EA002600B1 - ХИНОЛИНОВЫЕ И ХИНОКСАЛИНОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ, ИНГИБИРУЮЩИЕ ТИРОЗИНКИНАЗЫ ТРОМБОЦИТАРНОГО ФАКТОРА РОСТА И/ИЛИ р56 - Google Patents

ХИНОЛИНОВЫЕ И ХИНОКСАЛИНОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ, ИНГИБИРУЮЩИЕ ТИРОЗИНКИНАЗЫ ТРОМБОЦИТАРНОГО ФАКТОРА РОСТА И/ИЛИ р56 Download PDF

Info

Publication number
EA002600B1
EA002600B1 EA199901086A EA199901086A EA002600B1 EA 002600 B1 EA002600 B1 EA 002600B1 EA 199901086 A EA199901086 A EA 199901086A EA 199901086 A EA199901086 A EA 199901086A EA 002600 B1 EA002600 B1 EA 002600B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
optionally substituted
compound
amine
compound according
diethoxyquinoxaline
Prior art date
Application number
EA199901086A
Other languages
English (en)
Other versions
EA199901086A1 (ru
Inventor
Майкл Майерс
Альфред П. Спада
Пол Э. Персонс
Мартин П. Магвир
Original Assignee
Авентис Фармасьютикалз Продактс Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Авентис Фармасьютикалз Продактс Инк. filed Critical Авентис Фармасьютикалз Продактс Инк.
Publication of EA199901086A1 publication Critical patent/EA199901086A1/ru
Publication of EA002600B1 publication Critical patent/EA002600B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C07D241/42—Benzopyrazines with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C07D241/44—Benzopyrazines with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/50—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D241/52—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/50—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D241/54—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/06—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing isoquinuclidine ring systems

Abstract

Настоящее изобретение относится к хинолиновым и хиноксалиновым соединениям, которые ингибируют тирозинкиназу тромбоцитарного фактора роста и/или тирозинкиназу Lck, к фармацевтическим композициям, содержащим эти соединения, и к применению этих соединений для лечения пациента, страдающего от или подверженного заболеваниям и состояниям, включающим клеточную дифференциацию, пролиферацию, продуцирование внеклеточного матрикса или высвобождение посредника, и/или активацию и пролиферацию Т-клеток.

