CZ298490B6 - Chinolinová a chinoxalinová sloucenina, farmaceutický prostredek obsahující tuto slouceninu, použití této slouceniny a zpusob inhibování aktivity PDGF tyrosin­kinázy in vitro - Google Patents

Chinolinová a chinoxalinová sloucenina, farmaceutický prostredek obsahující tuto slouceninu, použití této slouceniny a zpusob inhibování aktivity PDGF tyrosin­kinázy in vitro Download PDF

Info

Publication number
CZ298490B6
CZ298490B6 CZ0417999A CZ417999A CZ298490B6 CZ 298490 B6 CZ298490 B6 CZ 298490B6 CZ 0417999 A CZ0417999 A CZ 0417999A CZ 417999 A CZ417999 A CZ 417999A CZ 298490 B6 CZ298490 B6 CZ 298490B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
carbon atoms
alkoxy
optionally substituted
alkyl
Prior art date
Application number
CZ0417999A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ417999A3 (cs
Inventor
R. Myers@Michael
He@Wei
P. Spada@Alfred
P. Maguire@Martin
Original Assignee
Aventis Pharmaceuticals Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aventis Pharmaceuticals Inc. filed Critical Aventis Pharmaceuticals Inc.
Publication of CZ417999A3 publication Critical patent/CZ417999A3/cs
Publication of CZ298490B6 publication Critical patent/CZ298490B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C07D241/42—Benzopyrazines with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C07D241/44—Benzopyrazines with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/50—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D241/52—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/50—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D241/54—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/06—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing isoquinuclidine ring systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)

Abstract

Chinolinové nebo chinoxalinové slouceniny obecného vzorce I, ve kterém R.sub.1a.n., R.sub.1b.n., a X mají mnoho specifických významu definovaných v popisné cásti, R.sub.1c.n. je vodík a Z.sub.1.n. jeCH nebo N, a N-oxidy, hydráty, solváty a farmaceuticky prijatelné soli techto sloucenin. Do rozsahurešení náleží rovnež farmaceutický prostredek obsahujícího tyto slouceniny, zpusob inhibování aktivity PDGF tyrosin-kinázy in vitro a použití techto chinolinových a chinoxalinových sloucenin k výrobeléciva k inhibování proliferace bunek, diferenciace bunek nebo uvolnování mediátoru u pacientu trpících onemocnením charakterizovaným touto proliferací a/nebo diferenciací a/nebo uvolnováním mediátoru úcinnou inhibicí tyrosinkinázové aktivity a/neboLck tyrosinkinázové aktivity receptoru rustového faktoru odvozeného od krevních desticek (PDGF-F).

