CZ296845B6 - Derivát chinolinu a chinoxalinu, farmaceutický prostredek obsahující tento derivát a pouzití - Google Patents

Derivát chinolinu a chinoxalinu, farmaceutický prostredek obsahující tento derivát a pouzití Download PDF

Info

Publication number
CZ296845B6
CZ296845B6 CZ0418099A CZ418099A CZ296845B6 CZ 296845 B6 CZ296845 B6 CZ 296845B6 CZ 0418099 A CZ0418099 A CZ 0418099A CZ 418099 A CZ418099 A CZ 418099A CZ 296845 B6 CZ296845 B6 CZ 296845B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
quinoline
pharmaceutically acceptable
quinoxaline
acceptable salt
compound
Prior art date
Application number
CZ0418099A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ418099A3 (cs
Inventor
Myers@Michael
P. Spada@Alfred
E. Persons@Paul
P. Maguire@Martin
Original Assignee
Aventis Pharmaceuticals Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aventis Pharmaceuticals Inc. filed Critical Aventis Pharmaceuticals Inc.
Publication of CZ418099A3 publication Critical patent/CZ418099A3/cs
Publication of CZ296845B6 publication Critical patent/CZ296845B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C07D241/42—Benzopyrazines with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C07D241/44—Benzopyrazines with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/50—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D241/52—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/50—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D241/54—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/06—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing isoquinuclidine ring systems

Abstract

Derivát chinolinu a chinoxalinu obecného vzorce I, ve kterém: R.sub.1a.n. a R.sub.1b.n. navzájem na sobe nezávisle kazdý jednotlive znamenají alkoxyskupinu obsahující 1 az 3 atomy uhlíku; R.sub.1c.n. znamená atom vodíku; R.sub.2 .n.znamená R.sub.3.n.-substituovanou fenylovou skupinu; R.sub.3.n. znamená atom vodíku, para-fluor nebo meta-halogen; Z.sub.a.n. znamená N nebo CH; a Z.sub.b.n. znamená NH nebo O; nebo N-oxid, hydrát, solvát nebo sul odvozená od této slouceniny. Do rozsahu rovnez nálezí farmaceutický prostredek obsahující slouceninu obecného vzorce I a farmaceuticky prijatelný nosic.Slouceniny obecného vzorce I jsou vhodné pro pouzití jako lécivo pro inhibování bunecné proliferace, diferenciace nebo uvolnování mediátoru v prípadejedincu s poruchami bunecné proliferace a/nebo diferenciace a/nebo uvolnování mediátoru.

Description

Derivát chinolinu a chinoxalinu, farmaceutický prostředek obsahující tento derivát a použití
Oblast techniky
Vynález se týká derivátů chinolinu a chinoxalinu, které inhibují od destiček odvozený růstový faktor a/nebo P56lck tyrosinkinázu, farmaceutického prostředku obsahujícího tento derivát a použití uvedených derivátů. Vynález je zaměřen na inhibování proliferace buněk a/nebo produkce 10 buněčné matrice a/nebo pohybu buněk (chemotaxe) a/nebo aktivace a proliferace T-buněk použitím uvedených derivátů chinolinu a/nebo chinoxalinu, které jsou užitečnými inhibitory proteintyrosinkinázy (TKI). Sloučeniny podle vynálezu jsou použitelné pro modifikaci a/nebo inhibici buněčné signalizace, proliferace buněk, produkce extracelulámí matrice, chemotaxe, ovlivňování abnormálního růstu buněk a buněčné zánětlivé odezvy. Sloučeniny podle vynálezu 15 vykazují selektivní inhibici diferenciace, proliferace nebo uvolňování mediátoru účinnou inhibici ______tyrosinkinázové aktivity a/nebo Lek tyrosinkinázové aktivity receptoru růstového faktoru odvozeného od krevních destiček (PDGF-R).
Dosavadní stav techniky
Buněčná signalizace je zprostředkovávána systémem interakcí, mezi něž patří styk buňka-buňka nebo buňka-matrice nebo kontakt extracelulámí receptor-substrát. Extracelulámí signál je často přenášen na ostatní části buněk cestou fosforylačního děje zprostředkovaného tyrosinkinázu, což 25 ovlivňuje signalizační komplex vázaný na prostup proteinů substrátu buněčnými membránami.
Specifický soubor receptorových enzymů, jako je receptor inzulínu, receptor epidermálního růstového faktoru (EGF-R) nebo receptor růstového faktoru odvozeného od destiček (PDGF-R) jsou příklady enzymů tyrosinkinázy, které se podílejí na buněčné signalizaci. Autofosforylace enzymu je žádoucí pro účinnou enzymem zprostředkovávanou fosforylaci substrátu proteinů 30 obsahujících tyrosinové zbytky. Je známo, že tyto substráty jsou zodpovědné za řadu buněčných dějů, včetně například buněčné proliferace, produkce buněčné matrice, migrace buněk a apoptózy.
Je zřejmé, že velké množství chorobných stavů je způsobováno buď neřízenou reprodukcí buněk, 35 nebo nadprodukcí matrice nebo špatně řízeným programovaným zánikem buněk (apoptóza).
Mezi tyto chorobné stavy patří řada chorob buněčných typů, přičemž zahrnují takové poruchy, jako je leukémie, rakovina, glioblastom, lupénka, zánětlivá onemocnění, kostní choroby, fíbrotické choroby, ateroskleróza a restenóza, vyskytující se po angioplastice koronárních, femorálních nebo ledvinových artérií, nebo jako jsou fibroproliferativní choroby jako je artritida, plicní, íedvi40 nová a jatemí fíbróza. Kromě toho jde o neřízené buněčné proliferativní stavy po bypasovém koronárním chirurgickém zásahu. Má se zato, že inhibice tyrosinkinázové aktivity je využitelná při řízení nekontrolované reprodukce buněk nebo nadprodukce matrice nebo špatně řízeného programovaného zániku buněk (apoptóza).
Z dosavadního stavu techniky je také známo, že některé inhibitory tyrosinkinázy se mohou dostávat do interakce s více než jedním typem enzymu tyrosinkinázy. Mnohé tyrosinkinázové enzymy jsou rozhodující pro normální funkci těla. Bylo by například nežádoucí bránit působení inzulínu ve většině normálních okolností. Proto by mohly sloučeniny, které inhibují PDGF-R tyrosinkinázovou aktivitu při koncentracích menších, než koncentrace účinné k inhibici kinázy inzulínového 50 receptoru, poskytovat užitečná činidla k selektivnímu léčení chorob vyznačujících se proliferaci buněk a/nebo produkcí buněčné matrice a/nebo pohybu buněk (chemotaxe), jako je restenóza.
Inhibitory tyrosinkinázy, které jsou selektivní na enzymy tyrosinkinázových receptorů, jako jsou EGF-R nebo PDGF-R nebo enzymy nereceptorových cytosolických tyrosinkináz, jako jsou v55 abl, p561ck nebo c-src, jsou popisovány v mnohých publikacích podle dosavadního stavu techni
- 1 CZ 296845 B6 ky. Nejnovější publikace, jejichž autory jsou Spada a Myer {Exp. Opin. Ther. Patents 5 (8), str. 805, 1995) a Bridges (Exp. Opin, Ther. Patents 5 (12), str. 1245, 1995) shrnují literaturu o inhibitorech tyrosinkinázy a o selektivních inhibitorech EGF-R. Kromě toho Law a Lydon publikovali souhrn protirakovinového potenciálu inhibitorů tyrosinkináz {Emerging Drugs: The
Prospect For Improved Medicines, str. 241 až 260, 1996).
Známé inhibitory aktivity tyrosinkinázy PDGF-R zahrnují inhibitory na bázi chinolinu, které jsou uvedeny v publikaci Maguire a kol. (J. Med. Chem. 37, str. 2129, (1994)) a Dolle a kol. (J. Med. Chem. 37, str. 2627, 1994). Informace o skupině inhibitorů na bázi fenylaminopyrimi10 dinu byla uvedena autory Traxler a kol. v nedávno publikovaném evropském patentovém spisu číslo EP 564409; a dále Zimmermann J., Traxler P. a kol. (Biorg. &Med. Chem. Letí. 6 (11), str. 1221 až 1226) a Buchdunger E. a kol. (Proč. Nat. Acad. Sci. 92, str. 2558, 1995). Přes pokrok v této oblasti neexistují činidla z této třídy sloučenin, která byla schválena pro použití k léčení proliferativního onemocnění v případě lidských jedinců.
_____Vztah mezi multifaktoriálním onemocněním restonózou a PDGF a PDGF-R je ve vědecké_________ literatuře dobře dokumentován. Avšak poslední výzkumy poznatků fibrotických chorob plic rovněž uvádí významnost PDGF a PDGF-R (Antoniades Η. N. a kol. (J. Clin. Invest. 86, str. 1055, 1990), ledvin a jater {Peterson T. C. Hepatology 17, str. 486, 1993). Například glomerulonefritis je hlavní příčinou selhání ledvin, přičemž PDGF byl identifikován jako potenciální mitogen pro mesangiální buňky in vitro, což je doloženo publikací Shulz a kol. (Am. J. Physiol. 255, F674, 1988) a Floege a kol. (Clin. Exp. Immun. 86, str. 334, 1991). V publikaci Thornton S. C. a kol. (Clin. Exp. Immun 86, str. 79, 1991) se uvádí, že INF-a a PDGF (získané od pacientů postižených rheumatoidní arthritidou) jsou hlavními cytokiny podílejícími se na proliferaci synoviálních buněk. Kromě toho byly identifikovány specifické typy nádorových buněk {Silver B. J., BioFactors 3, str. 217, (1992)), jako glioblastom aKaposiho sarkom, který přeexprimuje buď protein, nebo receptor PDGF, což vede k neřízenému růstu rakovinových buněk autokrinovým nebo parakrinovým mechanizmem. Předpokládá se tedy, že inhibitor PDGF tyrosinkinázy by byl vhodný pro léčení řady zdánlivě nesouvisejících lidských chorobných stavů, které mohou být charakterizovány zapojením PDGF a PDGF-R do jejich etiologie.
Úlohu různých nereceptorových tyrosinkináz, jako je p56lck (dále jen „Lek“) v zánětlivých stavech zahrnujících aktivaci a proliferaci T-buněk byla popsána v publikacích Hanke a kol. (Inflamm. Res. 44, str. 357, (1995)) a Bolen a Brugge (Ann. Rev. Immunol. 15, str. 371, 1997).
Tyto zánětlivé stavy zahrnují alergie, autoimunitní onemocnění, revmatoidní artritidu a odmítnutí transplantátů. Jiný nedávný přehled shrnuje různé třídy inhibitorů tyrosinkinázy včetně sloučenin majících inhibiční účinek na Lek {Groundwater a kol. Progerss in Medicinal Chemistry 33, str. 233, 1996). Inhibitory tyrosinkinázy Lek zahrnují několik přírodních produktů, které jsou obvykle neselektivními inhibitory tyrosinkinázy, jako jsou staurosporin, genistein, některé flavo40 ny a erbstatin. V poslední době bylo publikováno, že damnacanthol představuje inhibitor Lek při ' nízké nM koncentraci {Faltynek a kol. Biochemistry 34, str. 12404, 1995). Mezi příklady syntetických inhibitorů Lek patří: řada dihydroxyisochinolinových inhibitorů, o nichž se uvádí, že mají nízkou mikromolámí a submikromolámí aktivitu {Burke a kol., J. Med. Chem. 36, str. 425, 1993), a chinolinové deriváty, o kterých bylo zjištěno, že jsou značně méně aktivní mající 610 mikromolámí Lek IC50. Výzkumem byla také objevena řada 4-substituovaných chinazolinů, které inhibují Lek v mikromolámím a submikromolámím rozsahu (Myers a kol., publikované mezinárodní patentová přihláška WO 95/15758; a Myers a kol. Bioorg. Med. Chem. Lett. 7, 417, 1997). Výzkum společnosti Pfizer {Hanke a kol. J. Biol. Chem. 271, str. 695, 1996) objevil dva specifické pyrazolopyrimidinové inhibitory známé jako PPI a PP2, které mají nízký nanomolámí potenciál proti Lek a Fyn (další skupina Src-kináz). Pokud se týče derivátů na bázi chinolinu a chinoxalinu, potom je třeba poznamenat, že v publikacích podle dosavadního stavu techniky nejsou uvedeny žádné hodnoty týkající se Lek inhibice. Předpokládá se tedy, že inhibitory Lek tyrosinkinázové aktivity na bázi chinolinu a chinoxalinu by mohly být vhodné pro léčení různých zdánlivě nesouvisejících lidských chorobných stavů, které mohou být charak55 terizovány působením Lek tyrosinkinázy, signalizovaných jejich etiologií.
-2CZ 296845 B6
Podstata vynálezu
Podstatou předmětného vynálezu jsou deriváty chinolinu a chinoxalinu obecného vzorce I:
(I) ve kterém:
Ria a Rlb navzájem na sobě nezávisle každý jednotlivě znamenají nižší alkoxyskupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku,
Ric znamená atom vodíku,
R2 znamená R3-substituovanou fenylovou skupinu,
R3 znamená atom vodíku, para-fluor nebo meta-halogen,
Za znamená N nebo CH, a
Zb znamená NH nebo O, nebo N-oxid, hydrát, solvát, nebo sůl odvozená od této sloučeniny.
Výhodný je podle předmětného vynálezu derivát chinolinu a chinoxalinu obecného vzorce I, ve kterém Rja a Rlb navzájem na sobě nezávisle každý jednotlivě znamenají methoxyskupinu nebo ethoxyskupinu.
Rovněž je podle předmětného vynálezu výhodný derivát chinolinu a chinoxalinu obecného vzorce I, ve kterém R3 znamená atom vodíku nebo meta-fluor, meta-chlor nebo meta-brom.
Rovněž je podle předmětného vynálezu výhodný derivát chinolinu a chinoxalinu obecného vzorce I, ve kterém Za znamená N.
Rovněž je podle předmětného vynálezu výhodný derivát chinolinu a chinoxalinu obecného vzorce I, ve kterém Za znamená skupinu CH.
Rovněž je podle předmětného vynálezu výhodný derivát chinolinu a chinoxalinu obecného vzorce I, ve kterém Zb znamená NH.
Rovněž je podle předmětného vynálezu výhodný derivát chinolinu a chinoxalinu obecného vzorce I, ve kterém Zb znamená O.
Mezi konkrétní výhodné deriváty chinolinu a chinoxalinu obecného vzorce I patří sloučeniny vybrané ze souboru zahrnujícího:
6,7-diethoxy-2-fenoxychinoxalin,
2-fenylamino-6,7-diethoxychinoxalin,
-3CZ 296845 B6 (6,7-dimethoxychinoxalin-2-yl)-(3-fluorfenyl)amin,
2-(3-fluorfenylamino)-6,7-diethoxychinoxalin, (3-bromfenyl)-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-yl)amin, (6,7-dimethoxychinoxalin-2-yl)fenylamin a (3-chlorfenyl)-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-yl)amin, nebo o
N-oxidy, hydráty, solváty nebo farmaceuticky přijatelné soli odvozené od těchto sloučenin.
Royněž mezi konkrétní výhodné deriváty chinolinu a chinoxalinu podle předmětného vynálezu patří sloučeniny vybrané ze souboru zahrnujícího:
2-anilin-6-chinoxalinol,
2-((R)-a-methylbenzylamino)-6,7-diethoxychinoxalm,
6-anilino-6-izopropoxychinoxalin,
2-fenoxy-6-methoxychinoxalin (3-brombenzyl)-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-yl)amin,
2-(3-karbamoylfenylamino)-6-methoxychinoxalin,
2-(2-fluorfenylamino)-6,7-diethoxychinoxalin,
2-(3-trifluormethylfenylamino)-6,7-diethoxychinoxalin, fenyl-[6-(tetrahydrofuran-3 (R)-yloxy)chinoxalin-2-yl] amin, benzyl-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-yl)amm,
2-((S)-a-methylbenzylamino)-6,7-diethoxychinoxalin,
2-benzylamino-6,7-diethoxychinoxalin, (6-methoxychinoxalin-2-yl)-(3-methylfenyl)amin,
6-methoxy-2-fenylaminochinoxalin,
2-anilin-6-ethoxychinoxalin, 45
2-(3-methoxyfenylamino)-6,7-diethoxychinoxalin,
2-(4-fluorfenylamino)-6,7-diethoxychinoxalin, nebo N-oxidy, hydráty, solváty nebo farmaceuticky přijatelné soli odvozené od těchto sloučenin.
Konkrétně je podle vynálezu výhodný derivát chinolinu a chinoxalinu obecného vzorce I, kterým je:
(6,7-dimethoxychinoxalin-2-yl)-(3-fluorfenyl)amin,
-4CZ 296845 B6 nebo N-oxid, hydrát, solvát, nebo farmaceuticky přijatelná sůl odvozená od této sloučeniny.
Dále je konkrétně podle vynálezu výhodný derivát chinolinu a chinoxalinu obecného vzorce I, kterým je:
(3-bromfenyl)-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-yl)amin nebo N-oxid, hydrát, solvát, nebo farmaceuticky přijatelná sůl odvozená od této sloučeniny.
Dále je konkrétně podle vynálezu výhodný derivát chinolinu a chinoxalinu obecného vzorce I, kterým je:
(3-chlorfenyl)-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-yl)amin nebo N-oxid, hydrát, solvát nebo farmaceuticky přijatelná sůl odvozená od této sloučeniny.
______Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží farmaceutický prostředek, jehož podstata___________ spočívá v tom, že obsahuje některou z výše uvedených sloučenin obecného vzorce I a farmaceuticky přijatelný nosič.
Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží použití derivátu chinolinu a chinoxalinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli obecného vzorce I pro použití jako léčivo pro inhibování buněčné proliferace, diferenciace nebo uvolňování mediátoru v případě jedinců s poruchami buněčné proliferace a/nebo diferenciace a/nebo uvolňování mediátoru.
t Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží použití derivátu chinolinu a chinoxalinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli obecného vzorce I pro použití jako léčivo pro ošetřování jedinců s patologií spojenou s hyperproliferativní poruchou.
Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží použití derivátu chinolinu a chinoxalinu nebo
-j jeho farmaceuticky přijatelné soli obecného vzorce I pro použití jako léčivo pro ošetřování restenózy.
Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží použití derivátu chinolinu a chinoxalinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli obecného vzorce I pro použití jako léčivo pro ošetřování záně35 tů.
Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží použití derivátu chinolinu a chinoxalinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli obecného vzorce I pro použití jako léčivo podávané ve formě povlaku na stentu.
Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží použití derivátu chinolinu a chinoxalinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli obecného vzorce I pro použití jako léčivo pro ošetřování patologií spojených s hyperproliferativní poruchou jako je rakovina citlivá na ošetření inhibicí PDGF tyrosinkinázy.
Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží použití derivátu chinolinu a chinoxalinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli obecného vzorce I pro použití jako léčivo pro ošetřování rakoviny mozku, vaječníků, tlustého střeva, prostaty, plic, Kaposiho sarkomu nebo maligního melanomu.
Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží použití derivátu chinolinu a chinoxalinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli obecného vzorce I pro použití jako léčivo pro ošetřování leukémie, rakoviny, glioblastomu, psoriázy, zánětlivého onemocnění, onemocnění kostí, fíbrotického onemocnění, artritidy, fíbrózy plic, ledvin, nebo jater, aterosklerózy nebo restenózy vyskytující se při angioplastice koronárních, femorálních nebo ledvinových arterií.
-5CZ 296845 B6
Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží použití derivátu chinolinu a chinoxalinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli obecného vzorce I pro použití jako léčivo pro ošetřování revmatické artritidy, roztroušené sklerózy, systemického lupus erytematodes, potíží štěp-hostitel, zánětlivého onemocnění střev nebo pankreatitidy.
Sloučeniny podle vynálezu náleží do širší skupiny derivátů chinolinu a chinoxalinu obecného vzorce I
ve kterém znamená:
Ria popřípadě substituovanou alkylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, acyloxyskupinu, popřípadě substituovanou alkoxyskupinu, popřípadě substituovanou cykloalkyloxyskupinu, popřípadě substituovanou oxaheterocyklyloxyskupinu, popřípadě substituovanou heterocyklylkarbonyloxyskupinu nebo atom halogenu;
Rib znamená atom vodíku, popřípadě substituovanou alkylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, acyloxyskupinu, popřípadě substituovanou alkoxyskupinu, popřípadě substituovanou cykloalkyloxyskupinu, popřípadě substituovanou oxaheterocyklyloxyskupinu, popřípadě substituovanou heterocyklylkarbonyloxyskupinu nebo atom halogenu;
Ric znamená atom vodíku, popřípadě substituovanou alkylovou skupinu, popřípadě substituovanou arylovou skupinu, popřípadě substituovanou heteroarylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, acyloxyskupinu, popřípadě substituovanou alkoxyskupinu, popřípadě substituovanou cykloalkyloxyskupinu, popřípadě substituovanou heterocyklyloxyskupinu, popřípadě substituovanou aryl25 * oxyskupinu, popřípadě substituovanou heteroaryloxyskupinu, popřípadě substituovanou heterocyklylkarbonyloxyskupinu, atom halogenu, kyanoskupinu, skupinu obecného vzorce R5ReNnebo acylR5N-;
nebo
R3 znamená atom vodíku nebo atom fluoru v orto nebo v para poloze, nižší alkylovou skupinu v meta poloze, nižší alkoxyskupinu, atom halogenu nebo karbamoylovou skupinu;
R4 znamená atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu,
R5 a Re navzájem na sobě nezávisle každý jednotlivě znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu, nebo R5 a R6 spolu s atomem dusíku, na který jsou vázány, vytvářejí azaheterocyklylovou 40 skupinu,
-6CZ 296845 B6
Za znamená atom dusíku nebo skupinu CH; a
Zb znamená iminoskupinu NH nebo atom kyslíku;
do které patří rovněž N-oxidy, hydráty, solváty, prekurzory léčiv nebo soli těchto derivátů, s tou podmínkou, že Rla a Rlb neznamenají oba popřípadě substituovanou alkylovou skupinu.
Jednotlivé používané termíny mají v celém popisu následující význam, pokud není uvedeno jinak.
Termínem „pacient“ se vždy míní savec včetně lidských jedinců.
Termínem „účinné množství“ se vždy míní množství sloučeniny podle vynálezu účinné k inhibici aktivity PDGF-R tyrosinkinázy a/nebo Lek tyrosinkinázy, při kterém se dosáhne požadovaného__________ terapeutického účinku.
Termínem „alkyl“, resp. alkylová skupina se vždy míní alifatická uhlovodíková skupina s přímým nebo s rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 10 atomů uhlíku. Výhodnými alkylovými skupinami jsou „nižší alkylové skupiny“, což jsou alkylové skupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, přičemž nejvýhodnější je methylová skupina. Rozvětvením se míní to, že jedna nebo více nižších alkylových skupin, například methylová skupina, ethylová nebo propylová, je vázáno na lineární alkylový řetězec. Alkylová skupina je také popřípadě substituována skupinou ze souboru zahrnujícího alkoxyskupinu, atom halogenu, karboxyskupinu, hydroxylovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce RsR^N- (kde R5 a R$ navzájem na sobě nezávisle jednotlivě znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu nebo R5 a R^ spolu s atomem dusíku, na který jsou vázány, vytvářejí azaheterocyklylovou skupinu), výhodněji je tato alkylová skupina případně substituována atomem fluoru. Alkylovou skupinou se příkladně míní methylová skupina, fluormethylová skupina, difluormethylová skupina, trifluormethylová skupina, ethylová skupina, n-propylová skupina, izopropylová skupina, butylová skupina, sek-butylová skupina, terc-butylová skupina, amylová skupina a hexylová skupina.
Termínem „cykloalkyl“ resp. cykloalkylová skupina se míní nearomatický monocyklický kruhový systém obsahující přibližně 3 až přibližně 7 atomů uhlíku v kruhu. Mezi výhodné monocyklické cykloalkylové kruhy patří cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina, cykloheptylová skupina, přičemž ještě výhodnější jsou cyklohexylová skupina a cyklopentylová skupina.
Termínem „aryl“ resp. arylová skupina se míní karbocyklická skupina obsahující přibližně 6 až přibližně 10 atomů uhlíku. Mezi příkladné arylové skupiny patří fenylová skupina nebo naftylová skupina nebo fenylová nebo naftylová skupina substituovaná jedním nebo několika substituenty arylových skupin, které jsou stejné nebo různé, přičemž se „substituentem arylových skupin“ míní například atom vodíku, hydroxylová skupina, atom halogenu, alkylová skupina, alkoxyskupina, karboxyskupina, alkoxykarbonylová skupina nebo skupina obecného vzorce Y1 Y2NCO-, kde Y1 a Y2 navzájem na sobě nezávisle každý jednotlivě znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu.
Termínem „heteroaryl“ resp. heteroarylová skupina se míní přibližně pětičlenný až přibližně desetičlenný aromatický monocyklický nebo polycyklický uhlovodíkový cyklický systém, ve kterém je jeden nebo několik atomů uhlíku v kruhu nahrazen jiným atomem, než je atom uhlíku, například atomem dusíku, kyslíku nebo síry. „Heteroarylová skupina“ může být rovněžsubstituována jedním nebo několika substituenty, uvedenými pro arylovou skupinu. Mezi příkladné heteroarylové skupiny patří substituovaná pyrazinylová skupina, furanylová skupina, thienylová skupina, pyridylová skupina, pyrimidinylová skupina, izoxazolylová skupina, izothiazolylová skupina, oxazolylová skupina, thiazolylová skupina, pyrazolylová skupina, furazanylová skupina,
-7CZ 296845 B6 pyrrolylová skupina, imidazo[2,l-b]thiazolylová skupina, benzfurazanylová skupina, indolylová skupina, azaindolylová skupina, benzimidazolylová skupina, benzothienylová skupina, chinolinylová skupina, imidazolylová skupina a izochinolinylová skupina.
Termínem „heterocyklyl“ resp. heterocyklylová skupina se míní přibližně čtyřčlenný až přibližně sedmičlenný monocyklický kruhový systém, ve kterém jeden nebo několik atomů v kruhu je jiných než atom uhlíku, přičemž je to například atom dusíku, kyslíku nebo síry. Označením „aza“ nebo „oxa“ před výrazem „heterocyklyl“ se míní to, že jako atom kruhu je obsažen alespoň jeden atom dusíku nebo kyslíku. Mezi příkladné monocyklické heterocyklylové skupiny patří piperidy10 lová skupina, pyrrolidinylová skupina, piperazinylová skupina, morfolinylová skupina, thiomorfolinylová skupina, thiazolidinylová skupina, 1,3-dioxolanylová skupina, 1,4-dioxanylová skupina, tetrahydrofuranylová skupina, tetrahydrothiofenylová skupina a tetrahydrothiopyranylová skupina. Jako příklad heterocyklylových částí je možno uvést chinuklidylovou skupinu, pentamethylensulfídovou skupinu, tetrahydropyranylovou skupinu, tetrahydrothiofenylovou skupinu, 15 pyrrolidinylovou skupinu, tetrahydrofuranylovou skupinu nebo 4-piperidinpiperidinovou skupinu.
Termínem „heterocyklylkarbonyloxy“ resp. heterocyklylkarbonyloxyskupina se míní heterocyklyl-C(O)O-skupina, přičemž heterocyklyl má shora uvedený význam. Mezi příkladné hetero20 cyklylkarbonyloxyskupiny patří [l,4']-bipiperidin-l'-ylkarbonyloxyskupina, (4—piperidinopiperid-1 -ylkarbonyloxyskupina).
Termínem „acyl“ resp. acylová skupina se míní H-CO- skupina nebo alkylCO- skupina, kde alkyl má shora uvedený význam. Jako příklad acylové skupiny je možno uvést formylovou skupí 25 nu, acetylovou skupinu, propanoylovou skupinu, 2-methylpropanoylovou skupinu, butanoylovou skupinu a kaproylovou skupinu.
Termínem „alkoxy“ resp. alkoxyskupina se míní alkyl-O-skupina, kde alkyl má shora uvedený význam. Výhodnou alkoxyskupinou je nižší alkoxyskupina obsahující asi 1 až asi 3 atomy uhlí30 ku, výhodnější je methoxyskupina. Alkoxyskupina může být popřípadě substituována jednou nebo několika alkoxyskupinami, karboxylovými skupinami, alkoxykarbonylovými skupinami, karboxyarylovými skupinami nebo skupinami obecného vzorce R5R6N- (kde R5 a R^ má shora uvedený význam). Jako příklad alkoxyskupin je možno uvést methoxyskupinu, ethoxyskupinu, n-propoxyskupinu, i-propoxyskupinu, n-butoxyskupinu, heptoxyskupinu, 2-(morfolin-4~yl)35 ethoxyskupinu a 2-(ethoxy)ethoxyskupinu.
Termínem „cykloalkyloxy“ resp. cykloalkyloxyskupina se míní cykloalkyl-O-skupina, kde cykloalkyl má shora uvedený význam. Jako příklad cykloalkyloxyskupin je možno uvést cyklopentyloxyskupinu nebo cyklohexyloxyskupinu.
Výrazem „heterocyklyloxy“ resp. heterocyklyloxyskupina se míní heterocyklyl-O-skupina, kde heterocyklyl má shora uvedený význam. Jako příklad heterocyklyloxyskupin je možno uvést pentamethylensulfídóxyskupinu, tetrahydropyranyloxyškupiňu, tetrahydrothiofenyloxyskupinu, pyrrolidinyloxyskupinu nebo tetrahydrofuranyloxyskupinu.
Termínem „aryloxy“ resp. aryloxyskupina se míní aryl-O-skupina, kde aryl má shora uvedený význam.
Termínem „heteroarylovou“ resp. heteroaryloxyskupina se vždy míní heteroaryl-O-skupina, kde 50 heteroaryl má shora uvedený význam.
Termínem „acyloxy“ resp. acyloxyskupina se míní acyl-O-skupina, kde acyl má shora uvedený význam.
-8CZ 296845 B6
Termínem „karboxy“ resp. karboxyskupina se míní HO(O)C-skupina, (skupina karboxylové kyseliny).
Označením „R5R6N-„ se míní substituovaná nebo nesubstituovaná aminoskupina, kde R5 a Re 5 mají shora uvedený význam. Jako příklady této skupiny je možno uvést aminoskupinu (H2N-), methylaminoskupinu, ethylmethylaminoskupinu, dimethylaminoskupinu a diethylaminoskupinu.
Označením „R5ReNCO-„ se míní substituovaná nebo nesubstituovaná karbamoylová skupina, kde R5 a Ré mají shora uvedený význam. Jako příklady této skupiny je možno uvést karba10 moylovou skupinu (H2NCO_) a dimethylaminokarbamoylovou skupinu skupina (Me2NCO_).
Termínem „acylRsN-,, se míní acylaminoskupina, kde R5 a acyl mají shora uvedený význam.
Termínem „halo“ nebo „halogen“ se míní atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu a výhodněji 15 atom fluoru, chloru nebo bromu a nejvýhodněji atom fluoru nebo chloru.
Termínem „prekurzor léčiva“ se míní forma sloučeniny obecného vzorce I, vhodná pro podání ošetřovanému jedinci bez například nepřípustné toxicity, dráždivosti nebo alergické odezvy a podobně, která je účinná pro uvažované použití, přičemž tato forma zahrnuje ketalové, esterové 20 a zwitteriontové formy. Prekurzor léčiva se in vivo transformuje za získání mateřské sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce I, například hydrolýzou v krvi. Podrobně jsou tyto prekurzory léčiv popsány v publikacích T. Higuchi a V. Stella, („Prodrugs as Novel Delivery Systems“, : Vol. 14, A. C. S. Symposium Series, a Edward B. Roche, ed., „Bioreversible Carriers in Drug ' Design“, Američan Pharmaceutical Association and Pergamen Press, 1987), které jsou zde 25 uvedeny j ako odkazové materiály.
Termínem „solvát“ se míní fyzikální spojení sloučeniny podle vynálezu s alespoň jednou molekulou rozpouštědla. Fyzikální spojení zahrnuje různý stupeň iontové a kovalentní vazby včetně vodíkové vazby. V určitých případech je solvát izolovatelný, například v případech, kdy alespoň 30 · jedna molekula rozpouštědla je včleněna do krystalové mřížky krystalické pevné látky. Jako . příklad solvátů je možno uvést ethanoláty a methanoláty. Termínem „hydrát“ se vždy míní solvát, ve kterém je rozpouštědlem alespoň jedna molekula vody.
Sloučeniny obecného vzorce I je možno připravit postupy známými z publikací z dosavadního 35 stavu techniky, při kterých se vychází ze známých sloučenin nebo ze snadno připravitelných meziproduktů konečných sloučenin. Příklady obecných způsobů přípravy jsou dále uvedeny.
Sloučeniny obecného vzorce I se připraví způsoby ilustrovanými v následujících schématech I až VII, přičemž jsou možné různé obměny těchto způsobů, jak je pracovníkům pracujícím v tomto 40 oboru známo.
-9CZ 296845 B6
Schéma I
NHR2
Schéma Π
-10CZ 296845 B6
Schéma III
Schéma IV
-11 CZ 296845 B6
Schéma V
Schéma VI
ZbR? kde znamená Ria, R-ι b nebo Ri c nižší alkox y sku p i nu
1) NaSEt
2) bazická látka, RidBr nebo RidOH, Ph}P, DEAD, kde Rid je případně substituovaná alkylové skupina, případně substituovaná cykloalkyiová skupina nebo případně substituovaná oxaheterocyklylová skupina;
nebo RicCOCl, kde Rlc je acylová skupina nebo případně substituovaná heterocyklylová skupina
kde Ru, Rib nebo R]c odpovídající shora uvedené nižší alkoxyskupině znamená nyní acyloxyskupinu, popřípadě substituovanou alkoxyskupinu, popřípadě substituovanou cykloalkylío oxyskupinu, popřípadě substituovanou monocyklickou oxaheterocyklyloxyskupinu nebo popřípadě substituovanou heterocyklylkarbonyloxyskupinu.
-12CZ 296845 B6
Schéma VII
H°
HO II ^ŇO2 1) H2. Pd/C 2) ethylglyoxylát MeO^ J -k. N
MeO ^NO2 3) POCI3 IWeO T N
HCT 1
bazická látka, RidBr N
nebo RidOH, Ph3P, DEAD, kde znamená Rid
popřípadě substituovanou alkylovou skupinu, popřípadě substituovanou cykloalkýlovou .skupinu nebo popřípadě substituovanou oxaheterocyklylovou skupinu;
nebo RicCOCl, kde znamená Ric acylovou skupinu nebo popřípadě substituovanou hcterocyklylovou skupinu
R1&^í „N XI
MeO
N
MeOx n XI
II
N
kde Ria, R|b znamenají acyloxyskupinu, popřípadě substituovanou alkoxyskupinu, popřípadě substituovanou cykloalkyloxyskupinu, popřípadě substituovanou oxaheterocyklyloxyskupinu nebo popřípadě substituovanou heterocyklylkarbonyloxyskupinu.
ίο I. Obecné postupy
1. Kopulační reakce 2-chlorsubstituovaného chinoxalinu a aminů nebo anilinů.
Směs 2-chlor-6,7-dimethoxychinoxalinu (1 ekvivalent) a aminu (přibližně 1 až přibližně 5 ekvi15 valentů) se zahříváním udržujejia teplotě přibližně 160 °C až přibližně 180 °C po dobu přibližně tří hodin až přes noc. Tmavohnědý zbytek se rozpustí v systému methanol/methylenchlorid (0% až 10%) a podrobí se chromatografickému zpracování na silikagelu za použití systému hexan/ethylacetát nebo methanol/methylenchlorid (0 až 100 %) jako elučního činidla, čímž se získá žádaný produkt. Tento produkt se dále čistí překrystalováním z methanolu, z methylenchloridu 20 nebo ze systému methanol/voda.
2. Kopulační reakce 2-chlorsubstituovaného chinoxalinu a alkoholů nebo fenolů.
Suspenze alkoholu nebo merkaptanu (1 ekvivalent) a hydridu sodného (přibližně 1 až přibližně 25 3 ekvivalenty) vbezvodém systému dimethylformamid/tetrahydrofuran (0% až 50%) se zahřívá při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu jedné hodiny, načež následuje přídavek 2chlor-6,7-dimethoxychinoxalinu (1 ekvivalent). Reakční směs se zahřívá při teplotě varu pod
-13 CZ 296845 B6 zpětným chladičem po dobu přibližně jedné až přibližně čtyř hodin. Suspenze se neutralizuje na hodnotu pH přibližně 5 až 8 a rozdělí se mezi methylenchlorid a solanku. Zbytek se po odstranění methylenchloridu podrobí chromatografíckému zpracování na silikagelu za použití systému hexan/ethylacetát nebo methanol/methylenchlorid (0% až 100 %) jako elučního činidla, čímž se získá žádaný produkt.
3. Redukční aminační reakce aminochinolinů s aldehydy nebo ketony.
Vhodně substituovaný 3-aminochinolin (1 ekvivalent) se míchá se vhodným aldehydem nebo ketonem (1 ekvivalent) v methanolu (nebo v jiné vhodné rozpouštědlové směsi) tak dlouho, dokud nebylo metodou chromatografie v tenké vrstvě analyzováno úplné získání iminu. Přidá se nadbytek kyanoborohydridu sodného NaCNBH4 nebo borohydridu sodného NaBH nebo jiného vhodného redukčního činidla a získaná reakční směs se míchá tak dlouho, až metodou chromatografie v tenké vrstvě neukáže spotřebování iminu jako meziproduktu. Směs se zkoncentruje a zbytek se podrobí chromatografíckému zpracování na silikagelu za použití systému hexan/ethylacetát (0% až 100 %) nebo chloroform/methanol (0% až 20%) jako elučního činidla, čímž se___________ ^zíškážádáný produkt.
4. Kopulační reakce 3-aminosubstituovaných chinolinů a bromfenylových sloučenin.
Vhodně substituovaný 3-aminochinolin (1 ekvivalent) se míchá s přibližně 1,4 ekvivalenty silné bazické látky, jako je například terc-butoxid sodný, s 1 ekvivalentem vhodné bromfenylové slou; čeniny a s katalytickým množstvím 2,2'-bis(difenylfosfín)-l,l'-binafitylu (S-BINAP) a s bis(dibenzylidenaceton)paladiem (Pd(dba)2) v inertním organickém rozpouštědle, jako je například toluen, v prostředí inertního plynu, například argonu, přičemž zahříváním se udržuje tato reakční směs na teplotě přibližně 80 °C po dobu přes noc. Reakční směs se ochladí, zředí se rozpouštědlem, například etherem, zfíltruje se, zkoncentruje a zbytek se zpracuje chromatografíckou metodou na silikagelu za použití systému 50% ethylacetátu/hexan jako elučního činidla, čímž se získá žádaný produkt.
. 5. Příprava etheru ze 3-hydroxysubstituovaných chinolinů za podmínek Mitsunobu reakce.
Tetrahydrofuranový roztok vhodně substituovaného hydroxychinoxalinu (o teplotě přibližně 0 až přibližně 25 °C) se zpracovává 1 ekvivalentem každého z požadovaných alkoholů, trifenylfosfinem a nakonec diethylazodikarboxylátem (DEAD) nebo jeho vhodným ekvivalentem. Postup reakce se monitoruje chromatografíí v tenké vrstvě až do ukončení reakce (přibližně 1 až přibližně 24 hodin), reakční směs se zkoncentruje a zbytek se zpracuje chromatografíckou metodou na silikagelu, čímž se získá žádaný produkt.
6. Dealkylace nižšího alkoxysubstituovaného chinolinů nebo chinoxalinu a následná alkylace.
Vhodný nižší alkoxyskupinou substituovanou chinolin nebo chinoxalin (1 ekvivalent) v dimethylformamidu se zpracovává nadbytkem ethanthiolátu sodného (zpravidla přibližně 2 nebo několik ekvivalentů) a získaná reakční směs se míchá při současném zahřívání po dobu přibližně 1 až přibližně 24 hodin. Reakční směs se rozdělí mezi vodu a ethylacetát. Extrakčním zpracováním, po kterém následuje v případě potřeby chromatografícké zpracování, se získá odpovídající hydroxylovou skupinou substituovaný derivát chinolinů nebo chinoxalinu.
Hydroxylovou skupinou substituovaný derivát chinolinů nebo chinoxalinu se může alkylovat za podmínek Mitsunobu reakce, jak je shora uvedeno. V alternativním provedení se jednoduchou alkylaci provedenou o sobě známým způsobem s reaktivním alkylhalogenidem nebo benzylhalogenidem za použití hydridu sodného NaH nebo jiného vhodného bazického činidla ve vhodném rozpouštědle získá požadovaný alkylovaný produkt.
-14CZ 296845 B6
7. Oxidace dusíku v chinolinu nebo v chinoxalinu za získání odpovídajícího N-oxidu.
Iminová část (=N-) derivátu chinolinu nebo chinoxalinu obecného vzorce I se může převést na odpovídající sloučeninu, ve které je iminová část oxidována na N-oxid, s výhodou reakcí 5 s peroxykyselinou, například s peroxyoctovou kyselinou v kyselině octové nebo s m-chlorperoxybenzoovou kyselinou v inertním rozpouštědla, jako je například dichlormethan, při teplotě odpovídající přibližně teplotě místnosti až asi teplotě varu pod zpětným chladičem, s výhodou za zvýšené teploty.
Sloučeniny podle vynálezu jsou využitelné ve formě volné bazické látky nebo kyseliny nebo ve formě farmaceuticky přijatelné soli. Vynález zahrnuje všechny tyto formy.
Jestliže jsou sloučeniny podle vynálezu substituovány bazickou částí vytvářejí adiční soli s kyselinami, které jsou v případě použití jednodušší a vhodnější formy. V praxi je použití solí častější 15 než použití volné bazické formy. Mezi kyseliny, kterých se používá pro přípravu adičních solí s kyselinou, je možno zařadit s výhodou kyseliny, které vytvářejí s bazickou látkou farmaceutic-___________ ky přijatelné soli, to znamená soli, jejichž aniony jsou pro pacienta netoxické při podání ve farmaceuticky účinných dávkách, takže mají příznivé inhibiční působení na PDGF příslušející volné zásadě a nevykazují vedlejší působení, které by se připisovalo aniontu. Jakkoliv se dává přednost 20 farmaceuticky přijatelným solím uvedených bazických sloučenin podle vynálezu, jsou všechny adiční soli s kyselinou užitečné jakožto zdroj formy volné zásady i když určitá sůl jako taková je žádoucí pouze jakožto meziprodukt, například, když se sůl připravuje pouze za účelem čištění . a identifikace nebo jestliže se jí používá jakožto meziproduktu při přípravě farmaceuticky přijatelné soli způsobem iontové výměny. Farmaceuticky přijatelnými solemi podle vynálezu jsou soli 25 odvozené od kyselin, kterými jsou minerální kyseliny, jako je například kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná a kyselina sulfaminová, nebo organické kyseliny, jako je například kyselina octová, kyselina citrónová, kyselina mléčná, kyselina vinná, kyselina malonová, kyselina methansulfonová, kyselina ethansulfonoyá, kyselina benzensulfonová, kyselina ptoluensulfonová, kyselina cyklohexylsulfamová a kyselina chinová, a podobné další kyseliny. 30 Jako odpovídající soli těchto kyselin je možno uvést například: hydrohalogenidy, například hydrochlorid a hydrobromid, sulfát, fosfát, nitrát, sulfamát, acetát, citrát, laktát, tartrát, malonát, oxalát, salicylát, propionát, sukcinát, fumarát, maleát, methylen-bis-|3-hydroxynafthoáty, genti• sáty, mesyláty, isethionáty a di-p-toluoyltartrát, methansulfonát, ethansulfonát, benzensulfonát, p-toluensulfonát, cyklohexylsulfamát a chinát.
Sloučeniny podle vynálezu dále zahrnují adiční soli s kyselinami připravené reakcí volné bazické látky se vhodnou kyselinou o sobě známými způsoby. Například se adiční soli s kyselinami sloučenin podle vynálezu připravují buď rozpouštěním volné bazické látky ve vodném, nebo ve vodném alkoholickém roztoku nebo v jiném vhodném rozpouštědle obsahujícím příslušnou kyselinu 40 a izolaci soli odpařením rozpouštědla nebo reakcí volné bazické látky a kyseliny v organickém rozpouštědle, přičemž se sůl přímo oddělí nebo se může získat zkoncentrováním roztoku.
‘ Sloučeniny pódlě výnálézu se mohou regenerovat ze svých adičních solí s kyselinou použitím nebo úpravou běžně známých postupů. Například se mateřská sloučenina podle vynálezu může 45 regenerovat ze své adiční soli s kyselinou zpracováním alkalickým činidlem, například vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného nebo vodným roztokem amoniaku.
Jestliže jsou sloučeniny podle vynálezu substituovány acidickou částí, vytvářejí adiční soli s bazickými látkami, které představují v případě použití jednodušší a vhodnější formy. V praxi je 50 použití solí častější než použití volné kyseliny. Mezi bazické látky, které se používají pro přípravu adičních solí s bazickou látkou, je možno zařadit s výhodou bazické látky, které vytvářejí s kyselinou farmaceuticky přijatelné soli, to znamená soli, jejichž kationty jsou pro živočišný organizmus netoxické při podání ve farmaceuticky účinných dávkách solí, takže mají příznivé inhibiční působení na PDGF příslušející volné kyselině a nevykazují vedlejší působení, které by 55 se připisovalo kationtu. Farmaceuticky přijatelnými solemi, včetně například solí s alkalickými
- 15 CZ 296845 B6 kovy nebo s kovy alkalických zemin, podle vynálezu jsou soli odvozené od bazických látek, kterými jsou například hydrid sodný, hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid vápenatý, hydroxid hlinitý, hydroxid lithný, hydroxid hořečnatý a hydroxid zinečnatý, amoniak, trimethylamonium, triethylamonium, ethylendiamin, n-methylglukamin, lysin, arginin, omithin, cholin, 5 Ν,Ν'-dibenzylethylendiamin, chlorprokain, diethanolamin, prokain, n-benzylfenethylamin, diethylamin, piperazin, tris(hydroxymethyl)aminomethan a tetramethylamoniumhydroxid a podobné další látky.
Kovové soli sloučenin podle vynálezu se mohou získat uváděním do styku hydridu, hydroxidu, 10 uhličitanu nebo podobných reaktivních sloučenin zvoleného kovu ve vodném nebo v organickém rozpouštědle se sloučeninou podle vynálezu ve formě volné kyseliny. Používaným vodným rozpouštědlem může být voda nebo to může být směs vody s organickým rozpouštědlem, s výhodou ze souboru zahrnujícího alkohol, například methanol nebo ethanol, keton, například aceton, alifatický ether, například tetrahydrofuran, nebo ester, například ethylacetát. Tyto reakce se zpravidla 15 provádějí při teplotě okolí, mohou se však popřípadě provádět při zahřívání.
Aminové soli sloučenin podle vynálezu se mohou připravit uvedením do styku aminu ve vodném nebo v organickém rozpouštědle se sloučeninou podle vynálezu ve formě volné kyseliny. Vhodnými vodnými rozpouštědly jsou voda a směsi vody s organickými rozpouštědly, jako jsou alko20 holý, například methanol a ethanol, ethery, například tetrahydrofuran, nitrily, například acetonitril, a ketony, například aceton. Podobně se mohou připravovat soli aminokyselin.
Sloučeniny podle vynálezu se mohou regenerovat ze svých adičních solí s bazickými látkami použitím nebo úpravou postupů běžně známých z dosavadního stavu techniky. Například se 25 mateřská sloučenina podle vynálezu může regenerovat ze své adiční soli s bazickou látkou zpracováním kyselinou, například s kyselinou chlorovodíkovou.
Jakkoliv jsou soli sloučenin podle vynálezu vhodné jako takové, jsou rovněž tyto soli vhodné pro čištění sloučenin podle vynálezu, například za využití rozdílu rozpustnosti solí a mateřských 30 sloučenin, vedlejších produktů a/nebo výchozích látek, přičemž se využije běžně známých postupů podle dosavadního stavu techniky.
Sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce I mohou mít asymetrická centra. Tato asymetrická centra mohou mít na sobě nezávisle R nebo S konfiguraci. Odborníkům pracujícím v daném 35 oboru je rovněž zřejmé, že určité sloučeniny obecného vzorce I mohou vykazovat geometrický izomerismus. Geometrické izomery zahrnují cis a trans formy sloučenin podle vynálezu například sloučenin majících alkenylové části nebo substituenty na kruhu. Kromě toho bicyklické kruhové systémy zahrnují endo a exo izomery. Vynález zahrnuje jednotlivé geometrické izomery, stereoizomeiy, enantiomery a jejich směsi.
Tyto izomery se mohou izolovat ze svých směsí použitím postupů nebo upravených postupů běžně známých z dosavadního stavu techniky, například chromatografickými způsoby a rekrystalizačními postupy, nebo še připravují jednotlivě ze vhodných izomerů svých meziproduktů, například použitím nebo přizpůsobením zde popsaných metod.
Výchozí látky a meziprodukty se mohou připravit použitím nebo přizpůsobením o sobě známých způsobů, například způsoby podle dále uvedených příkladů nebo jejich zřejmými ekvivalenty.
Shora popsané sloučeniny obecného vzorce I inhibují proliferaci buněk a/nebo vytváření buněčné 50 matrice a/nebo pohyb buněk (chemotaxe) tím, že inhibují aktivitu PDGF-R tyrosinkinázy. Velký počet chorobných stavů je způsobován buď neřízenou reprodukcí buněk nebo nadprodukcí matrice nebo špatně řízeným programovaným zahubením buněk (apoptóza). Tyto chorobné stavyzahrnují různé typy buněk, přičemž mezi tyto poruchy patří leukémie,rakovina, glioblastom, lupénka, zánětlivá onemocnění, nemoci kostí, fíbrotická onemocnění, ateroskleróza, ke kterým dochází 55 následně po angioplastice koronárních, femorálních nebo ledvinových arterií nebo po fíbroproli
-16CZ 296845 B6 ferativních nemocech, jako jsou artritida, fibróza plic, ledvin a jater. Zvláště o PDGE a PDGF-R se uvádí, že jsou zapojeny ve specifických typech rakovin a nádorů, jako jsou rakovina mozku, vaječníků, tlustého střeva, prostaty, plic, Laposiho sarkom a maligní melanom. Kromě toho po chirurgii koronárního bypasu dochází ke stavům deregulované buněčné proliferace. Inhibice aktivity tyrosinkinázy je pravděpodobně účinná ke kontrole nekontrolované reprodukce buněk nebo nadprodukce matrice nebo špatně řízenému programovanému zahubení buněk (apoptóza).
Při aplikaci sloučenin podle vynálezu dochází k modulaci a/nebo inhibici signalizace buněk, proliferace buněk a/nebo produkce buněčné matrice a/nebo pohybu buněk (chemotaxe), řízení abnormálního růstu buněk a zánětlivé odezvy. Při těchto aplikacích se používá substituovaných chinolinových a chinoxalinových sloučenin podle vynálezu, které vykazují selektivní inhibici diferenciace a proliferace buněk, produkce buněčné matrice, pohybu buněk (chemotaxe) nebo mediátorového uvolňování účinným inhibováním tyrosinkinázové aktivity receptoru růstového faktoru odvozeného od destiček (PDGF-R).
Iniciace autofosforylace, to je fosfory láce růstového faktorového receptoru jako taková a fosforylačěhostujících intracelulámích substrátů, jsou některými z biochemických jevů, které jsou zapojeny v signalizaci buněk, v proliferaci buněk, v produkci buněčné matrice, v pohybu buněk (chemotaxe) a v uvolňování mediátoru.
Vzhledem k účinné inhibici aktivity Lek tyrosinkinázy jsou sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu vhodné k léčení odporu k transplantaci a autoimunních nemocí, jako jsou revmatoidní artritida, roztroušená skleróza a systémový lupus erytematosus, odmítání transplantátů, nemoci způsobené vztahem štěpu a hostitele, hyperproliferativní poruchy, například nádory a lupénka a nemoci, při kterých buňky přijímají prozánětlivé signály jako jsou astma, zánětlivá nemoc střev a pankreatitida. Při ošetřování rezistence k transplantátům se sloučeniny podle vynálezu mohou používat buď profylakticky nebo v odezvě na nepříznivou reakci lidského subjektu k transplantovanému orgánu nebo tkáni. Při profylaktickém používání se sloučenina podle vynálezu aplikuje pacientovi nebo do tkání nebo orgánu, které se mají transplantovat, před transplantační operací. Profylaktické ošetření může také zahrnovat podávání léku po transplantační operaci avšak dříve, než dojde k signálům nepříznivé reakce na transplantaci. Při aplikaci v případě odmítavé reakce se sloučenina podle vynálezu podává přímo pacientovi k ošetření rezistence na transplantaci po výskytu signálů rezistence.
Sloučeniny podle vynálezu se používají k ošetřování pacientů trpících stavy, které se mohou zmírnit nebo kterým se může předcházet podáním inhibitoru PDGF-R tyrosinkinázové aktivity a/nebo Lek tyrosinkinázové aktivity, například stavů shora popsaných, přičemž se pacientům podává účinné množství sloučeniny podle vynálezu nebo prostředku, který obsahuje sloučeninu podle vynálezu nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl. Ošetřováním se vždy míní jak profylaktická terapie tak ošetřování již vyvolaných stavů.
Vynález se rovněž týká farmaceutických prostředků, které obsahují farmaceuticky účinné množství sloučeniny podle vynálezu spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem, například s pomocným Činidlem, s ředidlem, s povlakem a s excipientem.
