t-» q' 9;: o.a >o .
o ’ «Se o «*-* X w ts o tc OQ 5? *3 O O J> w 2
3a
3P o
O
3S
WM
P o
o
P o
O s
SO of o
o
Tt £
CS rs
Ό
O
Tt •
t>· rs £
I >55 •Λ o
£ cs »n tn £
m ~ £ $ o ts o X T3
O CO
B <0 t
.ČC £
-T
O >4 rs £ m
EÍ s—· so «η
X, Os >2> <5 e«Λ oó rs e
•of ·—> «Π Tt
1-5'U' rs x
co
X
Tt <zs
Tt
X m
&
o o
>n
Tt >n
Os vs
Os rn 'F o
H
T3 o
XI
V> «Λ Tt o - í> OÓ
O co
SO
I
Ό m · 00
X £.· cs cs :CO z
«Λ.
O
V?
CO o
SO
X m
rs co
SmZ o
ro /—s *
o a
Ό o
Λ •α rs o
co
B
I
Ό
X ts <zs o
oó rs
X <zs m
ers,
ŽB cs •n m
Tt rs £
m co o
o
Tt © -. so ÍJ Sř o
o oó o
co %
s
O'
Os r~ u~·
T3 co s—z... >—· oíol SO - Os., t~4 oó) i 5 I
9 » ♦ • « ♦ · ♦
9 * 9 9 • · ··· ·
9 9 9 · • 9 9 9 99 9 á
o
T3 fe «
fM
X o
<
O
M-t* w
š· o fe <
rs
X w
X
CN <s o
c co <ž
O
N—* ω
o tc
CN
CM
O c
co
ST •T\ tí x CO CN
O tS
CN
B
£.
·§ = £· £ <n £
E cn —5 £
4o tt -C g s s.
CN β
□ co
4-z o
x o
o £
eF «-rí ® g <
o ω £ i4 £ G tí ffl <
o £
Q
tí ; CD <
o £ « G
X <0 OS Uh > co £
C CN O
O
Ή >u wo wo
O X o O o tí ’—’ fe τ— 1
2s vn
JQ
O x <ζ o
O u* *—4 ft . m *T oo
X
O l-l fe
I oo
Q X
I s
2a
ČJ X 2
O
°) ζ-ζ *> X £
VO
O o
Tt tS £
co
A &
Tt
CN z-x £>
o
Ό •o ta—z vi co
I >s ta—z o
Os
O £
CN
VO WO o
Os
OÓ
X
Tt
X
S—·
X
CN
O
CN
S rs
Z*S
X
CN wo
OO o
co v6 •ó
WO
O co ta—Z o
oó *s ©
m 'éVO
Os sd rs
Z*S
X so ví s—' O o Tt §
Λ
O
1'
WO
Tt · CO v—z VO OÓ
S·®' ·£ ~ CN ; O
-d- Sο'δ í>?
g?·,.
. Htt Μ» . ·< rs *< A
»—« r\ wo z-v X- 'ó; WO O
Π3 Tt t-í s, 1 T3 CN tí so tí
o , co -c S £2 £
C Tt >—z wo
SO •o
WO o
A
Ό rs
O
CO %
SO i
Ό.
tu t- 00
WO
Tt rí o
•t tí
WO
CO
S rs £
co ri s
ta—
WO tí o 00 oó ř rs ,.
£ «m« ;o rs M ·
S^.z.
<n o
o©2 •s.
Z~X
X.'r ro¥· »
rs ►Ji so to
O
O
Tt o
§ e
Λ
Ό rs
O co £
SO
I
TO.
T3
WO rtí rs £
CN r>
TO
CO
I •3 >VÍ
WO o
j£ o co1 ftaT '—z ‘ wo o Os X ro co wo t- X ', - --7 X '£ d g
WO
Tt tí £
o
T tí £ - «Mta 'C0 ta»-,
WO o
oó rs £
ΛΪ ··. SO
X co wo os cÓ £>
o '1
Λ
T3
O* £
Q sÓ •o
O co K rs
Z—S
X n č .ta—z o
CN c-ta t- X £ čs , g o
so oó o
o tí
CN ω . so * -i
Os i a k
• · · 1 • · · • · · ·« ♦ · ·
o o
o «-> £ Z O ·
ra ra g
$ $ a fS u c o >t^ tu A o Čti rs © n Z < O •A -.<
cn A cn A cn ra z
i •4·» Vi 2 £ £ z—s z
s t + +
o 1 S ra £ 1 o ra ra Ά/ i ra cn £
3- A 3 3 •
FH H « CQ <2 Z
'S ίΰ -Α-» o 2 A-» o 2 Smí o 2
73 i w Q o ůá G
ÍS' *-»
a s 1
Ad
25 čs 25 5
00 00 oo 00
3 AM aa MM
1 « KJ- O Z u z o Z d z
c o O O Ui o O 2 o O 2 O O o
et c b A*M A* Ch A“< AM 0H 1 — aa C- t
O m z—\
£ cn A cq Ό O st l> § i A CQ <✓ wn OJ T—< AA /-^ Z £ ra A •o s— Ό st ra © A £ /-* Z r* A *Ό A η-j § z A CQ O
in /-*s o rx ««4 «η A ·** ΜΊ u
Os cn A /—s z z cn á o ra £ £ s wí wn OS Os SO A /-*S z z Λ CQ A CQ s«z O O\ o ra A Z“\ Z £ ra A Ό >V> Nm-Z O
cn o so o 00 SO «Λ oč so
t/T cn ra Z A VÍS st ra A £ CQ* <✓ S· ra A £ of »n z
in a o A A—4 o A AA o
O\ cn £ cn a CQ o st £ ra £ o St £ r»s A CQ o -v A /K z CQ
£ o SO O ra a Έ wn ·< * co' «η OS
Λ T3 o ra ra oč A £ d hodni o ra ra A oo A £ ra d hodn o Cf ra oč £ «A< Λ •o «Λ •St ra oo A z-*\ z
o cn A ffi* A CQ 'S-z A O CZ) £ 9\ •o Sw»Z £ A o 05 £ ra * s A T3 £ A O cn A /**S *T“ *MM . A CQ 'mmZ
6-DM A ε s-/ o OS ra 2 9 w o •o ra A CQ $ 2 o o Os ra IQ £ 2 O m A E Ό OČ
o £ SO o _A g SO «Λ A g so sn .. *
73 o *Ó ra .z •σ O £ T3 £
s«z ra ra ra T—t .ísat ra ra ra .4·*·
| £ £ Z x-\ z
a 2 ft* Vi + + + +
o i s© ra St M i ra cn st i ra Ό s-** i so SO st Nm'
«3 o ra cn
>0 Os Os Os Os
* · ·« • 9 · • · · ·# « · · « <M si ω
o £
CM <M «—f u y o X CZ)
O · •o 3 fe < JC1 *5 x ω
O fe <
N u£> *ť
X W
X
CM
CM
O c
CZ!
O
E.
o cm
CM
4) o > CM C co £
fe ď
<3 < O 2 W O á < o 2 ϋ4 Q
PQ < o 2 W Q p
i &
o >u ffi +
<2 C Εΐ cm ťzE
C CM O
J> o t•g a S co oo
V—M d
o
O
E fe oo
O o
O
E
O u<
E s
o
O
E
O
4-4
CL, £
co _r
5? ϋ í S .·«
CM <A
Ό o £ 2 «<
o
CM
Sř $
i S? £ có s-z
O
O
Tt s
o tn s-z
O
WO
S
WO
Os oó o
o
Tt
WO
Tt £
CM
Λ
Ό •s o
tZ) !
I £ £ X -* ·> W o
wo s co °í o* 00
Λ £ £ r-* <h +* *O
Cd Cd' <S SO
Λ) n cn
E
0)
CO &
wo o
CM s
o i
•o o
CZ)
SO
O co t-4 «s £
CM *s
Ό m
Cft
Ϊ >3) o
o £
WO
Os oó wo
SO
SO w« V3
I n az, 00 o p MM «*M 5^ MM tn ju WO -c i 3 β wo
Os o
oo sd
X so
O
O
Tt
T o
a
XI •s o
CZ)
SO
T3
SO os
O
O oó r» £
£
CM o
so o
wo o
W0
CM
WO
X co <zí —, s—z —' O z-4 't £ c- «—· £
CM wo co wo wo os ‘j? 2 o
SO oš
Tfl
WO
ΓΧΟ 00
E so o
é o
O
Q
SO
O wo t<
X so o
CO
Γ-4 *s x~s
X co wo •o o
Os
OO #s »—« <zf '~z
W0
OÓ
Ό
Ό
O
Os tn %
ε in wo rOs
15¾
* ··♦ 99
o ac cm o , <N —f u y o c 1*C *-* co „ ω c ΕΛ > § X u .g 7 S © u ω
+ <D ΙΖΊ -Li > CM S 65 CM - cm a i 5
s ** ^3 § Q a ό χ* X1 O o 0 3 y & S ύ a β S
ω v> t_ > «Λ 2 C CM C-
T—M © so u a ° o o «2 ~ ft, Λ 00 d a § 2 ·— *7 F“M ž 00 5 a g 2 2 s s o C! X c° 2 00 1
(d-6-DMS0, d hodnoty) 2.25 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 7.00 (d, ltt), 7.15 (dd, ÍH), 7.25 (m, 2H), 7.50 (m, 2H), 7.60 (td, IH), 7.90 (dd, IH), 8.30 (s, 1H), 8.90 (s, 1 Η), 11.20 (široký s, 1H) j (d-6-DMS0, d hodnoty) 4.02 (s, 3H), 6.74 (tt, 1H), j 6.89 (m, IH), 7.03 (m, 2H), 7.22 (d, 2H), 7.46 (m, 3H), 7.50 (IH, s), 7.95 (s, 1H), 8.88 (s, IH) j rl- £ £ “ 3 n « ~ ~ Z, ·£ o £ ~ Tt — m - -f κ S S oo c 'T ' O t~· 'w' 3 6c 5 m Tt o s? 22 1 ss 4 | $ £ ~ CM O P T3 s S » S £ £ 1 O Γ M3 O 3> «o a a Tř R— «—1 r> +·* <n „ SO ,Λ a ú. o Η» •o SJ o «S **· o· Ό O\ sd - & OS *2 oo m X *> « x «· & — X o <zT ~ O *4» vs LL ~ ~ d V> CO 2 Os 5 - rV >a5 o O ό a «ο Ό cn η oo cT ε ~ 2 t» ό K <*J OS a H c^ γ-·’ t- • i t « 5* n °2 · 73 CM -p >2* r< “ Λ;·
, Sf i ? ; 1 £ -· 1 S. > oo.., + ? £ « ,± ΐ δ Os O ? Ϊ i §. ·
r- o 00 o Os O - ^Ή·.. 2
• · ·· • · · • · ··· • · · © • © · · ©· ·· © · · · · · • © · · • © © · · • · © « • ·©© ·© ···
• * ·· • *
999
9 « • · 1
8
-ce
sg 8
§
c .54
o
B £ o 5 § e.
4S m >U
H ffi W OC
Ol + i M s
(X.
« o
T3 ,a oo
Í i £
-σ' i* S© O
ΟΊ o ε
·>—· '2 r4 ra £ a
cn of X rn Ό i?
o s «ί
Cl 73
Β
C0 ΓΛ £ 2 cm a
U ra Λ υ
$ .§ >5Λ tn \~z ©
© o
? 00 λ <η Τ3 Ό ** ο Ρ w a £^δ £ Ζ.
*1 Ο 00
ΛΛ -σ oj Ρ \Ο « «λ.
© +
ο <μ a <ο a
500 δ a « ο 2 &
a cm «η « «η & (4 τ(· —ί ra £ «η _
Μ <*> «τ _ CO 0} CM ·Ό ©
© £·
I ο
Λ
Ο £
£ α
κο
Τ3 ©
©
S ··>.
<Μ ©
» t·» © -g
5 i
ra
CM
J5
I ϊ ε
ο «1
W
Ο00 οό
Λ
Η <η «Μra ζ—, a
cm ©
Μ· r-‘ *2 ο
Β
Ο ω
υ
US »n ©
© 'T
A z*s a
CM
M s«z ©
V
O /—S
a.
CM i
oo ©’
MO ra
Z“\ £> o β Ό O 43 T3 <š i
<5.
TJ
ΓCM ra 'λ p
t—J CM
I t
tj·
M. s—' ra oo.
^2/ cn ©
.· ra* ··*»· s?
OÓ ©
MO «
CM .tn <n <n *
/s a' co tn •^Z «η ©
ral o
o
T
Λ
T3 ď
§.
o
M0
TJ.
cn ra z“^ a
é
MCM m
oo oó
Tt a
Γ* «Γ oo
O oó «Τ
P c ~ >™z cm »n rf.
ra £ ra ra 2 -*·
CM —« * M·
TJ co o
r. « a © t-T
2 .p i s
co
CM
MT
CM • ··· • · · • · · ·· · ·©· '-3
O) í
.gl *9 ω
5Λ
I ^*<
u x S> 2 © CU
X cn *S so
Os cň •s £
cn *x v-z
O
SO *
cn z—s £>
o
Γόη * X £
CN £, so r4 <s £
i fl 13 1 &
&
>u c
§ a cn -ac (J CN o -á os O %
O
M-í pq
CN +—. xr ¢3 CN X ω X ΐ δ rŤ ° P O
O .7 so fcxS = § «β -o
LS oo
V—H
Q o
O o
S <=>
£N £
oo
Οι
Λ
X3
O
CZ) s
Q νΛ
X3 o
o rX «*’
£.
CN tň ——z
Xř oo oó £
of s-z
O **© oo
Λ £
CN
OO
Os.
cň o
* V* z-*s
X £
CN
EÍ
S—z
Vs
Vs xr’ *s čc cn wf '—z
Os cn
3’ o
Λ
Ό
Λ o
τη i
s£ •ά xď i2
Os
OO xr cn oš so £ « CN
S É ' O ? ÉE s ~
CN C\ wn
M
OS
CN íΌ Ό x—z OS CN VÍ cn o
C<
CN
CX
CN »-< . *e
- cn 2 <* 2z so £ č?
ac
VS CN
CN f4 co co
XT
Φ u X δ
o t-v £ i δ «η
CN so
CN
X cn of s—✓ 00 Os cn £
en v© ci z**\ í
Ό
Λ
Ό ε
<N s
♦s z—x
X so oo s
«<
£
O CZ)
I * TT” 'O so ’Ο X XT £
CN ř*x.
s ΐ o X
X B
Os
CN
Os z~s Γ- (P x z-< 2Ξ
CZ] •O x-z
Os xr c^
X že Z.
CN & •O Jí s^z Γcn oó n
X w ťM vs
Os s©
X cn oo
Os cn
Z—.
I
Ό
O
Λ
Ό ♦» o
τη
SO
X3
X cn « - fe ε e c—
I vs •X
OS «2
CN 00 δ ř en .w
- os -X ε o —- 00 ΙΛ i
CN
CN
X3 o
cn > 99 9 9
999 9 9 4 • · 4 > 99
999
1
<M s
Si
*ίβ
'3
Β tt
1 a
A o
υ
Pm <
«s O
CM a M-* ω
<U
Í3 xl 1 2
i M-*
m O
5 1 o
ffl < o 2 X o a
+
O Tt + í S é ll es ’ « 1 &
&
>«
Λ 00 a g θ © w 2 o
a £
Έ
Tt oo w
G a o o ^-3 »-| — cu »— I _ -^0 £ I s « £
CM '£
Tt
ΛΟ F3 «X
Ό
Os co
S?
co
SO co «s £
£
CM
M o
cq ci «s /—*s a
co
OS «Α t? ·£? ” .5?. á z-s Ό· ; -\O f Y ·’ co
OS·
Os
OO co
Λ . Ό
O £
o s6
TJ.
s.s
CO CM c?
fTj -· s»»t
Co ’ 00 t4
Ri £.
co co
OS . o cm . a T i-k co co ;·· SŤ .C/J m
oo
45?
o
Ό •X o
co
SO r~© oo «s £ co t-4 r* £ co #s
E, co c4
-co so - O
—. o X cn co a
CM z-A CM a <*> cm so*
Os t
co m
os a
CM
CO
Tt —- »S £ £ CM cn <n £ _ o eu <n im os o
oo « 6ř
CM © «-; oo co co
Tt Ό vs a •n a i Ϊ
Tt co oo t
sd
Λ z*>
a
CM
O ~ X ο© a £ & B g of 53 g ® n /S £* « ·* +—Λ tt <n ©
a co *x ©
Tt s
•s ε
O s© oo «s £
v>
Tt © «η Ά oo. ; cm χχ * r- —' co
T o, ca*
Ό
O
XI
Tf «i υ
Q u
O 73 a
CMJ «Ο
Ό <n
K· z*^ a· «Λ ©
00*'
4) vO š
ίο co ·» ·· • · · • 9 9 99 • 9 9 9
9 9 » ·· ··
9 9
9 9
9 9
9 9 9
9 9
999 99
ω c 1 fll • Pd/C,
a κ £ o •4-í ca
c « z-\
já o X
In hmotn +
i 8 i CN íť
ω o «» 3 *
43 S ‘Λ t-l m q < 2
O
M Mmí o 6Λ
3 !
á
i>> o se z*\ J3 CN r- 00 o z z—\ -C CN r-~ 35 00
ka i se £· > 4—< X ž· >
li 2 CL, g o o •fi o co T3 u o O se 2 O CU 2 O ·£ 0) I 4> co <u Ό o 0 O Τ' ►Μ O Um
1 •s o pL, 1 Λ O •-M
43 Ό 1 «*M4 43 w so ·—« 1
9. £ CN £ 00 o m Tt OO Tt th _·> £ «*4 «Λ £ 1“M •s £ •M Eí S-Z A £ 9> K \~s O CN OÓ Ó X 03 X •MM Μ*» Smm* X e. CO <n T* #» £ •mM 03 «Λ Os
© c*i £ CN Č m vf < o Tt th co O Os 00 <K £ T·* -Φ <n Os sd •s £ trs c- sd z-*\ X th £ CN •o OÓ £ 03
£ S— Tt <*} cn «Μ © Tt £ Tt £ m ·» e, SO 9\ co s_^ © o Tt 2H),7.50i rokýs, IH) so * cn >»✓ O O Tt . O CN th É: s—' © CN OÓ »» £
4—1 oó Z-*\ CN C4
1 g> Ί Λ TJ •t o tzi g O 4 & th o £ tt £ 00 CN ♦ ** £ CN »» •o CN th £ £ «Γ r~- «Λ th Ά £ CN 28 (široký 2H) £· o 1 Λ Ό O CO 2 Q SO *o ><» SwZ o JQ «η oj fx ££ sis « s-z O »A 6-DMS0, dhodnoty Is s—> o ;© th ι-r» «s \-z O M ' Ό s», V) «Λ th £· 9* •o ©'·' £ »T % 2 »5 © CN
3> Tt •s TJ CN Os •O θ', <n_
rh CN * ' '•z' th 00 .SO t· •ml
ι! Os CN *π £ Os CN £ z**\ X
«η + + Ό + +
ii i + 2 S—Z i 9 Ϊ i δ E tj· T-, «Λ N-.✓
íslo nF Š «*·> Tt SO Tt
>u «—· ·—í
y 5 ·§ Ο χ čj ο
•ρ 3 &« Í5
r.
η *5 ® ω υ
•ο já (X, <
♦»
X ω
Ό «η
CM <υ ~£; cm οο
X
Ρη ο 22 ·—1 “
5Λ >«
β <
δ 2 α β <
ο 2 ϊ*ι χ οο οο d χ ο Γ\ ο »ζ 2 °ί* οο «—« ο ο
ο ο
X
α.
X
Ό of
Ο
Ο δ' * — 5? £
X CM ·» -..f* ·ο <η τί •9 δ
»9 ο>
Ο
Ο\ οό
Λ δ
ο tn
X
CM
I ο
ra
X f*9 δ
CM
Ό
Ο
CM tn
CM of χ ·— tn
I ο
Ό
CM τ
€ ο
m \ό «η
ΠΊ ο
οό
Ο
Ο ra «η
CM
Γ»’ *
•δ
CM ε
χ «η
4)
Ο ·* ο
ο
S&
I •ο •S ο
CM \0 ο
CM
Κ η
δ
CM <3 09 <η οό .>««
Ό 09 'CS \Σ5 ·*<
ra
VO tn _ ο * ο· δ Τ'» *η os οό •t δ
: έ ® *>
* 03
4** <. _>
s £ δ
Xi ra οο •9 ο
ο
Tř ffi
C4 tn >-✓ cn οό *r cn «* ε
XI
Ό •9
Ο ω
Ο
I
ΜΟ ι
ΤΟ rVJ ί
£ «η
CM
-οό :δ ra .
ε -δ s?
'« š
-g-:« t» tn
Ο οο «•η
Ε ο
£
Ο
Λ
Ό δ
ο tp
Τ3
Ο \ο &
ο
CM *
\o cn x—S
E o
X
CM oo tn
Ér δ •4* \+·
ΤΠ.
r
S ° ο «η ra Κ ε
Λ
Ό «9 o
i m£>
*ó
X ra .m o
OO £ ;čř \O r:X ,+ oo tn ra <υ tn
X +
-.2
i £ r« ω
y
CL <
** ω
O
Ό 9
0m <
*» ω
ví i
i u o £_ > N- 5 C CN O
1’
žř
+
£ CN
iH eakce s 3
•53 δ
¢) C u
E 1 1» 1 o
ffl <
q 2 X Q >u δ 3 o 2 z &
x>
rtí
A £
cn
A co ’*«✓
O
O
6?
CN ·» o *—1 *» £
μ· £ 5 m so os so
O z<
°°. 3 cn »— £>
o co ° & 'O s °° ·< ·* £
Ό oo stí •k £
— f—» vs m
ω cn
Ϊ 9 o
so £
d o
O
O ffi
SO •k rOs cn cn *
Ό v»z
CN so
CN
ΤΙ
Λ
Ό
CL i
CN «η cn
CN
Mr-‘
Ck £
so oo o
2}
Os oó o 1 _
'Ý cn η-> cn £
<N <n
CO
OO
i) <n ε 3
SO (S oo
U 3 o 2 z * £
cn o
cn
O
ΙΟΙ
O
2?
o
C u
>
JS oo 'X
SO <u
Ό
O ~ X!
O o
M· *s £
cn •k &
o o
tí o
o Mc<
£ rkí vs CN •k £ CN <n *W4
O o S2 ® 2 ~ Q Ό
Ml Sb *> o •p
S-, vs
Os oó o
CN oó fk /S sr <-T ε 3 o
vs .3 <Z>
>3)
CN
SO
O 3 X cn CN
E
O CN CN § r··* cn * £ ác
CN co
2/ oo
M♦k
S'
CN
CN
Os cn cn
CN tí
Ό •k o
co
9 so
Os so OS CN cn t>
·» _«s
ŽC -o<s
E,
CN Γ-’ *k £ CN
CN cn oo cn *k x~\ xí'Έ o
vs cn so cn sč oó «0 Λ·—z oo oó z—s :£
CN vs rť z“<
CN . CN
Ž* :£
Os OΚ Ϊ i M so • · • · ·
O .
<N HM tn £ -x 4? o.o J5 *í •jc* X W X £
η9
5Λ
Ο
O 00 t_| > SO 5
C CM O
Λ *3 •κ
I ο
X
I ťl ω
<u οο xf ο
Ό
Ο
CU.
>
o
X
S* «
C e
•e oo xr £
Jí oo o
Ό
O
š.
Λ ββ
Ο ^5 'ni >u □
ff tu Ó X Q
O X o m o X
X
CM c
§ £ *** m 04 τΤ *< η < £ & ε £ ο χΤ co cí
Λ
Ό
O
CO ?
I τα.
£ cm m
oo co £
xr á
Ch xr. <n
Ch o cm ffi. T·
I k so
OQ
Z*
Z“\
X
CM xr oo
O i-U •n cm f
xr
Ch xř cn cm x—s
X <9 r>
te s-z
OO
CM
CM
X
CM
CM
O
O
Ώ <*>
£ s_z xr so r-‘
A £
CM « *o >í2z Τ' «η o ® 'd A Z’ °° xr k £ S m
♦. <M
CO **w
Γ £
t- o CM x“ £ £ ~ m czf ' v*-✓ £ 00 O oo W ÓÓ d s tfi £
CM
2* o
λ
Ό o
?
so £ CM £ cí ™ cn
S m , xr Os «Ί £ cn «π n ·>
£ & CM s
CM s
xř ~ £ m cm
O·· o «η X «η T
M «Λ
Ό m
•n £
CM wa oo oo •s £
Ϊ0 *-z rCM o
VO ri z-*s í?
O
-§
Λ
Ό u
m t-~ •n cn •o
Ό x»z •O
Os «Η
Ό s
Se
CM vs «η
Os z<
S ? £·
U v. CM = í j :g S .§ 'S^/ ,t> ✓
O tt s
Ό so
SO £
•C5 >?
