DE69828607T2 - CHINOLIN- UND CHINOXALIN-VERBINDUNGEN DIE DEN VON BLUTPLÄTTCHEN ABSTAMMMENDEN WACHSTUMSFAKTOR UND/ODER PDGF- UND P56lck-TYROSIN-KINASE HEMMEN - Google Patents

CHINOLIN- UND CHINOXALIN-VERBINDUNGEN DIE DEN VON BLUTPLÄTTCHEN ABSTAMMMENDEN WACHSTUMSFAKTOR UND/ODER PDGF- UND P56lck-TYROSIN-KINASE HEMMEN Download PDF

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Description

  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • 1. Gebiet der Erfindung
  • Diese Erfindung ist auf die Inhibierung von Zellproliferation und/oder Zellmatrixproduktion und/oder Zellbewegung (Chemotaxis) und/oder T-Zellenaktivierung und -proliferation, unter Verwendung von Chinolin/Chinoxalin-Verbindungen, die als Proteintyrosinkinaseinhibitoren (TKIs) verwendbar sind, gerichtet.
  • Zellsignalgeben wird durch ein System von Wechselwirkungen, die Zell-Zell-Kontakt oder Zell-Matrix-Kontakt oder extrazellulären Rezeptor-Substrat-Kontakt einschließen, vermittelt. Das extrazelluläre Signal wird häufig zu anderen Teilen der Zelle über ein Tyrosinkinase-vermitteltes Phosphorylierungsereignis mitgeteilt, welches Substratproteine stromabwärts von dem Zellmembran-gebundenen, signalgebenden Komplex beeinflusst. Eine besondere Reihe von Rezeptor-Enzymen, wie der Insulinrezeptor, epidermale Wachstumsfaktorrezeptor (EGF-R) oder Thrombozyten-abgeleitete Wachstumsfaktorrezeptor (PDGF-R), sind Beispiele von Tyrosinkinaseenzymen, die in die Zellsignalgebung einbezogen sind. Autophosphorylierung des Enzyms ist für wirksame Enzym-vermittelte Phosphorylierung von Substratproteinen, die Tyrosinreste enthalten, erforderlich. Diese Substrate sind dafür bekannt, dass sie für eine Vielzahl von Zellereignissen, einschließlich Zellproliferation, Zellmatrixproduktion, Zellmigration und Apoptose, um nur einige zu nennen, verantwortlich sind.
  • Es ist verständlich, dass eine große Vielzahl von Erkrankungszuständen durch entweder ungesteuerte Reproduktion von Zellen oder Überproduktion von Matrix oder schlecht reguliertem, programmiertem Zelltod (Apoptose), verursacht werden. Diese Erkrankungszustände beinhalten eine Vielzahl von Zellarten und schließen Störungen, wie Leukämie, Krebs, Glioblastom, Psoriasis, entzündliche Erkrankungen, Knochenerkrankungen, fibrotische Erkrankungen, Atherosklerose und Restenose, die anschließend an Angioplastie der koronaren, femoralen oder Nierenarterien auftritt, oder fibroproliferative Erkrankung, wie Arthritis, Fibrose der Lunge, Niere und Leber, ein. Außerdem folgen deregulierte, zelluläre proliferative Zustände nach koronarer Bypasschirurgie. Von der Inhibierung von Tyrosinkinaseaktivität wird angenommen, dass sie bei der Steuerung bzw. Bekämpfung von ungesteuerter Reproduktion von Zellen oder Überproduktion von Matrix oder schlecht reguliertem, programmiertem Zelltod (Apoptose) nützlich ist.
  • Es ist ebenfalls bekannt, dass bestimmte Tyrosinkinaseinhibitoren mit mehr als einer Art von Tyrosinkinaseenzym in Wechselwirkung treten. Verschiedene Tyrosinkinaseenzyme sind für die normale Funktion des Körpers kritisch. Beispielsweise würde es unter den meisten normalen Umständen unerwünscht sein, die Insulinwirkung zu inhibieren. Deshalb könnten Verbindungen, die PDGF-R-Tyrosinkinaseaktivität bei Konzentrationen von weniger als den Konzentrationen inhibieren, die beim Inhibieren der Insulinrezeptorkinase wirksam sind, wertvolle Mittel für die selektive Behandlung von Erkrankungen, die durch Zellproliferation und/oder Zellmatrixproduktion und/oder Zellbewegung (Chemotaxis), wie Restenose, charakterisiert sind, bereitstellen.
  • Diese Erfindung betrifft die Modulierung und/oder Inhibierung von Zellsignalgebung, Zellproliferation, extrazellulärer Matrixproduktion, Chemotaxis, der Steuerung von anormalem Zellwachstum und Zellentzündungsreaktion. Insbesondere betrifft diese Erfindung die Verwendung von substituierten Chinoxalinverbindungen, die selektive Inhibierung von Diffe rentiation, Proliferation oder Mediatorfreisetzung durch wirksames Inhibieren von Thrombozyten-abgeleiteter Wachstumsfaktor-Rezeptor (PDGF-R) Tyrosinkinaseaktivität und/oder Lck-Tyrosinkinaseaktivität zeigen.
  • 2. Berichtete Entwicklungen
  • Eine Vielzahl von Literaturberichten beschreibt Tyrosinkinaseinhibitoren, die selektiv für Tyrosinkinase-Rezeptorenzyme, wie EGF-R oder PDGF-R, oder Nicht-Rezeptor cytosolische Tyrosinkinaseenzyme, wie v-abl, p56Ick oder c-src, sind. Kürzliche Übersichten von Spada und Myers (Exp. Opin. Ther. Patents 1995, 5(8), 805) und Bridges (Exp. Opin. Ther. Patents 1995, 5(12) 1245) fassen die Literatur von Tyrosinkinaseinhibitoren bzw. EGF-R-selektive Inhibitoren zusammen. Zusätzlich haben Law und Lydon die Antikrebsstärke von Tyrosinkinaseinhibitoren zusammengefasst (Emerging Drugs: The Prospect For Improved Medicines 1996, 241-260).
  • Bekannte Inhibitoren von PDGF-R-Tyrosinkinaseaktivität schließen auf Chinolin basierende Inhibitoren ein, die von Maguire et al. (J. Med. Chem. 1994, 37, 2129) und von Dolle et al. (J. Med. Chem. 1994, 37, 2627) angeführt werden. Eine Klasse von auf Phenylamin-Pyrimidin-basierenden Inhibitoren wurde kürzlich von Traxler et al. in EP 564409 und von Zimmerman, J.; und Traxler, P. et al. (Biorg. & Med. Chem. Lett. 1996, 6(11), 1221-1226) und von Buchdunger, E. et al. (Proc. Nat. Acad. Sci. 1995, 92, 2558) angeführt. Trotz des Fortschritts auf dem Gebiet gab es keine Mittel aus diesen Verbindungsklassen, die zur Verwendung bei Menschen zum Behandeln von proliferativer Erkrankung zugelassen wurden.
  • Die Korrelation zwischen der multifaktoriellen Erkrankung von Restenose mit PDGF und PDGF-R ist durch die wissenschaftliche Literatur gut dokumentiert. Jüngere Entwicklungen zum Verständnis von fibrotischen Erkrankungen der Lunge (Antoniades, H.N. et al. J. Clin. Invest. 1990, 86, 1055), Niere und Leber (Peterson, T.C. Hepatology, 1993, 17, 486) sehen jedoch auch, dass der Einbezug von PDGF und PDGF-R eine Rolle spielt. Beispielsweise ist Glomerulonephritis eine Hauptursache von Nierenversagen und PDGF wurde als ein starkes Mitogen für mesangiale Zellen in vitro identifiziert, wie von Shultz et al. (Am. J. Physiol. 1988, 255, F674) und Floege et al. (Clin. Exp. Immun. 1991, 86, 334) demonstriert. Es wurde ebenfalls von Thornton, S.C. et al. (Clin. Exp. Immun. 1991, 86, 79) berichtet, dass TNF-alpha und PDGF (erhalten aus humanen rheumatischen Arthritispatienten) die Hauptcytokine sind, die in die Proliferation von synovialen Zellen einbezogen sind. Weiterhin wurden spezifische Tumorzelltypen identifiziert (siehe Silver, B.J., BioFactors, 1992, 3, 217), wie Glioblastoma und Kaposi-Sarcom, die entweder das PDGF-Protein oder -rezeptor überexprimieren, was somit zu ungesteuertem Wachstum von Krebszellen über einen autokrinen oder parakrinen Mechanismus führt. Deshalb wird erwartet, dass ein PDGF-Tyrosinkinaseinhibitor beim Behandeln einer Vielzahl von scheinbar nichtverwandten humanen Erkrankungszuständen, die durch das Einbeziehen von PDGF- und/oder PDGF-R in ihrer Etiologie charakterisiert sein können, verwendbar sein würde.
  • Die Rolle von verschiedenen Nicht-Rezeptor-Tyrosinkinasen, wie p56Ick (nachstehend „Lck"), bei entzündungsbedingten Zuständen, einschließlich T-Zellaktivierung und -proliferation, wurde von Hanke, et al. (Inflamm. Res. 1995, 44, 357) und von Bolen und Brugge (Ann. Rev. Immunol., 1997, 15, 371) übersichtsmäßig angegeben. Diese entzündlichen Zustände schließen Allergie, Autoimmunerkrankung, rheumatische Arthritis und Transplantatabstoßung ein. Eine weitere kürzliche Übersicht fasst verschiedene Klassen von Tyrosinkinaseinhibitoren, einschließlich Verbindungen mit Lck-Inhibitoraktivität, zusammen (Groundwater, et al. Progress in Medicinal Chemistry, 1996, 33, 233). Inhibitoren von Lck-Tyrosinkinaseaktivität schließen verschiedene natürliche Produkte ein, die im Allgemeinen nicht-selektive Tyrosinkinaseinhibitoren, wie Staurosporin, Genistein, bestimmte Flavone und erb-Statin, darstellen. Über Damnacanthol wurde kürzlich mitgeteilt, dass es ein Inhibitor von Lck im niederen nM-Bereich ist (Faltynek, et al., Biochemistry, 1995, 34, 12404). Beispiele für synthetische Lck-Inhibitoren schließen ein: eine Reihe von Dihydroxy-Isochinolin-Inhibitoren, von denen angeführt wird, dass sie Aktivität im niederen mikromolaren bis submikromolaren Bereich aufweisen (Burke, et al., J. Med. Chem. 1993, 36, 425); und ein Chinolinderivat, das als viel weniger aktiv gefunden wurde, mit einem Lck-IC50 von 610 Mikromolar. Mitarbeiter haben auch eine Reihe von 4-substituierten Chinazolinen offenbart, die Lck im niederen mikromolaren bis submikromolaren Bereich inhibieren (Myers et al., WO95/15758 und Myers, et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1997, 7, 417). Mitarbeiter bei Pfizer (Hanke, et al. J. Biol. Chem. 1996, 271, 695) haben zwei spezielle Pyrazolopyrimidininhibitoren offenbart, die als PP1 und PP2 bekannt sind, welche eine Wirkung im niederen nanomolaren Bereich gegen Lck und Fyn (eine weitere Kinase der src-Familie) aufweisen. Keine Lck-Inhibierung wurde bezüglich auf Chinolin- oder Chinoxalin basierender Verbindungen mitgeteilt. Deshalb wird vorweggenommen, dass ein auf Chinolin oder Chinoxalin basierender Inhibitor von Lck-Tyrosinkinaseaktivität beim Behandeln einer Vielzahl von scheinbar nicht verwandten, humanen Erkrankungszuständen, die durch den Einbezug von Lck-Tyrosinkinase-Signalgebung in ihre Ätiologie gekennzeichnet sein können, verwendbar sein könnte.