Description

Предпосылки создания изобретения
1. Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к ингибированию пролиферации клеток и/или продуцирования клеточного матрикса, и/или передвижения клеток (хемотаксиса), и/или активации и пролиферации Т-клеток путем использования хинолиновых и хиноксалиновых соединений являвшихся полезными ингибиторами белковой тирозинкиназы (ТК1§).
Клеточная передача сигналов происходит посредством системы взаимодействий, включающей контакт клетки с клеткой, клетки с матриксом или внеклеточного рецептора с субстратом. Внеклеточный сигнал часто передается к другим частям клетки через опосредованное тирозинкиназой фосфорилирование, которое воздействует на белки субстрата за клеточной мембраной, связанной с передающим сигнал комплексом. Примером ферментов тирозинкиназ, вовлеченных в клеточную передачу сигналов, является конкретный ряд рецепторферментов, таких как инсулиновый рецептор, рецептор эпидермального фактора роста (ЕОРВ) или рецептор тромбоцитарного фактора роста (ΡΌΟΡ-Κ). Для эффективного ферментативного фосфорилирования субстратных белков, содержащих тирозиновые остатки, требуется аутофосфорилирование фермента. Известно, что эти субстраты ответственны за разнообразные клеточные акты, включающие клеточную пролиферацию, продуцирования клеточного матрикса, клеточную миграцию, апоптоз и т.д.
Понятно, что неуправляемое репродуцирование клеток, сверхпродуцирование матрикса или плохо регулируемая запрограммированная гибель клеток (апоптоз) вызывает много болезненных состояний. Эти болезненные состояния включают разнообразные типы клеток и представляют такие заболевания, как лейкоз, рак, глиобластома, псориаз, воспалительные заболевания, фиброзы, атеросклероз и рестеноз, возникающий после ангиопластики коронарных, бедренных или почечных артерий, или фибропролиферативное заболевание, такое как артрит, фиброз легкого, почки и печени. Кроме того, после коронарного шунтирования создаются условия для нерегулируемой клеточной пролиферации. Полагают, что ингибирование активности тирозинкиназы будет полезным для регулирования неуправляемого репродуцирования клеток, сверхпродуцирования матрикса или плохо регулируемой запрограммированной гибели клеток (апоптоза).
Известно также, что определенные ингибиторы тирозинкиназы могут взаимодействовать с более чем одним типом фермента тирозинкиназы. Несколько ферментов тирозинкиназы очень важны для нормального функционирования организма. Например, было бы желательным ингибировать действие инсулина в большинстве обычных случаев. Таким образом, соединения, ингибирующие активность тирозинкиназы рецептора ΡΌΟΡ-Κ при концентрациях ниже концентраций, эффективных в ингибировании киназы инсулинового рецептора, могли бы давать ценные агенты для селективного лечения заболеваний, характеризующихся пролиферацией клеток, и/или продуцированием клеточного матрикса и/или передвижением клеток (хемотаксисом), таких как рестеноз.
Настоящее изобретение относится к модулированию и/или ингибированию передачи сигналов в клетках, пролиферации клеток, продуцирования внеклеточного матрикса, хемотаксиса, регуляции аномального роста клеток и воспалительной реакции клеток. Более конкретно настоящее изобретение относится к применению замещенных хиноксалинов, обладающих способностью избирательно ингибировать дифференциацию, пролиферации или высвобождение медиатора путем эффективного ингибирования активности тирозинкиназы рецептора тромбоцитарного фактора роста (ΡΌΟΡ-Κ) и/или активности Ьск тирозинкиназы.
Уровень техники
В ряде литературных источников описаны ингибиторы тирозинкиназы, избирательно действующие по отношению к ферментам рецепторов тирозинкиназы, таких как ЕОР-Κ или ΡΌΟΡΚ, или нерецепторным цитозольным тирозинкиназам, таким как ν-аЫ, р561ск или е-ые. В недавних обзорах 8раба апб Муега (Ехр. Ορίη. Ткег. ΡπΙοπΕ 1995, 5(8), 805) и Впбдек (Ехр. Ορίη. Ткет. Ρаΐеηΐ8 1995, 5(12), 1245) дано краткое описание литературы по ингибиторам тирозинкиназ и ингибиторам, избирательным к ЕОРΚ, соответственно. Кроме того. Ьате апб Ьубоп дали краткое сообщение о противоопухолевой активности ингибиторов тирозинкиназ (Етегдшд Όγιι§5: Тке Ρτο^Λ Рог 1трго\геб Мебктек 1996, 241-260).
Известные ингибиторы активности тирозинкиназы ΡΌΟΡ-Κ включают ингибиторы на основе хинолина, описанные Мадште е1 а1. (1. Меб. Скет. 1994, 37, 2129) и Ьу Оо11е е1 а1. (1. Меб. Скет. 1994, 37, 2627). Класс ингибиторов на основе фениламинопиримидина был недавно описан Тгах1ег е1 а1. в ЕР 564409 и Ьу 21ттеттап, 1.; апб Тгах1ег, Ρ. е1 а1. (Вюгд. & Меб. Скет. Ьек. 1966, 6(11), 1221-1226) и Вискбипдег, Е. е1 а1. (Ρτο§. ΝηΙ. Асаб. 8с1. 1995, 92, 2558). Несмотря на прогресс в данной области, еще не существует средств из этих классов соединений, которые были бы одобрены для применения на людях для лечения пролиферативных заболевании.
Взаимосвязь между многофакторным заболеванием рестенозом и ΡΌΟΡ и ΡΌΟΡ-Κ достаточно описана в научной литературе. Однако недавние разработки в изучении фиброзов легкого (Ап1ошабе§, Η.Ν. е1 а1. 1. С1ш. 1пте51. 1990,
86, 1055), почки и печени (Ροϊ^ΐΐ^ Т.С. Нера3 ΐοίο§γ, 1993, 17, 486) показали, что важную роль в этих заболеваниях также играют ΡΌΟΕ и ΡΌΟΕ-К. Например, гломерулонефрит является основной причиной почечной недостаточности, и, как показано 8Επ1!ζ е! а1. (Ат. I. РЬузюЕ 1988, 255, Р674) и Р1ое§е е! а1. (С1т. Ехр. 1ттип. 1991, 86, 334), ΡΌΟΕ был идентифицирован как мощный митоген ίη уйго для мезангиальных клеток. Как сообщалось ΤΕοτηΐοη, 8.С.; е! а1. (С1т. Ехр. 1ттип. 1981, 86, 79), ΤΝΡ-альфа и ΡΌΟΕ (полученные от людей, больных ревматоидным артритом) являются основными цитокинами, вовлеченными в процесс пролиферации синовиальных клеток. Кроме того, уже идентифицированы конкретные типы опухолевых клеток (см. 8йуег, ВЭ., БюЕас^гз, 1992, 3, 217), такие как глиобластома и саркома Капоши (^ροδί), которые осуществляют сверхэкспрессию белка ΡΌΟΕ или рецептора, что ведет к неуправляемому росту опухолевых клеток через аутокринный или паракринный механизм. Таким образом, ожидается, что ингибитор ΡΌΟΕ тирозинкиназы будет полезен для лечения разнообразных, по-видимому неродственных болезненных состояний человека, которые можно характеризовать вовлечением в их этиологию ΡΌΟΕ и/или ΡΌΟΕ-К.
Роль различных нерецепторных тирозинкиназ, таких как р561ск (далее Бск), в состояниях относящихся к воспалительным, включающих активацию и пролиферацию Т-клеток, уже описана Напке, е! а1 (1пЯатт. Кез. 1995, 44, 357) и ΒοΚη апб Вгидде (Апп. Кеу. ΐттиηο1., 1997, 15, 371). Эти воспалительные состояния включают аллергию, аутоиммунную болезнь, ревматоидный артрит и отторжение трансплантата. В другом недавнем обзоре кратко описаны различные классы ингибиторов тирозинкиназ, включая соединения, обладающие ингибирующей активностью по отношению к Бск (6γοιιιι6\\ήΙ(2γ, е! а1 Ργο§ϊΌ88 ίη Мебюта1 СЕет1з!гу, 1996, 33, 233). Ингибиторы активности Бск тирозинкиназ включают некоторые природные продукты, которые обычно являются неизбирательными ингибиторами тирозинкиназ, такие как ставроспорин, генистеин, некоторые флавоны и эрбстатин. Недавно сообщено дамнакантоле являющемся ингибитором Бск ^аЕупек, е! а1. ВюсЕет1з!гу, 1995, 34, 12404). Примеры синтетических ингибиторов Бск включают: ряд дигидроксиизохинолиновых ингибиторов, которые, как сообщено (Вигке, е! а1, I. Меб. СЕет. 1993, 36, 425), обладают активностью при низкой концентрации в пределах от микромолярной до субмикромолярной, и производное хинолина, которое, как обнаружено, является намного менее активным по отношению к Бск (1С50 = 610 мкМ). Исследователями был также раскрыт ряд
4-замещенных хиназолинов, ингибирующих Бск при низкой концентрации в пределах от микромолярной до субмикромолярной (Муегз е! а1, Ж) 95/15758 и Муегз е! а1, Βίοο^. Меб. СЕет.
Бе!!. 1997, 7, 417). Исследователи из Ρίίζα' (Напке, е! а1, I. Βίο1. СЕет. 1996, 271, 695) раскрыли два специфических пиразолопиримидиновых ингибитора, известных как РР1 и РР2, которые обладают активностью при низконаномолярной концентрации по отношению к Бск и Εуη (другая киназа семейства 8гс). Не сообщалось об ингибиторах Бск, относящихся к соединениям на основе хинолина или хиноксалина. Поэтому ожидают, что хинолиновый или хиноксалиновый ингибитор активности тирозинкиназы Бск может быть полезным для лечения разнообразных неродственных болезненных состояний человека, которые можно характеризовать вовлечением в их этиологию передачи сигналов через тирозинкиназы Бск.
Краткое описание изобретения
Настоящее изобретение относится к соединению формулы 1
К1а представляет необязательно замещенный алкил, гидрокси, ацилокси, необязательно замещенный алкокси, необязательно замещенный циклоалкилокси, необязательно замещенный оксагетероциклилокси, необязательно замещенный гетероциклилкарбонилокси или галоген;
К1ь представляет водород, необязательно замещенный алкил, гидрокси, ацилокси, необязательно замещенный алкокси, необязательно замещенный циклоалкилокси, необязательно замещенный оксагетероциклилокси, необязательно замещенный гетероциклилкарбонилокси или галоген;
К1с представляет водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, гидрокси, ацилокси, необязательно замещенный алкокси, необязательно замещенный циклоалкилокси, необязательно замещенный гетероциклилокси, необязательно замещенный арилокси, необязательно замещенный гетероарилокси, необязательно замещенные гетероциклилкарбонилокси, галоген, циано, Ι<6<6Ν- или ацилК5Ы-;
К2 представляет
К3 представляет водород, орто- или парафтор, мета низший алкил, низший алкокси, галоген или карбамоил;
К4 представляет водород или низший алкил;
К5 и Кб независимо представляют водород или алкил или К5 и Кб, взятые вместе с атомом азота, к которому К5 и К6 присоединены, образуют азагетроциклил;
/а представляет N или СН; и
Ζα представляет ΝΗ или О, или его Ν-оксиду, гидрату, сольвату, пролекарству или соли, при условии, что К.1н и К1Ь не представляют оба необязательно замещенный алкил.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически эффективное количество соединения формулы I и фармацевтически приемлемый носитель. Настоящее изобретение далее относится к промежуточным соединениям, пригодным для получения соединений формулы I, к способам получения промежуточных соединений и соединений формулы I и к применению соединения формулы I для лечения пациента, страдающего от или подверженного нарушениям или состояниям, включающим клеточную дифференциацию, пролиферацию, продуцирование точного матрикса или высвобождение медиатора.
Подробное описание изобретения
Использованные выше и во всем описании изобретения следующие термины имеют, если не указано иное, следующие значения.
Определения
Пациент означает млекопитающее, включая человека.
Эффективное количество означает количество соединения по настоящему изобретению, эффективное в ингибировании активности тирозинкиназы ΡΌΟΡ-К и активности Ьск тирозинкиназы, обеспечивающее требуемый терапевтический эффект.
Алкил означает алифатическую углеводородную группу, которая может быть с разветвленной или неразветвленной, имеющую от примерно 1 до примерно 10 углеродных атомов. Предпочтительным алкилом является низший алкил, имеющий от примерно 1 до примерно 3 углеродных атомов, причем более предпочтительным является метил. Разветвленная цепь означает, что к линейной алкильной цепи присоединены одна или несколько низших алкильных групп, таких как метил, этил или пропил. Алкильная группа является также необязательно замещенной алкокси, галогеном, карбокси, гидрокси или Κ5Κ6Ν- (где К5 и Кб независимо представляют водород или алкил или К5 и Кб, взятые вместе с атомом азота, к которому К5 и Кб присоединены, образует азагетероциклил), а более предпочтительно необязательно замещенной фтором. Примеры алкила включают метил, фторметил, дифторметил, трифторметил, этил, н-пропил, изопропил, бутил, вторбутил, третбутил, амил и гексил.
Циклоалкил означает неароматическую моноциклическую кольцевую систему, имеющую от примерно 3 до примерно 7 углеродных атомов. Предпочтительные моноциклические циклоалкилы включают циклопентил, циклогексил и циклогептил; более предпочтительными являются циклогексил и циклопентил.
Арил означает ароматический карбоциклический радикал, содержащий от примерно б до примерно 10 углеродных атомов. Примером арила является фенил или нафтил или фенил или нафтил, замещенные одним или несколькими заместителями арильной группы, которые могут быть одинаковыми или разными, причем, заместитель арильной группы, включает водород, гидрокси, галоген, алкил, алкокси, карбокси, алкоксикарбонил или Υ1 Υ2 ΝΟΘ-, где Υ1 и Υ2 независимо представляют водород или алкил.
Гетероарил означает примерно 5-10членную ароматическую моноциклическую или полициклическую углеводородную кольцевую систему, в которой один или несколько углеродных атомов является(ются) элементом(ами), отличным(и) от углерода, например азотом, кислородом или серой. Гетероарил может быть также замещенным одним или несколькими вышеупомянутыми заместителями арильной группы . Пример гетероарильной группы включает замещенный пиразинил, фуранил, тиенил, пиридил, пиримидинил, изоксазолил, изотиазолил, оксазолил, тиазолил, пиразолил, фуразанил, пирролил, имидазо [2,1-Ь]тиазолил, бензофуразанил, индолил, азаиндолил, бензимидазолил, бензотиенил, хинолинил, имидазолил и изохинолинил.
Гетероциклил означает примерно 4-7членную моноциклическую кольцевую систему, в которой один или несколько атомов в кольцевой системе является(ются) элементом(ами), отличным(и) от углерода и выбранным из азота, кислорода или серы. Наличие аза или окса в качестве приставки перед гетероциклилом означает, что в качестве кольцевого атома присутствует, по крайней мере, азот или кислород соответственно. Примеры моноциклических гетероциклильных групп включают пиперидил, пирролидинил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, тиазолидинил, 1,3-диоксоланил, 1,4диоксанил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиофенил, тетрагидротиопиранил и подобные. Примеры гетероциклильных фрагментов включают хинуклидил, пентаме-тиленсульфид, тетрагидропиранил, тетрагидротиофенил, пирролидинил, тетрагидрофуранил или 4-пиперидинопиперидин.
Гетероциклилкарбонилокси означает гетероциклил-С(О)О-группу, в которой гетероциклил такой, как определено выше. Примером гетероциклилкарбонилокси группы является [1,4'] -бипиперидин-1 '-илкарбонилокси (4пиперидинопиперидин-1 -илкарбонилокси).
Ацил означает Н-СО- или алкил-СОгруппу, в которой алкильная группа такая, как описано выше. Предпочтительные ацилы содержат низкий алкил. Примеры ацильных групп включают формил, ацетил, пропаноил, 2метилпропаноил, бутаноил и капроил.
Алкокси означает алкил-О-группу, в которой алкильная группа такая, как описано выше. Предпочтительным алкокси является низший алкокси, имеющий от примерно 1 до примерно 3 углеродных атомов; более предпочтительным является метокси. Алкокси может быть необязательно замещен одной или несколькими группами, включающими алкокси, карбокси, алкоксикарбонил, карбоксиарил или Κ5Κ6Ν- (где К5 и К6 такие, как определено выше). Примеры алкоксигрупп включают метокси, этокси, нпропокси, изопролокси, н-бутокси, гептокси, 2(морфолин-4-ил)этокси и 2-(этокси)этокси.
Циклоалкилокси означает циклоалкил-Огруппу, в которой циклоалкильная группа такая, как описано выше. Примерные циклоалкилоксигруппы включают циклопентилокси или циклогексилокси.
Гетероциклилокси означает гетероциклил-О-группу, в которой гетероциклильная группа такая, как описана выше. Примеры гетероциклилоксигруппы включают пентаметиленсульфидокси, тетрагидропиранилокси, тетрагидротиофенилокси, пирролидинилокси или тетрагидрофуранилокси.
Арилокси означает арил-О-группу, в которой арильная группа такая, как описанная выше.
Гетероарилокси означает гетероарил-Огруппу, в которой гетероарильная группа такая, как описано выше.
Ацилокси означает ацил-О-группу, в которой ацильная группа такая, как описана выше.
Карбокси означает НО(О)С-(карбоновая кислота)группу.
Κ5Κ6Ν- означает замещенную или незамещенную аминогруппу, в которой К5 и К6 такие, как определены выше. Примеры группы включают амино (Η2Ν), метиламино, этилметиламино, диметиламино и диэтиламино.
Β5Β6ΝΟΘ- означает замещенную или незамещенную карбамоильную группу, в которой К5 и К.6 такие, как определены выше. Примерами группы являются карбамоил (Η2ΝΟΘ-) и диметиламинокарбамоил (Ме2Ж’О-).
АцилКЖ- означает ациламиногруппу, в которой К5 и ацил такие, как определены выше.
Галоген означает фтор, хлор, бром или иод. Предпочтительными являются фтор, хлор или бром, а более предпочтительны фтор или хлор.
Пролекарство означает форму соединения формулы I, пригодную для введения пациенту, не вызывающую токсичности, раздражения, аллергической реакции и подобного и эффективную для определенного использования; такие формы включают кетальную, сложноэфирную и цвиттерионную формы. Пролекарство трансформируется ίη νίνο в исходное соединение указанной выше формулы, например, гидролизом в крови. Подробное описание дано в Т. ШдисЫ апб V. 81е11а. Ртотб-тидк ак Νονοί Эе йуегу ЯуЧспъ. νοί. 14 о£ 1Пс А.С.8. 8ушро8шш 8спс5. и в Ебиатб В. Коске. еб.. ВюгсусгйЫс Сапгега ίη Эгид Эе^ди. Атепсап Рйагтассийса1 Аккошабоп апб Регдатоп Ргс55. 1987; оба материала включены в данное описание в качестве ссылки.
Сольват означает физическую ассоциацию соединения по настоящему изобретению с одной или несколькими молекулами растворителя. Эта физическая ассоциация включает различные степени образования ионной и ковалентной связей, включая образование водородной связи. В некоторых случаях сольват может быть выделен, например, когда одна или несколько молекул растворителя внедрены в кристаллическую решетку кристаллического твердого вещества. Сольват включает как сольваты в виде раствора, так и выделяемые сольваты. Типичные сольваты включают этанолаты, метанолаты и подобные. Гидрат - это сольват, в котором молекула(ы) растворителя представляет(ют) собой Н2О.
Предпочтительные варианты воплощения изобретения
Предпочтительным соединением по настоящему изобретений является соединение формулы I. в котором К1а представляет необязательно замещенный низший алкокси, необязательно замещенный моноциклический циклоалкилокси, необязательно замещенный гетероциклилкарбонилокси или необязательно замещенный моноциклический оксагетероциклилокси, более предпочтительно К1а представляет необязательно замещенный низший алкокси или необязательно замещенный моноциклический оксагетероциклилокси, а еще более предпочтительно К1а представляет метокси, этокси, 2(этокси)этокси, 2-(4-морфолинил)этокси или фуранилокси.
Другим предпочтительным соединением по настоящему изобретению является соединение формулы I. в котором К1Ь представляет водород, необязательно замещенный низший алкокси, необязательно замещенный моноциклический циклоалкилокси, необязательно замещенный гетероциклилкарбонилокси или необязательно замещенный моноциклический оксагетероциклилокси, более предпочтительно К1Ь представляет водород или необязательно замещенный низший алкокси, а еще более предпочтительно К1Ь представляет метокси или этокси.
Следующим предпочтительным соединением по настоящему изобретению является соединение формулы I. в котором К1а и К1Ь представляют низший алкокси, причем более предпочтительным низшим алкокси является метокси или этокси.
Следующим предпочтительным соединением по настоящему изобретений является соединение формулы I. в котором К1с представляет водород или необязательно замещенный низ9 ший алкокси, а более предпочтительно К.]с представляет водород, метокси или этокси.
Следующим предпочтительным соединением по настоящему изобретению является соединение формулы I, в котором К2 представляет
Следующим предпочтительным соединением по настоящему изобретений является соединение формулы I, в которой К2 представляет
«4
Следующим предпочтительным соединением по настоящему изобретению является соединение формулы I, в котором К3 представляет водород, орто- или парафтор или метаметил, трифторметил, метокси, фтор, хлор, бром или карбамоил.
Следующим предпочтительным соединением по настоящему изобретению является соединением формулы I, в котором Кд представляет водород или метил.
Следующим предпочтительным соединением по настоящему изобретений является соединение формулы I, в котором Ζα представляет
N.
Следующим предпочтительным соединением по настоящему изобретению является соединение формулы I, в котором Ζα представляет СН.
Следующим предпочтительным соединением по настоящему изобретений является соединение формулы I, в котором Ζ представляет ΝΗ.
Следующим предпочтительным соединением по настоящему изобретению является соединение формулы I, в котором Ζ представляет
O.
Предпочтительные соединения по настоящему изобретению включают следующее:
2-анилино-6-хиноксалинол;
2-((К)-а-метилбензиламино) -6,7-диэто ксихиноксалин;
2-анилино-6-изопропоксихиноксалин;
2-фенокси-6-метоксихиноксалин;
(3-бромбензил)-(6,7-диметоксихиноксалин-2-ил)амин;
2-(3-карбамоилфениламино)-6-метоксихиноксалин;
2-(2-фторфениламино)-6,7-диэтоксихиноксалин;
2-(3-трифторметилфениламино) -6,7 диэтоксихиноксалин;
фенил-[6-(тетрагидрофуран-3(К)-илокси)хиноксалин-2-ил]амин;
бензил-(6,7-диметоксихиноксалин-2-ил) амин;
2-((§)-а-метилбензиламино)-6,7-диэтоксихиноксалин;
2-бензиламино-6,7-диэтоксихиноксалин;
(6-метоксихиноксалин-2-ил)-(3-метилфенил)амин;
6-метокси-2-фениламинохиноксалин;
2-анилино-6-этоксихиноксалин;
2-(3-метоксифениламино)-6,7-диэтоксихиноксалин;
2-(4-фторфениламино)-6,7-диэтоксихиноксалин;
6,7-диэтокси-2-феноксихиноксалин; 2-фениламино-6,7-диэтоксихиноксалин;
(6,7-диметоксихиноксалин-2-ил)-(3 фторфенил)амин,
2-(3-фторфениламино)-6,7-диэтоксихиноксалин;
(3-бромфенил)-(6,7-диметоксихиноксалин-2-ил)амин;
(6,7-диметоксихиноксалин-2ил)фениламин; и (3-хлорфенил)-(6,7-диметоксихиноксалин-2-ил)амин.
Более предпочтительными соединениями является следующие:
