CN1350524A - 作为mek酶抑制剂的喹啉衍生物 - Google Patents

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Abstract

式(I)化合物或其药学上可接受的盐,以及它们在制备治疗哺乳动物MEK介导的疾病中所用MEK抑制剂药物的用途,其中n为0－1;Y选自－NH－,－O－,或－NR7－,其中R7为1－6个碳原子的烷基;R6为可被一个或多个1－6个碳原子烷基取代的3－7个碳原子的环烷基,或吡啶基,嘧啶基,或苯环,其中吡啶基,嘧啶基,或苯环可被一个,两个或三个特定的取代基取代;或R6为R8－X－R9基团,其中R8为可被一个或多个1－6个碳原子的烷基取代的3－7个碳原子的二价环烷基,或可为吡啶基,嘧啶基,或苯环,其中吡啶基,嘧啶基,或苯环可被一个或多个特定的取代基取代,X选自CH2,－NH－,－O－,－S－,－NR5－,其中R5为1－6个碳原子的烷基,而R9为(CH2)mR10,其中m为0,或1－3的整数,R10为可被取代的芳基或具有多至10个碳原子的可被取代的环烷基,或者R10为含有1或2个氧原子并可具有一个或多个取代基的杂环基;R1,R2,R3和R4各自独立地选自氢或各种特定的有机取代基。也描述和要求保护新的化合物。

Description

作为MEK酶抑制剂的喹啉衍生物
本发明涉及某些喹啉衍生物在制备药物、特别是特异性激酶(具体如MEK酶)抑制剂中的应用，并涉及新的喹啉衍生物。另一方面，本发明包括使用该化合物治疗增殖性疾病，如癌症的药物组合物和方法。
癌症是一类细胞以不可控制的方式生长及分裂的疾病。这种不可控制的生长，是由于正常细胞用来对不同发出信号的分子作出反应而调节细胞生长和分裂的信号转导途径出现异常而产生的。除非位于从附近的细胞或组织衍生的细胞外部的特异信号分子刺激该细胞增殖，否则正常细胞是不会增殖的。生长因子借助具有固有酶活性的特异性受体结合于细胞膜上。这些受体通过一系列信号蛋白将生长信号传播到细胞核中。显然，癌症中某些信号途径受到损害。例如，癌细胞可以产生自身的生长因子，该因子与同族受体结合，形成自动生长环，或者受体突变或过表达，导致提高的、持续性增殖信号。另外，细胞生长的负性调节也可能丧失。
与癌症有关的基因为致癌基因，它常常编码信号途径成分的不正常译本，如受体酪氨酸激酶，丝氨酸-苏氨酸激酶，或下游信号分子，如ras基因，它编码密切相关的小分子鸟嘌呤核苷结合蛋白，可将结合的三磷酸腺苷(GTP)水解为二磷酸腺苷(GDP)。当与GTP结合时，ras基因蛋白能促进细胞生长和转化，与GDP结合时，ras基因蛋白则失活。p21ras转化突变子其GTP酶活性有缺陷，因此保持于活性GTP结合状态。已知ras致癌基因在某些癌症中扮演重要角色，现已发现超过20％的人类癌症由其引起。
当通过连接活化时，与有丝分裂反应有关的细胞表面受体，如生长因子受体，引发一连串的导致激活ras上鸟嘌呤核苷交换活性的反应。当处于活性GTP结合状态时，很多蛋白质在质膜处与ras直接相互作用，导致信号通过几个不同的途径传送。最好表征效应基因的蛋白为raf原致癌基因的产物。raf和ras的相互作用是控制细胞增殖的关键调整步骤。Ras介导的raf丝氨酸一苏氨酸激酶活性依次激活双重专一性的MEK(MEK1和MEK2)，它是激活蛋白激酶的促细胞分裂剂的紧邻上游活化剂(MAPKs称为胞外信号调节蛋白激酶或ERK1和ERK2)。迄今为止，没有除MAPK外的MEK底物被识别，尽管新近的报告指出MEK也可能由其他的上游信号蛋白，例如MEK激酶或者MEKK1和PKC激活。激活的MAPK在核中易位和积累，在那里它可以磷酸化并激活转录因子，例如Elk-1与Sapla，导致基因表达提高，如对于c-fos。
ras依赖性的raf-MEK-MAPK串联是一个可反应从细胞表面到核转导与放大促有丝分裂信号的关键信号通道，导致基因表达与细胞死亡的变化。这个普遍存在的通道看来对正常细胞的增殖是不可缺少的，这个通道的组成性激活足以导致细胞转化。p21ras转化突变子是组成性活性物，可导致raf MEK与MAPK活性与细胞转化。利用反义raf，即一种显性状阴性MEK突变子，或者利用选择性抑制剂PD098059抑制MEK活性，表现出阻滞ras-转化的成纤维细胞的生长与形态转化。
raf，MEK与MAPK的激活机制是通过特异性丝氨酸，苏氨酸或者酪氨酸残基上的磷酸化完成的。激活的raf及其他激酶将S218与S222上的MEK1与S222与S226上的MEK2磷酸化。这导致MEK的激活以及随后的磷酸化并且T190与Y192上的ERK1与T183与Y185上的ERK2由双特异性MEKs激活。虽然MEK可以由许多蛋白质激酶激活，活化MAPKs将许多底物蛋白质包括转录因子及其他蛋白质激酶磷酸化与激活，但似乎MEKs是MAPKs的特有的及唯一的活化剂，起交叉串联调节的焦点作用。MEK1和MEK2的异构体显示异乎寻常的特异性，也可包含催化亚区IX和X之间的富含脯氨酸的插入物，该插入物不存在于任何其他已知的MEK家族成员中。MEK与其他蛋白激酶之间的差异，以及已知的MEK在增殖信号中的作用，使得人们可以发现和使用选择性的MEK抑制剂作为增殖疾病的治疗剂。
WO 98/43960公开了大量3-氰基喹啉化合物以及它们在癌症治疗中的应用。某些化合物被证明是表皮生长因子受体激酶的抑制剂，可抑制癌细胞生长。其他喹啉衍生物包括氟代衍生物，它抑制如WO98/13350描述的VEGF等生长因子的作用。
本发明提供作为MEK激酶活性抑制剂的化合物，它可产生有用的治疗作用，用于增殖疾病特别是癌症的治疗。
本发明提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐，以及它们在制备治疗哺乳动物以MEK介导的疾病中使用的抑制MEK药物中的用途，其中：n为0-1；Y选自-NH-，-O-，或-NR7-，其中R7为1-6个碳原子的烷基；R6为视需要可被一个或多个1-6个碳原子烷基取代的3-7个碳原子的环烷基；或吡啶基，嘧啶基，或苯环；其中吡啶基，嘧啶基，或苯环可被一个，两个或三个选自卤素，1-6个碳原子的烷基，2-6个碳原子的链烯基，2-6个碳原子的炔基，叠氮基，1-6个碳原子的羟基烷基，卤代甲基，2-7个碳原子的烷氧基甲基，2-7个碳原子的烷酰氧基甲基，1-6个碳原子的烷氧基，1-6个碳原子的烷硫基，羟基，三氟甲基，氰基，硝基，羧基，2-7个碳原子的烷氧羰基，2-7个碳原子的烷羰基，苯基，苯甲酰基，氨基，1-6个碳原子的烷氨基，2-12个碳原子的二烷氨基，1-6个碳原子的链烷酰氨基，3-8个碳原子的烯酰氨基，3-8个碳原子的炔酰氨基，和苯甲酰氨基的取代基取代；或R6为R8-X-R9基团，其中R8为视需要可被一个或多个1-6个碳原子的烷基取代的3-7个碳原子的二价环烷基；或为二价吡啶基，嘧啶基，或苯环；其中吡啶基，嘧啶基，或苯环可视需要被一个或多个选自卤素，1-6个碳原子的烷基，2-6个碳原子的链烯基，2-6个碳原子的炔基，叠氮基，1-6个碳原子的羟基烷基，卤代甲基，2-7个碳原子的烷氧基甲基，2-7个碳原子的烷酰氧基甲基，1-6个碳原子的烷氧基，1-6个碳原子的烷硫基，羟基，三氟甲基，氰基，硝基，羧基，2-7个碳原子的烷氧羰基，2-7个碳原子的烷羰基，苯氧基，苯基，硫代苯氧基，苯甲酰基，苯甲基、氨基，1-6个碳原子的烷氨基，2-12个碳原子的二烷氨基，苯基氨基，苄基氨基，1-6个碳原子的链烷酰氨基，3-8个碳原子的烯酰氨基，3-8个碳原子的炔酰氨基，和苯甲酰基氨基的取代基取代；其中X选自CH2，-NH-，-O-，-S-，-NR5-其中R5为1-6个碳原子的烷基，以及R9为(CH2)mR10，其中m为0，或1-3的整数，R10为视需要可被取代的芳基或具有多至10个碳原子的视需要可被取代的环烷基，或者R10为含有1或2个氧原子并可视需要带有一个或多个取代基的杂环基；R1，R2，R3和R4各自独立地选自氢，羟基，卤素，氰基，硝基，三氟甲基，C1-3烷基，-NR11R12(其中R11和R12可以相同或不同，各自表示氢或C1-3烷基)，或R13-X1-(CH2)x其中x为0-3，X1表示-O-，-CH2-，-OCO-，羰基，-S-，-SO-，-SO2-，-NR14CO-，-CONR15-，-SO2NR16-，-NR17SO2-或NR18-，(其中R14，R15，R16，R17和R18各自表示氢，C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)而R13选自下列十六种基团：1)未取代或一个或多个选自羟基，氟和氨基的基团取代的C1-5烷基；2)C1-5烷基X2COR19(其中X2表示-O-或-NR20(其中R20表示氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)而R19表示-NR21R22-或-OR23-(其中R21，R22和R23可相同或不同，各自表示氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基))；3)C1-5烷基X3R24(其中X3表示-O-，-S-，-SO-，-SO2-，-OCO-，-NR25CO-，-CONR26-，-SO2NR27-，-NR28SO2-或-NR29