NO323721B1 - Kinolin- og kinoksalinforbindelser som inhiberer blodplateavledet vekstfaktor og/eller P56lck-tyrosinkinase og farmasoytisk formulering inneholdende det samme, samt anvendelse derav - Google Patents

Kinolin- og kinoksalinforbindelser som inhiberer blodplateavledet vekstfaktor og/eller P56lck-tyrosinkinase og farmasoytisk formulering inneholdende det samme, samt anvendelse derav Download PDF

Info

Publication number
NO323721B1
NO323721B1 NO19995819A NO995819A NO323721B1 NO 323721 B1 NO323721 B1 NO 323721B1 NO 19995819 A NO19995819 A NO 19995819A NO 995819 A NO995819 A NO 995819A NO 323721 B1 NO323721 B1 NO 323721B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
pharmaceutically acceptable
solvate
hydrate
oxide
acceptable salt
Prior art date
Application number
NO19995819A
Other languages
English (en)
Other versions
NO995819L (no
NO995819D0 (no
Inventor
Michael R Myers
Martin P Maguire
Paul E Persons
Alfred P Spada
Original Assignee
Aventis Pharma Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aventis Pharma Inc filed Critical Aventis Pharma Inc
Publication of NO995819L publication Critical patent/NO995819L/no
Publication of NO995819D0 publication Critical patent/NO995819D0/no
Publication of NO323721B1 publication Critical patent/NO323721B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C07D241/42—Benzopyrazines with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C07D241/44—Benzopyrazines with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/50—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D241/52—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/50—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D241/54—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/06—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing isoquinuclidine ring systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en forbindelse som er særpreget ved at den har formel I
hvori
Ria og Rib er uavhengig av hverandre Ci-3-alkoksy Rlc er hydrogen.
R2 er
R3 er hydrogen eller meta-halogen;
Za er N eller CH; og
Zb er NH eller 0,
eller et N-oksid, hydrat, solvat eller salt derav.
Et annet aspekt av oppfinnelsen er rettet på en farmasøy-tisk blanding omfattende en farmasøytisk effektiv mengde av en forbindelse med formel I og en farmasøytisk akseptabel bærer. Oppfinnelsen er også rettet mot anvendelsen av en forbindelse med formel I for fremstilling av et middel eller medikament som definert i kravene 22 - 32.
2. Teknikkens stand
Et antall litteraturrapporter beskriver tyrosinkinaseinhibitorer som er selektive for tyrosinkinasereseptorenzymer så som EGF-R eller PDGF-R eller ikke-reseptoriske cytoso-liske tyrosinkinase-enzymer så som v-abl, p561ck eller c-src. Nyere oversikter av Spada og Myers ( Exp. Opin. Ther. Patents 1995, 5( 8), 805) og Bridges { Exp. Opin. Ther. Pa-tenta 1995, 5(12), 1245) oppsummerer litteraturen for tyrosinkinaseinhibitorer og EGP-R-selektive inhibitorer respektive. I tillegg har Law og Lydon oppsummert anticancerpo-tensialet av tyrosinkinaseinhibitorer ( Emerging Drugs: The Prospect For Improved Medieines 1996, 241-260).
Kjente inhibitorer av PDGF-R-tyrosinkinaseaktivitet innbefatter kinolinbaserte inhibitorer rapportert av Maguire et al. ( J. Med. Chem. 1994, 37, 2129), og av Dolle et al. («7. Med. Chem. 1994, 37, 2627). En klasse fenylamino-pyrimidinbaserte inhibitorer ble nylig rapportert av Traxler et al. I EP 564409 og av Zimmerman, J.; og Traxler, P. et al. (Biorg. & Med. Chem. Lett. 1996, 6( 11), 1221-1226) og av Buchdunger, E. et al. (Proe. Nat. Acad. Sei. 1995, 92, 2558). Til tross for fremgangen på området er det ingen midler fra disse klasser av forbindelser som er blitt godkjent for anvendelse på mennesker for å behandle proliferativ sykdom.
Korrelasjonen mellom den multifaktoriske sykdom restenose med PDGF og PDGF-R er veldokumentert i hele den vitenskape-lige litteratur. Imidlertid er det slik at den senere tids forskning vedrørende forståelsen av fibrotiske sykdommer i lungene (Antoniades, H. N.; et al. J. Clin. Invest. 1990, 86, 1055), nyrene og leveren (Peterson, T. C. Hepatology, 1993, 17, 486) har også implisert PDGF og PDGF-R for å spille en rolle. For eksempel er glomeruionefritt en viktig årsak til renal svikt, og PDGF har vist seg å være et po-tent mitogen for mesangiale celler in vitro, som påvist av Shultz et al. ( Am. J. Physiol. 1988, 255, F674) og av Floege, et al. ( Clin. Exp. Immun. 1991, 86, 334). Det er blitt rapportert av Thornton, S. C; et al. ( Clin. Exp. Immun. 1991, 86, 79) at TNF-alfa og PDGF (erholdt fra menneskelige revmatoid artrittpasienter) er de viktigste cytoki-ner involvert i proliferasjon av synoviale celler. Videre er spesifikke tumorcelletyper blitt identifisert (se Silver, B. J., BioFaktors, 1992, 3, 217) så som glioblas-torna og Kaposis sarkom som overuttrykker enten PDGF-protei-net eller reseptoren og således fører til ukontrollert vekst av cancerceller via en autokrin eller parakrin meka-nisme. Derfor er det nærliggende å tro at en PDGF-tyrosin-kinaseinhibitor vil være nyttig når det gjelder å behandle flere forskjellige tilsynelatende ubeslektede menneskelige sykdomstilstander som kan karakteriseres ved medvirkning av PDGF og eller PDGF-R i sin etiologi.
Rollen til forskjellige ikke-reseptoriske tyrosinkinaser, så som p56Je* (i det følgende "Lek") i inf lammas j onsrela-terte tilstander som innbefatter T-celleaktivering og proliferasjon, er blitt gjennomgått av Hanke, et al (Jnflamm. Res, 1995, 44, 357) og av Bolen og Brugge ( Ann. Rev. Immu-nol., 1997, 15, 371). Disse inflammatoriske tilstander innbefatter allergi, autoimmun sykdom, revmatoid artritt og transplantatrejeksjon. En annen nylig oversikt oppsummerer forskjellige klasser av tyrosinkinaseinhibitorer inklusive forbindelser som har Lek-inhiberende aktivitet (Groundvann, et. al Progress i Medicinal Chemistry, 1996, 33, 233). Inhibitorer av Lck-tyrosinkinaseaktivitet innbefatter flere naturlige produkter som generelt er ikke-selektive tyrosinkinaseinhibitorer så som staurosporin, genistein, visse flavoner og erbstatin. Damnacanthol ble nylig beskrevet som en lav-nM-inhibitor av Lek (Faltynek, et. al, Biochemistry, 1995, 34, 12404). Eksempler på syntetiske Lek-inhibitorer innbefatter: en serie av dihydroksyisokinolininhibitorer beskrevet med lavmikromolar til submikromolar aktivitet (Burke, et. al J. Med. Chem. 1993, 36, 425); og et kinolinderivat som har vist seg å være meget mindre aktivt og ha en Lek IC50 på 610 mikromol. Forskerne har også beskrevet en serie av 4-substituerte kinazoliner som inhiberer Lek i det lavmikromolare til submikromolare område (Myers et al, W095/15758 og Myers, et. al Bioorg. Med. Chem. Lett. 1997, 7, 417). Forskerne ved Pfizer (Hanke, et. al J. Biol. Chem. 1996, 271, 695) har beskrevet to spesifikke pyrazolopyrimidininhibitorer kjent som PP1 og PP2 som har lavnanomolar potens mot Lek og Fyn.
(en annen Src-beslektet kinase). Ingen Lek-inhibisjon er blitt rapportert vedrørende kinolin- eller
kinoksalinbaserte forbindelser. Derfor er det nærliggende å tro at en kinolin- eller kinoksalinbasert inhibitor av Lck-tyrosinkinaseaktivitet vil kunne være nyttig når det gjelder å behandle flere forskjellige tilsynelatende ubeslektede menneskelige sykdomstilstander som kan karakteriseres ved medvirkning av Lck-tyrosinkinasesignali-sering i sin etiologi.
OPPSUMMERING av OPPFINNELSEN
Denne oppfinnelse er rettet mot en forbindelse med formel I
hvori
Ria og Rib er uavhengig av hverandre Ci-3-alkoksy Rie er hydrogen,
R2 er
R3 er hydrogen eller metahalogen;
Za er N eller CH; og
Zb er NH eller 0,
eller et N-oksid derav, hydrat derav, solvat derav eller salt derav.
Et annet aspekt av oppfinnelsen er rettet mot en farmasøy-tisk blanding omfattende en farmasøytisk effektiv mengde av en forbindelse med formel I og en farmasøytisk akseptabel bærer. Mellomprodukter som er nyttige ved fremstilling av forbindelser med formel I, fremgangsmåter for fremstilling av mellomproduktene og forbindelsene med formel I er beskrevet. Anvendelsen av en forbindelse med formel I for fremstilling av et middel eller medikament som definert i kravene 22 - 32 er omfattet av oppfinnelsen.
DETALJERT BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN
Anvendt ovenfor og gjennom hele beskrivelsen av oppfinnelsen, har følgende uttrykk, hvis intet annet er sagt, føl-gende betydninger:
Definisjoner
■•Pasient" betyr et pattedyr inklusive et menneske.
"Effektiv mengde" betyr en mengde av en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse som er effektiv når det gjelder å inhibere PDGF-R-tyrosinkinaseaktivitet og eller Lck-tyrosinkinaseaktivitet, og således fremkalle den ønskede terapeutiske virkning.
"Alkyl" betyr en alifatisk hydrokarbongruppe som kan være forgrenet eller rettkjedet med ca. 1 til ca. 10 karbonatomer. Foretrukket alkyl er "lavere alkyl" med ca. 1 til ca. 3 karbonatomer; mer foretrukket er metyl. Forgrenet betyr at en eller flere lavere alkylgrupper så som metyl, etyl eller propyl er bundet til en lineær alkylkjede. Alkylgruppen er også eventuelt substituert med alkoksy, halogen,
karboksy, hydroksy eller R5R6N- (hvori R5 og Rfi er uavhengig hydrogen eller alkyl, eller R5 og R6 tatt sammen med nitro-genatomet som R5 og R6 er knyttet til, danner azaheterocyk-lyl); mer foretrukket eventuelt substituert med fluor. Eksempler på alkyl innbefatter metyl, fluormetyl, difluorme-tyl, trifluormetyl, etyl, n-propyl, isopropyl, butyl, sec-butyl, t-butyl, amyl og heksyl.
"Cykloalkyl" betyr et ikke-aromatisk monocyklisk ringsystem av ca. 3 til ca. 7 karbonatomer. Foretrukket innbefatter monocykliske cykloalkylringer cyklopentyl, cykloheksyl og cykloheptyl; mer iforetrukket er cykloheksyl og cyklopentyl.
"Aryl" betyr et aromatisk karbocyklisk radikal inneholdende ca. 6 til ca. 10 karbonatomer. Eksempler på aryl innbefatter fenyl eller naftyl, eller fenyl eller naftyl substituert med en eller flere arylgruppesubstituenter som kan være like eller forskjellige, hvor "arylgruppesubstituent" innbefatter hydrogen, hydroksy, halogen, alkyl, alkoksy, karboksy, alkoksykarbonyl eller Y^NCO-, hvori Y<1> og Y<2> er uavhengig hydrogen eller alkyl.
"Heteroaryl" betyr et ca. 5- til ca. 10-leddet aromatisk monocyklisk eller multicyklisk hydrokarbonringsystem hvori et eller flere av karbonatomene i ringsysternet er element (er) som ikke er karbon, for eksempel nitrogen, oksygen eller svovel. "Heteroarylet" kan også være substituert med en eller flere av ovennevnte "arylgruppesubstituenter". Eksempler på heteroarylgrupper innbefatter substituert pyra-zinyl, furanyl, tienyl, pyridyl, pyrimidinyl, isoksazolyl, isotiazolyl, oksazolyl, tiazolyl, pyrazolyl, furazanyl, pyrrolyl, imidazo[2,1-b]tiazolyl, benzofurazanyl, indolyl, azaindolyl, benzimidazolyl, benzotienyl, kinolinyl, imida-zolyl og isokinolinyl.
"Heterocyklyl" betyr et ca. 4- til ca. 7-leddet monocyklisk ringsystem hvori et eller flere av atomene i ringsystemet er et element som ikke er karbon valgt blant nitrogen, oksygen eller svovel. Betegnelsen av aza eller oksa som et prefiks foran heterocyklyl definerer at minst ett nitrogen-eller oksygenatom er nærværende respektive som et ringatom. Eksempler på monocykliske heterocyklylgrupper innbefatter piperidyl, pyrrolidinyl, piperazinyl, morfolinyl, tiomorfo-linyl, tiazolidinyl, 1,3-dioxolanyl, 1,4-dioksanyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrotiofenyl, tetrahydrotiopyranyl og lignende. Eksempler på heterocyklylgrupper innbefatter ki-
nuklidyl, pentametylensulfid, tetrahydropyranyl, tetrahydrotiofenyl, pyrrolidinyl, tetrahydrofuranyl eller 4-pi-peridinopiperidin.
"Heterocyklylkarbonyloksy" betyr en heterocyklyl-C(0)0-gruppe hvori heterocyklylet er som definert heri. Et eksempel på en heterocyklylkarbonyloksygruppe er [1,4<1>]-bipipe-ridin-1'-ylkarbonyloksy(4-piperidinopiperid-l-ylkarbonyl-oksy) .
"Acyl" betyr en H-CO- eller alkyl-CO-gruppe hvori alkylgruppen er som tidligere beskrevet. Foretrukne acylgrupper inneholder et lavere alkyl. Eksempler på acylgrupper innbefatter formyl, acetyl, propanoyl, 2-metylpropanoyl, buta-noyl og caproyl.
"Alkoksy" betyr en alkyl-O-gruppe hvori alkylgruppen er som tidligere beskrevet. Foretrukket er alkoksy "lavere alkoksy" med ca. 1 til ca. 3 karbonatomer; mer foretrukket er metoksy. Alkoksygruppen kan eventuelt være substituert med en eller flere alkoksy, karboksy, alkoksykarbonyl, karbok-syaryl eller RSR6N- {hvori Rs og R6 er som definert ovenfor) . Eksempler på alkoksygrupper innbefatter metoksy, etoksy, n-propoksy, i-propoksy, n-butoksy, heptoksy, 2-(morfolin-4-yl)etoksy og 2-(etoksy)etoksy.
"Cykloalkyloksy" betyr en cykloalkyl-O-gruppe hvori cyklo-alkylgruppen er som tidligere beskrevet. Eksempler på cykloalkyloksygrupper innbefatter cyklopentyloksy eller cykloheksyloksy.
"Heterocyklyloksy" betyr en heterocyklyl-O-gruppe hvori he-ter ocyklylgruppen er som tidligere beskrevet. Eksempler på heterocyklyloksygrupper innbefatter pentametylensulfidoksy, tetrahydropyranyloksy, tetrahydrotiofenyloksy, pyrrolidiny-loksy eller tetrahydrofuranyloksy.
"Aryloksy" betyr aryl-O-gruppe hvori arylgruppen er som tidligere beskrevet.
"Heteroaryloksy" betyr heteroaryl-O-gruppe hvori hetero-arylgruppen er som tidligere beskrevet.
"Acyloksy" betyr en acyl-O-gruppe hvori acylgruppen er som tidligere beskrevet.
"Karboksy" betyr en HO(0)C-gruppe (karboksylsyre).
"RsRfiN-" betyr en substituert eller usubstituert amino-gruppe, hvori R5 °9 R6 er som tidligere beskrevet. Eksempler på grupper innbefatter amino (H2N-), metylamino, etyl-metylamino, dimetylamino og dietylamino.
"RsReNCO-" betyr en substituert eller usubstituert karba-moylgruppe, hvori R5 °9 Rs er som tidligere beskrevet. Eksempler på grupper er karbamoyl (H2NCO-) og dimetylaminokar-bamoyl (Me2NCO-).
"AcylR5 N-<*> betyr an acylaminogruppe hvori R5 og acyl er som definert heri.
"Halogen" betyr fluor klor, brom eller jod. Foretrukket er fluor klor eller brom, og mer foretrukket er fluor eller klor.