  • US 5 480 883 und US 5 409 930 offenbaren Bis-monound/oder bicyclische Aryl- und Heteroarylverbindungen, von denen angegeben wird, dass sie Proteintyrosinkinase-Inhibierungsaktivität zeigen. EP-A-0662473 offenbart 2-Oxindolderivate, von denen angegeben wird, dass sie Tyrosinkinaseinhibierung zeigen. Eine Reihe von 3-substituierten Chinolinderivaten, von denen angegeben wird, dass sie die gleiche Aktivität aufweisen, werden in J. Med. Chem. 1994, 37, 2129-2137, offenbart.
  • KURZDARSTELLUNG DER ERFINDUNG
  • Die Erfindung ist auf eine Verbindung der Formel I gerichtet:
    Figure 00060001
    worin
    R1a Alkoxy mit einem bis drei Kohlenstoffatomen darstellt;
    R1b Alkoxy mit einem bis drei Kohlenstoffatomen darstellt;
    Figure 00060002
    R3 Wasserstoff oder meta-Halogen darstellt;
    Za N oder CH darstellt; und
    Zb NH oder O darstellt; oder
    ein N-Oxid davon, Hydrat davon, Solvat davon oder Salz davon.
  • Ein weiterer Aspekt der Erfindung ist auf eine pharmazeutische Zusammensetzung gerichtet, die eine pharmazeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel I und einen pharmazeutisch verträglichen Träger umfasst.
  • BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG IM EINZELNEN
  • Wie vorstehend und durch die Beschreibung der Erfindung verwendet, sollen die nachstehenden Begriffe, sofern nicht anders ausgewiesen, so verstanden werden, dass sie die nachstehenden Bedeutungen aufweisen:
  • Definitionen
  • „Patient" bedeutet einen Säuger, einschließlich eines Menschen.
  • „Wirksame Menge" bedeutet eine Menge der erfindungsgemäßen Verbindung, die beim Inhibieren von PDGF-R-Tyrosinkinaseaktivität und/oder Lck-Tyrosinkinaseaktivität und somit Erzeugen des gewünschten therapeutischen Effekts wirksam ist.
  • „Alkyl" bedeutet eine aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe, die verzweigt- oder geradkettig sein kann, mit etwa 1 bis etwa 10 Kohlenstoffatomen. Bevorzugtes Alkyl ist „Niederalkyl" mit etwa 1 bis etwa 3 Kohlenstoffatomen; bevorzugter ist Methyl. Verzweigt bedeutet, dass eine oder mehrere Niederalkylgruppen, wie Methyl, Ethyl oder Propyl, an eine lineare Alkylkette gebunden sind. Die Alkylgruppe ist ebenfalls gegebenenfalls mit Alkoxy, Halogen, Carboxy, Hydroxy oder R5R6N- (worin R5 und R6 unabhängig Wasserstoff oder Alkyl darstellen, oder R5 und R6 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das R5 und R6 gebunden sind, Azaheterocyclyl bilden) substituiert; bevorzugter gegebenenfalls mit Fluor substituiert. Beispiele für Alkyl schließen Methyl, Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, Butyl, sec-Butyl, t-Butyl, Amyl und Hexyl ein.
  • „Cycloalkyl" bedeutet ein nicht-aromatisches monocyclisches Ringsystem von etwa 3 bis etwa 7 Kohlenstoffatomen. Bevorzugte monocyclische Cycloalkylringe schließen Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl ein; bevorzugter sind Cyclohexyl und Cyclopentyl.
  • „Aryl" bedeutet einen aromatischen carbocyclischen Rest, der etwa 6 bis etwa 10 Kohlenstoffatome enthält. Beispielhaft schließt Aryl Phenyl oder Naphthyl, oder Phenyl oder Naphthyl, substituiert mit einer oder mehreren Arylgruppensubstituenten, ein, die gleich oder verschieden sein können, worin „Arylgruppensubstituent" Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Alkyl, Alkoxy, Carboxy, Alkoxycarbonyl oder Y1Y2NCO-einschließt, worin Y1 und Y2 unabhängig Wasserstoff oder Al-kyl darstellen.
  • „Heteroaryl" bedeutet ein etwa 5- bis ein etwa 10-gliedriges, aromatisches monocyclisches oder multicyclisches Kohlenwasserstoffringsystem, worin eines oder mehrere der Kohlenstoffatome in dem Ringsystem (ein) Element(e) bedeutet/bedeuten, das/die von Kohlenstoff verschieden ist/sind, beispielsweise Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel. Das „Heteroaryl" kann ebenfalls mit einem oder mehreren der vorste hend erwähnten „Arylgruppensubstituenten" substituiert sein. Beispielhafte Heteroarylgruppen schließen substituiertes Pyrazinyl, Furanyl, Thienyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Pyrazolyl, Furazanyl, Pyrrolyl, Imidazo[2,1-b]thiazolyl, Benzofurazanyl, Indolyl, Azaindolyl, Benzimidazolyl, Benzothienyl, Chinolinyl, Imidazolyl und Isochinolinyl ein.
  • „Heterocyclyl" bedeutet ein etwa 4- bis etwa 7-gliedriges monocyclisches Ringsystem, worin ein oder mehrere der Atome in dem Ringsystem ein Element darstellt, das von Kohlenstoff verschieden ist, ausgewählt unter Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel. Die Bezeichnung von Aza oder Oxa als Vorsilbe vor dem Heterocyclyl definiert, dass mindestens ein Stickstoff- bzw. ein Sauerstoffatom als Ringatom vor- liegt. Beispielhafte monocyclische Heterocyclylgruppen schließen Piperidyl, Pyrrolidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Thiazolidinyl, 1,3-Dioxolanyl, 1,4-Dioxanyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydrothiophenyl, Tetrahydrothiopyranyl und dergleichen ein. Beispielhafte Heterocyclyleinheiten schließen Chinuclidyl, Pentamethylensulfid, Tetrahydropyranyl, Tetrahydrothiophenyl, Pyrrolidinyl, Tetrahydrofuranyl oder 4-Piperidinopiperidin ein.
  • „Heterocyclylcarbonyloxy" bedeutet eine Gruppe Heterocyclyl-C(O)O-, worin das Heterocyclyl wie hierin definiert ist. Eine beispielhafte Heterocyclylcarbonyloxygruppe ist [1,4']-Bipiperidin-1'-ylcarbonyloxy-(4-piperidinopiperid-1-ylcarbonyloxy).
  • „Acyl" bedeutet eine Gruppe H-CO- oder Alkyl-O-, worin die Alkylgruppe wie vorstehend beschrieben ist. Bevorzugte Acyle enthalten ein Niederalkyl. Beispielhafte Acylgruppen schließen Formyl, Acetyl, Propanoyl, 2-Methylpropanoyl, Butanoyl und Caproyl ein.
  • „Alkoxy" bedeutet eine Gruppe Alkyl-O-, worin die Alkylgruppe wie vorstehend beschrieben ist. Bevorzugtes Alkoxy ist „Niederalkoxy" mit etwa 1 bis etwa 3 Kohlenstoffatomen; bevorzugter ist Methoxy. Das Alkoxy kann gegebenenfalls mit einem oder mehreren Alkoxy, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Carboxyaryl oder R5R6N- (worin R5 und R6 wie vorstehend definiert sind) substituiert sein. Beispielhafte Alkoxygruppen schließen Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, i-Propoxy, n-Butoxy, Heptoxy, 2-(Morpholin-4-yl)ethoxy und 2-(Ethoxy)ethoxy ein.
  • „Cycloalkyloxy" bedeutet eine Gruppe Cycloalkyl-O-, worin die Cycloalkylgruppe wie vorstehend beschrieben ist. Beispielhafte Cycloalkyloxygruppen schließen Cyclopentyloxy oder Cyclohexyloxy ein.
  • „Heterocyclyloxy" bedeutet eine Gruppe Heterocyclyl-O-, worin die Heterocyclylgruppe wie vorstehend -beschrieben ist. Beispielhafte Heterocyclyloxygruppen schließen Pentamethylensulfidoxy, Tetrahydropyranyloxy, Tetrahydrothiophenyloxy, Pyrrolidinyloxy oder Tetrahydrofuranyloxy ein.
  • „Aryloxy" bedeutet eine Gruppe Aryl-O-, worin die Arylgruppe wie vorstehend beschrieben ist.
  • „Heteroaryloxy" bedeutet eine Gruppe Heteroaryl-O-, worin die Heteroarylgruppe wie vorstehend beschrieben ist.
  • „Acyloxy" bedeutet eine Gruppe Acyl-O-, worin die Acylgruppe wie vorstehend beschrieben ist.
  • „Carboxy" bedeutet eine Gruppe HO(O)C- (Carbonsäure).
  • „R5R6N-„ bedeutet eine substituierte oder unsubstituierte Aminogruppe, worin R5 und R6 wie vorstehend beschrieben sind. Beispielhafte Gruppen schließen Amino(H2N-), Methylamino, Ethylmethylamino, Dimethylamino und Diethylamino ein.
  • „R5R6NCO-" bedeutet eine substituierte oder unsubstituierte Carbamoylgruppe, worin R5 und R6 wie vorstehend beschrieben sind. Beispielhafte Gruppen sind Carbamoyl(H2NCO-) und Dimethylaminocarbamoyl(Me2NCO-).
  • „AcylR5N-" bedeutet eine Acylaminogruppe, worin R5 und Acyl wie hierin definiert sind.
  • „Halogen" bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder Jod. Bevorzugt sind Fluor, Chlor oder Brom und bevorzugter sind Fluor oder Chlor.
  • „Prodrug" bedeutet eine Form der Verbindung der Formel I, die zur Verabreichung an einen Patienten ohne unnötige Toxizität, Reizung, allergische Reaktion und dergleichen geeignet ist und für deren beabsichtigte Verwendung wirksam ist, einschließlich Ketal-, Ester- und zwitterionischer For- men. Ein Prodrug wird in vivo zur Stammverbindung der vorstehenden Formel beispielsweise durch Hydrolyse im Blut umgesetzt. Eine ausführliche Erörterung findet man in T. Higuchi und V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Band 14, von den A.C.S. Symposium-Series, und in Edward B. Roche, Hrsg., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, wobei beide hierin durch Hinweis einbezogen sind.
  • „Solvat" bedeutet eine physikalische Assoziierung einer erfindungsgemäßen Verbindung mit einem oder mehreren Lösungsmittelmolekülen. Diese physikalische Assoziierung beinhaltet verschiedene Ausmaße an ionischer und kovalenter Bindung, einschließlich Wasserstoffbrückenbindung. In bestimmten Fällen kann man das Solvat isolieren; beispielsweise, wenn ein oder mehrere Lösungsmittelmoleküle in das Kristallgitter des kristallinen Feststoffs eingebaut sind. „Solvat" umfasst sowohl die Lösungsphase als auch isolierbare Solvate. Repräsentative Solvate schließen Ethanolate, Methanolate und dergleichen ein. „Hydrat" ist ein Solvat, worin das/die Lösungsmittelmolekül(e) H2O darstellt/darstellen.
  • Bevorzugte Ausführungsformen
  • Ein bevorzugter, die erfindungsgemäße Verbindung betreffender Aspekt ist eine Verbindung der Formel I, worin R1a Methoxy oder Ethoxy darstellt.
  • Ein weiterer bevorzugter, die erfindungsgemäße Verbindung betreffender Aspekt ist eine Verbindung der Formel I, worin R1b Methoxy oder Ethoxy darstellt.