Description

Chinolinová a chinoxalinová sloučenina, farmaceutický prostředek obsahující tuto sloučeninu, použití této sloučeniny a způsob inhibování aktivity PDGF tyrosin-kinázy in vitro
Oblast techniky
Vynález se týká chinolinových a chinoxalinových derivátů, farmaceutického prostředku obsahujícího tyto sloučeniny, způsobu inhibování aktivity PDGF tyrosin-kinázy in vitro a použití chinolinových a chinoxalinových sloučenin podle tohoto vynálezu k výrobě léčiva k inhibování proliferace buněk, diferenciace buněk nebo uvolňování mediátorů u pacientů trpících onemocněním charakterizovaným touto proliferaci a/nebo diferenciací a/nebo uvolňováním mediátorů účinnou inhibici tyrosinkinázové aktivity a/nebo Lek tyrosinkinázové aktivity receptoru růstového faktoru odvozeného od krevních destiček (PDGF-R). Vynález se týká inhibice proliferace buněk a/nebo produkce buněčné matrice a/nebo pohybu buněk (chemotaxe) a/nebo aktivace a proliferace T-buněk použitím derivátů chinolinu a/nebo chinoxalinu, které jsou užitečnými inhibitory proteintyrosinkinázy (TKI).
Dosavadní stav techniky
Buněčná signalizace je zprostředkovávána systémem interakcí, mezi něž patří styk buňka-buňka nebo buňka-matrice nebo kontakt extracelulámí receptor-substrát. Extracelulámí signál je často přenášen na ostatní části buněk cestou fosforylačního děje zprostředkovaného tyrosinkinázou, což ovlivňuje signalizační komplex vázaný na prostup proteinů substrátu buněčnými membránami. Specifický soubor receptorových enzymů, jako je receptor inzulínu, receptor epidermálního růstového faktoru (EGF-R) nebo receptor růstového faktoru odvozeného od destiček (PDGF-R) jsou příklady enzymů tyrosinkinázy, které se podílejí na buněčné signalizaci. Autofosforylace enzymu je žádoucí pro účinnou enzymem zprostředkovávanou fosforylaci substrátu proteinů obsahujících tyrosinové zbytky. Je známo, že tyto substráty jsou zodpovědné za řadu buněčných dějů, včetně například buněčné proliferace, produkce buněčné matrice, migrace buněk a apoptózy.
Je zřejmé, že velké množství chorobných stavů je způsobováno buď neřízenou reprodukcí buněk nebo nadprodukcí matrice nebo špatně řízeným programovaným zánikem buněk (apoptóza). Mezi tyto chorobné stavy patří řada chorob buněčných typů, přičemž zahrnují takové poruchy, jako je leukémie, rakovina, gliobiastom, lupénka, zánětlivá onemocnění, kostní choroby, fibrotické choroby, ateroskleróza a restenóza, vyskytující se po angioplastice koronárních, femorálních nebo ledvinových artérií, nebo jako jsou fíbroproliferativní choroby jako je artritida, plicní, ledvinová a jatemí fíbróza. Kromě toho jde o neřízené buněčné proliferativní stavy po bypasovém koronárním chirurgickém zásahu. Má se zato, že inhibice tyrosinkinázové aktivity je využitelná při řízení nekontrolované reprodukce buněk nebo nadprodukce matrice nebo špatně řízeného programovaného zániku buněk (apoptóza).
Z dosavadního stavu techniky je také známo, že některé inhibitory tyrosinkinázy se mohou dostávat do interakce s více než jedním typem enzymu tyrosinkinázy. Mnohé tyrosinkinázové enzymy jsou rozhodující pro normální funkci těla. Bylo by například nežádoucí bránit působení inzulínu ve většině normálních okolností. Proto by mohly sloučeniny, které inhibují PDGF-R tyrosinkinázovou aktivitu při koncentracích menších, než koncentrace účinné k inhibici kinázy inzulínového receptoru, poskytovat užitečná činidla k selektivnímu léčení chorob vyznačujících se proliferaci buněk a/nebo produkcí buněčné matrice a/nebo pohybu buněk (chemotaxe), jako je restenóza.
Inhibitory tyrosinkinázy, které jsou selektivní na enzymy tyrosinkinázových receptorů, jako jsou EGF-R nebo PDGF-R nebo enzymy nereceptorových cytosolických tyrosinkináz, jako jsou v-abl, p561ck nebo c-src, jsou popisovány v mnohých publikacích podle dosavadního stavu
-1 CZ 298490 B6 techniky. Nejnovější publikace, jejichž autory jsou Spada a Myer (Exp. Opin. Ther. Patents 5 (8), str. 805, 1995) a Bridges (Exp. Opin. Ther. Patents 5 (12), str. 1245, 1995) shrnují literaturu o inhibitorech tyrosinkinázy a o selektivních inhibitorech EGF-R. Kromě toho Law a Lydon publikovali souhrn protirakovinového potenciálu inhibitorů tyrosinkináz (Emerging Drugs: The
Prospect For Improved Medicines, str. 241 až 260, 1996).
Známé inhibitory aktivity tyrosinkinázy PDGF-R zahrnují inhibitory na bázi chinolinu, které jsou uvedeny v publikaci Maguire a kol. (J. Med. Chem. 37, str. 2129, (1994)) a Dolle a kol. (J. Med. Chem. 37, str. 2627, 1994). Informace o skupině inhibitorů na bázi fenylaminopyrimidinu byla uvedena autory Traxier a kol. v nedávno publikovaném evropském patentovém spisu číslo EP 564 409; a dále Zimmermann J., Traxier P. a kol. (Biorg. & Med. Chem. Letí. 6 (11), str. 1221 až 1226) a Buchdunger E. a kol. (Proč. Nat. Acad. Sci. 92, str. 2558, 1995). Přes pokrok v této oblasti neexistují činidla z této třídy sloučenin, která byla schválena pro použití k léčení proliferativního onemocnění v případě lidských jedinců.
Vztah mezi multifaktoriálním onemocněním restonózou a PDGF a PDGF-R je ve vědecké literatuře dobře dokumentován. Avšak poslední výzkumy poznatků fibrotických chorob plic rovněž uvádí významnost PDGF a PDGF-R (Antoniades Η. N. a kol. (J. Clin. Invest. 86, str.1055, 1990), ledvin a jater (Peterson T.C. Hepatology 17, str. 486, 1993). Například glomerulonefritis je hlavní příčinou selhání ledvin, přičemž PDGF byl identifikován jako potenciální mitogen pro mesangiální buňky in vitro, což je doloženo publikací Shulz a kol. (Am. J. Physiol. 255, F674, 1988) a Floege a kol. (Clin. Exp. Immun. 86, str. 334, 1991). V publikaci Thornton S. C. a kol. (Clin. Exp. Immun 86, str. 79, 1991) se uvádí, že TNF-a a PDGF (získané od pacientů postižených revmatoidní arthritidou) jsou hlavními cytokiny podílejícími se na proliferaci synoviálních buněk. Kromě toho byly identifikovány specifické typy nádorových buněk (Silver B. J., BioFactors 3, str. 217, (1992)), jako glioblastom a Kaposiho sarkom, který přeexprimuje buď protein, nebo receptor PDGF, což vede k neřízenému růstu rakovinových buněk autokrinovým nebo parakrinovým mechanismem. Předpokládá se tedy, že inhibitor PDGF tyrosinkinázy by byl vhodný pro léčení řady zdánlivě nesouvisejících lidských chorobných stavů, které mohou být charakterizovány zapojením PDGF a PDGF-R do jejich etiologie.
Úlohu různých nereceptorových tyrosinkináz, jako je p56lck (dále jen Lek) v zánětlivých stavech zahrnujících aktivaci a proliferaci T-buněk byla popsána v publikacích Hanke a kol. (Inflamm. Res. 44, str. 357, (1995)) a Bolen a Brugge (Ann. Rev. ImmunolAS, str. 371, 1997). Tyto zánětlivé stavy zahrnují alergie, auto imunitní onemocnění, revmatoidní artritidu a odmítnutí transplantátů. Jiný nedávný přehled shrnuje různé třídy inhibitorů tyrosinkinázy včetně sloučenin majících inhibiční účinek na Lek (Groundwater a kol. Progress in Medicinal Chemistry, 1966, 33, 233). Inhibitory tyrosinkinázy Lek zahrnují několik přírodních produktů, které jsou obvykle neselektivními inhibitory tyrosinkinázy, jako jsou staurosporin, genistein, některé flavony a erbstatin. V poslední době bylo publikováno, že damnacanthol představuje inhibitor Lek při nízké nM koncentraci (Faltynek a kol. Biochemistry 34, str. 12 404, 1995). Mezi příklady syntetických inhibitorů Lek patří: řada dihydroxyizochinolinových inhibitorů, o nichž se uvádí, že mají nízkou mikromolámí a submikromolámí aktivitu (Burke a kol., J. Med. Chem. 36, str. 425, 1993), a chinolinové deriváty, o kterých bylo zjištěno, že jsou značně méně aktivní mající 610 mikromolámí Lek IC50· Výzkumem byla také objevena řada 4-substituovaných chinazolinů, které ínhibují Lek v mikromolámím a submikromolámím rozsahu (Myers a kol., publikovaná mezinárodní patentová přihláška WO 95/15 758; a Myers a kol. Bioorg. Med. Chem. Lett. 7, 417, 1997). Výzkum společnosti Pfizer (Hanke a kol. J. Biol. Chem. 271, str. 695, 1996) objevil dva specifické pyrazolopyrimidinové inhibitory známé jako PPI a PP2, které mají nízký nanomolámí potenciál proti Lek a Fyn (další skupina Src-kináz). Pokud se týče derivátů na bázi chinolinu a chinoxalinu, potom je třeba poznamenat, že v publikacích podle dosavadního stavu techniky nejsou uvedeny žádné hodnoty týkající se Lek inhibice. Předpokládá se tedy, že inhibitory Lek tyrosinkinázové aktivity na bázi chinolinu a chinoxalinu by mohly být vhodné pro léčení různých zdánlivě nesouvisejících lidských chorobných stavů, které mohou být charakterizovány působením Lek tyrosinkinázy, signalizovaných jejich etiologií.
-2CZ 298490 B6
Podstata vynálezu
Vynález se týká derivátů chinolinu a chinoxalinu obecného vzorce I
ve kterém:
X je skupina L2Z2;
L2 znamená skupinu (CR3a, R3b)p-Z4-(CR3,aCR3 b)q nebo ethylenovou skupinu;
Zi je CH nebo N;
Z2 znamená cykloalkylový mono- nebo multicyklický kruhový systém tvořený 3 až 10 atomy uhlíku, popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, hydroxyskupinu, acyloxyskupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, halogen, skupinu R5RJN-, skupinu acylR5N- obsahující 1 až 10 atomů uhlíku v acylové části, karboxyskupinu a skupinu R5R6NCO-, nebo dvojvazným kyslíkem (—O—) na dvou sousedních atomech uhlíku za vzniku epoxidu; přičemž pokud je cykloalkylová skupina substituována alespoň dvěmi hydroxylovými substituenty, tak mohou být alespoň dva z hydroxylových substituentů ketalovány nebo acetalovány s aldehydem nebo ketonem tvořeným 1 až 6 atomy uhlíku za vzniku příslušného ketalu nebo acetalu;
cykloalkenylový mono- nebo multicyklický kruhový systém obsahující dvojnou vazbu uhlíkuhlík a tvořený 3 až 10 atomy uhlíku, popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, hydroxyskupinu, acyloxyskupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, halogen, skupinu RsR^N-, skupinu acylR5N- obsahující 1 až 10 atomů v acylové části, karboxyskupinu a skupinu R5R6NCO~, nebo dvojvazným kyslíkem (—O—) na dvou sousedních atomech uhlíku za vzniku epoxidu;
heterocyklylový 4- až 10-členný monocyklický nebo multicyklický uhlovodíkový kruhový systém, ve kterém je jeden nebo více atomů v kruhu jiných než uhlík vybraných ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, hydroxyskupinu, acyloxyskupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, halogen, skupinu RsR^N-, skupinu acylR5N- obsahující 1 až 10 atomů uhlíku v acylové části, karboxyskupinu a skupinu RsRfiNCO-, nebo dvojvazným kyslíkem (-O-) na dvou sousedních atomech uhlíku za vzniku epoxidu; nebo heterocyklenylový 4- až 10-členný monocyklický nebo multicyklický uhlovodíkový kruhový systém, který je částečně nenasycený a ve kterém je jeden nebo více atomů v kruhu jiných než uhlík vybraných ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, hydroxyskupinu, acyloxyskupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, halogen, skupinu RsRéN-, skupinu acylR5N- obsahující 1 až 10 atomů uhlíku v acylové části, karboxyskupinu a skupinu R5R6NCO-, nebo dvojvazným kyslíkem (—O—) na dvou sousedních atomech uhlíku za vzniku epoxidu;
Z4 je O, NIU, S, SO nebo SO2;
p a q jsou nezávisle 0, 1, 2, 3 nebo 4, a p + q = 0, 1,2 nebo 3;
Rla a Rib znamenají navzájem na sobě nezávisle skupinu vybranou ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, která může mít přímý nebo rozvětvený řetězec a která obsahuje 1 až 10 atomů uhlíku, a která je popřípadě substituována alkoxyskupinou obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, halogenem, karboxyskupinou, hydroxyskupinou nebo skupinou R5R/,N-;
arylovou skupinu obsahující od 6 do 10 atomů uhlíku, případně substituovanou alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny zahrnující vodík, hydroxyskupinu, halogen, alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku v alkoxy-části a skupinu Y*Y2NCO, kde Y1 a Y2 jsou navzájem na sobě nezávisle vodík nebo alkylová skupina obsahující 1 až 10 atomů uhlíku;
heteroarylový 5- až 10-ělenný aromatický monocyklický nebo multicyklický uhlovodíkový kruhový systém, ve kterém je jeden nebo více atomů v kruhu jiný než uhlík vybraných ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, který je popřípadě substituován alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny zahrnující vodík, hydroxyskupinu, halogen, alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku v alkoxy-části a skupinu Y^NCO-, kde Y1 a Y2 jsou navzájem na sobě nezávisle vodík nebo alkylová skupina obsahující 1 až 10 atomů uhlíku;
hydroxyskupinu;
acyloxyskupinu acyl-O-, kde acyl znamená H-CO- nebo alkyl-CO- obsahující 1 až 10 atomů uhlíku v alkylové části;
alkoxyskupinu alkyl-O- obsahující 1 až 10 atomů uhlíku v alkylové části, přičemž tato alkoxyskupina je popřípadě substituována jednou nebo více aminoskupinou, alkoxyskupinou obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou obsahující 1 až 10 atomů uhlíku v alkoxy-části, karboxyaiylovou skupinou, kde arylová část má stejný význam jako bylo definováno shora, karbamoylovou skupinou nebo heterocyklylovou skupinou stejného významu jako bylo definováno shora;
cykloalkyloxyskupinu, což je skupina cykloalkyl-O-, ve které je cykloalkylová část stejná, jak je definováno výše, popřípadě substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, hydroxyskupinu, acyloxyskupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, halogen, skupinu RsRéN-, skupinu acylR5N- obsahující 1 až 10 atomů uhlíku v acylové části, karboxyskupinu a skupinu RsRéNCO-, nebo dvojvazným kyslíkem (-O-) na dvou sousedních atomech uhlíku za vzniku epoxidu; přičemž pokud je cykloalkylová skupina substituována alespoň dvěmi hydroxylovými substituenty, tak mohou být alespoň dva z hydroxylových substituentů ketalovány nebo acetalovány s aldehydem nebo ketonem tvořeným 1 až 6 atomy uhlíku za vzniku příslušného ketalu nebo acetalu;
heterocyklyloxyskupinu, což je skupina heterocyklyl-Ο-, ve které je heterocyklylová část stejná, jak je definováno výše, popřípadě substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, hydroxyskupinu, acyloxyskupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, halogen, skupinu R5R6N-, skupinu acylR5N- obsahující 1 až 10 atomů uhlíku v acylové části, karboxyskupinu a skupinu Rs^NCO-, nebo dvojvazným kyslíkem (—O—) na dvou sousedních atomech uhlíku za vzniku epoxidu;
-4CZ 298490 B6 popřípadě substituovanou heterocyklylkarbonyloxyskupinu, což je skupina heterocyklyl-C(O)O, ve které je heterocyklylová část stejná, jak je definováno výše;
aryloxyskupinu, což je skupina aryl-Ο-, ve které je arylová část stejná, jak je definováno výše, případně substituovanou alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny zahrnující vodík, hydroxyskupinu, halogen, alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku v alkoxy-části a skupinu Y'Y2NCO, kde Y1 a Y2 jsou navzájem na sobě nezávisle vodík nebo alkylová skupina obsahující 1 až 10 atomů uhlíku;
heteroaryloxyskupinu, což je skupina heteroaryl-Ο-, ve které je heteroarylová část stejná, jak je definována výše, případně substituovanou alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny zahrnující vodík, hydroxyskupinu, halogen, alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku v alkoxy-části a skupinu Y^NCO, kde Y1 a Y2 jsou navzájem na sobě nezávisle vodík nebo alkylová skupina obsahující 1 až 10 atomů uhlíku;
kyanoskupinu;
skupinu R5RfiN- nebo skupinu acylR5N- obsahující v acylové části 1 až 10 atomů uhlíku ve významu acylaminoskupiny, ve které R5 a R6 jsou stejné jako bylo definováno výše;
nebo je jeden z Rja a Rlb znamená vodík nebo halogen a druhý je vybrán ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, která může mít přímý nebo rozvětvený řetězec a která obsahuje 1 až 10 atomů uhlíku, a která je popřípadě substituována alkoxyskupinou obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, halogenem, karboxyskupinou, hydroxyskupinou nebo skupinou R5R6N-;
aiylovou skupinu obsahující od 6 do 10 atomů uhlíku, popřípadě substituovanou alespoň jedním substituentem ze skupiny zahrnující vodík, hydroxyskupinu, halogen, alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku v alkoxy-části a skupinu Υ’Υ^ΟΟ-, kde Y1 a Y2 jsou navzájem na sobě nezávisle vodík nebo alkylová skupina obsahující 1 až 10 atomů uhlíku;
heteroarylový 5-až 10-členný aromatický monocyklický nebo multicyklický uhlovodíkový kruhový systém, ve kterém je jeden nebo více atomů v kruhu jiný než uhlík vybraných ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, který je popřípadě substituován alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny zahrnující vodík, hydroxyskupinu, halogen, alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku v alkoxy-části a skupinu Υ'Υ^υΟ-, kde Y1 a Y2 jsou navzájem na sobě nezávisle vodík nebo alkylová skupina;
hydroxyskupinu;
acyloxyskupinu acyl-Ο-, kde acyl znamená H-CO- nebo alkyl-CO- obsahující 1 až 10 atomů uhlíku v alkylové části;
alkoxyskupinu alkyl-O- obsahující 1 až 10 atomů uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovanou jednou nebo více aminoskupinou, alkoxyskupinou obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou obsahující 1 až 10 atomů uhlíku v alkoxy-části, karboxyarylovou skupinou, kde arylová část má stejný význam jako bylo uvedeno shora, karbamoylovou skupinou nebo heterocyklylovou skupinou, která má stejný význam jako bylo uvedeno shora;
-5CZ 298490 B6 cykloalkyloxyskupinu cykloalkyl-Ο-, ve které má cykloalkylová část stejný význam jako bylo uvedeno shora, která je popřípadě substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, hydroxyskupinu, acyloxyskupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, halogen, skupinu R5R6N-, skupinu acy!R5N- obsahující 1 až 10 atomů uhlíku v acylové části, karboxyskupinu a skupinu R5R6NCO- nebo dvojvazným kyslíkem (-O-) na dvou sousedních atomech uhlíku za vzniku epoxidu; přičemž pokud je cykloalkylová skupina substituována alespoň dvěma hydroxylovými substituenty, tak mohou být alespoň dva z hydroxylových substituentů ketalovány nebo acetalovány s aldehydem nebo ketonem tvořeným 1 až 6 atomy uhlíku za vzniku příslušného ketalu nebo acetalu;
heterocyklyloxyskupinu heterocyklyl-O-, ve které je heterocyklylová část stejná, jak bylo definováno výše, která je popřípadě substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, hydroxyskupinu, acyloxyskupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, halogen, skupinu R5R6N-, skupinu acylR5N- obsahující 1 až 10 atomů uhlíku v acylové části, karboxyskupinu a skupinu R5ReNCO-, nebo dvojvazným kyslíkem (—O—) na dvou sousedních atomech uhlíku za vzniku epoxidu;
popřípadě substituovanou heterocyklylkarbonyloxyskupinu heterocyklyl-C(O)O-, ve které je heterocyklylová část stejná, jak je definováno výše;
aryloxyskupinu aryl-Ο-, ve které je arylová část stejná, jak je definována výše, která je popřípadě substituována alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny zahrnující vodík, hydroxyskupinu, halogen, alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku v alkoxy-části a skupinu YVnCO-, kde Y1 a Y2 jsou navzájem na sobě nezávisle vodík nebo alkylová skupina;
heteroaiyloxyskupinu heteroaryl-Ο-, ve které je heteroarylová část stejná, jak je definována výše, která je popřípadě substituována alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny zahrnující vodík, hydroxyskupinu, halogen, alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku v alkoxy-části a skupinu Υ'Υ^ΟΟ, kde Y1 a Y2 jsou navzájem na sobě nezávisle vodík nebo alkylová skupina;
kyanoskupinu;
skupinu R5R6N- nebo skupinu acylR5N- obsahující 1 až 10 atomů uhlíku v acylové části ve významu acylaminoskupiny, ve které Rs a R7) mají stejný význam jako bylo definováno výše;
Ric znamená vodík;
Ría, R3b, R3 a a R3 b znamenají navzájem na sobě nezávisle vodík nebo alkylovou skupinu která může mít přímý nebo rozvětvený řetězec a která obsahuje 1 až 10 atomů uhlíku;
R4 je vodík, alkylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 10 atomů uhlíku nebo acylová skupina H-CO- nebo alkyl-CO-, kde alkylová skupina je s přímým nebo rozvětveným řetězcem a obsahuje 1 až 10 atomů uhlíku; a
R5 a Ré znamenají navzájem na sobě nezávisle vodík nebo alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 10 atomů uhlíku,
-6CZ 298490 B6 nebo R5 a R6 tvoří společně s dusíkem, na který jsou navázány, azaheterocyklylovou skupinu, ve které heterocyklylová část má stejný význam jako bylo uvedeno shora, přičemž v kruhu je přítomen alespoň jeden atom dusíku;
nebo N-oxid, hydrát, solvát nebo farmaceuticky přijatelná sůl těchto sloučenin.
Podle vynálezu jsou výhodné chinolinové nebo chinoxalinové deriváty obecného vzorce (I), ve kterém:
L2 je (CR3aR3b)p-Z4-(CR3 aCR3 b)q;
Z2 je vybrán ze skupiny zahrnující případně substituovanou cykloalkylovou skupinu, případně substituovanou cykloalkenylovou skupinu nebo případně substituovanou heterocyklylovou skupinu, které mají stejný význam jako bylo uvedeno shora;
Z4 je O a NR4;
p + q = 0 nebo 1;
Ria a Rib jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny zahrnující případně substituovanou alkylovou skupinu, případně substituovanou alkoxyskupinu, případně substituovanou cykloalkyloxyskupinu, případně substituovanou heterocyklyloxyskupinu nebo skupinu R5R6N-, které mají stejný význam jako bylo uvedeno shora;
nebo jeden z Rla a R[b znamená vodík nebo halogen a druhý je vybrán ze skupiny zahrnující případně substituovanou alkylovou skupinu, případně substituovanou alkoxyskupinu, případně substituovanou cykloalkyloxyskupinu, případně substituovanou heterocyklyloxyskupinu, nebo skupinu R5R6N-, které mají stejný význam jako bylo uvedeno shora;
Ric znamená vodík;
R3a, R3b, R3 a a R3 b znamenají navzájem na sobě nezávisle vodík nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku;
Ri je vodík; a
R5 a Rb tvoří společně s dusíkem, na který jsou navázány, azaheterocyklylovou skupinu, která má stejný význam jako bylo uvedeno shora;
nebo N-oxid, hydrát, solvát nebo farmaceuticky přijatelná sůl těchto sloučenin.
Podle předmětného vynálezu jsou dále výhodné chinolinové nebo chinoxalinové deriváty obecného vzorce I, ve kterém:
X je L2Z2;
L2 je (CR3aR3b)p-Z4-(CR3 aCR3 b)q
Z2 je případně substituovaná cykloalkylová skupina nebo případně substituovaná cykloalkenylová skupina které mají stejný význam jako bylo uvedeno shora;
P jeO;
q je 0 nebo 1;
Ria a R^ znamenají navzájem na sobě nezávisle skupinu vybranou ze skupiny zahrnující případně substituovanou alkylovou skupinu, případně substituovanou alkoxyskupinu, případně substituovanou cykloalkyloxyskupinu, případně substituovanou heterocyklyloxyskupinu které mají stejný význam jako bylo uvedeno shora;
nebo jeden z R]a a R]b znamená vodík nebo halogen;
Ric je vodík;
R3 a a R3 b jsou navzájem na sobě nezávisle vodík; a
-7CZ 298490 B6
R4 je vodík;
nebo N-oxid, hydrát, solvát nebo farmaceuticky přijatelná sůl těchto sloučenin.
Podle předmětného vynálezu jsou dále výhodné chinolinové nebo chinoxalinové deriváty obecného vzorce I, ve kterém Zi je CH.
Podle předmětného vynálezu jsou dále výhodné chinolinové nebo chinoxalinové deriváty obecného vzorce I, ve kterém Zj je N.
Podle předmětného vynálezu jsou dále výhodné chinolinové nebo chinoxalinové deriváty obecného vzorce I, ve kterém Z2 znamená případně substituovanou cykloalkylovou skupinu.
Podle předmětného vynálezu jsou dále výhodné chinolinové nebo chinoxalinové deriváty obecného vzorce I, ve kterém Z2 znamená případně substituovanou monocyklickou cykloalkylovou skupinu.
Podle předmětného vynálezu jsou dále výhodné chinolinové nebo chinoxalinové deriváty obecného vzorce I, ve kterém Z2 znamená methyl cyklopentylovou skupinu nebo methylcyklohexylovou skupinu.
Podle předmětného vynálezu jsou dále výhodné chinolinové nebo chinoxalinové deriváty obecného vzorce 1, ve kterém Z2 znamená multicyklickou cykloalkylovou skupinu.
Podle předmětného vynálezu jsou dále výhodné chinolinové nebo chinoxalinové deriváty obecného vzorce I, ve kterém Z2 znamená [2.2.1]bicykloheptanyl(norbomyl)ovou skupinu nebo [2.2.2] bicyklooktanylovou skupinu.
Podle předmětného vynálezu jsou dále výhodné chinolinové nebo chinoxalinové deriváty obecného vzorce I, ve kterém Z2 znamená případně substituovanou cykloalkenylovou skupinu.
Podle předmětného vynálezu jsou dále výhodné chinolinové nebo chinoxalinové deriváty obecného vzorce I, ve kterém Z2 znamená cyklopentenylovou skupinu nebo cyklohexenylovou skupinu.
Podle předmětného vynálezu jsou dále výhodné chinolinové nebo chinoxalinové deriváty obecného vzorce I, ve kterém Z2 znamená [2.2.1]bicykloheptenyl(norbomenyl)ovou skupinu nebo [2.2.2] bicyklooktenylovou skupinu.
Podle předmětného vynálezu jsou dále výhodné chinolinové nebo chinoxalinové deriváty obecného vzorce I, ve kterém p a q jsou 0.
Podle předmětného vynálezu jsou dále výhodné chinolinové nebo chinoxalinové deriváty obecného vzorce I, ve kterém p + q = 1.
Podle předmětného vynálezu jsou dále výhodné chinolinové nebo chinoxalinové deriváty obecného vzorce I, ve kterém Z4 je O.
Podle předmětného vynálezu jsou dále výhodné chinolinové nebo chinoxalinové deriváty obecného vzorce I, ve kterém Z4 je O a p a q jsou 0.
Podle předmětného vynálezu jsou dále výhodné chinolinové nebo chinoxalinové deriváty obecného vzorce I, ve kterém Z4jeOap + q= 1.
Podle předmětného vynálezu jsou dále výhodné chinolinové nebo chinoxalinové deriváty obecného vzorce I, ve kterém Z4 je skupina NR4.
-8CZ 298490 B6
Podle předmětného vynálezu jsou dále výhodné chinolinové nebo chinoxalinové deriváty obecného vzorce I, ve kterém Z4 je skupina NRi a p a q jsou 0.
Podle předmětného vynálezu jsou dále výhodné chinolinové nebo chinoxalinové deriváty obecného vzorce I, ve kterém Z4 je skupina NR4.
Podle předmětného vynálezu jsou dále výhodné chinolinové nebo chinoxalinové deriváty obecného vzorce I, ve kterém Z4 je S.
Podle předmětného vynálezu jsou dále výhodné chinolinové nebo chinoxalinové deriváty obecného vzorce I, ve kterém Z4 je S, a p a q jsou 0.
Podle předmětného vynálezu jsou dále výhodné chinolinové nebo chinoxalinové deriváty obecného vzorce I, ve kterém Z4 je S, a p + q = 1.
Podle předmětného vynálezu jsou dále výhodné chinolinové nebo chinoxalinové deriváty obecného vzorce I, ve kterém R]a a Rib jsou navzájem na sobě nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující případně hydroxylovou skupinou substituovanou alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkyloxyskupinu, heterocyklyloxyskupinu, nebo je jeden z Rla a R]b vodík nebo halogen.
Podle předmětného vynálezu jsou dále výhodné chinolinové nebo chinoxalinové deriváty obecného vzorce I, ve kterém R[a a R]b jsou navzájem na sobě nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující heterocyklylkarbonyloxyskupinu a případně substituovanou alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku.
Podle předmětného vynálezu jsou dále výhodné chinolinové nebo chinoxalinové deriváty obecného vzorce I, ve kterém alkoxyskupinou je methoxyskupina nebo ethoxyskupina.
Podle předmětného vynálezu jsou dále výhodné chinolinové nebo chinoxalinové deriváty obecného vzorce I, ve kterém Rla a R|b znamenají alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku.
Podle předmětného vynálezu jsou dále výhodné chinolinové nebo chinoxalinové deriváty obecného vzorce I, ve kterém alkylovou skupinou je methylová skupina nebo ethylová skupina.
Podle předmětného vynálezu jsou dále výhodné chinolinové nebo chinoxalinové deriváty obecného vzorce I, ve kterém jeden z Rla a Rlb znamená alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a druhý z R]a a Rib je halogen.
Podle předmětného vynálezu jsou dále výhodné chinolinové nebo chinoxalinové deriváty obecného vzorce I, ve kterém alkoxyskupinou je methoxyskupina nebo ethoxyskupina a halogen je chlor nebo brom.
Podle předmětného vynálezu jsou dále výhodné chinolinové nebo chinoxalinové deriváty obecného vzorce I, ve kterém jeden z Rla a Rib znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a druhý z Ru a Rib je alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku.
Podle předmětného vynálezu jsou dále výhodné chinolinové nebo chinoxalinové deriváty obecného vzorce I, ve kterém alkoxyskupinou je methoxyskupina nebo ethoxyskupina a alkylovou skupinou je methylová skupina nebo ethylová skupina.
Podle předmětného vynálezu jsou dále výhodné chinolinové nebo chinoxalinové deriváty obecného vzorce I, ve kterém jeden z R]a a Rlb znamená alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a druhý z Ria a Rib je cykloalkyloxyskupina.
-9CZ 298490 B6
Podle předmětného vynálezu jsou dále výhodné chinolinové nebo chinoxalinové deriváty obecného vzorce I, ve kterém alkoxyskupinou je methoxyskupina nebo ethoxyskupina a cykloalkyloxyskupinou je cyklopentyloxyskupina nebo cyklohexyloxyskupina.