"Solvat<*> betyr en fysikalsk forening av en forbindelse ifølge denne oppfinnelse med en eller flere løsningsmiddel-molekyler. Denne fysikalske forening involverer varierende grader av ionisk og kovalent binding, inklusive hydrogen-binding. I visse tilfeller vil solvåtet kunne isoleres, for eksempel når en eller flere løsningsmiddelmolekyler er innlemmet i det krystallinske faste stoffs krystallgitter. "Solvat" innbefatter både oppløsningsfasen og uløselige solvater. Representative solvater innbefatter etanolater,
metanolater og lignende. "Hydrat<*> er et solvat hvori løs-ningsmiddelmolekylet(ene) er H20.
Foretrukne utferelsesformer
Et foretrukket forbindelsesaspekt av oppfinnelsen er en forbindelse med formel I hvori Rla er; foretrukket Ria er metoksy, etoksy, 2-(etoksy)etoksy.
Et annet foretrukket forbindelsesaspekt ifølge oppfinnelsen er en forbindelse med formel I hvori Rib er, uavhengig av Ria i Ci-j alkoksy; foretrukket Rib er metoksy eller etoksy.
Et annet foretrukket forbindelsesaspekt ifølge oppfinnelsen er en forbindelse med formel I hvori Ria og Rib er Ci-3 alkoksy; mer foretrukket metoksy eller etoksy.
Et annet foretrukket forbindelsesaspekt ifølge oppfinnelsen er en forbindelse med formel I hvori Ric er hydrogen.
Et annet foretrukket forbindelsesaspekt ifølge oppfinnelsen
er en forbindelse med formel I hvori R2 er
Et annet foretrukket forbindelsesaspekt ifølge oppfinnelsen er en forbindelse med formel I hvori R3 er hydrogen eller metahalogen.
Et annet foretrukket forbindelsesaspekt ifølge oppfinnelsen er en forbindelse med formel I hvori Za er N.
Et annet foretrukket forbindelsesaspekt ifølge oppfinnelsen er en forbindelse med formel I hvori Za er CH.
Et annet foretrukket forbindelsesaspekt ifølge oppfinnelsen er en forbindelse med formel I hvori Zb er NH.
Et annet foretrukket forbindelsesaspekt ifølge oppfinnelsen er en forbindelse med formel I hvori Zb er 0.
Foretrukne forbindelser i henhold til oppfinnelsen er valgt fra de følgende: 2-{(S)-a-Metylbenzyl-amino)-6,7-dietoksykinoksalin; 2-Benzylamino-6,7-dietoksykinoksalin;
(6-Metoksykinoksalin-2-yl)-<3-metylfenyl)-amin; 6-Metoksy-2-feny1amino-kinoksalin;
2-Anilino-6-etoksykinoksalin;
2-(3-Metoksyfenylamino)-6,7-dietoksykinoksalin; 2-(4-Fluorfenylamino)-6,7-dietoksykinoksalin; 6,7-Dietoksy-2-phenoksykinoksalin;
2-Fenylamino-6,7-dietoksykinoksalin;
(6,7-Dimetoksykinoksalin-2-yl)-(3-fluorfenyl)-amin,* 2-{3-Fluorfenylamino)-6,7-dietoksykinoksalin; (3-Bromfenyl)-(6,7-dimetoksykinoksalin-2-yl)-amin; (6,7-Dimetoksykinoksalin-2-yl)-fenylamin; og (3-Klorfeiiyl) - (6, 7-dimetoksykinoksalin-2-yl) -amin.
Mer foretrukne arter er de følgende: 6,7-Dietoksy-2-phenoksykinoksalin;
2-Fenylamino-6,7-dietoksykinoksalin;
(6,7-Dimetoksykinoksalin-2-yl)-(3-fluorfenyl)-amin; 2-(3-Fluorfenylamino)-6,7-dietoksykinoksalin; (3-Bromfenyl)-(6,7-dimetoksykinoksalin-2-yl)-amin; (6,7-Dimetoksykinoksalin-2-yl)-fenylamin; og (3-Klorfenyl)-(6,7-dimetoksykinoksalin-2-yl)-amin.
Det bør være underforstått at denne oppfinnelse dekker alle egnede kombinasjoner av de spesielle og foretrukne gruppe-ringer omtalt heri.
Forbindelsene ifølge denne oppfinnelse kan fremstilles ved å anvende prosedyrer kjent i litteraturen utgående fra kjente forbindelser eller lettfremstilte mellomprodukter. Eksempler på generelle prosedyrer følger.
Dessuten fremstilles forbindelser med formel I i henhold til følgende skjemaer I-VI, hvori variablene er som beskrevet ovenfor, med unntagelse av de variabler som en fagkyn-dig person ville forstå ville være uoverensstemmende med den beskrevne metode.
I. Generelle prosedyrer:
1. Koblin<g> av 2- klorsubstituert kinoksalin og aminer eller aniliner
En blanding av 2-klor-6,7-dimetoksykinoksalin (1 ekv.) og et amin (ca. 1 til ca. 5 ekv.) oppvarmes ved ca. 160 til ca. 180 °C fra ca. tre timer og over natten. Det mørkebrune residuum oppløses i metanol/ metylenklorid (0%-10%) og kromatograferes på silikagel eluert med heksan/etylacetat eller metanol/metylenklorid (0%-100%) hvilket gir det ønskede produkt. Det ønskede produkt kan renses videre ved omkrystallisering i metanol, metylenklorid eller metanol/vann.
2. Koblin<g> av 2- klorsubstituert kinoksalin oa alkoholer eller fenoler
En suspensjon av en alkohol eller et merkaptan (1 ekv.) og natriumhydrid {ca. 1 til ca. 3 ekv.) i vannfritt DMF/THP (0%-50%) oppvarmes under tilbakeløp i 1 time før tilsetning av 2-klor-6,7-dimetoksykinoksalin {1 ekv.). Den resulterende blanding oppvarmes under tilbakeløp i ca. en til ca. fire timer. Suspensjonen nøytraliseres til ca. pH 5-8 og fordeles mellom metylenklorid og saltvann. Residuet etter konsentrering av metylenklorid kromatograferes på silikagel eluert med heksan/etylacetat eller metanol/metylenklorid (0%-10O%) hvilket gir det ønskede produkt. 3. Reduktiv amineringsreaksion med amino- kinoliner og al-dehyder eller ketoner.
Et passende substituert 3-aminokinolin {1 ekv.) omrøres med 1 ekv. av et passende aldehyd eller keton i metanol {eller noe annet som egner seg som løsningsmiddelblanding) inntil TLC indikerer at imindannelsen er fullstendig. Et overskudd av NaCNBH4 eller NaBH4, eller noe annet som egner seg som reduksjonsmiddel tilsettes, og blandingen omrøres inntil TLC viser forbruk av det intermediære amin. Blandingen konsentreres, og residuet kromatograferes på silikagel med heksan/etylacetat (0-100 %) eller kloroform/metanol {0-20%) hvilket gir det ønskede produkt. 4. Koblinasreaksjon av 3- aminosubstituerte kinoliner og bromfenylforbindelser.
Et passende substituert 3-aminokinolin (1 ekv.) omrøres med ~1,4 ekv. av en sterk base så som natrium-t-butoksid, 1 ekv. av en passende bromfenylforbindelse, og katalytiske mengder av 2,2'-bis(difenylfosfino)-1-1'-binaftyl (S-BINAP) og bis(dibenzylidenaceton)-palladium (Pd(dba)2) blandes i et inert organisk løsningsmiddel så som toluen under en inert atmosfære så som argon og oppvarmes til ca. 80°C over natten. Blandingen avkjøles, fortynnes med et løsningsmid-del så som eter, filtreres, konsentreres og kromatograferes med 50% EtOAc/heksan hvilket gir det ønskede produkt. 5. Eterdannelse fra 3- hydroksysubstituerte kinoliner ved Mitsunobus betingelser.
En THF-løsning av et passende substituert hydroksykinoksa-lin (ved ca. 0 til ca. 25 °C) behandles med 1 ekv. av den ønskede alkohol, trifenylfosfin og til slutt dietylazodi-karboksylat (DEAD) eller noe tilsvarende. Reaksjonsforløpet overvåkes via TLC, og når reaksjonen er fullstendig (ca. 1 til ca. 24 timer), konsentreres blandingen, og residuet kromatograferes på silikagel hvilket gir det ønskede produkt. 6. Dealkylering av et lavere alkoksygn* >«t-_ i tuert kinolin eller kinoksalin og påfølgende alkylerin<g.>
Et passende lavere alkoksysubstituert kinolin eller kinoksalin (1 ekv.) i DMF behandles med et overskudd av natrium-etantiolat (vanligvis ca. 2 eller mer ekv.), og reaksjonsblandingen omrøres med oppvarming fra ca. 1 til ca. 24 timer. Blandingen fordeles mellom vann og etylacetat. Ekstra-herende opparbeidelse etterfulgt av kromatografi, hvis nød-vendig, tilveiebringer det tilsvarende ønskede hydroksysubstituerte kinolin- eller kinoksalinprodukt.
Det hydroksysubstituerte kinolin- eller kinoksalinprodukt kan alkyleres under anvendelse av betingelsene for Mitsunobus reaksjon som angitt nærmere ovenfor. Alternativt enkel alkylering under anvendelse av metoder som er velkjent i faget, med et reaktivt alkyl- eller benzylhalogenid under anvendelse av NaH eller en annen passende base som egner seg som løsningsmiddel, tilveiebringer det ønskede alky-lerte produkt. 7. Oksidasjon av et nitrogen i et kinolin eller kinoksalin til det tilsvarende N- oksid.
En amingruppe (=N-) i en kinolin- eller kinoksalinforbin-delse med formel (I), kan omdannes til den tilsvarende forbindelse hvori imingruppen er oksidert til et N-oksid, fortrinnsvis ved omsetning med en persyre, for eksempel per-eddiksyre i eddiksyre eller m-klorperoksybenzosyre i et inert løsningsmiddel så som diklormetan, ved en temperatur fra ca. romtemperatur til tilbakeløpstemperaturen, fortrinnsvis ved forhøyet temperatur.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er nyttige i form av den frie base eller syre eller i form av et farma-søytisk akseptabelt salt derav. Alle former er innenfor omfanget av oppfinnelsen.
Hvor forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse er substituert med en basisk gruppe, dannes syreaddisjonssalter, og de er helt enkelt en mer bekvem anvendeIsesform; og i praksis er anvendelse av saltformen ensbetydende med anvendelse av den frie baseform. Syrene som kan anvendes for å fremstille syreaddisjonssaltene innbefatter fortrinnsvis de som tilveiebringer, når de kombineres med den frie base, farmasøytisk akseptable salter, dvs. salter hvis anioner er ikke-toksiske for pasienten i farmasøytiske doser av saltene, slik at de velgjørende inhiberende virkninger på PDGF som er inherent i den frie base, ikke spoleres av bivirk-ninger som kan tilskrives anionene. Skjønt farmasøytisk akseptable salter av nevnte basiske forbindelser er foretrukket, er alle syreaddisjonssalter nyttige som kilder for den frie baseform selv om det spesielle salt i seg selv er ønskelig bare som mellomprodukt, som f.eks. når saltet dannes bare for rensingens skyld, og for identifikasjon, eller når det anvendes som mellomprodukt ved fremstilling av et far-masøytisk akseptabelt salt ved ioneutbytningsprosedyrer. Farmasøytisk akseptable salter innenfor omfanget av oppfinnelsen er de som er avledet fra følgende syrer: mineralsy-rer så som saltsyre, svovelsyre, fosforsyre og sulfamin-syre; og organiske syrer så som eddiksyre, sitronsyre, mel-kesyre, vinsyre, malonsyre, metansulfonsyre, etansulfon-syre, benzensulfonsyre, p-toluensulfonsyre, cykloheksylsul-faminsyre, kininsyre og lignende. De tilsvarende syreaddisjonssalter omfatter de følgende: hydrohalogenider, f.eks. hydroklorid og hydrobromid, sulfat, fosfat, nitrat, sulfa-mat, acetat, eitrat, laktat, tartrat, malonat, oksalat, sa-licylat, propionat, succinat, fumarat, maleat, metylen-bis-p-hydroksynaftoater, gentisater, mesylater, isetionater og di-p-toluoyltartratmetansulfonat, etansulfonat, benzensul-fonat, p-toluensulfonat, cykloheksylsulfamat hhv. kinat.
I henhold til et ytterligere trekk av oppfinnelsen, fremstilles syreaddisjonssalter av forbindelsene ifølge denne oppfinnelse ved omsetning av den frie base med en passende syre, ved anvendelse eller tilpasning av kjente metoder. For eksempel syreaddisjonssaltene av forbindelsene ifølge denne oppfinnelse fremstilles enten ved å oppløse den frie base i vandig eller vandig-alkoholisk oppløsning eller noe annet som egner seg som løsningsmiddel inneholdende en passende syre og isolere saltet ved å inndampe løsningen, eller ved å omsette den frie base og syre i et organisk løs-ningsmiddel, hvori vedkommende salt utskilles direkte eller kan erholdes ved konsentrering av løsningen.
Forbindelsene ifølge denne oppfinnelse regenereres fra syreaddisjonssaltene ved anvendelse eller tilpasning av kjente metoder. For eksempel moderforbindelsene ifølge opp-finneIsen regenereres fra sine syreaddisjonssalter ved behandling med et alkali, f.eks. vandig natriumbikarbonat-løsning eller vandig ammoniakkløsning.
Hvor forbindelsen ifølge oppfinnelsen er substituert med en sur gruppe, kan baseaddisjonssalter dannes, og de er helt enkelt en mer bekvem anvendelsesform; og i praksis er anvendelse av saltformen ensbetydende med anvendelse av den frie syreform. Basene som kan anvendes for å fremstille baseaddisjonssaltene innbefatter fortrinnsvis de som tilveiebringer, når de kombineres med den frie syre, farmasøy-tisk akseptable salter, dvs. salter hvis kationer er ikke-toksiske for dyreorganismen i farmasøytiske doser av saltene, slik at de velgjørende inhiberende virkninger på PDGF som er inherent i den frie syre ikke spoleres av bivirknin-ger som kan tilskrives kationene. Farmasøytisk akseptable salter, inklusive for eksempel alkali- og jordalkalimetall-salter, innenfor omfanget av oppfinnelsen er de som er avledet fra følgende baser: natriumhydrid, natriumhydroksid, kaliumhydroksid, kalsiumhydroksid, aluminiumhydroksid, li-tiumhydroksid, magnesiumhydroksid, sinkhydroksid, ammoni-akk, trimetylammoniakk, trietylammoniakk, etylendiamin, n-metyl-glukamin, lysin, arginin, ornitin, kolin, N,N--diben-zyletylendiamin, klorprokain, dietanolamin, prokain, n-ben-zyl fenetylamin, dietylamin, piperazin, tris(hydroksymetyl)-aminometan, tetrametylammoniumhydroksid og lignende.
Metallsalter av forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse kan erholdes ved å omsette et hydrid, hydroksid, kar-bonat eller en lignende reaktiv forbindelse av det valgte metall i et vandig eller organisk løsningsmiddel med den frie syreform av forbindelsen. Det anvendte vandige løs-ningsmiddel kan være vann, eller det kan være en blanding av vann med et organisk løsningsmiddel, fortrinnsvis en alkohol så som metanol eller etanol, et keton så som aceton, en alifatisk eter så som tetrahydrofuran, eller en ester så som etylacetat. Slike reaksjoner utføres vanligvis ved om-givelsestemperatur, men de kan, hvis ønskelig, utføres med oppvarming.
Aminsalter av forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse kan erholdes ved å omsette et amin i et vandig eller organisk løsningsmiddel med den frie syreform av forbindelsen. Passende vandige løsningsmidler innbefatter vann og blandinger av vann med alkoholer så som metanol eller etanol, etere så som tetrahydrofuran, nitriler så som acetonitril, eller ketoner så som aceton. Aminosyresalter kan fremstilles på lignende måte.
Forbindelsene ifølge denne oppfinnelse regenereres fra baseaddisjonssaltene ved anvendelse eller tilpasning av kjente metoder. For eksempel moderforbindelsene ifølge oppfinnelsen regenereres fra sine baseaddisjonssalter ved behandling med en syre, f.eks. saltsyre.
Foruten å være nyttige i seg selv som aktive forbindelser, er salter av forbindelsene ifølge oppfinnelsen nyttige for å rense forbindelsene, for eksempel ved å utnytte løslig-hetsforskjellene mellom saltene og moderforbindelsene, bi-produktene og/eller utgangsmaterialene ved hjelp av teknikker som er velkjent for fagkyndige personer.
Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse kan inneholde asymmetriske sentre. Disse asymmetriske sentre kan uavhengig være i enten R- eller S-konfigurasjonen. Det vil også være åpenbart for fagkyndige personer at visse forbindelser med formel I kan oppvise geometrisk isomeri. Geometriske isomerer innbefatter cis- og trans-formene av forbindelser av oppfinnelsen, dvs. forbindelser som har alkenylgrupper eller substituenter på ringsystemene. I tillegg bicyklo-ringsysternene innbefatter endo- og exo-isomerer. Foreliggende oppfinnelse omfatter de individuelle geometriske isomerer, stereoisomerer, enantiomerer og blandinger derav. Slike isomerer kan separeres fra sine blandinger, ved anvendelse eller tilpasning av kjente metoder, for eksempel kromatografiske teknikker og omkrystallisasjonsteknikker, eller de fremstilles separat fra de egnede isomerer av sine mellomprodukter, for eksempel ved anvendelse eller tilpasning av metoder beskrevet heri.
Utgangsmaterialene og mellomproduktene fremstilles ved anvendelse eller tilpasning av kjente metoder, for eksempel metoder som beskrevet i referanseeksemplene eller deres åpenbare kjemiske tilsvarigheter, eller ved hjelp av metoder beskrevet i henhold til oppfinnelsen heri.
Foreliggende oppfinnelse er videre eksemplifisert, men ikke begrenset av de følgende illustrative eksempler som beskriver fremstillingen av forbindelsene i henhold til oppfinnelsen .
Videre er følgende eksempler representative for fremgangs-måtene som anvendes for å syntetisere forbindelsene ifølge denne oppfinnelse.
EKSEMPEL 1
2-( 3- Fluorfenylamino)- 6. 7- dietoksykinoksalin
Til 0,25 g (0,989 mmol) av 2-klor-6,7-dietoksykinoksalin tilsettes 2 ml av nt-fluoranilin. Denne blanding oppvarmes under nitrogen over natten til 120°C. Den resulterende blanding kromatograferes (30:1 CH2C12: EtOH) for å gi et delvis renset produkt. Dette faste stoff tritureres med etylacetat hvilket tilveiebringer 0,175 g av produktet som et brunaktig gult fast stoff i 54,1% utbytte (smp. 193°C). Anal. beregnet for Ci8Hi8N3O2F*0,25 H20: C, 65,15; H, 5,62; N, 12,66. Funnet: C, 65,30; H, 5,30; N, 12,41.
De følgende forbindelser fremstilles på lignende måte begynnende med det passende utgangsmaterial.
2-Fenylamino-6,7-dietoksykinoksalin, smp. 2 3 9°C ;
(6,7-Dimetoksykinoksalin-2-yl)-(3-fluorfenyl)-amin, smp. 99-100°C, Anal. beregnet for d6H14FN302: C, 64,21; H, 4,71;F, 6,35; N, 14,04. Funnet: C, 64,35; H, 4,61; N, 13,84;
(3-Bromfenyl)-{6,7-dimetoksykinoksalin-2-yl)-amin, smp. 197-198°C, Anal. beregnet for C16Hi4BrN302: C, 53,35; H, 3,92; Br, 22,18; N, 11,67. Funnet: C, 53,39; H, 3,82; N, 11,64;
(6,7-Dimetoksykinoksalin-2-yl)-fenyl-amin, smp. 88-90°C, Anal. beregnet for Ci6H15N302: C, 68,31; H, 5,37; N, 14,94. Funnet: C, 68,02; H, 5,52; N, 14,91; og
(3-Klorfenyl)-(6,7-dimetoksykinoksalin-2-yl) -amin, smp. 187-188°C, Anal. beregnet for CibH14C1N302: C, 60,86; H, 4,47; Cl, 11,23; N, 13,31. Funnet: C, 60,85; H, 4,59; N, 13,26.
EKSEMPEL 3
2- Benzylamino- 6. 7- dietoksykinoksalin
Til 0,3 g (1,19 mmol) 2-klor-6,7-dietoksykinoksalin tilsettes 2 ml benzylamin. Denne blanding oppvarmes under nitrogen over natten til 120°C. Den resulterende blanding fordeles mellom CH2C12 og mettet NaHC03-løsning. Det organiske lag konsentreres, og residuet kromatograferes (30:1 CH2C12; EtOH) for å tilveiebringe 0,337 g av produktet som et gult fast stoff i 87,6% utbytte (smp. 136°C). Anal. beregnet for Ci9H2iN302: C, 70,57; H, 6,54; N, 12,99. Funnet: C, 70,54; H, 6,66; N, 12,80.
De følgende forbindelser fremstilles på lignende måte begynnende med de riktige utgangsmaterialer.
2-Benzylamino-6,7-dietoksykinoksalin, n.p. 136°C, Anal. beregnet for Ci9H2iN302: C, 70,57; H, 6,55; N, 12,99. Funnet: C, 70,54; H, 6,66; N, 12,80.
EKSEMPEL 4
2- f tS)- a- Metylbenzyl- amino)- 6. 7- dietoksykinoksalin
Som et eksempel på fremgangsmåte kan 2-((R)-a-Metylbenzyl-amino-6,7-dietoksykinoksalin fremstilles. Til 0,3 g (1,19 mmol) 2-klor-6,7-dietoksykinoksalin tilsettes 2 ml (R)-(+)-a-metylbenzylamin. Denne blanding oppvarmes i tre dager under nitrogen til 120°C. Den resulterende blanding fordeles mellom CHC13 og mettet NaHC03-løsning. Det organiske lag konsentreres, og residuet kromatograferes (30:1 CH2CI2: EtOH) for å tilveiebringe 0,118 g av produktet som et gult fast stoff i 29,4% utbytte (smp. 53-56°C). Anal. beregnet for C20H23N3O2*0,25 H20: C, 70,26; H, 6,93; N, 12,29. Funnet: C, 70,56; H, 6,80; N, 12,35.
Følgende forbindelse som er omfattet av oppfinnelsen fremstilles på lignende måte begynnende med de riktige utgangsmaterialer.
2-((S)- a-Metylbenzylamino)-6,7-dietoksykinoksalin, smp. 55-58°C, Anal. beregnet for CaoH23N302»0,25 H20: C, 70,26; H, 6,93; N, 12,29. Funnet: C, 70,49; H, 6,89; N, 12,23.
EKSEMPEL 5
6. 7- Dietoksy- 2- phenoksykinoksalin
Som et eksempel på fremgangsmåte men ikke omfattet av oppfinnelsen, kan 2,7-Bis-cykloheksyloksy-6-metoksy-kinoksalin fremstilles. Til en DMF-løsning (5 ml) av NaH (0,32 g, 8 mmol) under argon, tilsettes cykloheksanol (0,7 ml, 6,7 mmol) dråpevis. Blandingen omrøres ved romtemperatur i 25 minutter, hvoretter 2-klor-6,7-dimetoksykinoksalin tilsettes porsjonsvis. Reaksjonsblandingen omrøres i 15 minutter ved romtemperatur, ved 90°C i 2 timer og ved 110°C i l time. Blandingen avkjøles, reaksjonen undertrykkes med H20, og blandingen fordeles mellom EtOAc/ H20. Det organiske lag vaskes med H20 og saltvann, tørkes (MgS04) og kromatograferes (10% EtOAc/heksaner) for å tilveiebringe et voksaktig hvitt fast stoff (smp. 75-78°C). Anal. beregnet for C2iH2eN203: C, 70,76; H, 7,92; N, 7,86; Funnet: C, 70,81; H, 7,79; N, 7,70.
Følgende forbindelse som er omfattet av oppfinnelsen fremstilles på lignende måte begynnende med de riktige utgangsmaterialer.
6,7-Dietoksy-2-phenoksykinoksalin, smp. 130-131°C, Anal. beregnet for C18H18N203: C, 69,66; H, 5,85; N, 9,03. Funnet: C, 69,53; H, 5,82; N, 8,91.
MELLOMPRODUKTERSEMPLER
Nedenfor følger eksempler på mellomprodukter som kan anvendes til å fremstille sluttprodukter ifølge oppfinnelsen.
MELLOMPRODUKTEKSEMPEL 1
4- Brom- 5- metoksy- benzen- l. 2- diamindihydroklorid
Til en løsning av EtOAc (50 ml) og 5-brom-4-metoksy-2-ni-tro-fenylamin (2,5 g, 10 mmol) under argon tilsettes 5% Pd/C (0,5 g). Reaksjonsblandingen hydrosjeneres ved 50 psi i 1 time. Blandingen filtreres gjennom celitt inn i en løs-ning av HCl/IPA/EtOAc, og filterputen vaskes med ytterligere EtOAc. Den resulterende felling avfiltreres for å tilveiebringe et hvitt fast stoff.
MELLOMPRODUKTEKSEMPEL 2
7- Brom- 6- metoksy- kinoksalin- 2- ol og 6- Brom- 7- metoksy- kinoksalin- 2- ol
Til en løsning av MeOH (15 ml) under argon tilsettes pulve-riserte NaOH-perler (0,86 g, 21 mmol) og 4-brom-5-metoksy-benzen-1,2-diamindihydroklorid (2,7 g, 9,3 mmol). Blandingen omrøres i 10 minutter, hvoretter en løsning av 45% etylglyoksylat i toluen (2,7 g, 12 mmol) tilsettes porsjonsvis. Reaksjonsblandingen oppvarmes under tilbakeløp i 1 time og avkjøles deretter. Vann tilsettes, og deretter filtreres suspensjonen. Det resulterende faste stoff vaskes suksessivt med H20, MeOH, IPA og Et20 for å tilveiebringe et gult pulver.
MELLOMPRODUKTEKSEMPEL 3
7- Brom- 2- klor- 6- metoksy- kinoksalin og 6- Brom- 2- klor- 7- metoksy- kinoksalin
Til en blanding av 7-brom-6-metoksy-kinoksalin-2-ol og 6-brom-7-metoksy-kinoksalin-2-ol (lg, 3,9 mmol tilsettes POCI3 (5 ml). Reaksjonsblandingen oppvarmes under tilbake-løp i 1 time, helles i isvann og filtreres, vaskes deretter med vann for å tilveiebringe et lysebrunt fast stoff. Forholdet 7-brom-2-klor-6-metoksykinoksalin : 6-brom-2-klor-7-metoksykinoksalin er tilnærmelsesvis 7:1 ved <*>H NMR.
MELLOMPRODUKTEKSEMPEL 4
5- Klor- 4- metoksy- 2- nitroanilin
Til en løsning av N-(5-klor-4-metoksy-2-nitrofenyl)-acet-amid (2 g, 8,2 mmol) i 5N HC1 (20 ml) tilsettes 1,4-dioksan (10 ml) , og blandingen omrøres ved 60°C i 1,5 timer. Reaksjonsblandingen konsentreres og fordeles mellom EtOAc/ 2N NaOH. Det vandige lag vaskes med EtOAc (3X), saltvann, tør-kes (MgS04) , adsorberes på silikagel og kromatograferes {70% EtOAc/heksaner) for å tilveiebringe et oransje pulver.
MELLOMPRODUKTEKSEMPEL 5
4- Klor- 5- metoksy- benzen- 1. 2- diamindihydroklorid
Til en løsning av EtOAc {25 ml) og 5-klor-4-metoksy-2-ni-tro-fenylamin (1,6 g, 7,9 mmol) under argon tilsettes 5% Pd/C {0,5 g). Reaksjonsblandingen hydrosjeneres ved 50 psi i 1 time. Blandingen filtreres under N2 gjennom celitt inn i en løsning av 1 N HCl/Et20 i EtOAc, og filterputen vaskes med ytterligere EtOAc. Den resulterende felling avfiltreres for å tilveiebringe et hvitt fast stoff.
MELLOMPRODUKTEKSEMPEL 6
7- Klor- 6- metoksy- kinoksalin- 2- ol og 6- Klor- 7- metoksy- kinoksalin- 2- ol
Til en løsning av 4-klor-5-metoksy-benzen-1,2-diamindihydroklorid (1,8 g, 7,2 mmol) i EtOH (15 ml) under argon tilsettes TEA (2,5 ml, 18 mmol) ved 0°C. Blandingen omrøres i 20 minutter, hvoretter en løsning av 45% etylglyoksylat i toluen (2,1 g, 9,3 mmol) tilsettes porsjonsvis. Reaksjonsblandingen oppvarmes til romtemperatur, kokes under tilba-keløp i 1,5 time og avkjøles deretter. Vann tilsettes, og deretter filtreres suspensjonen og vaskes suksessivt med H20, IPA og Et20 for å tilveiebringe et lysegult pulver. Produktet destilleres azeotropisk flere ganger med toluen og tørkes in vacuo før anvendelse.
MELLOMPRODUKTEKSEMPEL 7
2,7-Diklor-6-metoksy-kinoksalin og 2,6-diklor-7-metoksy-kinoksalin
Til en blanding av 7-klor-6-metoksy-kinoksalin-2-ol og 6-klor-7-metoksy-kinoksalin-2-ol (1 g, 4,7 mmol) under et CaClj-tørkerør tilsettes P0C13 (5 ml) . Reaksjonsblandingen oppvarmes under tilbakeløp 30 minutter, helles i kald mettet NaHC03 løsning, filtreres, vaskes deretter med vann for å tilveiebringe et fast stoff. Forholdet 2,7-diklor-6-metoksy- kinoksalin : 2,6-diklor-7-metoksy-kinoksalin er tilnærmelsesvis 6:1 ved <X>H NMR.
Forbindelsene med formel I som beskrevet heri inhiberer inhiberingen av celleproliferasjon og/eller cellematrikspro-duksjon og/eller cellebevegelse (kjemotakse) via inhiberingen av PDGF-R-tyrosinkinaseaktivitet. Et stort antall sykdomstilstander forårsakes av enten ukontrollert reproduksjon av celler eller overproduksjon av matriks eller dårlig regulert programmert celledød (apoptose). Disse sykdomstilstander involverer flere forskjellige celletyper og innbefatter forstyrrelser så som leukemi, cancer, glio-blastoma, psoriasis, inflammatoriske sykdommer, bensykdommer, fibrotiske sykdommer, aterosklerose og som opptrer etter angioplastikk av koronar-, femoral- eller nyrearteriene eller fibroproliferativ sykdom så som i artritt, fibrose i lungene, nyrene og leveren. Spesielt PDGF og PDGF-R har vist seg å være implisert i spesifikke typer av kreft og tumorer så som hjernekreft, eggstokkekreft, tarmkreft, prostatacancer, lungecancer, Kaposis sarkom og ondartet melanom. I tillegg er ukontrollerte cellulære proliferative tilstander en følge av koronar bypasskirurgi. Inhiberingen av tyrosinkinaseaktivitet antas å kunne utnyttes i regule-ringen av ukontrollert reproduksjon av celler eller overproduksjon av matriks eller dårlig regulert programmert celledød (apoptose).
Denne oppfinnelse vedrører modulering og/eller inhibering av cellesignalisering, celleproliferasjon og/eller celle-matriksproduksjon og/eller cellebevegelse (kjemotakse), re-guleringen av abnorm cellevekst og cellulær inflammatorisk respons. Mer spesifikt vedrører denne oppfinnelse anvendelsen av substituerte Jcinolin- og kinoksal inf orbindel ser som oppviser selektiv inhibering av differensiering, proliferasjon, matriksproduksjon, kjemotakse eller mediatorfrigivelse ved effektivt å inhibere blodplateavledet vekstfaktorre-septorisk (PDGF-R) tyrosinkinaseaktivitet.
Initiering av autofosforylering, dvs. fosforylering av vekstfaktorreseptoren i seg selv, og av fosforyleringen av en vert i intracellulære substrater er noen av de biokje-miske foreteelser som er involvert i cellesignalisering, celleproliferasjon, matriksproduksjon, kjemotakse og mediatorfrigivelse.
Ved effektivt å inhibere Lek-tyrosinkinaseaktivitet, er forbindelsene ifølge denne oppfinnelse anvendt ved fremstilling av medikamenter også nyttige i behandlingen av resistens mot transplantasjon og autoimmune sykdommer så som revmatoid artritt, multippel sklerose og systemisk lupus erytematose, i transplantatrejeksjon, i "graft versus host"-sykdom, i hyperproliferative forstyrrelser så som tumorer og psoriasis, og i sykdommer hvori celler mottar pro-inflammatoriske signaler så som astma, inflammatorisk tarmsykdom og pankreatitt. I behandlingen av resistens mot transplantasjon kan et medikament inneholdende forbindelse (r) ifølge denne oppfinnelse anvendes enten profylaktisk eller i respons til en skadelig reaksjon i pasienten mot et transplantert organ eller vev. Anvendt profylaktisk kan det tenkes at et medikament inneholdende en forbindelse ifølge denne oppfinnelse kan administreres til pasienten eller til vevet eller organet som skal transplanteres før transplan-tasjonsoperasjonen. Profylaktisk behandling kan også tenkes å innbefatte administrasjon av medisineringen etter trans-plantasjonsoperasjonen, men før noen tegn på skadelig reaksjon til transplantasjon er iakttatt. Administrert i respons til en skadelig reaksjon administreres en forbindelse ifølge denne oppfinnelse direkte til pasienten for.å behandle resistens mot transplantasjon etter ytre tegn på at resistens er blitt manifestert.
I henhold til et ytterligere trekk av oppfinnelsen tilveie-bringes en medikament som kan anvendes for behandlingen av en pasient som lider av, er utsatt for tilstander som kan lindres eller forhindres ved å administrere en inhibitor av PDGF-R-tyrosinkinaseaktivitet og/eller Lek-tyrosinkinaseaktivitet, for eksempel tilstander som beskrevet ovenfor.
Det bør være underforstått at henvisninger til tenkt behandling innbefatter profylaktisk terapi samt behandling av fastslåtte tilstander.
Foreliggende oppfinnelse innbefatter også innenfor sitt om-fang farmasøytiske sammensetninger som omfatter en farma-søytisk akseptabel mengde av minst én av forbindelsene med formel I i blanding med en farmasøytisk akseptabel bærer, for eksempel en adjuvant, diluent, belegg og eksipient.