  • Ein weiterer bevorzugter, die erfindungsgemäße Verbindung betreffender Aspekt ist eine Verbindung der Formel I, worin R1a und R1b Niederalkoxy darstellen; bevorzugter ist das Niederalkoxy Methoxy oder Ethoxy.
  • Ein weiterer bevorzugter, die erfindungsgemäße Verbindung betreffender Aspekt ist eine Verbindung der Formel I, worin R1c ist und R1b Methoxy oder Ethoxy darstellen.
  • Ein weiterer bevorzugter, die erfindungsgemäße Verbindung betreffender Aspekt ist eine Verbindung der Formel I, worin R3 Wasserstoff oder Metafluor, Chlor oder Brom darstellt.
  • Ein weiterer bevorzugter, die erfindungsgemäße Verbindung betreffender Aspekt ist eine Verbindung der Formel I, worin Za N darstellt.
  • Ein weiterer bevorzugter, die erfindungsgemäße Verbindung betreffender Aspekt ist eine Verbindung der Formel I, worin Za CH darstellt.
  • Ein weiterer bevorzugter, die erfindungsgemäße Verbindung betreffender Aspekt ist eine Verbindung der Formel I, worin Zb NH darstellt.
  • Ein weiterer bevorzugter, die erfindungsgemäße Verbindung betreffender Aspekt ist eine Verbindung der Formel I, worin Zb O darstellt.
  • Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind ausge wählt aus den nachfolgenden Arten:
    6,7-Diethoxy-2-phenoxychinoxalin;
    2-Phenylamino-6,7-diethoxychinoxalin;
    (6,7-Dimethoxychinoxalin-2-yl)-(3-fluorphenyl)-amin;
    2-(3-Fluorphenylamino)-6,7-diethoxychinoxalin;
    (3-Bromphenyl)-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-yl)-amin;
    (6,7-Dimethoxychinoxalin-2-yl)-phenyl-amin; und
    (3-Chlorphenyl)-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-yl)amin.
  • Selbstverständlich erfasst diese Erfindung alle ge eigneten Kombinationen von besonderen und bevorzugten, hierin angeführten Gruppierungen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können durch An wenden von in der Literatur bekannten Verfahren, ausgehend von bekannten Verbindungen oder leicht herzustellenden Zwischenprodukten, hergestellt werden. Beispielhafte allgemeine Verfahren folgen.
  • Zusätzlich werden die Verbindungen der Formel I gemäß den nachstehenden Schemata I-V hergestellt, worin die Variablen wie vorstehend beschrieben sind, ausgenommen jene Variablen, von denen ein Fachmann annimmt, dass sie zu dem beschriebenen Verfahren nicht passen.
  • Figure 00120001
  • Figure 00130001
  • 1. Kuppeln von 2-Chlor-substituiertem Chinoxalin und Aminen oder Anilinen
  • Ein Gemisch von 2-Chlor-6,7-dimethoxychinoxalin (1 Äquiv.) und einem Amin (etwa 1 bis etwa 5 Äquiv.) wird für etwa drei Stunden bis über Nacht auf etwa 160 bis etwa 180°C erhitzt. Der dunkelbraune Rückstand wird in Methanol/Methylenchlorid (0%–10%) gelöst und an Kieselgel, eluiert mit Hexan/Essigsäureethylester oder Methanol/Methylenchlorid (0%–100%), chromatographiert, unter Gewinnung des gewünschten Produkts. Das gewünschte Produkt kann weiter durch Umkristallisation in Methanol, Methylenchlorid oder Methanol/Wasser gereinigt werden.
  • 2. Kuppeln von 2-Chlor-substituiertem Chinoxalin und Alkoholen oder Phenolen
  • Eine Suspension eines Alkohols oder Mercaptans (1 Äquiv.) und Natriumhydrid (etwa 1 bis etwa 3 Äquiv.) in wasserfreiem DMF/THF (0%–50%) wird 1 Stunde vor der Zugabe von 2-Chlor-6,7-dimethoxychinoxalin (1 Äquiv.) unter Rückfluss erhitzt. Das erhaltene Gemisch wird für etwa eine bis etwa vier Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die Suspension wird auf etwa pH 5–8 neutralisiert und zwischen Methylenchlorid und Salzlösung verteilt. Der Rückstand nach Aufkonzentrierung von Methylenchlorid wird an Kieselgel, eluiert mit Hexan/Essigsäureethylester oder Methanol/Methylenchlorid (0%–100%), Chromatographiert, unter Gewinnung des gewünschten Produkts.
  • 3. Reduktive Aminierungsreaktion mit Aminochinolinen und Aldehyden oder Ketonen.
  • Ein geeignet substituiertes 3-Aminochinolin (1 Äquiv.) wird mit 1 Äquiv. des geeigneten Aldehyds oder Ketons in Methanol (oder anderem geeignetem Lösungsmittelgemisch) gerührt, bis DC Iminbildung als vollständig anzeigt. Überschüssiges NaCNBH4 oder NaBH4 oder anderes geeignetes Reduktionsmittel wird zugegeben und das Gemisch wird gerührt, bis DC Verbrauch des Zwischenproduktimins anzeigt. Das Gemisch wird auf konzentriert und der Rückstand wird an Kieselgel mit Hexan/Essigsäureethylester (0–100%) oder Chloroform/Methanol (0–20%) chromatographiert, unter Gewinnung des gewünschten Produkts.
  • 4. Kupplungsreaktion von 3-Amino-substituierten Chinolinen- und Bromphenylverbindungen.
  • Ein geeignet substituiertes 3-Aminochinolin (1 Äquiv.) wird mit ≈1,4 Äquiv. einer starken Base, wie Natriumt-butoxid, gerührt, 1 Äquiv. der geeigneten Bromphenylverbindung und katalytische Mengen 2,2'-Bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl (S-BINAP) und Bis(dibenzylidenaceton)-Palladium (Pd(dba)) werden in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Toluol, unter einer Inertatmosphäre, wie Argon, vermischt und über Nacht auf etwa 80°C erhitzt. Das Gemisch wird gekühlt, mit einem Lösungsmittel, wie Ether, verdünnt, filtriert, auf konzentriert und mit 50% EtOAc/Hexan zur Gewinnung des gewünschten Produkts chromatographiert.
  • 5. Etherbildung von 3-Hydroxy-substituierten Chinolinen über Mitsunobu-Bedingungen.
  • Eine THF-Lösung von geeignet substituiertem Hydroxychinoxalin (bei etwa 0 bis etwa 25°C) wird mit 1 Äquiv. von jeweils dem gewünschten Alkohol, Triphenylphosphin und schließlich Diethylazodicarboxylat (DEAD) oder einem geeigneten Äquivalent behandelt. Der Reaktionsfortschritt wird über DC verfolgt und nach Beendigung der Reaktion (etwa 1 bis etwa 24 Stunden) wird das Gemisch auf konzentriert und der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert, unter Gewinnung des gewünschten Produkts.
  • 6. Entalkylierung des Niederalkoxy-substituierten Chinolins oder Chinoxalins und anschließende Alkylierung.
  • Ein geeignetes Niederalkoxy-substituiertes Chinolin oder Chinoxalin (1 Äquiv.) in DMF wird mit überschüssigem Natriumethanthiolat (gewöhnlich etwa 2 oder mehrere Äquiv.) behandelt und das Reaktionsgemisch wird unter Erhitzen für etwa 1 bis etwa 24 Stunden gerührt. Das Gemisch wird zwischen Wasser und Essigsäureethylester verteilt. Extraktive Aufarbeitung, gefolgt von Chromatographie, falls erforderlich, liefert das entsprechend gewünschte, Hydroxy-substituierte Chinolin- oder Chinoxalinprodukt.
  • Das Hydroxy-substituierte Chinolin- oder Chinoxalinprodukt kann unter Verwendung der Bedingungen für die, wie vorstehend im Einzelnen angeführte, Mitsunobu-Reaktion alkyliert werden. Alternativ liefert einfache Alkylierung, unter Verwendung von Verfahren, die auf dem Fachgebiet gut bekannt sind, mit einem reaktiven Alkyl- oder Benzylhalogenid, unter Verwendung von NaH oder weiterer geeigneter Base in einem geeigneten Lösungsmittel, das gewünschte alkylierte Produkt.
  • 7. Oxidation eines Stickstoffs in einem Chinolin- oder Chinoxalin zu dem entsprechenden N-Oxid.
  • Eine Imin-(=N-)-Einheit in einer Chinolin- oder Chinoxalinverbindung der Formel (I) kann zu der entsprechenden Verbindung umgewandelt werden, worin die Imineinheit zu einem N-Oxid oxidiert wird, vorzugsweise durch Umsetzen mit einer Persäure, beispielsweise Peressigsäure in Essigsäure oder in m-Chlorperoxybenzoesäure in einem inerten Lösungsmittel, wie Dichlormethan, bei einer Temperatur von etwa Raumtemperatur bis zum Rückfluss, vorzugsweise bei erhöhter Temperatur.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind in der Form von der freien Base oder Säure oder in Form eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon verwendbar. Alle Formen sind innerhalb des Umfangs der Erfindung.
  • Wenn die erfindungsgemäße Verbindung mit einer basischen Einheit substituiert ist, werden Säureadditionssalze gebildet und sie sind einfach eine zweckmäßigere Form zur Verwendung und bei der Ausführung beläuft sich die Verwendung der Salzform inhärent auf die Verwendung der freien Basenform. Die Säuren, die zum Herstellen der Säureadditionssalze verwendet werden können, schließen vorzugsweise jene ein, die, wenn mit der freien Base kombiniert, pharmazeutisch verträgliche Salze erzeugen; das heißt Salze, deren Anionen für den Patienten in pharmazeutischen Dosen der Salze nicht toxisch sind, sodass die vorteilhaften inhibitorischen Wirkungen auf PDGF, die in der freien Base vorliegen, nicht durch den Anionen zuschreibbare Nebenwirkungen beeinträchtigt werden. Obwohl pharmazeutisch verträgliche Salze der basischen Verbindungen bevorzugt sind, sind alle Säureadditionssalze als Quellen der freien Basenform verwendbar, selbst wenn das einzelne Salz an sich nur als ein Zwischenprodukt erwünscht ist, wie beispielsweise, wenn das Salz nur für Reinigungsund Identifizierungszwecke gebildet wird, oder wenn es als Zwischenprodukt beim Herstellen eines pharmazeutisch verträglichen Salzes durch Ionenaustauschverfahren angewendet wird. Pharmazeutisch verträgliche Salze innerhalb des Umfangs der Erfindung sind jene, die von den nachstehend angeführten Säuren abgeleitet sind: Mineralsäuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und Sulfaminsäure; und organische Säuren, wie Essigsäure, Zitronensäure, Milchsäure, Weinsäure, Malonsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Cyclohexylsulfaminsäure, Chinasäure und dergleichen. Die entsprechenden Säureadditionssalze umfassen die nachstehenden: Hydrohalogenide, beispielsweise Hydrochlorid und Hydrobromid, Sulfat, Phosphat, Nitrat, Sulfamat, Acetat, Citrat, Lactat, Tartrat, Malonat, Oxalat, Salicylat, Propionat, Succinat, Fumarat, Maleat, Methylenbis-β-hydroxynaphthoate, Gentisate, Mesylate, Isethionate und Di-p-toluoyltartratmethansulfonat, Ethansulfonat, Benzolsulfonat, p-Toluolsulfonat, Cyclohexylsulfamat bzw. Chinat.