-(其中R25，R26，R27，R28，和R29各自独立地表示氢，C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)而R24表示氢，C1-3烷基，环戊基，环己基或具有一个或两个各自独立地选自O，S和N杂原子的5或6元饱和杂环基，其中C1-3烷基可带有一个或两个选自氧代，羟基，卤素，和C1-4烷氧基的取代基，而环基上可带有一个或二个选自氧基、羟基、卤素、C1-4烷基、C1-4羟基烷基和C1-4烷氧基的取代基)；4)C1-5烷基X4C1-5烷基X5R30(其中X4和X5可以相同或不同，各自表示-O-，-S-，-SO-，-SO2-，-NR31CO-，CONR32-，SO2NR33，-NR34SO2-或-NR35(其中R31，R32，R33，R34和R35各自独立地表示氢，C1-3烷基，C1-3烷氧基C2-3烷基)而R30表示氢或C1-3烷基)；5)C1-5烷基R36(其中R36为具有一个或两个独立地选自O，S和N杂原子的5或6元饱和杂环基，该杂环基可具有一个或两个选自氧代，羟基，卤素，C1-4烷基，C1-4羟基烷基和C1-4烷氧基的取代基)；6)(CH2)qX6R37(其中q为0到5的整数，X6表示单键，-O-，-S-，-SO-，-SO2-，-NR38CO-，-CONR39，-SO2NR40，-NR41SO2-或-NR42-(其中R38，R39，R40，R41和R42各自独立地表示氢，C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)而R37为苯基，吡啶酮基或具有1到3个选自O，S和N的杂原子的5或6元芳香杂环基，其中苯基，吡啶酮基或芳香杂环基可连有最多达5个选自羟基，卤素，氨基，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4羟基烷基，C1-4羟基烷氧基，C1-4氨基烷基，C1-4烷基氨基，羧基，氰基，-CONR43R44和-NR45COR46的取代基(其中R43，R44，R45和R46，可以相同或不同，各自表示氢，C1-4烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基))；7)C2-6链烯基R36(其中R36定义如前)；8)C2-6炔基R36(其中R36定义如前)；9)X7R47(其中X7为-SO2-，-O-或-CONR48R49(其中R48和R49可以相同或不同，各自表示氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)而R47表示未取代或可被一个或多个选自羟基，氟和氨基的基团取代的C1-5烷基)，条件是当X7为-SO2-时，X1为-O-，当X7为-O-时，X1为羰基，当X7为-CONR48R49-时，X1为-O-或NR18(其中R48，R49和R18定义如前)；10)C2-6链烯基R37(其中R37定义如前)；11)C2-6炔基R37(其中R37定义如前)；12)C2-6链烯基X8R37(其中X8表示-O-，-S-，-SO-，-SO2-，-NR50CO-，-CONR51-，-SO2NR52-，-NR53SO2-或-NR54(其中R50，R51，R52，R53和R54各自独立地表示氢，C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)而R37定义如前)；13)C2-6炔基X9R37(其中X9表示-O-，-S-，-SO-，-SO2-，-NR55CO-，-CONR56，-SO2NR57-，-NR58SO2-或-NR59(其中R55，R56，R57，R58和R59各自独立地表示氢，C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)而R37定义如前)；14)C1-3烷基X10C1-3烷基R37(其中X10表示-O-，-S-，-SO-，-SO2-，-NR60CO-，-CONR61-，-SO2NR62-，-NR63SO2-或-NR64(其中R60，R61，R62，R63和R64各自独立地表示氢，C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)而R37定义如前)；15)R36(其中R36定义如前)；以及16)C1-3烷基X10C1-3烷基R36(其中X10和R36定义如前)。
具体来说，本发明提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐，以及它们在制备治疗哺乳动物MEK介导疾病中使用的抑制MEK药物中的用途，其中：n为0-1；Y选自-NH-，-O-，-S-，或-NR7-，其中R7为1-6个碳原子的烷基；R6为视需要可被一个或多个1-6个碳原子烷基取代的3-7个碳原子的环烷基；或吡啶基，嘧啶基，或苯环；其中吡啶基，嘧啶基，或苯环视需要可被一个，两个或三个选自卤素，1-6个碳原子的烷基，2-6个碳原子的链烯基，2-6个碳原子的炔基，叠氮基，1-6个碳原子的羟基烷基，卤代甲基，2-7个碳原子的烷氧基甲基，2-7个碳原子的烷酰氧基甲基，1-6个碳原子的烷氧基，1-6个碳原子的烷硫基，羟基，三氟甲基，氰基，硝基，羧基，2-7个碳原子的烷氧羰基，2-7个碳原子的烷羰基，苯氧基，苯基，硫代苯氧基，苯甲酰基，苄基，氨基，1-6个碳原子的烷氨基，2-12个碳原子的二烷氨基，苯基氨基，苄基氨基，1-6个碳原子的链烷酰氨基，3-8个碳原子的烯酰氨基，3-8个碳原子的炔酰氨基，和苯甲酰基氨基的取代基取代；或R6为R8-X-R9基团，其中R8为视需要可被一个或多个1-6个碳原子的烷基取代的3-7个碳原子的二价环烷基；或为二价吡啶基，嘧啶基，或苯环；其中吡啶基，嘧啶基，或苯环可视需要进一步被一个或多个选自卤素，1-6个碳原子的烷基，2-6个碳原子的链烯基，2-6个碳原子的炔基，叠氮基，1-6个碳原子的羟基烷基，卤代甲基，2-7个碳原子的烷氧基甲基，2-7个碳原子的烷酰氧基甲基，1-6个碳原子的烷氧基，1-6个碳原子的烷硫基，羟基，三氟甲基，氰基，硝基，羧基，2-7个碳原子的烷氧羰基，2-7个碳原子的烷羰基，苯氧基，苯基，硫代苯氧基，苯甲酰基，苄基，氨基，1-6个碳原子的烷氨基，2-12个碳原子的二烷氨基，苯基氨基，苄基氨基，1-6个碳原子的链烷酰氨基，3-8个碳原子的烯酰氨基，3-8个碳原子的炔酰氨基，和苯甲酰基氨基的取代基取代；其中X选自-NH-，-O-，-S-，CH2或-NR5-，其中R5为1-6个碳原子的烷基，以及R9为(CH2)mR10，其中m为0，或1-3的整数，R10为可视需要被取代的芳基或具有多至10个碳原子的视需要可被取代的环烷基，或者R10为含有1或2个氧原子并可视需要具有一个或多个取代基的杂环基；R1，R2，R3和R4各自独立地选自氢，羟基，卤素，氰基，硝基，三氟甲基，C1-3烷基，-NR11R12(其中R11和R12可以相同或不同，各表示氢或C1-3烷基)，或R13-X1-(CH2)x，其中x为0-3，X1表示-O-，-CH2-，-OCO-，羰基，-S-，-SO-，-SO2-，-NR14CO-，-SO2NR16-，-NR17SO2-或NR18-，(其中R14，R16，R17和R18各自表示氢，C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)而R13选自上文所列的十六种基团之一。
某些式(I)化合物为新化合物，这构成本发明的另一方面。具体来说，本发明包括式(IA)化合物，它包括定义如上的式(I)化合物，只是R6不为吡啶基，嘧啶基，或苯环；其中吡啶基，嘧啶基，或苯环视需要可被选自卤素，1-3个碳原子的烷基，1-3个碳原子的烷氧基，羟基，三氟甲基，氰基，硝基，氨基的基团单-，双-，或三取代。
特别优选的式(IA)化合物为条件如下的式(I)化合物，其中：n为0-1；Y选自-NH-，-O-，-S-，或-NR7-，其中R7为1-6个碳原子的烷基；R6为视需要可被一个或多个1-6个碳原子的烷基取代的3-7个碳原子的环烷基；或吡啶基，嘧啶基，或苯环；其中吡啶基，嘧啶基，或苯环可被一个，两个或三个选自4-6个碳原子的烷基，2-6个碳原子的链烯基，2-6个碳原子的炔基，叠氮基，1-6个碳原子的羟基烷基，卤代甲基，2-7个碳原子的烷氧基甲基，2-7个碳原子的烷酰氧基甲基，1-6个碳原子的烷氧基，1-6个碳原子的烷硫基，羧基，2-7个碳原子的烷氧羰基，2-7个碳原子的烷羰基，苯氧基，苯基，苯甲酰基，1-6个碳原子的烷氨基，2-12个碳原子的二烷氨基，1-6个碳原子的链烷酰氨基，3-8个碳原子的烯酰氨基，3-8个碳原子的炔酰氨基，和苯甲酰基氨基的取代基取代；或R6为-R8-X-R9基团，其中R8为视需要可被一个或多个1-6个碳原子的烷基取代的3-7个碳原子的二价环烷基；或为二价吡啶基，嘧啶基，或苯环；其中吡啶基，嘧啶基，或苯环可进一步视需要被一个或多个选自卤素，1-6个碳原子的烷基，2-6个碳原子的链烯基，2-6个碳原子的炔基，叠氮基，1-6个碳原子的羟基烷基，卤代甲基，2-7个碳原子的烷氧基甲基，2-7个碳原子的烷酰氧基甲基，1-6个碳原子的烷氧基，1-6个碳原子的烷硫基，羟基，三氟甲基，氰基，硝基，羧基，2-7个碳原子的烷氧羰基，2-7个碳原子的烷羰基，苯氧基，苯基，硫代苯氧基，苯甲酰基，苄基，氨基，1-6个碳原子的烷氨基，2-12个碳原子的二烷氨基，苯基氨基，苄基氨基，1-6个碳原子的链烷酰氨基，3-8个碳原子的烯酰氨基，3-8个碳原子的炔酰氨基，和苯甲酰基氨基的取代基取代；其中X选自CH2，-NH-，-O-，-S-，CH2或-NR5-，其中R5为1-6个碳原子的烷基，以及R9为(CH2)mR10，其中m为0，或1-3的整数，R10为视需要可被取代的芳基或具有多至10个碳原子的视需要可被取代的环烷基，或者R10为含有1或2个氧原子并可具有一个或多个取代基的杂环基；R1，R2，R3和R4定义如上。