фенил-[6-(тетрагидрофуран-3(К)-илокси)хиноксалин-2-ил]амин;
бензил-(6,7-диметоксихиноксалин-2-ил) амин;
2-((Б)-а-метилбензиламино)-6,7-диэтоксихиноксалин;
2-бензиламино-6,7-диэтоксихиноксалин; (6-метоксихиноксалин-2-ил)-(3-метилфенил)амин;
6-метокси-2-фениламинохиноксалин;
2-анилино-6-этоксихиноксалин;
2-(3-метоксифениламино)-6,7-диэтоксихиноксалин;
2-(4-фторфениламино)-6,7-диэтоксихиноксалин;
6,7-диэтокси-2-феноксихиноксалин;
2-фениламино-6,7-диэтоксихиноксалин;
(6,7-диметоксихиноксалин-2-ил)-(3 фторфенил)амин;
2-(3-фторфениламино)-6,7-диэтоксихиноксалин;
(3-бромфенил)-(6,7-диметоксихиноксалин-2-ил)амин;
(6,7-диметоксихино ксалин-2 -ил) фениламин и (3-хлорфенил)-(6,7-диметоксихиноксалин-2-ил)амин.
Следует понимать, что настоящее изобретение охватывает все подходящие комбинации отдельных предпочтительных групп, упомянутых в данном описании.
Соединения по настоящему изобретению могут быть получены с использованием методик, известных из литературы, из известных соединений или легко получаемых промежуточных соединений. Примерные общие методики даны ниже.
Кроме того, соединения формулы I получают в соответствии со схемами Т-УТ, где пере11 менные являются такими, как описанные выше, за исключением тех переменных, которые специалист в данной области химии оценил как несовместимые с описываемым методом.
Схема I
Схема II
Схема VI
1) №8Εί
2) основание, В^Вг или
К!(1ОН, РЬ3Р, РЕАЭ __ где В^ представляет необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный циклоалкил или необязательно замещенный оксагетероциклил или
В1е СОС1 где В<е представляет ацил или необязательно замещенный гетероциклил
где В^, В^ или В<с , соответствующий указанному выше низшему алкокси, теперь представляет ацилокси, необязательно замещенный алкокси, необязательно замещенный циклоалкилокси, необязательно замещенный оксагетероциклилокси или необязательно замещенный гетероциклилкарбонилокси
Схема III
1) Н2, Ρά/С
2) Этилглиоксадат
3) РОС13
Схема VII
основание, В.>Вг а или
КЬ<1ОН. РЬзР, ΏΕΑϋ где й^ представляет необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный циклоалкил или необязательно замещенный оксагетероциклил или
В<еСОС1 где й1в представляет ацил или необязательно замещенный гетероциклил
Схема IV
где й^а и й^ь представляет ацилокси, необязательно замещенный алкокси, необязательно замещенный циклоалкилокси, необязательно замещенный оксагетероциклилокси или необязательно замещенный гетероциклилкарбонилокси
Схема V
I. Общие методики
1. Взаимодействие 2-хлорзамещенного хиноксалина и аминов или анилинов.
Смесь 2-хлор-6,7-диметоксихиноксалина (1 экв.) и амина (примерно 1-5 экв.) нагревают при температуре примерно 160-180°С в течение от примерно трех до всей ночи. Темнокоричневый остаток растворяют в смеси метанол-метилен-хлорид (0-10%) и хроматографируют на силикагеле с элюированием смесью гексан-этилацетат или метанол-метиленхлорид (0-100%), получая в результате целевой продукт. Целевой продукт может быть дополнительно очищен перекристаллизацией в метаноле, метилен-хлориде или смеси метанол-вода.
2. Взаимодействие 2-хлорзамещенного хиноксалина и спиртов или фенолов.
Суспензию спирта или меркаптана (1 экв.) и гидрида натрия (примерно 1-3 экв.) в безводном ДМФ/ТГФ (0-50%) кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч, после чего добавляет 2-хлор-6,7-диметоксихиноксалин (1 экв.).
Полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение примерно одного-четырех часов. Нейтрализует суспензию до примерно рН
5-8 и распределяют ее между метиленхлоридом и рассолом. Остаток после концентрирования метиленхлорида хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью гексан-этилацетат или метанол-метиленхлорид (0-10%), с получением целевого продукта.
3. Реакция восстановительного аминирования с аминохинолинами и альдегидами или кетонами.
Подходящим образом замещенный 3аминохинолин (1 экв.) перемешивают с 1 экв. подходящего альдегида или кетона в метаноле (или другой подходящей смеси растворителей) до тех пор, пока ТСХ не покажет завершение образования имина. Добавляют избыточный Ν;·ιί.'ΝΒΗ.·| или ЫаВН4 или другой подходящий восстановитель и смесь перемешивают, пока ТСХ не покажет израсходование промежуточного имина. Смесь концентрируют и остаток хроматографируют на силикагеле смесью гексан-этилацетат (0-100%) или хлороформметанол (0-20%), с получением целевого продукта.
4. Взаимодействие 3-аминозамещенных хинолинов и бромфенильных соединений.
Подходящим образом замещенный 3аминохинолин (1 экв.) перемешивают с примерно 1,4 экв. сильного основания, такого как третбутоксид натрия, 1 экв. подходящего бромфенильного соединения и каталитическими количествами 2,2'-бис (дифенилфосфино)-1,1'-бинафтила (3-ΒΙΝΑΡ) и бис (дибинзилиденацетон)палладия (Рд(дЬа)2) в инертном органическом растворителе, таком как толуол, в атмосфере инертного газа такого как аргон, и нагревают до примерно 80°С в течение ночи. Смесь охлаждают, разбавляют растворителем, таким как эфир, фильтруют, концентрируют и хроматографируют смесью 50% ЕЮЛе-гексан с получением целевого продукта.
5. Образование простого эфира из 3гидроксизамещенных хинолинов в условиях реакции Мицунобу (МйяипоЬи).
Раствор подходящим образом замещенного гидроксихиноксалина (при примерно 0-25°С) в ТГФ обрабатывают 1 экв. каждого из желаемых спиртов, трифенилфосфином и наконец диэтилазодикарбоксилатом (ΌΕΑΌ) или подходящим эквивалентом. Ход реакции контролируют с помощью ТСХ и по окончании реакции (от примерно 1 до примерно 24 ч) смесь концентрируют и остаток хроматографируют на силикагеле с получением целевого продукта.
6. Деалкилирование хинолина или хиноксалина, замещенного низшим алкокси с последующим алкилированием.
Подходящий хинолин или хиноксалин, замещенный низшим алкокси (1 экв.) в ДМФ обрабатывают избыточным количеством этантио- лата натрия (обычно примерно 2 или более экв.) и реакционную смесь перемешивают при нагревании в течение примерно 1-24 ч. Смесь распределяют между водой и этилацетатом. Экстракционная обработка с последующей хроматографией, если необходимо, дает соответствующий целевой продукт: гидроксизамещенный хинолин или хиноксалин.
Гидроксизамещенный хинолин или хиноксалин может быть алкилирован с использованием условий реакции Мицунобу, подробно описанных выше. Альтернативно простое алкилирование с использованием методов, хорошо известных в данной области химии, реакционноспособным алкил- или бензилгалогенидом с использованием ΝαΗ или другого подходящего основания в подходящем растворителе дает целевой алкилированный продукт.
7. Окисление азота в хинолине или хиноксалине до соответствующего Ν-оксида.
Иминовый (=Ν-) фрагмент в хинолиновом или хиноксалиновом соединении формулы (Ι) может быть превращен в соответствующее соединение, в котором иминовый фрагмент окислен до Ν-оксида, предпочтительно взаимодействием с перкислотой, например перуксусной кислотой в уксусной кислоте или м-хлорпероксибензойной кислотой в инертном растворителе, таком как дихлорметан, при температуре в пределах от примерно комнатной температуры до температуры кипения, предпочтительно при повышенной температуре.
Соединения по настоящему изобретению могут быть использованы в форме свободного основания или свободной кислоты или в форме их фармацевтически приемлемой соли. Все формы находятся в объеме настоящего изобретения.
Когда соединения по настоящему изобретению замещенно-основной группой, образуются кислотно-аддитивные соли, являющиеся более удобной формой для применения; практически применение соединения в форме соли, по существу, равнозначно применению соединения в форме свободного основания. Кислоты, которые могут быть использованы для получения кислотно-аддитивных солей, включают предпочтительно те, которые при связывании со свободным основанием создают фармацевтически приемлемые соли, то есть соли, анионы которых не токсичны для пациента в фармацевтических дозах солей, благодаря чему полезны ингибирующие действия на ΡΌΟΕ, присущие свободному основанию, и не вызывают вредных побочных действий, обусловленных анионами. Хотя фармацевтически приемлемые соли указанных основных соединений являются предпочтительными, но все кислотно-аддитивные соли полезны в качестве источников формы свободного основания, даже если конкретная соль как таковая требуется лишь в качестве промежуточного продукта, как, например, в случае, когда соль получают лишь для целей очистки и идентификации или когда ее используют в качестве промежуточного продукта для получения фармацевтически приемлемой соли ионообменными методами. Фармацевтически приемлемыми солями, включенными в объем настоящего изобретения, являются соли, производные от следующих кислот: минеральные кислоты, такие как хлороводородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота и сульфаминовая кислота, и органические кислоты, такие как уксусная кислота, лимонная кислота, молочная кислота, винная кислота, малоновая кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, циклогексилсульфаминовая кислота, хинная кислота и подобные. Соответствующие кислотно -аддитивные соли включают следующие: гидрогалогениды, например гидрохлорид и гидробромид, сульфат, фосфат, нитрат, сульфамат, ацетат, цитрат, лактат, тартарат, малонат, оксалат, салицилат, пропионат, сукцинат, фумарат, малеат, метилен-бис-β -гидроксинафтоаты, гентизаты, мезилаты, изэтиноаты и ди-п-толуоилтартратесметансульфонат, этансульфонат, бензолсульфонат, п-толуолсульфонат, циклогексилсульфамат и хинат, соответственно.
В соответствии с другим признаком настоящего изобретения кислотно-аддитивные соли соединений по настоящему изобретению получают взаимодействием свободного основания с соответствующей кислотой с применением или адаптацией известных методов. Например, кислотно-аддитивные соли соединений по настоящему изобретению получают либо растворением свободного основании в водном или водно-спиртовом растворе или других подходящих растворителях, содержащих соответствующую кислоту, и выделением соли выпариванием раствора, либо взаимодействием свободного основания и кислоты в органическом растворителе, причем в этом случае соль выделяется непосредственно или она может быть получена путем концентрирования раствора.
Соединения по настоящему изобретению могут быть регенерированы из кислотноаддитивных солей путем применения или адаптации известных методов. Например, исходные (родоначальные) соединения по настоящему изобретению могут быть регенерированы из их кислотно-аддитивных солей обработкой щелочью, например водным раствором бикарбоната натрия или водным раствором аммиака.
В случае соединения по настоящему изобретению, замещенного кислотной группой, могут быть образованы основно-аддитивные соли, являющиеся более удобной формой для применения; практически применение соединения в форме соли, по существу, равнозначно применению соединения в форме свободной кислоты. Основания, которые могут быть ис пользованы для получения основно-аддитивных солей, включают предпочтительно те, которые при соединении со свободной кислотой дают фармацевтически приемлемые соли, то есть соли, катионы которых не токсичны для организма животного в фармацевтических дозах солей, благодаря чему полезное ингибирующее действие на ΡΌΟΡ, присущие свободной кислоте, не сопровождается вредными побочными эффектами, обусловленными катионам. Фармацевтически приемлемыми солями, включающими, например, соли щелочных и щелочно-земельных металлов, в объеме настоящего изобретения являются соли, производные от следующих оснований: гидрид натрия, гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид кальция, гидроксид алюминия, гидроксид лития, гидроксид магния, гидроксид цинка, аммиак, триметиламмиак, триэтиламмиак, этилендиамин, н-метилглюкамин, лизин, аргинин, орнитин, холин, Ν,Ν'дибензилэтилендиамин, хлорпрокаин, диэтаноламин, прокаин, н-бензилфенетиламин, диэтиламин, пиперазин, трис(гидроксиметил) аминометан, гидроксид тетраметиламмония и подобные.
Соли металлов соединений по настоящему изобретению могут быть получены контактированием гидрида, гидроксида, карбоната или подобного реакционноспособного соединения выбранного металла в водном или органическом растворителе с соединением в форме свободной кислоты. Используемым водным растворителем может быть вода или смесь воды с органическим растворителем, предпочтительно спиртом, таким как метанол или этанол, кетоном, таким как ацетон, алифатическим простым эфиром, таким как тетрагидрофуран, или сложным эфиром, таким как этилацетат. Такие реакции обычно проводят при температуре окружающей среды, но при необходимости их можно проводить при нагревании.
Соли соединений с аминами по настоящему изобретению могут быть получены контактированием амина в водном или органическом растворителе с соединением в форме свободной кислоты. Подходящие водные растворители включают воду и смеси воды со спиртами, такими как метанол или этанол, простыми эфирами, такими как тетрагидрофуран, нитрилами, такими как ацетонитрил, или кетонами, такими как ацетон. Аналогичным образом могут быть получены соли с аминокислотами.
Соединения по настоящему изобретению могут быть регенерированы из основноаддитивных солей путем применения или адаптации известных методов. Например, исходные (родоначальные) соединения по настоящему изобретению могут быть регенерированы из их основно-аддитивных солей обработкой кислотой, например хлороводородной кислотой.
Кроме пользы, как таковых, в качестве активных соединений, соли соединений по на17 стоящему изобретению полезны также для очистки соединений, например, с использованием разницы в растворимости между солями и родоначальными соединениями, побочными продуктами и/или исходными материалами, методами, хорошо известными специалистам в данной области химии.
Соединения по настоящему изобретению могут содержать асимметрические центры. Эти асимметрические центры могут независимо иметь В или 8 конфигурацию. Для специалистов в данной области химии очевидно также, что некоторые соединения формулы I могут иметь геометрическую изомерию. Геометрические изомеры включают цис- и трансформы соединений по настоящему изобретению, т.е. соединения, имеющие алкенильные фрагменты или заместители в кольцевых системах. Кроме того, бициклические кольцевые системы включают эндо- и экзоизомеры. Настоящее изобретение включает отдельные геометрические изомеры, стереоизомеры, энантиомеры и их смеси.
Такие изомеры могут быть выделены из их смесей путем применения или адаптации известных методов, например методов хроматографии и методов перекристаллизации, или могут быть получены в отдельности из соответствующих изомеров их промежуточных соединений, например, путем применения или адаптации методов, описанных в данном описании.
Исходные материалы и промежуточные соединения получают путем применения или адаптации известных методов, например. таких, как описаны в ссылочных примерах, или их очевидных химических эквивалентов, или методами, описанными в соответствии с изобретением в данном описании.
Настоящее изобретение далее проиллюстрировано примерами, которые не ограничивают его объем, описывающими получение соединений по настоящему изобретению.
Кроме того, следующие далее примеры представляют способы, используемые для синтеза соединений по настоящему изобретению.
Пример 1. 2-(3-Фторфениламино)-6,7-диэтоксихиноксалин.
К 0,25 г (0,989 ммоль) 2-хлор-6,7диэтоксихиноксалина добавляют 2 мл мфторанилина. Эту смесь нагревают в атмосфере в течение ночи до 120°С. Полученную смесь хроматографируют (СН2С12:ЕЮН=30:1) с получением частично очищенного продукта. Это твердое вещество растирают с этилацетатом с получением 0,175 г продукта в виде коричневато-желтого твердого вещества с выходом 54,1% (т.пл. 193°С). Элементный анализ. Вычислено для С18Н18Ы3О2Е·0,25Н2О: С 65,15; Н 5,62; N 12,66. Найдено: С 65,30; Н 5,30; N 12,41.
Пример 2. 2-Анилино-6-метоксихиноксалингидрохлорид.
К 2-хлор-6-метоксихиноксалину (0,93 г,
4,8 ммоль) в атмосфере аргон добавляют анилин (1,3 мл, 14,3 ммоль). Реакционную смесь нагревают при 120°С в течение 2 ч, а затем при 150°С в течение 1,5 ч. Смесь охлаждают и добавляют СН2С12. Полученную суспензию перемешивают и оранжевое твердое вещество отфильтровывают, промывают смесью СН2С12-Е12О и затем интенсивно перемешивают в Н2О в течение 40 мин, фильтруют и промывают Е12О с получением светло-желтого твердого вещества.
Следующие соединения получают аналогичным образом из соответствующего исходного материала.
2-(3-Карбамоилфениламино)-6-метоксихиноксалин, т.пл. 247°С. Элементный анализ. Вычислено для С16Н14^О2·0,25Н2О: С 64,31; Н 4,89; N 18,75. Найдено: С 64,24; Н 5,04; N 18,75;
2-(2-Фторфениламино)-6,7-диэтоксихиноксалин, т.пл. 184°С. Элементный анализ. Вычислено для С18Н18Е^О2: С 66,04; Н 5,54; Е 5,80; N 12,84. Найдено: С 65,75; Н 5,61; N 12,68;
2-(3-Трифторметилфениламино)-6,7-диэтоксихиноксалин, т.пл. 158°С. Элементный анализ. Вычислено для С19Н18Е^3О2: С 60,47; Н 4,81; Е 15,10; N 11,14. Найдено: С 60,27; Н 4,84; N 10,97;
(6-Метоксихиноксалин-2-ил)-(3-метилфенил)амин, т.пл. 133-135°С. Элементный анализ. Вычислено для С^^зО: С 72,43; Н 5,70; N 15,84. Найдено: С 72,43; Н 5,79; N 15,77;
6-Метокси-2-фениламинохиноксалин, т.пл. 152-153°С. Элементный анализ. Вычислено для С15Н13№,О: С 71,70; Н 5,21; N 16,72. Найдено: С 71,70; Н 5,16; N 16,80;
2-Анилино-6-этоксихиноксалин, т.пл. 1181 20°С. Элементный анализ. Вычислено для С1бН15№О0,63Н2О: С 69,48; Н 5,92; N 15,19. Найдено: С 69,24; Н 5,97; N 15,14;
2-(3-Метоксифениламино)-6,7-диэтоксихиноксалин, т.пл- 173°С. Элементный анализ. Вычислено для С19Н2^3О3: С 67,24; Н 6,24; N 12,38. Найдено: С 67,02; Н 6,23; N 12,21;
2-(4-Фторфениламино)-6,7-диэтоксихиноксалин, т.пл. 242°С. Элементный анализ. Вычислено для С18Н£8Е^О2 ' 0,50Н2О: С 64,27; Н 5,69; N 12,49. Найдено: С 64,21; Н 5,39; N 12,24;
2-Фениламино-6,7-диэтоксихиноксалин, т.пл. 239°С; (6,7-Диметоксихиноксалин-2-ил)(3-фторфенил)амин, т.пл.99-100°С.
Элементарный анализ. Вычислено для С16Н14Е^О3: С 64,21; Н 4,71; Е 6,35; N 14,04. Найдено: С 64,35; Н 4,61; N 13,84;
2-(3-Фторфениламино)-6,7-диэтоксихиноксалин, т.пл. 193°С. Элементарный анализ. Вычислено для С18Н18Е^О2'0,25Н2О: С 65,15; Н 5,62; N 12,66. Найдено: С 65,30; Н 5,30; N 12,41.
(3-Бромфенил)-(6,7-диметоксихиноксалин2-ил)амин, т.пл. 197-198°С. Элементарный анализ. Вычислено для С16Н14В^3О2: С 53,35; Н
3,92; Вг 22,18; N 11,67. Найдено: С 53,39; Н
3,82; N 11,64;
(6,7-Диметоксихиноксалин-2-ил)фениламин, т.пл. 88-90°С. Элементарный анализ. Вычислено для С16Н15ЫзО2: С 68,31; Н 5,37; N 14,94. Найдено: С 68,02; Н 5,52; N 14,91; и (3-Хлорфенил)-(6,7-диметоксихиноксалин2-ил)амин, т.пл. 187-188°С. Элементарный анализ. Вычислено для С18Н14С1Ы3О2: С 60,86; Н 4,47; С1 11,23; N 13,31. Найдено: С 60,85; Н 4,59, N 12,36.
Пример 3. 2-Бензиламино-6,7-диэтоксихиноксалин.
К 0,3 г (1,19 ммоль) 2-хлор-6,7диэтоксихиноксалина добавляют 2 мл бензиламина. Эту смесь нагревают в атмосфере азота в течение ночи до 120°С. Полученную смесь распределяют между СН2С12 и насыщенным раствором ЫаНСО3. Органический слой концентрируют и остаток хроматографируют (СН2С1: ЕЮН=30:1) с получением 0,337 г продукта в виде желтого твердого вещества с выходом 87,6% (т.пл. 136°С). Элементарный анализ. Вычислено для С19Н2^3О2: С 70,57; Н 6,54; N 12,99. Найдено: С 70,54; Н 6,66; N 12,80.
Следующие соединения получают аналогичным образом из соответствующих исходных материалов.
(3-Бромбензил)-(6,7-диметоксихиноксалин-2-ил)амин, т.пл. 199-206°С. Элементарный анализ. Вычислено для С.’|-Н|6ВгЫ3О2: С 54,56; Н 4,31; Вг 21,35; N 11,23. Найдено: С 49,90; Н 4,00; N 10,14;
Бензил-(6,7-диметоксихиноксалин-2-ил) амин, т.пл. 210-214°С. Элементарный анализ. Вычислено для С17Н17^О2: С 69,14; Н 5,80; N 14,23. Найдено: С 61,78; Н 5,47; N 12,64; и
2-Бензиламино-6,7-диэтоксихиноксалин, т.пл. 136°С. Элементарный анализ. Вычислено для С19Н2^3О2: С 70,57; Н 6,55; N 12,99. Найдено: С 70,54; Н 6,66; N 12,80.
Пример 4. 2-((К.)-а-Метилбензиламино)-
6,7-диэтоксихиноксалин.
К 0,3 г (1,19 ммоль) 2-хлор-6,7-диэтоксихиноксалина добавляют 2 мл (Κ)-(+)-αметилбензиламина. Эту смесь нагревают в атмосфере азота в течение трех дней до 1 20°С. Полученную смесь распределяют между СНС13 и насыщенным раствором ЫаНСО3. Органический слой концентрируют и остаток хроматографируют (СН2С12:ЕЮН=30:1) с получением 0,118 г продукта в виде желтого твердого вещества с выходом 29,4% (т.пл. 55-56°С). Элементный анализ. Вычислено для С2оН23И3О2-0,25 Н2О: С 70,26; Н 6,93; N 12,29. Найдено: С 70,56; Н 6,80; N 12,35.
Следующее соединение получают аналогичным образом из соответствующих исходных материалов.
2-((8)-а-Метилбензиламино)-6,7-диэтоксихиноксалин, т.пл. 55-58°С. Элементный анализ.
Вычислено для С20Н23Ы3О2-0,25 Н2О: С 70,26; Н
6,93; N 12,29. Найдено: С 70,49; Н 6,89; N 12,23.
Пример 5. 2,7-Бисциклогексилокси-6метоксихиноксалин.
К раствору NаН (0,32 г, 8 ммоль) в ДМФ (5 мл) в атмосфере добавляют по каплям циклогексанол (0,7 мл, 6,7 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 25 мин, после чего добавляют порциями 2-хлор-
6,7-диметоксихиноксалин. Реакционную смесь перемешивают 15 мин при комнатной температуре, 2 ч при 90°С и 1 ч при 110°С. Смесь охлаждают, гасят добавлением Н2О. Органический слой промывают водой и рассолом, сушат (МдО4) и хроматографируют (10% ЕЮАс/ гексаны) с получением воскообразного белого твердого вещества (т.пл. 75-78°С). Элементный анализ. Вычислено для С2!Н2^2О3: С 70,76; Н 7,92; N 7,86. Найдено: С 70,81; Н 7,79; N 7,70.
Следующее соединение получают аналогичным образом из соответствующих исходных материалов.
2-Фенокси-6-метоксихиноксалин, т.пл.7981°С; и
6,7-Диэтокси-2-феноксихиноксалин, т.пл. 130-131°С. Элементный анализ. Вычислено для С18Н18^О3: С 69,66; Н 5,85; N 9,03. Найдено: С 69,53; Н 5,82; N 8,91.
Пример 6. Циклогексил-(6,7-диметоксихиноксалин-2-илметил)амин.