Sloučeniny nebo prostředky podle vynálezu se mohou podávat jakýmkoliv vhodným způsobem například inhalací, topicky, parenterálně, rektálně nebo orálně, výhodněji orálně. Specifičtější aplikační metody zahrnují intravenózní, intramuskulámí, subkutánní, intraokulámí a intrasynoviální podávání, aplikace do střev, peritoneální, transepiteliální včetně transdermálního, oftalmického, sublinguálního, bukálního, dermálního, okulámího a nasálního podání, dále inhalace vdechováním a aplikace aerosolu.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou mít formu umožňující podání nejvhodnější cestou, přičemž vynález zahrnuje farmaceutické prostředky obsahující alespoň jednu sloučeninu podle vynálezu, která je vhodná jako léčivo pro pacienta. Tyto prostředky se mohou připravovat o sobě známými
- 17i způsoby za použití alespoň jedné farmaceuticky přijatelné pomocné látky a excipientu. Jako pomocná činidla je možno například uvést ředidla, sterilní vodné prostředí a různá netoxická organická rozpouštědla. Farmaceutické prostředky mohou mít formu tablet, pilulek, prášků, vodných roztoků nebo suspenzí, vstřikovatelných roztoků, elixírů nebo sirupů a k získání farmaceuticky vhodného prostředku mohou obsahovat jedno nebo několik činidel ze souboru zahrnujícího sladidla, například sacharózu, laktózu, fruktózu, sacharin nebo NutrasweetR, ochucovací přísady, například peprmintovou silici, libavkovou silici nebo aroma šery nebo pomerančové aroma, barviva a stabilizátory, jako například methylparaben nebo ethylparaben.
Volba nosiče a farmaceuticky účinné látky v nosiči se obecně řídí rozpustností a chemickými vlastnostmi produktu, zvláště způsobem podávání a účelem farmaceutické praxe. Například excipienty, jako například laktóza, citrát sodný, uhličitan vápenatý, fosforečnan vápenatý a dezintegrační činidla jako škrob, alginové kyseliny a určité komplexy silikagelu vkombinaci s lubrikanty, jako je stearát hořečnatý, laurylsulfát sodný a mastek, se mohou používat například pro přípravu tablet, dražé, pilulek, kapslí a podobné. Pro přípravu kapslí je výhodné používat laktózu a kapalné nosiče, jako jsou vysokomolekulámípolyethylenglykoly. Fyzikální forma dávkovači jednotky můžéóbsáhovatřůžnéjiňémáťeriály“jákójsóúpóvlakyňebójiriélátký,kťerédávkováčí “jednotku“ modifikují. Například se tablety, pilulky nebo kapsle mohou povlékat šelakem a/nebo cukrem. Pokud se používá vodných suspenzí mohou tyto suspenze obsahovat emulgační činidla nebo činidla usnadňující suspendování. Mohou se také používat ředidla, například sacharóza, ethanol, polyoly, jako například polyethylenglykol, propylenglykol a glycerol, a chloroform nebo jejich směsi. Kromě toho se účinná látka může zapracovávat do prostředků s trvalým uvolňováním účinné látky.
Pro orální podání se účinná látka může podávat například s inertním ředidlem nebo s asimilovatelným poživatelným nosičem nebo se může zapouzdřit do tvrdých nebo do měkkých želatinových kapslí, nebo se může slisovat na tablety, nebo se přímo může vnášet do potraviny nebo se může vnášet do excipientu a používat ve formě poživatelných tablet, bukálních tablet, pilulek, kapslí, elixírů, suspenzí, sirupů a oplatek.
Pro parenterální podání se používá emulzí, suspenzí nebo roztoků sloučenin podle vynálezu v rostlinném oleji, například v sezamovém, podzemnicovém nebo olivovém oleji, nebo vodných organických roztoků, jako jsou voda nebo propylenglykol, vstřikovatelné organické estery, například ethyloleát, jakož i sterilních vodných roztoků farmaceuticky přijatelných solí. Vstřikovatelné roztoky musí být tekuté do té míry, aby se snadno vstřikovaly, přičemž vhodná tekutost se může udržovat například použitím povlaků, jako je například lecitin, udržováním vhodné velikosti částic v případě disperzí a použitím povrchově aktivních činidel. Prodloužené absorpce vstřikovatelných prostředků se může dosahovat použitím činidel zpomalujících absorpci, například monostearátu hlinitého a želatiny. Roztoky solí sloučenin podle vynálezu jsou zvláště vhodné pro podání intramuskulámím nebo subkutánním vstřikováním. Roztoky účinné látky ve formě volné zásady nebo ve formě farmaceuticky přijatelné soli se mohou připravovat ve vodě, výhodně smícháním s povrchově aktivním činidlem, jako je hydroxypropylcelulóza. Disperze se může připravovat v glycerolu v kapalných polyethylenglykolech a v jejich směsích a volejích. Vodné roztoky, zahrnující také roztoky solí v čisté destilované vodě, se mohou používat pro intravenózní podávání s tou podmínkou, že se nastaví vhodná hodnota pH, dále že se upraví pufrem a že se jím dodá izotonicita dostatečným množstvím glukózy nebo chloridu sodného, přičemž se sterilizují zahřátím, ozářením, mikrofiltrací a/nebo různými antibakteriálními a antifugálními činidly například parabeny, chlorbutanolem, fenolem, kyselinou sorbovou a thimerosalem.
Sterilní vstřikovatelné roztoky se připraví vpravením účinné sloučeniny podle vynálezu v požadovaném množství do vhodného rozpouštědla s různými jinými složkami, shora uvedenými, filtrací a sterilizací. Obecně se disperze připravují vpravením sterilizovaných aktivních složek do sterilního nosiče, který obsahuje bazické disperzní prostředí a požadované jiné složky, shora uvedené. V případě sterilních prášků pro přípravu sterilních vstřikovatelných roztoků je výhod-18 CZ 296845 B6 ným způsobem přípravy vakuové sušení a vymrazovací sušení, přičemž se získá prášek účinné látky plus jakékoliv další žádané složky z předem sterilně zfiltrovaného roztoku.
Pro topické podávání se mohou používat gely (na vodné nebo alkoholové bázi), krémy, masti obsahující sloučeniny podle vynálezu. Sloučeniny podle vynálezu se také mohou vpravit do gelu nebo matrice pro náplasti, které umožňují řízené uvolňování sloučeniny podle vynálezu transdermální barierou.
Pro podání inhalováním se sloučeniny podle vynálezu mohou rozpustit nebo suspendovat ve 10 vhodném nosiči a použít jako aerosolová mlha nebo suspenze, nebo se mohou absorbovat nebo adsorbovat na vhodném pevném nosiči pro použití v inhalátoru suchých prášků.
Pevné prostředky pro rektální podání zahrnují čípky, vyráběné o sobě známých způsobem, a obsahující alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu se také mohou formulovat tak, aby odolávaly rychlému uvolňovaní z vaskulárních (árteriármčh nebo venóžnícH)~stěn vedením nebodifúzí a tím se prodloužila doba působení na viry v žádaném místě. Nahodilé depotní místo uložení sloučeniny podle vynálezu se může volit pro prostředky s trvalým působením. Takovým vhodným depotním 20 místem pro podávání sloučeniny podle vynálezu může být kopolymemímatrice, jako je například polyethylenvinylacetátový nebo polyvinylalkoholový gel opatřený povlakem Silastic. Nebo se sloučenina podle vynálezu může uvolňovat lokálně ze silikonového polymeru nahodile implantovaného.
Alternativním přístupem pro minimalizaci vymývání sloučenin podle vynálezu v průběhu perkutánního nebo transvaskulámího uvolňování je použití nedifundovatelných mikročástic uvolňujících účinnou látku. Mikročástice mohou obsahovat nejrůznější syntetické polymery, jako jsou například přírodní látky včetně proteinů a polysacharidů. Takové mikročástice umožňují strategickou manipulaci s proměnnými faktory, jako jsou celková dávka léčiva a kinetika jejího uvol30 ňování. Mikročástice se mohou účinně vstřikovat do arteriové nebo venózní stěny prostřednictvím porézního balónkového katétru nebo balónkového stentu, které zůstávají ve venózní stěně i: a v nahodilé tkáni po dobu alespoň dvou týdnů. Farmaceutické prostředky a metodu místního, intravaskulámího, pro místo specifického uvolňování terapeutického činidla jsou popsány v publikaci Reissen a kol. (J. Am. Coli. Cardiol. 23, str. 1234 až 1244, 1994).
Farmaceutické prostředky podle vynálezu mohou také obsahovat hydrogel, který se připravuje z jakéhokoliv biokompatibilního nebo netoxického (homo nebo hetero)polymeru, jako je například hydrofilní polymemí polyakrylová kyselina, která působí jako absorpční houba. Takové polymery jsou popsány například ve publikované mezinárodní přihlášce vynálezu WO 93/08845. 40 Některé z těchto polymerů, zvláště polymery na bázi ethylenoxidu a/nebo propylenoxidu, jsou běžně komerčně dostupné.
Při použití sloučenin podle vynálezu pro ošetřování patologických stavů, které souvisejí s hyperproliferativními poruchami, se sloučeniny podle vynálezu mohou podávat různými způsoby. 45 Například při ošetřování restenózy se sloučeniny podle vynálezu podávají přímo do stěny krevních cév angioplastovým balónkem, který je povlečený hydrofilním filmem (například hydrogelem), který je nasycen sloučeninou podle vynálezu, nebo jakýmkoliv jiným katétrem obsahujícím infuzní komoru pro sloučeninu podle vynálezu, která se tak aplikuje přesným způsobem na místo, které se má ošetřovat, přičemž se umožní lokální a účinné uvolňování sloučeniny podle vynálezu 50 na místě ošetřovaných buněk. Způsob tohoto podávání umožňuje uvádět sloučeniny podle vynálezu rychle do styku s buňkami, které se mají ošetřovat.
Postup léčení je s výhodou založen na zavádění sloučeniny podle vynálezu na ošetřované místo. Například se hydrogel obsahující sloučeniny podle vynálezu může zavádět přímo na povrch 55 ošetřované tkáně, například při chirurgickém zásahu. S výhodou se hydrogel zavádí na žádané
-19CZ 296845 B6 intravaskulámí místo povlečením katétru, například balónkového katétru, a uvolněním do cévní stěny, s výhodou při angioplastice. Obzvláště je výhodné, jestliže se nasycený hydrogel zavádí na ošetřované místo balónkovým katétrem. Balónek může být opatřen ochranným obalem, neboť se tak minimalizuje vymývání léčiva po zavedení balónku do krevního řečiště s tím jak se katétr blíží cílové cévě.
Jiné provedení zahrnuje podávání sloučeniny podle vynálezu perfuzními balónky. Perfuzní balónky, které umožňují udržovat krevní průtok a tak snižovat nebezpečí ischémie myokardu, při nafouknutí balónku také umožňují místní uvolnění sloučeniny podle vynálezu za normálního tla10 ku po poměrně dlouhou dobu, delší než 20 minut, což je nutné pro optimální působení. Nebo se může používat kanálkového balónkového katétru („channelled balloon catheter“, viz Mansfield Medical, Boston Scientific Corp., Watertown, MÁ). Kanálkový balónkový katétr sestává z běžného balónku pokrytého vrstvou 24 perforovaných kanálků, které jsou perfundovány prostřednictvím na sobě nezávislých lumenů přídavným infuzním otvorem. V tomto ohleduje možno 15 použít různých typů balónkových katétrů, například zdvojené balónky, porézní balónky, mikroporézní balónky, kanálkové balónky, balónky přes stent a hydrogelový katétr, které jsou popsány vffdbiř^UReisšenÁ~ld)lÁ(jrÁrÁÁ/bU7IJaFdiolÁ237ÁtrÁr234~ažM2447~199Á)~^erarje^žBÁ uvedena jako odkazový materiál.
Použití perfuzního balónkového katétru je obzvláště výhodné, neboť se současně dosáhne udržení balónku nafouknutého po delší dobu se zachováním snadného pohybu a specifického umístění hydrogelu.
Vynález rovněž umožňuje přípravu farmaceutického prostředku obsahujícího sloučeninu podle 25 vynálezu a poloxamer, například Poloxamer 407, což je netoxický biokompatibilní polyol běžně obchodně dostupný (BASF, Parsippany, NJ).
Poloxamer napuštěný sloučeninou podle vynálezu se může ukládat přímo na povrch ošetřované tkáně, například při chirurgickém zásahu. Poloxamer má v podstatě stejné výhody jako hydrogel, 30 přičemž má nižší viskozitu.
Použití kanálkového balónkového katétru s poloxamerem napuštěným sloučeninou podle vynálezu je obzvláště výhodné, jelikož se udržuje balónek nafouknutý po delší dobu, přičemž se současně dosahuje snadnost pohybu a specifické umístění poloxameru.
Procentický obsah sloučeniny podle vynálezu ve farmaceutickém prostředku se může měnit podle vhodného dávkování. Je samozřejmé, že různé dávkovači formy se mohou podávat v přibližně stejné době. Používanou dávku stanoví lékař nebo kvalifikovaný zdravotnický personál a tato dávka závisí na žádaném terapeutickém působení, ňa metodě podání, na délce ošetřování a na 40 stavu pacienta. V případě dospělých jedinců je touto dávkou obecně přibližně 0,001 až přibližně mg/kg tělesné hmotnosti, s výhodou přibližně 0,001 až přibližně 5 mg/kg tělesné hmotnosti za den pro inhalování, přibližně 0,01 až přibližně 100 mg/kilogram tělesné hmotnosti, s výhodou přibližně 0,1 až přibližně 70 a především 0,5 až 10 mg/kg tělesné hmotnosti za den pro orální podání a přibližně 0,001 až přibližně 10 mg/kilogram tělesné hmotnosti, s výhodou přibližně 0,01 45 až přibližně 10 mg/kg tělesné hmotnosti za den pro intravenózní podání. V každém jednotlivém případě se dávka stanovuje podle charakteristik ošetřovaného pacienta, jako je jeho věk, hmotnost, obecný zdravotní stav a další faktory, které mohou být ovlivňovány sloučeninou podle vynálezu.
Sloučeniny a farmaceutické prostředky podle vynálezu se mohou podávat tak často, jak je to potřebné k dosažení žádaného terapeutického účinku. Někteří pacienti vykazují rychlou odezvu na vyšší nebo nižší dávky, přičemž pro ně může být adekvátní udržování nižšího dávkování. Pro jiné pacienty může být nutné dlouhodobé ošetřování jednou až čtyřmi dávkami za den podle fyziologických potřeb určitého pacienta. Obecně se účinná látka může podávat orálně jednou až 55 čtyřikrát denně. Pro jiné pacienty stačí jedna nebo dvě dávky za den.
-20CZ 296845 B6
Sloučeniny podle vynálezu se také mohou formulovat spolu s jinými účinnými látkami nebo zároveň s terapeutickými technikami zaměřenými na farmakologický stav, který se má zmírňovat podáním sloučeniny podle vynálezu, jak je dále podrobně vysvětleno.
Sloučeniny podle vynálezu se používají pro ošetřování restenózy po angioplastice za použití takových prostředků, jako je balónek, ablací nebo laserovou technikou. Sloučeniny podle vynálezu se požívají pro ošetřování restenózy po zavedení stentu do vaskulatury buď jako 1) primární ošetření vaskulámího bloku, nebo 2) v případě, kdy se při angioplastice používá prostředek selhávající v přístupu k artérii. Sloučeniny podle vynálezu se mohou podávat buď orálně, parenterálně, nebo topicky za použití speciálních zařízení nebo vhodně formulovaného povlaku na stentu.
Sloučeniny podle vynálezu se mohou používat pro ošetřování restenózy spolu s jakýmkoliv antikoagulantem, činidlem proti destičkám, antitrombotikem nebo profibrinolytickým činidlem. Pacienti se často současně ošetřují před intervenčními zásahy, v jejich průběhu nebo po nich činidly z uvedených skupin buď kvůli bezpečnému provedení intervenčního zásahu, nebo předcházení nepříznivého vytváření trombu. Jako některépříklady antikoagulántůj činiděl proti destičkám, antitrombotik nebo profíbrinolýtických činidel, je možno uvést jakékoliv formulace heparinu, nízkomolekulámích heparinů, pentasacharidů, fíbrinogených receptorových antagonistů, trombinových inhibitorů, inhibitorů faktoru Xa nebo inhibitorů faktoru Vila.
Sloučeniny podle vynálezu se mohou používat s jakýmikoliv činidly proti vysokému tlaku nebo s činidly regulujícími cholesterol nebo lipid při ošetřování restenózy nebo aterosklerózy, současně s ošetřováním vysokého krevního tlaku nebo aterosklerózy. Jako příklad některých prostředků vhodných pro ošetřování vysokého krevního tlaku je možno uvést sloučeniny následujících tříd: p-blokátory, ACE inhibitory, antagonisty vápníkových kanálků a alfa-receptorové antagonisty. Jako příklad některých prostředků vhodných pro ošetřování zvýšených hladin cholesterolu nebo pro řízení hladin lipidu je možno uvést sloučeniny známé jako HMGCoA reduktázové inhibitory a sloučeniny ze skupiny fibrátů.
Sloučeniny podle vynálezu se mohou používat pro ošetřování různých forem rakoviny, přičemž se aplikují buďto jako samotné, nebo společně se sloučeninami známými pro ošetřování rakoviny.
Sloučeniny podle vynálezu je možno rovněž kombinovat s alespoň jednou shora zmíněnou účinnou látkou k dosažení požadovaného účinku.
Příklady provedení vynálezu
Vynález bude v dalším blíže objasněn s pomocí konkrétních příkladů provedení, které jsou ovšem pouze ilustrativní a nijak neomezují rozsah předmětného vynálezu. Procenta jsou míněna vždy jako procenta hmotnostní, pokud není uvedeno jinak.
Příklad 1
2-(3-Fluorfenylamino)-6,7-diethoxychinoxalin
Podle tohoto postupu bylo použito 0,25 gramu (0,989 mmol) 2-chlor-6,7-diethoxychinoxalinu, ke kterému byly přidány 2 mililitry m-fluoranilinu. Reakční směs byla zahřívána přes noc v prostředí dusíku a udržována na teplotě 120 °C. Získaná směs byla zpracována chromatografíckým postupem (eluční činidlo dichlormethan/ethanol v poměru 30:1), čímž byl získán částečně vyčištěný produkt. Tato získaná pevná látka byla triturována s ethylacetátem, čímž bylo získáno
-21 CZ 296845 B6
0,175 gramu produktu v podobě hnědožluté pevné látky s výtěžkem 54,1% (o teplotě tání
193 °C).
Analýza pro C18H18N3O2F . 0,25 H2O vypočteno: C 65,15 H 5,62 N 12,66 nalezeno: C 65,30 H 5,30 N 12,41
Příklad 2
2-Anilin-6-methoxychinoxalinhydrochlorid
K 2-chlor-6-methoxychinoxalinu (0,93 g, 4,8 mmol) byl v prostředí argonu přidán anilin (1,3 ml, 14,3 mmol). Reakční směs byla zahříváním udržována na teplotě 120 °C po dobu dvou hodin a na teplotě 150 °C po dobu 1,5 hodiny. Reakční směs byla ochlazena, přičemž byl přidán dichlormethan. Získaná suspenze byla míchána, oranžová pevnálátkabylaodfiltrována, promyta směsí dichlormethanu a diethyletheru a intenzivně míchána ve vodě po dobu 40 minut, potom byla zfíltrována a promyta diethyletherem, čímž byla získána jasně žlutá pevná látka.
Následující sloučeniny byly připraveny podobným způsobem ze vhodných výchozích látek:
2-(3-karbamoylfenylamino)-6-methoxychinoxalin, teplota tání 247 °C;
analýza pro Ci6H14N4O2.0,25 H2O vypočteno: C 64,31 H 4,89 N 18,75 nalezeno: C 64,24 H 5,04 N 18,75;
2-(2-fluorfenylamino)-6,7-diethoxychinoxalin;
teplota tání 184 °C;
analýza pro Ci8H]8FN3O2 vypočteno: C 66,04 H 5,54 F 5,80 N 12,84 nalezeno: C 65,75 H 5,61 N 12,68;
2-(3-trifluormethylfenylamino)-6,7-diethoxychinoxalin;
teplota tání 158 °C;
analýza pro Ci9Hi8N4O2F3 vypočteno: C 60,47 H4,81 F 15,10N 11,14 nalezeno: C 60,27 H4,84 N 10,97;
-22CZ 296845 B6 (6-methoxychinoxalin-2-yl)-(3-methylfenyl)amin, teplota tání 133 až 135 °C, analýza pro Ci6H15N3O vypočteno: C 72,43 H 5,70 N 15,84 nalezeno: C 72,43 H 5,79 N 15,77;
o 6-methoxy-2-fenylaminochinoxalin, teplota tání 152 až 153 °C, analýza pro C]5Hi3N3O vypočteno: C 71,70 H5,2I N 16,72 nalezeno: C~71770*”H”5/r6*N 16,80;
2-anilin-6-ethoxychinoxalin, teplota tání 118 až 120 °C, analýza pro Ci6Hi5N3O . 0,63 H2O vypočteno: C 69,48 H 5,92 N 15,19 nalezeno: C 69,24 H 5,97 N 15,14;
2-(3-methoxyfenylamino)-6,7-diethoxychinoxalin, teplota tání 173 °C, analýza pro Ci9H21N3O3 vypočteno: C 67,24 H 6,24 N 12,38 nalezeno: C 67,02 H 6,23 N 12,21;
2-(4-fluorfenylamino)-6,7-diethoxychinoxalin, teplota tání 242 °C, analýza pro Ci8H18N3O2F . 0,5 H2O vypočteno: C 64,27 H5,69 N12,49 nalezeno: C 64,21 H 5,39 N 12,24;
2-fenylamino-6,7-diethoxychinoxalin, teplota tání 239 °C;
CZ 296845 B6
(6,7-dimethoxychinoxalin-2-yl)-(3-fluorfenyl)amin, teplota tání 99 až 100 °C, analýza pro C]6Hi4N3O2F
vypočteno: C 64,21 H4,71 F 6,35 N 14,04
nalezeno: C 64,35 H4,61 N 13,84;
2-(3-fluorfenylamino)-(6,7-diethoxychinoxalin, teplota tání 193 °C, analýza pro Ci8H18N3O2F . 0,25 H2O
vypočteno: C 65,15 H 5,62 N 12,66
nalezeno: C 65,30 H 5,30 N 12,41;
(3-bromfenyl)-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-yl)amin, teplota tání 197 až 198 °C, analýza pro C16Hi4BrN3O2
vypočteno: C 53,35 H 3,92 Br 22,18 N 11,67
nalezeno: C 53,39 H 3,82 NI 1,64;
6,7-dimethoxychinoxalin-2-yl)fenylamin;
teplota tání 88 až 90 °C, analýza pro Ci6Hi5N3O2
vypočteno: C 68,31 H 5,37 N 14,94
nalezeno: C 68,02 H 5,52 N 14,91;
(3-chlorfenyl)-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-yl)amin, teplota tání 187 až 188 °C, analýza pro C]8Hj4C1N3O2
vypočteno: C 60,86 H4,47 Cl 11,23 N 13,31
nalezeno: C 60,85 H4,59 N 13,26.
Příklad 3
2-Benzylamino-6,7-diethoxychinoxalin
Podle tohoto příkladu bylo použito 0,3 gramu (1,19 mmol) 2-chlor-6,7-diethoxychinoxalinu, ke kterému byly přidány 2 mililitry benzylaminu. Reakční směs byla zahřívánapřes noc a udržována v prostředí dusíku na teplotě 120 °C. Získaná směs byla rozdělena mezi dichlormethan a nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva byla zkoncentrována a zbytek byl zpracován chromatografíckou metodou (eluční činidlo dichlormethan/ethanol v poměru 30:1),
-24CZ 296845 B6 čímž bylo získáno 0,337 gramu produktu v podobě žluté pevné látky s výtěžkem 87,6% (o teplotě tání 136 °C).
Analýza pro C19H21N3O2 vypočteno: C 70,57 H 5,64 N 12,99 nalezeno: C 70,54 H 6,66 N 12,80.
Následující sloučeniny se připraví podobným způsobem ze vhodných výchozích látek:
(3-brombenzyl)-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-yl)amin, teplota tání 199 až 206 °C, analýza pro Ci7H16BrN3O2 vypočteno: C 54,56 H4,31 Br 21,35 N 11,23 nalezeno: C 49,90 H4,00 N 10,14;
benzyl-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-yl)amin, teplota tání 210 až 214 °C, analýza pro Ci7H17N3O2 vypočteno: C 69,14 H 5,80 N 14,23 nalezeno: C 61,78 H 5,47 N 12,64;
2-benzylamino-6,7-diethoxychinoxalin, teplota tání 136 °C, analýza pro C19H21N3O2 vypočteno: C 70,57 H 6,55 N 12,99 nalezeno: C 70,54 H 6,66 N 12,80.
Příklad 4
2-((R)-a-Methylbenzylamino)-6,7-diethoxychinoxalin
Podle tohoto postupu bylo použito 0,3 gramu (1,19 mmol) 2-chlor-6,7-diethoxychinoxalinu, ke kterému byly přidány 2 ml (R)-(+)-a-methylbenzylaminu. Reakční směs byla zahříváním udržovány po dobu tří dnů v prostředí dusíku na teplotě 120 °C. Získaná směs byla rozdělena mezi trichlormethan a nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva byla zkoncentrována a zbytek byl zpracován chromatografickou metodou (eluční činidlo dichlormethan/ethanol v poměru 30:1), čímž bylo získáno 0,118 g produktu v podobě žluté pevné látky s výtěžkem 29,4% (o teplotě tání 53 až 56 °C).
Analýza pro C20H23N3O2.0,25 H2O vypočteno: C 70,26 H 6,93 N 12,29 nalezeno: C 70,56 H 6,80 N 12,35.
-25 CZ 296845 B6
Následující sloučenina byla připravena podobným způsobem ze vhodných výchozích látek:
2-((S)-a-methylbenzylamino)-6,7-diethoxychinoxalin, teplota tání 55 až 58 °C;
Analýza pro C20H23N3O2.0,25 H2O vypočteno: C 70,26 H 6,93 N 12,29 nalezeno: C 70,49 H 6,89 N 12,23.
Příklad 5
2.7- Bis-cyklohexyloxy-6-methoxychinoxalin
Do dimethylformamidového roztoku (5 ml) hydridu sodného (0,32 g, 8 mmol) v prostředí argonu byl přidáván po kapkách cyklohexanol (0,7 ml, 6,7 mmol). Směs byla míchána po dobu 25 minut při teplotě místnosti a po částech byl potom přidáván 2-chlor-6,7-dimethoxychinoxalin. Reakční směs byla míchána po dobu 15 minut při teplotě místnosti, při teplotě 90 °C po dobu dvou hodin a při teplotě 110 °C po dobu jedné hodiny. Reakční směs byla ochlazena, potom byla přidána voda a směs byla rozdělena mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva byla promyta vodou a solankou, vysušena síranem hořečnatým a zbytek byl zpracován chromatografickou metodou (10 % ethylacetátu/hexany), čímž byla získána voskovitá bílá pevná látka (o teplotě tání 75 až 78 °C).