合适的式(I)化合物的药学上可接受的盐包括甲磺酸盐，富马酸盐，盐酸盐，氢溴酸盐，柠檬酸盐，马来酸盐，以及与磷酸和硫酸形成的盐。优选的药学上可接受的盐为盐酸盐。
烷基，烷氧基，烷酰氧基，烷氧基甲基，烷酰氧基甲基，烷基亚磺酰基，烷基磺酰基，烷基磺酰氨基，烷氧羰基，烷羰基，链烷酰氨基，氨基烷基，烷氨基烷基，N，N-二环烷基氨基烷基，羟烷基，和烷氧基烷基取代基中的烷基部分包括直链和支链碳链。N-环烷基-N-烷氨基烷基和N，N-二环烷基氨基烷基取代基中的环烷基部分包括单纯的碳环和含烷基取代基的碳环。链烯基，链烯氧甲基，链烯氧基，链烯基磺酰氨基取代基的链烯基部分包括直链和支链碳链，以及一个或多个不饱和位置。炔基，炔酰氧甲基，炔氧基，炔基磺酰氨基取代基的炔基部分包括直链和支链碳链以及一个或多个不饱和位置。羧基定义为-CO2H基团。2-7碳原子的烷氧羰基定义为-CO2R”基团，其中R”为1-5碳原子烷基。烷羰基定义为-COR”基团，其中R”为1-6碳原子烷基。烷酰氧基定义为-OCOR”基团，其中R”为1-6碳原子烷基。烷酰氧基甲基定义为R”CO2CH2-基团，其中R”为1-6碳原子烷基。烷氧基甲基定义为ROCH2-基团，其中R”为1-6碳原子烷基。烷基亚磺酰基定义为R”SO-基团，其中R”为1-6碳原子烷基。烷基磺酰基定义为R”SO2-基团，其中R”为1-6碳原子烷基。烷基磺酰氨基，链烯基磺酰氨基，炔基磺酰氨基各自定义为R”SO2NH-基团，其中R”为1-6碳原子的烷基，2-6碳原子的链烯基或2-碳原子的炔基。烷基氨基甲酰基定义为R”NHCO-基团，其中R”为1-6碳原子烷基。N，N-二烷基氨基甲酰基定义为R”R’NCO-基团，其中R”为1-6碳原子的烷基，R’为1-6碳原子的烷基，R”和R’可以相同或不同。当X被取代时，优选是单，二，或三取代，最优选单取代。优选取代基R1，R2，R3和R4中至少一个是氢，最优选两个或三个是氢。氮杂环烷基-N-烷基取代基指含一个氮原子，该位置有直链或支链烷基取代的单杂环。吗啉代-N-烷基取代基是吗啉环上的氮原子被直链或支链烷基取代的吗啉环。哌啶子基-N-烷基取代基是哌啶环上的氮原子被直链或支链烷基取代的哌啶环。N-烷基-哌嗪子基-N-烷基取代基是一个氮原子被直链或支链烷基取代，另一个氮原子也被直链或支链烷基取代的哌嗪环。
当任何基团含烷基部分时，烷基部分优选含1-6个碳原子，更优选1-4个碳原子，特别优选甲基，乙基正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基或叔丁基。当任何基团含链烯基或炔基部分时，链烯基或炔基部分优选含2-6个碳原子，更优选含2-4个碳原子。
本文使用的术语“芳基”包括芳香族碳环化合物，例如6到20个原子的，如苯基或萘基。术语“杂环”指具有5到20个原子的大小，其中至多四个是杂原子，如氧，硫和氮的适宜环状结构。该环结构可能是单环的，双或三环的，可能是芳香族或非芳香族的，也包括环系中一部分具有芳香性而其他部分没有芳香性的环状系统。
本发明化合物可含不对称碳原子；在此情况下，本发明化合物包括外消旋物和个体R和S对映异构体，当存在超过一个不对称碳时，本发明包括其个体非对映体，外消旋物和个体对映异构体。
适合的Y基团的例子为-NH-。
在优选方案中，基团R6为-R8-X-R9，其中R8，X和R9定义如上，合适的X是氧。
优选的n是0。
基团R10视需要加入的取代基例子包括一个或多个选自下列的取代基：羟基卤素；硝基；氰基；羧基；C1-6烷氧基；C1-6烷基；C2-6链烯基；C2-6炔基；C2-6链烯氧基；C2-6炔氧基；C3-6环烷基；氨基；单或双C1-6烷氨基；可由C1-6烷基或氧代取代的杂环基；C(O)Ra，C(O)ORa，S(O)dRa；NRaC(O)Rb；C(O)NRaS(O)dRb，C(O)NRaRb；NRaC(O)NRbRc；NRaS(O)dRb或N(S(O)dRb)S(O)dRc，其中d为0，1或2，Ra，Rb和Rc各自独立地选自氢，C1-6烷基，芳基，C3-6环烷基或杂环基，其中包括于一个R10取代基内任何烷基，链烯基或炔基或部分本身可被一个或多个选自下列的基团取代：羟基；氰基；硝基；卤素；羧基；可由C1-6烷基或氧代取代的2-7碳原子的烷氧羰基，C3-6环烷基，杂环基；C(O)Rd；C(O)ORdNRdRe；S(O)eRd；NRdC(O)Re；C(O)NRdRe；NRdC(O)NReRf；NRdS(O)eRe，其中e为0，1或2，Rd，Re和Rf各自独立地选自氢或视需要可被一个或多个选自下列基团取代的C1-6烷基：羟基；氰基，硝基；卤素；羧基；可由C1-6烷基或氧代取代的2-7碳原子的烷氧羰基，C3-6环烷基，杂环基；C(O)Rg，C(O)ORgNRgRh，S(O)eRg；NRhC(O)Rg；C(O)NRgRh；NRgC(O)NRhRi；NRgS(O)eRh的基团取代的C1-6烷基，其中e定义同上，而Rg，Rh和Ri各自独立地选自氢或C1-6烷基。此外，相邻原子上的两个取代基可结合形成双环系统的第二个环，上述的第二环可被一个或多个上述R10中所述的基团取代，并视需要可含有一个或多个杂原子。
在一些具体方案中，基团R10上的取代水平是由复合取代基取代的链。因此，例如，取代基可包含随意地插入杂原子的取代烷基链，如亚式(i)基团
-Xa-R70-(Xb-R71)q-(Xc)s-R72   (i)其中Xa，Xb和Xc独立地选自上述的X1中所列的基团，
R70和R71独立地选自C1-6亚烷基，C2-6亚烯基或C2-6亚炔基，这些基团可视需要被羟基；氰基；硝基；卤素；羧基，2-7碳原子烷氧基羰基或C3-6环烷基取代；
R72是氢或C1-6烷基，C2-6链烯基或C2-6炔基，这些基团视需要可被羟基；氰基；硝基；卤素；羧基或C3-6环烷基取代；
q和s独立地为0或1。
R10取代基的特例包括卤素，如氟和氯，C1-6烷氨基，氰基，羧基，2到7碳原子的烷氧基羰基，或烷氧基，如甲氧基，它可视需要被取代，特别由C(O)NRaRb取代，其中Ra和Rb定义如上。
优选的R10是由被取代的烷氧基取代的芳基，最优选的R10是由取代烷氧基取代的芳基。
优选的n是0。
R10基团的特例包括苯基或3-8个碳原子，优选6个碳原子的环烷基，该基团在邻位或间位被取代，优选邻位。特别优选的取代基是烷氧基，特别是甲氧基。
当R10是取代的苯基或环烷基时，m优选是0。
R10杂环的例子包括3-7元环，其中至多两个可能是氧原子。这样的基团包括：
Figure A0080730200191
其中R65独立地选自氢或C1-6烷基，尤其是甲基。在这样的化合物中，m宜为1，2或3。
其他R10杂环基的例子包括吡啶基，噻唑基，吡嗪基，嘧啶基，噁二唑基，特别是噻唑基。
适合的R8的取代基包括上述为吡啶基，嘧啶基和苯基R6所列出的取代基。
因此，优选的式(I)化合物亚组为式(II)化合物：
Figure A0080730200201
其中R1，R2，R3和R4定义如上，R66是C1-6烷基，特别是甲基，R67选自氢，卤素，1-6碳原子的烷基，2-6碳原子的链烯基，2-6碳原子的炔基，叠氮基，1-6碳原子的羟烷基，卤代甲基，2-7碳原子的烷氧基甲基，2-7碳原子的烷酰氧基甲基，1-6碳原子的烷氧基，1-6碳原子的烷硫基，羟基，三氟甲基，氰基，硝基，羧基，2-7碳原子的烷氧基羰基，2-7碳原子的烷羰基，苯氧基，苯基，硫代苯氧基，苯甲酰基，苯甲基，氨基，1-6碳原子的烷氨基，2到12碳原子的二烷氨基，苯氨基，苄氨基，1-6个碳原子的链烷酰氨基，3-8个碳原子的烯酰氨基，3-8个碳原子的炔酰氨基，和苯甲酰基氨基。
优选的R67是氢。
R1，R2，R3和R4的优选例子为WO 98/13350公开的。