Podle předmětného vynálezu jsou dále výhodné chinolinové nebo chinoxalinové deriváty obecného vzorce I, ve kterém jeden z R]a a R]b je vodík a druhý z Ria a Rib znamená alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkyloxyskupinu nebo heterocyklyloxyskupinu, přičemž alkoxyskupinou je výhodně methoxyskupina nebo ethoxyskupina, cykloalkyloxyskupinou je výhodně cyklopentyloxyskupina nebo cyklohexyloxyskupina, a heterocyklyloxyskupinou je výhodně furanyloxyskupina.
Podle předmětného vynálezu jsou dále výhodné chinolinové nebo chinoxalinové deriváty obecného vzorce I, ve kterém Ria a Rjb znamenají alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku případně substituovanou alkoxyskupinou, heterocyklylovou skupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou nebo karbamoylovou skupinou.
Podle předmětného vynálezu jsou dále výhodné chinolinové nebo chinoxalinové deriváty obecného vzorce I, ve kterém jeden z Ria a Rlb znamená nesubstituovanou alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a druhý z Rla a Rib znamená alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku případně substituovanou alkoxyskupinou, heterocyklylovou skupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou nebo karbamoylovou skupinou.
Podle předmětného vynálezu jsou dále výhodné chinolinové nebo chinoxalinové deriváty obecného vzorce I, ve kterém jeden z R]a a R]b znamená methoxyskupinu a druhý z R!a a Rib znamená [1.4’]—bipiperidin—1 '-ylkarbonyloxyskupinu, 2-(ethoxy)ethoxyskupinu, 2-(4-morfolinyl)ethoxyskupinu, 2-(4-methylpiperazin-l-yl)ethoxyskupinu, karboxymethoxyskupinu, methoxykarbonylmethoxyskupinu, aminokarbonylmethoxyskupinu, N-methylaminokarbonylmethoxyskupinu nebo N, N-dimethylaminokarbonylmethoxyskupinu.
Podle předmětného vynálezu jsou dále výhodné následující konkrétní chinolinové nebo chinoxalinové deriváty:
3-cyklohexyloxy-6,7-dimethoxychinolin;
2-cyklohexylamino-6,7-dimethoxychinoxalin;
exo-bicyklo[2.2.1]hept-2-yl-(6-chlor-7-methoxychinoxalin-2-yl)-amin;
exo-bicyklo[2.2.1]hept-2-yl-(7-chlor-6-methoxychinoxalin-2-yl)-amin;
bicyklo[2.2.1 ]hept-2-yl-(6,7-dimethylchinoxalin-2-yl)amin;
-cykloheptylamino-6,7-dimethoxychinoxalin;
2-cyklopentylamino-6,7-dimethoxychinoxalin;
-cyklohexylamino-6-methoxychinoxalin;
-aminocyklohexyl-6,7-dimethoxychinolin;
(6,7-dimethoxychinolin-3-yl)-cis-(3-(R)-methylcyklohexyl)amin;
hydrochlorid 2-cyklohexylamino-6-methoxy-7-bromchinoxalinu;
(6,7-dimethoxychinolin-3-yl)-cis/trans-(3-(R)-methylcyklohexyl)-amin;
(6, 7-dimethoxychinolin-3-yl)-trans-(3-(R)-methylcyklohexyl)amin;
(6,7-dimethoxychinolin-3-yl)-cis-(3-(R)-methylcyklohexyl)amin;
(6,7-dimethoxy-chinolin-3-yl)-(3-methylcyklopentyl)amin;
-10CZ 298490 B6 cyklohex-3-enyl-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-yl)amin;
2.7- bis-cyklohexyloxy-6-methoxy-chinoxalin; cyklohexyl-(6,7-dimethoxychinoxalm-2-yl-methyl)amin;
(6,7-dimethoxychinolin-3-yl)izobutyl-amin; cyklohexyl-(6-methoxy-7-morfolin-4-yl-chinoxalin-2-yl)amin;
(±)-bicyklo[2.2.1 ]hept-2-yl-(6,7-dimethoxychinoxalm-2-yl) amin; exo-bicyklo[2.2.1]hept-5-en-2-yl-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-yl)-amin; cyklohexyl-(6,8-dimethyl-chinoxalin-2-yl)amin;
endo-bicyklo[2.2.1 ]hept-2-yl-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-yl)amin; (6,7-dimethoxychinoxalin-2-yl)-(4-methoxy-cyklohexyl)amin;
exo-bicyklo[2.2.1 ]hept-2-yl-(6-methoxychinoxalin-2-yl)amin;
exo-2-(bicyklo[2.2.1 ]hept-2-yloxy)-6,7-dimethoxychinoxalin;
(bicyklo[2.2.2]okt-2-yloxy)-6,7-dimethoxychmoxalm;
endo-2-(bicyklo[2.2.1 ]hept-2-yloxy)-6,7-dimethoxychinoxalin;
exo-2-(bicyklo[2.2.1 ]hept-5-en-2-yloxy)-6,7-dimethoxychinoxalin;
(bicyklo[2.2.1 ]hept-5-en-2-yloxy)-6,7-dimethoxychinoxalin; 2-cyklohexyloxy-6,7-dimethoxychinoxalin;
-cyklopentylthio-6,7-dimethoxychinoxalin;
6.7- dimethoxy-2-cyklopentyloxychinoxalin;
2-cyklopentylmethyloxy-6,7-dimethoxychinoxalin;
6.7- dimethoxy-2-tetrahydropyran-4-oxy-chinoxalin; exo,exo-6,7-dimethoxy-2-(5,6-epoxy-bicyklo[2.2.1]heptan-2-yloxy)-chinoxalin;
kyselina cis/trans-4-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-yloxy)-cyklohexankarboxylová;
6.7- dimethoxy-2-(4-methoxycyklohexyloxy)-chinoxalin; (lR,2R,4S)-(+)-bicyklo[2.2.1]hept-2-yl-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-yl)amin;
(lS,2S,4R)-(-)-bicyklo[2.2.1]hept-2-yl-(6,7-dimethoxychinoxaIin-2-yl)amin;
(6,7-dimethoxychinoxalin-2-yl)-2-aza-bicyklo[2.2.2]oktan-3-on;
methylester kyseliny cis/trans-4-(6,7-dimethoxychinoxalm-2-ylamino)-cyklohexankarboxylové;
kyselina cis/trans-4-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-ylammo)-cyklohexankarboxylová; methylester kyseliny cis-4-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-ylamino) - cyklohexankarboxylové; methylester kyseliny trans—4—(6,7—dimethoxychinoxalin—2—ylamino)—cyklohexankarboxylové;
(6,7-dimethoxychinoxalin-2-yl)-cis/trans-(3-(R)-methyl-cyklohexyl)amin;
(6,7-dimethoxychinoxalin-2-yl)-trans-(3-(R)-methylcyklohexyl)-amin;
(6,7-dimethoxychinoxalin-2-yl)-cis-(3-(R)-methylcyklohexyl)amin;
a methylester kyseliny cis/trans-4-(6,7-dimethoxychmoxalm—2-yloxy)-cyklohexankarboxylové, nebo N-oxid, hydrát, solvát nebo farmaceuticky přijatelná sůl těchto sloučenin.
-11 CZ 298490 B6
Podle předmětného vynálezu jsou dále výhodnější následující chinolinové nebo chinoxalinové sloučeniny obecného vzorce (I):
exo-bicyklo-[2.2.1]hept-5-en-2-yl-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-yl)-amin, (1 R.2R.4S)-(+)-bicyklo-[2.2.1 ]hept-2-yl-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-yl)amin, (lS,2S,4R)-(-)-bicyklo-[2.2.1]hept-2-yl-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-yl)amin, (6,7-dimethoxy-chinoxalin-2-yl)-trans-(3-(R)-methylcyklohexyl)-amin, (6,7-dimethoxy-chinoxalin-2-yl)-cis-(3-(R)-methylcyklohexyl)amin, nebo N-oxid, hydrát, solvát nebo farmaceuticky přijatelná sůl těchto sloučenin.
Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží farmaceutický prostředek jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje sloučeninu výše definovaného obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, a farmaceuticky přijatelný nosič.
Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží způsob inhibování aktivity PDGF tyrosinkinázy in vitro jehož podstata spočívá v tom, že zahrnuje kontaktování sloučeniny výše definovaného obecného vzorce I s prostředkem obsahujícím PDGF tyrosin-kinázu.
Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží způsob inhibování aktivity Lek tyrosin-kinázy in vitro jehož podstata spočívá v tom, že zahrnuje kontaktování sloučeniny výše definovaného obecného vzorce I s prostředkem obsahujícím Lek tyrosin-kinázu.
Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží použití sloučeniny výše definovaného obecného vzorce I pro výrobu léčiva k inhibici proliferace buněk, diferenciace buněk nebo uvolňování mediátorů u pacientů trpících onemocněním charakterizovaným takovou proliferací a/nebo diferenciací a/nebo uvolňováním mediátorů.
Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží použití sloučeniny výše definovaného obecného vzorce I pro výrobu léčiva k léčbě patologií spojených s hyperproliterativními poruchami.
Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží použití sloučeniny výše definovaného obecného vzorce I kde pro výrobu léčiva k léčbě patologii spojených s hyperproliferativními poruchami uvedenou patologií je restenóza.
Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží použití sloučeniny výše definovaného obecného vzorce I pro výrobu léčiva k léčbě restenózy podáním farmaceuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce I, které je schopno inhibovat proliferací buněk hladkého svalu cév a jejich migraci ve vybraném místě.
Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží použití sloučeniny výše definovaného obecného vzorce I pro výrobu léčiva k léčbě patologií spojených s hyperproliferativními poruchami v místě mechanického poškození arteriální stěny, jako důsledek léčby aterosklerotické leze angioplastikou.
Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží použití sloučeniny výše definovaného obecného vzorce I pro výrobu léčiva k léčbě patologií spojených s hyperproliferativními poruchami podáním sloučeniny obecného vzorce I za použití angioplastického balónku potaženého hydrofilním filmem nasyceným sloučeninou obecného vzorce I.
Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží použití sloučeniny výše definovaného obecného vzorce I pro výrobu léčiva k léčbě patologií spojených s hyperproliferativními poruchami podáním sloučeniny obecného vzorce I pomocí katetru obsahujícího infuzní komůrku obsahující roztok sloučeniny obecného vzorce I.
- 12CZ 298490 B6
Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží použití sloučeniny výše definovaného obecného vzorce I pro výrobu léčiva k léčbě zánětových onemocnění u pacientů trpících touto poruchou podáním účinného množství sloučeniny obecného vzorce I.
Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží použití sloučeniny výše definovaného obecného vzorce I pro výrobu léčiva k léčbě patologií spojených s hyperproliferativními onemocněními, podáním povlaku na stentu, který obsahuje sloučeninu obecného vzorce I.
Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží použití sloučeniny výše definovaného obecného vzorce I pro výrobu léčiva k léčbě patologií spojených s hyperproliferativními onemocněními, kterými jsou zhoubné nádory schopné léčení inhibováním PDGF tyrosinkinázy.
Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží použití sloučeniny výše definovaného obecného vzorce I pro výrobu léčiva k léčbě patologií spojených s hyperproliferativními onemocněními, kterými jsou mozkové nádory, karcinom vaječníků, karcinom tlustého střeva, karcinom prostaty, karcinom plic, Kaposiho sarkom a maligní melanom.
Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží použití sloučeniny výše definovaného obecného vzorce I pro výrobu léčiva k léčbě patologií spojených s hyperproliferativními onemocněními ze souboru zahrnujícího leukémii, zhoubné nádory, glioblastom, lupénku, zánětlivá onemocnění, onemocnění kostí, fibrotická onemocnění, artritidu, plicní fibrosu, jatemí a ledvinou fibrosu, aterosklerózu a restenózu vyskytující se po koronární, femorální nebo renální angioplastice.
Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží použití sloučeniny výše definovaného obecného vzorce I pro výrobu léčiva k léčbě revmatoidní artritidy, roztroušené sklerosy, systémového lupus erythematodes, reakce štěpu proti hostiteli, astma, zánětlivého střevního onemocnění nebo pankreatitidy, podáním pacientovi potřebujícímu toto léčení Lek tyrosinkinázové inhibiční množství sloučeniny obecného vzorce I.
Jednotlivé používané termíny mají v celém popisu následující význam, pokud není uvedeno jinak.
Termínem pacient se míní jak lidská bytost, tak i další savci.
Termínem účinné množství se vždy míní množství sloučeniny podle vynálezu účinné k inhibici aktivity PDGF-R tyrosinkinázy a/nebo Lek tyrosinkinázy, při kterém se dosáhne požadovaného terapeutického účinku.
Termín alkyl (nebo alkylová skupina) označuje alifatickou uhlovodíkovou skupinu, která může mít přímý nebo rozvětvený řetězec a která obsahuje přibližně 1 až přibližně 10 atomů uhlíku. Výhodnou alkylovou skupinou je nižší alkylová skupina, která obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku; výhodnější alkylové skupiny mají od asi 1 do asi 4 atomů uhlíku. Rozvětvení znamená, že na lineární alkylový řetězec je navázána jedna nebo více nižších alkylových skupin, jako je například methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina. Alkylová skupina může být také případně substituována alkoxyskupinou, halogenem, karboxyskupinou, hydroxy skupinou nebo skupinou RsR^N- Jako příklad alkylových skupin je možno uvést methylovou skupinu, fluormethylovou skupinu, difluormethylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, ethylovou skupinu, n-propylovou skupinu, izopropylovou skupinu, butylovou skupinu, sek-butylovou skupinu, t-butylovou skupinu, amylovou skupinu a hexylovou skupinu.
Termín alkenyl (nebo alkenylová skupina) označuje alifatickou uhlovodíkovou skupinu obsahující dvojnou vazbu uhlík—uhlík, která může mít přímý nebo rozvětvený řetězec a která obsahuje přibližně 2 až přibližně 10 atomů uhlíku. Výhodná alkenylová skupina obsahuje asi 2 až asi 6 atomů uhlíku; výhodněji asi 2 až asi 4 atomy uhlíku. Rozvětvení znamená, že na lineární
-13CZ 298490 B6 alkenylový řetězec je navázána jedna nebo více nižších alkylových skupin, jako je methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina. Termín nižší alkenylová skupina označuje řetězec obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, který může být přímý nebo rozvětvený. Alkenylová skupina může být substituovaná karbalkoxyskupinou. Jako příklad alkenylových skupin je možno uvést ethenylovou skupinu, propenylovou skupinu, n-butenylovou skupinu, i-butenylovou skupinu, 3-methylbut-2-enylovou skupinu, n-pentenylovou skupinu, heptenylovou skupinu, oktenylovou skupinu, cyklohexylbutenylovou skupinu a decenylovou skupinu.
Termín ethylenyl (nebo ethylenylová skupina) označuje skupinu -CH=CHTermín cykloalkyl (nebo cykloalkylová skupina) označuje nearomatický mono- nebo multicyklický kruhový systém tvořený 3 až 10 atomy uhlíku. Cykloalkylová skupina jako součást výše uvedených substituentů Rja a Rib je případně substituovaná jedním nebo více substituenty, výhodně jedním až třemi, lépe jedním až dvěma substituenty vybranými z následujících cykloalkylových substituentů: alkylová skupina, hydroxyskupina, acyloxyskupina, alkoxyskupina, halogen, RsRéN-, acylR5N-, karboxyskupina nebo R5R6NCO-, nebo dvojvazným kyslíkem (-O-) na dvou sousedních atomech uhlíku za vzniku epoxidové skupiny; nejlépe jsou tyto substituenty vybrány ze skupiny zahrnující: alkylovou skupinu, hydroxyskupinu, acyloxyskupinu, alkoxyskupinu, dvoj vazný kyslík a R5R6NCO-. Cykloalkylová skupina jako součást substituentů Z je případně substituovaná jedním nebo více, výhodně jedním až třemi, lépe jedním až dvěma substituenty vybranými z následujících cykloalkylových substituentů: alkylová skupina, alkoxyskupina, halogen, R5R6N-, acylR5N-, karboxyskupina nebo R5R5NCO-, nebo dvojvazným kyslíkem (-O-) na dvou sousedních atomech uhlíku za vzniku epoxidové skupiny; nejlépe jsou tyto substituenty vybrány ze skupiny zahrnující: alkylovou skupinu, hydroxyskupinu, acyloxyskupinu, alkoxyskupinu, dvojvazný kyslík a skupinu R5R6NCO- Dále, pokud je cykloalkylová skupina substituována alespoň dvěma hydroxylovými substituenty, tak mohou být alespoň dva z těchto hydroxylových substituentů ketalovány nebo acetalovány s aldehydem nebo ketonem tvořeným 1 až 6 atomy uhlíku za vzniku příslušného ketalu nebo acetalu. Ketalizace gem-diolu vede ke tvorbě spiro-kondenzovaného kruhového systému. Výhodný spiro-cykloalkylový kruh je l,4-dioxaspiro[4,5]dec-8-yl. Mezi výhodné ne substituované nebo substituované monocyklické cykloalkylové skupiny patří cyklopentylová skupina, fluorcyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina a cykloheptylová skupina; výhodnější jsou cyklohexylová skupina a cyklopentylová skupina. Jako příklad multicyklických cykloalkylových kruhů je možno uvést 1-dekalin, adamant-(l-nebo 2)—yl, [2.2.1]bicykloheptanyl (norbomyl) a [2.2.2]bicyklooktanyl; výhodnější je [2.2.1]bicykloheptanyl a [2.2.2]bicyklooktanyl.
Termín cykloalkenyl (nebo cykloalkenylová skupina) označuje nearomatický mono- nebo multicyklický kruhový systém obsahující dvojnou vazbu uhlík-uhlík a tvořený asi 3 až asi 10 atomy uhlíku. Cykloalkenylová skupina jako součást substituentů Rla a Rlb je případně substituovaná jedním nebo více substituenty, výhodně jedním až třemi, lépe jedním až dvěma substituenty vybranými ze skupiny výše uvedených cykloalkylových substituentů. Cykloalkenylová skupina jako součást substituentů Z2 je případně substituovaná jedním nebo více substituenty, výhodně jedním až třemi, lépe jedním až dvěma substituenty vybranými ze skupiny cykloalkylových substituentů, které jsou popsány výše. Výhodné nesubstituované nebo substituované monocyklické cykloalkenylové kruhy zahrnují cyklopentenylovou skupinu, cyklohexenylovou skupinu a cykloheptenylovou skupinu; výhodnější je cyklopentenylová skupina a cyklohexenylová skupina. Mezi výhodné multicyklické cykloalkenylové kruhy je možno zahrnout [2.2.1]bicykloheptenyl (norbomenyl) a [2.2.2]bicyklooktenyl.
Termín aryl (nebo arylová skupina) označuje aromatickou karbocyklickou skupinu obsahující od asi 6 do asi 10 atomů uhlíku. Jako příklad arylových skupin je možno uvést fenylovou skupinu nebo naftylovou skupinu, nebo fenylovou skupinu nebo naftylovou skupinu substituovanou jedním nebo více substituenty arylové skupiny, které mohou být stejné nebo odlišné, kde substituenty arylové skupiny jsou vybrány ze skupiny zahrnující vodík, hydroxyskupinu, halogen, alkylovou skupinu, alkoxyskupinu, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu nebo skupinu
- 14CZ 298490 B6
YÝ^CO-, kde Y! a Y2 jsou nezávisle vodík nebo alkylová skupina. Výhodnými substituenty arylové skupiny jsou vodík, halogen a alkoxyskupina.
Termín heteroaryl (nebo heteroarylová skupina) označuje 5 až 10-členný aromatický monocyklický nebo multicyklický uhlovodíkový kruhový systém, ve kterém je jeden nebo více atomů v kruhu jiných než uhlík, například dusík, kyslík nebo síra. Předpona aza-, oxy- nebo thia- před -heteroaryl definuje to, že v kruhu je přítomen alespoň jeden atom dusíku, kyslíku nebo síry, v příslušném pořadí. Tato heteroarylová skupina může být také substituována jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny výše uvedených substituentů arylové skupiny. Příkladem heteroarylových skupin jsou substituovaná pyrazinylová skupina, furanylová skupina, thienylová skupina, pyridylová skupina, pyrimidinylová skupina, izoxazolylová skupina, izothiazolylová skupina, oxazolylová skupina, thiazolylová skupina, pyrazolylová skupina, furazanylová skupina, pyrrolylová skupina, imidazo[2,l-b]thiazolylová skupina, benzofurazanylová skupina, indolylová skupina, azaindolylová skupina, benzimidazolylová skupina, benzothienylová skupina, chinolinylová skupina, imidazolylová skupina a izochinolinylová skupina.
Termín heterocyklyl (nebo heterocyklylová skupina) označuje čtyřčlenný- až deseti-členný monocyklický nebo multicyklický uhlovodíkový kruhový systém, ve kterém je jeden nebo více atomů v kruhu jiných než uhlík, například dusík, kyslík nebo síra. Heterocyklylová skupina jako součást substituentů Rja a R]b je případně substituovaná jedním nebo více substituenty, výhodně jedním až třemi, lépe jedním až dvěma substituenty vybranými ze skupiny cykloalkylových substituentů, které jsou popsány výše. Heterocyklylová skupina jako součást substituentů Z2 je případně substituovaná jedním nebo více substituenty, výhodně jedním až třemi, lépe jedním až dvěma substituenty vybranými ze skupiny cykloalkylových substituentů, které jsou popsány výše. Předpona aza, oxy nebo thia před -heterocyklyl definuje to, že v kruhu je přítomen alespoň jeden atom dusíku, kyslíku nebo síry, v příslušném pořadí. Příkladem monocyklických heterocyklylových skupin jsou piperidylová skupina, pyrrolidinylová skupina, piperazinylová skupina, morfolinylová skupina, thiomorfolinylová skupina, thiazolidinylová skupina, 1,3-dioxolanylová skupina, 1,4-dioxanylová skupina, tetrahydrofuranylová skupina, tetrahydrothiofenylová skupina, tetrahydrothiopyranylová skupina a podobně. Příkladem heterocyklylových skupin jsou chinuklidylová skupina, pentamethylensulfidová skupina, tetrahydropyranylová skupina, tetrahydrothiofenylová skupina, pyrrolidinylová skupina, tetrahydrofuranylová skupina, 7-oxybicyklo[2.2.1]heptanyová skupina nebo 4-piperidinopiperidinová skupina.
Termín heterocyklylkarbonyloxyskupina označuje skupinu heterocyklyl-C(O)O-, kde heterocyklyl je definován výše. Příkladem heterocyklylkarbonyloxyskupiny je [ 1,4']—biperidinyl—1'— karbonyloxy(4-piperidinopiperid-l-ylkarbonyloxy)skupina.
Termín heterocyklenylová skupina označuje 4-až 10-členný monocyklický nebo multicyklický uhlovodíkový kruhový systém, který je částečně nenasycený a ve kterém je jeden nebo více atomů v kruhu jiných než uhlík, například dusík, kyslík nebo síra. Heterocyklenylová skupina jako součást substituentů R]a a R[b je případně substituovaná jedním nebo více substituenty, výhodně jedním až třemi, lépe jedním až dvěma substituenty vybranými ze skupiny cykloalkylových substituentů, které jsou popsány výše. Heterocyklenylová skupina jako součást substituentů Z2 je případně substituovaná jedním nebo více substituenty, výhodně jedním až třemi, lépe jedním až dvěma substituenty vybranými ze skupiny cykloalkylových substituentů, které jsou popsány výše. Předpona aza-, oxy- nebo thia- před -heterocyklyl definuje to, že v kruhu je přítomen alespoň jeden atom dusíku, kyslíku nebo síry, v příslušném pořadí. Příkladem monocyklických azaheterocyklenylových skupin jsou 1,2,3,4-tetrahydro-hydropyridylová skupina, 1,2-dihydropyridylová skupina, 1,4-dihydropyridylová skupina, 1,2,3,6-tetrahydropyridylová skupina, 1,4,5,6-tetrahydropyrimidylová skupina, 2-pyrrolinylová skupina, 3-pyrrolinylová skupina, 2-imidazolinylová skupina, 2-pyrazolinylová skupina a podobně. Příklady oxaheterocyklenylových skupin jsou 3,4-dihydro-2H-pyranová skupina, dihydrofuranylová skupina a fluordihydrofuranylová skupina. Příkladem multicyklické oxaheterocykle
- 15CZ 298490 B6 nylové skupiny je 7-oxybicyklo[2.2.1]heptenylová skupina. Příklady monocyklické thiaheterocyklenylové skupiny jsou dihydrothiofenylová skupina a dihydrothiopyranylová skupina.
Termín acyl (nebo acylová skupina) označuje skupinu H-CO-nebo alkyl-CO- skupinu, ve které je alkylová skupina stejná, jako bylo definováno výše. Výhodné acylové skupiny obsahují nižší alkylovou skupinu. Příklady acylových skupin jsou formylová skupina, acetylová skupina, propanoylová skupina, 2-methylpropanoylová skupina, butanoylová skupina a kaproylová skupina.
Termín aroyl (nebo aroylová skupina) označuje aryl-CO-skupinu, ve které je alkylová skupina stejná, jako bylo definováno výše. Příklady jsou benzoylová skupina a 1- a 2-naftoylová skupina.
Termín alkoxy (nebo alkoxyskupina) označuje alkyl-O-skupinu, ve které je alkylová skupina stejná, jako bylo definováno výše. Výhodnou alkoxyskupinou je nižší alkoxyskupina obsahující od asi 1 do asi 6 atomů uhlíku. Tato alkoxyskupina může být případně substituovaná jednou nebo více aminoskupinami, alkoxyskupinami, karboxyskupinami, alkoxykarbonylovými skupinami, karboxyarylovými skupinami, karbamoylovými skupinami nebo heterocyklylovými skupinami. Příklady alkoxyskupin jsou methoxyskupina, ethoxyskupina, n-propoxyskupina, i-propoxyskupina, n-butoxyskupina, heptoxyskupina, 2-(morfblin-4-yl)ethoxyskupina, 2-(ethoxy)ethoxyskupina, 2-(4-methylpiperazin-l-yl)ethoxyskupina, karbamoylová skupina, N-methylkarbamoylová skupina, Ν,Ν-dimethylkarbamoylová skupina, karboxymethoxyskupina a methoxykarbonylmethoxyskupina.
Termín cykloalkyloxyskupina označuje cykloalkyl-O-skupinu, ve které je cykloalkylová skupina stejná, jako je definováno výše. Příklady cykloalkyloxyskupin jsou cyklopentyloxyskupina a cyklohexyloxyskupina.
Termín heterocyklyloxyskupina označuje heterocyklyl-O-skupinu, ve které je heterocyklylová skupina stejná, jak je definováno výše. Příklady heterocyklyloxyskupin jsou chinuklidyloxyskupina, pentamethylensulfidoxyskupina, tetrahydropyranyloxyskupina, tetrahydrothiofenyloxyskupina, pyrrolidinyloxyskupina, tetrahydrofuranyloxyskupina a 7-azabicyklo[2.2.1]heptanyloxyskupina.
Termín aryloxyskupina označuje aryl-O- skupinu, ve které je arylová skupina stejná, jako je definováno výše.
Termín heteroaryloxyskupina označuje heteroaryl-O-skupinu, ve které je heteroarylová skupina stejná, jak je definováno výše.
Termín acyloxyskupina označuje acyl—O— skupinu, ve které je acylová skupina stejná, jako je definováno výše.
Termín karboxyskupina označuje HO(O)C- skupinu (odvozenou od karboxylové kyseliny).
Označením R5R6N- se míní substituovaná nebo nesubstituovaná aminoskupina, ve které jsou substituenty R5 a R6 stejné, jako bylo definováno výše. Příklady těchto skupin jsou aminoskupina (H2N-), methylaminoskupina, ethylmethylaminoskupina, dimethylaminoskupina a diethylaminoskupina.
Označením R5R6NCO- se míní substituovaná nebo nesubstituovaná karbamoylová skupina, ve které jsou R5 a Ré stejné, jako bylo definováno výše. Příklady těchto skupin jsou karbamoylová skupina (H2NCO-), N-methylkarbamoylová skupina (MeNHCO-) a N,N-dimethyl-aminokarbamoylová skupina (Me2NCO-).
Označením acylRsN- se míní acylaminová skupina, ve které jsou R5 a acyl stejné, jako bylo definováno výše.
-16CZ 298490 B6
Termín halogen označuje fluor, chlor, brom nebo jod. Výhodnými halogeny jsou fluor, chlor nebo brom a nejvýhodnějšími jsou fluor nebo chlor.
Termínem prekurzor léčiva se míní forma sloučeniny obecného vzorce I, vhodná pro podání ošetřovanému jedinci bez nepřípustné toxicity, dráždivosti nebo alergické odezvy a podobně, která je účinná pro uvažované použití, přičemž tato forma zahrnuje ketalové, esterové a zwitteriontové formy. Prekurzor léčiva se in vivo transformuje za získání mateřské sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce I, například hydrolýzou v krvi. Podrobně jsou tyto prekurzory léčiv popsány v publikacích T. Higuchi a V. Stella, (Prodrugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, A.C.S. Symposium Series, a Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, Američan Pharmaceutical Association and Pergamen Press, 1987), které jsou zde uvedeny jako odkazové materiály.
Termínem solvát se míní fyzikální spojení sloučeniny podle vynálezu s alespoň jednou molekulou rozpouštědla. Toto fyzikální spojení zahrnuje různý stupeň iontové a kovalentní vazby včetně vodíkové vazby. V určitých případech je solvát izolovatelný, například v případech, kdy alespoň jedna molekula rozpouštědla je včleněna do krystalové mřížky krystalické pevné látky. Jako příklad solvátů je možno uvést ethanoláty a methanoláty a podobné další deriváty. Termínem hydrát se míní solvát, ve kterém je rozpouštědlem alespoň jedna molekula vody.
Ze skupiny výhodných sloučenin je třeba poukázat na následující sloučeniny:
2-cyklohexylamino-6,7-dimethoxychinoxalin; exo-bicyklo[2.2.1]hept-2-yl-(6-chlor-7-methoxychinoxalin-2-yl)-amin; exo-bicyklo[2.2.1]hept-2-yl-(7-chlor-6-methoxychinoxalin-2-yl)-amin;
bicyklo[2.2.1 ]hept-2-yl-(6,7-dimethylchinoxalin-2-yl)amin;
2-cykloheptylamino-6,7-dimethoxychinoxalin;
2- cyklopentylamino-6,7-dimethoxychinoxalin;
3- aminocyklohexyl-6,7-dimethoxychinolin;
(6,7-dimethoxychinolin-3-yl)-cis-(3-(R)-methylcyklohexyl)amin; (6,7-dimethoxychinolin-3-yl)-cis/trans-(3-(R)-methylcyklohexyI)-amin; (6,7-dimethoxychinolin-3-yl)-trans-(3-(R)-methylcyklohexyl)amin;
(6,7-dimethoxychinolin-3-yl)-cis-(3-(R)-methylcyklohexyl)amin; cyklohex-3-enyl-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-yl)amin;
2,7-bis-cyklohexyloxy-6-methoxychinoxalin;
(6,7-dimethoxychinolin-3-yl)izobutylamin;
(±)-bicyklo[2.2.1 ]hept-2-yl-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-yl)amin; exo-bicyklo[2.2,l]hept-5-en-2-yl-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-yl)-amin; endo-bicyklo[2.2.1]hept-2-yl-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-yl)amin;
exo-bicyklo[2.2.1 ]hept-2-yl-(6-methoxychinoxalin-2-yl)amin; exo-2-(bicyklo[2.2.1 ]hept-2-yloxy)-6,7-dimethoxychinoxalin;
2-(bicyklo[2.2.2]okt-2-yloxy)-6,7-dimethoxychinoxalin; endo-2-(bicyklo[2.2.1]hept-2-yloxy)-6,7-dimethoxychinoxalin;
exo-2-(bicyklo[2.2.1 ]hept-5-en-2-yloxy)-6,7-dimethoxychinoxalin;
- 17CZ 298490 B6
2-(bicyklo[2.2.1]hept-5-en-2-yloxy)-6,7-dimethoxychinoxalin;
2-cyklohexyloxy-6,7-dimethoxychinoxal in;
-cyklopentylthio-6,7-dimethoxychinoxal in;
6.7- dimethoxy-2-cyklopentyloxychinoxalin;
2-cyklopentylmethyloxy-6,7-dimethoxychinoxalin;
6.7- dimethoxy-2-tetrahydropyran^l-oxy-chinoxalin; exo,exo-6,7-dimethoxy-2-(5,6-epoxy-bicyklo[2.2.1]heptan-2-yloxy)-chinoxalin;
6.7- dimethoxy-2-(4-methoxycyklohexyloxy)chinoxalin;
(ÍR,2R,4S)-(+)-bicyklo[2.2.1 ]hept-2-yl-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-yl)amin; (lS,2S,4R)-(-)-bicyklo[2.2.1]hept-2-yl-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-yl)amin;
methylester kyseliny cis/trans-4-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-ylamino)cyklohexankarboxylové; methylester kyseliny cis^l-(6,7-dimethoxy-chinoxalin-2-ylamino)-cyklohexankarboxylové; methylester kyseliny trans-4-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-ylamino)-cyklohexankarboxylové; (6,7-dimethoxychinoxalin-2-yl)-cis/trans-(3-(R)-methyl-cyklohexyl)amin;
(6,7-dimethoxychinoxalin-2-yl)-trans-(3-(R)-methylcyklohexyl)-amin; (6,7-dimethoxychinoxalin-2-yl)-cis-(3-(R)-methylcyklohexyl)amin;
