JP2016516714A - 呼吸制御調節化合物およびそれを使用する方法 - Google Patents

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Abstract

本発明は、それを必要とする対象における呼吸制御疾患または呼吸制御障害の予防および/または処置に有用なピリミド[5,4-d]ピリミジンを含む。本発明はまた、それを必要とする対象において呼吸疾患または呼吸障害を予防および/または処置する方法であって、本発明の化合物の治療有効量を該対象に投与する段階を含む、方法を含む。本発明はさらに、それを必要とする対象において呼吸リズムの不安定化を予防するかまたは呼吸リズムを安定化させる方法であって、本発明の化合物の治療有効量を該対象に投与する段階を含む、方法を含む。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、米国特許法第119条 (e) の下で2013年3月15日出願の米国仮特許出願第61/792,185号の優先権を主張するものであり、この出願はその全体が参照により本明細書に組み入れられる。
発明の背景
呼吸の正常な制御は、血液中、組織中および脳内の二酸化炭素、pHおよび酸素などの化学的刺激のレベルに対する身体の解釈および応答を部分的に包含する複雑なプロセスである。正常な呼吸制御は覚醒状態(すなわち患者が起きているかまたは眠っているか)、感情、姿勢および発声などの他の因子にも影響される。脳髄質内に存在する呼吸制御中枢は、呼吸をする仕事を行う筋肉に指令を発することにより呼吸に影響を与える様々なフィードフォワードシグナルおよびフィードバックシグナルを解釈する。主要な筋肉群は腹部、横隔膜、咽頭および胸部に位置する。次に、中枢および末梢に位置するセンサは、変化する代謝要件に対する応答を可能にする入力を脳の中枢呼吸制御区域に与える。
例えば、身体の代謝的要求に適合するために十分な換気は、二酸化炭素(CO2)レベルの変化に対する身体の速やかな応答によって主に維持される。増大したCO2レベル（高炭酸ガス血症）が、呼吸の速度および深さを増大させるように身体にシグナルを送ることで、血中酸素レベルが上昇し、続いて血中CO2レベルが低下する。逆に、低CO2レベル（低炭酸ガス血症）は、呼吸に対する刺激が減少することから、低呼吸(呼吸減少)、または極端な場合では無呼吸(呼吸なし)の期間を生じさせることがある。
正常な呼吸制御の喪失が疾患の一次的または二次的な特徴である疾患は多く存在する。呼吸制御の一次的な喪失を伴う疾患の例としては、睡眠時無呼吸(中枢性、混合型または閉塞性; 呼吸が10〜60秒間繰り返し中断する)および先天性中枢性低換気症候群がある。呼吸制御の二次的な喪失は、慢性心肺疾患(例えば心不全、慢性気管支炎、肺気腫および切迫呼吸不全)、過体重(例えば肥満低換気症候群)、特定の薬物(例えば麻酔薬、鎮静薬、睡眠補助剤、抗不安薬、睡眠薬、アルコールおよび麻薬性鎮痛薬)、ならびに/または神経系に影響を与える因子(例えば脳卒中、腫瘍、外傷、放射線障害およびALS)が理由でありうる。身体が慢性的に高レベルの二酸化炭素に曝露される慢性閉塞性肺疾患では、CO2/pH呼吸刺激を部分的に中和する効果を有する炭酸水素塩の腎臓媒介保持によって、身体が呼吸性アシドーシス（低pH）に順応する。したがって、患者は、代謝的要求の変化に対する正常な換気応答を開始することができない。
睡眠呼吸障害は、呼吸制御の異常がヒトにおける重大な一般的疾患を導く一例である。睡眠時無呼吸は、頻繁な無呼吸または部分呼吸の期間を特徴とする。これらの無呼吸に寄与する主要な因子としては、解剖学的因子(例えば肥満)、高炭酸ガス血性および低酸素性の換気応答の減少(例えば、それぞれ高二酸化炭素レベルおよび低酸素レベルに対する応答の減少)、ならびに「覚醒状態」(すなわち、睡眠中の肺および/または咽頭開大筋両方の呼吸運動)の喪失が挙げられる。無呼吸事象によって低酸素症(および関連する酸化ストレス)、最終的には重度の心血管事象(高血圧、脳卒中、心発作)が生じる。
呼吸制御が損なわれる状態に罹患している米国の個人の推定数は、睡眠時無呼吸(1500万〜2000万人); 肥満低換気症候群(300万〜500万人); 慢性心疾患(500万人); 慢性閉塞性肺疾患(COPD)/慢性気管支炎(1000万人); 薬物誘発性低換気(200万〜1000万人); および機械的換気離脱(50万人)を含む。
多くの場合、薬物は生体内変換および/または尿、糞便もしくは胆汁への排出によって消失する。肝臓は、生体異物の生体内変換のための主要な臓器であり、したがって薬物の代謝安定性、毒性および薬物-薬物相互作用性を特徴づける上で重要である。薬物代謝は、肝臓に位置する2つの主要な酵素反応、すなわち第I相反応および第II相反応を経由して実現される。第I相酵素としては、滑面小胞体に位置するチトクロムP450(CYP450)ファミリーの酵素が挙げられる。第I相反応の基本的過程は酸化、還元および/または加水分解であり、これらの多くはCYP450系によって触媒され、補助因子としてNADPHを必要とする。第II相酵素は、細胞質および小胞体に位置しており、グルクロン酸抱合、グルタチオン抱合、硫酸抱合およびグルタミン抱合を含む抱合反応を行う。一般に、第II相反応は、第I相代謝後に薬物がまだ治療上不活性になっていない場合に薬物を不活性化し、また、薬物の消失を促進するために薬物の水溶性を高める。いくつかの薬物が第I相酵素または第II相酵素だけで代謝される一方で、他の薬物は第I相酵素および第II相酵素の両方によって代謝される(Baranczewski et al., 2006, Pharmacol. Rep. 58:453-472（非特許文献1）)。ミクロソームは、肝組織の細胞成分分画(滑面小胞体の膜小胞)であり、第I相CYP450ファミリーの酵素を含有する。化合物は肝ミクロソーム中、NADPH補助因子の存在下で第I相代謝のみを経る。したがって、肝ミクロソームの存在下での著しい親薬物の消失は、その薬物が体内のCYP450酵素によって著しく改変されることを示す(Rodrigues, 1994, Biochem, Pharm. 48(12):2147（非特許文献2）)。
薬物動態(PK)試験の目的は、薬物濃度-時間プロファイルおよび関連する薬物動態パラメータを使用して、動物への投与時に薬物がどのようにして処理され、改変され、分配されかつ/または消失するかを理解することにある。創薬において、薬物動態試験は(1) 動物有効性試験および毒性試験用の投与レジメン設計の指針となるために、(2) 薬理学試験および毒性学試験の結果を理解および解釈するために、かつ(3) 所期の疾患徴候について望ましい薬物動態特性を有する薬物候補を選択するために行われる。動物試験からのPKデータを外挿してヒトにおけるPKプロファイルを予測することで、ヒト臨床試験において薬物候補を選択し、その投与レジメンを最適化することができる。
CO2および/または酸素の変化に応答する身体の正常な呼吸制御系の全体または一部を最小限の副作用で修復するために有用な新規化合物が当技術分野に求められている。さらに、好適な代謝安定性および経口バイオアベイラビリティーなどの好適な薬物動態特性を有する、身体の正常な呼吸制御系の全体または一部を修復するために有用である新規化合物が、当技術分野に求められている。さらに、経口投与可能でありかつ、静脈内投与を含む方法によって慢性的におよび急性に使用可能な、身体の正常な呼吸制御系の全体または一部を修復するために有用である新規化合物が、当技術分野に求められている。本発明はこれらの要求に対処および適合する。
Baranczewski et al., 2006, Pharmacol. Rep. 58:453-472 Rodrigues, 1994, Biochem, Pharm. 48(12):2147
発明の簡単な概要
本発明は、化合物またはその塩を提供する。本発明はさらに、本発明の化合物と少なくとも1つの薬学的に許容される担体とを含む、薬学的組成物を提供する。本発明はさらに、それを必要とする対象において呼吸制御障害または呼吸制御疾患を予防または処置する方法であって、少なくとも1つの薬学的に許容される担体と少なくとも1つの本発明の化合物またはその塩とを含む有効量の薬学的組成物を該対象に投与する段階を含む、方法を提供する。本発明はさらに、それを必要とする対象において呼吸リズムの不安定化を予防するかまたは安定化させる方法であって、少なくとも1つの薬学的に許容される担体と少なくとも1つの本発明の化合物またはその塩とを含む有効量の薬学的組成物を該対象に投与する段階を含む、方法を提供する。本発明はさらに、N2-N6-ビス-シクロプロピルメチルN4,N8-ジメチル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン(84)を調製する方法を提供する。
特定の態様では、本化合物は以下からなる群より選択される:
式(I)の化合物
Figure 2016516714
であって、式(I)中、
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、およびR8は独立してH、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、フェニル、置換フェニル、フェニルアルキル、置換フェニルアルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールであるか;あるいは、R1およびR2、R3およびR4、R5およびR6、またはR7およびR8は独立して一緒になって、3-ヒドロキシ-ペンタン-1,5-ジイル、6-ヒドロキシ-シクロヘプタン-1,4-ジイル、プロパン-1,3-ジイル、ブタン-1,4-ジイル、およびペンタン-1,5-ジイルからなる群より選択されるビラジカルを形成し;Xは出現するごとに独立して結合、NH、NR9、およびOからなる群より選択され;かつXは出現するごとに独立してアルキルまたは置換アルキルである、式(I)の化合物;
式(II)の化合物
Figure 2016516714
であって、式(II)中、
R1、R2、R3、R4、R7、およびR8は独立してH、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、フェニル、置換フェニル、フェニルアルキル、置換フェニルアルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールであるか;あるいは、R1およびR2、R3およびR4、R5およびR6、またはR7およびR8は独立して一緒になって、3-ヒドロキシ-ペンタン-1,5-ジイル、6-ヒドロキシ-シクロヘプタン-1,4-ジイル、プロパン-1,3-ジイル、ブタン-1,4-ジイル、およびペンタン-1,5-ジイルからなる群より選択されるビラジカルを形成し;Xは出現するごとに独立して結合、NH、NR9、およびOからなる群より選択され;R9は出現するごとに独立してアルキルまたは置換アルキルであり; R10はH、ハロゲン、CN、アミジノ、アミド、カルボキシ、カルボキサミド、ヒドラジノ、OH、アルキルもしくは置換アルキル、アルコキシもしくは置換アルコキシ、またはチオアルコキシもしくは置換チオアルコキシである、式(II)の化合物; ならびに
式(III)の化合物
Figure 2016516714
であって、式(III)中、
R1、R2、R3、R4、R7、およびR8は独立してH、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、フェニル、置換フェニル、フェニルアルキル、置換フェニルアルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールであるか;あるいは、R1およびR2、R3およびR4、R5およびR6、またはR7およびR8は独立して一緒になって、3-ヒドロキシ-ペンタン-1,5-ジイル、6-ヒドロキシ-シクロヘプタン-1,4-ジイル、プロパン-1,3-ジイル、ブタン-1,4-ジイル、およびペンタン-1,5-ジイルからなる群より選択されるビラジカルを形成し;Xは出現するごとに独立して結合、NH、NR9、およびOからなる群より選択され;R9は出現するごとに独立してアルキルまたは置換アルキルであり; かつR10はH、ハロゲン、CN、アミジノ、アミド、カルボキシ、カルボキサミド、ヒドラジノ、OH、アルキルもしくは置換アルキル、アルコキシもしくは置換アルコキシ、またはチオアルコキシもしくは置換チオアルコキシである、式(III)の化合物;
ならびにそれらの任意の組み合わせ。
特定の態様では、本化合物は以下からなる群より選択される:N2,N6-ジメチル-N4,N8-ジ-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン;N2,N4,N6,N8-テトラ-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン;N2,N6-ジ-n-ブチル-N4,N8-ジ-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン;N2,N6-ジ-i-プロピル-N4,N8-ジ-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン;N2,N6-ジメチル-N4-n-プロピル-N8-プロパ-2-イニル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン;N2,N6-ビス-(N-メトキシ(N-メチル)アミノ)-N4,N8-ビス-n-プロピルアミノ-ピリミド[5,4-d]ピリミジン;N-(6-クロロ-4,8-ビス-プロピルアミノ-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2-イル)-O,N-ジメチル-ヒドロキシルアミン;N2,N6-ビス-(N-メトキシ(N-メチル)アミノ)-N4,N8-ビス-n-プロピルアミノ-ピリミド[5,4-d]ピリミジン;N2-メチル-N4,N8-ジ-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン;O,N-ジメチル-N-(6-メチルアミノ-4,8-ビス-n-プロピルアミノ-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン;N4,N8-ジメチル-N2,N6-ジ-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン;N2,N2,N6-トリメチル-N4,N8-ジ-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン;6-クロロ-N2-メチル-N4,N8-ジ-n-プロピルピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン;N2,N2-ジエチル-N6-メチル-N4,N8-ジ-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン;2-(4,8-ビス-n-プロピルアミノ-6-メチルアミノ-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2-イル-アミノ)-エタノール;N2-(2-メトキシ-エチル)-N6-メチル-N4,N8-ジ-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン;N2-(2-イソプロポキシ-エチル)-N6-メチル-N4,N8-ジ-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン;N8-メチル-N4,N6-ジ-n-プロピル-N2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン;N2-メチル-N4,N8-ジ-n-プロピル-6-(モルホリン-4-イル)-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン;N2-メチル-N4,N8-ジ-n-プロピル-6-(ピペリジン-1-イル)-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン;N2-メチル-N4,N8-ジ-n-プロピル-6-ピロリジン-1-イル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン;N2-メチル-N4,N8-ジ-n-プロピル-6-(4-メトキシ-ピペリジン-1-イル)-ピリミド[5,4,-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン;N2-(3-クロロ-2-メチル-ベンジル)-N6-メチル-N4,N8-ジ-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン;N2-(3,4-ジクロロベンジル)-N6-メチル-N4,N8-ジ-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン;N2-(4-フルオロベンジル)-N6-メチル-N4,N8-ジ-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン;6-クロロ-N4,N8-ジメチル-N2-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン;N2,N2,N4,N8-テトラメチル-N6-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン;N2,N2-ジアリル-N4,N8-ジメチル-N6-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン;2-[(4,8-ビス-メチルアミノ-6-n-プロピルアミノ-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2-イル)-メチル-アミノ]-エタノール;N2-(2-イソプロポキシ-エチル)-N4,N8-ジメチル-N6-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン;2-[N-(2-ジメチルアミノ-エチル)-N-メチル]アミノ-N4,N8-ジメチル-N6-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-4,6,8-トリアミン;2-[(4,8-ビス-メチルアミノ-6-n-プロピルアミノ-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2-イル)-(2-ヒドロキシ-エチル)-アミノ]-エタノール;N2,N2-ビス-(2-メトキシエチル)-N4,N8-ジメチル-N6-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン;6-(4-オキソ-ピペリジン-1-イル)-N4,N8-ジメチル-N2-n-プロピルアミノ-ピリミド-[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン;N2-(3-トリフルオロメチル-ピペリジン-1-イル)-N4,N8-ジメチル-6-n-プロピルアミノ-ピリミド-[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン;N2-6-n-プロピルアミノ-N4,N8-ジメチル-2-(1,1-ジオキソ-チオモルホリン-4-イル)-ピリミド-[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン;N2-n-プロピル-N4,N8-ジメチル-6-(4,4-ジフルオロ-ピペリジン-1-イル)-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン;N2,N4,N6,N8-テトラメチル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン;N2,N6-ジエチル-N4,N8-ジメチル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン;N2,N6-ジ-n-ブチル-N4,N8-ジメチル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン;N2,N6-ビス-シクロプロピルメチル-N4,N8-ジメチル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン;N2,N6-ジイソブチル-N4,N8-ジメチル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン;N2,N6-ジアリル-N4,N8-ジメチル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン;2-クロロ-6-(N,N'-ジメチル-ヒドラジノ)-N4,N8-ジメチル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-4,8-ジアミン;6-(N,N'-ジメチル-ヒドラジノ)-N2,N2,N4,N8-テトラメチル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン;N4,N8-ジメチル-6-プロポキシ-N2-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン;N4,N8-ジメチル-N2-n-プロピル-6-プロピルスルファニル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン;6-ベンジルオキシ-N4,N8-ジメチル-N2-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン;4,8-ビス-メチルアミノ-6-n-プロピルアミノ-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2-オール;4,8-ビス-メチルアミノ-6-n-プロピルアミノ-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2-カルボニトリル;N4,N8-ジメチル-N2-n-プロピル-6-(アミノメチル)-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン;6-カルバモイル-N4,N8-ジメチル-N2-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン;4,8-ビス-メチルアミノ-6-n-プロピルアミノ-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2-カルボン酸;N-(n-プロピル)-[4,8-ビス-メチルアミノ-6-n-プロピルアミノ-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2-イル]-アミジン;N4,N8-ジメチル-N2-n-プロピル-6-(4-フルオロフェニル)-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン;N2-メチル-N4,N8-ジ-n-プロピル-6-(4-フルオロフェニル)-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン;N4,N8-ジメチル-N2-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン;6-n-ブチル-N2-メチル-N4,N8-ジ-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン;6-メトキシ-N2-メチル-N4,N8-ジ-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン;6-メチルアミノ-4,8-ビス-n-プロピルアミノ-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2-カルボニトリル;N2,N4,N6,N8-テトラエチル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン;2,6-ジクロロ-N4,N8-ジエチル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-4,8-ジアミン;N4,N8-ジエチル-N2,N6-ジ-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン;N2,N6-ビス-シクロプロピルメチル-N4,N8-ジエチル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン;N2,N6-ジエチル-N4,N8-ビス-シクロプロピルメチル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン;N2,N2,N6-トリエチル-N4,N8-ビス-シクロプロピルメチル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン;6-クロロ-N2-エチル-N4,N8-ビス-シクロプロピルメチル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン;N2,N6-ジエチル-N4,N8-ジ-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン;N2,N6-ジシクロプロピル-N4,N8-ジ-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン;N2,N6-ビス-シクロプロピルメチル-N4,N8-ジ-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン;N2,N2,N6,N6-テトラメチル-N4,N8-ジ-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン;N4,N8-ジアリル-N2,N6-ジメチル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン;N2,N4,N8-トリアリル-6-[4-(4-フルオロベンジル)-ピペラジン-1-イル]-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン;6-クロロ-N2,N4,N8-トリアリル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン;N2,N4,N8-トリアリル-6-{4-[ビス-(4-フルオロフェニル)-メチル]-ピペラジン-1-イル}-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン;N2,N2,N6-トリエチル-N4,N8-ジ-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン;(4,8-ビス-メチルアミノ-6-n-プロピルアミノ-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-酢酸tert-ブチルエステル;(4,8-ビス-メチルアミノ-6-n-プロピルアミノ-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-酢酸;N-n-プロピル-[2-(4,8-ビス-メチルアミノ-6-プロピルアミノ-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2-イルアミノ)]-アセトアミド;(6-クロロ-4,8-ビス-メチルアミノ-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-酢酸エチルエステル;それらの塩または溶媒和物、およびそれらの任意の組み合わせ。
特定の態様では、塩は硫酸塩、硫酸水素塩、ヘミ硫酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、炭酸塩、リン酸塩、リン酸水素塩、リン酸二水素塩、ギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、グリコール酸塩、グルコン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、グルクロン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、ピルビン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、安息香酸塩、アントラニル酸塩、4-ヒドロキシ安息香酸塩、フェニル酢酸塩、マンデル酸塩、パモ酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、パントテン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、2-ヒドロキシエタンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、スルファニル酸塩、シクロヘキシルアミノスルホン酸塩、ステアリン酸塩、アルギン酸塩、β-ヒドロキシ酪酸塩、サリチル酸塩、ガラクタル酸塩、ガラクツロン酸塩、サッカリン、サッカリン酸塩、グリセロホスホン酸塩、およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される。
特定の態様では、本発明の組成物はドキサプラムおよびその鏡像異性体、アセタゾラミド、アルミトリン、テオフィリン、カフェイン、メチルプロゲステロンおよび関連化合物、睡眠呼吸障害患者における覚醒閾値を増大させる鎮静薬、ベンゾジアゼピン受容体アゴニスト、オレキシンアンタゴニスト、三環系抗うつ薬、セロトニン作動性モジュレーター、アデノシンおよびアデノシン受容体ならびにヌクレオシド輸送体のモジュレーター、カンナビノイド、オレキシン、メラトニンアゴニスト、アンパカイン(ampakines)、ナトリウムオキシベート、モダフィニル、アルモダフィニル、ならびに吸入治療薬からなる群より選択される少なくとも1つの剤をさらに含む。他の態様では、化合物および剤は組成物中で物理的に混合されている。さらに他の態様では、化合物および剤は組成物中で物理的に分離されている。
特定の態様では、本発明の組成物は、呼吸制御の変化を引き起こすことが知られている少なくとも1つの剤をさらに含む。他の態様では、少なくとも1つの剤は、オピオイド麻薬、ベンゾジアゼピン、鎮静薬、睡眠補助薬、睡眠薬、プロポフォール、およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される。さらに他の態様では、化合物および剤は組成物中で物理的に混合されている。さらに他の態様では、化合物および剤は組成物中で物理的に分離されている。
特定の態様では、本組成物は、対象への経口投与後の化合物の調節された送達を可能にする。他の態様では、本組成物は、対象の胃への化合物の送達を最小限にし、対象の腸への化合物の送達を最大限にする。さらに他の態様では、本組成物は腸溶コーティングを含む。さらに他の態様では、化合物は薬学的に好適なカプセルに収容される。さらに他の態様では、カプセルは化合物の顆粒もしくは粉末、または化合物と賦形剤との混合物を収容する。さらに他の態様では、賦形剤は結合剤、崩壊剤、希釈剤、緩衝剤、潤滑剤、滑剤（glidant）、抗酸化剤、抗菌保存料、着色料または香味料を含む。さらに他の態様では、カプセルは腸溶コーティングされているが、化合物の顆粒または粉末は腸溶コーティングされていない。さらに他の態様では、化合物の顆粒または粉末が、カプセルに入れられる前に腸溶コーティングでコーティングされている。さらに他の態様では、化合物の顆粒または粉末は、対象の腸の異なる領域への薬物の送達を提供するように、複数の腸溶コーティングでコーティングされている。さらに他の態様では、化合物の顆粒または粉末の少なくとも一部は腸溶コーティングされている。さらに他の態様では、カプセルは、化合物の顆粒または粉末をコーティングしている腸溶コーティングとは異なる腸溶コーティングでコーティングされている。さらに他の態様では、化合物はベース粒子上にコーティングされ、これにより、ベース粒子を覆うコーティングとして薬物を含むコアが形成される。さらに他の態様では、ベース粒子は腸溶コーティングされておらず、本組成物は腸溶コーティングされた薬学的に許容されるカプセルに収容される。さらに他の態様では、コアは腸溶コーティングでコーティングされており、これにより腸溶コーティングビーズが形成される。さらに他の態様では、腸溶コーティングビーズは薬学的に許容されるカプセルに収容される。さらに他の態様では、カプセルは、該カプセルが対象の腸の異なる領域への化合物の送達を提供するように、複数の腸溶コーティングでコーティングされたビーズを収容する。さらに他の態様では、液体充填カプセルが提供されるように、カプセルの内容物が、薬学的に許容される液体中に溶解または懸濁されている。さらに他の態様では、カプセルは腸溶コーティングされているが、その中に収容されている液体製剤は腸溶コーティングを含まない。さらに他の態様では、化合物の顆粒または粉末は腸溶コーティングされている。さらに他の態様では、化合物の顆粒または粉末は、対象の腸の異なる領域への薬物の送達を提供するように、複数の腸溶コーティングでコーティングされている。さらに他の態様では、カプセルに塗布された腸溶コーティングは、化合物の顆粒または粉末のいずれかに塗布された腸溶コーティングとは異なる。さらに他の態様では、化合物はベース粒子上にコーティングされて、ベース粒子を覆うコーティングとして化合物を含むコアが形成され、コアは薬学的に許容される液体に懸濁され、懸濁されたコアはカプセルに入れられる。さらに他の態様では、カプセルは腸溶コーティングされているが、コアは腸溶コーティングされていない。さらに他の態様では、カプセルおよびコアは腸溶コーティングされている。
特定の態様では、不安定化は呼吸制御障害または呼吸制御疾患に関連している。
特定の態様では、呼吸制御障害または呼吸制御疾患は呼吸抑制、睡眠時無呼吸、未熟児無呼吸、肥満低換気症候群、原発性肺胞低換気症候群、呼吸困難、高山病、低酸素症、高炭酸ガス血症、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、乳幼児突然死症候群(SIDS)、先天性中枢性低換気症候群、アルツハイマー病、パーキンソン病、脳卒中、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、および脳脊髄外傷からなる群より選択される。他の態様では、呼吸抑制は麻酔薬、鎮静薬、睡眠補助薬、抗不安薬、睡眠薬、アルコールまたは麻薬によって引き起こされる。
特定の態様では、呼吸障害または呼吸疾患を処置するために有用な少なくとも1つのさらなる剤が対象にさらに投与される。他の態様では、少なくとも1つのさらなる剤はドキサプラムおよびその鏡像異性体、アセタゾラミド、アルミトリン、テオフィリン、カフェイン、メチルプロゲステロンおよび関連化合物、睡眠呼吸障害患者における覚醒閾値を増大させる鎮静薬、ベンゾジアゼピン受容体アゴニスト、オレキシンアンタゴニスト、三環系抗うつ薬、セロトニン作動性モジュレーター、アデノシンおよびアデノシン受容体ならびにヌクレオシド輸送体のモジュレーター、カンナビノイド、オレキシン、メラトニンアゴニスト、アンパカイン、ナトリウムオキシベート、モダフィニル、アルモダフィニル、ならびに吸入治療薬からなる群より選択される。さらに他の態様では、化合物および薬剤は対象に別々に投与される。さらに他の態様では、化合物および薬剤は対象に同時投与され、さらに、化合物および薬剤は対象に投与される際に物理的に混合されているかまたは物理的に分離されている。
特定の態様では、対象における正常な呼吸制御を変化させることが知られている少なくとも1つのさらなる治療薬が対象にさらに投与される。他の態様では、少なくとも1つのさらなる剤は、オピオイド麻薬、ベンゾジアゼピン、鎮静薬、睡眠補助薬、睡眠薬、プロポフォール、およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される。さらに他の態様では、組成物は対象に対する機械的換気装置または気道陽圧装置の使用との組み合わせで投与される。
特定の態様では、対象は哺乳動物または鳥類である。他の態様では、哺乳動物はヒトである。さらに他の態様では、組成物は経鼻、吸入、局所、経口、頬側、直腸、胸膜、腹膜、膣、筋肉内、皮下、経皮、硬膜外、くも膜下腔内、気管内、耳、眼内または静脈内経路によって対象に投与される。さらに他の態様では、組成物は対象に経口投与される。
特定の態様では、化合物はN2-N6-ビス-シクロプロピルメチル-N4,N8-ジメチル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミンであり、該化合物のX線粉末回折スペクトルは約8.12、9.59、12.60、15.02、16.33、17.40、18.98、20.68、21.72、22.28、23.98、25.24、および26.70の2θ値(°)を含む。
特定の態様では、(84)を調製する方法は、2,6-ジクロロ-N4,N8-ジメチル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-4,8-ジアミンとシクロプロピルメチルアミンとを溶媒中で反応させる工程を含む。他の態様では、反応は加熱下で実行され、反応系が室温まで冷却されると(84)が溶媒から析出する。さらに他の態様では、溶媒はn-ブタノールを含む。さらに他の態様では、析出した(84)をn-ブタノールから再結晶させる。さらに他の態様では、再結晶した(84)は、約8.12、9.59、12.60、15.02、16.33、17.40、18.98、20.68、21.72、22.28、23.98、25.24、および26.70の2θ値(°)を含むX線粉末回折スペクトルを有する。さらに他の態様では、2,6-ジクロロ-N4,N8-ジメチル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-4,8-ジアミンは、2,4,6,8-テトラクロロ-ピリミド[5,4-d]ピリミジンとメチルアミンとを溶媒中で反応させることにより調製される。さらに他の態様では、2,4,6,8-テトラクロロ-ピリミド[5,4-d]ピリミジン対メチルアミンの当量比は約1:4.5である。
本発明を例示する目的で、本発明の特定の態様を図面に示す。しかし、本発明は、図面に示す態様の正確な配置および機器構成に限定されない。
麻酔ラット肺活量測定スクリーニングアッセイにおける化合物(4a)の分時換気量に対する効果を示すグラフである。 麻酔ラット肺活量測定スクリーニングアッセイにおける化合物(4a)の呼吸数に対する効果を示すグラフである。 麻酔ラット肺活量測定スクリーニングアッセイにおける化合物(4a)の一回換気量に対する効果を示すグラフである。 麻酔ラット肺活量測定スクリーニングアッセイにおける化合物(4a)の分時換気量(2分平均値に基づく)に対する用量依存的効果を示す棒グラフである。 麻酔ラット肺活量測定スクリーニングアッセイにおける化合物(4a)の脈拍数に対する効果を示すグラフである。 麻酔ラット肺活量測定スクリーニングアッセイにおける化合物(4a)の血圧に対する効果を示すグラフである。 麻酔ラット肺活量測定スクリーニングアッセイにおける化合物(27a)の分時換気量に対する効果を示すグラフである。 麻酔ラット肺活量測定スクリーニングアッセイにおける化合物(27a)の呼吸数に対する効果を示すグラフである。 麻酔ラット肺活量測定スクリーニングアッセイにおける化合物(27a)の一回換気量に対する効果を示すグラフである。 麻酔ラット肺活量測定スクリーニングアッセイにおける化合物(27a)の分時換気量(2分平均値に基づく)に対する用量依存的効果を示す棒グラフである。 麻酔ラット肺活量測定スクリーニングアッセイにおける化合物(27a)の脈拍数に対する効果を示すグラフである。 麻酔ラット肺活量測定スクリーニングアッセイにおける化合物(27a)の血圧に対する効果を示すグラフである。 n-ブタノールから結晶化したN2,N6-ビス-シクロプロピルメチルN4,N8-ジメチル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン(84)のXRPDを示すグラフである。縦軸は任意単位での強度に対応し、横軸は位置(2θ)、銅(Cu)に対応する。 モルヒネで慢性処置されたラットにおいて化合物(27a)が媒体での処置に比べて無呼吸頻度を減少させたという知見を示すグラフである。すべての群にわたって、午後12:00〜12:30の時間ビンにおける無呼吸の有意な減少が、経口胃管栄養を介した投与による明白な刺激(覚醒)によって引き起こされた。 モルヒネを慢性投与されたラットにおいて化合物(27a)が媒体での処置に比べて、ベースライン(薬物前)からの変化パーセントとして表される1時間当たりの無呼吸数を減少させたという知見を示すグラフである。すべての群にわたって、30分の処置後時間における無呼吸の有意な減少が、経口胃管栄養を介した投与による明白な刺激(覚醒)によって引き起こされた。 モルヒネを慢性投与されたラットにおいて化合物(27a)が媒体での処置に比べて1時間当たりの無呼吸数を減少させたという知見を示す棒グラフである。 化合物(27a)が媒体処置群に比べての分時換気量の増大を引き起こさなかったという知見を示す棒グラフである。 化合物(27a)がベースライン、および媒体での処置に比べての単位時間当たりの換気量の増大を引き起こさなかったという知見を示すグラフである。すべての群にわたって、30分(12:00〜12:30)の処置後時間における分時換気量の有意な増大が、経口胃管栄養を介した投与による明白な刺激によって引き起こされた。 モルヒネで慢性処置されたラットにおいて化合物(85a)が媒体での処置に比べて無呼吸頻度を減少させたという知見を示すグラフである。すべての群にわたって、午後12:00〜12:30の時間ビンにおける無呼吸の減少が、経口胃管栄養を介した投与による明白な刺激(覚醒)によって引き起こされた。 モルヒネで慢性処置されたラットにおいて化合物(85a)が媒体での処置に比べて、ベースライン(薬物前)からの変化パーセントとして表される1時間当たりの無呼吸数を減少させたという知見を示すグラフである。すべての群にわたって、30分の処置後時間における無呼吸の有意な減少が、経口胃管栄養を介した投与による明白な刺激(覚醒)によって引き起こされた。 モルヒネで慢性処置されたラットにおいて化合物(85a)が媒体での処置に比べて1時間当たりの無呼吸数を減少させたという知見を示す棒グラフである。 化合物(85a)が媒体処置群に比べての分時換気量の増大を引き起こさなかったという知見を示す棒グラフである。 化合物(85a)が媒体での処置に比べての単位時間当たりの換気量の増大を引き起こさなかったという知見を示すグラフである。すべての群にわたって、30分(12:00〜12:30)の処置後時間における分時換気量の有意な増大が、経口胃管栄養を介した投与による明白な刺激によって引き起こされた。 モルヒネで慢性処置されたラットにおいて化合物(137a)が媒体での処置に比べて無呼吸頻度を減少させたという知見を示すグラフである(注: すべての群にわたって、午後12:00〜12:30の時間ビンにおける無呼吸の減少が、経口胃管栄養を介した投与による明白な刺激(覚醒)によって引き起こされる）。 モルヒネで慢性処置されたラットにおいて化合物(137a)が媒体での処置に比べて、ベースライン(薬物前)からの変化パーセントとして表される1時間当たりの無呼吸数を減少させたという知見を示すグラフである。すべての群にわたって、30分の処置後時間における無呼吸の有意な減少が、経口胃管栄養を介した投与による明白な刺激(覚醒)によって引き起こされた。 モルヒネで慢性処置されたラットにおいて化合物(137a)が媒体での処置に比べて1時間当たりの無呼吸数を減少させたという知見を示す棒グラフである。 低用量の化合物(137a)が媒体処置群に比べての分時換気量の増大を引き起こさなかったという知見を示す棒グラフである。化合物137aはより高用量で分時換気量の増大を引き起こした。 化合物(137a)が媒体での処置に比べての単位時間当たりの換気量の増大を引き起こさなかったという知見を示すグラフである。すべての群にわたって、30分(12:00〜12:30)の処置後時間における分時換気量の有意な増大が、経口胃管栄養を介した投与による明白な刺激によって引き起こされた。 モルヒネで慢性処置されたラットにおいて化合物(145a)が媒体での処置に比べて無呼吸頻度を減少させたという知見を示すグラフである。すべての群にわたって、午後12:00〜12:30の時間ビンにおける無呼吸の減少が、経口胃管栄養を介した投与による明白な刺激(覚醒)によって引き起こされる。 モルヒネで慢性処置されたラットにおいて化合物(145a)が媒体での処置に比べて、ベースライン(薬物前)からの変化パーセントとして表される1時間当たりの無呼吸数を減少させたという知見を示すグラフである。すべての群にわたって、30分の処置後時間における無呼吸の有意な減少が、経口胃管栄養を介した投与による明白な刺激(覚醒)によって引き起こされた。 モルヒネで慢性処置されたラットにおいて化合物(145a)が媒体での処置に比べて1時間当たりの無呼吸数を減少させたという知見を示す棒グラフである。 化合物(145a)が媒体処置群に比べての分時換気量の増大を引き起こさなかったという知見を示す棒グラフである。 化合物(145a)が媒体での処置に比べての単位時間当たりの換気量の増大を引き起こさなかったという知見を示すグラフである。すべての群にわたって、30分(12:00〜12:30)の処置後時間における分時換気量の有意な増大が、経口胃管栄養を介した投与による明白な刺激によって引き起こされた。
発明の詳細な説明
本発明は、本発明の化合物が、経口バイオアベイラビリティーを有する呼吸制御調節薬であって、呼吸制御障害または呼吸制御疾患の予防または処置において有用であるという発見に関する。さらに、本発明の化合物は、呼吸制御障害または呼吸制御疾患の予防または処置における慢性使用に好適な、経口バイオアベイラビリティーを有する呼吸制御調節薬である。さらに、本発明の化合物は呼吸制御調節薬であり、呼吸制御障害または呼吸制御疾患の予防または処置において経口投与時に有用である。
一局面では、本発明の化合物は、障害および疾患の結果としての、ならびにCO2レベルおよび/または酸素レベルの変化に応答しての、身体の正常な呼吸制御系の変化を、最小限の副作用で予防する。別の局面では、本発明の化合物は、睡眠時無呼吸などの呼吸制御障害の発症率および重症度を減少させる。さらに別の局面では、本発明の化合物は、無呼吸事象の発症率を減少させ、かつ/または無呼吸事象の持続時間を減少させる。さらに別の局面では、本発明の化合物は良好な代謝安定性および経口バイオアベイラビリティーを示す。さらに別の局面では、本発明の化合物は、呼吸制御の変化を引き起こしうるオピオイド鎮痛などの治療の有効性に干渉しない。そのような呼吸制御-改変治療は、正常な呼吸機能を支援または修復する剤の投与による利点を享受する。
一局面では、本発明の化合物は、米国特許出願第13/306,349号に開示された化合物などの既報の呼吸制御調節化合物に対する改善を呈する。一局面では、本発明の化合物は、先行技術にて教示された化合物に比べて改善されたミクロソーム安定性および代謝安定性を示す。別の局面では、本発明の化合物は、先行技術において教示された化合物に比べて改善された経口バイオアベイラビリティーを示す。別の局面では、本発明の化合物は、先行技術において教示された化合物に比べて改善された薬理活性を示す。さらに別の局面では、本発明の化合物は、発現可能なチトクロムP450プロファイル(代謝)、およびhERGなどであるがそれに限定されない心チャネルにおける低い活性を示す。
一態様では、呼吸制御障害または呼吸制御疾患は、呼吸抑制、睡眠時無呼吸、未熟児無呼吸、肥満低換気症候群、原発性肺胞低換気症候群、呼吸困難、高山病、低酸素症、高炭酸ガス血症、慢性閉塞性肺疾患(COPD)および乳幼児突然死症候群(SIDS)からなる群より選択される。別の態様では、呼吸抑制は麻酔薬、鎮静薬、睡眠補助薬、抗不安薬、睡眠薬、アルコールまたは麻薬によって引き起こされる。さらに別の態様では、呼吸抑制は、例えば先天性中枢性低換気症候群において現れる遺伝要因によって引き起こされる。さらに別の態様では、呼吸抑制は、アルツハイマー病、パーキンソン病、脳卒中、デュシェンヌ型筋ジストロフィーまたは脳脊髄外傷などの神経状態によって引き起こされる。
定義
本明細書において使用される以下の各用語は、この節においてそれに関連づけられる意味を有する。別途定義しない限り、本明細書において使用されるすべての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者が通常理解するものと同一の意味を一般に有する。一般に、本明細書において使用される命名法、ならびに動物薬理学、薬科学、分離科学および有機化学における実験手法は、当技術分野において周知でかつ一般的に使用されるものである。
本明細書において使用される「1つの」および「ある」という冠詞は、該冠詞の文法上の対象が1つまたは2つ以上(すなわち少なくとも1つ)であることを意味する。例として、「ある要素」とは1つの要素または2つ以上の要素を意味する。
本明細書において使用される「約」という用語は、当業者に理解されるものであり、それが使用される文脈によってある程度異なる。量、持続時間などの測定可能な値に言及する際に本明細書において使用される「約」という用語は、特定の値から±20%または±10%、より好ましくは±5%、さらに好ましくは±1%、さらに好ましくは±0.1%の変動であって、開示される方法を行う上で適切である変動を包含するように意図されている。
本明細書において使用される「対象」はヒトまたは非ヒト哺乳動物または鳥類でありうる。非ヒト哺乳動物としては例えばヒツジ、ウシ、ブタ、イヌ、ネコおよびマウス哺乳動物などの家畜およびペットが挙げられる。好ましくは、対象はヒトである。
非限定的な態様では、血液ガス測定値を報告するために使用する以下の用語法は、当業者に周知であり、以下のように定義することができる。分時換気量(MV)は、単位時間辺りの呼吸量の尺度であり、本明細書ではmL/分として示す。pCO2は、血液(動脈血)中の二酸化炭素(ガス)の分圧であり、mmHg(ミリメートルHg)で測定される。pO2は、血液(動脈血)中の酸素(ガス)の分圧であり、mmHg(ミリメートルHg)で測定される。SaO2は、酸素に占められた血流中のヘモグロビン結合部位のパーセンテージと相関するオキシヘモグロビン飽和度（ヘモグロビンに結合した酸素ガス）のパーセンテージであり；呼気終末CO2は、熱量測定、カプノメトリー、またはカプノグラフィー技術を使用して検出される呼気二酸化炭素ガスの測定値である。
本明細書において使用されるED50という用語は、製剤が投与された対象における最大効果の50%を生じるその製剤の有効量を意味する。
本明細書において使用され、酵素に適用される「CYP450」または「P450」という用語は、酵素のシトクロームP450（またはP450）ファミリーを意味する。
本明細書において使用される「疾患」とは、対象が恒常性を維持することができず、疾患が寛解しなければ対象の健康が悪化し続ける、対象の健康状態のことである。
本明細書において使用される対象の「障害」とは、対象が恒常性を維持可能であるが、対象の健康状態が障害の非存在下の場合よりも好ましくない、健康状態のことである。処置されないままでも、障害は対象の健康状態のさらなる低下を必ずしも引き起こすわけではない。
本明細書において使用される、化合物の「有効量」、「治療有効量」または「薬学的有効量」とは、化合物が投与される対象に有益な効果を与えるために十分な化合物の量のことである。
本明細書において使用される「処置する」、「処置すること」、および「処置」という用語は、疾患または状態の症状を対象が経験する頻度または重症度を、対象への剤または化合物の投与によって減少させることを意味する。
本明細書において使用される「予防する」、「予防すること」、または「予防」という用語は、疾患または状態に関連する症状の発生を、剤または化合物の投与開始時点では当該症状が現れていなかった対象において回避するかまたは遅延させることを意味する。疾患、状態、および障害は本明細書において互換的に用いられる。
本明細書において使用される「薬学的に許容される」という用語は、本発明の範囲内で有用である化合物の生物活性または特性を抑止せず、相対的に無毒である、担体または希釈剤などの材料を意味し、すなわち、この材料は、望ましくない生物学的効果を引き起こすことなく、または組成物に含有されるそのいずれかの成分との有害な相互作用を起こすことなく、対象に投与することができる。
本明細書において使用される「薬学的に許容される塩」という語句は、無機酸、無機塩基、有機酸、無機塩基を含む薬学的に許容される無毒の酸および塩基から調製される投与化合物の塩、その溶媒和物、水和物およびクラスレートを意味する。
本明細書において使用される「組成物」または「薬学的組成物」という用語は、本発明の範囲内で有用な少なくとも1つの化合物と薬学的に許容される担体との混合物を意味する。薬学的組成物は、対象に対する化合物の投与を容易にする。
本明細書において使用される「薬学的に許容される担体」という用語は、本発明の範囲内で有用な化合物がその意図される機能を行うことができるようにそれを対象内でまたは対象に運ぶまたは輸送することに関与する、液体もしくは固体の充填剤、安定剤、分散剤、懸濁化剤、希釈剤、賦形剤、増粘剤、溶媒または封入材料などの薬学的に許容される材料、組成物または担体を意味する。典型的には、そのような構築物は身体の1つの器官または部分から身体の別の器官または部分に運ばれるまたは輸送される。各担体は、本発明の範囲内で有用な化合物を含む製剤の他の成分と適合性があって、対象に有害ではないという意味で、「許容される」ものでなければならない。薬学的に許容される担体として役立ちうる材料のいくつかの例としては、ラクトース、グルコースおよびスクロースなどの糖; コーンスターチおよびジャガイモデンプンなどのデンプン; セルロース、ならびにカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなどのその誘導体; トラガント末; 麦芽; ゼラチン; タルク; カカオバターおよび坐薬ワックスなどの賦形剤; ピーナッツ油、綿実油、紅花油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油および大豆油などの油; プロピレングリコールなどのグリコール; グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコールなどのポリオール; オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなどのエステル; 寒天; 水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝剤; 界面活性剤; アルギン酸; パイロジェンフリー水; 等張食塩水; リンゲル液; エチルアルコール; リン酸緩衝液; ならびに薬学的製剤に使用される他の無毒で適合性のある物質が挙げられる。本明細書において使用される「薬学的に許容される担体」は、本発明の範囲内で有用である化合物の活性と適合性があって、対象に生理学的に許容される、あらゆるコーティング、抗菌剤および抗真菌剤、ならびに吸収遅延剤なども含む。補足的な活性化合物も本組成物に組み入れることができる。「薬学的に許容される担体」は、本発明の範囲内で有用な化合物の薬学的に許容される塩をさらに含みうる。本発明の実施において使用される薬学的組成物に含まれうる他のさらなる成分は、当技術分野において公知であり、例えば参照により本明細書に組み入れられるRemington's Pharmaceutical Sciences (Genaro, Ed., Mack Publishing Co., 1985, Easton, PA)に記載されている。
一局面では、対象に関連する「同時投与される」および「同時投与」という用語は、本発明の化合物またはその塩を、やはり呼吸制御障害を処置可能な化合物と共に、および/または他の医学的状態を処置する上で有用だがそれ自体で呼吸制御を改変しうる化合物と共に、対象に投与することを意味する。一態様では、同時投与される化合物は、別々に、または単一の治療アプローチの一部として任意の種類の組み合わせで投与される。同時投与される化合物は、種々の固体製剤、ゲル製剤および液体製剤に基づく固体および液体の混合物として、ならびに溶液として、任意の種類の組み合わせで製剤化することができる。
本明細書において使用される「特異的に結合する」という用語は、第1の分子が第2の分子(例えば特定の受容体または酵素)に優先的に結合するが、必ずしもその第2の分子にしか結合しないわけではないことを意味する。
本明細書において使用される、単独でのまたは別の置換基の一部としての「アルキル」という用語は、別途明記しない限り、指定される炭素原子の数を有する(すなわちC1〜C10とは1〜10個の炭素原子を意味する)直鎖または分岐鎖の炭化水素を意味し、直鎖、分岐鎖または環状の置換基を含む。例としてはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシルおよびシクロプロピルメチルが挙げられる。エチル、メチル、イソプロピル、イソブチル、n-ペンチル、n-ヘキシルおよびシクロプロピルメチルなどであるがそれに限定されない(C1〜C6)アルキルが最も好ましい。
本明細書において使用される、単独でのまたは別の置換基の一部としての「シクロアルキル」という用語は、別途明記しない限り、指定される炭素原子の数を有する(すなわちC3〜C6とは、3〜6個の炭素原子からなる環基を含む環状基を意味する)環状鎖の炭化水素を意味し、直鎖、分岐鎖または環状の置換基を含む。例としてはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが挙げられる。シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルなどであるがそれに限定されない(C3〜C6)シクロアルキルが最も好ましい。
本明細書において使用される、単独でまたは他の用語との組み合わせで使用される「アルケニル」という用語は、別途明記しない限り、明記される炭素原子の数を有する安定な一不飽和または二不飽和の直鎖または分岐鎖の炭化水素基を意味する。例としてはビニル、プロペニル(またはアリル)、クロチル、イソペンテニル、ブタジエニル、1,3-ペンタジエニル、1,4-ペンタジエニル、ならびに高級同族体および異性体が挙げられる。アルケンを表す官能基は-CH2-CH=CH2によって例示される。
本明細書において使用される、単独でまたは他の用語との組み合わせで使用される「アルキニル」という用語は、別途明記しない限り、明記される炭素原子の数を有する三重炭素-炭素結合を伴う安定な直鎖または分岐鎖の炭化水素基を意味する。非限定的な例としてはエチニルおよびプロピニル、ならびに高級同族体および異性体が挙げられる。「プロパルギル」という用語は、-CH2-C≡CHによって例示される基を意味する。「ホモプロパルギル」という用語は、-CH2CH2-C≡CHによって例示される基を意味する。「置換プロパルギル」という用語は、-CR2-C≡CRによって例示される基を意味し、ここでRは出現する毎に独立してH、アルキル、置換アルキル、アルケニルまたは置換アルケニルであるが、但し、少なくとも1つのR基は水素ではない。「置換ホモプロパルギル」という用語は、-CR2CR2-C≡CRによって例示される基を意味し、ここでRは出現する毎に独立してH、アルキル、置換アルキル、アルケニルまたは置換アルケニルであるが、但し、少なくとも1つのR基は水素ではない。
本明細書において使用される「置換アルキル」、「置換シクロアルキル」、「置換アルケニル」または「置換アルキニル」という用語は、ハロゲン、-OH、アルコキシ、テトラヒドロ-2-H-ピラニル、-NH2、-N(CH3)2、(1-メチル-イミダゾール-2-イル)、ピリジン-2-イル、ピリジン-3-イル、ピリジン-4-イル、-C(=O)OH、トリフルオロメチル、-C≡N、-C(=O)O(C1〜C4)アルキル、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1〜C4)アルキル、-C(=O)N((C1〜C4)アルキル)2、-SO2NH2、-C(=NH)NH2および-NO2からなる群より選択される1個、2個または3個の置換基で置換され、好ましくは、ハロゲン、-OH、アルコキシ、-NH2、トリフルオロメチル、-N(CH3)2および-C(=O)OHより選択され、より好ましくはハロゲン、アルコキシおよび-OHより選択される1個または2個の置換基を含有する、上記定義のアルキル、シクロアルキル、アルケニルまたはアルキニルを意味する。置換アルキルの例としては2,2-ジフルオロプロピル、2-カルボキシシクロペンチルおよび3-クロロプロピルが挙げられるがそれに限定されない。