Analýza pro C21H28N2O3 vypočteno: C 70,76 H 7,92 N 7,86 nalezeno: C 70,81 H 7,79 N 7,70.
Následující sloučeniny se připraví podobným způsobem ze vhodných výchozích látek:
2-fenoxy-6-methoxychinoxalin, teplota tání 79 až 81 °C;
6.7- diethoxy-2-fenoxychinoxalin, teplota tání 130 až 131 °C.
Analýza pro C18H18N2O3 vypočteno: C 69,66 H 5,85 N 9,03 nalezeno: C 69,53 H 5,82 N 8,91.
Příklad 6
Cyklohexyl-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-ylmethyI)amm
Podle tohoto příkladu byl použit 0,067 M roztok 6,7-dimethoxy-2-chinoxalmkarboxaldehydu ve směsi methanolu a 1,2-dichlorethanu v poměru 2:1 (7,5 ml, 0,5 mmol), do kterého byl přidán cyklohexylamin (0,11 ml, 0,9 mmol). Reakční směs byla míchána po dobu přes noc při teplotě místnosti, načež byl přidán borhydrid sodný (0,038 g, 1 mmol) a vzniklá reakční směs byla pro
-26CZ 296845 B6 míchávána po dobu přes noc. Vzniklá reakční směs byla zkoncentrována a zbytek byl zpracován chromatografickou metodou (eluční činidlo 50 % ethylacetátu/hexany až přibližně 5 % methanolu v systému 50 % ethylacetátu/hexany). Získaný olej byl rozpuštěn ve směsi ethylacetátu a hexanů a zpracován chlorovodíkem v ethanolu. Získaný roztok byl zkoncentrován a pevná látka byla triturována s izopropanolem, čímž byla po vysušení ve vakuu při teplotě 60 °C získána bílá pevná látka (o teplotě tání 185 až 190 °C).
Analýza pro Q7H23N3O2. HC1 vypočteno: C 60,44 H 7,16 N 12,44 nalezeno: C 60,48 H 6,88 N 12,07.
Příklad 7
Cyklohexyl-(6-methoxy-7-morfolin-4-ylchinoxalin-2-yl)amin
Postup podle tohoto příkladu byl proveden upraveným způsobem metody popsané v publikaci Buchwald a kol. (J. Am. Chem. Soc. 118, str. 7215, 1996). Do toluenového roztoku 2-cyklohexylamino-6-methoxy-7-bromchinoxalinu (0,1 g, 0,3 mmol) v prostředí argonu byl přidán morfolin (0,1 g, 0,3 mmol), terc-butoxid sodný (0,04 g, 0,42 mmol), S-(-)-BINAP (katalyzátor, 0,001 g) a Pd(dbah)2 (katalyzátor, 0,001 g). Reakční směs byla zahříváním udržována na teplotě 80 °C po dobu přes noc. Získaná reakční směs byla ochlazena, zředěna diethyletherem, zfiltrována, zkoncentrována a zbytek byl zpracován chromatografickou metodou (eluční činidlo 50 % ethylacetátu/hexany až přibližně 5 % methanolu v systému 50 % ethylacetátu/hexany). Produkt byl překrystalován ze směsi ethylacetátu a hexanů, čímž byla ve dvou dávkách získána žlutá pevná látka (o teplotě tání 194 až 196 °C).
Analýza pro C19H26N4O2 vypočteno: C 66,64 H 7,65 N 16,36 nalezeno: C 66,60 H 7,60 N 16,51.
Příklad 8
3-Cyklohexyloxy-6,7-dimethoxychinolin
Do tetrahydrofuranového roztoku (30 ml) o teplotě 0 °C byl přidán 3-hydroxy-6,7-dimethoxychinolin (0,237 g, 1,15 mmol), cyklohexanol (0,347 g, 3,46 mmol) a trifenylfosfin (Ph3P) (0,908 g, 3,46 mmol). Po částech byl potom přidáván diethylazodikarboxylát až do chvíle, kdy si roztok podržoval temně červené zabarvení (0,663 g, 3,81 mmol). Po čtyřech hodinách byla reakční směs zkoncentrována á zbytek byl zpracován chromatografickou metodou (50 % ethylacetátu/hexany). Získaný produkt byl potom překrystalován ze směsi izopropanolu a hexanů a izolován ve formě hydrochloridové soli, čímž byla získána bílá pevná látka (o teplotě tání 229 až 232 °C; za rozkladu).
Příklad 9
2-Anilin-6-chinoxalinol
Způsobem.popsaným v publikaci Feutrill G. I a Mirrington R. N. (Tet. Lett. str. 1327, 1970) byl převeden arylmethylether na fenolový derivát. Do 2-anilino-6-methoxychinoxalinu (0,27 g, 1,07 mmol) v prostředí argonu v dimethylformamidu byla přidána sodná sůl ethanthiolu (0,19 g,
-27CZ 296845 B6 mmol). Získaná reakční směs byla zahříváním udržována po dobu přes noc na teplotě 110 °C. Získaná směs byla zkoncentrována a rozdělena mezi ethylacetát a vodu obsahující 5 % kyseliny vinné, takže hodnota pH vodné vrstvy byla přibližně 4. Organická vrstva byla promyta vodou (4x) a pak 2,5% roztokem hydroxidu sodného (4x). Zásadité vrstvy byly spojeny, spojený podíl byl promyt ethylacetátem (2x), znovu byl tento podíl okyselen 5% kyselinou vinnou a promyt se opakovanými dávkami ethylacetátu. Organické vrstvy byly spojeny a tento spojený podíl byl promyt solankou, vysušen (síranem sodným) a zkoncentrován. Získaná pevná látka byla podrobena chromatografickému zpracování (50 % ethylacetátu/hexany). Analytický vzorek byl získán triturováním získaného produktu s diethyletherem ve formě žlutého prášku (o teplotě tání 211 až 213 °C).
Analýza pro Ci4HnN3O vypočteno: C 70,88 H 4,67 N 17,71 nalezeno: C 70,64 H4,85 N 17,58.
Příklad 10
Fenyl-[6-(tetrahydrofuran)-3-(R)-yloxy)chinoxalm-2-ylamm
Do tetrahydrofuranového roztoku o teplotě 0 °C v prostředí argonu byl přidán 2-anilino-6chinoxalinol (0,23 g, 0,97 mmol), (S)-(+)-3-hydroxytetrahydrofuran (0,086 ml, 1,3 mmol) a trifenylfosfin (0,31 g, 1,2 mmol). Po částech byl přidán DEAD (0,18 ml, 1,2 mmol). Reakční směs byla ponechána ohřát na teplotu místnosti a míchána po dobu 1,5 hodiny. Získaná směs byla potom rozdělena mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva byla promyta vodou, solankou, vysušena (síranem sodným) a zkoncentrována. Získaný žlutý olej byl zpracován chromatografíckou metodou (50 % ethylacetátu/hexany) a produkt byl vložen do systému diethylether/izopropanol (IPA). Po kapkách byl potom přidán roztok chlorovodíkové kyseliny v diethyletheru a získaný červenooranžový prášek byl vysušen ve vakuu. Prášek byl potom převede na volnou bázi mícháním v methanolu a promytím (3x vodou a 5x methanolem) bazickou ionexovou pryskyřicí. Směs byla promíchávána po dobu 30 minut, zfiltrována, zkoncentrována a překrystalována ze směsi ethylacetátu a hexanů, čímž byl získán ve dvou dávkách produkt (o teplotě tání 173 až 175 °C).
Analýza pro Ci8Hi7N3O2 vypočteno: C 70,35 H 5,57 N 13,67 nalezeno: C 70,19 H 5,60 N 13,66.
Příklad 11
2-Anilino-6-izopropoxychinoxalinhydrochlorid
Do hydridu sodného (0,033 g, 0,84 mmol) v prostředí argonu byl přidán 1 ml dimethylformamidu. Potom byl po částech přidán 2-anilin-6-chinoxalinol (0,1 g, 0,42 mmol) v 1,5 ml dimethylformamidu. Po 30 minutách byl přidán po kapkách 2-brompropan a roztok byl udržován zahříváním na teplotě 50 °C po dobu 1,5 hodiny. Do ochlazené reakční směsi byla přidána voda a směs byla rozdělena mezi ethylacetátu a vodu, promyta vodou (3x), solankou, vysušena (síranem sodným) a zkoncentrována. Zbytek byl zpracován chromatografíckou metodou (30 % ethylacetátu/hexany), čímž bylo získáno 0,05 g dialkylovaného produktu a 0,1 g 2-anilin-6-izopropoxychinoxalinu. Analytický vzorek hydrochloridové soli byl získán přidáním systému IPA/HC1 do diethyletherizopropanolového roztoku volné báze, čímž byla získána hydrochloridová sůl (o teplotě tání 205 až 210 °C za rozkladu).
-28CZ 296845 B6
Analýza pro Ci7Hi7N3O . HC1 vypočteno: C 64,65 H 5,74 N 13,31 nalezeno: C 64,51 H 5,90 N 13,09.
Příklad 12
3-Cyklohexyloxy-6,7-dimethoxychinoxalin-1 -oxid
Směs 2-cyklohexyloxy-6,7-dimethoxychinoxalinu (110 mg, 0,38 mmol) a meta-chlorbenzoové peroxykyseliny (70%, 113 mg, 0,46 mmol), v 10 ml methylenchloridu byla promíchávána při teplotě místnosti po dobu jednoho dne. Roztok byl zfiltrován a zkoncentrován a zbytek byl zpracován chromatografickým postupem na silikagelu (20 % ethylacetátu/hexan) za získání požadovaného produktu (o teplotě tání 167 až 169 °C). Podobným způsobem byl připraven trans-4(6,7-dimethoxy-4-oxy-chinoxalin-2-ylamino)cyklohexanol (o teplotě tání 220 až 222 °C).
Analýza pro Ci6H2]N3O4.0,2 H2O vypočteno: C 59,42 H 6,69 N 12,99 nalezeno: C 59,43 H 6,64 N 12,95.
Způsob přípravy meziproduktů
Příprava 1
4-Brom-5-methoxybenzen-l,2-diamindihydrochlorid
Do roztoku 5-brom-4-methoxy-2-nitrofenylaminu (2,5 g, 10 mmol) v ethylacetátu (50 ml) v prostředí argonu bylo přidáno 5% paladium na uhlí (0,5 g), Reakční směs byla hydrogenována za tlaku 345 kPa po dobu jedné hodiny. Získaná reakční směs byla zfiltrována přes Celíte do systému kyselina chlorovodíková/izopropanol/ethylacetát a filtrační vrstva byla promyta dalším podílem ethylacetátu. Vzniklá sraženina byla odfiltrována, Čímž byla získána bílá pevná látka.
Příprava 2
7-Brom-6-methoxychinoxalin-2-ol a 6-brom-7-methoxychinoxalin-2-ol
Do methanolu (15 ml) v prostředí argonu byly přidány pelety hydroxidu sodného rozdrobené ve formě prášku (0,86 g, 21 mmol) a 4-brom-5-methoxybenzen-l,2-diamindihydrochlorid (2,7 g, 9,3 mmol). Reakční směs byla promíchávána po dobu 10 minut a ktéto směsi byl po částech přidán roztok 45% ethylglyoxylátu v toluenu (2,7 g, 12 mmol). Tato reakční směs byla zahřívána pod zpětným chladičem při teplotě varu po dobu jedné hodiny, načež byla ochlazena. Potom byla přidána voda a získaná suspenze byla zfiltrována. Získaná pevná látka byla postupně promyta vodou, methanolem, izopropanolem a diethyletherem, čímž byl získán žlutý prášek.
Příprava 3
7-Brom-2-chlor-6-methoxychinoxalin a 6-brom-2-chlor-7-methoxychinoxalin
Do směsi 7-brom-6-methoxychinoxalin-2-olu a 6-brom-7-methoxychinoxalin-2-olu (1 g, 3,9 mmol) byl přidán oxychlorid fosforečný (5 ml). Získaná reakční směs byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu jedné hodiny, načež byla nalita do ledové vody,
-29CZ 296845 B6 zfíltrována a promyta vodou, čímž byla získána světlá tříslově zbarvená pevná látka. Poměr
7-brom-2-chlor-6-methoxychinoxalinu ke 6-brom-2-chlor-7-methoxychinoxalinu byl přibližně 7:1, zjištěno metodou 'H NMR.
Příprava 4
5-Chlor—4-methoxy-2-nitroanilin
Podle tohoto postupu byl do roztoku N-(5-chlor-4-methoxy-2-nitrofenyl)acetamidu (2 g, 8,2 mmol) v 5N kyselině chlorovodíkové (20 ml) přidán 1,4-dioxan (10 ml) a získaná směs byla promíchávána při teplotě 60 °C po dobu 1,5 hodiny. Získaná reakční směs byla zkoncentrována a rozdělena mezi ethylacetát a 2N roztok hydroxidu sodného. Vodné vrstvy byly spojeny a tento spojený podíl byl promyt ethylacetátem (3x), solankou, vysušen (síranem sodným), adsorbován na silikagelu a zpracován chromatografíckou metodou (70 % ethylacetátu/hexany), čímž byl získán oranžový prášek.
Příprava 5
4-Chlor-5-methoxybenzen-1,2-diamindihydrochlorid
Do roztoku ethylacetátu (25 ml) a 5-chlor-4—methoxy-2-mtrofenylammu (1,6 g, 7,9 mmol) bylo v prostředí argonu přidáno 5% palladium na uhlí (0,5 g). Získaná reakční směs byla hydrogenována za tlaku 345 kPa po dobu jedné hodiny. Tato reakční směs byla zfíltrována v prostředí dusíku přes Celíte do systému IN kyselina chlorovodíková/diethylether v ethylacetátu, přičemž filtrační vrstva byla promyta dalším podílem ethylacetátu. Sraženina byla odfiltrována, čímž byla získána bílá pevná látka.
Příprava 6
7-Chlor-6-methoxychinoxalin-2-ol a 6-chlor-7-methoxychinoxalin-2-ol
Do roztoku 4-chlor-5-methoxybenzen-l,2-diamindihydrochloridu (1,8 g, 7,2 mmol) v ethanolu (15 ml) v prostředí argonu byl přidán TEA (2,5 ml, 18 mmol) o teplotě 0 °C. Získaná reakční směs byla promíchávána po dobu 20 minut, načež byl po částech přidán roztok 45% ethylglyoxalátu v toluenu (2,1 g, 9,3 mmol). Tato reakční směs byla ohřátá na teplotu místnosti, zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 1,5 hodiny a potom ochlazena, načež byla přidána voda a získaná suspenze byla zfíltrována. Získaná pevná látka byla postupně promyta vodou, izopropanolem a diethyletherem, čímž byl získán světle žlutý prášek. Produkt byl několikrát azeotropicky destilován s toluenem a před použitím byl vysušen ve vakuu.
Příprava 7
2,7-Dichlor-6-měthoxychinoxalin a 2,6-dichlor-7-methoxychinoxalin
Do směsi 7-chlor-6-methoxychinoxalin-2-olu a 6-chlor-7-methoxychinoxalin-2-olu (1 g, 4,7 mmol) byl za použití trubice s chloridem vápenatým přidán oxychlorid fosforečný (5 ml). Získaná reakční směs byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 30 minut, načež byla nalita do studeného nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, zfíltrována a promyta vodou, čímž byla získána pevná látka. Poměr 2,7-dichlor-6-methoxychinoxalinu ke 2,6-dichlor-7-methoxychinoxalinu byl přibližně 6:1; zjištěno metodou ’H NMR.
Sloučeniny podle vynálezu vykazují výrazné terapeutické působení jestliže se testují známými metodami popsanými v literatuře, přičemž vykazují farmakologickou aktivitu pro lidi i jiné savce. V dalším popisu jsou uvedeny výsledky testů in vitro a in vivo pro charakteristické sloučeniny podle vynálezu.
-30CZ 296845 B6
Příprava farmaceutických prostředků a farmakologické testy
Sloučeniny podle vynálezu vykazují významnou aktivitu jako proteinové tyrosinkinázové inhibitory, přičemž mají terapeutickou hodnotu jako činidla bránící proliferaci buněk při léčení určitých stavů jako je lupénka, ateroskleróza a potíže při restenóze. Sloučeniny podle vynálezu modulují a/nebo inhibují podněty a/nebo proliferaci buněk a/nebo produkci matrice a/nebo chemotaxi a/nebo zánětlivou odezvu buněk a může se jich používat pro prevenci nebo oddálení výskytu nebo zvrácení takovýchto stavů nebo pro jiná léčení.
Ke stanovení účinnosti sloučenin podle vynálezu se používají farmakologické testy dále popsané, které jsou v tomto oboru všeobecně akceptovány a které jsou vhodné pro porovnávání farmakologické aktivity v případě aplikace u savců. Sloučeniny podle vynálezu se podrobují různým testům a výsledky se korigují na mediátorovou aktivitu se zřetelem na diferenciaci buněk. Výsledky testů poskytují odborníkům pracujícím v daném oboru dostatečné informace o farmakologických a medicinálně chemických vlastnostech pro stanovení parametrů použití studovaných sloučenin pro terapeutické účely.
1. PDGF-R tyrosinkinázový autofosforylační ELISA test
Test byl prováděn způsobem popsaným v publikaci Dolle a kol. (J. Med. Chem. 37, str. 2627, 1994) avšak za použití buněčných lyzátů získaných z buněk lidského aortového hladkého svalstva (HAMSC), jak dále popsáno.
2. Obecný postup testu na mitogenezi (a) Buněčná kultura
Buňky lidského aortového hladkého svalstva (pasáž 4 až 9) se vnesou na 96-jamkové plato v růstovém prostředí v množství 6000 buněk/jamku a nechají se růst dva až tři dny. Při přibližně 85% slinutí se růst buněk zastaví médiem neobsahujícím sérum (SFM).
(b) Test na mitogenezi
Médium se odstraní 24 hodin po odebrání séra a nahradí se systémem testovaná sloučenina/nosič v SEM (200 μΐ/jamku). Sloučeniny se solubilizují v buněčné kultuře DMSO ve množství 10 mM a další ředění se provede v SFM.
Po 30 minutách předinkubace provedené s danou sloučeninou se buňky stimulují PDGF v množství 10 ng/ml. Stanovení se provede duplicitně se stimulovanými a s nestimulovanými jamkami pro každou koncentraci sloučeniny. Po čtyřech hodinách se přidá 1 pCi3H thimidinu na jamku.
Kultivace se ukončí 24 hodin po přidání růstového faktoru. Buňky se ošetří trypsinem a shromáždí se na filtrační vrstvě za použití automatizovaného zařízení pro oddělení buněk (Wallac MachII96). Filtrační vrstva se vyhodnotí na scintilačním čítači (Wallac Betaplate) ke stanovení značené začleněné DNA.
3. Testy chemotaxe
Buňky lidského aortového hladkého svalstva (HASMC) z počátečních pasáží se získají z ATCC. Buňky se nechají růst v Clonetics SmGM 3 SingleQuots (použije se médium a buňky z pasáže 4 až 10). Při 80% slinutí se do prostředí přidá fluorescenční sonda, calcein AM (5mM, molekulární sonda) a buňky se inkubují po dobu 30 minut. Po promytí HEPES pufrovanou solankou se buňky zpracují trypsinem a neutralizují se MCDB 131 pufřem (Gibco) obsahujícím 0,1 % BSA, lOmM glutaminu a 10 % fetálního bovinního séra. Po odstředění se buňky promyjí několikrát
-31 CZ 296845 B6 a znova se suspendují v témže pufru bez fetálního bovinního séra obsahujícím 30 000 buněk/50 ml. Buňky se inkubují s různými koncentracemi sloučenin podle vynálezu (konečná
DMSO koncentrace je 1%) po dobu 30 minut při teplotě 37 °C. Pro testování chemotaxe se používá 96-jamkových Boydenových komůrek (Neuroprobe lne.) a polykarbonátové membrány s průměrem pórů 8 mm (Poretics, CA). Membrána je povlečena kolagenem (Sigma C3657,
0,1 mg/ml). PDGF-ββ (3 ng/ml) v pufru se sloučeninou obecného vzorce I a bez ní se umístí do nižší komůrky. Buňky (30000) s inhibitorem a bez inhibitoru se umístí do horní komůrky. Buňky se inkubují po dobu čtyř hodin. Filtrační membrána se odstraní a buňky na horní straně membrány se odstraní. Po usušení se stanovuje fluorescence za použití zařízení Cytofluor II (Millipore) ío při excitační/emisí délce vln 485/530 nm. Při každém testu se posuzuje střední migrace buněk ze šesti pokusů. Procentová inhibice se stanovuje z DMSO zpracovaných kontrolních hodnot. Z pěti bodů inhibice závislé na koncentraci se vypočte hodnota IC50. Výsledky se udávají jako průměr z těchto pěti zkoušek ± SEM.
4. Čištění EGF receptoru
Čištění EGF receptoru se provede způsobem, který popsali Yarden a Schlessinger. Buňky A431 se nechají růst v baňkách 80 cm2 do slinutí (2 x 107 buněk na baňku). Buňky se promyjí dvakrát PBS a shromáždí se sPBS obsahujícím 11,0 mmol EDTA (jedna hodina při teplotě 37 °C) a odstřeďují se při 600 g po dobu 10 minut. Buňky se solubilizují v 1 ml (na 2 x 107 buněk) studeného solubilizačního pufru (50 mmol, pufr Hepes, hodnota pH 7,6, 1% Triton X-100,
150 mmol chloridu sodného, 5 mmol EGTA, 1 mmol PMSF, 50 mg/ml aprotininu, 25 mmol benzamidu, 5 mg/ml leupepticu a 10 mg/ml sojového trypsinového inhibitoru) po dobu 20 minut při teplotě 4 °C. Odstřeďování se provádí při 100 000 g po dobu 30 minut, supematant se vnese na WGA-agarózový sloupec (100 ml náplňové pryskyřice na 2 x 107 buněk) a protřepává se po dobu dvou hodin při teplotě 4 °C. Neabsorbovaný materiál se odstraní a pryskyřice se promyje dvakrát pufrem HTN (50 mmol Hepes, hodnota pH 7,6, 1% Triton X-100, 150 mmol chloridu sodného), dvakrát pufrem HTN obsahujícím IN chlorid sodný a dvakrát pufrem HTNG (50 mmol Hepes, hodnota pH 7,6, 1% Triton X-100, 150 mmol chloridu sodného a 10 % glyce30 rolu). Receptor EGF se eluuje po částech s pufrem HTNG obsahujícím 0,5 M A-acetyl-Dglukosaminu (200 ml na 2 x 107 buněk). Eluovaný materiál se uloží v alikvótních podílech při teplotě -70 °C a před použitím se zředí pufrem TMTNG (50 mmol Tris-Mes pufru, hodnota pH 7,6, 1% Triton X-100, 150 mmol chloridu sodného, 10 % glycerolu).
5. Inhibice EGF-R autofosforylace
Buňky A431 se nechají růst do slinutí ve tkáňových kultivačních miskách povlečených lidským fibronektinem. Promyjí se dvakrát ledově chladným PBS, buňky se lyžují přidáním 500ml/misku lýzového pufru (50 mmol pufru Hepes, hodnota pH 7,5, 150 mmol chloridu sodného, 1,5 mmol 40 chloridu hořečnatého, 1 mmol EGTA, 10 % glycerolu, 1% Triton X-100, 1 mmol PNSF, mg/ml aprotininu, 1 mg/ml leupeptinu) a inkubují se po dobu 5 minut při teplotě 4 °C. Po stimulaci EGF (500 mg/ml, 10 minut při teplotě 37 °C) se provede imunoprecipitační reakce s EGF-R (Ab 108) a autofosfóřylační reakce vzorku (50 ml podíly, 3 mCi [g~* 20 * * * * 25 * * * * 30 * 32P]ATP) v přítomnosti 2 nebo 10 mM sloučeniny podle vynálezu po dobu dvou minut při teplotě 4 °C. Reakce se 45 ukončí přidáním horkého elektroforézního vzorkového pufru. Analýza SDA-PAGE (7,5 % eis) je následovaná autoradiografíí a reakce se kvantifikuje denziometricky na rentgenovém filmu.
(a) Buněčná kultura
Buňky označované HER 14 a K721A se připraví transfektováním NIH3T3 buněk (klon 2.2) (od C. Fryling, NC1, NIH), které jsou prosty endogenním EGF-receptorů s cDNA konstrukty EGFreceptoru nebo mutantu EGF-receptoru divokého typu prostého tyrosinkinázové aktivity (přičemž Lys 721 v místě vazby ATP je nahrazen zbytkem Ala). Všechny buňky se nechají růst v DMEM s 10 % telecího zárodečného séra (Hyclone, Logan, Utah).
-32CZ 296845 B6
6. Selektivita se zřetelem na PKA a PKC se stanovuje za použití komerčních kitů (a) Kolorimetrický PKA testovací kit Pierce, Spinzyme Formát Protokol:
PKA enzym (hovězí srdce) 1 U/testovací zkumavka substrátový peptid Kemptid (značený barvivém) minut @ 30 °C absorbance při 570 nm.
(b) Kolorimetrický PKC testovací kit Pierce, Spinzyme Formát Protokol:
PKC enzym (krysí mozek) 1 U/testovací zkumavka substrátový peptid Neurogranin (značený barvivém) _____3O.minut@3O°C_________________________________________________________________ absorbance při 570 nm.
7. Měření inhibiční aktivity P56Ick tyrosinkinázy
Inhibiční aktivita P56lck tyrosinkinázy se stanoví postupem popsaným v patentu Spojených států .20 amerických US 5 714 493.
Alternativně se inhibiční aktivita P56lck tyrosinkinázy stanoví následujícím způsobem. Substrát (substrát obsahující tyrosin, Βίοΐ-(β Ala)3-Lys-Val-Glu-Lys-Ile-Gly-Glu-Gly-Thr-Tyr-GluVal-Val-Tyr-Lys(NH2) označovaný p56lck, 1 μΜ) se nejdříve fosforyluje v přítomnosti nebo v nepřítomnosti dané koncentrace sloučeniny podle vynálezu daným množstvím enzymu (enzym se produkuje expresí P56lck genu do kvasnicového konstruktu), zbaví se klonovaných kvasnic (čištění enzymu se provádí o sobě známými způsoby) v přítomnosti ATP (10 μΜ), chloridu horečnatého (2,5 mM), chloridu manganatého (2,5 mM), chloridu sodného (25 mM), DTT (0,4 mM) v Hepes 50 mM, hodnota pH 7,5, po dobu 10 minut při teplotě okolí. Reakční objem je • 30 celkem 50 μΐ a reakce se provede na černém 96-jamkovém fluoroplatu. Reakce se ukončí přidáním 150 μΐ ukončovacího pufru (100 mM Hepes, hodnota pH 7,5, fluorid draselný 400 mM, EDTA 133 mM, BSA lg/1) obsahujícím selektovanou antityrosinovou protilátku značenou Europium kryptátem (PY20-K) v množství 0,8 pg/ml a streptavidinem značeným allopykokyaninem (XL665) v množství 4 pg/ml. Značení streptavidinu a antityrosinové protilátky bylo prove35 děno Cis-Bio Intemational (Francie). Směs se vyhodnotí za použití čítače Packard Discovery, který je schopen měřit časový homogenní fluorescenční transfer (excitace při 337 nm, odečet při 620 mn a 665 nm). Poměr 665 nm signál/620 nm signál je mírou koncentrace fosforylovaného tyrosinu. Kontrolní test se provede náhradou enzymu pufrem. Specifický signál je rozdíl mezi poměrem získaným bez inhibitoru a poměrem získaným při kontrolním testu. Vypočte se procen40 to specifického signálu. Hodnota IC50 se vypočte s 10 koncentracemi inhibitoru v duplicitní zkoušce za použití Xlfit soft. Referenční sloučeninou je staurosporin (Sigma), který vykazuje inhibici IC50 30 ± 6nM (n=20).
Výsledky, získané podle shora uvedených způsobů potvrdily, že sloučeniny podle vynálezu mají
PDGF receptorové proteintyrosinkinázové inhibiční vlastnosti nebo P56lck tyrosinkinázové inhibiční vlastnosti a jsou proto terapeuticky hodnotné. Shora uvedené farmakologické testy se mohou použít ke stanovení dávky a způsobu podávání pro určité terapeutické zásahy.
Předmětný vynález je možno využít v jiných specifických formách, aniž by to znamenalo odchý50 lení se od podstaty řešení podle tohoto vynálezu.

Claims (20)

  1. 5 1. Derivát chinolinu a chinoxalinu obecného vzorce I:
    ZoR2 ve kterém:
    Ria a R)b navzájem na sobě nezávisle každý jednotlivě znamenají nižší alkoxyskupinu obsahující ίο 1 až 3 atomy uhlíku,
    Rlc znamená atom vodíku,
    R2 znamená R3-substituovanou fenylovou skupinu, a 5
    R3 znamená atom vodíku, para-fluor nebo meta-halogen,
    Za znamená N nebo CH, a
    20 Zb znamená NH nebo O, nebo N-oxid, hydrát, solvát, nebo sůl odvozená od této sloučeniny.
  2. 2. Derivát chinolinu a chinoxalinu podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém Rla a Rlb 25 navzájem na sobě nezávisle každý jednotlivě znamenají methoxyskupinu nebo ethoxyskupinu.
  3. 3. Derivát chinolinu a chinoxalinu podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém R3 znamená atom vodíku nebo meta-fluor, meta-chlor nebo meta-brom.
    30
  4. 4. Derivát chinolinu a chinoxalinu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde Za znamená N.
  5. 5. Derivát chinolinu a chinoxalinu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde Za znamená skupinu CH.
    35 6. Derivát chinolinu a chinoxalinu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde Zb znamená NH.
    7. Derivát chinolinu a chinoxalinu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde Zb znamená O.
    8. Derivát chinolinu a chinoxalinu podle nároku 1 obecného vzorce I, vybraný ze souboru zahr-
    40 nujícího
  6. 6,7-diethoxy-2-fenoxychinoxalin,
    2-fenylamino-6,7-diethoxychinoxalin, (6,7-dimethoxychinoxalin-2-yl)-(3-fluorfenyl)amm,
    -34CZ 296845 B6
    2-(3-fluorfenylamino)-6,7-diethoxychinoxalin, (3-bromfenyl)-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-yl)amin, (6,7-dimethoxychinoxalin-2-yl)fenylamin a (3-chlorfenyl)-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-yl)amin, nebo
    N-oxid, hydrát, solvát nebo farmaceuticky přijatelnou sůl odvozenou od této sloučeniny.
  7. 9. Derivát chinolinu a chinoxalinu vybraný ze souboru zahrnujícího:
    2-anilin-6-chinoxalinol,
    2-((R)-a-methylbenzylamino)-6,7-diethoxychinoxalin,_________________________________
    6-anilino-6-izopropoxychinoxalin,
    2-fenoxy-6-methoxychinoxalin (3-brombenzyl)-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-yl)amin,
    2-(3-karbamoylfenylamino)-6-methoxychinoxalin,
    2-(2-fluorfenylamino)-6,7-<iiethoxychinoxalin,
    2-(3-trifluormethylfenylamino)-6,7-diethoxychinoxalin, fenyl-[6-(tetrahydrofuran-3 (R)-yloxy)chinoxalin-2-yl] amin benzyl-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-yl)amin,
    2-((S)-a-methylbenzylamino)-6,7-diethoxychinoxalin,
    2-benzylamino-6,7-diethoxychinoxalin, (6-methoxychinoxalin-2-yl)-(3-methylfenyl)amin,
    6-methoxy-2-fenylaminochinoxalin,
    2-anilin-6-ethoxychinoxalin,
    2-(3-methoxyfenylamino)-6,7-diethoxychinoxalin,
    2-(4-fluorfenylamino)-6,7-diethoxychinoxalin, nebo N-oxid, hydrát, solvát nebo farmaceuticky přijatelnou sůl odvozenou od této sloučeniny.
  8. 10. Derivát chinolinu a chinoxalinu podle nároku 8 obecného vzorce I, kterým je: (6,7-dimethoxychinoxalin-2-yl)-(3-fluorfenyl)amin, nebo N-oxid, hydrát, solvát, nebo farmaceuticky přijatelná sůl odvozená od této sloučeniny.
    -35 CZ 296845 B6
  9. 11. Derivát chinolinu a chinoxalinu podle nároku 8 obecného vzorce I, kterým je:
    (3-bromfenyl)-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-yl)amin nebo N-oxid, hydrát, solvát, nebo farmaceuticky přijatelná sůl odvozená od této sloučeniny.
  10. 12. Derivát chinolinu a chinoxalinu podle nároku 8 obecného vzorce I, kterým je:
    (3-chlorfenyl)-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-yl)amin nebo N-oxid, hydrát, solvát nebo farmaceuticky přijatelnou sůl odvozenou od této sloučeniny.
  11. 13. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I podle nároku 1 a farmaceuticky přijatelný nosič.
  12. 14. Derivát chinolinu a chinoxalinu nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl podle nároku 1 obec15 ného vzorce I jako léčivo pro inhibování buněčné proliferace, diferenciace nebo uvolňování ______mediátoru v případě jedinců s poruchami buněčné proliferace a/nebo diferenciace a/nebo uvolňo- vání mediátoru.
  13. 15. Derivát chinolinu a chinoxalinu nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl podle nároku 1 obec-
    20 ného vzorce I jako léčivo pro ošetřování jedinců s patologií spojenou s hyperproliferativní poruchou.
  14. 16. Derivát chinolinu a chinoxalinu nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl podle nároku 1 obecného vzorce I jako léčivo pro ošetřování restenózy.
  15. 17. Derivát chinolinu a chinoxalinu nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl podle nároku 1 obecného vzorce I jako léčivo pro ošetřování zánětů.
  16. 18. Derivát chinolinu a chinoxalinu nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl podle nároku 1 jako 30 léčivo podávané ve formě povlaku na stentů.
  17. 19. Derivát chinolinu a chinoxalinu nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl podle nároku 1 jako léčivo pro ošetřování patologií spojených s hyperproliferativní poruchou jako je rakovina citlivá na ošetření inhibicí PDGF tyrosinkinázy.
  18. 20. Derivát chinolinu a chinoxalinu nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl podle nároku 1 jako léčivo pro ošetřování rakoviny mozku, vaječníků, tlustého střeva, prostaty, plic, Kaposiho sarkomu nebo maligního melanomu.
    40
  19. 21. Derivát chinolinu a chinoxalinu nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl podle nároku 1 jako léčivo pro ošetřování leukemie, rakoviny, glioblastomu, lupénky, zánětlivého onemocnění, onemocnění kostí, fibrotického onemocnění, artritidy, fibrózy plic, ledvin, nebo jater, atherosklerozy nebo restenózy vyskytující se při angióplastice koronárních, femorálních nebo ledvinových árterií.
  20. 22. Derivát chinolinu a chinoxalinu nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl podle nároku 1 jako léčivo pro ošetřování rheumatické arthritis, roztroušené sklerózy, systemického lupus erythromatosus, potíží štěp-hostitel, zánětlivého onemocnění střev nebo pankreasu.
CZ0418099A 1997-05-28 1998-05-28 Derivát chinolinu a chinoxalinu, farmaceutický prostredek obsahující tento derivát a pouzití CZ296845B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US86445597A 1997-05-28 1997-05-28
US97261497A 1997-11-18 1997-11-18

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ418099A3 CZ418099A3 (cs) 2000-05-17
CZ296845B6 true CZ296845B6 (cs) 2006-07-12

Family

ID=27127839

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ0415899A CZ298521B6 (cs) 1997-05-28 1998-05-28 Derivát chinolinu a chinoxalinu, farmaceutický prostredek obsahující tuto slouceninu a použití tétoslouceniny
CZ0418099A CZ296845B6 (cs) 1997-05-28 1998-05-28 Derivát chinolinu a chinoxalinu, farmaceutický prostredek obsahující tento derivát a pouzití
CZ0417999A CZ298490B6 (cs) 1997-05-28 1998-05-28 Chinolinová a chinoxalinová sloucenina, farmaceutický prostredek obsahující tuto slouceninu, použití této slouceniny a zpusob inhibování aktivity PDGF tyrosin­kinázy in vitro

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ0415899A CZ298521B6 (cs) 1997-05-28 1998-05-28 Derivát chinolinu a chinoxalinu, farmaceutický prostredek obsahující tuto slouceninu a použití tétoslouceniny

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ0417999A CZ298490B6 (cs) 1997-05-28 1998-05-28 Chinolinová a chinoxalinová sloucenina, farmaceutický prostredek obsahující tuto slouceninu, použití této slouceniny a zpusob inhibování aktivity PDGF tyrosin­kinázy in vitro

Country Status (26)

Country Link
EP (3) EP1001945B1 (cs)
JP (3) JP2002513417A (cs)
KR (2) KR100440756B1 (cs)
CN (3) CN1140516C (cs)
AP (3) AP1554A (cs)
AT (3) ATE286886T1 (cs)
AU (3) AU747026B2 (cs)
BG (3) BG64419B1 (cs)
BR (3) BR9809172A (cs)
CA (3) CA2291750A1 (cs)
CZ (3) CZ298521B6 (cs)
DE (3) DE69842151D1 (cs)
DK (1) DK0991628T3 (cs)
EA (4) EA008136B1 (cs)
ES (1) ES2235331T3 (cs)
HK (1) HK1028042A1 (cs)
HU (2) HUP0004807A3 (cs)
IL (3) IL133009A0 (cs)
NO (3) NO323721B1 (cs)
OA (3) OA11222A (cs)
PL (3) PL194980B1 (cs)
PT (1) PT991628E (cs)
SI (1) SI0991628T1 (cs)
SK (4) SK158199A3 (cs)
UA (1) UA57790C2 (cs)
WO (3) WO1998054158A1 (cs)

Families Citing this family (66)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6245760B1 (en) * 1997-05-28 2001-06-12 Aventis Pharmaceuticals Products, Inc Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or p56lck tyrosine kinases
CA2291750A1 (en) * 1997-05-28 1998-12-03 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or p56lck tyrosine kinases
US6180632B1 (en) * 1997-05-28 2001-01-30 Aventis Pharmaceuticals Products Inc. Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or p56lck tyrosine kinases
US6159978A (en) * 1997-05-28 2000-12-12 Aventis Pharmaceuticals Product, Inc. Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or p56lck tyrosine kinases
GB9904103D0 (en) 1999-02-24 1999-04-14 Zeneca Ltd Quinoline derivatives
US6506769B2 (en) 1999-10-06 2003-01-14 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds useful as inhibitors of tyrosine kinases
US7101869B2 (en) 1999-11-30 2006-09-05 Pfizer Inc. 2,4-diaminopyrimidine compounds useful as immunosuppressants
MXPA03001306A (es) 2000-08-11 2003-10-15 Boehringer Ingelheim Pharma Compuestos heterociclicos utiles como inhibidores de las quinasas de tirosina.
PL209872B1 (pl) 2002-03-27 2011-10-31 Glaxo Group Ltd Pochodna chinolinowa, sposób jej wytwarzania i jej zastosowanie oraz zawierająca ją farmaceutyczna kompozycja
DE10237423A1 (de) * 2002-08-16 2004-02-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verwendung von LCK-Inhibitoren für die Behandlung von immunologischen Erkrankungen
US20050043233A1 (en) * 2003-04-29 2005-02-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation, migration or apoptosis of myeloma cells or angiogenesis
DE602004000260T2 (de) 2003-07-22 2006-08-24 Arena Pharmaceuticals, Inc., San Diego Diaryl- und arylheteroarylharnstoffderivate als modulatoren des 5-ht2a-serotoninrezeptors, die sich zur prophylaxe und behandlung von damit im zusammenhang stehenden erkrankungen eignen
CA2553729A1 (en) 2004-01-16 2005-08-04 Wyeth Quinoline intermediates of receptor tyrosine kinase inhibitors and the synthesis thereof
EP2150255A4 (en) 2007-05-10 2011-10-05 Glaxosmithkline Llc CHINOXALINE DERIVATIVES AS P13 KINASE INHIBITORS
EP2508177A1 (en) 2007-12-12 2012-10-10 Glaxo Group Limited Combinations comprising 3-phenylsulfonyl-8-piperazinyl-1yl-quinoline
US20110021538A1 (en) 2008-04-02 2011-01-27 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of pyrazole derivatives useful as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor
WO2010062321A1 (en) 2008-10-28 2010-06-03 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes useful for the preparation of 1-[3-(4-bromo-2-methyl-2h-pyrazol-3-yl)-4-methoxy-phenyl]-3-(2,4-difluoro-phenyl)-urea and crystalline forms related thereto
EP2241557A1 (de) 2009-04-02 2010-10-20 Æterna Zentaris GmbH Chinoxalin-Derivate und deren Anwendung zur Behandlung gutartiger und bösartiger Tumorerkrankungen
JP5728683B2 (ja) 2009-09-04 2015-06-03 バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツングＢａｙｅｒ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ ＧｍｂＨ チロシンスレオニンキナーゼ阻害剤としての置換アミノキノキサリン
GB201007286D0 (en) 2010-04-30 2010-06-16 Astex Therapeutics Ltd New compounds
CN101823998B (zh) * 2010-05-05 2015-03-25 江苏利田科技股份有限公司 一种反应器耦合模拟移动床乙氧基喹啉清洁生产工艺
BR112013007907A2 (pt) 2010-10-08 2016-06-14 N30 Pharmaceuticals Inc novos compostos de quinolina substituída como inibidores de s-nitrosoglutationa reductase
GB201020179D0 (en) 2010-11-29 2011-01-12 Astex Therapeutics Ltd New compounds
AU2011343518B2 (en) 2010-12-16 2016-11-10 Nivalis Therapeutics, Inc. Novel substituted bicyclic aromatic compounds as S-nitrosoglutathione reductase inhibitors
US8754114B2 (en) 2010-12-22 2014-06-17 Incyte Corporation Substituted imidazopyridazines and benzimidazoles as inhibitors of FGFR3
GB201118654D0 (en) 2011-10-28 2011-12-07 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201118675D0 (en) 2011-10-28 2011-12-14 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201118652D0 (en) * 2011-10-28 2011-12-07 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201118656D0 (en) 2011-10-28 2011-12-07 Astex Therapeutics Ltd New compounds
CN104284896B (zh) 2012-03-14 2016-06-01 拜耳知识产权有限责任公司 取代的咪唑并哒嗪
RU2638540C1 (ru) 2012-04-24 2017-12-14 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Ингибиторы днк-пк
GB201209609D0 (en) 2012-05-30 2012-07-11 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201209613D0 (en) 2012-05-30 2012-07-11 Astex Therapeutics Ltd New compounds
ME03300B (me) 2012-06-13 2019-07-20 Incyte Holdings Corp Supsтituisana triciklična jedinjenja као inhibiтori fgfr
WO2014026125A1 (en) 2012-08-10 2014-02-13 Incyte Corporation Pyrazine derivatives as fgfr inhibitors
US9266892B2 (en) 2012-12-19 2016-02-23 Incyte Holdings Corporation Fused pyrazoles as FGFR inhibitors
HRP20211855T1 (hr) 2013-03-12 2022-03-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitori dnk-pk
DK2986610T5 (en) 2013-04-19 2018-12-10 Incyte Holdings Corp BICYCLIC HETEROCYCLES AS FGFR INHIBITORS
GB201307577D0 (en) 2013-04-26 2013-06-12 Astex Therapeutics Ltd New compounds
WO2014198647A2 (en) 2013-06-11 2014-12-18 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Prodrug derivatives of substituted triazolopyridines
PL3424920T3 (pl) 2013-10-17 2020-11-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Kokryształy (S)-N-metylo-8-(1-((2'-metylo-4’,6'-dideutero-[4,5'-bipirymidyn]-6-ylo)amino)propan-2-ylo)chinolino-4-karboksyamidu i ich deuterowane pochodne jako inhibitory DNA-PK
HUE053654T2 (hu) 2014-03-26 2021-07-28 Astex Therapeutics Ltd FGFR- és CMET-inhibitorok kombinációi a rák kezelésére
JP6980385B2 (ja) 2014-03-26 2021-12-15 アステックス、セラピューティックス、リミテッドAstex Therapeutics Limited Ｆｇｆｒ阻害剤とｉｇｆ１ｒ阻害剤の組合せ
JO3512B1 (ar) 2014-03-26 2020-07-05 Astex Therapeutics Ltd مشتقات كينوكسالين مفيدة كمعدلات لإنزيم fgfr كيناز
US10851105B2 (en) 2014-10-22 2020-12-01 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
JOP20200201A1 (ar) 2015-02-10 2017-06-16 Astex Therapeutics Ltd تركيبات صيدلانية تشتمل على n-(3.5- ثنائي ميثوكسي فينيل)-n'-(1-ميثيل إيثيل)-n-[3-(ميثيل-1h-بيرازول-4-يل) كينوكسالين-6-يل]إيثان-1.2-ثنائي الأمين
MA41551A (fr) 2015-02-20 2017-12-26 Incyte Corp Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4
EA038045B1 (ru) 2015-02-20 2021-06-28 Инсайт Корпорейшн Бициклические гетероциклы в качестве ингибиторов fgfr
WO2016134294A1 (en) 2015-02-20 2016-08-25 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr4 inhibitors
US10478494B2 (en) 2015-04-03 2019-11-19 Astex Therapeutics Ltd FGFR/PD-1 combination therapy for the treatment of cancer
JP2018516992A (ja) 2015-06-12 2018-06-28 アクソファント サイエンシーズ ゲーエムベーハーＡｘｏｖａｎｔ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｇｍｂｈ レム睡眠行動障害の予防および処置のために有用なジアリールおよびアリールヘテロアリール尿素誘導体
RU2018103338A (ru) 2015-07-15 2019-08-15 Аксовант Сайенсиз Гмбх Производные диарил- и арилгетероарилмочевины для профилактики и лечения галлюцинаций, ассоциированных с нейродегенеративным заболеванием
WO2017044766A1 (en) 2015-09-10 2017-03-16 Nivalis Therapeutics, Inc. Solid forms of an s-nitrosoglutathione reductase inhibitor
KR20180052631A (ko) 2015-09-23 2018-05-18 얀센 파마슈티카 엔.브이. 비-헤테로아릴 치환된 1,4-벤조디아제핀 및 암의 치료를 위한 이의 용도
BR112018005637B1 (pt) 2015-09-23 2023-11-28 Janssen Pharmaceutica Nv Compostos derivados de quinoxalina, quinolina e quinazolinona,composições farmacêuticas que os compreende, e uso dos referidos compostos
KR20190062485A (ko) 2016-09-27 2019-06-05 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 Dna-손상제 및 dna-pk 저해제의 조합을 사용한 암 치료 방법
AR111960A1 (es) 2017-05-26 2019-09-04 Incyte Corp Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación
EA202092649A1 (ru) 2018-05-04 2021-06-21 Инсайт Корпорейшн Соли ингибитора fgfr
US11466004B2 (en) 2018-05-04 2022-10-11 Incyte Corporation Solid forms of an FGFR inhibitor and processes for preparing the same
US11628162B2 (en) 2019-03-08 2023-04-18 Incyte Corporation Methods of treating cancer with an FGFR inhibitor
US11591329B2 (en) 2019-07-09 2023-02-28 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
IL291901A (en) 2019-10-14 2022-06-01 Incyte Corp Bicyclyl heterocycles as fgr suppressors
WO2021076728A1 (en) 2019-10-16 2021-04-22 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
KR20220131900A (ko) 2019-12-04 2022-09-29 인사이트 코포레이션 Fgfr 억제제의 유도체
WO2021113479A1 (en) 2019-12-04 2021-06-10 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
AR126102A1 (es) 2021-06-09 2023-09-13 Incyte Corp Heterociclos tricíclicos como inhibidores de fgfr

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5409930A (en) * 1991-05-10 1995-04-25 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Bis mono- and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
US5480883A (en) * 1991-05-10 1996-01-02 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Bis mono- and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU583793B2 (en) * 1983-07-22 1989-05-11 Du Pont Pharmaceuticals Company Phenylquinolinecarboxylic acids and derivatives as antitumor agents
US4888427A (en) * 1987-04-07 1989-12-19 University Of Florida Amino acids containing dihydropyridine ring systems for site-specific delivery of peptides to the brain
GB9004483D0 (en) * 1990-02-28 1990-04-25 Erba Carlo Spa New aryl-and heteroarylethenylene derivatives and process for their preparation
US5710158A (en) 1991-05-10 1998-01-20 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
US6177401B1 (en) * 1992-11-13 2001-01-23 Max-Planck-Gesellschaft Zur Forderung Der Wissenschaften Use of organic compounds for the inhibition of Flk-1 mediated vasculogenesis and angiogenesis
NO306992B1 (no) * 1993-01-28 2000-01-24 Takeda Chemical Industries Ltd Quinolinderivater, farmasoeytiske preparater inneholdende forbindelsene og anvendelsen av forbindelsene
DE4426373A1 (de) * 1994-07-26 1996-02-01 Bayer Ag 3-Substituierte Chinolin-5-carbonsäurederivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP0912562A1 (en) 1996-07-19 1999-05-06 Takeda Chemical Industries, Ltd. Heterocyclic compounds, their production and use
WO1998031228A1 (fr) * 1997-01-21 1998-07-23 Nissan Chemical Industries, Ltd. Agents antimicrobiens/imputrescibilisants industriels, agents algicides et antiparasites contenant des n-quinoxalylanilines
CA2291750A1 (en) * 1997-05-28 1998-12-03 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or p56lck tyrosine kinases

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5409930A (en) * 1991-05-10 1995-04-25 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Bis mono- and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
US5480883A (en) * 1991-05-10 1996-01-02 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Bis mono- and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase

Also Published As

Publication number Publication date
PL337087A1 (en) 2000-07-31
NO995818D0 (no) 1999-11-26
NO316377B1 (no) 2004-01-19
DK0991628T3 (da) 2005-05-17
EA004103B1 (ru) 2003-12-25
DE69842151D1 (de) 2011-04-14
EP1001946A1 (en) 2000-05-24
EA199901090A1 (ru) 2000-08-28
BG103963A (en) 2000-07-31
IL133007A (en) 2005-06-19
CZ417999A3 (cs) 2000-05-17
CA2291750A1 (en) 1998-12-03
AU7707998A (en) 1998-12-30
EA200100575A1 (ru) 2002-02-28
EP0991628A1 (en) 2000-04-12
EP1001945B1 (en) 2011-03-02
SI0991628T1 (en) 2005-06-30
PL194980B1 (pl) 2007-07-31
NO995819L (no) 1999-11-26
SK286084B6 (sk) 2008-03-05
EA199901086A1 (ru) 2000-06-26
AU7803798A (en) 1998-12-30
BG64445B1 (en) 2005-02-28
AU747026B2 (en) 2002-05-09
BR9809172A (pt) 2000-08-01
KR20010039512A (ko) 2001-05-15
CZ298490B6 (cs) 2007-10-17
NO323721B1 (no) 2007-06-25
AU751188C (en) 2005-06-30
AU742739B2 (en) 2002-01-10
OA11221A (en) 2003-07-16
EP1001946B1 (en) 2010-12-29
HUP0004807A3 (en) 2001-12-28
EP0991628A4 (en) 2000-07-26
AP1554A (en) 2006-01-18
CZ298521B6 (cs) 2007-10-24
EP1001945A4 (en) 2000-07-26
ES2235331T3 (es) 2005-07-01
ATE500233T1 (de) 2011-03-15
DE69828607T2 (de) 2006-01-05
HUP0002084A3 (en) 2000-12-28
JP2002500676A (ja) 2002-01-08
BR9809515A (pt) 2000-06-20
KR100425638B1 (ko) 2004-04-03
EA008136B1 (ru) 2007-04-27
OA11264A (en) 2002-11-19
KR100440756B1 (ko) 2004-07-21
SK158199A3 (en) 2000-06-12
BG104006A (en) 2000-07-31
IL133007A0 (en) 2001-03-19
CN1261353A (zh) 2000-07-26
UA57790C2 (uk) 2003-07-15
AP9901710A0 (en) 1999-12-31
EA007807B1 (ru) 2007-02-27
EA199901092A1 (ru) 2000-06-26
EP0991628B1 (en) 2005-01-12
PL194670B1 (pl) 2007-06-29
CA2291774A1 (en) 1998-12-03
ATE286886T1 (de) 2005-01-15
IL133009A0 (en) 2001-03-19
AP1362A (en) 2005-01-19
CN1280572A (zh) 2001-01-17
OA11222A (en) 2003-07-16
PL195552B1 (pl) 2007-10-31
KR20010013057A (ko) 2001-02-26
JP2002500675A (ja) 2002-01-08
CZ418099A3 (cs) 2000-05-17
HK1028042A1 (en) 2001-02-02
CZ415899A3 (cs) 2000-05-17
AP9901711A0 (en) 1999-12-31
ATE493389T1 (de) 2011-01-15
NO995819D0 (no) 1999-11-26
NO995818L (no) 1999-11-26
AU751188B2 (en) 2002-08-08
HUP0004807A2 (hu) 2001-11-28
PL337084A1 (en) 2000-07-31
WO1998054158A1 (en) 1998-12-03
HUP0002084A2 (hu) 2000-10-28
WO1998054156A1 (en) 1998-12-03
BG103965A (en) 2000-07-31
CN1261354A (zh) 2000-07-26
JP2002513417A (ja) 2002-05-08
EP1001946A4 (en) 2000-07-26
EP1001945A1 (en) 2000-05-24
PT991628E (pt) 2005-05-31
AP1444A (en) 2005-07-18
BG64419B1 (bg) 2005-01-31
CA2291728A1 (en) 1998-12-03
DE69828607D1 (de) 2005-02-17
EA002600B1 (ru) 2002-06-27
SK158099A3 (en) 2000-06-12
SK157999A3 (en) 2000-06-12
AP9901709A0 (en) 1999-12-31
BG64444B1 (en) 2005-02-28
PL337086A1 (en) 2000-07-31
NO995817D0 (no) 1999-11-26
BR9809501A (pt) 2000-06-20
WO1998054157A1 (en) 1998-12-03
CN1140516C (zh) 2004-03-03
NO323720B1 (no) 2007-06-25
NO995817L (no) 1999-11-26
IL133008A0 (en) 2001-03-19
AU7706298A (en) 1998-12-30
DE69842077D1 (de) 2011-02-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ296845B6 (cs) Derivát chinolinu a chinoxalinu, farmaceutický prostredek obsahující tento derivát a pouzití
US6159978A (en) Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or p56lck tyrosine kinases
KR20010086050A (ko) ＰＤＧＦ-수용체 및/또는 Ｌｃｋ 티로신 키나제억제제로서의 퀴놀린 및 퀴녹살린 화합물
KR100480360B1 (ko) 혈소판-유도된 성장 인자 및/또는 ｐ56ｌｃｋ 티로신 키나제를 억제하는 퀴놀린 및 퀴녹살린 화합물
MXPA99011026A (en) Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or p56lck tyrosine kinases
MXPA01005319A (en) Quinoline and quinoxaline compounds

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20070528