a methylester kyseliny cis/trans-4-(6,7-dimethoxy-chinoxalin-2-yloxy)cyklohexankarboxylové, a jejich N-oxidy, hydráty, solváty, prekurzory léčiv nebo farmaceuticky přijatelné soli.
Dále je třeba poznamenat, že rozsah vynálezu zahrnuje všechny vhodné kombinace shora uvedených výhodných a výhodnějších významů jednotlivých symbolů.
Sloučeniny obecného vzorce I je možno připravit postupy známými z publikací z dosavadního stavu techniky, při kterých se vychází ze známých sloučenin nebo ze snadno připravitelných meziproduktů konečných sloučenin. Příklady obecných způsobů přípravy jsou dále uvedeny.
Kromě toho je možno sloučeniny obecného vzorce I připravit způsoby ilustrovanými v následujících schématech I až VIII, přičemž jsou možné různé obměny těchto postupu, které jsou pracovníkům pracujícím v tomto oboru známy.
Schéma I
NaH, THF X' = O nebo S
- 18CZ 298490 B6
νθ2
Schéma VI
1) NaSEt
2) báze, RBr nebo ROH, PhjP, DEAD nebo RCOCI
kde alespoň jeden z Ru, Ru a R1c je nižší alkoxyskupina a X’ je MOP' nebo L2Z2, kde P' je chránící skupina vhodná pro chránění hydroxylové skupiny za přítomnosti báze a alkylačního činidla kde alespoň jeden z Ri«, Ru a Ru mají stejný význam jako bylo definováno shora a kde X je L1OP', chránící skupina P' se potom odstraní, čímž se získá odpovídající OH skupina
-19CZ 298490 B6
Ve schématech VI, VII a VIII znamená R prekurzorovou skupinu skupin R)a, R)b, a Ric, jak bylo shora vysvětleno, a sice takovou aby reakcí RBr, ROH nebo RCOC1 s aromatickou hydroxyskupinou za reakčních podmínek popsaných ve schématech VI, VII a Vlil vznikla skupina Ria, Rib, a R]c.
Jako reprezentativní příklad RBr je možno uvést kyselinu bromoctovou a methylester a ethylester kyseliny bromoctové.
Jako reprezentativní příklad ROH je možno uvést 2-ethoxyethanol, 2-(4-morfolinyl)ethanol 10 a 3- (4-methylpiperazinyl)propanol.
Jako reprezentativní příklad RCOC1 je možno uvést [l,4']bipiperidin-r-ylkarbonylchlorid.
Schéma VII
3) POCI,
1) H2, Pd/C
2) NaOH, gfyoxaiát sodný
báze, RBr nebo
ROH, PhjP.DEAO nebo RCOCI jak je popsá no ve Schématech I, (I, III nebo IX
MeO. Pr .Cl
Rja N kde X“ je LtOP“ nebo L2Z2. kde P je skupina vhodná ke chránění
Pr hydroxylové skupiny za reakčních
MeO^ podmínek popsaných ve schématech
N 1, II, lil a IX
-20CZ 298490 B6
Schéma VIII
jak]» popsáno ve Schématech I, II, III nebo IX
kde X' je UOP nebo L2Z2i kde P a Pm jsou skupiny vhodné ke chránění hydroxytové skupiny za reakčních podmínek popsaných ve schématech
I. II, lil a IX
xNi katalyzátor X’je Cl, Brnebo I X'je (L-iOP1 nebo L2Z2) kde P' je skupina vhodná pro chránění hydroxyskupiny v přítomnosti Gringardova reakčního činidla kde X'“ je L1OP', potom OP* může být převedena na odpovídající skupinu OH za použití vhodného činidla pro odstranění chránící skupiny
-21 CZ 298490 B6
Schéma X
iminu
baze
2) Zz-elcktrofil
I. Obecné postupy
1. Kopulační reakce 2-chlorsubstituovaného chinoxalinu a aminů nebo anilinů.
Směs 2-chlor-6,7-dimethoxychinoxalinu (1 ekvivalent) a aminu (přibližně 1 až přibližně 5 ekvivalentů) se zahříváním udržuje na teplotě přibližně 160 až přibližně 180 °C po dobu přibližně tří hodin až přes noc. Tmavohnědý zbytek se rozpustí v systému methanol/methylenchlorid (0 až 10 %) a podrobí se chromatografickému zpracování na silikagelu za použití systému hexan/ethylacetát nebo methanol/methylenchlorid (0 až 100 %) jako elučního činidla, čímž se získá žádaný produkt. Tento produkt se dále čistí překrystalováním z methanolu, z methylenchloridu nebo ze systému methanol/voda.
2. Kopulační reakce 2-chlorsubstituovaného chinoxalinu a alkoholů nebo fenolů.
Suspenze alkoholu nebo merkaptanu (1 ekvivalent) a hydridu sodného (přibližně 1 až přibližně 3 ekvivalenty) v bezvodém systému dimethylformamid/tetrahydrofuran (0 až 50 %) se zahřívá při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu jedné hodiny, načež následuje přídavek 2-chlor-
6,7-dimethoxychinoxalinu (1 ekvivalent). Reakční směs se zahřívá při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu přibližně jedné až přibližně čtyř hodin. Získaná suspenze se neutralizuje na hodnotu pH přibližně 5 až 8 a rozdělí se mezi methylenchlorid a solanku. Zbytek se po odstranění methylenchloridu podrobí chromatografickému zpracování na silikagelu za použití systému hexan/ethylacetát nebo methanol/methylenchlorid (0 až 100 %) jako elučního činidla, čímž se získá žádaný produkt.
-22CZ 298490 B6
3. Redukční aminační reakce aminochinolinů s aldehydy nebo ketony.
Vhodně substituovaný 3-aminochinolin (1 ekvivalent) se míchá se vhodným aldehydem nebo ketonem (1 ekvivalent) v methanolu (nebo v jiné vhodné rozpouštědlové směsi) tak dlouho, dokud nebylo metodou chromatografie v tenké vrstvě analyzováno úplné získání iminu. Přidá se nadbytek kyanoborohydridu sodného NaCNBH4 nebo borohydridu sodného NaBH4 nebo jiného vhodného redukčního činidla a získaná reakční směs se míchá tak dlouho, až metodou chromatografie v tenké vrstvě neukáže spotřebování iminu jako meziproduktu. Směs se zkoncentruje a zbytek se podrobí chromatografickému zpracování na silikagelu za použití systému hexan/ethylacetát (0 až 100 %) nebo chloroform/methanol (0 až 20 %) jako elučního činidla, čímž se získá žádaný produkt.
4. Kopulační reakce v poloze 3 aminoskupinou substituovaných chinolinů a bromfenylových sloučenin.
Vhodně substituovaný 3-aminochinolin (1 ekv.) se míchá s přibližně 1,4 ekvivalenty silné zásady, jako je například terc-butoxid sodný, s 1 ekvivalentem vhodné bromfenylové sloučeniny a s katalytickým množstvím 2,2'-bis(difenylfosfin)-l,r-binafitylu (S-BINAP) a s bis(dibenzylidenaceton)paládiem (Pd(dba)2) v inertním organickém rozpouštědle, jako je například toluen, v prostředí inertního plynu, například argonu, a zahříváním se udržuje na teplotě přibližně 80 °C přes noc. Reakční směs se ochladí, zředí se rozpouštědlem, například etherem, zfiltruje se, zkoncentruje a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití jako elučního činidla systému 50 % EtOAc/hexan, čímž se získá žádaný produkt.
5. Příprava etheru ze 3-hydroxysubstituovaných chinolinů za podmínek Mitsunobu reakce.
Tetrahydrofuranový roztok vhodně substituovaného hydroxychinoxalinu (o teplotě přibližně 0 až přibližně 25 °C) se zpracovává 1 ekvivalentem každého z požadovaných alkoholů, trifenylfosfinem a nakonec diethylazodikarboxylátem (DEAD) nebo jeho vhodným ekvivalentem. Postup reakce se monitoruje chromatografii v tenké vrstvě až do ukončení reakce (přibližně 1 až přibližně 24 hodin), reakční směs se zkoncentruje a zbytek se zpracuje chromatografickou metodou na silikagelu, čímž se získá žádaný produkt.
6. Dealkylace chinolinů nebo chinoxalinu substituovaného nižší alkoxyskupinou a následná alkylace.
Vhodný chinolin nebo chinoxalin substituovaný nižší alkoxyskupinou (1 ekvivalent) v dimethylformamidu se zpracovává nadbytkem ethanthiolátu sodného (zpravidla přibližně 2 nebo několik ekvivalentů) a získaná reakční směs se míchá při současném zahřívání po dobu přibližně 1 až přibližně 24 hodin. Reakční směs se rozdělí mezi vodu a ethylacetát. Extrakčním zpracováním, po kterém následuje v případě potřeby chromatografické zpracování, se získá odpovídající hydroxylovou skupinou substituovaný derivát chinolinů nebo chinoxalinu.
Hydroxylovou skupinou substituovaný derivát chinolinů nebo chinoxalinu se může alkylovat za podmínek Mitsunobu reakce, jak je shora uvedeno. V alternativním provedení se jednoduchou alkylací provedenou o sobě známým způsobem s reaktivním alkylhalogenidem nebo benzylhalogenidem za použití hydridu sodného NaH nebo jiného vhodného bazického činidla ve vhodném rozpouštědle získá požadovaný alkylovaný produkt.
7. Oxidace dusíku v chinolinů nebo v chinoxalinu za získání odpovídajícího N-oxidu.
Iminová část (=N-) derivátu chinolinů nebo chinoxalinu obecného vzorce I se může převádět na odpovídající sloučeninu, ve které je iminová část oxidována na N-oxid, s výhodou reakcí s peroxykyselinou, například s peroxyoctovou kyselinou v kyselině octové nebo s m-chloperoxy
-23 CZ 298490 B6 benzoovou kyselinou v inertním rozpouštědla, jako je například dichlormethan, při teplotě odpovídající přibližně teplotě místnosti až asi teplotě varu pod zpětným chladičem, s výhodou za zvýšené teploty.
Sloučeniny podle vynálezu jsou využitelné ve formě volné bazické látky nebo kyseliny nebo ve formě farmaceuticky přijatelné soli. Vynález zahrnuje všechny tyto formy.
Jestliže jsou sloučeniny podle vynálezu substituovány bazickou částí vytvářejí adiční soli s kyselinami, které jsou v případě použití jednodušší a vhodnější formy. V praxi je použití solí častější než použití volné bazické formy. Mezi kyseliny, kterých se používá pro přípravu adičních solí s kyselinou, je možno zařadit s výhodou kyseliny, které vytvářejí s bazickou látkou farmaceuticky přijatelné soli, to znamená soli, jejichž aniony jsou pro pacienta netoxické při podání ve farmaceuticky účinných dávkách, takže mají příznivé inhibiční působení na PDGF příslušející volné zásadě a nevykazují vedlejší působení, které by se připisovalo aniontu. Jakkoliv se dává přednost farmaceuticky přijatelným solím uvedených bazických sloučenin podle vynálezu, jsou všechny adiční soli s kyselinou užitečné jakožto zdroj formy volné zásady i když určitá sůl jako taková je žádoucí pouze jakožto meziprodukt, například, když se sůl připravuje pouze za účelem čištění a identifikace nebo jestliže sejí používá jakožto meziproduktu při přípravě farmaceuticky přijatelné soli způsobem iontové výměny. Farmaceuticky přijatelnými solemi podle vynálezu jsou soli odvozené od kyselin, kterými jsou minerální kyseliny, jako je například kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná a kyselina sulfaminová, nebo organické kyseliny, jako je například kyselina octová, kyselina citrónová, kyselina mléčná, kyselina vinná, kyselina malonová, kyselina methansulfonová, kyselina ethansulfonová, kyselina benzensulfonová, kyselina p-toluensulfonová, kyselina cyklohexylsulfamová a kyselina chinová, a podobné další kyseliny. Jako odpovídající soli těchto kyselin je možno uvést například: hydrohalogenidy, například hydrochlorid a hydrobromid, sulfát, fosfát, nitrát, sulfamát, acetát, citrát, laktát, tartrát, malonát, oxalát, salicylát, propionát, sukcinát, fumarát, maleát, methylen-bis-p-hydroxynaftoáty, gentisáty, mesyláty, isethionáty a di-p-toluoyltartrát, methansulfonát, ethansulfonát, benzensulfonát, p-toluensulfonát, cyklohexylsulfamát a chinát.
Vynález se dále týká adičních solí s kyselinami sloučenin podle vynálezu, připravených reakcí volné bazické látky se vhodnou kyselinou o sobě známými způsoby. Například se adiční soli s kyselinami sloučenin podle vynálezu připravují buď rozpouštěním volné bazické látky ve vodném,nebo ve vodném alkoholickém roztoku nebo v jiném vhodném rozpouštědle obsahujícím příslušnou kyselinu a izolací soli odpařením rozpouštědla nebo reakcí volné bazické látky a kyseliny v organickém rozpouštědle, přičemž se sůl přímo oddělí nebo se může získat zkoncentrováním roztoku.
Sloučeniny podle vynálezu se mohou regenerovat ze svých adičních solí s kyselinou použitím nebo úpravou běžně známých postupů. Například se základní sloučenina podle vynálezu může regenerovat ze své adiční soli s kyselinou zpracováním alkalickým činidlem, například vodným roztokem hydrogenuhliěitanu sodného nebo vodným roztokem amoniaku.
Jestliže jsou sloučeniny podle vynálezu substituovány acidickou částí, vytvářejí adiční soli se bazickými látkami, které představují v případě použití jednodušší a vhodnější formy. V praxi je použití soli častější než použiti volné kyseliny. Mezi bazické látky, které se používají pro přípravu adičních solí s bazickou látkou, je možno zařadit s výhodou bazické látky, které vytvářejí s kyselinou farmaceuticky přijatelné soli, to znamená soli, jejichž kationty jsou pro živočišný organismus netoxické při podání ve farmaceuticky účinných dávkách soli, takže mají příznivé inhibiční působení na PDGF příslušející volné kyselině a nevykazují vedlejší působení, které by se připisovalo kationtu. Farmaceuticky přijatelnými solemi, včetně například solí s alkalickými kovy nebo s kovy alkalických zemin, podle vynálezu jsou soli odvozené od bazických látek, kterými jsou například hydrid sodný, hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid vápenatý, hydroxid hlinitý, hydroxid lithný, hydroxid horečnatý a hydroxid zinečnatý, amoniak, trimethylamonium, triethylamonium, ethylendiamin, n-methylglukamin, lysin, arginin, omithin, cholin,
-24CZ 298490 B6
Ν,Ν'-dibenzylethylendiamin, chlorprokain, diethanolamin, prokain, n-benzylfenethylamin, diethylamin, piperazin, tris(hydroxymethyl)aminomethan a tetramethylamoniumhydroxid a podobné další látky.
Kovové soli sloučenin podle vynálezu se mohou získat uváděním do styku hydridu, hydroxidu, uhličitanu nebo podobných reaktivních sloučenin zvoleného kovu ve vodném nebo v organickém rozpouštědle se sloučeninou podle vynálezu ve formě volné kyseliny. Používaným vodným rozpouštědlem může být voda nebo to může být směs vody s organickým rozpouštědlem, s výhodou ze souboru zahrnujícího alkohol, například methanol nebo ethanol, keton, například aceton, alifatický ether, například tetrahydrofuran, nebo ester, například ethylacetát. Tyto reakce se zpravidla provádějí při teplotě okolí, mohou se však popřípadě provádět při zahřívání.
Aminové soli sloučenin podle vynálezu se mohou připravit uvedením do styku aminu ve vodném nebo v organickém rozpouštědle se sloučeninou podle vynálezu ve formě volné kyseliny. Vhodnými vodnými rozpouštědly jsou voda a směsi vody s organickými rozpouštědly, jako jsou alkoholy, například methanol a ethanol, ethery, například tetrahydrofuran, nitrily, například acetonitril, a ketony, například aceton. Podobně se mohou připravovat soli aminokyselin.
Sloučeniny podle vynálezu se mohou regenerovat ze svých adičních solí s bazickými látkami použitím nebo úpravou postupů běžně známých z dosavadního stavu techniky. Například se mateřská sloučenina podle vynálezu může regenerovat ze své adiční soli s bazickou látkou zpracováním kyselinou, například s kyselinou chlorovodíkovou.
Jakkoliv jsou soli sloučenin podle vynálezu vhodné jako takové, jsou rovněž tyto soli vhodné pro čištění sloučenin podle vynálezu, například za využití rozdílu rozpustnosti soli a mateřských sloučenin, vedlejších produktů a/nebo výchozích látek, přičemž se využije běžně známých postupů podle dosavadního stavu techniky.
Sloučeniny podle vynálezu mohou mít asymetrická centra. Tato asymetrická centra mohou mít na sobě nezávisle R nebo S konfiguraci. Odborníkům pracujícím v daném oboru je rovněž zřejmé, že určité sloučeniny obecného vzorce I mohou vykazovat geometrický izomerismus. Geometrické izomery zahrnují cis a trans formy sloučenin podle vynálezu například sloučenin majících alkenylové části nebo substituenty na kruhu. Kromě toho bicyklické kruhové systémy zahrnují endo a exo izomery. Vynález zahrnuje jednotlivé geometrické izomery, stereoizomery, enantiomery a jejich směsi.
Tyto izomery se mohou izolovat ze svých směsí použitím postupů nebo upravených postupů běžně známých z dosavadního stavu techniky, například chromatografickými způsoby a rekrystalizačními postupy, nebo se připravují jednotlivě ze vhodných izomerů svých meziproduktů, například použitím nebo přizpůsobením zde popsaných metod.
Výchozí látky a meziprodukty se mohou připravit použitím nebo přizpůsobením o sobě známých způsobů, například způsoby podle dále uvedených příkladů nebo jejich zřejmými ekvivalenty.
Shora popsané sloučeniny obecného vzorce I inhibují proliferací buněk a/nebo vytváření buněčné matrice a/nebo pohyb buněk (chemotaxe) tím, že inhibují aktivitu PDGF-R tyrosinkinázy. Velký počet chorobných stavů je způsobován bud neřízenou reprodukcí buněčného nadprodukcí matrice nebo špatně řízeným programovaným zahubením buněk (apoptóza). Tyto chorobné stavy zahrnují různé typy buněk, přičemž mezi tyto poruchy patří leukémie, rakovina, glioblastom, lupénka, zánětlivá onemocnění, nemoci kostí, fibrotická onemocnění, ateroskleróza, ke kterým dochází následně po angioplastice koronárních, femorálních nebo ledvinových artérií nebo po fibroproliferativních nemocech, jako jsou artritida, fibróza plic, ledvin a jater. Zvláště o PDGF a PDGF-R se uvádí, že jsou zapojeny ve specifických typech rakovin a nádorů, jako jsou rakovina mozku, vaječníků, tlustého střeva, prostaty, plic, Laposiho sarkom a maligní melanom. Kromě toho po chirurgii koronárního bypasu dochází ke stavům deregulované buněčné proliferace. Inhibice
-25CZ 298490 B6 aktivity tyrosinkinázy je pravděpodobně účinná ke kontrole nekontrolované reprodukce buněk nebo nadprodukce matrice nebo špatně řízenému programu zahubení buněk (apoptóza).
Při aplikaci sloučenin podle vynálezu dochází k modulaci a/nebo inhibici signalizace buněk, proliferace buněk a/nebo produkce buněčné matrice a/nebo pohybu buněk (chemotaxe), řízení abnormálního růstu buněk a zánětlivé odezvy. Při těchto aplikacích se používá substituovaných chinolinových a chinoxalinových sloučenin podle vynálezu, které vykazují selektivní inhibici diferenciace a proliferace buněk, produkce buněčné matrice, pohybu buněk (chemotaxe) nebo mediátorového uvolňování účinným inhibováním tyrosinkinázové aktivity receptorů růstového faktoru odvozeného od destiček (PDGF-R).
Iniciace autofosforylace, to je fosforylace růstového faktorového receptorů jako taková a fosforylace hostujících intracelulámích substrátů, jsou některými z biochemických jevů, které jsou zapojeny v signalizaci buněk, v proliferaci buněk, v produkci buněčné matrice, v pohybu buněk (chemotaxe) a v uvolňování mediátoru.
Vzhledem k účinné inhibici aktivity Lek tyrosinkinázy jsou sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu vhodné k léčení odporu k transplantaci a autoimunních nemocí, jako jsou revmatoidní artritida, roztroušená skleróza a systémový lupus erytematosus, odmítání transplantátů, nemoci způsobené vztahem štěpu a hostitele, hyperproliferativní poruchy, například nádory a lupénka a nemoci, při kterých buňky přijímají prozánětlivé signály jako jsou astma, zánětlivá nemoc střev a pakreatitida. Při ošetřování resistence k transplantátům se sloučeniny podle vynálezu mohou používat bud profylakticky nebo v odezvě na nepříznivou reakci lidského subjektu k transplantovanému orgánu nebo tkáni. Při profylaktickém používání se sloučenina podle vynálezu aplikuje pacientovi nebo do tkáni nebo orgánu, které se mají transplantovat, před transplantační operací. Profylaktické ošetření může také zahrnovat podávání léku po transplantační operaci avšak dříve, než dojde k signálům nepříznivé reakce na transplantaci. Při aplikaci v případě odmítavé reakce se sloučenina podle vynálezu podává přímo pacientovi k ošetření resistence na transplantaci po výskytu signálů resistence.
Sloučeniny podle vynálezu se používají k ošetřování pacientů trpících stavy, které se mohou zmírnit nebo kterým se může předcházet podáním inhibitoru PDGF-R tyrosinkinázové aktivity a/nebo Ldk tyrosinkinázové aktivity, například stavů shora popsaných, přičemž se pacientům podává účinné množství sloučeniny podle vynálezu nebo prostředku, který obsahuje sloučeninu podle vynálezu nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl.
Ošetřováním se vždy míní jak profy taktická terapie tak ošetřování již vyvolaných stavů.
Vynález se rovněž týká farmaceutických prostředků, které obsahují farmaceuticky účinné množství sloučeniny podle vynálezu spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem, například s pomocným činidlem, s ředidlem, s povlakem a s excipientem.
Sloučeniny nebo prostředky podle vynálezu se mohou podávat jakýmkoliv vhodným způsobem například inhalací, topicky, parenterálně, rektálně nebo orálně, výhodněji orálně. Specifičtější aplikační metody zahrnují intravenózní, intramuskulámí, subkutánní, intraokulámí a intrasynoviální podávání, aplikace do střev, peritoneální, transepiteliální včetně transdermálního, oftalmického, sublinguálního, bukálního, dermálního, okulámího a nasálního podání, dále inhalace vdechováním a aplikace aerosolu.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou mít formu umožňující podání nejvhodnější cestou, přičemž vynález zahrnuje farmaceutické prostředky obsahující alespoň jednu sloučeninu podle vynálezu, která je vhodná jako léčivo pro pacienta. Tyto prostředky se mohou připravovat o sobě známými způsoby za použití alespoň jedné farmaceuticky přijatelné pomocné látky a excipientu. Jako pomocná činidla je možno například uvést ředidla, sterilní vodné prostředí a různá netoxická organická rozpouštědla. Farmaceutické prostředky mohou mít formu tablet, pilulek, prášků,
-26CZ 298490 B6 vodných roztoků nebo suspenzí, injekčně aplikovaných roztoků, elixírů nebo sirupů a k získání farmaceuticky vhodného prostředku mohou obsahovat jedno nebo několik činidel ze souboru zahrnujícího sladidla, například sacharózu, laktózu, fruktózu, sacharin nebo NutrasweetR, ochucovací přísady, například peprmintovvou silici, libavkovou silici nebo aroma šery nebo pomerančové aroma, barviva a stabilizátory, jako například methylparaben nebo ethylparaben.
Volba nosiče a farmaceuticky účinné látky v nosiči se obecně řídí rozpustností a chemickými vlastnostmi produktu, zvláště způsobem podávání a účelem farmaceutické praxe. Například excipienty, jako například laktóza, citrát sodný, uhličitan vápenatý, fosforečnan vápenatý a dezintegrační činidla jako škrob, alginové kyseliny a určité komplexy silikagelu v kombinaci s lubrikanty, jako je stearát horečnatý, laurylsulfát sodný a mastek, se mohou používat například pro přípravu tablet, dražé, pilulek, kapslí a podobné. Pro přípravu kapslí je výhodné používat laktózu a kapalné nosiče, jako jsou vysokomolekulámí polyethylenglykoly. Fyzikální forma dávkovači jednotky může obsahovat různé jiné materiály, jako jsou povlaky nebo jiné látky, které dávkovači jednotku modifikují. Například se tablety, pilulky nebo kapsle mohou povlékat šelakem a/nebo cukrem. Pokud se používá vodných suspenzí mohou tyto suspenze obsahovat emulgační činidla nebo činidla usnadňující suspendování. Mohou se také používat ředidla, například sacharóza, ethanol, polyoly, jako například polyethylenglykol, propylenglykol a glycerol, a chloroform nebo jejich směsi. Kromě toho se účinná látka může zapracovávat do prostředků s trvalým uvolňováním účinné látky.
Pro orální podání se účinná látka může podávat například s inertním ředidlem nebo s asimilovatelným poživatelným nosičem nebo se může zapouzdřit do tvrdých nebo do měkkých želatinových kapslí, nebo se může slisovávat na tablety, nebo se přímo může vnášet do potraviny nebo se může vnášet do excipientu a používat ve formě poživatelných tablet, bukálních tablet, pilulek, kapslí, elixírů, suspenzi, sirupů a oplatek.
Pro parenterální podání se používá emulzí, suspenzí nebo roztoků sloučenin podle vynálezu v rostlinném oleji, například v sezamovém, podzemnicovém nebo olivovém oleji, nebo vodných organických roztoků, jako jsou voda nebo propylenglykol, injekčně aplikovatelné organické estery, například ethyloleát, jakož i sterilních vodných roztoků farmaceuticky přijatelných solí. Injekčně aplikovatelné roztoky musí být tekuté do té míry, aby se snadno aplikovaly injekcí, přičemž vhodná tekutost se může udržovat například použitím povlaků, jako je například lecitin, udržováním vhodné velikosti částic v případě disperzí a použitím povrchově aktivních činidel. Prodloužené absorpce injekčně aplikovatelných prostředků se může dosahovat použitím činidel zpomalujících absorpci, například monostearátu hlinitého a želatiny. Roztoky solí sloučenin podle vynálezu jsou zvláště vhodné pro injekční aplikaci intramuskulámím nebo subkutánním způsobem. Roztoky účinné látky ve formě volné zásady nebo ve formě farmaceuticky přijatelné solí se mohou připravovat ve vodě, výhodně smícháním s povrchově aktivním činidlem, jako je hydroxypropylcelulóza. Disperze se může připravovat v glycerolu v kapalných polyethylenglykolech a v jejich směsích a v olejích. Vodné roztoky, zahrnující také roztoky solí v čisté destilované vodě, se mohou používat pro intravenózní podávání s tou podmínkou, že se nastaví vhodná hodnota pH, dále že se upraví pufrem a že se jim dodá izotonicita dostatečným množstvím glukózy nebo chloridu sodného, přičemž se sterilizují zahřátím, ozářením, mikrofiltrací a/nebo různými antibakteriálními a antifugálními činidly například parabeny, chlorbutanolem, fenolem, kyselinou sorbovou a thimerosalem.
Sterilní vstřikovatelné roztoky se připraví vpravením účinné sloučeniny podle vynálezu v požadovaném množství do vhodného rozpouštědla s různými jinými složkami, shora uvedenými, filtrací a sterilizací. Obecně se disperze připravují vpravením sterilizovaných aktivních složek do sterilního nosiče, který obsahuje bazické disperzní prostředí a požadované další složky, shora uvedené. V případě sterilních prášků pro přípravu sterilních injekčně aplikovaných roztoků je výhodným způsobem přípravy vakuové sušení a vymrazovací sušení, přičemž se získá prášek účinné látky plus jakékoliv další žádané složky z předem sterilně zfiltrovaného roztoku.
-27CZ 298490 B6
Pro topické podávání se mohou používat gely (na vodné nebo alkoholové bázi), krémy, masti obsahující sloučeniny podle vynálezu. Sloučeniny podle vynálezu se také mohou vpravit do gelu nebo matrice pro náplasti, které umožňují řízené uvolňováni sloučeniny podle vynálezu transdermální barierou.
Pro podání inhalováním se sloučeniny podle vynálezu mohou rozpustit nebo suspendovat ve vhodném nosiči a použít jako aerosolová mlha nebo suspenze, nebo se mohou absorbovat nebo adsorbovat na vhodném pevném nosiči pro použití v inhalátoru suchých prášků.
Pevné prostředky pro rektální podání zahrnují čípky, vyráběné o sobě známým způsobem, a obsahující alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu se také mohou formulovat tak, aby odolávaly rychlému uvolňování z vaskulámích (arteriálních nebo venózních) stěn vedením nebo difúzí a tím se prodloužila doba působení na viry v žádaném místě. Pro prostředky s pozvolným uvolňováním je možno použít periadventitiální uložení obsahující sloučeninu podle předmětného vynálezu. Takovým vhodným ukládacím prostředkem pro podávání sloučeniny podle vynálezu může být kopolymemí matrice, jako je například polyethylenvinylacetátový nebo polyvinylalkoholový gel opatřený povlakem Silastic. Nebo se sloučenina podle vynálezu může uvolňovat lokálně ze silikonového polymeru nahodile implantovaného.
Alternativním přístupem pro minimalizaci vymývání sloučenin podle vynálezu v průběhu perkutanního nebo transvaskulámího uvolňování je použití nedifuzovatelných mikročástic uvolňujících účinnou látku. Tyto mikročástice mohou obsahovat nejrůznější syntetické polymery, jako jsou například přírodní látky včetně proteinů a póly sacharidů. Takové mikročástice umožňují strategickou manipulaci s proměnnými faktory, jako jsou celková dávka léčiva a kinetika jejího uvolňování. Mikročástice se mohou účinně vstřikovat do arteriové nebo venózní stěny prostřednictvím porézního balónkového katetru nebo balónkového stentu, které zůstávají ve venózní stěně a v nahodilé tkáni po dobu alespoň dvou týdnů. Farmaceutické prostředky a metodika místního, intravaskulámího specifického uvolňování terapeutického činidla na požadovaném místě jsou popsány v publikaci Reissen a kol. (J. Am. Coli. Cardiol. 23, str. 1234 až 1244, 1994).
Farmaceutické prostředky podle vynálezu mohou také obsahovat hydrogel, který se připravuje z jakéhokoliv biokompatibilního nebo netoxického (homo nebo hetero)polymeru, jako je například hydrofílní polymemí polyakrylová kyselina, která působí jako absorpční houba. Takové polymery jsou popsány například v publikované mezinárodní patentové přihlášce WO 93/08 845. Některé z těchto polymerů, zvláště polymery na bázi ethylenoxidu a/nebo propylenoxidu, jsou běžně komerčně dostupné.
Při použití sloučenin podle vynálezu pro ošetřování patologických stavů, které souvisejí s hyperproliferativními poruchami, se sloučeniny podle vynálezu mohou podávat různými způsoby. Například při ošetřování restenózy se sloučeniny podle vynálezu aplikují přímo do stěny krevních cév angioplastovým balónkem, který je povlečený hydrofilním filmem (například hydrogelem), který je nasycen sloučeninou podle vynálezu, nebo jakýmkoliv jiným katetrem obsahujícím infuzní komoru pro sloučeninu podle vynálezu, která se tak aplikuje přesným způsobem na místo, které se má ošetřovat, přičemž se umožní lokální a účinné uvolňování sloučeniny podle vynálezu na místo ošetřovaných buněk. Způsob tohoto podávání umožňuje uvádět sloučeniny podle vynálezu rychle do styku s buňkami, které se mají ošetřovat.