I praksis kan forbindelsene eller sammensetningene for behandling ifølge foreliggende oppfinnelse administreres på enhver passende måte, for eksempel ved inhalering, topisk, parenteralt, rektalt eller oralt; mer foretrukket oralt. Mer spesifikke administrasjonsmåter innbefatter intravenøs, intramuskulær, subkutan, intraokular, intrasynovial, kolo-nisk, peritoneal, transepitel administrasjon inklusive transdermal, oftalmisk, sublingval, bukkal, dermal, okular administrasjon, nasal inhalering via insufflasjon, og aero-soladministrasj on.
Forbindelsene med formel I kan foreligge i former som muliggjør administrasjon på den mest egnede måte, og oppfinnelsen vedrører også farmasøytiske sammensetninger inneholdende minst én forbindelse i henhold til oppfinnelsen som egner seg for anvendelse som et medikament i en pasient. Disse sammensetninger kan fremstilles i henhold til vanlige metoder, under anvendelse av en eller flere farma-søytisk akseptable adjuvanter eller eksipienser. Adjuvan-tene omfatter bl.a. diluenter, sterile vandige medier og forskjellige ikke-toksiske organiske løsningsmidler. Sammensetningene kan foreligge i form av tabletter, piller, granuler, pulvere, vandige løsninger eller suspensjoner, injiserbare løsninger, eliksirer eller siruper, og kan inneholde et eller flere midler valgt fra gruppen omfattende søtningsstoffer så som sukrose, laktose, fruktose, sakkarin eller Nutrasweet<*>, aromastoffer så som peppermynteolje, vintergrønnolje eller kirsebær- eller appelsinaroma, far-gestoffer eller stabiliseringsstoffer så som metyl- eller propylparaben for å oppnå farmasøytisk akseptable preparater.
Valget av vehikkel og innholdet av aktiv substans i vehik-kelet bestemmes vanligvis i henhold til produktets oppløse-lighet og kjemiske egenskaper, den spesielle administra-sjonsmåte og bestemmelsene som må iakttas i farmasøytisk praksis. For eksempel eksipienser så som laktose, natrium-citrat, kalsiumkarbonat, dikalsiumfosfat og disintegre-ringsmidler så som stivelse, alginsyrer og visse komplekse silikageler kombinert med glidemidler så som magnesiumstea-rat, natriumlaurylsulfat og talkum kan anvendes for å fremstille tabletter, pastiller, piller, kapsler og lignende. For å fremstille en kapsel er det fordelaktig å anvende laktose og en flytende bærer, så som høymolekylære polyety-lenglykoler. Forskjellige andre materialer kan være nærværende som belegg eller på annen måte modifisere doserings-enhetens fysiske form. For eksempel tabletter, piller, eller kapsler kan være belagt med skjellakk, sukker eller begge deler. Når vandige suspensjoner anvendes, kan de inneholde emulgeringsmidler eller midler som underletter suspensjon. Diluenter så som sukrose, etanol, polyoler så som polyetylenglykol, propylenglykol og glyserol, og kloroform eller blandinger derav kan også anvendes. I tillegg kan den aktive forbindelse være innlemmet i preparater og formuleringer med vedvarende frigivelse.
For oral administrasjon kan den aktive forbindelse administreres for eksempel med en inert diluent eller med en assimilerbar spiselig bærer, eller den kan være innkapslet i hard- eller bløtskallede gelatinkapsler, eller den kan være presset til tabletter, eller den kan innlemmes direkte i føden, eller kan være innlemmet med eksipiens og anvendes i form av fordøyelige tabletter, bukkale tabletter, pastiller, kapsler, eliksirer, suspensjoner, siruper, lameller og lignende.
For parenteral administrasjon kan emulsjoner, suspensjoner eller løsninger av forbindelsene i henhold til oppfinnelsen i vegetabilsk olje, for eksempel sesamolje, jordnøttolje eller olivenolje, eller vandig-organiske løsninger så som vann og propylenglykol, injiserbare organiske estere så som etyloleat, samt sterile vandige løsninger av de farmasøy-tisk akseptable salter, anvendes. De injiserbare former må være flytende i den grad at de lett kan fylles i sprøyter, og passende fluiditet kan opprettholdes for eksempel ved å anvende et belegg så som lecitin, ved å opprettholde den nødvendige partikkelstørrelse når det gjelder dispersjon og anvende surfaktanter. Forlenget absorpsjon av de injiserbare sammensetninger kan frembringes ved å anvende midler som forsinker absorpsjonen, for eksempel aluminiummonostea-rat og gelatin. Løsninger av saltene av produktene i henhold til oppfinnelsen er spesielt nyttige for administrasjon ved intramuskulær eller subkutan injeksjon. Løsninger av den aktive forbindelse som en fri base eller farmakologisk akseptabelt salt kan fremstilles i vann i passende blanding med en surfaktant så som hydroksypropylcellulose. Dispersjoner kan også fremstilles i glyserol, flytende po-lyetylenglykoler og blandinger derav og i oljer. De vandige løsninger, også omfattende løsninger av saltene i rent des-tillert vann, kan anvendes for intravenøs administrasjon med det forbehold at deres pH er passende innstilt, at de er skjønnsomt bufret og gjort isotonisk med en tilstrekkelig mengde glukose eller natriumklorid og at de er sterili-sert ved oppvarming, bestråling, mikrofiltrering, og/eller med forskjellige antibakterielle og antisopp midler, for eksempel parabener, klorbutanol, fenol, sorbinsyre, time-rosal og lignende.
Sterile injiserbare løsninger fremstilles ved å innarbeide den aktive forbindelse i den nødvendige mengde i et passende løsningsmiddel med forskjellige andre ingredienser angitt ovenfor, alt etter behov, etterfulgt av filtersteri-lisering. Generelt fremstilles dispersjoner å innarbeide den aktuelle steriliserte aktive ingrediens i ett sterilt vehikkel som inneholder det basiske dispersjonsmedium og de nødvendige andre ingredienser blant dem som er angitt ovenfor. Når det gjelder sterile pulvere for fremstillingen av sterile injiserbare løsninger, er den foretrukne fremstil-lingsmetode vakuumtørking og frysetørking hvilket gir et pulver med den aktive ingrediens pluss enhver ytterligere ønskelig ingrediens fra en på forhånd sterilfiltrert løs-ning derav.
Topisk administrasjon, geler (vann- eller alkoholbasert), kremer eller salver inneholdende forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan anvendes. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan være også innlemmet i en gel- eller matriksbase for anvendelse i et plaster, som vil muliggjøre en kontrollert frigivelse av forbindelsen gjennom den transdermale barri-ere .
For administrasjon ved inhalering, forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan oppløses eller suspenderes i en passende bærer for anvendelse i en forstøver eller en suspensjons-eller løsningsaerosol, eller kan absorberes eller adsorberes på en passende fast bærer for anvendelse i en tørrpul-verinhalator.
Faste sammensetninger for rektal administrasjon innbefatter stikkpiller formulert i henhold til kjente metoder og inneholdende minst én forbindelse med formel I.
Sammensetninger i henhold til oppfinnelsen kan også formu-leres på en måte som motstår hurtig frigivelse fra den vaskulære (arterielle eller venøse) vegg ved konveksjon og/eller diffusjon, og øker dermed oppholdstiden for de vi-rale partikler ved det ønskede aksjonssete. Et periadven-tisielt depot omfattende en forbindelse i henhold til oppfinnelsen kan anvendes for forhalet frigivelse. Et slikt nyttig depot for administrering av en forbindelse i henhold til oppfinnelsen kan være en kopolymer matriks, så som ety-lenvinylacetat, eller en polyvinylalkoholgel omgitt av et silastikk-skall. Alternativt en forbindelse i henhold til oppfinnelsen kan avgis lokalt fra en silikonpolymer implan-tert i adventisia.
En alternativ metode for å minimalisere utvasking av en forbindelse i henhold til oppfinnelsen under perkutan, transvaskulær avgivelse omfatter anvendelsen av ikke-dif-funderbare, medikamenteluerende mikropartikler. Mikropar-tiklene kan være omfattet av flere forskjellige syntetiske polymerer, så som polylaktid for eksempel eller naturlige substanser, inklusive proteiner eller polysakkarider. Slike mikropartikler muliggjør strategisk manipulering av variablene inklusive medikamentets totale dose og kinetikken for dets frigivelse. Mikropartikler kan injiseres effektivt inn i den arterielle eller venøse vegg gjennom et porøst ballongkateter eller en ballong over en stent, og tilbakehol-des i den vaskulære vegg og det periadventitielle vev i minst ca. to uker. Formuleringer og metodologier for lokal, intravaskulær setespesifikk avgivelse av terapeutiske midler er omtalt i Reissen et al. (J. Am. Coll. Cardiol.
1994; 23: 1234-1244), og hele innholdet deri er herved innlemmet ifølge referanse.
En sammensetning i henhold til oppfinnelsen kan også om-fatte en hydrogel som fremstilles fra enhver biokompatibel eller ikke-cytotoksisk (homo eller hetero) polymer, så som en hydrofil polyakrylsyrepolymer som kan virke som en medi-kamen tabs or be rende svamp. Slike polymerer er blitt beskrevet for eksempel i søknad WO93/08845, og hele innholdet deri er herved innlemmet ifølge referanse. Visse av dem, så som spesielt de som er erholdt fra etylen- og/eller propy-lenoksid, er kommersielt tilgjengelig.
Ved anvendelse av forbindelser i henhold til oppfinnelsen for å behandle sykdomstilstander som er forbundet med hyperproliferative forstyrrelser kan forbindelsene i henhold til oppfinnelsen administreres på forskjellige måter. For behandlingen av restenose administreres forbindelsene ifølge oppfinnelsen direkte til blodkarveggen ved hjelp av en angioplastikkballong som er belagt med en hydrofil film (for eksempel en hydrogel) som er mettet med forbindelsen, eller ved hjelp av ethvert annet kateter inneholdende et infusjonskammer for forbindelsen, som således kan tilføres på en presis måte til stedet som skal behandles og mulig-gjøre forbindelsens frigivelse lokalt og effektivt ved det sted hvor de celler som skal behandles, befinner seg. Denne administrasjonsmetode gjør det på fordelaktig måte mulig å bringe forbindelsen hurtig i kontakt med cellene i behov av behandling.
Behandlingsmetoden ifølge oppfinnelsen består fortrinnsvis i å innføre en forbindelse i henhold til oppfinnelsen ved stedet som skal behandles. For eksempel kan en hydrogelhol-dig sammensetning påføres direkte på overflaten av vevet som skal behandles, for eksempel under et kirurgisk inngrep. Med fordel tilføres hydrogelen til det ønskede intra-vaskulære sete ved belegning av et kateter, for eksempel et ballongkateter, og avgivelse til den vaskulære vegg, fortrinnsvis under angioplastikk. Det er spesielt fordelaktig å tilføre den mettede hydrogel ved stedet som skal behandles ved hjelp av et ballongkateter. Ballongen kan være be-skyttet av et beskyttende lag idet kateteret føres mot mål-karet for å minimalisere medikamentutvaskelsen etter at kateteret er innført i blodstrømmen.
En annen utførelsesform av oppfinnelsen tilveiebringer en forbindelse i henhold til oppfinnelsen for administrasjon ved hjelp av perfusjonsballonger. Disse perfusjonsballonger som gjør det mulig å opprettholde en blodstrøm og således redusere risikoen for iskemi av myocardium, gjør det også mulig ved oppblåsing av ballongen å avgi forbindelsen lokalt ved normalt trykk i relativt lang tid, mer enn tjue minutter, hvilket kan være nødvendig for optimal virkning. Alternativt kan et ballongkateter med kanaler ("channelled balloon angioplasty catheter", Mansfield Medical, Boston Scientific Corp., Vanntown, MA) anvendes. Sistnevnte består av en konvensjonell ballong belagt med et lag av 24 perfo-rerte kanaler som perfuseres via en uavhengig lyskilde gjennom en ytterligere infusjonsblender. Forskjellige typer av ballongkatetre, så som en dobbeltballong, porøs ballong, mikroporøs ballong, kanalballong, ballong over en stent og hydrogelkateter, som alt kan anvendes for å utøve oppfinnelsen, er beskrevet i Reissen et al. (1994), og hele innholdet deri er herved innlemmet ifølge referanse.
Anvendelsen av et perfusjonsballongkateter er spesielt fordelaktig, idet dette har de fordeler at ballongen holdes oppblåst i en lengre tidsperiode ved å bibeholde egenskapene å underlette glidningen og hydrogelens steds-spesifi-sitet, hvilke oppnås samtidig.
Et annet aspekt ifølge foreliggende oppfinnelse vedrører en farmasøytisk blanding omfattende en forbindelse i henhold til oppfinnelsen og en poloksamer, så som Poloksamer 407, som er en ikke-toksisk, biokompatibel polyol, kommersielt tilgjengelig (BASF, Parsippany, NJ).
En poloksamer impregnert med en forbindelse i henhold til oppfinnelsen kan påføres direkte på overflaten av vevet som skal behandles, for eksempel under et kirurgisk inngrep. Poloksamer innehar hovedsakelig de samme egenskaper som hydrogel mens den har en lavere viskositet.
Anvendelsen av et kanalballongkateter med en poloksamer impregnert med en forbindelse i henhold til oppfinnelsen er spesielt fordelaktig. I dette tilfelle oppnås fordelene at ballongen holdes oppblåst i en lengre tidsperiode, mens egenskapene lettere glidning og poloksamerens stedsspesi-fisitet samtidig opprettholdes.
Prosentandelen av aktiv ingrediens i sammensetningene ifølge oppfinnelsen kan varieres, og det er nødvendig at den utgjør en andel slik at en passende dosering oppnås. Naturligvis kan flere doseringsformer administreres ved om-trent samme tid. En anvendt dose kan bestemmes av en lege eller kvalifisert medisinsk profesjonell person, og avhen-ger av den ønskede terapeutiske virkning, administrasjons-ruten og behandlingens varighet og pasientens tilstand. I et voksent menneske er dosene generelt fra ca. 0,001 til ca. 50, fortrinnsvis ca. 0,001 til ca. 5, mg/kg kroppsvekt pr. dag ved inhalering, fra ca. 0,01 til ca. 100, fortrinnsvis 0,1 til 70, mer spesielt 0,5 til 10, mg/kg kroppsvekt pr. dag ved oral administrasjon, og fra ca. 0,001 til ca. 10, fortrinnsvis 0,01 til 10, mg/kg kroppsvekt pr. dag ved intravenøs administrasjon. I hvert enkelt tilfelle bestemmes dosene i henhold til faktorene som er særegne for pasienten som skal behandles, så som alder, vekt, generell helsetilstand og andre karakteristika som kan innvirke på effektiviteten av forbindelsen i henhold til oppfinnelsen.