优选的x是0。适宜的R13选自下列十六种基团之一：1)未取代或一个或多个氟原子取代的C1-5烷基，或未取代或一个或多个选自羟基和氨基的基团取代的C2-5烷基；2)C2-3烷基X2COR19(其中X2定义如前，而R19表示-NR21R22-或-OR23-(其中R21，R22和R23相同或不同，各自表示氢，C1-2烷基或C1-2烷氧乙基)；3)C2-4烷基X3R24(其中X3定义如前，而R24表示氢、C1-3烷基，环戊基，环己基或具有一个或两个各自独立地选自O，S和N杂原子的5或6元饱和杂环基，其中C1-3烷基可具有一个或两个选自氧代，羟基，卤素，和C1-3烷氧基，而环基可以带有选自氧代，羟基、卤素，C1-3烷基，C1-3羟基烷基和C1-3烷氧基的取代基)；4)C2-3烷基X4C2-3烷基X5R30(其中X4和X5定义如前，而R30表示氢或C1-3烷基)；5)C1-5烷基R70(其中R70为具有一个或两个独立地选自O，S和N的杂原子的5或6元饱和杂环基，该杂环基通过碳原子与C1-5烷基连接，该杂环基可具有一个或两个选自氧代，羟基，卤素，C1-3烷基，C1-3羟基烷基和C1-3烷氧基的取代基)；或C2-5烷基R71(其中R71为具有一个或两个杂原子的5或6元饱和杂环基，其中一个杂原子是N而另一个分别选自O、S和N，该杂环基通过氮原子与C2-5烷基连接，该杂环基可具有一个或两个选自氧代，羟基，卤素，C1-3烷基，C1-3羟基烷基和C1-3烷氧基的取代基)；6)(CH2)qX6R37(其中X6定义如前，如果X6为直接的键，则q为0到4的整数，如果X6不为直接的键，则q为0，2或3；而R37为苯基，吡啶酮基或具有1到3个选自O，S和N的杂原子(其中一个是N)的5或6元芳香杂环基，其中苯基，吡啶基或芳香杂环基可按前述定义被取代，优选被至多2个前述的取代基取代，更优选被1个前述的取代基取代)；7)C4-5链烯基R72(其中R72表示定义如前的R70或R71)；8)C4-5炔基R72(其中R72表示定义如前的R70或R71)；9)X7R47(其中X7定义如前，而R47表示未取代或可被一个或多个选自羟基，氟和氨基的基团取代的C1-3烷基)；10)C3-5链烯基R37(其中R37定义如前)；11)C3-5炔基R37(其中R37定义如前)；12)C4-5链烯基X8R37(其中X8和R37定义如前)；13)C4-5炔基X9R30(其中X9和R30定义如前)；14)C1-3烷基X10C1-3烷基R37(其中X10和R37定义如前)；15)R36(其中R36定义如前)；以及16)C1-3烷基X11C1-3烷基R36(其中X11和R36定义如前)。
优选的R13选自下列基团：1)未取代或一个或多个氟原子取代的C1-4烷基，或未取代或一个或二个选自羟基和氨基的基团取代的C2-4烷基；2)C2-3烷基X2COR19(其中X2定义如前，而R19表示-NR21R22-或-OR23-(其中R21，R22，和R23相同或不同，表示氢，C1-2烷基或C1-2烷氧乙基)；3)C2-3烷基X3R24(其中X3定义如前，而R24表示C1-3烷基，环戊基，环己基，吡咯烷基和哌啶基，该基团通过碳原子连接到X3上，其中C1-3烷基可具有一个或两个选自氧代，羟基，卤素和C1-2烷氧基的取代基，其中环戊基，环己基，吡咯烷基或哌啶基可具有一个选自氧代，羟基，卤素，C1-2烷基，C1-2羟基烷基和C1-2烷氧基的取代基)；4)C2-3烷基X4C2-3烷基X5R30(其中X4和X5定义如前，而R30表示氢或C1-2烷基)；5)C1-4烷基R70(其中R70选自吡咯烷基，哌嗪基，哌啶基，1，3-二氧戊环-2-基，1，3-二噁烷-2-基，1，3-二硫戊环-2-基，1，3-二噻烷-2-基，它们通过碳原子与C1-4烷基连接，可具有一个或两个选自氧代，羟基，卤素，C1-2烷基，C1-2羟基烷基和C1-2烷氧基的取代基)或；C2-4烷基R71(其中R71选自吗啉代基，硫代吗啉代基，吡咯烷-1-基，哌嗪-1-基，哌啶子基，它们可具有一个或两个选自氧代，羟基，卤素，C1-2烷基，C1-2羟基烷基和C1-2烷氧基的取代基)6)(CH2)qX6R37(其中X6定义如前，如果X6为直接的键，则q为1到3的整数，如果X6不为直接的键，则q为2或3；而R37为苯基，吡啶酮基或具有1到2个选自O，S和N，优选N的杂原子的5或6元芳香杂环基，所述苯基，吡啶基或芳香杂环基可视上面定义的基团取代，优选由选自羟基，卤素，C1-2烷基，C1-2烷氧基，C1-2羟基烷基，C1-2羟基烷氧基，羧基，氰基，-CONR43R44和-NR45COR46(其中R43，R44，R45和R46，可以相同或不同各自表示氢或C1-2烷基)的基团取代)；7)C4-5链烯基R71(其中R71定义如前)；8)C4-5炔基R71(其中R71定义如前)；9)C1-3烷基X10C1-3烷基R37(其中X10和R37定义如前)；10)R36(其中R36定义如前)；以及11)C1-3烷基X11C1-3烷基R36(其中X11和R36定义如前)。
优选的R13选自下列基团：1)未取代或被一个或多个氟原子取代的C1-3烷基，或未取代或被一个或多个选自羟基和氨基的基团取代的C2-3烷基；2)2-(3，3-二甲脲基)乙基，3-(3，3-二甲脲基)丙基，2-(3-甲脲基)乙基，3-(3-甲脲基)丙基，2-脲基乙基，3-脲基丙基，2-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)乙基，3-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)丙基，2-(N-甲基氨基甲酰氧基)乙基，3-(N-甲基氨基甲酰氧基)丙基，2-(氨基甲酰氧基)乙基，3-(氨基甲酰氧基)丙基；3)C2-3烷基XaR24(其中X3定义如前，而R24选自C1-2烷基，环戊基，环己基，吡咯烷基和哌啶基，其中这些基团通过碳原子与X3相连，C1-2烷基可具有一个或两个选自氧代，羟基，卤素和C1-2烷氧基的取代基，其中环戊基，环己基，吡咯烷基或哌啶基可具有一个选自氧代，羟基，卤素，C1-2烷基，C1-2羟基烷基和C1-2烷氧基的取代基)；4)C2-3烷基X4C2-3烷基X5R30(其中X4和X5定义如前而R30表示氢或C1-2烷基)；5)C1-2烷基R70(其中R70选自吡咯烷基，哌嗪基，哌啶基，1，3-二氧戊环-2-基，1，3-二噁烷-2-基，1，3-二硫戊环-2-基，1，3-二噻烷-2-基，它们通过碳原子与C1-2烷基连接，可具有一个选自氧代，羟基，卤素，C1-2烷基，C1-2羟基烷基和C1-2烷氧基的取代基)；或C2-3烷基R59(其中R59选自吗啉代基，硫代吗啉代基，吡咯烷-1-基，哌嗪-1-基，哌啶子基，它们可具有一个或两个选自氧代，羟基，卤素，C1-2烷基，C1-2羟基烷基和C1-2烷氧基的取代基)6)(CH2)qX6R37(其中X6定义如前，如果X6为直接的键，则q为1到3的整数，如果X6不为直接的键，则q为2或3；而R37选自苯基，吡啶酮基，吡啶基，咪唑基，噻唑基，噻吩基，三唑基和哒嗪基，优选苯基，吡啶酮基，吡啶基，咪唑基，噻唑基和三唑基，它们可被选自羟基，卤素，C1-2烷基，C1-2烷氧基，C1-2羟基烷基，C1-2羟基烷氧基，羧基，氰基，-CONR43R44和-NR45COR46(其中R43，R44，R45和R46定义如前)的取代基取代)；7)C1-3烷基X10C1-3烷基R37(其中X10和R37定义如前)；8)R36(其中R36定义如前)；以及9)C1-3烷基K11C1-3烷基R36(其中X11和R36定义如前)。
更优选的R13表示2-甲基噻唑-4-基甲基，2-乙酰氨基噻唑-4-基甲基，1-甲基咪唑-2-基甲基，4-吡啶基甲基，2-(4-吡啶基)乙基，3-(4-吡啶基)丙基，2-((N-(1-甲基咪唑-4-基磺酰基)-N-甲基)氨基)乙基，2-((N-(3-吗啉代丙基磺酰基)-N-甲基)氨基)乙基，2-((N-甲基-N-4-吡啶基)氨基)乙基，2-(4-氧代吗啉代)乙基，3-(4-氧代吗啉代)丙基，2-(4-氧代-1，4-二氢-1-吡啶基)乙基，3-(4-氧代-1，4-二氢-1-吡啶基)丙基，甲基，乙基，三氟甲基，2，2，2-三氟乙基，2-羟基乙基，3-羟基乙基，2-(N，N-二甲基氨磺酰)乙基，2-(N-甲基氨磺酰)乙基，(1，3-二氧戊环-2-基)甲基，2-(1，3-二氧戊环-2-基)乙基，2-(2-甲氧乙基氨基)乙基，2-(2-羟基乙基氨基)乙基，3-(2-甲氧乙基氨基)丙基，3-(2-羟基乙基氨基)丙基，2-(1，2，4-三唑-1-基)乙基，2-(1，2，4-三唑-4-基)乙基，3-(1，2，4-三唑-1-基)丙基，3-(1，2，4-三唑-4-基)丙基，2-(4-吡啶氧基)乙基，3-(4-吡啶氧基)丙基，2-(4-吡啶氨基)乙基，3-(4-吡啶氨基)丙基，2-(2-甲基咪唑-1-基)乙基，3-(2-甲基咪唑-1-基)丙基，2-(5-甲基-1，2，4-三唑-1-基)乙基，3-(5-甲基-1，2，4-三唑-1-基)丙基，吗啉代，N-甲基哌嗪基，哌嗪基，2-(N，N-二甲基氨基)乙基，3-(N，N-二甲基氨基)丙基，2-吗啉代乙基，3-吗啉代丙基，2-哌啶子基乙基，3-哌啶子基丙基，2-(哌嗪-1-基)乙基，3-(哌嗪-1-基)丙基，2-(吡咯烷-1-基)乙基，3-(吡咯烷-1-基)丙基，2-甲氧乙基，3-甲氧丙基，2-(咪唑-1-基)乙基，2-(1，2，3-三唑-1-基)乙基，2-(1，2，3-三唑-2-基)乙基，3-(咪唑-1-基)丙基，3-(1，2，3-三唑-1-基)丙基，3-(1，2，3-三唑-2-基)丙基，2-硫代吗啉代乙基，3-硫代吗啉代丙基，2-(1，1-二氧代硫代吗啉代)乙基，3-(1，1-二氧代硫代吗啉代)丙基，2-(2-甲氧基乙氧基)乙基，2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基，3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基，3-(甲基亚磺酰基)丙基，3-(甲基磺酰基)丙基，2-(甲基亚磺酰基)乙基，苄基，2-氨磺酰乙基或2-(甲基磺酰基)乙基.