本明細書において使用される、単独でまたは他の用語との組み合わせで使用される「アルコキシ」という用語は、別途明記しない限り、酸素原子を経由して分子の残りに接続された、指定される炭素原子の数を有する上記定義のアルキル基、例えばメトキシ、エトキシ、1-プロポキシ、2-プロポキシ(イソプロポキシ)、ならびに高級同族体および異性体を意味する。エトキシおよびメトキシなどであるがそれに限定されない(C1〜C3)アルコキシが好ましい。
本明細書において使用される、単独でまたは別の置換基の一部として用いられる「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、別途明記しない限り、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子、好ましくはフッ素、塩素または臭素、より好ましくはフッ素または塩素を意味する。
本明細書において使用される、単独でのまたは別の用語との組み合わせでの「ヘテロアルキル」という用語は、別途明記しない限り、明記される数の炭素原子とO、NおよびSからなる群より選択される1個または2個のヘテロ原子とからなり、窒素原子および硫黄原子が酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子が四級化されていてもよい、安定な直鎖または分岐鎖のアルキル基を意味する。ヘテロ原子は、ヘテロアルキル基の残りとそれが結合している断片との間を含むヘテロアルキル基の任意の位置に配置しうるものであり、ヘテロアルキル基の最も遠位の炭素原子に結合しうる。例としては-O-CH2-CH2-CH3、-CH2-CH2-CH2-OH、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-S-CH2-CH3および-CH2CH2-S(=O)-CH3が挙げられる。例えば-CH2-NH-OCH3または-CH2-CH2-S-S-CH3などのように最大2個のヘテロ原子が連続的でありうる。
本明細書において使用される、単独でのまたは別の用語との組み合わせでの「ヘテロアルケニル」という用語は、別途明記しない限り、明記される数の炭素原子とO、NおよびSからなる群より選択される1個または2個のヘテロ原子とからなり、窒素原子および硫黄原子が酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子が四級化されていてもよい、安定な直鎖または分岐鎖の一不飽和または二不飽和のアルキル基を意味する。最大2個のヘテロ原子が連続的に配置されうる。例としては-CH=CH-O-CH3、-CH=CH-CH2-OH、-CH2-CH=N-OCH3、-CH=CH-N(CH3)-CH3および-CH2-CH=CH-CH2-SHが挙げられる。
本明細書において使用される「芳香族」という用語は、1個または複数のポリ不飽和環を有しかつ芳香族性を有する、すなわちnが整数である(4n+2)個の非局在化π(パイ)電子を有する、炭素環または複素環を意味する。
本明細書において使用される、単独でまたは他の用語との組み合わせで使用される「アリール」という用語は、別途明記しない限り、1個または複数の環(典型的には1個、2個または3個の環)を含有する炭素環式芳香族系を意味し、そのような環はビフェニルのようにペンダント式で一緒に結合しうるか、またはナフタレンのように縮合しうる。例としてはフェニル、アントラシルおよびナフチルが挙げられる。フェニルおよびナフチルが好ましく、フェニルが最も好ましい。
本明細書において使用される「アリール-(C1〜C3)アルキル」という用語は、炭素数1〜3のアルキレン鎖がアリール基に結合している官能基、例えば-CH2CH2-フェニルまたは-CH2-フェニル(ベンジル)を意味する。アリール-CH2-およびアリール-CH(CH3)-が好ましい。「置換アリール-(C1〜C3)アルキル」という用語は、アリール基が置換されたアリール-(C1〜C3)アルキル官能基を意味する。置換アリール(CH2)-が好ましい。同様に、本明細書において使用される「ヘテロアリール-(C1〜C3)アルキル」という用語は、炭素数1〜3のアルキレン鎖がヘテロアリール基に結合している官能基、例えば-CH2CH2-ピリジルを意味する。ヘテロアリール-(CH2)-が好ましい。「置換ヘテロアリール-(C1〜C3)アルキル」という用語は、ヘテロアリール基が置換されたヘテロアリール-(C1〜C3)アルキル官能基を意味する。置換ヘテロアリール-(CH2)-が好ましい。
本明細書において使用される、単独でのまたは別の置換基の一部としての「複素環」または「ヘテロシクリル」または「複素環式」という用語は、別途明記しない限り、炭素原子とN、OおよびSからなる群より選択される少なくとも1個のヘテロ原子とからなり、窒素および硫黄ヘテロ原子が酸化されていてもよく、窒素原子が四級化されていてもよい、非置換または置換の安定な単環式または多環式の複素環系を意味する。複素環系は、別途明記しない限り、安定な構造を与える任意のヘテロ原子または炭素原子において結合しうる。複素環は芳香族性または非芳香族性でありうる。一態様では、複素環はヘテロアリールである。
本明細書において使用される「ヘテロアリール」または「ヘテロ芳香族」という用語は、芳香族性を有する複素環を意味する。多環式ヘテロアリールは、部分飽和の1個または複数の環を含みうる。例としてはテトラヒドロキノリンおよび2,3-ジヒドロベンゾフリルが挙げられる。
非芳香族複素環の例としては、アジリジン、オキシラン、チイラン、アゼチジン、オキセタン、チエタン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリン、ピラゾリジン、ジオキソラン、スルホラン、2,3-ジヒドロフラン、2,5-ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チオファン、ピペリジン、1,2,3,6-テトラヒドロピリジン、1,4-ジヒドロピリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ピラン、2,3-ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、1,4-ジオキサン、1,3-ジオキサン、ホモピペラジン、ホモピペリジン、1,3-ジオキセパン、4,7-ジヒドロ-1,3-ジオキセピンおよびヘキサメチレンオキシドなどの単環式基が挙げられる。
ヘテロアリール基の例としてはピリジル、ピラジニル、ピリミジニル(2-および4-ピリミジニルなどであるがそれに限定されない)、ピリダジニル、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、1,3,4-トリアゾリル、テトラゾリル、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリルならびに1,3,4-オキサジアゾリルが挙げられる。
多環式複素環の例としてはインドリル(3-、4-、5-、6-および7-インドリルなどであるがそれに限定されない)、インドリニル、キノリル、テトラヒドロキノリル、イソキノリル(1-および5-イソキノリルなどであるがそれに限定されない)、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリル、シンノリニル、キノキサリニル(2-および5-キノキサリニルなどであるがそれに限定されない)、キナゾリニル、フタラジニル、1,8-ナフチリジニル、1,4-ベンゾジオキサニル、クマリン、ジヒドロクマリン、1,5-ナフチリジニル、ベンゾフリル(3-、4-、5-、6-および7-ベンゾフリルなどであるがそれに限定されない)、2,3-ジヒドロベンゾフリル、1,2-ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチエニル(3-、4-、5-、6-および7-ベンゾチエニルなどであるがそれに限定されない)、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル(2-ベンゾチアゾリルおよび5-ベンゾチアゾリルなどであるがそれに限定されない)、プリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、チオキサンチニル、カルバゾリル、カルボリニル、アクリジニル、ピロリジジニルならびにキノリジジニルが挙げられる。
ヘテロシクリル部分およびヘテロアリール部分の上述のリストは、限定的でなく代表的であるように意図されている。
本明細書において使用される「置換された」という用語は、原子または原子群が水素を、別の基に結合した置換基として置き換えたことを意味する。
アリール基、アリール-(C1〜C3)アルキル基およびヘテロシクリル基では、これらの基の環に適用される「置換された」という用語は、任意の許容される置換のレベル、すなわち一置換、二置換、三置換、四置換または五置換を意味する。置換基は独立して選択され、置換は任意の化学的に接近可能な位置に存在しうる。一態様では、置換基の数は1個〜4個で変動する。別の態様では、置換基の数は1個〜3個で変動する。さらに別の態様では、置換基の数は1個〜2個で変動する。さらに別の態様では、置換基はC1〜6アルキル、-OH、C1〜6アルコキシ、ハロ、アミノ、アセトアミドおよびニトロからなる群より独立して選択される。本明細書において使用される置換基がアルキル基またはアルコキシ基である場合、炭素鎖は分岐状、直鎖状または環状でありうるものであり、直鎖状が好ましい。
以下の略語が本明細書において使用される:
δ(デルタ): デルタ(ppm); μL(μl): マイクロリットル;
ABG: 動脈血ガス; AcOH: 酢酸;
ASV: 順応性サーボ換気; AUC: 曲線下面積;
BiPAP: バイレベル気道陽圧; nBuOH: n-ブタノール;
2-BuOH: 2-ブタノール; CHCl3: クロロホルム;
CDCl3: クロロホルム-d; CH2Cl2: ジクロロメタンまたは塩化メチレン;
CPAP: 持続的気道陽圧; DIPEA: N,N-ジイソプロピルエチルアミン;
DMAc: N,N-ジメチルアセトアミド; DMSO: ジメチルスルホキシド;
EPAP: 呼気気道陽圧; EtOAc: 酢酸エチル;
EtOH: エタノール; Et2O: (ジ)エチルエーテル;
f: 頻度(呼吸の) ; F(%): バイオアベイラビリティー(パーセント);
HCl: 塩酸または塩酸塩
hERG: ヒトEther-a-go-go関連遺伝子(Kv11.1イオンチャネル);
H2SO4: 硫酸; HLM: ヒト肝ミクロソーム;
HPLC: 高圧液体クロマトグラフィー;
ICU: 集中治療室; IPA: イソプロパノール(または2-プロパノール)
IPAP: 吸気気道陽圧;
LCMS: 液体クロマトグラフィー質量分析;
MBP: 平均血圧; MeCNまたはCH3CN: アセトニトリル;
MEK: メチルエチルケトン; MeOHまたはCH3OH: メタノール;
MIBK: メチルイソ-ブチルケトン; min: 分
mL (またはmL): ミリリットル; mpk: mg/kg;
MTBE: メチルtert-ブチルエーテル; MV: 分時換気量;
MS: 質量分析; NaCl: 塩化ナトリウム;
NaHMDS: ヘキサメチルジシラザンナトリウム; NaHCO3: 炭酸水素ナトリウム;
NaOH: 水酸化ナトリウム; Na2SO4: 硫酸ナトリウム;
NAVA: 神経調節補助換気;
NIPPV: 非侵襲的陽圧換気;
NMR: 核磁気共鳴; PAV: 比例補助換気;
PEまたはpetエーテル: 石油エーテル; ppm: 百万分率;
iPrOAc: 酢酸イソプロピル; nPrOH: n-プロパノール;
RLM: ラット肝ミクロソーム; RR: 呼吸数;
THF: テトラヒドロフラン; TV: 一回換気量;
VE: 分時換気(呼気)量; XRPD: X線粉末回折(スペクトル);
%y: 収量パーセント。
本明細書において使用される「説明用資料」という用語は、キット中の、本発明の組成物および/または化合物の有用性を伝達するために使用可能な刊行物、記録、図表または任意の他の表現媒体を含む。キットの説明用資料は、例えば本発明の化合物および/または組成物を収容する容器に取り付けることができ、あるいは該化合物および/または組成物を収容する容器と共に輸送することができる。あるいは、説明用資料は、レシピエントが説明用資料および化合物を一体的に使用するという意図で、容器とは別に輸送することができる。説明用資料の輸送は、例えばキットの有用性を伝達する刊行物または他の表現媒体の物理的輸送によるものでもよく、あるいは、例えばコンピュータによる電子的伝送、例えば電子メール、またはウェブサイトからのダウンロードによって実現してもよい。
本発明の化合物および組成物
本発明は、式(I)の化合物またはその塩を含む:
Figure 2016516714
式中、
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、およびR8は独立してH、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、フェニル、置換フェニル、フェニルアルキル、置換フェニルアルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールであるか;
あるいは、R1およびR2、R3およびR4、R5およびR6、またはR7およびR8は独立して一緒になって、3-ヒドロキシ-ペンタン-1,5-ジイル、6-ヒドロキシ-シクロヘプタン-1,4-ジイル、プロパン-1,3-ジイル、ブタン-1,4-ジイル、およびペンタン-1,5-ジイルからなる群より選択されるビラジカルを形成し;
Xは出現するごとに独立して結合、NH、NR9、およびOからなる群より選択され;
Xは出現するごとに独立してアルキルまたは置換アルキルである。
一態様では、R1、R3、R5、およびR7はHである。
一態様では、R1、R3、R5、およびR7はHであり; XはOであり; R2、R4、R6、およびR8はアルキルまたは置換アルキルである。別の態様では、R1、R3、R5、およびR7はHであり; XはOであり; R2、R4、R6、およびR8はHである。さらに別の態様では、R1、R3、R5、およびR7はアルキルまたは置換アルキルであり; XはOであり; R2、R4、R6、およびR8はHである。
一態様では、R1、R3、R5、およびR7はHであり; XはNHであり; R2、R4、R6、およびR8はアルキルまたは置換アルキルである。別の態様では、R1、R3、R5、およびR7はHであり; XはNHであり; R2、R4、R6、およびR8はHである。
一態様では、R1、R3、R5、およびR7はHであり; XはNR9であり; R2、R4、R6、およびR8はアルキルまたは置換アルキルである。別の態様では、R1、R3、R5、およびR7はHであり; XはNR9であり; R2、R4、R6、およびR8はHである。さらに別の態様では、R1、R3、R5、およびR7はアルキルまたは置換アルキルであり; XはNR9であり; R2、R4、R6、およびR8はアルキルまたは置換アルキルである。
一態様では、R1、R3、R5、およびR7はHであり; Xは結合であり; R2、R4、R6、およびR8はアルキルまたは置換アルキルである。
本発明はまた、式(II)の化合物またはその塩を含む:
Figure 2016516714
式中、
R1、R2、R3、R4、R7、およびR8は独立してH、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、フェニル、置換フェニル、フェニルアルキル、置換フェニルアルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールであるか;
あるいは、R1およびR2、R3およびR4、R5およびR6、またはR7およびR8は独立して一緒になって、3-ヒドロキシ-ペンタン-1,5-ジイル、6-ヒドロキシ-シクロヘプタン-1,4-ジイル、プロパン-1,3-ジイル、ブタン-1,4-ジイル、およびペンタン-1,5-ジイルからなる群より選択されるビラジカルを形成し;
Xは出現するごとに独立して結合、NH、NR9、およびOからなる群より選択され;
R9は出現するごとに独立してアルキルまたは置換アルキルであり;
R10はH、ハロゲン、CN、アミジノ、アミド、カルボキシ、カルボキサミド、ヒドラジノ、OH、アルキルもしくは置換アルキル、アルコキシもしくは置換アルコキシ、またはチオアルコキシもしくは置換チオアルコキシである。
本発明はまた、式(III)の化合物またはその塩を含む:
Figure 2016516714
式中、
R1、R2、R3、R4、R7、およびR8は独立してH、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、フェニル、置換フェニル、フェニルアルキル、置換フェニルアルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールであるか;
あるいは、R1およびR2、R3およびR4、R5およびR6、またはR7およびR8は独立して一緒になって、3-ヒドロキシ-ペンタン-1,5-ジイル、6-ヒドロキシ-シクロヘプタン-1,4-ジイル、プロパン-1,3-ジイル、ブタン-1,4-ジイル、およびペンタン-1,5-ジイルからなる群より選択されるビラジカルを形成し;
Xは出現するごとに独立して結合、NH、NR9、およびOからなる群より選択され;
R9は出現するごとに独立してアルキルまたは置換アルキルであり;
R10はH、ハロゲン、CN、アミジノ、アミド、カルボキシ、カルボキサミド、ヒドラジノ、OH、アルキルもしくは置換アルキル、アルコキシもしくは置換アルコキシ、またはチオアルコキシもしくは置換チオアルコキシである。
一態様では、本発明の化合物は以下からなる群より選択される:
N2,N6-ジメチル-N4,N8-ジ-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン;
N2,N4,N6,N8-テトラ-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン;
N2,N6-ジ-n-ブチル-N4,N8-ジ-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン;
N2,N6-ジ-i-プロピル-N4,N8-ジ-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン;
N2,N6-ジメチル-N4-n-プロピル-N8-プロパ-2-イニル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン;
N2,N6-ビス-(N-メトキシ(N-メチル)アミノ)-N4,N8-ビス-n-プロピルアミノ-ピリミド[5,4-d]ピリミジン;
N-(6-クロロ-4,8-ビス-プロピルアミノ-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2-イル)-O,N-ジメチル-ヒドロキシルアミン;
N2,N6-ビス-(N-メトキシ(N-メチル)アミノ)-N4,N8-ビス-n-プロピルアミノ-ピリミド[5,4-d]ピリミジン;
N2-メチル-N4,N8-ジ-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン;
O,N-ジメチル-N-(6-メチルアミノ-4,8-ビス-n-プロピルアミノ-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン;
N4,N8-ジメチル-N2,N6-ジ-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン;
N2,N2,N6-トリメチル-N4,N8-ジ-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン;
6-クロロ-N2-メチル-N4,N8-ジ-n-プロピルピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン;
N2,N2-ジエチル-N6-メチル-N4,N8-ジ-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン;
2-(4,8-ビス-n-プロピルアミノ-6-メチルアミノ-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2-イル-アミノ)-エタノール;
N2-(2-メトキシ-エチル)-N6-メチル-N4,N8-ジ-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン;
N2-(2-イソプロポキシ-エチル)-N6-メチル-N4,N8-ジ-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン;
N8-メチル-N4,N6-ジ-n-プロピル-N2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン;
N2-メチル-N4,N8-ジ-n-プロピル-6-(モルホリン-4-イル)-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン;
N2-メチル-N4,N8-ジ-n-プロピル-6-(ピペリジン-1-イル)-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン;
N2-メチル-N4,N8-ジ-n-プロピル-6-ピロリジン-1-イル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン;
N2-メチル-N4,N8-ジ-n-プロピル-6-(4-メトキシ-ピペリジン-1-イル)-ピリミド[5,4,-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン;
N2-(3-クロロ-2-メチル-ベンジル)-N6-メチル-N4,N8-ジ-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン;
N2-(3,4-ジクロロベンジル)-N6-メチル-N4,N8-ジ-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン;
N2-(4-フルオロベンジル)-N6-メチル-N4,N8-ジ-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン;
6-クロロ-N4,N8-ジメチル-N2-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン;
N2,N2,N4,N8-テトラメチル-N6-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン;
N2,N2-ジアリル-N4,N8-ジメチル-N6-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン;
2-[(4,8-ビス-メチルアミノ-6-n-プロピルアミノ-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2-イル)-メチル-アミノ]-エタノール;
N2-(2-イソプロポキシ-エチル)-N4,N8-ジメチル-N6-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン;
2-[N-(2-ジメチルアミノ-エチル)-N-メチル]アミノ-N4,N8-ジメチル-N6-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-4,6,8-トリアミン;
2-[(4,8-ビス-メチルアミノ-6-n-プロピルアミノ-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2-イル)-(2-ヒドロキシ-エチル)-アミノ]-エタノール;
N2,N2-ビス-(2-メトキシエチル)-N4,N8-ジメチル-N6-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン;
6-(4-オキソ-ピペリジン-1-イル)-N4,N8-ジメチル-N2-n-プロピルアミノ-ピリミド-[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン;
N2-(3-トリフルオロメチル-ピペリジン-1-イル)-N4,N8-ジメチル-6-n-プロピルアミノ-ピリミド-[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン;
N2-6-n-プロピルアミノ-N4,N8-ジメチル-2-(1,1-ジオキソ-チオモルホリン-4-イル)-ピリミド-[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン;
N2-n-プロピル-N4,N8-ジメチル-6-(4,4-ジフルオロ-ピペリジン-1-イル)-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン;
N2,N4,N6,N8-テトラメチル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン;
N2,N6-ジエチル-N4,N8-ジメチル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン;
N2,N6-ジ-n-ブチル-N4,N8-ジメチル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン;
N2,N6-ビス-シクロプロピルメチル-N4,N8-ジメチル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン;
N2,N6-ジイソブチル-N4,N8-ジメチル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン;
N2,N6-ジアリル-N4,N8-ジメチル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン;
2-クロロ-6-(N,N'-ジメチル-ヒドラジノ)-N4,N8-ジメチル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-4,8-ジアミン;
6-(N,N'-ジメチル-ヒドラジノ)-N2,N2,N4,N8-テトラメチル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン;
N4,N8-ジメチル-6-プロポキシ-N2-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン;
N4,N8-ジメチル-N2-n-プロピル-6-プロピルスルファニル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン;
6-ベンジルオキシ-N4,N8-ジメチル-N2-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン;
4,8-ビス-メチルアミノ-6-n-プロピルアミノ-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2-オール;
4,8-ビス-メチルアミノ-6-n-プロピルアミノ-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2-カルボニトリル;
N4,N8-ジメチル-N2-n-プロピル-6-(アミノメチル)-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン;
6-カルバモイル-N4,N8-ジメチル-N2-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン;
4,8-ビス-メチルアミノ-6-n-プロピルアミノ-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2-カルボン酸;
N-(n-プロピル)-[4,8-ビス-メチルアミノ-6-n-プロピルアミノ-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2-イル]-アミジン;
N4,N8-ジメチル-N2-n-プロピル-6-(4-フルオロフェニル)-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン;
N2-メチル-N4,N8-ジ-n-プロピル-6-(4-フルオロフェニル)-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン;
N4,N8-ジメチル-N2-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン;
6-n-ブチル-N2-メチル-N4,N8-ジ-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン;
6-メトキシ-N2-メチル-N4,N8-ジ-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン;
6-メチルアミノ-4,8-ビス-n-プロピルアミノ-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2-カルボニトリル;
N2,N4,N6,N8-テトラエチル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン;
2,6-ジクロロ-N4,N8-ジエチル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-4,8-ジアミン;
N4,N8-ジエチル-N2,N6-ジ-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン;
N2,N6-ビス-シクロプロピルメチル-N4,N8-ジエチル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン;
N2,N6-ジエチル-N4,N8-ビス-シクロプロピルメチル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン;
N2,N2,N6-トリエチル-N4,N8-ビス-シクロプロピルメチル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン;
6-クロロ-N2-エチル-N4,N8-ビス-シクロプロピルメチル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン;
N2,N6-ジエチル-N4,N8-ジ-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン;
N2,N6-ジシクロプロピル-N4,N8-ジ-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン;
N2,N6-ビス-シクロプロピルメチル-N4,N8-ジ-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン;
N2,N2,N6,N6-テトラメチル-N4,N8-ジ-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン;
N4,N8-ジアリル-N2,N6-ジメチル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン;
N2,N4,N8-トリアリル-6-[4-(4-フルオロベンジル)-ピペラジン-1-イル]-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン;
6-クロロ-N2,N4,N8-トリアリル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン;
N2,N4,N8-トリアリル-6-{4-[ビス-(4-フルオロフェニル)-メチル]-ピペラジン-1-イル}-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン;
N2,N2,N6-トリエチル-N4,N8-ジ-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン;
(4,8-ビス-メチルアミノ-6-n-プロピルアミノ-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-酢酸tert-ブチルエステル;
(4,8-ビス-メチルアミノ-6-n-プロピルアミノ-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-酢酸;
N-n-プロピル-[2-(4,8-ビス-メチルアミノ-6-プロピルアミノ-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2-イルアミノ)]-アセトアミド;
(6-クロロ-4,8-ビス-メチルアミノ-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-酢酸エチルエステル;
その任意の塩または溶媒和物、およびそれらの任意の組み合わせ。
一態様では、塩は硫酸塩、硫酸水素塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、炭酸塩、リン酸塩、リン酸水素塩、リン酸二水素塩、ギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、グリコール酸塩、グルコン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、グルクロン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、ピルビン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、安息香酸塩、アントラニル酸塩、4-ヒドロキシ安息香酸塩、フェニル酢酸塩、マンデル酸塩、パモ酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、パントテン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、2-ヒドロキシエタンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、スルファニル酸塩、シクロヘキシルアミノスルホン酸塩、ステアリン酸塩、アルギン酸塩、β-ヒドロキシ酪酸塩、サリチル酸塩、ガラクタル酸塩、ガラクツロン酸塩、サッカリン、サッカリン酸塩およびグリセロホスホン酸塩からなる群より選択される。特定の態様では、塩は、本発明の任意の分子に対して1モル当量以上の塩形成剤で構成されうる。
一態様では、少なくとも1つの本発明の化合物は、少なくとも1つの薬学的に許容される担体をさらに含む薬学的組成物の一成分である。
本発明の化合物は1個または複数の立体中心を有し得、各立体中心は独立して(R)配置または(S)配置で存在しうる。一態様では、本明細書に記載の化合物は光学活性体またはラセミ体として存在する。本明細書に記載の化合物は、本明細書に記載の治療上有用な特性を有するラセミ体、光学活性体、位置異性体および立体異性体、またはその組み合わせを包含する。光学活性体の調製は、再結晶技術によるラセミ体の分割、光学活性出発原料からの合成、キラル合成、またはキラル固定相を使用するクロマトグラフィー分離を非限定的な例として含む任意の好適な様式で実現される。一態様では、1つまたは複数の異性体の混合物が、本明細書に記載の治療用化合物として利用される。別の態様では、本明細書に記載の化合物は1個または複数のキラル中心を含有する。これらの化合物は、鏡像異性体および/またはジアステレオマーの混合物の立体選択的合成、エナンチオ選択的合成、および/または分離を含む任意の手段によって調製される。化合物およびその異性体の分割は、化学的処理、酵素的処理、分別結晶化、蒸留およびクロマトグラフィーを非限定的な例として含む任意の手段によって実現される。
本明細書に記載の方法および製剤は、本発明の任意の化合物の構造を有する化合物のN-オキシド(適切であれば)、結晶形(多形としても知られる)、溶媒和物、非晶相および/または薬学的に許容される塩、ならびに同種の活性を示すこれらの化合物の代謝産物および活性代謝産物の使用を含む。溶媒和物としては水、エーテル(例えばテトラヒドロフラン、メチルtert-ブチルエーテル)またはアルコール(例えばエタノール)の溶媒和物や、酢酸エステルなどが挙げられる。一態様では、本明細書に記載の化合物は、水およびエタノールなどの薬学的に許容される溶媒との溶媒和形で存在する。別の態様では、本明細書に記載の化合物は非溶媒和形で存在する。一態様では、本発明の化合物は互変異性体として存在する。すべての互変異性体が本明細書に記載の化合物の範囲内に含まれる。
一態様では、本明細書に記載の化合物はプロドラッグとして調製される。「プロドラッグ」とは、インビボで親薬物に変換される剤のことである。一態様では、インビボ投与時に、プロドラッグは化合物の生物学的、薬学的または治療的に活性な形態に化学変換される。別の態様では、プロドラッグは1つまたは複数の段階または過程によって化合物の生物学的、薬学的または治療的に活性な形態に酵素代謝される。
一態様では、本発明の化合物の例えば芳香環部分上の部位は様々な代謝反応を受けやすい。芳香環構造上に適切な置換基を組み込むことで、この代謝経路を減少させ、最小限にし、または排除することができる。一態様では、芳香環の代謝反応の受けやすさを減少させるかまたは排除するために適切な置換基は、単なる例として重水素、ハロゲン、またはアルキル基である。
本明細書に記載の化合物は、同一の原子数を有するが自然界に通常見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子で1個または複数の原子が置き換えられた同位体標識化合物も含む。本明細書に記載の化合物への包含に好適な同位体の例としては2H、3H、11C、13C、14C、36Cl、18F、123I、125I、13N、15N、15O、17O、18O、32Pおよび35Sが挙げられるがそれに限定されない。一態様では、同位体は重水素を含む。特定の態様では、同位体標識化合物は薬物分布試験および/または基質組織分布試験において有用である。別の態様では、重水素などのより重い同位体による置換によって、代謝安定性の増大(例えばインビボ半減期の増大または投与量要件の減少)が得られる。さらに別の態様では、11C、18F、15Oおよび13Nなどの陽電子放出同位体による置換は、基質受容体占有率を調査するための陽電子放出断層撮影(PET)試験において有用である。同位体標識化合物は、別の様式で使用される非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用する任意の好適な方法によってまたは処理によって調製される。同位体標識は、本発明の化合物に限定されると解釈されるべきではなく、むしろ、本発明の化合物と組み合わせて使用されうる化合物、例えば、これらに制限されるわけではないが、アセタゾラミド、アルミトリン、テオフィリン、カフェイン、メチルプロゲステロンおよび関連化合物、睡眠呼吸障害患者における覚醒閾値を増大させる鎮静薬、ベンゾジアゼピン受容体アゴニスト、オレキシンアンタゴニスト、三環系抗うつ薬、セロトニン作動性モジュレーター、アデノシンおよびアデノシン受容体ならびにヌクレオシド輸送体のモジュレーター、カンナビノイド、オレキシン、メラトニンアゴニスト、アンパカイン、ナトリウムオキシベート、モダフィニル、アルモダフィニル、ならびに吸入治療薬に施されるものである。特定の態様では、オキシベート塩は、C-α位にて1つまたは複数の重水素で同位体標識される。
一態様では、本明細書に記載の化合物は、発色団もしくは蛍光部分、生物発光標識、または化学発光標識の使用を含むがそれに限定されない他の手段によって標識される。
本発明の化合物の調製
本発明の化合物は、以下に記載の合成スキームに例示される一般的方法論に従って調製することができる。本明細書に記載の試薬および条件は、本発明の化合物の調製を可能にするように修正することができ、そのような修正は当業者に公知である。本明細書に含まれるスキームは、本発明の化合物を作製するために当業者が使用可能な化学反応および方法論を例示するように意図されているが、それを限定するようには意図されていない。
非限定的な例では、式(I)の化合物を、好適に塩素化された中間体(A)に(i) 一級アルキルアミンもしくは二級アルキルアミンもしくはアリルアミンもしくはプロパルギルアミン、または(ii) N-アルコキシ-N-アルキルアミン、または(iii) 適切に置換されたヒドラジンを加えることで調製することができる(スキーム1)。
Figure 2016516714
非限定的な例では、式(I)〜(III)の化合物を、好適に塩素化された中間体(A)に(i) 一級アルキルアミンもしくは二級アルキルアミンもしくはアリルアミンもしくはプロパルギルアミン、および(ii) N-アルコキシ-N-アルキルアミンまたは(iii) 適切に置換されたヒドラジンを順次加えることで調製することができる(スキーム2)。ピリミド[5,4-d]ピリミジンコア上への置換基の導入の順序を方向づけるために、反応温度を使用することができる。例えば、0℃〜周囲温度(約20℃)などの低温によって、環接合部に隣接する中心(α位)に置換基が選択的に導入されることで化合物(B)が得られ、一方、より高い温度(約80〜100℃)によって、環接合部からより遠くに離れかつ求核置換に対する活性がより低い位置(β位)に置換基が付加される。したがって、異なる置換基を有する四置換ピリミド[5,4-d]ピリミジン化合物(C)を得ることができる(スキーム2)。反応を適切に停止させることで三置換ピリミド[5,4-d]ピリミジン化合物を得ることができる。
Figure 2016516714
非限定的な例では、異なる置換基を有する式(I)の化合物(D、スキーム3)を、第1の工程において2個の同一のアルキルアミノ置換基を結合させ、次に第2の工程において既存の基とは異なる第3のアルキルアミノ置換基を結合させ、最後に既存の基とは異なる第4のアルキルアミノ置換基を結合させることで得ることができる。
Figure 2016516714
非限定的な例では、式(II)〜(III)の化合物を、好適に塩素化された中間体(A)に(i) 一級アルキルアミンもしくは二級アルキルアミンもしくはアリルアミンもしくはプロパルギルアミン、および(ii) N-アルコキシ-N-アルキルアミンまたは(iii) 適切に置換されたヒドラジンを順次加えることで調製することができ、これにより得られたモノ-クロロピリミド[5,4-d]ピリミジン化合物(E)をさらに脱ハロゲン化/還元することで式(II)の三置換ピリミド[5,4-d]ピリミジン化合物(F)を生成することができる(スキーム4)。
Figure 2016516714
非限定的な例では、式(I)〜(III)の化合物を、ハロゲン、シアノ、アミジノ、アミド、ヒドラジノ、ヒドロキシル、アルキル、置換アルキル、アルコキシもしくは置換アルコキシ、カルボン酸、カルボキサミド、エーテル、またはチオエーテル置換基を含むピリミド[5,4-d]ピリミジン化合物を生成する求核剤によるハロゲン化物置換によって得ることができる。
Figure 2016516714
非限定的な例では、式(I)〜(III)の化合物をアミノ置換ピリミド[5,4-d]ピリミジン化合物の還元的アミノ化により得ることができる。
Figure 2016516714
塩
本明細書に記載の化合物は酸と塩を形成することができ、そのような塩は本発明に含まれる。一態様では、塩は薬学的に許容される塩である。「塩」という用語は、本発明の方法の範囲内で有用な遊離酸の付加塩を包含する。「薬学的に許容される塩」という用語は、薬学的用途での有用性を与える範囲内の毒性プロファイルを有する塩を意味する。本発明の実施における有用性、例えば本発明の方法の範囲内で有用な化合物の合成、精製または製剤化の過程における有用性を有するにもかかわらず薬学的に許容されない塩は、高い結晶性などの特性を有することがある。
好適な薬学的に許容される酸付加塩は無機酸または有機酸から調製することができる。無機酸の例としては、硫酸塩、硫酸水素塩、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸、ならびにリン酸(リン酸水素塩およびリン酸二水素塩を含む)が挙げられる。適切な有機酸は脂肪族、脂環式、芳香族、芳香脂肪族、複素環、カルボン酸およびスルホン酸クラスの有機酸から選択することができ、その例としてはギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、4-ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸(パモ酸)、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、ステアリン酸、アルギン酸、β-ヒドロキシ酪酸、サリチル酸、ガラクタル酸、ガラクツロン酸、グリセロホスホン酸、およびサッカリン(例えばサッカリネート、サッカレート)が挙げられる。塩は、本発明の任意の化合物に対して数分の1、1、または1を上回るモル当量の酸または塩基からなり得る。
本発明の化合物の好適な薬学的に許容される塩基付加塩としては例えば、例えばカルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩および亜鉛塩などのアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩および遷移金属塩を含む金属塩が挙げられる。薬学的に許容される塩基付加塩としては、例えばN,N'-ジベンジルエチレン-ジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン(N-メチルグルカミン)およびプロカインなどの塩基性アミンから作製される有機塩も挙げられる。すべてのこれらの塩は、対応する化合物から、例えば適切な酸または塩基と該化合物とを反応させることにより調製することができる。
本発明の分子を結晶性または非晶質の遊離塩基として単離することができる。そのような結晶性または非晶質の遊離塩基は、合成過程中の最終アミンを結合させる処理工程中に直接得ることができ、さらにまたは代わりに、遊離塩基を好適な溶媒または溶媒混合物に溶解させ、これとは別に遊離塩基を好適な溶媒または溶媒混合物から結晶化しかつ/または析出させることで得ることができる。好適な溶媒としてはMeCN、MEK、MIBK、EtOAc、iPrOAc、水、ヘプタン、MTBE、シクロヘキサン、トルエン、MeOH、EtOH、n-PrOH、IPA、nBuOH、2-BuOH、イソアミルアルコール、およびTHFを挙げることができるがそれに限定されない。
併用療法および同時療法
一態様では、本発明の化合物は、本発明の方法において、呼吸制御障害を予防および/または処置するために有用な少なくとも1つのさらなる化合物と同時に用いる場合に有用である。
一態様では、本発明の化合物は、本発明の方法において、呼吸制御障害を予防および/または処置するために有用な少なくとも1つのさらなる化合物との組み合わせで有用である。
これらのさらなる化合物は、本発明の化合物、または呼吸障害を処置し、予防しまたはその症状を減少させることが知られている市販の化合物などの他の化合物を含みうる。一態様では、少なくとも1つの本発明の化合物またはその塩と呼吸障害を予防および/または処置するために有用な少なくとも1つのさらなる化合物との組み合わせは、呼吸障害の予防および/または処置ならびに睡眠関連呼吸障害の予防および/または処置において相加効果、補完効果または相乗効果を示す。
非限定的な例では、本発明の化合物またはその塩は、以下の1つまたは複数の薬物と同時にまたは組み合わせて使用することができる: ドキサプラム、ドキサプラムの鏡像異性体、アセタゾラミド、アルミトリン、テオフィリン、カフェイン、メチルプロゲステロンおよび関連化合物、睡眠呼吸障害患者における覚醒閾値を増大させる鎮静薬（エスゾピクロンおよびゾルピデムなど）、ベンゾジアゼピン受容体アゴニスト（例えば、ゾルピデム、ザレプロン、エスタゾラム、フルラゼパム、クアゼパム、テマゼパム、トリアゾラム）、オレキシンアンタゴニスト（例えば、スボレキサント）、三環系抗うつ薬（例えば、ドキセピン）、セロトニン作動性モジュレーター、アデノシンおよびアデノシン受容体ならびにヌクレオシド輸送体のモジュレーター、カンナビノイド（ドロナビノールなどであるがそれに限定されない）、オレキシン、メラトニンアゴニスト（ラメルテオンなど）、アンパカインとして知られる化合物、ナトリウムオキシベート、モダフィニル、ならびにアルモダフィニル。
非限定的な例では、本発明の化合物またはその塩は、睡眠呼吸障害の処置に関して、酸素および二酸化炭素などの吸入治療薬と同時にまたは組み合わせて使用することができる。
アンパカインの非限定的な例としては、ピラセタムおよびアニラセタムなどのピロリジン誘導体ラセタム薬; CX-516(6-(ピペリジン-1-イル-カルボニル)キノキサリン)、CX-546(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-7-イル-(1-ピペリジル)-メタノン)、CX-614(2H,3H,6aH-ピロリジノ(2,1-3',2')-1,3-オキサジノ-(6',5'-5,4)ベンゾ(e)1,4-ジオキサン-10-オン)、CX-691(2,1,3-ベンゾオキサジアゾール-6-イル-ピペリジン-1-イル-メタノン)、CX-717、CX-701、CX-1739、CX-1763およびCX-1837などの一連のベンゾイルピペリジン構造およびベンゾイルピロリジン構造を包含する「CX」系の薬物; シクロチアジドおよびIDRA-21(7-クロロ-3-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン 1,1-ジオキシド)などのベンゾチアジド誘導体; LY-392,098、LY-404,187(N-[2-(4'-シアノビフェニル-4-イル)プロピル]プロパン-2-スルホンアミド)、LY-451,646およびLY-503,430(4'-{(1S)-1-フルオロ-2-[(イソプロピルスルホニル)アミノ]-1-メチルエチル}-N-メチルビフェニル-4-カルボキサミド)などのビアリールプロピルスルホンアミドがある。
一態様では、本発明は、本発明の化合物と、ドキサプラム、ドキサプラムの鏡像異性体、ドキサプラムの鏡像異性体、アセタゾラミド、アルミトリン、テオフィリン、カフェイン、メチルプロゲステロンおよび関連化合物、睡眠呼吸障害患者における覚醒閾値を増大させる鎮静薬(エスゾピクロンまたはゾルピデムなどの)、ベンゾジアゼピン受容体アゴニスト(ゾルピデム、ザレプロン、エスタゾラム、フルラゼパム、クアゼパム、テマゼパムまたはトリアゾラムなどの)、オレキシンアンタゴニスト(例えばスボレキサント)、三環系抗うつ薬(ドキセピンなどの)、セロトニン作動性モジュレーター、アデノシンおよびアデノシン受容体ならびにヌクレオシド輸送体のモジュレーター、カンナビノイド(ドロナビノールなどであるがそれに限定されない)、オレキシン、メラトニンアゴニスト(ラメルテオンなどの)、アンパカインとして知られる化合物、ナトリウムオキシベート、モダフィニル、アルモダフィニル、ならびに酸素および二酸化炭素ガスなどの吸入治療薬からなる群より選択される少なくとも1つの剤とを含む、組成物を含む。
別の非限定的な例では、本発明の化合物またはその塩を、呼吸制御の変化を引き起こすことが知られている以下の薬物および薬物クラスのうち1つまたは複数と同時にまたは組み合わせて使用することができる: オピオイド麻薬(モルヒネ、フェンタニル、コデイン、ヒドロモルホン、ヒドロコドン、オキシモルホン、オキシコドン、メペリジン、ブトルファノール、カルフェンタニル、ブプレノルフィン、メサドン、ナルブフィン、プロポキシフェン、ペンタゾシン、レミフェンタニル、アルフェンタニル、スフェンタニルおよびタペンタドールなどの); ベンゾジアゼピン(ミダゾラムなどの); ならびに鎮静薬(ゾルピデム(zolipidem)およびエスゾピクロンなどの); プロポフォール; ナトリウムオキシベート、モダフィニル、およびアルモダフィニル。一態様では、本発明は、本発明の化合物と、呼吸制御の変化を引き起こすことが知られている少なくとも1つの剤とを含む、組成物を含む。一態様では、少なくとも1つの剤はオピオイド麻薬、ベンゾジアゼピン、鎮静薬、睡眠補助薬およびプロポフォールからなる群より選択される。
別の非限定的な例では、本発明の化合物またはその塩を、睡眠の開始を支援し、睡眠を維持し、かつ/または覚醒閾値を改変することが知られている以下の薬物および薬物クラスのうち1つまたは複数と同時にまたは組み合わせて使用することができる: 例えばゾルピデム、ザレプロン、エスゾピクロン、ラメルテオン、エスタゾラム、テマゼパム、ドキセピン、フェノバルビタールおよび他のバルビツレート、ジフェンヒドラミン、ドキシラミン、および関連化合物、ナトリウムオキシベート、モダフィニル、ならびにアルモダフィニル。睡眠促進薬/睡眠安定薬と本発明の化合物との併用は、睡眠呼吸障害指数を改善するように相加的または相乗的に作用しうる。一態様では、本発明の化合物は、呼吸パターンを安定化し(すなわち呼吸数の変動、および呼吸毎の一回換気量の変動を減少させ)、呼吸運動を安定化し(すなわち呼吸筋の神経性調節の変動を減少させ)、これにより中枢性無呼吸および閉塞性無呼吸の発症率を減少させ、一方、睡眠促進薬/睡眠安定薬は、残存無呼吸が持続する場合に睡眠からの患者の覚醒を防止する。残存無呼吸に関連する血液ガスの乱れによって化学受容器刺激が誘発されることがあり、これにより中枢神経系の全般的覚醒が誘発される。睡眠からの覚醒閾値が低い患者は早くかつ頻繁に目覚め(すなわち睡眠断片化を経験し)、これらの患者は、化学受容器刺激のレベルを超えた突然の目覚めによる換気性過代償（ventilatory overshoot）を経験する。睡眠促進薬/睡眠安定薬は、皮質覚醒を遅延させ、無呼吸性化学受容器刺激に対するより適切な換気応答を可能にする。睡眠断片化が減少し、過換気による中枢性無呼吸が減少することから、患者は睡眠からの覚醒遅延の利点を享受する。
本明細書において使用される、2つ以上の化合物の組み合わせとは、個々の化合物が物理的に混合されているかまたは個々の化合物が物理的に分離されている組成物を意味しうる。併用療法は、所望の相加効果、相補効果または相乗効果を生じるために成分を別々に投与することを包含する。
一態様では、前記化合物および前記剤は組成物中で物理的に混合されている。別の態様では、前記化合物および前記剤は組成物中で物理的に分離されている。
一態様では、本発明の化合物は、別の障害を処置するために使用されるが呼吸制御の損失を引き起こす化合物と同時投与される。この局面では、本発明の化合物は、それと同時投与される化合物が引き起こす正常な呼吸制御に対する抑制効果を遮断するかまたは減少させる。別の障害を処置するが呼吸制御を抑制する化合物としては麻酔薬、鎮静薬、睡眠補助薬、抗不安薬、睡眠薬、アルコール、および麻薬性鎮痛薬が挙げられるがそれに限定されない。同時投与される化合物は、当業者に公知の方法に従って、別個に投与してもよく、固体製剤、ゲル製剤もしくは液体製剤中の固体および/もしくは液体の混合物としての、または溶液としての組み合わせ組成物として投与してもよい。
一態様では、本発明の化合物は、呼吸制御障害を処置するために有用な少なくとも1つのさらなる化合物、および他の障害を処置するために使用されるが呼吸制御の損失を引き起こす少なくとも1つの化合物と同時投与されてもよい。この局面では、本発明の化合物は、それと併用される他の化合物が引き起こす正常な呼吸制御に対する抑制効果を遮断するかまたは減少させるための、同時投与される呼吸制御薬と相加的、相補的または相乗的に作用する。
相乗効果は、例えばシグモイド-Emax方程式(Holford & Scheiner, 19981, Clin. Pharmacokinet. 6: 429-453)、Loewe相加性方程式(Loewe & Muischnek, 1926, Arch. Exp. Pathol Pharmacol. 114: 313-326)、メジアン効果方程式(Chou & Talalay, 1984, Adv. Enzyme Regul. 22: 27-55)などの好適な方法を使用して、およびアイソボログラムの使用(Tallarida & Raffa, 1996, Life Sci. 58: 23-28)を通じて例えば計算することができる。上記で言及した各方程式を実験データに適用することで、薬物組み合わせの効果を評価するために役立つ対応グラフを作成することができる。上記で言及した方程式に関連する対応グラフはそれぞれ濃度-効果曲線、アイソボログラム曲線および組み合わせ指数曲線である。
一態様では、本発明の化合物を、呼吸制御障害を処置するために有用な少なくとも1つのさらなる化合物と共に包装することができる。別の態様では、本発明の化合物を、麻酔薬、鎮静薬、抗不安薬、睡眠薬、アルコール、および麻薬性鎮痛薬などであるがそれに限定されない、呼吸制御の変化を引き起こすことが知られている治療剤と共に包装することができる。同時包装は投与単位に基づきうるがそれに限定されない。
本発明の方法
一局面では、本発明は、それを必要とする対象において呼吸制御障害または呼吸制御疾患を予防または処置する方法を含む。本方法は、少なくとも1つの薬学的に許容される担体と以下からなる群より選択される少なくとも1つの化合物またはその塩とを含む有効量の薬学的製剤を対象に投与する段階を含む:
式(I)の化合物
Figure 2016516714
であって、式(I)中、
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、およびR8は独立してH、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、フェニル、置換フェニル、フェニルアルキル、置換フェニルアルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールであるか;
あるいは、R1およびR2、R3およびR4、R5およびR6、またはR7およびR8は独立して一緒になって、3-ヒドロキシ-ペンタン-1,5-ジイル、6-ヒドロキシ-シクロヘプタン-1,4-ジイル、プロパン-1,3-ジイル、ブタン-1,4-ジイル、およびペンタン-1,5-ジイルからなる群より選択されるビラジカルを形成し;
Xは出現するごとに独立して結合、NH、NR9、およびOからなる群より選択され; かつ
R9は出現するごとに独立してアルキルまたは置換アルキルである、式(I)の化合物;
式(II)の化合物
Figure 2016516714
であって、式(II)中、
R1、R2、R3、R4、R7、およびR8は独立してH、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、フェニル、置換フェニル、フェニルアルキル、置換フェニルアルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールであるか;
あるいは、R1およびR2、R3およびR4、R5およびR6、またはR7およびR8は独立して一緒になって、3-ヒドロキシ-ペンタン-1,5-ジイル、6-ヒドロキシ-シクロヘプタン-1,4-ジイル、プロパン-1,3-ジイル、ブタン-1,4-ジイル、およびペンタン-1,5-ジイルからなる群より選択されるビラジカルを形成し;
Xは出現するごとに独立して結合、NH、NR9、およびOからなる群より選択され;
R9は出現するごとに独立してアルキルまたは置換アルキルであり;