К 0,067М раствору 6,7-диметокси-2хиноксалинкарбоксальдегида в смеси (2:1) МеОН-1,2-дихлорэтан (7,5 мл, 0,5 ммоль) добавляют циклогексиламин (0,11 мл, 0,9 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, после чего добавляют NаΒН4 (0,038 г, 1 ммоль) и перемешивают реакционную смесь в течение ночи. Затем смесь концентрируют и хроматографируют (50% ЕЮАс/гексаны - приблизительно 5% МеОН в ЕЮАс/гексаны). Масло растворяют в ЕЮАс/гексанах и обрабатывают НС1 в ЕЮН). Полученный раствор концентрируют и твердый продукт растирают с получением белого твердого вещества после высушивания в вакууме при 60°С (т.пл. 185-190°С, разлож.). Элементный анализ. Вычислено для С17Н23Ы3О2-НС1: С 60,44; Н 7,16; N 12,44. Найдено: С 60,48; Н 6,88; N 12,07.
Пример 7. Циклогексил-(6-метокси-7морфолин-4-ил-хиноксалин-2-ил)амин.
Используют методику, описанную в ВисйтаИ, е! а1, 1. Ат. Сйет. 8ос., 1996, 118, 7215. К толуоловому раствору 2-циклогексиламино-6-метокси-7-бромхиноксалина (0,1 г, 0,3 ммоль) в атмосфере аргона добавляют морфолин (0,1 г, 0,3 ммоль), трет-бутоксид натрия (0,04 г, 0,42 ммоль), 8-(-)-В1ЦАР (кат., 0,001 г) и Рй(йЬа)2 (кат., 0,001 г). Реакционную смесь нагревают до 80°С в течение ночи. Смесь охлаждают, разбавляют Е!2О, фильтруют, концентрируют и хроматографируют (50% ЕЮАс/ гексаны). Продукт перекристаллизовывают из смеси ЕЮАс/гексаны с получением (в двух сбо21 рах) желтого твердого вещества (т.пл. 194196°С). Элементный анализ. Вычислено для С19Н2&Ы4О2: С 66,64; Н 7,65; N 16,36. Найдено: С 66,60; Н 7,60; N 16,51.
Пример 8. 3-Циклогексилокси-6,7-диметоксихинолин.
К ТГФ раствору (30 мл) при 0°С добавляют 3-гидрокси-6,7-диметоксихинолин (0,237 г, 1,15 ммоль), циклогексанол (0,347 г, 3,46 ммоль), Рй3Р (0,908 г, 3,46 ммоль). Порциями добавляют диэтилазодикарбоксилат, пока раствор не приобретет темно-красный цвет (0,663 г, 3,81 ммоль). Через 4 ч раствор концентрируют и остаток хроматографируют (50% ЕЮАс в гексанах). Продукт перекристаллизовывают из смеси изопропанол/гексаны с получением хлороводородной соли в виде белого твердого вещества (т.пл. 229-232°С, разлож).
Пример 9. 2-Анилино-6-хиноксалинол.
Методом, описанным в Ееи!тШ, 6.1.: Μίτппд!ои, Ρ.Ν. Те!. Ьей. 1970, 1327, превращают арилметиловый эфир в производное фенола. К 2-анилино-6-метоксихиноксалину (0,27 г, 1,07 ммоль) в атмосфере аргона в ДМФ добавляют натриевую соль этантиола (0,19 г, 2 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 110°С в течение ночи. Смесь концентрируют и распределяют между Е!ОАс и смесью Н2О/5% винная кислота, так что рН водного слоя становится равным приблизительно 4. Органический слой промывают водой (4 раза) и затем 2,5% №ЮН (4 раза). Основные слои объединяют, промывают ЕТОАс (2 раза), вновь подкисляют 5%-ной винной кислотой и многократно промывают порциями Е!ОАс. Органические слои объединяют, промывают рассолом, сушат (№128О4) и концентрируют. Полученное твердое вещество хроматографируют (50% ЕЮАе/гексаны). Путем растирания продукта с Е!2О получают образец для анализа в виде желтого порошка (т.пл. 211213°С). Элементный анализ. Вычислено для С14НП^О: С 70,88; Н 4,67; N 17,71. Найдено: С 70,64; Н 4,85; N 17,58.
Пример 10. Фенил-[6-(тетрагидрофуран3(К.)-илокси)хиноксалин-2-ил]амин.
К ТГФ раствору при 0°С в атмосфере аргона добавляют 2-анилино-6-хиноксалинол (0,23 г, 0,97 ммоль). Добавляют порциями (3)-(+)-3гидрокситетрагидрофуран (0,086 мл, 1,3 ммоль) и трифенилфосфин (0,31 г, 1,2 ммоль). Добавляют порциями ЭЕАЭ (0,18 мл, 1,2 ммоль). Реакционной смеси дают согреться до комнатной температуры и перемешивают 1,5 ч. Смесь концентрируют и распределяют между Е!ОАс и Н2О. Органический слой промывают водой, рассолом, сушат (Мд§О4) и концентрируют. Полученное желтое масло хроматографируют (50% Е!ОАс/гексаны) и растворяют в Е!2О/1РА (изопропанол). Добавляют по каплям раствор НС1/Е!2О и полученный красно-оранжевый порошок высушивают в вакууме. Порошкообразный продукт превращают в свободноосновную форму, перемешивая в МеОН с промытой (3 х Н2О, 5 х МеОН) основной ионообменной смолой. Смесь перемешивают 30 мин, фильтруют, концентрируют и перекристаллизовывают из смеси ЕЮАе/гексаны с получением (в двух сборах) продукт (т.пл. 173-175°С). Элементный анализ. Вычислено для С18Н1^3О2: С 70,35; Н 5,57; N 13,67. Найдено: С 70,19; Н 5,60; N 13,66.
Пример 11. 2-Анилино-6-изопропоксихиноксалингидрохлорид.
К NаН (0,033 г, 0,84 ммоль) в атмосфере аргона добавляют 1 мл ДМФ. Добавляют порциями 2-анилини-6-хиноксалинол (0,1 г, 0,42 ммоль) в 1,5 мл ДМФ. Через 30 минут добавляют по каплям 2-бромпропан и раствор нагревают до 50°С в течение 1,5 ч. Охлажденную реакционную смесь гасят водой и распределяют между Е!ОАс и Н2О, промывают Н2О (3 раза), рассолом, сушат (Мд§О4) и концентрируют. Полученный остаток хроматографируют (30% ЕЮАе/гексаны) с получением 0,05 г диалкилированного продукта и 0,1 г указанного в заголовке соединения. Аналитический образец хлороводородной соли получают добавлением 1РА/НС1 к Е!2О/1РА раствору свободного основания с получением хлороводородной соли (т.пл. 205-210°С, разлож.). Элементный анализ. Вычислено для С17Н17К3О НС1: С 64,65; Н 5,74; N 13,31. Найдено: С 64,51; Н 5,90; N 13,09.
Пример 12. 3-Циклогексилокси-6,7-диметоксихиноксалина 1-оксид.
Смесь 2-циклогексилокси-6,7-диметоксихиноксалина (110 мг, 0,38 ммоль) и метахлорбензойной перкислоты (70%, 113 мг, 0,46 ммоль) и 10 мл метиленхлорида перемешивают при комнатной температуре в течение дня. После фильтрования раствор концентрируют и остаток хроматографируют на силикагеле (20% этилацетатгексан) с получением целевого продукта (т.пл. 167-169°С). Аналогичным образом получают транс-4-(6,7-диметокси-4-оксихиноксалин-2-иламино)циклогексанол (т.пл. 220222°С). Элементный анализ. Вычислено для С16Н2^3О4-0,2Н2О: С 59,42; Н 6,69; N 12,99. Найдено: С 59,43; Н 6,64; N 12,95.
Пример 1 получения промежуточного соединения.
4-Бром-5-метоксибензол-1,2-диамингидрохлорид.
К раствору Е!ОАс (50 мл) и 5-бром-4метокси-2-нитрофениламина (2,5 г, 10 ммоль) в атмосфере аргона добавляют 5% Рб/С (0,5 г). Реакционную смесь гидрируют при давлении 50 фунт/кв. дюйм (3,5 кг/см2) в течение 1 ч. Смесь фильтруют через целит в раствор НС1/1РА/ Е!ОАс и слой целита промывают дополнительным Е!ОАс. Полученный осадок отфильтровывают с получением белого твердого вещества.
Пример 2 получения промежуточного соединения.
7-Бром-6-метоксихиноксалин-2-ол и 6бром-7-метоксихиноксалин-2-ол.
К раствору МеОН (15 мл) в атмосфере аргона добавляют измельченные в порошок гранулы ΝαΟΗ (0,8б г, 51 ммоль) и 4-бром-5метоксибензол-1,2-диаминдигидрохлорид (2,7 г, 9,3 ммоль). Смесь перемешивают 10 мин, после чего добавляют порциями раствор 45% этиленглиоксалата в толуоле (2,7 г, 12 ммоль). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч, после чего охлаждают. Добавляют воду и затем суспензию фильтруют. Полученное твердое вещество промывают последовательно Н2О, МеОН, ΙΡΑ и Еь0 с получением желтого порошка.
Пример 3 получения промежуточного соединения.
7-Бром-2-хлор-6-метоксихиноксалин и 6бром-2-хлор-7-метоксихиноксалин.
К смеси 7-бром-6-метоксихиноксалин-2ола и 6-бром-7-метоксихиноксалин-2-ола (1 г, 3,9 ммоль) добавляют РОС13 (5 мл). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч, выливают в ледяную воду, фильтруют и затем промывают водой с получением светло-рыжевато-коричневого твердого вещества. Отношение 7-бром-2-хлор-6-метоксихиноксалин : б-бром-2-хлор-7-метоксихиноксалин равно приблизительно 7:1 согласно анализу методом 1Н ЯМР.
Пример 4 получения промежуточного соединения.
5-Хлор-4-метокси-2 -нитроанилин.
К раствору Ы-(5-хлор-4-метокси-2-нитрофенил)ацетамида (2 г, 8,2 ммоль) в 5н. НС1 (20 мл) добавляют 1,4-диоксан (10 мл) и смесь перемешивают при 60°С в течение 1,5 ч. Реакционную смесь концентрируют и распределяют между ЕЮАс и 2н. ΝαΟΗ. Водные слои промывают ЕЮАс (3 раза), рассолом, сушат (Мд§04), адсорбируют на силикагель и хроматографируют (70% ЕЮАс/гексаны) с получением оранжевого порошка.
Пример 5 получения промежуточного продукта.
4-Хлор-5-метоксибензол-1,2-диаминдигидрохлорид.
К раствору ЕЮАс (25 мл) и 5-хлор-4метокси-2-нитрофениламина (1,б г, 7,9 ммоль) в атмосферу аргона добавляют 5% Ρά/С (0,5 г). Реакционную смесь гидрируют при давлении 50 фунт/кв. дюйм (3,5 кг/см2) в течение 1 ч. Смесь фильтруют в атмосфере азота через целит в раствор 1н. НС1/Е!20 в ЕЮАс и слой целита промывают дополнительным ЕЮАс. Полученный осадок отфильтровывают с получением белого твердого вещества.
Пример б получения промежуточного соединения.
7-Хлор-6-метоксихиноксалин-2-ол и бхлор-7-метоксихиноксалин-2-ол.
К раствору 4-хлор-5-метоксибензол-1,2диаминдигидрохлорида (1,8 г, 7,2 ммоль) в
ЕЮН (15 мл) в атмосфере аргона добавляют
ТЕА (триэтаноламин) (2,5 мл, 18 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивают 20 мин, после чего добавляют порциями раствор 45% этиленглиоксалата в толуоле (2,1 г, 9,3 ммоль). Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры, кипятят с обратным холодильником в течение 1,5 ч, после чего охлаждают. Добавляют воду и затем суспензию фильтруют и промывают последовательно Н20, 1РА и Е!20 с получением светло-желтого порошка. Продукт несколько раз азеотропируют с толуолом и высушивают в вакууме перед применением.
Пример 7 получения промежуточного соединения.
2,7-Дихлор-6-метоксихиноксалин и 2,бдихлор-7-метоксихиноксалин.
К смеси 7-хлор-6-метоксихиноксалин-2ола и 6-хлор-7-метоксихиноксалин-2-ола (1 г, 4,7 ммоль) с использованием хлор-кальциевой (СаС12) трубки добавляют РОС13 (5 мл). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 30 мин, выливают в холодный насыщенный раствор NаНСО3, фильтруют и затем промывают водой с получением твердого вещества. Соотношение 2,7-дихлор-6-метоксихиноксалин : 2,б-дихлор-7-метоксихиноксалин составляет приблизительно б:1 согласно анализу методом 1Н ЯМР.
Соединения формулы I, как описано выше, ингибируют пролиферацию клеток и/или продуцирование клеточного матрикса, и/или передвижение клеток (хемотаксис) посредством ингибирования активности тирозинкиназы ΡΌΟΕК. Неуправляемое размножение клеток, сверхпродуцирования матрикса или плохо регулируемая запрограммированная гибель клеток (апоптоз) вызывают много болезненных состояний. В эти болезненные состояния вовлечены самые разнообразные типы клеток и они включают такие заболевании, как лейкоз, рак, глиобластома, псориаз, воспалительные болезни, заболевания кости, фиброзы, атеросклероз и рестеноз, случающийся после ангиопластики коронарных, бедренных или почечных артерий, или фибропролиферативное заболевание, такое как артрит, фиброз легкого, почки и печени. В частности, как было сообщено, ΡΌ6Ε и ΡΌ6Ε-Β принимают участие в некоторых типах раков и опухолей, таких как рак головного мозга, рак яичников, рак толстой кишки, рак предстательной железы, рак легкого, саркома Калоши и злокачественная меланома. Кроме того, после коронарного шунтирования создаются условия клеточной пролиферации с нарушенной регуляцией. Полагают, что ингибирование активности тирозинкиназы будет полезным в регуляции неуправляемой репродукции клеток, сверхпродуцирования матрикса или плохо регулируемой запрограммированной гибели клеток (апоптоза).
Настоящее изобретение относится к модулированию и/или ингибированию передачи сигналов в клетках, пролиферации клеток, проду25 цирования клеточного матрикса, передвижения клеток (хемотаксиса), регуляции аномального роста клеток и воспалительной реакции клеток. Более конкретно настоящее изобретение касается применения замещенных хинолинов и хиноксалинов, обладающих способностью селективно ингибировать дифференциацию, пролиферацию, продуцирование матрикса, хемотаксис или высвобождение медиатора путем эффективного ингибирования активности тирозинкиназы рецептора тромбоцитарного фактора роста (ΡΌΟΡК).
Инициирование аутофосфорилирования, т.е. фосфорилирования самого рецептора фактора роста, и фосфорилирования хозяина внутриклеточных субстратов является биохимическим процессом, который вовлекается в передачу сигналов в клетках, пролиферацию клеток, продуцирование матрикса, хемотаксис и высвобождение медиатора.
Благодаря эффективному ингибированию активности тирозинкиназы Ьек соединения по настоящему изобретению также полезны при лечении сопротивления трансплантации и аутоиммунных заболеваний, таких как ревматоидный артрит, рассеянный склероз и системная красная волчанка, при отторжении трансплантата, при состоянии, называемом трансплантат против хозяина, при гиперпролиферативных нарушениях, таких как опухоли и псориаз и при заболеваниях, в которых клетки принимают провоспалительные сигналы, таких как астма, воспалительная болезнь кишечника и панкреатит. Для лечения сопротивления трансплантации соединения по настоящему изобретению могут быть использованы либо профилактически, либо в ответ на неблагоприятную реакцию человека на пересаженный орган или ткань. При профилактическом применении соединение по настоящему изобретению вводят пациенту или в пересаживаемую ткань или орган перед операцией трансплантации. Профилактическое лечение может также включать введение лекарственного средства после операции трансплантации, но до обнаружения каких-либо признаков неблагоприятной реакции на трансплантацию. При введении в ответ на неблагоприятную реакцию соединение по настоящему изобретению вводят непосредственно пациенту, чтобы противостоять сопротивлению трансплантации после обнаружения внешних признаков сопротивления.
В соответствии с другим признаком настоящего изобретения предлагается способ лечения пациента, страдающего от или подверженного состояниям, которые могут быть ослаблены или предотвращены введением ингибитора активности тирозинкиназы РЭСР-К. и/или активности тирозинкиназы Ьек, например, таких состояний, как описанные выше, который включает введение пациенту эффективного количества соединения формулы I или композиции, содержащей соединение формулы I, или его фармацевтически приемлемой соли.
Используемый в данном описании термин «лечение» включает как профилактическую терапию, так и лечение развившихся состояний.
Настоящее изобретение включает в свой объем фармацевтические композиции, которые содержат фармацевтически приемлемое количество, по крайней мере, одного из соединений формулы I вместе с фармацевтически приемлемым носителем, например вспомогательным веществом, разбавителем, покрытием и наполнителем.
На практике соединения или композиции для лечения в соответствии с настоящим изобретением могут быть введены любым из многих подходящих способов, например, путем ингаляции, местно, парентерально, ректально или перорально; более предпочтительным является пероральный способ введения. Более конкретные способы введения включают внутривенный, внутримышечный, подкожный, внутриглазный, внутрисуставный, в толстую кишку, перитонеальный, трансэпителиальный, включая чрескожный, офтальмологический, подъязычный, трансбуккальный, дермальный, окулярный, ингаляционный в нос путем инсуффляции и аэрозольный.
Соединения формулы I могут быть представлены в формах, позволяющих введение наиболее подходящим способом, и изобретение касается также фармацевтических композиций, содержащих, по крайней мере, одно соединение по настоящему изобретению, которые пригодны для применения в качестве лекарственного средства для пациента. Эти композиции могут быть приготовлены обычными методами с использованием одного или нескольких фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ или наполнителей. Вспомогательные вещества включают, кроме прочего, разбавители, стерильные водные среды и различные нетоксичные органические растворители. Композиции могут находиться в форме таблеток, пилюль, гранул, порошков, водных растворов или суспензий, растворов для инъекции, элексиров или сиропов и могут содержать одно или несколько веществ, выбранных из группы, содержащей подслащивающие агенты, такие как сахароза, лактоза, фруктоза, сахарин или Нутрасвит (Ыйтактее!®), корригенты, такие как мятное масло, винтергреновое масло или вишневые или апельсиновые корригенты, красители или стабилизаторы, такие как метил- или пропилпарабен, для получения фармацевтически приемлема препаратов.
Выбор носителя и содержание активного вещества в носителе обычно определяют в соответствии с растворимостью и химическими свойствами продукта, конкретным способом введения и мерами предосторожности, применяемым в фармацевтической практике. Напри27 мер, для изготовления таблеток, пастилок, пилюль, капсул и подобных могут быть использованы наполнители, такие как лактоза, цитрат натрия, карбонат кальция, фосфат дикальция и разрыхляющие вещества, такие как крахмал, альгиновые кислоты и некоторые комплексные силикагели, объединенные со смазывающими веществами, такими как стеарат магния, лаурилсульфат натрия и тальк. Для приготовления капсул преимущественно использовать лактозу и жидкий носитель, такой как высокомолекулярные полиэтиленгликоли. Различные другие материалы могут присутствовать в качестве покрытий или для какого-либо иного изменения физической формы дозированной единицы. Например, таблетки, пилюли или капсулы могут быть покрыты шеллаком, сахаром или тем и другим. При использовании водных суспензий они могут содержать эмульгирующие вещества или вещества, которые способствуют образованию суспензии. Могут быть также использованы разбавители, такие как сахароза, этанол, полиолы, такие как полиэтиленгликоль, пропиленгликоль и глицерин, и хлороформ или их смеси. Кроме того, активное соединение может быть включено в композиции и препаративные формы с продленным действием.
При пероральном введении активное соединение может быть введено, например, с инертным разбавителем или с усвояемым съедобным носителем, может быть включено в твердые или мягкие желатиновые капсулы, может быть спрессовано в таблетки или может быть введено непосредственно с пищей или объединено с наполнителем и использовано в форме проглатываемых таблеток, буккальных таблеток, пастилок, капсул, элексиров, суспензий, сиропов, облаток и подобных.
Для парентерального введения используют эмульсии, суспензии или растворы соединений по настоящему изобретению в растительном масле, например кунжутном, арахисовом или оливковом масле, или водно-органические растворы, такие как вода и пропиленгликоль, в используемых для инъекций органических сложных эфирах, таких как этилолеат, а также стерильные водные растворы фармацевтически приемлемых солей. Инъекционные формы должны быть настолько текучими, чтобы их можно было легко вводить с помощью шприца, причем надлежащая текучесть может быть обеспечена, например, путем применения оболочки, такой как лецитин, путем обеспечения требуемого размера частиц в случае дисперсии и путем применения поверхностно-активных веществ. Пролонгированное всасывание инъекционных композиций может быть обеспечено путем применения средств, задерживающих всасывание, например моностеарата алюминия и желатина. Растворы солей продуктов по настоящему изобретению особенно пригодны для введения путем внутримышечной или подкож ной инъекции. Растворы активного соединения в виде свободного основания или фармакологически приемлимой соли могут быть пригодны в воде, подходящим образом смешанной с поверхностно-активным веществом, таким как гидроксипропилцеллюлоза. Может быть также приготовлена дисперсия в глицерине, жидких полиэтиленгликолях и их смесях и в маслах. Водные растворы, содержащие также растворы солей в чистой дистиллированной воде, могут быть использованы для внутривенного введения при условии, что их рН должным образом отрегулирован, что им приданы надлежащие буферные свойства и они сделаны изотоническими с помощью достаточного количества глюкозы или хлорида натрия и что они стерилизованы путем нагревания, облучения, микрофильтрования и/или с помощью различных антибактериальных и противогрибковых средств, например парабенов, хлорбутанола, фенола, сорбиновой кислоты, тимеросала и подобных.
Стерильные инъекционные растворы готовят путем введения активного соединения в требуемом количество в подходящий растворитель с различными другими компонентами, перечисленными выше, когда они требуются, с последующей стерилизацией фильтрованием. Обычно дисперсии готовят путем введения различных стерилизованных активных компонентов в стерильный носитель, который содержит основную среду дисперсии и другие необходимые компоненты из тех, что указаны выше. В случае стерильных порошков для приготовления стерильных инъекционных растворов предпочтительными методами приготовления являются вакуумная сушка и лиофильная сушка, которые даст порошок активного компонента плюс любой другой требуемый компонент из предварительно стерильно отфильтрованного раствора.
Для местного введения могут быть использованы гели (на основе воды или спирта), кремы или мази, содержащие соединения по настоящему изобретению. Соединения по настоящему изобретению могут быть также введены в гелевую или матричную основу для нанесения на пластырь, которая могла бы обеспечить возможность регулируемого высвобождения соединения через чрескожный барьер.
Для введения путем ингаляции соединения по настоящему изобретению могут быть растворены или суспендированы в подходящем носителе для применения и распылителе или для суспензии или растворов в аэрозольной форме или могут быть абсорбированы или адсорбированы на подходящем твердом носителе для применения в ингаляторе для сухого порошка.
Твердые композиции для ректального введения включают суппозитории, изготовленные в соответствии с известными методами и содержащие, по крайней мере, одно соединение формулы I.
Композиции по настоящему изобретению могут быть также составлены с обеспечением сопротивления быстрому выведения через стенки сосуда (артерии или вены) путем конвекции и/или диффузии, благодаря чему увеличивается время пребывания вирусных частиц в желаемом месте действия. Для продленного высвобождения может быть использовано периадвентициальное депо, содержащее соединение по настоящему изобретению. Одним таким пригодным депо для введения соединения по настоящему изобретению может быть сополимерная матрица, такая как этилен-винилацетат, или гель поливинилового спирта, окруженный оболочкой из Силастика (8йакйс). Альтернативно, соединение по настоящему изобретению может быть доставлено локально из силиконового полимера, имплантированного в адвентициальную оболочку.