•s £
.SO o
xr m O %2z rvs jóo ÍO t £ £
CM • ·
<N 1 CJ Ό
n3 i P.
*3 2 9,
<L> X
a
I <ě o
ω <5 .
CM MM cc g ~ <> O - O
W jS CM z w x « rf £ $
2Γ .4X
JJ oo t_. > SO > C CM 2
OQ < o 2 W Q ffl fX, *J 1^1 o 2 w o δ «« a 2 i
δ5
ČJ X o 2 X 0* >
o o
o o
E eu.
I
00 d X
o O o Uc
MM Ou 1
fl i g
r» tn \»z Ό
o o O CM
c4 r-4
•s B <n B CM
♦* CZ3 •o
§ O CM
t~í
O r-~-‘
B o
t-.
cn »—'
Λ *t ,C0. CO
O
OO rn z-s f
Έ za
Ό c* so <n o
£
CM *d >—Z
Vi
O e~
B *J -CO x_Z
O © ,«rj Ό «< oó
É B •co . fň
O «η rř rf oó s'“' »> M e ε
O « «η
E *? CM «η
P
Λ c> X ví E _: cm £Í
E cn so « CM ' m
O
O
Λ“\ £· s
a
Ό
o.
O co
Q
SO *?
CM '«Z
OO ©
rn £
CM n
fO cm'
S o ·Χ ΐ =s
Os
SO „ f* £ °° £? o Ό s *s r* °°. B c
CS CM 2
SO
CM
CM . <* U> CM
SO cň rf χ
A —
B co
Os
Os ε
O
MM t>
«*
Q
O
CM
OÓ
CO rf sn g
ÉC ‘2 X a -*
Ό o
o.
:£ <n
X -co CM v /·£ B
CM
CM •O s»z rf ©
·* jZ*\
X x
co «?
o o
rr v>
s-z o
rr «η co c4 •s
Z“\
X
CM
2o oó *>
X tO
Ό O c4 ·
S? i B o
so •ΖΊ
CM
CM MM
«s 2 •b ·: o · a ti
so Έ Vi
•rf Λ O
c^ TJ <>
B £
CO.
Ό m X-Z t»-* t Os co oo t-S oó o
i;
Q; m5>
73.
X co «I
CO s»z O o c? '-s co o o Ό Os c- oó C?
X β
CN mm __T es
Ό w
S-Z \Z
O O <n <n S oo
I • ·
o o
<2 <
43 '3 £ r. X O ω
i Ϊ3 <*> 5 *4 (Λ 1 xP
d 'S
O
CQ <
o 2 O
5Λ
I <«·>
II fl <U ex o
>u
2a o
O
ŽE ví
SO rň rs z—\
X
TJo rň
T o
!Z)
SO
-é
X·
Ό v-s vs
SO £
T3
J3 trs so vs
- £ X -1
VS
OS d co p~ d
rs
Ό s 2 m Γζ w
'w'
O
CM «
oo
- S5 © 8 © Z
TT ·“ ’M £ S č š 5? 3 vs d
O ji
0-. · JÍ
X Ό
4-*
X w
m/e 243
<s o
CM O 2
< o
X
-l· .£ 1 § Ϊ d
<->
oo ^X
U X o ° · «Μ °r
m/e 273
0—9 23 oo
0 s
o O 2
X +
+
ÍE d
rn ri rs
X m
oo £>
§
Ό
O
Λ •o
O* co i
I
Ό d
ε o
vs ♦
m
I
VS rn rn •S
Sc d
i
Os d
<n.
tn z*S
X
VS ©
rn
Os so £Z5 VS xff s m
Ρχ
P* Z—S os X m d so o
Χ ®5 X 3 d o n-Γ °0
3- d m
_j rX rn
So. ? rn
-ζ T®. X' d oř só' so rn so rn
I s« .1
O d
os' z—s
X vs
X 4
V-M >5Λ £ d O.. 00 px OO m d £
OS ’
5Γ » kM U> 0-4 'S-Z ft 2.;
~ £
k · O” * X·
Ό ε x
px T*X o
o tŤ •s .
£ m
s£ o
©
d.
^X • o s
·§
O
Λ
Ό'
O co so
I .
Ό'
O
P^ os
Z“S
X d
vs x—
O d
oó vs
Ž*
4, *“ © ÉC trs
O
X s
na ín 3 o Os: sd m vs s,. 4W. i<
O'
©..
rt
32* o
4;
♦.
Os os x—»
O
Os
OÓ
X • · rt
4) g
oo *—ι
X ví <
Ο *ť ¢3 'ζ «> ·9 ο«η s
Ctí !
«X,
O <
o ·♦—· « <s ω u
oo
Ctí •o <X O < O in “Λ *3 υ
(Λ
Ο
I
Srí >w ο cn <η oo tn cn i
£ ο Š ~ CG Ζ >£,
Η Jí u Ο cí S i. A Q oo
Ě
4>
E οο
U X. ο Q oo d
o o
o
X <η
Os eo cm *
£ cm
É s-y
CM
ΓΟ cm s
o
Λ •o «X o
co §
I so
T3.
Í3 R
CM oo cn £
CM e;
. - 3S w j=? u
Q £ O
X
0° + OO st cn
X
O
U cu
ta
72 tu
JN δ 2? 8 ca *u O 7c o Z £* &
u oo
O o
O
O
O u
Cu £ CM £ £ <M
É «Λ
O
X
CM o
«Ο cn £
Tt·..
£ cn o° ř-> <Ί £ cn cm £ £ CM SO '
ď. <*. O cn ® £ cn cm
Os m
£ £ £ ~ m 3 £
O oo oo oó «—· Λ t< £ ♦S s? · X & έ £ '•s aX a-w. 00
O\ Λ· °i O \© SCj <s *-«·* £ °t o ε £
Vw^ Γ**
CO >rr<
iq <p oó s
t·
CM cn
CM »>
£
Ό
V>
OS »n j· Os ε <*>
SO O· CM ffl cň <M x o <M Os ~ Γ £ cn _ Λ
OO £—>
<=> x.
cn CS
Ό
O
X Os <M cn
Os . . CM CM
X <M ε s
OO
X cn rX
CM rrf os
-3· <ň
SO °i X m cm
X
CM x ε *s v__y cn
Os 'tf0© »n
Os cn
X ta
X
CM o
<ň
A n
X
CM cn «η
X
CM
Os
Ό
E o u, cn Os Tf 'L * cn C? ζή cn £
Tf
C Tf . « m
-. ~ < o co s
o <
no i
*σ £· o
a
S χ
cn <η •X Ο w »c δ1 Ř ·> <*)>2 cn ί É
CM CM s e
T~
Os tOO *
£ r-<
V)
S os
Os jj; cn cn £ í «η
É <* X O- so CM £?
§
Ό
O
Λ
Ό <x o
co s
O sčl.
i £!
X tn cm ”<» *s £ ε ™ c£ uó cn «X £ CM CM tt cn o
oo o
o
TŤ
CM ε
X;
™ Z
T3 OS °°
Os .
<n X ·'· *>
- *1
X &
TT
E
O oo
X «η o i δ ♦ «
CJ
T3 Οs$ y>
x oo
Ě &
ω u
23
0-, sp θ' sci δ
sP θ'» m
Ch
CM en <u •e en
Ί ‘9 ω
Si j3 s
b
Ctí
I
O co
1 M-2 ·-* s
«Ο Q oo
Ě &
§ s e £ y
Q a, O oo §
CC |
m/e 359
00
«H
č 5
o O 2
o CL,
w-« 1
x .+
3S
O o
O
O i
en «<
Ch i
oo ?
o o
§ s fl o á %
Ό
CL, «η X Ή ± en βh .2 § Ja 73
X
CL.
ta
W Mx ň £* y fX, Q os
X - ·* t- O í 2 £ f= š é cm *
ε 'w 00 £ c* ~ hX * « CM
X
CM en £
SO •t vs
OS
Os
Os en cM C?
. u* en CM £ á <h £
? £ Ό en F3 *» *s .fs
O £ £ £ & ~ é rf 00 2 1 eň ~
η π τ CM CM vs
Os «
en ď SO 43 cm
Tt 00 b £
X
X cf x ε
M £
Γ— #» £
s t>
.£ en .of
- <*s Ε Ή
Os
Os
S© £ s cm £ £ CM X cí oo
SO
O en
X
CM en
CM b
a. Ό o. Λ •α ď
<z>
S o oo en
X
CM r— n-. en ·* £
h· á
SO cm en <s £
CM
É.;.
CM
H + $ 5 ω i, £5 S o
π x
Tfr CM *s
Ό s_z CM 0O w —^z ΓΟΟ OÓ
O t- . o s é ~ rf ÍZ of £ < H *S*· ♦
- oo oo «, <=> -5 o,
Os eň «t
X“*s
X CM:
X S cn o
E ~ O en
H* /-> en χ CM CM oo
X so
SO
Os
O sn en •eÉ s—z
Os
OS •
SO •s
X
CM vs
Os eň
CX £
<n
ΓOS
SO
X £
CM ~ Λ £ £ mk · - *s.r.
en CM
OS t-s (2 £ « i š
CM
OO
X »-H cí w
O v>
<>
*» y-*\
X
CM
Cl en
X
TT £ E . o
Os £ <Ί Ό en ·* __*S
O ͣ CM
E* 'w** 'O —.
i
T oo
Os
CM «s
X tiOs eň
w.
CM.
so £
S í
SO Cz co sos crt
Λ /**S £
Os 'T t— •s /*S
X-ž
CM
Os. vň *n rc r— · . oo
o.. *
X, x\
CM »
E. Z00
> ·· »· • · ·· η
*9 ι>
o fe <
•s O
PÍ? fe
X ω o
<
s
X w fe
O Os > so C CM £
.+
O WO -ú ε ÍQ e *3 υ
ε e>
se ‘|P >11 β
o
WO wo
P fe
CM tn
X fe
X co vrf, fez o
o £
CM
CS
Ό s-z o
Tt
P £ 2 ? Qm wo
CM có ·£} wo A oo » OÓ
U o
O
O '£· .§ £ ÍT/ o rf
- ΐ ;a g s_/ £
CM
X
Tt l· £
X
Tt X
M É s r-‘ o
£ cs £
Os oo oó o
co có «
X
CM
Λ *» o
§ so )
XJ.
CO
A s
w • iM ><W
O
CM •s £
M·
X wo oo oó «s £
e o
CM
OÓ f·' —* *s £ & .p Í*S wo X
..co wo P Tt • W ··»·
Ol o
í
Ό
Λ
Ό o
cn <—5 O
S ΓΜ. so oo £
ŮJ1 'in' fe wo «2 c-ζ $ sd c* - *» £ £ SO TM •s tn 53 s-z fe W0 O Os •’ί có ref 00
E os sd ' *S £ CM £ ti fe
Ϊ §
Os oo co wo
CO ©*<
<n z«*s d
o α
§ λ
Ό č?
cn
S
O
53.
Tt
O
X
SO r~
Os có wo +_ cm P wo fe
I so
O oó
Λ
Z**V
X
CM r-~ co t-4 •s £
CM >
-i· , Z“o
E
Z*s » rf “·$ ···· 1 · · · ·
19 91 11 1 1 11
91111 · 1 ·1 · • · · 1 1 1 19 11 « • · 1 1 1 1 9 11
11 119 111 11 111
«Μ MS Η3 ω i 22 fM OO s § CL x$ ox to tOAc .·.'
Intenr hmotnost to co co i + £ i s-z
>S
„a 23 3 <N O co ω % s
*3 ω ε t- tó. Ž U & o Q
3 a
s z-\ X
t o r-
ε SO m S
V“<
ίο 2a £
Λ 00 00 oo
c Λ Vt
>s a 0 5 0 X O 5
o o 2 o O 2 o O o
Cu o Cl o Cl o CL
’ 1 1 Z9 1 »—1 1
2.84 (s, 3H), £ L-Z r* OS SO *k Z-\ X CO oó * £ co á 1.71 (m, 2H), H), 6.97 (m, i (m, 3H), 7.71 Z**k X CM Vk E x»z CO CM H), 3.28 (m, Vk E V-z 00 t> cn Vk rx Ok to __<k X CM É X-z OO 7.37 (d, 2H), Z**k
<M CM oo 9 CM X
£ rr rř Vk z—k. X «Γ SwZ tT X £ o a CM Tt z·^ •T* MOH
* ε W 8 Vk £ to λ 73 r~ Ok *k z-*k X X Vk CM E o 1—* M 1 •k £ CM E ta Tf
s-z Os *•9 ZS rř £ to CM e X~z 00 ^z to Ok O /—X cd £ CM CM i to tn Ok oo oó z Os V< /*> cd *-· Vk £ CM ‘Λ V) Ό O CU CM Vk £ 8 to Z·»· 'ťř 00 oo s?
I * o Λ V» co v-z r* Os •k £ £ .£· o Λ g to O rř Vk Z““\ w hM Vk £ Vk co 2? o β I \^Z 00 Os ,\.»z X CM '.ií . '*—z ΛΟ fO s«z rř Vk £ z*s sc É »r o
73 n O CC Vk £ CM é \~s C^ Vk E SwZ <zf Os 73 O co cd . 9> £ V«4' .' Vk & >4-Z V-U ' · 00 73 Vk o £2 CM ·£ <n ta e -SwZ vs o oó Vk ;£
to to o rř oó Vk £ § Q SO i SavZ 8 rř; ·. *» .£ V» X to •;cn Vk ta \*z Tt* • co 00 Ok cd ’'· V» ··* Vk :£ rt s©
73 Ok X Vk X) CO i 73 co ;-X X ' É rř
CM rr \-z s-z CM m CM -CM CM s—z . rř
00 + . + O t—.
j i tt v rr to i £ B rř to ω *É z**\ Ϊ B to to i X ± B
o r-H CM co
'tt Ok Ok Ok
>3 V-M V—l
• 4 ·· ·· • · · • * ··· • · * · · • · · · ·· ·· • ·
4 4 C 4 » ‘9 ω
Ό
Cl, oS
O o
<
O
M-* s
M3 Pox ©
o <
O §
Ό
Pox ©
M-rf ω
<u s
i
CM
CM
CM tCM '«l jg ω
o vs
ZS
CM
o •n o
CM W
CM B CM + X
C-' *4· -P fk +
Mt CM z ε Z
o .83 >u so s
.o
X?
O\ £
rs rf oo os rš £
rs >2ř s
rn z-s t
pQ to ď
w
Z
- I
P23
SO s
o vs
Os
X
Οι so d
o vs
Os
C- ™ ε °°
X-✓ ·» © S' r~ , Ό •ta rs s & £ S
CM gj á ~ o § s š at £
SO m
CN
B:
m čni os:
*>i x 33
B &
rs Φ ;CO x-4 C~§ £ MT CM
M<0 O\ 1 ?!
© ©
CM iS
CM, od’
CO
X o X rs tt 'S wi _ **C3
OO «Ο os rš • «s
B rs t~~
Γ sd r>
•x <
CM £
Mř r-ζ rš
Z~*\ £· o d •a o “ Λ CO •x
O co
Z o
SO >o £
s© i
so so sd
Λ
B rs >rf
S—z
-©
I©
Ό Ό x—· OO Os X
Λ £
&
OO
Mř £
rs s
Mt
CM
-co z
© od £
CM .jrs 'od
-Vi.
Mř B © oš -dl·
CM Mř
OO ©
CM <M
X £
wf rs oo Os rš sb
CM
CM od
I rε S:
oo
X rs •x co
SO
CO o
(Ό ·« o
co
Z
Q sió •á r·
I © O C> V
B
4·* •5 oo ©
sd #»
B rs «X ©
© rš £
Sz: Z
CM ? >« ©. s-z r> Ξ £ χ >2z
MÍCO x—z Mf © od ε χ ©z CM + · z—.
Ί § á c Mř „o
CM ©
CM
I
:
101 * · • · ·« • · rt *3 « S e
VS Ό f-X Ox o
S o óá O W
LŽ vs δ
« a
X3
0> <
2 o ω
-w ω
tž
I cn « Os ě ?;
+£ s
SO
O cn
CN
O <
2 g cn ώ Q
O o o <
o o cn 2, 2 Q
{—I to *Í tó X Q *
LB
SO
P
O o
X
O lx (X.
I
Ts sn £
CN fc psí s
es
X
CN
vs
VS /—·\ X cn Vs o «s £ £ V» *n
co 'w' •s I
O o E -χΖ t~~ XX
Tt #S - CN CN oó
£· cn f4 V» •s £
0? ffi *
s«/ cn co
00 S© · cn Vs ; E -χΖ sO s© Os· « r- z*s X WM -
O £> § XX s VS £ 5Λ >5Λ
1 oO 1 O
00 o τΓ •o 00 o
V» ·**
O- co Λ“ζ X:. 00 00 * £
s·
Q 1 vs +·» s—/ © g vs co
X© 00
é OS s© co s^z Os « 00
xř (4 o
3>
>□ os
CN o
CN
CN
CN
CN
CN
102
• ·
103 • · • · ·· • ·
liát 2 reakce á oo AM A cn O CM < C-6, DMSO pak TFA, £ cn ta A < Um H £ cn A · · \A w TFA, Z cn *n Α-» Cti
4J
Interm hmotnost O ra ra z A £ *Z*s Z d d + Z~\ z
-s i - á H cn Al tS i 4 2 \aZ i 4- 2 \-z
r·* 4-
g τ-H a< 00 A-d £
M sM 4> i s NaZ'
i « <w e
s §
►> 42 22 jě
st 00 00
li 00 ra A—< A—·
AA P Z u z 0 z
*3 Ή ¢) O o 0 %> 0 |a °© 2 f© 2
i* Cb 1 m 00 s 0 aa Ok © o- i © 0h
z*·S A
Z MAA z~s z A z—s Z
£ OT SaZ z-^ z Ό £ Z ra 4—< A Z ra OT
ra v> cn Os *SmZ
A ε Os 00 af *A-Z 00 d oó <· w* 4-M ε SaZ ra
A on A-t od £ ra od
ra ra A £ cn Os cn £ £ cn ra cn ra A A £
£ É £ A Ό É z-s z ra £ A
Ό cn v»z so xf so
A T3 0 r-H OT OS CS 00 z—N S3 N-Z XJ
s-z 00 od © ra ra Z S—z 00 *n OO SO r*’
NMR Os cn o Ja Ό £ cn £ Vaz d Tt t*** OS cn s 1 O Z3 Ό A £ i SO AM ra A £ A OT s ra A '-s d Tt os A £ Os cn 0 0 I X» A z-^ Z-A z 05 ~ £ M —1 'w' ra «η st Os ra od Os cň 0 fl X O XI XJ A £ ra s © •Λ ra £ eo SO Os od
O cn g O cn £ £ A OT s-z O cn ra ® ra O cn £ £
s -J* 2 AM rx 4φ 2 2 A-M AA
<5 M 9 Ό >az £ Va* oo 0 £ o A OT s·/ •0 \«Z
*© 00 £ so 00 A-* A z-s SO 00 so AA ra
•ó ra T3 as cn K ', XJ cn st XJ St st
s-/ ra S-Z 0' ra AM S»z ra od 'A* ra od
S 4- ra 4- 'f + Tt* +
β ε z Os cn ¥ ra st z ra st z
hmol spekl i i A cn cn st vn £2 st i i 2 i T. 2 i Ž SaZ
3 V3 ΪΓ! SO ra so cn so 3
>O ra ra ra ra
105
106 • ·
υ
xS3 Si
‘-3 ! 1
3 1
·« '•3 a>
I
Si
X 00 25 00
x^. cz a 2
a o 1 u 0 ©
w I o Ps 1
£ ď q < « 5 £; << 5
-i £ rf £ so £
S -B í s?
co 00 — S £
CO eq
Tt «ΝΜ4 e* £
&
Tt «Λ
Ό v— CO
Os oó so cq có «X o
5?
o co £“ t< · a s
<1 fl « ®£3 ma
CM
CM c
CO tc 04 ΪΕ o Ό O £ B co © © Z-, © řp CM *
T i M
Z*X
CM tt* CM φ
M oo a
o ti tt
I oo
G o
O
Λ ©
o §
?
© &
00 c- z-í.
cm a r- co
O rf a s_z
CM rf ·η O C co ,-5 h a
Tt CM
8 © Os
>8 CM
£
CM •x ε
x—z CO CO CM a
Έ
Λ oo có £ CM á
c~ Tt © có o co
B &
oo
Ό CM '-s CÓ a
CM
V) i
Tt
Os
CM ©
«X £
CM a
CM
Tt co
Os
CM
Tt es £
co
CO X»'
OS OÓ r·> li
O- co a
CM 00
- iS co CM
OS
Os cq
Z**\ a
CM
Γ» #k £
oo es £
£ «Λ
OO a
CO «?
x-z
WS
Os có «X a
CO to x-z ©
Os có s
§
Ό o
Λ ©
o co
Q ©
a
Tt
- x ε s=
VS
SO co $
a.
s2 ©
Tt c?
es £
CM es ©
^z iq z<
<ί a r- — ©
SO
Os «X £
CO x-z ©
SO
OÓ «Λ
Os
CM a
co ©
©
Tt e>
£ co £· o
g ©
e» o
co o
Ό i
Ό £ a « z-x
-M a g _ ·Μ w ČS ©
*o o
Tt ©
Tt
ČS izs
Os
OÓ © £ cm a
ΙΠ
CO
V»
CM oó ω Tt
5
SO
Os
CM
107
n>
I o
I.
CA *FH ><J y
Ό o * o a ή
o.
0h .; 2 a w +
fe £J /—\
Os Hra ^ra Mra g
oa <
<w
S w o <0 00 %_, > © 5 ε cm a22 s
o ©
a ra ©
t·
CM e>
ε
V_Z ©
MO a
Pí s
o
O oo
V)
OO oj •ΉΖ
O
CM
OÓ
Tt
B
CM
I
Ph s
o *a m
co
O
O co
O <n
Tt
CM
O r2
MO ra 2
Ό *t o
Φ
G
MO *ó
Γ©
CM ©
ra
CO ' «Ο κλ
O
O ra
CM
CM tí © tf °S rTt £
m.
.+ o
CM
Z~\ a
»*ra
Λ
0» ©
© oó
Tt’
Ό
O ca £
S
I
Ό ©
© ra s_z ©
© oó a
cn a
CM
O
CM ©
ra
Tt
S»Z ©
CM oó ©
©
CM*
Tt cn a
v··* s
CO vo oó z-2
X τ-ra £
©
MO a
CM
CM ra
Τ» <**K a
cn
KO V>
O ©
ra
Tt
CM
- Tt ε
\-Z »n ©
ra ra f-s a
CM
CO o
Sn «Λ »n ra. ra ra
B
CM ©
CM ©
ra oó ©
KO cn oo
CM
O a
Ό o
a.
CM
KO ©
ra o
§ o 'Ý oo •a Ok so co
CO © + © o ία a <u a 1 g ©
©
CM a
cn oo ra ra
CM ra
V>
©
OÓ
Τ» z*s a
© ©
cň 'B o
a
Ό
O
Λ
T3
O ca £
Q
I
MO i
Ό
CM «cn ra •t z**s a
cn ©
cn ra ©
©
Cl
• ·
108
u
n 73
u ΛΔ
*«s u
''S
§ %
o
a
I
CN c 3 cn o
CN í š' cn o §
fL ·<
™ +5
W o
CN
CN
3
CN ψ i £
TH 0)
•S ;g ΰ
1
s
<
o 2 o >w oo
I
O 3 ·% 2 z
9 £ CN 9 •Í2z
o o
<A
V5 £?
9 CN
£ 9 ε
Os k~z
9 V>
05 s—z SO
o cn
rř Zl
čc
x>
cn
CN
Ό —-z «η o
vs oo* o
cn
Q so
-ά
CN á
CN cn £
CN «Λ O o 3 on 3 •Š M
J3 o
cn za o
o o
o g
PL za č
o za y $ S 2 3 e.< 5 S á o CN tť
V) z< ® £ ~
9M 05
M ® o oó 'S Ζ-ζ
T ® £ £ cn o v>
Γ' co co
O
O «r £
cn co
Ž* £ X
CN CN •cf . > »M sn oo cň £
cn co »n
T
CN z—s tí
O . a 3
X3 ' •o
O cn š
so i
Ό »n oó co .01 sn sn Os so sd . £ X CN cn >2z m O s-' CN ·£ cOs „ ň £ Š co sn
CN
- sn £ E cn of !2 k_z sn © o n· :·· W-.
f·; <n sn - £>
** *·* cn
Tf o
cn
CN of
Γ „CO.
*o m ·— cn •n r. *» £ £ cn rc >*-✓
Os . · cn
CN £ 2 of >8
O cn
O
T
OS £
i. &
&» : o
O:
O.
í β
©.
Os>
.. 9 £
CN tf \~s
O
CN «Λ cn of
Sř £ of >8 s-z ‘—Z
O O cn nr rš o<
9 £ £ co of •Λ W CN M·· t? . OÓ ?