Forbindelsene/sammensetningene i henhold til oppfinnelsen kan administreres så ofte som nødvendig for å oppnå den ønskede terapeutiske virkning. Noen pasienter kan reagere hurtig på en høyere eller lavere dose og kan finne meget svakere opprettholdelsesdoser adekvate. For andre pasienter kan det være nødvendig å ha langtidsbehandlinger i et antall av 1 til 4 doser pr. dag, i henhold til hver enkelt pasients fysiologiske behov. Generelt kan det aktive produkt administreres oralt 1 til 4 ganger pr. dag. For andre pasienter vil det naturligvis være nødvendig å ordinere ikke mer enn én eller to doser pr. dag.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan også for-muleres for anvendelse i blanding med andre terapeutiske midler eller i tilknytning til anvendelsen av terapeutiske teknikker for å behandle farmakologiske tilstander som kan lindres ved å anvende en forbindelse med formel I, så som følgende: Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan anvendes i behandlingen av restenose etter angioplastikk under anvendelse av enhver anordning så som ballong, ablasjon eller laserteknikk. Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan anvendes i behandlingen av restenose etter en stent-plassering i vaskulaturen enten som 1) primær behandling for vaskulær blokkering, eller 2) i tilfeller hvor angioplastikk under anvendelse av enhver anordning mislykkes i å gi en åpen arterie. Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan anvendes enten oralt, ved parenteral administrasjon eller forbindelsen kan påføres topisk ved hjelp av en spesifikk anordning eller som et passende formulert belegg på en stentanordning.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan anvendes i behandlingen av restenose i kombinasjon med et hvert antikoagulerende, antiblodplatisk, antitrombotisk eller pro-fibrinolytisk middel. Ofte behandles pasienter samtidig før, under og etter intervensjonsprosedyrer med midler av disse klasser enten for på sikker måte å utføre den inter-vensjonsprosedyre eller for å forebygge skadelige virkninger av trombusdannelse. Noen eksempler på klasser av midler kjent for å være antikoagulerende, antitrombotiske eller profibrinolytiske midler innbefatter enhver formulering av heparin, lavmolekylære hepariner, pentasakkarider, fibrino-genreseptorantagonister, trombininhibitorer, Faktor Xa-inhibitorer eller Faktor VIIa-inhibitorer.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan anvendes i kombinasjon med ethvert antihypertensivt middel eller ko-lesterol- eller lipidregulerende middel i behandlingen av restenose eller aterosklerose samtidig med behandlingen av høyt blodtrykk eller aterosklerose. Noen eksempler på midler som er nyttige i behandlingen av høyt blodtrykk, innbefatter forbindelser av følgende klasser; beta-blokkere. ACE-inhibitorer, kalsiumkanalantagonister og alfa-reseptor-antagonister. Noen eksempler på midler som er nyttige i behandlingen av forhøyde kolesterolnivåer eller disregulerte lipidnivåer, innbefatter forbindelser kjent for å være HMGCoA-reduktase-inhibitorer, forbindelser av fibratklas-sen,
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan anvendes i behandlingen av forskjellige former av cancer enten alene eller i kombinasjon med forbindelser som er kjent for å være nyttige i behandlingen av cancer.
Det er underforstått at foreliggende oppfinnelse innbefatter kombinasjoner av forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse med en eller flere av de tidlige nevnte terapeutiske midler
Forbindelser innenfor omfanget av foreliggende oppfinnelse oppviser markante farmakologiske aktiviteter i henhold til tester beskrevet i litteraturen, hvilke tester antas å korrelere med farmakologisk aktivitet i mennesker og andre pattedyr. De følgende farmakologiske in vitro og in vivo testresultater er typiske for å karakterisere forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse.
Fremstillin<g> av Farmasøytiske sammensetnin<g>er og Farmakologisk Testavsnitt
Forbindelser innenfor omfanget av denne oppfinnelse oppviser signifikant aktivitet som proteiniske tyrosinkinaseinhibitorer og innehar terapeutisk verdi som cellulær anti-proliferative midler for behandlingen av visse tilstander inklusive psoriasis, aterosklerose og restenoseskader. Forbindelser innenfor omfanget av foreliggende oppfinnelse oppviser modulering og/eller inhibering av cellesignalisering og/eller celleproliferasjon og/eller matriksproduksjon og/eller kjemotakse og/eller cellulær inflammatorisk respons, og kan anvendes for å forebygge eller forsinke fore-komsten eller ny forekomst av slike tilstander eller på annen måte behandle tilstanden.
Por å bestemme effektiviteten av forbindelser ifølge denne oppfinnelse utnyttes de farmakologiske tester som er beskrevet nedenfor, og som er akseptert i faget og anerkjent for å korrelere med farmakologisk aktivitet i pattedyr. Forbindelser innenfor omfanget av denne oppfinnelse er blitt underkastet disse forskjellige tester, og de erholdte resultater antas å korrelere med nyttig cellulær differen-sier ingsmediatorisk aktivitet. Resultatene av disse tester antas å tilveiebringe tilstrekkelig informasjon til personer som er kyndige i faget farmakologisk og medisinsk kjemi, slik at de kan bestemme parametrene for å anvende de studerte forbindelser i en eller flere av terapiene beskrevet heri.
1. PDGF- R- tyrosinkinaseautofosforylerings- ELISA- undersø-kelse
Tittelundersøkelsen utføres som beskrevet av Dolle et al.
(J. Med. Chem. 1994, 37, 2627), som er inkorporert heri i henhold til referanse, med unntagelse av at det anvendes cellelysater avledet fra Menneskelige aortiske glattmuskelceller (HAMSC) som beskrevet nedenfor.
2. Generell prosedyre for mito<g>eneseundersøkeIse a. Cellekultur
Menneskelige aortiske glattmuskelceller (passasje 4-9) sås ut i skåler i 96 brønners skåler i et vekstfremmende medium ved 6000 celler/brønn og får vokse 2-3 dager.
Ved tilnærmelsesvis 65% konfluens stoppes celleveksten med serumfritt medium (SFM).
b. Mitocreneseundersøkelse
Etter 24 timers serumforsakelse fjernes mediet og erstattes med testforbindelse/vehikkel i SFM (200 ul/brønn). Forbindelsene oppløses i cellekultur-DMSO ved en konsentrasjon av 10 mM, og videre fortynninger fremstilles i SFM.
Etter 30 min forhåndsinkubering med forbindelse stimuleres cellene med PDGF ved 10 ng/ml. Bestemmelsene utføres i duplikat med stimulerte og ustimulerte brønner ved hver konsentrasjon av forbindelsen.
Fire timer senere tilsettes 1 /xCi <3>H tymidin/brønn.
Kulturene avsluttes 24 timer etter tilsetning av vekstfaktor. Cellene heves med trypsin og høstes på en filtermatte under anvendelse av et automatisk celleinnhøstningsapparat (Wallac MachII96). Filtermatten telles i et scintillasjons-telleapparat (Wallac Betaplate) for å bestemme DNA-innlem-mede merkede stoffer.
3. Ki emotakseundersøkelse
Menneskelige aortiske glattmuskelceller (HASMC) ved tidligere passasjer erholdes fra ATCC. Cellene dyrkes i Clone-tics SmGM 2 SingleQuots (medium og celler ved passasjene 4-10 anvendes. Når cellene er 80% konfluent, tilsettes en fluorescerende probe, calcein AM (5 mM, Molecular Probe), til mediet, og cellene inkuberes i 30 minutter. Etter vasking med HEPES-bufret saltvann heves cellene med trypsin og nøytraliseres med MCDB 131 buffer (Gibco) med 0,1% BSA, 10 mM glutamin og 10% føtalt kalveserum. Etter sentrifugering vaskes cellene en gang til og suspenderes på nytt i det samme buffer uten føtalt kalveserum ved 30000 celler/50 ml. Cellene inkuberes ved forskjellige konsentrasjoner av en forbindelse med formel I (DMSO-sluttkonsentrasjon - 1 %) i 30 min ved 37°C. For kjemotaksestudiene anvendes 96 brøn-ners modifiserte Boyden-kammere (Neuroprobe, Inc.) og en polykarbonatmembran med 8 mm porestørrelse (Poretics, CA) . Membranen er belagt med kollagen (Sigma C3657, 0,1 mg/ml). PDGF-pp (3 ng/ml) i buffer med og uten en forbindelse med formel I anbringes i det lavere kammer. Celler (30,000), med og uten inhibitor anbringes i det øvre kammer. Cellene inkuberes i 4 timer. Filtermembranen fjernes, og cellene på den øvre membranside fjernes. Etter tørking bestemmes fluo-rescensen på membranen under anvendelse av Cytofluor II (Millipore) ved eksitasjons/emisjonsbølgelengder på 485/530 nm. I hvert eksperiment erholdes en gjennomsnittlig celle-migrasjon fra seks replikater. Den prosentuelle inhibering bestemmes fra DSMO-behandlede kontroiIverdier. Fra fem punkters konsentrasjonsavhengige inhiberinger beregnes IC50-verdien. Resultatene er angitt som et gjennomsnitt SEM fra fem slike eksperimenter.
4. EGF- reseptorrensing
EGF-reseptorrensingen er basert på prosedyren av Yarden og Schlessinger. A431-cellene dyrkes i 80 cm<2> flasker til konfluens (2 x 10<7> celler pr. flaske). Cellene vaskes to ganger med PBS og høstes med PBS inneholdende 11,0 mmol EDTA (1 time ved 37°C, og sentrifugeres ved 600g i 10 minutter. Cellene oppløses i 1 ml pr. 2 x IO<7> celler kald so-lubiliseringsbuffer (50 mmol HEPES buffer, pH 7,6, 1% Triton X-100, 150 mmol NaCl, 5 mmol EGTA, 1 mmol PMSF, 50 mg/ml aprotinin, 25 mmol benzamidin, 5 mg/ml leupeptisk og 10 mg/ml soyabønnetrypsinisk inhibitor) i 20 minutter ved 4°C. Etter sentrifugering ved 100.000g i 30 minutter anbringes supernatanten på en WGA-agarosekolonne (100 ml pakket harpiks pr. 2 x IO<7> celler) og rystes i 2 timer ved 4°C. Det uabsorberte material fjernes, og harpiksen vaskes to ganger med HTN-buffer (50 mmol Hepes, pH 7,6, 0,1% Triton X-100, 150 mmol NaCl), to ganger med HTN-buffer inneholdende 1 M NaCl, og to ganger med HTNG-buffer (50 mmol Hepes, pH 7,6, 0,1% Triton X-100, 150 mmol NaCl, og 10% glyserol). EGF-reseptoren evalueres satsvis med HTNG-buffer inneholdende 0,5 M N-acetyl-D-glucosamin (200 ml pr. 2 x IO<7> celler.). Det evaluerte material lagres i aliJcvoter ved -70°C og fortynnes før anvendelse med TMTNG-buffer (50 mmol Tris-Mes-buffer, pH 7,6, 0,1% Triton X-100, 150 mmol NaCl, 10% glyserol).
5. Inhiberina av EGF- R- autofosforylering
A431-cellene dyrkes til konflux i skåler med vevskulturer belagt med menneskelig fibronektin. Etter vasking 2 ganger med iskald PBS lyseres cellene ved tilsetning av 500 ml/ skål lyseringsbuffer (50 mmol Hepes, pH 7,5, 150 mmol NaCl, 1,5 mmol MgCl2, 1 mmol EGTA, 10% glyserol, 1% triton X-100, 1 mmol PMSF, 1 mg/ml aprotinin, 1 mg/ml leupeptin) og inku-bering 5 minutter ved 4°C. Etter EGF-stimulering (500 mg/ml
10 minutter ved 37°C) utføres immunopresipitering med anti
EGF-R (Ab 108) og autofosforyleringsreaksjonen (50 ml ali-kvoter, 3 mCi [g-<32>P]ATP) utføres i nærvær av 2 eller 10 mM av en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse, i 2 minutter ved 4°C. Reaksjonen stoppes ved tilsetning av varm elektroforeseprøvebuffer. SDS-PAGE-analyse (7,5% els) et-terfølges av autoradiografi, og reaksjonen kvantifiseres ved densitometri- skanning av røntgenfilmene.
a. Cellekultur
Celler kalt HER 14 og K721A fremstilles ved transfeksjon av NIH3T3-celler (klone 2.2) (Fra C. Fryling, NCI, NIH), som mangler endogene EGF-reseptorer, med cDNA-deler av villtype EGF-reseptor eller mutant EGF-reseptor som mangler tyrosinkinaseaktivitet (hvori Lys 721 ved ATP-bindingssetet er erstattet med en Ala-rest, respektive). Alle celler dyrkes i DMEM med 10% kalveserum (Hyclone, Logan, Utah).
6♦ Selektivitet versus PKA oa PKC bestemmes under anvendelse av kommersielle kits: a. Pierce Colorimetric PKA Assay Kit, Spinzyme Format
Kortfattet protokoll:
PKA-enzym (bovint hjerte) lU/prøverør
Kemptid-peptid (fargemerket) substrat
45 minutter @ 30°C
Absorbans ved 570 nm
b. Pierce Colorimetric PKC Assay kit, Spinzyme Format Kortfattet protokoll:
PKC enzym (rottehjerne) 0,025U/assay tube
Neurogranin peptid (fargemerket) substrat
30 minutter @ 30°C
Absorbans ved 570 nm
7. p56lc*- tyrosinkinaseinhiberende Aktivitet Measurements
p56<lcJC->tyrosinkinaseinhiberende aktivitet bestemmes i henhold til en prosedyre beskrevet i United States Patent No. 5,714,493, inkorporert heri i henhold til referanse.
Alternativt bestemmes tyrosinkinaseinhiberende aktivitet i henhold til følgende metode. Et substrat (tyrosinholdig substrat, Biot-(P Ala)3-Lys-Val-Glu-Lys-Ile-Gly-Glu-Gly-Thr-Tyr-Glu-Val-Val-Tyr-Lys- (NHa) påvist ved P56lclc , 1 /iM) fosforyleres først i nærvær eller fravær av en gitt konsentrasjon av testforbindelsen, av en gitt mengde av enzym (enzymet fremstilles ved ekspresjon av P56<lck> gene i en gjær-byggedel) renset fra en klonet gjærsort (rensing av enzymet utføres ifølge klassiske metoder) i nærvær av ATP (10/iM) MgCl2( 2,5mM), MnC12 (2,5mM), NaCl (25mM) , DTT (0,4mM) i Hepes 50mM, pH 7,5, over 10 min ved omgivelses-temperatur. Det totale reaksjonsvolum er 5Opi, og reaksjo-nene utføres i en sort 96-brønners fluorplate. Reaksjonen stoppes ved tilsetning av 15O/il stoppebuffer (lOOmM Hepes pH7,5, KF 400mM, EDTA 133 mM, BSA lg/l.) inneholdende et utvalgt antityrosinantistoff merket med Europium-kryptat (PY20-K) ved 0,8//g/ml og allofykocyaninmerket streptavidin (XL665) ved 4/ig/ml. Merkingen av Streptavidin og anti-tyro-sin-antistoffer ble utført av Cis-Bio International (France). Blandingen telles under anvendelse av et Packard Discovery-telleapparat som kan måle tidsbestemt homogen fluorescensoverføring (eksitasjon ved 337 nm, avlesning ved 620 nm og 665 nm). Forholdet 665 nm signal/62Onm signal er et mål på den fosforylerte tyrosinkonsentrasjon. Blind-prøven erholdes ved å erstatte enzym med buffer. Det spesifikke signal er forskjellen mellom forholdet erholdt uten inhibitor og forholdet med blindprøven. Prosentandelen av spesifikt signal beregnes. IC50 beregnes med 10 konsentrasjoner av inhibitor i duplikat under anvendelse av Xlfit soft. Referanseforbindelsen er staurosporin (Sigma), og det oppviser en IC50 på 30+ 6 nM (n=20) .
Resultatene erholdt ved hjelp av ovennevnte eksperimentelle metoder viser at forbindelsene innenfor omfanget av foreliggende oppfinnelse innehar nyttige PDGF-reseptorprotei-niske tyrosinkinase inhiberende egenskaper eller p562e*-tyrosinkinaseinhiberende egenskaper, og således innehar terapeutisk verdi. Ovennevnte farmakologiske testresultater kan anvendes for å bestemme doseringen og administrasjonsmodu-sen for den spesielle terapi som søkes.
Foreliggende oppfinnelse kan utføres i andre spesifikke former uten å avvike fra dens ånd eller essensielle egenskaper .

Claims (32)

1. Forbindelse karakterisert ved at den har formel I hvori Ria og Ru, er uavhengig av hverandre Ci-3-alkoksy Rie er hydrogen, R2 er R3 er hydrogen eller meta-halogen; Za er N eller CH; og Zb er NH eller 0, eller et N-oksid derav, hydrat derav, solvat derav eller salt derav.
2. Forbindelse ifølge krav 1 karakterisert ved at Ria og Rit uavhengig av hverandre er metoksy eller etoksy.
3. Forbindelse ifølge krav 1 karakterisert ved at R3 er hydrogen eller metafluor, metaklor eller metabrom.
4. Forbindelse ifølge krav 1 karakterisert ved at Z, er N.
5. Forbindelse ifølge krav l karakterisert ved at Za er CH.
6. Forbindelse ifølge krav 1 karakterisert ved at Zb er NH.
7. Forbindelse ifølge krav l karakterisert ved at Zb er 0.
8. Forbindelse ifølge krav 1 karakterisert ved at den er valgt fra de følgende: 6,7-Dietoksy-2-fenoksykinoksalin; 2-Fenylamino-6,7-dietoksykinoksalin; (6,7-Dimetoksykinoksalin-2-yl)-(3-fluorfenyl)-amin; 2-(3-Fluorfenylamino)-6, 7-dietoksykinoksalin; (3-Bromfenyl)-(6,7-dimetoksykinoksalin-2-yl)-amin; (6,7-Dimetoksykinoksalin-2-yl)-fenylamin; og (3-Klorfenyl)-(6,7-dimetoksykinoksalin-2-yl)-amin, eller et N-oksid derav, hydrat derav, solvat derav eller et far-masøytisk akseptabelt salt derav.
9. Forbindelse ifølge krav 1 karakterisert ved at den er 2-((S)-a-me-tylbenzylamino)-6,7-dietoksykinoksalin, eller et N-oksid derav, hydrat derav, solvat derav eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
10. Forbindelse ifølge krav 1 karakterisert ved at den er 2-benzylamino-6,7-dietoksykinoksalin, eller et N-oksid derav, hydrat derav, solvat derav eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
11. Forbindelse ifølge krav 1 karakterisert ved at den er (6-Metoksykinoksalin-2-yl)-(3-metylfenyl)-amin, eller et N-oksid derav, hydrat derav, solvat derav eller et farmasøy-tisk akseptabelt salt derav.
12. Forbindelse ifølge krav 1 karakterisert ved at den er 6-Metoksy-2-fenylamino-kinoksalin, eller et N-oksid derav. hydrat derav, solvat derav eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
13. Forbindelse ifølge krav 1 karakterisert ved at den er 2-Anilino-6-etoksykinoksalin, eller et N-oksid derav, hydrat derav, solvat derav eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
14. Forbindelse ifølge krav 1 karakterisert ved at den er 2-(3-Metoksyfenylamino)-6,7-dietoksykinoksalin, eller et N-oksid derav, hydrat derav, solvat derav eller et farmasøy-tisk akseptabelt salt derav.
15. Forbindelse ifølge krav 1 karakterisert ved at den er 2-(4-Fluorfenylamino)-{6,7-dietoksykinoksalin, eller et N-oksid derav, hydrat derav, solvat derav eller et farmasøy-tisk akseptabelt salt derav.
16. Forbindelse ifølge krav 1 karakterisert ved at den er 6,7-Dietoksy-2-phenoksykinoksalin, eller et N-oksid derav, hydrat derav, solvat derav eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
17. Forbindelse ifølge krav 1 karakterisert ved at den er 2-Fenylamino-6,7-dietoksykinoksalin, eller et N-oksid derav, hydrat derav, solvat derav eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
18. Forbindelse ifølge krav 1 karakterisert ved at den er (6, 7-Dimetoksykinoksalin-2-yl)-(3-fluorfenyl)-amin, eller et N-oksid derav, hydrat derav, solvat derav eller et far-masøytisk akseptabelt salt derav.
19. Porbindelse ifølge krav 1 karakterisert ved at den er (3-Bromfenyl)-(6,7-dimetoksykinoksalin-2-yl)-amin, eller et N-oksid derav, hydrat derav, solvat derav eller et farma-søytisk akseptabelt salt derav.
20. Forbindelse ifølge krav 1 karakterisert ved at den er (3-Klorfenyl)-(6,7-dimetoksykinoksalin-2yl)-amin, eller et N-oksid derav, hydrat derav, solvat derav eller et farma-søytisk akseptabelt salt derav.
21. Farmasøytisk blanding karakterisert ved at den omfatter forbindelsen ifølge krav 1 og en farmasøytisk akseptabel bærer,
22. Anvendelse av forbindelse av krav 1 ved fremstilling av et middel som er egnet til inhibering av PDGF-tyrosinkinaseaktivitet .
23. Anvendelse av forbindelse ifølge krav 1 ved fremstilling av et middel som er egnet til inhibering av Lek-tyrosinkinaseaktivitet .
24. Anvendelse av forbindelse ifølge krav 1 ved fremstilling av et medikament som er egnet til å inhibere celleproliferasjon, differensiering, eller mediatorfrigivelse i en pasient som lider av en forstyrrelse som karakteriseres ved slik proliferasjon og/eller differensiering og/eller media-torf rigivelse .
25. Anvendelse av forbindelse ifølge krav 1 ved fremstilling av et medikament som er egnet til å behandle en patologi forbundet med en hyperproliferativ forstyrrelse.
26. Anvendelse ifølge krav 25, hvori nevnte patologi er restenose.
27. Anvendelse av forbindelse ifølge krav 1 ved fremstilling av et medikament som er egnet til å behandle inflam-masjon.
28. Anvendelse ifølge krav 26, hvor forbindelsen ifølge krav lforeligger i form av et belegg på en stent-anordning.
29. Anvendelse ifølge krav 25, hvor sykdommen knyttet til en hyperproliferativ lidelse er kreft som er mottakelig for behandling ved inhibering av PDGF tyrosinkinase.
30. Anvendelse ifølge krav 29, hvor krefttypen er hjernekreft, eggstokkekreft, tarmkreft, prostatakreft, lunge-kreft, Kaposi's sarkom eller ondartet melanom.
31. Anvendelse ifølge krav 24, hvor sykdommen er leukemi, kreft, glioblastom, psoriasis, inflammatoriske sykdommer, bensykdommer, fibrotiske sykdommer, artritt, lungefibrose, nyrefibrose, leverfibrose, aterosklerose eller restenose som opptrer etter angioplastikk av de koronare, femorale eller nyrearterier.
32. Anvendelse av forbindelse ifølge krav 1 ved fremstilling av et medikament som er egnet til behandling av revmatoid artritt, multippel sklerose, systemisk lupus erytematose, transplantat-mot-vert-sykdom, astma, inflammatorisk tarmsykdom eller pankreatitt, hvor forbindelsen ifølge krav 1 foreligger i en inhibitorisk mengde for Lek tyrosinkinase .
NO19995819A 1997-05-28 1999-11-26 Kinolin- og kinoksalinforbindelser som inhiberer blodplateavledet vekstfaktor og/eller P56lck-tyrosinkinase og farmasoytisk formulering inneholdende det samme, samt anvendelse derav NO323721B1 (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US86445597A 1997-05-28 1997-05-28
US97261497A 1997-11-18 1997-11-18
PCT/US1998/010999 WO1998054156A1 (en) 1997-05-28 1998-05-28 QUINOLINE AND QUINOXALINE COMPOUNDS WHICH INHIBIT PLATELET-DERIVED GROWTH FACTOR AND/OR P56lck TYROSINE KINASES