Альтернативный способ минимизации вымывания соединения по настоящему изобретению во время чрескожной трансваскулярной доставки включает применение недиффузионных микрочастиц, выделяющих лекарственное средство. Микрочастицы могут быть составлены из самых разных синтетических полимеров, таких как, например, полилактид, или природных веществ, включающих белки и полисахариды. Такие микрочастицы обеспечивают возможность оперативного манипулирования переменными, включающими суммарную дозу лекарственного средства и кинетику ее высвобождения. Микрочастицы можно эффективно вводить через артериальную или венозную стенку с помощью пористого баллонного катетера или баллона на стенте (расширители) и удерживать в стенке сосуда и периадвентициальной ткани в течение, по крайней мере, около двух недель. Препаративные формы и методики локальной доставки лекарственных средств в конкретное место внутри сосуда описаны в Ке1ккеи е! а1. (1. Ат. Со11. Сагбю1. 1994; 23; 12341244); который включен в данное описание в качестве ссылки.
Композиция по настоящему изобретению может также содержать гидрогель, приготовленный из любого биосовместимого или нецитотоксического (гомо или гетеро) полимера, такого как гидрофильный полимер полиакриловой кислоты, который может действовать как губка, впитывающая лекарственное средство. Такие полимеры уже описаны, например, в заявке \УО 93/08845, которая включена в данное описание в качестве ссылки. Некоторые из них, такие, в частности, как те, что получены из этилена и/или пропиленоксида, коммерчески доступны.
При применении соединений по настоящему изобретению для лечения патологий, связанных с гиперпролиферативными нарушениями, эти соединения могут быть введены разными путями. Для лечения рестеноза соединения по настоящему изобретению вводят непосредственно в стенку кровеносного сосуда с использованием баллона для ангиопастики, покрытого гидрофильной пленкой (например, гидрогелем), которую насыщают соединением, или посредством любого другого катетера, содержащего инфузионную камеру для соединения, которое, таким образом, может быть точно доведено до подлежащего лечению места и дает возможность эффективно высвободить соединение именно в месте расположения клеток, где необходимо лечение. Этот способ введения обеспечивает возможность быстрого введения соединения в контакт с клетками, нуждающимися в лечении.
Способ лечения по настоящему изобретению предпочтительно состоит в введении соединения по настоящему изобретению в место, подлежащее лечению. Например, содержащая гидрогель композиция может быть наложена непосредственно на поверхность ткани, подлежащей лечению, например, при хирургическом вмешательстве. Удобно вводить гидрогель в требуемое место внутри сосуда, путем покрытия им катетера, например баллонного катетера, и доставки к стенке сосуда, предпочтительно во время ангиопластики. Является особенно целесообразным вводить насыщенный гидрогель в месте, подлежащем лечения, посредством баллонного катетера. При продвижении катетера в направлении к намеченному сосуду баллон может быть снабжен защитной оболочкой для минимизации смывания лекарственного средства после введения катетера в поток крови.
Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к введению соединения с помощью перфузионных баллонов. Эти перфузионные баллоны, которые обеспечивают возможность поддерживать кровоток и тем самым уменьшать опасность возникновения ишемии миокарда при раздувании баллона, обеспечивают также возможность доставки соединения в нужное место при нормальном давлении в течение относительного длительного времени (более двадцати минут), которое может быть необходимым для его оптимального действия. Альтернативно можно использовать канализированный баллонный катетер (канализированный баллонный катетер для ангиопластики, МаикйеИ Меб1еа1, Βοκΐοη 8с1еи11йс Согр., \Уа1ег1о\уп, МА). Последний состоит из традиционного баллона, покрытого слоем из 24 перфорированных каналов, которые заливаются благодаря независимому просвету через дополнительное инфузионное отверстие. Различные типы баллонных катетеров, такие как сдвоенный баллон, пористый баллон, микропористый баллон, баллон с каналами, баллон на стенте и гидрогелевый катетер, которые все могут быть использованы для практической реализации изобретения, описаны в Кещкеи е! а1. (1994); который включен в данное описание в качестве ссылки. Особенно преимущественным является применение перфузионного балонного катетера, поскольку он обеспечивает как возможность сохранять баллон раздутым в течение длительного периода времени с сохранением свойств облегченного скольжения, так и конкретную локализацию гидрогеля одновременно.
Другой аспект настоящего изобретения относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение по настоящему изобретению и полоксамер, такой как Полоксамер (Ро1охатег) 407-нетоксичный биосовместимый полиол, коммерчески доступный (ВА8Р, Раг81ррапу, N1).
Полоксамер, пропитанный соединением по настоящему изобретению, может быть наложен непосредственно на поверхность ткани, подлежащей лечению, например, во время хирургического вмешательства. Полоксамер имеет, по существу, такие же преимущества, как гидрогель, хотя имеет более низкую вязкость.
Применение канального баллонного катетера с полоксамером, пропитанным соединением по настоящему изобретению, особенно предпочтительно. В этом случае одновременно обеспечиваются возможность сохранять баллон раздутым в течение длительного периода времени с сохранением свойств облегченного скольжения и конкретная локализация полоксамера.
Процентное содержание активного компонента в композициях можно изменять, причем необходимо, чтобы он присутствовал в количестве, обеспечивающем необходимую дозу. Очевидно, что можно вводить несколько единичных дозированных форм примерно в одно и то же время. Используемая доза может быть определена врачом или квалифицированным медицинским профессионалом и зависит от требуемого терапевтического эффекта, способа введения, длительности лечения и состояния пациента. Для взрослых дозы составляют обычно от примерно 0,001 до примерно 50, предпочтительно от примерно 0,001 до примерно 5 мг/кг массы тела в сутки при ингаляции, от примерно 0,01 до примерно 100, предпочтительно 0,1-70, более предпочтительно 0,5-10 мг/кг массы тела в сутки при пероральном введении и от примерно 0,001 до 10, предпочтительно 0,01-10 мг/кг массы тела в сутки при внутривенном введении. В каждом конкретном случае дозы определяют в соответствии с характерными особенностями пациента, подлежащего лечению, такими как возраст, масса, общее состояние здоровья и другие характеристики, которые могут влиять на эффективность соединения по настоящему изобретению.
Соединения композиции по настоящему изобретению можно вводить так часто, как нужно для достижений требуемого терапевтического эффекта. Некоторые пациенты могут быстро реагировать на более высокую или более низкую дозу, причем для них могут оказаться достаточными намного более слабые поддерживающие дозы. Для других пациентов может оказаться необходимым длительное лечение при норме 1-4 дозы в сутки, в соответствии с физиологическими потребностями каждого конкретного пациента. Как правило, активный продукт можно вводить перорально 1-4 раза в сутки. Но, конечно, для других пациентов может быть необходимым предписывать не более чем одной или двух доз в сутки.
Соединения по настоящему изобретению могут быть также использованы в сочетании с другими терапевтическими средствами или в сочетании с применением терапевтических методов к определенным фармакологическим состояниям, которые могут быть облегчены путем применения соединений формулы I, таким как следующие.
Соединения по настоящему изобретению могут быть использованы для лечения рестеноза после ангиопластики с использованием любого устройства, такого как баллон, иссечения или лазерные процедуры. Соединения по настоящему изобретению могут быть использованы для лечения рестеноза после установки стента в кровеносной системе либо 1) для первичного лечения закупорки сосудов, либо 2) в случае, когда ангиопластика с использованием какоголибо приспособления не способна дать проходимую артерию. Соединение может быть использовано перорально, парентерально, путем местного применения при введении специального приспособления или в виде надлежащим образом составленного покрытия на расширителе (стенте).
Соединения по настоящему изобретению могут быть использованы для лечения рестеноза в сочетании с любым противосвертывающим, антитромбоцитарным, антитромботическим или профибринолитическим средством. Часто пациентов лечат до, во время и после хирургического вмешательства средствами указанных классов, чтобы безопасно выполнить хирургическую операцию или предотвратить неблагоприятные эффекты тромбообразования. Некоторые примеры классов средств, известных в качестве противосвертывающих, антитромбоцитарных, антитромботических или профибринолитических средств, включают любые препараты гепарина, низкомолекулярные гепарины, пентасахариды, антагонисты фибриногеновых рецепторов, ингибиторы тромбина, ингибиторы фактора Ха или ингибиторы фактора УПа.
Соединения по настоящему изобретению могут быть использованы в сочетании с любым гипотензивным средством или средством, регулирующим холестерин или лилиды при лечении рестеноза или атеросклероза параллельно с лечением высокого кровяного давления или атеросклероза. Некоторые примеры средств, пригодных для лечения высокого кровяного давле33 ния, включают соединения следующих классов: бета-блокаторы, ингибиторы АСЕ (ангиотензинпревращающего фермента, АПФ), антагонисты кальциевых каналов и антагонисты альфарецепторов. Некоторые примеры средств, пригодных для лечения повышенных уровней холестерина или разрегулированных уровней липидов, включают соединения, известные как ингибиторы редуктазы НМОСоА, соединения класса фибратов.
Соединения по настоящему изобретению могут быть использованы для лечения различных форм рака либо в отдельности или в сочетании с известными соединениями для лечения рака.
Понятно, что настоящее изобретение охватывает комбинации соединений по настоящему изобретению с одним или несколькими из упомянутых выше лекарственных средств.
Соединения в объеме настоящего изобретения показывают значительные фармакологические активности в тестах, описанных в литературе, результаты которых, как полагают, коррелируются с фармакологической активностью у людей и других млекопитающих. Следующие результаты фармакологических тестов ш ν^(^ο и ш νίго являются типичными для характеристики соединений по настоящему изобретению.
Фармацевтические композиции и фармакологические тесты
Соединения по настоящему изобретению проявляют значительную активность как ингибиторы белковых тирозинкиназ и обладают терапевтической ценностью в качестве клеточных антипролиферативных средств для лечения некоторых состояний, включающих псориаз, атеросклероз и рестеноз. Соединения по настоящему изобретению обеспечивают модулирование и/или ингибирование передачи сигналов в клетках и/или пролиферации клеток и/или продуцирование матрикса, хемотаксиса и/или воспалительной реакции клеток и могут быть использованы для предотвращения или задержки проявления или повторного проявления таких состояний или лечения состояния.
Для определения эффективности соединений по настоящему изобретению используют описанные ниже фармакологические тесты, которые приняты в данной области медицины и, как известно, коррелируют с фармакологической активностью у млекопитающих. Соединения по настоящему изобретению были тестированы, и результаты, полученные в различных тестах, как полагают, соответствуют полезной активности в отношении медиатора дифференциации клеток. Результаты этих испытаний, надо полагать, дают достаточную информацию специалистам в области фармакологии и медицинской химии, чтобы определить параметры применения исследованных соединений в одном или нескольких терапевтических способах, описанных в данном описании.
1. Анализ аутофосфорилирования тирозинкиназы ΡΌ6Ρ-Κ методом ЕЫ8А.
Указанный в заголовке анализ выполняют так, как описано в Эо11е е1 а1. (1. Меб. Скет. 1994, 37, 2627), который включен в данное описание в качестве ссылки, за исключением того, что используют клеточный лизат, полученный из клеток гладких мышц аорты человека (НАМ8С), как описано ниже.
2. Общая методика анализа митогенеза.
a. Культура клеток.
Клетки гладких мышц аорты человека (пассах 4-9) помещают в лунки 96-луночного планшета в питательную среду с концентрацией 6000 клеток ячейка и позволяют мм расти 2-3 дня. При приблизительно 80%-ном слиянии рост клеток останавливают бессывороточной средой (8РМ).
b. Анализ митогенеза.
Через 24 ч депривации сыворотки среду удаляют и заменяют тестированным соединением в носителе, 8РМ (200 мкл на лунку) . Соединения растворяют в клеточной культуре ЭМЕО (ДМСО) при концентрации 10 мМ и делают дополнительные разведения в 8РМ.
Через 30 мин предварительной инкубации с соединением клетки стимулируют ΡΌΟΡ в концентрации 10 нг/мл. Определения осуществляют дублированно со стимулированными и нестимулированными лунками при каждой концентрации соединения.
Спустя четыре часа добавляют 1 мкКи 3Н тимидина/ячейку. Культивирование заканчивают через 24 ч после добавления фактора роста. Клетки поднимают трипсином и собирают на фильтровальную бумагу, пользуясь автоматизированным сборщиком клеток (^а11ас Маск1196). Фильтровальную бумагу анализируют с помощью сцинтиляционного счетчика (^а11ас Ве1ар1а1е) для определения метки, введенной в ДНК.
3. Анализ хемотаксиса.
Из АТСС получают клетки гладких мышц аорта человека (НА8МС) при более ранних пассажах. Клетки культивируют в С1опекс§ ЕтСМ 2 Зтд1еОио15 (используют среду и клетки при пассажах 4-10). При 80%-ном слиянии клеток в среду добавляют флуоресцентный зонд, кальцеин АМ (5 мМ, Мо1еси1аг ГгоЬе). и клетки инкубируют 30 мин. После промывки солевым раствором, с буфером НЕГЕЕ клетки поднимают трипсином и нейтрализуют буфером МСЭВ 131 (61Ьсо) с 0,1% ВЕА (бычий сывороточный альбумин), 10 мМ глутамином и 10% сывороткой плода коровы. После центрифугирования клетки промывают еще раз и ресуспендируют в том же самом буфере без сыворотки плода коровы при концентрации 30000 клеток на 50 мл. Клетки инкубируют при различных концентрациях соединения формулы I (конечная концентрация в ДМСО =1%) в течение 30 мин при 37°С. Для исследования хемотаксиса используют модифицированные камеры Бойдена с 96 ячейками (ЛеигоргоЬе, Шс.) и поликарбонатную мембрану с размером пор 8 мм (Рогейск, СА). Мембрану покрывают коллагеном (81дта С3657, 0,1 мг/мл). В нижнюю камеру помещают ΡΌΟΡ-ββ (3 нг/мл) в буфере с соединением формулы I и без него. В верхнюю камеру помещают клетки (30000) с ингибитором и без него. Клетки инкубируют в течение 4 ч. Фильтровальную мембрану снимают и удаляют клетки, находящиеся на верхней стороне мембраны. После высушивания определяют флуоресценцию на мембране, используя СуЮПног II (МШроге) при длине волны возбуждения и эмиссии 485 и 530 нм, соответственно. В каждом эксперименте среднюю миграцию клеток получают по шести повторениям. Процент ингибирования определяют по контрольным значениям с обработкой ДМСО. По пяти оценкам вычисляют зависимое от концентрации ингибирование, значение ТС50. Результаты представляют как среднее значение ± 8ЕМ (средняя квадратическая ошибка измерения) от пяти таких экспериментов.
4. Очистка ЕОЕ-рецептора.
Очистка ЕОЕ-рецептора основана на методике Ярдена и Шлессингера (Уагйеп апй 8сй1екк1пдег). Клетки А431 культивируют в емкостях площадью 80 см2 до слияния (2 х 107 клеток на емкость). Клетки промывают два раза РВ8 (фосфатно-солевым буферным раствором) и собирают с помощью 11,0 ммоль ΕΌΤΑ содержащего РВ8 1 ч при 37°С, и центрифугируют при 600 д в течение 10 мин. Клетки солюбилизируют в 1 мл на 2 х 107 клеток холодного солюбилизационного буфера (50 ммоль буфера Нерек, рН 7,6, 1% Τηΐοη Х-100, 150 ммоль ЫаС1, 5 ммоль ΕΟΤΑ, 1 ммоль РМ8Е, 50 мг/мл апротинина, 25 ммоль бензамидина, 5 мг/мл ингибитора лейпепсина и 10 мг/мл ингибитора соевого трипсина) в течение 20 мин при 4°С. После центрифугирования при 100000 д в течение 30 мин супернатант загружают на ^ОА-агарозную колонку (100 мл упакованной смолы на 2 х 107 клеток) и встряхивают в течение 2 ч при 4°С. Неабсорбированный материал удаляют и смолу промывают два раза ΗΤΝ буфером (50 ммоль буфера Нерек, рН 7,6, 0,1% Τηΐοη Х-100, 150 ммоль №1С1). два раза ΗΤΝ буфером, содержащим 1М №С1, и два раза ΗΤΝΟ буфером (50 ммоль буфера Нерек, рН 7,6, 0,1% Τηΐοη Х-100, 150 ммоль №1С1 И 10% глицерин). ЕОЕрецептор элюируют периодически ΕΤΝΟ буфером, содержащим 0,5М Ν-ацетил-Э-глюкозамина (200 мл на 2 х 107 клеток). Элюированный материал хранят аликвотами при -70°С и перед применением разводят ΤΜΤΝΟ буфером (50 ммоль Τπκ-Мек буфера, рН 7,6, 0,1% Τηΐοη X100, 150 ммоль №1С1 и 10% глицерин).
5. Ингибирование аутофосфорилированияЕОЕ-Я.
Клетки А431 культивируют до слияния на чашках Петри с культурой человеческой ткани, покрытой фибронектином. После двукратной промывки охлажденным льдом раствором РВ8 клетки лизируют путем добавления 500 мл/чашку лизисного буфера (50 ммоль Нерек, рН 7,5, 150 ммоль №С1, 1,5 ммоль МдС1, 1 ммоль ΕΟΤΑ, 10% глицерин, 1% Тритон Х-100, 1 ммоль РМ8Е, 1 мг/мл апротинина, 1 мг/мл лейпептина) и инкубируют в течение 5 мин при 4°С. После стимулирования ЕОЕ (500 мг/мл, 10 мин при 37°С) проводят иммуноосаждение с помощью анти ЕОЕ-Я (АЬ 108) и реакцию аутофосфорилирования образца (50 мл аликвоты, 3 мКи [д-32 Р]АТФ) в присутствии 2 или 10 мМ соединения по настоящему изобретению в течение 2 мин при 4°С. Реакцию останавливают путем добавления горячего электрофорезного буфера для образца. Проводят δΌΑ-РАОЕ анализ (7,5% эл.) с последующей ауторадиографией и определяют количественные результаты реакции путем денситометрического сканирования рентгеновских пленок.
а. Культура клеток.
Клетки, обозначенные НЕЯ 14 и К721А получают путем трансфекции клеток NIΗ3Τ3 (клон 2.2) (из С. ЕгуНпд, ΝΟ, МН), которые не содержат эндогенных ЕОЕ-рецепторов, с кДНКзвеньями дикого типа ЕОЕ-рецептора или мутантного ЕОЕ-рецептора, не обладающего тирозинкиназной активностью (в котором Лиз 721 в месте связывания АТФ заменен остатком Ала соответственно). Все клетки культивируют в ЭМЕМ с 10% сывороткой теленка (Нус1опе, Ьодап, υΐηΐι).
б. Селективность по отношению к РКА и РКС определяют с использованием коммерческих наборов
a. Колориметрический набор Р1егсе для анализа РКА, формат 8ртхуте.
Краткий протокол:
1и фермента РКА (бычье сердце)/аналитическая пробирка субстрат пептида (меченного красителем) Кемптид 45 мин при 30°С;
спектральная поглощательная способность при 570 нм.
b. Колориметрический набор Р1егсе для анализа РКС, формат 8ртхуте.
Краткий протокол:
0,025и фермента РКС (головной мозг крысы)/аналитическая пробирка субстрат пептида (меченого красителем) Нейрогранин 30 мин при 30°С;
поглощение при 570 нм.
7. Измерения ингибирующей активности в отношении тирозинкиназы р561ск.
Ингибирующая активность в отношении тирозинкиназы р561ск определяют в соответствии с методикой, раскрытой в патенте США № 5714493, включенном в данное описание в качестве ссылки. Альтернативно, ингибирующую активность в отношении тирозинкиназы определяют следующим методом. Субстрат (тирозинсодержащий субстрат/ ВюП фА1а)3-Ьук^а161и-^ук-I1е-61у-61и-61у-Τй^-Τу^-ό1и-Vа1-Vа137
Туг-Ьу8-(КН2), распознаваемый р561ск, 1 мкМ) сначала фосфорилируют в присутствии или в отсутствие заданной концентрации тестируемого соединения заданным количеством фермента (фермент продуцируют экспрессией гена р561ск в дрожжевую конструкцию), очищенного от клонированных дрожжей (очистку фермента осуществляют следующими классическими методами), в присутствии АТФ (10 нкМ), МдС12 (2,5 мМ), МпС12 (2,5 мМ), ЫаС1 (25 мМ), ΌΤΤ (0,4 мМ) в Нерез 50 мМ, рН 7,5, в течение 10 мин при температуре окружающей среды. Общий объем реакционной смеси составляет 50 мкл и реакции проводят в черном флуропланшете с 96 ячейками. Реакцию останавливают добавлением 150 мкл останавливающего буфера (100 мМ Нерез, рН 7,5, КР 400 мМ, ΕΌΤΑ 133 мМ, В8А 1 г/л), содержащего антитело для тирозина, меченое криптатом европия (ΡΥ20-Κ), при 0,8 мкг/мл и меченый аллофикоцианином стрептавидин (ХБ665) при 4 мкг/мл. Мечение Стрептавидина и антител для тирозина проводили в С18Βιο 1п1егпа1юпа1 (Франция). Смесь обсчитывали с помощью счетчика Раскагб И18соуегу, способного измерять перенос однородной флуросценции с временным разрешением (возбуждение при 337 нм, считывание при 620 нм и 665 нм). Отношение сигнала при 665 нм к сигналу при 620 нм является показателем концентрации фосфорилированного тирозина. Контроль получают путем замены фермента буфером. Характерный сигнал представляет собой разницу между отношением, полученным без ингибитора, и отношением с контролем. Вычисляют характерный сигнал в процентах. Вычисляют 1С50 для 10 концентраций ингибитора дублированно, пользуясь программным обеспечением Χ1ίιΐ. Ссылочным соединением является ставроспорин (81§ша), имеющий 1С50 = 30 ± 6 нМ (п=20).
Результаты, полученные описанными выше экспериментальными методами, доказывают, что соединения по настоящему изобретению обладают полезной ингибирующей активностью по отношению к белковой тирозинкиназе рецептора ΗΌΟΕ и ингибирующей способностью в отношении тирозинкиназы р561ск и потому обладают терапевтической ценностью. Результаты описанных выше фармакологических тестов могут быть использованы для определения дозы и способа введения для конкретного терапевтического метода.
Настоящее изобретение может быть осуществлено в других конкретных видах в пределах его объема или существенных признаков.