  • Gemäß einem weiteren Merkmal der Erfindung werden Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen durch Reaktion der freien Base mit der geeigneten Säure durch die Anwendung oder Anpassung von bekannten Verfahren hergestellt. Beispielsweise werden die erfindungsgemäßen Säureadditionssalze der Verbindungen entweder durch Auflösen der freien Base in wässriger oder wässriger Alkohollösung oder anderen ge eigneten Lösungsmitteln, die geeignete Säure enthalten, und Isolieren des Salzes durch Eindampfen der Lösung, oder durch Umsetzen der freien Base und Säure in einem organischen Lösungsmittel, wobei in dem Fall das Salz sich direkt abtrennt oder durch Aufkonzentrierung der Lösung erhalten werden kann, hergestellt.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können aus den Säureadditionssalzen durch die Anwendung oder Anpassung von bekannten Verfahren regeneriert werden. Beispielsweise können Stammverbindungen der Erfindung aus deren Säureadditionssalzen durch Behandlung mit einem Alkali, beispielsweise wässriger Natriumbicarbonatlösung oder wässriger Ammoniaklösung, regeneriert werden.
  • Wenn die erfindungsgemäße Verbindung mit einer Säureeinheit substituiert ist, können Basenadditionssalze gebildet werden und sie sind einfach eine zweckmäßigere Form zur Verwendung; und in der Ausführung beläuft sich die Verwendung der Salzform inhärent auf die Verwendung der freien Säureform. Die Basen, die zum Herstellen der Basenadditionssalze angewendet werden können, schließen vorzugsweise jene ein, die, wenn mit der freien Säure kombiniert, pharmazeutisch verträgliche Salze erzeugen; das heißt Salze, deren Kationen für den Organismus eines Lebewesens in pharmazeutischen Dosen der Salze nicht toxisch sind, sodass die vorteilhaften Inhibitorwirkungen auf PDGF, die der freien Säure innewohnen, nicht durch die den Kationen zuschreibbaren Nebenwirkungen beeinträchtigt werden. Pharmazeutisch verträgliche Salze, einschließlich beispielsweise Alkali- und Erdalkalimetallsalze, innerhalb des Umfangs der Erfindung sind jene, die von den nachstehenden Basen abgeleitet sind: Natriumhydrid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Calciumhydroxid, Aluminiumhydroxid, Lithiumhydroxid, Magnesiumhydroxid, Zinkhydroxid, Ammoniak, Trimethylammoniak, Triethylammoniak, Ethylendiamin, n-Methylglucamin, Lysin, Arginin, Ornithin, Cholin, N,N'-Dibenzylethylendiamin, Chlorprocain, Diethanolamin, Procain, n-Benzylphenethylamin, Diethylamin, Piperazin, Tris(hydroxy methyl)aminomethan, Tetramethylammoniumhydroxid und dergleichen.
  • Metallsalze der erfindungsgemäßen Verbindungen können durch In-Kontakt-Bringen eines Hydrids, Hydroxids, Carbonats oder ähnlicher reaktiver Verbindung eines ausgewählten Metalls in einem wässrigen oder organischen Lösungsmittel mit der freien Säureform der Verbindung erhalten werden. Das angewendete wässrige Lösungsmittel kann Wasser sein oder es kann ein Gemisch von Wasser mit einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise einem Alkohol, wie Methanol oder Ethanol, einem Keton, wie Aceton, einem aliphatischen Ether, wie Tetrahydrofuran, oder einem Ester, wie Essigsäureethylester, sein. Solche Reaktionen werden normalerweise bei Umgebungstemperatur durchgeführt, jedoch können sie auch, falls erwünscht, unter Erhitzen ausgeführt werden.
  • Aminsalze der erfindungsgemäßen Verbindungen können durch In-Kontakt-Bringen eines Amins in einem wässrigen oder organischen Lösungsmittel mit der freien Säureform der Verbindung erhalten werden. Geeignete wässrige Lösungsmittel schließen Wasser und Gemische von Wasser mit Alkoholen, wie Methanol oder Ethanol, Ether, wie Tetrahydrofuran, Nitrile, wie Acetonitril, oder Ketone, wie Aceton, ein. Aminosäuresalze können in ähnlicher Weise hergestellt werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können aus den Basenadditionssalzen durch die Anwendung oder Anpassung von bekannten Verfahren regeneriert werden. Beispielsweise können die erfindungsgemäßen Stammverbindungen aus deren Basenadditionssalzen durch Behandlung mit einer Säure, beispielsweise Salzsäure, regeneriert werden.
  • Die Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen sind ebenso wie sie als Wirkstoffe selbst verwendbar sind, für die Zwecke der Reinigung der Verbindungen, beispielsweise durch Nutzung der Löslichkeitsunterschiede zwischen den Salzen und den Stammverbindungen, Nebenprodukten und/oder Ausgangsmaterialien, durch dem Fachmann gut bekannte Techniken anwendbar.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können asymmetrische Zentren enthalten. Diese asymmetrischen Zentren können unabhängig in entweder der R- oder S-Konfiguration vorliegen. Es wird dem Fachmann ebenfalls klar sein, dass bestimmte Verbindungen der Formel I geometrische Isomere zeigen. Geometrische Isomeren schließen die cis- und trans-Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen ein; das heißt Verbindungen mit Alkenyleinheiten oder -substituenten an den Ringsystemen. Zusätzlich schließen Bicycloringsysteme endo- und exo-Isomeren ein. Die vorliegende Erfindung umfasst die einzelnen geometrischen Isomeren, Stereoisomeren, Enantiomeren und Gemische davon.
  • Solche Isomeren können von deren Gemischen durch Anwendung oder Anpassung von bekannten Verfahren, beispielsweise chromatographische Techniken und Umkristallisationstechniken, abgetrennt werden, oder sie werden getrennt aus den geeigneten Isomeren von deren Zwischenprodukten, beispielsweise durch die Anwendung oder Anpassung von hierin beschriebenen Verfahren, hergestellt.
  • Die Ausgangsmaterialien und Zwischenprodukte werden durch die Anwendung oder Anpassung von bekannten Verfahren, beispielsweise Verfahren, wie in den Bezugsbeispielen beschrieben, oder deren gewöhnlichen chemischen Äquivalenten, oder durch gemäß der Erfindung hierin beschriebenen Verfahren hergestellt.
  • Die vorliegende Erfindung wird weiterhin durch die nachstehenden erläuternden Beispiele veranschaulicht, welche die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen beschreiben.
  • Weiterhin sind die nachstehenden Beispiele für die zum Synthetisieren der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendeten Verfahren repräsentativ.
  • BEZUGSBEISPIEL 1
  • 2-Anilino-6-methoxy-chinoxalinhydrochlorid
  • Zu 2-Chlor-6-methoxy-chinoxalin (0,93 g, 4,8 mMol) unter Argon wird Anilin (1,3 ml, 14,3 mMol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden auf 120°C, dann 1,5 Stunden auf 150°C erhitzt. Das Gemisch wird gekühlt und CH2Cl2 wird zugegeben. Die erhaltene Suspension wird gerührt und der orange Feststoff wird abfiltriert, mit CH2Cl2/Et2O gewaschen, dann 40 Minuten in H2O heftig gerührt, filtriert und mit Et2O gewaschen, unter Bereitstellung eines hellgelben Feststoffs.
  • Die nachstehenden Verbindungen werden in ähnlicher Weise, beginnend mit dem geeigneten Ausgangsmaterial, hergestellt.
    2-(4-Fluorphenylamino)-6,7-diethoxychinoxalin, Fp. 242°C, Analyse berechnet für C18H18FN3O2∙0,50 H2O:
    C 64,27; H 5,69; N 12,49. Gefunden: C 64,21; H 5,39; N 12,24;
    2-Phenylamino-6,7-diethoxychinoxalin, Fp. 239°C;
    (6,7-Dimethoxychinoxalin-2-yl)-(3-fluorphenyl)-amin, Fp. 99–100°C, Analyse berechnet für C16H14FN3O2∙
    C 64,21; H 4,71; F 6,35; N 14,04. Gefunden: C 64,35; H 4,61; N 13,84;
    2-(3-Fluorphenylamino)-6,7-diethoxychinoxalin, Fp. 193°C, Analyse berechnet für C18H18FN3O2∙0,25 H2O:
    C 65,15; H 5,62; N 12,66. Gefunden: C 65,30; H 5,30; N 12,41;
    (3-Bromphenyl)-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-yl)-amin, Fp. 197–198°C, Analyse berechnet für C16H1 4BrN3O2: C 53,35; H 3,92; Br 22,18; N 11,67. Gefunden: C 53,39; H 3,82; N 11,64;
    (6,7-Dimethoxychinoxalin-2-yl)-phenyl-amin, Fp. 88–90°C, Analyse berechnet für C16H15N3O2:
    C 68,31; H 5,37; N 14,94. Gefunden: C 68,02; H 5,52; N 14,91;
    und
    (3-Chlorphenyl)-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-yl)-amin, Fp. 187–188°C, Analyse berechnet für C18H14ClN3O2: C 60,86; H 4,47; Cl 11,23; N 13,31. Gefunden: C 60,85; H 4,59; N 13,26.
  • BEZUGSBEISPIEL 2
  • 2,7-Bis-cyclohexyloxy-6-methoxy-chinoxalin
  • Zu einer DMF-Lösung (5 ml) von NaH (0,32 g, 8 mMol) unter Argon wird tropfenweise Cyclohexanol (0,7 ml, 6,7 mMol) gegeben. Das Gemisch wird 25 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, dann wird 2-Chlor-6,7-dimethoxychinoxalin portionsweise zugesetzt. Die Reaktion wird 15 Minuten bei Raumtemperatur, 2 Stunden bei 90 °C und 1 Stunde bei 110 °C gerührt. Das Gemisch wird gekühlt, mit H2O gestoppt und zwischen EtOAc/H2O verteilt. Die organische Schicht wird mit H2O und Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und chromatographiert (10% EtOAc/Hexane), unter Bereitstellung eines wachsartigen weißen Feststoffs (Fp. 75–78°C). Analyse berechnet für C21H28N2O3: C 70,76; H 7,92; N 7,86. Gefunden:
    C 70,81; H 7,79; N 7,70.
  • Die nachstehende Verbindung wird in ähnlicher Weise, beginnend mit den geeigneten Ausgangsmaterialien, hergestellt.
    6,7-Diethoxy-2-phenoxychinoxalin, Fp. 130–131°C, Analyse berechnet für C18H18N2O3: C 69,66; H 5,85; N 9,03.
    Gefunden: C 69,53; H 5,82; N 8,91.
  • Die wie hierin beschriebenen Verbindungen der Formel I inhibieren die Inhibierung der Zellproliferation und/oder Zellmatrixproduktion und/oder Zellbewegung (Chemotaxis) über Inhibierung der PDGF-R-Tyrosinkinaseaktivität. Eine Vielzahl von Erkrankungszuständen werden entweder durch ungesteuerte Reproduktion von Zellen oder Überproduktion von Matrix oder schlecht reguliertem, programmiertem Zelltod (Apoptose) verursacht. Diese Erkrankungszustände beinhalten eine Vielzahl von Zelltypen und schließen Störungen, wie Leukämie, Krebs, Glioblastom, Psoriasis, entzündliche Erkrankungen, Knochenerkrankungen, fibrotische Erkrankungen, Atherosklerose und auftretende anschließende Angioplastie der koronaren, femoralen oder Nierenarterien, oder fibroproliferative Erkrankung, wie Arthritis, Fibrose der Lunge, Niere und Leber, ein. Insbesondere wurde von PDGF- und PDGF-R berichtet, dass sie in spezielle Arten von Krebs und Tumoren, wie Hirnkrebs, Ovarienkrebs, Darmkrebs, Prostatakrebs, Lungenkrebs, Kaposi-Sarcom und maligne Melanome, einbezogen sind. Zusätzlich folgen deregulierte, zellproliferative Zustände nach koronarer Bypasschirurgie. Von der Inhibierung von Tyrosinkinaseaktivität wird angenommen, dass sie bei der Steuerung bzw. Bekämpfung von unkontrollierter Reproduktion von Zellen oder Überproduktion von Matrix oder schlecht reguliertem, programmiertem Zelltod (Apoptose) verwendbar ist.