R13特别表示甲基，乙基，三氟甲基，2，2，2-三氟乙基，2-羟基乙基，3-羟基乙基，2-甲氧乙基，3-甲氧丙基，2-(甲基亚磺酰基)乙基，2-(甲基磺酰基)乙基，2-(N，N-二甲基氨磺酰基)乙基，2-(N-甲基氨磺酰基)乙基，2-氨磺酰乙基，2-(N，N-二甲基氨基)乙基，3-(N，N-二甲基氨基)丙基，2-吗啉代乙基，3-吗啉代丙基，2-哌啶子基乙基，3-哌啶子基丙基，2-(哌嗪-1-基)乙基，3-(哌嗪-1-基)丙基，2-(吡咯烷-1-基)乙基，3-(吡咯烷-1-基)丙基，(1，3-二氧戊环-2-基)甲基，2-(1，3-二氧戊环-2-基)乙基，2-(2-甲氧乙基氨基)乙基，2-(2-羟基乙基氨基)乙基，3-(2-甲氧乙基氨基)丙基，3-(2-羟基乙基氨基)丙基，2-甲基噻唑-4-基甲基，2-乙酰氨基噻唑-4-基甲基，1-甲基咪唑-2-基甲基，2-(咪唑-1-基)乙基，2-(1，2，3-三唑-1-基)乙基，2-(1，2，3-三唑-2-基)乙基，2-(1，2，4-三唑-1-基)乙基，2-(1，2，4-三唑-4-基)乙基，4-吡啶基甲基，2-(4-吡啶基)乙基，3-(4-吡啶基)丙基，3-(3-吡啶基)丙基，苄基，2-(4-吡啶氧基)乙基，2-(4-吡啶氨基)乙基，或2-(4-氧代-1，4-二氢-1-吡啶基)乙基。
R13更特别表示甲基，乙基，三氟甲基，2，2，2-三氟乙基，2-羟基乙基，3-羟基乙基，2-甲氧乙基，3-甲氧丙基，2-(甲基亚磺酰基)乙基，2-(甲基磺酰基)乙基，2-(N，N-二甲基氨磺酰基)乙基，2-(N-甲基氨磺酰基)乙基，2-氨磺酰乙基，2-(N，N-二甲基氨基)乙基，3-(N，N-二甲基氨基)丙基，2-吗啉代乙基，3-吗啉代丙基，2-哌啶子基乙基，3-哌啶子基丙基，2-(哌嗪-1-基)乙基，3-(哌嗪-1-基)丙基，2-(吡咯烷-1-基)乙基，3-(吡咯烷-1-基)丙基，(1，3-二氧戊环-2-基)甲基，2-(1，3-二氧戊环-2-基)乙基，2-(2-甲氧乙基氨基)乙基，2-(2-羟基乙基氨基)乙基，3-(2-甲氧乙基氨基)丙基，3-(2-羟基乙基氨基)丙基，2-甲基噻唑-4-基甲基，2-乙酰氨基噻唑-4-基甲基，1-甲基咪唑-2-基甲基，2-(咪唑-1-基)乙基，2-(1，2，3-三唑-1-基)乙基，2-(1，2，3-三唑-2-基)乙基，2-(1，2，4-三唑-1-基)乙基，2-(1，2，4-三唑-4-基)乙基，4-吡啶基甲基，2-(4-吡啶基)乙基，3-(4-吡啶基)丙基，苄基，2-(4-吡啶氧基)乙基，2-(4-吡啶氨基)乙基，或2-(4-氧代-1，4-二氢-1-吡啶基)乙基。特别合适的R1和R4是氢。
优选的R2基团的例子包括C1-6烷氧基。
R3基团宜选自氢或C1-6烷氧基。
R2和R3优选是C1-6烷氧基，优选甲氧基。
更优选的R2或R3基团是3-吗啉代丙氧基。
式(I)化合物的特别例子列于表1。
                          表1
Figure A0080730200261
Figure A0080730200281
其中*指连接点。
式(I)化合物通过式(III)化合物，其中R1′，R2′，R3′，R4′分别表示式(I)定义的R1，R2，R3和R4或其前体，Z′，是离去基团，与式(IV)化合物反应制备的，
     H-Y(CH2)nR6′
              (IV)其中Y，X，和n定义如相关的式(I)，R6’是式(I)定义的R6或其前体；如有必要或按希望可将前体基团R1′，R2′，R3′，R4′和R6′分别转换成R1，R2，R3，R4和R6，或将R1，R2，R3，R4和R6转换成不同的基团。
适合的离去基团Z’包括卤素，如溴或氯，甲磺酸根或甲苯磺酸根。Z′，特别是氯。
该反应宜在有机溶剂，例如丙醇，环己醇等醇中，在升高的温度下，例如50到150℃，具体如大约105或110℃下进行。
前体基团R1′，R2′，R3′，R4′分别变为R1，R2，R3和R4，或R1，R2，R3和R4变为不同的基团的转化反应，可以使用文献中描述的常规化学方法进行。特别的前体基团R1′，R2′，R3′，R4′是式R13’-X1-(CH2)x，其中x和X1定义如下，R13′是由除氟外的卤素特别是氯或溴取代的C1-5烷基。氯基团可容易地被转换成相应权利要求1定义的许多其他R13基团。上述化合物是新的，它构成本发明的另一方面。它们可具有与式(I)化合物类似的活性，因此可用于代替式(I)化合物。
因此本发明还提供了式(IB)化合物：其中Y，n和R6定义如上，R1″，R2″，R3″或R4″至少一个为基团R13′-X1-(CH2)x其中X1和x定义如上，而R13′为氯或溴取代的烷基；其余基团分别是R1，R2，R3和R4。
同样地，使用常规的化学方法可进行基团R6的转化反应。例如通过使酸变成酯或酰胺等，可改变R6基团。
制备其中R6是R8-X-R9基团的式(I)化合物的另一方法为使式(V)化合物，其中R1′，R2′，R3′，R4′的定义如相关的式(III)，R8，X，Y和n的定义如相关的式(I)，与式(VI)化合物反应制备的，
       R9′-Z″          (VI)其中R9′的定义如相关的式(VI)中的R9或其前体，Z”为离去基团；其后如有必要或按希望分别将R1′，R2′，R3′，R4′和R9′转换为式R1，R2，R3，R4和R9，或将式R1，R2，R3，R4和R9转变为不同的基团。适合的离去基团Z”包括卤素，如溴或氯，甲磺酸根或甲苯磺酸根。转化反应如上所述。
该反应宜在有机溶剂，如DMF中，在升高的温度下，例如40到120℃，具体地大约80℃下进行。
然而R1′，R2′，R4′，R5′和R6′优选分别为基团R1，R2，R3，R4和R6，无须下一工序。
式(IV)化合物为已知化合物(例如见Rev.Chim.(Bucharest)(1988)，39(6)，477-82和DD 110651：74.01.05)或者它们可以使用常规方法从已知的化合物制备。式(VI)化合物也是已知的化合物，也可通过常规方法从已知的化合物制备。
某些式(III)化合物公开于W098/13350等，其它的也可通过相似已知方法制备。例如，它们可合适地通过式(V)化合物，其中R1，R2，R3和R4定义如相关的式(I)与式(VI)化合物反应制备，
      Z’-R67             (VI)其中Z’定义如上，R67是另一离去基团，如磺酰氯。式(VI)化合物的特别例子是亚硫酰氯。
该反应宜在有机溶剂，如二甲基甲酰胺中，在升高的温度，例如50到150℃，优选该溶剂的回流温度下进行。
式(V)化合物可通过如WO 98/13350描述的常规方法从已知的化合物制备。式(IV)化合物也为已知化合物(例如见Rev.Chim.(Bucharest)(1988)，39(6)，477-82和DD 110651：74.01.05)或者可以使用常规方法从已知的化合物制备。
式(III)中其它化合物可通过加热式(VII)四氟硼酸盐反应制备
Figure A0080730200321
其中R1′，R2′，R3′，R4′和Z’定义如相关的式(III)，适合的温度为150到200℃，优选约170℃。式(VII)化合物适通过式(VIII)化合物，其中R1′，R2′，R3′，R4′和Z’定义如相关的式(III)，在亚硝酸盐如碱金属亚硝酸盐，如亚硝酸钠的存在下与氟硼酸反应得到。该反应宜在有机溶剂，如四氢呋喃中进行，适合的温度是-10℃的低温到15℃，优选约10℃。
反过来式(VIII)化合物可通过式(IX)化合物的水解和脱羧作用获得，
Figure A0080730200331
其中R68为叔丁基之类的烷基，R1′，R2′，R3′，R4′和Z’定义如相关的式(III)。该反应宜在清除剂，如三乙基甲硅烷的存在下，通过有机酸，如TFA进行。然后可用碱，如氨得到游离碱式(VIII)。使用适中的温度，一般为环境温度。
式(IX)化合物可通过式(X)化合物，
Figure A0080730200332
其中R1′，R2′，R3′，R4′和Z’定义如相关的式(III)，与式(XI)化合物在二苯基磷酰基叠氮化物的存在下反应得到，
      R68-OH                   (XI)其中R68定义如相关的式(X)。
该反应宜在有机溶剂，如DMF或DCM中，在升高的温度，例如80到120℃下进行。
式(X)化合物可通过式(XII)化合物脱酯得到，
Figure A0080730200341
其中R1′，R2′，R3′，R4′和Z’定义如相关的式(III)，R69为乙基之类的C1-6烷基。脱酯反应可按下文所述通过使用氢氧化钠使式(XII)化合物碱水解而实现。
式(XII)化合物为已知化合物(见例如WO 98343960，USP 5318963和EP-A-304158)，或者它们可以通过相似的方法从已知的化合物得到。
本发明化合物可用于抑制MEK酶活性，可被用于治疗增殖性疾病。它们宜与药学上可接受的载体结合形成药物组合物。所述组合物为本发明的另一方面。
本发明组合物可以是适于口服使用的形式(例如片剂，糖锭，硬或软胶囊，水或油悬浮液，乳剂，可分散性粉剂或颗粒，糖浆或酏剂)，局部使用形式(例如乳膏，油膏，凝胶剂，或水或油溶液或悬浮液)，吸入剂形式(例如细分散的粉末或液体气溶胶)，吹入剂形式(例如细分散的粉末)或者肠胃外给药形式(例如静脉内，皮下，肌内或肌内定量给药的无菌的水或油溶液，或直肠的定量给药栓剂)。
本领域众所周知，本发明组合物可以通过常规程序使用常规的药物赋形剂得到。因此，为口服使用而设计的组合物可含，例如，一种或多种着色剂，甜味剂，香味剂和/或防腐剂。
片剂用的适合的药学上可接受的赋形剂，例如包括惰性稀释剂，如乳糖，碳酸钠，碳酸钙；颗粒剂和分裂剂，如玉米淀粉或藻酸；粘合剂，如淀粉；润滑剂，如硬脂酸镁，硬脂酸或者滑石；防腐剂，如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸丙酯，和抗氧化剂，如抗坏血酸。片剂可以是无包衣的，或者为了改变它们的崩解和随后活性成分在胃肠道的吸收，或者改善它们的稳定性和/或外观，或者兼顾两种情况，而使用本领域所共知的包衣剂和方法将片剂包衣。
口服使用的组合物可以是硬明胶胶囊形式，其中活性成分与惰性固体稀释剂，例如碳酸钙，磷酸钙或者高岭土混合。或者是软胶囊，其中活性成分与水或者油，如花生油，液体石蜡，或橄榄油等混合。
水悬浮液通常含细粉状形式的活性成分和一种或多种悬浮剂，如羧甲基纤维素钠，甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素，藻酸钠，聚乙烯-吡咯烷酮，黄蓍树胶和阿拉伯树胶；分散或润湿剂，如卵磷脂或烯化氧与脂肪酸的缩合产物(例如聚氧化乙烯硬脂酸酯)，或者环氧乙烷与长链脂族醇的缩合产物，例如十七氧乙烯十六烷醇，或者环氧乙烷与脂肪酸衍生的偏酯和己六醇的缩合产物，如聚氧化乙烯山梨糖醇单油酸酯，或者环氧乙烷与长链脂族醇的缩合产物，例如十七氧乙烯十六烷醇，或者环氧乙烷脂肪酸衍生的偏酯和己六醇的缩合产物，如聚氧化乙烯山梨糖醇油酸酯，或者环氧乙烷与脂肪酸衍生的偏酯和己糖醇酐的缩合产物，例如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯。水悬浮液可同时含一种或多种防腐剂(如乙基或丙基对-羟基苯甲酸酯)，抗氧化剂(如抗坏血酸)，着色剂，调味剂，和/或甜味剂(如蔗糖，糖精或天冬甜素)。
油悬浮液可通过将活性成分悬浮在植物油(如花生油，橄榄油，芝麻油或椰子油)或矿物油(如液体石蜡)中配制。油悬浮液可同时含增稠剂，如蜂蜡，硬石蜡或鲸蜡醇。上述的甜味剂，调味剂可加入得到可口的口服制剂。这些组合物可以添加抗氧化剂，如抗坏血酸得以保存。
适于通过添加水制备水悬浮液的分散性粉剂和粒剂，通常含活性成分和分散剂或润湿剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂。适合的分散剂或润湿剂和悬浮剂的例子如上所述。另外可能同时存在赋形剂，如甜味剂，香味剂和着色剂。
本发明药物组合物也可为水包油型乳剂。油相可以是植物油，如橄榄油或花生油，或矿物油，例如液体石蜡或它们的混合物。适合的乳化剂可以是，例如天然存在的树胶，如阿拉伯树胶或黄蓍树胶，天然存在的磷脂，如大豆磷脂，卵磷脂，和脂肪酸和己糖醇酐衍生的酯或偏酯(例如山梨糖醇单油酸酯)上述偏酯与环氧乙烷的缩合产物，如聚氧化乙烯山梨糖醇单油酸酯。乳剂可同时含甜味剂，香味剂和防腐剂。
糖浆和酏剂可以由甜味剂，如甘油，丙二醇，山梨糖醇，天冬甜素或蔗糖配制，可同时含有缓和剂，防腐剂，香味剂和/或着色剂。
如上所述，本发明药物组合物也可为无菌注射水性或油性悬浮液形式，可按照已知的方法使用一种或多种适当的分散剂或润湿剂和悬浮剂配制。无菌注射制剂也可以是无毒的肠胃外可药用可稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液或悬浮液，例如1，3-丁二醇中的溶液。
栓剂可由活性成分与适合的无刺激性常温下为固体，但在直肠温度下为液体，因此能在直肠中融化释放药物的赋形剂混合而制备。此种适合的赋形剂例如包括可可脂和聚乙二醇。
局部制剂，如乳膏，油膏，凝胶剂和水或油性溶液或悬浮液，通常可使用本领域技术人员共知的常规程序，将活性成分与常规局部可药用载体或稀释剂配制得到。
吹入给药组合物可以是含平均直径为30μ或更小粒子的细分散的粉末形式，粉末本身为单独的活性成分，或者为用一种或多种生理学上可接受的载体，如乳糖稀释的活性成分。然后方便地将该吹入用粉末以1到50mg活性成分之量封入带有涡轮的吸入器件的封壳中，如用于吹入已知色甘酸二钠药剂的器件。
吸入给药组合物可以是常规的分散活性成分的压缩气溶胶，可以是含细分散固体或者液滴的气溶胶。可使用常规的气溶胶推进剂，如易挥发氟代烃或烃，气溶胶器件可方便地定量释放活性成分。
有关制剂的更加详尽的资料见“药物化学总论”第五卷第25.2章(Chapter 25.2 in Volume 5 of Comprehensive MedicinalChemistry(Corwin Hansch； Chairman of Editorial Board)，Pergamon Press 1990)。
与一种或多种赋形剂相结合制备单一剂型时，活性成分的量必须根据所治疗患者和特别给药途径决定。例如对人口服给药的制剂通常含例如0.5mg到2g活性剂与适当和方便量赋形剂，赋形剂占总组合物的大约5到大约98重量百分比。单位剂型通常含大约1毫克到大约500毫克的活性成分。更加详尽的给药途径和剂量制资料见“药物化学总论”第五卷第25.3章(Chapter 25.3 in Volume 5 of ComprehensiveMedicinal Chemistry(Corwin Hansch；Chairman of EditorialBoard)，Pergamon Press 1990)。
按照人所共知的医学原则，用于治疗或预防目的的式I化合物的剂量自然取决于病情的性质和严重程度，动物或病人的年龄和性别以及给药途径。如上所述，式I化合物可用于治疗由MEK酶单独起作用或部分起作用引起的疾病或医学症状。
在使用式I化合物用于治疗或预防疾病时，通常以例如每公斤体重0.5毫克到75毫克的日剂量范围给药，如果需要的话，以分剂量形式给药。当使用非肠道途径给药时，通常剂量应降低。因此，例如静脉内给药其剂量范围为例如每公斤体重通常使用0.5毫克到30毫克。同样，例如吸入给药的剂量范围为每公斤体重使用0.5毫克到25毫克。然而口服是优选的。
在另一方面，本发明提供了一种通过使用如上所述的式(I)化合物，优选式(IA)化合物，或如上所述的药物组合物治疗增殖疾病的方法。
另一方面本发明提供了如上定义的式(I)化合物在制备用于抑制MEK酶活性，特别是治疗增殖疾病，如癌症等药物中的用途。现在通过实施例具体地描述本发明。
4-氯-6，7-二甲氧基-3-氟喹啉的制备
Figure A0080730200371
步骤1
将4-氯-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲酸乙酯(购自RSL)(50克)悬浮在乙醇(400ml)中，搅拌下加入含水的2M氢氧化钠(400ml)，搅拌24小时。将反应混合物用水(400ml)稀释，在冰/水浴中冷却，通过小心地添加浓盐酸使pH值为4。将所得固体滤出，用水洗涤，在50℃的真空箱中干燥得到4-氯-6，7-二甲氧-3-喹啉甲酸(52.7g，98.7％)。质谱m/e 268(M++H).核磁共振谱(d-6-DMSO，δ值)4.0(s，6H)，7.45(s，1H)，7.5(s，1H)，8.95(s，lH).步骤2
搅拌及氮气氛下，将4-氯-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲酸(26克)悬浮在DMF(1000ml)中，加入tBuOH(400ml)，随后加入三乙胺(31ml)。最后加入二苯基磷酰基叠氮化物(25ml)。然后将反应物在100℃加热搅拌7小时。冷却，然后在旋转蒸发器中蒸发。将残余物用二氯甲烷处理，滤出固体，然后将滤液通过闪式柱(Merck silicaArt 9385)，用二氯甲烷及带有直至5％的甲醇梯度液洗脱。得到3-BOC氨基-4-氯-6，7-二甲氧基喹啉(21.6g，65％)和3-氨基-4-氯-6，7-二甲氧基喹啉(4.4g，19％)。3-BOC氨基-4-氯-6，7-二甲氧基喹啉质谱m/e 339(M++H).核磁共振谱(d-6-DMSO，δ值)1.45(s，9H)，3.9(s，3H)，3.95(s，3H)，7.35(s，1H)，7.4(s，1H)，8.7(s，1H)，9.1(s，1H).步骤3
搅拌下，将3-BOC氨基-4-氯-6，7-二甲氧基喹啉(18g)溶于三氟乙酸(200ml)，然后加入三乙基甲硅烷(80ml)。在室温下搅拌2小时使之蒸发。将暗红色油性残余物用冰/水处理，小心地用880氨碱化。将所得红色胶状物刮出并搅拌，使其慢慢固化。将固体滤出并用水洗涤，干燥得到3-氨基-4-氯-6，7-二甲氧基喹啉(7g)。静置过夜从滤液中得到更多固体，将其用水滤出并干燥，得到3-氨基-4-氯-6，7-二甲氧基喹啉(3.5g)(总收率83％)。质谱m/e 239(M++H).核磁共振谱(d-6-DMSO，δ值)，3.85(s，3H)，3.9(s，3H)，5.65(s，2H)，7.1(s，1H)，7.25(s，1H)，8.35(s，1H).步骤4
搅拌下，将3-氨基-4-氯-6，7-二甲氧基喹啉(3.3g)溶于四氢呋喃(70ml)，然后在低于10℃的冰/水浴中冷却。然后加入48％含水氟硼酸(7.3ml)并将该混合物搅拌5分钟。在保持温度低于10℃的同时，加入1.05g亚硝酸钠的水(2ml)溶液。然后在冷却下将该反应混合物搅拌30分钟。滤出所得黄色固体，用新鲜的四氢呋喃洗涤。小心地真空干燥。得到4-氯-6，7-二甲氧基喹啉-3-四氟硼酸重氮盐(4.15g，89％)。质谱m/e没有离子质量。核磁共振谱(d-6-DMSO，δ值)，3.9(s，3H)，3.95(s，3H)，7.35(s，1H)，7.5(s，1H)，9.4(s，1H).步骤5
将4-氯-6，7-二甲氧基喹啉-3-四氟硼酸重氮盐(2.4g)小心地加热到170℃，然后发生自发分解反应。气体逸出迅速停止。将反应物冷却，通过闪式柱，用二氯甲烷/乙腈95∶5洗脱，得到4氯-6，7-二甲氧基-3-氟喹啉(0.65g，38％)。质谱m/e 242(M++H).核磁共振谱(d-6-DMSO，δ值)，3.9(s，3H)，3.95(s，3H)，7.3(s，1H)，7.45(s，1H)，8.8(s，1H).