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO995819L NO995819L (no) 1999-11-26
NO995819D0 NO995819D0 (no) 1999-11-26
NO323721B1 true NO323721B1 (no) 2007-06-25

Family

ID=27127839

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19995817A NO316377B1 (no) 1997-05-28 1999-11-26 Kinolin- og kinoksalinforbindelser som inhiberer blodplateavledet vekstfaktor og/eller P56<O>lck</O>-tyrosinkinase, farmas degree ytisk blandinginneholdende detsamme samt anvendelse derav
NO19995819A NO323721B1 (no) 1997-05-28 1999-11-26 Kinolin- og kinoksalinforbindelser som inhiberer blodplateavledet vekstfaktor og/eller P56lck-tyrosinkinase og farmasoytisk formulering inneholdende det samme, samt anvendelse derav
NO19995818A NO323720B1 (no) 1997-05-28 1999-11-26 Kinolin- og kinoksalinforbindelser som inhiberer blodplateavledet vekstfaktor og/eller P561ck-tyrosinkinase

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19995817A NO316377B1 (no) 1997-05-28 1999-11-26 Kinolin- og kinoksalinforbindelser som inhiberer blodplateavledet vekstfaktor og/eller P56<O>lck</O>-tyrosinkinase, farmas degree ytisk blandinginneholdende detsamme samt anvendelse derav

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19995818A NO323720B1 (no) 1997-05-28 1999-11-26 Kinolin- og kinoksalinforbindelser som inhiberer blodplateavledet vekstfaktor og/eller P561ck-tyrosinkinase

Country Status (26)

Country Link
EP (3) EP1001946B1 (no)
JP (3) JP2002500675A (no)
KR (2) KR100425638B1 (no)
CN (3) CN1261353A (no)
AP (3) AP1362A (no)
AT (3) ATE286886T1 (no)
AU (3) AU747026B2 (no)
BG (3) BG64444B1 (no)
BR (3) BR9809501A (no)
CA (3) CA2291750A1 (no)
CZ (3) CZ298521B6 (no)
DE (3) DE69828607T2 (no)
DK (1) DK0991628T3 (no)
EA (4) EA008136B1 (no)
ES (1) ES2235331T3 (no)
HK (1) HK1028042A1 (no)
HU (2) HUP0004807A3 (no)
IL (3) IL133007A (no)
NO (3) NO316377B1 (no)
OA (3) OA11222A (no)
PL (3) PL194980B1 (no)
PT (1) PT991628E (no)
SI (1) SI0991628T1 (no)
SK (4) SK286084B6 (no)
UA (1) UA57790C2 (no)
WO (3) WO1998054156A1 (no)

Families Citing this family (68)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6245760B1 (en) 1997-05-28 2001-06-12 Aventis Pharmaceuticals Products, Inc Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or p56lck tyrosine kinases
US6180632B1 (en) 1997-05-28 2001-01-30 Aventis Pharmaceuticals Products Inc. Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or p56lck tyrosine kinases
US6159978A (en) * 1997-05-28 2000-12-12 Aventis Pharmaceuticals Product, Inc. Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or p56lck tyrosine kinases
CZ298521B6 (cs) * 1997-05-28 2007-10-24 Aventis Pharmaceuticals Inc. Derivát chinolinu a chinoxalinu, farmaceutický prostredek obsahující tuto slouceninu a použití tétoslouceniny
GB9904103D0 (en) 1999-02-24 1999-04-14 Zeneca Ltd Quinoline derivatives
US6506769B2 (en) 1999-10-06 2003-01-14 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds useful as inhibitors of tyrosine kinases
US7101869B2 (en) 1999-11-30 2006-09-05 Pfizer Inc. 2,4-diaminopyrimidine compounds useful as immunosuppressants
WO2002014319A2 (en) 2000-08-11 2002-02-21 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds useful as inhibitors of tyrosine kinases
ES2307919T3 (es) 2002-03-27 2008-12-01 Glaxo Group Limited Derivados de quinolina y su uso como ligandos de 5-ht6.
DE10237423A1 (de) * 2002-08-16 2004-02-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verwendung von LCK-Inhibitoren für die Behandlung von immunologischen Erkrankungen
US20050043233A1 (en) 2003-04-29 2005-02-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation, migration or apoptosis of myeloma cells or angiogenesis
PT1558582E (pt) 2003-07-22 2006-05-31 Arena Pharm Inc Derivados de diaril- e aril-heteroaril-ureia como moduladores do receptor de serotonina 5-ht2a uteis para a profilaxia e tratamento de desordens relacionadas com o mesmo
UA85698C2 (ru) 2004-01-16 2009-02-25 Уайет Хинолиновые промежуточные соединения для синтеза ингибиторов рецепторной тирозинкиназы и способ их получения
TW200902008A (en) 2007-05-10 2009-01-16 Smithkline Beecham Corp Quinoxaline derivatives as PI3 kinase inhibitors
EP2254564A1 (en) 2007-12-12 2010-12-01 Glaxo Group Limited Combinations comprising 3-phenylsulfonyl-8-piperazinyl-1yl-quinoline
US20110021538A1 (en) 2008-04-02 2011-01-27 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of pyrazole derivatives useful as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor
US9126946B2 (en) 2008-10-28 2015-09-08 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes useful for the preparation of 1-[3-(4-bromo-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-methoxy-phenyl]-3-(2,4-difluoro-phenyl)urea and crystalline forms related thereto
EP2241557A1 (de) 2009-04-02 2010-10-20 Æterna Zentaris GmbH Chinoxalin-Derivate und deren Anwendung zur Behandlung gutartiger und bösartiger Tumorerkrankungen
US9340528B2 (en) 2009-09-04 2016-05-17 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted aminoquinoxalines as tyrosine threonine kinase inhibitors
GB201007286D0 (en) 2010-04-30 2010-06-16 Astex Therapeutics Ltd New compounds
CN101823998B (zh) * 2010-05-05 2015-03-25 江苏利田科技股份有限公司 一种反应器耦合模拟移动床乙氧基喹啉清洁生产工艺
ES2553771T3 (es) 2010-10-08 2015-12-11 Nivalis Therapeutics, Inc. Nuevos compuestos de quinolina sustituidos como inhibidores de la S-nitrosoglutatión reductasa
GB201020179D0 (en) 2010-11-29 2011-01-12 Astex Therapeutics Ltd New compounds
CA2821412A1 (en) 2010-12-16 2012-06-21 N30 Pharmaceuticals, Inc. Novel substituted bicyclic aromatic compounds as s-nitrosoglutathione reductase inhibitors
WO2012088266A2 (en) 2010-12-22 2012-06-28 Incyte Corporation Substituted imidazopyridazines and benzimidazoles as inhibitors of fgfr3
GB201118652D0 (en) 2011-10-28 2011-12-07 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201118675D0 (en) 2011-10-28 2011-12-14 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201118656D0 (en) 2011-10-28 2011-12-07 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201118654D0 (en) 2011-10-28 2011-12-07 Astex Therapeutics Ltd New compounds
EP2825540B1 (en) 2012-03-14 2016-09-14 Bayer Intellectual Property GmbH Substituted imidazopyridazines
WO2013163190A1 (en) 2012-04-24 2013-10-31 Vertex Pharmaceutical Incorporated Dna-pk inhibitors
GB201209609D0 (en) 2012-05-30 2012-07-11 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201209613D0 (en) 2012-05-30 2012-07-11 Astex Therapeutics Ltd New compounds
CN107652289B (zh) 2012-06-13 2020-07-21 因塞特控股公司 作为fgfr抑制剂的取代的三环化合物
WO2014026125A1 (en) 2012-08-10 2014-02-13 Incyte Corporation Pyrazine derivatives as fgfr inhibitors
US9266892B2 (en) 2012-12-19 2016-02-23 Incyte Holdings Corporation Fused pyrazoles as FGFR inhibitors
LT2970218T (lt) * 2013-03-12 2019-03-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Dna-pk inhibitoriai
JP6449244B2 (ja) 2013-04-19 2019-01-09 インサイト・ホールディングス・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ Ｆｇｆｒ抑制剤としての二環式複素環
GB201307577D0 (en) 2013-04-26 2013-06-12 Astex Therapeutics Ltd New compounds
CN105377848A (zh) 2013-06-11 2016-03-02 拜耳制药股份公司 取代的三唑并吡啶的前体药物衍生物
SG11201602962PA (en) 2013-10-17 2016-05-30 Vertex Pharma Co-crystals of (s)-n-methyl-8-(1-((2'-methyl-[4,5'-bipyrimidin]-6-yl)amino)propan-2-yl)quinoline-4-carboxamide and deuterated derivatives thereof as dna-pk inhibitors
JO3512B1 (ar) 2014-03-26 2020-07-05 Astex Therapeutics Ltd مشتقات كينوكسالين مفيدة كمعدلات لإنزيم fgfr كيناز
PL3122358T3 (pl) 2014-03-26 2021-06-14 Astex Therapeutics Ltd. Połączenia inhibitorów fgfr i cmet w leczeniu nowotworu
RU2715893C2 (ru) 2014-03-26 2020-03-04 Астекс Терапьютикс Лтд Комбинации ингибитора fgfr и ингибитора igf1r
US10851105B2 (en) 2014-10-22 2020-12-01 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
JOP20200201A1 (ar) 2015-02-10 2017-06-16 Astex Therapeutics Ltd تركيبات صيدلانية تشتمل على n-(3.5- ثنائي ميثوكسي فينيل)-n'-(1-ميثيل إيثيل)-n-[3-(ميثيل-1h-بيرازول-4-يل) كينوكسالين-6-يل]إيثان-1.2-ثنائي الأمين
US9580423B2 (en) 2015-02-20 2017-02-28 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
MA41551A (fr) 2015-02-20 2017-12-26 Incyte Corp Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4
WO2016134320A1 (en) 2015-02-20 2016-08-25 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
US10478494B2 (en) 2015-04-03 2019-11-19 Astex Therapeutics Ltd FGFR/PD-1 combination therapy for the treatment of cancer
RU2017145976A (ru) 2015-06-12 2019-07-15 Аксовант Сайенсиз Гмбх Производные диарил- и арилгетероарилмочевины, применимые для профилактики и лечения нарушения поведения во время REM-фазы сна
KR20180064373A (ko) 2015-07-15 2018-06-14 엑소반트 사이언시즈 게엠베하 신경퇴행성 질환과 관련된 환각의 예방 및 치료에 유용한 5-ht2a 세로토닌 수용체의 조절자로서의 다이아릴 및 아릴헤테로아릴 우레아 유도체
WO2017044766A1 (en) 2015-09-10 2017-03-16 Nivalis Therapeutics, Inc. Solid forms of an s-nitrosoglutathione reductase inhibitor
BR112018005637B1 (pt) 2015-09-23 2023-11-28 Janssen Pharmaceutica Nv Compostos derivados de quinoxalina, quinolina e quinazolinona,composições farmacêuticas que os compreende, e uso dos referidos compostos
HUE057090T2 (hu) 2015-09-23 2022-04-28 Janssen Pharmaceutica Nv BI-heteroaril-szubsztituált 1,4-benzodiazepinek és alkalmazásuk rák kezelésében
KR20190062485A (ko) 2016-09-27 2019-06-05 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 Dna-손상제 및 dna-pk 저해제의 조합을 사용한 암 치료 방법
AR111960A1 (es) 2017-05-26 2019-09-04 Incyte Corp Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación
DK3788047T3 (da) 2018-05-04 2024-09-16 Incyte Corp Faste former af en FGFR-inhibitor og fremgangsmåder til fremstilling deraf
SG11202010882XA (en) 2018-05-04 2020-11-27 Incyte Corp Salts of an fgfr inhibitor
US11628162B2 (en) 2019-03-08 2023-04-18 Incyte Corporation Methods of treating cancer with an FGFR inhibitor
WO2021007269A1 (en) 2019-07-09 2021-01-14 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
MX2022004513A (es) 2019-10-14 2022-07-19 Incyte Corp Heterociclos biciclicos como inhibidores de los receptores del factor de crecimiento de fibroblastos (fgfr).
WO2021076728A1 (en) 2019-10-16 2021-04-22 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
BR112022010664A2 (pt) 2019-12-04 2022-08-16 Incyte Corp Derivados de um inibidor de fgfr
JP2023505258A (ja) 2019-12-04 2023-02-08 インサイト・コーポレイション Ｆｇｆｒ阻害剤としての三環式複素環
US12012409B2 (en) 2020-01-15 2024-06-18 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
EP4323405A1 (en) 2021-04-12 2024-02-21 Incyte Corporation Combination therapy comprising an fgfr inhibitor and a nectin-4 targeting agent
CA3220274A1 (en) 2021-06-09 2022-12-15 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1288436C (en) * 1983-07-22 1991-09-03 David Paul Hesson Phenylquinolinecarboxylic acids and derivatives as antitumor agents
US4888427A (en) * 1987-04-07 1989-12-19 University Of Florida Amino acids containing dihydropyridine ring systems for site-specific delivery of peptides to the brain
GB9004483D0 (en) 1990-02-28 1990-04-25 Erba Carlo Spa New aryl-and heteroarylethenylene derivatives and process for their preparation
WO1992020642A1 (en) * 1991-05-10 1992-11-26 Rhone-Poulenc Rorer International (Holdings) Inc. Bis mono-and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit egf and/or pdgf receptor tyrosine kinase
US5480883A (en) * 1991-05-10 1996-01-02 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Bis mono- and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
US5710158A (en) 1991-05-10 1998-01-20 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
US6177401B1 (en) * 1992-11-13 2001-01-23 Max-Planck-Gesellschaft Zur Forderung Der Wissenschaften Use of organic compounds for the inhibition of Flk-1 mediated vasculogenesis and angiogenesis
KR100224135B1 (ko) * 1993-01-28 1999-10-15 다께다 구니오 퀴놀린 또는 퀴나졸린 유도체, 그 제조 및 용도
DE4426373A1 (de) * 1994-07-26 1996-02-01 Bayer Ag 3-Substituierte Chinolin-5-carbonsäurederivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
CA2260999C (en) * 1996-07-19 2006-07-11 Takeda Chemical Industries, Ltd. Heterocyclic compounds, their production and use in tyrosine kinase inhibition
NZ336826A (en) * 1997-01-21 2000-06-23 Nissan Chemical Ind Ltd Industrial antimicrobial/mildew-proofing agents, algicides and antifouling agents containing N-quinoxalylanilines
CZ298521B6 (cs) * 1997-05-28 2007-10-24 Aventis Pharmaceuticals Inc. Derivát chinolinu a chinoxalinu, farmaceutický prostredek obsahující tuto slouceninu a použití tétoslouceniny

Also Published As

Publication number Publication date
EP0991628A1 (en) 2000-04-12
DE69842077D1 (de) 2011-02-10
CN1261353A (zh) 2000-07-26
BR9809515A (pt) 2000-06-20
EP1001946B1 (en) 2010-12-29
PL337086A1 (en) 2000-07-31
AU7706298A (en) 1998-12-30
EA004103B1 (ru) 2003-12-25
IL133007A (en) 2005-06-19
EP1001946A1 (en) 2000-05-24
NO995817D0 (no) 1999-11-26
ATE286886T1 (de) 2005-01-15
DE69828607D1 (de) 2005-02-17
EA200100575A1 (ru) 2002-02-28
HUP0002084A3 (en) 2000-12-28
JP2002500675A (ja) 2002-01-08
BG104006A (en) 2000-07-31
EA007807B1 (ru) 2007-02-27
SK158099A3 (en) 2000-06-12
EA199901086A1 (ru) 2000-06-26
HUP0004807A2 (hu) 2001-11-28
OA11264A (en) 2002-11-19
NO995818L (no) 1999-11-26
CA2291750A1 (en) 1998-12-03
AP1444A (en) 2005-07-18
EP1001945A1 (en) 2000-05-24
BG103963A (en) 2000-07-31
EA199901090A1 (ru) 2000-08-28
NO995819L (no) 1999-11-26
CZ298490B6 (cs) 2007-10-17
AP1362A (en) 2005-01-19
AU751188B2 (en) 2002-08-08
BG103965A (en) 2000-07-31
NO995819D0 (no) 1999-11-26
JP2002513417A (ja) 2002-05-08
PL337084A1 (en) 2000-07-31
IL133009A0 (en) 2001-03-19
KR100440756B1 (ko) 2004-07-21
AU747026B2 (en) 2002-05-09
BR9809172A (pt) 2000-08-01
BR9809501A (pt) 2000-06-20
CZ417999A3 (cs) 2000-05-17
KR20010013057A (ko) 2001-02-26
CN1140516C (zh) 2004-03-03
BG64419B1 (bg) 2005-01-31
OA11221A (en) 2003-07-16
CN1280572A (zh) 2001-01-17
NO323720B1 (no) 2007-06-25
DE69828607T2 (de) 2006-01-05
CZ418099A3 (cs) 2000-05-17
HUP0004807A3 (en) 2001-12-28
SK286084B6 (sk) 2008-03-05
NO995818D0 (no) 1999-11-26
KR20010039512A (ko) 2001-05-15
AU7803798A (en) 1998-12-30
SK158199A3 (en) 2000-06-12
ATE500233T1 (de) 2011-03-15
PL194670B1 (pl) 2007-06-29
WO1998054157A1 (en) 1998-12-03
PL194980B1 (pl) 2007-07-31
BG64445B1 (en) 2005-02-28
EP1001946A4 (en) 2000-07-26
AP9901709A0 (en) 1999-12-31
IL133008A0 (en) 2001-03-19
CZ296845B6 (cs) 2006-07-12
AP9901710A0 (en) 1999-12-31
JP2002500676A (ja) 2002-01-08
NO316377B1 (no) 2004-01-19
IL133007A0 (en) 2001-03-19
SK157999A3 (en) 2000-06-12
PL195552B1 (pl) 2007-10-31
HK1028042A1 (en) 2001-02-02
AP1554A (en) 2006-01-18
SI0991628T1 (en) 2005-06-30
BG64444B1 (en) 2005-02-28
EP1001945A4 (en) 2000-07-26
KR100425638B1 (ko) 2004-04-03
EP1001945B1 (en) 2011-03-02
CN1261354A (zh) 2000-07-26
EA002600B1 (ru) 2002-06-27
WO1998054156A1 (en) 1998-12-03
CZ298521B6 (cs) 2007-10-24
EA199901092A1 (ru) 2000-06-26
HUP0002084A2 (hu) 2000-10-28
OA11222A (en) 2003-07-16
NO995817L (no) 1999-11-26
PL337087A1 (en) 2000-07-31
EP0991628B1 (en) 2005-01-12
EA008136B1 (ru) 2007-04-27
EP0991628A4 (en) 2000-07-26
CA2291728A1 (en) 1998-12-03
DK0991628T3 (da) 2005-05-17
UA57790C2 (uk) 2003-07-15
CA2291774A1 (en) 1998-12-03
AU751188C (en) 2005-06-30
DE69842151D1 (de) 2011-04-14
AP9901711A0 (en) 1999-12-31
ATE493389T1 (de) 2011-01-15
WO1998054158A1 (en) 1998-12-03
PT991628E (pt) 2005-05-31
AU742739B2 (en) 2002-01-10
AU7707998A (en) 1998-12-30
CZ415899A3 (cs) 2000-05-17
ES2235331T3 (es) 2005-07-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO323721B1 (no) Kinolin- og kinoksalinforbindelser som inhiberer blodplateavledet vekstfaktor og/eller P56lck-tyrosinkinase og farmasoytisk formulering inneholdende det samme, samt anvendelse derav
US7550597B2 (en) Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or p56lck tyrosine kinases
CZ20012276A3 (cs) Chinolinové a chinoxalinové sloučeniny jako inhibitory PDGF-receptorů a/nebo LcK tyrosinkinázy
KR100480360B1 (ko) 혈소판-유도된 성장 인자 및/또는 ｐ56ｌｃｋ 티로신 키나제를 억제하는 퀴놀린 및 퀴녹살린 화합물
MXPA99011026A (en) Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or p56lck tyrosine kinases
MXPA01005319A (en) Quinoline and quinoxaline compounds
MXPA99011017A (en) QUINOLINE AND QUINOXALINE COMPOUNDS WHICH INHIBIT PLATELET-DERIVED GROWTH FACTOR AND/OR p56lck