Při ošetřování pacienta se sloučenina podle vynálezu aplikuje na ošetřované místo. Například se hydrogel obsahující sloučeninu podle vynálezu může zavádět přímo na povrch ošetřované tkáně, například při chirurgickém zásahu. S výhodou se hydrogel zavádí na žádané intravaskulámí místo povlečením katetru, například balónkového katetru, a uvolněním do cévní stěny, s výhodou při angioplastice. Obzvláště je výhodné, jestliže se nasycený hydrogel zavádí na ošetřované místo
-28CZ 298490 B6 balónkovým katetrem. Balónek může být opatřen ochranným obalem, neboť se tak minimalizuje vymývání léčiva po zavedení balónku do krevního řečiště s tím jak se katetr blíží cílové cévě.
Jiné provedení vynálezu zahrnuje podávání sloučeniny podle vynálezu perfuzními balónky. Perfuzní balónky, které umožňují udržovat krevní průtok a tak snižovat nebezpečí ischémie myokardu, při nafouknutí balónku také umožňují místní uvolnění sloučeniny podle vynálezu za normálního tlaku po poměrně dlouhou dobu, delší než 20 minut, což je nutné pro optimální působení. Nebo se může používat kanálkového balónkového katetru (channelled balloon catheter, viz Mansfield Medical, Boston Scientific Corp., Watertown, MA). Kanálkový balónkový katetr sestává z běžného balónku pokrytého vrstvou 24 perforovaných kanálků, které jsou promývány prostřednictvím nezávislého průchodu s přídavným infuzním otvorem. Podle vynálezu je možno použít různých typů balónkových katetru, například zdvojené balónky, porézní balónky, mikroporézní balónky, kanálkové balónky, balónky na stentu a hydrogelový katetr, které jsou popsány v publikaci Reissen a kol, (J. Am. Coli. Cardiol. 23, str. 1234 až 1244, 1994), která je zde uvedena jako odkazový materiál.
Použití perfuzního balónkového katetru je obzvláště výhodné, neboť se současně dosáhne udržení balónku nafouknutého po delší dobu se zachováním snadného pohybu a specifické umístění hydrogelu.
Vynález rovněž umožňuje přípravu farmaceutického prostředku obsahujícího sloučeninu podle vynálezu a poloxamer, například Poloxamer 407, což je netoxický biokompatibilní polyol běžně obchodně dostupný (BASF, Parsippany, NJ).
Poloxamer impregnovaný sloučeninou podle vynálezu je možno uložit přímo na povrch ošetřované tkáně, například při chirurgickém zásahu. Poloxamer má v podstatě stejné výhody jako hydrogel, přičemž má nižší viskozitu.
Použití kanálkového balónkového katetru s poloxamerem napuštěným sloučeninou podle vynálezu je obzvláště výhodné, jelikož se udržuje balónek nafouknutý po delší dobu, přičemž se současně dosahuje snadnost pohybu a specifické umístění poloxameru.
Procentický obsah aktivní sloučeniny podle vynálezu ve farmaceutickém prostředku se může lišit podle vhodného dávkování, přičemž je pouze nutné, aby podíl této látky byl dostatečný k přípravě vhodné dávkové formy. Obvykle se podává několik jednotkových dávkových forem v přibližně stejné době. Používanou dávku stanoví lékař nebo kvalifikovaný zdravotnický personál a tato dávka závisí na žádaném terapeutickém působení, na metodě podání, na délce ošetřování a na stavu pacienta. V případě dospělých jedinců je touto dávkou obecně přibližně 0,001 až přibližně 50 mg/kg tělesné hmotnosti, s výhodou přibližně 0,001 až přibližně 5 mg/kg tělesné hmotnosti za den pro inhalování, přibližně 0,01 až přibližně 100 mg/kilogram tělesné hmotnosti, s výhodou přibližně 0,1 až přibližně 70 a především 0,5 až 10 mg/kg tělesné hmotnosti za den pro orální podání a přibližně 0,001 až přibližně 10 mg/kilogram tělesné hmotnosti, s výhodou přibližně 0,01 až přibližně 10 mg/kg tělesné hmotnosti za den pro intravenózní podání. V každém jednotlivém případě se dávka stanovuje podle charakteristik ošetřovaného pacienta, jako je jeho věk, hmotnost, obecný zdravotní stav a další faktory, které mohou být ovlivňovány sloučeninou podle vynálezu.
Sloučeniny a farmaceutické prostředky podle vynálezu se mohou podávat tak často, jak je to potřebné k dosažení žádaného terapeutického účinku. Někteří pacienti vykazují rychlou odezvu na vyšší nebo nižší dávky, přičemž pro ně může být adekvátní udržování nižšího dávkování. Pro jiné pacienty může být nutné dlouhodobé ošetřování jednou až čtyřmi dávkami za den podle fyziologických potřeb určitého pacienta. Obecně se účinná látka může podávat orálně jednou až čtyřikrát denně. Pro jiné pacienty stačí jedna nebo dvě dávky za den.
Sloučeniny podle vynálezu se také mohou formulovat spolu s jinými účinnými látkami nebo zároveň s terapeutickými technikami zaměřenými na farmakologický stav, který se má zmírňovat podáním sloučeniny podle vynálezu, jak je dále podrobně vysvětleno.
-29CZ 298490 B6
Sloučeniny podle vynálezu se používají pro ošetřování restenózy po angioplastice za použití takových prostředků, jako je balónek, ablací nebo laserovou technikou. Sloučeniny podle vynálezu se požívají pro ošetřování restenózy po zavedení stentu do vaskulatury buď jako 1) primární ošetření vaskulámího bloku, nebo 2) v případě, kdy se při angioplastice používá prostředek selhávající v přístupu k artérii. Sloučeniny podle vynálezu se mohou podávat buď orálně, parenterálně, nebo topicky za použití speciálních zařízení nebo vhodně formulovaného povlaku na stentu.
Sloučeniny podle vynálezu se mohou používat pro ošetřování restenózy spolu s jakýmkoliv antikoagulantem, činidlem proti destičkám, antitrombotikem nebo profibrinolytickým činidlem. Pacienti se často současně ošetřují před intervenčními zásahy, v jejich průběhu nebo po nich činidly z uvedených skupin buď kvůli bezpečnému provedení intervenčního zásahu, nebo předcházení nepříznivého vytváření trombu. Jako některé příklady antikoagulantů, činidel proti destičkám, antitrombotik nebo profibrinolytických činidel, je možno uvést jakékoliv formulace heparinu, nízkomolekulámích heparinů, pentasacharidů, fibrinogenových receptorových antagonistů, trombinových inhibitorů, inhibitorů faktoru Xa nebo inhibitorů faktoru Vila.
Sloučeniny podle vynálezu se mohou používat s jakýmikoliv činidly proti vysokému tlaku nebo s činidly regulujícími cholesterol nebo lipid při ošetřování restenózy nebo aterosklerózy, současně s ošetřováním vysokého krevního tlaku nebo aterosklerózy. Jako příklad některých prostředků vhodných pro ošetřování vysokého krevního tlaku je možno uvést sloučeniny následujících tříd: p-blokátory, ACE inhibitory, antagonisty vápníkových kanálků a alfa-receptorové antagonisty. Jako příklad některých prostředků vhodných pro ošetřování zvýšených hladin cholesterolu nebo pro řízení hladin lipidu je možno uvést sloučeniny známé jako HMGCoA reduktázové inhibitory a sloučeniny ze skupiny fibrátů.
Sloučeniny podle vynález se mohou používat pro ošetřování různých forem rakoviny, přičemž se aplikují buďto jako samotné, nebo společně se sloučeninami známými pro ošetřování rakoviny.
Podle předmětného vynálezu je možno využít rovněž kombinace sloučenin podle vynálezu s jedním nebo více činidly z uvedené terapeutické skupiny.
Příklady provedení podle vynálezu
Vynález bude v dalším blíže objasněn s pomocí konkrétních příkladů provedení, které jsou ovšem pouze ilustrativní a nijak neomezují rozsah předmětného vynálezu
Příklad 1: 3-cyklohexyloxy-6,7-dimethoxychinolin.
Do THF roztoku (30 ml) byl při teplotě 0 °C přidán 3-hydroxy-6,7-dimethoxychinolin (0,237 g, 1,15 mmol), cyklohexanol (0,347 g, 3,46 mmol), a Ph3P (0,908 g, 3,46 mmol). Po částech byl potom přidáván diethylazodikarboxylat, dokud si roztok zachovával tmavě červenou barvu (0,663 g, 3,81 mmol). Po 4 hodinách byl roztok zkoncentrován a zbytek byl podroben chromatografii (50 % EtOAc v hexanech). Získaný materiál byl rekiystalován ze směsi izopropanol/hexany jako HC1 sůl ve formě bílého pevného materiálu (t.t. 229 až 232 °C, za rozkladu).
Příklad 2: hydrochlorid 2-anilin-6-izopropoxy-chinoxalinu.
Do NaH (0,033 g, 0,84 mmol) pod argonem byl přidán 1 ml DMF. Po částech byl potom přidán 2-anilin-6-chinoxalinol (0,1 g, 0,42 mmol) v 1,5 ml DMF. Po 30 minutách byl po kapkách přidáván 2-brompropan a roztok byl po dobu 1,5 hodiny zahříván při 50 °C. Chladná reakční směs byla zpracována vodou a rozdělena mezi EtOAc a H2O, promyta H2O (3x), solankou, a
-30CZ 298490 B6 sušena (MgSO4), načež následovalo zkoncentrování. Výsledný materiál byl podroben chromatografii (30% EtOAc/hexany), přičemž bylo získáno 0,05 g dialkylovaného materiálu a 0,1 g titulní sloučeniny. Analytický vzorek HCI soli byl získán přídavkem IPA (izopropanol)/HCl do roztoku volné baze vEt2O/IPA, čímž byla získána HCI sůl (t.t. 205 až 210 °C). Analýza vypočítána pro C17H17N3O.HC1: C, 64,65; H, 5,74; N, 13,31; Zjištěno: C, 64,51; H, 5,90; N, 13,09.
Příklad 3: 2-cyklohexylamino-6,7-dimethoxychinoxalin.
Do 0,3 g (1,34 mmol) 2-chlor-6,7-dimethoxychinoxalinu byl přidán přibližně 1 ml cyklohexylaminu. Směs byla zahřívána přes noc při 105 °C a dále 10 hodin při 135 °C. Získaná směs se rozdělila mezi CH2C12 a nasycený NaHCO3. Organická vrstva se sušila (MgSO4) a zkoncentrovala. Výsledný sirup byl podroben chromatografií (1:1 EtOAc:CH2Cl2) za vzniku 0,265 g titulního materiálu ve formě světle hnědé pevné látky s výtěžkem 69 % (t.t. 188 až 189,5 °C). Analýza vypočítána pro Ci6H2iN3O2: C, 66,88; H, 7,37; N, 14,62; Zjištěno: C, 66,82; H, 7,28; N, 14,45.
Za použití standardního reakčního postupu uvedeného výše a za použití vhodných výchozích materiálů byly připraveny následující sloučeniny:
exo-bicyklo[2.2.1]hept-2-yl-(6-chlor-7-methoxychinoxalin-2-yl)-amin (t.t. 171 až 173 °C). Analýza vypočítána pro Ci6H]8N3OCI: C, 63,26; H, 5,97; N, 13,83; Zjištěno: C, 63,37; H, 5,91; N, 13,83;
exo-bicyklo[2.2.1]hept-2-yl-(7-chlor-6-methoxychinoxalin-2-yl)-amin (t.t. 146 až 147,5 °C). Analýza vypočítána pro CieHisOCl: C, 63,26; H, 5,97; N, 13,83; Zjištěno: C, 63,34; H, 5,93; N, 13,77;
bicyklo[2.2.1 ]hept-2-yl-(6,7-dimethyl-chinoxalin-2-yl)-amin (t.t. 155 až 157 °C). Analýza vypočítána pro C]7H2iN3: C, 76,37; H, 7,92; N, 15,72; Zjištěno: C, 75,58; H, 7,55; N, 15,38;
2-cykloheptylamino-6,7-dimethoxychinoxalin (t.t. 134 až 136 °C). Analýza vypočítána pro Ci7H23N3O2: C, 67,75; H, 7,69; N, 13,94; Zjištěno: C, 67,80; H, 7,61; N, 13,77;
2-cyklopentylamino-6,7-dimethoxychinoxalin (t.t. 149 až 151 °C). Analýza vypočítána pro C15H|9N3O2: C, 65,91; H, 7,01; N, 15,37; Zjištěno: C, 66,04; H, 6,96; N, 15,47;
2-cyklohexylamino-6-methoxychinoxalin (t.t. 242 až 248 °C).
Příklad 4: 3-aminocyklohexyl-6,7-dimethoxychinolin.
Do MeOH (3 ml) roztoku 4Á práškovitého molekulového síta (0,11 g) pod argonem byl přidán hydrochlorid 3-amino-6,7-dimethoxy-chinolinu (0,17 g, 0,68 mmol) a NaOMe (0,039 g, 0,71 mmol). Reakční směs byla míchána při teplotě okolí po dobu 30 minut a po částech byl přidán cyklohexanon (0,074 ml, 0,71 mmol) a potom pyridin.boran (0,072 ml, 0,071 mmol). Tato směs byla míchána po dobu 4,5 hodiny a potom byl po částech přidán 5N roztok HCI (1,4 ml, 6,8 mmol). Reakční směs byla míchána po dobu 45 minut, potom byla silně zalkalizována za
-31 CZ 298490 B6 použití 5N roztoku NaOH. Směs byla potom rozdělena mezi EtOAc a H2O a vodná vrstva byla promyta EtOAc (2x). Organické vrstvy byly spojeny a tento podíl byl promyt solankou, (lx), sušen (MgSO4) a podroben chromatografii (50 % EtOAc/hexany), načež následovala rekrystalizace ze směsi EtOAc/hexany, čímž bylo získáno 0,112 g světle žluté pevné požadované sloučeniny s výtěžkem 57 % (t.t. 164 až 165 °C. Analýza vypočítána pro 0πΗ22Ν2Ο2: C, 71,30; H, 7,74; N, 9,78; Zjištěno: C, 71,45; H, 7,49; N, 9,80.
Příklad 5: hydrochlorid 2-cyklohexylamino-6-methoxy-7-brom-chinoxalinu.
K 0,75 g (2,7 mmol) směsi 7-brom-6-methoxy-chinoxalin-2-olu a 6-brom-7-methoxychinoxalin-2-olu v poměru 7 : 1 v uzavřené zkumavce bylo přidáno 5 ml cyklohexylaminu. Reakční směs byla zahřívána při teplotě 120 °C po dobu 2 hodin. Cyklohexylamin byl odstraněn za sníženého tlaku a zbytek byl rozdělen mezi EtOAc/H2O. Organická vrstva byla promyta H2O (2x), solankou (lx) a sušena (MgSO4). Výsledný materiál byl podroben chromatografii (20 % a potom 30 % EtOAc/hexany), čímž bylo získáno 0,81 g hlavního produktu s výtěžkem 88 %. Analytický vzorek se získá přeměnou přibližně 0,13 g volné baze na formu hydrochloridové soli (t.t. 280 °C). Analýza vypočítána pro C]5H18N3OBr.HCl: C, 48,34; H, 5,14; N, 11,27; Zjištěno: C, 48,51; H, 4,98; N, 11,09.
Příklad 6: dihydrochlorid (6,7-dimethoxy-chinolin-3-yl)-cis-(3—(R)-methyl-cyklohexyl)aminu, a dihydrochlorid (6,7-dimethoxy-chinolin-3-yl)-trans-(3-(R)-methyl-cyklohexyl)aminu.
Směs cis/trans (6,7-dimethoxychinolin-3-yl)-(3-(R)-methyl-cyklohexyl)aminu připravená redukční aminaci 3-amino-6,7-dimethoxychinolinu a 3-(R)-methyl-cyklohexanonu byla rozdělena RP-HPLC metodou. Oba vzorky byly znovu podrobeny chromatografii (70 % EtOAc/hexany), čímž byla získána čistá volná báze. Analytický vzorek každého izomerů byl získán oddělenou přeměnou volných bází na amorfní a lehce hygroskopické dihydrochloridové soli. Analýza metodou '11 NMR při 500 MHz odpovídala výslednému materiálu a analýzou metodu LC/MS a FAB bylo potvrzeno, že M+H = 301 pro každý izomer.
Příklad 7: cyklohex-3-enyl-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-yl)amin.
Do roztoku trans-4-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-ylamino)—cyklohexanolu (303 mg, 1 mmol) v 10 ml THF byl při teplotě -78 °C přidán trifenylfosfin (524 mg, 2 mmol) a diethylazodikarboxylát (1 ml). Směs byla míchána při -78 °C po dobu jedné hodiny, načež byla přidána kyselina 4-nitrobenzoové (334 mg, 2 mmol). Po promíchání prováděném po dobu 1 hodiny při -78 °C byla směs míchána po dobu další hodiny při teplotě okolí a potom byla zkoncentrována. Zbytek byl podroben chromatografii na silikagelu (ether), přičemž bylo získáno 250 mg (87,7 %) cyklohex-3-enyl-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-yl)-aminu.
Příklad 8: 2-anilin-6-chinoxalinol.
Postupem uvedeným v publikaci Feutrill, G.I., Mirrington, R.N. Tet. Lett. 1970, 1327, byl arylmethylether převeden na fenolový derivát. Do 2-anilino-6-methoxy-chinoxalinu (0,27 g, 1,07 mmol) pod argonem v DMF byla přidána sodná sůl ethanthiolu (0,19 g, 2 mmol). Reakční směs byla zahřívána po dobu přes noc při 110 °C. Získaná směs byla zkoncentrována a rozdělena mezi EtOAc a H2O 5 % kyselina vinná tak, že pH vodné vrstvy bylo přibližně 4. Organická vrstva byla promyta H2O (4x) a potom 2,5 % NaOH (4x). Alkalické vrstvy byla spojeny a tento podíl byl promyt EtOAc (2x), znovu byl okyselen 5 % kyselinou vinnou a promyt několika podíly EtOAc. Organické vrstvy byly spojeny a tento spojený podíl byl promyt solankou, sušen (Na2SO4) a zkoncentrován. Výsledná pevná látka byla podrobena chromatografii (50 % EtOAc/-32CZ 298490 B6 hexany). Analytický vzorek byl získán po trituraci materiálu Et2O, při které byl získán žlutý prášek (t.t. 211 až 213 °C). Analýza vypočítána pro C14H11N3O: C, 70,88; H, 4,67; N, 17,71;
Zjištěno: C, 70,64; H, 4,85; N, 17,58.
Příklad 9: fenyl-[6-(tetrahydrofuran-3-(R)-yl-oxy)chinoxalin-2-yl]amin.
Do roztoku THF při 0 °C pod argonem byl přidán 2-anilin-6-chinoxalinol (0,23 g, 0,97 mmol), (S)-(+)-3-hydroxytetra-hydrofuran (0,086 ml, 1,3 mmol) a trifenylfosfín (0,31 g, 1,2 mmol). Po částech byl přidáván DEAD (0,18 ml, 1,2 mmol). Reakční směs byla ponechána zahřát na teplotu okolí a míchána po dobu 1,5 hodiny. Získaná směs byla zkoncentrována a rozdělena mezi EtOAc a H2O. Organická vrstva byla promyta H2O a solankou, načež byla usušena (MgSO4) a zkoncentrována. Vzniklý žlutý olej byl podroben chromatografii (50 % EtOAc/hexany) a přemístěn do Et2O/IPA. Po kapkách byl potom přidáván roztok HCl/Et2O a výsledný červeno-oranžový prášek byl sušen ve vakuu. Takto získaný prášek byl převeden na volnou bázi mícháním v MeOH s promytou (3x H2O, 5x MeOH) bazickou iontoměničovou pryskyřicí. Směs byla míchána po dobu 30 minut, zfiltrována, zkoncentrována a rekrystalována ze směsi EtOAc/hexany, čímž byl získán výsledný materiál ve dvou fázích (t.t. 173 až 175 °C). Analýza vypočítána pro C18H17N3O2: C, 70,35; H, 5,57; N, 13,67; Zjištěno: C, 70,19; H, 5,60; N, 13,66.
Příklad 10: 2,7-bis-cyklohexyloxy-6-methoxy-chinoxalin.
Do DMF roztoku byl (5 ml) NaH (0,32 g, 8 mmol) pod atmosférou argonu po kapkách přidáván cyklohexanol (0,7 ml, 6,7 mmol). Směs byla míchána při teplotě okolí po dobu 25 minut a potom byl po částech přidán 2-chlor-6,7-dimethoxychinoxalin. Reakční směs byla míchána po dobu 15 minut při teplotě okolí, po dobu 2 hodin při 90 °C a po dobu 1 hodiny při 110 °C. Získaná směs byla ochlazena, reakční směs byla zpracována H2O a rozdělena mezi EtOAc/H2O. Organická vrstva byla promyta H2O a solankou, sušena (MgSO4) a podrobena chromatografii (10% EtOAc/hexany), čímž byla získána voskovitá bílá pevná látka (t.t. 75 až 78 °C). Analýza vypočítána pro C21H28N2O3: C, 70,76; H, 7,92; N, 7,86; Zjištěno: C, 70,81; H, 7,79; N, 7,70.
Příklad 11: cyklohexyl-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-ylmethyl)amin.
Do 0,067 M roztoku 6,7-dimethoxy-2-chinoxalinkarboaldehydu ve směsi MeOH/l,2-dichlorethan v poměru 2 : 1 (7,5 ml, 0,5 mmol) byl přidán cyklohexylamin (0,11 ml, 0,9 mmol). Reakční směs byla potom míchána po dobu přes noc při teplotě okolí, potom byl přidán NaBH4 (0,038 g, 1 mmol) a reakční směs byla míchána po dobu přes noc. Získaná směs byla potom zkoncentrována a podrobena chromatografii (50 % EtOAc/hexany; přibližně 5 % MeOH ve směsi 50 % EtOAc/hexany). Získaný olej byl rozpuštěn ve směsi EtOAc/hexany a zpracován HC1 v EtOH. Výsledný roztok byl zkoncentrován a pevný materiál byl triturován izopropanolem a po usušení ve vakuu při 60 °C byl získán bílý materiál v pevném stavu (t.t. 185 až 190 °C). Analýza vypočítána pro Ci7H23N3O2.HCl: C, 60,44; H, 7,16; N, 12,44; Zjištěno: C, 60,48; H, 6,88; N, 12,07.
Příklad 12: (6,7-dimethoxychinolin-3-yl}-trans-(3-(R)-methylcyklohexyl)amin a (6,7-dimethoxychinolin-3-yl)-cis-(3-(R)-methylcyklohexyl)amin.
Reakce byla provedena stejným způsobem jako je uvedeno výše za použití volné baze 3-amino-
6,7-dimethoxychinolinu (0,32 g, 1,6 mmol) a (R)-(+)-3-methylcyklohexanonu (0,23 ml, 1,9 mmol). Výsledná směs byla podrobena chromatografii (70% EtOAc/hexany) a rekrystalována ze směsi EtOAc/hexany za vzniku bílého materiálu v pevném stavu (1:1 směs cis a trans
-33 CZ 298490 B6 izomerů) (t.t. 153 až 160 °C). Analýza vypočítána pro CisH24N2O2: C, 71,97; H, 8,05; N, 9,33;
zjištěno: C, 72,12; H, 7,85; N, 9,29.
Za použití stejného standardního reakčního postupu uvedeného výše a za použití vhodných výchozích materiálů byla připravena následující sloučenina:
(6,7-dimethoxy-chinolin-3-yl)-(3-methyl-cyklopentyl)amin (t.t. 106 až 109 °C). Analýza vypočítána pro CI7H22N2O2: C, 71,30; H, 7,74; N, 9,78; Zjištěno: C, 71,24; H, 7,56; N, 9,61.
Příklad 13: 3—(6, 7-dimethoxychinolin-3-yl-amino)-2, 2-dimethyl-propan-l-ol.
Reakce byla provedena stejným způsobem jako v příkladu 11. Do MeOH roztoku 4Á práškových molekulových sít (0,35 g) pod argonem byl přidán 3-amino-6,7-dimethoxychinolin (0,32 g,
I, 6 mmol) a 2,2-dimethyl-3-hydroxypropionaldehyd (0,19 g, 1,9 mmol). Výsledná směs byla podrobena chromatografií (3 % MeOH/CHCl3), čímž bylo získáno 0,10 g materiálu, který byl rozdělen mezi CH2C12/1O% NaOH. Organická vrstva byla promyta 10% NaOH, H2O a solankou, potom byl tento podíl sušen (MgSO4) a rekrystalován ze směsi EtOAc/hexany, čímž byla získána světle oranžová pevná látka (t.t. 170 až 173,5 °C). Analýza vypočítána pro Ci6H22N2O3: C, 66,18; H, 7,64; N, 9,65. Zjištěno: C, 66,11; H, 7,49; N, 9,33.
Za použití standardního reakčního postupu uvedeného výše a za použití vhodných výchozích materiálů byla připravena následující sloučenina:
(6,7-dimethoxychinolin-3-yl)-izobutyl-amin (t.t. 158 až 162 °C) . Analýza vypočítána pro Ci5H20N2O2: C, 69,20; H, 7,74; N, 10,76; Zjištěno: C, 69,06; H, 7,82; N, 11,01.
Příklad 14: cyklohexyl-(6-methoxy-7-morfolin-4-yl-chinoxalin-2-yl)amin.
Tento postup byl prováděn modifikaci postupu, který je popsán v publikaci Buchwald a kol.,
J. Am. Chem. Soc. 1996, 118: 7215. Do roztoku 2-cyklohexylamino-6-methoxy-7-bromchinoxalinu (0,1 g, 0,3 mmol) v toluenu pod atmosférou argonu byl přidán terc-butoxid sodný (0,04 g, 0,42 mmol), S-(-)-BINAP (kat., 0,001 g) a bis(dibenzylidenaceton)paládium (kat., 0,001 g). Reakční směs byla zahřívána při 80 °C po dobu přes noc. Získaná směs byla ochlazena, zředěna Et2O, zfilmována, zkoncentrována a podrobena chromatografií (50 % EtOAc/hexany). Materiál byl re krystalizován ze směsi EtOAc/hexany za zisku žlutého pevného materiálu, ve dvou fázích (t.t. 164 až 169 °C). Analýza vypočítána pro Ci9H26N4O2: C, 66,64; H, 7,65; N, 16,36; Zjištěno: C, 66,60; H, 7,60; N, 16,51.
Příklad 15: trans-4-(7-chlor-6-methoxy-chinoxalin-2-amino)-cyklohexanol a trans-4-(6chlor-7-methoxy-chinoxalin-2-amino)-cyklohexanol.
Do reakční baňky opatřené Dean-Starkovým odlučovačem a chladičem byla pod atmosférou argonu přidána směs obsahující 2,7-dichlor-6-methoxy-chinoxalin a 2,6-dichlor-7-methoxychinoxalin v poměru 6 : 1 (0,30 g, 1,3 mmol) a trans-4-amino-cyklohexanol (0,35 g, 3 mmol). Reakční směs byla zahřívána při teplotě 170 °C po dobu přibližně 10 hodin, potom byla zkoncentrována a dvakrát podrobena chromatografickému zpracování, (7 % MeOH/CHCl3 a potom 5 % MeOH/CHCl3). Materiál byl rekrystalován ze směsi EtOAc/hexany, čímž byla získána světle žlutá pevná látka (t.t. 144 až 147 °C). Analýza vypočítána pro C19H26N4O2.0,4 H2O: C, 57,20; H, 6,02; N, 13,34; Zjištěno: C, 57,21; H, 5,97; N, 13,08. 'H NMR analýza ukázala, že materiál byl
-34CZ 298490 B6 směsi trans^4-(7-chlor-6-methoxy- chinoxalin-2-amino)-cyklohexanoIu a trans-4-(6-chlor7-methoxy-chinoxalin-2-amino)-cyklohexanolu v poměru 2:1.
Příklad 16: trans-4-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-ylamino)- cyklohexanol.
Zkombinovány byly trans-4-aminocyklohexanol (0,11 g, 2ekv.) a 2-chlor-6,7-dimethoxychinoxalin (0,1 g, 1 ekv.) a tato směs byla zahřívána po dobu 4 až 8 hodin při 160 až 180 °C. Tmavě hnědá suspenze byla zfíltrována a zkoncentrována. Zbytek byl přečištěn rychlou chromatografíí v koloně, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi 3 % methanol/methylenchlorid, čímž byla získána požadovaná sloučenina ve formě žlutého prášku, t.t. 119 až 123 °C. Analýza vypočítána pro Ci6H2]N3O3: C, 62,33; H, 7,05; N, 13,63; Zjištěno: C, 62,35; H, 7,09; N, 13,18.
Získaná sloučenina může být rekrystalizována následujícím způsobem. Z 0,2 g žlutého prášku ve směsi 2,5 ml vody a 1,25 ml methanolu se po zahřívání při teplotě varu pod zpětným chladičem získá jasně oranžově zbarvený roztok. Horký roztok se nechá stát a postupně ochlazovat. Oranžově zbarvené krystaly ve tvaru jehliček se odeberou filtrací a suší se ve vysokém vakuu za zisku žlutého materiálu v pevné formě (t.t. 119 až 120 °C).
Alternativně se HCI sůl titulní sloučeniny připraví následujícím způsobem. Do roztoku trans-4(6,7-dimethoxy-chinoxalin-2-ylamino)cyklohexanolu v izopropanolu se přidá při teplotě 0 °C roztok HCI. Směs se míchá po dobu 15 minut a potom se zfiltruje. Získaná pevná látka se suší ve vysokém vakuu za zisku hydrochloridu trans-4-(6,7-dimethoxy-chinoxalin-2-ylamino)-cyklohexanolu. Analýza vypočítána pro Ci6H22C1N3O3.1,2 H2O: C, 53,19; H, 6,80; N, 11,63; Cl, 9,81; Zjištěno: C, 53,14; H, 6,85; N, 11,24; 10,28.
Alternativně se síranová sůl titulní sloučeniny připraví následujícím způsobem: při obvykle provedeném postupu se trans-4-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-ylamino)cyklohexanol rozpustí v acetonu nebo jiném vhodném organickém rozpouštědle při současném zahřívání až do 45 °C, podle potřeby. Do výsledného roztoku se opatrně přidá H2SO4 (1 ekv., 1 M roztok) za iychlého míchání. Takto připravená sůl se odebere a suší se, čímž se získá požadovaný síran s výtěžkem > 80 %.
Příklad 17: (±)-bicyklo[2.2.1]hept-2-yl-(6,7-dimethoxy-chinoxalin-2-yl)amin.
Postup A: Směs 2-chlor-6,7-dimethoxychinoxalinu (5 g, 22,3 mmol) a (±)-exo-norbomyl-2aminu (10 g, 90 mmol) byla zahřívána přes noc při 160 až 180 °C. Tmavě hnědý zbytek se rozpustil ve 200 ml methylenchloridu a promyl se IN NaOH (50 ml). Organická vrstva se sušila za pomoci síranu horečnatého s potom se tento podíl zfiltroval. Zbytek se po koncentrování podrobil chromatografii na silikagelu, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi hexan/ethylacetát (80 %), čímž byl získán požadovaný materiál ve formě žluté pevné látky, kterou je možno rekrystalovat z methanolu.
Postup B: Směs 2-chlor-6,7-dimethoxychinoxalinu (9 g, 40,1 mmol) a (±)-exo-norbomyl-2aminu (5,77 g, 52 mmol), t-butoxidu sodného (4,22 g, 44 mmol), 2,2'-bis(difenylfosfíno)-l-l binafiylu (ΒΓΝΑΡ, 120 mg) a bis (dibenzylidenaceton)paládia Pd(dba)2, 40 mg v 80 ml toluenu byla zahřívána po dobu 8 hodin při 80 °C. Dále byl přidán další díl BINAP (60 mg) a Pd(dba)2 (20 mg) a směs byla zahřívána při 100 °C přes noc. Po naředění 200 ml methylenchloridu se reakční směs promyla IN NaOH (100 ml). Organická vrstva byla sušena za pomocí síranu horečnatého a potom se zfíltrovala. Zbytek se po koncentrování podrobil chromatografii na silikagelu, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi hexan/ethylacetát (80 %), čímž byla získána požadovaná sloučenina ve formě světle žluté pevné látky, (t.t. 188 až 189 °C). Analýza vypočítána pro C17H2]N3O3: C, 68,20; H, 7,07; N, 14,04; Zjištěno: C, 68,18; H, 7,03; N, 14,03.
-35CZ 298490 B6
Následující sloučeniny byly připraveny podobným způsobem ze vhodných počátečních materiálů za použití postupu A.
exo-bicyklo[2.2.1]hept-5-en-2-yl-(6,7-dimethoxychinoxaIin-2-yl)-amin (t.t. 175 až 177 °C). Analýza vypočítána pro Ci7Hi9N3O2.H2O: C, 60,94; H, 6,56; N, 13,78; Zjištěno: C, 66,98; H, 6,62; N, 12,73;
cyklohexyl-(6,8-dimethyl-chinoxalin-2-yl)-amin (MS m/z: 255 (M+)). Analýza vypočítána pro Ci6H21N3: C, 75,26; H, 8,29; N, 16,46; Zjištěno: C, 75,08; H, 8,28; N, 15,86;
endo-bicyklo[2.2.1 ]hept-2-yl-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-yl)amin (t.t. 79 až 82 °C);
(6,7-dimethoxychinoxalin-2-yl)-(4-methoxy-cyklohexyl)amin (t.t. 58 až 68 °C); Analýza vypočítána pro Ci7H23N3O3.0,5 H2O: C, 62,56; H, 7,41; N, 12,87; Zjištěno: C, 62,53; H, 7,22; N, 12,22;
exo-bicyklo[2.2.1 ]hept-2-yl-(6-methoxychinoxalin-2-yl)amin (t.t. 98 až 100 °C). Analýza vypočítána pro C]6HI9N3O: C, 71,35; H, 7,11; N, 15,60; Zjištěno: C, 70,38; H, 7,03; N, 15,05.
Příklad 18: exo-2-(bicyklo[2.2.1 ]hept-2-yloxy)-6,7-dimethoxy-chinoxalin.
Směs exo-2-norbomeolu (223 mg, 2 mmol) a NaH (60%, 100 mg, 2,5 mmol) v 10 ml bezvodého THF byla zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 0,5 hodiny, načež byl přidán 2-chlor-6,7-dimethoxychinoxalin (336 mg, 1,5 mmol). Výsledná směs byla dále zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Zbytek se po filtraci a koncentrování podrobil chromatografii na silikagelu (50 % ether/hexany), čímž byla získána požadovaná sloučenina ve formě bílé pevné látky (t.t. 135 až 137 °C). Analýza vypočítána pro Ci7H20N2O3: C, 67,98; H, 6,71; N, 9,33; Zjištěno: C, 67,96; H, 6,762; N, 9,19.
Za použití standardního reakčního postupu uvedeného výše a za použití vhodných výchozích materiálů byly připraveny následující sloučeniny:
2-(bicyklo[2.2.2]okt-2-yloxy)-6,7-dimethoxychinoxalin (t.t. 147 až 148 °C);
endo-2-(bicyklo[2.2.1 ]hept-2-yloxy)-6,7-dimethoxychinoxalin (t.t. 110 až 111 °C);
exo-2-(bicyklo[2.2.1 ]hept-5-en-2-yloxy)-6,7-dimethoxychinoxalin (t.t. 108 až 110 °C). Analýza vypočítána pro C17H18N2O3: C, 68,44; H, 6,08; N, 9,39; Zjištěno: C, 68,54; H, 6,23; N, 9,27;
2-(bicyklo[2.2.1 ]hept-5-en-2-yloxy)-6,7-dimethoxychinoxalin (t.t. 93 až 95 °C). Analýza vypočítána pro Ci7Ht8N2O3: C, 68,44; H, 6,08; N, 9,39; Zjištěno: C, 68,32; H, 5,98; N, 9,25;
-36CZ 298490 B6
-cyklohexyloxy-6,7-dimethoxychinoxalin (t.t. 104 až 106 °C);
-cyklopentylthio-6,7-dimetnoxych inoxal in (t.t. 123 až 124 °C). Analýza vypočítána pro C|5H|8N2O2: C, 62,04; H, 6,25; N, 9,65; Zjištěno: C, 61,90; H, 6,02; N, 9,48;
6.7- dimethoxy-2-cyklopentyloxychinoxalin (t.t. 87 až 89 °C). Analýza vypočítána pro C15H18N2O3: C, 65,68; H, 6,61; N, 10,21; Zjištěno: C, 65,63; H, 6,52; N, 10,13;
2-cyklopentylmethyloxy-6,7-dimethoxychinoxalin (t.t. 99 až 102 °C). Analýza vypočítána pro Ci6H2oN203: C, 66,65; H, 6,99; N, 9,72; Zjištěno: C, 66,66; H, 7,03; N, 9,70;
6.7- dimethoxy-2-tetrahydropyran^l-oxy-chinoxalin (t.t. 155 až 158 °C). Analýza vypočítána pro C]5Hi8N2O4: C, 62,06; H, 6,25; N, 9,65; Zjištěno: C, 62,26; H, 6,27; N, 9,67;
exo,exo-6,7-dimethoxy-2-(5,6-epoxy-bicyklo[2.2.1]heptan-2-yloxy)-chinoxalin (t.t. 173-175 °C).
Příklad 19: kyselina cis/trans-4-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-yloxy)-cyklohexankarboxylová.
Směs kyseliny cis/trans-4-hydroxy-cyklohexankarboxylové (144 mg, 1 mmol) a NaH (60%, 160 mg, 4 mmol) v bezvodém THF/DMF (10 ml/2 ml) byla zahřívána při teplotě zpětného toku po dobu 1 hodiny, načež byl přidán 2-chlor-6,7-dimethoxychinoxalin (225 mg, 1,0 mmol). Výsledná směs byla dále zahřívána při teplotě zpětného toku po dobu 4 hodin. Reakční směs byla neutralizována na pH 5 a extrahována ethylacetátem (2x50 ml). Spojený podíl organických roztoků byl sušen přes síran horečnatý a zfiltrován. Po zkoncentrování se zbytek podrobil chromatografíi na silikagelu (ethylacetát následovaný methanolem), čímž byla získána požadovaná sloučenina ve formě bílé pevné látky (t.t. 90 až 93 °C). Analýza vypočítána pro Ci7H20N2O5.0,5 H2O: C, 59,89; H, 6,19; N, 8,22; Zjištěno: C, 59,91; H, 6,62; N, 7,90.
Příklad 20: 6,7-dimethoxy-2-(4-methoxy-cyklohexyloxy)chinoxalin.
Směs cis/trans^t—(6,7-dimethoxychinoxalin-2-yloxy)—cyklohexanolu (170 mg, 0,56 mmol) a NaH (60 %, 22,4 mg, 0,56 mmol) v bezvodém THF/DMF (10 ml/2 ml) byla míchána při teplotě 0 °C po dobu 10 minut, načež byl přidán methyljodid (50 μΐ, 0,56 mmol). Po míšení po dobu 4 hodin při teplotě okolí byla reakce utlumena vodou (0,5 ml) a reakční směs byla zkoncentrována. Vodná vrstva byla extrahována methylenchloridem (2x20 ml) a spojený podíl organických roztoků byl promyt solankou (5 ml). Po zkoncentrování byl zbytek podroben chromatografií na silikagelu (30 % ethylacetát/hexan), čímž bylo získáno 80 mg (45 %) požadovaného materiálu (t.t. 85 až 90 °C).
Příklad 21: 3-cyklohexyloxy-6,7-dimethoxychinoxalin-l-oxid.
Směs 2-cyklohexyloxy-6,7-dimethoxychinoxalinu (110 mg, 0,38 mmol) a perkyseliny metachlorbenzoové (70 %, 113 mg, 0,46 mmol) v 10 ml methylenchloridu byla míchána při teplotě
-37CZ 298490 B6 okolí po dobu 1 dne. Po filtraci byl zbytek zkoncentrován a podroben chromatografií na silikagelu (20 % ethylacetát/hexan), čímž byl získán požadovaný produkt (t.t. 167 až 169 °C). Trans4-(6,7-dimethoxy-4-oxy-chinoxalin-2-ylamino)cyklohexanol (t.t. 220-222 °C) byl připraven podobně. Analýza vypočítána pro C16H2iN3O4.0,2 H2O: C, 59,42; H, 6,69; N, 12,99; Zjištěno:
C, 59,43; H, 6,64; N, 12,95.
Příklad 22: (1R,2R,4S)- (+)-bicyklo[2.2.1]hept-2-yl-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-yl)amin.
(±)-bicyklo[2.2.1]hept-2-yl-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-yl)-amin z příkladu 17 byl rozštěpen na chirální HPLC koloně (Chirapac AD, 25x2 cm, 60 % heptan/40 % ethanol s 10 mM kyseliny (lS)-(+)-kafrsulfonové, 12 ml/min), přičemž titulní sloučenina byla získána jako první eluát. Získané frakce byly zkombinovány a promyty s 50 ml IN NaOH a tento podíl byl sušen (MgSO4). Roztok se po filtraci zkoncentroval na rotovap a sušil ve vysokém vakuu. Získána byla žlutá pevná látka, [a]d 20 + 19,5° (c = 0,20, CH2C12), (t.t. 184 až 186 °C). Analýza vypočítána pro Ci7H21N3O2.0,3 H2O: C, 66,90; H, 7,15; N, 13,77; Zjištěno: C, 66,86; H, 7,01; N, 13,86.
Příklad 23: (lS,2S,4R)-(-)-bicyklo[2.2.1]hept-2-yl-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-yl)amin.
(i) (±)-bicyklo[2.2.1]hept-2-yl-(6,7-dimethoxychmoxalin-2-yl)amm z příkladu 17 byl rozštěpen na chirální HPLC koloně (Chirapac AD, 25x2 cm, 60% heptan/40 % ethanol s lOmM kyseliny (lS)-(+)-kafrsulfonové, 12 ml/min), přičemž titulní sloučenina byla získána jako druhý eluát. Získané frakce byly zkombinovány a promyty s 50 ml IN NaOH, načež byl tento podíl sušen (MgSO4). Roztok byl po filtraci zkoncentrován na rotační vakuové odparce a sušen ve vysokém vakuu. Získána byla žlutá pevná látka, [a]d 20 -19,5° (c = 0,22, CH2C12), (t.t. 185 až 187 °C).
(ii) Směs 2-chlor-6,7-dimethoxychinoxalinu (462 mg, 2,06 mmol) a (lS,2S,4R)-norbomyl-2aminu (300 mg, 2,7 mmol), t-butoxidu sodného (220 mg, 2,3 mmol), BINAP (9 mg) a Pd(dba)2 (3 mg) v 10 ml toluenu byla zahřívána přes noc při 80 až 100 °C. Suspenze byla podrobena chromatografií na silikagelu eluovaném hexanem/ethylacetátem (60 %), čímž bylo získáno 370 mg (60 %) požadovaného materiálu jako žluté pevné látky, která má stejný retenční čas jako uvedený první eluát za podmínek výše uvedené chirální HPLC; [a]d 20 -19,5° (c = 0,19, CH2C12).
Příklad 24: 2-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-yl)-2-aza-bicykIo-[2.2.2] oktan-3-on.
2-Azabicyklo[2.2.2]oktan-3-on (228 mg, 2,3 mmol) byl rozpuštěn ve směsi THF/DMF (5 ml/3 ml) a uveden do reakce s NaH (60 %, 184 mg, 4,6 mmol). Výsledná směs byla zahřívána při 60 °C po dobu 0,5 hodiny, načež byl přidán 2-chlor-6,7-dimethoxy-chinoxalin (344 mg, 1,5 mmol). Po zahřívání po dobu přes noc při 80 °C se reakční směs zkoncentrovala. Zbytek byl podroben chromatografií na silikagelu (50 % ethylacetát/hexan), čímž bylo získáno 164 mg (23 %) žlutého pevného materiálu (t.t. 158 až 159 °C).
Příklad 25: methylester kyseliny cis/trans-4-(6,7-dimethoxy-chinoxalin-2-ylamino)cyklohexankarboxylové.
Do roztoku 2-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-yl)-2-aza-bicyklo-[2.2.2]oktan-3-onu (100 mg, 0,32 mmol) v 10 ml methanolu byl přidán čerstvě připravený roztok NaOMe/methanolu (54 mg, 1 mmol) a směs byla míchána při teplotě okolí po dobu 0,5 hodiny a potom byla zkoncentrována. K extrakci byl použit methylenchlorid a potom byl tento materiál sušen za použití síranu horečnatého. Po filtraci a zkoncentrování se zbytek podrobil chromatografii na silikagelu (40 % ethylacetát), čímž bylo získáno 85 mg (77 %) methylesteru kyseliny cis/trans-4-(6,7-dimethoxy
-38CZ 298490 B6 chinoxalin-2-ylamino)-cyklohexankarboxylové ve formě světle žlutého pevného materiálu (t.t. 68 až 80 °C).
Příklad 26: kyselina cis/trans-4-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-ylamino)-cyklohexankarboxylová.
Pokud se NaOMe v postupu popsaném výše nahradí NaOH, tak se 2-(6,7-dimethoxychinoxalin2-yl)-2-aza-bicyklo-[2.2.2]oktan-3-on převede na kyselinu cis/trans-4-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-ylamino)cyklohexankarboxylovou.
Příklad 27: methylester kyseliny cis-4-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-ylamino)cyklohexankarboxylové a methylester kyseliny trans-4-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-ylamino)cyklohexankarboxylové.
Methylester kyseliny cis-4-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-ylamino) cyklohexankarboxylové [MS m/z: 345 (M+)] a methylester kyseliny trans-4-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-ylamino)-cyklohexankarboxylové [MS m/z: 345 (M*)] byly separovány za použití preparativní TLC z esterů kyseliny cis/trans-4-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-ylamino)cyklohexankarboxylové, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi 65 % ethylacetát/hexany, jako první, resp. druhý eluát.
Příklad 28: trans-4-[7-methoxy-6-(2-morfolin-4-yl-ethoxy)-chinoxalin-2-ylamino]cyklohexanol a trans-4-[6-methoxy-7-(2-morfolin-4-yl-ethoxy)chinoxalin-2-ylaminojcyklohexanol.
Titulní sloučenina byla připravena Mitsunobu reakcí za použití 6-hydroxy-7-methoxy-2-chlorchinoxalinu: 7-(2-morfolin-4-ylethoxy)-6-methoxy-2-chlorchinoxalinu a 2-(morfolin-4-yl)ethanolu, přičemž se postupovalo stejným způsobem jako v příkladu 1, a reakcí výsledného
6- (2-morfolin-4-ylethoxy)-7-methoxy-2-chlorchinoxalinu: 7-(2-morfolin-4-ylethoxy)-6-methoxy2-chlorchinoxalinu a trans-4-amino-cyklohexanolu za použití postupu podle příkladu 11.
Příklad 29: kyselina 2-[2-(trans-4-hydroxy-cyklohexylamino)-7-methoxy-chinoxalin-6yloxyl]-l-octová a kyselina 2-[2-(trans-4-hydroxy-cyklohexylamino)-6-methoxy-chinoxalin-
7- yloxyl]-1 -octová.
Titulní sloučenina byla připravena dealkylací 4-(6,7-dÍmethoxychinoxalin-2-ylamino)cyklohexanolu za použití sodné sole ethanthiolu v DMF jak je to popsáno v příkladu 8, a potom byla provedena alkylace s kyselinou bromoctovou za přítomnosti báze, jak je to popsáno v obecném postupu 6.
Příklad 30: 2-12-(trans^l-hydroxy-cyklohexylamino)-7-methoxy-chinoxalin-6-yloxyl]-N,Ndimethylacetamid a 2-[2—(trans-A-hydroxy—cyklohexylamino)—6-methoxy—chinoxalin-7-yloxyl]-N,N-dimethylacetamid.
Titulní sloučenina byla připravena aminolýzou sloučeniny z příkladu 29 za použití dimethylaminu.
Příklad 31: (6, 7-dimethoxy-chinoxalin-2-yl)-(3-(R)-methyl-cyklohexyl)amin a jeho cis a trans izomery.
Tyto sloučeniny se nejprve připraví jako směs cis a trans izomerů. Tyto sloučeniny byly připraveny za použití cyklohexylaminu získaného redukcí oximu 3-(R)-methyl-cyklohexanonu, přičemž potom následovala reakce aminu s 2-chlor-6,7-dimethoxychinoxalinem za standardních podmínek.
-39CZ 298490 B6
Analytický vzorek pro každý izomer byl získán pomocí preparativní RP-HPLC. ’Η-NMR
300 MHz a MS odpovídaly oběma strukturám, ačkoliv relativní stereochemické uspořádání pro cyklohexylový uhlík nesoucí dusík nemohlo být definitivně stanoveno.
Příklad 32: methylester kyseliny cis/trans-4-(6,7-dimethoxy-chinoxalin-2-yloxy)cyklohexankarboxylové.
Titulní sloučenina byla připravena esterifikací látky z příkladu 19 za použití standardních technik pro získání titulní sloučeniny. T.t. 130 až 132 °C. Analýza vypočítána pro C]8H22N2O5: C, 62,42; H, 6,40; N, 8,09. Zjištěno: C, 62,60; H, 6,55; N, 7,89.
Meziprodukt - Příklad 1: dihydrochlorid 4-brom-5-methoxy-benzen-l ,2-diaminu.
Do roztoku EtOAc (50 ml) a 5-brom-4-methoxy-2-nitro-fenylaminu (2,5 g, 10 mmol) pod atmosférou argonu byl přidán 5 % Pd/C (0,5 g). Reakční směs byla hydrogenována při 50 psi po dobu 1 hodiny. Směs byla zfiltrována přes celit do roztoku HCI/IPA/EtOAc a vrstva byla promyta dalším podílem EtOAc. Výsledná sraženina byla odfiltrována za vzniku bílého pevného materiálu.
Meziprodukt - Příklad 2: 7-brom-6-methoxy-chinoxalin-2-ol a 6-brom-7-methoxychinoxalin-2 -ol.
Do roztoku MeOH (15 ml) byly pod atmosférou argonu přidány rozmělněné NaOH pelety (0,86 g, 21 mmol) a dihydrochlorid 4-brom-5-methoxy-benzen-l,2-diaminu (2,7 g, 9,3 mmol). Směs byla míchána po dobu 10 minut a potom byl částech přidán roztok 45 % ethylgiyoxylátu v toluenu (2,7 g, 12 mmol). Reakční směs byla zahřívána při teplotě zpětného toku po dobu 1 hodiny a potom byla ochlazena. Přidána byla voda a suspenze byla zfiltrována. Výsledný pevný materiál byl postupně promyt H2O, MeOH, IPA a Et2O, čímž byl získán žlutý prášek.
Meziprodukt - Příklad 3: 7-brom-2-chlor-6-methoxychinoxalin a 6-brom-2-chlor-7methoxychinoxalin.
Do směsi 7-brom-6-methoxy-chinoxalin-2-olu a 6-brom-7-methoxy-chinoxalin-2-olu (1 g, 3,9 mmol) byl přidán POC13 (5 ml). Reakční směs byla zahřívána při teplotě zpětného toku po dobu 1 hodiny, načež byla nalita na ledovou vodu, zfiltrována a promyta vodou, čímž byl získán světle hnědý pevný produkt. Poměr 7-brom-2-chlor-6-methoxy-chinoxalinu: 6-brom-2_chlor7-methoxy-chinoxalinu je podle ‘H NMR přibližně 7:1.
Meziprodukt - Příklad 4: 5-chlor-A-methoxy-2-nitroanilin.
Do roztoku N-(5-chlor-4-methoxy-2-nitrofenyl)acetamidu (2 g, 8,2 mmol) v 5N HC1 (20 ml) byl přidán 1,4-dioxan (10 ml) a směs byla míchána při 60 °C po dobu 1,5 hodiny. Reakční směs byla zkoncentrována a rozdělena mezi EtOAc/2N NaOH. Vodné vrstvy byly promyty EtOAc (3x), solankou, sušeny (MgSO4), adsorbovány na silikagel a podrobeny chromatografii (70 % EtOAc/hexany), přičemž byl získán oranžový prášek.
Meziprodukt - Příklad 5: dihydrochlorid 4-chlor-5-methoxy-benzen-l ,2-diaminu.
Do roztoku EtOAc (25 ml) a 5-chlor-A-methoxy-2-nitro-fenylaminu (1,6 g, 7,9 mmol) byl pod atmosférou argonu přidán 5 % Pd/C (0,5 g). Reakční směs byla hydrogenována při 50 psi po dobu 1 hodiny. Směs byla zfiltrována pod atmosférou dusíku přes celit do roztoku 1 N HCl/Et2O v EtOAc a vrstva byla promyta dalším EtOAc. Výsledná sraženina byla odfiltrována za zisku bílého pevného materiálu.
-40CZ 298490 B6
Meziprodukt - Příklad 6: 7-chlor-6-methoxychinoxalin-2-ol a 6-chlor-7-methoxychinoxalin2-ol.
Do roztoku dihydrochloridu 4-chlor-5-methoxybenzen-l,2-diaminu (1,8 g, 7,2 mmol) v EtOH (15 ml) byl pod atmosférou argonu přidán TEA (2,5 ml, 18 mmol). Směs byla míchána po dobu 20 minut a potom byl po částech přidán roztok 45 % ethylgiyoxylátu v toluenu (2,1 g, 9,3 mmol). Reakční směs byla zahřátá na teplotu okolí, zahřívána při teplotě zpětného toku po dobu 1,5 hodiny a potom byla ochlazena. Přidána byla voda a suspenze byla zfiltrována a postupně byla promyta H2O, IPA a Et2O, čímž byl získán světle žlutý prásek. Produkt byl před použitím zpracován s toluenem za azeotropických podmínek a sušen ve vakuu.
Meziprodukt - Příklad 7: 2,7-dichlor-6-methoxy-chinoxalin a 2,6-dichlor-7-methoxychinoxalin.
Do směsi 7-brom-6-methoxychinoxalin-2-olu a 6-brom-7-methoxychinoxalin-2-olu (1 g, 4,7 mmol) byl za použití sušícího uzávěru plněného CaCl2 přidán POC13 (5 ml). Reakční směs byla zahřívána při teplotě zpětného toku po dobu 30 minut, potom byla nalita na chladný nasycený roztok NaHCO3, zfiltrována a promyta vodou za vzniku pevného materiálu. Poměr
2.7- dichlor-6-methoxy-chinoxalinu: 2,6-dichlor-7-methoxy-chinoxalinu byl podle 'H NMR přibližně 6:1.
Meziprodukt - příklad 8: (1 S,2S,4R)-norbomyl-2-amin.
(3a): Do roztoku R-(+)-endo-norbomeolu (2,24 g, 20 mmol) ve 20 ml THF při -78 °C byl přidán trifenylfosfin (6,55 g, 25 mmol), ftalimid (3,68 g, 25 mmol) a diethylazodikarboxylát (4,4 ml, 28 mmol). Směs byla míchána při teplotě okolí přes noc a potom byla zkoncentrována. Zbytek byl podroben chromatografíi na silikagelu (20 % ethylacetát/hexan), přičemž bylo získáno 4,6 g (95 %) (lS,2S,4R)-2-bicyklo[2.2.1]hept-2-yl-izoindol-l,3-dionu.
(3b): Směs (lS,2S,4R)-2-bicyklo[2.2.1]hept-2-yl-izoindol-l,3-dionu (1,2 g, 5 mmol) a monohydrátu H2NNH2 (300 mg, 6 mmol) v 10 ml methanolu byla zahřívána při teplotě zpětného toku po dobu 4 hodin a potom byla zkoncentrována do sucha. K extrakci byl použit methylenchlorid (2x100 ml) a pevný materiál byl odstraněn filtrací. Po odpaření methylenchloridu bylo získáno 300 mg (54 %) (lS,2S,4R)-norbomyl-2-aminu.
Meziprodukt - Příklad 9: exo-bicyklo[2.2.1 ]hept-5-en-2-amin.
Exo-bicyklo[2.2.1]hept-5-en-2-amin byl připraven stejným postupem, jako je postup uvedený v příkladu na meziprodukt 12 z 5-norbomen-2-olu přes univerzální meziprodukt exo-2-bicyklo-[2.2,1 ]hept-5-en-2-yl-izo indol-1,3-dion.
Meziprodukt - Příklad 10: 2-methyl-6,7-dimethoxychinoxalin.
Titulní sloučenina byla připravena za použití upravené metody, popsané v Tamao a kol., Tetrahedron. 1982, 38: 3347-3354. Do THF roztoku byl pod atmosférou argonu přidán 2-chlor-
6.7- dimethoxychinoxalin (5 g, 26 mmol) a NiCl2(dppp) (0,14 g, 0,26 mmol). Reakční směs byla ochlazena na 0 °C a po částech byl přidán 3 M roztok MeMgBr v Et2OH (13 ml, 39 mmol). Reakční směs byla ponechána ohřát na teplotu okolí, míchána po dobu 1 hodiny a potom zahřívána při teplotě zpětného toku po dobu 1,5 hodiny. Směs byla ochlazena, utlumena přidáním 10 % HC1, míšena po dobu 10 minut, a zalkalizována přidáním 5 % NaOH. Do reakční směsi byl přidán CH2C12 a H2O a směs byla míchána přes noc. Přidány byly další podíly CH2C12, H2O a NaCl a směs byla zfiltrována. Výsledný roztok byl nalit do separační nálevky a vodné vrstvy byly promyty 3x CH2C12. Organické vrstvy byly spojeny a tento spojený podíl byl promyt solankou,
-41 CZ 298490 B6 sušen (MgSO4), zkoncentrován na silikagelu a podroben chromatografii (50 % až 80 %
EtOAc/hexany), čímž byl získán oranžový pevný produkt (výtěžek 49 %).
Meziprodukt - Příklad 11: 6,7-dimethoxy-2-chinoxalin-karboxaldehyd.
Do reakční nádoby byl pod atmosférou argonu přidán 1,4-dioxan (20 ml), 2-methyl-6,7-dimethoxychinoxalin (1,09 g, 5,3 mmol) a SeO2 (1,8 g, 16 mmol). Směs byla zahřívána při 100 °C po dobu 2 hodin 45 minut, ochlazena a zfiltrována přes celit. Vrstva byla promyta EtOAc a CH2C12. Výsledný roztok byl zkoncentrován a vložen do směsi MeOH/CH2Cl2 tento roztok byl zaveden do kolony naplněné silikagelem a podroben chromatografii (30 % EtOAc/CH2Cl2), čímž byl získán šedavé bílý pevný produkt (výtěžek 73 %).
Meziprodukt - Příklad 12: (2exo, 5exo)-5-aminobicyklo[2.2.1]-heptan-2-acetát.
Exo-5-acetoxybicyklo[2.2.1]heptan-2-on a exo-6-acetoxybicyklo-[2.2.1]heptan-2-on byly získány z bicyklo[2.2.1]hepta-2-dienu za použití postupu popsaného v publikaci R Gagnon (J. Chem. Soc. Perkin trans 1, 1505, 1995) s drobnými modifikacemi.
Do roztoku exo-5-acetoxybicyklo[2.2.1]heptan-2-onu (350 mg, 2,08 mmol) v 10 ml THF při teplotě okolí byl přidán 1M roztok boranu/THF (1,2 ml, 1,2 mmol). Směs byla míchána po dobu 0,5 hodiny a potom byla při 0 °C a reakce byla utlumena methanolem (3 ml) a IN HC1 (1,5 ml). Ethylacetát (3x30 ml) byl použit k extrakci a získaný produkt byl sušen za pomoci síranu horečnatého. Po filtraci a koncentrování byl zbytek podroben chromatografii na silikagelu, čímž byl získán (2endo,5exo)-5-acetoxybicyklo[2.2.1]heptan-2-ol.
Do roztoku (2endo,5exo)-5-acetoxybicyklo[2.2.1]heptan-2-olu (350 mg, 2,06 mmol) v THF (10 ml) byl přidán ftalimid (454 mg, 3,09 mmol), trifenylfosfin (810 mg, 3,09 mmol) a diethylazodikarboxylát (0,49 ml, 3,09 mmol) při 0 °C. Reakční směs byla nechána stát přes noc a potom byla zahuštěna na rotační vakuové odparce a zbytek byl přečištěn chromatografii na koloně (20 % ethylacetát/hexan), čímž byl získán požadovaný produkt jako žlutá pevná látka.
Směs výše uvedeného pevného materiálu (300 mg, 1 mmol) a hydrazinu (0,126 ml, 2,2 mmol) v 5 ml methanolu byla zahřívána po dobu 6 hodin při teplotě zpětného toku. Po odstranění methanolu byl k extrakci zbytku použit dichlormethan (3x30 ml). Po zkoncentrování rozpouštědel byl získán (exo,exo)-5-acetoxybicyklo-[2.2.1]heptan-2-acetát (127 mg, 75%), který byl použit v kopulační reakci bez dalšího přečištění.
Podobným způsobem je možno z příslušných výchozích materiálů získat (2endo,5exo)-5acetoxybicyklo[2.2.l]heptan-2-acetát, (2endo,6exo)-5-acetoxybicyklo[2.2.1 ]heptan-2-acetát a (2exo,6exo)-5-acetoxybicyklo[2.2.1 ]heptan-2-acetát.
Meziprodukt - Příklad 13: dihydrochlorid 2-methoxy-4,5-diaminofenolu.
Titulní sloučenina byla připravena hydrogenací 2-methoxy-4,5-dinitrofenolu postupem popsaným v publikaci Ehrlich a kol., J. Org. Chem., 1947, 12, 522.
Meziprodukt - Příklad 14: 7-hydroxy-6-methoxychinoxalin-2-ol a 6-hydroxy-7-methoxychinoxalin-2-ol
Titulní sloučenina byla připravena z dihydrochloridu 4-methoxy-5-hydroxybenzen-l,2-diaminu reakcí s NaOH a ethylglyoxalátem za použití postupu popsaného v příkladu 2 na meziprodukt.
Meziprodukt - Příklad 15: 7-hydroxy-6-methoxy-2-chlorchinoxalin a 6-hydroxy-7-methoxy2-chlorchinoxalin.
-42CZ 298490 B6
Titulní sloučenina byla připravena z 7-hydroxy-6-methoxy-chinoxalin-2-olu a 6-hydroxy-7methoxychinoxalin-2-olu, reakcí s POCI3, za použití postupu popsaného v příkladu 3 na meziprodukt.
Sloučeniny podle vynálezu vykazují výrazné farmakologické účinky při testování známými metodami popsanými v literatuře, přičemž vykazují farmakologický účinek na lidi i na jiné savce. V dalším popisu jsou uvedeny výsledky testů in vitro a in vivo pro charakteristické sloučeniny podle vynálezu.
Příprava farmaceutických prostředků a farmakologické testy
Sloučeniny podle vynálezu vykazují významnou aktivitu jako proteinové tyrosinkinázové inhibitory, přičemž mají terapeutickou hodnotu jako činidla bránící proliferaci buněk při léčení určitých stavů jako je lupénka, ateroskleróza a potíže při restenóze. Sloučeniny podle vynálezu modulují a/nebo inhibují podněty a/nebo proliferaci buněk a/nebo produkci matrice a/nebo chemotaxi a/nebo zánětlivou odezvu buněk a může se jich používat pro prevenci nebo oddálení výskytu nebo zvrácení takovýchto stavů nebo pro jiná léčení.
Ke stanovení účinnosti sloučenin podle vynálezu se používají farmakologické testy dále popsané, které jsou v tomto oboru všeobecně akceptovány a které jsou vhodné pro porovnávání farmakologické aktivity v případě aplikace u savců. Sloučeniny podle vynálezu se podrobují různým testům a výsledky se korigují na mediátorovou aktivitu se zřetelem na diferenciaci buněk. Výsledky testů poskytují odborníkům pracujícím v daném oboru dostatečné informace o farmakologických a medicinálně chemických vlastnostech pro stanovení parametrů použití studovaných sloučenin pro terapeutické účely.
1. PDGF-R tyrosinkinázový auto fosforylační ELISA test.
Test byl prováděn způsobem popsaným v publikaci Dolle a kol. (J. Med. Chem. 37, str. 2627, 1994) avšak za použití buněčných lyzátů získaných z buněk lidského aortového hladkého svalstva (HAMSC), jak dále popsáno.
2. Obecný postup testu na mitogenesi (a) Buněčná kultura.
Buňky lidského aortového hladkého svalstva (pasáž 4 až 9) se vnesou na 96-jamkové plato v růstovém prostředí v množství 6000 buněk/jamku a nechají se růst dva až tři dny. Při přibližně 85% slinutí se růst buněk zastaví médiem neobsahujícím sérum (SFM).
(b) Test na mitogenesi
Médium se odstraní 24 hodin po odebrání séra a nahradí se systémem testovaná sloučenina/nosič v SEM (200 μΙ/jamku). Sloučeniny se solubilizují v buněčné kultuře DMSO ve množství 10 mM a další ředění se provede v SFM.
Po 30 minutách předinkubace provedené s danou sloučeninou se buňky stimulují PDGF v množství 10 ng/ml. Stanovení se provede duplicitně se stimulovanými a s nestimulovanými jamkami pro každou koncentraci sloučeniny. Po čtyřech hodinách se přidá 1 pCi3H thimidinu na jamku.
Kultivace se ukončí 24 hodin po přidání růstového faktoru. Buňky se ošetří trypsinem a shromáždí se na filtrační vrstvě za použití automatizovaného zařízení pro oddělení buněk (Wallac MachII96). Filtrační vrstva se vyhodnotí na scintilačním čítači (Wallac Betaplate) ke stanovení značené začleněné DNA.
-43CZ 298490 B6
3. Testy chemotaxe
Buňky lidského aortového hladkého svalstva (HASMC) z počátečních pasáží se získají z ATCC. Buňky se nechají růst v Clonetics SmGM 3 SingleQuots (použije se médium a buňky z pasáže 4 až 10). Při 80 % slinutí se do prostředí přidá fluorescenční sonda, calcein AM (5 mM, molekulami sonda) a buňky se inkubují po dobu 30 minut. Po promytí HEPES pufrovanou solankou se buňky zpracují trypsinem a neutralizují se MCDB 131 pufrem (Gibco) obsahujícím 0,1 % BSA, 10 mM glutaminu a 10 % fetálního bovinního séra. Po odstředění se buňky promyjí několikrát a znova se suspendují v témže pufru bez fetálního bovinního séra obsahujícím 30 000 buněk/50 ml. Buňky se inkubují s různými koncentracemi sloučenin podle vynálezu (konečná DMSO koncentrace je 1 %) po dobu 30 minut při teplotě 37 °C. Pro testování chemotaxe se používá 96-jamkových Boydenových komůrek (Neuroprobe lne.) a polykarbonátové membrány s průměrem pórů 8 mm (Poretics, CA). Membrána je povlečena kolagenem (Sigma C3657, 0,1 mg/ml). PDGF-ββ (3 ng/ml) v pufru se sloučeninou obecného vzorce I a bez ní se umístí do nižší komůrky. Buňky (30 000) s inhibitorem a bez inhibitoru se umístí do horní komůrky. Buňky se inkubují po dobu čtyř hodin. Filtrační membrána se odstraní a buňky na horní straně membrány se odstraní. Po usušení se stanovuje fluorescence za použití zařízení Cytofluor II (Millipore) při excitační/emisní délce vln 485/530 nm. Při každém testu se posuzuje střední migrace buněk ze šesti pokusů. Procentová inhibiee se stanovuje z DMSO zpracovaných kontrolních hodnot. Z pěti bodů inhibiee závislé na koncentraci se vypočte hodnota IC50. Výsledky se udávají jako průměr z těchto pěti zkoušek ± SEM.
4. Čištění EGF receptorů
Čištění EGF receptorů se provede způsobem, kteiý popsali Yarden a Schlessinger. Buňky A431 se nechají růst v baňkách 80 cm2 do slinutí (2 x 107 buněk na baňku). Buňky se promyjí dvakrát PBS a shromáždí se s PBS obsahujícím 11,0 mmol EDTA (jedna hodina při teplotě 37 °C) a odstřeďují se při 600 g po dobu 10 minut. Buňky se solubilizují v 1 ml (na 2 x 107 buněk) studeného solubilizačního pufru (50 mmol, pufr Hepes, hodnota pH 7,6, 1 % Triton X-100, 150 mmol chloridu sodného, 5 mmol EGTA, 1 mmol PMSF, 50 mg/ml aprotininu, 25 mmol benzamidu, 5 mg/ml leupepticu a 10 mg/ml sojového trypsinového inhibitoru) po dobu 20 minut při teplotě 4 °C. Odstřeďování se provádí při 100 000 g po dobu 30 minut, supematant se vnese na WGA-agarózový sloupec (100 ml náplňové pryskyřice na 2 x 107 buněk) a protřepává se po dobu dvou hodin při teplotě 4 °C. Neabsorbovaný materiál se odstraní a pryskyřice se promyje dvakrát pufrem HTN (50 mmol Hepes, hodnota pH 7,6, 1 % Triton X-100, 150 mmol chloridu sodného), dvakrát pufrem HTN obsahujícím IM chlorid sodný a dvakrát pufrem HTNG (50 mmol Hepes, hodnota pH 7,6, 1 % Triton X-100, 150 mmol chloridu sodného a 10% glycerolu). Receptor EGF se eluuje po částech s pufrem HTNG obsahujícím 0,5 M A-acetyl-Dglukosaminu (200 ml na 2 x 107 buněk). Eluovaný materiál se uloží v alikvotních podílech při teplotě -70 °C a před použitím se zředí pufrem TMTNG (50 mmol Tris-Mes pufru, hodnota pH 7,6, 1 % Triton X-100, 150 mmol chloridu sodného, 10 % glycerolu).
5. Inhibiee EGF-R autofosforylace
Buňky A431 se nechají růst do slinutí ve tkáňových kultivačních miskách povlečených lidským fibronektinem. Promyjí se dvakrát ledově chladným PBS, buňky se lyžují přidáním 500 ml/misku lýzového pufru (50 mmol pufru Hepes, hodnota pH 7,5, 150 mmol chloridu sodného, 1,5 mmol chloridu horečnatého, 1 mmol EGTA, 10% glycerolu, 1% Triton X-100, 1 mmol PNSF, 1 mg/ml aprotininu, 1 mg/ml leupeptinu) a inkubují se po dobu 5 minut při teplotě 4 °C. Po stimulaci EGF (500 mg/ml, 10 minut při teplotě 37 °C) se provede imunoprecipitační reakce s EGF-R (Ab 108) a autofosforylační reakce vzorku (50 ml podíly, 3 mCi [g“32P]ATP) v přítomnosti 2 nebo 10 mM sloučeniny podle vynálezu po dobu dvou minut při teplotě 4 °C. Reakce se ukončí přidáním horkého elektroforézního vzorkového pufru. Analýza SDA-PAGE (7,5 % eis) je následovaná autoradiografií a reakce se kvantifikuje densiometricky na rentgenovém filmu.
-44CZ 298490 B6 (a) Buněčná kultura.
Buňky označované HER 14 a K721A se připraví transfektováním NIH3T3 buněk (klon 2.2) (od C. Fryling, NI, NIH), které jsou prosty endogenních EGF-receptorů s cDNA konstrukty EGF-receptoru nebo mutantu EGF-receptoru divokého typu prostého tyrosinkinázové aktivity (přičemž Lys 721 v místě vazby ATP je nahrazen zbytkem Ala). Všechny buňky se nechají růst v DMEM s 10 %— telecího zárodečného séra (Hydone, Logan, Utah).
6. Selektivita se zřetelem na PKA a PKC se stanovuje za použití komerčních kitů (a) Kolorimetrický PKA testovací kit Pierce, Spinzyme Formát
Protokol:
PKA enzym (hovězí srdce) 1 U/testovací zkumavka substrátový peptid Kemptid (značený barvivém) 45 minut a 30 °C absorbance při 570 nm.
(b) Kolorimetrický PKC testovací kit Pierce, Spinzyme Formát
Protokol:
PKC enzym (krysí mozek) 1 U/testovací zkumavka substrátový peptid Neurogranin (značený barvivém) 30 minut @ 30 °C absorbance při 570 nm.
7. Měření inhibiční aktivity P56lclí tyrosinkinázy
Inhibiční aktivita P56lck tyrosinkinázy se stanoví postupem popsaným v patentu Spojených států amerických US 5 714 493.
Alternativně se inhibiční aktivita P56lck tyrosinkinázy stanoví následujícím způsobem. Substrát (substrát obsahující tyrosin, Βίοί-(β Ala)3-Lys-Val-Glu-Lys-Ile-Gly-Glu-Gly-Thr-Tyr-GluVal-Val-Tyr-Lys(NH2) označovaný p56lck, 1 μΜ) se nejdříve fosforyluje v přítomnosti nebo v nepřítomnosti dané koncentrace sloučeniny podle vynálezu daným množstvím enzymu (enzym se produkuje expresí P56,ck genu do kvasnicového konstruktu), zbaví se klonovaných kvasnic (čištění enzymu se provádí o sobě známými způsoby) v přítomnosti ATP (10 μΜ), chloridu horečnatého (2,5 mM), chloridu manganatého (2,5 mM), chloridu sodného (25 mM), DTT (0,4 mM) v Hepes 50 mM, hodnota pH 7,5, po dobu 10 minut při teplotě okolí. Reakční objem je celkem 50 μΐ a reakce se provede na černém 96-jamkovém fluoroplatu. Reakce se ukončí přidáním 150 μΐ ukončovacího pufru (100 mM Hepes, hodnota pH 7,5, fluorid draselný 400 mM, EDTA 133 mM, BSA 1 g/1) obsahujícím selektovanou antityrosinovou protilátku značenou Europium kryptátem (PY20-K) v množství 0,8 pg/ml a streptavidinem značeným allopykokyaninem (XL665) v množství 4 pg/ml. Značení streptavidinu a antityrosinové protilátky bylo provedeno Cis-Bio Intemational (Francie). Směs se vyhodnotí za použití čítače Packard Discovery, který je schopen měřit časový homogenní fluorescenční transfer (excitace při 337 nm, odečet při 620 mn a 665 nm). Poměr 665 nm signál/620 nm signál je mírou koncentrace fosforylovaného tyrosinu. Kontrolní test se provede náhradou enzymu pufrem. Specifický signál je rozdíl mezi poměrem získaným bez inhibitoru a poměrem získaným při kontrolním testu. Vypočte se procento specifického signálu. Hodnota IC50 se vypočte s 10 koncentracemi inhibitoru v duplicitní zkoušce za použití Xlfit soft. Referenční sloučeninou je staurosporin (Sigma), který vykazuje inhibicí IC50 30 ± 6nM (n = 20).
Výsledky, získané podle shora uvedených způsobů potvrdily, že sloučeniny podle vynálezu mají PDGF receptorové proteintyrosinkinásové inhibiční vlastnosti nebo P56lck tyrosinkinásové
-45CZ 298490 B6 inhibiční vlastnosti a jsou proto terapeuticky hodnotné. Shora uvedené farmakologické testy se mohou použít ke stanovení dávky a způsobu podávání pro určité terapeutické zásahy.
Předmětný vynález je možno využit v jiných specifických formách, aniž by to znamenalo odchýlení se od podstaty řešení podle tohoto vynálezu.

Claims (64)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Chinolinová nebo chinoxalinová sloučenina obecného vzorce I:
    ve kterém:
    X je skupina L2Z2;
    L2 znamená skupinu ( CR3a, R3b)p-Z4-(CR3 aCR3 b)q nebo ethylenovou skupinu;
    Zi je CH nebo N;
    Z2 znamená cykloalkylový mono- nebo multicyklický kruhový systém tvořený 3 až 10 atomy uhlíku, popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, hydroxyskupinu, acyloxyskupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, halogen, skupinu R5R6N-, skupinu acylR5N- obsahující 1 až 10 atomů uhlíku v acylové části, karboxyskupinu a skupinu RsRbNCO-, nebo dvojvazným kyslíkem (-O-) na dvou sousedních atomech uhlíku za vzniku epoxidu; přičemž pokud je cykloalkylová skupina substituována alespoň dvěmi hydroxylovými substituenty, tak mohou být alespoň dva z hydroxylových substituentů ketalovány nebo acetalovány s aldehydem nebo ketonem tvořeným 1 až 6 atomy uhlíku za vzniku příslušného ketalu nebo acetalu;
    cykloalkenylový mono- nebo multicyklický kruhový systém obsahující dvojnou vazbu uhlíkuhlík a tvořený 3 až 10 atomy uhlíku, popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, hydroxyskupinu, acyloxyskupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, halogen, skupinu R5RéN-, skupinu acylR5N- obsahující 1 až 10 atomů v acylové části, karboxyskupinu a skupinu R5R6NCO-, nebo dvojvazným kyslíkem (—O—) na dvou sousedních atomech uhlíku za vzniku epoxidu;
    heterocyklylový 4—až 10—členný monocyklický nebo multicyklický uhlovodíkový kruhový systém, ve kterém je jeden nebo více atomů v kruhu jiných než uhlík vybraných ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, hydroxyskupinu, acyloxyskupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, halogen, skupinu R5R6N-, skupinu acylR5N- obsahující 1 až 10 atomů uhlíku v acylové části, karboxyskupinu a skupinu RíR^NCO-, nebo dvojvazným kyslíkem (—O—) na dvou sousedních atomech uhlíku za vzniku epoxidu; nebo
    -46CZ 298490 B6 heterocyklenylový 4- až 10-členný monocyklický nebo multicyklický uhlovodíkový kruhový systém, který je částečně nenasycený a ve kterém je jeden nebo více atomů v kruhu jiných než uhlík vybraných ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, hydroxyskupinu, acyloxyskupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, halogen, skupinu R5R<,N-, skupinu acylR5N- obsahující 1 až 10 atomů uhlíku v acylové části, karboxyskupinu a skupinu R5R6NCO-, nebo dvojvazným kyslíkem (-O-) na dvou sousedních atomech uhlíku za vzniku epoxidu;
    Z4 je O, NR4, S, SO nebo SO2;
    p a q jsou nezávisle 0, 1, 2, 3 nebo 4, a p + q = 0, 1,2 nebo 3;
    R]a a Rib znamenají navzájem na sobě nezávisle skupinu vybranou ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, která může mít přímý nebo rozvětvený řetězec a která obsahuje 1 až 10 atomů uhlíku, a která je popřípadě substituována alkoxyskupinou obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, halogenem, karboxyskupinou, hydroxyskupinou nebo skupinou R5R4N-;
    aiylovou skupinu obsahující od 6 do 10 atomů uhlíku, případně substituovanou alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny zahrnující vodík, hydroxyskupinu, halogen, alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku v alkoxy-části a skupinu Υ'Υ^ΟΟ, kde Y1 a Y2 jsou navzájem na sobě nezávisle vodík nebo alkylová skupina obsahující 1 až 10 atomů uhlíku;
    heteroaiylový 5-až 10-členný aromatický monocyklický nebo multicyklický uhlovodíkový kruhový systém, ve kterém je jeden nebo více atomů v kruhu jiný než uhlík vybraných ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, který je popřípadě substituován alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny zahrnující vodík, hydroxyskupinu, halogen, alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku v alkoxy-části a skupinu Y*Y2NCO-, kde Y1 a Y2 jsou navzájem na sobě nezávisle vodík nebo alkylová skupina obsahující 1 až 10 atomů uhlíku;
    hydroxyskupinu;
    acyloxyskupinu acyl-Ο-, kde acyl znamená H-CO- nebo alkyl-CO- obsahující 1 až 10 atomů uhlíku v alkylové části;
    alkoxyskupinu alkyl-O- obsahující 1 až 10 atomů uhlíku v alkylové části, přičemž tato alkoxyskupina je popřípadě substituována jednou nebo více aminoskupinou, alkoxyskupinou obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou obsahující 1 až 10 atomů uhlíku v alkoxy-části, karboxyarylovou skupinou, kde arylová část má stejný význam jako bylo definováno shora, karbamoylovou skupinou nebo heterocyklylovou skupinou stejného významu jako bylo definováno shora;
    cykloalkyloxyskupinu, což je skupina cykloalkyl-O-, ve které je cykloalkylová část stejná, jak je definováno výše, popřípadě substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, hydroxyskupinu, acyloxyskupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, halogen, skupinu R5R6N-, skupinu acylR5N- obsahující 1 až 10 atomů uhlíku v acylové části, karboxyskupinu a skupinu R5R6NCO-, nebo dvojvazným kyslíkem (—O—) na dvou sousedních atomech uhlíku za vzniku epoxidu; přičemž pokud je cykloalkylová skupina substituována alespoň dvěmi hydroxylovými substituenty, tak mohou být alespoň dva z hydroxylových substituentů ketalovány nebo
    -47CZ 298490 B6 acetalovány s aldehydem nebo ketonem tvořeným 1 až 6 atomy uhlíku za vzniku příslušného ketalu nebo acetalu;
    heterocyklyloxyskupinu, což je skupina heterocyklyl-Ο-, ve které je heterocyklylová část stejná, jak je definováno výše, popřípadě substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, hydroxyskupinu, acyloxyskupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, halogen, skupinu R5R6N-, skupinu acylR5N- obsahující 1 až 10 atomů uhlíku v acylové části, karboxyskupinu a skupinu R5R6NCO- nebo dvojvazným kyslíkem (-O-) na dvou sousedních atomech uhlíku za vzniku epoxidu;
    popřípadě substituovanou heterocyklylkarbonyloxyskupinu, což je skupina heterocyklyl-C(O)O, ve které j e heterocyklylová část stej ná, j ak j e definováno výše;
    aryloxyskupinu, což je skupina aryl-Ο-, ve které je aiylová část stejná, jak je definováno výše, případně substituovanou alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny zahrnující vodík, hydroxyskupinu, halogen, alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku v alkoxy-části a skupinu Υ’Υ^ΰΟ, kde Y1 a Y2 jsou navzájem na sobě nezávisle vodík nebo alkylová skupina obsahující 1 až 10 atomů uhlíku;
    heteroaryloxyskupinu, což je skupina heteroaryl-Ο-, ve které je heteroarylová část stejná, jak je definována výše, případně substituovanou alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny zahrnující vodík, hydroxyskupinu, halogen, alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku v alkoxy-části a skupinu yX^CO, kde Y1 a Y2 jsou navzájem na sobě nezávisle vodík nebo alkylová skupina obsahující 1 až 10 atomů uhlíku;
    kyanoskupinu;
    skupinu R5R4N- nebo skupinu acylR5N- obsahující v acylové části 1 až 10 atomů uhlíku ve významu acylaminoskupiny, ve které R5 a R^ jsou stejné jako bylo definováno výše;
    nebo je jeden z R]a a R|b znamená vodík nebo halogen a druhý je vybrán ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, která může mít přímý nebo rozvětvený řetězec a která obsahuje 1 až 10 atomů uhlíku, a která je popřípadě substituována alkoxyskupinou obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, halogenem, karboxyskupinou, hydroxyskupinou nebo skupinou R5R6N-;
    arylovou skupinu obsahující od 6 do 10 atomů uhlíku, popřípadě substituovanou alespoň jedním substituentem ze skupiny zahrnující vodík, hydroxyskupinu, halogen, alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku v alkoxy-části a skupinu Y Y2NCO-, kde Y1 a Y2 jsou navzájem na sobě nezávisle vodík nebo alkylová skupina obsahující 1 až 10 atomů uhlíku;
    heteroarylový 5- až 10-členný aromatický monocyklický nebo multicyklický uhlovodíkový kruhový systém, ve kterém je jeden nebo více atomů v kruhu jiný než uhlík vybraných ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, kteiý je popřípadě substituován alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny zahrnující vodík, hydroxyskupinu, halogen, alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku v alkoxy-části a skupinu Y*Y2NCO-, kde Y1 a Y2 jsou navzájem na sobě nezávisle vodík nebo alkylová skupina;
    hydroxyskupinu;
    -48CZ 298490 B6 acyloxyskupinu acyl-Ο-, kde acyl znamená H-CO- nebo alkyl-CO- obsahující 1 až 10 atomů uhlíku v alkylové části;
    alkoxyskupinu alkyl-O- obsahující 1 až 10 atomů uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovanou jednou nebo více aminoskupinou, alkoxyskupinou obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou obsahující 1 až 10 atomů uhlíku v alkoxy-části, karboxyarylovou skupinou, kde arylová část má stejný význam jako bylo uvedeno shora, karbamoylovou skupinou nebo heterocyklylovou skupinou, která má stejný význam jako bylo uvedeno shora;
    cykloalkyloxyskupinu cykloalkyl-Ο-, ve které má cykloalkylová část stejný význam jako bylo uvedeno shora, která je popřípadě substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, hydroxyskupinu, acyloxyskupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, halogen, skupinu R5R6N-, skupinu acylR5N- obsahující 1 až 10 atomů uhlíku v acylové části, karboxyskupinu a skupinu R5R6NCO-, nebo dvojvazným kyslíkem (-O-) na dvou sousedních atomech uhlíku za vzniku epoxidu; přičemž pokud je cykloalkylová skupina substituována alespoň dvěma hydroxylovými substituenty, tak mohou být alespoň dva z hydroxylových substituentů ketalovány nebo acetalovány s aldehydem nebo ketonem tvořeným 1 až 6 atomy uhlíku za vzniku příslušného ketalu nebo acetalu;
    heterocyklyloxyskupinu heterocyklyl-O-, ve které je heterocyklylová část stejná, jak bylo definováno výše, která je popřípadě substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, hydroxyskupinu, acyloxyskupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, halogen, skupinu RsRfiN—, skupinu acylR5N- obsahující 1 až 10 atomů uhlíku v acylové části, karboxyskupinu a skupinu R5R(,NCO-, nebo dvojvazným kyslíkem (—O—) na dvou sousedních atomech uhlíku za vzniku epoxidu;
    popřípadě substituovanou heterocyklylkarbonyloxyskupinu heterocyklyl-C(O)O-, ve které je heterocyklylová část stejná, jak je definováno výše;
    aryloxyskupinu aryl-Ο-, ve které je arylová část stejná, jak je definována výše, která je popřípadě substituována alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny zahrnující vodík, hydroxyskupinu, halogen, alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku v alkoxy-části a skupinu YÝ^CO-, kde Y1 a Y2 jsou navzájem na sobě nezávisle vodík nebo alkylová skupina;
    heteroaryloxyskupinu heteroaryl-Ο-, ve které je heteroarylová část stejná, jak je definována výše, která je popřípadě substituována alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny zahrnující vodík, hydroxyskupinu, halogen, alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku v alkoxy-části a skupinu Υ'Υ^ΟΟ, kde Y1 a Y2 jsou navzájem na sobě nezávisle vodík nebo alkylová skupina;
    kyanoskupinu;
    skupinu R5ReN- nebo skupinu acylR5N- obsahující 1 až 10 atomů uhlíku v acylové části ve významu acylaminoskupiny, ve které R5 a R6 mají stejný význam jako bylo definováno výše;
    Ric znamená vodík;
    R/a, R3b, Rs a a Rs b znamenají navzájem na sobě nezávisle vodík nebo alkylovou skupinu která může mít přímý nebo rozvětvený řetězec a která obsahuje 1 až 10 atomů uhlíku;
    -49CZ 298490 B6
    R4 je vodík, alkylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 10 atomů uhlíku nebo acylová skupina H-CO- nebo alkyl-CO-, kde alkylová skupina je s přímým nebo rozvětveným řetězcem a obsahuje 1 až 10 atomů uhlíku; a
    R5 a RĎ znamenají navzájem na sobě nezávisle vodík nebo alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, nebo R5 a R<, tvoří společně s dusíkem, na který jsou navázány, azaheterocyklylovou skupinu, ve které heterocyklylová část má stejný význam jako bylo uvedeno shora, přičemž v kruhu je přítomen alespoň jeden atom dusíku;
    nebo N-oxid, hydrát, solvát nebo farmaceuticky přijatelná sůl těchto sloučenin.
  2. 2. Chinolinová nebo chinoxalinová sloučenina podle nároku 1,obecného vzorce I, ve kterém:
    L2 je (CR3aR3b)p-Z4-(CR3aCR3b)q,
    Z2 je vybrán ze skupiny zahrnující případně substituovanou cykloalkylovou skupinu, případně substituovanou cykloalkenylovou skupinu nebo případně substituovanou heterocyklylovou skupinu, které mají stejný význam jako v nároku 1;
    Z4 jeOaNRi;
    p + q = 0 nebo 1;
    Rla a Rib jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny zahrnující případně substituovanou alkylovou skupinu, případně substituovanou alkoxyskupinu, případně substituovanou cykloalkyloxyskupinu, případně substituovanou heterocyklyloxyskupinu nebo skupinu R5R6N-, které mají stejný význam jako v nároku 1;
    nebo jeden z R)a a Rib znamená vodík nebo halogen a druhý je vybrán ze skupiny zahrnující případně substituovanou alkylovou skupinu, případně substituovanou alkoxyskupinu, případně substituovanou cykloalkyloxyskupinu, případně substituovanou heterocyklyloxyskupinu, nebo skupinu R5R6N-, které mají stejný význam jako v nároku 1;
    Ric znamená vodík;
    R3a, Rab- R3 a a R3 b znamenají navzájem na sobě nezávisle vodík nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku;
    R4 je vodík; a
    R5 a R6 tvoří společně s dusíkem, na který jsou navázány, azaheterocyklylovou skupinu, která má stejný význam jako v nároku 1;
    nebo N-oxid, hydrát, solvát nebo farmaceuticky přijatelná sůl těchto sloučenin.
  3. 3. Chinolinová nebo chinoxalinová sloučenina podle nároku 1,obecného vzorce I, ve kterém:
    X je L2Z2;
    L2 je (CR3aR3b)p—Z4—(CR3 aCR3 b)q
    Z2 je případně substituovaná cykloalkylová skupina nebo případně substituovaná cykloalkenylová skupina které mají stejný význam jako v nároku 1;
    P jeO;
    -50CZ 298490 B6 q je 0 nebo 1;
    R!a a Rn, znamenají navzájem na sobě nezávisle skupinu vybranou ze skupiny zahrnující případně substituovanou alkylovou skupinu, případně substituovanou alkoxyskupinu, případně substituovanou cykloalkyloxyskupinu, případně substituovanou heterocyklyloxyskupinu které mají stejný význam jako v nároku 1;
    nebo jeden z Ria a Rtb znamená vodík nebo halogen;
    R]c je vodík;
    R3 a a R3b jsou navzájem na sobě nezávisle vodík; a
    R4 je vodík;
    nebo N-oxid, hydrát, solvát nebo farmaceuticky přijatelná sůl těchto sloučenin.
  4. 4. Chinolinová nebo chinoxalinová sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce I, ve kterém Z, je CH.
  5. 5. Chinolinová nebo chinoxalinová sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce I, ve kterém Z,jeN.
  6. 6. Chinolinová nebo chinoxalinová sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce I, ve kterém Z2 znamená případně substituovanou cykloalkylovou skupinu.
  7. 7. Chinolinová nebo chinoxalinová sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce I, ve kterém Z2 znamená případně substituovanou monocyklickou cykloalkylovou skupinu.
  8. 8. Chinolinová nebo chinoxalinová sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce I, ve kterém Z2 znamená methylcyklopentylovou skupinu nebo methylcyklohexylovou skupinu.
  9. 9. Chinolinová nebo chinoxalinová sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce I, ve kterém Z2 znamená multicyklickou cykloalkylovou skupinu.
  10. 10. Chinolinová nebo chinoxalinová sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce I, ve kterém Z2 znamená [2.2.1]bicykloheptanyl(norbomyl)ovou skupinu nebo [2.2.2]bicyklooktanylovou skupinu.
  11. 11. Chinolinová nebo chinoxalinová sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce I, ve kterém Z2 znamená případně substituovanou cykloalkenylovou skupinu.
  12. 12. Chinolinová nebo chinoxalinová sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce 1, ve kterém Z2 znamená cyklopentenylovou skupinu nebo cyklohexenylovou skupinu.
  13. 13. Chinolinová nebo chinoxalinová sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce I, ve kterém Z2 znamená [2.2.1] bicykloheptenyl(norbomenyl)ovou skupinu nebo [2.2.2]bicyklooktenylovou skupinu.
  14. 14. Chinolinová nebo chinoxalinová sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce I, ve kterém p a q jsou 0.
  15. 15. Chinolinová nebo chinoxalinová sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce I, ve kterém p + q= 1.
  16. 16. Chinolinová nebo chinoxalinová sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce I, ve kterém Z4jeO.
    -51 CZ 298490 B6
  17. 17. Chinolinová nebo chinoxalinová sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce I, ve kterém Z4 je O a p a q jsou 0.
  18. 18. Chinolinová nebo chinoxalinová sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce I, ve kterém Z4 je O a p + q = 1.
  19. 19. Chinolinová nebo chinoxalinová sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce I, ve kterém Z4je skupina NR4.
  20. 20. Chinolinová nebo chinoxalinová sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce I, ve kterém Z4 je skupina NR4 a p a q jsou 0.
  21. 21. Chinolinová nebo chinoxalinová sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce I, ve kterém Z4 je skupina NR4.
  22. 22. Chinolinová nebo chinoxalinová sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce I, ve kterém Z4je S.
  23. 23. Chinolinová nebo chinoxalinová sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce I, ve kterém Z4 je S, a p a q jsou 0.
  24. 24. Chinolinová nebo chinoxalinová sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce I, ve kterém Z4je S, ap + q = 1.
  25. 25. Chinolinová nebo chinoxalinová sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce I, ve kterém Ria a Rib jsou navzájem na sobě nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující případně hydroxylovou skupinou substituovanou alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkyloxyskupinu, heterocyklyloxyskupinu, nebo je jeden z RIa a R]b vodík nebo halogen.
  26. 26. Chinolinová nebo chinoxalinová sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce I, ve kterém Ru a Rib jsou navzájem na sobě nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující heterocyklylkarbonyloxyskupinu a případně substituovanou alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku.
  27. 27. Chinolinová nebo chinoxalinová sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce I, ve kterém alkoxyskupinou je methoxyskupina nebo ethoxyskupina.
  28. 28. Chinolinová nebo chinoxalinová sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce I, ve kterém Ria a R]b znamenají alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku.
  29. 29. Chinolinová nebo chinoxalinová sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce I, ve kterém alkylovou skupinou je methylová skupina nebo ethylová skupina.
  30. 30. Chinolinová nebo chinoxalinová sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce I, ve kterém jeden z Ru a R[b znamená alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a druhý z R]a a Rlb je halogen.
  31. 31. Chinolinová nebo chinoxalinová sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce I, ve kterém alkoxyskupinou je methoxyskupina nebo ethoxyskupina a halogen je chlor nebo brom.
  32. 32. Chinolinová nebo chinoxalinová sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce I, ve kterém jeden z Rla a Rlb znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a druhý z Rla a Rlb je alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku
    -52CZ 298490 B6
  33. 33. Chinolinová nebo chinoxalinová sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce I, ve kterém alkoxyskupinou je methoxyskupina nebo ethoxyskupina a alkylovou skupinou je methylová skupina nebo ethylová skupina.
  34. 34. Chinolinová nebo chinoxalinová sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce I, ve kterém jeden z Ria a Rib znamená alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a druhý z Ria a Rlb je cykloalkyloxyskupina.
  35. 35. Chinolinová nebo chinoxalinová sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce I, ve kterém alkoxyskupinou je methoxy skupina nebo ethoxy skupina a cykloalkyloxy skupinou je cyklopentyloxyskupina nebo cyklohexyloxyskupina.
  36. 36. Chinolinová nebo chinoxalinová sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce I, ve kterém jeden z R]a a R]b je vodík a druhý z Ria a R|b znamená alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkyloxyskupinu nebo heterocyklyloxyskupinu.
  37. 37. Chinolinová nebo chinoxalinová sloučenina podle nároku 36, ve které alkoxyskupinou je methoxyskupina nebo ethoxyskupina.
  38. 38. Chinolinová nebo chinoxalinová sloučenina podle nároku 36, ve které cykloalkyloxyskupinou je cyklopentyloxyskupina nebo cyklohexyloxyskupina.
  39. 39. Chinolinová nebo chinoxalinová sloučenina podle nároku 36, ve které heterocyklyloxyskupinou je furanyloxy skupina.
  40. 40. Chinolinová nebo chinoxalinová sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce I, ve kterém Ria a R]b znamenají alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku případně substituovanou alkoxyskupinou, heterocyklylovou skupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou nebo karbamoylovou skupinou.
  41. 41. Chinolinová nebo chinoxalinová sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce I, ve kterém jeden z R]a a R]b znamená nesubstituovanou alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a druhý z Rja a R]b znamená alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku případně substituovanou alkoxyskupinou, heterocyklylovou skupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou nebo karbamoylovou skupinou.
  42. 42. Chinolinová nebo chinoxalinová sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce I, ve kterém jeden z Rla a Rlb znamená methoxyskupinu a druhý z R!a a Rib znamená [1.4' ]-bipiperidin-r-ylkarbonyloxyskupinu, 2-(ethoxy)ethoxyskupinu, 2-(4-morfolinyl)-ethoxyskupinu, 2-(4-methylpiperazin-l-yl)ethoxyskupinu, karboxymethoxyskupinu, methoxykarbonylmethoxyskupinu, aminokarbonylmethoxyskupinu, N-methylaminokarbonylmethoxyskupinu nebo N,N-^dimethylaminokarbonylmethoxyskupinu.
  43. 43. Chinolinová nebo chinoxalinová sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce I, kterou je:
    3-cyklohexyloxy-6,7-dimethoxychinolin;
    2-cyklohexylamino-6,7-dimethoxychinoxalin;
    exo-bicyklo[2.2.1]hept-2-yl-(6-chlor-7-methoxychinoxalin-2-yl)-amin;
    exo-bicyklo[2.2.1]hept-2-yl-(7-chlor-6-methoxychinoxalin-2-yl)-amin;
    bicyklo[2.2.1 ] hept-2-yl-(6,7-dimethylchinoxalin-2-yl)amin;
    2-cykloheptylamino-6,7-dimethoxychinoxalin;
    2-cyklopentylamino-6,7-dimethoxychinoxalin;
    -53CZ 298490 B6
    2-cyklohexylamino-6-methoxychinoxalin;
    3 -aminocyklohexyl-6,7-dimethoxychinolin; (6,7-dimethoxychinolin-3-yl)-cis-(3-(R)-methylcyklohexyI)amin;
    hydrochlorid 2-cyklohexylamino-6-methoxy-7-bromchinoxalinu;
    (6,7-dimethoxychinolin-3-yl)-cis/trans-(3-(R)-methylcyklohexyl)-amin; (6,7-dimethoxychinolin-3-yl)-trans-(3-(R)-methylcyklohexyl)amin;
    (6,7-dimethoxychinolin-3-yl)-cis-(3-(R)-methylcyklohexyl)amin;
    (6,7-dimethoxy-chinolin-3-yl)-(3-methylcyklopentyl)amin; cyklohex-3-enyl-(6,7-dimethoxychinoxalm-2-yl)amin;
    2.7- bis-cyklohexyloxy-6-methoxy-chinoxalin; cyklohexyl-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-yl-methyl)amin;
    (6,7-dimethoxychinolin-3-yl)izobutyl-amin; cyklohexyl-(6-methoxy-7-morfolin-4-yl-chinoxalin-2-yl)amin;
    (±)-bicyklo[2.2.1]hept-2-yl-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-yl)amin; exo-bicyklo[2.2.1]hept-5-en-2-yl-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-yl)-amin; cyklohexyl-(6,8-dimethyl-chinoxalin-2-yl)amin;
    endo-bicyklo[2.2.1 ]hept-2-yl-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-yl)amin; (6,7-dimethoxychinoxalin-2-yl)-(4-methoxy-cyklohexyl)amin; exo-bicyklo[2.2.1 ]hept-2-yl-(6-methoxychinoxalin-2-yl)amin; exo-2-(bicyklo[2.2.1]hept-2-yloxy)-6,7-dimethoxychinoxalin;
    (bicyklo[2.2.2]okt-2-yloxy)-6,7-dimethoxychinoxalin; endo-2-(bicyklo[2.2.1]hept-2-yloxy)-6,7-dimethoxychinoxalin; exo-2-(bicyklo[2.2.1 ]hept-5-en-2-yloxy)-6,7-dimethoxychinoxalin; (bicyklo[2.2.1]hept-5-en-2-yloxy)-6,7-dimethoxychinoxalin;
    2-cyklohexyloxy-6,7-dimethoxychinoxalin;
    2-cyklopentylthio-6,7-dimethoxychinoxalin;
    6.7- dimethoxy-2-cyklopentyloxychinoxalin;
    2-cyklopentylmethyloxy-6,7-dimethoxychinoxalin;
    6.7- dimethoxy-2-tetrahydropyran-4-oxy-ehinoxalin; exo,exo-6,7-dimethoxy-2-(5,6-epoxy-bicyklo[2.2.1]heptan-2-yloxy)chinoxalin; kyselina cis/trans-4-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-yloxy)-cyklohexankarboxylová;
    6, 7-dimethoxy-2-(4-methoxy cyklohexyloxy)-chinoxalin;
    (1 R,2R,4S)-(+)-bicyklo[2.2.1 ]hept-2-yl-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-yl)amin;
    (1 S,2S,4R)-(-)-bicyklo[2.2.1 ]hept-2-yl-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-yl)amin; (6,7-dimethoxychinoxalin-2-yl)-2-aza-bicyklo[2.2.2]oktan-3-on;
    methylester kyseliny cis/trans-4-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-_ylamino)-cyklohexankarboxylové;
    kyselina cis/trans-4-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-ylamino)-cyklohexankarboxylová;
    -54CZ 298490 B6 methy lester kyseliny cis-4-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-ylamino)-cyklohexankarboxylové;
    methylester kyseliny trans-4-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-ylamino)-cykiohexankarboxylové;
    (6,7-dimethoxychinoxalin-2-yl)-cis/trans-(3-(R)-methyl-cyklohexyl )amin;
    (6,7-dimethoxychinoxalin-2-yl)-trans-(3-(R)-methylcyklohexyl)-amin; (6,7-dimethoxychinoxalin-2-yl)-cis-(3-(R)-methylcyklohexyl)-amin; a methylester kyseliny cis/trans-4-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-yloxy)-cyklohexankarboxylové, nebo jejich N-oxid, hydrát, solvát nebo farmaceuticky přijatelná sůl.
  44. 44. Chinolinová nebo chinoxalinová sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce I, kterou je exo-bicyklo-[2.2.1] hept-5-en-2-yl-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-yl)-amin, nebo její N-oxid, hydrát, solvát nebo farmaceuticky přijatelná sůl.
  45. 45. Chinolinová nebo chinoxalinová sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce I, kterou je (lR,2R,4S)-(+)-bicyklo-[2.2.1]hept-2-yl-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-yl)amin, nebo její N-oxid, hydrát, solvát nebo farmaceuticky přijatelná sůl.
  46. 46. Chinolinová nebo chinoxalinová sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce I, kterou je (lS,2S,4R)-(-)-bicyklo-[2.2.1]hept-2-yl-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-yl)amin, nebo její N-oxid, hydrát, solvát nebo farmaceuticky přijatelná sůl.
  47. 47. Chinolinová nebo chinoxalinová sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce I, kterou je (6,7-dimethoxy-chinoxalin-2-yl)-trans-(3-(R)-methylcyklohexyl)amin, nebo její N-oxid, hydrát, solvát nebo farmaceuticky přijatelná sůl.
  48. 48. Chinolinová nebo chinoxalinová sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce I, kterou je (6,7-dimethoxy-chinoxalin-2-yl)-cis-(3-(R)-methylcyklohexyl)amin, nebo její N-oxid, hydrát, solvát nebo farmaceuticky přijatelná sůl.
  49. 49. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle nároku 1 nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, a farmaceuticky přijatelný nosič.
  50. 50. Způsob inhibování aktivity PDGF tyrosin-kinázy in vitro, vyznačující se tím, že zahrnuje kontaktování sloučeniny podle nároku 1 s prostředkem obsahujícím PDGF tyrosin-kinázu.
  51. 51. Způsob inhibování aktivity Lek tyrosin-kinázy in vitro, vyznačující se tím, že zahrnuje kontaktování sloučeniny podle nároku 1 s prostředkem obsahujícím Lek tyrosin-kinázu.
  52. 52. Použití sloučeniny podle nároku 1 pro výrobu léčiva k inhibici proliferace buněk, diferenciace buněk nebo uvolňování mediátorů u pacientů trpících onemocněním charakterizovaným takovou proliferací a/nebo diferenciací a/nebo uvolňováním mediátorů.
  53. 53. Použití sloučeniny podle nároku 1 pro výrobu léčiva k léčbě patologií spojených s hyperproliferativními poruchami.
  54. 54. Použití sloučeniny podle nároku 1 pro výrobu léčiva k léčbě patologií spojených s hyperproliferativními poruchami, kde uvedenou patologií je restenóza.
  55. 55. Použití sloučeniny podle nároku 1 pro výrobu léčiva k léčbě restenózy podáním farmaceuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 1, které je schopno inhibovat proliferací buněk hladkého svalu cév a jejich migraci ve vybraném místě.
    -55CZ 298490 B6
  56. 56. Použití sloučeniny podle nároku 1 pro výrobu léčiva k léčbě patologií spojených s hyperproliferativními poruchami v místě mechanického poškození arteriální stěny, jako důsledek léčby aterosklerotické leze angioplastikou.
  57. 57. Použití sloučeniny podle nároku 1 pro výrobu léčiva k léčbě patologií spojených s hyperproliferativními poruchami podáním sloučeniny podle nároku 1 za použití angioplastického balónku potaženého hydrofilním filmem nasyceným sloučeninou podle nároku 1.
  58. 58. Použití sloučeniny podle nároku 1 pro výrobu léčiva k léčbě patologií spojených s hyperproliferativními poruchami podáním sloučeniny podle nároku 1 pomocí katetru obsahujícího infuzní komůrku obsahující roztok sloučeniny podle nároku 1.
  59. 59. Použití sloučeniny podle nároku 1 pro výrobu léčiva k léčbě zánětových onemocnění u pacientů trpících touto poruchou podáním účinného množství sloučeniny podle nároku 1.
  60. 60. Použití sloučeniny podle nároku 1 pro výrobu léčiva k léčbě patologií spojených s hyperproliferativními onemocněními, podáním povlaku na stentu, který obsahuje sloučeninu podle nároku 1.
  61. 61. Použití sloučeniny podle nároku 1 pro výrobu léčiva k léčbě patologií spojených s hyperproliferativními onemocněními, kterými jsou zhoubné nádory schopné léčení inhibováním PDGF tyrosinkinázy.
  62. 62. Použití sloučeniny podle nároku 1 pro výrobu léčiva k léčbě patologií spojených s hyperproliferativními onemocněními, kterými jsou mozkové nádory, karcinom vaječníků, karcinom tlustého střeva, karcinom prostaty, karcinom plic, Kaposiho sarkom a maligní melanom.
  63. 63. Použití sloučeniny podle nároku 1 pro výrobu léčiva k léčbě patologií spojených s hyperproliferativními onemocněními ze souboru zahrnujícího leukémii, zhoubné nádory, glioblastom, lupénku, zánětlivá onemocnění, onemocnění kostí, fibrotická onemocnění, artritidu, plicní fibrosu, jatemí a ledvinou fibrosu, aterosklerózu a restenózu vyskytující se po koronární, femorální nebo renální angioplastice.
  64. 64. Použití sloučeniny podle nároku 1 pro výrobu léčiva k léčbě revmatoidní artritidy, roztroušené sklerosy, systémového lupus erythematodes, reakce štěpu proti hostiteli, astma, zánětlivého střevního onemocnění nebo pankreatitidy, podáním pacientovi potřebujícímu toto léčení Lek tyrosinkinásové inhibiční množství sloučeniny podle nároku 1.
CZ0417999A 1997-05-28 1998-05-28 Chinolinová a chinoxalinová sloucenina, farmaceutický prostredek obsahující tuto slouceninu, použití této slouceniny a zpusob inhibování aktivity PDGF tyrosin­kinázy in vitro CZ298490B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US86445597A 1997-05-28 1997-05-28
US97261497A 1997-11-18 1997-11-18

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ417999A3 CZ417999A3 (cs) 2000-05-17
CZ298490B6 true CZ298490B6 (cs) 2007-10-17

Family

ID=27127839

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ0418099A CZ296845B6 (cs) 1997-05-28 1998-05-28 Derivát chinolinu a chinoxalinu, farmaceutický prostredek obsahující tento derivát a pouzití
CZ0417999A CZ298490B6 (cs) 1997-05-28 1998-05-28 Chinolinová a chinoxalinová sloucenina, farmaceutický prostredek obsahující tuto slouceninu, použití této slouceniny a zpusob inhibování aktivity PDGF tyrosin­kinázy in vitro
CZ0415899A CZ298521B6 (cs) 1997-05-28 1998-05-28 Derivát chinolinu a chinoxalinu, farmaceutický prostredek obsahující tuto slouceninu a použití tétoslouceniny

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ0418099A CZ296845B6 (cs) 1997-05-28 1998-05-28 Derivát chinolinu a chinoxalinu, farmaceutický prostredek obsahující tento derivát a pouzití

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ0415899A CZ298521B6 (cs) 1997-05-28 1998-05-28 Derivát chinolinu a chinoxalinu, farmaceutický prostredek obsahující tuto slouceninu a použití tétoslouceniny

Country Status (25)

Country Link
EP (3) EP1001946B1 (cs)
JP (3) JP2002513417A (cs)
KR (2) KR100425638B1 (cs)
CN (3) CN1140516C (cs)
AP (3) AP1554A (cs)
AT (3) ATE493389T1 (cs)
AU (3) AU747026B2 (cs)
BG (3) BG64444B1 (cs)
BR (3) BR9809501A (cs)
CA (3) CA2291750A1 (cs)
CZ (3) CZ296845B6 (cs)
DE (3) DE69842077D1 (cs)
DK (1) DK0991628T3 (cs)
EA (4) EA002600B1 (cs)
ES (1) ES2235331T3 (cs)
HU (2) HUP0004807A3 (cs)
IL (3) IL133007A (cs)
NO (3) NO323720B1 (cs)
OA (3) OA11222A (cs)
PL (3) PL194670B1 (cs)
PT (1) PT991628E (cs)
SI (1) SI0991628T1 (cs)
SK (4) SK157999A3 (cs)
UA (1) UA57790C2 (cs)
WO (3) WO1998054157A1 (cs)

Families Citing this family (69)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6245760B1 (en) 1997-05-28 2001-06-12 Aventis Pharmaceuticals Products, Inc Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or p56lck tyrosine kinases
US6180632B1 (en) 1997-05-28 2001-01-30 Aventis Pharmaceuticals Products Inc. Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or p56lck tyrosine kinases
CZ296845B6 (cs) * 1997-05-28 2006-07-12 Aventis Pharmaceuticals Inc. Derivát chinolinu a chinoxalinu, farmaceutický prostredek obsahující tento derivát a pouzití
US6159978A (en) * 1997-05-28 2000-12-12 Aventis Pharmaceuticals Product, Inc. Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or p56lck tyrosine kinases
GB9904103D0 (en) * 1999-02-24 1999-04-14 Zeneca Ltd Quinoline derivatives
US6506769B2 (en) 1999-10-06 2003-01-14 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds useful as inhibitors of tyrosine kinases
US7101869B2 (en) 1999-11-30 2006-09-05 Pfizer Inc. 2,4-diaminopyrimidine compounds useful as immunosuppressants
ATE385498T1 (de) 2000-08-11 2008-02-15 Boehringer Ingelheim Pharma Heterozyklische verbindungen als inhibitoren von tyrosin-kinasen
PT1956004E (pt) 2002-03-27 2012-08-31 Glaxo Group Ltd Derivados de quinolina e sua utilização como ligandos 5-ht6
DE10237423A1 (de) * 2002-08-16 2004-02-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verwendung von LCK-Inhibitoren für die Behandlung von immunologischen Erkrankungen
US20050043233A1 (en) 2003-04-29 2005-02-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation, migration or apoptosis of myeloma cells or angiogenesis
JP4198733B2 (ja) 2003-07-22 2008-12-17 アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 関連性障害の予防および処置に有用な、５−ｈｔ２ａセロトニンレセプターのモジュレーターとしてのジアリールおよびアリールへテロアリールウレア誘導体
RU2006127414A (ru) 2004-01-16 2008-02-27 Вайет (Us) Хинолиновые промежуточные соединения ингибиторов рецептора тирозинкиназы и их синтез
PE20090288A1 (es) 2007-05-10 2009-04-03 Smithkline Beecham Corp Derivados de quinoxalina como inhibidores de la pi3 quinasa
EP2508177A1 (en) 2007-12-12 2012-10-10 Glaxo Group Limited Combinations comprising 3-phenylsulfonyl-8-piperazinyl-1yl-quinoline
US20110021538A1 (en) 2008-04-02 2011-01-27 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of pyrazole derivatives useful as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor
WO2010062321A1 (en) 2008-10-28 2010-06-03 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes useful for the preparation of 1-[3-(4-bromo-2-methyl-2h-pyrazol-3-yl)-4-methoxy-phenyl]-3-(2,4-difluoro-phenyl)-urea and crystalline forms related thereto
EP2241557A1 (de) 2009-04-02 2010-10-20 Æterna Zentaris GmbH Chinoxalin-Derivate und deren Anwendung zur Behandlung gutartiger und bösartiger Tumorerkrankungen
JP5728683B2 (ja) 2009-09-04 2015-06-03 バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツングＢａｙｅｒ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ ＧｍｂＨ チロシンスレオニンキナーゼ阻害剤としての置換アミノキノキサリン
GB201007286D0 (en) 2010-04-30 2010-06-16 Astex Therapeutics Ltd New compounds
CN101823998B (zh) * 2010-05-05 2015-03-25 江苏利田科技股份有限公司 一种反应器耦合模拟移动床乙氧基喹啉清洁生产工艺
EP2624695B1 (en) 2010-10-08 2015-09-23 Nivalis Therapeutics, Inc. Novel substituted quinoline compounds as s-nitrosoglutathione reductase inhibitors
GB201020179D0 (en) 2010-11-29 2011-01-12 Astex Therapeutics Ltd New compounds
CA2821412A1 (en) 2010-12-16 2012-06-21 N30 Pharmaceuticals, Inc. Novel substituted bicyclic aromatic compounds as s-nitrosoglutathione reductase inhibitors
US8754114B2 (en) 2010-12-22 2014-06-17 Incyte Corporation Substituted imidazopyridazines and benzimidazoles as inhibitors of FGFR3
GB201118654D0 (en) 2011-10-28 2011-12-07 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201118652D0 (en) 2011-10-28 2011-12-07 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201118656D0 (en) 2011-10-28 2011-12-07 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201118675D0 (en) 2011-10-28 2011-12-14 Astex Therapeutics Ltd New compounds
CA2867061A1 (en) 2012-03-14 2013-09-19 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituted imidazopyridazines
WO2013163190A1 (en) 2012-04-24 2013-10-31 Vertex Pharmaceutical Incorporated Dna-pk inhibitors
GB201209613D0 (en) 2012-05-30 2012-07-11 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201209609D0 (en) 2012-05-30 2012-07-11 Astex Therapeutics Ltd New compounds
EP2861595B9 (en) 2012-06-13 2017-06-21 Incyte Holdings Corporation Substituted tricyclic compounds as fgfr inhibitors
US9388185B2 (en) 2012-08-10 2016-07-12 Incyte Holdings Corporation Substituted pyrrolo[2,3-b]pyrazines as FGFR inhibitors
US9266892B2 (en) 2012-12-19 2016-02-23 Incyte Holdings Corporation Fused pyrazoles as FGFR inhibitors
DK2970218T3 (en) 2013-03-12 2019-03-25 Vertex Pharma DNA-PK inhibitors
TWI715901B (zh) 2013-04-19 2021-01-11 美商英塞特控股公司 作為ｆｇｆｒ抑制劑之雙環雜環
GB201307577D0 (en) 2013-04-26 2013-06-12 Astex Therapeutics Ltd New compounds
DK3008062T3 (en) 2013-06-11 2017-06-12 Bayer Pharma AG PRODRUG DERIVATIVES OF SUBSTITUTED TRIAZOLOPYRIDINES
PE20161022A1 (es) 2013-10-17 2016-11-12 Vertex Pharma Cocristales de (s)-n-metil-8-(1-((2'-metil-[4,5´-bipirimidin]-6-il)amino)propan-2-il)quinolina-4-carboxamida y sus derivados deuterados como inhibidores de proteinas quinasa dependientes de adn
KR102479693B1 (ko) 2014-03-26 2022-12-22 아스텍스 테라퓨틱스 리미티드 조합물
JO3512B1 (ar) 2014-03-26 2020-07-05 Astex Therapeutics Ltd مشتقات كينوكسالين مفيدة كمعدلات لإنزيم fgfr كيناز
CN106456648B (zh) 2014-03-26 2021-11-02 阿斯特克斯治疗有限公司 Fgfr抑制剂和igf1r抑制剂的组合
US10851105B2 (en) 2014-10-22 2020-12-01 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
JOP20200201A1 (ar) 2015-02-10 2017-06-16 Astex Therapeutics Ltd تركيبات صيدلانية تشتمل على n-(3.5- ثنائي ميثوكسي فينيل)-n'-(1-ميثيل إيثيل)-n-[3-(ميثيل-1h-بيرازول-4-يل) كينوكسالين-6-يل]إيثان-1.2-ثنائي الأمين
MX388991B (es) 2015-02-20 2025-03-20 Incyte Corp Heterociclos biciclicos como inhibidores de receptores del factor de crecimiento fibroblastico (fgfr)
MA41551A (fr) 2015-02-20 2017-12-26 Incyte Corp Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4
WO2016134294A1 (en) 2015-02-20 2016-08-25 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr4 inhibitors
US10478494B2 (en) 2015-04-03 2019-11-19 Astex Therapeutics Ltd FGFR/PD-1 combination therapy for the treatment of cancer
RU2017145976A (ru) 2015-06-12 2019-07-15 Аксовант Сайенсиз Гмбх Производные диарил- и арилгетероарилмочевины, применимые для профилактики и лечения нарушения поведения во время REM-фазы сна
CA2992518A1 (en) 2015-07-15 2017-01-19 Axovant Sciences Gmbh Diaryl and arylheteroaryl urea derivatives as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor useful for the prophylaxis and treatment of hallucinations associated with a neurodegenerative disease
US10399946B2 (en) 2015-09-10 2019-09-03 Laurel Therapeutics Ltd. Solid forms of an S-Nitrosoglutathione reductase inhibitor
JP6898919B2 (ja) 2015-09-23 2021-07-07 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． 新規化合物
HRP20220012T1 (hr) 2015-09-23 2022-04-01 Janssen Pharmaceutica Nv Bi-heteroaril supstituirani 1,4-benzodiazepini i njihova upotreba za liječenje raka
TW201815418A (zh) 2016-09-27 2018-05-01 Vertex Pharma 使用dna破壞劑及dna-pk抑制劑之組合治療癌症的方法
AR111960A1 (es) 2017-05-26 2019-09-04 Incyte Corp Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación
EP3788047B1 (en) 2018-05-04 2024-09-04 Incyte Corporation Solid forms of an fgfr inhibitor and processes for preparing the same
MA52493A (fr) 2018-05-04 2021-03-10 Incyte Corp Sels d'un inhibiteur de fgfr
WO2020185532A1 (en) 2019-03-08 2020-09-17 Incyte Corporation Methods of treating cancer with an fgfr inhibitor
WO2021007269A1 (en) 2019-07-09 2021-01-14 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
US12122767B2 (en) 2019-10-01 2024-10-22 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
WO2021076602A1 (en) 2019-10-14 2021-04-22 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
WO2021076728A1 (en) 2019-10-16 2021-04-22 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
CR20220285A (es) 2019-12-04 2022-10-27 Incyte Corp Derivados de un inhibidor de fgfr
US11897891B2 (en) 2019-12-04 2024-02-13 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as FGFR inhibitors
US12012409B2 (en) 2020-01-15 2024-06-18 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
WO2022221170A1 (en) 2021-04-12 2022-10-20 Incyte Corporation Combination therapy comprising an fgfr inhibitor and a nectin-4 targeting agent
TW202313611A (zh) 2021-06-09 2023-04-01 美商英塞特公司 作為ｆｇｆｒ抑制劑之三環雜環

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3483704D1 (de) * 1983-07-22 1991-01-17 Du Pont Phenylchinolinsaeure und derivate als antitumormittel.
US4888427A (en) * 1987-04-07 1989-12-19 University Of Florida Amino acids containing dihydropyridine ring systems for site-specific delivery of peptides to the brain
GB9004483D0 (en) 1990-02-28 1990-04-25 Erba Carlo Spa New aryl-and heteroarylethenylene derivatives and process for their preparation
ATE159009T1 (de) * 1991-05-10 1997-10-15 Rhone Poulenc Rorer Int Bis mono- und bicyclische aryl- und heteroarylderivate mit inhibierender wirkung auf die egf und/oder pdgf-rezeptor tyrosinkinase
US5480883A (en) * 1991-05-10 1996-01-02 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Bis mono- and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
US5710158A (en) 1991-05-10 1998-01-20 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
US6177401B1 (en) * 1992-11-13 2001-01-23 Max-Planck-Gesellschaft Zur Forderung Der Wissenschaften Use of organic compounds for the inhibition of Flk-1 mediated vasculogenesis and angiogenesis
NO940245D0 (no) * 1993-01-28 1994-01-24 Takeda Chemical Industries Ltd Quinolin eller quinazolinderivater, deres fremstilling og anvendelse
DE4426373A1 (de) * 1994-07-26 1996-02-01 Bayer Ag 3-Substituierte Chinolin-5-carbonsäurederivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
WO1998003505A2 (en) 1996-07-19 1998-01-29 Takeda Chemical Industries, Ltd. Heterocyclic compounds, their production and use
WO1998031228A1 (fr) * 1997-01-21 1998-07-23 Nissan Chemical Industries, Ltd. Agents antimicrobiens/imputrescibilisants industriels, agents algicides et antiparasites contenant des n-quinoxalylanilines
CZ296845B6 (cs) * 1997-05-28 2006-07-12 Aventis Pharmaceuticals Inc. Derivát chinolinu a chinoxalinu, farmaceutický prostredek obsahující tento derivát a pouzití

Also Published As

Publication number Publication date
SK158099A3 (en) 2000-06-12
CA2291750A1 (en) 1998-12-03
WO1998054156A1 (en) 1998-12-03
JP2002513417A (ja) 2002-05-08
AP9901711A0 (en) 1999-12-31
ATE493389T1 (de) 2011-01-15
UA57790C2 (uk) 2003-07-15
CZ417999A3 (cs) 2000-05-17
AU751188C (en) 2005-06-30
BG103965A (en) 2000-07-31
EP1001946B1 (en) 2010-12-29
HUP0004807A3 (en) 2001-12-28
HK1028042A1 (en) 2001-02-02
OA11264A (en) 2002-11-19
DE69842077D1 (de) 2011-02-10
JP2002500675A (ja) 2002-01-08
DK0991628T3 (da) 2005-05-17
EP1001945B1 (en) 2011-03-02
EP1001945A4 (en) 2000-07-26
IL133007A (en) 2005-06-19
ATE500233T1 (de) 2011-03-15
EA200100575A1 (ru) 2002-02-28
EP1001946A4 (en) 2000-07-26
AP1444A (en) 2005-07-18
KR100425638B1 (ko) 2004-04-03
NO995817D0 (no) 1999-11-26
NO316377B1 (no) 2004-01-19
IL133008A0 (en) 2001-03-19
EA002600B1 (ru) 2002-06-27
EA007807B1 (ru) 2007-02-27
AP1554A (en) 2006-01-18
PL195552B1 (pl) 2007-10-31
OA11221A (en) 2003-07-16
AU7803798A (en) 1998-12-30
CZ296845B6 (cs) 2006-07-12
BG103963A (en) 2000-07-31
KR100440756B1 (ko) 2004-07-21
EP1001946A1 (en) 2000-05-24
DE69828607D1 (de) 2005-02-17
EP1001945A1 (en) 2000-05-24
AU742739B2 (en) 2002-01-10
EA004103B1 (ru) 2003-12-25
HUP0002084A3 (en) 2000-12-28
JP2002500676A (ja) 2002-01-08
EA199901086A1 (ru) 2000-06-26
NO323721B1 (no) 2007-06-25
NO995819L (no) 1999-11-26
KR20010013057A (ko) 2001-02-26
BG64445B1 (en) 2005-02-28
BG64444B1 (en) 2005-02-28
AU747026B2 (en) 2002-05-09
BR9809172A (pt) 2000-08-01
DE69828607T2 (de) 2006-01-05
CZ298521B6 (cs) 2007-10-24
DE69842151D1 (de) 2011-04-14
NO323720B1 (no) 2007-06-25
PL194980B1 (pl) 2007-07-31
CN1261354A (zh) 2000-07-26
AU7707998A (en) 1998-12-30
CZ415899A3 (cs) 2000-05-17
EP0991628A1 (en) 2000-04-12
EA199901090A1 (ru) 2000-08-28
CZ418099A3 (cs) 2000-05-17
CN1280572A (zh) 2001-01-17
HUP0002084A2 (hu) 2000-10-28
NO995818D0 (no) 1999-11-26
EA199901092A1 (ru) 2000-06-26
AP9901710A0 (en) 1999-12-31
NO995817L (no) 1999-11-26
CN1140516C (zh) 2004-03-03
SK286084B6 (sk) 2008-03-05
WO1998054158A1 (en) 1998-12-03
WO1998054157A1 (en) 1998-12-03
BR9809501A (pt) 2000-06-20
AU751188B2 (en) 2002-08-08
PL337087A1 (en) 2000-07-31
ES2235331T3 (es) 2005-07-01
EA008136B1 (ru) 2007-04-27
EP0991628A4 (en) 2000-07-26
SK158199A3 (en) 2000-06-12
SK157999A3 (en) 2000-06-12
PL194670B1 (pl) 2007-06-29
NO995818L (no) 1999-11-26
IL133007A0 (en) 2001-03-19
BR9809515A (pt) 2000-06-20
CA2291728A1 (en) 1998-12-03
SI0991628T1 (en) 2005-06-30
PL337084A1 (en) 2000-07-31
PT991628E (pt) 2005-05-31
CN1261353A (zh) 2000-07-26
AP9901709A0 (en) 1999-12-31
BG64419B1 (bg) 2005-01-31
OA11222A (en) 2003-07-16
HUP0004807A2 (hu) 2001-11-28
BG104006A (en) 2000-07-31
ATE286886T1 (de) 2005-01-15
AU7706298A (en) 1998-12-30
IL133009A0 (en) 2001-03-19
NO995819D0 (no) 1999-11-26
CA2291774A1 (en) 1998-12-03
KR20010039512A (ko) 2001-05-15
PL337086A1 (en) 2000-07-31
EP0991628B1 (en) 2005-01-12
AP1362A (en) 2005-01-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ298490B6 (cs) Chinolinová a chinoxalinová sloucenina, farmaceutický prostredek obsahující tuto slouceninu, použití této slouceniny a zpusob inhibování aktivity PDGF tyrosin­kinázy in vitro
CZ20012276A3 (cs) Chinolinové a chinoxalinové sloučeniny jako inhibitory PDGF-receptorů a/nebo LcK tyrosinkinázy
JP2002530387A (ja) キノリン及びキノキサリン化合物
CZ20012275A3 (cs) Chinolinové a chinoxalinové sloučeniny
KR100480360B1 (ko) 혈소판-유도된 성장 인자 및/또는 ｐ56ｌｃｋ 티로신 키나제를 억제하는 퀴놀린 및 퀴녹살린 화합물
MXPA99011017A (en) QUINOLINE AND QUINOXALINE COMPOUNDS WHICH INHIBIT PLATELET-DERIVED GROWTH FACTOR AND/OR p56lck
MXPA99011026A (en) Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or p56lck tyrosine kinases
HUP0002219A2 (hu) Vérlemezke-eredetű növekedési faktor és/vagy p56lck tirozin kináz gátló hatású kinolin és kinoxalinszármazékok, valamint ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20090528