实施例1制备表1中化合物1
将氯化氢的乙醚溶液(1摩尔，0.34ml)加入4-氯-6，7-二甲氧基-3-氟喹啉(80毫克)和4-(2-甲氧基苯氧基)苯胺(142毫克)在环己醇(3ml)中的混合物内。将该混合物在110℃搅拌并加热18小时。将该混合物冷却到环境温度然后过滤器。用小体积的乙醚洗涤该晶体，然后干燥，得到4-(2-甲氧基苯氧基)-苯胺基-3-氟-6，7-二甲氧基喹啉(120毫克，79％)。质谱m/e 421(M++H).核磁共振谱(d-6-DMSO，δ值)3.7(s，3H)，3.9(s，3H)，3.95(s，3H)，6.85(m，2H)，6.95(m，1H)，7.05(m，1H)，7.2(m，4H)，7.5(s，1H)，7.95(s，1H)，8.85(d，1H).
实施例2以实施例1所述相似方法，不同的是使用其它不同苯胺，并且使反应进行24小时而不是18小时，得到归纳于表2中的下列化合物。
                             表2
Figure A0080730200411
Figure A0080730200421
生物学结果：MAP激酶通道抑制剂的试验
为了评价MAPK通道抑制剂，首先进行存在或不存在抑制剂时底物中的丝氨酸/苏氨酸磷酸化残余物的偶合测试法。通过c-raf(用craf/ras/1ck三倍杆状病毒(triple baculoviral)传染的Sf9昆虫细胞溶胞产物)激活含人类p45MEK1(GST-MEK)的重组体谷胱甘肽S-转移酶融合蛋白并用于测试。首先，在室温下，在60分钟内，在存在或不存在抑制剂的情况下，于ATP和Mg2+存在下将激活的GST MEK用来激活含p44MAP激酶(GST-MAPK)的重组体谷胱甘肽S-转移酶融合蛋白。然后，在室温下，在ATP，Mg2+和33P-ATP的存在下，将激活的GST-MAPK用髓磷脂碱性蛋白(MBP)作为底物孵化10分钟。通过添加20％v/v磷酸终止反应。截获滤垫上的该底物，洗涤和使用闪烁计数法测定结合进入髓磷脂碱性蛋白的33P。通过与未处理的对照组比较测定出抑制程度。
最后的试验溶液含10mM Tris，pH7.5，0.05mM EGTA，8.33μM[γ33P]ATP，8.33mM Mg(OAc)2，0.5mM原钒酸钠，0.05％w/v BSA，6.5ng GST-MEK，1μg GST-MAPK和16.5μg MBP，反应体积为60μl。
本发明试验化合物其IC50一般小于20μM。例如，实施例2化合物No.5的IC50为0.55μM。MAP激酶活体外试验
为了测定化合物是否抑制GST-MEK或GST-MAPK，直接测定MAPK活性。通过以含两点突变(S217E，S221E)的组成型活性GST-MEK融合蛋白激活GST-MAPK，将其用来在潜在抑制剂存在和不存在进行测试。在室温下，在ATP，Mg+2和33P-ATP存在下，将激活的GST-MAPK用底物(MBP)孵化60分钟。通过添加20％v/v磷酸终止反应。截获滤垫上的底物，洗涤和使用闪烁计数法测定结合进入髓磷脂碱性蛋白的33P。
最后的试验溶液含12mM Tris，pH 7.5，0.06mM EGTA，30μM[γ33P]ATP，10mM Mg(OAc)2，0.6mM原钒酸钠，0.06％w/v BSA，28ngGST-MAPK和16.5μg MBP，反应体积为60μl。本发明化合物在测试屏上显示活性。细胞增殖试验
将细胞以20000-40000细胞/ml的密度接种入含5％FCS生长培养基的多孔板上，在37℃孵化过夜。将化合物以适当的浓度在新鲜的培养基中配制，加入含细胞的孔中。然后再孵化72小时。然后通过用胰蛋白酶/EDTA从孔中除掉细胞，并使用库尔特计数器计算，或者用PBSA中的XTT/PMS处理，并在450nM处读取光密度数据。本发明化合物的IC50一般小于30μM。例如，对于HT29人类结肠肿瘤细胞而言，实施例2化合物No.4的IC50为3.8μM。

Claims (10)

1.用来制造对患有MEK介导疾病的哺乳动物体内抑制MEK作用之药物的式(I)化合物，
Figure A0080730200021
或其药学上可接受的盐，其中：n为0-1；Y选自-NH-，-O-，或-NR7-，其中R7为1-6个碳原子的烷基；R6为视需要可被一个或多个1-6个碳原子烷基取代的3-7个碳原子的环烷基；或吡啶基，嘧啶基，或苯环；其中吡啶基，嘧啶基，或苯环可被一个，两个或三个选自卤素，1-6个碳原子的烷基，2-6个碳原子的链烯基，2-6个碳原子的炔基，叠氮基，1-6个碳原子的羟基烷基，卤代甲基，2-7个碳原子的烷氧基甲基，2-7个碳原子的烷酰氧基甲基，1-6个碳原子的烷氧基，1-6个碳原子的烷硫基，羟基，三氟甲基，氰基，硝基，羧基，2-7个碳原子的烷氧羰基，2-7个碳原子的烷羰基，苯氧基，苯基，苯甲酰基，氨基，1-6个碳原子的烷氨基，2-12个碳原子的二烷氨基，1-6个碳原子的链烷酰氨基，3-8个碳原子的烯酰氨基，3-8个碳原子的炔酰氨基，和苯甲酰基氨基的取代基取代；或R6为R8-X-R9基团，其中R8为视需要可被一个或多个1-6个碳原子的烷基取代的3-7个碳原子的二价环烷基；或为二价吡啶基，嘧啶基，或苯环；其中吡啶基，嘧啶基，或苯环视需要可被一个或多个选自卤素，1-6个碳原子的烷基，2-6个碳原子的链烯基，2-6个碳原子的炔基，叠氮基，1-6个碳原子的羟基烷基，卤代甲基，2-7个碳原子的烷氧基甲基，2-7个碳原子的烷酰氧基甲基，1-6个碳原子的烷氧基，1-6个碳原子的烷硫基，羟基，三氟甲基，氰基，硝基，羧基，2-7个碳原子的烷氧羰基，2-7个碳原子的烷羰基，苯氧基，苯基，硫代苯氧基，苯甲酰基，苯甲基，氨基，1-6个碳原子的烷氨基，2-12个碳原子的二烷氨基，苯基氨基，苄基氨基，1-6个碳原子的链烷酰氨基，3-8个碳原子的烯酰氨基，3-8个碳原子的炔酰氨基，和苯甲酰基氨基的取代基取代；其中X选自CH2，-NH-，-O-，-S-，-NR5-其中R5为1-6个碳原子的烷基，以及R9为(CH2)mR10，其中m为0，或1-3的整数，R10为视需要可被取代的芳基或具有多至10个碳原子的视需要可被取代的环烷基，或者R10为含有1或2个氧原子并可带有一个或多个取代基的杂环基；R1，R2，R2和R4各自独立地选自氢，羟基，卤素，氰基，硝基，三氟甲基，C1-2烷基，-NR11R12(其中R11和R12可以相同或不同，各自表示氢或C1-2烷基)，或R13-X1-(CH2)x其中x为0-3，X1表示-O-，-CH2-，-OCO-，羰基，-S-，-SO-，-SO2-，-NR14CO-，-CONR15-，-SO2NR16-，-NR17SO2-或NR18-，(其中R14，R15，R16，R17和R18各自表示氢，C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)而R13选自下列十六种基团：1)未取代或一个或多个选自羟基，氟和氨基的基团取代的C1-5烷基；2)C1-5烷基X2COR19(其中X2表示-O-或-NR20(其中R20表示氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)而R19表示-NR21R22-或-OR23-(其中R21，R22和R23可相同或不同，各自表示氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基))；3)C1-5烷基X3R24(其中X3表示-O-，-S-，-SO-，-SO2-，-OCO-，-NR25CO-，-CONR26-，-SO2NR27-，-NR28SO2-或-NR29-(其中R25，R26，R27，R28，和R29各自独立地表示氢，C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)而R24表示氢，C1-3烷基，环戊基，环己基或具有一个或两个各自独立地选自O，S和N杂原子的5或6元饱和杂环基，其中C1-3烷基可带有一个或两个选自氧代，羟基，卤素，C1-4烷氧基的取代基，而环基上可带有一个或二个选自氧代、羟基、卤素、C1-4烷基、C1-4羟基烷基和C1-4烷氧基的取代基)；4)C1-5烷基X4C1-5烷基X5R30(其中X4和X5可以相同或不同，各自表示-O-，-S-，-SO-，-SO2-，-NR31CO-，CONR32-，SO2NR33，-NR34SO2-或-NR35(其中R31，R32，R33，R34和R35各自独立地表示氢，C1-3烷基，C1-3烷氧基C2-3烷基)而R30表示氢或C1-3烷基)；5)C1-5烷基R36(其中R36为具有一个或两个独立地选自O，S和N杂原子的5或6元饱和杂环基，该杂环基可具有一个或两个选自氧代，羟基，卤素，C1-4烷基，C1-4羟基烷基和C1-4烷氧基的取代基)；6)(CH2)qX6R37(其中q为0到5的整数，X6表示单键，-O-，-S-，-SO-，-SO2-，-NR38CO-，-CONR39-，-SO2NR40，-NR41SO2-或-NR42-(其中R38，R39，R40，R41和R42各自独立地表示氢，C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)而R37为苯基，吡啶酮基或具有1到3个选自O，S和N的杂原子的5或6元芳香杂环基，其中苯基，吡啶酮基或芳香杂环基可连有多达5个选自羟基，卤素，氨基，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4羟基烷基，C1-4羟基烷氧基，C1-4氨基烷基，C1-4烷基氨基，羧基，氰基，-CONR43R44和-NR45COR46的取代基(其中R43，R44，R45和R46，可以相同或不同，各自表示氢，C1-4烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基))；7)C2-6链烯基R36(其中R36定义如前)；8)C2-6炔基36(其中R36定义如前)；9)X7R47(其中X7为-SO2-，-O-或-CONR48R49-(其中R48和R49可以相同或不同，各自表示氢，C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)而R47表示未取代或可被一个或多个选自羟基，氟和氨基的基团取代的C1-5烷基)，条件是当X7为-SO2-时，X1为-O-，当X7为-O-时，X1为羰基，当X7为-CONR48R49-时，X1为-O-或NR18(其中R48，R49和R18定义如前)；10)C2-6链烯基R37(其中R37定义如前)；11)C2-6炔基R37(其中R37定义如前)；12)C2-6链烯基X8R37(其中X8表示-O-，-S-，-SO-，-SO2-，-NR50CO-，-CONR51-，-SO2NR52-，-NR53SO2-或-NR54(其中R50，R51，R52，R53和R54各自独立地表示氢，C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)而37定义如前)；13)C2-6炔基X9R37(其中X9表示-O-，-S-，-SO-，-SO2-，-NR55CO-，-CONR56-，-SO2NR57-，-NR58SO2-或-NR59(其中R55，R56，R57，R58和R59各自独立地表示氢，C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)而R37定义如前)；14)C1-3烷基X10C1-3烷基R37(其中X10表示-O-，-S-，-SO-，-SO2-，-NR60CO-，-CONR61-，-SO2NR62-，-NR63SO2-或-NR64(其中R60，R61，R62，R63和R64各自独立地表示氢，C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)而R37定义如前)；15)R36(其中R36定义如前)；以及16)C1-3烷基X10C1-3烷基R36(其中X10和R36定义如前)。
2.根据权利要求1的用来制造对患有MEK介导疾病的哺乳动物体内MEK有抑制作用之药物的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中：n为0-1；Y选自-NH-，-O-，-S-或-NR7-，其中R7为1-6个碳原子的烷基；R6为视需要可被一个或多个1-6个碳原子烷基取代的3-7个碳原子的环烷基；或吡啶基，嘧啶基，或苯环；其中吡啶基，嘧啶基，或苯环视需要可被一个，两个或三个选自卤素，1-6个碳原子的烷基，2-6个碳原子的链烯基，2-6个碳原子的炔基，叠氮基，1-6个碳原子的羟基烷基，卤代甲基，2-7个碳原子的烷氧基甲基，2-7个碳原子的烷酰氧基甲基，1-6个碳原子的烷氧基，1-6个碳原子的烷硫基，羟基，三氟甲基，氰基，硝基，羧基，2-7个碳原子的烷氧羰基，2-7个碳原子的烷羰基，苯氧基，苯基，硫代苯氧基，苯甲酰基，苄基，氨基，1-6个碳原子的烷氨基，2-12个碳原子的二烷氨基，苯基氨基，苄基氨基，1-6个碳原子的链烷酰氨基，3-8个碳原子的烯酰氨基，3-8个碳原子的炔酰氨基，和苯甲酰基氨基的取代基取代；或R6为R8-X-R9基团，其中R8为视需要可被一个或多个1-6个碳原子的烷基取代的3-7个碳原子的二价环烷基；或为二价吡啶基，嘧啶基，或苯环；其中吡啶基，嘧啶基，或苯环可视需要进一步被一个或多个选自卤素，1-6个碳原子的烷基，2-6个碳原子的链烯基，2-6个碳原子的炔基，叠氮基，1-6个碳原子的羟基烷基，卤甲基，2-7个碳原子的烷氧基甲基，2-7个碳原子的烷酰氧基甲基，1-6个碳原子的烷氧基，1-6个碳原子的烷硫基，羟基，三氟甲基，氰基，硝基，羧基，2-7个碳原子的烷氧羰基，2-7个碳原子的烷羰基，苯氧基，苯基，硫代苯氧基，苯甲酰基，苄基，氨基，1-6个碳原子的烷氨基，2-12个碳原子的二烷氨基，苯基氨基，苄基氨基，1-6个碳原子的链烷酰氨基，3-8个碳原子的烯酰氨基，3-8个碳原子的炔酰氨基，和苯甲酰基氨基的取代基取代；其中X选自-NH-，-O-，-S-，CH2或-NR6-，其中R5为1-6个碳原子的烷基，以及R9为(CH2)mR10，其中m为0，或1-3的整数，R10为可视需要被取代的芳基或具有多至10个碳原子的视需要可被取代的环烷基，或者R10为含有1或2个氧原子并可视需要具有一个或多个取代基的杂环基；R1，R2，R3和R4各自独立地选自氢，羟基，卤素，氰基，硝基，三氟甲基，C1-3烷基，-NR11R12(其中R11和R12可以相同或不同，各表示氢或C1-3烷基)，或R13-X1-(CH2)x，其中x为0-3，X1表示-O-，-CH2-，-OCO-，羰基，-S-，-SO-，-SO2-，-NR14CO-，-SO2NR16-，-NR17SO2-或NR18-，(其中R14，R16，R17和R18各自表示氢，C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)而R13选自权利要求1定义的十六种基团之一。
3.包括于权利要求1定义的式(I)化合物中的式(IA)化合物，条件是R6不为吡啶基，嘧啶基或苯环；其中吡啶基，嘧啶基，或苯环可视需要被选自卤素1-3碳原子的烷基，1-3碳原子的烷氧基，羟基，三氟甲基，氰基，硝基，氨基的基团单-，二-，三-取代。
4.前述任何一项权利要求的化合物，其中R6为-R8-X-R9基团，其中R8，R9和X定义如权利要求1。
5.权利要求4的化合物，其中基团R10为被一个或多个选自下述基团取代的芳基、碳环或杂环基：羟基；卤素；硝基；氰基；羧基；C1-6烷氧基；C1-6烷基；C2-6链烯基；C2-6炔基；C2-6链烯氧基；C2-6炔氧基；C3-6环烷基；氨基；单或双C1-6烷氨基；可视需要由C1-6烷基或氧取代的杂环基；C(O)Ra，C(O)ORa；S(O)dRa；NRaC(O)Rb；C(O)NRaS(O)dRb，C(O)NRaRb；NRaC(O)NRbRc；NRaS(O)dRb或N(S(O)dRb)S(O)dRc，其中d为0，1或2，而Ra，Rb和Rc各自独立地选自氢，C1-6烷基，芳基，C3-6环烷基或杂环基，其中包括于一个R10取代基内的任何烷基，链烯基或炔基或部分，本身可被一个或多个选自下列的基团取代：羟基；氰基，硝基；卤素；羧基；可由C1-6烷基或氧取代的2-7个碳原子的烷氧羰基，C3-6环烷基，杂环基；C(O)Rd；C(O)ORdNRdRe；S(O)eRd；NRdC(O)Re；C(O)NRdRe；NRdC(O)NReRf；NRdS(O)eRe，其中e为0，1或2，Rd，Re和Rf各自独立地选自氢或可视需要被一个或多个选自下列基团取代的C1-6烷基：羟基；氰基，硝基；卤素；羧基；可由C1-6烷基或氧取代的2-7碳原子的烷氧羰基，C3-6环烷基，杂环基；C(O)Rg，C(O)ORgNRgRh，S(O)eRg；NRhC(O)Rg；C(O)NRgRh；NRgC(O)NRhRi；NRgS(O)eRh，其中e定义同上，而Rg，Rh和Ri各自独立地选自氢或C1-6烷基；或者相邻原子上的两个取代基可结合形成双环系统的第二个环，上述第二环可视需要被一个或多个上述为R10所列出的基团取代，并可视需要含有一个或多个杂原子。
6.权利要求5的化合物，其中R10为视需要被取代的烷氧基取代的苯基。
7.式(IB)化合物：
Figure A0080730200071
其中Y，n和R6定义如权利要求1，R1″，R2″，R3″或R4″中至少一个为基团R13′-X1-(CH2)x，其中X1和x定义如权利要求1，而R13′为氯或溴取代的烷基；其余基团分别是R1，R2，R3和R4。
8.含权利要求3定义的式(IA)化合物与药学上可接受的载体或赋形剂相结合的药物组合物。
9.制备权利要求1定义的式(I)化合物的方法，该方法包括使式(III)化合物，其中R1′，R2′，R3′，R4′分别表示相关式(I)定义的R1，R2，R3和R4或其前体，而Z′是离去基团，与式(IV)化合物反应，
       H-Y(CH2)nR6′                 (IV)其中Y，X，和n的定义如相关的式(I)，R6′是式(I)定义的R6或其前体，如有必要或按希望可将前体基团R1′，R2′，R3′，R4′和R6′分别转换成R1，R2，R3，R4和R6基团，或将R1，R2，R3，R4和R6转换成不同的相应基团。
10.用于治疗的化合物，包括权利要求3定义的式(IA)化合物。
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