HX cn <n o
cn cn oř.
s-z' ©:.O o
a
Ό
O
ZŠ>
» o cn C’ <
£.
CN
Ό
S»Z‘ «n:
CN «η cn co
M»z„ <ň\
Os oó on £2 §
•á.
CN e,· o· cn ' 4 »n sn
CN.
SO
O cn
Ϊ
109 ι 4 4
4
Í4 4» 'ί · 4 » 4 4
Ο jq· C X 03 CM
X ο
ο
U ra'
0- <
** <2 XS X W
9?* — ο ° c
CM
X δ δ 2· - χ 2
CM
CM
X «ί Ο 2 Ο
X < ο 2 ο
X <
ο 2 Ω ω cm
S ,2 >u ο
©
.
22 22 υ
00 00 X
HO Ο 0 Ο X 2 0 Ο Ο rt X ο »•4
«Μ <=U 1»4 X 1 ^4 X
δ cn rt
OJ ©
© ra
Λ δ
<*9 οΓ «η fÓ
Ο δ
CM rt
Ό «η
Ά —Λ* rt £ £
rt .03
9_/
Ο *η
«η Ο\
C-’ 00
£'
CM ©· ra · cU δ δ. Μ X 2
Ω ·σ < 9-Ζ ’γ «η Ό cn 9-Ζ 90
Λ ra..
Γ~ ©
cn . δ δ 3 es ra ©
οο m >· i £ £ ο»
CM £
ο ©
ra
X
CM ©
ra c·· ο
CM
X cn
Μ' /“*
X χ
X
CM ο
ΟΟ rt δ· υη
CJ οό of ©
°. Z-S cm δ. *?
§
Ό —fc β · Q
Ο ra. οχ Γ οό νη ©
X «« θΓ ν-»»
©.
CM οό ©
ΟΟ
© C- Μ
© rt
ra.. δ ώ! ο
,-Ό C ••Η
X tn >Ώ >»„✓
cn
of Ο SO Ο Γ*ζ
«η . Γ-’ rt—»
09 rt’. /—*9
cň , 3’ X CM _rt δ • rt··*
Ο £
'i.
Ό δ
CM
CM ω οο ο
m δίδ
CM . X © © © ί «η δ
.+ ]
ra rt
Ο
I
9Í •σ _§ «η λ. οη
9Γ>
0Ó
Χ·
CM νη ra
©.
ra οό
JU ©
cn • ·
112
99 9 9 • * 9 9 9 9 9 • · · ·· 9 9
9 9 9 9 9 » • 9 9 9 9 9 •9 9 9 99 9 999
9
999 η
•38 ω
P
Já o- > ~ O
9-*
X ui
SO o
A-t §
T3
Pm
£ p TJ
Ό O P. v©
> eč Ό
ío CX en Hn
Tt x d X <υ Tt -ú, en O d X d x
Š m Sz '•λ *9 <u rt u
x o
£ X
Tt +t d th en -A o
.Ό ;o
3S s
o ©
X
Ph
X
Ph
X o
u.
Ph > d P © ° A ·— Ph x
d
TJ en <_> cxf so £
x»H
O
SO so
Os en
A £
SO tO ž* £
so
A oo os en ta
Xh»Z
Tt d _r
B ® rM ne
ΚΛ
Os £} P
O\ Um
- to en . . a a;
£ ~ d to
A
TJ rt ·
d řX so •HH „ en c Η Ά
TJ d
d
I
SO
OS so
Ox
O oó
X
X en
A tj;
SO sq d
A
Z**S ffi m
A '«Z <T ~ χ
X ·>^
A— f s
°) »« O
CO
O\
O od
A £
d ef
XH d
SO d
T3 x—✓ »O sq d t
X en d en «o 00 d —'
A A z< W s.
d
CN ©
Tt ©
ď
A £
«β X hZ ·—i «o «Ο en £· i
ja
TJ oo so en ζτχ £>
o to to ©
Os ; ό O ó i S
S t
TJ.
© © so OS «j £ £
4a
TJ.
d d
s© so r os »· t~z >*> os OS©·'
£.
d *
O a
T3
O
Λ * d
-C T3.
co x«z ©
©
-£ «9 «Ο ©
©
Tt +Γ tn '—s
O O xr <N « · d oo §
I
Ό.
X d
A
CO en wn d X,
ŤJ· d ’ of1
X ®i— oo d
<*! + ω oo p ε £n e ©
Tt
O
ES'·
O
4<
TJ
SO t£
XhZ
OO
Os en d
Tt d
A x
£
Tt d' • ‘a <X
U* SO ,
A
£.
AH
A
CO * **<.
00o
A £
er.
«Λ d
so d os a
§
Λ '
T3 £: d • A ·
w. Tt >q. Tt
A . £ SO SO TJ. .ttí
5t >eé oo.·
O co· s
Q d
A en . Tt >M
O wrt
A £· A-« oí
O\ oo:
..;. oo £?
m X ω so ti s £ Σ
C *O x_z <O x η Φ i 9 y e <o d
©
Tt en ©
Tt • 9 • 9 ♦ 9
9 99
9 1
9 4
I 99 i
113
9 99
9 9 9 9 · • · * · • 9 9 9 9
9 9 ·
999 999 99
I
♦ · • · ·*
114 * 9 9 <
«· 9 9
99 ·
9 999
9 9 9
9 9 9 9
9 9 9
9 99 99 9
115 • · ·
9 9 99
9 9 9 • 9 · 9 • 9 99
Μ Νβ *3 Ί b RT/í8h/5 CM 5 o T3 cl vp o' /EtOAc RT/18h/5 cs X P Ό CL t? ď1 /EtOAc
ω «Ο + +
>9 co © 5? ± CN CC <D £
1 2 2
τΗ '•3 y 3S 00 9 1 1 -s .*2 o o í 1 2 P ^a 00 ř o u= & o P o íe CL <! 2 i 2
! & (X b Vi § w Q ÍZ O E c Q z P
>9 g «
ο fl i íé + Z*\ X
Ο ro sO ro é i t- izs ro + 2
>> 3a 3a
00 00
i d X p X
© o O 2 O O o
b a O CM 0h I o cu »
rs z**s
X CC
rs £ ro £ co S—/ /—s X rs -o Tt r-' ♦«
ro 00 »—* E oo o 6c
Mw* o od >^z S rs
«Λ 00 rs Γ' r« £ £ co CC 00 <N *s B B“ A-Z *n
♦k £ rs ♦k (S á «Λ £ ts Λ Ό v—z OO ro r7 *. £
·» «*» SO Tt B OO Se
oo r-' sd •k
o SO CS z—s & SO •s X SO rs X *—M £ 00 v> cs’ s Cs* ►fa so rs B •M o rs CO b-z S\ oo
o c/T s/ 1 *£' vc r-5 rs s
X Ό oo Os to Λ X ro CC Se Λ T3 Os cd ;£ 5#f
«s o co 2 rs £ ·» co rs o co 2 A Z*k X Tt s rs o oó
Q s6 1 (5 w 00 ♦«M • ro B •—Z o rs oó »k £ r-H 9 SO T3 s—· . E Tt rd r~1 £ rs z—s. X rs ts
g (* 4- Os +
1 5 Tt vs Se ro m x
£ o + <D ±
1 hm &> & CA 2
o rs
CA 1·* «Μ
>0 Tt Tt
116
4= č
o ©
í § £ <
in u
•Ό
CL, vP r· os
CN
4>
§ *£ i δ *·Λ sg •s i
oo f
CN cn • · · · • · · ··
9 · 9 9
9 9 9
9 9 9
O
Ν-» ω
4=
0PÍ X řL Ω
if &
oo x
° Λ ® * ® 0-<
m/e 327
u2
00
d 5
o O o
O C-.
1—i 1
+£ «Λ oo X <N FJ <s «I
5? £ “ o ’ O cn z-s th X
O « X ”, ” <*>
É 2 '—' 00 Os ” ffi X £ £ v> cn £ í ů 8 <S fh £ ó
5 £ í
Tt
CN τ
i
Λ
Ό ffk o
§ so
Τ» £
S0
Os
OS ch •s £
so so ch § 2? >n 33 i I cn
Tt . CN E os ©
th so cí s—z t» Os ch cí z
rso th z-í
X
FR
C/T s—Z V© T ·» £
CN £ cn z-S, -f x £.
T3 \^z
Os t
Tt rh
X
CN •s
Ό ’ §
Λ •σ so
Λ ·>
O £ cn
Os so £ #>
£' <
m s»z
CN
Os oó
CO § <
*. o
M? IZS -ó SO Tt
CN
Tt th *
£
CN
É
SnZ
K
Z*S
X £
cí
Os oó
A
Z—*s
X ž
r*· rR
OÓ •4 £
Λ cn
X»z t
oo th •t
Z“*\
X
Os +_ © X «η X o i δ
Tt
Tt
117 ··· ·· ·· • * · • · ··· • · · · * • · · · ·· ··
43 *s reakce RT/18h/5 § a x° j£* EtOAc js £ g t3 n . EÍOAc i
χ° os VS Tm X
i ts i .1 Os Ox d 1 + ε d Os d 1 %x X Ž V—'
ω J23 __ ž
43 i c oo 9—4 Ě P6 § j> a o •c Γ2 o § ω Q λ a a 2 υ O 00 Ě § w Q r*> x: a a 2 0 Q
ω
to O 5 Os t-x X t-x X
O 4- xP d 4-
<M co s ]= CM CO 2
0—*
>> .3 00 § S 00
i 9-4 00
0 X 0 X
2 o O o >9 U 0 rj. 0 0 2
a O 9—« &4 1 © 00 2 © Ο- ι
O
£ d M 9 J2 d OS SÓ 4 d £ d £ 9 Z*S X d £ 9 ε X—, 4 © ' d OÓ z-í X
Os 9—4 9 £ d < 4 co d oo co tt _9 «Τ· t-U 9— w \»z vo
£ d X £ x^ VS m • d • d 9 £ OÓ . 9 £ 9—4 9 £ \o tff 9 ε X—X © © OS d _9 £ X 9-4
4 9—4 9 03 *>—' d 4 9'
00 94 9 £ Ό M 'w' 4 d 00 Os <*í 9 £ >-4 9 ε S-9* OSs 00
g r £ P- o d 9 Z*> 0Ó 9 £ <Z~S £? 0 o e d 9 Ό x-^ VS © 4 d 00, 9. £·
ž Ja OS X 9 Λ Os
•o O (Z! <*í 9 £ i e d 4 4 9 O «5 sd 9 z**\ X d £ x—Z 03* s^z 00' CM
s Q si 1 3 CM á vs OS ď vs © • d 9 £ d d 9 ' £ d 9 Ό 1 t 13 *-Z d £ X—✓ d 4 4' 4 d £ d OÓ 9 £ 9—4 w
g o + <n + Os +
hmotn. 1 9-4 £ P* tí· £ © vs £
Ί a 03 i S·*' 1 ε· i 1
jg vs SO d
to 9—* 9—4 ^9
>u 4 4 Tf
• · tt
118 tt ·
CŇ «i &
i >9
i-H o o
o
ΰ g u
s až i
X
X
I o
X
o o O
X /•s CN X
1 1 *Sw. u ffi o (m 2 '2 •sž
ω s *r> O řX o υ 43 $
X
O
CN
O β
vn
O o
>u
X
O (X $
u •c ω
ÍS £
Já
4>
X!
O
CN
U
Š
X E CN s °° E 'β cn oo
2' £ CN ' £
T_z ta so
CN cn tt** Λ £ CN o
o
Λ rs o
co sé
I
Ό
COS
CŇ rs £
CN ci
Tt £ £ co *x *» -s *—· £ *
Cfl «—Z· -s^z
W*> OO o
r* oó £ £
I >v>
^*z v©
VO • ww l/η ta~z ta—z _r cn 2 O cn oo S Ό' p«ί £ ř n- —i »—< vn Tt
7- £ £
CN «V
E *»✓
CŇ rs £
CN
Os
OS cn «% £
CN
X íň CN ó 2? s
CN
X cn >V9
Tt
Tt
Os
O
f. X -r £ s
O\ cň ·£;
CN m
vn cn cň cn cn
SwZ OT SmZ o
ttBtt CM vd co ”φ £
£ z-^\ X CN 5 2
taŠ B >EO ta—z
Tt o cn cn r*
sd rí os
£>
o o
Ό
O
T3 tts o
£ so
TO
X vn £
• c<
·» £
CN
SO
OO oó
X *Μ •s w
S—z
VO
CN SO cň £·' °· Os oó rf vn »
B,... Tt g' vn χ< — ,— χ ♦ 5? tt
CO CO s-z
Ov O • ¥ i k
Os
Tt x
CN i
3.
CN •ta
F3
É
Os i?
o a
o o
Λ
O co £' so i
TO
to CN vn rs Z*s HN
rí H-*
o r> Z“*s O W MZ
£ co JÍ CO
CN tí oó
£ ta—z cn rs z*“\ X
tt·*» rí tt—1
t; cň *ta· £ <; £ CN
z—ta CN tt*M
X CN •ta Ό , ta—' O\ f
£ ta—z SO Os . •s £··· , >35
Tf SO 3“
SO cň £ £ ' VwZ c*· o
£ CN CN tt» «Μ* Os 3 rí £ w-<
k V) Tt w? X rs Ň2z
t-ta Z**s cn CN
KM S. £ OO
CO CO oó
so o o X
Λ k
o
CN
Tt
120 ·* »« » ·>
* · · ·· »· • · ··· » · • » · · · · · • · · · · « ·· ·· ·»· «·*
i
5Λ i
a * se ς>
«β
O i
o £
>u y
o < H 2
Oá X CL· oo
W 1, -i δ
o cn £ £ Š
X
Pm
I «Λ υ
o
O
O
Pm
- Ό O so •s I ε os s-χ ir>
\o o
£ CM m
xr c-fl ♦s -£ £ ϊ-A Ό.
*s z-*s *s CM
iu Pí i lc o OO 00 o SO os- eň oo 1 1· C~~ xr
£ o
O
O £ £
X i •fe X r*
CM xr
SO
O /Š
X
CM rxr o
o
O xr xř *s
X**x ffi m
*» co
00 <*
CO CO é
ΚΓ ® á
I . 'S *> os *-*« CM
OO
CM *s £
CM
Ό >_z •n rJ «s £
rsd £
CM ¥ to-J i oo
CM xr
O
C-;
oó :© oó :X cn
Os xr tn
W »^·
O
Os
OÓ
X cn w_ oo os cn
SO
CM
Γi
Ό
O r» oó x ;
£
Č2z xr •o r*· v·**' cn so Z~x A £ ro ”0 Λ <O o· M
CZ).
Q.
rxr r-í
X cn cn xr xr
X-M 00 CM
SO
T3 oo o
SO ' ! <
CM
Os sd so cn i~fl <<λ >> ° £ <=> CM OS . Ϊ § .“ á ε ·,' cn
Os
CM xř
121 ft • ft *· • · · ft ftftftft • ftft · • · · · ftft ftft • ft · • ftftft • ftft ftftft • · · • ft ftftft
<N
m->
u
*3 i ω M-> va
I
CJ
Oz 5 ft
X ω &z
-.«5 S X ω va
O i
SC o
ffi
I fl ω
O
CM
O •
wo o
ft
CA 'cA >u i*
CO B i M t— X cn U* 4Is
3s
P ©
X
Cl,
4=2
Č o
O
X
Pz £
CN 'w* í R
CO »1
B
CM co ©
CM* χ ε
CM 2 £ r
X ή ~ £ CM
Ϊ É ® Λ
Λ
Ό ft o
I só x>
co so cd
X
CM
CO co
CM O
T-Z «Λ X
M co rf
OO
SO
C wo
SO r» ch r— r~ o B X —
CM rf
M.
c* so 2 c? = SC *
CN O £ O 2 H © *
Ά X rf X ft M
B Ό
CO s
z***\ rf χ x ~
X Ό co 2
M s-z .z
OS °® £ B 7£ .§ >5Λ ^Z
Γrf
Os co oó
B = ft*·* ft
B
..2 ··—<
X co oo 2 ·Μ
Z*s >^5
X >* X CM :< 2
B
CM
WO rf
O os
OÓ ©
Os in ©
cd ft
X
CM wo
Os
CM z~\ £· o o Λ
Ό
O
Q si
73.
W0 os cd ft z**s
X
CM i; £
X co wo
X co ,OT
S_z ©
£<
o a
Ό
O
wo oo
rf *<>«✓ rf fd X
O ft
o z**» X ft-M
rf rf
SE ft 2 wo <o
© od
«s p *T z*s
ti s*Z r*- X
<n Z*? T—
C*J cn X. ftM ft E,
B £ S—Z © Os
CM © td
ft <ftM <n OS so ft X
O\ CN B ft 60
•s co SftZ
B rf v-z to wo
CM O <>
X
CM oí
I wo rf
M ?
O oo
OŠ
X rf ft ©
td ©
Os cd
X
CM ©
OO cd /-4
X rf .£
W0 cd
M *z_z
O co oó ©
s© ft
B co
WO td ft
B ©
CM ©
o rf ft
X co © WO !td ;
ft· z-\
X:
CM ©;
oo
Os
B4?
£ o
co so i
X +
A> rr <, > wo 2 C - wo 2 ©
rf
© z-t
SO X
CM* CO
/»V
x
+;
CM +
00 2'
wo C*z”
B
CM
X ft
Ό w
CM co rf co co rf
122 ·*
•4 • • •a
© ·· • · • • ··
• 4« • • 4 • ·
• · · • • • · • 4
• 4 • • • 4 4
»4 44a 444 • 4 44
η '3 ω
g s
ι
Cti *3
VB
I o
•6 já fu <.
O X tú o
*9 já cu <. - O rs 55
X w
O
LP cu >
<s.j2'
XTS o
xr m
I so oo
CN
X .+ § £ cn $ δ
Lž
P o
Ox
LxS
CN
O o
o
LS O Cí X o § o 5fa o O ·—< Im ’ CL*
z*s X V* tn
VS s«z
É o o
SxZ xř
O «S
Γ“ζ £
VMM CN
£ é
V» o
6 cn
o cn
vs v*
cn £
«Mt CN
1 sÍ
O
Ja CN
Ό cň
£ xr
VS xr
S
Λ £
í o
v\ £
v—*
É
S—Z
O
Ch sd ·* £
m
X <M
O
Os
OO í £ «wM
O cn oó
CG i
X
V.
ε vs cn vs vs <N o
·§
-§
Χ3 cn γB £ t-U s-z
Μ s—' Ví CN OÓ of -: £
O o
xř vs £
CN
X
CN
Vs
Ό
M s· ε
>s s>
vs xr oš ♦r sf
S»z
O Ά Os Os cn sd vs vs o
vs oš
X so
X cn
X
CN
O i
SO
I *a o
< 3 sz «T ° £ cn cn vs oo c/“1 X ví kZ *n <n
V* £
CM ω
¥ £ fe ' «-* ίϊζ
O . O c\ ..fa £ © V—« TT i
1) (N +_ ě vs B
O xr
cn
>0 ň·
Ο
I
Ό i
Ό £
c- c— £ v»·* í
vs o
C— cn £
CN
VS t-š £
V·*» tn >*Z .
<n v>
o
Os
OÓ
Ch X. •SO ™ <=> o
XX ,ř£ cn cn £: co cn O vs C© w
v-z ·*τ vs cn xt
Ví t;
CN o
o xr . z—.
t X ”
o Λ
Ό &
O o
xř
Ό vs
SxZ yjQ
O oó xr .
CN < 8 o 00 -i. o r-. κ
V» ©*· £ £ CN Λ o
nr* £
cn;
M , s^
VS so oó
X X.
O X . •s X3 vs z*s ffi
CZ) o .. SxZ 00 F*x
o VS t-š vs
s; cn o vs . eo
9 so | cň V» r— vs Z—\ z*\ X í
£ - Psi X of >SS
•g 2 c vs
SO cn xr • · • ·
123
o 1
η o
'3
υ
ϊ tt
ο ο
3 1
ω
dlát 1 reakc
υ «
Ρ **
!ί «β 3 ο 1
, π _
& -S j5
oo 00 00
44
ς> Ο C Ο, 0 a u a o a
o § «Μ Sá ** o O O o Ui Ah 1 0 o o -PrO
♦s M
Xmi/ * v> 00
£ CM A ε WH CM oó a CM X Tt Z~\ a «X £ ε s«z O oó ♦s
M S *s © ♦x ε 00 ží cn s, 1! CM c/T cn Z**x a ·
r- t-“* T-* Os so •x \z sd
0.8 £ CO S^Z 0.5 *s S*\ 3 ε v-z .95 .57 *r* É s«tZ
SO c** 00 00 cn Os
a CM é Tf Z**s a CM SO cn \-z © t' «s Z\ a «s £ £ Γ-
‘ui) 69Ό so Os cn •s .£ £ CM £ CM Λ & á 00 cn © r- Os cn •x £ £ A ε s—z 8.18 (s, 1 2.58 (d, 3 cn CM SO •s £ z—s a cn «s £
z·—\ CM . © CM cn *«· cn
£> Tf cn • Z-S . Z“S Tt
£5 hodno. s^z oo cm •x £. 8.87 (s, IH), 9.2 hodnol CO Tf <n sd £ a WH É lodnoty ~ ε w* o d C** z—s ffi a
ž TJ •X O 5 « cn «s ;£ CM á; ·»* ... CM t< -DMSO, d cn «X £· 4-* £· £s s—✓ SO CM SO x-z . V> Os £ Ό Λ O I sd z*^ ffi so σ£ cn of £ t ·£✓ ; .00 00 vOÓ •.O - «X z. = i ffi ϋ μ '•s
S© 1 TJ, 2.71 Λ £ Tt •x a SO 2.53 * £ cn Λ ε \wZ (d-6- 3.96
1— + Os + 5* +
hmotn. spektru Os Tt £ © V> Z**S a 00 Tt Z^s a
m/e ± 2S 1 (M+ 1 (M+
s C- 00 Os
.ss >u m cn cn Tt
124
•M i
χςή τ3 i c Μ-»
(*) 2
5 1
Ε
O •o (X
X® c' v>
5=» φ
Ό <x so s <m +
ΧΓ s—
CM
CM
OS
Vi cn :·Β g
ίΜ
5Λ
Ο s
g ě
Ui
P·*
I o
•g s
υ
2a
CM o
o o
o
X (X
X
Ok £s
X^Z o
o
CM
ÉE
CM í
s si »n £· o
Λ'
Ό
Ζ *Ó
SO
OS cm •l £
cn •o
CM rCM £
cn
S
CM •X £
M
CM
T-4 ei •x £
CM £
CM
SO
O £
CM •x
Ό vx
S
SO «5 >Gft ' · x~Z
O —1 oč
S cn cn r· &
Tt
ΙΛ
Tt «η
O CM 1 “ <n
o o
% Tt
>Q Tt
SO
V g?
** 5m
É o SO sd r>
£ CM •X
XÍS o Tt n£
CM í
cn •X £
CM £
CM
Os
Tt t-4 «X £
r©
X i
'—Z «—M
O ci <x £
£ u»/
Os
OS £
so Ȓ
CM
XZ
SO
Os cň «X £
cn
Tt «X tn
•X °ϊ
£ OČ
so E £
x-Z «X
Ό
cs x-z
Γγ
- SO 0 Os
SO cň
SO £
CM
Os oč & o . fl 'g
Λ
Ό fx o
co §
L X O ot X ?n £ t/í Trf
Vi
Tt Ώ Vi jít cn χ z< EC £ CM c ** . x5 .*->. <200
CM
OČ »1 £ .
«X ©a w
· S 5Ϊ οο E2 £ 3
CM ««
V)
Tt
CM «X £
CM
X
CM oí1
SO
Tt »n r~ r-‘
X .X
CM
O O cn nT-*
CM h
CM
00 •X tn X“\ SO Saň. «Λ Vi
CM CM X - •o ΤΏ cn
r-‘ OČ X-Z O< Tt
CM 5? Ώ + O Os tΣ: so š· v
Tt
ČS so CM OS
2 •X £ £ *
O fl
Ό
O
Λ
Ό «X o
CO
S
SO :x so w
e
Ό
OS cň «X
X
CM
CM cn cň v>
X—z
Tt
OS oo „ OO £ g?
SO HH «tf o
CM x»» so
O
OČ
SO
Os
X so — o EC v ? 2a 2B
C Vi o
CM
Tt
Tt
125
η 33 '03 reakce vodík £ Pd/C
Internu s 1 I
1 Tt C—5 cn cn ....
1—(
33 ’ó3 1 <u
ω
fe s
s
o 1
1
>> r· «Μ*
ka B 25 25 25
ta cm CM 04
0 o X υ o X P X
ε a. o o . 2 o o 2 o o
Cl fe fe
fs T3 X Λ Z*\ X SO X Os OÓ £ ♦s 'tíz £ MM < 9 Z*\ X so •s 03 cs s—z Λ V3 Os cn «s £ «k O Os C-Š £ Os CM có 9 Z*S X co *o z-^ X SO *k £ CM *s £ *s cr
• o Os có s—z CM t*4 so oó so oo TM so Os • co SO X £ CM «Λ _>5Λ «η CM c-' 1 so Os oo r-‘ £
£ co SO OS SO «k £ t-5 £ TM £ co 9 04 (mZ Ό fe7 00 CM Os O £ CM sd •k £ Z~“\ X ♦s
rf <fe o so có £ CM ·» co tn tn Tt , M s_z «η o oó *s £ CM £ inoty) 1.70 (m, ŠS so •n CM £ co i Os sd * £ CM X C-4 ♦s £ *S ;s r- t-4 9 '£ r* ví **-Z M os ; oó 9 O cn 04 oi Z-M ž? o fl CM rf IpZ sn Tt Tt 9 £ ♦P VpZ CM SO t-Š •s z**s X CM A cn o . TM 7-^·Mfc .: ©M p-· TH •S
Λ 53 <s * Z“\ X SO rf cm Tt «Λ >va >✓ OS Λ 53 «> ^z m X· CM sn Tt ' c> .£ CM g,’ Ό O Λ •o SO M (Λ *«»/ tt tt 0* 03 *·· V-* “ os$ 00,.
o co 04 so fš OS o CM £ of -03 o 1^· Ok
§ »» £ o OH cn s £ oo 1 cn ? cn s Os có X
9 SO 1 53 Os cn «0 £ WM C/T Tt £ Q so s CM 'ϋ O X XfeZ 04 • r- sř • oo „. 9 z—\ .-· X 9 so 1 Ό M £ CM Λ vT s«z T? w* cn-7- *M ‘V.
s·/ CM cm Tt s-z p. t> oó
CM £ CM £ •n £
s υ a 5Λ Tt + «η + Tt +
i> 1 có Tt «η 1 oš . CM .so 1 SO sn sn ís 'wrf
co «η
Tt
>G Tt Tt
126
8
8
‘«3
*3
ω g -«ra
W> 1 O
ω hh a
8 e «I s
I f-* x!
s
©. ο © X
Ph
73 c
00 •X
Tt Ou
s o £
•a >o
CM
É
Z
MS «η O *K n.
3
CM
É
CM £
£ a
MO
OO ©
m ·*
CM ra ©
B ® .w, '1 MO Λ KO TJ ca v>
oo ra a
CM
U E a >—z cm ca r cm
CM ra oo d sč £ = ©
VO ©
CM ©
oó ra ra ff SÍ n MS
B ě g é $ 5
SZ
CA >CA \Z ©
©\ v «η CM © ra ra $· Ěř 2 ko > ra •a £e ra o oó tl > ko 2 C «α íz
MO $
ra ©
z—\ £·;
o ·§ o ·. 43 ' •o •t o
I
CM oo ©
cá .2 ra cm’
Λ
2.
ca.
cm 22 ra °2 S
B = «t tjT CO Č2z Kra 2 oó •t z-?
g.B ε *o cm ra ra °4 “L © ra ko a a ra o ra x · Os z . ra: Για .· z—s
T a
CM »ř rra ra
CA >0A ra ©
© e~ —z «η ca
CM ra
CM ra §·
T o
CO
O <
ra
Q
O ca
I
I <□ tra
CM
CM ca ra ca ί
ca ©
ca a
ca «*
CM
MO ra
CM
·—< Tt rs Ό co
Tt <ZS oo o
z-^ 00
a r- *»
CM A 2 Z“*\. X
—z
00 ©f
CM TJ %^z
ra 3 Os Tt
2 ca r—
ca •t ko •t 2
w Ά»ζ 2 CM
00 <s of
Os —Z
<*í A*. ε~ s-z Ό Tt·..,
2 m . MO ra •c
ra *. . MS 2 2
ε ! i ' w-ra
3 oo : ©. «Π *» rara ©ř
t- ko 00
ca : A z*-«\ <N 00
i a oó
R CM μ? •t 2 A 2
ca . >Í2^ CM
+·.
«η a oÓ i &
«a
• · ·· * ·
128
» · · • · • · · ·
129 i
<ν
SE *>» jc
Ό
OO o
Ό
O
X (a
U
X š· o
•c i
4= .£ co > ω -o 4> O ls &
<a >ο
45
00 F-M ζ PÍ x° VS X d < 2 Ρμ·* ω
IZD X s á cn S.
oo d X § 2 o
Ψ—< |
£ c- so
CN á SwZ •>4 i>. th «S £ £ cí
Xt cn SmZ
t^ «s
rh £ á O\
* CO r~ OO
£ Tt cí vs th «s £
£ _r ’—1 >>>
é 3
Tt •k £ CN £
C~~ «η ch €
o
Λ
Ό
Λ
O oo
G sd
Tt
ac cn CA Z
cn
£ CN
OÓ
CN •s
cn
t- X © _ ® x •s
Os Os sd £
CN
M & £ m cn
CN O CN X «Λ X i M
Os rTt
Tt £ £ g £ cn -gS
Os -% ' 2 » >te .£ . t—τ *S ·
Έ r
E £ §
CN A cr '—' Sso X © CN rh z •s C £ . cn oo so
X X so .
£ S
CN ^—' .£ so th £
<n i
Os
- £ CO F-.
r *§ o
Ό •k o
co
Q
CN oó r z—\ £ <n
Z t
«η th £
«η sn t^ fh £
Tt *
HE
C-;
*s £ cn tt mž“
SO Ό .U*?
i 3 s ^z cn .<N <9 X v> X
Ι,ϊ ©
Tt oo
Tt th *k
CT tT cn #s
E
CN
-M £ <
S_
M 04 t~~ „ oo £
SO cn
X
SO <rs ©
£>
s a
Ό o
β •o •k o
co so i
TO.
vn
•.o th ·»
X
M*
CM cn cn
Tt .?* •s £
so t*·
Os fh . co
Os
OO oó o
oó
X
Tt <n Μ
C £
Ε «Λ &
CN oo
Tt • 1»
Λ · ·
130
Ve výše uvedených příkladech i v příkladech ostatních byly použity následující zkratky:
• 1H NMR data jsou uvedena v delta hodnotách pro nejdůležitější protony, které jsou uvedeny v jednotkách parts per milion (ppm) relativně vůcči vnitřnímu standardu tetramethylsilanu (TMS) • dusíkové atomy, které jsou uvedeny jako méně než trojvazné, jsou substituovány s H na celkovou trojvaznost • byly použity následující zkratky:
DMSO dimethylsulfoxid
DMF dimethylformamid
DCM dichlormethan
EtOAc ethylacetát
HOBT N-hydroxybenzotriazol hydrát
NMM N-methylmorfolin
TFA trifluoroctová kyselina
1-Pr-OH propan-l-ol
MeOH methanol
EtOH ethanol
KOtBu terc-butoxid draselný
RT laboratorní/normální teplota
Příklad 6
Sloučeniny vzorce I byly převedeny na různé takovéto sloučeniny odpovídajícími derivátizačními reakcemi, a to buď přímo nebo cestou některých chlorsubstituovaných intermediátu. Tyto sloučeniny jsou shrnuty v následující Tabulce 8 a intermediáty jsou uvedeny v níže uvedené Tabulce intermediátů 9.
Tabulka 8
132 » · · ··
I · · 4
I · · 4 • * · ·
0 q fl oW vs
TJ a
!
>υ
X SE
d 9
£ *99* Ό X© OS
00 t*· o> rn
d rn d
d 9 x-s X 9 £ en 9 £ d
4 d 9 w £
cs CM ©
00 d
d
\o 9 O 9
X X
r—c d 9—
£ £ d
rn £
so vs m
d
Os oo ď
£ d
m d
d $
£ .£' ©
‘n oo d £
en i
vs
Os sd
X d
oo
Z~X
X co x—z m
oó
Os d
Cs m
SO rn £
d ©
oo vs d z
X m
to
XZ ©
©
Os m >ς. m X d £ X.Z © Os rn d
*O
X-.Z d
m d
x“s
X d
£
C\
9*« <zs d
d rn vs so rn rn o\
9-9 r·^ ffi
Τ—I £ so ©
VS 00 _ř OÓ
X rn d
ε, vs ©
rn
SO
Os sd
O
HM
CN ε
X-Z ©
SO d
rn oó to x-z d
•v o
O tzi so i
TJ d os rn . so £ £ d d £ £ X_Z X^Z vs 00 os d d 4 i R 5 ε z, s
Os ca
4= oo ě
O c
• 9fl *§ a a
OS
M x*z vs
Λ
Ό
O
CZ) o
si
TJ co
X-z
OS
Os rn c? £ x d m
of
CM £
m oo d —; rn d
O Os £ §- + tt μ-<
o w
4= 2
OO έ e í 1
T3
OS o
rn o
Ό o
I so tj
X X k-4 9-4
CM vs d **) vs ©
d z*s
X m
d oo oó £
d rn oo m
Os sd oó > d + ε vs re
4=
OO £
•a
2*
I vs Os sd z-x
X © ™ o® c d O 00 O Ώ
O
CZ) o
si
Ό
Ί.
ca js oo £
á*
I
I z
Os
Os rn
Z—S
X m
so m
oó co
X-Z ©
vs d
d
Tj x_z
OS rn d
X d
© X 4 + vs <u a
© ď
X d
d o
fl
T
O
Λ «σ
O
CZ)
O só
TJ p— ca
JS oo s
c
Ž2 oo os m
Os m
Z~x «« £ S to ε '-Z x-z VS 00 d rn d x = ě r— —I £
rn «
vs
SO
Os oó • 4 » «
133
444 44«
4444 4
4 4 4 4 4
4 4 4 4
44 444 4
(d-6-DMS0, dhodnoty) 1.5-1.85 (m, 6H), 3.02 (m, 2H), 3.4-3.6 (m, E © A Z-\ X cn E «η Os M3 rt X CM rt £ cn 90 ra _rt δ cn δ O, Os cň rt δ cn 43 F cň rt δ ra , 2H), 7.37 (d, 2H), 7.44 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.88 (s, (d-6-DMS0, dhodnoty) 2.91 (tn, 6H), 3.63 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 4.54 (m, 2H), 6.96 (m, 3H), 7.05 (m, 1H), 7.18 (m, 2H), δ 4—4 tn cn 00 oo’ rt Z*9 X r- oo rt Z**9 X rt— tn s—z cm «9 ZN X CM rt Ξζ »n cn * Γ- (d-6-DMSO, dhodnoty) 3.73 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 6.89 (d, 2H), 6.95 09 90 z-»; X cn s_z © cn δ CM rt CM CM t< z-x X CM ε s_z tn 4— t< rt δ rt s CM © t< δ rt ε (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 9.60 (š.s.JH), 9.94 (š.s„lH). ra OS 90 /—í X CM rt ra Os oo 90* rt /*9 X cn wT s-z rt— O\ cn rt Z~\ X cn tn «η Γ; cň 1 o 48 ra rt o I vo Sfc,z cn oo rt Z*~\ X tn \-Z cn P- t< rt δ rt-t ε cn CM l> z·^ X cn ε’ 90 rt—« « c· ZX X rt— rt ra CM © z-s X rt ε s-z (s, 1H), 9.33 (s, 1 Η), 10.31 (široký, 1H). í on C\ z— h* CM tn S-Z O\ cn <n «* Z*9 X cn rt w .5 Tt 1 cn tn s-z Tt cn * 1 »3 -o o 03 2 G ( M5 •o s-z cn 90 t< rt δ czf S—z © tn δ cn á ra rt z-s X CM c^ rt δ ra ra © z-^ X cn É (d, 1H), 7.93 (m, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.97 (s, 1H).
ε 9_Z OO rt δ r—* δ
g + + + z—\
a s tn Z*S ffi ω tn Z“\ X 4? ra X -9 ra X e> un X í
o tí CM <n + 2 ε OO á £· rt—« xr ± 2 ě 4-4 Tt *T* š -© •n
W «Λ N-Z
Ό p ra «η 90 Γ oo
cú CM CM CM CM CM
l JS X o 08 o :5 X < á o tn Έ •n ea 4= 90 Os 2 rt
00 X3 s ω 3
£ δ OO 4— ě ω 0 o tn c- s c F .2 JS. +4 •g JC o σ\ Ž m ^4 O
'X ........
ídlo .s ra & 1 c i I CM XÍ 2 .5 ra
.a ··» cu •X3 o cu
>u X! o
*§·
43 >ú © H-* O 4«·— ·—« 1 ra CM ra 09 90 CM
134 • to» • · · to# • ·· ♦ ·♦ ·* ··
136 » * · • ·
4 44 4 4
4 I • · >υ ΐ .
Λ >y > Ή so «η ® os r< —
X
Sř £ £ M, * CÍ »*✓ —Μ V“) *1 £ £ * £ E. ~ of
S_.z SO os aá en »f ©
Tt _*s £
en o
Tt s
en so oó
X ó CM X en «o teň rt
CM oó i £ £
B *-* TT £3 JÍ
4—«
Λ
Ό
Cs o
íS
S
Q sé •é
Os <u m
Ϊ 0 «Λ
Os en
I
X i
«
CM tCM
SO
Os
SO rs £
CM
O
Tt <ň
X en os eň
X en eň b
o
Λ
Ό
Ó
CC ϋ
so
Ό.
o ε? =» 5 9 -H o :
S -S E re o
l~i
O o
£ «Λ ·» £
CM «* £
CM co
P «Λ O so 00 oó en «
X
CM <s s o
TT *s £ ελ tt o\ íx <*í
X
CM
X
Tt ©
CM
CM _ *s
X
Tt oš en CM Γ+
X £
J Λ
SO 42z t—M t— _c
X
ΓΓη oó so «CJ eň *
X
CM ©
t— »s £
en oó »n SO Os
X
CM #s
E
S^Z
4S Z—\
X ΐ
O o
£ en «0 •s £
í o
«s £
cí
Tt
O v>
en so so 00 t— oó _ en ”l· X
X ; ď — —* .03. A « © Os en eň
Os b
§
Ό
Λ £
en of z
Tt eň £
ΐ
CM ©
SO < Η. , r— w
— B»z
Os t~.
Ό •s £
CM
Γ—
Cs /*S
X
-t © en Os ©z- CM so
CM en r—
Ί <n »- o V) ©
Tt
CC
Q
X
OO
Tt fe’ a
cn t—
CM ©
eň r, £
so
Γ— rΛ
Ό •s o
cc o
I so •o
Ό
X
CM
X en m
S^z
Os eň £
en © ‘b t- U •s >«>
X
CM v-í
Γso en t—
X
CM :s
-s. Cz ÍU
O =f X ,CQ ··. H • +*
Sí x O so. cc g s fe 0 .g
s.
tu
S3 e
s £
E
S o
•s ' e ;jg 'fe
CM t— tj© s
eň t— «— «λ χ > CM + C «Ο uTt
Tt x:
so
I •a s
Ϊ
8.
O:
cc
2' s
· CM Sm* £ ω o C 2 *c
«-< 0 •«í 0.
2 Q ‘S.
rcm .
I
138 ·· · ·· ·· toto·· · ·· ·· · ··· · ·· · to · ♦· ··· « to « ··· to· ·«·
CM
Os cn
Os cn
Os cn
X
CM
X cn •s co £
cň
X cn cn
ΓΟΟ cn oó <s £
«X m
-_z xř oo r^
Os
X cn •s
Σ2ζ cn r~
X
CM
Γζ cn •s
Z—S
X cn ir>
t-~ rí _«s 'tjř cn *
£
X cn of
SO t;
cň
Os z—s
X xř so cň
Os £
xř
SO cn
Z~s £
o cn cn
X oo
CM cn cň ?
CM r00 ©
X cn x-»'
Ό cn
O
Q i
so i
tj
Γγ xř sd
i. £
X
CM
CO
TJ d
«>
Q
so i
TJ
CM rí i
V)
SO ·“ z-> wf
X
CM £ O os xř »-<
_Λ Os £
cn so „ cn w «ί s_z Θ0 xř cn ?
TI
Os o
O só
O e
:§ >w ω CM 2
4»
X +
£ 5 xř Cz xr «η
ΙΛ sn a
'73
O a
r~
Γ.
©
CM
X cn ε
©
SO cň d>
© cň sn
Os sd zA
X
CM of •S^-Z
OO
X •M *s é
cn cn oó z-h Um um ΣΕ •jm <M»>
Ά E~
CM ©
oo © xr rd
SO
Os sd £
CM va »S
Z**S
X cn o
xř
Os
OO oó
X of
-Z «η oó •s £
cn ©
xr rsn
X <ň cn os
Či cn © of oo '—, oa
X —z ©
rt-fl z-**s
X cn
7
CM m ~ *s š & R £ cn so «η oo oó
Os z—\
X os ε
S»Z \O
OO
OS z—X
CO
CM cn
Q
X
O £
cn
CM s
X
MU s
vo i
s ?
Sj s
A ω
m x
u g
Q
M
X *M
U tt o £ s ° \o
C4 so
CM
CM «η
CM
Z~S £· o
TJ •s o
co s
Q sd
TJ ©
xř z—s
X cn •s m
\_Z «η
Γζ cň
Os cn i-í zA
X
CM cn
Z^S £
o β
Ό
O
X íí s—z ©
«Λ £
CM co
Tt •*r r-’ os
Z1—S
X
CM fl
SJj oo zA ~ X Γ- —' zA of X β 'l 00 £
O oo <U CM ΪΕ
E ± •n x
tt £ .s <w N « 2 j & Z -g
CM «η o
CZi
Q só
TJ
OS <r>
U
O ϊδ
X oo
Os
O vň os
Z-*s
X
CM os oa
Γcn cA
UM X *° S ►» «
CM «Λ
I .
139 ·· ·· • · · • · ··· • · · · • · · · • · 9 9 9 9 99
9 9 9 9
9 9 9 9 9
9 9 9 9
999 999 99 999 ©
r©
Tt
O zA s 5? T- of , of x2z « 8
P ?
£ £ £ ~ 23 of & - © H -φ C ©
C
ÍC £ m Fi £ £ *T Zxl
B £
—z ©
CM
CM £
CM
B on ©
© oó ©
CM i
a is H o>U o . λ >« > tt tq oó £
0*5 oo £
0*3 of —Z
V3 tq oó «X £
c*i cm “ g of 'tz
O © CM 00 (t 00 z-x <x
B B
Tt
O
CM
ZX
B
CM on «X x-z fx tq oó *x £
CM £
CM £
© £
•X © XC
CM o
© rt £
on oo o
oó jg «η cm «η © tx «κ £ on
0*3
T o
i
Λ ©
c~ ©
oó b
of
-O
Tt
Tt on o «—· tt z-x 04 t É a o
I
XO ©
on ©
£
0*3
XZ
OO «Λ
OÓ «X z-*x
B »—
ť.
O rx ca 2 Q © £ «Γ <N £
=5 § χό © z-t £ B tt CM
É
CM #
co
ZX ω οί rn > oo ¥ ’ í © +Z-X
CM (O «η tt ž
H Q tt. ω
CM <n
4S
4»
CM <<3 ©
CM
CM £
£ x»z ©
CM z-x
ÍC £
m
Os
ÍC
CM «X £
O
Tt £
£ ©
b
0*3 ffi. ’
Oí /~*x © B
ON x—' 5
B
CM «X
E, ©
t-?
£
Tt ©
£ l>
0*3
0Ó
©. £ «<
£ B ™
of (B oo oo
B
0*3 £!
© oó
Tt
ON
B
0*3 »x £
\© *Xm Π* ír** m *— *CM ©
C-?
© ο— tx «X z-*X
B
0*5
Tt ©
0*3 _ »x £
0*3
Tir-ζ rn z—*x * o fl o
Λ
Ό *x o
ca ©
rt
«. θ' £ zž t~~ «X χ~\
ÍC © on © o
ca
Q
ÍC
0*3 of 'Ý £
CM
O «f tt
Έ· c?
Tt
Tt
X
CM
0*3 ©
O £
oó
%.....g
Tt í
o
Λ
T3 o
<Z)
Q
I
V©
I •o r0*3
0*3 ©
©
0*5 tx £ £ £ ON tt *x
Ε τ
Tt © 0*3 ' © CM
CM 0*3 xo rx
- B E -u
4>
Tt
V©
2 · P Cz = tt
I -I
Γ™* §
© o V5 «η ca tx
CM
V3 ©
V5
0*3 © 00
B
CM •X ©
z-x
B xo
XO
V3
XO
T3 £
.5
140 • · · · » · 1 ► · ··· > · · «
I · · 4 ·· ·· ·*· ·« « >1 !>a y s 'řn o í> 'aS
XJ x-z ©
«η
A £
cn
M x»z ra
Z cn
Os cň cn
Á in ra cň
A £
tn
XzZ st ra
A /—> z
St ra ra
I cn so >
cn t
XJ
XJ
A
O cn
G só
XJ £
E
X«Z o
ra
X
A z
ra co ra
St
OŠ of ra cn oó ra Z > ra .+ ě 2 ra so e
á £
cn ra ra ra z
É
SO
SO ra
A
Z ra
Z ra © *n ra ©
ra
A £
cn oo cn ©
é ra gj
Jí ε
X . x—/ cn ©
©.' :&3 vn
OO
SO ©
ra £ £ ra Z cn so
Z ra ra st ©
o
XJ
XJ
A
O
Q só
Os 00
SO
A z-**.
Z ra
Z ra ©
ra ra cn ra
SŤ cn -r
X ©
cň
A
E cn »?
Jt cň ra ra
A
Z ra
A ε
ά' o
A* £
4—<
OO ©
ra cň
Z ra
A ε
ra cň
Z ra m
Os cň
Z ra oo st wn ©
Z cn £ ε ε.
ra
A ε
co s^
OO
OO oó
A £
Z—M
Zt
CO
X-Z
Z' * oo a
‘2 co
X) ©
OO oó
SO
U
Q x
oo §· e §
žř so so cn cn ci r
o
JS o
cn
G
X
XJ.
Z cn «Ο ©
SO — co
X ©
cn «ň o
ra ra cn so co © cň so
A A
Z*“S Z-S
Z z ra ra ε* ε
X»Z X-Z cn © oo cn cň 4
Ht
ST) z
ra £ £ £ ra ra ď ď tn o O ra © cn St © {£ cn st ra
SO cň •n
SJX
I >V3 !
Z ra ε
X
X—z ra ©
so
X
X—z
SO so
OÓ cn £
cn £· §
a © o tn ©
St ra co
X
O cn
Q só •ó.
Z cn x
ra cň _g β
un ra £ £ t*S z «τ ε
V—·' wn o
OS 4—<
cn cn
CO tt
Γ-ζ cn z->
£>
o o
•o
A
O cn
O
I
Ό
Ό.
X-Z M X © X X , © £ ~ z z
A *“· .ε β»
X-Z S»,Z
Z
CM
X OÓ O z z ra Z
Z •5 ξ eg
O © Q s
<
'2
Q so cq ó i
oo r
&
o δ
c •Λ ·§
O
s.
X oo
Z o
-5» «
i cn
M—» tti cn ·** § g ·= š ra »¥ ra
SO
íř £ .··§
OJ 4& • *A
ft «S
ra ©
142
4· «4 • · • ··· • · · • · · ·» ·· *s ·· ·*· • ·» 44 9 · • · · • 4 · · • · · *·· ·· ·· «4 ·
i. s^
Ζ <Λ rrs X rx z*s
X CM - *C3 ©
sd £
rs «X co —Z ©
©
X rx
B rs rf £
CM
CM
X
X
X
CM co
Λ x-z
VS
SO ©
vs ©
sd •s čj?
CM «X ©
oo sd
B rs ©
Tt
X t-.
rs
X
B
CM rs vs
X i
Tt <M
X £
rs
-O x«z
O
OO
Tt «X
B
CM £
o en co
SO
Tt
X
Tt
CM
X
X
CM rs
O
CM ©
oo r~> · rs X rs z-s
X «MM £
•s-z © X
B »— r» ε
^z
VS © sd —
B
Mj> CM co
JO x»z·
Tt
CM ©
vs ©
X <*S rx tt '—S
M5
O ró —S ·£?
o *O *
o co rs tX rs ©
©
Tt
Tt
Tt
0Ó rx
B
CM
OÓ rs
B
4« .75.
Λ
X>
A
O §
o so *© *£ fM
CM .£ z: 3 O £, o
rU
O co ©
Z
CM rVS
CM
X «X z*\
X
CM rx ε
X»z
Tt —— X co
X5 x_z ©
OO oo
X tt o <N £c 1 $ $
CM ©
C3
Ό
O >
VS
CM
Tt ©
oo
X *X z*^x
X
CM
VS
CM
X s
a §
CO <s o
co
Z §
I •X3 co
X!
s o
O
SO
X rs
X
4··« rx ε
SO
U-J cn zg o
o
CM
X ©
r~ vs fc* .S i g ? §. 'a
rx £ o cn /-*S X CM
© Tt á
X rs © rs
zX X 00
X CM zX X X 1
rf CM rw«
oo CM X (
SO
X rx
B r © ε °°1 vs JE © X t*» — co
I
SO CM © CM sd X
CM t-s
X s
so rs
X
X rf cn z«-ΓCN •X ε
rs
CM —
X Ώ a
CO rs t
CM
Tt
X o
co z
Tt so rs Ό X' ,
CM ε
VS
CN rx ε
CM
SO © oo ©
rs
X r«
B rs ©
© sd
X
Z. rs — X “ £ Tt so z
ts vs t £ · sd š
CM
X. CM vs rs
X vs oo
CM
X i
CM
X so •g /
VS é z: P u H 3 °
X
Tf
CÍ ffl so o
2Ξ o
cn
VwZ £
o ·£
2« o
ε ©
© oo ©
oo
CM
X
CM rs
CM i
rs
CM
X £» o
a
Ό
O
CO
O co
Z
Q
I
SO
I •a so r~ so zX
X
CM so vs
X •
© vs
X
VS rs
X rs
B o
«—»« rx
O
CM
X •o o
a vs
Tt
X rx
B
CM
Tt
CM
X rx
B
T3 •o
CN
O z*^ ♦τ·
W-* os z
rs ©
X rx
Z*>x
X rrs
X ε x
V-rZ . CO es
J= rs
O o
©
SO fc* ·£ . £ 5á o 2. ? S. —> *S«
CM
• ·
144
Cto
I. ti > a
Ok r· d
V» z*s
X co γd ci
Vk z-*k
X
CM
O co ď
I
O
Cl ci o
«O
Vk
O
CZ)
S
O
I to
I
CM
JS
Q
O o
O
Vk £
Cl o
co rř £
co
O\
Ok cd
X
Cl
Ó d
X e
o
B.
CO
O ©
tř
I
Cl
Ok to
Vk £ V—9 £
x-z
O
O kd i
to to
Ok
Cl oó
Ok rr rř
Vk /—s
X d
Ok co cl
Ok to d
Vk
2/ co
Ok
X co
Vk
CO *4-Z
TT
OS co
Ok d
to’
X
Cl
Vk
Ό s^z
SO
X
Ok 00 ; oó
SO co
O k© to íd g £ ►o ro £
co to
Cl to
Cl
CO.
o oo
Q
I to
I
73.
oo rř z-X
X d
to
Vk £
co
- M Ó to X Ok
- z-x & X to w £
co co rr oó ε x χ-- X co x d Ok ¥ S Í6 rt XCO
x £
u s
CO
Ok tn to oo £
d
Vk k—z O to d
Ok cd
Vk £
rr to cd
Z-X £· s
š
Λ
Vk o
CZ)
O to
Ό t>
Vk y**\
X —
tn x_z d
rr rř
Ok d
cd __Vk
X d
Vk ε
X—z
O cd
X ci d
co rř z-x
X to oo ci oó _Vk sc w
crř o
O rř
Vk
X d
rr rř d
r· k—z rr rř
Vk £
co to
Ok z-x
X
Cl rr oo co cI d
z-í. Ok
J2 oo ~ rř <u d ϋ 3 d
co
X a*
O O CJ ioU co d
X
ÍM
X til
X a
o co
Ok d
ci
Z-X o
a
Ό o
Λ
Vk
O
CZ)
S
Q to
Ok dcd £
d o
to cd
Vk £
d d
* ε
S-Z
Ti*»· _«»
5±? τ» v* ε <» «η
Ok to
Ok to oo d rr cd d
CO u= e2
J= e
rř « .5 co
» · · ·
147
Ό
ί.
I >υ § .
Sl ^*2 ce
E £ E 2 . H S, Ě ro <S £
Tt £
—z
Tt
Γ «η
Os s© r>
£ rs ts i
rs <s oo .M *n oo oó 53
Tt <M Γ• i •n sd ro i
Tt oo rs
Tt oo oó
6c x £ Č
SO „ •S /*s.
£ £ rs .«· OT. ·Η co 5n
X· «η rs so -CŽ rd 00 OS SO rs o
£
SO *>
T3 s«z
Tt
Tt
Tt _x
X rs oo *s
6c so
X
Ό
A
O co so i
ro co
Tt
X •o £
s»>' os o
Os rd «s íc ts •s
Z“S
X rs g
cs co cs’ •s z—s
X ro c/T sZ
O ri f
w oo co
S»Z oo tť od £ í ro Os - O z—\
X ro
X
CS
Ό
-O
--Z
O
O\
X ro
Í5 o
X cs
Ό v.z 00
Γ~ ts
SO co
Tt ««
Z*“\
X
CO © Ά e 50 E v» so
ΓΙ''· £
£ ro rs é 1 £ -e i
Ό g •o £
cs
Tt
Tt
OS
6c ts
SO r7
X co in
X rs
Os oó
X cs
OS
Os cd
K)
STí t-4 £
Tt t-4 •s £
cs •s •o s_z
Tt r<
M s-z so
Tt co
Tt ««
6c ro in
X Ό
O co
SO Os rd
X rs
Tt r-4
J3
6j 04 so Os’
J2 oo Γ-; _< rd r-4
X ts *k •o “ Tt < Γζ _<· oó os et P ·Π 5 ε 2 €
SO A
Os $
CC
CN
-i
B ? Q.
£>
o a
a s
x
Ό
O od
Q sd •ó
O\
X ¢2 ts «Λ
O £
ro
O rs oó »>
X ts
ÉE o
iri
X* © .s E Γ2 š & ?
fC z-*s z
X 4-*
ξ s ro »— Os
Tt ts *s co CN r-‘ od _»v
ts r* SO *s /*s X
CC X CC «*«· 4h
O rT z-^ »k ε
M Ό X ε S»-/
O Λ CO o •s -—z «Ο od
•s o o rs S a o
OD rc 1 X
2 9 Ό O OO O r-5 »>« ♦k a s—Z
SO a zX Os
±' £ X OÓ
© sn >
E Ό
Tt
O
CS <g s
o
O
SO
2» s
X N © 2 5 δ a.
««M*
-< CU
SO i
• · • · · «
148 •o £
>U l>á μ* «Λ
SO so cn
I
O
CN cň
9' Z—\ cn
O oo cň
Z*\
CN cn cň
Ό
CN
CŇ z?
o
Λ cO o
|
I so i
•o oo os so £
CN cn rp £
cn o
Tp
Z—\ cn
O cň £
o t
O cn
Ό
O
Q.
Ό £}
Os
P^ £
w o
oo
CŇ zX cn
CN ťZ
CN cn
Os
M.
CN
CN cň
- ce co X> z· k—z cn
VS SO p4 oš 3 £ £ čí
CN Os £ os **> CÍ £
OO n· so —
cň £
SO
O o
p4
Z«~k
CN
Os p4
Z“*\
CN
C~*
OO £ £ m ε
CN ε
o cn
CŇ
I
Os
994
CŇ
Z?
o &
Os
Os cň
Z-^ cn .
£ ε -- £
CŇ
Z~\
CN so os
SO
Z*s
CN
Ό
T3 kM1 so
Γ-;
P~* rt <*?·>
z—\
CN ε
SO
9*9 rn
I cn cň
I
CN
Γ*· o . »“* POS o
p4 cn
CN
0© £
Λ
CO
O cn so cň £
CN £
>—Z
CN cň
I
CN oo r- 00 z-í °° cn a E ~ k_z CO
SO
OO
O
CŇ £
tp cn oó z-s
Ό k—z r* ω «η > cn C <m
I
2.
>n o
CN šo
Έ» .£
I § •5; ω <V G, M. 5, so
CN
Tp'
2Z 0 1 cň — sb oó
os so 9 z*\ 00 9 Z*\
Έ- 3 OS 3
oó cn so 9*
<D - O £5 8
SO
O
CN š
X
SO •9 d
o
SO
S a>
SO
CN
CŇ
CŇ o
§
Λ
CO
z.
O
Q
I
SO cn w
S»/ <n σ\ rn cn oo
SO cň £
CN £
pk
O
CN
J5
SO o
O so o
o cn
O o
< = .11
M m
£ ε,
Os
9·Μ pk* £
w
P oš /Z~\ cn oó £
OK so o
oó £ 9—1( w
£ cn cn £
CN ~ ε <ň
Os
SO z—4
CN
Os
OÓ •o
Έo os t9 z-s m
Tt oi s
o ·§ o
Λ tO o
cn
O só
ň)
CN
TP cn
Tp
É cn co
Z
Os
Os c~•cp ρ4 — o cn mí cň
CN cn
Tp cň
CN cn cn cn
.
o
CN «η «Μ δ
<
Q
CQ
S:
O CN t Os
CN OÓ P z-k ~ 3 £ 3 £ oo Os. cn . I
—. X* 00 ε
k_z
Tt
Cs cň
Z“»s *T«
9M
CN pk c
OO
O «—*
Ό x: «Ϊ,
22- 22 so %
ε i
o..
íS·»1 a
2 0 1 & 0 a •g
m v-z t- G 0 J3
I
O
CN
CN
I
149
Tt d
en
OS eh
TT o
ch so oo eh
I
X en
OS sd x d oo so. eh so X d d „ < £ d d d
Z—“\ d q co »—
X en
Os oó £
TJ
TJ os d
A Z—s
X £ ~ ch
I en
I
Tt r> © cn A
Z~\
X d
d eh
X en
Os
Os
SO
A £
C4 o
Ch od
A £
d vs d. oó d
eq d
cn z-S O)- -X SO —
X cn en
Os ch os d
d
Z”·“.
X d
CO
A
O co s
o
I i
T>.
Tt •q ch
I
Tt Tt en
A £
d £
S-Z ~ <*>
OS
OS eh
A z*s
X d
oo os eh
I cn os eq ch
I
Os ©
d
E S «λ Q
Ě «
& o β
•s 1 gz g a •g
m cl §
© vs d
A £
d d
£ 5 m wí os !2 °°
OO ©
d i. i—· 00
H-* & řa
2 •*Tw s &
s s so en d
d
Z~\ d
I
Λ
CO od so eh
X d
cn
M·
X cn co •O
Tt vs eh
I
Tt
Tt cn (ZÍT
N·/
O
O m
OO
X co »— x^H
-- en υ
Tt
Q
O oo S G sč> d t
d
A
E,
Os
OS
Os
Tt d
£ en en cn ©
d SO ch -=. · O so d
d cn
Os d
eh £
d
É d
Os eh oo d
d
I en ©
d s
o
S
a.
s so o .o
I
S <2 c
>>
&
&
o •g o
e ©
d.
ď z—' í
-§ &o
A
O co s
so d
£ d
d «
oo o
A z*“\
X d
© d
oš tn
X—Z v>
d oó •oo
Os +
Tt O O\ X Tt ZZ>
Λ
- Š o &
o «η d
£ §
o
ZS
B—
> · · « · * · ·· • ·
151 •o p
>U £3 >y z «β a
CM cn _t
SO
CM £
CM cn cn Tt
£ ε x-x
x-z x—z a
SO a cn «X
© CM
«X Z*\ a CM 1 © VS © © Tt
X CM «x £ « £ CM
00 «4· CM .«X
X-Z 03 cn jn t< °) - oo z-x ».
» £ „ — xS- ό”
Os «—i ”’ h 2 £ £
Tt a
CM
SO ©
£
CM •X ε
o
4—4 cn i
OS
CM a
CM
Tt
Tt xA a
CM
Λ to «X b
o
TJ
O
CO s
O i
SO cn
CM
CM
CM rĚ £ = CM rf X
SO ©
cn
I
OS rγχο’ x-z
Os
4—4 r—· Tt
Γόη cm
I
OS 00 cn «X a
CM «X
T3.
CM *x £ cn <zT so £? £ - rf tz> B
SO cň m
so £ £? cm a ros
B 73 TJ Tt ΓΧΟ . COO z-x SO nr* so a #X *x £
CM 0O «X >T (C r>
w o
X
TJ o
co
S
O
Tt
CM oo so
CM «X £
CM ©
cn
Tt
Λ s-\ a
cn ©
©
Tt
CM
CM
CM © «η
CM £
Tf cn £
CM so )g °
cn cm cn o ή a -> © + * §
Tt
CM
CM
CO ,c •5
I
Tt
CM oo
T x-x w' a a
r. tO ♦z X-X X-Z ZX.
a °® cn · •X Z**\
Z*\ ►«!* a a «X
- ns oo r-č ©
CM
OÓ
TJ
TJ
SO rsd co v-z *n
W—4 a
CM
CM
Γsd oo
SO sd
Ό un
Os co
so o; «X Z—Sk - as cn cn· cn
© cn CM cn
© «X oó
£ £ CM Srz* rr £ £
CM O W-M
cn ©
»s
Z“*x a
CM ©
CM ©
£· o
co X.
© rx·
CM
5? <
CM CM cx ε Tt
I cn CM
Λ Z**x a
cn tn ©
a
CM
Ό to -O ·— © «χ-> CM OO oó ©
«X £
CM ε~
TJ
T3
H
O o
<!
«
Tt
TJ
O
ΪΛ
S
O so a
cn w
x-z <r>
Os • O SaZ O
cn oo OO
*« so
£ CM 1 cn Γ- z*s a
T3 ΧΟ £
•n «η x-í a «Λ
cn CM Γ-
•x vf «s Z*s zA
a o a a
CM on
•X «X •X CA
Cl· Tt Cl·
© Z“X SO m
CM a cn Os
cň CM 00
«X £ •x £ «X £ «X Z“*x a
CM Tt
•X cn •X *X
*o Tt Ό \wZ •o Λ*·'
<u so
SO «zs cm
CM
CM
J>
¢2 ©
CM «g
O s
J2
152 ·« · · « * • tttt ·· tttt tt · · tttt · · • « · · · tt · • tttttt · tt ·· ·· tttttt ···
P s « fl Λ Mm x ·§ fe >U cn cn oó í= 5?
CN d —z K CN
O so oó ϊ š „ CN
O o — oo SO £ i m χ cn os cn ?
vn tt oó
ÍS m*
CA
Sm/
CM oo rs £
A TJ rs
O co £
Q
N3 CN 73 ·>’ OS £ δ cn s
CN tt*M
S í o
vn rCN tCN
X
Tt so cň
I
Tt cň
X
CN
OO
CN cň
X
CN cn
CN i
TJ rs
O
I
SO
SO cn
Tt rs £
cn •s w
ta—'
Os
Os cn
Tt oó rs /—S χ· cn vn vn » n . t-í rJ £ · *-* cn <ύ 3, cň vn . CN
X
CN
X
CN ϊ E. =
X
CN
CN
Os cň
CN •s ε
cn cn rs x**\ /—*s &
•M
5Λ o
£
O o
fe
X
CN
SO
Tt
CN cn t-í — cn so
CN ·£ t-í . oo o OO X vn
CN
O
X oo o
fr
I f £ z CN cn oo
CŇ rs £
CN vn
CN
CŇ £
CN
É »S»X
CZ5 cn
Tt £
cn
Os cň
CN oó rs £
CN £
ta— vn vn
CN
CN cn
X cn n
cn vn CN
CŇ OS
A
TJ rs
O £
Q
I so
O
X
Tt £
cn £
Tt
CN
Os
OÓ cn
X.
zk N3 CN cn có ? ®
S vrt W) τ
e fe
O vn t-í
X o »- X ε ϊ! í vn cCN
X
Ě •c o
2* c m rm
X . £ CN CN
X
CN -t rS cň SO Z-OO X X CN á
o vn
XJ
-Λ O o x
CO CN vn
SO SO - CN' so fCN
X ε
.5 τ>
m
I cn cn vn
X cn cTt t-í £
B cn cn
73, so
CN t-í
O oš os
Os cň tTt t-í so X • CN
CN cň
O
Tt t-í cn vn £>
o
X
Tt —z cn cn tOs
CŇ
O X CO CN so cn • <N
2z CN
00 CN 00 t-í oó
X X CN taO so 5 k
tr—
CN .o
X oo rm fe c
t5 ‘C
8.
o
153
O :§ >w >y &
• · ftft · ftft · » * ftftft
9 9 9 9
9 9 9 · · • ft · » ♦ ··< 9 9 9 ♦ · ··* o
CM
X §
Q.
X rf co i
CM rr cd
X
CM oo £· CM OS cd OO
X
CM co r~ co
O rf
SO CM WO co i
T3 t-~ rr oo*
B co rr wo fd £ B
CM CM £ X os •d c* rr
B B
CN — o <*> w <*>
cn co χ B á Ξ.Μ Ό va ✓
X wo r*
CM
Ě
Pí e* i
CM
O
B
Ό
O
O.
X rr ί-ζ cd
CM rr cd
B
CM
SO
CM cd c—v £» o
Ό ft o
co o
si
Ό os
CM es so
JO oo t> CM Os oo • so so oó
-SQ.
rr
X
CM
CO
C~
B co ©
rř
X co
X co o
CM
X t
CO td
B
CO r~ rf oó z·^
X co rr wo íd >4; z~z
B s
CM CM £ X wo
Os cd
C·» rr fd ©
oo
B rr
É «ΜΜ ft
B eo wo
X
CM „ ***> CO fť\
Sd ta •35 'w-*** co wo £ .8 t? 32 Ss *c
I s. z &
CM wa
O
X
Ό
O
o.
CM ft ε, rf rf
X CM CM
CO td
Ό
O
o.
X
CM
CO co
C> „ (Λ cd Ό i ’ wo wo oo © co cl oó
Η' —Γ Ur* so ft
Ό ©
co td ft z-\
X
CM
CM td §
S
Ό ft o
CO si
SO cd
I rf cd ft
Ζ“\
X rf ©
cd
SO
CM
X
CM
V3 \-z
CM
Os
OÓ _r>
s rf
Os či
T* a
a o
Ό
O co
SO
CM
E* s_z
OO
Ό co wo
OÓ
X co rf
WO
X
CM ©
Os cd o
§
Λ
T3 ft o
co o
si <
T3
O rf
OÓ ©
SO
X
CM í S ·?
s 2 > © C CO ©
CM
OO
CM
CM
OO
CM e3
SO
CO
H
Pí c
*3 •c ©
O.
'č.
CM £ c
i. 1
CM
CM o
o wo co
4= č
ř— ©
O
CO
154
X
CN
Ch
CN cň
X
CN
X o CN X á 5
- CN n <n xi· oó
A A £ £ cn fřj
Λ X w ef cn m
£ X & r tn
CG a r s s « a
Vi .
o >y & 3 & 3
C © £ M· »
O ffi cň cn ε
v—z vs ví
S
A £
CN £
cň i
Ví
CN cň
A £
cn &
s
CŇ
A £
CN £ £ £ 5 *S s t oó x £ cn ta
Os S oš <**
5Ώ s g cn
A ε
-z xr rxř i
CN Ví CN i
<*n —
- X
-s X X X
CN W
Ví xř r—
X so i £ £
A Í2 *—* *s.
X
CN
£ S«Z OS cn r- xr
_ A r-’
m CM £ CN A £
A 3z
-X OO cn cn
Ό cň rš
A g £ CM A £ £
2 Q £ ©·· A TJ A tn
SxZ S.Z
só Ví so xř
£ cn CN Os
cň r- oó
J) OO ε 3 cn oo
CN i
cn
XT cn
CŇ •~s £· o
TJ
A
O co
MO *é.
X- Ό cn
Tt 00 £ £ cn tn £ Sxz g Ví © VI xr t<
A X £ £ a S
X £ o £ $
X
CN
V» cn
A £
Ví Os r — X ? £
-§ Γ2 <N
Λ >w_’
Ό χ o £
CA CN s ě
OS oó £
CN £
oo £
«!
S &
«Sa
*. a cn
Q \o vn
I ·*© •° xř <o oo °°
Ví
CN !
xx oó a
£
S
CN
..
CN o
oó
CN
OO
CŇ
A £
CN
A ε
»z
CN
CŇ
Έ· o
a
Έ
XI
TJ
O
Q
I
V©
I
Ό * w
LB e
XT W-l cn os t-~ oš
A _ £ £ X3 co
Sxz -^z
00 CN OO Γ— OÓ
A A
Z***s Z~\
X X
CN — o
cn ·
S
A £ s?
CN JE ε «τ '—z XI V—4 fe**
S š x Os £ S= CN Μ
-z tn í š
X OO
X cn so
CN xř £
cn ros cň
Os
O
OÓ
A
Z*“\
X xr o
V) <u so *
SO
CN
P o
Ví c
es
-E <u c
O -·§
TJ cn
CN
Os cň z—— £>
o a
T3
O xr r-š
A
Z-*s o
CA o
só
TJ xř cn
Os
CN
CN
155 ♦ ♦ • 4 4»
4 1
4 <
© £ «Ί oč Γ .
X
CM
Vi Tt Γ-’ z—x
X
r- © cn o SO © CM
cn oo CM Tt *x z**x £~
X «X «X £ Tt Z“>. ffi cn Z—\ *r* ♦—·» «X X cn C «X CZ3 ✓
£ é
Tt
CM, /ň *x £
CM ©
Tt &
x-z
Ό ©
OÓ
CM cn rt £
CM o
r-;
CM «X
Z—x
X
CM tO) © cn rt
SO
CM
X cn
X
Tt
I £ Η
M Λ W CA
Ρκ i . Í1 > ΊΖ so so F2 ri «—s, f
Tt tt /•V
X cn ©
oo oč cn (t
Λ ©
O CO q £ xč> CM •a í= £
«Γ
Os
CM ás g
ctí ž·
Os
CM o
fll
5S u
CM
ÍS —z rTt o
I—\ t
SO
Tt
S £
£ '«Z
CM cn <<
«X £
CM
CM tt tT oo £ ? <M o
co s
SO ©
ví tt £
Tt
Λ ©
«X o
co o
I
SO
I ©
OO Os SO CM n- oč »χ £ £ cn — •X «X co tt
O so * ω oo
Ϊ 3 cn
Os
CM
S cn s
o •n r© cn s <
oo to ú? řto
O
O
É3
S g
ft,
O ►>
u ©
oo
CM s ε vs so 00 o vt © ?· <M cn £ ££ CM CM cn ©
OČ
M cn
CM
X so
X«Z
OO
Vi cň *>
£
CM cn cn sd
X so
CM oč .£ ε £ ©
Vi cň «X
Z*S
X
CM
Tt
CM
O CO cn
Σ Q
I
SO © so
CM sd £
E1 x-z ©
CM sd ft
Tt
Vi
X
CM
CM
Λ
E
X.
CM
Vi
Tt tt ω oo ©
cn ca
X oo ě
&
2.
c,
O z
cn
SD
SO
CM £
CM £?
X»Z cn
CM £
so #s ©
cn
CM cn ©
so
CM
X
CM
CM to M© oo oč £» o
•3
O
Λ
T3 rs
O co
Σ
G
I
Ό i
•σ
X
Vi js t-~ cn © ucň oč
X X CM Vi
E £ <U xo
Vi ©
so
CM cn £· 1 .11 » · T • · • · ·♦
9 « ♦ 9 «
156 fe o
;3 >č
1.
JS >y
X
CM —— ·* £ s
CO Os *f 'Ά có ? P cm £ <
co wo có z-í.
£ CM £
SO s 01
- o £ ~ *1 ™ x
Λ WO co fe oó fe * *s p P £ ~ K o C-4 £
CM rf řn wo x
co
X
CM s so Λ WO x> ei o
§ so i
X) £
CM §·
CM CÓ oo
X
CM
Tt r£
CM
OO wo
Os r~p—1
Tt
OO
CM £ £ co t— rf rf sfe fez fe CM Os CM w
feZ
Tt
OŠ •1 *£
SO θ'
O £
CM
CO
Tt £
CM
O
CM
O fe.
d o
Λ a
o
X3
O cn !
ε as fe WS O pf
Ά X
CM
P ws £ ”· CM «t ε
I
CO
Os
CM
CO r-‘ «k £
CM *
XJ
OS
C<
CM CO Tt CM i
CM cn CM £
co 'w-z
Os £
CM tn tn cn £
CM fe o £ S cn rf X
CM r- ·>
fe Ό • s^z
X.' sS* £
CM
X
CM 00 °® OÓ £ »p
P feZ
Tt fe.
OÓ
O t~sd
I
CM
SO sd
CM
5Λ oo
Tt
Tt
Λ £
CM co wo
C^ i
tTt
Χοή
CM Tt το £ so + ϊ $
Os
CM γΗ
Pí >>
s '-3
CM
CM
CM
SO
X. c— CM o cn T-£’ CM
cn Tt tfk X»
£ CM «s £ T»H *X-Z SO
E fe.
£ cn £ O feí CM
X co
Tt £
§ •a o
-X «k «
o
I
TJ·
I
Ό o
cn
S o
só xi
X
CM
Tt cn
CM so
CM
Tt
X wo r- ČS
X Os fe oo TÍ °O S
X <m x c*· \n of £ ~ CM oo
X s E ►C fez v*,
CM
9k ε
*x-z
CM
CM
Λ £
CM so
Os
O
Tt i
Os
OO có £
CM
O wo có £ £ CM CM <D o
wo
Tt
JS
CM
C~ s
CM
X co wo so _r so .£, ‘ CM Os wo
WO sd •s £
CM
OS
CO
Tt č
CM ri wo xr~
CM.
c£ | 3 *§ fi O •-3 ' S i
*3 • ·
157 » ·· • · • · « * · 1 » 11 •σ ε
Β :§ >υ χι >3 ς3 53
5Λ d
to © cd ° ζ<
C? ® X d r ° ť*s © ó v> ΓΓ* £ 04 ε S vo a a © ' ^x to £» Έ § 04 X _n
I ®
CO d
X to d iS . v £ rr — £ cn Σ3 ™ t-Z £ rř d ? rf £ d oo ε íř S £
X
X to x .
Ok w
o %
O
CO s
v©
I •o ε
S~z
O *—*
CM a
OO v—« £
V-M m
Vk £
d rr co
Ok oo oó
Vk £ —·— »r © d to _ ' rr £5 d co
I to rr rB oo rr cS to to oo cf £ ►U m d
<zí d
rr to to ©
CO
X d
CO 00 «*>
00to to to kd to z-x to W cd d w co ©
d rř ©
to £?
o §
o
X)
CO
W
O rr
O to
I
73.
d 2) c*s to rr ď
Vk £
© co cd rř Μ-Γ £ d C?
X χd © - co J6, rř to ©
cd
X
V» fS* o ε X χd to ď £
Ok ' d Ok d Ξ:
d ď
£ d
rf k—· rr d
oó
X X
Vk
Ό *sZ CO ^Z £ 00
SO 2 00 £ cf £ cf d ¥ d W £ co d
co
Vk W g Vk W
S-Z- Z
O co CM
O to <A
Tt to'
to X ·> d + d
«η rř *3 a*
I ©
to ©
£ d
to ©
cd
I to
Ok d
Ok co d
rr d
Vk £
O to SC CM to rř
X i
to to ď
z-x
X d
d
4« o § o 43 CO
W O u f
t g
§ to to 1 O
S ď d
d
V».
§ to
O
SO m
«Λ
Tt ás
Ci • VM i
co d
X co
X d
rf co d
Ok Ok cd
Vk
O
4-, d s'
XpZ to to
X d
CO d
oó
X—z
OO to kd
Vk £
d to d
d oó rr to • ·
158 ra
P :§ ‘O .
II ř-s
99 » · 9 > 9 9 99 » · · « ► 9 9 *· ·♦
CM
CM
KO
CM cá i
oo «Λ
KO o
<a ra
I
CM
B rf
ĚC 3 ra
Ό ©
A
CM
MS ra «Ο . A w
ra
TJ
O co ?
Ό
4.
ca
S cm t— *TJ CM CM ' z ©
<a CM ©
ca ra rCM ©
ca ra « CM 33
PH 10 é
CM
A
Π3 z
<a
A-M ra ffi ra ca ©
* ca ok ρ °°. en
C4 co ©
KO
Γ
KO ©
© oó
S ě B FJ <h p ε
-z ·ζη ca © cm a <a ko cá ko ο Ώ 2 ·> CM + s s ls ra u-s ra
Λί ξ— ¢2 á41 ε © ra a ca
CM oo ca £
CM ca.
CM
A ca
A
Z «η
I ©
cá ©
ra se.
CM ca
A
CO m
© «Λ c ca ©
ra ra
A »a cm r£
H*4 z—s z—s Uh H“< >Ή 04 hH ÍM rf a ~a c, o> ra
-z z » © os
CM © i/)
CM cá ra
2 2 ra cm Ea < 4 £ «a ©
t— cm <a
2> °k © PH ra ca cm ca rI A © 2 ©
cá
CM ca A OÓ
Λ co
Tt
H
O u
I5 ra
O.
co £
§
KO
CM cá ca
A —Z «a ©
CM
CM ©
oo oó
CM ra a
3 ca ko ©
cá
CM 3 2 oo ©
oó
A cm ca i
OO <n
KO
CM
CM © ď Ώ — , řAu
3 2 cs ό » Ό B 6 £-½ «Λ •Λ ra
4=
CM t£
s> .s
43 3
ε X o
ra ε
•a
CM £> HH § ca
Λ «ο ρ •w m
E z *? ra ra O §
Q so ko o « t- ca cm ra
CM
A f** Ή * ca
CM ra ra £M £ř 5 ca O
A MA
Q CM cm · ra ra ra —z
Γ—
CK©
CM
CM
OÓ ra ©
cá ©
CM ra
I
CZ5 oó b e tft 4-Γ «α ÍC o ·
E £ tg
KO «η ra
JS ra <2 .ε ra •a
CM —z
KO oó i?
§
OO
A tí o
w ra ra
O co £
G κό
4.
«a cá _A
CM ©
KO
KO a
SC
CM ra r© ra
A
V»
CM cá
A
CM
KO ko
CM
A
CM o Ή © e r«Λ rvs ra
-C £
δ ko
CM o
ca ra
A
X m
A
Z
O
O
B
CM ©
«η i £
A »4?
9·* Vi £}
OS oó • ·
159 • » ω
Ο,
L
U J3 £•1
5β d
d ni
X
Gz d
oo
S £
F-M
S= g
X_Z *M
SO d ch sd £
d (0 •«-z
SO «Λ rh s_z Os z-< tn 22 © d χ £
M-( SmZ <N
Tt ď
Os z-í. d je d d
P £ o s_z .
JS
TJ ď
§ o
o
TJ ©
d
Z\ .-2£ £ £ « o· *^z © d d ·η sd d
9>
Ί £ _ Cl
X d
s-z ©
d
Tt d
F z-*s
X
Tt
OO d © © r~ ©
rh d d
F · £ FF Z—S X d £ £
í £ N-Z F E, F V) 'mz*
d SO © Μ cn CM OS
d rh SO oó
4> cn ± ě 8 £
OO
Ά
Tt js «ΜΜ
Ě (4 £
'g
I so d
d /M
X'
SO
X
V3
V»z
Os ©
fh i
d ch
Os trs ©
ζΆ
X d
d trs d
d sd
F Z—\
X
F—« £
^_Z r™, d
sd so ©
d
F Z~“X
X ©
oo ”X i
SwZ cn so £
F
E
F «F £ £ ©
d ©
€ o
s
JS
TI
F
O tZ) o
S©
TJ.
SO d
d £
d d
d so /M
X
É s«z ©
d sd d
© oo'
F £
E” z
OO
OO
F £
w
CM vn d
E sZ d
© d
trs trs ©
«Μ £ £ í d _ rf d ©z Tt
O r. X > tTS A
E so t© «η
Tt i
4= ¢5
X d
τΓ trs
Tt d
E —Z ' · © z<
sp JE © ~ z—> :_
X d <N d
F £
RfZ cn f
Ό
O <Z3 x
I
SO
I
TJ o
so
Tt
4=
OO s
.5 ýS
I
o.
Tt ©
d d
s s»Z d
d d
F
Z~S
E
CM
F
E s_z •—z ©
ni ©
d
Tt
F z“\
X d
so
Tt d
F z—\
X d
© ©
Tt
F £ d-1
T £
oo ©
ď
F £
£ d <r> d s©
V2
OS oó
F z-*\
X rt — d d oo
XXX d — z-z ·§ i
•I §
160
·· ·· » · * » · ·**
161
S *3 cu to •o s
a >u
1. tt >w 13 3 >> to
SO d
vs d
so ď
Os d
zrf
X vs rf X vs so «ή £
d so d
rn £
CM rn CM *—s f
ja
TJ
O co w
só ró.
£ m
I»
X_z ©
O oo ©
d £
vs
Os rn zrf
X d
m sd £
£ so
E d rn so
M x-z m
Os oó £
9-9
CQ s-z ©
m oó £
£ x~\
X m
Ό £ x-z xz so 00 vs Os d rn X' £ d d m
os oó oo vs rn ©
vs s? £ hW 99 9 ε
vs »— vs c-l rn sd
O °i co m 2 o
I
Ό i
Ό
O (Χχ <* vs
X!
Ě •g o
S
Os d
vs © sř 5
X rf ^Z c so sS d m
m
SO £
zX £
δ ®® v© d «Ί zrf s© ffi z4 f'
X rf
9-9 £
X-Z © d sd
VS so d
ε xz
VS ©
i
TJ
O co vs d
so
VS rň
X oo d
os d
rn., £
d d
4'
X—\
X d
9M ε * £ £ £ d třs os d
rň
X f*S
OO so d
d rn d
/—X
X
SO
VS ©
d 'rf
SO xíS
VS
OS oó
Z**S
X £
p* «Μ £ £
-Z t·' £
vs vs d
Z~\
X d
X o vs · 4 > d ·+ c S£>
As
SO £ o · 4 s
vs o
so
Ό ca
X ě
•C Λ a *
G O £ a
TJ
Os d
C3 ?9* >S *-* £ s ό a
OS
O rň £
d m
rn d
£ so „ tň OO x—z d tt tf oo
Afl £ ” vs ~ £ ~ CQ ρ- X
Q\ O <n • oo <n o «·— m
X O <n £ rf S d £
TJ
O co
O só *ó d
so' x:
d rň
SO d
rf “
s© +
T· so 2
I
162
I ·· • · • 999
9 « • · 1
TJ p
li a.
. a >tz χΈΐ S ^*•2 Z w>
X β
Tt ε S cn
V) '^s
Os en
SO.
d
ΓΊ
Os £
ι-ύ d
Ό
O en d so O —
A £ d d
Tt cn oo ©
en
Tt £
«Λ
Os
Os eh d
en tn in d en d
A £
©
A
Ό w £ en ©
tn
Os oó
A
Z^s
X
A
W z
© oó £
cn £
en ©
d”
OS oó m
Os
O ZS Ch JĚ cn **
X wi
O Tt aT 00 d Tt © z”s £
SO d*
A £
d en ©
XI
T3 c?
tn x d d o £ cp d
S © !£» i en T3 oo ©
Tt ©
fe .5
T)
SP so
Tt d
Q.
X X
Os £
en
Os d 1—1 Os d oó £ £ «η χ—
-§ £ (U o
Tt o
O
CZ)
I
TJ
Os d
eh £
d ©
E
Ch o
C4
A
W
OTř
X en
A
X X d —
A A —Γ A sp oó ©
©
Os ©
Tt ©
© fe © JE © + d © s ©? 1 ξ «g =1 a d
en
X
A
Vi
W © oó £ en
É χ—z
Tt Tf d
A
Uz vo £*
X—z
Os © Z d
Os
Os en tn £ . © TJ
TJ s-z ©
© tn
T- en £>
o ·§ o
Λ
T3 g
u «!
I rr
Ό
S*z o
co i
sd © tn *n tn
X X en γί X 73
Tt ©
© tn - so d
A £ •s—z Ch Oj cn © en i
A
TJ ©
d
Tt
KS
JZ ©
© ťJS fe .c t5
SP d
en en
A
Sz
Tt
SO d
d
Tt
Tt £ £ d Tzz ' rt tn ;£ d + oo t_. © 2
A ©
x-Z ©
©
OÓ
A £
d d
A
Z—s
X
Tt o
š o
Λ ©
A
O
ΖΛ
S
O só d
A z*s
X d
Tt d Tt 2 z d z-x .
HZ. (χ. ”
Os
Tt
A
X en tn
X d ©
Έ- ©
Ch /<·ξ
X d x© X u sd i > d c © ζζ
Tt tz ©
Tt fe © fl 9-i «S
Tt en • · • 4
163 ·4 • 4 4 • · ♦ ♦* • 4 · « · · »4 44 • 4
4 • ·
4 4 4
4 4
44
Tabulka intermediátů 9
Start číslo Činidlo Podmínky Int. Hmotn. spektrum Struktura
273 dichlor propan 70°C/2h //KOt Bu/DMA 11 m/e 467, 469 (M+H)+. JXÓ χ0ΛΛζ
273 dichlor -ethan 70°C/2h //KOt Bu/DMA 12 m/e 453,455 (Nf+H) XfO
282 brom chlor propan RT/18h / /KOtBu/18-C- 6/DMA 13 m/e 467, 469 (M+H)+. NXX°t> ci—
26 3- brom - 1- propanol RT/18h / PPh3/ DEAD/THF 18 m/e 533,535 (M+H)’.
26 1,3- dichlor propan 70°C/4h/ KOtBu/DMA 19 m/e 490, 492 (M+H)+. NXT U
26 dichlor -ethan 85°C/4h / KOtBu/DMA 110 m/e 476,478 (M+H)+. α—
164 • · • · ·
4 449 • · 4 • 4 4 ·· 44
• • · 4 • • 44 4
4 φ 4 4 • 4 4 • 4 44
• 4 444 «4 «4
Výchozí slouč. Činidlo Podmínky Int. Hmotn. spektrum Struktura
109 1- Brom - 3- chlor - propan RT/ ηΒψΝΙ/ 18crown6 111 změřeno NMR χτό
108 1- Brom - 3- chlor - propan RT/nBmNI/ 18crown6 112 změřeno NMR F F ..O. .,ο'-χ'1' :f Tj F F O·%';Ν θ' *-’Ν '
126 1- Brom - 3- chlor - propan RT/nBmNl/ 18crown6 113 změřeno NMR
123 1- Brom - 3-chlor propan RT/nBinNI/ DMA 18crown6/18h 114 m/e 520 (M+H)+ O--0H
125 1- Brom - 3- chlor - propan RT/nBu,NI/ DMA 18crown6/ 8h 115 m/e 520 (M+H)+ *i ; ; - . , ’ yp 'v.fVJ'··', ......· '· -1- . 12 C i . t
220 1- Brom 3- chlor - propan RT/15min/ KOtBu/DMA potomRT/16h / /ηΒα,ΝΙ/18- . Crown-6 116 změřeno , NMR
165
Výchozí slout Činidlo Podmínky Int. Hmotn. spektrum Struktura
221 1- RT/15min/ 117
Brom - KOtBu/DMA změřeno íS
Α..Λ
3- potom RT/16h NMR n
chlor - /nBtuNI cr''' 1
propan 18-Crown-6
27 1- RT/18h / 118 m/e 490
chlor - KO‘Bu(1.0M (ΝΓ+Η) rf' íS
3- v THF)/ 0.
ZU\ O
brom - DMSO
Cl'' N
propan
Příklad 7
Ve výše uvedené Tabulce 14 je sloučenina struktury
připravená způsobem analogickým k popisu v Příkladu 1, ovšem s využitím reakčních podmínek 100 °C/2 h/l-Pr-OH.
Hmotnostní spektrum m/e 577,45, 579,46 (M++H).
NMR spektrum (d-6-DMSO, δ hodnoty) 2,28 (m, 2H) , 3,16 (q,
2H) , 3,4 (t, 2H) , 3,82 (t, 2H) , 3,98 (s, 3H) , 4,3 (t,. 2H) , 4,48 (s, 2H) , 6,95-7,22 (m, 6H) , 7,4 (d, 2H) , 7,46 (s, 1H) ,
7,6 (t, 1H), 8,09 (S, 1H), 8,9 (s, 1H), 11,07 (š.s., 1H).
Chlopropoxychinolinový intermediát (hmotnostní spektrum • ·
166 m/e 311,2 (M+H)+) byl připraven reakcí odpovídajícího hydroxychinolinu s l-brom-3-chlorpropanem při laboratorní teplotě 16 h v přítomnosti n-Bu4NI/18-crown-6.
Následující haloalkoxychinoliny byly připraveny analogickým způsobem:
Tabulka 10
Inter. číslo Reakční podmínky Hmotn. spektrum Struktura
15 100eC/18h s/n-PrOH m/e 548.5 (M+H)+ 1 fY° ΓΤ°ο °
16 1 zí>N
119 100°C/2h /1 -PrOH m/e 604.44 (mMh). -Cfčr
120 100ĎC/3.5h /1-PrOH m/e 604.44 (Nf+H)
167
Inter. číslo Reakční podmínky Hmotn. spektrum NMR
121 100°C/3.5h /1-PrOH m/e 587,5 (Kť+H)
122 100°C/2h /1 -PrOH m/e 587.5 (Ívf+H)
123 100°C/2h /1 -PrOH m/e 573.4 (W+H) nr
124 100°C/3.5h /1-PrOH m/e 574.4 (ΝΓ+Η) 1
125 100°C/3.5hr /1-PrOH m/e 517.3 (M*+H) dd
• · · • · · · · • · · • · · « · · ·
168
Inter. číslo Reakční podmínky Hmotn. spektrum Struktura
126 100°C/2h /1 -PrOH m/e · 570.5 (ívT+H)
127 Í00°C/4h /1 -PrOH m/e 572, 574 (Nf+H) 1
128 100°C/4h /1 -PrOH m/e 586, 588 (M*+H) XďÁ’ i
129 lÓ0ůC/4h/l -PrOH m/e 546,548 (M>H) -x/5
130 Í00°C/18h 7 1-PrOH m/e 573.5 (Nf+H) iVv Ji t >0X^u
131 100ůC/18h/ 1-PrOH m/e 575.5 (Nf+H) Htr555^ >oTrr^
169 • · · • · · · · « · · ♦ • · · · • · · ·
Inter. číslo Reakční podmínky Hmotn. spektrum Strumtura
132 100°C/t8h / 1-PrOH m/e 547.5 (MT-H)
133 RT/15min/ NaH/DMA potom RT/2h /(2) ρΑ [^γθ\Α>Ι ° 1
134 100°C/2h / n-PrOH
Kromě toho byl 15 převeden na 17
s využitím následujících reakčních podmínek:
RT/3h/LiOH. H2O/MeOH/H2O
Hmotnostní spektrum m/e 534,5 (M++H).
• tt « · · · ·· ··· · · · · · · · • · · · * ·> · · *
170 : • • · · · • « · • · · · ·» · • · 1 « · · · · • » v tt • tt ·
NMR spektrum (d-6 -DMSO, δ hodnoty) 2,26 (m, 2H) , 3,82 (m,
2H) , 3,93 (s, 3H) , 4,26 (t, 2H), 4,68 (s, 2H) , 7, 04 (m, 6H) ,
7,29 (m, 2H), 7,39 (s, 1H) , 7,93 (s, 1H), 8,55 (s, 1H) .
Příklad 8
Příprava sloučeniny 312
V tomto příkladu byl intermediát vzorce 2 nechán reagovat in sítu s chlorchinolinovým intermediátem za vzniku sloučeniny 312 (sloučenina vzorce I) , přímo v souladu s následujícím schématem:
Reakční podmínky byly: cyklohexen, 1-propanol, Pd/C, filtrace potom přidání chinolinu za vzniku požadovaného produktu Hmotnostní spektrum m/e 452 (M++H).
NMR spektrum (CDC13, δ hodnoty) 2,70 (m, 2H) , 3,15 (m, 2H) ,
3,75 (S, 3H) , 4,00 (s, 3H) , 6,70 (d, 1H) , 6,80 (široký s,
1H) , 6,95 (s, 1H) , 7,05 (d, 2H) , 7,15 (d, 2H) , 7,15 (m, 1H) ,
7,35 (S, 1H) , 7,45 (t, 1H) , 8,60 (s, 1H) .
Qinolin SM: WO 9843960
Reakční podmínky použité pro získání intermediátu 2 byly KOtBu, DMA.
Hmotnostní spektrum m/e 270 (M++H).
S využitím analogických metod byly také připraveny následující sloučeniny:
171
Tabulka 11
číslo Hmotn. spektr. NMR
313 m/e 429 (ΚΓ+Η) (CDCb, d hodnoty) 3.70 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 6.85 (široký s, IH), 6.90 (m, 2H), 7.10 (d/2H), 7J5 (d, 2H), 7.35 (m, 3H), 8.00 (s, IH), 8.60 (s, IH).
314 m/e 453 (Ívf+H) (d-6-DMSO@373K, diwdnoty) 3.60 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 6.90 (d, ÍH), 7.15 (d, 2H), 7.25 (t, IH), 7.40 (m, 3H), 7.45 (s, IH), 8.00 (s, IH), 8.70 (s, IH).
315 m/e 438 (ΜΓ+Η) (d-6-DMSO, dhodnoty) 4.00 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 6.75 (d, IH), 6.85 (d, IH), 7.20 (d, 2H), 7.30 (t, IH), 7.40 (d, IH), 7.50 (d, 2H), 7.50 (s, IH), 7.95 (d, IH), 8.20 (s, IH), 8.95 (s, IH), 11.30 (široký s, IH).
Příklad 9
Příprava sloučenin 136 a 140 v Tabulce 1
Sloučenina 85, připravená podle výše uvedeného popisu, byla rozpuštěna v chloroformu a byla nechána reagovat s oxonem v přítomnosti vlhkého hliníku za vzniku titulní sloučeniny.
Sloučenina 136
Hmotnostní spektrum m/e 460 (M++H).
NMR spektrum (d-6-DMSO, δ hodnoty) 2,80 (s, 3H) , 3,90 (s, 3H) , 3,95 (s, 3H) , 6,85 (d, IH), 7,20 (d, 2H) , 7,35 (m, 4H) , 7,45 (m, IH) , 7,75 (m, 2H) , 8,40 (s, IH) , 9,55 (široký s,
IH) ,
Sloučenina 140
Hmotnostní spektrum m/e 476 (M++H).
172 ···» · · ·♦ • « « ·· · · · · · 9 9 · · · * · * · • · · · ♦ 9 · · « · • ·· · · · · ·
9· · · ··· 9 9 9 9 9 9
NMR spektrum (d-6-DMSO, δ hodnoty) 3,40 (s, 3H) , 3,95 (s,
3H) , 4,00 (s, 3H), 6,95 (d, IH), 7,20 (d, 2H) , 7,35 (m, 2H) ,
7,40 (d, 2H), 7,65 (m, IH), 7,80 (s, IH), 7,90 (dd, IH) , 8,45
(s, IH), 9,65 (široký s, IH)
Příprava sloučeniny 168 v Tabulce 1 Sloučenina 173 v Tabulce 1 byla s methylaminem po dobu 18 hod při v přítomnosti HCl, EDC, NMM a DCM za amidu.
Hmotnostní spektrum m/e 582 (M++H).
nechána reagovat laboratorní teplotě vzniku požadovaného
NMR spektrum (d-6-DMSO, δ hodnoty) 2,33 (m, 2H) , 2,55 (d,
3H) , 3,12 (m, 2H), 3,22-3,45 (m, 4H pod signálem vody), 3,43
(S, 2H), 3,78 (m, 2H), 3,97 (m, 5H), 4,28 (m, 2H) , 6,83 (d,
IH), 7,05 (d, 2H), 7,10 (m, IH), 7,21 (m, IH) , 7,33 (m, IH) ,
7,41 (d, 2H), 7,47 (s, IH), 7,75 (m, IH), 8,12 (s, IH) , 8,81
(s, IH) .
Příklad 11
Příprava sloučeniny 301 v Tabulce 3
Tato sloučenina byla připravena s využitím následujícího schématu:
173 • · * · · tt · · • · · · · tttt · 9 · • tttt tttt · · » · ····* · · » · · • · · · * · » · • · · · « · · ♦ · · · tt tt
Reakční podmínky: 100 °C/4 h/NEt3/difenylfosforylazid/t-BuOH Hmotnostní spektrum m/e 490 (M++H).
NMR spektrum (d-6-DMSO, δ hodnoty) 1,48 (s, 9H) , 4,01 (s, 3H) , 7,26 (d, 1H) , 7,33 (d, 1H) , 7,45 (m, 1H) , 7,49 (m, 2H) , 7,53 (d, 2H), 8,70 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 8,97 (s, 1H). Intermediát (3)
Reakční podmínky: 100 °C/18 h/n-Pr-OH
Hmotnostní spektrum m/e 433 (M++H).
Intermediát (4)
Reakční podmínky: RT/36 h/LiOH/MeOH/voda
Hmotnostní spektrum m/e 418 (M++H) .
Příklad 12
Příprava sloučeniny 183 v Tabulce 1
Intermediát 17 z Tabulky 1 byl nechán reagovat s cyklopropylaminem a N-methylmorfolinem při laboratorní teplotě po dobu 48 hod v přítomnosti DMAP, EDC a DCM za vzniku požadovaného produktu.
Hmotnostní spektrum m/e 624,5 (M++H) .
NMR spektrum (d-6-DMSO, δ hodnoty) 0,42 (m, 2H) , 0,61 (m,
2H) , 2,30 (m, 2H) , 2,63 (m, 1H) , 3,11 (m, 2H) , 3,35 (2H pod signálem vody), 3,49 (m, 2H) , 3,79 (m, 2H) , 3,97 (m, 5H) ,
4,30 (m, 2H) , 7,08 (m, 7H), 7,40 (d, 2H), 7,45 (s, 1H) , 7,78 (S, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,84 (s, 1H).
Příklad 13
Příprava sloučeniny 430 v Tabulce 1
Tato sloučenina byla připravena s využitím následujícího schématu:
174
Reakční podmínky: 100 °C/18 h/n-PrOH
Chromatografie: ano
Hmotnostní spektrum m/e 525 (M++H).
NMR spektrum (d-6-DMSO, δ hodnoty) 0,182 (m, 2H), 0,41 (m,
2H), 0,94 (m, IH), 3,02 (t, 2H), 4,00 (m, 6H) , 4,52 (s, 2H), 7,14 (m, 6H) , 7,47 (m, 3H), 7,70 (t, IH), 8,16 (s, IH), 8,94 (s, IH) .
Anilin, použitý jako výchozí materiál (1) byl připraven podle výše uvedeného popisu u přípravy Intermediátu 15.
Ten pak byl převeden na Intermediát 12 reakcí s cyklopropanmethylaminem v methanolu při laboratorní teplotě po dobu 18 hod.
Hmotnostní spektrum m/e 313,5 (M++H).
Příklad 14
S využitím metody analogické k Příkladu 13, byla R7' skupina modifikována za vzniku jiné skupiny R7 v anilinech použitých jako výchozí materiál podle následujícího schématu:
• · ·
9 9 9 9
a to před převedením na odpovídajíc! sloučeninu vzorce I, jak je shrnuto v následující Tabulce 12.
176 • · ·
Tabulka 12
178
• · • • • • · • • ·· 9 9 9 • • 9 9 9 99 9
9 9 9 9 9 9
«
• • • · • 9 9 9
• 9 • * · 999 9 9 99
Příklad 15
Při přípravě dalších sloučenin vzorce I byla skupina R7' modifikována za vzniku jiné sloučeniny R7 u nitrobenzylových sloučenin vzorce VII, použitých jako výchozí sloučeniny podle následujícího obecného schématu:
R97 • · • 44
179
Tabulka 13
Finální produkt 433 434 435 435 1
e» θ' j a tó 1 X X X X
! ‘T rt· t ! a <O z Ctí rt }y z—' O==>^ z— X O o==^ Z— X rt X o z 4 z— X rt S x” v° o=^ z— X
Činidlo/podmínky 1 _1 3-brompropionyl chlorid , triethylamin , DMA; potom dimethyl morfolín 3-brompropionyí chlorid , triethylamin , DMA; potom piperidin 3-brompropionyl chlorid /triethylamin , DMAjpotom methylamin v methanolu 3-brompropionyl chlorid , triethylamin , DMA;potom dimethylamin v methanolu
Výchozí 4-fenoxynitrobenzen R94 R95 X X X. X ;
g ac 2 , <M
··
• · • · • ·
180 • · • « • « • *
• · • · · • · • · • ·♦ ♦
• · • ·
181
4
183
Biologická data
Stanovení inhibitorů MAP kinásového mechanismu
K určení inhibitorů MAPK mechanismu bylo provedeno spojené stanovení měřící fosforylaci serinových/threoninových zbytků přítomných v substrátu v přítomnosti nebo nepřítomnosti inhibitoru. Rekombinantní glutathion Stransferáové fůzní protein obsahující lidský p45MEKl (GSTMEK) byl aktivován pomocí c-raf (Sf9 hmyzí buněčný lyzát z trojnásobné baculovirální infekce s c-raf/ras/lck) a byl použit při stanovení. Aktivní GST-MEK byl nejdříve použit k aktivaci rekombinantního glutathion S-tranferázového fůzního proteinu obsahujícího p44MAP kinásu (GST-MAPK) v přítomnosti ATP a Mg2+ po dobu 60 minut při laboratorní teplotě v přítomnosti nebo bez přítomnosti potenciálních inhibitorů. Aktivovaný GST-MAPK byl poté inkubován s myelinovým bazickým proteinem (MBP) jako substrátem po dobu 10 min při laboratorní teplotě v přítomnosti ATP, Mg2+ a 33PATP. Reakce byla zastavena přídavkem 20% v/v fosforečné kyseliny. Zabudování 33P do myelinového bazického proteinu bylo určeno zachycením substrátu na filtračním povlaku, promytím a vyhodnocením pomocí scintilačních metod. Rozsah inhibice byl určen srovnáním s kontrolním vzorkem.
Finální roztok při stanovení obsahoval 10 mM Tris, pH 7,5, 0,05 mM EGTA, 8,33 μΜ [γ33Ρ]ΑΤΡ, 8,33 mM Mg(OAc)2, 0,5 mM natrium orthovanadátu, 0,05% w/v BSA, 6,5 ng GST-MEK, 1 μg GST-MAPK a 16,5 μg MBP v reakčním objemu 60 μΐ.
Testované sloučeniny podle tohoto vynálezu měly IC50 typicky nižší než 0,5 μΜ. Sloučenina číslo 252 měla IC50 0,15 μΜ.
In vitro stanovení MAP kinázy
• · ···
184
K určení, zda sloučenina inhibuje GST-MEK nebo GST-MAPK bylo provedeno přímé stanovení MAPK aktivity. GST-MAPK byl aktivován konstitutivně aktivním GST-MEK fůzním proteinem obsahujícím dvě bodové mutace (S217E, S221E) a byl použit pro stanovení v přítomnosti a bez přítomnosti potenciálního inhibitoru. Aktivovaný GST-ΜΆΡΚ byl inkubován se substrátem (MBP) po dobu 60 min při laboratorní teplotě v přítomnosti ATP, Mg2+ a 33P-ATP. Reakce byla zastavena přídavkem 2 0% v/v fosforečné kyseliny. Zabudování 33P do myelinového bazického proteinu bylo určeno záchytem substrátu na filtračním zařízení, promytím a vyhodnocením pomocí scintilačních metod.
Finální roztok při stanovení obsahoval 12 mM Tris, pH 7,5, 0,06 mM EGTA, 30 μΜ [γ33Ρ]ΑΤΡ, 10 mM Mg(OAc)2, 0,6 mM natrium orthovanadátu, 0,06% w/v BSA, 28 ng GST-ΜΆΡΚ a 16,5 μg MBP v reakčním objemu 60 μΐ.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu vykazují aktivitu při tomto testu.
Stanovení buněčné proliferace
Buňky byly nasazeny do multijamkových desek při hustotě 20000 až 40000 buněk/ml v živném médiu obsahujícím 5% FCS a byly ínkubovány přes noc při 3 7 °C. Sloučeniny byly připraveny v čerstvém médiu a v příslušných koncentracích byly přidány do jamek obsahujících buňky. Ty pak byly inkubovány dalších 72 hod. Buňky byly poté buď odstraněny z jamek inkubací s trypsin/EDTA a spočteny s využitím Coulter počítače nebo byly nechány reagovat s XTT/PMS v PBSA a optická hustota byla snímána při 450 nm. Testované sloučeniny podle tohoto vynálezu měly typicky IC50 nižší než 30 μΜ. Například, sloučenina číslo 250 měla IC50 7,76 mM v HT29 buňkách tumoru lidského tlustého střeva, Sloučenina číslo 32 měla IC50 1,5 μΜ u HT2 9 a IC50 0,6 μΜ u MC26 buněk tumoru myšího tlustého střeva.

Claims (16)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Sloučenina obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, kde n je 0 až 1,
    X a Y jsou nezávisle vybrány ze skupiny obsahující -NH-, -0-, -S- nebo -NR8-, kde R8 je alkyl mající 1 až 6 uhlíkových atomů a X může dále zahrnovat CH2 skupinu,
    R7 je skupina (CH2)mR9, kde m je 0 nebo celé číslo od 1 do 3 a R9 je substituovaná arylová skupina, případně substituovaný cykloalkylový kruh mající až 10 atomů uhlíku nebo případně substituovaný heterocyklický kruh nebo N-oxid libovolného kruhu obsahujícího dusík,
    R6 je divalentní cykloalkyl mající 3 až 7 uhlíkových atomů, který může být dále substituován s jedním nebo více alkyly majícími 1 až 6 atomů uhlíku nebo je divalentní pyridinylový, pyrimidinylový nebo fenylový kruh, kde pyridinylový, pyrimidinylový nebo fenylový kruh může být dále případně substituovaný s jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny obsahující halogen, alkyl mající 1 až 6 uhlíkových atomů, alkenyl mající 2 až 6 uhlíkových atomů, alkynyl mající 2 až 6 uhlíkových atomů, azido, hydroxyalkyl mající 1 až 6 • tt
    186 tttt «· · » «tt • · tt tttt ·· tttt • · «tttt · · · · • tttttttt · tttttttt · ···· · · ·«· • tt «tt tttttt ··· tttt «tttt uhlíkových atomů, halomethyl, alkoxymethyl mající 2 až 7 uhlíkových atomů, alkanoyloxymethyl mající 2 až 7 uhlíkových atomů, alkoxy mající 1 až 6 uhlíkových atomů, alkylthio mající 1 až 6 uhlíkových atomů, hydroxy, trifluormethyl, kyano, nitro, karboxy, karboalkoxy mající 2 až 7 uhlíkových atomů, karboalkyl mající 2 až 7 uhlíkových atomů, fenoxy, fenyl, thiofenoxy, benzoyl, benzyl, amino, alkylamino mající 1 až 6 uhlíkových atomů, dialkylamino mající 2 až 12 uhlíkových atomů, fenylamino, benzylamino, alkanoylamino mající 1 až 6 uhlíkových atomů, alkenoylamino mající 3 až 8 uhlíkových atomů, alkynoylamino mající 3 až 8 uhlíkových atomů a benzoylamino;
    R1; R2, R3 a R4 jsou každý nezávisle vybrány ze skupiny obsahující vodík, hydroxy, halogen, kyano, nitro, trifluormethyl, Ci_3 alkyl, -NR1:LR12 (kde R11 a R12, které mohou být stejné nebo různé, každý představuje vodík nebo Ci-3 alkyl), nebo skupina R13-X1- (CH2) x, kde x je 0 až 3, X1 reprezentuje -0-, -CH2-, -OCO-, karbonyl, -S-, -S0-, -S02-, -NR14C0-, -CONR15-, -SO2NR16-, -NR17S02- nebo -NR18- (kde R14,
    R15, R16, R17 a R18 každý nezávisle reprezentuje vodík, Cx-3alkyl nebo Ci-3alkoxyC2-3alkyl) a Ri3 je vybrán z jedné z následujících šestnácti skupin:
    1) Ci-5 alkyl, který může být nesubstituovaný nebo substituovaný s jednou nebo více skupin vybraných ze skupiny obsahující hydroxy, fluor a amino;
  2. 2) C1-5alkylX2COR19 (kde X2 reprezentuje -0- nebo -NR20- (kde R20 představuje vodík, Cx-3 alkyl nebo Ci-3alkoxyC2.3alkyl) a R19 reprezentuje -NR21R22- nebo -OR23-, (kde R21, R22 a R23, mohou být stejné nebo rozdílné a každý představuje vodík, CX-3 alkyl nebo Ci-3alkoxyC2.3alkyl) ) ;
  3. 3) Ci-5alkylX3R24 (kde X3 reprezentuje -0-, -S-, -S0-, -S02-,
    -0C0-, NR25C0-; -CONR26-, -SO2NR27-, -NR28S02- nebo -NR29- (kde
    R25, R26, R27, R28 a R29 každý nezávisle reprezentuje vodík, Ci-3 alkyl nebo Ci-3alkoxyC2_3alkyl) a R24 představuje vodík, Ci_3 alkyl, cyklopentyl, cyklohexyl nebo 5-ti nebo 6-ti člennou nasycenou heterocyklickou skupinu s jedním nebo dvěma heteroatomy, vybranými nezávisle ze skupiny obsahující O, S a N, přičemž Ci-3 alkylová skupina může nést jeden nebo dva substituenty vybrané ze skupiny obsahující oxo, hydroxy, halogen a Ci-4 alkoxy a kde cyklická skupina může nést jeden nebo dva substituenty vybrané ze skupiny obsahující oxo, hydroxy, halogen, Ci-4 alkyl, Ci_4 hydroxyalkyl a Cx-4 alkoxy) ;
  4. 4) C1-5alkylX4C1.5alkylX5R30 (kde X4 a X5, které mohou být stejné nebo rozdílné, jsou každý -0-, -S-, -S0-, -S02~, -NR31C0-, -CONR32-, -SO2NR33-, -NR34SO2- nebo -NR35 (kde R31, R32, R33, R34 a R35 každý nezávisle reprezentuje vodík, Ci_3alkyl nebo Ci-3alkoxyC2.3alkyl) a R30 reprezentuje vodík nebo Ci-3alkyl) ;
  5. 5) Ci-SalkylR36 (kde R36 je 5-ti nebo 6-ti členná nasycená heterocyklická skupina s jedním nebo dvěma heteroatomy, vybranými nezávisle ze skupiny obsahující 0, S a N, přičemž heterocyklická skupina může nést jeden nebo dva substituenty vybrané ze skupiny obsahující oxo, hydroxy, halogen, Ci-4 alkyl, Ci-4hydroxyalkyl a Ci-4alkoxy) ;
  6. 6) (CH2)qX6R37 (kde q je celé číslo od 0 do 5, X6 reprezentuje přímou vazbu, -0-, -S-, -S0-, -S02-, -NR38C0-, -CONR39-, -SO2NR40-, -NR41SO2- nebo -NR42- (kde R38, R39, R40, R41 a R42 každý nezávisle reprezentuje vodík, Ci_3alkyl nebo Ci_3 alkoxyC2-3alkyl) a R37 je fenylová skupina, pyridonová skupina nebo 5-ti nebo 6-ti členná aromatická heterocyklická skupina s 1 až 3 heteroatomy vybranými ze skupiny obsahující O, N a S, přičemž fenylová, pyridonová nebo aromatická heterocyklická skupina mohou nést až 5 substituentů vybraných ze skupiny obsahující hydroxy, halogen, amino, C1_4alkyl, los • · ·
    Ci-4alkoxy, Ci-4 hydroxyalkyi, Cx-4hydroxyalkoxy, C^aminoalkyl, Ci-4 alkylamino, karboxy, kyano, -CONR43Ra44 a -NR45COR46 (kde R43, R44, R45 a R46, které mohou být stejné nebo rozdílné, každý reprezentuje vodík, Ci-4alkyl nebo Ci-3alkoxyC2_3alkyl) ) ;
  7. 7) Ci-4alkenylR3S (kde R36 je definován výše) ;
  8. 8) C2-ealkynylR36 (kde R36 je definován výše) ;
  9. 9) X7R47 (kde X7 je -SO2-, -O- nebo -CONR48R49- (kde R48 a R49, které mohou být stejné nebo rozdílné, každý reprezentuje vodík, Ci-3alkyl nebo Ci-3alkoxyC2-3alkyl) a R47 reprezentuje Ci-5 alkyl, který může být nesubstituovaný nebo který může být substituovaný s jednou nebo více skupin vybraných ze skupiny obsahující hydroxy, fluor a amino) s tou výjimkou, že když X7 je —SO2-, X1 je -0-; když X7 je -0-, pak X1 je karbonyl, když
    X7 je -CONR48R49, pak X1 je -O- nebo NR18 (kde R48, R49 a R18 jsou definovány výše);
  10. 10) C2-6alkenylR37 (kde R37 je definován výše) ;
  11. 11) C2.6alkynylR37 (kde R37 je definován výše) ;
  12. 12) C2.6alkenylX8R37 (kde X8 je -0-, -S-, -SO-, -SO2-, -NRS0CO-,
    -CONR51-, -S02NR52-, -NR53SO2- nebo -NR54- (kde R50, R51, R52, R53 a R54 každý nezávisle reprezentuje vodík, Ci-3alkyl nebo Cx-3 alkoxyC2.3alkyl) a R37 je definován výše) ;
  13. 13) C2.6alkynylX9R37 (kde X9 je -0-, -S-, -SO-, -S02-, -NR55CO-,
    -CONR56-, -S02NR57-, -NR58SO2- nebo -NR59- (kde R55, R56, R57, R58 a R59 každý nezávisle reprezentuje vodík, CX-3alkyl nebo CX-3 alkoxyC2.3alkyl) a R37 je definován výše) ;
  14. 14) Ci-3alkylX10C1-3alkylR37 (kde X10 představuje -0-, -S-, -S0-,
    -S02-, -NR60CO-, -CONR61-, -SO2NR62-, -NR63SO2- nebo -NR64- (kde
    R60, R61, R62, R63 a R64 každý nezávisle reprezentuje vodík, Ci-3alkyl nebo CX-3 alkoxyC2-3alkyl) a R37 je definován výše) ;
  15. 15) R36 (kde R36 je definován výše) a
  16. 16) C1-3alkylX10Ci_3alkylR36 (kde X10 a R36 je definován výše) .
    ·· ·* * -i • » · · ·♦ ·· • · · 1
    1 · * · · • · · · ··«· ···· ··· »··
    189
    2. Sloučenina podle nároku 1, kde R9 je substituován s jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny obsahující hydroxy; halo; nitro; kyano; karboxy; Ci_6alkoxy; Ci_6alkyl; C2-6alkenyl; C2-6alkynyl; C2-e alkenyloxy; C2_6alkynyloxy; C3-6cykloalkyl; amino; mono- nebo di-Ci-6alkylamino; heterocyklyl případně substituovaný s Ci-e alkyl nebo oxo; C(O)Ra; C(O)ORa; S(O)dRa; NRaC(O)Rb; C (O)NRaS (0)dRb; C(O)NRaRb; NRaC (0) NRbRc; NRaS(O)dRb nebo N (S (0) dRb) S (0) dRc, kde d je 0, 1 nebo 2 a Ra, Rb a Rc jsou nezávisle vybrány ze skupiny obsahující vodík, Ci_6alkyl, aryl, C3_6cykloalkyl nebo heterocyklyl, a kde libovolná alkylová, alkenylová nebo alkynylová skupina obsažená v substituentu R9 může být sama případně substituována s jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny obsahující hydroxy; kyano; nitro; halo; karboxy; karboalkoxy mající 2 až 7 uhlíkových atomů; C3-6cykloalkyl; heterocyklyl případně substituovaný s Ci-6alkyl nebo oxo; C(O)Rd; C(O)ORd; NRdRe; S(0)eRd; NRdC(O)Re; C(O)NRdRe; NRdC (0) NReRf; NRdS(O)cRe kde e je 0, 1 nebo 2 a Rd, Re a Rf jsou nezávisle vybrány ze skupiny obsahující vodík nebo Ci-galkyl případně substituovaný s jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny obsahující hydroxy; kyano; nitro; halo; karboxy; karboalkoxy mající 2 až 7 uhlíkových atomů; C3-6cykloalkyl; heterocyklyl případně substituovaný s Ci-6alkyl nebo oxo; C(O)Rg; C(O)ORg; NRgRh; S(O)eRg; NRhC(O)Rg; C(O)NRgRh; NRgC (0) NR^1; NRgS(O)eRh kde e je definován výše a Rg, Rh a R1 jsou nezávisle vybrány ze skupiny obsahující vodík nebo Ci-6alkyl; nebo dva substituenty na sousedních atomech mohou být spojeny za vzniku druhého kruhu bicyklického kruhového systému, kde zmíněný druhý kruh je případně substituován s jednou nebo více skupin uvedených výše pro R9 a případně obsahují jeden nebo více heteroatomů.
    • · • · · • · · · ·
    190
    3. Sloučenina podle nároku 1, kde R9 fenyl substituovaný s případně substituovanou alkoxyskupinou.
    4. Sloučenina podle nároku 1, která je sloučeninou vzorce IA nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, kde n je 0 až 1,
    X a Y jsou nezávisle vybrány ze skupiny obsahující -NH-, -0-, -S- nebo -NR8-, kde R8 je alkyl mající 1 až 6 uhlíkových atomů a X může dále zahrnovat CH2 skupinu,
    R7 je skupina (CH2)mR9, kde m je 0 nebo celé číslo od 1 do 3 a R9 je substituovaná aryl nebo substituovaný cykloalkylový kruh mající až 10 atomů uhlíku, kde substituenty zahrnují alespoň jednu alkoxyskupinu mající 1 až 6 uhlíkových atomů a případně jeden nebo více dalších substituentů nebo je R9 heterocyklický kruh obsahující 1 nebo 2 kyslíkové atomy a případně jeden nebo více substituentů;
    R6 je divalentní cykloalkyl mající 3 až 7 uhlíkových atomů, který může být případně dále substituován s jedním nebo více alkyly majícími 1 až 6 atomů uhlíku nebo je divalentní pyridinylovy, pyrimidinylový nebo fenylový kruh, kde pyridinylový, pyrimidinylový nebo fenylový kruh může být dále případně substituován s jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny obsahující halogen, alkyl mající 1 až 6 uhlíkových • ·
    191 atomů, alkenyl mající 2 až 6 uhlíkových atomů, alkynyl mající 2 až 6 uhlíkových atomů, azido, hydroxyalkyl mající 1 až 6 uhlíkových atomů, halomethyl, alkoxymethyl mající 2 až 7 uhlíkových atomů, alkanoyloxymethyl mající 2 až 7 uhlíkových atomů, alkoxy mající 1 až 6 uhlíkových atomů, alkylthio mající 1 až 6 uhlíkových atomů, hydroxy, trifluormethyl, kyano, nitro, karboxy, karboalkoxy mající 2 až 7 uhlíkových atomů, karboalkyl mající 2 až 7 uhlíkových atomů, fenoxy, fenyl, thiofenoxy, benzoyl, benzyl, amino, alkylamino mající 1 až 6 uhlíkových atomů, dialkylamino mající 2 až 12 uhlíkových atomů, fenylamino, benzylamino, alkanoylamino mající 1 až 6 uhlíkových atomů, alkenoylamíno mající 3 až 8 uhlíkových atomů, alkynoylamino mající 3 až 8 uhlíkových atomů a benzoylamino;
    Ri, Rž/ R3 a R4 jsou každý nezávisle vybrány ze skupiny obsahující vodík, hydroxy, halogen, kyano, nitro, trif luormethyl, C1-3 alkyl, -NR1:LR12 (kde R11 a R12, které mohou být stejné nebo různé, každý představuje vodík nebo Ci_3 alkyl), nebo skupina R13-X1- (CH2) x, kde x je 0 až 3, X1 reprezentuje -0-, -CH2-, -0C0-, karbonyl, -S-, -S0-, -S02-, -NR14CO-, -SO2NR16-, -NR17SO2- nebo -NR18- (kde R14, R15, R16, R17 a R18 každý nezávisle reprezentuje vodík, Ci_3alkyl nebo Ci_3alkoxyC2.3alkyl) a Ri3 je vybrán z jedné z následujících šestnácti skupin:
    1) C1-5 alkyl, který může být nesubstituovaný nebo substituovaný s jednou nebo více skupin vybraných ze skupiny obsahující hydroxy, fluor a amino;
    2) Ci-5alkylX2COR19 (kde X2 reprezentuje -0- nebo -NR20- (kde R20 představuje vodík, 0χ-3 alkyl nebo Ci-3alkoxyC2-3alkyl) a R19 reprezentuje -NR21R22- nebo -OR23-, (kde R21, R22 a R23, mohou • ·
    192 • · · • · · ·· * · · · · • · · · být stejné nebo rozdílné a každý představuje vodík, Ci_3 alkyl nebo Ci-3alkoxyC2.3alkyl)) ;
    3) Ci-5alkylX3R24 (kde X3 reprezentuje -0-, -S-, -S0-, -SO2-,
    -0C0-, NR25C0-; -CONR26-, -SO2NR27-, -NR28S02- nebo -NR29- (kde r25, p26, r27, r28 a R29 nezávisle reprezentuje vodík, Ci_3 alkyl nebo Ci-3alkoxyC2-3alkyl) a R24 představuje vodík, Ci-3 alkyl, cyklopentyl, cyklohexyl nebo 5-ti nebo 6-ti člennou nasycenou heterocyklickou skupinu s jedním nebo dvěma heteroatomy, vybranými nezávisle ze skupiny obsahující O, S a N, přičemž Cx_3 alkylová skupina může nést jeden nebo dva substituenty vybrané ze skupiny obsahující oxo, hydroxy, halogen a Ci_4 alkoxy a kde cyklická skupina může nést jeden nebo dva substituenty vybrané ze skupiny obsahující oxo, hydroxy, halogen, Ci-4 alkyl, CX-4 hydroxyalkyl a Cx-4 alkoxy) ;
    4) Ci-5alkylX4Ci-5alkylX5R30 (kde X4 a X5, které mohou být stejné nebo rozdílné, jsou každý -0-, -S-, -S0-, -S02-, -NR31C0-, -CONR32-, -SO2NR33-, -NR34SO2- nebo -NR35 (kde R31, R32, R33, R34 a R35 každý nezávisle reprezentuje vodík, Ci_3alkyl nebo Ci-3alkoxyC2-3alkyl) a R30 reprezentuje vodík nebo Ci_3alkyl) ;
    5) Ci-5alkylR36 (kde R36 je 5-ti nebo 6-ti členná nasycená heterocyklická skupina s jedním nebo dvěma heteroatomy, vybranými nezávisle ze skupiny obsahující 0, S a N, přičemž heterocyklická skupina může nést jeden nebo dva substituenty vybrané ze skupiny obsahující oxo, hydroxy, halogen, Cx-4 alkyl, Ci_4hydroxyalkyl a Ci_4alkoxy) ;
    6) (CH2)qX6R37 (kde q je celé číslo od 0 do 5, X6 reprezentuje přímou vazbu, -0-, -S-, -S0-, -S02-, -NR38CO-, -CONR39-, -SO2NR40-, -NR41SO2- nebo -NR42- (kde R38, R39, R40, R41 a R42 každý nezávisle reprezentuje vodík, Ci-3alkyl nebo Ci_3 alkoxyC2-3alkyl) a R37 je fenylová skupina, pyridonová skupina nebo 5-ti nebo 6-ti členná aromatická heterocyklická skupina s 1 až 3 heteroatomy vybranými ze skupiny obsahující 0, N a
    193
    S, přičemž fenylová, pyridonová nebo aromatická heterocyklická skupina mohou nést až 5 substituentů vybraných ze skupiny obsahující hydroxy, halogen, amino, Ci-4alkyl, Ci-4alkoxy, Cx-4 hydroxyalkyl, Ci_4hydroxyalkoxy, Ci_4aminoalkyl, Ci-4 alkylamino, karboxy, kyano, -CONR43Ra44 a -NR45COR46 (kde R43, R44, R45 a R46, které mohou být stejné nebo rozdílné, každý reprezentuje vodík, CX-4alkyl nebo Ci-3alkoxyC2_3alkyl) ) ;
    7) Cx-4alkenylR36 (kde R36 je definován výše); 8) C2.6alkynylR36 (kde R36 je definován výše); 9) X7R47 (kde X7 je - so2- / -0- nebo -CONR48R49- (kde R48 a R49,
    které mohou být stejné nebo rozdílné, každý reprezentuje vodík, Ci-3alkyl nebo Ci_3alkoxyC2_3alkyl) a R47 reprezentuje Ci-5 alkyl, který může být nesubstituovaný nebo který může být substituovaný s jednou nebo více skupin vybraných ze skupiny obsahující hydroxy, fluor a amino) s tou výjimkou, že když X7 je -S02-, X1 je -0-; když X7 je -0-, pak X1 je karbonyl, když
    X7 je -C0NR48R49, pak X1 je -0- nebo NR18 (kde R48, R49 a R18 jsou definovány výše);
    10) C2-galkenylR37 (kde R37 je definován výše) ;
    11) C2-6alkynylR37 (kde R37 je definován výše) ;
    12) C2_6alkenylX8R37 (kde X8 je -0-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR50CO-,
    -CONR51-, -S02NR52-, -NR53SO2- nebo -NR54- (kde R50, R51, R52, R53 a R54 každý nezávisle reprezentuje vodík, Ci-3alkyl nebo Ci_3 alkoxyC2_3alkyl) a R37 je definován výše) ;
    13) C2.6alkynylX9R37 (kde X9 je -0-, -S-, -S0-, -S02-, -NR55CO-,
    -CONR56-, -SO2NR57-, -NR58SO2- nebo -NR59- (kde R55, R56, R57, R58 a R59 každý nezávisle reprezentuje vodík, Ci_3alkyl nebo 0χ_3 alkoxyC2.3alkyl) a R37 je definován výše) ;
    14) Ci-3alkylX10Ci-3alkylR37 (kde X10 představuje -0-, -S-, -S0-,
    -S02-, -NR6°C0-, -CONR61-, -SO2NR62-, -NR63SO2- nebo -NR64- (kde
    R60, R61, R62, R63 a R64 každý nezávisle reprezentuje vodík, Ci-3alkyl nebo CX-3 alkoxyC2.3alkyl) a R37 je definován výše) ;
    194
    15) R3 6 (kde R3 6 je definován výše) a
    16) Ci-3alkylX10Ci_3alkylR36 (kde X10 a R3e je definován výše) .
    5. Sloučenina podle nároku 1 vzorce II
    R4 kde R1, R2, R3 a R4 jsou definovány v nároku 1 a R66 je případně substitovaný Ci-6 alkyl a R67 je vybrán ze skupiny obsahující vodík, halogen, alkyl mající 1 až 6 uhlíkových atomů, alkenyl mající 2 až 6 uhlíkových atomů, alkynyl mající 2 až 6 uhlíkových atomů, azido, hydroxyalkyl mající 1 až 6 uhlíkových atomů, halomethyl, alkoxymethyl mající 2 až 7 uhlíkových atomů, alkanoyloxymethyl mající 2 až 7 uhlíkových atomů, alkoxy mající 1 až 6 uhlíkových atomů, alkylthio » 44
    4 4
    4 4 44 )
    195 mající 1 až 6 uhlíkových atomů, hydroxy, trifluormethyl, kyano, nitro, karboxy, karboalkoxy mající 2 až 7 uhlíkových atomů, karboalkyl mající 2 až 7 uhlíkových atomů, fenoxy, fenyl, thiofenoxy, benzoyl, benzyl, amino, alkylamino mající 1 až 6 uhlíkových atomů, dialkylamino mající 2 až 12 uhlíkových atomů, fenylamino, benzylamino, alkanoylamino mající 1 až 6 uhlíkových atomů, alkenoylamino mající 3 až 8 uhlíkových atomů, alkynoylamino mající 3-8 uhlíkových atomů a benzoylamino.
    6, X a R7 jsou definovány v nároku 1 a alespoň R2 * *, R3 nebo R4” je skupina R13’ -X1- (CH2) x, kde definovány v nároku 1 a R13’ alkyl substituovaný bromem a zbytek jsou skupiny R1, R2, R3 a R4.
    kde Y, n, R jeden z R1', X1 a x j sou chlorem nebo
    7. Farmaceutické přípravky, vyznačuj í tím, že obsahují sloučeninu vzorce I v kombinaci s farmaceuticky přijatelným excipientem.
    c í se podle nároku 1 nosičem nebo
    8. Způsob přípravy sloučeniny vzorce I podle nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnuje buď
    a) reakci sloučeniny vzorce III
    196 • · απ) kde R1', R2’, R3', R4' reprezentují R1, R2, R3 a R4 jak je definováno ve vztahu ke vzorci I nebo jejich prekurzory a Z' je odstupující skupina, se sloučeninou obecného vzorce IV
    H-Y(CH2)nR6XR7' kde R6, Y, X a n jsou definovány ve vztahu ke vzorci I a R7' je skupina R7 nebo její prekurzor, nebo
    b)reakcí sloučeniny vzorce V kde R1’, R2’, R3' , R4' jsou definovány ve vzorci III, R6, X, Y a n jsou definovány ve vzorci I, se sloučeninou vzorce VI
    Rz -Z' (VI) kde R7 je definován ve vzorci IV je odstupující skupina, a dále je-li to potřeba nebo je-li to požadováno, přeměnu prekurzorů skupin R , R , R , R a R na skupiny vzorce R , R2, R3, R4 a R7 nebo přeměna skupin R1, R2, R3, R4 a R7 na jiné takovéto skupiny.
    9. Sloučenina pro použití v léčení, vyznačuj ící se t i m, že zahrnuje sloučeninu vzorce I podle nároku 1.
    *· ··
    I · · ► · · · ·
    197
    10. Použití sloučeniny vzorce I podle nároku 1 pro přípravu léčiv pro použití při inhibici MEk enzymů.
CZ20013997A 1999-05-08 2000-05-03 Chinolinové deriváty jako inhibitory MEK enzymů CZ20013997A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9910577.7A GB9910577D0 (en) 1999-05-08 1999-05-08 Chemical compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20013997A3 true CZ20013997A3 (cs) 2002-02-13

Family

ID=10852987

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20013997A CZ20013997A3 (cs) 1999-05-08 2000-05-03 Chinolinové deriváty jako inhibitory MEK enzymů

Country Status (26)

Country Link
EP (2) EP1584619A1 (cs)
JP (1) JP2002544196A (cs)
KR (1) KR100667719B1 (cs)
CN (1) CN1219768C (cs)
AT (1) ATE319688T1 (cs)
AU (1) AU772846B2 (cs)
BG (1) BG106073A (cs)
BR (1) BR0010391A (cs)
CA (1) CA2372663A1 (cs)
CZ (1) CZ20013997A3 (cs)
DE (1) DE60026509T2 (cs)
DK (1) DK1178967T3 (cs)
EE (1) EE200100589A (cs)
ES (1) ES2258455T3 (cs)
GB (2) GB9910577D0 (cs)
HU (1) HUP0201219A3 (cs)
IL (1) IL146317A0 (cs)
IS (1) IS6138A (cs)
NO (1) NO321696B1 (cs)
NZ (1) NZ514980A (cs)
PL (1) PL352413A1 (cs)
PT (1) PT1178967E (cs)
SK (1) SK16102001A3 (cs)
TR (1) TR200103186T2 (cs)
WO (1) WO2000068201A1 (cs)
ZA (1) ZA200108971B (cs)

Families Citing this family (81)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU8856201A (en) 2000-09-01 2002-03-13 Andel Inst Van Inhibition of mitogen-activated protein kinase (mapk) pathway: a selective therapeutic strategy against melanoma
JP2004517059A (ja) 2000-11-02 2004-06-10 アストラゼネカ アクチボラグ 抗腫瘍剤用の４−置換キノリン類
EP1337524A1 (en) * 2000-11-02 2003-08-27 AstraZeneca AB Substituted quinolines as antitumor agents
US7365197B2 (en) 2000-12-29 2008-04-29 Wyeth Method for the regioselective preparation of substituted benzo[g]quinoline-3-carbonitriles and benzo[g]quinazolines
AU2002255852B2 (en) * 2001-03-22 2006-11-09 Van Andel Research Institute Anthrax lethal factor inhibits tumor growth and angiogenesis
GB0112834D0 (en) 2001-05-25 2001-07-18 Smithkline Beecham Plc Medicaments
EP1412367A4 (en) 2001-06-21 2006-05-03 Ariad Pharma Inc NEW CHINOLINE AND ITS USE
ES2272737T3 (es) 2001-07-16 2007-05-01 Astrazeneca Ab Derivados de quinolina y su uso como inhibidores de tirosina quinasas.
AR037438A1 (es) * 2001-11-27 2004-11-10 Wyeth Corp 3-cianoquinolinas como inhibidores de egf-r y her2 quinasas, un proceso para su preparacion, composiciones farmaceuticas y el uso de dichos compuestos para la fabricacion de medicamentos
WO2003048159A1 (en) * 2001-12-05 2003-06-12 Astrazeneca Ab Quinoline derivatives
AU2002347359A1 (en) * 2001-12-05 2003-06-17 Astrazeneca Ab Quinoline derivatives
WO2003047582A1 (en) * 2001-12-05 2003-06-12 Astrazeneca Ab Quinoline derivatives as antitumour agents
CN101486682B (zh) 2002-03-13 2013-08-14 阵列生物制药公司 作为mek抑制剂的n3烷基化苯并咪唑衍生物
US7235537B2 (en) 2002-03-13 2007-06-26 Array Biopharma, Inc. N3 alkylated benzimidazole derivatives as MEK inhibitors
US6924285B2 (en) 2002-03-30 2005-08-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Bicyclic heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and process for preparing them
CN1642552B (zh) * 2002-03-30 2010-05-12 贝林格尔英格海姆法玛两合公司 作为酪氨酸激酶抑制剂的4-(n-苯氨基)-喹唑啉/喹啉
GB0215823D0 (en) 2002-07-09 2002-08-14 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
CA2491191C (en) 2002-07-15 2014-02-04 Exelixis, Inc. Receptor-type kinase modulators and methods of use
GB0225579D0 (en) * 2002-11-02 2002-12-11 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2004069250A1 (en) * 2003-02-03 2004-08-19 Astrazeneca Ab 3-cyano-quinoline derivatives as non-receptor tyrosine kinase inhibitors
WO2004069249A1 (en) * 2003-02-03 2004-08-19 Astrazeneca Ab 3-cyano-quinoline derivatives as non-receptor tyrosine kinase inhibitors
WO2004106308A1 (en) * 2003-05-27 2004-12-09 Pfizer Products Inc. Quinazolines and pyrido [3,4-d] pyrimidines as receptor tyrosine kinase inhibitors
US7144907B2 (en) 2003-09-03 2006-12-05 Array Biopharma Inc. Heterocyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof
US7538120B2 (en) 2003-09-03 2009-05-26 Array Biopharma Inc. Method of treating inflammatory diseases
ES2925655T3 (es) 2003-09-26 2022-10-19 Exelixis Inc Moduladores c-Met y métodos de uso
US7517994B2 (en) 2003-11-19 2009-04-14 Array Biopharma Inc. Heterocyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof
SI1682138T1 (sl) 2003-11-19 2011-04-29 Array Biopharma Inc HETEROCIKLIÄŚNI INHIBITORJI MEK-a
US7732616B2 (en) 2003-11-19 2010-06-08 Array Biopharma Inc. Dihydropyridine and dihydropyridazine derivatives as inhibitors of MEK and methods of use thereof
NZ547327A (en) 2003-11-21 2009-08-28 Array Biopharma Inc AKT protein kinase inhibitors
RU2006127414A (ru) * 2004-01-16 2008-02-27 Вайет (Us) Хинолиновые промежуточные соединения ингибиторов рецептора тирозинкиназы и их синтез
TW200529846A (en) 2004-02-20 2005-09-16 Wyeth Corp 3-quinolinecarbonitrile protein kinase inhibitors
EP1802579B1 (en) 2004-10-20 2013-11-20 Merck Serono SA Derivatives of 3-arylaminopyridine
FR2884516B1 (fr) * 2005-04-15 2007-06-22 Cerep Sa Antagonistes npy, preparation et utilisations
US8299076B2 (en) 2005-05-18 2012-10-30 Array Biopharma Inc. Crystalline forms of 2-(2-flouro-4-iodophenylamino)-N-(2-hydroxyethoxy)-1,5-dimethyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine-3-carboxamide
AR057455A1 (es) * 2005-07-22 2007-12-05 Merck & Co Inc Inhibidores de la transcriptasa reversa de vih y composicion farmaceutica
CA2632194C (en) * 2005-11-15 2012-01-03 Array Biopharma Inc. N4-phenyl-quinazoline-4-amine derivatives and related compounds as erbb type i receptor tyrosine kinase inhibitors for the treatment of hyperproliferative diseases
CA2652328A1 (en) 2006-05-15 2007-11-22 Takeda Pharmaceutical Company Limited Prophylactic and therapeutic agent for cancer
US8329701B2 (en) 2006-07-06 2012-12-11 Array Biopharma Inc. Dihydrofuro pyrimidines as AKT protein kinase inhibitors
US8063050B2 (en) 2006-07-06 2011-11-22 Array Biopharma Inc. Hydroxylated and methoxylated pyrimidyl cyclopentanes as AKT protein kinase inhibitors
ATE532789T1 (de) 2006-07-06 2011-11-15 Array Biopharma Inc Dihydrothienopyrimidine als akt-proteinkinase- inhibitoren
WO2008006032A1 (en) 2006-07-06 2008-01-10 Array Biopharma Inc. Cyclopenta [d] pyrimidines as akt protein kinase inhibitors
EP1921070A1 (de) 2006-11-10 2008-05-14 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstelllung
JP5377332B2 (ja) 2007-02-06 2013-12-25 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 二環式へテロ環、それらの化合物を含む薬剤、その使用及びその製法
BRPI0808846A2 (pt) 2007-03-12 2019-09-24 Bayer Cropscience Ag fenoxifenilamidinas 3-substituídas e seu uso como fungicidas
EP1969932A1 (de) * 2007-03-12 2008-09-17 Bayer CropScience AG Phenoxyphenylamidine und deren Verwendung als Fungizide
RU2486181C2 (ru) 2007-07-05 2013-06-27 Эррэй Биофарма Инк. Пиримидилциклопентаны как ингибиторы акт-протеинкиназ
US8846683B2 (en) 2007-07-05 2014-09-30 Array Biopharma, Inc. Pyrimidyl cyclopentanes as Akt protein kinase inhibitors
US9409886B2 (en) 2007-07-05 2016-08-09 Array Biopharma Inc. Pyrimidyl cyclopentanes as AKT protein kinase inhibitors
EP2173723B3 (en) 2007-07-05 2014-11-19 Array Biopharma Inc. Pyrimidyl cyclopentanes as akt protein kinase inhibitors
CA2705820C (en) 2007-11-15 2016-06-07 Clanotech Ab Quinoline derivatives and their use as tyrosine kinase inhibitors
CA2705834A1 (en) 2007-11-20 2009-05-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyridinone non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
ES2422733T3 (es) 2008-01-09 2013-09-13 Array Biopharma Inc Pirimidilciclopentanos hidroxilados como inhibidores de proteínas cinasas AKT
AU2009204019B2 (en) 2008-01-09 2014-02-20 Array Biopharma Inc. Hydroxylated pyrimidyl cyclopentane as AKT protein kinase inhibitor
EA019709B1 (ru) 2008-02-07 2014-05-30 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Спирогетероциклы и их применение в качестве лекарственных средств
PT2307376E (pt) 2008-08-04 2016-02-26 Merck Patent Gmbh Novos compostos de fenilamino-isonicotinamida
CA2733153C (en) 2008-08-08 2016-11-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Cyclohexyloxy substituted heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds and processes for preparing them
ES2399384T3 (es) 2008-11-10 2013-04-01 Bayer Schering Pharma Ag Sulfonamido fenoxibenzamidas sustituidas
TWI447108B (zh) 2009-01-16 2014-08-01 Exelixis Inc Ｎ－（４－｛〔６，７雙（甲氧基）喹啉－４－基〕氧基｝苯基）－ｎ’－（４－氟苯基）環丙烷－１，１－二甲醯胺之蘋果酸鹽及其結晶型
UA108618C2 (uk) 2009-08-07 2015-05-25 Застосування c-met-модуляторів в комбінації з темозоломідом та/або променевою терапією для лікування раку
EP2491014A1 (en) 2009-10-21 2012-08-29 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted halophenoxybenzamide derivatives
WO2011047788A1 (en) 2009-10-21 2011-04-28 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituted benzosulphonamides
EP2491016A1 (en) 2009-10-21 2012-08-29 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted benzosulphonamides
CA2781685C (en) * 2009-12-11 2018-09-04 Autifony Therapeutics Limited Imidazolidinedione derivatives
AU2011264209B2 (en) 2010-06-09 2014-08-07 Tianjin Hemay Oncology Pharmaceutical Co., Ltd Cyanoquinoline derivatives
JP2013542214A (ja) 2010-10-29 2013-11-21 バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング 置換フェノキシピリジン類
CN102020651B (zh) 2010-11-02 2012-07-18 北京赛林泰医药技术有限公司 6-芳基氨基吡啶酮甲酰胺mek抑制剂
CN103857395A (zh) 2011-04-01 2014-06-11 基因泰克公司 Akt抑制剂化合物和阿比特龙的组合及使用方法
JP6147246B2 (ja) 2011-04-01 2017-06-14 ジェネンテック， インコーポレイテッド Ａｋｔ及びｍｅｋ阻害剤化合物の組み合わせ、及び使用方法
WO2012160130A1 (en) 2011-05-25 2012-11-29 Universite Paris Descartes Erk inhibitors for use in treating spinal muscular atrophy
CN103204822B (zh) 2012-01-17 2014-12-03 上海科州药物研发有限公司 作为蛋白激酶抑制剂的苯并噁唑化合物及其制备方法和用途
WO2015038704A1 (en) 2013-09-11 2015-03-19 The J. David Gladstone Institutes, A Testamentary Trust Established Under The Will Of J. David Gladstone Compositions for preparing cardiomyocytes
CA2963091A1 (en) 2014-10-06 2016-04-14 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Angiopoietin-2 biomarkers predictive of anti-immune checkpoint response
MA41866A (fr) 2015-03-31 2018-02-06 Massachusetts Gen Hospital Molécules à auto-assemblage pour l'administration ciblée de médicaments
WO2017040982A1 (en) * 2015-09-02 2017-03-09 The Regents Of The University Of California Her3 ligands and uses thereof
BR112018006873A2 (pt) 2015-10-05 2018-11-06 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York ativadores do fluxo autofágico e fosfolipase d e depuração de agregados de proteína incluindo tau e tratamento de proteinopatias
WO2019042409A1 (zh) * 2017-09-01 2019-03-07 上海医药集团股份有限公司 一种含氮杂环化合物、制备方法、中间体、组合物和应用
AU2019289917A1 (en) * 2018-06-21 2021-01-07 Cellestia Biotech Ag Process for making amino diaryl ethers and amino diaryl ethers hydrochloride salts
US20220143049A1 (en) 2019-03-21 2022-05-12 Onxeo A dbait molecule in combination with kinase inhibitor for the treatment of cancer
EP4054579A1 (en) 2019-11-08 2022-09-14 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) Methods for the treatment of cancers that have acquired resistance to kinase inhibitors
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use
TW202342018A (zh) 2022-03-04 2023-11-01 美商奇奈特生物製藥公司 Mek激酶抑制劑

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE300521T1 (de) * 1996-09-25 2005-08-15 Astrazeneca Ab Chinolin-derivate die den effekt von wachstumsfaktoren wie vegf vezögern
UA73073C2 (uk) * 1997-04-03 2005-06-15 Уайт Холдінгз Корпорейшн Заміщені 3-ціанохіноліни, спосіб їх одержання та фармацевтична композиція
HUP0003731A3 (en) * 1997-07-01 2002-11-28 Warner Lambert Co 4-bromo or 4-iodo phenylamino benzhydroxamic acid derivatives and their use as mek inhibitors
DK1117659T3 (da) * 1998-09-29 2004-03-22 Wyeth Corp Substituerede 3-cyanoquinoliner som hæmmere af proteintyrosinkinaser
AU6159499A (en) * 1998-09-29 2000-04-17 Wyeth Holdings Corporation Substituted 3-cyanoquinolines as protein tyrosine kinases inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
NO321696B1 (no) 2006-06-26
IL146317A0 (en) 2002-07-25
WO2000068201A1 (en) 2000-11-16
CN1219768C (zh) 2005-09-21
EE200100589A (et) 2003-02-17
EP1178967A1 (en) 2002-02-13
BR0010391A (pt) 2002-07-02
AU4589100A (en) 2000-11-21
GB9910577D0 (en) 1999-07-07
CA2372663A1 (en) 2000-11-16
HUP0201219A2 (en) 2002-09-28
GB0009532D0 (en) 2000-06-07
TR200103186T2 (tr) 2002-04-22
HUP0201219A3 (en) 2003-05-28
PT1178967E (pt) 2006-06-30
DK1178967T3 (da) 2006-06-26
BG106073A (en) 2002-05-31
AU772846B2 (en) 2004-05-06
ES2258455T3 (es) 2006-09-01
EP1178967B1 (en) 2006-03-08
SK16102001A3 (sk) 2002-06-04
JP2002544196A (ja) 2002-12-24
NO20015448L (no) 2002-01-07
ATE319688T1 (de) 2006-03-15
ZA200108971B (en) 2003-01-30
KR100667719B1 (ko) 2007-02-28
DE60026509T2 (de) 2006-11-16
PL352413A1 (en) 2003-08-25
KR20010110811A (ko) 2001-12-13
NZ514980A (en) 2003-10-31
EP1584619A1 (en) 2005-10-12
CN1365355A (zh) 2002-08-21
NO20015448D0 (no) 2001-11-07
IS6138A (is) 2001-10-30
DE60026509D1 (de) 2006-05-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20013997A3 (cs) Chinolinové deriváty jako inhibitory MEK enzymů
KR102075886B1 (ko) 신규한 피라졸로[3,4-d]피리미딘 화합물 또는 그 염
US6638945B1 (en) Quinoline derivatives as inhibitors of MEK enzymes
KR100622138B1 (ko) 아릴 및 헤테로아릴 치환 헤테로고리형 우레아를 사용한라프 키나제의 저해
EP2597955B1 (en) Quinoline derivatives and melk inhibitors containing the same
EP2396307B1 (en) Novel amino azaheterocyclic carboxamides
DE60126997T2 (de) Stickstoff-enthaltende aromatische ringverbindungen zur behandlung von tumorerkrankungen
JP4537582B2 (ja) プロテインチロシンキナーゼインヒビターとしての置換３−シアノキノリン
US6809106B1 (en) Quinoline derivatives as inhibitors of MEK enzymes
JP2001500890A (ja) Ｖｅｇｆのような成長因子の作用を阻害するキノリン誘導体
CN105992767B (zh) Wnt通路调节剂
WO2019024908A1 (zh) 取代五元并六元杂环类化合物、其制备方法、药物组合及其用途
AU2016319597A1 (en) Novel benzimidazole compound and pharmaceutical use of same
JP6257835B2 (ja) 新規なトリアゾロピリミジノン又はトリアゾロピリジノン誘導体、及びこれらの用途
KR20210052330A (ko) 이소퀴놀리논 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 폴리(adp-리보스)폴리머라제-1(parp-1) 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
CN113493436A (zh) 胺基取代吡啶衍生物及其制法和药物组合物与用途
MXPA01011360A (en) Quinoline derivatives asinhibitors of mek enzymes