  • Diese Erfindung betrifft die Modulierung und/oder Inhibierung von Zellsignalgebung, Zellproliferation und/oder Zellmatrixproduktion und/oder Zellbewegung (Chemotaxis), die Steuerung bzw. Bekämpfung von anormalem Zellwuchs und Zellentzündungsreaktion. Insbesondere betrifft diese Erfindung die Verwendung von substituierten Chinolin- und Chinoxalinverbindungen, die selektive Inhibierung von Differentierung, Proliferation, Matrixproduktion, Chemotaxis oder Mediatorfreisetzung durch wirksames Inhibieren von Thrombozytenabgeleiteter Wachstumsfaktor-Rezeptor-(PDGF-R)-Tyrosinkinaseaktivität zeigen.
  • Der Start von Autophosphorylierung; d.h. Phosphorylierung des Wachstumsfaktorrezeptors selbst und von der Phosphorylierung eines Wirts von intrazellulären Substraten, sind einige der biochemischen Ereignisse, die in das Zellsignalgebung, Zellproliferation, Matrixproduktion, Chemotaxis und Mediatorfreisetzung einbezogen sind.
  • Durch wirksames Inhibieren von Lck-Tyrosinkinaseaktivität sind die erfindungsgemäßen Verbindungen auch bei der Behandlung von Resistenz gegen Transplantation und Autoimmun erkrankungen, wie rheumatische Arthritis, multiple Sklerose und systemischer Lupus erythematosus, Transplantatwiederabstoßung, Transplantat-Empfänger-Abstoßungsreaktion, bei hyperproliferativen Störungen, wie Tumore und Psoriasis, und bei Erkrankungen, bei denen die Zellen pro-entzündliche Signale empfangen, wie Asthma, entzündliche Darmerkrankung und Pankreatitis, verwendbar. Bei der Behandlung von Resistenz gegen Transplantation kann eine erfindungsgemäße Verbindung entweder prophylaktisch oder in Reaktion auf eine negative Reaktion durch den menschlichen Patienten auf ein transplantiertes Organ oder Gewebe angewendet werden. Wenn prophylaktisch verwendet, wird eine erfindungsgemäße Verbindung an den Patienten oder an das zu transplantierende Gewebe oder Organ vor dem Transplantationseingriff verabreicht. Prophylaktische Behandlung kann Verabreichung der Medikation nach dem Transplantationsvorgang, jedoch bevor jegliche Kennzeichen an negativer Reaktion auf die Transplantation beobachtet werden, einschließen. Wenn in Reaktion auf eine negative Reaktion verabreicht, wird eine erfindungsgemäße Verbindung direkt an den Patienten verabreicht, um die Resistenz gegen Transplantation, nachdem sich äußere Kennzeichen der Resistenz gezeigt haben, zu behandeln.
  • Gemäß einem weiteren Merkmal der Erfindung wird die Verwendung einer Verbindung der Formel I bei der Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung eines Zustands bereitgestellt, der durch die Verabreichung eines Inhibitors von PDGF-R-Tyrosinkinaseaktivität und/oder Lck-Tyrosinkinaseaktivität, beispielsweise der wie hierin vorstehend beschriebenen Zustände, lindert oder verhindert.
  • Bezug auf Behandlung sollte hierin so verstanden werden, dass prophylaktische Therapie sowie Behandlung von eingetretenen Zuständen eingeschlossen werden.
  • Die vorliegende Erfindung schließt auch innerhalb des Umfangs pharmazeutische Zusammensetzungen ein, die eine pharmazeutisch verträgliche Menge von mindestens einer der Verbindungen der Formel I, in Verbindung mit einem pharmazeu tisch verträglichen Träger, beispielsweise ein Adjuvans, Verdünnungsmittel, Beschichtungsmittel und Exzipient, umfassen.
  • Bei der Ausführung können Verbindungen oder Zusammensetzungen zum Behandeln gemäß der vorliegenden Erfindung in einer beliebigen Vielzahl von geeigneten Formen, beispielsweise durch Inhalation, örtlich, parenteral, rektal oder oral, bevorzugter oral, verabreicht werden. Speziellere Verabreichungswege schließen intravenös, intramuskulär, subkutan, intraokular, intrasynovial, colonisch, peritoneal, transepithelial, einschließlich transdermal, ophthalmisch, sublingual, buccal, dermal, okular, nasale Inhalation über Insufflation und Aerosol ein.
  • Die Verbindungen der Formel I können in Formen dargereicht werden, die die Verabreichung durch den geeignetsten Weg erlauben, und die Erfindung betrifft auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung enthalten, die zur Verwendung als ein Arzneimittel bei einem Patienten geeignet ist. Diese Zusammensetzungen können gemäß den üblichen Verfahren hergestellt werden, unter Verwendung von einem oder mehreren von pharmazeutisch verträglichen Hilfsmitteln oder Exzipienten. Die Hilfsmittel umfassen unter anderem Verdünnungsmittel, sterile wässrige Medien und die verschiedenen nicht-toxischen organischen Lösungsmittel. Die Zusammensetzungen können in Form von Tabletten, Pillen, Granulaten, Pulvern, wässrigen Lösungen und Suspensionen, injizierbaren Lösungen, Elixieren oder Sirupen dargereicht werden und können ein oder mehrere Mittel enthalten, die aus der Gruppe, umfassend Süßungsmittel, wie Saccharose, Lactose, Fructose, Saccharin oder Nutrasweet®, Geschmacksmittel, wie Pfefferminzöl, Wintergrünöl, oder Mittel für Kirsch- oder Orangengeschmack, färbende Mittel, oder Stabilisatoren, wie Methyl- oder Propylparaben, enthalten, um pharmazeutisch verträgliche Zubereitungen zu erhalten.
  • Die Auswahl des Trägermittels und des Anteils des Wirkstoffs in dem Träger werden im Allgemeinen gemäß den Löslichkeits- und chemischen Eigenschaften des Produkts, der je weiligen Art der Verabreichung und den in der pharmazeutischen Praxis beobachteten Maßgaben bestimmt. Beispielsweise können Exzipienten, wie Lactose, Natriumcitrat, Calciumcarbonat, Dicalciumphosphat und Sprengmittel, wie Stärke, Alginsäuren und bestimmte komplexe Kieselgele, kombiniert mit Gleitmitteln, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum, zum Herstellen von Tabletten, Pastillen, Pillen, Kapseln und dergleichen verwendet werden. Um eine Kapsel herzustellen, ist es vorteilhaft, Lactose und flüssigen Träger, wie Polyethylenglycole mit hohem Molekulargewicht, anzuwenden. Verschiedene andere Materialien können als Beschichtungsmittel oder zu andersartigem Modifizieren der physikalischen Form der Dosierungseinheit vorliegen. Beispielsweise können Tabletten, Pillen oder Kapseln mit Schellack, Zucker oder beidem beschichtet werden. Wenn wässrige Suspensionen verwendet werden, können sie emulgierende Mittel oder Mittel enthalten, die die Suspension erleichtern. Verdünnungsmittel, wie Saccharose, Ethanol, Polyole, wie Polyethylenglycol, Propylenglycol und Glycerin, und Chloroform oder Gemische davon können auch verwendet werden. Zusätzlich kann der Wirkstoff in Zubereitungen und Formulierungen zur verzögerten Freisetzung eingearbeitet werden.
  • Zur oralen Verabreichung kann der Wirkstoff beispielsweise mit einem inerten Verdünnungsmittel oder mit einem assimilierbaren essbaren Träger verabreicht werden, oder er kann in Hart- oder Weichschalengelatinekapseln umhüllt werden oder er kann zu Tabletten verpresst werden, oder er kann direkt bei der Nahrungsaufnahme eingenommen werden, oder kann mit Exzipient verarbeitet werden und in Form von essbaren Tabletten, buccalen Tabletten, Pastillen, Kapseln, Elixieren, Suspensionen, Sirupen, Waffeln und dergleichen verwendet werden.
  • Zur parenteralen Verabreichung werden Emulsionen, Suspensionen oder Lösungen der erfindungsgemäßen Verbindungen in Pflanzenöl, beispielsweise Sesamöl, Erdnussöl oder Olivenöl, oder in wässrig-organischen Lösungen, wie Wasser und Pro pylenglycol, injizierbaren organischen Estern, wie Ölsäureethylester, sowie sterilen wässrigen Lösungen der pharmazeutisch verträglichen Salze angewendet. Die injizierbaren Formen müssen zu dem Ausmaß fluid sein, dass sie leicht gespritzt werden können, und geeignete Fluidität beispielsweise beibehalten werden kann, zum Beispiel durch Anwendung einer Beschichtung, wie Lezithin, durch Beibehalten der erforderlichen Teilchengröße im Fall einer Dispersion und durch die Anwendung von Tensiden. Längere Absorption der injizierbaren Zusammensetzungen kann durch Anwendung von Mitteln der verzögerten Absorption, beispielsweise Aluminiummonostearat und Gelatine, hervorgebracht werden. Lösungen der Salze der erfindungsgemäßen Produkte sind insbesondere zur Verabreichung durch intramuskuläre oder subkutane Injektion verwendbar. Lösungen des Wirkstoffs, als eine freie Base oder pharmakologisch verträgliches Salz, können in Wasser, geeigneterweise vermischt mit einem Tensid, wie Hydroxypropylcellulose, hergestellt werden. Die Dispersion kann auch in Glycerin, flüssigen Polyethylenglycolen und Gemischen davon und in Ölen hergestellt werden. Die wässrigen Lösungen, die ebenfalls Lösungen der Salze in reinem destilliertem Wasser umfassen, können zur intravenösen Verabreichung verwendet werden, mit der Maßgabe, dass deren pH-Wert geeigneterweise eingestellt wird, dass sie zweckmäßigerweise gepuffert und mit einer ausreichenden Menge Glucose oder Natriumchlorid isotonisch gemacht werden und dass sie durch Erhitzen, Bestrahlung, Mikrofiltration und/oder verschiedene antibakterielle und Antipilzmittel, beispielsweise Parabenen, Chlorbutanol, Phenol, Sorbinsäure, Thimerosal und dergleichen, sterilisiert werden.
  • Sterile injizierbare Lösungen werden durch Einarbeiten des Wirkstoffs in die erforderliche Menge in dem geeigneten Lösungsmittel mit verschiedenen der vorstehend aufgezählten anderen Bestandteile, falls erforderlich, gefolgt von filtrierter Sterilisation, hergestellt. Im Allgemeinen werden Dispersionen durch Einarbeiten des jeweiligen sterilisierten Wirkbestandteils in einen sterilen Träger, der das basische Dispersionsmedium und die erforderlichen anderen Bestandteile aus den vorstehend aufgezählten enthält, hergestellt. Im Fall von sterilen Pulvern zur Herstellung von sterilen injizierbaren Lösungen sind die bevorzugten Herstellungsverfahren Vakuumtrocknen und die Gefriertrocknungstechnik, die ein Pulver des Wirkbestandteils plus beliebigem zusätzlich erwünschtem Bestandteil aus der vorher steril-filtrierten Lösung davon enthält.