Claims (33)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы I где
    К1а представляет необязательно замещенный С1-С10алкил, гидрокси, необязательно замещенный С1-С10алкокси, необязательно замещенный С3-С7циклоалкилокси, необязательно замещенный 4-7-членный оксагетероциклилокси или галоген;
    К1Ъ представляет водород, необязательно замещенный С1-С10алкил, гидрокси, необязательно замещенный С1-С10алкокси, необязательно замещенный С3-С7циклоалкилокси, необязательно замещенный 4-7-членный оксагетероциклилокси или галоген;
    К1с представляет водород, необязательно замещенный С1-С10алкил или необязательно замещенный С1-С10алкокси,
    К2 представляет
    Я)-·
    К3 представляет водород, орто- или парафтор или мета-С1-С3 низший алкил, С1-С3 низший алкокси, галоген или карбамоил;
    Ζ6 представляет N или СН; и
    Ζ(, представляет ΝΗ или О, или его Ν-оксид, гидрат, сольват, пролекарство или соль, при условии, что К1а и К1Ъ оба не являются необязательно замещенным С1-С10 алкилом.
  2. 2. Соединение формулы I по п.1, в котором
    К1а представляет необязательно замещенный С1С3низший алкокси, необязательно замещенный моноциклический С1-С7циклоалкилокси, необязательно замещенный 4-7-членный моноциклический оксагетероциклилокси.
  3. 3. Соединение по п.2, в котором К1а представляет необязательно замещенный С1-С3 низший алкокси или необязательно замещенный 4-7-членный моноциклический оксагетероциклилокси.
  4. 4. Соединение по п.3, в котором К1а представляет метокси, этокси, 2-(этокси)этокси, 2-(4морфолинил)этокси или фуранилокси.
  5. 5. Соединение по п.1, в котором К1Ъ представляет водород, необязательно замещенный С1-С3низший алкокси, необязательно замещенный моноциклический С3-С7циклоалкилокси или необязательно замещенный 4-7-членный моноциклический оксагетероциклилокси.
  6. 6. Соединение по п.5, в котором К1Ъ представляет водород или необязательно замещенный С1-С3низший алкокси.
  7. 7. Соединение по п.6, в котором К1Ъ представляет метокси или этокси.
  8. 8. Соединение по п.1, в котором К1а и К1Ъ представляют С1-С3низший алкокси.
  9. 9. Соединение по п.8, в котором К1а и К1Ъ представляют метокси или этокси.
  10. 10. Соединение по п.1, в котором К1с представляет водород.
  11. 11. Соединение по п. 1, в котором К3 представляет водород, орто- или парафтор или мета39 метил, трифторметил, метокси, фтор, хлор, бром или карбамоил.
  12. 12. Соединение по п. 1, в котором ΖΗ представляет N.
  13. 13. Соединение по п.1, в котором ΖΗ представляет СН.
  14. 14. Соединение по п.1, в котором Ζ^, представляет ΝΗ.
  15. 15. Соединение по п.1, в котором Ζ^, представляет О.
  16. 16. Соединение по п.1, представляющее собой
    2-анилино-6-хиноксалинол;
    2-анилино-6-изопропоксихиноксалин;
    2-фенокси-6-метоксихиноксалин;
    2-(3-карбамоилфениламино)-6-метоксихиноксалин;
    2-(2-фторфениламино)-6,7-диэтоксихиноксалин;
    2-(3-трифторметилфениламино)-6,7-диэтоксихиноксалин;
    фенил-[6-(тетрагидрофуран-3(К)илокси) хиноксалин-2-ил]амин;
    (6-метоксихиноксалин-2-ил)-(3-метилфенил)амин;
    6-метокси-2-фениламинохиноксалин;
    2-анилино-6-этоксихиноксалин;
    2-(3-метоксифениламино)-6,7-диэтоксихиноксалин;
    2-(4-фторфениламино)-6,7-диэтоксихиноксалин;
    6,7-диэтокси-2-феноксихиноксалин;
    2-фениламино-6,7-диэтоксихиноксалин; (6,7-диметоксихиноксалин-2-ил)-(3-фторфенил)амин;
    2-(3-фторфениламино)-6,7-диэто ксихино ксалин;
    (3-бромфенил)-(6,7-диметоксихиноксалин2-ил)амин;
    (6,7-диметоксихиноксалин-2-ил)фениламин; и (3-хлорфенил)-(6,7-диметоксихиноксалин2-ил)амин или его N-оксид, гидрат, сольват, пролекарство или фармацевтически приемлемая соль.
  17. 17. Соединение по п. 1, представляющее собой фенил-[6-(тетрагидрофуран-3(К)-илокси) хиноксалин-2-ил]амин;
    (6-метоксихиноксалин-2-ил)-(3-метилфенил)амин;
    6-метокси-2-фениламинохиноксалин;
    2-анилино-6-этоксихиноксалин;
    2-(3-метоксифениламино)-6,7-диэтоксихиноксалин;
    2-(4-фторфениламино)-6,7-диэтоксихино ксалин;
    6,7-диэтокси-2-феноксихиноксалин;
    2-фениламино-6,7-диэтоксихиноксалин;
    (6,7-диметоксихиноксалин-2-ил)-(3-фторфенил)амин;
    2-(3-фторфениламино)-6,7-диэтоксихиноксалин;
    (3-бромфенил)-(6,7-диметоксихиноксалин2-ил)амин;
    (6,7-диметоксихино ксалин-2 -ил) фениламин и (3-хлорфенил)-(6,7-диметоксихиноксалин2-ил)амин или его Ν-оксид, гидрат, сольват, пролекарство или фармацевтически приемлемая соль.
  18. 18. Соединение по п.1, которое представляет собой фенил-[6-(тетрагидрофуран-3(К)илокси)хиноксалин-2-ил]амин или его N-оксид. гидрат, сольват, пролекарство или фармацевтически приемлемую соль.
  19. 19. Соединение по п.1, которое представляет собой (6,7-диметоксихиноксалин-2-ил)-(3фторфенил)амин или его Ν-оксид, гидрат, сольват, пролекарство или фармацевтически приемлемую соль.
  20. 20. Соединение по п.1, которое представляет собой (3-бромфенил)-(6,7-диметоксихиноксалин-2-ил)амин или его Ν-оксид, гидрат, сольват, пролекарство или фармацевтически приемлемую соль.
  21. 21. Соединение по п.1, которое представляет собой (3-хлорфенил)-(6,7-диметоксихиноксалин-2-ил)амин или его Ν-оксид, гидрат, сольват, пролекарство или фармацевтически приемлемую соль.
  22. 22. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по п. 1 и фармацевтически приемлемый носитель.
  23. 23. Способ ингибирования активности тирозинкиназы фактора роста ΡΌΟΕ, включающий контактирование соединения по п. 1 с композицией, содержащей тирозинкиназу ΡΌΟΕ.
  24. 24. Способ ингибирования активности тирозинкиназы Ьск, включающий контактирование соединения по п. 1 с композицией, содержащей тирозинкиназу Ьск.
  25. 25. Способ ингибирования пролиферации клеток, дифференциации или высвобождения медиатора у пациента, страдающего от нарушения, характеризующегося такими пролиферацией, и/или дифференциацией, и/или высвобождением медиатора, включающий введение указанному пациенту фармацевтически эффективного количества соединения по п. 1 или его фармацевтически приемлемой соли.
  26. 26. Способ по п.25, в котором нарушением является лейкоз, рак, глиобластома, псориаз, воспалительные заболевания,заболевания кости, фиброзные заболевания, артрит, фиброз легкого, фиброз почки, фиброз печени, атеросклероз или рестеноз после ангиопластики коронарной артерии, бедренной артерии или артерии почки.
  27. 27. Способ лечения пациента, подверженного патологии, связанной с гиперпролиферативным нарушением, включающий введение указанному пациенту фармацевтически эффек41 тивного количества соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли.
  28. 28. Способ по п.27, в котором патологией, связанной с гиперпролиферативным нарушением, является рак, восприимчивый к лечению путем ингибирования тирозинкиназы фактора роста ΡΌΟΡ.
  29. 29. Способ по п.28, в котором рак представляет собой рак головного мозга, рак яичника, рак толстой кишки, рак предстательной железы, рак легких, саркому Капоши или злокачественную меланому.
  30. 30. Способ по п.27, в котором указанной патологией является рестеноз.
  31. 31. Способ по п.30, в котором соединение по п. 1 вводят посредством нанесения покрытия на расширительном устройстве (стенте), где покрытие содержит соединение по п. 1.
  32. 32. Способ лечения воспаления у пациента, страдающего от него, включающий введение указанному пациенту фармацевтически эффективного количества соединения по п. 1 или его фармацевтически приемлемой соли.
  33. 33. Способ лечения ревматоидного артрита, рассеянного склероза, системной красной волчанки, болезни «трансплантат против хозяина», астмы, воспалительного заболевания кишечника или панкреатита, включающий введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, ингибирующего тирозинкиназу Ьск количества соединения по п.1.
EA199901086A 1997-05-28 1998-05-28 ХИНОЛИНОВЫЕ И ХИНОКСАЛИНОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ, ИНГИБИРУЮЩИЕ ТИРОЗИНКИНАЗЫ ТРОМБОЦИТАРНОГО ФАКТОРА РОСТА И/ИЛИ р56 EA002600B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US86445597A 1997-05-28 1997-05-28
US97261497A 1997-11-18 1997-11-18
PCT/US1998/010999 WO1998054156A1 (en) 1997-05-28 1998-05-28 QUINOLINE AND QUINOXALINE COMPOUNDS WHICH INHIBIT PLATELET-DERIVED GROWTH FACTOR AND/OR P56lck TYROSINE KINASES