R10はH、ハロゲン、CN、アミジノ、アミド、カルボキシ、カルボキサミド、ヒドラジノ、OH、アルキルもしくは置換アルキル、アルコキシもしくは置換アルコキシ、またはチオアルコキシもしくは置換チオアルコキシである、式(II)の化合物; ならびに
式(III)の化合物
Figure 2016516714
であって、式(III)中、
R1、R2、R3、R4、R7、およびR8は独立してH、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、フェニル、置換フェニル、フェニルアルキル、置換フェニルアルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールであるか;
あるいは、R1およびR2、R3およびR4、R5およびR6、またはR7およびR8は独立して一緒になって、3-ヒドロキシ-ペンタン-1,5-ジイル、6-ヒドロキシ-シクロヘプタン-1,4-ジイル、プロパン-1,3-ジイル、ブタン-1,4-ジイル、およびペンタン-1,5-ジイルからなる群より選択されるビラジカルを形成し;
Xは出現するごとに独立して結合、NH、NR9、およびOからなる群より選択され;
R9は出現するごとに独立してアルキルまたは置換アルキルであり;
R10はH、ハロゲン、CN、アミジノ、アミド、カルボキシ、カルボキサミド、ヒドラジノ、OH、アルキルもしくは置換アルキル、アルコキシもしくは置換アルコキシ、またはチオアルコキシもしくは置換チオアルコキシである、式(III)の化合物。
別の局面では、本発明は、それを必要とする対象において呼吸リズムの不安定化を予防するかまたは呼吸リズムを安定化させる方法を含む。本方法は、少なくとも1つの薬学的に許容される担体と少なくとも1つの本発明の化合物またはその塩とを含む有効量の薬学的製剤を対象に投与する段階を含む。
一態様では、本発明の製剤を投与する段階は対象の呼吸リズムを安定化する。別の態様では、本発明の製剤を投与する段階は対象の分時換気量を増大させる。
一態様では、不安定化は呼吸制御障害または呼吸制御疾患に関連している。
一態様では、呼吸障害または呼吸疾患は、麻薬誘発性呼吸抑制、麻酔薬誘発性呼吸抑制、鎮静薬誘発性呼吸抑制、睡眠補助薬誘発性呼吸抑制、抗不安薬誘発性呼吸抑制、睡眠薬誘発性呼吸抑制、アルコール誘発性呼吸抑制、鎮痛薬誘発性呼吸抑制、睡眠時無呼吸(混合性、中枢性、閉塞性、解剖学的を含むがそれに限定されない)、未熟児無呼吸、肥満低換気症候群、原発性肺胞低換気症候群、呼吸困難、高山病、低酸素症、高炭酸ガス血症、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、乳幼児突然死症候群(SIDS)、アルツハイマー病、パーキンソン病、脳卒中、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、および脳脊髄外傷からなる群より選択される。別の態様では、呼吸抑制は麻酔薬、鎮静薬、抗不安薬、睡眠薬、アルコールまたは麻薬によって引き起こされる。さらに別の態様では、本発明の化合物またはその塩を、睡眠の開始を支援し、睡眠を維持し、かつ/または覚醒閾値を改変することが知られている以下の薬物および薬物クラスのうち1つまたは複数と同時にまたは組み合わせて使用することができる: 例えばゾルピデム、ザレプロン、エスゾピクロン、ラメルテオン、エスタゾラム、テマゼパム、ドキセピン、フェノバルビタールおよび他のバルビツレート、ジフェンヒドラミン、ドキシラミン、ならびに関連化合物。
一態様では、呼吸障害または呼吸疾患を予防または処置するために有用な少なくとも1つのさらなる化合物を対象にさらに投与する。別の態様では、前記少なくとも1つのさらなる化合物は、ドキサプラム、ドキサプラムの鏡像異性体、アセタゾラミド、アルミトリン、テオフィリン、カフェイン、メチルプロゲステロンおよび関連化合物、エスゾピクロンおよびゾルピデムなどの鎮静薬、ベンゾジアゼピン受容体アゴニスト(例えばゾルピデム、ザレプロン、エスタゾラム、フルラゼパム、クアゼパム、テマゼパム、トリアゾラム)、オレキシンアンタゴニスト(例えばスボレキサント)、三環系抗うつ薬(例えばドキセピン)、セロトニン作動性モジュレーター、アデノシンおよびアデノシン受容体ならびにヌクレオシド輸送体のモジュレーター、カンナビノイド(ドロナビノールなどであるがそれに限定されない)、オレキシン、メラトニンアゴニスト(ラメルテオンなどの)、アンパカインとして知られる化合物、ナトリウムオキシベート、モダフィニル、アルモダフィニル、ならびに吸入治療薬からなる群より選択される。
さらに別の態様では、製剤を機械的換気装置または気道陽圧装置の使用との組み合わせで対象に投与する。一態様では、製剤を吸入、局所、経口、鼻、頬側、直腸、胸膜、腹膜、膣、筋肉内、皮下、経皮、硬膜外、くも膜下腔内、気管内、耳、眼内または静脈内経路によって対象に投与する。別の態様では、対象は鳥類、またはマウス、ラット、ケナガイタチ、モルモット、非ヒト霊長類(サルなどの)、イヌ、ネコ、ウマ、雌ウシ、ブタおよび他の家畜を含むがそれに限定されない哺乳動物である。一態様では、対象はヒトである。
一態様では、本発明の化合物は以下からなる群より選択される:
N2,N6-ジメチル-N4,N8-ジ-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン;
N2,N4,N6,N8-テトラ-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン;
N2,N6-ジ-n-ブチル-N4,N8-ジ-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン;
N2,N6-ジ-i-プロピル-N4,N8-ジ-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン;
N2,N6-ジメチル-N4-n-プロピル-N8-プロパ-2-イニル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン;
N2,N6-ビス-(N-メトキシ(N-メチル)アミノ)-N4,N8-ビス-n-プロピルアミノ-ピリミド[5,4-d]ピリミジン;
N-(6-クロロ-4,8-ビス-プロピルアミノ-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2-イル)-O,N-ジメチル-ヒドロキシルアミン;
N2,N6-ビス-(N-メトキシ(N-メチル)アミノ)-N4,N8-ビス-n-プロピルアミノ-ピリミド[5,4-d]ピリミジン;
N2-メチル-N4,N8-ジ-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン;
O,N-ジメチル-N-(6-メチルアミノ-4,8-ビス-n-プロピルアミノ-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン;
N4,N8-ジメチル-N2,N6-ジ-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン;
N2,N2,N6-トリメチル-N4,N8-ジ-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン;
6-クロロ-N2-メチル-N4,N8-ジ-n-プロピルピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン;
N2,N2-ジエチル-N6-メチル-N4,N8-ジ-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン;
2-(4,8-ビス-n-プロピルアミノ-6-メチルアミノ-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2-イル-アミノ)-エタノール;
N2-(2-メトキシ-エチル)-N6-メチル-N4,N8-ジ-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン;
N2-(2-イソプロポキシ-エチル)-N6-メチル-N4,N8-ジ-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン;
N8-メチル-N4,N6-ジ-n-プロピル-N2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン;
N2-メチル-N4,N8-ジ-n-プロピル-6-(モルホリン-4-イル)-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン;
N2-メチル-N4,N8-ジ-n-プロピル-6-(ピペリジン-1-イル)-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン;
N2-メチル-N4,N8-ジ-n-プロピル-6-ピロリジン-1-イル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン;
N2-メチル-N4,N8-ジ-n-プロピル-6-(4-メトキシ-ピペリジン-1-イル)-ピリミド[5,4,-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン;
N2-(3-クロロ-2-メチル-ベンジル)-N6-メチル-N4,N8-ジ-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン;
N2-(3,4-ジクロロベンジル)-N6-メチル-N4,N8-ジ-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン;
N2-(4-フルオロベンジル)-N6-メチル-N4,N8-ジ-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン;
6-クロロ-N4,N8-ジメチル-N2-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン;
N2,N2,N4,N8-テトラメチル-N6-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン;
N2,N2-ジアリル-N4,N8-ジメチル-N6-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン;
2-[(4,8-ビス-メチルアミノ-6-n-プロピルアミノ-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2-イル)-メチル-アミノ]-エタノール;
N2-(2-イソプロポキシ-エチル)-N4,N8-ジメチル-N6-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン;
2-[N-(2-ジメチルアミノ-エチル)-N-メチル]アミノ-N4,N8-ジメチル-N6-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-4,6,8-トリアミン;
2-[(4,8-ビス-メチルアミノ-6-n-プロピルアミノ-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2-イル)-(2-ヒドロキシ-エチル)-アミノ]-エタノール;
N2,N2-ビス-(2-メトキシエチル)-N4,N8-ジメチル-N6-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン;
6-(4-オキソ-ピペリジン-1-イル)-N4,N8-ジメチル-N2-n-プロピルアミノ-ピリミド-[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン;
N2-(3-トリフルオロメチル-ピペリジン-1-イル)-N4,N8-ジメチル-6-n-プロピルアミノ-ピリミド-[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン;
N2-6-n-プロピルアミノ-N4,N8-ジメチル-2-(1,1-ジオキソ-チオモルホリン-4-イル)-ピリミド-[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン;
N2-n-プロピル-N4,N8-ジメチル-6-(4,4-ジフルオロ-ピペリジン-1-イル)-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン;
N2,N4,N6,N8-テトラメチル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン;
N2,N6-ジエチル-N4,N8-ジメチル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン;
N2,N6-ジ-n-ブチル-N4,N8-ジメチル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン;
N2,N6-ビス-シクロプロピルメチル-N4,N8-ジメチル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン;
N2,N6-ジイソブチル-N4,N8-ジメチル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン;
N2,N6-ジアリル-N4,N8-ジメチル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン;
2-クロロ-6-(N,N'-ジメチル-ヒドラジノ)-N4,N8-ジメチル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-4,8-ジアミン;
6-(N,N'-ジメチル-ヒドラジノ)-N2,N2,N4,N8-テトラメチル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン;
N4,N8-ジメチル-6-プロポキシ-N2-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン;
N4,N8-ジメチル-N2-n-プロピル-6-プロピルスルファニル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン;
6-ベンジルオキシ-N4,N8-ジメチル-N2-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン;
4,8-ビス-メチルアミノ-6-n-プロピルアミノ-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2-オール;
4,8-ビス-メチルアミノ-6-n-プロピルアミノ-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2-カルボニトリル;
N4,N8-ジメチル-N2-n-プロピル-6-(アミノメチル)-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン;
6-カルバモイル-N4,N8-ジメチル-N2-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン;
4,8-ビス-メチルアミノ-6-n-プロピルアミノ-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2-カルボン酸;
N-(n-プロピル)-[4,8-ビス-メチルアミノ-6-n-プロピルアミノ-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2-イル]-アミジン;
N4,N8-ジメチル-N2-n-プロピル-6-(4-フルオロフェニル)-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン;
N2-メチル-N4,N8-ジ-n-プロピル-6-(4-フルオロフェニル)-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン;
N4,N8-ジメチル-N2-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン;
6-n-ブチル-N2-メチル-N4,N8-ジ-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン;
6-メトキシ-N2-メチル-N4,N8-ジ-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン;
6-メチルアミノ-4,8-ビス-n-プロピルアミノ-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2-カルボニトリル;
N2,N4,N6,N8-テトラエチル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン;
2,6-ジクロロ-N4,N8-ジエチル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-4,8-ジアミン;
N4,N8-ジエチル-N2,N6-ジ-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン;
N2,N6-ビス-シクロプロピルメチル-N4,N8-ジエチル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン;
N2,N6-ジエチル-N4,N8-ビス-シクロプロピルメチル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン;
N2,N2,N6-トリエチル-N4,N8-ビス-シクロプロピルメチル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン;
6-クロロ-N2-エチル-N4,N8-ビス-シクロプロピルメチル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン;
N2,N6-ジエチル-N4,N8-ジ-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン;
N2,N6-ジシクロプロピル-N4,N8-ジ-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン;
N2,N6-ビス-シクロプロピルメチル-N4,N8-ジ-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン;
N2,N2,N6,N6-テトラメチル-N4,N8-ジ-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン;
N4,N8-ジアリル-N2,N6-ジメチル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン;
N2,N4,N8-トリアリル-6-[4-(4-フルオロベンジル)-ピペラジン-1-イル]-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン;
6-クロロ-N2,N4,N8-トリアリル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン;
N2,N4,N8-トリアリル-6-{4-[ビス-(4-フルオロフェニル)-メチル]-ピペラジン-1-イル}-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン;
N2,N2,N6-トリエチル-N4,N8-ジ-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン;
(4,8-ビス-メチルアミノ-6-n-プロピルアミノ-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-酢酸tert-ブチルエステル;
(4,8-ビス-メチルアミノ-6-n-プロピルアミノ-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-酢酸;
N-n-プロピル-[2-(4,8-ビス-メチルアミノ-6-プロピルアミノ-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2-イルアミノ)]-アセトアミド;
(6-クロロ-4,8-ビス-メチルアミノ-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-酢酸エチルエステル;
その任意の塩、およびそれらの任意の組み合わせ。
薬学的組成物および製剤
本発明はまた、本発明の方法を実施するための、少なくとも1つの本発明の化合物またはその塩の薬学的組成物の使用を包含する。
そのような薬学的組成物は、対象に対する投与に好適な形態での少なくとも1つの本発明の化合物またはその塩からなりうるものであり、あるいは、薬学的組成物は、少なくとも1つの本発明の化合物またはその塩と1つもしくは複数の薬学的に許容される担体、1つもしくは複数のさらなる成分、またはこれらの何らかの組み合わせとを含みうる。当技術分野において周知のように、少なくとも1つの本発明の化合物は、例えば生理学的に許容されるカチオンまたはアニオンと組み合わせた生理学的に許容される塩の形態で、薬学的組成物中に存在しうる。
一態様では、本発明の方法を実施するために有用な薬学的組成物を、1ng/kg/日〜100mg/kg/日の用量を送達するために投与することができる。別の態様では、本発明を実施するために有用な薬学的組成物を、1ng/kg/日〜1,000mg/kg/日の用量を送達するために投与することができる。
本発明の薬学的組成物中の有効成分、薬学的に許容される担体および任意のさらなる成分の相対量は、処置される対象の身元、サイズおよび状態、さらには組成物が投与される予定の経路に応じて変動する。例として、組成物は0.1%〜100%(w/w)の有効成分を含みうる。
本発明の方法に有用な薬学的組成物は、鼻、吸入、経口、直腸、膣、胸膜、腹膜、非経口、局所、経皮、経肺、鼻腔内、頬側、眼、硬膜外、くも膜下腔内、気管内、耳、眼内、静脈内または別の投与経路に好適に開発することができる。本発明の方法の範囲内で有用な組成物は、哺乳動物または鳥類の脳、脳幹、または中枢神経系の任意の他の部分に直接投与することができる。他の想定される製剤としては予測(projected)ナノ粒子、微粒子、リポソーム調製物、コーティングされた粒子、ポリマーコンジュゲート、有効成分を含有する再封入赤血球、および免疫学に基づく製剤が挙げられる。加えて、不溶性材料を容易に処理するため、本発明の化合物または塩のバイオアベイラビリティー、制御放出製品および/または持続放出製品を生成する能力、ならびに極めて均一な化合物を生成する能力を向上させるために、少なくとも1つの本発明の化合物またはその塩の薬学的組成物を他の物質と組み合わせるかまたは他の物質で処理して薬学的マトリックスにすることが、本発明の方法において有用な構成要素および/またはプロセスによって可能になる。例として、ホットメルト押出、固溶体、固体分散体、サイズリダクション技術、分子複合体(例えばシクロデキストリンなど)、微粒子、粒子および製剤コーティング処理を実施する。構成要素および/またはプロセスの全てにおいて、当業者は非晶相または結晶相を使用できることが、理解される。投与経路は当業者に容易に明らかであり、処置される疾患の種類および重症度、処置される獣医学患者またはヒト患者の種類および年齢などを含む任意の数の要因に依存する。
本明細書に記載の薬学的組成物の製剤は、薬理学および薬学の分野において公知のまたは今後開発される任意の方法によって調製することができる。一般に、そのような調製方法は、有効成分を担体または1つもしくは複数の他の副成分と結合させる工程、および次に必要なまたは望ましい場合に生成物を所望の単一用量または複数用量単位に成形または包装する工程を含む。
本明細書において使用される「単位用量」とは、所定量の有効成分を含む薬学的組成物の離散量のことである。有効成分の量は、対象に投与される有効成分の投与量、またはそのような投与量の好都合な画分、例えばそのような投与量の2分の1もしくは3分の1と一般に等しい。単位剤形は単一の一日量向け、または複数の一日量(例えば1日当たり約1〜4回もしくはそれ以上)のうち1つ向けでありうる。複数の一日量を使用する場合、単位剤形は各用量について同一でも異なっていてもよい。
本明細書において示される薬学的組成物の記載は、ヒトに対する倫理的投与に好適な薬学的組成物を主に対象とするが、当業者は、そのような組成物がすべての種類の動物に対する投与に一般に好適であると理解するであろう。様々な動物に対する投与に好適な組成物を与えるためにヒトに対する投与に好適な薬学的組成物を改変することは十分に理解されており、通常の知識を有する獣医薬理学者は、そのような改変を実験によるとしても単に通常の実験で設計および実行することができる。本発明の薬学的組成物の投与が想定される対象としては、ヒトおよび他の霊長類、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ネコおよびイヌなどの商業的に関連性のある哺乳動物を含む哺乳動物が挙げられるがそれに限定されない。
一態様では、本発明の組成物は、1つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤または担体を使用して製剤化される。一態様では、本発明の薬学的組成物は、治療有効量の少なくとも1つの本発明の化合物と薬学的に許容される担体とを含む。有用な薬学的に許容される担体としてはグリセリン、水、食塩水、エタノール、組み換えヒトアルブミン（例えば、Recombumin（登録商標））、可溶化ゼラチン（例えば、Gelofusine（登録商標））、ならびにリン酸塩および有機酸塩などの他の薬学的に許容される塩の溶液が挙げられるがそれに限定されない。これらのおよび他の薬学的に許容される担体の例はRemington's Pharmaceutical Sciences (1991, Mack Publication Co., New Jersey)に記載されている。
担体は、水、エタノール、ポリオール(例えばグリセリン、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコールなど)、組み換えヒトアルブミン、可溶化ゼラチン、その好適な混合物、ならびに植物油を例えば含有する溶媒または分散媒でありうる。例えば、レシチンなどのコーティングの使用、分散液の場合の必要な粒径の維持、および界面活性剤の使用により、適当な流動性を維持することができる。微生物の作用の阻止を各種抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、チメロサールなどで実現することができる。多くの場合、等張化剤、例えば糖、塩化ナトリウム、またはマンニトールおよびソルビトールなどの多価アルコールを組成物中に含めることが好ましい。注射用組成物の長期吸収は、吸収を遅延させる剤、例えばモノステアリン酸アルミニウムまたはゼラチンを組成物中に含めることでもたらすことができる。
製剤は、経口、非経口、経鼻、吸入、静脈内、皮下、経皮、経腸、または当技術分野に公知である任意の他の好適な投与様式に好適な、通常の賦形剤、すなわち薬学的に許容される有機または無機担体物質との混合物として使用することができる。薬学的調製物は滅菌されていてもよく、所望であれば、補助剤、例えば潤滑剤、保存料、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響を与えるための塩、緩衝剤、着色物質、香味物質および/または着香物質などと混合されていてもよい。所望であれば、それらを他の活性な剤、例えば他の鎮痛薬、抗不安薬、または睡眠薬と組み合わせてもよい。本明細書において使用される「さらなる成分」としては、薬学的担体として使用可能な1つまたは複数の成分が挙げられるがそれに限定されない。
本発明の組成物は、該組成物の総重量の約0.005%〜2.0%の保存料を含みうる。保存料は、環境中の汚染物質に対する曝露の場合に損傷を防止するために使用される。本発明に従って有用な保存料の例としては、ベンジルアルコール、ソルビン酸、パラベン、イミド尿素、およびそれらの組み合わせからなる群より選択されるものが挙げられるがそれに限定されない。特に好ましい保存料は、約0.5%〜2.0%のベンジルアルコールと0.05%〜0.5%のソルビン酸との組み合わせである。
本組成物は、化合物の分解を阻害する抗酸化剤およびキレート剤を含むことが好ましい。いくつかの化合物に好ましい抗酸化剤は、好ましい範囲が組成物の総重量の約0.01重量%〜0.3重量%のBHT、BHA、α-トコフェロールおよびアスコルビン酸、より好ましくは0.03重量%〜0.1重量%の範囲のBHTである。好ましくは、キレート剤は組成物の総重量の0.01重量%〜0.5重量%の量で存在する。特に好ましいキレート剤としては、組成物の総重量の約0.01重量%〜0.20重量%の重量範囲、より好ましくは0.02重量%〜0.10重量%の範囲のエデト酸塩(例えばエデト酸二ナトリウム)およびクエン酸が挙げられる。キレート剤は、製剤の有効期間に不利益でありうる組成物中の金属イオンをキレート化するために有用である。BHTおよびエデト酸二ナトリウムはそれぞれ、いくつかの化合物に特に好ましい抗酸化剤およびキレート剤であるが、当業者に公知である他の好適でかつ同等の抗酸化剤およびキレート剤でそれを置き換えてもよい。
通常の方法を使用して液体懸濁液を調製することで水性または油性媒体中の有効成分の懸濁液を得ることができる。水性媒体としては例えば水および等張食塩水が挙げられる。油性媒体としては例えばアーモンド油、油性エステル、エチルアルコール、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油またはヤシ油などの植物油、精留植物油、および流動パラフィンなどの鉱物油が挙げられる。液体懸濁液は、懸濁化剤、分散剤または湿潤剤、乳化剤、粘滑剤、保存料、緩衝剤、塩、香味料、着色料および甘味料を含むがそれに限定されない1つまたは複数のさらなる成分をさらに含みうる。油性懸濁液は増粘剤をさらに含みうる。公知の懸濁化剤としてはソルビトールシロップ、硬化食用脂、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム、アラビアゴム、およびカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのセルロース誘導体が挙げられるがそれに限定されない。公知の分散剤または湿潤剤としてはレシチンなどの天然ホスファチド、アルキレンオキシドと脂肪酸、長鎖脂肪族アルコール、脂肪酸およびヘキシトールから誘導される部分エステル、または脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合物(例えばそれぞれステアリン酸ポリオキシエチレン、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートおよびポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート)が挙げられるがそれに限定されない。公知の乳化剤としてはレシチン、アラビアゴム、および他のイオン性または非イオン性の界面活性剤が挙げられるがそれに限定されない。公知の保存料としてはパラ-ヒドロキシ安息香酸メチル、エチルまたはn-プロピル、アスコルビン酸、およびソルビン酸が挙げられるがそれに限定されない。
水性または油性溶媒中の有効成分の液体溶液は、液体懸濁液と実質的に同じ様式で調製することができるが、主要な違いは有効成分を溶媒に懸濁させるというよりむしろ溶解させるということである。本明細書において使用される「油性」液体とは、炭素含有液体分子を含有しかつ水よりも低い極性を示す液体のことである。本発明の薬学的組成物の液体溶液は、液体懸濁液に関して記載の各成分を含みうるものであり、懸濁化剤が溶媒中の有効成分の溶解に必ずしも役立つわけではないと理解されよう。水性溶媒としては例えば水および等張食塩水が挙げられる。油性溶媒としては例えばアーモンド油、油性エステル、エチルアルコール、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油またはヤシ油などの植物油、精留植物油、および流動パラフィンなどの鉱物油が挙げられる。
本発明の薬学的調製物の粉末製剤および顆粒製剤は公知の方法を使用して調製することができる。そのような製剤は対象に直接投与することもでき、例えば錠剤を形成するために、カプセル剤を充填するために、または水性もしくは油性媒体をそれに加えることで水性もしくは油性の溶液もしくは懸濁液を調製するために使用することもできる。これらの各製剤は分散剤または湿潤剤、懸濁化剤、イオン性および非イオン性の界面活性剤、ならびに保存料の1つまたは複数をさらに含みうる。充填剤および甘味料、香味料または着色料などのさらなる成分もこれらの製剤に含まれうる。
本発明の薬学的組成物は水中油型乳剤または油中水型乳剤の形態で調製、包装または販売してもよい。油相はオリーブ油もしくはラッカセイ油などの植物油、流動パラフィンなどの鉱物油、またはこれらの混合物でありうる。そのような組成物は、アラビアゴムまたはトラガカントゴムなどの天然ゴム、大豆またはレシチンホスファチドなどの天然ホスファチド、ソルビタンモノオレエートなどの、脂肪酸と無水ヘキシトールとの組み合わせから誘導されるエステルまたは部分エステル、およびポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートなどの、そのような部分エステルとエチレンオキシドとの縮合物などの1つまたは複数の乳化剤をさらに含みうる。これらの乳剤は、甘味料または香味料を例えば含むさらなる成分を含有してもよい。
材料を化学組成物に含浸するかまたは材料を化学組成物でコーティングするための方法は、当技術分野において公知であり、化学組成物を表面上に付着または結合させる方法、材料の合成(すなわち例えば生理学的に分解可能な材料による)中に化学組成物を材料の構造中に組み入れる方法、および水性または油性の溶液または懸濁液を吸収性材料中に後続の乾燥ありまたはなしで吸収させる方法が挙げられるがそれに限定されない。成分を混合するための方法としては、当業者に公知である、物理的粉砕、固体および懸濁物製剤中でのペレットの使用、ならびに経皮パッチ内での混合が挙げられる。
投与/投薬
投与レジメンは、有効量を構成するものに影響を与えることがある。治療用製剤は、呼吸障害事象の発生の前または後のいずれかに患者に投与することができる。さらに、いくつかの分割投薬量および時差投薬量を毎日または順次投与してもよく、あるいは用量を連続注入してもよく、ボーラス注射してもよい。さらに、治療用製剤の投薬量を、急迫した治療状況または予防状況が示すのに従って比例的に増大または減少させることができる。
患者、好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒトに対する本発明の組成物の投与は、公知の手法を使用して、患者における呼吸制御障害を処置するために有効な投薬量および期間で行うことができる。治療効果を得るために必要な治療用化合物の有効量は、使用される特定の化合物の活性; 投与時間; 化合物の排出速度; 処置の持続時間; 化合物と組み合わせて使用される他の薬物、化合物または材料; 処置される患者の疾患または障害の状況、年齢、性別、体重、状態、全身健康状態および既往歴、ならびに医学分野において周知である同様の要因などの要因によって変動しうる。最適な治療応答を与えるように投薬レジメンを調整することができる。例えば、いくつかの分割用量を毎日投与してもよく、あるいは、急迫した治療状況が示すのに従って用量を比例的に減少させてもよい。本発明の治療用化合物の有効量範囲の非限定的な例は約0.01mg/kgから100mg/kg体重/日である。当業者は、関連性のある要因を検討し、過度の実験なしに治療用化合物の有効量に関する決定を行うことができるであろう。
化合物は、1日数回の頻度で動物に投与してもよく、あるいはより少ない頻度で、例えば1日1回、週1回、2週間に1回、月に1回、またはさらに少ない頻度で、例えば数ヶ月に1回、さらには年1回またはそれ未満で投与することができる。1日当たりの化合物の投薬量を非限定的な例では毎日、隔日、2日おき、3日おき、4日おきまたは5日おきに投与することができると理解されよう。例えば、隔日投与では、1日当たり5mgの投薬を月曜日に開始し、第1の引き続く1日当たり5mgの用量を水曜日に投与し、第2の引き続く1日当たり5mgの用量を金曜日に投与することができる。投薬頻度は、当業者には容易に明らかであり、処置される疾患の種類および重症度、動物の種類および年齢などであるがそれに限定されない任意の数の要因に依存する。
本発明の薬学的組成物中の有効成分の実際の投薬量レベルは、患者に対して毒性であることなく、所望の特定患者に対する治療応答、所望の組成および所望の投与様式を実現するために有効な有効成分の量を得るように変動しうる。
当技術分野において通常の知識を有する医師、例えば内科医または獣医は、薬学的組成物の所望の有効量を容易に決定および処方することができる。例えば、内科医または獣医は、薬学的組成物に使用される本発明の化合物の投薬を、所望の治療効果を得るために必要なレベルよりも低いレベルで開始し、所望の効果が得られるまで投薬量を徐々に増大させることができる。
特定の態様では、投与の容易さおよび投与量の均一性が理由で、単位剤形で化合物を製剤化することが特に有利である。本明細書において使用される単位剤形とは、処置される患者用の単位投薬量として適した物理的に別々の単位を意味し、各単位は、必要とされる薬学的担体と共同して所望の治療効果を生じるように計算される所定量の治療用化合物を含有する。本発明の単位剤形は(a) 治療用化合物の独自の特徴および実現すべき特定の治療効果、ならびに(b) 患者における呼吸障害の処置用にそのような治療用化合物を処方/製剤化する技術分野に内在する限界により規定されかつそれに直接依存する。
一態様では、本発明の組成物は、1日当たり1〜5回またはそれ以上の範囲の投薬で患者に投与される。別の態様では、本発明の組成物は、1日1回、2日に1回、3日に1回〜週1回、および2週間に1回を含むがそれに限定されない投薬の範囲で患者に投与される。当業者には、本発明の様々な組み合わせ組成物の投与頻度が、年齢、処置すべき疾患または障害、性別、全身健康状態、および他の要因を含むがそれに限定されない多くの要因に応じて対象毎に異なるということは容易に明らかであろう。したがって、本発明を、任意の特定の投薬レジームに限定されると解釈すべきではなく、任意の患者に投与される正確な投薬量および組成は、主治医が患者に関するすべての他の要因を考慮に入れて決定する。
投与用の本発明の化合物は、約1μg〜約7,500mg、約20μg〜約7,000mg、約40μg〜約6,500mg、約80μg〜約6,000mg、約100μg〜約5,500mg、約200μg〜約5,000mg、約400μg〜約4,000mg、約800μg〜約3,000mg、約1mg〜約2,500mg、約2mg〜約2,000mg、約5mg〜約1,000mg、約10mg〜約750mg、約20mg〜約600mg、約30mg〜約500mg、約40mg〜約400mg、約50mg〜約300mg、約60mg〜約250mg、約70mg〜約200mg、約80mg〜約150mg、およびそれらの間のあらゆる整数増分または部分増分の範囲でありうる。
いくつかの態様では、本発明の化合物の用量は約0.5μgから約5,000mgである。いくつかの態様では、本明細書に記載の組成物に使用される本発明の化合物の用量は約5,000mg未満、または約4,000mg未満、または約3,000mg未満、または約2,000mg未満、または約1,000mg未満、または約800mg未満、または約600mg未満、または約500mg未満、または約200mg未満、または約50mg未満である。同様に、いくつかの態様では、本明細書に記載の第2の化合物の用量は約1,000mg未満、または約800mg未満、または約600mg未満、または約500mg未満、または約400mg未満、または約300mg未満、または約200mg未満、または約100mg未満、または約50mg未満、または約40mg未満、または約30mg未満、または約25mg未満、または約20mg未満、または約15mg未満、または約10mg未満、または約5mg未満、または約2mg未満、または約1mg未満、または約0.5mg未満、およびそれらのあらゆる整数増分もしくは部分増分である。
一態様では、本発明は、治療有効量の本発明の化合物を単独でまたは第2の医薬品と組み合わせて保持する容器と; 患者における呼吸障害を処置するため、予防するためまたはその1つもしくは複数の症状を減少させるために該化合物を使用するための説明書とを含む、包装された薬学的組成物に関する。
「容器」という用語は、薬学的組成物を保持するための、または保護を与えて安定性および/もしくは水吸収を管理するための、任意の入れ物を含む。例えば、一態様では、容器は、薬学的組成物、例えば、液体（溶液および懸濁液）、半固体、凍結乾燥された固体、溶液、および粉末、または、二重チャンバー内の凍結乾燥製剤を収容する包装である。他の態様では、容器は、薬学的組成物を収容する包装ではなく、すなわち、容器は、包装された薬学的組成物または包装されていない薬学的組成物と該薬学的組成物の使用説明書とを収容するボックスまたはバイアルなどの入れ物である。さらに、包装技術は当技術分野において周知である。薬学的組成物の使用説明書が、該薬学的組成物を収容する包装上に含まれうるものであり、したがって該説明書と包装製品との機能的関係性が増大すると理解すべきである。しかし、化合物の意図される作用、例えば対象における呼吸障害の処置、予防または減少を行う能力に関する情報を、説明書は含みうると理解されるべきである。
投与経路
任意の本発明の組成物の投与経路としては吸入、経口、鼻、直腸、非経口、舌下、経皮、経粘膜(例えば舌下、舌、(経)頬側、(経)尿道、膣(例えば経膣および膣周囲)、鼻(内)ならびに(経)直腸)、膀胱内、肺内、十二指腸内、胃内、くも膜下腔内、硬膜外、胸膜内、腹腔内、気管内、耳、眼内、皮下、筋肉内、皮内、動脈内、静脈内、気管支内、吸入、ならびに局所投与が挙げられる。
好適な組成物および剤形としては例えば錠剤、カプセル剤、カプレット剤、丸剤、ゲルカプセル剤、トローチ剤、乳剤、分散剤、懸濁剤、液剤、注射用滅菌液剤、シロップ剤、顆粒剤、ビーズ剤、経皮パッチ剤、ゲル剤、散剤、ペレット剤、マグマ剤、舐剤、クリーム剤、ペースト剤、プラスター剤、ローション剤、ディスク剤、坐薬、経鼻または経口投与用液体スプレー剤、吸入用乾燥粉末製剤またはエアゾール製剤、膀胱内投与用組成物および製剤などが挙げられる。本発明において有用であろう製剤および組成物は、本明細書に記載の特定の製剤および組成物に限定されないと理解すべきである。
経口投与
一態様では、本発明の化合物を、経口投与用の薬学的組成物を調製するために製剤化することができる。さらなる態様では、経口投与用組成物を、薬物の調節放出を促進するように設計することができ、これにより、経口摂取される際に化合物の曝露の位置、程度および速度が調節される。薬物の曝露の標的区域に影響する要因としては、薬物のpHまたは酵素安定性、他の薬物(例えば特定の抗生物質)との反応性、塩または遊離塩基としての溶解度、イオン化挙動、ならびに特定の環境下での薬力学挙動および薬物動態挙動がありうる。いくつかの薬物は十二指腸または他の腸管内位置においてよりよく吸収される。
遅延放出は、十二指腸または他の腸管内位置に薬物を最も高濃度の形態で送達する、調節放出の特に有用な様式である。好ましい態様では、本発明の化合物は、十二指腸および場合によっては他の腸管内位置への送達を促進するように製剤化される。遅延放出は、腸溶コーティングを含む組成物を使用して実現することができる。腸溶コーティングは強酸性環境下で不溶性であり、多酸コーティングは胃内pHで非イオン化状態および未変化のままである。しかし、十二指腸または他の腸管領域の弱酸性条件(pH 5.5超)、中性または弱アルカリ性条件(pH 6.5〜7.6)下では、コーティングがイオン化し、膨潤し、分解して、コーティングされた実体が環境に曝露される。特定のpHまたはその近傍でのイオン化を可能にするコーティングの選択肢が存在する(例えばEudragit L-110、イオン化閾値pH 6.0; Eudragit S-100、イオン化閾値pH 7.0)。
さらなる態様では、本発明の化合物を、コーティング前に可塑剤をポリマーに加えることで改変された腸溶コーティングと共に製剤化することができる。可塑剤は、塗布中のコーティングの平滑かつ均一な展延性を可能にするようにコーティングのガラス転移温度を低下させながらコーティングの欠け落ちまたはひび割れに対する抵抗性を調整するために、加えることができる。好適な可塑剤としてはポリエチレングリコール8000(PEG 8000)、クエン酸トリエチル(TEC)およびトリアセチンが挙げられ、これらはポリマー腸溶コーティング剤に組み込み可能である。
本発明の化合物は、カプセル、活性薬剤それ自体の顆粒、ビーズ、および錠剤を含む(但しそれに限定されない)種々の剤形で腸溶的に製剤化することができる。一態様では、組成物は十二指腸中または他の腸内環境下で薬物を放出するように腸溶コーティングされたカプセルに封入された薬物を含みうる。本発明の一局面では、薬学的に許容されるカプセルは、植物由来多糖、デンプン、およびセルロースで、またはゼラチンで構成されうる硬カプセルを含む。別の態様では、薬学的に許容されるカプセルは軟ゼラチンカプセルを含む。ゼラチンカプセルは、動物由来コラーゲンで構成するかまたはセルロースの変性型であるヒプロメロースから構成することができ、ゼラチンと、水と、ソルビトールまたはグリセリンなどの可塑剤との任意的な混合物を使用して製造することができる。
一態様では、本発明の分子を、担体も、賦形剤も、他の薬学的に許容される添加剤もない、純粋な顆粒形態または粉末形態でカプセル封入することができる。他の態様では、本発明の分子を、1つまたは複数の薬学的に許容される担体、賦形剤、抗酸化剤(例えばメタ重亜硫酸ナトリウム、ブチルヒドロキシトルエン[BHT])、抗真菌剤(例えば安息香酸およびアスコルビン酸ならびにそれらの塩、ならびに、p-ヒドロキシ安息香酸メチル、エチル、プロピルおよびブチル(パラベン類)などのフェノール化合物)、抗菌保存料(例えば安息香酸ナトリウム、ソルビン酸)、着色料、ならびに香味料と共にカプセル封入することができる。賦形剤は、カプセル充填挙動、安定性、および、カプセルが体内で崩壊する際の薬物の分配を促進しうる。別の態様では、本発明の化合物の顆粒および/または粉末を、カプセルに入れる前に腸溶コーティングすることができる。カプセルに入れられた腸溶コーティング顆粒および/または粉末は、腸管の異なる領域への薬物の送達を可能にする1種または数種の腸溶コーティングを特徴としうる。カプセルは、腸溶コーティングを欠いてもよく、カプセル内側の腸溶コーティング材料のいずれかに塗布されたコーティングと一致するかまたは完全に異なる腸溶コーティングでコーティングされていてもよい。
さらなる態様では、本発明の分子を液体中にて、水もしくは様々な薬学的に許容される油または他の分散媒(例えばミネラルオイル、ゴマ油、ベニバナ油、ヤシ油)中の溶液または懸濁液の形態で、場合によっては共溶媒(例えばプロピレングリコール、グリセリン)、溶解度向上剤(例えばソルビトール、ブドウ糖)、湿潤剤(例えばポリソルベート[Tween]、ソルビタンエステル[Span]、疎水コロイド[セルロース誘導体]）、増粘剤(例えばメチルセルロース、結晶セルロース)、緩衝剤(例えばリン酸水素二ナトリウム)、抗酸化剤(例えばブチルヒドロキシトルエン[BHT]、クエン酸、ソルビン酸カリウム)、抗真菌剤(例えば安息香酸およびアスコルビン酸ならびにそれらの塩、ならびに、p-ヒドロキシ安息香酸メチル、エチル、プロピルおよびブチル(パラベン類)などのフェノール化合物)、抗菌保存料(例えば安息香酸ナトリウム、ソルビン酸)、着色料、ならびに香味料などの賦形剤と共にカプセル封入することができる。いくつかの態様では、本発明の化合物を、液体中の顆粒および/または粉末としての純粋な薬物の形態で、液体充填カプセル用に製剤化することができる。関連態様では、液体中薬物を収容するカプセルを腸溶コーティングすることができる。別の態様では、本発明の化合物の顆粒および/または粉末を腸溶コーティングした後で、液体に入れてその組み合わせをカプセルに入れることができる。腸溶コーティング顆粒および/または粉末は、腸管の異なる領域への薬物の送達を可能にする1種または数種の腸溶コーティングを特徴としうる。カプセルは、腸溶コーティングを欠いてもよく、カプセル内側の腸溶コーティング材料のいずれかに塗布されたコーティングと一致するかまたは完全に異なる腸溶コーティングでコーティングされていてもよい。
別の態様では、本発明の分子を、腸溶コーティングを別途塗布する必要なく胃管以後の薬物送達を提供する材料(例えばEntericare腸溶ソフトゲル)で構成されるカプセルに封入することができる。本分子はそのようなカプセルに、賦形剤ありまたはなしの顆粒または粉末として、かつ上記の溶液または懸濁液として封入可能である。
いくつかの態様では、種々の粒径および粒径分布としての本発明の化合物の固体粒子を、結晶セルロースまたは乳糖などの賦形剤と混合して、腸溶コーティングがその上に塗布された薬物含有コアを含むビーズとして形成することができる。いくつかの態様では、本発明の分子を、緩衝剤(例えばトリスヒドロキシメチルアミノメタン[TRIS]を有する1N HCl水溶液)および結合剤(例えばOpadry Clear Coat Powder)を場合によって含む懸濁液または溶液として形成し、ベース粒子、例えば糖ビーズ(例えばSugar Spheres、NF粒子)上にコーティングすることで、ビーズを形成することができる。別の態様では、ビーズを腸溶コーティングすることができる。さらに別の態様では、本発明の分子を上記のように腸溶コーティングビーズとして製剤化し、ビーズをカプセル封入によりさらに製剤化することができる。さらなる態様では、異なる種類の腸溶コーティングを有するビーズの組み合わせをカプセル封入することができ、これにより、本発明の化合物は、カプセルから放出された時点で、十二指腸から腸管の他の部分までの範囲の異なる領域において制御された様式で利用可能になる。カプセルは、腸溶コーティングを欠いてもよく、カプセル内側の腸溶コーティング材料のいずれかに塗布されたコーティングと一致するかまたは完全に異なる腸溶コーティングでコーティングされていてもよい。
さらなる態様では、本発明の化合物を、単独でまたは他の製剤成分との組み合わせで薬物を十二指腸または他の腸管内領域に送達する、錠剤またはカプレットとして製剤化することができる。一態様では、本発明の化合物を、腸溶コーティングされかつ投与剤形を構成する、錠剤またはカプレットとして製剤化する。別の態様では、好適なサイズおよび形状の錠剤またはカプレットをカプセル内に入れることができる。そのような一態様では、カプセルは腸溶コーティングされて、非腸溶コーティング錠剤またはカプレットを収容しうるものであり、錠剤またはカプレットは十二指腸または他の腸管内領域においてカプセルから放出される。さらに別のそのような態様では、カプセルを、胃内で崩壊して腸溶コーティング錠剤またはカプレットを引き続く十二指腸または他の腸管内領域への送達用に放出するように設計することができる。さらに別のそのような態様では、カプセルと、その中に収容された錠剤またはカプレットとの両方を、カプセルからの錠剤またはカプレットの放出に対するさらなる制御、および引き続く錠剤またはカプレットからの薬物の放出を可能にするように腸溶コーティングすることができる。さらなる関連態様では、種々の腸溶コーティングを特徴とする錠剤またはカプレットを組み合わせて、それ自体がやはり腸溶コーティングされていてもよいカプセルに入れることができる。錠剤およびカプレット用の腸溶コーティングに有用な材料としては、カプセルへの塗布について先に記載の材料が挙げられるがそれに限定されない。
腸溶コーティングは、酸性媒質中での早すぎる薬物放出をもたらすことがある。なおさらなる態様では、本発明の化合物を、腸溶コーティングが塗布される前にサブコーティングが塗布されるように製剤化することができる。サブコーティングは、腸溶性基材への可溶性サブコーティング剤の塗布を含むことができ、サブコーティング剤の例としてはヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポビドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコール3350、4500、8000、メチルセルロース、擬似エチルセルロース、およびアミロペクチンがある。腸溶性基材上の薄いサブコーティング層は、カプセル殻上の腸溶コーティングを通じた水分浸透、または有効成分が位置するコアへの水分浸透を妨害し、これにより早すぎる薬物放出を防止する。また、サブコーティングは、コアと腸溶コーティングとの間の界面における酸性微小環境を緩和することで、塩基性環境下での薬物の放出を促進することができる。いくつかの態様では、本発明の化合物を、カプセルのより速やかなポリマー溶解を促進するように意図される有機酸を含有するサブコーティングであって、pH 5〜6の環境下で分解することで塩基性媒質中での薬物の速やかな放出を促進するコーティングと共に製剤化する。
経口適用では、錠剤、糖衣錠剤、液剤、液滴剤、カプセル剤、カプレット剤およびゲルカプセル剤が特に好適である。経口投与に好適な他の製剤としては粉末もしくは顆粒製剤、水性もしくは油性懸濁剤、水性もしくは油性液剤、ペースト剤、ゲル剤、練り歯磨き剤、洗口剤、コーティング、オーラルリンス、または乳剤が挙げられるがそれに限定されない。経口的使用が意図される組成物は、当技術分野において公知である任意の方法に従って調製することができ、そのような組成物は、錠剤の製造に好適である、不活性で無毒の安全性認定（GRAS；generally recognized as safe）薬学的賦形剤からなる群より選択される1つまたは複数の剤を含有しうる。そのような賦形剤としては例えば、ラクトースなどの不活性希釈剤; コーンスターチなどの造粒剤および崩壊剤; デンプンなどの結合剤; ならびにステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤が挙げられる。
錠剤は、コーティングされていなくてもよく、あるいは、対象の胃腸管内での遅延崩壊を実現することで有効成分の持続放出および吸収が行われるように公知の方法を使用してコーティングされていてもよい。例として、モノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリンなどの材料を使用して錠剤をコーティングすることができる。さらに例として、米国特許第4,256,108号; 第4,160,452号; および第4,265,874号に記載の方法を使用して錠剤をコーティングすることで浸透圧制御放出錠剤を形成することができる。錠剤は、甘味料、香味料、着色料、保存料、または薬学的に上品で口当たりの良い調製物を与えるためのこれらの何らかの組み合わせをさらに含みうる。
有効成分を含む硬カプセル剤は、ゼラチンなどの生理学的に分解可能な組成物を使用して作製することができる。そのような硬カプセル剤は有効成分を含むものであり、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンなどの不活性固体希釈剤を例えば含むさらなる成分をさらに含みうる。
有効成分を含む軟ゼラチンカプセル剤は、動物性コラーゲン由来または改変型のセルロースであるヒプロメロース由来のゼラチンなどの生理学的に分解可能な組成物を使用して作製することができ、かつ、ゼラチン、水、およびソルビトールまたはグリセロールなどの可塑剤の任意の混合物を使用して製造することができる。そのような軟カプセル剤は有効成分を含むものであり、有効成分は水、またはピーナッツ油、流動パラフィンもしくはオリーブ油などの油媒体と混合されていてもよい。
経口投与では、本発明の化合物は、結合剤; 充填剤; 潤滑剤; 崩壊剤; または湿潤剤などの薬学的に許容される賦形剤によって通常の手段で調製される錠剤またはカプセル剤の形態でありうる。所望であれば、錠剤を好適な方法およびコーティング材料、例えばペンシルベニア州ウエストポイントのColorconから入手可能なOPADRY(商標)フィルムコーティングシステム(例えばOPADRY(商標)OY型、OYC型、有機腸溶性OY-P型、水性腸溶性OY-A型、OY-PM型、およびOPADRY(商標)White、32K18400)を使用してコーティングすることができる。他社製の類似した型のフィルムコーティングまたはポリマー製品も使用可能であることを理解されたい。
有効成分を含む錠剤は、有効成分を場合によっては1つまたは複数のさらなる成分と共に圧縮または成形することによって例えば作製することができる。圧縮錠剤は、結合剤、潤滑剤、賦形剤、界面活性剤および分散剤の1つまたは複数と場合によって混合されている粉末調製物または顆粒調製物などの易流動性形態の有効成分を好適な装置中で圧縮することによって調製することができる。成形錠剤は、有効成分と、薬学的に許容される担体と、少なくとも混合物を湿らせるために十分な液体との混合物を好適な装置中で成形することによって調製することができる。錠剤の製造に使用される薬学的に許容される賦形剤としては不活性希釈剤、造粒剤および崩壊剤、結合剤、ならびに潤滑剤が挙げられるがそれに限定されない。公知の分散剤としてはジャガイモデンプンおよびデンプングリコール酸ナトリウムが挙げられるがそれに限定されない。公知の界面活性剤としてはラウリル硫酸ナトリウムが挙げられるがそれに限定されない。公知の希釈剤としては炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、結晶セルロース、リン酸カルシウム、リン酸水素カルシウムおよびリン酸ナトリウムが挙げられるがそれに限定されない。公知の造粒剤および崩壊剤としてはコーンスターチおよびアルギン酸が挙げられるがそれに限定されない。公知の結合剤としてはゼラチン、アラビアゴム、アルファ化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドンおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースが挙げられるがそれに限定されない。公知の潤滑剤としてはステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、シリカおよびタルクが挙げられるがそれに限定されない。
有効成分の出発粉末または他の粒子状材料を改質するための造粒技術は薬学分野において周知である。典型的には、粉末を結合剤材料と混合して、「造粒物」と呼ばれるより大きく恒久的な易流動性の凝集体または顆粒にする。例えば、溶媒を使用する「湿式」造粒プロセスは、粉末を結合剤材料と一緒にし、湿式造粒塊の形成を生じさせる条件下で水または有機溶媒で湿らせ、次に造粒塊から必ず溶媒を蒸発させることを一般に特徴とする。
溶融造粒は一般に、本質的に水または他の液体溶媒の添加の非存在下での粉末材料または他の材料の造粒を促進するための、室温で固体または半固体である(すなわち相対的に低い軟化点または融点の範囲を有する)材料の使用に本質がある。低融点固体は、融点範囲の温度に加熱される際に液化して結合剤または造粒媒体として作用する。液化固体は、それが接触する粉末材料の表面上に拡散し、冷却時に、最初の材料が一緒に結合した固体造粒塊を形成する。次に得られた溶融造粒物を、経口剤形を調製するために、錠剤プレスに供するかまたはカプセル化することができる。溶融造粒は、固体分散体または固溶体を形成することで有効成分(すなわち薬物)の溶解速度およびバイオアベイラビリティーを向上させる。
米国特許第5,169,645号では、改善された流動性を有する直接圧縮性ワックス含有顆粒が開示されている。顆粒は、ワックスを溶融物中で特定の流動性向上添加剤と混合した後、混合物を冷却および造粒する際に得られる。特定の態様では、ワックスと添加剤との溶融組み合わせ中でワックスそれ自体のみが溶融し、他の場合では、ワックスと添加剤との両方が溶融する。
本発明はまた、本発明の方法の範囲内で有用な1つまたは複数の化合物の遅延放出を行う層と、本発明の方法の範囲内で有用な1つまたは複数の化合物の即時放出を行うさらなる層とを含む、多層錠剤を含む。ワックス/pH感受性ポリマー混合物を使用して、有効成分が封入された胃不溶性組成物を得ることができ、これによりその遅延放出が確実になる。
非経口投与