  • Zur örtlichen Verabreichung können Gele (basierend auf Wasser oder Alkohol), Cremes oder Salben, die erfindungsgemäße Verbindungen enthalten, angewendet werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in eine Gel- oder Matrixbase zur Verwendung in einem Pflaster eingearbeitet werden, das die gesteuerte Freisetzung der Verbindung durch die transdermale Sperre erlauben würde.
  • Zur Verabreichung durch Inhalation können die erfindungsgemäßen Verbindungen in einem geeigneten Träger zur Verwendung in einem Nebulisator oder einem Suspensions- oder Lösungsaerosol gelöst oder suspendiert werden oder können auf einem geeigneten festen Träger zur Verwendung in einem trockenen-Pulver-Inhalator absorbiert oder adsorbiert werden.
  • Feste Zusammensetzungen zur rektalen Verabreichung schließen Suppositorien, formuliert gemäß bekannten Verfahren und enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I, ein.
  • Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können auch in einer Weise formuliert werden, die schnellem Clearance aus der (arteriellen oder venösen) Gefäßwand durch Konvektion und/oder Diffusion widersteht, wodurch sich die Verweilzeit der viralen Teilchen an der gewünschten Wirkungsstelle erhöht. Ein periadventitiales Depot, umfassend eine erfindungsgemäße Verbindung, kann zur verzögerten Freisetzung verwendet werden. Ein solches anwendbares Depot zum Verabreichen einer erfindungsgemäßen Verbindung kann eine Copolymermatrix, wie Ethylenvinylacetat, oder ein Polyvinylalkoholgel, das von einer silastischen Schale umgeben wird, sein. Alternativ kann eine erfindungsgemäße Verbindung örtlich aus einem Silikonpo lymer, das in die Adventitia implantiert ist, freigesetzt werden.
  • Ein alternativer Ansatz zum Minimieren des Auswaschens einer erfindungsgemäßen Verbindung während perkutaner, transvaskulärer Abgabe umfasst die Verwendung von nicht diffundierbaren, Arzneimittel-eluierenden Mikroteilchen. Die Mikroteilchen können von einer Vielzahl von synthetischen Polymeren, wie beispielsweise Polylactid, oder natürlichen Substanzen, einschließlich Proteinen oder Polysacchariden, umschlossen sein. Solche Mikropartikel ermöglichen die strategische Manipulierung von Variablen, einschließlich Gesamtdosis von Arzneimitteln und Kinetik ihrer Freisetzung. Mikropartikel können wirksam in die Arterien oder Venenwand durch einen porösen Ballonkatheter oder einen Ballon-over-stent injiziert werden und werden in der Gefäßwand und dem periadventitialen Gewebe für mindestens etwa zwei Wochen zurückgehalten. Formulierungen und Methodologien zur örtlichen, intravaskulären Orts-spezifischen Freisetzung von therapeutischen Mitteln werden in Reissen et al. (J. Am. Coll. Cardiol. 1994; 23: 1234-1244) erörtert, dessen gesamter Inhalt hierin durch Hinweis einbezogen ist.
  • Eine erfindungsgemäße Zusammensetzung kann auch ein Hydrogel umfassen, das aus beliebigem biokompatiblen oder nicht-cytotoxischem (Homo oder Hetero) Polymer, wie einem hydrophilen Polyacrylsäurepolymer, das als ein Arzneimittel absorbierender Schwamm wirken kann, hergestellt ist. Solche Polymere werden beispielsweise in der Anmeldung WO93/08845 beschrieben, deren gesamter Inhalt hierin durch Hinweis einbezogen ist. Bestimmte von ihnen, wie insbesondere jene, die aus Ethylen- und/oder Propylenoxid erhalten werden, sind kommerziell erhältlich.
  • Bei der Verwendung von erfindungsgemäßen Verbindungen für das Behandeln von Pathologien, die mit hyperproliferativen Störungen verbunden sind, können die erfindungsgemäßen Verbindungen auf verschiedenen Wegen verabreicht werden. Für die Behandlung von Restenose werden die erfindungsgemäßen Verbindungen direkt an die Blutgefäßwand mit Hilfe eines Angioplastieballons verabreicht, der mit einem hydrophilen Film (beispielsweise ein Hydrogel) beschichtet ist, der mit der Verbindung gesättigt ist, oder mit Hilfe von beliebigem anderen Katheter, der eine Infusionskammer für die Verbindung enthält, welche so in einer genauen Weise auf die zu behandelnde Stelle aufgetragen werden kann und der Verbindung erlaubt, örtlich und wirksam am Ort der zu behandelnden Zellen freigesetzt zu werden. Dieses Verabreichungsverfahren ermöglicht es vorteilhaft, dass für die Verbindung schnell die Zellen bei Behandlungsbedarf zu kontaktieren.
  • Das Behandlungsverfahren, unter Einbeziehen der erfindungsgemäßen Verbindungen, besteht vorzugsweise im Einführen einer erfindungsgemäßen Verbindung an die zu behandelnde Stelle. Beispielsweise kann eine Hydrogel enthaltende Zusammensetzung direkt auf die Oberfläche des zu behandelnden Gewebes, beispielsweise während eines chirurgischen Eingriffs, abgeschieden werden. Vorteilhafterweise wird das Hydrogel an der gewünschten intravaskulären Stelle durch Beschichten eines Katheters, beispielsweise eines Ballonkatheters, und Freisetzen an die Gefäßwand, vorzugsweise während des Zeitraums der Angioplastie, eingeführt. In einer besonders vorteilhaften Weise wird das gesättigte Hydrogel an der zu behandelnden Stelle mit Hilfe eines Ballonkatheters eingeführt. Der Ballon kann mit einer Schutzhülle versehen werden, wenn der Katheter gegen das Zielgefäß fortschreitet, um das Arzneimittelauswaschen, nachdem der Katheter in den Blutstrom eingeführt ist, zu minimieren.
  • Die erfindungsgemäße Verbindung kann mit Hilfe von Perfusionsballons verabreicht werden. Diese Perfusionsballons, die es möglich machen, den Blutfluss zu halten und somit die Risiken von Ischämie des Myocardiums bei der Entfaltung des Ballons zu senken, ermöglichen der Verbindung auch, örtlich bei normalem Druck für eine relativ lange Zeit, mehr als zwanzig Minuten, freigesetzt zu werden, die für ihre optimale Wirkung notwendig sein kann. Alternativ kann ein chan nellierter Ballonkatheter („kanalisierter Ballonangioplastiekatheter", Mansfield Medical, Boston Scientific Corp., Watertown, MA) verwendet werden. Der Letztere besteht aus einem herkömmlichen Ballon, der mit einer Schicht von 24 perforierten Kanälen bedeckt ist, die über ein unabhängiges Lumen durch eine zusätzliche Infusionsöffnung perfundiert sind. Verschiedene Arten von Ballonkathetern, wie Doppelballon, poröser Ballon, mikroporöser Ballon, Kanalballon, Ballon über Stent und Hydrogelkatheter, wobei alle davon zum Ausführen der Erfindung angewendet werden können, werden bei Reissen et al. (1994) offenbart.
  • Die Anwendung eines Perfusionsballonkatheters ist besonders vorteilhaft, da sie Vorteile aufweist, dass sowohl Halten des Ballons für einen längeren Zeitraum im aufgefalteten Zustand durch Beibehalten der Eigenschaften von leichterem Gleiten als auch Ortsspezifität des Hydrogels gleichzeitig erzielt wird.
  • Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine erfindungsgemäße Verbindung und Poloxamer, wie Poloxamer 407, als ein nicht-toxisches, bioverträgliches Polyol, das kommerziell erhältlich ist (BASF, Parsippany, NJ).
  • Ein Poloxamer, das mit einer erfindungsgemäßen Verbindung imprägniert ist, kann direkt auf der Oberfläche des zu behandelnden Gewebes abgeschieden sein, beispielsweise während eines chirurgischen Eingriffs. Poloxamer besitzt im Wesentlichen die gleichen Vorteile wie Hydrogel, obwohl es eine niedrigere Viskosität aufweist.
  • Die Verwendung eines Kanalballonkatheters mit einem Poloxamer, imprägniert mit einer erfindungsgemäßen Verbindung, ist besonders vorteilhaft. In diesem Fall werden die Vorteile von sowohl Halten des Ballons für einen längeren Zeitraum im aufgefalteten Zustand, unter Beibehalten der Eigenschaften von leichterem Gleiten, als auch Ortsspezifität des Poloxamers gleichzeitig erzielt.
  • Der Prozentsatz von Wirkbestandteil in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen kann variiert werden, wobei es notwendig ist, dass es einen solchen Teil ausmachen sollte, dass eine geeignete Dosierung erhalten wird. Gewöhnlich können verschiedene Dosierungseinheitsformen etwa zur gleichen Zeit verabreicht werden. Eine angewendete Dosis kann durch einen Arzt oder ausgebildeten medizinischen Fachmann bestimmt werden und hängt von dem gewünschten therapeutischen Effekt, dem Verabreichungsweg und der Behandlungsdauer und dem Zustand des Patienten ab. Bei Erwachsenen liegen die Dosen im Allgemeinen von etwa 0,001 bis etwa 50, vorzugsweise etwa 0,001 bis etwa 5 mg/kg Körpergewicht pro Tag durch Inhalation, von etwa 0,01 bis etwa 100, vorzugsweise 0,1 bis 70, bevorzugter 0,5 bis 10 mg/kg Körpergewicht pro Tag durch orale Verabreichung, und von etwa 0,001 bis etwa 10, vorzugsweise etwa 0,01 bis 10 mg/kg Körpergewicht pro Tag durch intravenöse Verabreichung. In jedem einzelnen Fall werden die Dosen gemäß Faktoren bestimmt, durch die der zu behandelnde Patient unterscheidbar ist, wie Alter, Gewicht, allgemeiner Gesundheitszustand und andere Eigenschaften, die die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindung beeinflussen können.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen/Zusammensetzungen können so häufig wie notwendig verabreicht werden, um den gewünschten therapeutischen Effekt zu erhalten. Einige Patienten können schnell auf eine höhere oder niedrigere Dosis reagieren und können viel schwächeres Halten von Dosen als hinreichend empfinden. Für andere Patienten können Langzeitbehandlungen bei einer Rate von 1 bis 4 Dosen pro Tag gemäß den physiologischen Erfordernissen für jeden einzelnen Patienten notwendig werden. Im Allgemeinen kann das Wirkprodukt oral 1- bis 4-mal pro Tag verabreicht werden. Natürlich wird es für andere Patienten notwendig sein, nicht mehr als ein oder zwei Dosen pro Tag zu verschreiben.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch zur Verwendung in Verbindung mit anderen therapeutischen Mitteln, wie Mitteln oder in Verbindung mit der Anwendung von thera peutischen Techniken zum Richten von pharmakologischen Zuständen, die durch die Auftragung einer Verbindung der Formel I gemildert werden können, formuliert werden, wie in dem Nachstehenden:
    Die erfindungsgemäßen Verbindungen können bei der Behandlung von Restenose nach Angioplastie, unter Verwendung einer beliebigen Vorrichtung, wie ein Ballon, Ablation oder Lasertechniken, verwendet werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können bei der Behandlung von Restenose nach Stenteinsatz in die Vaskulatur, entweder wie 1) primäre Behandlung zur vaskulären Blockade, oder 2) im Fall, wenn Angioplastie unter Verwendung von jeder Vorrichtung versagt, um eine Patientenarterie zu ergeben, angewendet werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können entweder oral durch parenterale Verabreichung verwendet werden oder die Verbindung könnte örtlich durch die Erfindung einer speziellen Vorrichtung oder als eine geeignet formulierte Beschichtung auf einer Stentvorrichtung angewendet werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können bei der Behandlung von Restenose in Kombination mit beliebigem Antikoagulant-, Antithrombozyten-, antithrombotischem oder profibrinolytischem Mittel verwendet werden. Häufig werden Patienten gegenwärtig vor, während und nach interventionalen Verfahren mit Mitteln von diesen Klassen, entweder zur sicheren Ausführung des Eingriffs oder zum Verhindern von verschlechternden Wirkungen der Thrombusbildung, behandelt. Einige Beispiele für Klassen von Mitteln, die als gerinnungshemmende, Antithrombozyten-, antithrombotische oder profibrinolytische Mittel bekannt sind, schließen die Formulierung von Heparin, Heparinen mit niedrigem Molekulargewicht, Pentasacchariden, fibrinogenen Rezeptorantagonisten, Thrombininhibitoren, Faktor-Xa-Inhibitoren oder Faktor-VIIa-Inhibitoren, ein.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in Kombination mit beliebigen antihypertensivem Mittel oder Cholesterin oder Lipid regulierendem Mittel bei der Behandlung von Restenose oder Atherosklerose konkurrenzmäßig mit der Be handlung von hohem Blutdruck oder Atherosklerose verwendet werden. Einige Beispiele für Mittel, die bei der Behandlung von hohem Blutdruck verwendbar sind, schließen Verbindungen der nachstehenden Klassen: Beta-Blocker, ACE-Inhibitoren, Calciumkanalantagonisten und alpha-Rezeptorantagonisten ein. Einige Beispiele für Mittel, die bei der Behandlung von erhöhten Cholesterinspiegeln oder disregulierten Lipidspiegeln verwendbar sind, schließen Verbindungen ein, die als HMGCoA-Reduktaseinhibitoren, Verbindungen der Fibratklasse, bekannt sind.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können bei der Behandlung von verschiedenen Formen von Krebs, entweder einzeln oder in Kombination mit Verbindungen, von denen die Behandlung von Krebs bekannt ist, angewendet werden.
  • Es ist selbstverständlich, dass die vorliegende Erfindung Kombinationen von erfindungsgemäßen Verbindungen mit einer oder mehreren der vorstehend erwähnten therapeutischen Klassenmitteln einschließt.
  • Verbindungen innerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung zeigen bemerkenswerte pharmakologische Wirkungen gemäß den in der Literatur beschriebenen Tests, wobei von den Testergebnissen angenommen wird, dass sie mit der pharmakologischen Wirksamkeit bei Menschen und anderen Säugern korrelieren. Die nachstehenden pharmakologischen in-vitro- und invivo-Testergebnisse sind zum Charakterisieren der erfindungsgemäßen Verbindungen typisch.
  • Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen und pharmakologischer Testabschnitt
  • Die Verbindungen innerhalb des Umfangs dieser Erfindung zeigen wesentliche Wirksamkeit als Proteintyrosinkinaseinhibitoren und besitzen therapeutischen Wert als zellantiproliferative Mittel für die Behandlung von bestimmten Zuständen, einschließlich Psoriasis, Atherosklerose und Restenoseschädigungen. Verbindungen innerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung zeigen die Modulierung und/oder Inhi bierung von Zellsignalgebung und/oder Zellproliferation und/oder Matrixproduktion und/oder Chemotaxis und/oder Zellentzündungsreaktion und können beim Verhindern oder Verzögern des Auftretens oder Wiederauftretens solcher Zustände oder andersartigem Behandeln des Zustands verwendet werden.
  • Zum Bestimmen der Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen werden die nachstehend beschriebenen pharmakologischen Tests angewendet, die auf dem Fachgebiet zum Korrelieren mit pharmakologischer Wirksamkeit bei Säugern akzeptiert sind und anerkannt werden. Verbindungen innerhalb des Umfangs dieser Erfindung werden diesen verschiedenen Tests unterzogen und es wird von den erhaltenen Testergebnissen angenommen, dass sie mit der Zelldifferentierungs-Mediatorwirksamkeit brauchbar korrelieren. Von den Ergebnissen dieser Tests wird angenommen, dass sie den Fachleuten auf den Gebieten der pharmakologischen und medizinischen Chemie ausreichend Information zum Bestimmen der Parameter für das Anwenden der untersuchten Verbindungen in einer oder mehreren der hierin beschriebenen Therapien liefern.
  • 1. PDGF-R-Tyrosinkinase-Autophosphorylierung ELISA-Assay
  • Das Titelassay wird wie von Dolle et al. (J. Med. Chem. 1994, 37, 2627) beschrieben ausgeführt, welches hierin durch Hinweis einbezogen ist, mit der Ausnahme der Verwendung der Zelllysate, die von humanen Aorta-Glattmuskelzellen (HASMC), wie nachstehend beschrieben, abgeleitet sind.
  • 2. Mitogenese-Assay Allgemeines Verfahren
  • a. Zellkultur
  • Humane Aorta-Glattmuskelzellen (Passage 4–9) werden in 96-Vertiefungsplatten in einem wachstumsunterstützten Medium bei 6000 Zellen/Vertiefung angeordnet und zum Wachsen 2–3 Tage belassen. Bei ungefähr 85O Zusammenfluss werden die gewachsenen Zellen mit serumfreien Medien (SFM) belassen.
  • b. Mitogenese-Assay
  • Nach 24 Stunden Serumabzug wird das Medium entfernt und mit Testverbindung/Träger in SFM (200 μl/Vertie-fung) ersetzt. Verbindungen werden in Zellkultur DMSO bei einer Konzentration von 10 mM solubilisiert und weitere Verdünnungen erfolgen in SFM.
  • Nach 30 min Vorinkubation mit einer Verbindung werden die Zellen mit PDGF bei 10 ng/ml stimuliert. Die Bestimmungen werden doppelt mit stimulierten und nichtstimulierten Vertiefungen bei jeder Verbindungskonzentration durchgeführt.
  • Vier Stunden später wird 1 μCi 3H-Thymidin/Vertiefung zugegeben.
  • Die Kulturen werden 24 Stunden nach Zugabe von Wachstumsfaktor beendet. Die Zellen werden mit Trypsin quellen lassen und auf einer Filtermatte, unter Anwendung eines automatischen Zellernters (Wallac MachII96) geerntet. Die Filtermatte wird in einem Szintillationszähler (Wallac Betaplate) zum Bestimmen von in DNA eingebauter Markierung gezählt.
  • 3. Chemotaxis-Assay
  • Humane Aorta-Glattmuskelzellen (HRSMC) von früheren Passagen werden aus ATCC erhalten. Zellen werden in Clonetics SmGM 2 SingleQuots (Medien und Zellen bei Durchgängen 4–10 werden verwendet) wachsen lassen. Wenn Zellen 80% Zusammenfluss aufweisen, wird eine fluoreszierende Sonde, Calcein AM (5 mM, Molecular Probe), zu den Medien gegeben und die Zellen werden 30 Minuten inkubiert. Nach Waschen mit HEPES-gepufferter Salzlösußg werden die Zellen mit Trypsin quellen lassen und mit MCDB 131 Puffer (Gibco) mit 0,1% BSA, 10 mM Glutamin und 10% fötalem Rinderserum neutralisiert. Nach Zentrifugierung werden die Zellen ein weiteres Mal gewaschen und in dem gleichen Puffer ohne fötales Rinderserum bei 30000 Zellen/50 ml resuspendiert. Die Zellen werden bei verschiedenen Konzentrationen einer Verbindung der Formel I (End-DMSO-Konzentration = 1%) für 30 Minuten bei 37°C inkubiert. Für Chemotaxisstudien werden 96-Vertiefungs-modifizierte Boyden- Kammern (Neuroprobe, Inc.) und eine Polycarbonatmembran mit 8 mm Porengröße (Poretics, CA) verwendet. Die Membran wird mit Collagen (Sigma C3657, 0,1 mg/ml) beschichtet. PDGF-ββ (3 ng/ml) in Puffer mit und ohne eine Verbindung der Formel I werden in der unteren Kammer angeordnet. Zellen (30 000) mit und ohne Inhibitor werden in der oberen Kammer angeordnet. Zellen werden 4 Stunden inkubiert. Die Filtermembran wird entfernt und die Zellen an der oberen Membranseite werden entfernt. Nach Trocknen wird Fluoreszenz auf der Membran, unter Verwendung von Cytofluor II (Millipore), bei Anregungs/Emissions-Wellenlängen von 485/530 nm bestimmt. Bei jedem Versuch wird die mittlere Zellmigration aus sechs Wiederholungen erhalten. Die prozentuale Inhibierung wird aus DMSO-behandelten Kontrollwerten bestimmt. Von fünf Punkten Konzentrations-abhängigen Inhibierungen wird der IC50-Wert berechnet. Die Ergebnisse werden als ein Mittelwert±SEM von fünf solcher Versuche wiedergegeben.
  • 4. EGF-Rezeptor-Reinigung
  • Die EGF-Rezeptorreinigung basiert auf dem Verfahren von Yarden und Schlessinger. A431-Zellen werden in 80 cm2-Flaschen zum Zusammenfluss (2 × 107 Zellen pro Flasche) wachsen lassen. Die Zellen werden zweimal mit PBS gewaschen und mit PBS, enthaltend 11,0 mMol EDTA (1 Stunde bei 37°C), geerntet und bei 600 G für 10 Minuten zentrifugiert. Die Zellen werden in 1 ml pro 2 × 107 Zellen von kaltem Solubilisierungspuffer (50 mMol Hepes-Puffer, pH 7,6, 1% Triton X-100, 150 mMol NaCl, 5 mMol EGTA, 1 mMol PMSF, 50 mg/ml Aprotinin, 25 mMol Benzamidin, 5 mg/ml leupeptische Verbindung und 10 mg/ml Sojabohnen-Trypsin-Inhibitor) für 20 Minuten bei 4°C solubilisiert. Nach Zentrifugierung bei 100 000 × G für 30 Minuten wird der Überstand auf eine WGA-Agarosesäule (100 ml gepacktes Harz pro 2 × 107 Zellen) geladen und 2 Stunden bei 4°C geschüttelt. Das nichtabsorbierte Material wird entfernt und das Harz zweimal mit HTN-Puffer (50 mMol Hepes, pH 7,6, 0,1% Triton X-100, 150 mMol NaCl), zweimal mit HTN-Puffer, enthaltend 1 M NaCl, und zweimal mit HTNG-Puffer (50 mMol Hepes, pH 7,6, 0,1% Triton X-100, 150 mMol NaCl und 10% Glycerin) gewaschen. Der EGF-Rezeptor wird chargenweise mit HTNG-Puffer, enthaltend 0,5 M N-Acetyl-D-glucosamin (200 ml pro 2 × 107 Zellen), eluiert. Das eluierte Material wird in aliquoten Mengen bei -70°C gelagert und vor der Verwendung mit TMTNG-Puffer (50 mMol Tris-Mes-Puffer, pH 7,6, 0,1% Triton X-100, 150 mMol NaCl, 10% Glycerin) verdünnt.
  • 5. Inhibierung von EGF-R-Autohosphorylierung
  • A431-Zellen werden zum Zusammenfluss von humanen Fibronectin-beschichteten Gewebskulturschalen wachsen lassen. Nach 2-maligem Waschen mit eiskaltem PBS werden die Zellen durch Zugabe von 500 ml/Schale Lysispuffer (50 mMol Hepes, pH 7,5, 150 mMol NaCl, 1,5 mMol MgCl2, 1 mMol EGTA, 10% Glycerin, 1% Triton X-100, 1 mMol PMSF, 1 mg/ml Aprotinin, 1 mg/ml Leupeptin) und Inkubieren für 5 Minuten bei 4°C lysiert. Nach EGF-Stimulierung (500 mg/ml 10 Minuten bei 37°C) wird Immunopräzipitation mit anti-EGF-R (Ab 108) durchgeführt und die Autophosphorylierungsreaktion (50 ml Aliquote, 3 mCi [g-32P]ATP) Probe wird in Gegenwart von 2 oder 10 mM der erfindungsgemäßen Verbindung für 2 Minuten bei 4°C ausgeführt. Die Reaktion wird durch Zugeben von heißem Elektrophoreseprobenpuffer gestoppt. Der SDA-PAGE-Analyse (7,5% els) folgt Autoradiographie und die Reaktion wird durch densitometrisches Abscannen der Röntgenfilme quantifiziert.
  • a. Zellkultur
  • Zellen, genannt HER 14 und K721A, werden durch Transfizieren von NIH3T3-Zellen (Klon 2.2) (von C. Fryling, NCI, NIH), welchen es an endogenen EGF-Rezeptoren mangelt, mit cDNA-Konstrukten vom Wildtyp-EGF-Rezeptor oder mutantem EGF-Rezeptor, welchem es an Tyrosinkinaseaktivität mangelt (worin Lys 721 an der ATP-Bindungsstelle durch einen entsprechenden Ala-Rest ersetzt ist), hergestellt. Alle Zellen werden in DMEM mit 10%igem Kalbsserum (Hyclone, Logan, Utah) wachsen lassen.
  • 6. Selektivität gegen PKA und PKC wird unter Verwendun von kommerziellen Kits bestimmt:
    • a. Pierce Colorimetrisches PKA-AssayKit, Spinzyme Format Kurzes Protokoll: PKA-Enzym (Rinderherz) 1 U/Assayröhrchen Kemptidpeptid (gefärbtes markiertes) Substrat 45 Minuten bei 30°C Absorption bei 570 nm
    • b. Pierce Colorimetrisches PKC-Assay-Kit, Spinzyme Format Kurzes Protokoll: PKC-Enzym (Rattenhirn) 0,025 U/Assayröhrchen Neurograninpeptid (gefärbtes markiertes) Substrat 30 Minuten bei 30°C Absorption bei 570 nm
  • 7. p56Ick Tyrosinkinase-Inhibierungs-Aktivitätsmessungen
  • p56Ick Tyrosinkinase-Inhibierungsaktivität wird gemäß dem Verfahren, offenbart in dem US-Patent Nr. 5 714 493, hierin durch Hinweis einbezogen, bestimmt.
  • In der Alternative wird die Tyrosinkinase-Inhibierungsaktivität gemäß dem nachstehenden Verfahren bestimmt. Ein Substrat (Tyrosin-enthaltendes Substrat, Biot-(β Ala)3-Lys-Val-Glu-Lys-Ile-Gly-Glu-Gly-Thr-Tyr-Glu-Val-Val-Tyr-Lys-(NH2), erkannt durch p56lck, 1 μM), wird zuerst, in Gegenwart oder Abwesenheit einer gegebenen Konzentration der Testverbindung, durch eine gegebene Enzymmenge (Enzym wird durch Expression von p56lck-Gen in einem Hefekonstrukt hergestellt) durch eine klonierte Hefe gereinigt (Reinigung des Enzyms wird durch folgende klassische Verfahren ausgeführt), in Gegenwart von ATP (10 μM) MgCl2 (2,5 mM), MnCl2 (2,5 mM), NaCl (25 mM), DTT (0,4 mM), in Hepes 50 mM, pH 7,5, bei Umge bungstemperatur für 10 Minuten phosphoryliert. Das gesamte Reaktionsvolumen ist 50 μl und die Reaktionen werden auf einer schwarzen 96-Vertiefungs-Fluorplatte ausgeführt. Die Reaktion wird durch Zugeben von 150 μl Stopppuffer (100 mM Hepes, pH 7,5, KF 400 mM, EDTA 133 mM, BSA 1 g/l), enthaltend einen ausgewählten Anti-Tyrosin-Antikörper, markiert mit dem Europiumcryptat (PY20-K), bei 0,8 μg/ml und Allophycocyaninmarkiertem Streptavidin (XL665) bei 4 μg/ml gestoppt. Das Markieren von Streptavidin und Anti-Tyrosin-Antikörper wurde durch Cis-Bio International (Frankreich) durchgeführt. Das Gemisch wird unter Verwendung eines Packard Discovery-Zählers gezählt, welcher in der Lage ist, zeitaufgetrennte, homogene Fluoreszenzübertragung (Anregung bei 337 nm, Auslesen bei 620 nm und 665 nm) zu messen. Das Signalverhältnis 665 nm/620 nm ist ein Maß der phosphorylierten Tyrosinkonzentration. Die Blindprobe wird durch Ersetzen von Enzym durch Puffer erhalten. Das spezifische Signal ist der Unterschied zwischen dem Verhältnis, erhalten ohne Inhibitor, und dem Verhältnis mit der Blindprobe. Der Prozentsatz des spezifischen Signals wird berechnet. Der IC50 wird mit 10 Konzentrationen Inhibitor in doppelter Ausführung, unter Verwendung von XIfit soft, berechnet. Die Bezugsverbindung ist Staurosporin (Sigma) und sie zeigt einen IC5 0 von 30±6 nM (n=20).
  • Die durch die vorstehenden Versuchsverfahren erhaltenen Ergebnisse machen deutlich, dass Verbindungen innerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung verwendbare PDGF-Rezeptor-Protein-Tyrosinkinase-Inhibierungseigenschaften oder p56Ick-Tyrosinkinase-Inhibierungseigenschaften und somit therapeutischen Wert besitzen. Die vorstehend angeführten pharmakologischen Testergebnisse können zum Bestimmen der Dosierung und Verabreichungsart für die besondere gedachte Therapie verwendet werden.

Claims (27)

  1. Verbindung der Formel I
    Figure 00410001
    worin R1a Alkoxy mit einem bis drei Kohlenstoffatomen darstellt; R1b Alkoxy mit einem bis drei Kohlenstoffatomen darstellt;
    Figure 00410002
    R3 Wasserstoff oder meta-Halogen darstellt; Za N oder CH darstellt; und Zb NH oder O darstellt; oder ein N-Oxid davon, Hydrat davon, Solvat davon oder Salz davon.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, worin R1a Methoxy oder Ethoxy darstellt.
  3. Verbindung nach Anspruch 1, worin R1b Methoxy oder Ethoxy darstellt.
  4. Verbindung nach Anspruch 1, worin R1a und R1b Methoxy oder Ethoxy darstellen.
  5. Verbindung nach Anspruch 1, worin R3 Wasserstoff oder meta-Fluor, meta-Chlor oder meta-Brom darstellt.
  6. Verbindung nach Anspruch 1, worin Za N darstellt.
  7. Verbindung nach Anspruch 1, worin Za CH darstellt.
  8. Verbindung nach Anspruch 1, worin Zb NH darstellt.
  9. Verbindung nach Anspruch 1, worin Zb O darstellt.
  10. Verbindung nach Anspruch 1, die ausgewählt ist aus den nachstehenden Spezies: 6,7-Diethoxy-2-phenoxychinoxalin; 2-Phenylamino-6,7-diethoxychinoxalin; (6,7-Dimethoxychinoxalin-2-yl)-(3-fluorphenyl)-amin; 2-(3-Fluorphenylamino)-6,7-diethoxychinoxalin; (3-Bromphenyl)-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-yl)-amin; (6,7-Dimethoxychinoxalin-2-yl)-phenyl-amin; und (3-Chlorphenyl)-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-yl)amin oder ein N-Oxid davon, Hydrat davon, Solvat davon oder pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  11. Verbindung nach Anspruch 1, die (6,7-Dimethoxychinoxalin-2-yl)-(3-fluorphenyl)-amin oder ein N-Oxid davon, Hydrat davon, Solvat davon oder pharmazeutisch verträgliches Salz davon darstellt.
  12. Verbindung nach Anspruch 1, die (3-Bromphenyl)-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-yl)-amin oder ein N-Oxid davon, Hydrat davon, Solvat davon oder pharmazeutisch verträgliches Salz davon darstellt.
  13. Verbindung nach Anspruch 1, die (3-Chlorphenyl)-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-yl)amin oder ein N-Oxid davon, Hydrat davon, Solvat davon oder pharmazeutisch verträgliches Salz davon darstellt.
  14. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend die Verbindung nach Anspruch 1 und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
  15. Verfahren zum Inhibieren der PDGF-Tyrosinkinase-Aktivität, umfassend In-Kontakt-Bringen einer Verbindung nach Anspruch 1 ex-vivo mit einer Zusammensetzung, die eine PDGF-Tyrosinkinase enthält.
  16. Verfahren zum Inhibieren der Lck-Tyrosinkinase-Aktivität, umfassend In-Kontakt-Bringen einer Verbindung nach Anspruch 1 ex-vivo mit einer Zusammensetzung, die eine Lck-Tyrosinkinase enthält.
  17. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 bei der Herstellung eines Arzneimittels zum Inhibieren von Zellproliferation, Differentierung oder Mediatorfreisetzung bei einem Patienten, der unter einer Störung, die durch solche Proliferation und/oder Differentierung und/oder Mediatorfreisetzung gekennzeichnet ist, leidet.
  18. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 bei der Herstellung eines Arzneimittels, das zum Behandeln eines Patienten verwendet wird, der für eine mit einer hyperproliferativen Störung verbundenen Pathologie veranlagt ist.
  19. Verwendung nach Anspruch 18, wobei die Pathologie Restenose ist.
  20. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 bei der Herstellung eines Arzneimittels zum Behandeln von Entzündung.
  21. Verwendung nach Anspruch 19, wobei die Verbindung nach Anspruch 1 in eine Beschichtung auf einer Stent-Vorrichtung eingearbeitet wird.
  22. Verwendung nach Anspruch 18, wobei die mit einer hyperproliferativen Störung verbundene Pathologie ein Krebs ist, der für die Behandlung durch Inhibierung von PDGF-Tyrosinkinase anfällig ist.
  23. Verwendung nach Anspruch 22, wobei der Krebs Hirnkrebs, Eierstockkrebs, Darmkrebs, Prostatakrebs, Lungenkrebs, Karposi-Sarcom oder maligne Melanome ist.
  24. Verwendung nach Anspruch 17, wobei die Störung Leukämie, Krebs, Glioblastom, Psoriasis, entzündliche Erkrankungen, Knochenerkrankungen, fibrotische Erkrankungen, Arthritis, Fibrose der Lunge, Fibrose der Niere, Fibrose der Leber, Atherosklerose; oder Restenose, die anschließend an Angioplastie der koronaren, femoralen oder Nierenarterien auftritt, ist.
  25. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 bei der Herstellung eines Arzneimittels zum Behandeln von rheumatischer Arthritis, multipler Sklerose, systemischem Lupus erythematosus, Transplantat-Empfänger-Abstoßungsreaktion, Asthma, entzündlicher Darmerkrankung oder Pankreatitis.
  26. Angioplastischer Ballon, beschichtet mit einem hydrophilen Film, der mit einer Verbindung nach Anspruch 1 gesättigt ist.
  27. Katheter, umfassend eine Infusionskammer, die eine Lösung einer Verbindung nach Anspruch 1 enthält.
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