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA199901086A1 EA199901086A1 (ru) 2000-06-26
EA002600B1 true EA002600B1 (ru) 2002-06-27

Family

ID=27127839

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA199901092A EA008136B1 (ru) 1997-05-28 1998-05-28 ХИНОЛИНОВЫЕ И ХИНОКСАЛИНОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ, ИНГИБИРУЮЩИЕ ТИРОЗИНКИНАЗЫ ТРОМБОЦИТАРНОГО ФАКТОРА РОСТА И/ИЛИ p56
EA199901090A EA004103B1 (ru) 1997-05-28 1998-05-28 ХИНОЛИНОВЫЕ И ХИНОКСАЛИНОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ, ИНГИБИРУЮЩИЕ ТИРОЗИНКИНАЗЫ ТРОМБОЦИТАРНОГО ФАКТОРА РОСТА И/ИЛИ p56
EA199901086A EA002600B1 (ru) 1997-05-28 1998-05-28 ХИНОЛИНОВЫЕ И ХИНОКСАЛИНОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ, ИНГИБИРУЮЩИЕ ТИРОЗИНКИНАЗЫ ТРОМБОЦИТАРНОГО ФАКТОРА РОСТА И/ИЛИ р56
EA200100575A EA007807B1 (ru) 1997-05-28 1999-11-23 Стентовое устройство, содержащее соединения хинолина и хиноксалина, способ лечения рестеноза

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA199901092A EA008136B1 (ru) 1997-05-28 1998-05-28 ХИНОЛИНОВЫЕ И ХИНОКСАЛИНОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ, ИНГИБИРУЮЩИЕ ТИРОЗИНКИНАЗЫ ТРОМБОЦИТАРНОГО ФАКТОРА РОСТА И/ИЛИ p56
EA199901090A EA004103B1 (ru) 1997-05-28 1998-05-28 ХИНОЛИНОВЫЕ И ХИНОКСАЛИНОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ, ИНГИБИРУЮЩИЕ ТИРОЗИНКИНАЗЫ ТРОМБОЦИТАРНОГО ФАКТОРА РОСТА И/ИЛИ p56

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200100575A EA007807B1 (ru) 1997-05-28 1999-11-23 Стентовое устройство, содержащее соединения хинолина и хиноксалина, способ лечения рестеноза

Country Status (26)

Country Link
EP (3) EP1001945B1 (ru)
JP (3) JP2002513417A (ru)
KR (2) KR100440756B1 (ru)
CN (3) CN1140516C (ru)
AP (3) AP1554A (ru)
AT (3) ATE286886T1 (ru)
AU (3) AU747026B2 (ru)
BG (3) BG64419B1 (ru)
BR (3) BR9809172A (ru)
CA (3) CA2291750A1 (ru)
CZ (3) CZ298521B6 (ru)
DE (3) DE69842151D1 (ru)
DK (1) DK0991628T3 (ru)
EA (4) EA008136B1 (ru)
ES (1) ES2235331T3 (ru)
HK (1) HK1028042A1 (ru)
HU (2) HUP0004807A3 (ru)
IL (3) IL133009A0 (ru)
NO (3) NO323721B1 (ru)
OA (3) OA11222A (ru)
PL (3) PL194980B1 (ru)
PT (1) PT991628E (ru)
SI (1) SI0991628T1 (ru)
SK (4) SK158199A3 (ru)
UA (1) UA57790C2 (ru)
WO (3) WO1998054158A1 (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2625303C2 (ru) * 2011-10-28 2017-07-13 Астекс Терапьютикс Лимитед Хинолины в качестве модуляторов fgfr киназы