本明細書において使用される、薬学的組成物の「非経口投与」は、対象の組織への物理的開口、および組織内の開口部を通じた薬学的組成物の投与を特徴とする、任意の投与経路を含む。したがって、非経口投与としては、組成物の注射、外科的切開を通じての組成物の適用、組織貫通性非外科的創傷を通じての組成物の適用などによる薬学的組成物の投与が挙げられるが、それに限定されない。特に、非経口投与は、皮下注射、静脈内注射、腹腔内注射、筋肉内注射、胸骨内注射および腎透析注入技術を含むがそれに限定されないように想定される。
非経口投与に好適な薬学的組成物の製剤は、有効成分と滅菌水または滅菌等張食塩水などの薬学的に許容される担体との組み合わせを含む。そのような製剤は、ボーラス投与または連続投与に好適な形態で調製、包装または販売することができる。注射用製剤は、例えばアンプル中、または保存料を収容する複数用量容器中の単位剤形で調製、包装または販売することができる。注射用製剤はまた、患者自己管理沈痛法（PCA）装置などの装置に入れて調製、包装または販売することもできる。非経口投与用製剤としては懸濁剤、液剤、油性または水性媒体中乳剤、ペースト剤、および埋め込み式持続放出または生分解性製剤が挙げられるがそれに限定されない。そのような製剤は、懸濁化剤、安定剤または分散剤を含むがそれに限定されない1つまたは複数のさらなる成分をさらに含みうる。非経口投与用製剤の一態様では、有効成分は、再構成組成物の非経口投与前に好適な媒体(例えば滅菌パイロジェンフリー水)で再構成するための、乾燥(すなわち粉末または顆粒)形態で与えられる。
薬学的組成物は、滅菌注射用の水性または油性の懸濁剤または液剤の形態で調製、包装または販売することができる。この懸濁剤または液剤は、公知の技術に従って製剤化することができ、有効成分に加えて、本明細書に記載の分散剤、湿潤剤または懸濁化剤などのさらなる成分を含みうる。そのような滅菌注射用製剤は、例えば水または1,3-ブタンジオールなどの無毒の非経口的に許容される希釈剤または溶媒を使用して調製することができる。他の許容される希釈剤および溶媒としてはリンゲル液、等張塩化ナトリウム溶液、および合成モノグリセリドまたはジグリセリドなどの不揮発性油が挙げられるがそれに限定されない。有用な他の非経口的に投与可能な製剤としては、有効成分を組み換えヒトアルブミン中に、流動ゼラチン中に、もしくは微結晶形態で、リポソーム調製物中に、または、生分解性ポリマー系の一成分として含む製剤が挙げられる。持続放出または埋め込み用組成物は、乳濁液、イオン交換樹脂、難溶性ポリマーまたは難溶性塩などの薬学的に許容されるポリマー材料または疎水性材料を含みうる。
局所投与
医薬品の局所投与の障壁は表皮の角質層である。角質層は、タンパク質、コレステロール、スフィンゴ脂質、遊離脂肪酸および様々な他の脂質で構成される抵抗性の高い層であり、角化細胞および生細胞を含む。角質層を通じた化合物の浸透率(流量)を制限する要因の1つは、皮膚表面上に負荷または適用できる活性物質の量である。皮膚の単位面積当たりに適用される活性物質の量が多いほど、皮膚表面と皮膚の下層との間の濃度勾配が大きくなり、したがって皮膚を通じての活性物質の拡散力が大きくなる。したがって、より高い濃度の活性物質を含有する製剤は、より低い濃度を有するが他はすべて同じである製剤よりも、皮膚を通じた活性物質の浸透をより多くより一貫した比率でもたらす可能性がより高い。
局所投与に好適な製剤としてはリニメント剤、ローション剤、クリーム剤などの水中油型もしくは油中水型乳剤、軟膏剤またはペースト剤、および液剤または懸濁剤などの液体または半液体調製物が挙げられるがそれに限定されない。局所投与可能な製剤は例えば約1%〜約10%(w/w)の有効成分を含みうるが、有効成分の濃度の高さは溶媒中の有効成分の溶解度限界と同じであることがある。局所投与用製剤は、本明細書に記載の1つまたは複数のさらなる成分をさらに含みうる。
浸透促進剤を使用することができる。これらの材料は、皮膚を通じた薬物の浸透率を増大させる。当技術分野における典型的な促進剤としてはエタノール、グリセロールモノラウレート、PGML(ポリエチレングリコールモノラウレート)、ジメチルスルホキシドなどが挙げられる。他の促進剤としてはオレイン酸、オレイルアルコール、エトキシジグリコール、ラウロカプラム、アルカンカルボン酸、ジメチルスルホキシド、極性脂質またはN-メチル-2-ピロリドンが挙げられる。
本発明のいくつかの組成物の局所送達に許容される1つの媒体はリポソームを含有しうる。リポソームの組成およびそれらの使用は当技術分野において公知である（例えば、Constanza、米国特許第6,323,219号を参照のこと）。
代替態様では、局所的に活性な薬学的組成物は、補助剤、抗酸化剤、キレート剤、界面活性剤、発泡剤、湿潤剤、乳化剤、増粘剤、緩衝剤、保存料などの他の成分と組み合わせてもよい。別の態様では、浸透促進剤が組成物に含まれており、浸透促進剤を欠く組成物に対して角質層中へのおよび角質層を通じた有効成分の経皮浸透を向上させる上で有効である。オレイン酸、オレイルアルコール、エトキシジグリコール、ラウロカプラム、アルカンカルボン酸、ジメチルスルホキシド、極性脂質またはN-メチル-2-ピロリドンを含む様々な浸透促進剤が当業者に公知である。別の局面では、組成物はハイドロトロピー剤をさらに含みうるものであり、ハイドロトロピー剤は、角質層の構造の無秩序を増大させるように機能し、したがって角質層を通じた輸送の増大を可能にする。イソプロピルアルコール、プロピレングリコールまたはナトリウムキシレンスルホネートなどの様々なハイドロトロピー剤が当業者に公知である。
局所的に活性な薬学的組成物は、所望の変化を行うために有効な量で適用すべきである。本明細書において使用される「有効量」とは、変化が望まれる皮膚表面の領域を覆うために十分な量を意味するものとする。活性化合物は組成物の約0.0001重量%〜約15重量%の量で存在すべきである。より好ましくは、組成物の約0.0005%〜約5%の量で存在すべきであり、最も好ましくは、組成物の約0.001%〜約1%の量で存在すべきである。そのような化合物は合成由来でも天然由来でもよい。
頬側投与
本発明の薬学的組成物は、頬側投与に好適な製剤として調製、包装または販売することができる。そのような製剤は、例えば、通常の方法を使用して作製される錠剤または舐剤の形態でありうるものであり、例えば0.1〜20%(w/w)の有効成分を含有しうるものであり、残部は経口的に溶解性または分解性の組成物、および場合によって本明細書に記載の1つまたは複数のさらなる成分を含む。あるいは、頬側投与に好適な製剤は、有効成分を含む、粉末、またはエアゾール化もしくは微粒化した溶液もしくは懸濁液を含みうる。そのような粉末、エアゾール化またはエアゾール化製剤は、分散時に約0.1〜約200ナノメートルの範囲の平均粒径または液滴径を示すことが好ましく、本明細書に記載の1つまたは複数のさらなる成分をさらに含みうる。本明細書に記載の製剤の例は網羅的なものではなく、本発明が、本明細書に記載されていないが当業者に公知であるこれらのおよび他の製剤のさらなる改変を含むと理解されよう。
直腸投与
本発明の薬学的組成物は、直腸投与に好適な製剤として調製、包装または販売することができる。そのような組成物は例えば坐薬、停留浣腸製剤、および直腸または結腸洗浄用液剤の形態でありうる。
坐薬製剤は、有効成分と、普通の室温(すなわち約20℃)で固体でありかつ対象の直腸温度(すなわち健康なヒトでは約37℃)で液体である非刺激性の薬学的に許容される賦形剤とを組み合わせることで作製することができる。好適な薬学的に許容される賦形剤としてはカカオバター、ポリエチレングリコールおよび様々なグリセリドが挙げられるがそれに限定されない。坐薬製剤は、抗酸化剤および保存料を含むがそれに限定されない様々なさらなる成分をさらに含みうる。
停留浣腸製剤、または直腸もしくは結腸洗浄用液剤は、有効成分と薬学的に許容される液体担体とを組み合わせることで作製することができる。当技術分野において周知のように、浣腸製剤は、対象の直腸の解剖学的形態に適応した送達装置を使用して投与することができ、該送達装置内に包装することができる。浣腸製剤は、抗酸化剤および保存料を含むがそれに限定されない様々なさらなる成分をさらに含みうる。
さらなる投与形態
本発明のさらなる剤形としては米国特許第6,340,475号、第6,488,962号、第6,451,808号、第5,972,389号、第5,582,837号および第5,007,790号に記載の剤形が挙げられる。本発明のさらなる剤形としては米国特許出願公開第20030147952号、第20030104062号、第20030104053号、第20030044466号、第20030039688号および第20020051820号に記載の剤形も挙げられる。本発明のさらなる剤形としてはPCT出願WO 03/35041号、WO 03/35040号、WO 03/35029号、WO 03/35177号、WO 03/35039号、WO 02/96404号、WO 02/32416号、WO 01/97783号、WO 01/56544号、WO 01/32217号、WO 98/55107号、WO 98/11879号、WO 97/47285号、WO 93/18755号およびWO 90/11757号に記載の剤形も挙げられる。
制御放出製剤および薬物送達システム
さらなる態様では、本組成物は、投与の際に化合物の曝露の位置、程度および速度が調節されるよう、薬物の制御放出を促進するように設計され得る。経口投与薬の曝露の標的区域に影響する要因としては、薬物のpH、酵素安定性、他の薬物(例えば特定の抗生物質)との反応性、塩または遊離塩基としての溶解度、イオン化挙動、ならびに特定の環境下での薬力学挙動および薬物動態挙動がありうる。
本発明の薬学的組成物の制御放出または持続放出製剤は、通常の技術を使用して作製することができる。いくつかの場合では、使用される剤形は、ヒドロプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、ゲル、浸透膜、浸透圧系、多層コーティング、微粒子、リポソームもしくはミクロスフェア、または所望の放出プロファイルを与える様々な割合でのそれらの組み合わせを例えば使用する、剤形中の1つまたは複数の有効成分の緩徐放出または制御放出として与えることができる。本明細書に記載のものを含む、当業者に公知の好適な制御放出製剤は、本発明の薬学的組成物での使用のために容易に選択することができる。したがって、制御放出に適応した、錠剤、カプセル剤、ゲルカプセル剤およびカプレット剤などの経口投与に好適な単一の単位剤形が、本発明に包含される。
大部分の薬学的制御放出製品は、その非制御性の対応物が実現する薬物治療に比べて薬物治療を改善するという共通の目標を有する。理想的には、医学的処置における最適に設計された制御放出製剤の使用は、最小量の時間で状態を治癒または制御するために使用される最小限の原薬を特徴とする。制御放出製剤の利点としては、経口投与時の胃腸管内部における送達の標的化、薬物の活性の長期化、投薬頻度の減少、および患者コンプライアンスの増大が挙げられる。さらに、制御放出製剤は、作用の発生時間、または薬物の血中レベルなどの他の特性に影響を与えるために使用でき、したがって、副作用の出現に影響を与えることができる。
大部分の制御放出製剤は、所望の治療効果を迅速に生じる量の薬物を最初に放出し、かつ、長期間にわたってこのレベルの治療効果を維持するための他の量の薬物を徐々に連続して放出するように設計される。この一定の薬物レベルを体内で維持するために、身体から代謝および排泄される薬物量を置き換える速度で、薬物が剤形から放出されなければならない。
有効成分の制御放出は、様々な誘導因子、例えば水、pH、温度、酵素、細菌、または他の生理条件もしくは化合物によって刺激することができる。本発明の文脈での「制御放出成分」という用語は、ポリマー、ポリマーマトリックス、ゲル、浸透膜、リポソームもしくはミクロスフェア、または有効成分の制御放出を容易にするそれらの組み合わせを含むがそれに限定されない化合物として本明細書において定義される。
特定の態様では、本発明の製剤は短期放出、急速オフセット、ならびに制御放出、例えば持続放出、遅延放出およびパルス放出製剤でありうるがそれに限定されない。有効な薬物物質を、移植可能な医療装置上にコーティングし、遠隔起動システムを用いて溶出または放出させることもできる。
持続放出という用語は、その通常の意味で使用されるものであり、長期間にわたって薬物を徐々に放出しかつ、必ずというわけではないが長期間にわたって薬物の実質的に一定の血中レベルをもたらしうる、薬物製剤を意味する。期間は1ヶ月以上の長さであり得、ボーラス形態で投与される同一量の剤よりも長期の放出であるべきである。
持続放出のために、化合物に持続放出性を与える好適なポリマーまたは疎水性材料と共に化合物を製剤化することができる。したがって、本発明の方法で使用される化合物は、例えば注射によって微粒子の形態で、または埋め込みによってウエハもしくはディスクの形態で（薬物はポリマーマトリクス内に包埋される）、投与することができる。
本発明の好ましい態様では、持続放出製剤を使用して、本発明の化合物を、患者に単独でまたは別の医薬品と組み合わせて投与する。
遅延放出という用語は、その通常の意味で本明細書において使用されるものであり、薬物投与に続く一定の遅延の後に初回の薬物放出を提供しかつ、必ずというわけではないが約10分から最大約24時間の遅延を含みうる、薬物製剤を意味する。
パルス放出という用語は、その通常の意味で使用されるものであり、薬物投与後にパルス状の薬物の血漿中プロファイルを生じるように薬物の放出を提供する、薬物製剤を意味する。
即時放出という用語は、その通常の意味で使用されるものであり、薬物投与後直ちに薬物の放出を行う薬物製剤を意味する。
本明細書において使用される短期とは、薬物投与後約24時間、約12時間、約8時間、約7時間、約6時間、約5時間、約4時間、約3時間、約2時間、約1時間、約40分、約20分または約10分、およびそれらのあらゆる整数増分もしくは部分増分を含むそれまでの任意の期間を意味する。
本明細書において使用される急速オフセットとは、薬物投与後約24時間、約12時間、約8時間、約7時間、約6時間、約5時間、約4時間、約3時間、約2時間、約1時間、約40分、約20分または約10分、およびそれらのあらゆる整数増分もしくは部分増分を含むそれまでの任意の期間を意味する。
いくつかの薬物は、十二指腸または他の腸管内位置においてより良好に吸収されうる。制御放出の特に有用な様式は、十二指腸または他の腸管内位置に薬物を最も高濃度の形態で送達しながら胃内での薬物の放出を最小限にする様式である。好ましい態様では、本発明の化合物は、十二指腸および場合によっては他の腸管内位置への送達を促進するように製剤化される。十二指腸または他の腸管内領域に薬物を送達する制御放出は、腸溶コーティングを含む組成物を使用して実現することができる。胃内pHで非イオン化および未変化のままである多酸コーティングを多くの場合含む腸溶コーティングは、強酸性環境下で不溶性である。しかし、十二指腸または他の腸管領域の弱酸性条件(pH 5.5超)、中性もしくは弱アルカリ性条件(pH 6.5〜7.6)下では、コーティングがイオン化し、膨潤し、分解して、コーティングされた実体が環境に曝露される。特定のpHまたはその近傍でのイオン化を可能にするコーティングの選択肢が存在する(例えばEudragit L-110、イオン化閾値pH 6.0; Eudragit S-100、イオン化閾値pH 7.0)。他社からの同様の種類またはグレードのフィルムコーティングまたはポリマー製品が使用可能であると理解されよう。
さらなる態様では、本発明の化合物は、コーティング前に可塑剤をポリマーに加えることで改変された腸溶コーティングと共に製剤化され得る。可塑剤は、塗布中のコーティングの平滑かつ均一な展延性可能にするようにコーティングのガラス転移温度を低下させながらコーティングの欠け落ちまたはひび割れに対する抵抗性を調整するために、加えることができる。好適な可塑剤としてはポリエチレングリコール8000(PEG 8000)、クエン酸トリエチル(TEC)およびトリアセチンが挙げられ、これらはポリマー腸溶コーティング剤に組み込み可能である。
本発明の化合物は、カプセル、活性な剤それ自体の顆粒、ビーズ、マイクロスフェア、および錠剤を含む(但しそれに限定されない)種々の剤形で腸溶的に製剤化することができる。一態様では、組成物は、十二指腸または他の腸内環境下で薬物を放出するように腸溶コーティングされたカプセルに封入された薬物を含んでもよい。本発明の一局面では、薬学的に許容されるカプセルは硬カプセルを含む。別の態様では、薬学的に許容されるカプセルは軟ゼラチンカプセルを含む。
一態様では、本発明の分子は、担体も、賦形剤も、他の薬学的に許容される添加剤もない、純粋な顆粒形態または粉末形態でカプセル封入されてもよい。他の態様では、本発明の分子は、1つまたは複数の薬学的に許容される担体、賦形剤、抗酸化剤、抗真菌剤(例えば安息香酸およびアスコルビン酸ならびにそれらの塩、ならびに、p-ヒドロキシ安息香酸メチル、エチル、プロピルおよびブチル(パラベン類)などのフェノール化合物)、抗菌保存料、着色料、ならびに香味料と共にカプセル封入されてもよい。賦形剤は、カプセル充填挙動、安定性、および、カプセルが体内で崩壊する際の薬物の分配を促進しうる。別の態様では、本発明の化合物の顆粒および/または粉末が、カプセルに入れられる前に腸溶コーティングされてもよい。カプセルに入れられた腸溶コーティング顆粒および/または粉末は、腸管の異なる領域への薬物の送達を可能にする1種または数種の腸溶コーティングを特徴としうる。カプセルは、腸溶コーティングを欠いてもよく、カプセル内側の腸溶コーティング材料のいずれかに塗布されたコーティングと一致するか完全に異なる腸溶コーティングでコーティングされていてもよい。
さらなる態様では、本発明の分子は液体中にて、水もしくは様々な薬学的に許容される油または他の分散媒中の溶液または懸濁液の形態で、場合によっては共溶媒(例えばPEG 300、PEG 400、プロピレングリコール、グリセリン、tween 80、エタノール)、溶解度向上剤(例えばソルビトール、ブドウ糖)、湿潤剤、増粘剤、緩衝剤(例えばリン酸水素二ナトリウム)、抗酸化剤、抗真菌剤、保存料、着色料、および香味料などの賦形剤と共にカプセル封入されてもよい。いくつかの態様では、本発明の化合物は、液体中の顆粒および/または粉末としての純粋な薬物の形態で、液体充填カプセル用に製剤化されてもよい。関連する態様では、液体中薬物を収容するカプセルは腸溶コーティングされていてもよい。別の態様では、本発明の化合物の顆粒および/または粉末が、液体に入れられかつ組み合わせがカプセル内に配置される前に、腸溶コーティングされていてもよい。腸溶コーティング顆粒および/または粉末は、腸管の別の領域への薬物の送達を可能にするための1種または数種の腸溶コーティングを特徴としうる。カプセルは、腸溶コーティングを欠いてもよく、カプセル内側の腸溶コーティング材料のいずれかに塗布されたコーティングと一致するか完全に異なる腸溶コーティングでコーティングされていてもよい。
別の態様では、本発明の分子は、腸溶コーティングを別途塗布する必要なく胃管以後の薬物送達を提供する材料(例えばEntericare腸溶ソフトゲル)で構成されるカプセルに封入されてもよい。本分子はそのようなカプセルに、賦形剤ありまたはなしの顆粒または粉末として、および上記の溶液または懸濁液として封入可能である。
いくつかの態様では、種々の粒径および粒径分布としての、本発明の化合物として、本発明の化合物の固体粒子が、結晶セルロースまたは乳糖などの賦形剤と混合され得、腸溶コーティングがその上に塗布された薬物含有コアを含むビーズとして形成され得る。いくつかの態様では、本発明の分子は、緩衝剤(例えばトリスヒドロキシメチルアミノメタン[TRIS]を有する1N HCl水溶液)および結合剤(例えばOpadry Clear Coat Powder)を場合によって含む懸濁液または溶液として形成され得、ベース粒子、例えば糖ビーズ(例えばSugar Spheres、NF粒子)上にコーティングされ得、これによりビーズが形成される。別の態様では、ビーズは腸溶コーティングされてもよい。さらに別の態様では、本発明の分子は上記のように腸溶コーティングビーズとして製剤化され得、ビーズはカプセル封入によりさらに製剤化され得る。さらなる態様では、異なる種類の腸溶コーティングを有するビーズの組み合わせがカプセル封入されていてもよく、これにより、本発明の化合物は、カプセルから放出された時点で、十二指腸から腸管の他の部分までの範囲の異なる領域において制御された様式で利用可能になる。カプセルは、腸溶コーティングを欠いてもよく、カプセル内側の腸溶コーティング材料のいずれかに塗布されたコーティングと一致するか完全に異なる腸溶コーティングでコーティングされていてもよい。
さらなる態様では、本発明の化合物は、単独でまたは他の製剤成分との組み合わせで薬物を十二指腸または他の腸管内領域に送達する、錠剤またはカプレットとして製剤化されてもよい。一態様では、本発明の化合物は、腸溶コーティングされかつ投与剤形を構成する、錠剤またはカプレットとして製剤化される。別の態様では、好適なサイズおよび形状の錠剤またはカプレットがカプセル内に入れられ得る。そのような一態様では、カプセルは腸溶コーティングされていてもよく、非腸溶コーティング錠剤またはカプレットを収容しており、錠剤またはカプレットは十二指腸または他の腸管内領域においてカプセルから放出される。さらに別のそのような態様では、カプセルは、胃内で崩壊して、腸溶コーティング錠剤またはカプセルを引き続く十二指腸または他の腸管内領域への送達用に放出するように設計され得る。さらに別のそのような態様では、カプセル、およびその中に収容された錠剤またはカプレットはいずれも、カプセルからの錠剤またはカプレットの放出に対するさらなる制御、および引き続く錠剤またはカプレットからの薬物の放出を可能にするように腸溶コーティングされていてもよい。さらに関連する態様では、種々の腸溶コーティングを特徴とする錠剤またはカプレットが組み合わせられてもよく、それ自体がやはり腸溶コーティングされていてもよいカプセルに入れられる。錠剤およびカプレット用の腸溶コーティングに有用な材料としては、カプセルへの塗布について先に記載の材料が挙げられるがそれに限定されない。
腸溶コーティングは、酸性媒質中での早すぎる薬物放出をもたらすことがある。またさらなる態様では、本発明の化合物は、腸溶コーティングが塗布される前にサブコーティングが塗布されるように製剤化されてもよい。サブコーティングは、腸溶性基材への可溶性サブコーティング剤の塗布を含むことができ、サブコーティング剤の例としてはヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポビドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコール3350、4500、8000、メチルセルロース、擬似エチルセルロース、およびアミロペクチンがある。他社からの同様の種類の合成および半合成ポリマー製品が使用可能であると理解されよう。腸溶性基材上の薄いサブコーティング層は、カプセル殻上の腸溶コーティングを通じた水分浸透、または有効成分が位置するコアへの水分浸透を妨害し、これにより早すぎる薬物放出を防止する。また、サブコーティングは、コアと腸溶コーティングとの間の界面における酸性微小環境を緩和することで、塩基性環境下での薬物の放出を促進することができる。いくつかの態様では、本発明の化合物は、コーティングがpH 5〜6の環境下で分解するにつれてカプセルのより速やかなポリマー溶解を促進するように意図される有機酸を含有するサブコーティングと共に製剤化され、これにより、塩基性媒質中での薬物の速やかな放出が促進される。
機械的装置
本発明の一局面では、正常な換気および正常な呼吸制御を欠く患者を処置する方法は、本発明の範囲内で有用である本明細書に記載の組成物を投与する段階、および呼吸を補助するための装置を使用して患者をさらに処置する段階を含む。そのような装置としては換気装置、CPAPおよびBiPAP装置が挙げられるがそれに限定されない。
機械的換気は、自発呼吸を機械的に補助または代替する方法である。機械的換気は、気管内チューブまたは気管開口術チューブを気道に挿入する手法である侵襲的挿管後に典型的に使用される。それは通常、ICUにおいてなどの緊急の状況で、重篤な疾病の際に、短期間使用される。それは、長期換気支援を必要とする慢性疾病を患者が有する場合に在宅でまたは看護施設もしくはリハビリテーション施設で使用されることもある。機械的換気の主な形態は、患者の気道の圧力を増大させることで空気を肺内に押し込むことによって働く陽圧換気である。患者の胸部の周りに陰圧環境を作り出すことで空気を肺内に引き込む陰圧換気装置(例えば「鉄の肺」)は、今日それほど一般的ではない。機械的換気は、多くの場合では救命介入であるが、気胸、気道損傷、肺胞障害および換気装置関連肺炎を含む多くの潜在的合併症を伴う。このため、使用されるガスの圧力および体積は厳密に制御され、できるだけ速やかに終了される。機械的換気の種類としては通常の陽圧換気、高頻度換気、非侵襲的換気(非侵襲的陽圧換気すなわちNIPPV)、比例補助換気(PAV)、順応性自動制御換気(ASV)および神経調節補助換気(NAVA)がある。
非侵襲的換気とは、気管内チューブの使用なしに換気を補助するすべての様式を意味する。非侵襲的換気は、侵襲的換気に関連する患者の不快感および合併症を最小限にすることを主に目的としており、多くの場合、心疾患、慢性肺疾患の増悪、睡眠時無呼吸および神経筋疾患において使用される。非侵襲的換気は患者との接合面のみに関するものであり、使用される換気様式に関するものではない。様式としては自発様式または制御様式を挙げることができ、従圧式または従量式のいずれかでありうる。いくつかの一般的に使用されるNIPPVの様式としては以下が挙げられる。
(a) 持続的気道陽圧(CPAP): この種の機械は、在宅時の睡眠時無呼吸の処置用に患者によって主に使用されてきたが、現在では集中治療室全般にわたる換気補助の一形態として広範に使用されている。CPAP機械は、非閉塞呼吸が可能になるように気道を開く(空気圧下で気道を開いたまま保持する)鼻枕、鼻マスクまたはフルフェイスマスクへのホースを介して圧縮空気の流れを送達することで上気道閉塞を停止させて、無呼吸および低呼吸を減少させかつ/または予防する。マスクをかぶる前に機械をオンにすると、空気の流れがマスクを通り抜ける。マスクをかぶった後、それは顔面により密閉され、空気は流れることをやめる。この時、気圧のみによって所望の結果が達成される。これには、睡眠時無呼吸に時々付随する非常に大きないびきを減少させるかまたは消失させるというさらなる利点がある。
(b) 二相性陽圧換気(BIPAP):患者の労力によって、圧力が、吸気気道陽圧(IPAP)とより低い呼気気道陽圧(EPAP)とで交互に生じる。多くのそのような装置では、患者が呼吸を開始できない場合でもIPAP圧力を送達するバックアップレートを設定することができる。
(c) マウスピースまたはマスクを介する間欠的陽圧換気(IPPV)。
当業者は、本明細書に記載の具体的な手法、態様、請求項および実施例の数多くの等価物を認識するか、または単なる日常的な実験を使用して確認できるであろう。そのような等価物は、本発明の範囲内にあって、本明細書に添付される特許請求の範囲によって網羅されるものと考えられよう。例えば、反応時間、反応サイズ/規模、ならびに実験試薬、例えば溶媒、触媒、圧力、雰囲気条件、例えば窒素雰囲気、および還元剤/酸化剤を含むがそれに限定されない反応条件を、当技術分野で認識されている代替物によってかつ単に日常的な実験を使用して改変することが、本出願の範囲内であると考えるべきである。
値および範囲を示す本明細書のあらゆる箇所において、範囲という形での記述が、単に便宜性および簡潔さのためであって、本発明の範囲に対する硬直的な制限と解釈されるべきではないということを理解すべきである。したがって、これらの値および範囲が包含するすべての値および範囲は、本発明の範囲内に包含されるように意図される。さらに、これらの範囲内にあるすべての値、および値の範囲の上限または下限も、本出願によって想定される。範囲に関する記述は、すべての可能な部分範囲、およびその範囲内の個々の数値、ならびに適切であれば範囲内の数値の部分整数を具体的に開示したものと考えるべきである。例えば、1〜6などの範囲に関する記述は、1〜3、1〜4、1〜5、2〜4、2〜6、3〜6などの部分範囲、ならびにその範囲内の個々の数、例えば1、2、2.7、3、4、5、5.3および6を具体的に開示したものと考えるべきである。これは範囲の幅に関係なく当てはまる。
以下の実施例は、本発明の態様をさらに示す。しかし、それらは、本明細書に記載の本発明に関する教示または開示を限定するものでは決してない。
ここで、以下の実施例を参照して本発明を説明する。これらの実施例は例示目的でのみ示されるものであり、本発明はこれらの実施例に限定されず、むしろ、本明細書に示される教示の結果として明白なすべての変形を包含する。
材料:
別途記述がない限り、すべての残りの出発原料は商業的供給業者から入手し、精製せずに使用した。別途記述がない限り、最終生成物は酸付加塩として典型的に単離される。
実施例1
N2,N6-ジメチル-N4,N8-ジ-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン(3)および対応する塩酸塩(4a)(スキーム7)
2,6-ジクロロ-N 4 ,N 8 -ジ-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-4,8-ジアミン(2)
2,4,6,8-テトラクロロ-ピリミド[5,4-d]ピリミジン(1)(2.20g、8.15mmol)のTHF(55mL)溶液にTHF(15mL)中n-プロピルアミン(2.68mL、32.60mmol)を0℃で滴下した。反応混合物を室温で1時間攪拌した。この後、水(50mL)を加え、得られた析出物を濾過し、水(30mL)で洗浄し、P2O5で乾燥させて2,6-ジクロロ-N4,N8-ジ-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-4,8-ジアミン(2)(2.49g、97%y)を得た。
Figure 2016516714
N 2 ,N 6 -ジメチル-N 4 ,N 8 -ジ-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン(3)
2,6-ジクロロ-N4,N8-ジ-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-4,8-ジアミン(2)(316mg、1.00mmol)およびメチルアミン(40%水溶液)(2.00mL、718mg、23.15mmole)の1,4-ジオキサン(3mL)中混合物を100℃で65時間加熱した。この後、揮発物を蒸発により除去し、残渣をCH2Cl2(40mL)と水(20mL)との間で分配した。水相をCH2Cl2(2x30mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を水(50mL)で洗浄し、固体無水Na2SO4で乾燥させた。濾過後、溶媒を除去し、残渣をCH2Cl2からCH2Cl2/EtOH(98:2)までの勾配溶離を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製してN2,N6-ジメチル-N4,N8-ジ-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン(3)(220mg、72%y)を得た。
Figure 2016516714
N 2 ,N 6 -ジメチル-N 4 ,N 8 -ジ-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン塩酸塩(4a)
N2,N6-ジメチル-N4,N8-ジ-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン(3)(212mg、0.70mmol)のメタノール(15mL)懸濁液に2M HCl/ジエチルエーテル溶液(0.35mL、0.70mmol)を加えた。混合物を0℃で0.5時間攪拌し、得られた析出物を濾過し、メタノール(3mL)で洗浄してN2,N6-ジメチル-N4,N8-ジ-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン塩酸塩(4a)(230mg、96%y)を得た。
Figure 2016516714
融点: 229〜232℃。
Figure 2016516714
実施例2
N2,N4,N6,N8-テトラ-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン(5)および対応する塩酸塩(6a)(スキーム8)
N 2 ,N 4 ,N 6 ,N 8 -テトラ-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン(5)
2,6-ジクロロ-N4,N8-ジ-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-4,8-ジアミン(2)(338mg、1.07mmol)、K2CO3(296mg、2.14mmol)、およびn-プロピルアミン(2.20mL)のn-ブタノール(4mL)中混合物を150℃で45時間加熱した。この後、揮発物を蒸発により除去し、残渣をEtOAc(50mL)と飽和NaHCO3溶液(30mL)との間で分配した。水相をEtOAc(2x40mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を水(50mL)、次にブライン溶液(50mL)で洗浄し、最後に固体無水Na2SO4で乾燥させた。濾過後、溶媒を除去し、残渣をCH2Cl2からCH2Cl2/EtOH(98:2)までの勾配溶離を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製してN2,N4,N6,N8-テトラ-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン(5)(235mg、61%y)を得た。
Figure 2016516714
N 2 ,N 4 ,N 6 ,N 8 -テトラ-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン塩酸塩(6a)
化合物(4a)について記載の手順を使用してN2,N4,N6,N8-テトラ-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン(5)と2M HCl/ジエチルエーテルとをCH2Cl2/MeOH(15/1)中で反応させてN2,N4,N6,N8-テトラ-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン塩酸塩(6a)を定量的収率で得た。
Figure 2016516714
融点: 208〜211℃。
Figure 2016516714
実施例3
N2,N6-ジ-n-ブチル-N4,N8-ジ-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン(7)および対応する塩酸塩(8a)
N 2 ,N 6 -ジ-n-ブチル-N 4 ,N 8 -ジ-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン(7)
化合物(3)について記載の手順を使用して2,6-ジクロロ-N4,N8-ジ-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-4,8-ジアミン(2)とn-ブチルアミンとを反応させてN2,N6-ジ-n-ブチル-N4,N8-ジ-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン(7)を収率85%で得た。
Figure 2016516714
N 2 ,N 6 -ジ-n-ブチル-N 4 ,N 8 -ジ-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン塩酸塩(8a)
化合物(4a)について記載の手順を使用してN2,N6-ジ-n-ブチル-N4,N8-ジ-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン塩酸塩(7)と2M HCl/ジエチルエーテルとをCH2Cl2/MeOH(15/1)中で反応させてN2,N6-ジ-n-ブチル-N4,N8-ジ-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン塩酸塩(8a)を定量的収率で得た。
Figure 2016516714
融点: 205〜208℃。
実施例4
N2,N6-ジ-i-プロピル-N4,N8-ジ-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン(9)および対応する塩酸塩(10a)
N 2 ,N 6 -ジ-i-プロピル-N 4 ,N 8 -ジ-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン(9)
化合物(3)について記載の手順を使用して2,6-ジクロロ-N4,N8-ジ-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-4,8-ジアミン(2)とi-プロピルアミンとを反応させてN2,N6-ジ-i-プロピル-N4,N8-ジ-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン(9)を収率85%で得た。
Figure 2016516714
N 2 ,N 6 -ジ-i-プロピル-N 4 ,N 8 -ジ-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン塩酸塩(10a)
化合物(4a)について記載の手順を使用してN2,N6-ジ-n-プロピル-N4,N8-ジ-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン塩酸塩(9)と2M HCl/ジエチルエーテルとをCH2Cl2/MeOH(15/1)中で反応させてN2,N6-ジ-i-プロピル-N4,N8-ジ-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン塩酸塩(10a)を収率81%で得た。
Figure 2016516714
融点: 158〜161℃。
実施例5
N2,N6-ジメチル-N4-n-プロピル-N8-プロパ-2-イニル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン(12)および対応する塩酸塩(13a)(スキーム9)
2,6-ジクロロ-N 4 -n-プロピル-N 8 -プロパ-2-イニル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-4,8-ジアミン(11)
2,4,6,8-テトラクロロ-ピリミド[5,4-d]ピリミジン(1)(930mg、3.45mmol)およびK2CO3(477mg、3.45mmol)のTHF(20mL)中混合物にTHF(15mL)中n-プロピルアミン(283μL、3.45mmol)を-78℃で30分間滴下した。反応混合物を周囲温度に到達させた後、プロパルギルアミン(442μL、6.90mmol)を加えた。混合物を1時間攪拌した。この後、水(50mL)を加え、得られた懸濁液をEtOAc(3x30mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を水(50mL)、次にブライン溶液(50mL)で洗浄し、最後に固体無水Na2SO4で乾燥させた。濾過後、溶媒を除去し、残渣をPE/EtOAc(99:1)からPE/EtOAc(9:1)までの勾配溶離を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して2,6-ジクロロ-N4-n-プロピル-N8-プロパ-2-イニル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-4,8-ジアミン(11)(740mg、70%y)を得た。
Figure 2016516714
N 2 ,N 6 -ジメチル-N 4 -n-プロピル-N 8 -プロパ-2-イニル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン(12)
2,6-ジクロロ-N4-n-プロピル-N8-プロパ-2-イニル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-4,8-ジアミン(11)(312mg、1.00mmol)およびメチルアミン(40%水溶液)(2.00mL)の1,4-ジオキサン(3mL)中混合物を100℃で30時間加熱した。揮発物を蒸発により除去し、残渣をCH2Cl2(40mL)と水(20mL)との間で分配した。次に水相をCH2Cl2(2x30mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を水(50mL)で洗浄し、固体無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧除去し、残渣をCH2Cl2からCH2Cl2/EtOH(98:2)までの勾配溶離を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製してN2,N6-ジメチル-N4-n-プロピル-N8-プロパ-2-イニル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン(12)(150mg、50%y)を得た。
Figure 2016516714
N 2 ,N 6 -ジメチル-N 4 -n-プロピル-N 8 -プロパ-2-イニル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン塩酸塩(13a)
化合物(4a)について記載の手順を使用してN2,N6-ジメチル-N4-n-プロピル-N8-プロパ-2-イニル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン(12)と2M HCl/ジエチルエーテルとをCH2Cl2/MeOH(15/1)中で反応させてN2,N6-ジメチル-N4-n-プロピル-N8-プロパ-2-イニル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン塩酸塩(13a)を定量的収率で得た。
Figure 2016516714
融点: 210〜212℃。
Figure 2016516714
実施例6
N2,N6-ビス(N-メトキシ(N-メチル)アミノ)-N4-n-プロピルアミノ-N8-プロパ-2-イニル-アミノ-ピリミド[5,4-d]ピリミジン(14)および対応する塩酸塩(15a)
N 2 ,N 6 -ビス(メトキシ(メチル)アミノ)-N 4 -n-プロピルアミノ-N 8 -プロパ-2-イニルアミノ-ピリミド[5,4-d]ピリミジン(14)
2,6-ジクロロ-N4-n-プロピル-N8-プロパ-2-イニル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-4,8-ジアミン(11)(350mg、1.12mmol)、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(3.28g、33.60mmol)、およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(5.85mL、33.60mmol)の1,4-ジオキサン(15mL)中混合物を90℃で60時間加熱した。次に反応混合物を冷却し、飽和NaHCO3溶液(30mL)を加えた。得られた析出物を濾過し、CH2Cl2に溶解させた。この溶液を水(2x20mL)で洗浄し、固体無水Na2SO4で乾燥させた。濾過後、溶媒を減圧除去し、残渣をCH2Cl2からCH2Cl2/EtOH(95:5)までの勾配溶離を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製してN2,N6-ビス(N-メトキシ(N-メチル)アミノ)-N4-n-プロピルアミノ-N8-プロパ-2-イニルアミノ-ピリミド[5,4-d]ピリミジン(14)(156mg、39%y)を得た。
Figure 2016516714
N 2 ,N 6 -ビス(N-メトキシ(N-メチル)アミノ)-N 4 -n-プロピルアミノ-N 8 -プロパ-2-イニルアミノ-ピリミド[5,4-d]ピリミジン塩酸塩(15a)
化合物(4a)について記載の手順を使用してN2,N6-ビス(N-メトキシ(N-メチル)アミノ)-N4-n-プロピルアミノ-N8-プロパ-2-イニルアミノ-ピリミド[5,4-d]ピリミジン(14)と2M HCl/ジエチルエーテルとをMeOH中で反応させてN2,N6-ビス(N-メトキシ(N-メチル)アミノ)-N4-n-プロピルアミノ-N8-プロパ-2-イニルアミノ-ピリミド[5,4-d]ピリミジン塩酸塩(15a)を収率90%で得た。
Figure 2016516714
融点: 176〜177℃。
実施例7
N-(6-クロロ-4,8-ビス-n-プロピルアミノ-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2-イル)-O,N-ジメチル-ヒドロキシルアミン(16)および対応する塩酸塩(17a)(スキーム10)
N-(6-クロロ-4,8-ビス-n-プロピルアミノ-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2-イル)-O,N-ジメチル-ヒドロキシルアミン(16)
2,6-ジクロロ-N4,N8-ジ-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-4,8-ジアミン(2)(316mg、1.00mmol)、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(975mg、10.00mmol)、およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.74mL、10.00mmol)の1,4-ジオキサン(10mL)中混合物を90℃で5時間加熱した。反応混合物を冷却し、飽和NaHCO3溶液(30mL)を加えた。得られた懸濁液をCH2Cl2(3x20mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を水(50mL)で洗浄し、固体無水Na2SO4で乾燥させた。濾過後、溶媒を除去し、残渣をCH2Cl2からCH2Cl2/EtOH(98:2)までの勾配溶離を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製してN-(6-クロロ-4,8-ビス-n-プロピルアミノ-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2-イル)-O,N-ジメチル-ヒドロキシルアミン(16)(237mg、70%y)を得た。
Figure 2016516714
N-(6-クロロ-4,8-ビス-n-プロピルアミノ-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2-イル)-O,N-ジメチル-ヒドロキシルアミン塩酸塩(17a)
化合物(4a)について記載の手順を使用してN-(6-クロロ-4,8-ビス-n-プロピルアミノ-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2-イル)-O,N-ジメチル-ヒドロキシルアミン(16)と2M HCl/ジエチルエーテルとをジエチルエーテル中で反応させてN-(6-クロロ-4,8-ビス-プロピルアミノ-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2-イル)-O,N-ジメチル-ヒドロキシルアミン塩酸塩(17a)を収率90%で得た。
Figure 2016516714
融点: 142〜145℃。
Figure 2016516714
実施例8
N2,N6-ビス-(N-メトキシ(N-メチル)アミノ)-N4,N8-ビス-n-プロピルアミノ-ピリミド[5,4-d]ピリミジン(18)および対応する塩酸塩(19a)(スキーム11)
N 2 ,N 6 -ビス-(N-メトキシ(N-メチル)アミノ)-N 4 ,N 8 -ビス-n-プロピルアミノ-ピリミド[5,4-d]ピリミジン(18)
化合物(14)について記載の手順を使用して2,6-ジクロロ-N4,N8-ジ-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-4,8-ジアミン(2)とN,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩とを反応させてN2,N6-ビス-(N-メトキシ(N-メチル)アミノ)-N4,N8-ビス-n-プロピルアミノ-ピリミド[5,4-d]ピリミジン(18)を収率94%で得た。
Figure 2016516714
N 2 ,N 6 -ビス-(N-メトキシ(N-メチル)アミノ)-N 4 ,N 8 -ビス-n-プロピルアミノ-ピリミド[5,4-d]ピリミジン塩酸塩(19a)
化合物(4a)について記載の手順を使用してN2,N6-ビス-(N-メトキシ(N-メチル)アミノ)-N4,N8-ビス-n-プロピルアミノ-ピリミド[5,4-d]ピリミジン(18)と2M HCl/ジエチルエーテルとをMeOH中で反応させてN2,N6-ビス-(N-メトキシ(N-メチル)アミノ)-N4,N8-ビス-n-プロピルアミノ-ピリミド[5,4-d]ピリミジン塩酸塩(19a)を収率94%で得た。
Figure 2016516714
Figure 2016516714
実施例9
N2-メチル-N4,N8-ジ-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン(21)および対応する塩酸塩(22a)(スキーム12)
6-クロロ-N 2 -メチル-N 4 ,N 8 -ジ-n-プロピルピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン(20)
2,6-ジクロロ-N4,N8-ジ-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-4,8-ジアミン(2)(1.00g、3.17mmol)および2Mメチルアミン/THF(8mL)の混合物を60℃で21時間加熱した。揮発物を蒸発により除去し、残渣をEtOAc(30mL)と飽和NaHCO3溶液(30mL)との間で分配した。水相をEtOAc(2x20mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を水(50mL)、次にブライン溶液(50mL)で洗浄し、最後に固体無水Na2SO4で乾燥させた。濾過後、溶媒を除去して6-クロロ-N2-メチル-N4,N8-ジ-n-プロピルピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン(20)(975mg、99%y)を得た。
Figure 2016516714
N 2 -メチル-N 4 ,N 8 -ジ-n-プロピルピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン(21)
6-クロロ-N2-メチル-N4,N8-ジ-n-プロピルピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン(20)(440mg、1.42mmol)、KOH(319mg、5.68mmol)、および10% Pd/C(310mg)のTHF(20mL)中混合物を30psiで72時間水素化した。反応混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。残渣をEtOAc(80mL)に溶解させ、水(3x30mL)、次にブライン溶液(30mL)で洗浄し、最後に固体無水Na2SO4で乾燥させた。濾過後、溶媒を減圧除去し、残渣をCH2Cl2からCH2Cl2/EtOH(98:2)までの勾配溶離を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製してN2-メチル-N4,N8-ジ-n-プロピルピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン(21)(360mg、92%y)を得た。
Figure 2016516714
N 2 -メチル-N 4 ,N 8 -ジ-n-プロピルピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン塩酸塩(22a)
化合物(4a)について記載の手順を使用してN2-メチル-N4,N8-ジ-n-プロピルピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン(21)と2M HCl/ジエチルエーテルとをジエチルエーテル中で反応させてN2-メチル-N4,N8-ジ-n-プロピルピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン塩酸塩(22a)を収率91%で得た。
Figure 2016516714
融点: 139〜142℃。
Figure 2016516714
実施例10
O,N-ジメチル-N-(6-メチルアミノ-4,8-ビス-n-プロピルアミノ-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン(23)および対応する塩酸塩(24a)
O,N-ジメチル-N-(6-メチルアミノ-4,8-ビス-n-プロピルアミノ-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン(23)
6-クロロ-N2-メチル-N4,N8-ジ-n-プロピルピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン(20)(300mg、0.97mmol)、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(426mg、4.37mmol)、およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(722μL、4.37mmol)の1,4-ジオキサン(10mL)中混合物を90℃で60時間加熱した。反応混合物を冷却し、飽和NaHCO3溶液(30mL)を加えた。得られた懸濁液をEtOAc(3x20mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を水(30mL)、次にブライン溶液(20mL)で洗浄し、最後に固体無水Na2SO4で乾燥させた。濾過後、溶媒を除去し、残渣をCH2Cl2からCH2Cl2/EtOH(95:5)までの勾配溶離を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製してO,N-ジメチル-N-(6-メチルアミノ-4,8-ビス-プロピルアミノ-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン(23)(175mg、54%y)を得た。
Figure 2016516714
O,N-ジメチル-N-(6-メチルアミノ-4,8-ビス-n-プロピルアミノ-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン塩酸塩(24a)
化合物(3a)について記載の手順を使用してO,N-ジメチル-N-(6-メチルアミノ-4,8-ビス-n-プロピルアミノ-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン(23)と2M HCl/ジエチルエーテルとをジエチルエーテル中で反応させてO,N-ジメチル-N-(6-メチルアミノ-4,8-ビス-n-プロピルアミノ-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン塩酸塩(24a)を収率90%で得た。
Figure 2016516714
融点: 182〜185℃。
実施例11
N4,N8-ジメチル-N2,N6-ジ-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン(26)および対応する塩酸塩(27a)(スキーム13)
2,6-ジクロロ-N 4 ,N 8 -ジメチル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-4,8-ジアミン(25)
2,4,6,8-テトラクロロ-ピリミド[5,4-d]ピリミジン(1)(250mg、0.93mmol)のTHF(5mL)溶液に2Mメチルアミン/THF(2.10mL、4.2mmol)溶液を0℃で加えた。反応混合物を室温で1時間攪拌した。この後、水(10mL)を加え、析出物を濾過し、水(10mL)で洗浄し、P2O5で乾燥させて2,6-ジクロロ-N4,N8-ジメチル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-4,8-ジアミン(25)(230mg、95%y)を得た。
Figure 2016516714
N 4 ,N 8 -ジメチル-N 2 ,N 6 -ジ-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン(26)
化合物3について記載の手順を使用して2,6-ジクロロ-N4,N8-ジメチル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-4,8-ジアミン(25)とn-プロピルアミンとを反応させてN2,N6-ジ-n-プロピル-N4,N8-ジメチル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン(26)を収率90%で得た。
Figure 2016516714
N 4 ,N 8 -ジメチル-N 2 ,N 6 -ジ-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン塩酸塩(27a)
化合物(4a)について記載の手順を使用してN2,N6-ジ-n-プロピル-N4,N8-ジメチル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン(26)と2M HCl/ジエチルエーテルとをジエチルエーテル/1,4-ジオキサン(5/1)中で反応させてN2,N6-ジ-n-プロピル-N4,N8-ジメチル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン塩酸塩(27a)を収率88%で得た。
Figure 2016516714
融点: 237〜240℃。
Figure 2016516714
実施例12
N2,N2,N6-トリメチル-N4,N8-ジ-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン(28)および対応する塩酸塩(29a)(スキーム14)
6-クロロ-N 2 -メチル-N 4 ,N 8 -ジ-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン塩酸塩(20a)
6-クロロ-N2-メチル-N4,N8-ジ-n-プロピルピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン(20)(160mg、0.52mmol)のジエチルエーテル(10mL)溶液に2M HCl/ジエチルエーテル(260μL、0.52mmol)を加えた。混合物を0℃で0.5時間攪拌し、得られた析出物を濾過し、ジエチルエーテル(3mL)で洗浄し、乾燥させて6-クロロ-N2-メチル-N4,N8-ジ-n-プロピルピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン塩酸塩(20a)(160mg、89%y)を得た。
Figure 2016516714
融点: 209〜212℃。
N 2 ,N 2 ,N 6 -トリメチル-N 4 ,N 8 -ジ-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン(28)
6-クロロ-N2-メチル-N4,N8-ジ-n-プロピルピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン(20)(310mg、1.00mmol)およびジメチルアミン(40%水溶液、2.25mL)の1,4-ジオキサン(2.5mL)中混合物を密閉バイアル中にて105℃で16時間加熱した。揮発物を蒸発により除去し、残渣をCH2Cl2(35mL)と飽和NaHCO3溶液(30mL)との間で分配した。水相をCH2Cl2(2x35mL)で抽出し、一緒にした有機抽出物を水(40mL)で洗浄し、固体無水Na2SO4で乾燥させた。濾過後、溶媒を除去し、残渣をPE/EtOAc(95:5)からPE/EtOAc(85:15)までの勾配溶離を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製してN2,N2,N6-トリメチル-N4,N8-ジ-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン(28)(280mg、88%y)を得た。
Figure 2016516714
N 2 ,N 2 ,N 6 -トリメチル-N 4 ,N 8 -ジ-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン塩酸塩(29a)
N2,N2,N6-トリメチル-N4,N8-ジ-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン(28)(264mg、0.83mmol)のメタノール(20mL)溶液に2M HCl/ジエチルエーテル溶液(0.41mL、0.82mmol)を加えた。混合物を0℃で0.5時間攪拌した後、揮発物を減圧除去してN2,N2,N6-トリメチル-N4,N8-ジ-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン塩酸塩(29a)(292mg、約100%y)を得た。
Figure 2016516714
融点: 241〜243℃。
実施例13
N2,N2-ジエチル-N6-メチル-N4,N8-ジ-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン(30)および対応する塩酸塩(31a)(スキーム14)
N 2 ,N 2 -ジエチル-N 6 -メチル-N 4 ,N 8 -ジ-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン(30)
6-クロロ-N2-メチル-N4,N8-ジ-n-プロピルピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン(20)(300mg、0.97mmol)およびジエチルアミン(500μL)の1,4-ジオキサン(2.5mL)中混合物を密閉バイアル中にて120℃で48時間加熱した。さらなるジエチルアミン(500μL)を加え、120℃での加熱を48時間続けた。揮発物を蒸発により除去し、残渣をCH2Cl2(35mL)と飽和NaHCO3溶液(30mL)との間で分配した。水相をCH2Cl2(2x30mL)で抽出し、一緒にした有機抽出物を水(40mL)で洗浄し、固体無水Na2SO4で乾燥させた。濾過後、溶媒を除去し、残渣をCH2Cl2からCH2Cl2/EtOH(95:5)までの勾配溶離を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製してN2,N2-ジエチル-N6-メチル-N4,N8-ジ-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン(30)(130mg、39%y)を得た。
Figure 2016516714
N 2 ,N 2 -ジエチル-N 6 -メチル-N 4 ,N 8 -ジ-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン塩酸塩(31a)
化合物20aについて記載の手順を使用してN2,N2-ジエチル-N6-メチル-N4,N8-ジ-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン(30)(110mg、0.32mmol)を2M HCl/ジエチルエーテルで処理してN2,N2-ジエチル-N6-メチル-N4,N8-ジ-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン塩酸塩(31a)(110mg、89%y)を得た。
Figure 2016516714
融点: 202〜204℃。
実施例14
2-(6-メチルアミノ-4,8-ビス-n-プロピルアミノ-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2-イル-アミノ)-エタノール(32)および対応する塩酸塩(33a)(スキーム14)
化合物40について記載の手順を使用して6-クロロ-N2-メチル-N4,N8-ジ-n-プロピルピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン(20)(257mg、0.83mmol)と2-アミノエタノールとを反応させて2-(6-メチルアミノ-4,8-ビス-n-プロピルアミノ-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2-イル-アミノ)-エタノール(32)(200mg、72%y)を得た。
Figure 2016516714
化合物(29a)について記載の手順を使用して2-(6-メチルアミノ-4,8-ビス-n-プロピルアミノ-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2-イル-アミノ)-エタノール(32)(190mg、0.57mmol)をメタノール中にて2M HCl/ジエチルエーテルで処理した(210mg、約100%y)。
Figure 2016516714
融点: 194〜196℃。
実施例15
N2-(2-メトキシエチル)-N6-メチル-N4,N8-ジ-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン(34)および対応する塩酸塩(35a)(スキーム14)
化合物(9)について記載の手順を使用してn-ブタノール中で6-クロロ-N2-メチル-N4,N8-ジ-n-プロピルピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン(20)(300mg、0.97mmol)および2-メトキシ-エチルアミンからN2-(2-メトキシ-エチル)-N6-メチル-N4,N8-ジ-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン(34)を調製した(215mg、64%y)。
Figure 2016516714
化合物(29a)について記載の手順を使用してN2-(2-メトキシ-エチル)-N6-メチル-N4,N8-ジ-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン(34)(200mg、0.57mmol)をメタノール中にて2M HCl/ジエチルエーテルで処理した(178mg、81%y)。
Figure 2016516714
融点: 214〜216℃。
実施例16
N2-(2-イソプロポキシ-エチル)-N6-メチル-N4,N8-ジ-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン(36)および対応する塩酸塩(37a)(スキーム14)
化合物(40)について記載の手順を使用して6-クロロ-N2-メチル-N4,N8-ジ-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン塩酸塩(20)および2-イソプロピル-エチルアミンからN2-(2-イソプロポキシ-エチル)-N6-メチル-N4,N8-ジ-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン(36)(249mg、0.80mmol)を調製した(165mg 55%y)。
Figure 2016516714
化合物(29a)について記載の手順を使用してN2-(2-イソプロポキシ-エチル)-N6-メチル-N4,N8-ジ-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン(36)(140mg、0.37mmol)をメタノール中にて2M HCl/ジエチルエーテルで処理した(152mg、約100%y)。
Figure 2016516714
融点: 154〜156℃。
実施例17
N8-メチル-N4,N6-ジ-n-プロピル-N2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン(38)および対応する塩酸塩(39a)(スキーム14)
N8-メチル-N4,N6-ジ-n-プロピル-N2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン(38)
6-クロロ-N2-メチル-N4,N8-ジ-n-プロピルピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン(20)(300mg、0.97mmol)、3,3,3-トリフルオロプロピルアミン塩酸塩(435mg、2.91mmol)、およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(503μL、2.91mmol)のn-ブタノール(1.5mL)中混合物を密閉バイアル中にて140℃で24時間加熱した。飽和NaHCO3溶液(5mL)を加え、得られた懸濁液をEtOAc(3x10mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を水(20mL)、次にブライン溶液(10mL)で洗浄し、固体無水Na2SO4で乾燥させた。濾過後、溶媒を除去し、残渣をPE/EtOAc(5:1)からPE/EtOAc(3:1)までの勾配溶離を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製してN8-メチル-N4,N6-ジ-n-プロピル-N2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン(38)(300mg、80%y)を得た。
Figure 2016516714
N8-メチル-N4,N6-ジ-n-プロピル-N2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン塩酸塩(39a)
化合物(20a)について記載の手順を使用してN8-メチル-N4,N6-ジ-n-プロピル-N2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン(38)(290mg、0.75mmol)をジエチルエーテル/エタノール(15/1)中にて2M HCl/ジエチルエーテルで処理してN8-メチル-N4,N6-ジ-n-プロピル-N2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン塩酸塩(39a)(293mg、92%y)を生成した。
Figure 2016516714
融点: 259〜260℃。
実施例18
N2-メチル-N4,N8-ジ-n-プロピル-6-(モルホリン-4-イル)-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン(40)および対応する塩酸塩(41a)(スキーム14)
N 2 -メチル-N 4 ,N 8 -ジ-n-プロピル-6-(モルホリン-4-イル)-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン(40)
6-クロロ-N2-メチル-N4,N8-ジ-n-プロピルピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン(20)(250mg、0.81mmol)およびモルホリン(2.0mL)の混合物を密閉バイアル中にて105℃で16時間加熱した。飽和NaHCO3溶液(15mL)を加え、得られた懸濁液をEtOAc(3x25mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を水(2x15mL)、次にブライン溶液(20mL)で洗浄し、固体無水Na2SO4で乾燥させた。濾過後、溶媒を除去し、残渣をCH2Cl2からCH2Cl2/EtOH(98:2)までの勾配溶離を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製してN2-メチル-N4,N8-ジ-n-プロピル-6-(モルホリン-4-イル)-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン(40)(265mg、91%y)を得た。
Figure 2016516714
N 2 -メチル-N 4 ,N 8 -ジ-n-プロピル-6-(モルホリン-4-イル)-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン(41a)
化合物(20a)について記載の手順を使用してN2-メチル-N4,N8-ジ-n-プロピル-6-(モルホリン-4-イル)-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン(40)(250mg、0.69mmol)をメタノール中にて2M HCl/ジエチルエーテルで処理した(226mg、82%y)。
Figure 2016516714
融点: 240〜242℃。
実施例19
N2-メチル-N4,N8-ジ-n-プロピル-6-(ピペリジン-1-イル)-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン(42)および対応する塩酸塩(43a)(スキーム14)
化合物(40)について記載の手順を使用して6-クロロ-N2-メチル-N4,N8-ジ-n-プロピルピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン(20)(250mg、0.81mmol)およびピペリジンからN2-メチル-N4,N8-ジ-n-プロピル-6-(ピペリジン-1-イル)-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミンを調製した(240mg、83%y)。
Figure 2016516714
化合物(29a)について記載の手順を使用してN2-メチル-N4,N8-ジ-n-プロピル-6-(ピペリジン-1-イル)-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン(42)(220mg、0.61mmol)をメタノール中にて2M HCl/ジエチルエーテルで処理した(242mg、約100%y)。
Figure 2016516714
融点: 220〜222℃。
実施例20
N2-メチル-N4,N8-ジ-n-プロピル-6-ピロリジン-1-イル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン(44)および対応する二塩酸塩(45a)(スキーム14)
化合物(40)について記載の手順を使用して6-クロロ-N2-メチル-N4,N8-ジ-n-プロピルピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン(20)(160mg、0.52mmol)とピロリジンとを反応させた(135mg、76%y)。
Figure 2016516714
化合物(20a)について記載の手順を使用してN2-メチル-N4,N8-ジ-n-プロピル-6-ピロリジン-1-イル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン(44)(125mg、0.36mmol)をメタノール中にて2M HCl/ジエチルエーテルで処理した(76mg、50%y)。
Figure 2016516714
融点: 243〜245℃。
実施例21
N2-メチル-N4,N8-ジ-n-プロピル-6-(4-メトキシ-ピペリジン-1-イル)-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン(46)および対応する塩酸塩(47a)(スキーム14)
化合物40について記載の手順を使用して6-クロロ-N2-メチル-N4,N8-ジ-n-プロピルピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン(20)(260mg、0.84mmol)と4-メトキシピペリジンとを反応させてN2-メチル-N4,N8-ジ-n-プロピル-6-(4-メトキシ-ピペリジン-1-イル)-ピリミド[5,4,-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン(46)(270mg、83%y)を生成した。
Figure 2016516714
化合物(20a)について記載の手順を使用してN2-メチル-N4,N8-ジ-n-プロピル-6-(4-メトキシ-ピペリジン-1-イル)-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン(46)(240mg、0.62mmol)をメタノール中にて2M HCl/ジエチルエーテルで処理した(262mg、約100%y)。
Figure 2016516714
融点: 221〜223℃。
実施例22
N2-(3-クロロ-2-メチル-ベンジル)-N6-メチル-N4,N8-ジ-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン(48)および対応する塩酸塩(49a)(スキーム14)
N 2 -(3-クロロ-2-メチル-ベンジル)-N 6 -メチル-N 4 ,N 8 -ジ-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン(48)
6-クロロ-N2-メチル-N4,N8-ジ-n-プロピルピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン(20)(250mg、0.81mmol)および3-クロロ-2-メチル-ベンジルアミン(315mg、2.02mmol)のn-ブタノール(2.0mL)中混合物を密閉バイアル中にて145℃で23時間加熱した。反応混合物を冷却し、飽和NaHCO3溶液(20mL)を加えた。得られた懸濁液をCH2Cl2(3x15mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を水(20mL)で洗浄し、固体無水Na2SO4で乾燥させた。濾過後、溶媒を除去し、残渣をCH2Cl2からCH2Cl2/EtOH(98:2)までの勾配溶離を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製してN2-(3-クロロ-2-メチル-ベンジル)-N6-メチル-N4,N8-ジ-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン塩酸塩(48)(200mg、58%)を得た。
Figure 2016516714
N 2 -(3-クロロ-2-メチル-ベンジル)-N 6 -メチル-N 4 ,N 8 -ジ-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン塩酸塩(49a)
化合物(29a)について記載の手順を使用してN2-(3-クロロ-2-メチル-ベンジル)-N6-メチル-N4,N8-ジ-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン塩酸塩(30)(140mg、0.33mmol)を2M HCl/ジエチルエーテルで処理してN2-(3-クロロ-2-メチル-ベンジル)-N6-メチル-N4,N8-ジ-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン塩酸塩(49a)(140mg、91%y)を生成した。
Figure 2016516714
融点: 193〜196℃。
実施例23
N2-(3,4-ジクロロベンジル)-N6-メチル-N4,N8-ジ-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン(50)および対応する塩酸塩(51a)(スキーム14)
化合物(48)について記載の手順を使用して6-クロロ-N2-メチル-N4,N8-ジ-n-プロピルピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン(20)(250mg、0.81mmol)と3,4-ジクロロベンジルアミンとをDMSO中で反応させてN2-(3,4-ジクロロ-ベンジル)-N6-メチル-N4,N8-ジ-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン(50)(260mg、71%y)を生成した。
Figure 2016516714
化合物(20a)について記載の手順を使用してN2-(3,4-ジクロロ-ベンジル)-N6-メチル-N4,N8-ジ-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン(50)(240mg、0.53mmol)をジエチルエーテル中にて2M HCl/ジエチルエーテルで処理した。生成物をエタノールから結晶化してN2-(3,4-ジクロロ-ベンジル)-N6-メチル-N4,N8-ジ-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン塩酸塩(51a)(200mg、78%y)を得た。
Figure 2016516714
融点: 176〜179℃。
実施例24
N2-(4-フルオロベンジル)-N6-メチル-N4,N8-ジ-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン(52)および対応する塩酸塩(53a)(スキーム14)
化合物(48)について記載の手順を使用して6-クロロ-N2-メチル-N4,N8-ジ-n-プロピルピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン(20)(360mg、1.16mmol)と4-フルオロベンジルアミンとをn-ブタノール中で反応させてN2-(4-フルオロ-ベンジル)-N6-メチル-N4,N8-ジ-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン(52)(169mg、37%y)を生成した。
Figure 2016516714
(20a)について記載の手順を使用してN2-(4-フルオロ-ベンジル)-N6-メチル-N4,N8-ジ-n-プロピル-ピリミド[5,4,-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン(52)(160mg、0.40mmol)と2M HCl/ジエチルエーテルとをメタノール中で反応させた(145mg、83%y)。
Figure 2016516714
融点: 187〜189℃。
Figure 2016516714
（表１）2-置換N4,N8-ジ-n-プロピル-N6-メチル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミンおよび対応する塩酸塩
Figure 2016516714
実施例25
N2,N2,N4,N8-テトラメチル-N6-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン(55)および塩酸塩(56a)(スキーム15)
2,6-ジクロロ-N 4 ,N 8 -ジメチル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-4,8-ジアミン(25)
2,4,6,8-テトラクロロ-ピリミド[5,4-d]ピリミジン(1)(250mg、0.93mmol)のTHF(5mL)溶液に2Mメチルアミン/THF(2.10mL、4.2mmol)を0℃で加えた。反応混合物を室温で1時間攪拌した。次に水(10mL)を加え、得られた析出物を濾過し、水(10mL)で洗浄し、最後にP2O5で乾燥させて2,6-ジクロロ-N4,N8-ジメチル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-4,8-ジアミン(25)(230mg、95%y)を得た。
Figure 2016516714
6-クロロ-N 4 ,N 8 -ジメチル-N 2 -n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン(54)
2,6-ジクロロ-N4,N8-ジメチル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-4,8-ジアミン(25)(325mg、3.17mmol)およびn-プロピルアミン(206μL、2.5mmol)のn-ブタノール(5mL)中混合物を密閉バイアル中にて90℃で8時間加熱した。揮発物を蒸発により除去し、残渣をEtOAc(20mL)と飽和NaHCO3溶液(20mL)との間で分配した。水相を分離した後、EtOAc(2x15mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を水(30mL)、次にブライン溶液(30mL)で洗浄し、最後に固体無水Na2SO4で乾燥させた。濾過後、溶媒を除去し、残渣を、PE/EtOAc(5:1)を溶離液として使用してシリカゲルパッドを通じて濾過して、6-クロロ-N2-n-プロピル-N4,N8-ジメチル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン(54)(320mg、91%y)を得た。
Figure 2016516714
N 2 ,N 2 ,N 4 ,N 8 -テトラメチル-N 6 -n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン(55)
6-クロロ-N2-n-プロピル-N4,N8-ジメチル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン(54)(300mg、1.06mmol)およびジメチルアミン(40%水溶液、5.0mL)のn-ブタノール(5.0mL)中混合物を密閉バイアル中にて135℃で36時間加熱した。揮発物を蒸発により除去し、残渣をCH2Cl2(35mL)と飽和NaHCO3溶液(30mL)との間で分配した。水相を分離し、CH2Cl2(2x35mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を水(40mL)で洗浄し、固体無水Na2SO4で乾燥させた。濾過後、溶媒を除去し、残渣をPE/EtOAc(99:1)からPE/EtOAc(1:99)までの勾配溶離を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製してN2,N2,N4,N8-テトラメチル-N6-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン(55)(245mg、80%y)を得た。
Figure 2016516714
N 2 ,N 2 ,N 4 ,N 8 -テトラメチル-N 6 -n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン塩酸塩(56a)
化合物(20a)について記載の手順を使用してN2,N2,N4,N8-テトラメチル-N6-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン(55)(240mg、0.83mmol)をジエチルエーテル/エタノール(1/2)中にて2M HCl/ジエチルエーテルで処理した(216mg、80%y)。
Figure 2016516714
融点: 285℃(摂氏)。
実施例26
N2,N2-ジアリル-N4,N8-ジメチル-N6-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン(57)および塩酸塩(58a)(スキーム15)
6-クロロ-N2-n-プロピル-N4,N8-ジメチル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン(54)(225mg、0.80mmol)およびジアリルアミン(2.0mL)の混合物を密閉バイアル中にて120℃で144時間加熱した。飽和NaHCO3溶液(15mL)を加え、得られた懸濁液をEtOAc(3x25mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を水(2x15mL)、次にブライン溶液(20mL)で洗浄し、固体無水Na2SO4で乾燥させた。濾過後、溶媒を除去し、残渣をPE/EtOAc(10:1)からPE/EtOAc(1:1)までの勾配溶離を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製してN2,N2-ジアリル-N4,N8-ジメチル-N6-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン(57)(170mg、62%y)を得た。
Figure 2016516714
化合物(20a)について記載の手順を使用してN2,N2-ジアリル-N4,N8-ジメチル-N6-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン(57)(150mg 0.44mmol)を1,4-ジオキサン中にて2M HCl/ジエチルエーテルで処理した(130mg、78%y)。
Figure 2016516714
融点: 199〜201℃。
実施例27
2-[(4,8-ビス-メチルアミノ-6-n-プロピルアミノ-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2-イル)-メチル-アミノ]-エタノール(59)および対応する塩酸塩(60a)(スキーム15)
6-クロロ-N4,N8-ジメチル-N2-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン(54)(300mg、1.06mmol)および(2-ヒドロキシエチル)-メチルアミン(510μL、6.36mmol)のn-ブタノール(5.0mL)中混合物を密閉バイアル中にて115℃で48時間加熱した。反応混合物を冷却し、飽和NaHCO3溶液(20mL)を加えた。得られた懸濁液をCH2Cl2(3x15mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を水(20mL)で洗浄し、固体無水Na2SO4で乾燥させた。濾過後、溶媒を除去し、残渣をPE/EtOAc(5:1)からPE/EtOAc(1:1)までの勾配溶離を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して2-[(4,8-ビス-メチルアミノ-6-n-プロピルアミノ-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2-イル)-メチル-アミノ]-エタノール(59)(300mg、88%y)を得た。
Figure 2016516714
化合物(20a)について記載の手順を使用して2-[(4,8-ビス-メチルアミノ-6-n-プロピルアミノ-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2-イル)-メチル-アミノ]-エタノール(59)(300mg、0.94mmol)を1,4-ジオキサン中にて2M HCl/ジエチルエーテルで処理した(270mg、81%y)。
Figure 2016516714
融点: 246〜248℃。
実施例28
N2-(2-イソプロポキシ-エチル)-N4,N8-ジメチル-N6-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン(61)および対応する塩酸塩(62a)(スキーム15)
化合物(59)について記載の手順に従って6-クロロ-N2-n-プロピル-N4,N8-ジメチル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン(54)(300mg、1.06mmol)および2-イソプロポキシ-エチルアミンを144時間加熱してN2-(2-イソプロポキシ-エチル)-N4,N8-ジメチル-N6-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン(61)(210mg、57%y)を生成した。
Figure 2016516714
化合物(20a)について記載の手順を使用してN2-(2-イソプロポキシ-エチル)-N4,N8-ジメチル-N6-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン(61)(190mg、0.55mmol)を1,4-ジオキサン中にて2M HCl/ジエチルエーテルで処理した(190mg、89%y)。
Figure 2016516714
融点: 150〜152℃。
実施例29
2-[N-(2-ジメチルアミノ-エチル)-N-メチル]アミノ-N4,N8-ジメチル-N6-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-4,6,8-トリアミン(63)および対応する塩酸塩(64a)(スキーム15)
化合物(60)について記載の手順に従って6-クロロ-N4,N8-ジメチル-N2-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン(54)(300mg、1.06mmol)とN,N,N'-トリメチル-エタン-1,2-ジアミンとを78時間加熱することで反応させて、2-[N-(2-ジメチルアミノ-エチル)-N-メチル]アミノ-N4,N8-ジメチル-N6-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-4,6,8-トリアミン(63)(310mg、84%y)を生成した。
Figure 2016516714
化合物(29a)について記載の手順を使用して2-[N-(2-ジメチルアミノ-エチル)-N-メチル]アミノ-N4,N8-ジメチル-N6-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-4,6,8-トリアミン(63)(292mg、0.84mmol)をジエチルエーテル/エタノール(1/1)中にて2M HCl/ジエチルエーテルで処理した(322mg、約100%y)。
Figure 2016516714
実施例30
2-[(4,8-ビス-メチルアミノ-6-n-プロピルアミノ-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2-イル)-(2-ヒドロキシ-エチル)-アミノ]-エタノール(65)および対応する塩酸塩(66a)(スキーム15)
2-[(4,8-ビス-メチルアミノ-6-n-プロピルアミノ-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2-イル)-(2-ヒドロキシ-エチル)-アミノ]-エタノール(65)
6-クロロ-N2-n-プロピル-N4,N8-ジメチル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン(54)(275mg、0.98mmol)および2-(2-ヒドロキシエチルアミノ)-エタノール(385μL、3.88mmol)のn-ブタノール(5.0mL)中混合物を密閉バイアル中にて135℃で100時間加熱した。揮発物を蒸発により除去し、残渣をCH2Cl2(35mL)と飽和NaHCO3溶液(30mL)との間で分配した。水相を分離し、CH2Cl2(2x30mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を水(20mL)で洗浄し、固体無水Na2SO4で乾燥させた。濾過後、溶媒を除去し、残渣をPE/EtOAc(99:1)からPE/EtOAc(1:99)までの勾配溶離を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して2-[(4,8-ビス-メチルアミノ-6-n-プロピルアミノ-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2-イル)-(2-ヒドロキシ-エチル)-アミノ]-エタノール(65)(217mg、63%y)を得た。
Figure 2016516714
2-[(4,8-ビス-メチルアミノ-6-n-プロピルアミノ-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2-イル)-(2-ヒドロキシ-エチル)-アミノ]-エタノール塩酸塩(66a)
化合物(20a)について記載の手順を使用して2-[(4,8-ビス-メチルアミノ-6-プロピルアミノ-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2-イル)-(2-ヒドロキシ-エチル)-アミノ]-エタノール(65)(206mg、0.59mmol)をジエチルエーテル/エタノール(1/1)中にて2M HCl/ジエチルエーテルで処理した(215mg、95%y)。
Figure 2016516714
融点: 220〜222℃。
実施例31
N2,N2-ビス-(2-メトキシエチル)-N4,N8-ジメチル-N6-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン(67)および対応する塩酸塩(68a)(スキーム15)
化合物(60)について記載の手順に従って6-クロロ-N2-n-プロピル-N4,N8-ジメチル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン(54)(275mg、0.97mmol)とビス-(2-メトキシエチル)-アミンとを78時間加熱することで反応させて、N2,N2-ビス-(2-メトキシエチル)-N4,N8-ジメチル-N6-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン(67)(220mg、60%y)を生成した。
Figure 2016516714
化合物(20a)について記載の手順を使用してN2,N2-ビス-(2-メトキシエチル)-N4,N8-ジメチル-N6-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン(67)(205mg、0.65mmol)をジエチルエーテル中にて2M HCl/ジエチルエーテルで処理した(210mg、94%y)。
Figure 2016516714
融点: 196〜198℃。
実施例32
6-(4-オキソ-ピペリジン-1-イル)-N4,N8-ジメチル-N2-n-プロピルアミノ-ピリミド-[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン(70)および対応する塩酸塩(71a)(スキーム15)
6-(1,4-ジオキサ-8-アザ-スピロ[4.5]デカ-8-イル)-N 4 ,N 8 -ジメチル-N 2 -n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン(69)
密閉バイアル中にてn-ブタノール(5.0mL)中の6-クロロ-N4,N8-ジメチル-N2-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン(54)(230mg、0.82mmol)および4-ピペリドンエチレンケタール(314μL、2.45mmol)を120℃で24時間加熱した。反応混合物を冷却し、飽和NaHCO3溶液(20mL)を加えた。得られた懸濁液をEtOAc(3x15mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を水(40mL)、次にブライン溶液(30mL)で洗浄し、固体無水Na2SO4で乾燥させた。濾過後、溶媒を除去し、残渣をCH2Cl2からCH2Cl2/EtOAc(3:2)までの勾配溶離を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して6-(1,4-ジオキサ-8-アザ-スピロ[4.5]デカ-8-イル)-N4,N8-ジメチル-N2-n-プロピルピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン(69)(309mg、97%y)を得た。
Figure 2016516714
6-(4-オキソ-ピペリジン-1-イル)-N 4 ,N 8 -ジメチル-N 2 -n-プロピルアミノ-ピリミド-[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン(70)
6-(1,4-ジオキサ-8-アザ-スピロ[4.5]デカ-8-イル)-N4,N8-ジメチル-N2-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン(69)(300mg、0.77mmol)および4N HCl(6mL)のTHF(5mL)混合物を室温で20時間攪拌した。溶液のpHを飽和NaHCO3溶液の添加により9に調整した。得られた懸濁液をEtOAc(3x15mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を水(40mL)、次にブライン溶液(30mL)で洗浄し、固体無水Na2SO4で乾燥させた。濾過後、溶媒を除去し、残渣をCHCl3からCHCl3/EtOAc(9:1)までの勾配溶離を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して6-(4-オキソ-ピペリジン-1-イル)-N4,N8-ジメチル-N2-n-プロピルアミノ-ピリミド-[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン(70)(213mg、80%y)を得た。
Figure 2016516714
6-(4-オキソ-ピペリジン-1-イル)-N 4 ,N 8 -ジメチル-6-n-プロピルアミノ-ピリミド-[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン塩酸塩(71a)
化合物(20a)について記載の手順を使用して6-(4-オキソ-ピペリジン-1-イル)-N4,N8-ジメチル-N2-n-プロピルアミノ-ピリミド-[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン(70)(213mg、0.62mmol)をジエチルエーテル中にて2M HCl/ジエチルエーテルで処理した(210mg、89%y)。
Figure 2016516714
融点: 267℃(摂氏)。
実施例33
N2-(3-トリフルオロメチル-ピペリジン-1-イル)-N4,N8-ジメチル-6-n-プロピルアミノ-ピリミド-[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン(72)および対応する塩酸塩(73a)(スキーム15)
化合物(69)について記載の手順に従って6-クロロ-N4,N8-ジメチル-N2-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン(54)(221mg、0.78mmol)を3-トリフルオロメチル-ピペリジン(311μL、2.34mmol)で処理してN2-(3-トリフルオロメチル-ピペリジン-1-イル)-N4,N8-ジメチル-6-n-プロピルアミノ-ピリミド-[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン(72)(285mg、91%y)を生成した。
Figure 2016516714
化合物(20a)について記載の手順を使用してN2-(3-トリフルオロメチル-ピペリジン-1-イル)-N4,N8-ジメチル-6-n-プロピルアミノ-ピリミド-[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン(72)(283mg、0.71mmol)をジエチルエーテル中にて2M HCl/ジエチルエーテルで処理した(215mg、70%y)。
Figure 2016516714
融点: 270℃(摂氏)。
実施例34
N2-6-n-プロピルアミノ-N4,N8-ジメチル-2-(1,1-ジオキソ-チオモルホリン-4-イル)-ピリミド-[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン(74)および対応する塩酸塩(75a)(スキーム15)
N 2 -6-n-プロピルアミノ-N 4 ,N 8 -ジメチル-2-(1,1-ジオキソ-チオモルホリン-4-イル)-ピリミド-[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン(74)
6-クロロ-N2-n-プロピル-N4,N8-ジメチル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン(54)(282mg、1.00mmol)およびチオモルホリン1,1-ジオキシド(406mg、3.00mmol)のn-ブタノール(5.0mL)中混合物を密閉バイアル中にて130℃で48時間加熱した。反応混合物を冷却し、飽和NaHCO3溶液(20mL)を加えた。得られた懸濁液をEtOAc(3x15mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を水(30mL)、次にブライン溶液(30mL)で洗浄し、固体無水Na2SO4で乾燥させた。濾過後、溶媒を除去し、残渣を、CHCl3を溶離液として使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製してN2-6-n-プロピルアミノ-N4,N8-ジメチル-2-(1,1-ジオキソ-チオモルホリン-4-イル)-ピリミド-[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン(74)(378mg、99%)を得た。
Figure 2016516714
N 2 -6-n-プロピルアミノ-N 4 ,N 8 -ジメチル-2-(1,1-ジオキソ-チオモルホリン-4-イル)-ピリミド-[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン塩酸塩(75a)
化合物(20a)について記載の手順を使用してN2-6-n-プロピルアミノ-N4,N8-ジメチル-2-(1,1-ジオキソ-チオモルホリン-4-イル)-ピリミド-[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン(375mg、0.97mmol)を1,4-ジオキサン中にて2M HCl/ジエチルエーテルで処理した(198mg、48%y)。
Figure 2016516714
融点300℃超。
実施例35
N2-n-プロピル-N4,N8-ジメチル-6-(4,4-ジフルオロ-ピペリジン-1-イル)-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン(76)および対応する塩酸塩(77a)(スキーム15)
N 2 -n-プロピル-N 4 ,N 8 -ジメチル-6-(4,4-ジフルオロ-ピペリジン-1-イル)-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン(76)
6-クロロ-N2-n-プロピル-N4,N8-ジメチル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン(54)(282mg、1.00mmol)、4,4-ジフルオロ-ピペリジン塩酸塩(158mg、2.91mmol)、およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(345μL、2.00mmol)の1,4-ジオキサン(4mL)中混合物を密閉バイアル中にて120℃で48時間加熱した。さらなる4,4-ジフルオロ-ピペリジン塩酸塩(158mg、2.91mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(345μL、2.00mmol)を加え、加熱を18時間続けた。冷却後、飽和NaHCO3溶液(5mL)を加え、得られた懸濁液をCH2Cl2(3x10mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を水(20mL)、次にブライン溶液(10mL)で洗浄し、固体無水Na2SO4で乾燥させた。濾過後、溶媒を除去し、残渣をPE/EtOAc(7:1)からPE/EtOAc(1:1)までの勾配溶離を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製してN2-n-プロピル-N4,N8-ジメチル-6-(4,4-ジフルオロ-ピペリジン-1-イル)-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン(76)(303mg、83%y)を得た。
Figure 2016516714
N 2 -n-プロピル-N 4 ,N 8 -ジメチル-6-(4,4-ジフルオロ-ピペリジン-1-イル)-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン塩酸塩(77)
(20a)について記載の手順を使用してN2-n-プロピル-N4,N8-ジメチル-6-(4,4-ジフルオロ-ピペリジン-1-イル)-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン(76)(303mg、0.83mmol)をジエチルエーテル中にて2M HCl/ジエチルエーテルで処理した(319mg、96%y)。
Figure 2016516714
融点: 290℃(摂氏)。
Figure 2016516714
（表２）2-置換N4,N8-ジメチル-N6-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミンおよび対応する塩酸塩
Figure 2016516714
実施例36
N2,N4,N6,N8-テトラメチル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン塩酸塩(78)および対応する塩酸塩(79a)(スキーム16)
N 2 ,N 4 ,N 6 ,N 8 -テトラメチル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン(78)
2,6-ジクロロ-N4,N8-ジメチル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-4,8-ジアミン(25)(310mg、1.35mmol)およびメチルアミン(40%水溶液、1.0mL)のn-ブタノール(1.0mL)中混合物を密閉バイアル中にて125℃で20時間加熱した。反応混合物を冷却し、水(10mL)を加えた。得られた析出物を濾過し、水(10mL)で洗浄し、乾燥させた。生成物をCH2Cl2からCH2Cl2/MeOH(97:3)までの勾配溶離を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製してN2,N4,N6,N8-テトラメチル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン(78)(230mg、69%y)を得た。
Figure 2016516714
N 2 ,N 4 ,N 6 ,N 8 -テトラメチル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン塩酸塩(79a)
化合物(20a)について記載の手順を使用してN2,N4,N6,N8-テトラメチル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン(78)(220mg、0.89mmol)を1,4-ジオキサン中にて2M HCl/ジエチルエーテルで処理した(200mg、80%y)。
Figure 2016516714
融点300℃超。
実施例37
N2,N6-ジエチル-N4,N8-ジメチル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン塩酸塩(80)および対応する塩酸塩(81a)(スキーム16)
N 2 ,N 6 -ジエチル-N 4 ,N 8 -ジメチル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン(80)
2,6-ジクロロ-N4,N8-ジメチル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-4,8-ジアミン(25)およびエチルアミン(70%水溶液、1.0mL)のn-ブタノール(1.0mL)中混合物を密閉バイアル中にて140℃で24時間加熱した。冷却後、飽和NaHCO3溶液(20mL)を加え、得られた懸濁液をCH2Cl2(3x20mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を水(20mL)で洗浄し、固体無水Na2SO4で乾燥させた。濾過後、溶媒を除去し、残渣をCH2Cl2からCH2Cl2/MeOH(98:2)までの勾配溶離を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製してN2,N6-ジエチル-N4,N8-ジメチル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン(80)(130mg、41%y)を得た。
Figure 2016516714
N 2 ,N 6 -ジエチル-N 4 ,N 8 -ジメチル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン塩酸塩(81a)
化合物(20a)について記載の手順を使用してN2,N6-ジエチル-N4,N8-ジメチル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン(80)(120mg、0.43mmol)を1,4-ジオキサン中にて2M HCl/ジエチルエーテルで処理した(90mg、67%y)。
Figure 2016516714
融点: 256〜258℃。
実施例38
N2,N6-ジ-n-ブチル-N4,N8-ジメチル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン(82)および対応する塩酸塩(83a)(スキーム16)
N 2 ,N 6 -ジ-n-ブチル-N 4 ,N 8 -ジメチル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン(82)
化合物(80)について記載の手順に従って2,6-ジクロロ-N4,N8-ジメチル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-4,8-ジアミン(25)(250mg、0.96mmol)とn-ブチルアミン(6当量)とをn-ブタノール中で反応させた。EtOAc/石油エーテルからの再結晶後にN2,N6-ジ-n-ブチル-N4,N8-ジメチル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン(82)を得た(110mg、34%y)。
Figure 2016516714
N 2 ,N 6 -ジ-n-ブチル-N 4 ,N 8 -ジメチル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン塩酸塩(83a)
化合物(29a)について記載の手順を使用してN2,N6-ジ-n-ブチル-N4,N8-ジメチル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン(82)(100mg、0.30mmol)を1,4-ジオキサン中にて2M HCl/ジエチルエーテルで処理した(110mg、約100%y)。
Figure 2016516714
融点: 199〜201℃。
実施例39
N2,N6-ビス-シクロプロピルメチル-N4,N8-ジメチル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン(84)および対応する塩酸塩(85a)(スキーム16)
N 2 ,N 6 -ビス-シクロプロピルメチル-N 4 ,N 8 -ジメチル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン(84)
2,6-ジクロロ-N4,N8-ジメチル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-4,8-ジアミン(25)(2.0g、7.72mmol)およびシクロプロピルメチルアミン(4.0mL、46.31mmol)のn-ブタノール(15.0mL)中混合物を密閉バイアル中にて130℃で34時間加熱した。冷却後、飽和NaHCO3溶液(100mL)および水(100mL)を加え、得られた懸濁液をCHCl3(3x200mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を水(150mL)で洗浄し、固体無水Na2SO4で乾燥させた。濾過後、溶媒を除去し、残渣をCH2Cl2からCH2Cl2/MeOH(96:4)までの勾配溶離を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製してN2,N6-ビス-シクロプロピルメチル-N4,N8-ジメチル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン(84)(1.35g、53%y)を得た。
Figure 2016516714
N 2 ,N 6 -ビス-シクロプロピルメチル-N 4 ,N 8 -ジメチル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン塩酸塩(85a)
N2,N6-ビス-シクロプロピルメチル-N4,N8-ジメチル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン(84)(2.63g、8.01mmol)のCH2Cl2/EtOH(100mL/100mL)懸濁液に2.5M HCl/EtOH溶液(3.2mL、8.0mmol)を加えた。混合物を室温で0.5時間攪拌した後、揮発物を減圧除去した。残渣をジエチルエーテル(30mL)で処理した。得られた析出物を濾過し、ジエチルエーテル(15mL)、次に石油エーテル(15mL)で洗浄し、乾燥させてN2,N6-ビス-シクロプロピルメチル-N4,N8-ジメチル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン塩酸塩(85a)(2.75g、94%y)を得た。
Figure 2016516714
融点: 264〜265℃。
Figure 2016516714
実施例39A
N2-N6-ビスシクロプロピルメチル-N4,N8-ジメチル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン(84)の調製(スキーム16)
工程1
ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラオール(ii)
磁気攪拌子、温度プローブ、および空気冷却器付きの250mL三つ口丸底フラスコに5-アミノオロト酸(i)(15g、87.6mmol、1当量)、尿素(42g、701mmol、8当量)、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム(0.3g、1.3mmol、0.015当量)、およびトリエチレングリコール(13mL)を添加した。懸濁液を攪拌下で加熱し、150〜160℃(反応混合物温度)で9時間維持した。10分間の加熱後、当初は粘稠で不均一であった混合物がより均一になり、より容易に攪拌可能になった。3〜4時間の加熱後、反応混合物は濃厚な塊状のペーストを形成し、加熱期間の終わりにかけて攪拌不可能になった。加熱期間中に尿素の昇華が生じた。反応の経過を、湿潤pH試験紙で気体NH3の放出を検出することでモニタリングした。
反応完了後(さらなるNH3放出なし)、混合物を90℃に冷却し、水(120mL)を加えた。混合物を還流温度で1時間攪拌し、その間に当初のペースト状の塊は希薄懸濁液に変換された。混合物を室温に冷却し、濾過し、褐色固体生成物を水(3x50mL)で洗浄した。生成物を60℃で16時間風乾させてピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラオール(ii)(16.8g、98%y)を褐色粉末として得た。生成物をそのまま次の工程に使用した。
工程2
2,4,6,8-テトラクロロ-ピリミド[5,4-d]ピリミジン(1)
磁気攪拌子、還流冷却器、およびCaCl2乾燥管付きの1L丸底フラスコにピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラオール(ii)(23.9g、122mmol、1当量)、PCl5(152g、732mmol、6当量)、およびPOCl3(387.3mL、4150mmol、34当量)を添加した。得られた懸濁液を145℃で25時間還流させた。還流期間の終わりに、反応混合物は完全に均一になった。室温への冷却時に固体の析出が生じた。還流冷却器を蒸留スチルヘッドに置き換え、すべての揮発物を大気圧および145℃で留去した。蒸留が終了した時点で、蒸留フラスコを室温に冷却し、水流真空ポンプを適用して生成物を部分乾燥させた。粘稠生成物をなお蒸留フラスコ中に置きながら145℃で30分間さらに減圧乾燥させた。生成物を蒸留フラスコ中に置きながら室温に冷却し、砕氷(350mL)を導入した結果、熱が発生し、氷が水になってから沸騰した。得られたスラリーを室温に冷却し、クロロホルム400mLと混合し、乳化混合物をガラスフリットを通じて濾過した。濾液は透明な下部の有機層、中間の乳化層、および上部の水層を含んでいた。有機層を分離し、保存し、他の2つの層を一緒にし、クロロホルム200mLでさらに4回抽出した。最終抽出後、中間の乳化層を上部の水層から分離した。乳化層をクロロホルム200mLおよびセライトと混合し、室温で10分間攪拌して、乳濁液を懸濁液に変換し、懸濁液を濾去し、クロロホルムで洗浄した。一緒にした有機抽出物を固体無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧蒸発乾固させた。固体生成物を真空乾燥器中にて室温で16時間乾燥させて2,4,6,8-テトラクロロ-ピリミド[5,4-d]ピリミジン(1)(12.2g、37%y)を黄色粉末として得た。融点: 254〜256℃。生成物の性質をCHN元素分析により確認することができる。
（表３）(1)の代表的元素分析
Figure 2016516714
工程3
2,6-ジクロロ-N4,N8-ジメチル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-4,8-ジアミン(25)
磁気攪拌子、温度プローブ、およびシリンジポンプを備えた0.5L丸底フラスコに2,4,6,8-テトラクロロ-ピリミド[5,4-d]ピリミジン(1)(11.8g、43.9mmol、1当量)および無水テトラヒドロフラン(128mL)を添加した。得られた懸濁液を氷浴中で冷却した後、MeNH2のテトラヒドロフラン中2M溶液(98.6mL、197mmol、4.5当量)をシリンジポンプによって50mL/時で滴下した。添加が完了した後、反応混合物を室温に昇温させ、0.5時間攪拌した。LC-MSアッセイは変換の完了を示した。テトラヒドロフランを減圧除去し、橙色半固体残渣を水(50mL)に懸濁させ、超音波浴中で30分間超音波処理した。生成物を濾取し、水(3x30mL)で洗浄し、60℃で風乾させて2,6-ジクロロ-N4,N8-ジメチル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-4,8-ジアミン(25)(10.9g、96%y)を橙色粉末として得た。融点：257〜258℃。
工程4
N2-N6-ビス-シクロプロピルメチル-N4,N8-ジメチル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン(84)
磁気攪拌子付きのAceガラス耐圧管に2,6-ジクロロ-N4,N8-ジメチル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-4,8-ジアミン(25)(10.9g、42.1mmol、1当量)、シクロプロピルメチルアミン(18g、21.6mL、252mmol、6当量)、およびnBuOH(65mL)を添加した。管をテフロンプラグで封止し、135℃で20時間加熱した。加熱期間の終わりに生成物は析出し始めた。混合物を室温に冷却し、2時間攪拌してさらなる固体生成物を得た。固体生成物を母液中でスパーテルによって操作した際に、さらなる固体生成物が形成された。混合物を室温でさらに2時間放置した後、固体を濾取し、nBuOH(3x30mL)および石油エーテル(2x50mL)で洗浄し、フィルター上にて室温で2時間乾燥させてN2-N6-ビス-シクロプロピルメチル-N4,N8-ジメチル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン(84)7.0gを黄色結晶性固体として得た。
一緒にした母液および洗浄液を蒸発乾固させ、得られた半固体残渣をジエチルエーテル(80mL)に懸濁させ、混合物を1時間超音波処理した。混合物を濾過して不溶物を除去し、濾液を蒸発乾固させて、工程4の中間体であるモノ-クロロ誘導体iiiから主になる赤色油状物を得た。粗製物iiiを工程4の条件下で3モル当量のシクロプロピルメチルアミンによって処理することで、さらなるN2-N6-ビス-シクロプロピルメチルN4,N8-ジメチル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン(84)を生成することができる。
工程5
N2-N6-ビスシクロプロピルメチルN4,N8-ジメチル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン(84)の再結晶
工程4において得られたN2-N6-ビスシクロプロピルメチル-N4,N8-ジメチル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン(84)(7.0g)を還流温度でn-BuOH(200mL)に溶解させ、溶液を熱いまま焼結ガラスフィルターを通じて濾過して不溶性微粒子を除去した。フィルターをn-BuOH(3x20mL)で洗浄し、一緒にした濾液を大気圧下での蒸留により最終量110mLまで濃縮した。溶液を室温に冷却し、室温に維持し、16時間攪拌した。生成物を濾取し、n-BuOH(3x15mL)および石油エーテル(3x40mL)で洗浄し、フィルター上にて室温で乾燥させてN2,N6-ビス-シクロプロピルメチル-N4,N8-ジメチル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン(84)(6.45g、47%y)を得た。融点: 264〜268℃。XRPDは図13の通りであり、主要シグナルは表5の通りである。
（表４）(84)の元素分析
Figure 2016516714
（表５）n-ブタノールから結晶化した(84)の主要XRPDシグナル
Figure 2016516714
塩スクリーニング手順
遊離塩基N2-N6-ビス-シクロプロピルメチルN4,N8-ジメチル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン(84)(900mg)および1モル当量の塩形成剤を1:1(vol/vol)クロロホルム/アセトニトリルまたはクロロホルム/エタノール30mLに溶解させた。混合物を必要であれば50℃に加熱して透明溶液を形成し、次に溶液を減圧濃縮乾固させた。得られた固体残渣を化学量論比1:1の塩であると想定してそのまま使用した。
ねじ口付きの3mLバイアルに固体塩50mgおよび溶媒1mLを室温で添加した。混合物を必要であれば加熱して透明溶液を得たが、いくつかの場合では、透明部分および融解または不完全に溶解した結晶性材料を含む混合物が生成された。熱混合物を室温に冷却した。周囲温度において結晶化が生じなかったかまたは不完全であった(目に見える少量の結晶)場合、混合物を約0〜5℃にさらに冷却した。固体生成物を濾取し、45℃で減圧乾燥させ、融点および元素分析により特徴づけた。評価した溶媒としてはアセトニトリル、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、水、ヘプタン、メチルtert-ブチルエーテル、シクロヘキサン、トルエン、メタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノール、n-ブタノール、2-ブタノール、イソアミルアルコール、およびテトラヒドロフランが挙げられる。評価した塩形成剤としては塩酸、硫酸、リン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、サッカリン、マロン酸、L-アスパラギン酸、L-グルタミン酸、マレイン酸、L(+)-酒石酸、フマル酸、クエン酸、リンゴ酸、グリコール酸、マンデル酸、安息香酸、コハク酸、酢酸、乳酸、グリセロリン酸、D-グルクロン酸、およびD-グルコン酸が挙げられる。様々な塩形成剤および溶媒を使用して単離した塩のデータを表6A〜表6Hに示す。
（表６Ａ）塩化水素塩(85a)
Figure 2016516714
（表６Ｂ）硫酸塩(85b)
Figure 2016516714
I = 不溶性、S = 可溶性、PS = 部分可溶性。
（表６Ｃ）ベンゼンスルホン酸塩(85c)
Figure 2016516714
（表６Ｄ）トルエンスルホン酸塩(85d)
Figure 2016516714
（表６Ｅ）マロン酸塩(85e)
Figure 2016516714
（表６Ｆ）酒石酸水素塩(85f)
Figure 2016516714
（表６Ｇ）マレイン酸塩(85g)
Figure 2016516714
（表６Ｈ）メタンスルホン酸塩(85h)
Figure 2016516714
実施例40
N2,N6-ジイソブチル-N4,N8-ジメチル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン(86)および対応する塩酸塩(87a)(スキーム17)
N 2 ,N 6 -ジイソブチル-N 4 ,N 8 -ジメチル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン(86)
2,6-ジクロロ-N4,N8-ジメチル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-4,8-ジアミン(25)(350mg、1.35mmol)およびイソブチルアミン(805μL、8.10mmol)のn-ブタノール(5.0mL)中混合物を密閉バイアル中にて120℃で20時間加熱した。さらなるイソブチルアミン(805μL、8.10mmol)を加え、加熱を68時間続けた。冷却後、飽和NaHCO3溶液(30mL)を加え、得られた懸濁液をCH2Cl2(3x30mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を水(75mL)で洗浄し、固体無水Na2SO4で乾燥させた。濾過後、溶媒を除去し、残渣をCH2Cl2からCH2Cl2/MeOH(9:1)までの勾配溶離を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製してN2,N6-ジイソブチル-N4,N8-ジメチル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン塩酸塩(86)(180mg、40%y)を得た。
Figure 2016516714
N 2 ,N 6 -ジイソブチル-N 4 ,N 8 -ジメチル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン塩酸塩(87a)
化合物(20a)について記載の手順を使用してN2,N6-ジイソブチル-N4,N8-ジメチル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン塩酸塩(86)(170mg、0.51mmol)を1,4-ジオキサン/EtOH(1/1)中にて2M HCl/ジエチルエーテルで処理した(170mg、90%y)。
Figure 2016516714
融点: 208〜210℃。
実施例41
N2,N6-ジアリル-N4,N8-ジメチル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン(88)および対応する塩酸塩(89a)(スキーム17)
N 2 ,N 6 -ジアリル-N 4 ,N 8 -ジメチル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン(88)
2,6-ジクロロ-N4,N8-ジメチル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-4,8-ジアミン(25)(350mg、1.35mmol)およびアリルアミン(293μL、8.10mmol)のn-ブタノール(5.0mL)中混合物を密閉バイアル中にて120℃で144時間加熱した。冷却後、飽和NaHCO3溶液(30mL)を加え、得られた懸濁液をEtOAc(3x10mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を水(30mL)、次にブライン溶液(30mL)で洗浄し、固体無水Na2SO4で乾燥させた。濾過後、溶媒を除去し、残渣をCHCl3からCHCl3/EtOAc(4:1)までの勾配溶離を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製してN2,N6-ジアリル-N4,N8-ジメチル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン(88)(151mg、37%)を得た。
Figure 2016516714
N 2 ,N 6 -ジアリル-N 4 ,N 8 -ジメチル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン塩酸塩(89a)
化合物(20a)について記載の手順を使用してN2,N6-ジアリル-N4,N8-ジメチル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン(88)(147mg、0.49mmol)を1,4-ジオキサン中にて2M HCl/ジエチルエーテルで処理した(140mg、85%y)。
Figure 2016516714
融点: 212〜214℃。
Figure 2016516714
実施例42
2-クロロ-6-(N,N'-ジメチル-ヒドラジノ)-N4,N8-ジメチル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-4,8-ジアミン(90)および2,6-ビス-(N,N'-ジメチル-ヒドラジノ)-N4,N8-ジメチル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-4,8-ジアミン(91)(スキーム18)
2,6-ジクロロ-N4,N8-ジメチル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-4,8-ジアミン(25)(600mg、2.32mmol)、N,N'-ジメチル-ヒドラジン二塩酸塩(926mg、6.96mmol)、およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(2.6mL、15.08mmol)の1,4-ジオキサン(15.0mL)中混合物を80℃で20時間加熱した。さらなるN,N'-ジメチル-ヒドラジン二塩酸塩(309mg、2.32mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.87mL、5.03mmol)を加え、加熱を24時間続けた。飽和NaHCO3溶液(30mL)を加え、懸濁液をCH2Cl2(3x30mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を水(75mL)で洗浄し、固体無水Na2SO4で乾燥させた。濾過後、溶媒を除去し、残渣をCH2Cl2からCH2Cl2/MeOH(97:3)までの勾配溶離を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して2-クロロ-6-(N,N'-ジメチル-ヒドラジノ)-N4,N8-ジメチル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-4,8-ジアミン(90)(310mg、47%y)および2,6-ビス-(N,N'-ジメチル-ヒドラジノ)-N4,N8-ジメチル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-4,8-ジアミン(91)(160mg、23%y)を得た。
Figure 2016516714
融点: 219〜221℃。
化合物(90):
Figure 2016516714
実施例43
6-(N,N'-ジメチル-ヒドラジノ)-N2,N2,N4,N8-テトラメチル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン(92)および対応する塩酸塩(93a)(スキーム18)
2-クロロ-6-(N,N'-ジメチル-ヒドラジノ)-N4,N8-ジメチル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-4,8-ジアミン(90)(260mg、0.92mmol)および2Mジメチルアミン/THF(4.6mL、9.20mmol)の1,4-ジオキサン(5.0mL)中混合物を密閉バイアル中にて135℃で20時間加熱した。揮発物を除去し、残渣を飽和NaHCO3溶液(20mL)とCH2Cl2(20mL)との間で分配した。水相を分離し、CH2Cl2(2x20mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を水(30mL)で洗浄し、固体無水Na2SO4で乾燥させた。濾過後、溶媒を除去し、残渣をCH2Cl2からCH2Cl2/MeOH(95:5)までの勾配溶離を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して6-(N,N'-ジメチル-ヒドラジノ)-N2,N2,N4,N8-テトラメチル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン(92)(180mg、67%y)を得た。
Figure 2016516714
化合物(20a)について記載の手順を使用して6-(N,N'-ジメチル-ヒドラジノ)-N2,N2,N4,N8-テトラメチル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン(92)(170mg、0.58mmol)を1,4-ジオキサン中にて2M HCl/ジエチルエーテルで処理した(155mg、81%y)。
Figure 2016516714
融点: 273〜275℃。
Figure 2016516714
実施例44
N4,N8-ジメチル-6-プロポキシ-N2-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン(94)および対応する塩酸塩(95a)(スキーム19)
プロパノール(10mL)にNaH(ミネラルオイル中60%懸濁液)(188mg、4.72mmol)を数回に分けて0℃で加えた。混合物を0℃で10分間攪拌した後、6-クロロ-N2-n-プロピル-N4,N8-ジメチル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン(54)(250mg、0.89mmol)を加えた。混合物を110℃で16時間加熱した。揮発物を除去し、残渣を飽和NH4Cl溶液(30mL)とCH2Cl2(30mL)との間で分配した。水相を分離し、CH2Cl2(2x30mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を水(50mL)で洗浄し、固体無水Na2SO4で乾燥させた。濾過後、溶媒を除去し、残渣を、PE/EtOAc(1:1)を溶離液として使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、N4,N8-ジメチル-N2-n-プロピル-6-プロポキシ-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン(94)(227mg、84%)を得た。
Figure 2016516714
化合物(20a)について記載の手順を使用してN4,N8-ジメチル-N2-n-プロピル-6-プロポキシ-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン(94)(227mg、0.74mmol)を1,4-ジオキサン中にて2M HCl/ジエチルエーテルで処理した(241mg、95%y)。
Figure 2016516714
融点: 203〜205℃。
実施例45
N4,N8-ジメチル-N2-n-プロピル-6-プロピルスルファニル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン(96)および対応する塩酸塩(97a)(スキーム19)
プロパンチオール(89μL、0.98mmol)をDMF(4mL)に溶解させ、THF中NaHMDS(1.0M、1.06mL、1.06mmol)を周囲温度で加えた。15分間攪拌後、この透明溶液を6-クロロ-N2-n-プロピル-N4,N8-ジメチル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン(54)(250mg、0.89mmol)のDMF(6mL)溶液に加えた。攪拌を周囲温度で3時間続けた後、反応液を60℃で16時間加熱した。この後、水(30mL)を加え、得られた懸濁液をEtOAc(3x30mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を水(50mL)で洗浄し、固体無水Na2SO4で乾燥させた。濾過後、溶媒を除去し、残渣を、PE/EtOAc(1:1)を溶離液として使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、N4,N8-ジメチル-N2-n-プロピル-N4,N8-ジメチル-6-プロピルスルファニル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン(96)(263mg、92%y)を得た。
Figure 2016516714
化合物(20a)について記載の手順を使用してN4,N8-ジメチル-N2-n-プロピル-6-プロピルスルファニル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン(96)(250mg、0.78mmol)をジエチルエーテル中にて2M HCl/ジエチルエーテルで処理した(262mg、94%y)。
Figure 2016516714
融点: 218〜220℃。
実施例46
6-ベンジルオキシ-N4,N8-ジメチル-N2-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン(98)および対応する塩酸塩(99a)(スキーム19)
NaH(ミネラルオイル中60%)(416mg、10.4mmol)の1,4-ジオキサン(10mL)懸濁液にベンジルアルコール(1.0mL、9.60mmol)を0℃で加えた。混合物を0℃で30分間攪拌した後、6-クロロ-N4,N8-ジメチル-N2-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン(54)(450mg、1.60mmol)を加えた。混合物を110℃で1時間加熱した。揮発物を除去し、残渣を飽和NH4Cl溶液(30mL)とCH2Cl2(30mL)との間で分配した。水相を分離し、CH2Cl2(2x30mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を水(50mL)で洗浄し、固体無水Na2SO4で乾燥させた。濾過後、溶媒を除去し、残渣をPE/EtOAc(9:1)からPE/EtOAc(1:9)までの勾配溶離を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製してN4,N8-ジメチル-N2-n-プロピル-N4,N8-ジメチル-6-ベンジルオキシ-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン(98)(465mg、82%y)を得た。
Figure 2016516714
化合物(20a)について記載の手順を使用してN4,N8-ジメチル-N2-n-プロピル-6-ベンジルオキシ-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン(98)(100mg、0.28mmol)をジエチルエーテル中にて2M HCl/ジエチルエーテルで処理した(104mg、95%y)。
Figure 2016516714
融点: 194〜196℃。
実施例47
4,8-ビス-メチルアミノ-6-プロピルアミノ-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2-オール(100)および対応する塩酸塩(101a)(スキーム19)
N4,N8-ジメチル-N2-n-プロピル-6-ベンジルオキシ-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン(98)(330mg、0.93mmol)および10% Pd/C(25mg)のEtOAc(7mL)中混合物を大気圧にて4時間水素化した。反応混合物をセライトを通じて濾過し、セライトパッドを熱MeOHで洗浄した。濾液を蒸発させた。残渣をEtOAc(80mL)で処理し、得られた析出物を濾過し、乾燥させて4,8-ビス-メチルアミノ-6-プロピルアミノ-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2-オール(100)(160mg、65%y)を得た。
Figure 2016516714
化合物(20a)について記載の手順を使用して4,8-ビス-メチルアミノ-6-プロピルアミノ-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2-オール(100)(140mg、0.53mmol)を1,4-ジオキサン/EtOH(1/1)中にて2M HCl/EtOHで処理した(135mg、85%y)。
Figure 2016516714
融点: 238〜240℃。
Figure 2016516714
実施例48
4,8-ビス-メチルアミノ-6-n-プロピルアミノ-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2-カルボニトリル(102)および対応する塩酸塩(103a)(スキーム20)
6-クロロ-N4,N8-ジメチル-N2-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン(54)(500mg、1.77mmol)のDMSO(4mL)溶液にKCN(243mg、3.73mmol)を加えた。反応混合物を140℃で40時間加熱した。反応混合物を飽和塩化ナトリウム溶液(100mL)に注いだ。得られた懸濁液をEtOAc(3x50mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を水(50mL)で洗浄し、固体無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をPE/EtOAc(99:1)からPE/EtOAc(6:1)までの勾配溶離を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して4,8-ビス-メチルアミノ-6-n-プロピルアミノ-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2-カルボニトリル(102)(450mg、94%)を得た。
Figure 2016516714
化合物(20a)について記載の手順を使用して4,8-ビス-メチルアミノ-6-n-プロピルアミノ-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2-カルボニトリル(102)(140mg、0.51mmol)をメタノール中にて2M HCl/ジエチルエーテルで処理した(125mg、79%y)。
Figure 2016516714
融点: 201〜204℃。
実施例49
N4,N8-ジメチル-N2-n-プロピル-6-(アミノメチル)-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン(104)および対応する塩酸塩(105a)(スキーム20)
4,8-ビス-メチルアミノ-6-n-プロピルアミノ-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2-カルボニトリル(102)(200mg、0.73mmol)およびRe-Ni(H2O中50%スラリー、75mg)のEtOH(10mL)中混合物を10atmで90分間水素化した。反応混合物をセライトを通じて濾過し、濾液を蒸発させた。残渣をCH2Cl2/MeOH(9/1)から(1:1)までの勾配溶離を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製してN4,N8-ジメチル-N2-n-プロピル-6-アミノメチル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン(104)(110mg、55%y)を得た。
Figure 2016516714
化合物(29a)について記載の手順を使用してN4,N8-ジメチル-N2-n-プロピル-N4,N8-ジメチル-6-アミノメチル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン(104)(110mg、0.40mmol)を1,4-ジオキサン中にて2M HCl/ジエチルエーテルで処理して定量的収率(125mg、約100%y)で得た。
Figure 2016516714
融点: 290℃(摂氏)。
実施例50
6-カルバモイル-N4,N8-ジメチル-N2-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン(106)および対応する塩酸塩(107a)(スキーム20)
4,8-ビス-メチルアミノ-6-n-プロピルアミノ-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2-カルボニトリル(102)(230mg、0.84mmol)および0.2N NaOH(3mL)の1,4-ジオキサン(3mL)中混合物を100℃で1時間加熱した。水(15mL)を加え、得られた懸濁液をEtOAc(3x20mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を水(50mL)、次にブライン溶液(50mL)で洗浄し、固体無水Na2SO4で乾燥させた。濾過後、溶媒を除去し、残渣をCHCl3/EtOAc(9:1)からCHCl3/EtOAc/MeOH(4:2:1)までの勾配溶離を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して6-カルバモイル-N4,N8-ジメチル-N2-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン(106)(185mg、76%y)を得た。
Figure 2016516714
化合物(20a)について記載の手順を使用して6-カルバモイル-N4,N8-ジメチル-N2-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン(106)(150mg、0.52mmol)を1,4-ジオキサン中にて4M HCl/1,4-ジオキサンで処理した(140mg、82%y)。
Figure 2016516714
融点300℃超。
実施例51
4,8-ビス-メチルアミノ-6-n-プロピルアミノ-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2-カルボン酸(108)(スキーム20)
4,8-ビス-メチルアミノ-6-n-プロピルアミノ-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2-カルボニトリル(102)(300mg、1.10mmol)および2N NaOH(3mL)の1,4-ジオキサン(3mL)中混合物を105℃で20時間加熱した。反応混合物を5% KHSO4溶液で酸性化した(pH 4)。CH2Cl2(10mL)の添加時に白色析出物が形成され、それを濾過した後、0.1% HCOOHから0.1% HCOOH中95% MeCNまでの勾配溶離を使用する逆相クロマトグラフィーで精製して4,8-ビス-メチルアミノ-6-n-プロピルアミノ-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2-カルボン酸(108)(130mg、41%y)を得た。
Figure 2016516714
融点: 218〜220℃。
実施例52
N-(n-プロピル)-[4,8-ビス-メチルアミノ-6-n-プロピルアミノ-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2-イル]-アミジン(109)および対応する塩酸塩(110a)(スキーム20)
4,8-ビス-メチルアミノ-6-n-プロピルアミノ-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2-カルボニトリル(102)(270mg mg、0.99mmol)、NaOAc(123mg、1.5mmol)、およびn-プロピルアミン(124μL、1.5mmol)のMeOH(5mL)中混合物を110℃で2時間加熱した。揮発物を除去し、残渣を飽和NaHCO3溶液(15mL)とCHCl3(15mL)との間で分配した。水相を分離し、CHCl3(2x15mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を水(50mL)で洗浄し、固体無水Na2SO4で乾燥させた。濾過後、溶媒を除去し、残渣を水中10% MeOHから95% MeOHまでの勾配溶離を使用する逆相クロマトグラフィーで精製してN-(n-プロピル)-[4,8-ビス-メチルアミノ-6-n-プロピルアミノ-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2-イル]-アミジン(109)(160mg、49%y)を得た。
Figure 2016516714
化合物(20a)について記載の手順を使用してN-(n-プロピル)-[4,8-ビス-メチルアミノ-6-n-プロピルアミノ-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2-イル]-アミジン(109)(150mg、0.45mmol)を1,4-ジオキサン中にて2M HCl/ジエチルエーテルで処理した(160mg、97%y)。
Figure 2016516714
融点: 172℃(摂氏)。
Figure 2016516714
実施例53
N4,N8-ジメチル-N2-n-プロピル-6-(4-フルオロフェニル)-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン(111)および対応する塩酸塩(112a)(スキーム21)
6-クロロ-N2-n-プロピル-N4,N8-ジメチル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン(54)(190mg、0.67mmol)、4-フルオロフェニルボロン酸(141mg、1.01mmol)、2M Na2CO3溶液(1.5mL)、およびPd(PPh3)4(35mg、0.03mmol)のジメトキシエタン中混合物をアルゴン雰囲気下、105℃で4時間加熱した。反応混合物を冷却し、水(15mL)を加え、得られた懸濁液をEtOAc(3x15mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を水(30mL)、次にブライン溶液(30mL)で洗浄し、固体無水Na2SO4で乾燥させた。濾過後、溶媒を除去し、残渣をPE/EtOAc(9:1)からPE/EtOAc(2:1)までの勾配溶離を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製してN4,N8-ジメチル-N2-n-プロピル-6-(4-フルオロ-フェニル)-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン(111)(125mg、55%y)を得た。
Figure 2016516714
化合物(29a)について記載の手順を使用してN4,N8-ジメチル-N2-n-プロピル-6-(4-フルオロ-フェニル)-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン(111)(100mg、0.29mmol)をジエチルエーテル/メタノール(10/1)中にて2M HCl/ジエチルエーテルで処理して定量的収率(110mg、約100%y)で得た。
Figure 2016516714
融点:270℃(摂氏)。
実施例54
N2-メチル-N4,N8-ジ-n-プロピル-6-(4-フルオロ-フェニル)-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン(113)および対応する塩酸塩(114a)(スキーム21)
化合物(111)について記載の手順を使用して6-クロロ-N2-メチル-N4,N8-ジ-n-プロピルピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン(20)(250mg、0.81mmol)と4-フルオロフェニルボロン酸(166mg、1.2mmol)とを反応させてN2-メチル-N4,N8-ジ-n-プロピル-6-(4-フルオロ-フェニル)-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン(113)(200mg、67%y)を生成した。
Figure 2016516714
化合物(29a)について記載の手順を使用してN2-メチル-N4,N8-ジ-n-プロピル-6-(4-フルオロフェニル)-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン(113)(190mg、0.51mmol)をエタノール中にて2M HCl/ジエチルエーテルで処理した(207mg、約100%y)。
Figure 2016516714
融点: 277〜279℃。
Figure 2016516714
実施例55
N4,N8-ジメチル-N2-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン(115)および対応する塩酸塩(116a)
6-クロロ-N2-n-プロピル-N4,N8-ジメチル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン(54)(440mg、1.42mmol)、トリエチルアミン(185μL、1.32mmol)、および10% Pd/C(160mg)のEtOH(10mL)中混合物を10気圧で24時間水素化した。反応混合物をセライトを通じて濾過し、濾液を蒸発させた。残渣をEtOAc(80mL)に溶解させ、水(3x30mL)、次にブライン溶液(30mL)で洗浄し、固体無水Na2SO4で乾燥させた。濾過後、溶媒を除去し、残渣をPE/EtOAc(9:1)からPE/EtOAc(1:2)までの勾配溶離を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製してN4,N8-ジメチル-N2-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン(115)(185mg、84%y)を得た。
Figure 2016516714
化合物(29a)について記載の手順を使用してN4,N8-ジメチル-N2-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン(115)(175mg、0.71mmol)をジエチルエーテル中にて2M HCl/ジエチルエーテルで処理して定量的収率(200mg、約100%y)で得た。
Figure 2016516714
融点: 180〜182℃。
実施例56
6-n-ブチル-N2-メチル-N4,N8-ジ-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン(117)および対応する塩酸塩(118a)
6-クロロ-N2-メチル-N4,N8-ジ-n-プロピルピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン(20)(400mg、1.29mmol)、ブチルボロン酸(223mg、2.19mmol)、K2CO3(535mg、3.87mmol)、Ag2O(748mg、3.23mmol)、およびPd(dppf)Cl2xCH2Cl2(114mg、0.14mmol)のTHF(1.0mL)および1,4-ジオキサン(7.0mL)中混合物をアルゴン雰囲気下、115℃で20時間加熱した。ブチルボロン酸(120mg、1.18mmol)およびPd(dppf)Cl2xCH2Cl2(60mg、0.07mmol)を加え、加熱を48時間続けた。反応混合物を冷却し、セライトを通じて濾過した。飽和NaHCO3溶液(20mL)を濾液に加え、得られた懸濁液をCH2Cl2(2x20mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を水(30mL)で洗浄し、固体無水Na2SO4で乾燥させた。濾過後、溶媒を除去し、残渣をPE/EtOAc(20:1)からPE/EtOAc(5:2)までの勾配溶離を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して6-n-ブチル-N2-メチル-N4,N8-ジ-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン(117)(240mg、56%y)を得た。
Figure 2016516714
化合物(29a)について記載の手順を使用して6-n-ブチル-N2-メチル-N4,N8-ジ-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン(117)(230mg、0.69mmol)をジエチルエーテル中にて2M HCl/ジエチルエーテルで処理した(255mg、約100%y)。
Figure 2016516714
融点: 125〜127℃。
実施例57
6-メトキシ-N2-メチル-N4,N8-ジ-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン(119)および対応する塩酸塩(120a)
6-クロロ-N2-メチル-N4,N8-ジ-n-プロピルピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン(20)(300mg、0.97mmol)およびNaOMe(MeOH中4M; 620μL)のメタノール(5mL)中混合物を105℃で48時間加熱した。揮発物を除去し、残渣を飽和NH4Cl溶液(30mL)とCH2Cl2(30mL)との間で分配した。水相を分離し、CH2Cl2(2x30mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を水(50mL)で洗浄し、固体無水Na2SO4で乾燥させた。濾過後、溶媒を除去し、残渣をCH2Cl2からCH2Cl2/MeOH(97:3)までの勾配溶離を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して6-メトキシ-N2-メチル-N4,N8-ジ-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン(119)(225mg、76%y)を得た。
Figure 2016516714
化合物(29a)について記載の手順を使用して6-メトキシ-N2-メチル-N4,N8-ジ-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン(119)(210mg、0.69mmol)をエタノール中にて2M HCl/ジエチルエーテルで処理した(235mg、約100%y)。
Figure 2016516714
融点: 201〜204℃。
実施例58
6-メチルアミノ-4,8-ビス-n-プロピルアミノ-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2-カルボニトリル(121)および対応する塩酸塩(122a)
化合物(102)について記載の手順を使用して6-クロロ-N2-メチル-N4,N8-ジ-n-プロピルピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン(20)(250mg、0.81mmol)とKCNとを反応させて6-メチルアミノ-4,8-ビス-n-プロピルアミノ-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2-カルボニトリル(121)(170mg、70%y)を生成した。
Figure 2016516714
化合物(20a)について記載の手順を使用して6-メチルアミノ-4,8-ビス-n-プロピルアミノ-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2-カルボニトリル(121)(160mg、0.53mmol)をメタノール中にて2M HCl/ジエチルエーテルで処理した(130mg、73%y)。
Figure 2016516714
融点: 204〜206℃。
実施例59
N2,N4,N6,N8-テトラエチル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン(124)および対応する塩酸塩(125a)
2,6-ジクロロ-N 4 ,N 8 -ジエチル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-4,8-ジアミン(123)
2,4,6,8-テトラクロロ-ピリミド[5,4-d]ピリミジン(1)(800mg、2.96mmol)のTHF(10mL)溶液に2Mエチルアミン/THF(6.69mL、13.38mmol)溶液を0℃で加えた。反応混合物を室温で1時間攪拌した。水(30mL)を加え、得られた析出物を濾過し、水(10mL)で洗浄し、P2O5で乾燥させて2,6-ジクロロ-N4,N8-ジエチル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-4,8-ジアミン(123)(745mg、88%)を得た。
Figure 2016516714
N 2 ,N 4 ,N 6 ,N 8 -テトラエチル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン(124)
2,6-ジクロロ-N4,N8-ジエチル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-4,8-ジアミン(123)およびethylamine(70%水溶液、2.00mL)のn-ブタノール(3mL)中混合物を100℃で44時間加熱した。揮発物を蒸発により除去し、残渣をCH2Cl2(20mL)と飽和NaHCO3溶液(20mL)との間で分配した。水相を分離し、CH2Cl2(2x20mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を水(50mL)で洗浄し、固体無水Na2SO4で乾燥させた。濾過後、溶媒を除去し、残渣をCH2Cl2からCH2Cl2/EtOH(98:2)までの勾配溶離を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製してN2,N4,N6,N8-テトラエチル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン(124)(233mg、91%y)を得た。
Figure 2016516714
N 2 ,N 4 ,N 6 ,N 8 -テトラエチル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン塩酸塩(125a)
化合物(29a)について記載の手順を使用してN2,N4,N6,N8-テトラエチル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン(124)(220mg、0.72mmol)を1,4-ジオキサン/EtOH(1/1)中にて4M HCl/1,4-ジオキサンで処理した(245mg、約100%y)。
Figure 2016516714
融点: 247℃(摂氏)。
実施例60
N4,N8-ジエチル-N2,N6-ジ-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン(126)および対応する塩酸塩(127a)
2,6-ジクロロ-N4,N8-ジエチル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-4,8-ジアミン(123)(245mg、0.85mmol)およびn-プロピルアミン(352μL、4.27mmol)のn-ブタノール(5.0mL)中混合物を130℃で44時間加熱した。揮発物を蒸発により除去し、残渣をCH2Cl2(20mL)と飽和NaHCO3溶液(20mL)との間で分配した。水相を分離し、CH2Cl2(2x20mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を水(50mL)で洗浄し、固体無水Na2SO4で乾燥させた。濾過後、溶媒を除去し、残渣をCH2Cl2からCH2Cl2/EtOH(98:2)までの勾配溶離を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製してN4,N8-ジエチル-N2,N6-ジ-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン(126)(220mg、78%y)を得た。
Figure 2016516714
化合物(29a)について記載の手順を使用してN4,N8-ジエチル-N2,N6-ジ-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン(126)(220mg、0.66mmol)を1,4-ジオキサン/EtOH(1/1)中にて4M HCl/1,4-ジオキサンで処理した(244mg、約100%y)。
Figure 2016516714
融点: 248℃(摂氏)。
実施例61
N2,N6-ビス-シクロプロピルメチル-N4,N8-ジエチル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン(128)および対応する塩酸塩(129a)
2,6-ジクロロ-N4,N8-ジエチル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-4,8-ジアミン(123)(245mg、0.85mmol)およびシクロプロピルメチルアミン(370μL、4.27mmol)のn-ブタノール(5.0mL)中混合物を密閉バイアル中にて130℃で44時間加熱した。揮発物を蒸発により除去し、残渣をCH2Cl2(20mL)と飽和NaHCO3溶液(20mL)との間で分配した。水相を分離し、CH2Cl2(2x20mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を水(50mL)で洗浄し、固体無水Na2SO4で乾燥させた。濾過後、溶媒を除去し、残渣をCH2Cl2からCH2Cl2/MeOH(9:1)までの勾配溶離を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製してN2,N6-ビス-シクロプロピルメチル-N4,N8-ジエチル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン(128)(135mg、45%y)を得た。
Figure 2016516714
化合物(29a)について記載の手順を使用してN2,N6-ビス-シクロプロピルメチル-N4,N8-ジエチル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン(128)(135mg、0.66mmol)を1,4-ジオキサン/EtOH(1/1)中にて4M HCl/1,4-ジオキサンで処理した(148mg、約100%y)。
Figure 2016516714
融点: 243〜245℃。
実施例62
N2,N6-ジエチル-N4,N8-ビス-シクロプロピルメチル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン(131)および対応する塩酸塩(132a)
2,6-ジクロロ-N 4 ,N 8 -ビス-シクロプロピルメチル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン(130)
2,4,6,8-テトラクロロ-ピリミド[5,4-d]ピリミジン(1)(500mg、1.85mmol)のTHF(8mL)溶液にシクロプロピルメチルアミン(802μL、9.25mmol)を0℃で加えた。反応混合物を室温で3時間攪拌した。次に水(30mL)を加え、得られた懸濁液をCH2Cl2(3x20mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を水(50mL)で洗浄し、固体無水Na2SO4で乾燥させた。濾過後、溶媒を除去し、残渣をジエチルエーテルでトリチュレートした。得られた析出物を濾過し、乾燥させて2,6-ジクロロ-N4,N8-ビス-シクロプロピルメチル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン(130)(480mg、76%y)を得た。
Figure 2016516714
N 2 ,N 6 -ジエチル-N 4 ,N 8 -ビス-シクロプロピルメチル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン(131)
2,6-ジクロロ-N4,N8-ビス-シクロプロピルメチル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン(130)(220mg、0.65mmol)およびエチルアミン(70%水溶液、1.00mL)の1,4-ジオキサン(5.0mL)中混合物を130℃で144時間加熱した。揮発物を蒸発により除去し、残渣をCH2Cl2(20mL)と飽和NaHCO3溶液(20mL)との間で分配した。水相をCH2Cl2(2x30mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を水(50mL)で洗浄し、固体無水Na2SO4で乾燥させた。濾過後、溶媒を除去し、残渣をPE/EtOAc(5:1)からPE/EtOAc(1:1)までの勾配溶離を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製してN2,N6-ジエチル-N4,N8-ビス-シクロプロピルメチル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン(131)(190mg、82%)を得た。
Figure 2016516714
N 2 ,N 6 -ジエチル-N 4 ,N 8 -ビス-シクロプロピルメチル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン塩酸塩(132a)
化合物(20a)について記載の手順を使用してN2,N6-ジエチル-N4,N8-ビス-シクロプロピルメチル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン(131)(170mg、0.45mmol)を1,4-ジオキサン中にて2M HCl/ジエチルエーテルで処理した(140mg、74%y)。
Figure 2016516714
融点: 198〜200℃。
実施例63
N2,N2,N6-トリエチル-N4,N8-ビス-シクロプロピルメチル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン(134)および対応する塩酸塩(135a)
6-クロロ-N 2 -エチル-N 4 ,N 8 -ビス-シクロプロピルメチル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン(133)
2,6-ジクロロ-N4,N8-ビス-シクロプロピルメチル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン(130)(235mg、0.71mmol)およびエチルアミン(70%水溶液、1.00mL)のn-ブタノール(5.0mL)中混合物を80℃で18時間加熱した。揮発物を蒸発により除去し、残渣をCH2Cl2(20mL)と飽和NaHCO3溶液(20mL)との間で分配した。水相を分離し、CH2Cl2(2x30mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を水(50mL)で洗浄し、固体無水Na2SO4で乾燥させた。濾過後、溶媒を除去して6-クロロ-N2-エチル-N4,N8-ビス-シクロプロピルメチル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン(133)(247mg、100%)を得た。ESI-MS (m/z): 348, 350 [M+H]+。
N 2 ,N 2 ,N 6 -トリエチル-N 4 ,N 8 -ビス-シクロプロピルメチル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン(134)
6-クロロ-N2-エチル-N4,N8-ビス-シクロプロピルメチル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン(133)(243mg、0.70mmol)およびジエチルアミン(1.0mL)のn-ブタノール(4.0mL)中混合物を密閉バイアル中にて130℃で110時間加熱した。揮発物を蒸発により除去し、残渣をCH2Cl2(35mL)と飽和NaHCO3溶液(30mL)との間で分配した。水相を分離し、CH2Cl2(2x30mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を水(40mL)で洗浄し、固体無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をPE/EtOAc(9:1)からPE/EtOAc(1:1)までの勾配溶離を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製してN2,N2,N6-トリエチル-N4,N8-ビス-シクロプロピルメチル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン(134)(210mg、78%y)を得た。
Figure 2016516714
N 2 ,N 2 ,N 6 -トリエチル-N 4 ,N 8 -ビス-シクロプロピルメチル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン塩酸塩(135a)
化合物(20a)について記載の手順を使用してN2,N2,N6-トリエチル-N4,N8-ビス-シクロプロピルメチル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン(134)(190mg、0.49mmol)と2M HCl/ジエチルエーテルとを1,4-ジオキサン中で反応させた(170mg、82%y)。
Figure 2016516714
融点: 215〜217℃。
実施例64
N2,N6-ジエチル-N4,N8-ジ-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン(136)および対応する塩酸塩(137a)
化合物(32)について記載の手順を使用して2,6-ジクロロ-N4,N8-ジ-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-4,8-ジアミン(2)(250mg、0.79mmol)とエチルアミン(70%水溶液)とを反応させてN2,N6-ジエチル-N4,N8-ジ-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン(136)(175mg、67%y)を生成した。
Figure 2016516714
化合物(20a)について記載の手順を使用してN2,N6-ジエチル-N4,N8-ジ-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン(136)(160mg、0.48mmol)を1,4-ジオキサン中にて2M HCl/ジエチルエーテルで処理した(155mg、87%y)。
Figure 2016516714
融点: 190〜192℃。
実施例65
N2,N6-ジシクロプロピル-N4,N8-ジ-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン(138)
2,6-ジクロロ-N4,N8-ジ-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-4,8-ジアミン(2)(300mg、0.95mmol)およびシクロプロピルアミン(396μL、5.71mmol)のn-ブタノール(3.0mL)中混合物を密閉バイアル中にて130℃で72時間加熱した。さらなるシクロプロピルアミン(263μL、3.80mmol)を加え、加熱を130℃で48時間続けた。揮発物を蒸発により除去し、残渣をCH2Cl2(35mL)と飽和NaHCO3溶液(30mL)との間で分配した。水相を分離し、CH2Cl2(2x30mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を水(40mL)で洗浄し、固体無水Na2SO4で乾燥させた。濾過後、溶媒を除去し、残渣をCH2Cl2からCH2Cl2/EtOAc(1:1)までの勾配溶離を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製してN2,N6-ジシクロプロピル-N4,N8-ジ-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン(138)(66mg、19%y)を得た。
Figure 2016516714
融点: 210〜212℃。
実施例66
N2,N6-ビス-シクロプロピルメチル-N4,N8-ジ-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン(139)および対応する塩酸塩(140a)
2,6-ジクロロ-N,N'-ジ-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-4,8-ジアミン(2)(300mg、0.95mmol)およびシクロプロピルメチルアミン(1.0mL、11.53mmol)のDMSO(1.0mL)中混合物を密閉バイアル中にて145℃で22時間加熱した。水(10mL)を加え、得られた析出物を濾過し、乾燥させてN2,N6-ビス-シクロプロピルメチル-N4,N8-ジ-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン(139)(320mg、88%y)を得た。
Figure 2016516714
化合物(29a)について記載の手順を使用してN2,N6-ビス-シクロプロピルメチル-N4,N8-ジ-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン(139)(280mg、0.73mmol)をエタノール中にて2M HCl/ジエチルエーテルで処理した。生成物をエタノールから結晶化してN2,N6-ビス-シクロプロピルメチル-N4,N8-ジ-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン塩酸塩(305mg、99%)を得た。
Figure 2016516714
融点: 221〜224℃。
実施例67
N2,N2,N6,N6-テトラメチル-N4,N8-ジ-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン(141)および対応する二塩酸塩(142a)
2,6-ジクロロ-N4,N8-ジ-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-4,8-ジアミン(2)(300mg、0.95mmol)および2Mジメチルアミン/THF(4.75mL、9.50mmol)のn-ブタノール(5.0mL)中混合物を密閉バイアル中にて110℃で40時間加熱した。揮発物を除去し、残渣を飽和NaHCO3溶液(20mL)とCH2Cl2(20mL)との間で分配した。水相を分離し、CH2Cl2(2x20mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を水(30mL)で洗浄し、固体無水Na2SO4で乾燥させた。濾過後、溶媒を除去し、残渣をPE/EtOAc(9:1)からPE/EtOAc(1:1)までの勾配溶離を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製してN2,N2,N6,N6-テトラメチル-N4,N8-ジ-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン(141)(280mg、89%y)を得た。ESI-MS (m/z): 333 [M+H]+。
化合物(3a)について記載の手順を使用してN2,N2,N6,N6-テトラメチル-N4,N8-ジ-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン(141)(270mg、0.81mmol)を1,4-ジオキサン/エタノール(3/1)中にて2M HCl/ジエチルエーテルで処理した(270mg、82%y)。
Figure 2016516714
融点: 240〜242℃。C16H30Cl2N8の分析計算値: C, 47.41; H, 7.46; N, 27.64。実測値: C, 47.33; H, 7.46; N, 27.45。
実施例68
N4,N8-ジアリル-N2,N6-ジメチル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン(144)および対応する塩酸塩(145a)
N 4 ,N 8 -ジアリル-2,6-ジクロロ-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-4,8-ジアミン(143)
2,4,6,8-テトラクロロ-ピリミド[5,4-d]ピリミジン(1)(700mg、2.59mmol)のTHF(20mL)溶液にTHF(5mL)中アリルアミン(815μL、10.89mmol)を0℃で滴下した。反応混合物を0℃で90分間、次に室温で30分間攪拌した。飽和NaHCO3溶液(30mL)を加え、得られた懸濁液をEtOAc(3x30mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を水(50mL)、次にブライン溶液(50mL)で洗浄し、固体無水Na2SO4で乾燥させた。濾過後、溶媒を除去してN4,N8-ジアリル-2,6-ジクロロ-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-4,8-ジアミン(143)(730mg、91%y)を得た。
Figure 2016516714
N 4 ,N 8 -ジアリル-N 2 ,N 6 -ジメチル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン(144)
N4,N8-ジアリル-2,6-ジクロロ-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-4,8-ジアミン(143)(350mg、1.12 mmol)およびメチルアミン(40%水溶液、1.0mL)のn-ブタノール(1.0mL)中混合物を密閉バイアル中にて130℃で40時間加熱した。反応混合物を冷却し、飽和NaHCO3溶液(30mL)を加え、得られた懸濁液をEtOAc(3x15mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を水(30mL)、次にブライン溶液(30mL)で洗浄し、固体無水Na2SO4で乾燥させた。濾過後、生成物をPE/EtOAc(20:1)からPE/EtOAc(1:2)までの勾配溶離を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製してN4,N8-ジアリル-N2,N6-ジメチル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン(144)(225mg、67%)を得た。
Figure 2016516714
N 4 ,N 8 -ジアリル-N 2 ,N 6 -ジメチル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン塩酸塩(145a)
化合物(20a)について記載の手順を使用してN4,N8-ジアリル-N2,N6-ジメチル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン(144)(220mg、0.73mmol)を1,4-ジオキサン/エタノール(1/1)中にて2M HCl/ジエチルエーテルで処理した(130mg、89%y)。
Figure 2016516714
融点: 224〜226℃。
実施例69
N2,N4,N8-トリアリル-6-[4-(4-フルオロベンジル)-ピペラジン-1-イル]-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン(147)および対応する二塩酸塩(148a)(スキーム22)
6-クロロ-N 2 ,N 4 ,N 8 -トリアリル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン(146)
2,6-ジクロロ-N4,N8-ジアリル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-4,8-ジアミン(143)(311mg、1.00mmol)およびアリルアミン(340μL、4.50mmol)のn-ブタノール(1.0mL)中混合物を密閉バイアル中にて70℃で16時間加熱した。飽和NaHCO3溶液(20mL)を加え、得られた懸濁液をEtOAc(3x15mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を水(50mL)、次にブライン溶液(30mL)で洗浄し、固体無水Na2SO4で乾燥させた。濾過後、生成物をPE/EtOAc(20:1)からPE/EtOAc(1:2)までの勾配溶離を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して6-クロロ-N2,N4,N8-トリアリル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン(146)(230mg、69%y)を得た。
Figure 2016516714
N 2 ,N 4 ,N 8 -トリアリル-6-[4-(4-フルオロベンジル)-ピペラジン-1-イル]-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン(147)
6-クロロ-N2,N4,N8-トリアリル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン(146)(175mg、0.53mmol)および1-(4-フルオロベンジル)-ピペラジン(206mg、1.06mmol)のn-ブタノール(5.0mL)中混合物を密閉バイアル中にて70℃で60時間加熱した。飽和NaHCO3溶液(20mL)を加え、得られた懸濁液をEtOAc(3x25mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を水(50mL)、次にブライン溶液(30mL)で洗浄し、固体無水Na2SO4で乾燥させた。濾過後、生成物をPE/EtOAc(20:1)からPE/EtOAc(2:1)までの勾配溶離を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製してN2,N4,N8-トリアリル-6-[4-(4-フルオロベンジル)-ピペラジン-1-イル]-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン(147)(210mg、81%y)を得た。
Figure 2016516714
N 2 ,N 4 ,N 8 -トリアリル-6-[4-(4-フルオロベンジル)-ピペラジン-1-イル]-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン二塩酸塩(148a)
化合物(20a)について記載の手順を使用してN2,N4,N8-トリアリル-6-[4-(4-フルオロベンジル)-ピペラジン-1-イル]-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン(147)(200mg、0.41mmol)を1,4-ジオキサン中にて2M HCl/ジエチルエーテルで処理した(105mg、45%y)。
Figure 2016516714
融点: 239〜241℃。
実施例70
N2,N4,N8-トリアリル-6-{4-[ビス-(4-フルオロフェニル)-メチル]-ピペラジン-1-イル}-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン(149)および対応する二塩酸塩(150a)(スキーム22)
化合物(147)について記載の手順を使用して6-クロロ-N2,N4,N8-トリアリル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン(146)(230mg、0.69mmol)と1-[ビス-(4-フルオロフェニル)-メチル]-ピペラジンとを反応させてN2,N4,N8-トリアリル-6-{4-[ビス-(4-フルオロ-フェニル)-メチル]-ピペラジン-1-イル}-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン(149)(260mg、64%y)を生成した。
Figure 2016516714
化合物(20a)について記載の手順を使用してN2,N4,N8-トリアリル-6-{4-[ビス-(4-フルオロフェニル)-メチル]-ピペラジン-1-イル}-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン(149)(250mg、0.43mmol)を1,4-ジオキサン中にて2M HCl/ジエチルエーテルで処理して収率85%で得た(240mg、85%y)。
Figure 2016516714
融点: 240〜242℃。
Figure 2016516714
実施例71
N2,N2,N6-トリエチル-N4,N8-ジ-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン(151)および対応する塩酸塩(152a)
2,6-ジクロロ-N4,N8-ジ-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-4,8-ジアミン(2)(215mg、0.68mmol)およびエチルアミン(70%水溶液、1.00mL)のn-ブタノール(2.0mL)中混合物を80℃で18時間加熱した。飽和NaHCO3溶液(15mL)を加え、得られた懸濁液をEtOAc(3x15mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を水(20mL)、次にブライン溶液(20mL)で洗浄し、固体無水Na2SO4で乾燥させた。濾過後、溶媒を除去した。残渣をn-ブタノール(2.0mL)に溶解させ、ジエチルアミン(1.0mL)を加えた。混合物を密閉バイアル中にて130℃で60時間加熱した。飽和NaHCO3溶液(15mL)を加え、得られた懸濁液をEtOAc(3x20mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を水(30mL)、次にブライン溶液(30mL)で洗浄し、固体無水Na2SO4で乾燥させた。濾過後、溶媒を除去し、残渣をPE/EtOAc(9:1)からPE/EtOAc(1:1)までの勾配溶離を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製してN2,N2,N6-トリエチル-N4,N8-ジ-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン(151)(222mg、91%)を得た。
Figure 2016516714
化合物(20a)について記載の手順を使用してN2,N2,N6-トリエチル-N4,N8-ジ-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン(151)(207mg、0.57mmol)をジエチルエーテル/エタノール(20/1)中にて2M HCl/ジエチルエーテルで処理した(220mg、97%y)。
Figure 2016516714
融点: 205〜206℃。
実施例72
(4,8-ビス-メチルアミノ-6-n-プロピルアミノ-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-酢酸tert-ブチルエステル(153)および(4,8-ビス-メチルアミノ-6-n-プロピルアミノ-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-酢酸(154)(スキーム23)
6-クロロ-N2-n-プロピル-N4,N8-ジメチル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン(54)(300mg、1.06mmol)、グリシンエチルエステル塩酸塩(297mg、2.13mmol)、およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(732μL、4.24mmol)のn-ブタノール(4.0mL)中混合物を密閉バイアル中にて130℃で90時間加熱した。飽和NaHCO3溶液(15mL)を加え、得られた懸濁液をCH2Cl2(3x30mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を水(50mL)で洗浄し、固体無水Na2SO4で乾燥させた。濾過後、溶媒を除去し、残渣をPE/EtOAc(9:1)からPE/EtOAc(1:3)までの勾配溶離を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して(4,8-ビス-メチルアミノ-6-n-プロピルアミノ-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-酢酸tert-ブチルエステル(153)(150mg、38%y)を得た。ESI-MS (m/z): 377 [M+H]+。
(4,8-ビス-メチルアミノ-6-n-プロピルアミノ-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-酢酸tert-ブチルエステル(153)(150mg、0.40mmol)の1,4-ジオキサン(2mL)溶液に1N NaOH溶液(2mL)を加えた。混合物を周囲温度で1時間攪拌した後、1N HClで中和した(pH 6〜7)。得られた析出物を濾過し、水(5mL)で洗浄し、乾燥させて(4,8-ビス-メチルアミノ-6-n-プロピルアミノ-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-酢酸(154)(60mg、47%y)を得た。
Figure 2016516714
融点: 210〜212℃。
Figure 2016516714
実施例73
N-n-プロピル-[2-(4,8-ビス-メチルアミノ-6-プロピルアミノ-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2-イルアミノ)]-アセトアミド(156)および対応する塩酸塩(157a)
(6-クロロ-4,8-ビス-メチルアミノ-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-酢酸エチルエステル(155)
2,6-ジクロロ-N4,N8-ジメチル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-4,8-ジアミン(25)(207mg、0.80mmol)、グリシンエチルエステル塩酸塩(112mg、0.80mmol)、およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(276μL、1.60mmol)の1,4-ジオキサン(4.0mL)中混合物を密閉バイアル中にて105℃で64時間加熱した。さらなるグリシンエチルエステル塩酸塩(112mg、0.80mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(276μL、1.60mmol)を加え、混合物を80時間加熱した。冷却後、飽和NaHCO3溶液(15mL)を加え、得られた懸濁液をCH2Cl2(3x20mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を水(50mL)で洗浄し、固体無水Na2SO4で乾燥させた。濾過後、溶媒を除去し、残渣をPE/EtOAc(9:1)からPE/EtOAc(1:9)までの勾配溶離を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して(6-クロロ-4,8-ビス-メチルアミノ-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-酢酸エチルエステル(155)を得た。
Figure 2016516714
N-プロピル-[2-(4,8-ビス-メチルアミノ-6-プロピルアミノ-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2-イルアミノ)]-アセトアミド(156)
(6-クロロ-4,8-ビス-メチルアミノ-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-酢酸エチルエステル(155)(204mg、0.63mmol)、n-プロピルアミン(515μL、6.26mmol)のn-ブタノール(4.0mL)中混合物を密閉バイアル中にて125℃で96時間加熱した。飽和NaHCO3溶液(15mL)を加え、得られた懸濁液をCH2Cl2(3x20mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を水(40mL)で洗浄し、固体無水Na2SO4で乾燥させた。濾過後、溶媒を除去し、残渣をCH2Cl2/i-PrOH(97:3)からCH2Cl2/i-PrOH(97:3)(1:1)までの勾配溶離を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製してN-n-プロピル-[2-(4,8-ビス-メチルアミノ-6-プロピルアミノ-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2-イルアミノ)]-アセトアミド(156)(125mg、55%y)を得た。
Figure 2016516714
N-n-プロピル-[2-(4,8-ビス-メチルアミノ-6-プロピルアミノ-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2-イルアミノ)]-アセトアミド塩酸塩(157a)
化合物(20a)について記載の手順を使用してN-n-プロピル-[2-(4,8-ビス-メチルアミノ-6-プロピルアミノ-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2-イルアミノ)]-アセトアミド(156)(113mg、0.31mmol)をジエチルエーテル/エタノール(20/1)中にて2M HCl/ジエチルエーテルで処理した(105mg、85%y)。
Figure 2016516714
融点: 262℃(摂氏)。
Figure 2016516714
実施例74
ラット肝ミクロソーム(RLM)およびヒト肝ミクロソーム(HLM)中での選択された化合物のインビトロ代謝安定性
アッセイの説明:
一連の時点で肝ミクロソームを試験化合物と共にインキュベートした。公知の高いクリアランス速度を示す対照化合物(ベラパミル)を、試験化合物との比較用に各実験に含めた。親化合物の経時的消失を評価することで分析を行った。様々な動物種からのミクロソームを使用してヒトデータとの種間比較を行った。
材料および試薬調製:
リン酸カリウム緩衝液の0.5Mストックを脱イオン水中で希釈して50mM標準緩衝液を作製した。数回の実験に十分な大規模溶液を調製し、0.2ミクロンフィルターを通じて減圧濾過滅菌し、室温で保管した。上記で調製したリン酸カリウム緩衝液15mLにNADPHナトリウム塩粉末100mgを溶解させて最終濃度8mMを得ることで8mM NADPH溶液を調製した(分注し、-20℃で保管)。試験化合物のストック溶液(5mM)を、この材料をメタノールまたは50/50メタノール/水に溶解させることにより調製した。これとは別にストック濃度20mg/mLのRLM(雄、プール)および/またはHLM(雌雄混合、プール)を得た。
手順:
既に調製した0.05Mリン酸カリウム緩衝液10mL(または20mL)を50mL円錐管に分注し、1M MgCl2ストック(20μLまたは40μL)を最終濃度1.5mM Mg2+まで加えた。次に溶液をFalcon管に分注した(各試験化合物毎に)。5mM化合物ストック溶液(4μL)を使用して最終化合物濃度5μMを作製した。アッセイ中の最終有機内容物は0.1%とした。ここから化合物含有緩衝溶液300μLをクラスター管に分けた(ミクロソームインキュベーションによる二つ組反応、および陰性対照用の単一反応)。20mg/mLミクロソームストックをリン酸カリウム緩衝液中で希釈して濃度4mg/mLを得た。次に4mg/mLミクロソーム標準溶液50μLを二つ組反応ウェルに入れた。陰性対照のウェルではリン酸カリウム緩衝液50μLを使用した(MgCl2なしで)。クラスター管を37℃ 50-rpm振盪インキュベーター中で約10分間予備昇温させた。同時に適量(1.5mLまたは3mL)の8mM NADPH溶液を昇温させた。酵素反応を、マルチチャネルピペットを使用してすべてのクラスター管に50μL予備昇温NADPH溶液を加えることで開始した。ここから50μLアリコートを所定の時点(0、5、10、15、30および60分)で取り出して、プロプラノロールを内部標準として含むアセトニトリル150μLを含む収集プレートに入れた。最後の時点での収集後、プレートを2000gで10分間遠心分離し、上清をLC-MS/MS分析に送った。
データ解釈:
残留親化合物パーセントを各複製物について0分インキュベーション試料に対して決定し、そこから残留化合物%対時間の自然対数のプロットに基づいて消失半減期を計算した。以下のパラメータを計算することで化合物のインビトロ代謝安定性を推定した。
Cmp = ミクロソームタンパク質の濃度(mg/mL)
t1/2 = 半減期(分)、ここでt1/2は0.693/勾配に等しい
CLint = 固有肝クリアランス(uL/分/mg)、ここでCLint は0.693/(t1/2 x Cmp)に等しい
試験化合物の代謝安定性を以下のように分類した。
低いクリアランス: CLint(μL/分/mg)＜10(RLM)または5(HLM)
中程度のクリアランス: 10≦CLint(μL/分/mg)≦60(RLM)、または5≦CLint(μL/分/mg)≦35(HLM)
高いクリアランス: CLint(μL/分/mg)＞60(RLM)または35(HLM)
実施例75
ラットにおける化合物4aの薬物動態および経口バイオアベイラビリティー
生存環境内手順:
Sprague-Dawleyラット(200〜300g)に標準的げっ歯類用実験食を与え、室内温度を22±3℃に、相対湿度を50±20%に維持して12時間の明サイクルおよび12時間の暗サイクルで個々のケージに収容した。投与前にラットを終夜絶食させ、血液試料を得た6時間後に食事を元通りにした。血液試料を得てから6時間後時点まで、床敷を取り外した。水は試験を通じて自由に与えた。
経口試験:
試験化合物の投与用溶液を、3匹または4匹のラットへの10〜30mg/kg(10mL/kg)での強制栄養針を経由する経口投与に望ましい経口製剤として調製した。すべての血液試料(試料当たり250uL)を経口投与の0分後(投与前)、15分後および30分後、ならびに1時間後、2時間後、4時間後、6時間後、8時間後および24時間後に頸静脈または大腿静脈を経由して採取した。2時間の血液試料採取後に補液(0.9%塩化ナトリウム注射液1.5mL、USP)を1回皮下投与した。血液試料を、抗凝固剤でコーティングされたBD Microtainer管内に採取し、氷上に置き、30分以内に15,000gで3分間遠心分離して血漿試料を得た。すべての血漿試料をLC-MS/MSによる分析まで-70℃で保管した。
静脈内試験:
試験化合物の投与用溶液を、3匹または4匹のラットへの2〜5mg/kg(2mL/kg)での尾静脈、頸静脈または大腿静脈を経由する静脈内ボーラス注射に望ましい静脈内製剤として調製した。すべての血液試料(試料当たり250uL)を静脈内投与の0分後(投与前)、5分後、15分後および30分後、ならびに1時間後、2時間後、4時間後、6時間後、8時間後および24時間後に頸静脈または大腿静脈を経由して採取した。2時間の血液試料採取後に補液(0.9%塩化ナトリウム注射液1.5mL、USP)を1回皮下投与した。血液試料を、抗凝固剤でコーティングされたBD Microtainer管内に採取し、氷上に置き、30分以内に15,000gで3分間遠心分離して血漿試料を得た。すべての血漿試料をLC-MS/MSによる分析まで-70℃で保管した。
生物分析アッセイ:
血液試料(実試験試料、較正標準、品質管理)は通常、以下のように調製した。内部標準を含むアセトニトリル2体積を血漿1体積に加えて血漿タンパク質を析出させた。試料を遠心分離し(3,000gで5分間)、上清をLC-MS-MSによる分析用に取り出した。較正標準を、適量のストック溶液をブランク血漿に直接加えることで調製し、採取された血漿試料と同様に処理した。較正標準は通常、定量化用に2ng/ml〜10μg/mLの範囲で調製した。品質管理試料を、高濃度、中濃度および低濃度で並行して同様に調製し、アッセイ結果の品質を保証するために使用した。6つのQC標準のうち2つ以下が、名目値の20%を超えて異なることを許容された。LC-MS-MS分析を、各試験化合物、さらなる関連分析物、および内部標準に特徴的なイオンの検出用に、複数反応モニタリングを利用して行った。分析物のすべてのイオン源パラメータおよびタンデムMS機器パラメータを高感度および高選択性に最適化した。
薬物動態データ解析:
すべての薬物動態パラメータを、WinNonlinソフトウェア(Pharsight、バージョン5.1)を使用する非コンパートメントアプローチに基づいて決定した。終末消失半減期(t1/2)を、血漿中濃度-時間曲線の終末相の線形回帰分析からの勾配(λz)を使用して、ln2/λzとして片対数スケールで計算した。血漿中濃度-時間曲線下面積(AUCinf)を、線形台形法を使用する非コンパートメント解析によって決定し、最終測定可能濃度(Clast)および終末勾配(λz)を使用してClast/λzとして無限外挿した。静脈内投与後のゼロ時点での血漿中濃度(C0)を投与後の最初2つの時点からの線形外挿によって推定した。平均滞留時間(MRT)を、1次モーメント曲線下面積(AUMCinf)をAUCinfで割ることで得た。全身血漿クリアランス(CLp)を、静脈内投与量をAUCinfで割った値として計算した。定常状態での分布容積(Vss)をCLpおよびMRTの積として決定した。最大血漿中濃度に到達するまでの時間(Tmax)は、最大濃度観察値に到達するまでの時間に基づいた。最大血漿中濃度(Cmax)は、Tmaxにおいて生じる最大濃度観察値とした。絶対経口バイオアベイラビリティー(F)を平均用量正規化経口AUCinf対用量正規化静脈内AUCinfのパーセント比として計算した。
統計解析:
生物分析データの要約統計量、ならびに平均、標準偏差および変動係数などの薬物動態パラメータ計算値は、WinNonlinまたはMicrosoft Excelアプリケーションを使用して決定した。
このアッセイにおいて、化合物4aが38%の経口バイオアベイラビリティーを有することがわかった。
実施例76
麻酔ラット肺活量測定スクリーニングアッセイを使用する呼吸数(RR)、一回換気量(V T )、および積である分時換気量に対する本発明の化合物の効果
麻酔ラットは、呼吸活性および心血管活性について化合物をスクリーニングする迅速な方法を提供する。このモデルは、意識下ラットモデルとは対照的に、ベースラインの心血管測定値および呼吸測定値の変動がより少ない実験設定を提供する。このアッセイにおいてスクリーニングされた化合物を意識下ラットモデルにおいて調査することができる。
方法の概略:
最初にラットを3%イソフルラン(吸入)で麻酔し、大腿動脈および大腿静脈カニューレを外科的に挿入した。カニューレ挿入した時点で、ラットをウレタン麻酔(1.5g/kg; 静脈内)に移行させ、気管切開を行った。気管カニューレを配置した後、それを呼吸流量計に接続して呼吸流量を記録し、呼吸流量から呼吸数(RR)、一回換気量(VT)、およびそれらの積である分時換気量を導出した。外科的準備が完了した後で、動物を30分間安定化し、その間に呼吸数、一回換気量、分時換気量、血圧および心拍数を連続的に記録した。動脈血ガス(ABG)を、大腿動脈から採取した動脈血から得た。媒体および各用量の化合物を投与する前および投与した6分後にABG測定値を取得した。スクリーニングされる化合物を静脈カニューレを通じたボーラス注射を経由して投与した後、生理食塩水で流し(総投与時間は約30秒)、動物を心血管活動の変化について少なくとも6分間モニタリングした。化合物を、最適な溶解度を確実にすると同定された製剤として調製した。これに従い、媒体対照を各試験化合物の製剤に対応させた。スクリーニングされる化合物の用量は0.1および0.3mg/kgとした。すべての心血管測定値および呼吸測定値がベースラインレベルに戻るまで次の用量を投与しなかった。使用した陽性対照の化合物はN-[4,6-ジ-(n-プロピルアミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-N,O-ジメチル-ヒドロキシルアミンまたはN-[2,6-ジ-(n-プロピルアミノ)-[1,3]ピリミジン-4-イル]-N,O-ジメチル-ヒドロキシルアミンであり、いずれも実験を検証するために、かつスクリーニングされる化合物と比較可能な尺度となるように、各スクリーニング実験の終わりに投与した(用量0.3mg/kg)。
データ解析:
30秒平均の心血管データおよび呼吸データ(BIN)を収集することでデータを解析した。データを負荷の2分前、次に負荷の6分後にプロットした。
結果:
化合物(4a)は、ベースライン値に対する、分時換気量の即時のかつ短期的な(約2分間の)増大を引き起こした(図1)。この増大は一回換気量に対する刺激効果(図3)よりもむしろ主に呼吸数に対する刺激効果(図2)によるものであった。化合物(4a)は脈拍数に対してごく僅かな効果(図5)および血圧に対してごく僅かな効果(図6)を生じた。化合物(4a)は、曲線下面積により測定されるように、基準化合物に比べて大きな効果を生じた(図4)。
化合物(27a)は、ベースライン値に対する、分時換気量の即時のかつ短期的な(約2分間の)増大を引き起こした(図7)。この増大は呼吸数に対する刺激効果(図8)および一回換気量に対する刺激効果(図9)によるものであった。化合物(27a)は脈拍数に対する最小限の効果(図11)および血圧に対する最小限の効果(図12)を生じた。化合物(27a)は、曲線下面積により測定されるように、基準化合物に比べて大きな効果を生じる(図10)。
実施例77
本発明の化合物のミクロソーム安定性および換気活性
代表的データを表7に示す。これは、個々の化合物がピーク分時換気量に与えた効果(VEの増大)、累積的効果測定値である2分曲線下面積(AUC)の全体的増大を、ラットおよびヒトミクロソーム中での化合物の安定性(半減期)と共に要約する。
（表７）本発明の化合物のミクロソーム安定性および換気活性
Figure 2016516714
Figure 2016516714
Figure 2016516714
*N-[2,6-ジ-(n-プロピルアミノ)-[1,3]ピリミジン-4-イル]-N,O-ジメチル-ヒドロキシルアミンを比較化合物として使用。
実施例78
無呼吸、睡眠構築、および換気応答に対する本発明の化合物の効果
この試験の目的は、ラットモデルにおける無呼吸、換気および睡眠構造に対する本発明の選択された化合物の効果を定量化することにあった。試験は2つの処置条件からなった: (1) 慢性モルヒネおよび経口投与される試験化合物、ならびに(2) 慢性モルヒネおよび経口媒体。
痩せた雄の成体ズッカーラットを脳電図(EEG)および筋電図(EMG)遠隔計測器埋入用に麻酔した。手術後少なくとも1週間をおいた後、動物をさらに使用した。単独収容されたラットの飲料水へのモルヒネ硫酸塩の添加を、モルヒネ0.1mg/mlで開始して濃度を漸増させて2週間以内に最終濃度0.6mg/mlを実現するようにして行った。動物が自由に睡眠および移動するように動物を全身プレチスモグラフィー室内で拘束していない間にすべての呼吸測定を行った。各プレチスモグラフィー実験中には、退薬症状の誘発を回避するために、モルヒネ水を連続的に利用可能にした。分時換気量および中枢性睡眠時無呼吸(CSA)数をすべての処置条件の間に測定した。動物を少なくとも1〜1.5時間プレチスモグラフィー室に順化させた後でデータ収集を開始した。生体電位遠隔計測器およびそれらの受信器をプレチスモグラフィー室の直下に配置し、EEG信号、EMG信号および体温信号を捕捉するために連続的に使用した。呼吸に対する概日リズムの効果を考慮して、午前10時〜午後4時30分に収集したデータのみを最終分析において使用した。
午後12時に媒体中の試験化合物または等量の媒体を経口強制栄養管経由で投与した。午前10時〜午後12時に収集したデータをベースライン(薬物前)条件とした。午後12時〜午後4時30分に収集したデータを薬物後条件とした。ラットにおける睡眠-覚醒挙動を覚醒、NREM睡眠およびREM睡眠に段階分けする目的でのEEG波形およびEMG波形の分析は、げっ歯類を包含する以前の睡眠試験に基づいた。中枢性無呼吸は、ベースライン記録中の平均サイクル期間の2倍以上の呼吸サイクル期間として定義された。各睡眠-覚醒状態の時間パーセント、分時換気量、および中枢性睡眠時無呼吸のカウント数を処置群間で二元配置ANOVA(因子: 薬物処置および時間)を使用して比較した。全身プレチスモグラフィーを使用する場合に正確な量の測定が運動によって妨げられることから、覚醒状態中の呼吸データは解析しなかった。ANOVAによって差が検出された場合、Student-Neuman-Keuls事後検定をすべての主要な効果および相互作用について実行した。p＜0.05の場合に差は有意であると考えられた。値は平均±標準誤差として表す。
本発明の化合物は、オピオイドを慢性投与したラットにおいて、換気刺激(分時換気量の増大)が生じない用量で無呼吸を減少させる。非限定的な例として、化合物(27a)、(85a)、(137a)、および(145a)は無呼吸頻度を減少させ(図14、図19、図24、および図29)、ベースラインに対して1時間当たりの無呼吸数を減少させ(図15、図20、図25、および30)、媒体に対して1時間当たりの無呼吸数を減少させた(図16、図21、図26、および図31)。さらに、非限定的な例として、化合物(27a)、(85a)、(137a)、および(145a)は分時換気量の増大を引き起こさず(図17、図22、図27、および図32)、単位時間当たりの換気の増大を引き起こさない(図18、図23、図28、および図33)。
本明細書において引用されるすべての特許、特許出願および刊行物の開示は、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。特定の態様を参照して本発明を開示してきたが、当業者が、本発明の真意および範囲を逸脱することなく、本発明の他の態様および変形を考案することができることは明らかである。添付の特許請求の範囲は、すべてのそのような態様および同等の変形を含むものと解釈されるように意図されている。

Claims (75)

  1. 以下からなる群より選択される化合物またはその塩:
    式(I)の化合物
    Figure 2016516714
    であって、式(I)中、
    R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、およびR8は独立してH、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、フェニル、置換フェニル、フェニルアルキル、置換フェニルアルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールであるか;
    あるいは、R1およびR2、R3およびR4、R5およびR6、またはR7およびR8は独立して一緒になって、3-ヒドロキシ-ペンタン-1,5-ジイル、6-ヒドロキシ-シクロヘプタン-1,4-ジイル、プロパン-1,3-ジイル、ブタン-1,4-ジイル、およびペンタン-1,5-ジイルからなる群より選択されるビラジカルを形成し;
    Xは出現するごとに独立して結合、NH、NR9、およびOからなる群より選択され;かつ
    R9は出現するごとに独立してアルキルまたは置換アルキルである、式(I)の化合物;
    式(II)の化合物
    Figure 2016516714
    であって、式(II)中、
    R1、R2、R3、R4、R7、およびR8は独立してH、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、フェニル、置換フェニル、フェニルアルキル、置換フェニルアルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールであるか;
    あるいは、R1およびR2、R3およびR4、R5およびR6、またはR7およびR8は独立して一緒になって、3-ヒドロキシ-ペンタン-1,5-ジイル、6-ヒドロキシ-シクロヘプタン-1,4-ジイル、プロパン-1,3-ジイル、ブタン-1,4-ジイル、およびペンタン-1,5-ジイルからなる群より選択されるビラジカルを形成し;
    Xは出現するごとに独立して結合、NH、NR9、およびOからなる群より選択され;
    R9は出現するごとに独立してアルキルまたは置換アルキルであり;
    R10はH、ハロゲン、CN、アミジノ、アミド、カルボキシ、カルボキサミド、ヒドラジノ、OH、アルキルもしくは置換アルキル、アルコキシもしくは置換アルコキシ、またはチオアルコキシもしくは置換チオアルコキシである、式(II)の化合物; ならびに
    式(III)の化合物
    Figure 2016516714
    であって、式(III)中、
    R1、R2、R3、R4、R7、およびR8は独立してH、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、フェニル、置換フェニル、フェニルアルキル、置換フェニルアルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールであるか;
    あるいは、R1およびR2、R3およびR4、R5およびR6、またはR7およびR8は独立して一緒になって、3-ヒドロキシ-ペンタン-1,5-ジイル、6-ヒドロキシ-シクロヘプタン-1,4-ジイル、プロパン-1,3-ジイル、ブタン-1,4-ジイル、およびペンタン-1,5-ジイルからなる群より選択されるビラジカルを形成し;
    Xは出現するごとに独立して結合、NH、NR9、およびOからなる群より選択され;
    R9は出現するごとに独立してアルキルまたは置換アルキルであり; かつ
    R10はH、ハロゲン、CN、アミジノ、アミド、カルボキシ、カルボキサミド、ヒドラジノ、OH、アルキルもしくは置換アルキル、アルコキシもしくは置換アルコキシ、またはチオアルコキシもしくは置換チオアルコキシである、式(III)の化合物;
    ならびにそれらの任意の組み合わせ。
  2. 以下からなる群より選択される、請求項1記載の化合物:
    N2,N6-ジメチル-N4,N8-ジ-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン;
    N2,N4,N6,N8-テトラ-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン;
    N2,N6-ジ-n-ブチル-N4,N8-ジ-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン;
    N2,N6-ジ-i-プロピル-N4,N8-ジ-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン;
    N2,N6-ジメチル-N4-n-プロピル-N8-プロパ-2-イニル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン;
    N2,N6-ビス-(N-メトキシ(N-メチル)アミノ)-N4,N8-ビス-n-プロピルアミノ-ピリミド[5,4-d]ピリミジン;
    N-(6-クロロ-4,8-ビス-プロピルアミノ-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2-イル)-O,N-ジメチル-ヒドロキシルアミン;
    N2,N6-ビス-(N-メトキシ(N-メチル)アミノ)-N4,N8-ビス-n-プロピルアミノ-ピリミド[5,4-d]ピリミジン塩酸塩;
    N2-メチル-N4,N8-ジ-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン;
    O,N-ジメチル-N-(6-メチルアミノ-4,8-ビス-n-プロピルアミノ-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン;
    N4,N8-ジメチル-N2,N6-ジ-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン;
    N2,N2,N6-トリメチル-N4,N8-ジ-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン;
    6-クロロ-N2-メチル-N4,N8-ジ-n-プロピルピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン;
    N2,N2-ジエチル-N6-メチル-N4,N8-ジ-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン;
    2-(4,8-ビス-n-プロピルアミノ-6-メチルアミノ-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2-イル-アミノ)-エタノール;
    N2-(2-メトキシ-エチル)-N6-メチル-N4,N8-ジ-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン;
    N2-(2-イソプロポキシ-エチル)-N6-メチル-N4,N8-ジ-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン;
    N8-メチル-N4,N6-ジ-n-プロピル-N2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン;
    N2-メチル-N4,N8-ジ-n-プロピル-6-(モルホリン-4-イル)-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン;
    N2-メチル-N4,N8-ジ-n-プロピル-6-(ピペリジン-1-イル)-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン;
    N2-メチル-N4,N8-ジ-n-プロピル-6-ピロリジン-1-イル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン;
    N2-メチル-N4,N8-ジ-n-プロピル-6-(4-メトキシ-ピペリジン-1-イル)-ピリミド[5,4,-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン;
    N2-(3-クロロ-2-メチル-ベンジル)-N6-メチル-N4,N8-ジ-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン;
    N2-(3,4-ジクロロベンジル)-N6-メチル-N4,N8-ジ-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン;
    N2-(4-フルオロベンジル)-N6-メチル-N4,N8-ジ-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン;
    6-クロロ-N4,N8-ジメチル-N2-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン;
    N2,N2,N4,N8-テトラメチル-N6-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン;
    N2,N2-ジアリル-N4,N8-ジメチル-N6-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン;
    2-[(4,8-ビス-メチルアミノ-6-n-プロピルアミノ-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2-イル)-メチル-アミノ]-エタノール;
    N2-(2-イソプロポキシ-エチル)-N4,N8-ジメチル-N6-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン;
    2-[N-(2-ジメチルアミノ-エチル)-N-メチル]アミノ-N4,N8-ジメチル-N6-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-4,6,8-トリアミン;
    2-[(4,8-ビス-メチルアミノ-6-n-プロピルアミノ-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2-イル)-(2-ヒドロキシ-エチル)-アミノ]-エタノール;
    N2,N2-ビス-(2-メトキシエチル)-N4,N8-ジメチル-N6-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン;
    6-(4-オキソ-ピペリジン-1-イル)-N4,N8-ジメチル-N2-n-プロピルアミノ-ピリミド-[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン;
    N2-(3-トリフルオロメチル-ピペリジン-1-イル)-N4,N8-ジメチル-6-n-プロピルアミノ-ピリミド-[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン;
    N2-6-n-プロピルアミノ-N4,N8-ジメチル-2-(1,1-ジオキソ-チオモルホリン-4-イル)-ピリミド-[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン;
    N2-n-プロピル-N4,N8-ジメチル-6-(4,4-ジフルオロ-ピペリジン-1-イル)-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン;
    N2,N4,N6,N8-テトラメチル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン;
    N2,N6-ジエチル-N4,N8-ジメチル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン;
    N2,N6-ジ-n-ブチル-N4,N8-ジメチル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン;
    N2,N6-ビス-シクロプロピルメチル-N4,N8-ジメチル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン;
    N2,N6-ジイソブチル-N4,N8-ジメチル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン;
    N2,N6-ジアリル-N4,N8-ジメチル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン;
    2-クロロ-6-(N,N'-ジメチル-ヒドラジノ)-N4,N8-ジメチル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-4,8-ジアミン;
    6-(N,N'-ジメチル-ヒドラジノ)-N2,N2,N4,N8-テトラメチル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン;
    N4,N8-ジメチル-6-プロポキシ-N2-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン;
    N4,N8-ジメチル-N2-n-プロピル-6-プロピルスルファニル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン;
    6-ベンジルオキシ-N4,N8-ジメチル-N2-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン;
    4,8-ビス-メチルアミノ-6-n-プロピルアミノ-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2-オール;
    4,8-ビス-メチルアミノ-6-n-プロピルアミノ-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2-カルボニトリル;
    N4,N8-ジメチル-N2-n-プロピル-6-(アミノメチル)-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン;
    6-カルバモイル-N4,N8-ジメチル-N2-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン;
    4,8-ビス-メチルアミノ-6-n-プロピルアミノ-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2-カルボン酸;
    N-(n-プロピル)-[4,8-ビス-メチルアミノ-6-n-プロピルアミノ-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2-イル]-アミジン;
    N4,N8-ジメチル-N2-n-プロピル-6-(4-フルオロフェニル)-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン;
    N2-メチル-N4,N8-ジ-n-プロピル-6-(4-フルオロフェニル)-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン;
    N4,N8-ジメチル-N2-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン;
    6-n-ブチル-N2-メチル-N4,N8-ジ-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン;
    6-メトキシ-N2-メチル-N4,N8-ジ-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン;
    6-メチルアミノ-4,8-ビス-n-プロピルアミノ-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2-カルボニトリル;
    N2,N4,N6,N8-テトラエチル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン;
    2,6-ジクロロ-N4,N8-ジエチル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-4,8-ジアミン;
    N4,N8-ジエチル-N2,N6-ジ-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン;
    N2,N6-ビス-シクロプロピルメチル-N4,N8-ジエチル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン;
    N2,N6-ジエチル-N4,N8-ビス-シクロプロピルメチル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン;
    N2,N2,N6-トリエチル-N4,N8-ビス-シクロプロピルメチル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン;
    6-クロロ-N2-エチル-N4,N8-ビス-シクロプロピルメチル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン;
    N2,N6-ジエチル-N4,N8-ジ-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン;
    N2,N6-ジシクロプロピル-N4,N8-ジ-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン;
    N2,N6-ビス-シクロプロピルメチル-N4,N8-ジ-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン;
    N2,N2,N6,N6-テトラメチル-N4,N8-ジ-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン;
    N4,N8-ジアリル-N2,N6-ジメチル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン;
    N2,N4,N8-トリアリル-6-[4-(4-フルオロベンジル)-ピペラジン-1-イル]-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン;
    6-クロロ-N2,N4,N8-トリアリル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン;
    N2,N4,N8-トリアリル-6-{4-[ビス-(4-フルオロフェニル)-メチル]-ピペラジン-1-イル}-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン;
    N2,N2,N6-トリエチル-N4,N8-ジ-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン;
    (4,8-ビス-メチルアミノ-6-n-プロピルアミノ-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-酢酸tert-ブチルエステル;
    (4,8-ビス-メチルアミノ-6-n-プロピルアミノ-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-酢酸;
    N-n-プロピル-[2-(4,8-ビス-メチルアミノ-6-プロピルアミノ-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2-イルアミノ)]-アセトアミド;
    (6-クロロ-4,8-ビス-メチルアミノ-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-酢酸エチルエステル;
    それらの塩または溶媒和物、およびそれらの任意の組み合わせ。
  3. 前記塩が硫酸塩、硫酸水素塩、ヘミ硫酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、炭酸塩、リン酸塩、リン酸水素塩、リン酸二水素塩、ギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、グリコール酸塩、グルコン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、グルクロン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、ピルビン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、安息香酸塩、アントラニル酸塩、4-ヒドロキシ安息香酸塩、フェニル酢酸塩、マンデル酸塩、パモ酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、パントテン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、2-ヒドロキシエタンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、スルファニル酸塩、シクロヘキシルアミノスルホン酸塩、ステアリン酸塩、アルギン酸塩、β-ヒドロキシ酪酸塩、サリチル酸塩、ガラクタル酸塩、ガラクツロン酸塩、サッカリン、サッカリン酸塩、グリセロホスホン酸塩、およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、請求項1記載の化合物。
  4. 請求項1記載の化合物と少なくとも1つの薬学的に許容される担体とを含む、薬学的組成物。
  5. ドキサプラムおよびその鏡像異性体、アセタゾラミド、アルミトリン、テオフィリン、カフェイン、メチルプロゲステロンおよび関連化合物、睡眠呼吸障害患者における覚醒閾値を増大させる鎮静薬、ベンゾジアゼピン受容体アゴニスト、オレキシンアンタゴニスト、三環系抗うつ薬、セロトニン作動性モジュレーター、アデノシンおよびアデノシン受容体ならびにヌクレオシド輸送体のモジュレーター、カンナビノイド、オレキシン、メラトニンアゴニスト、アンパカイン(ampakines)、ナトリウムオキシベート、モダフィニル、アルモダフィニル、ならびに吸入治療薬からなる群より選択される少なくとも1つの剤をさらに含む、請求項4記載の組成物。
  6. 前記化合物および前記剤が前記組成物中で物理的に混合されている、請求項5記載の組成物。
  7. 前記化合物および前記剤が前記組成物中で物理的に分離されている、請求項5記載の組成物。
  8. 呼吸制御の変化を引き起こすことが知られている少なくとも1つの剤をさらに含む、請求項4記載の組成物。
  9. 前記少なくとも1つの剤がオピオイド麻薬、ベンゾジアゼピン、鎮静薬、睡眠補助薬、睡眠薬、プロポフォール、およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、請求項8記載の組成物。
  10. 前記化合物および前記剤が前記組成物中で物理的に混合されている、請求項8記載の組成物。
  11. 前記化合物および前記剤が前記組成物中で物理的に分離されている、請求項8記載の組成物。
  12. 対象への経口投与後の前記化合物の調節された送達を可能にする、請求項4記載の組成物。
  13. 前記対象の胃への前記化合物の送達を最小限にし、該対象の腸への該化合物の送達を最大限にする、請求項12記載の組成物。
  14. 腸溶コーティングを含む、請求項12記載の組成物。
  15. 前記化合物が、薬学的に好適なカプセルに収容される、請求項12記載の組成物。
  16. 前記カプセルが、前記化合物の顆粒もしくは粉末、または該化合物と賦形剤との混合物を収容する、請求項15記載の組成物。
  17. 前記賦形剤が、結合剤、崩壊剤、希釈剤、緩衝剤、潤滑剤、滑剤（glidant）、抗酸化剤、抗菌保存料、着色料または香味料を含む、請求項16記載の組成物。
  18. 前記カプセルは腸溶コーティングされているが、前記化合物の顆粒または粉末は腸溶コーティングされていない、請求項16記載の組成物。
  19. 前記化合物の顆粒または粉末が、前記カプセルに入れられる前に腸溶コーティングでコーティングされている、請求項16記載の組成物。
  20. 前記化合物の顆粒または粉末が、前記対象の腸の異なる領域への薬物の送達を提供するように、複数の腸溶コーティングでコーティングされている、請求項19記載の組成物。
  21. 前記化合物の顆粒または粉末の少なくとも一部が腸溶コーティングされている、請求項16記載の組成物。
  22. 前記カプセルが、前記化合物の顆粒または粉末をコーティングしている腸溶コーティングとは異なる腸溶コーティングでコーティングされている、請求項21記載の組成物。
  23. 前記化合物がベース粒子上にコーティングされ、これにより、該ベース粒子を覆うコーティングとして薬物を含むコアが形成される、請求項12記載の組成物。
  24. 前記ベース粒子が腸溶コーティングされておらず、前記組成物が、腸溶コーティングされた薬学的に許容されるカプセルに収容される、請求項23記載の組成物。
  25. 前記コアが腸溶コーティングでコーティングされており、これにより腸溶コーティングビーズが形成される、請求項23記載の組成物。
  26. 前記腸溶コーティングビーズが、薬学的に許容されるカプセルに収容される、請求項25記載の組成物。
  27. 前記カプセルが、該カプセルが前記対象の腸の異なる領域への前記化合物の送達を提供するように、複数の腸溶コーティングでコーティングされたビーズを収容する、請求項26記載の組成物。
  28. さらに、液体充填カプセルが提供されるように、前記カプセルの内容物が、薬学的に許容される液体中に溶解または懸濁されている、請求項16記載の組成物。
  29. 前記カプセルは腸溶コーティングされているが、その中に収容されている液体製剤は腸溶コーティングを含まない、請求項28記載の組成物。
  30. 前記化合物の顆粒または粉末が腸溶コーティングされている、請求項28記載の組成物。
  31. 前記化合物の顆粒または粉末が、前記対象の腸の異なる領域への薬物の送達を提供するように、複数の腸溶コーティングでコーティングされている、請求項30記載の組成物。
  32. 前記カプセルに塗布された腸溶コーティングが、前記化合物の顆粒または粉末のいずれかに塗布された腸溶コーティングとは異なる、請求項30記載の組成物。
  33. 前記化合物がベース粒子上にコーティングされて、該ベース粒子を覆うコーティングとして該化合物を含むコアが形成され、該コアが薬学的に許容される液体に懸濁され、該懸濁されたコアが前記カプセルに入れられる、請求項15記載の組成物。
  34. 前記カプセルは腸溶コーティングされているが、前記コアは腸溶コーティングされていない、請求項33記載の組成物。
  35. 前記カプセルおよび前記コアが腸溶コーティングされている、請求項33記載の組成物。
  36. それを必要とする対象において呼吸制御障害または呼吸制御疾患を予防または処置する方法であって、少なくとも1つの薬学的に許容される担体と以下からなる群より選択される少なくとも1つの化合物またはその塩とを含む有効量の薬学的組成物を該対象に投与する段階を含む、前記方法:
    式(I)の化合物
    Figure 2016516714
    であって、式(I)中、
    R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、およびR8は独立してH、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、フェニル、置換フェニル、フェニルアルキル、置換フェニルアルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールであるか;
    あるいは、R1およびR2、R3およびR4、R5およびR6、またはR7およびR8は独立して一緒になって、3-ヒドロキシ-ペンタン-1,5-ジイル、6-ヒドロキシ-シクロヘプタン-1,4-ジイル、プロパン-1,3-ジイル、ブタン-1,4-ジイル、およびペンタン-1,5-ジイルからなる群より選択されるビラジカルを形成し;
    Xは出現するごとに独立して結合、NH、NR9、およびOからなる群より選択され; かつ
    R9は出現するごとに独立してアルキルまたは置換アルキルである、式(I)の化合物;
    式(II)の化合物
    Figure 2016516714
    であって、式(II)中、
    R1、R2、R3、R4、R7、およびR8は独立してH、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、フェニル、置換フェニル、フェニルアルキル、置換フェニルアルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールであるか;
    あるいは、R1およびR2、R3およびR4、R5およびR6、またはR7およびR8は独立して一緒になって、3-ヒドロキシ-ペンタン-1,5-ジイル、6-ヒドロキシ-シクロヘプタン-1,4-ジイル、プロパン-1,3-ジイル、ブタン-1,4-ジイル、およびペンタン-1,5-ジイルからなる群より選択されるビラジカルを形成し;
    Xは出現するごとに独立して結合、NH、NR9、およびOからなる群より選択され;
    R9は出現するごとに独立してアルキルまたは置換アルキルであり;
    R10はH、ハロゲン、CN、アミジノ、アミド、カルボキシ、カルボキサミド、ヒドラジノ、OH、アルキルもしくは置換アルキル、アルコキシもしくは置換アルコキシ、またはチオアルコキシもしくは置換チオアルコキシである、式(II)の化合物; ならびに
    式(III)の化合物
    Figure 2016516714
    であって、式(III)中、
    R1、R2、R3、R4、R7、およびR8は独立してH、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、フェニル、置換フェニル、フェニルアルキル、置換フェニルアルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールであるか;
    あるいは、R1およびR2、R3およびR4、R5およびR6、またはR7およびR8は独立して一緒になって、3-ヒドロキシ-ペンタン-1,5-ジイル、6-ヒドロキシ-シクロヘプタン-1,4-ジイル、プロパン-1,3-ジイル、ブタン-1,4-ジイル、およびペンタン-1,5-ジイルからなる群より選択されるビラジカルを形成し;
    Xは出現するごとに独立して結合、NH、NR9、およびOからなる群より選択され;
    R9は出現するごとに独立してアルキルまたは置換アルキルであり; かつ
    R10はH、ハロゲン、CN、アミジノ、アミド、カルボキシ、カルボキサミド、ヒドラジノ、OH、アルキルもしくは置換アルキル、アルコキシもしくは置換アルコキシ、またはチオアルコキシもしくは置換チオアルコキシである、式(III)の化合物。
  37. 前記呼吸制御障害または呼吸制御疾患が呼吸抑制、睡眠時無呼吸、未熟児無呼吸、肥満低換気症候群、原発性肺胞低換気症候群、呼吸困難、高山病、低酸素症、高炭酸ガス血症、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、乳幼児突然死症候群(SIDS)、先天性中枢性低換気症候群、アルツハイマー病、パーキンソン病、脳卒中、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、および脳脊髄外傷からなる群より選択される、請求項36記載の方法。
  38. 前記呼吸抑制が麻酔薬、鎮静薬、睡眠補助薬、抗不安薬、睡眠薬、アルコールまたは麻薬によって引き起こされる、請求項37記載の方法。
  39. 呼吸障害または呼吸疾患を処置するために有用な少なくとも1つのさらなる剤が前記対象にさらに投与される、請求項36記載の方法。
  40. 前記少なくとも1つのさらなる剤が、ドキサプラムおよびその鏡像異性体、アセタゾラミド、アルミトリン、テオフィリン、カフェイン、メチルプロゲステロンおよび関連化合物、睡眠呼吸障害患者における覚醒閾値を増大させる鎮静薬、ベンゾジアゼピン受容体アゴニスト、オレキシンアンタゴニスト、三環系抗うつ薬、セロトニン作動性モジュレーター、アデノシンおよびアデノシン受容体ならびにヌクレオシド輸送体のモジュレーター、カンナビノイド、オレキシン、メラトニンアゴニスト、アンパカイン、ナトリウムオキシベート、モダフィニル、アルモダフィニル、ならびに吸入治療薬からなる群より選択される、請求項39記載の方法。
  41. 前記化合物および前記剤が前記対象に別々に投与される、請求項39記載の方法。
  42. 前記化合物および前記剤が前記対象に同時投与され、さらに、該対象に投与される際に該化合物および該剤が物理的に混合されているかまたは物理的に分離されている、請求項39記載の方法。
  43. 前記対象における正常な呼吸制御を変化させることが知られている少なくとも1つのさらなる治療薬が該対象にさらに投与される、請求項36記載の方法。
  44. 少なくとも1つのさらなる剤が、オピオイド麻薬、ベンゾジアゼピン、鎮静薬、睡眠補助薬、睡眠薬、プロポフォール、およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、請求項43記載の方法。
  45. 前記組成物が、前記対象に対する機械的換気装置または気道陽圧装置の使用との組み合わせで投与される、請求項36記載の方法。
  46. 前記対象が哺乳動物または鳥類である、請求項36記載の方法。
  47. 前記哺乳動物がヒトである、請求項46記載の方法。
  48. 前記組成物が鼻、吸入、局所、経口、頬側、直腸、胸膜、腹膜、膣、筋肉内、皮下、経皮、硬膜外、気管内、耳、眼内、くも膜下腔内または静脈内経路によって前記対象に投与される、請求項36記載の方法。
  49. 前記組成物が前記対象に経口投与される、請求項48記載の方法。
  50. 前記少なくとも1つの化合物が以下からなる群より選択される、請求項36記載の方法:
    N2,N6-ジメチル-N4,N8-ジ-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン;
    N2,N4,N6,N8-テトラ-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン;
    N2,N6-ジ-n-ブチル-N4,N8-ジ-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン;
    N2,N6-ジ-i-プロピル-N4,N8-ジ-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン;
    N2,N6-ジメチル-N4-n-プロピル-N8-プロパ-2-イニル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン;
    N2,N6-ビス-(N-メトキシ(N-メチル)アミノ)-N4,N8-ビス-n-プロピルアミノ-ピリミド[5,4-d]ピリミジン;
    N-(6-クロロ-4,8-ビス-プロピルアミノ-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2-イル)-O,N-ジメチル-ヒドロキシルアミン;
    N2,N6-ビス-(N-メトキシ(N-メチル)アミノ)-N4,N8-ビス-n-プロピルアミノ-ピリミド[5,4-d]ピリミジン塩酸塩;
    N2-メチル-N4,N8-ジ-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン;
    O,N-ジメチル-N-(6-メチルアミノ-4,8-ビス-n-プロピルアミノ-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン;
    N4,N8-ジメチル-N2,N6-ジ-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン;
    N2,N2,N6-トリメチル-N4,N8-ジ-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン;
    6-クロロ-N2-メチル-N4,N8-ジ-n-プロピルピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン;
    N2,N2-ジエチル-N6-メチル-N4,N8-ジ-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン;
    2-(4,8-ビス-n-プロピルアミノ-6-メチルアミノ-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2-イル-アミノ)-エタノール;
    N2-(2-メトキシ-エチル)-N6-メチル-N4,N8-ジ-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン;
    N2-(2-イソプロポキシ-エチル)-N6-メチル-N4,N8-ジ-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン;
    N8-メチル-N4,N6-ジ-n-プロピル-N2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン;
    N2-メチル-N4,N8-ジ-n-プロピル-6-(モルホリン-4-イル)-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン;
    N2-メチル-N4,N8-ジ-n-プロピル-6-(ピペリジン-1-イル)-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン;
    N2-メチル-N4,N8-ジ-n-プロピル-6-ピロリジン-1-イル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン;
    N2-メチル-N4,N8-ジ-n-プロピル-6-(4-メトキシ-ピペリジン-1-イル)-ピリミド[5,4,-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン;
    N2-(3-クロロ-2-メチル-ベンジル)-N6-メチル-N4,N8-ジ-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン;
    N2-(3,4-ジクロロベンジル)-N6-メチル-N4,N8-ジ-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン;
    N2-(4-フルオロベンジル)-N6-メチル-N4,N8-ジ-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン;
    6-クロロ-N4,N8-ジメチル-N2-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン;
    N2,N2,N4,N8-テトラメチル-N6-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン;
    N2,N2-ジアリル-N4,N8-ジメチル-N6-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン;
    2-[(4,8-ビス-メチルアミノ-6-n-プロピルアミノ-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2-イル)-メチル-アミノ]-エタノール;
    N2-(2-イソプロポキシ-エチル)-N4,N8-ジメチル-N6-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン;
    2-[N-(2-ジメチルアミノ-エチル)-N-メチル]アミノ-N4,N8-ジメチル-N6-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-4,6,8-トリアミン;
    2-[(4,8-ビス-メチルアミノ-6-n-プロピルアミノ-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2-イル)-(2-ヒドロキシ-エチル)-アミノ]-エタノール;
    N2,N2-ビス-(2-メトキシエチル)-N4,N8-ジメチル-N6-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン;
    6-(4-オキソ-ピペリジン-1-イル)-N4,N8-ジメチル-N2-n-プロピルアミノ-ピリミド-[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン;
    N2-(3-トリフルオロメチル-ピペリジン-1-イル)-N4,N8-ジメチル-6-n-プロピルアミノ-ピリミド-[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン;
    N2-6-n-プロピルアミノ-N4,N8-ジメチル-2-(1,1-ジオキソ-チオモルホリン-4-イル)-ピリミド-[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン;
    N2-n-プロピル-N4,N8-ジメチル-6-(4,4-ジフルオロ-ピペリジン-1-イル)-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン;
    N2,N4,N6,N8-テトラメチル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン;
    N2,N6-ジエチル-N4,N8-ジメチル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン;
    N2,N6-ジ-n-ブチル-N4,N8-ジメチル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン;
    N2,N6-ビス-シクロプロピルメチル-N4,N8-ジメチル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン;
    N2,N6-ジイソブチル-N4,N8-ジメチル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン;
    N2,N6-ジアリル-N4,N8-ジメチル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン;
    2-クロロ-6-(N,N'-ジメチル-ヒドラジノ)-N4,N8-ジメチル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-4,8-ジアミン;
    6-(N,N'-ジメチル-ヒドラジノ)-N2,N2,N4,N8-テトラメチル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン;
    N4,N8-ジメチル-6-プロポキシ-N2-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン;
    N4,N8-ジメチル-N2-n-プロピル-6-プロピルスルファニル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン;
    6-ベンジルオキシ-N4,N8-ジメチル-N2-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン;
    4,8-ビス-メチルアミノ-6-n-プロピルアミノ-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2-オール;
    4,8-ビス-メチルアミノ-6-n-プロピルアミノ-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2-カルボニトリル;
    N4,N8-ジメチル-N2-n-プロピル-6-(アミノメチル)-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン;
    6-カルバモイル-N4,N8-ジメチル-N2-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン;
    4,8-ビス-メチルアミノ-6-n-プロピルアミノ-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2-カルボン酸;
    N-(n-プロピル)-[4,8-ビス-メチルアミノ-6-n-プロピルアミノ-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2-イル]-アミジン;
    N4,N8-ジメチル-N2-n-プロピル-6-(4-フルオロフェニル)-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン;
    N2-メチル-N4,N8-ジ-n-プロピル-6-(4-フルオロフェニル)-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン;
    N4,N8-ジメチル-N2-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン;
    6-n-ブチル-N2-メチル-N4,N8-ジ-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン;
    6-メトキシ-N2-メチル-N4,N8-ジ-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン;
    6-メチルアミノ-4,8-ビス-n-プロピルアミノ-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2-カルボニトリル;
    N2,N4,N6,N8-テトラエチル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン;
    2,6-ジクロロ-N4,N8-ジエチル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-4,8-ジアミン;
    N4,N8-ジエチル-N2,N6-ジ-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン;
    N2,N6-ビス-シクロプロピルメチル-N4,N8-ジエチル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン;
    N2,N6-ジエチル-N4,N8-ビス-シクロプロピルメチル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン;
    N2,N2,N6-トリエチル-N4,N8-ビス-シクロプロピルメチル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン;
    6-クロロ-N2-エチル-N4,N8-ビス-シクロプロピルメチル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン;
    N2,N6-ジエチル-N4,N8-ジ-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン;
    N2,N6-ジシクロプロピル-N4,N8-ジ-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン;
    N2,N6-ビス-シクロプロピルメチル-N4,N8-ジ-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン;
    N2,N2,N6,N6-テトラメチル-N4,N8-ジ-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン;
    N4,N8-ジアリル-N2,N6-ジメチル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン;
    N2,N4,N8-トリアリル-6-[4-(4-フルオロベンジル)-ピペラジン-1-イル]-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン;
    6-クロロ-N2,N4,N8-トリアリル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン;
    N2,N4,N8-トリアリル-6-{4-[ビス-(4-フルオロフェニル)-メチル]-ピペラジン-1-イル}-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン;
    N2,N2,N6-トリエチル-N4,N8-ジ-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン;
    (4,8-ビス-メチルアミノ-6-n-プロピルアミノ-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-酢酸tert-ブチルエステル;
    (4,8-ビス-メチルアミノ-6-n-プロピルアミノ-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-酢酸;
    N-n-プロピル-[2-(4,8-ビス-メチルアミノ-6-プロピルアミノ-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2-イルアミノ)]-アセトアミド;
    (6-クロロ-4,8-ビス-メチルアミノ-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-酢酸エチルエステル;
    それらの塩、およびそれらの任意の組み合わせ。
  51. 前記塩が硫酸塩、硫酸水素塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、炭酸塩、リン酸塩、リン酸水素塩、リン酸二水素塩、ギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、グリコール酸塩、グルコン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、グルクロン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、ピルビン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、安息香酸塩、アントラニル酸塩、4-ヒドロキシ安息香酸塩、フェニル酢酸塩、マンデル酸塩、パモ酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、パントテン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、2-ヒドロキシエタンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、スルファニル酸塩、シクロヘキシルアミノスルホン酸塩、ステアリン酸塩、アルギン酸塩、β-ヒドロキシ酪酸塩、サリチル酸塩、ガラクタル酸塩、ガラクツロン酸塩、サッカリン、サッカリン酸塩およびグリセロホスホン酸塩からなる群より選択される、請求項36記載の方法。
  52. それを必要とする対象において呼吸リズムの不安定化を予防するかまたは安定化させる方法であって、少なくとも1つの薬学的に許容される担体と以下からなる群より選択される少なくとも1つの化合物またはその塩とを含む有効量の薬学的組成物を該対象に投与する段階を含む、前記方法:
    式(I)の化合物
    Figure 2016516714
    であって、式(I)中、
    R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、およびR8は独立してH、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、フェニル、置換フェニル、フェニルアルキル、置換フェニルアルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールであるか;
    あるいは、R1およびR2、R3およびR4、R5およびR6、またはR7およびR8は独立して一緒になって、3-ヒドロキシ-ペンタン-1,5-ジイル、6-ヒドロキシ-シクロヘプタン-1,4-ジイル、プロパン-1,3-ジイル、ブタン-1,4-ジイル、およびペンタン-1,5-ジイルからなる群より選択されるビラジカルを形成し;
    Xは出現するごとに独立して結合、NH、NR9、およびOからなる群より選択され; かつ
    R9は出現するごとに独立してアルキルまたは置換アルキルである、式(I)の化合物;
    式(II)の化合物
    Figure 2016516714
    であって、式(II)中、
    R1、R2、R3、R4、R7、およびR8は独立してH、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、フェニル、置換フェニル、フェニルアルキル、置換フェニルアルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールであるか;
    あるいは、R1およびR2、R3およびR4、R5およびR6、またはR7およびR8は独立して一緒になって、3-ヒドロキシ-ペンタン-1,5-ジイル、6-ヒドロキシ-シクロヘプタン-1,4-ジイル、プロパン-1,3-ジイル、ブタン-1,4-ジイル、およびペンタン-1,5-ジイルからなる群より選択されるビラジカルを形成し;
    Xは出現するごとに独立して結合、NH、NR9、およびOからなる群より選択され;
    R9は出現するごとに独立してアルキルまたは置換アルキルであり; かつ
    R10はH、ハロゲン、シアノ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、または置換アルコキシである、式(II)の化合物; ならびに
    式(III)の化合物
    Figure 2016516714
    であって、式(III)中、
    R1、R2、R3、R4、R7、およびR8は独立してH、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、フェニル、置換フェニル、フェニルアルキル、置換フェニルアルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールであるか;
    あるいは、R1およびR2、R3およびR4、R5およびR6、またはR7およびR8は独立して一緒になって、3-ヒドロキシ-ペンタン-1,5-ジイル、6-ヒドロキシ-シクロヘプタン-1,4-ジイル、プロパン-1,3-ジイル、ブタン-1,4-ジイル、およびペンタン-1,5-ジイルからなる群より選択されるビラジカルを形成し;
    Xは出現するごとに独立して結合、NH、NR9、およびOからなる群より選択され;
    R9は出現するごとに独立してアルキルまたは置換アルキルであり; かつ
    R10はH、ハロゲン、シアノ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、または置換アルコキシである、式(III)の化合物。
  53. 前記不安定化が、呼吸抑制、睡眠時無呼吸、未熟児無呼吸、肥満低換気症候群、原発性肺胞低換気症候群、呼吸困難、高山病、低酸素症、高炭酸ガス血症、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、乳幼児突然死症候群(SIDS)、先天性中枢性低換気症候群、アルツハイマー病、パーキンソン病、脳卒中、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、および脳脊髄外傷からなる群より選択される呼吸制御障害または呼吸制御疾患に関連している、請求項52記載の方法。
  54. 前記呼吸抑制が麻酔薬、鎮静薬、睡眠補助薬、抗不安薬、睡眠薬、アルコールまたは麻薬によって引き起こされる、請求項53記載の方法。
  55. 呼吸障害または呼吸疾患を処置するために有用な少なくとも1つのさらなる剤が前記対象にさらに投与される、請求項52記載の方法。
  56. 前記少なくとも1つのさらなる剤が、ドキサプラムおよびその鏡像異性体、アセタゾラミド、アルミトリン、テオフィリン、カフェイン、メチルプロゲステロンおよび関連化合物、睡眠呼吸障害患者における覚醒閾値を増大させる鎮静薬、ベンゾジアゼピン受容体アゴニスト、オレキシンアンタゴニスト、三環系抗うつ薬、セロトニン作動性モジュレーター、アデノシンおよびアデノシン受容体ならびにヌクレオシド輸送体のモジュレーター、カンナビノイド、オレキシン、メラトニンアゴニスト、アンパカイン、ナトリウムオキシベート、モダフィニル、アルモダフィニル、ならびに吸入治療薬からなる群より選択される、請求項55記載の方法。
  57. 前記化合物および前記剤が前記対象に別々に投与される、請求項55記載の方法。
  58. 前記化合物および前記剤が前記対象に同時投与され、さらに、該対象に投与される際に該化合物および該剤が物理的に混合されているかまたは物理的に分離されている、請求項55記載の方法。
  59. 前記対象における正常な呼吸制御を変化させることが知られている少なくとも1つのさらなる治療薬が該対象にさらに投与される、請求項52記載の方法。
  60. 少なくとも1つのさらなる剤が、オピオイド麻薬、ベンゾジアゼピン、鎮静薬、睡眠補助薬、睡眠薬、プロポフォール、およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、請求項59記載の方法。
  61. 前記組成物が、前記対象に対する機械的換気装置または気道陽圧装置の使用との組み合わせで投与される、請求項52記載の方法。
  62. 前記対象が哺乳動物または鳥類である、請求項52記載の方法。
  63. 前記哺乳動物がヒトである、請求項62記載の方法。
  64. 前記組成物が鼻、吸入、局所、経口、頬側、直腸、胸膜、腹膜、膣、筋肉内、皮下、経皮、硬膜外、気管内、耳、眼内、くも膜下腔内または静脈内経路によって前記対象に投与される、請求項52記載の方法。
  65. 前記組成物が前記対象に経口投与される、請求項64記載の方法。
  66. 前記少なくとも1つの化合物が以下からなる群より選択される、請求項52記載の方法:
    N2,N6-ジメチル-N4,N8-ジ-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン;
    N2,N4,N6,N8-テトラ-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン;
    N2,N6-ジ-n-ブチル-N4,N8-ジ-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン;
    N2,N6-ジ-i-プロピル-N4,N8-ジ-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン;
    N2,N6-ジメチル-N4-n-プロピル-N8-プロパ-2-イニル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン;
    N2,N6-ビス-(N-メトキシ(N-メチル)アミノ)-N4,N8-ビス-n-プロピルアミノ-ピリミド[5,4-d]ピリミジン;
    N-(6-クロロ-4,8-ビス-プロピルアミノ-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2-イル)-O,N-ジメチル-ヒドロキシルアミン;
    N2,N6-ビス-(N-メトキシ(N-メチル)アミノ)-N4,N8-ビス-n-プロピルアミノ-ピリミド[5,4-d]ピリミジン塩酸塩;
    N2-メチル-N4,N8-ジ-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン;
    O,N-ジメチル-N-(6-メチルアミノ-4,8-ビス-n-プロピルアミノ-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン;
    N4,N8-ジメチル-N2,N6-ジ-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン;
    N2,N2,N6-トリメチル-N4,N8-ジ-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン;
    6-クロロ-N2-メチル-N4,N8-ジ-n-プロピルピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン;
    N2,N2-ジエチル-N6-メチル-N4,N8-ジ-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン;
    2-(4,8-ビス-n-プロピルアミノ-6-メチルアミノ-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2-イル-アミノ)-エタノール;
    N2-(2-メトキシ-エチル)-N6-メチル-N4,N8-ジ-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン;
    N2-(2-イソプロポキシ-エチル)-N6-メチル-N4,N8-ジ-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン;
    N8-メチル-N4,N6-ジ-n-プロピル-N2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン;
    N2-メチル-N4,N8-ジ-n-プロピル-6-(モルホリン-4-イル)-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン;
    N2-メチル-N4,N8-ジ-n-プロピル-6-(ピペリジン-1-イル)-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン;
    N2-メチル-N4,N8-ジ-n-プロピル-6-ピロリジン-1-イル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン;
    N2-メチル-N4,N8-ジ-n-プロピル-6-(4-メトキシ-ピペリジン-1-イル)-ピリミド[5,4,-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン;
    N2-(3-クロロ-2-メチル-ベンジル)-N6-メチル-N4,N8-ジ-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン;
    N2-(3,4-ジクロロベンジル)-N6-メチル-N4,N8-ジ-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン;
    N2-(4-フルオロベンジル)-N6-メチル-N4,N8-ジ-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン;
    6-クロロ-N4,N8-ジメチル-N2-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン;
    N2,N2,N4,N8-テトラメチル-N6-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン;
    N2,N2-ジアリル-N4,N8-ジメチル-N6-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン;
    2-[(4,8-ビス-メチルアミノ-6-n-プロピルアミノ-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2-イル)-メチル-アミノ]-エタノール;
    N2-(2-イソプロポキシ-エチル)-N4,N8-ジメチル-N6-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン;
    2-[N-(2-ジメチルアミノ-エチル)-N-メチル]アミノ-N4,N8-ジメチル-N6-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-4,6,8-トリアミン;
    2-[(4,8-ビス-メチルアミノ-6-n-プロピルアミノ-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2-イル)-(2-ヒドロキシ-エチル)-アミノ]-エタノール;
    N2,N2-ビス-(2-メトキシエチル)-N4,N8-ジメチル-N6-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン;
    6-(4-オキソ-ピペリジン-1-イル)-N4,N8-ジメチル-N2-n-プロピルアミノ-ピリミド-[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン;
    N2-(3-トリフルオロメチル-ピペリジン-1-イル)-N4,N8-ジメチル-6-n-プロピルアミノ-ピリミド-[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン;
    N2-6-n-プロピルアミノ-N4,N8-ジメチル-2-(1,1-ジオキソ-チオモルホリン-4-イル)-ピリミド-[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン;
    N2-n-プロピル-N4,N8-ジメチル-6-(4,4-ジフルオロ-ピペリジン-1-イル)-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン;
    N2,N4,N6,N8-テトラメチル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン;
    N2,N6-ジエチル-N4,N8-ジメチル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン;
    N2,N6-ジ-n-ブチル-N4,N8-ジメチル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン;
    N2,N6-ビス-シクロプロピルメチル-N4,N8-ジメチル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン;
    N2,N6-ジイソブチル-N4,N8-ジメチル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン;
    N2,N6-ジアリル-N4,N8-ジメチル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン;
    2-クロロ-6-(N,N'-ジメチル-ヒドラジノ)-N4,N8-ジメチル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-4,8-ジアミン;
    6-(N,N'-ジメチル-ヒドラジノ)-N2,N2,N4,N8-テトラメチル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン;
    N4,N8-ジメチル-6-プロポキシ-N2-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン;
    N4,N8-ジメチル-N2-n-プロピル-6-プロピルスルファニル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン;
    6-ベンジルオキシ-N4,N8-ジメチル-N2-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン;
    4,8-ビス-メチルアミノ-6-n-プロピルアミノ-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2-オール;
    4,8-ビス-メチルアミノ-6-n-プロピルアミノ-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2-カルボニトリル;
    N4,N8-ジメチル-N2-n-プロピル-6-(アミノメチル)-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン;
    6-カルバモイル-N4,N8-ジメチル-N2-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン;
    4,8-ビス-メチルアミノ-6-n-プロピルアミノ-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2-カルボン酸;
    N-(n-プロピル)-[4,8-ビス-メチルアミノ-6-n-プロピルアミノ-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2-イル]-アミジン;
    N4,N8-ジメチル-N2-n-プロピル-6-(4-フルオロフェニル)-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン;
    N2-メチル-N4,N8-ジ-n-プロピル-6-(4-フルオロフェニル)-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン;
    N4,N8-ジメチル-N2-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン;
    6-n-ブチル-N2-メチル-N4,N8-ジ-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン;
    6-メトキシ-N2-メチル-N4,N8-ジ-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン;
    6-メチルアミノ-4,8-ビス-n-プロピルアミノ-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2-カルボニトリル;
    N2,N4,N6,N8-テトラエチル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン;
    2,6-ジクロロ-N4,N8-ジエチル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-4,8-ジアミン;
    N4,N8-ジエチル-N2,N6-ジ-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン;
    N2,N6-ビス-シクロプロピルメチル-N4,N8-ジエチル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン;
    N2,N6-ジエチル-N4,N8-ビス-シクロプロピルメチル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン;
    N2,N2,N6-トリエチル-N4,N8-ビス-シクロプロピルメチル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン;
    6-クロロ-N2-エチル-N4,N8-ビス-シクロプロピルメチル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン;
    N2,N6-ジエチル-N4,N8-ジ-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン;
    N2,N6-ジシクロプロピル-N4,N8-ジ-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン;
    N2,N6-ビス-シクロプロピルメチル-N4,N8-ジ-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン;
    N2,N2,N6,N6-テトラメチル-N4,N8-ジ-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン;
    N4,N8-ジアリル-N2,N6-ジメチル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン;
    N2,N4,N8-トリアリル-6-[4-(4-フルオロベンジル)-ピペラジン-1-イル]-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン;
    6-クロロ-N2,N4,N8-トリアリル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン;
    N2,N4,N8-トリアリル-6-{4-[ビス-(4-フルオロフェニル)-メチル]-ピペラジン-1-イル}-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,8-トリアミン;
    N2,N2,N6-トリエチル-N4,N8-ジ-n-プロピル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン;
    (4,8-ビス-メチルアミノ-6-n-プロピルアミノ-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-酢酸tert-ブチルエステル;
    (4,8-ビス-メチルアミノ-6-n-プロピルアミノ-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-酢酸;
    N-n-プロピル-[2-(4,8-ビス-メチルアミノ-6-プロピルアミノ-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2-イルアミノ)]-アセトアミド;
    (6-クロロ-4,8-ビス-メチルアミノ-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-酢酸エチルエステル;
    それらの塩、およびそれらの任意の組み合わせ。
  67. 前記塩が硫酸塩、硫酸水素塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、炭酸塩、リン酸塩、リン酸水素塩、リン酸二水素塩、ギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、グリコール酸塩、グルコン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、グルクロン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、ピルビン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、安息香酸塩、アントラニル酸塩、4-ヒドロキシ安息香酸塩、フェニル酢酸塩、マンデル酸塩、パモ酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、パントテン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、2-ヒドロキシエタンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、スルファニル酸塩、シクロヘキシルアミノスルホン酸塩、ステアリン酸塩、アルギン酸塩、β-ヒドロキシ酪酸塩、サリチル酸塩、ガラクタル酸塩、ガラクツロン酸塩、サッカリン、サッカリン酸塩およびグリセロホスホン酸塩からなる群より選択される、請求項52記載の方法。
  68. 前記化合物がN2-N6-ビス-シクロプロピルメチル-N4,N8-ジメチル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミンであり、該化合物のX線粉末回折スペクトルが約8.12、9.59、12.60、15.02、16.33、17.40、18.98、20.68、21.72、22.28、23.98、25.24、および26.70の2θ値(°)を含む、請求項1記載の化合物。
  69. N2-N6-ビス-シクロプロピルメチルN4,N8-ジメチル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,4,6,8-テトラアミン(84)を調製する方法であって、2,6-ジクロロ-N4,N8-ジメチル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-4,8-ジアミンとシクロプロピルメチルアミンとを溶媒中で反応させる工程を含む、前記方法。
  70. 反応が加熱下で実行され、反応系が室温まで冷却されると(84)が前記溶媒から析出する、請求項69記載の方法。
  71. 前記溶媒がn-ブタノールを含む、請求項69記載の方法。
  72. 析出した(84)をn-ブタノールから再結晶させる、請求項70記載の方法。
  73. 再結晶した(84)が、約8.12、9.59、12.60、15.02、16.33、17.40、18.98、20.68、21.72、22.28、23.98、25.24、および26.70の2θ値(°)を含むX線粉末回折スペクトルを有する、請求項72記載の方法。
  74. 2,6-ジクロロ-N4,N8-ジメチル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-4,8-ジアミンが、2,4,6,8-テトラクロロ-ピリミド[5,4-d]ピリミジンとメチルアミンとを溶媒中で反応させることにより調製される、請求項69記載の方法。
  75. 2,4,6,8-テトラクロロ-ピリミド[5,4-d]ピリミジン対メチルアミンの当量比が約1:4.5である、請求項74記載の方法。
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