Families Citing this family (65)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6245760B1 (en) * 1997-05-28 2001-06-12 Aventis Pharmaceuticals Products, Inc Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or p56lck tyrosine kinases
CA2291750A1 (en) * 1997-05-28 1998-12-03 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or p56lck tyrosine kinases
US6180632B1 (en) * 1997-05-28 2001-01-30 Aventis Pharmaceuticals Products Inc. Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or p56lck tyrosine kinases
US6159978A (en) * 1997-05-28 2000-12-12 Aventis Pharmaceuticals Product, Inc. Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or p56lck tyrosine kinases
GB9904103D0 (en) 1999-02-24 1999-04-14 Zeneca Ltd Quinoline derivatives
US6506769B2 (en) 1999-10-06 2003-01-14 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds useful as inhibitors of tyrosine kinases
US7101869B2 (en) 1999-11-30 2006-09-05 Pfizer Inc. 2,4-diaminopyrimidine compounds useful as immunosuppressants
MXPA03001306A (es) 2000-08-11 2003-10-15 Boehringer Ingelheim Pharma Compuestos heterociclicos utiles como inhibidores de las quinasas de tirosina.
PL209872B1 (pl) 2002-03-27 2011-10-31 Glaxo Group Ltd Pochodna chinolinowa, sposób jej wytwarzania i jej zastosowanie oraz zawierająca ją farmaceutyczna kompozycja
DE10237423A1 (de) * 2002-08-16 2004-02-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verwendung von LCK-Inhibitoren für die Behandlung von immunologischen Erkrankungen
US20050043233A1 (en) * 2003-04-29 2005-02-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation, migration or apoptosis of myeloma cells or angiogenesis
DE602004000260T2 (de) 2003-07-22 2006-08-24 Arena Pharmaceuticals, Inc., San Diego Diaryl- und arylheteroarylharnstoffderivate als modulatoren des 5-ht2a-serotoninrezeptors, die sich zur prophylaxe und behandlung von damit im zusammenhang stehenden erkrankungen eignen
CA2553729A1 (en) 2004-01-16 2005-08-04 Wyeth Quinoline intermediates of receptor tyrosine kinase inhibitors and the synthesis thereof
EP2150255A4 (en) 2007-05-10 2011-10-05 Glaxosmithkline Llc CHINOXALINE DERIVATIVES AS P13 KINASE INHIBITORS
EP2508177A1 (en) 2007-12-12 2012-10-10 Glaxo Group Limited Combinations comprising 3-phenylsulfonyl-8-piperazinyl-1yl-quinoline
US20110021538A1 (en) 2008-04-02 2011-01-27 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of pyrazole derivatives useful as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor
WO2010062321A1 (en) 2008-10-28 2010-06-03 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes useful for the preparation of 1-[3-(4-bromo-2-methyl-2h-pyrazol-3-yl)-4-methoxy-phenyl]-3-(2,4-difluoro-phenyl)-urea and crystalline forms related thereto
EP2241557A1 (de) 2009-04-02 2010-10-20 Æterna Zentaris GmbH Chinoxalin-Derivate und deren Anwendung zur Behandlung gutartiger und bösartiger Tumorerkrankungen
JP5728683B2 (ja) 2009-09-04 2015-06-03 バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツングＢａｙｅｒ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ ＧｍｂＨ チロシンスレオニンキナーゼ阻害剤としての置換アミノキノキサリン
GB201007286D0 (en) 2010-04-30 2010-06-16 Astex Therapeutics Ltd New compounds
CN101823998B (zh) * 2010-05-05 2015-03-25 江苏利田科技股份有限公司 一种反应器耦合模拟移动床乙氧基喹啉清洁生产工艺
BR112013007907A2 (pt) 2010-10-08 2016-06-14 N30 Pharmaceuticals Inc novos compostos de quinolina substituída como inibidores de s-nitrosoglutationa reductase
GB201020179D0 (en) 2010-11-29 2011-01-12 Astex Therapeutics Ltd New compounds
AU2011343518B2 (en) 2010-12-16 2016-11-10 Nivalis Therapeutics, Inc. Novel substituted bicyclic aromatic compounds as S-nitrosoglutathione reductase inhibitors
US8754114B2 (en) 2010-12-22 2014-06-17 Incyte Corporation Substituted imidazopyridazines and benzimidazoles as inhibitors of FGFR3
GB201118654D0 (en) 2011-10-28 2011-12-07 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201118675D0 (en) 2011-10-28 2011-12-14 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201118656D0 (en) 2011-10-28 2011-12-07 Astex Therapeutics Ltd New compounds
CN104284896B (zh) 2012-03-14 2016-06-01 拜耳知识产权有限责任公司 取代的咪唑并哒嗪
RU2638540C1 (ru) 2012-04-24 2017-12-14 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Ингибиторы днк-пк
GB201209609D0 (en) 2012-05-30 2012-07-11 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201209613D0 (en) 2012-05-30 2012-07-11 Astex Therapeutics Ltd New compounds
ME03300B (me) 2012-06-13 2019-07-20 Incyte Holdings Corp Supsтituisana triciklična jedinjenja као inhibiтori fgfr
WO2014026125A1 (en) 2012-08-10 2014-02-13 Incyte Corporation Pyrazine derivatives as fgfr inhibitors
US9266892B2 (en) 2012-12-19 2016-02-23 Incyte Holdings Corporation Fused pyrazoles as FGFR inhibitors
HRP20211855T1 (hr) 2013-03-12 2022-03-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitori dnk-pk
DK2986610T5 (en) 2013-04-19 2018-12-10 Incyte Holdings Corp BICYCLIC HETEROCYCLES AS FGFR INHIBITORS
GB201307577D0 (en) 2013-04-26 2013-06-12 Astex Therapeutics Ltd New compounds
WO2014198647A2 (en) 2013-06-11 2014-12-18 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Prodrug derivatives of substituted triazolopyridines
PL3424920T3 (pl) 2013-10-17 2020-11-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Kokryształy (S)-N-metylo-8-(1-((2'-metylo-4’,6'-dideutero-[4,5'-bipirymidyn]-6-ylo)amino)propan-2-ylo)chinolino-4-karboksyamidu i ich deuterowane pochodne jako inhibitory DNA-PK
HUE053654T2 (hu) 2014-03-26 2021-07-28 Astex Therapeutics Ltd FGFR- és CMET-inhibitorok kombinációi a rák kezelésére
JP6980385B2 (ja) 2014-03-26 2021-12-15 アステックス、セラピューティックス、リミテッドAstex Therapeutics Limited Ｆｇｆｒ阻害剤とｉｇｆ１ｒ阻害剤の組合せ
JO3512B1 (ar) 2014-03-26 2020-07-05 Astex Therapeutics Ltd مشتقات كينوكسالين مفيدة كمعدلات لإنزيم fgfr كيناز
US10851105B2 (en) 2014-10-22 2020-12-01 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
JOP20200201A1 (ar) 2015-02-10 2017-06-16 Astex Therapeutics Ltd تركيبات صيدلانية تشتمل على n-(3.5- ثنائي ميثوكسي فينيل)-n'-(1-ميثيل إيثيل)-n-[3-(ميثيل-1h-بيرازول-4-يل) كينوكسالين-6-يل]إيثان-1.2-ثنائي الأمين
MA41551A (fr) 2015-02-20 2017-12-26 Incyte Corp Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4
EA038045B1 (ru) 2015-02-20 2021-06-28 Инсайт Корпорейшн Бициклические гетероциклы в качестве ингибиторов fgfr
WO2016134294A1 (en) 2015-02-20 2016-08-25 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr4 inhibitors
US10478494B2 (en) 2015-04-03 2019-11-19 Astex Therapeutics Ltd FGFR/PD-1 combination therapy for the treatment of cancer
JP2018516992A (ja) 2015-06-12 2018-06-28 アクソファント サイエンシーズ ゲーエムベーハーＡｘｏｖａｎｔ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｇｍｂｈ レム睡眠行動障害の予防および処置のために有用なジアリールおよびアリールヘテロアリール尿素誘導体
RU2018103338A (ru) 2015-07-15 2019-08-15 Аксовант Сайенсиз Гмбх Производные диарил- и арилгетероарилмочевины для профилактики и лечения галлюцинаций, ассоциированных с нейродегенеративным заболеванием
WO2017044766A1 (en) 2015-09-10 2017-03-16 Nivalis Therapeutics, Inc. Solid forms of an s-nitrosoglutathione reductase inhibitor
KR20180052631A (ko) 2015-09-23 2018-05-18 얀센 파마슈티카 엔.브이. 비-헤테로아릴 치환된 1,4-벤조디아제핀 및 암의 치료를 위한 이의 용도
BR112018005637B1 (pt) 2015-09-23 2023-11-28 Janssen Pharmaceutica Nv Compostos derivados de quinoxalina, quinolina e quinazolinona,composições farmacêuticas que os compreende, e uso dos referidos compostos
KR20190062485A (ko) 2016-09-27 2019-06-05 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 Dna-손상제 및 dna-pk 저해제의 조합을 사용한 암 치료 방법
AR111960A1 (es) 2017-05-26 2019-09-04 Incyte Corp Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación
EA202092649A1 (ru) 2018-05-04 2021-06-21 Инсайт Корпорейшн Соли ингибитора fgfr
US11466004B2 (en) 2018-05-04 2022-10-11 Incyte Corporation Solid forms of an FGFR inhibitor and processes for preparing the same
US11628162B2 (en) 2019-03-08 2023-04-18 Incyte Corporation Methods of treating cancer with an FGFR inhibitor
US11591329B2 (en) 2019-07-09 2023-02-28 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
IL291901A (en) 2019-10-14 2022-06-01 Incyte Corp Bicyclyl heterocycles as fgr suppressors
WO2021076728A1 (en) 2019-10-16 2021-04-22 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
KR20220131900A (ko) 2019-12-04 2022-09-29 인사이트 코포레이션 Fgfr 억제제의 유도체
WO2021113479A1 (en) 2019-12-04 2021-06-10 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
AR126102A1 (es) 2021-06-09 2023-09-13 Incyte Corp Heterociclos tricíclicos como inhibidores de fgfr

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU583793B2 (en) * 1983-07-22 1989-05-11 Du Pont Pharmaceuticals Company Phenylquinolinecarboxylic acids and derivatives as antitumor agents
US4888427A (en) * 1987-04-07 1989-12-19 University Of Florida Amino acids containing dihydropyridine ring systems for site-specific delivery of peptides to the brain
GB9004483D0 (en) * 1990-02-28 1990-04-25 Erba Carlo Spa New aryl-and heteroarylethenylene derivatives and process for their preparation
US5480883A (en) 1991-05-10 1996-01-02 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Bis mono- and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
US5710158A (en) 1991-05-10 1998-01-20 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
DK0584222T3 (da) * 1991-05-10 1998-02-23 Rhone Poulenc Rorer Int Bis-mono- og bicycliske aryl- og heteroarylforbindelser, som inhiberer EGF- og/eller PDGF-receptor-tyrosinkinase
US6177401B1 (en) * 1992-11-13 2001-01-23 Max-Planck-Gesellschaft Zur Forderung Der Wissenschaften Use of organic compounds for the inhibition of Flk-1 mediated vasculogenesis and angiogenesis
NO306992B1 (no) * 1993-01-28 2000-01-24 Takeda Chemical Industries Ltd Quinolinderivater, farmasoeytiske preparater inneholdende forbindelsene og anvendelsen av forbindelsene
DE4426373A1 (de) * 1994-07-26 1996-02-01 Bayer Ag 3-Substituierte Chinolin-5-carbonsäurederivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP0912562A1 (en) 1996-07-19 1999-05-06 Takeda Chemical Industries, Ltd. Heterocyclic compounds, their production and use
WO1998031228A1 (fr) * 1997-01-21 1998-07-23 Nissan Chemical Industries, Ltd. Agents antimicrobiens/imputrescibilisants industriels, agents algicides et antiparasites contenant des n-quinoxalylanilines
CA2291750A1 (en) * 1997-05-28 1998-12-03 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or p56lck tyrosine kinases

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2625303C2 (ru) * 2011-10-28 2017-07-13 Астекс Терапьютикс Лимитед Хинолины в качестве модуляторов fgfr киназы

Also Published As

Publication number Publication date
PL337087A1 (en) 2000-07-31
NO995818D0 (no) 1999-11-26
NO316377B1 (no) 2004-01-19
DK0991628T3 (da) 2005-05-17
EA004103B1 (ru) 2003-12-25
DE69842151D1 (de) 2011-04-14
EP1001946A1 (en) 2000-05-24
EA199901090A1 (ru) 2000-08-28
BG103963A (en) 2000-07-31
IL133007A (en) 2005-06-19
CZ417999A3 (cs) 2000-05-17
CA2291750A1 (en) 1998-12-03
AU7707998A (en) 1998-12-30
EA200100575A1 (ru) 2002-02-28
EP0991628A1 (en) 2000-04-12
EP1001945B1 (en) 2011-03-02
CZ296845B6 (cs) 2006-07-12
SI0991628T1 (en) 2005-06-30
PL194980B1 (pl) 2007-07-31
NO995819L (no) 1999-11-26
SK286084B6 (sk) 2008-03-05
EA199901086A1 (ru) 2000-06-26
AU7803798A (en) 1998-12-30
BG64445B1 (en) 2005-02-28
AU747026B2 (en) 2002-05-09
BR9809172A (pt) 2000-08-01
KR20010039512A (ko) 2001-05-15
CZ298490B6 (cs) 2007-10-17
NO323721B1 (no) 2007-06-25
AU751188C (en) 2005-06-30
AU742739B2 (en) 2002-01-10
OA11221A (en) 2003-07-16
EP1001946B1 (en) 2010-12-29
HUP0004807A3 (en) 2001-12-28
EP0991628A4 (en) 2000-07-26
AP1554A (en) 2006-01-18
CZ298521B6 (cs) 2007-10-24
EP1001945A4 (en) 2000-07-26
ES2235331T3 (es) 2005-07-01
ATE500233T1 (de) 2011-03-15
DE69828607T2 (de) 2006-01-05
HUP0002084A3 (en) 2000-12-28
JP2002500676A (ja) 2002-01-08
BR9809515A (pt) 2000-06-20
KR100425638B1 (ko) 2004-04-03
EA008136B1 (ru) 2007-04-27
OA11264A (en) 2002-11-19
KR100440756B1 (ko) 2004-07-21
SK158199A3 (en) 2000-06-12
BG104006A (en) 2000-07-31
IL133007A0 (en) 2001-03-19
CN1261353A (zh) 2000-07-26
UA57790C2 (ru) 2003-07-15
AP9901710A0 (en) 1999-12-31
EA007807B1 (ru) 2007-02-27
EA199901092A1 (ru) 2000-06-26
EP0991628B1 (en) 2005-01-12
PL194670B1 (pl) 2007-06-29
CA2291774A1 (en) 1998-12-03
ATE286886T1 (de) 2005-01-15
IL133009A0 (en) 2001-03-19
AP1362A (en) 2005-01-19
CN1280572A (zh) 2001-01-17
OA11222A (en) 2003-07-16
PL195552B1 (pl) 2007-10-31
KR20010013057A (ko) 2001-02-26
JP2002500675A (ja) 2002-01-08
CZ418099A3 (cs) 2000-05-17
HK1028042A1 (en) 2001-02-02
CZ415899A3 (cs) 2000-05-17
AP9901711A0 (en) 1999-12-31
ATE493389T1 (de) 2011-01-15
NO995819D0 (no) 1999-11-26
NO995818L (no) 1999-11-26
AU751188B2 (en) 2002-08-08
HUP0004807A2 (hu) 2001-11-28
PL337084A1 (en) 2000-07-31
WO1998054158A1 (en) 1998-12-03
HUP0002084A2 (hu) 2000-10-28
WO1998054156A1 (en) 1998-12-03
BG103965A (en) 2000-07-31
CN1261354A (zh) 2000-07-26
JP2002513417A (ja) 2002-05-08
EP1001946A4 (en) 2000-07-26
EP1001945A1 (en) 2000-05-24
PT991628E (pt) 2005-05-31
AP1444A (en) 2005-07-18
BG64419B1 (bg) 2005-01-31
CA2291728A1 (en) 1998-12-03
DE69828607D1 (de) 2005-02-17
SK158099A3 (en) 2000-06-12
SK157999A3 (en) 2000-06-12
AP9901709A0 (en) 1999-12-31
BG64444B1 (en) 2005-02-28
PL337086A1 (en) 2000-07-31
NO995817D0 (no) 1999-11-26
BR9809501A (pt) 2000-06-20
WO1998054157A1 (en) 1998-12-03
CN1140516C (zh) 2004-03-03
NO323720B1 (no) 2007-06-25
NO995817L (no) 1999-11-26
IL133008A0 (en) 2001-03-19
AU7706298A (en) 1998-12-30
DE69842077D1 (de) 2011-02-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA002600B1 (ru) ХИНОЛИНОВЫЕ И ХИНОКСАЛИНОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ, ИНГИБИРУЮЩИЕ ТИРОЗИНКИНАЗЫ ТРОМБОЦИТАРНОГО ФАКТОРА РОСТА И/ИЛИ р56
UA74536C2 (en) Quinoline and quinoxaline compounds, a pharmaceutical composition based thereon, a method for inhibiting cell proliferation, differentiation or mediator release of patient, a method for the treatment of inflammation
EA007290B1 (ru) Стентовое устройство с полимерным покрытием, содержащим хинолиновые и хиноксалиновые соединения, и применение этих соединений при изготовлении стента для ингибирования рестеноза
CZ20012276A3 (cs) Chinolinové a chinoxalinové sloučeniny jako inhibitory PDGF-receptorů a/nebo LcK tyrosinkinázy
US11919899B2 (en) Substituted 1-(3,3-difluoropiperidin-4-yl)-imidazo[4,5-c] quinolin-2-one compounds with blood-brain barrier penetrable capability
UA66361C2 (en) QUINOLINE AND QUINPXALINE COMPOUNDS WHICH INHIBIT PLATELET-DERIVED GROWTH FACTOR AND/OR p56
MXPA99011026A (en) Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or p56lck tyrosine kinases
MXPA99011017A (en) QUINOLINE AND QUINOXALINE COMPOUNDS WHICH INHIBIT PLATELET-DERIVED GROWTH FACTOR AND/OR p56lck
MXPA01005319A (en) Quinoline and quinoxaline compounds

Legal Events

Date Code Title Description
TC4A Change in name of a patent proprietor in a eurasian patent

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM