SK157999A3 - Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or p561ck tyrosine kinases - Google Patents

Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or p561ck tyrosine kinases Download PDF

Info

Publication number
SK157999A3
SK157999A3 SK1579-99A SK157999A SK157999A3 SK 157999 A3 SK157999 A3 SK 157999A3 SK 157999 A SK157999 A SK 157999A SK 157999 A3 SK157999 A3 SK 157999A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
optionally substituted
quinoline
ylamino
compound
group
Prior art date
Application number
SK1579-99A
Other languages
English (en)
Inventor
Michael R Myers
Alfred P Spada
Wei He
Original Assignee
Rhone Poulenc Rorer Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Rhone Poulenc Rorer Pharma filed Critical Rhone Poulenc Rorer Pharma
Publication of SK157999A3 publication Critical patent/SK157999A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C07D241/42—Benzopyrazines with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C07D241/44—Benzopyrazines with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/50—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D241/52—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/50—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D241/54—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/06—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing isoquinuclidine ring systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Vynález sa dotýka inhibície proliferácie buniek a/alebo produkcie bunkovej matrice a/alebo pohybu buniek (chemotaxia) a/alebo aktivácie a proliferácie Tbuniek použitím derivátov chinolínu a/alebo chinoxalínu, ktoré sú užitočnými inhibítormi proteíntyrozínkinázy (TKI).
Vynález sa dotýka modifikácie a/alebo inhibície bunkovej signalizácie, proliferácie buniek, produkcie extraceluíámej matrice, chemotaxie, ovplyvňovania abnormálneho rastu buniek a bunkovej zápalovej odozvy. Vynález sa dotýka použitia derivátov substituovaného chinoxalínu, ktoré vykazujú selektívnu inhibíciu diferenciácie, proliferácie alebo uvoľňovanie mediátora účinnou inhibíciou aktivity tyrozínkinázy a/alebo aktivity Lck tyrozínkinázy odvodenej od receptora (PDGF-R) rastového faktora odvodeného od krvných doštičiek.
Doterajší stav techniky
Bunková signalizácia je sprostredkovaná systémom interakcií, medzi ktoré patrí styk bunka-bunka alebo bunka-matrica alebo extracelulárny kontakt receptorsubstrát. Extracelulárny signál je často prenášaný na ostatné časti buniek cestou fosforylačného deja sprostredkovaného tyrozínkinázou, čo ovplyvňuje signalizačný komplex viazaný na prúdenie proteínov substrátu bunkovými membránami. Špecifický súbor receptorových enzýmov, ako je receptor inzulínu, receptor epidermálneho rastového faktora (EGF-R) alebo receptor rastového faktora odvodeného z doštičiek (PDGF-R) sú príklady enzýmov tyrozínkinázy, ktoré sa podieľajú na bunkovej signalizácii. Autofosforylácia enzýmu je žiaduca na účinnú, enzýmom sprostredkovávanú fosforyláciu substrátu proteínov obsahujúcich tyrozínové zvyšky. Je známe, že tieto substráty zodpovedajú za rad bunkových dejov, vrátane napríklad bunkovej proliferácie, produkcie bunkovej matrice, migrácie buniek a apoptózy.
Je zrejmé, že veľké množstvo chorobných stavov je spôsobované buď neriadenou reprodukciou buniek alebo nadprodukciou matrice alebo zle riadeným programovaným zánikom buniek (apoptóza). Medzi tieto chorobné stavy patrí rad bunkový typov a zahŕňajú poruchy, ako je leukémia, rakovina, glioblastóm, psoriáza, zápalové ochorenia, kostné choroby, fibrotické choroby, ateroskleróza a restenóza, vyskytujúce sa po angioplastike koronárnych, stehenných alebo obličkových artérií, alebo ako sú fibroproliferatívne choroby ako je artritída, pľúcna, obličková a pečeňová fibróza. Okrem toho ide o neriadené bunkové proliferatívne stavy po bypassovom koronárnom chirurgickom zákroku. Predpokladá sa, že inhibícia aktivity tyrozínkinázy je využiteľná pri riadení nekontrolovanej reprodukcie buniek alebo nadprodukcie matrice alebo zle riadeného programovaného zániku buniek (apoptóza).
Ďalej je známe, že niektoré inhibítory tyrozínkinázy môžu byť v interakcii s viacej ako jedným typom enzýmu tyrozínkinázy. Mnohé enzýmy tyrozínkinázy sú rozhodujúce k normálnej funkcii tela. Bolo by nežiaduce brániť pôsobeniu inzulínu pri väčšine normálnych okolností. Preto by mohli zlúčeniny, ktoré inhibujú aktivitu tyrozínovej kinázy PDGF-R pri koncentráciách menších ako sú účinné na inhibíciu kinázy inzulínového receptora, poskytovať užitočné činidlá na selektívne liečenie chorôb vyznačujúcich sa proliferáciou buniek a/alebo produkciou bunkovej matrice a/alebo pohybom buniek (chemotaxia), ako je restenóza.
V literatúre sú opisované inhibítory tyrozínkinázy, ktoré sú selektívne pre receptorové enzýmy tyrozínkináz, ako sú EGF-R alebo PDGF-R alebo enzýmy nereceptorových cytosolických tyrozínkináz, ako sú v-abl, p561ck alebo c-src. Najnovšie prehľady, autormi ktorých sú Spada a Myer (Exp. Opin. Ther. Patents 5 (8), str. 805, 1995) a Bridges (Exp. Opin. Ther. Patents 5 (12), str. 1245, 1995) zahŕňajú literatúru o inhibítoroch tyrozínkinázy a o selektívnych inhibítoroch EGFR. Okrem toho Law a Lydon podali súhrn protirakovinového potenciálu inhibítorov tyrozínkináz (Emerging Drugs: The prospect For Improved Medicines, str. 241 až 260,1996).
Známe inhibítory aktivity tyrozínkinázy PDGF-R zahŕňajúce inhibítory na báze chinolínu, uvádza Maguire a kol. (J. Med. Chem. 37, str. 2129, (1994)) a Dolle a kol. (J. Med. Chem. 37, str. 2627, 1994). Správu o triede inhibítorov na báze fenylaminopyrimidínu podal nedávno Traxler a kol. v európskom patentovom spise číslo EP 564409 a Zimmermann J., Traxler P. a kol. (Biorg & Med. Chem. Lett. 6 (11), str. 1221 až 1226) a Buchdunger E. a kol. (Proc. Nat. Acad. Sci. 92, str. 2558, 1995). Napriek pokroku v tejto oblasti nejestvujú činidlá z tejto triedy zlúčenín, ktoré boli schválené na použitie u ľudí na liečenie proliferatívneho ochorenia.
Vzťah medzi multifaktoriáinym ochorením restenózou a PDGF a PDGF-R je vo vedeckej literatúre dobre dokumentovaný. Ale posledné výskumy poznatkov fibrotických pľúcnych chorôb (Antoniades H. N. a kol. (J. Clin. Invest. 86, str. 1055, 1990), ľadvín a pečene (Peterson T. C. Hepatology 17, str. 486, 1993) tiež uvádzajú, že PDGF a PDGF-R sú významné. Napríklad glomerulonefritída je hlavnou príčinou zlyhania obličiek a PDGF bol identifikovaný ako potenciálny mitogén na mezangiálne bunky in vitro, ako to dokázal Shulz a kol. (Am. J. Physiol. 255, F674, 1988) a Floege a kol. (Clin. Exp. Immun. 86, str. 334, 1991). Thomton S. C. a kol. (Clin. Exp. Immun. 86, str. 79,1991) uvádzajú, že TNF-alfa a PDGF (získané od pacientov postihnutých reumatoidnou artritídou) sú hlavnými cytokínmi podieľajúcimi sa na proliferácii synoviálnych buniek. Okrem toho sú identifikované špecifické typy nádorových buniek (Silver B. J., BioFactors 3, str. 217, (1992)), ako glioblastóm a Kaposiho sarkóm, ktorý preexpresuje buď protein PDGF alebo receptor, čo vedie k nekontrolovanému rastu rakovinových buniek autokrinovým alebo parakrinovým mechanizmom. Predpokladá sa, že inhibítor PDGF tyrozínkinázy by bol na úžitok pri liečbe radu zdanlivo nesúvisiacich ľudských chorobných stavov, ktoré môžu byť charakterizované zasahovaním PDGF a PDGF-R do ich etiológíe.
Úlohou rôznych nereceptorových tyrozínkináz, ako je P56lck (ďalej iba „Lck“) v zápalových stavoch zahŕňajúcich aktiváciu a proliferáciu T-buniek opísali Hanke a kol. (Inflamm. Res. 44, str. 357, (1995)) a Bolen a Brugge (Ann. Rev. Immunol. 15, str. 371,1997). Tieto zápalové stavy zahŕňajú alergie, autoimunitné ochorenia, reumatoidnú artritídu a odhojovanie transplantátov. Iný prehľad sumarizuje rôzne triedy inhibítorov tyrozínkinázy vrátane zlúčenín majúcich inhibičný účinok na Lck (Groundwater a kol. Progerss in Medicinal Chemistry 33, str. 233,1996). Inhibítory tyrozínkinázy Lck zahŕňajú niekoľko prírodných produktov, ktoré sú zvyčajne neselektívnymi inhibítormi tyrozínkinázy, ako sú staurosporín, genistein, niektoré flavóny a erpstatín. Podľa novšej správy je demnacantol nízky nM inhibítor Lck (Faltynek a kol. Biochemistry 34, str. 12404, 1995). Medzi príklady syntetických inhibítorov Lck patrí: rad dihydroxyizochinolínových inhibítorov, o ktorých sa uvádza, že majú nízku mikromolárnu a submikromolárnu aktivitu (Búrke a kol., J. Med. Chem. 36, str. 425, 1993) a o chinolínových derivátoch sa uvádza, že sú menej aktívne majúce Lck ICso 610 mikromolárne. Výskumom bol tiež objavený rad 4-substituovaných chinozolínov, ktoré inhibujú Lck v mikromolárnom a submikromolárnom odbore (Myers a kol., svetový patentový spis číslo WO 95/15758 a Myers a kol., Bioorg. Med. Chem. Lett. 7, 417, 1997). Výskum spoločnosti Pfizer (Hanke a kol. J. Biol. Chem. 271, str. 695, 1996) objavil dva špecifické pyrazolopyrimidínové inhibítory známe ako PP1 a PP2, ktoré majú nízky nanomolárny potenciál oproti Lck a Fyn (iná rodina Src-kináz). Neuvádza sa žiadna Lck inhibícia z hľadiska zlúčenín na báze chinolínu a chinoxalínu. Predpokladá sa, že inhibítor na báze chinolínu a chinoxalínu aktivity Lck tyrozínovej kinázy by mohol byť užitočný pri liečbe rôznych zdanlivo nesúvisiacich ľudských chorobných stavov, ktoré môžu byť charakterizované pôsobením Lck tyrozínovej kinázy signalizujúce ich etiológiu.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je derivát chinolínu a chinoxalínu všeobecného vzorca I
kde znamená
X skupinu L,OH alebo L2Z2,
Li skupinu (CR3aR3b)r alebo (CR3aR3b)rT,-Z3-(CR3,aR3,b)n,
L2 skupinu (CR3aR3b)p-Z4-(CR3’aR3b)q alebo etenylovú skupinu,
Ζί skupinu CH alebo atóm dusíka,
Z2 prípadne substituovanú skupinu hydroxycykloalkylovú, prípadne substituovanú skupinu hydroxycykloalkenylovú, prípadne substituovanú hydroxyheterocyklylovú alebo prípadne substituovanú hydroxyheterocyklenylovú skupinu,
Z3 atóm kyslíka, skupinu NR4, atóm síry, skupinu SO alebo SO2
Z4 atóm kyslíka, skupinu NR4, atóm síry, skupinu SO, S02 alebo väzbu, m O alebo 1, n 2 alebo 3, pričom m + n je 2 alebo 3, p a q na sebe nezávisle 0,1, 2, 3 alebo 4, pričom p + q je 0,1, 2, 3 alebo 4, keď Z4 znamená väzbu, a p + q je 0,1, 2 alebo 3, keď Z4 neznamená väzbu, r 2, 3 alebo 4,
R1a a Ríb na sebe nezávisle prípadne substituovanú alkylovú skupinu, prípadne substituovanú arylovú skupinu, prípadne substituovanú skupinu heteroarylovú, hydroxylovú skupinu, acyloxyskupinu, prípadne substituovanú alkoxyskupinu, prípadne substituovanú cykloalkyioxyskupinu, prípadne substituovanú heterocyklyloxyskupinu, prípadne substituovanú heterocyklylkarbonyloxyskupinu, prípadne substituovanú aryloxyskupinu, prípadne substituovanú heteroaryloxyskupinu, kyanoskupinu, skupinu všeobecného vzorca R5ReN- alebo acyl R5N-, alebo jeden zo symbolov R1a a Rw atóm vodíka alebo atóm halogénu a druhý prípadne substituovanú alkylovú skupinu, prípadne substituovanú arylovú skupinu, prípadne substituovanú skupinu heteroarylovú, hydroxylovú skupinu, acyloxyskupinu, prípadne substituovanú alkoxyskupinu, prípadne substituovanú cykloalkyioxyskupinu, prípadne substituovanú heterocyklyloxyskupinu, prípadne substituovanú heterocyklylkarbonyloxyskupinu, prípadne substituovanú aryloxyskupinu, prípadne substituovanú heteroaryloxyskupinu, kyanoskupinu, skupinu všeobecného vzorca R5R6N- alebo acylR5N,
R1c atóm vodíka, prípadne substituovanú alkylovú skupinu, prípadne substituovanú skupinu arylovú, prípadne substituovanú skupinu heteroarylovú, hydroxylovú skupinu, acyloxyskupinu, prípadne substituovanú alkoxyskupinu, prípadne substituovanú cykloalkyioxyskupinu, prípadne substituovanú heterocyklyloxyskupinu, prípadne substituovanú heterocyklylkarbonyloxyskupinu, prípadne substituovanú aryloxyskupinu, prípadne substituovanú heteroaryloxyskupinu, atóm halogénu, kyanoskupinu, skupinu všeobecného vzorca R5ReN- alebo acylRsN-,
R3a, R3b, R3a a R3 b na sebe nezávisle atóm vodíka alebo alkylovú skupinu,
R4 atóm vodíka alebo alkylovú alebo acylovú skupinu a
Rs a R6 na sebe nezávisle atóm vodíka alebo alkylovú skupinu, alebo R5 a R6 spolu s atómom dusíka, na ktorý sú viazané, vytvárajú azaheterocyklylovú skupinu, jeho N-oxid, hydrát, solvát, prodroga alebo farmaceutický prijateľná soľ.
Vynález sa tiež dotýka farmaceutických prostriedkov, ktoré obsahujú farmaceutický účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I a farmaceutický prijateľný nosič. Vynález sa dotýka aj medziproduktov na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca I, spôsobu prípravy medziproduktov a zlúčenín všeobecného vzorca I a použitia zlúčenín všeobecného vzorca I na ošetrovanie jedincov s poruchami a stavmi zahŕňajúcimi bunkovú diferenciáciu, proliferáciu, produkciu extracelulárnej matrice alebo uvoľňovanie mediátorov.
Jednotlivé používané výrazy majú nasledujúci význam, ak nie je uvedené inak.
Výrazom „pacient“ sa vždy myslí cicavec vrátane ľudí.
Výrazom „účinné množstvo“ sa vždy myslí množstvo zlúčeniny podľa vynálezu účinné pri inhibícii aktivity PDGF-R tyrozínkinázy a/alebo Lck tyrozínkinázy pri dosahovaní žiaduceho terapeutického účinku.
Výrazom „alkyl“ sa vždy myslí alifatická uhľovodíková skupina s priamym alebo rozvetveným reťazcom majúcim 1 až 10 atómov uhlíka. Výhodnými alkylovými skupinami sú „nižšie alkylové skupiny“, čo sú alkylové skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, pričom výhodnejšia je skupina metylová. Rozvetvením sa myslí, že je nižšia alkylová skupina, napríklad skupina metylová, etylová alebo propylová, viazaná na lineárny alkylový reťazec. Alkylová skupina je tiež prípadne substituovaná skupinou zo súboru zahŕňajúceho alkoxyskupinu, atóm halogénu, karboxyskupinu, hydroxylovú skupinu alebo skupinu všeobecného vzorca RsReN-. Alkylovou skupinou sa napríklad myslí skupina metylová, fluórmetylová, difluórmetylová, trifluórmetylová, etylová, n-propylová, izopropylová, butylová, sek-butylová, ŕerc-butylová, amylová a hexylová skupina.
Výrazom „alkenyľ sa vždy myslí alifatická uhľovodíková skupina s priamym alebo rozvetveným reťazcom majúca 2 až 10 atómov uhlíka, ktorá má dvojitú väzbu medzi vedľajšími atómy uhlíka. Výhodné alkenylové skupiny majú 2 až približne 6 atómov uhlíka, pričom výhodnejšie 2 až približne 4 atómy uhlíka. Rozvetvením sa myslí, že je jedna alebo niekoľko nižších alkylových skupín, napríklad skupina metylová, etylová alebo propylová, viazaných na lineárny alkenylový reťazec. Výrazom „nižší alkenyľ sa vždy myslí alifatická uhľovodíková skupina s priamym alebo s rozvetveným reťazcom majúca 2 až približne 4 atómy uhlíka. Alkenylová skupina môže byť substituovaná karbaloxyskupinou. Alkenylovou skupinou sa napríklad myslí skupina etenylová, propenylová, n7 butenylová, i-butenylová, 3-metylbut-2-enylová, n-pentenylová, heptenylová, oktenylová, cyklohexylbutenylová a decenylová skupina.
Výrazom „etylenyľ sa vždy myslí skupina -CH=CH-.
Výrazom „cykloalkyl“ sa vždy myslí nearomatická monocyklická alebo multicyklická skupina majúca približne 3 až približne 10 atómov uhlíka v kruhu. Cykloalkylová skupina je prípadne substituovaná jedným alebo niekoľkými substituentami, výhodne jedným až troma a ešte výhodnejšie jedným alebo dvoma substituentami pre cykloalkylové skupiny, pričom sa „substituentom cykloalkylových skupín“ myslí napríklad skupina alkylová, skupina hydroxylová, acyloxyskupina, alkoxyskupina, atóm halogénu, skupina všeobecného vzorca R5R6N-, acylR5R6N-, karboxyskupina alebo skupina RsReNCO-, pričom výhodnejšie skupina alkylová, skupina hydroxylová, acyloxyskupina, alkoxyskupina a skupina RsReNCO- Okrem toho ak je cykloalkylová skupina substituovaná aspoň dvoma hydroxylovými skupinami, môže byť ketalovaná alebo acetylovaná aldehydom alebo ketalom s jedným až šiestimi atómy uhlíka pri vytvorení zodpovedajúceho ketalu alebo acetalu. Výrazom „hydroxycykloalkyľ sa vždy myslí HO-cykloalkylová skupina, pričom cykloalkylový podiel môže byť substituovaný, ako je uvedené vyššie. Ak je hydroxycykloaikylová skupina odvodená od cykloalkylovej skupiny, ktorá je už substituovaná hydroxyiovou skupinou, môžu byť dve hydroxylové skupiny ketalované alebo acetylované aldehydom alebo ketalom s jedným až šiestimi atómami uhlíka pri vytvorení zodpovedajúceho ketalu alebo acetalu. Ketalizácia gem-diolu vedie k vytvoreniu spiro konjugovaného kruhového systému. Výhodným spirocykloalkylovým kruhom je 1,4-dioxaspiro[4.5]dec-8-yl. Ako výhodné nesubstituované alebo substituované monocyklické cykloalkylové skupiny sa uvádzajú skupina cyklopentylová, hydroxycyklopentylová, fluórcyklopentylová, cyklohexylová, hydroxycyklohexylová, hydroxymetylcyklohexylová a cykloheptyiová skupina, pričom ako výhodnejšia sa uvádza skupina hydroxycyklohexylová a hydroxycyklopentylová. Ako príkladné multicyklické cykloalkylové skupiny sa uvádzajú skupina 1-dekalinová, adamant-(1- alebo 2-)ylová, [2.2.1]bicykloheptanylová (norbornylová), hydroxy[2.2.1 jbicykloheptanylová (hydroxynorbornylová), [2.2.2.]bicyklooktanylová a hydroxy[2.2.2]bicyklooktanylová skupina.
Výrazom „cykloalkenyl“ sa vždy myslí nearomatická monocyklická alebo multicyklická skupina majúca približne 3 až približne 10 atómov uhlíka v kruhu a dvojitú väzbu medzi vedľajšími atómy uhlíka. Cykloalkenylová skupina je prípadne substituovaná jedným alebo niekoľkými substituentami, výhodne jedným až tromi a ešte výhodnejšie jedným alebo dvoma substituentami vyššie definovanými pre cykloalkylové skupiny. Výrazom „hydroxycykloalkenyľ sa vždy myslí HOcykloalkenylová skupina, pričom cykloalkenylový podiel môže byť substituovaný, ako je uvedené vyššie. Ako výhodné nesubstituované alebo substituované monocyklické cykloalkenylové skupiny sa uvádzajú skupina cyklopentenylová, cyklohexenylová, hydroxycyklopentenylová, hydroxycyklohexenylová a cykloheptenylová skupina, pričom ako výhodnejšia sa uvádza skupina hydroxycyklohexenylová a hydroxycyklopentenylová. Ako výhodné multicyklické cykloalkenylové skupiny sa uvádza skupina [2.2.1]bicykloheptenylová (norbornenylová) a [2.2.2]bicyklooktenylová skupina.
Výrazom „aryl“ sa vždy myslí karbocyklická skupina majúca približne 6 až približne 10 atómov uhlíka. Ako príkladné arylové skupiny sa uvádzajú skupina fenylová alebo naftylová alebo fenylová alebo naftylová skupina substituovaná jedným alebo niekoľkými substituentami arylových skupín, ktoré sú rovnaké alebo rôzne, pričom sa „substituentom arylových skupín“ myslí napríklad atóm vodíka, skupina hydroxylová, atóm halogénu, skupina alkylová, alkoxyskupina, karboxyskupina, alkoxykarbonylová skupina alebo skupina všeobecného vzorca Y1Y2NC0-, kde znamená Y1 a Y2 na sebe nezávisle atóm vodíka alebo skupinu alkylovú. Ako výhodné substituenty arylovej skupiny sa uvádzajú atóm vodíka, atóm halogénu a alkoxyskupina.
Výrazom „heteroaryl“ sa vždy myslí približne 5 až približne 10 členný aromatický monocyklický alebo polycyklický uhľovodíkový cyklický systém, v ktorom je jeden alebo niekoľko atómov uhlíka v kruhu nahradených iným atómom ako je atóm uhlíka, napríklad atómom dusíka, kyslíka alebo síry. „Heteroaryl“ môže byť aj substituovaný jedným alebo niekoľkými substituentami, uvedenými pre arylovú skupinu. Ako príkladné heteroarylové skupiny sa uvádzajú substituovaná skupina pyrazinylová, furanylová, tienylová, pyridylová, pyrimidinylová, izoxazolylová, izotiazolylová, oxazolylová, tiazolylová, pyrazolylová, furazanylová, pyrolylová, imidazo[2,1-bjtiazolylová, benzfurazanylová, indolylová, azaindolylová, benzimidazolylová, benzotienylová, chinolinylová, imidazolylová a izochinolinylová.
Výrazom „heterocyklyľ sa vždy myslí približne 4- až 10-členný monocyklický kruhový systém, pričom jeden alebo niekoľko atómov kruhu je iných ako atóm uhlíka, pričom je to napríklad atóm dusíka, kyslíka alebo síry. Heterocyklylová skupina je prípadne substituovaná jedným alebo niekoľkými substituentami, výhodne jedným až tromi a ešte výhodnejšie jedným alebo dvoma substituentami pre cykloalkylové skupiny definované vyššie. Výrazom „hydroxyheterocyklyľ sa vždy myslí HO-heterocyklylová skupina, pričom heterocyklylový podiel môže byť substituovaný, ako je uvedené vyššie. Výrazom „azaheterocyklyľ sa vždy myslí heterocyklylová skupina definovaná vyššie, pričom ako atóm kruhu je obsiahnutý aspoň jeden atóm dusíka. Ako príkladné heterocyklylové skupiny sa uvádzajú skupina chinuklidylová, pentametylénsulfidová, tetrahydropyranylová, tetrahydrotiofenylová, pyrolidinylová, tetrahydrofuranylová alebo 7oxabicyklo[2.2.1 jheptanylová skupina.
Výrazom „heterocyklylkarbonyloxy“ sa vždy myslí heterocyklylová skupina definovaná vyššie, ktorá je viazaná na materský molekulárny podiel karbonyloxyskupinou (-C(O)O-). Heterocyklylový podiel je prípadne substituovaný jedným alebo niekoľkými substituentami, výhodne jedným až tromi a ešte výhodnejšie jedným substituentom pre cykloalkylové skupiny definované vyššie. Ako príkladná heterocyklylkarbonyioxyskupina sa uvádza [1,4']bipiperidín-ľylkarbonyloxyskupina.
Výrazom „heterocyklenyľ sa vždy myslí heterocyklylová skupina definovaná vyššie, majúca aspoň jednu dvojitú väzbu medzi vedľajšími atómami uhlíka alebo medzi atómom uhlíka a dusíka. Heterocyklenylová skupina je prípadne substituovaná jedným alebo niekoľkými substituentami, výhodne jedným až tromi a ešte výhodnejšie jedným alebo dvoma substituentami pre cykloalkylové skupiny definované vyššie. Výrazom „hydroxyheterocyklenyľ sa vždy myslí HOheterocyklenylová skupina, pričom heterocyklenylový podiel môže byť substituovaný, ako je uvedené vyššie. Výrazom „azaheterocyklenyľ sa vždy myslí heterocyklenylová skupina definovaná vyššie, pričom ako atóm kruhu je obsiahnutý aspoň jeden atóm dusíka. Ako príkladné heterocyklenylová skupiny sa uvádzajú skupina 1,2,3,4-tetrahydropyridínová, 1,2-dihydropyridylová, 1,4dihydropyridylová, 1,2,3,6-tetrahydropyridínová, 1,4,5,6-tetrahydropyrimidínová,
3,4-dihydro-2H-pyranová, 2-pyrolinylová, 3-pyrolinylová, 2-imidazolinylová, 2pyrazolinylová, tetrahydrotiofenylová a tetrahydrotiopyranylová skupina.
Výrazom „acyľ sa vždy myslí H-CO- alebo alkylCO- skupina, kde alkyl má vyššie uvedený význam. Príkladne sa ako acylová skupina uvádza skupina formylová, acetylová, propanoylová, 2-metylpropanoylová, butanoylová a palmitoylová skupina.
Výrazom „aroyľ sa vždy myslí aryl-CO- skupina, kde aryl má vyššie uvedený význam. Príkladne sa ako aroylová skupina uvádza skupina benzoylová a 1- alebo 2-naftoylová skupina.
Výrazom „alkoxy“ sa vždy myslí alkyl-O-skupina, kde alkyl má vyššie uvedený význam. Výhodnou alkoxyskupinou je „nižšia alkoxy“ s približne 1 až približne 6 atómami uhlíka. Alkoxyskupina môže byť prípadne substituovaná jednou alebo niekoľkými aminoskupinami, alkoxyskupinami, skupinami karboxylovými, alkoxykarbonylovými, karboxyarylovými, karbamoylovými alebo heterocyklylovými skupinami. Príkladne sa ako alkoxyskupina uvádza metoxyskupina, etoxyskupina, n-propoxyskupina, i-propoxyskupina, n-butoxyskupina, heptoxyskupina, 2(morfolín-4-yl)etoxyskupina a 2-(etoxy)etoxyskupina, 2-(4-metylpiperazín-1 yl)etoxyskupina, skupina karbamoylová, N-metylkarbamoylová, N-Ndimetylkarbamoylová, karboxymetoxyskupina a metoxykarbonylmetoxyskupina.
Výrazom „cykloalkyloxy“ sa vždy myslí cykloalkyl-O-skupina, kde cykloalkyl má vyššie uvedený význam. Príkladne sa ako cykloalkyloxyskupina uvádza cyklopentyloxyskupina alebo cyklohexyloxyskupina a hydroxycyklohexyloxyskupina.
Výrazom „heterocyklyloxy sa vždy myslí heterocyklyl-O-skupina, kde heterocyklyl má vyššie uvedený význam. Príkladne sa ako heterocyklyloxyskupina uvádza chinuklidyloxyskupina, pentametylénsulfidoxyskupina, tetrahydropyranyloxyskupina, tetrahydrotiofenyloxyskupina, pyrolidinyloxyskupina, tetrahydrofuranyloxyskupina alebo 7-oxabicyklo[2.2.1]heptanyloxyskupina, hydroxytetrahydropyranyloxyskupina a hydroxy-7oxabicyklo[2.2.1]heptanyloxyskupina.
Výrazom „aryloxy“ sa vždy myslí aryl-O-skupina, kde aryl má vyššie uvedený význam.
Výrazom „heteroaryloxy“ sa vždy myslí heteroaryl-O-skupina, kde heteroaryl má vyššie uvedený význam.
Výrazom „acyloxy“ sa vždy myslí acyl-O- skupina, kde acyl má vyššie uvedený význam.
Výrazom „karboxy“ sa vždy myslí (HO(O)C- skupina, (skupina karboxylovej kyseliny).
Výrazom „RsReN-“ sa vždy myslí substituovaná alebo nesubstituované aminoskupina, kde R5 a R6 majú vyššie uvedený význam. Ako príkladné tieto skupiny sa uvádzajú aminoskupina (H2N-), metylaminoskupina, etylmetylaminoskupina, dimetylaminoskupina a dietylaminoskupina.
Výrazom „R5RSNCO-“ sa vždy myslí substituovaná alebo nesubstituovaná karbamoylová skupina, kde Rs a R6 majú vyššie uvedený význam. Ako príkladné skupiny sa uvádzajú skupina karbamoylová (H2NCO-), Nmetylaminokarbamoylová skupina (MeNHCO-) a N.N-dimetylaminokarbamoylová skupina (ME2NCO-).
Výrazom „acylR5N- sa vždy myslí acylaminoskupina, kde R5 má vyššie uvedený význam.
Výrazom „halo“ alebo „halogén“ sa vždy myslí atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu a výhodnejšie atóm fluóru, chlóru alebo brómu a najvýhodnejšie atóm fluóru alebo chlóru.
Výrazom „prodroga“ sa vždy myslí forma zlúčenín všeobecného vzorca I, vhodná na podávanie ošetrovanému jedincovi bez napríklad neprípustnej toxicity, dráždivosti alebo alergickej odozvy a účinná pre zámer použitia, vrátane ketalovej, esterovej a obojakej iónovej formy. Prodroga sa in v/vo transformuje pri získaní materskej zlúčeniny vyššie uvedeného všeobecného vzorca I, napríklad hydrolýzou v krvi. Podrobne takéto prodrogy opísal T. Higuchi a V. Stella, („Prodrugs as Novel Delivery Systems“, zväzok 14 publikácie A. C. S. Symposium Šerieš, a Edward B. Roche, vyd., „Bioreversible Carriers in Drug Design“, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987).
Výrazom „solvát“ sa vždy myslí fyzikálne spojenie zlúčeniny podľa vynálezu s aspoň jednou molekulou rozpúšťadla. Fyzikálne spojenie zahŕňa rôzne stupne iónovej a kovalentnej väzby vrátane vodíkovej väzby. V niektorých prípadoch je solvát izolovateľný, napríklad v prípadoch, keď aspoň jedna molekula rozpúšťadla je začlenená do kryštálovej mriežky pevnej kryštalickej látky. Ako príkladné solváty sa uvádzajú etanoláty a metanoláty. Výrazom „hydrát“ sa vždy myslí solvát, v ktorom je rozpúšťadlom aspoň jedna molekula vody.
Výhodou je podľa vynálezu zlúčenina všeobecného vzorca I, kde znamená l_i skupinu (CR3aR3b)-Z3-(CR3'aR3'b)n,
L2 skupinu (CR3aR3b)P-Z4-(CR3 aR3 b)q
Z2 prípadne substituovanú hydroxycykloalkylovú alebo prípadne substituovanú hydroxyheterocyklylovú skupinu
Z4 atóm kyslíka alebo skupinu NR4| m 0, n 2 alebo 3, p + q 0 alebo 1,
R1a a Ríb na sebe nezávisle prípadne substituovanú alkylovú skupinu, prípadne substituovanú alkoxyskupinu, prípadne substituovanú cykloalkyloxyskupinu, prípadne substituovanú heterocyklyloxyskupinu, skupinu všeobecného vzorca RsReN- alebo acylR5N-, alebo jeden zo symbolov R1a a Rn, atóm vodíka alebo atóm halogénu,
R1c atóm vodíka, prípadne substituovanú alkylovú skupinu, alebo prípadne substituovanú alkoxyskupinu,
R3a, R3b. Rťe. Rťb na sebe nezávisle atóm vodíka alebo alkylovú skupinu,
R4 atóm vodíka,
R5 a Re spolu s atómom dusíka, na ktorý sú viazané, vytvárajú azaheterocyklylovú skupinu, jeho N-oxid, hydrát, solvát, prodroga alebo farmaceutický prijateľná soľ.
Ďalšou výhodnou je podľa vynálezu zlúčenina všeobecného vzorca I, kde znamená:
X skupinu L2Z2, ľ2 skupinu (CR3aR3b)p-Z4-(CR3'aR3 b)q,
Z2 prípadne substituovanú hydroxycykloalkylovú skupinu,
Z4 atóm kyslíka alebo skupinu NR4,
P 0 q 0 alebo 1,
R1a a R^ na sebe nezávisle prípadne substituovanú alkylovú skupinu, prípadne substituovanú alkoxyskupinu, prípadne substituovanú cykloalkyloxyskupinu, prípadne substituovanú heterocyklyloxyskupinu alebo jeden zo symbolov Ria a R1b atóm vodíka alebo atóm halogénu a druhý zo symbolov R1a a Rn, pripadne substituovanú alkylovú skupinu, prípadne substituovanú alkoxyskupinu, pripadne substituovanú cykloalkyloxyskupinu alebo prípadne substituovanú heterocyklyloxyskupinu,
Ric atóm vodíka,
Ria. Rib vždy atóm vodíka,
R4 atóm vodíka alebo jeho N-oxid, hydrát, solvát, prodroga alebo farmaceutický prijateľná soľ.
Inou výhodnou je podľa vynálezu zlúčenina všeobecného vzorca I, kde znamená Ria a Rib na sebe nezávisle prípadne hydroxylovou skupinou substituovanú nižšiu alkylovú skupinu, hydroxylovú skupinu, nižšiu alkoxyskupinu, cykloalkyloxyskupinu, heterocyklyloxyskupinu alebo jeden zo symbolov R1a a Rn, atóm vodíka alebo atóm halogénu a druhý zo symbolov Ria a R1b prípadne hydroxylovou skupinou substituovanú nižšiu alkylovú skupinu, hydroxylovú skupinu, nižšiu alkoxyskupinu, cykloalkyloxyskupinu alebo heterocyklyloxyskupinu.
Inou výhodnou je podľa vynálezu zlúčenina všeobecného vzorca I, kde znamená Ru a Rib na sebe nezávisle heterocyklylkarbonyloxyskupinu alebo prípadne substituovanú nižšiu alkoxyskupinu, výhodnejšie ako nižšiu alkoxyskupinu metoxyskupinu alebo etoxyskupinu.
Inou výhodnou je podľa vynálezu zlúčenina všeobecného vzorca I, kde znamená Ria a R1b nižšiu alkylovú skupinu, výhodnejšie ako nižšiu alkylovú skupinu metylovú alebo etylovú skupinu.
Inou výhodnou je podľa vynálezu zlúčenina všeobecného vzorca I, kde znamená jeden zo symbolov Ria a R1b nižšiu alkoxyskupinu a druhý zo symbolov R1a a R1b atóm halogénu, výhodnejšie ako nižšiu alkoxyskupinu metoxyskupinu alebo etoxyskupinu a ako atóm halogénu, atóm chlóru alebo brómu.
Inou výhodnou je podľa vynálezu zlúčenina všeobecného vzorca I, kde jeden zo symbolov R1= a R1b znamená nižšiu alkylovú skupinu a druhý zo symbolov R1a a R1b nižšiu alkoxyskupinu výhodnejšie ako nižšiu alkoxyskupinu, metoxyskupinu alebo etoxyskupinu a ako alkylovú skupinu metylovú alebo etylovú skupinu.
Inou výhodou je podľa vynálezu zlúčenina všeobecného vzorca I, kde znamená jeden zo symbolov R1a a R1b nižšiu alkoxyskupinu a druhý zo symbolov Ria a R1b cykloalkyloxyskupinu, výhodnejšie ako nižšiu alkoxyskupinu metoxyskupinu alebo etoxyskupinu a ako cykloalkyloxyskupinu cyklopentyloxyskupinu alebo cyklohexyloxyskupinu.
Inou výhodnou je podľa vynálezu zlúčenina všeobecného vzorca I, kde jeden zo symbolov Ria a R1b znamená atóm vodíka a druhý zo symbolov R1a a R1b nižšiu alkoxyskupinu, cykloalkyloxyskupinu alebo heterocyklyloxyskupinu, výhodnejšie ako nižšiu alkoxyskupinu metoxyskupinu alebo etoxyskupinu a ako cykloalkyloxyskupinu cyklopentyloxyskupinu alebo cyklohexyloxyskupinu a ako heterocyklyloxyskupinu furanyloxyskupinu.
Inou výhodnou je podľa vynálezu zlúčenina všeobecného vzorca i, kde znamená R1a a R1b nižšiu alkoxyskupinu, pričom je nižšia alkoxyskupina prípadne substituovaná alkoxyskupinou, heterocyklylovou skupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou alebo karbamoylovou skupinou.
Inou výhodnou je podľa vynálezu zlúčenina všeobecného vzorca I, kde znamená R1a a R1b nesubstituovaná nižšiu alkoxyskupinu a druhý zo symbolov R1a a Ríb prípadne substituovanú heterocyklylkarbonyloxyskupinu alebo nižšiu alkoxyskupinu substituovanú alkoxyskupinou, heterocyklylovou skupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou alebo karbamoylovou skupinou.
Inou výhodnou je podľa vynálezu zlúčenina všeobecného vzorca I, kde znamená jeden zo symbolov R1a a R1b metoxyskupinu a druhý zo symbolov Ria a Rw [1,4*]-bipiperadín-1 '-ylkarbonyloxyskupinu, 2-(etoxy)etoxyskupinu, 2-(4morfolinyl)-etoxyskupinu, 2-(4-metylpiperazín-1 -yl)etoxyskupinu, karboxymetoxyskupinu, metoxykarbonylmetoxyskupinu, aminokarbonylmetoxyskupinu, N-metylamino-karbonylmetoxyskupinu alebo N,Ndimetylaminokarbonylmetoxyskupinu.
Inou výhodnou je podľa vynálezu zlúčenina všeobecného vzorca I, kde znamená R1e atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu alebo nižšiu alkoxyskupinu; výhodnejšie podľa vynálezu sú zlúčeniny, kde nižšou alkoxyskupinou je metoxyskupina alebo etoxyskupina.
Inou výhodnou je podľa vynálezu zlúčenina všeobecného vzorca I, kde znamená skupinu CH.
Inou výhodnou je podľa vynálezu zlúčenina všeobecného vzorca I, kde znamená Z, atóm dusíka.
Inou výhodnou je podľa vynálezu zlúčenina všeobecného vzorca I, kde znamená Z2 prípadne substituovanú hydroxycykloalkylovú skupinu.
Inou výhodnou je podľa vynálezu zlúčenina všeobecného vzorca I, kde znamená p a q nulu.
Inou výhodnou je podľa vynálezu zlúčenina všeobecného vzorca I, kde znamená p + q 1.
Inou výhodnou je podľa vynálezu zlúčenina všeobecného vzorca I, kde znamená Z4 atóm kyslíka.
Inou výhodnou je podľa vynálezu zlúčenina všeobecného vzorca I, kde znamená Z4 atóm kyslíka a p a q nulu.
Inou výhodnou je podľa vynálezu zlúčenina všeobecného vzorca I, kde znamená Z4 atóm kyslíka a p + q 1.
Inou výhodnou je podľa vynálezu zlúčenina všeobecného vzorca I, kde znamená Z4 skupinu NR4.
Inou výhodnou je podľa vynálezu zlúčenina všeobecného vzorca I, kde znamená Z4 skupinu NR4 a p a q nulu.
Inou výhodnou je podľa vynálezu zlúčenina všeobecného vzorca I, kde znamená Z4 skupinu NR4 a m + n 1.
Inou výhodnou je podľa vynálezu zlúčenina všeobecného vzorca I, kde znamená Z4 atóm síry.
Inou výhodnou je podľa vynálezu zlúčenina všeobecného vzorca I, kde znamená Z4 atóm síry a p a q nulu.
Inou výhodnou je podľa vynálezu zlúčenina všeobecného vzorca I, kde znamená Z4 atóm síry a p + q 1.
Inou výhodnou je podľa vynálezu zlúčenina všeobecného vzorca I, kde znamená Z2 hydroxylovou alebo alkylovou skupinou substituovanú hydroxycykloalkylovú skupinu, výhodnejšie nižšou alkylovou skupinou substituovanú hydroxycykloalkylovú skupinu.
Ako výhodné podľa vynálezu sa uvádzajú zlúčeniny všeobecného vzorca I zo súboru zahŕňajúceho
- ŕrans-4-(7-chlór-6-metoxychinoxalín-2-ylamino)cyklohexanol,
- ŕrans-4-(6-chlór-7-metoxychinoxalín-2-ylamino)cyklohexanol,
- ŕrans-4-(6,7-dimetoxychinoxalín-2-ylamino)cyklohexanol,
- c/s-4-(6,7-dimetoxychinoxalín-2-ylamino)cyklohexanol,
- (2encľo,5exo)-5-(6l7-dimetoxychinoxalín-2-ylamino)bicyklo[2.2.1]heptán-2-ol,
- (2exo,5exo)-5-(6,7-dimetoxychinoxalín-2-ylamino)bicyklo[2.2.1.]heptán-2-ol,
- (2e/7cfo,3exo,5exo)-5-(6,7-dimetoxychinoxalín-2-ylamino)bicyklo[2.2.1]heptán2,3-diol,
- c/s-2-(6-metoxychinoxalín-2-ylamino)cyklopentanol,
- frans-2-(6-metoxychinoxalín-2-ylamino)cyklopentanol,
- ŕrans-4-(6-metoxychinoxalín-2-ylamino)cyklohexanol,
- etylamid [3aR,4S,6R,6aS]-6-(6,7-dimetoxychinoxalín-2-ylamino)-2,2-diiTietyltetrahydrocyklopenta[1.3]dioxol-4-karboxylovej kyseliny,
- 2-(1,4-díoxa-spiro[4.5]dec-8-yloxy)-6,7-dimetoxychinoxalín,
- 4-(6,7-dimetoxychinoxalín-2-yloxymetyl)cyklohexanol,
- 3-(6,7-dimetoxychinoxalín-2-yloxy)cyklohexanol,
- 4-(6,7-dimetoxychinoxalín-2-yloxy)cyklohexanol,
- 5-(6,7-dimetoxychinoxalín-2-yloxy)bicyklo[2.2.1]heptán-2,3-diol,
- (2exo,3exo,5exo)-5-(6,7-dimetoxychinoxalín-2-ylamÍno)bicyklo[2.2.1]heptán-2,3diol,
- c/s-4-(6,7-dimetoxychinoxalín-2-yloxy)cyklohexylester octovej kyseliny,
- c/s-4-(6,7-dimetoxychinoxalín-2-yloxy)cyklohexanol,
- 4-(6,7-dimetoxychinoxalín-2-yloxy)cyklohexylester dimetylkarbamovej kyseliny,
- ŕrans-4-(6,7-dimetoxy-4-oxychinoxalín-2-ylamÍno)cyklohexanol,
- frans-4-(6,7-dimetoxychinoxalín-2-ylamino)cyklohexylester kyseliny octovej,
- (2exo,5exo)-5-(6,7-dimetoxychinoxalín-2-ylamino)bicyklo[2.2.1]heptán-2-ol,
- (2endo,5exo)-5-(6,7-dimetoxychinolín-2-ylamino)bicyklo[2.2.1]heptán-2-ol,
- (2exo,6exo)-6-(6,7-dimetoxychinolín-2-ylamino)bicyklo[2.2.1]heptán-2-ol,
- 4-(6,7-dimetoxychinoxalín-2-ylamino)-2-metylcyklohexanol,
- (2ŕrans,4ŕrans)-4-(6,7-dimetoxychinoxalín-2-ylamino)-2-metylcyklohexanol,
- (+)-(2ŕrans,4frans)-4-(6,7-dimetoxychinoxalín-2-ylamino)-2-metylcyklohexanol,
- (-)-(2-ŕrans,4ŕrans)-4-(6,7-dimetoxychinoxalín-2-ylamino)-2-metylcyklohexanol,
- (2ŕrans,4cis)-4-(6,7-dimetoxychinoxalín-2-ylamino)-2-metylcyklohexanoi,
- (2c/s,4c/s)-4-(6,7-dimetoxychinoxalín-2-ylamino)-2-metylcyklohexanol,
- (2c/s,4ŕrans)-4-(6,7-dimetoxychinoxalín-2-ylamino)-2-metylcyklohexanol,
- 4-(6,7-dimetylchinoxalín-2-ylamino)cyklobexanol a
- (1 S,2R,4S,5R)-5-(6,7-dimetoxychinoxalín-2-ylamino)bicyklo[2.2.1 ]heptán-2-ol.
Ako výhodnejšie sa uvádzajú nasledujúce zlúčeniny;
- ŕrans-4-(6,7-dimetoxychinoxalín-2-ylamino)cyklohexanol,
- czs-4-(6,7-dimetoxychinoxalín-2-ylamino)cyklohexanol,
- 4-(6>7-dimetoxychinoxalín-2-ylamino)-2-metylcyklohexanolI
- (-)-(2ŕraz7S,4ŕrans)-4-(6,7-dimetoxychinoxalín-2-ylamino)-2-metylcyklohexanol,
- (2exo,5exo)-5-(6,7-dimetoxychinoxalín-2-ylamino)bicyklo[2.2.1]heptán-2-.ól,
- ŕrans-4-(7-chlór-6-metoxychinoxalín-2-ylamino)cyklohexanol,
- 4-(6,7-dimetoxychinoxalín-3-ylamino)cykIohexanoI a
- (1S,2R,4S,5R)-5-(6,7-dimetoxychinoxalín-2-ylamino)bicyklo[2.2.1]heptán-2-ol.
Výhodnými podľa vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktoré zahŕňajú kombinácie všetkých vyššie uvedených výhodných a výhodnejších významov jednotlivých symbolov.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa pripravujú spôsobmi známymi z literatúry zo známych zlúčenín alebo z ľahko pripraviteľných medziproduktov konečných zlúčenín. Príklady všeobecných spôsobov prípravy sú uvedené ďalej.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa pripravujú spôsobmi objasnenými na schéme I až VI, pričom sú možné zmeny týchto spôsobov, ako je pracovníkom v odbore známe.
Schéma i
1a
Schéma II
Schéma VI
1) NaSEt
2) zásada, R3r alebo ROH, PhjP, DEADii alebo RCOCI
kde znamená aspoň jeden zo symbolov Ria, Rw alebo Rlc nižšiu alkoxyskupinu a X' skupinu L1OP' alebo L2Z2, kde znamená P' chrániacu skupinu kde aspoň jeden zo symbolov Ria, Rw alebo Rr má vyššie uvedený význam a X znamená LiOP' a chrániaca skupina P' sa odstraňuje za získania zodpovedá pre hydroxylovú skupinu v prítomnosti zásady a alkylačného činidla júceho OH podielu
V schéme VI, VII a VIII znamená R prekurzorovú skupinu skupín R1a, Rw alebo Ric vyššie definovaných, preto reakcia RBr, ROH alebo RCOCI s aromatickou hydroxylovou skupinou v podmienkach podľa schémy VI, VII a VIII vedie k vytvoreniu R1a , R1b alebo R1c. Ako reprezentatívne zlúčeniny všeobecného vzorca RBr sa uvádzajú kyselina brómoctová a metylbrómacetát alebo etylbrómacetát.
Ako reprezentatívna zlúčenina všeobecného vzorca ROH sa uvádza 2etoxyetanol, 2-(4-morfolinyl)etanol a 3-(4-metylpiperazinyl)propanol.
Ako reprezentatívne zlúčeniny všeobecného vzorca RCOCI sa uvádzajú [1,4 'jbiperidín-1 '-ylkarbonylchlorid.
Schéma VII
U h2, Pd/C
2) efylglyoxylát
3) POCI3
Z3S2dä,flžr alebo
ROH. Ph3P. DEAD RCOCI alebo
Podl’fc schém* H, Uf a~ ff kde znamená X' skupinu l_iOP alebo L2Z2, kde znamená P chrániacu skupinu pre hydroxylovú skupinu pri reakčných podmienkach opísaných v schéme I, II, III a IX
1) H2. Pd/C
2) etylglyoxylát
3) P0CI3
4) ochrana
podľa schémy Ϊ, II, III a IX
t kde znamená X' skupinu LiOP alebo L2Z2, kde znamená P chrániacu skupinu pre hydroxylovú skupinu pri . reakčných podmienkach po‘ dľa schémy I, II, III a IX zásada, RBr ROH, Ph3P, DEAD RCOCI slebo alebo
XaMgX',r Cl Ni kat.
= Cl.Br, U kde znamená X skupinu LiOP alebo LzZj, kde znamená P chrániacu skupinu v prítomnosti Grignardovho činidla
Rlc
kde pokiaľ znamená X skupinu L,OP, môže sa OPprevádzať na zodpovedajúci OH vhodným činidlom odstraňujúcim chrániacu skupinu
Schéma X
Bie
MeO^ X ..Z, XI
MeO
MeMgBr { ní katalyzátor Bu MeOvVzvCH3
XX/
JlaBHx
MeO' 'N | SeO2 R,!
MeOvA/Z| CHO «XV
Wittig
NaBH.
i,e Mí0Az'
MeO><s^N
OH
1)Z2 ' amín na vytvorenie iminu
21Z’-elektrofil
2) NaBH
MeO
MeO
Všeobecné spôsoby
1. Kopulácia v polohe 2 substituovaného chinolínu a amínov alebo anilínov Zmes 2-chlór-6,7-dimetoxychinoxalínu (1 ekv.) a amínu (približne 1 až približne ekv.) sa zahrievaním udržiava pri teplote približne 160 °C až približne 180 °C počas približne troch hodín až cez noc. Tmavohnedý zvyšok sa rozpustí v systéme metanol/metylénchlorid (0 až 10 %) a chromatografuje sa na silikagéli pri použití ako elučného činidla systému hexán/etylacetát alebo metanol/metylénchlorid (0 až 100 %), čím sa získa žiadaný produkt. Tento produkt sa ďalej čistí rekryštalizáciou z metanolu, z metylénchloridu alebo zo systému metanol/voda.
2. Kopulácia v polohe 2 substituovaného chinoxalínu a alkoholov alebo fenolov Suspenzia alkoholu alebo merkaptánu (1 ekv.) a hydridu sodného (približne 1 až približne 3 ekv.) v bezvodom systéme dimetylformamid/tetrahydrofurán (0 až 50
%) sa varí pod spätným chladičom počas jednej hodiny pred pridaním 2-chlór-6,7dimetoxychinoxalínu (1 ekv.). Reakčná zmes sa varí pod spätným chladičom počas približne jednej až približne štyroch hodín. Suspenzia sa neutralizuje na hodnou pH približne 5 až 8 a rozdelí sa medzi metylénchlorid a soľanku. Zvyšok sa po odstránení metylénehloridu chromatografuje na silikagéli s použitím ako elučného činidla systému hexán/etylacetát alebo metanol/metylénchlorid (0 až 100 %), čím sa získa žiadaný produkt.
3. Redukčné aminačné reakcie s aminochinolínmi a s aldehydmi alebo s ketónmi
Vhodne substituovaný 3-aminochinolín (1 ekv.) sa mieša s vhodným aldehydom alebo ketónom (1 ekv.) v metanole (alebo v inej vhodnej rozpúšťadlovej zmesi) tak dlho, až je podľa chromatografie na tenkej vrstve vytvorenie imínu dokončené. Pridá sa nadbytok nátriumkyanobórhydridu alebo nátriumbórhydridu alebo iného vhodného redukčného činidla a reakčná zmes sa mieša tak dlho, až je podľa chromatografie na tenkej vrstve imín ako medziprodukt spotrebovaný. Zmes sa skoncentruje a zvyšok sa chromatografuje na silikagéli s použitím ako elučného činidla systému hexén/etylacetát (0 až 100 %) alebo chloroform/metanol (0 až 20 %), čím sa získa žiadaný produkt.
4. Kopulačná reakcia v polohe 3 aminoskupinou substituovaných chinolínov a brómfenylových zlúčenín
Vhodne substituovaný 3-aminochinolín (1 ekv.) sa mieša s približne 1,4 ekvivalentmi silnej zásady, ako je napríklad ŕerc-butoxid sodný, s 1 ekvivalentom vhodnej brómfenylovej zlúčeniny a s katalytickým množstvom 2,2'bis(difenylfosfín)-1,1 '-binaftylu (S-BINAP) a s bis(dibenzylidénacetón)paládiom (Pd(dba)2) v inertnom organickom rozpúšťadle, ako je napríklad toluén, v prostredí inertného plynu, napríklad argónu, a zahrievaním sa udržiava pri teplote približne 80 °C cez noc. Reakčná zmes sa ochladí, zriedi sa rozpúšťadlom, napríklad éterom, prefiltruje sa, skoncentruje a zvyšok sa chromatografuje na silikagéli s použitím ako elučného činidla systému 50 % etylacetátu/hexán, čím sa získa žiadaný produkt.
5. Vytváranie éteru z v polohe 3 hydroxyskupinou substituovaných chinolínov v podmienkach reakcie Mitsunobu
Tetrahydrofuránový roztok vhodne substituovaného hydroxychinoxalínu (s teplotou približne 0 až približne 25 °C) sa spracováva 1 ekvivalentom každého žiadaného alkoholu, trifenylfosfínom a nakoniec dietylazodikarboxylátom (DEAD) alebo jeho vhodným ekvivalentom. Postup reakcie sa monitoruje chromatografiou na tenkej vrstve až do skončenia reakcie (približne 1 až približne 24 hodín), reakčná zmes sa skoncentruje a zvyšok sa chromatografuje na silikagéli, čím sa získa žiadaný produkt.
6. Dealkylácia nižšou alkoxyskupinou substituovaného chinolínu alebo chinoxalínu a následná alkylácia
Výhodne sa nižší alkoxyskupinou substituovaný chinolín alebo chinoxalín (1 ekv.) v dimetylformamide spracováva nadbytkom nátriumetántiolátu (spravidla približne 2 alebo niekoľko ekvivalentov) a reakčná zmes sa mieša pri zahrievaní počas približne 1 až približne 24 hodín. Reakčná zmes sa rozdelí medzi vodu a etylacetát. Extrakciou nasledovanou prípadne chromatografiou sa získa zodpovedajúci hydroxylovou skupinou substituovaný derivát chinolínu alebo chinoxalínu.
Hydroxylovou skupinou substituovaný derivát chinolínu alebo chinoxalínu sa môže alkylovať v podmienkach reakcie Mitsunobu, ako je uvedené vyššie. Alebo sa jednoduchou alkyláciou známym spôsobom s reaktívnym alkylhalogenidom alebo benzylhalogenidom s použitím hydridu sodného alebo inej vhodnej zásady vo vhodnom rozpúšťadle získa žiadaný alkylovaný produkt.
7. Oxidácia dusíka v chinolíne alebo v chinoxalíne pri získaní zodpovedajúceho N-oxidu
Imínový podiel (=N-) derivátu chinolínu alebo chinoxalínu všeobecného vzorca I sa môže prevádzať na zodpovedajúcu zlúčeninu, kde je imínový podiel oxidovaný na N-oxid, výhodne reakciou s peroxykyselinou, napríklad s peroxyoctovou kyselinou v kyseline octovej alebo s m-chlóperoxybenzoovou kyselinou v inertnom rozpúšťadle, ako je napríklad dichlórmetán, pri teplote zodpovedajúcej približne laboratórnej teplote až teplote spätného toku, výhodne pri zvýšenej teplote.
Zlúčeniny podľa vynálezu sú užitočné vo forme voľnej zásady alebo kyseliny alebo vo forme farmaceutický prijateľnej soli. Vynález zahŕňa všetky tieto formy.
Ak sú zlúčeniny podľa vynálezu substituované zásaditým podielom, vytvárajú adičné soli s kyselinami a sú jednoduchou a vhodnejšou formou na použitie: v praxi je použitie solí častejšie ako použitie voľných zásad. Kyseliny, ktoré sa používajú na prípravu adičných solí s kyselinou, zahŕňajú výhodne kyseliny, ktoré vytvárajú so zásadou farmaceutický prijateľné soli, to znamená soli, ktorých anióny sú pre pacienta netoxické pri podávaní vo farmaceutický účinných dávkach, preto majú priaznivé inhibičné pôsobenie na PDGF prislúchajúce voľnej zásade a nevykazujú vedľajšie pôsobenie, ktoré by sa pripisovalo aniónu. Akokoľvek sa dáva prednosť farmaceutický prijateľným soliam uvedených zásaditých zlúčenín podľa vynálezu, sú všetky adičné soli s kyselinou užitočné ako zdroj formy voľnej zásady aj keď istá soľ ako taká je žiaduca iba ako medziprodukt, napríklad, keď sa soľ pripravuje iba kvôli čisteniu a identifikácii alebo ak sa používa ako medziprodukt pri príprave farmaceutický prijateľnej soli spôsobom iónovej premeny. Farmaceutický prijateľnými soľami podľa vynálezu sú soli odvodené z kyselín, ktorými sú minerálne kyseliny, ako je napríklad kyselina chlorovodíková, sírová, fosforečná a sulfaminová a organické kyseliny, ako je napríklad kyselina octová, citrónová, mliečna, vínna, malónová, metánsulfónová, etánsulfónová, benzénsulfónová, p-toluénsulfónová, cyklohexylsulfámová a chinová kyselina. Ako zodpovedajúce soli týchto kyselín sa uvádzajú napríklad: hydrohalogenidy, napríklad hydrochlorid a hydrobromid, sulfát, fosfát, nitrát, sulfamát, acetát, citrát, laktát, tartrát, malonát, oxalát, salicylát, propionát, sukcinát, fumarát, maleát, metylén-bis-3-hydroxynaftoáty, gentisáty, mesyláty, isetionáty a di-p-toluoyltartát, metánsulfonát, etánsulfonát, benzénsulfonát, ptoluénsulfonát, cyklohexylsulfamát a chinát.
Vynález sa ďalej týka adičných solí s kyselinami zlúčenín podľa vynálezu, pripravených reakciou voľnej zásady s vhodnou kyselinou známym spôsobom. Napríklad sa adičné soli s kyselinami zlúčenín podľa vynálezu pripravujú buď rozpúšťaním voľnej zásady vo vodnom alebo vo vodno-alkoholickom roztoku alebo v inom vhodnom rozpúšťadle obsahujúcom príslušnú kyselinu a izoláciou soli odparovaním rozpúšťadla alebo reakciou voľnej zásady a kyseliny v organickom rozpúšťadle, pričom sa soľ priamo oddelí alebo sa môže získať skoncentrovaním roztoku.
Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu regenerovať zo svojich adičných solí s kyselinou použitím alebo prispôsobením známych spôsobov. Napríklad sa materská zlúčenina podľa vynálezu môže regenerovať zo svojej adičnej soli s kyselinou spracovaním alkálií, napríklad vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného alebo vodným roztokom amoniaku.
Ak sú zlúčeniny podľa vynálezu substituované kyslým podielom, vytvárajú adičné soli so zásadami a sú jednoduchou a vhodnejšou formou na použitie: v praxi je použitie solí častejšie ako použitie voľnej kyseliny. Zásady, ktoré sa používajú na prípravu adičných solí so zásadou, zahŕňajú výhodne zásady, ktoré vytvárajú s kyselinou farmaceutický prijateľné soli, to znamená soli, ktorých katióny sú pre živočíšny organizmus netoxické pri podávaní vo farmaceutický účinných dávkach solí, preto majú priaznivé inhibičné pôsobenie na PDGF prislúchajúce voľnej kyseline a nevykazujú vedľajšie pôsobenie, ktoré by sa pripisovalo katiónu. Farmaceutický prijateľnými soľami vrátane napríklad soli s alkalickými kovmi alebo s kovmi alkalických zemín, sú podľa vynálezu soli odvodené zo zásad, ktorými sú napríklad hydrid sodný, hydroxid sodný, draselný, vápenatý, hlinitý, lítny, horečnatý a hydroxid zinočnatý, amoniak, trimetylamónium, trietylamónium, etyléndiamín, n-metylglukamín, lyzín, arginín, ornitín, cholín, N,N'dibenzyletyléndiamín, chlórprokaín, dietanolamín, prokaín, n-benzylfenetylamín, dietylamín, piperazín, tris(hydroxymetyl)aminometán a tetrametylamóniumhydroxid.
Kovové soli zlúčenín podľa vynálezu sa môžu získa uvádzaním do styku hydridu, hydroxidu, uhličitanu alebo podobných zlúčenín zvoleného kovu vo vodnom alebo v organickom rozpúšťadle so zlúčeninou podľa vynálezu vo forme voľnej kyseliny. Používaným vodným rozpúšťadlom môže byť voda alebo zmes vody s organickým rozpúšťadlom, výhodne zo súboru zahŕňajúceho alkohol, napríklad metanol alebo etanol, ketón, napríklad acetón, alifatický éter, napríklad tetrahydrofurán a ester, napríklad etylacetát. Takéto reakcie sa spravidla vykonávajú pri teplote okolia, môžu sa však prípadne vykonávať pri zahrievaní.
Amínové soli zlúčenín podľa vynálezu sa môžu pripravovať uvádzaním do styku amínu vo vodnom alebo organickom rozpúšťadle so zlúčeninou podľa vynálezu vo forme voľnej kyseliny. Vhodnými vodnými rozpúšťadlami, ako sú alkoholy, napríklad metanol a etanol, étery, napríklad tetrahydrofurán, nitrily, napríklad acetonitril a ketóny, napríklad acetón. Podobne sa môžu pripravovať soli aminokyselín.
Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu regenerovať zo svojich adičných solí zásadami použitím alebo prispôsobením známych spôsobov. Napríklad sa materská zlúčenina podľa vynálezu môže regenerovať zo svojej adičnej soli zásadou spracovaním kyselinou, napríklad kyselinou chlorovodíkovou.
Akokoľvek sú soli zlúčenín podľa vynálezu užitočné ako také, sú soli užitočné aj na čistenie zlúčenín podľa vynálezu, napríklad s využitím rozdielu rozpustnosti solí a materských zlúčenín, vedľajších produktov a/alebo východiskových látok známymi spôsobmi.
Zlúčeniny podľa vynálezu môžu mať asymetrické centrá. Tieto centrá môžu mať na sebe nezávisle R alebo S konfiguráciu. Pracovníkom v odbore je zrejmé, že isté zlúčeniny všeobecného vzorca 1 môžu vykazovať geometrický izomerizmus. Geometrické izoméry zahŕňajú cis a trans formy zlúčenín podľa vynálezu, napríklad zlúčeniny majúce alkenylové podiely alebo substituenty v kruhu. Okrem toho bicyklické kruhové systémy zahŕňajú endo a exo izoméry. Vynález zahŕňa jednotlivé geometrické izoméry, stereoizoméry, enantioméry a ich zmesi.
Takéto izoméry sa môžu izolovať zo svojich zmesí použitím alebo prispôsobením známych spôsobov, napríklad chromatografickými spôsobmi a rekryštalizáciou alebo sa pripravujú jednotlivo z vhodných izomérov svojich medziproduktov, napríklad použitím alebo prispôsobením tu opísaných spôsobov.
Východiskové látky a medziprodukty sa môžu pripravovať použitím alebo prispôsobením známych spôsobov, napríklad spôsoby podľa ďalej uvedených príkladov alebo ich zrejmými ekvivalentmi.
Vynález bližšie objasňujú, ale neobmedzujú nasledujúce príklady praktického uskutočnenia. Percentá sú myslené vždy hmotnostné, ak nie je uvedené inak.
Príklady uskutočnenia vynálezu
I. Spôsoby prípravy konečného produktu
Príklad 1
3-Cyklohexyloxy-6,7-dimetoxychinolín
Do tetrahydrofuránového roztoku (30 ml) s teplotou 0 °C sa pridá 3-hydroxy6,7-dimetoxychinolín (0,237 g, 1,15 mmol), cyklohexanol (0,347 g, 3,46 mmol) a trifenylfosfín (0,908 g, 3,46 mmol). Po častiach sa pridáva dietylazodikarboxylát tak dlho, kým si roztok zachová tmavočervenú farbu (0,663 g, 3,81 mmol). Po štyroch hodinách sa roztok skoncentruje a zvyšok sa chromatografuje (50 % etylacetátu v hexánoch). Produkt sa rekryštalizuje zo systému izopropanol/hexány v podobe hydrochloridovej soli, čím sa získa pevná biela látka (s teplotou 229 až 232 °C za rozkladu).
Príklad 2
2-Anilino-6-izopropoxychinoxalínhydrochlorid Do hydridu sodného (0,033 g, 0,84 mmol) v prostredí argónu sa pridá 1 ml dimetylformamidu. 2-anilino-6-chinoxalinol (0,1 g, 0,42 mmol) v 1,5 ml dimetylformamidu sa pridá po častiach. Po 30 minútach sa pridá po kvapkách 2brómpropán a roztok sa udržiava zahrievaním pri teplote 50 °C počas 1,5 hodiny. Do ochladenej reakčnej zmesi sa pridá voda a zmes sa rozdelí medzi etylacetát a vodu, premyje sa vodou (3x), soľankou, vysuší sa (síranom horečnatým) a skoncentruje sa. Zvyšok sa chromatografuje (30 % etylacetátu/hexány), čím sa získa 0,05 g dialkylovaného produktu a 0,1 g 2-anilino-6-izopropoxychinoxalínu. Analytická vzorka hydroxylovej soli sa získa pridaním systému IPA/HCI do dietyléterizopropanolového roztoku voľnej zásady pri získaní hydrochloridovej soli (s teplotou topenia 205 až 210 ’C pri rozklade).
Analýza na C17H17N3O . HCI
Vypočítané: C 64,65 H 5,74 N 13,31
Nájdené: C 64,51 H 5,90 N 13,09
Príklad 3
2-Anilino-6-metoxychinoxalínhydrochlorid
Do 2-chlór-6-metoxychinoxalínu (0,93 g, 4,8 mmol) v prostredí argónu sa pridá anilín (1,3 ml, 14,3 mmol). Reakčná zmes sa zahrievaním udržiava pri teplote 120 eC počas dvoch hodín a pri teplote 150 eC počas 1,5 hodiny. Reakčná zmes sa ochladí a pridá sa dichlórmetán. Získaná suspenzia sa mieša, oranžová pevná látka sa odfiltruje, premyje sa systémom dichlórmetán/dietyléter a intenzívne sa mieša vo vode počas 40 minút, prefiltruje a premyje sa dietyléterom, čím sa získa jasno žltá pevná látka.
Príklad 4
2-anilino-6-chinoxalinol
Spôsobom, ktorý opísal Feutrill G. I. a Mirrington R. N. (Tet. Lett. str. 1327, 1970) sa prevedie arylmetyléter na fenolový derivát. Do 2-anilino-6metoxychinoxalínu (0,27 g, 1,07 mmol) v prostredí argónu v dimetylformamide sa pridá sodná soľ etántiolu (0,19 g, 2 mmol). Reakčná zmes sa zahrievaním udržiava cez noc pri teplote 110 °C. Získaná zmes sa skoncentruje a rozdelí sa medzi etylacetát a vodu obsahujúcu 5 % kyseliny vínnej, takže hodnota pH vodnej vrstvy je približne 4. Organická vrstva sa premyje vodou (4x) a potom 2,5 % roztokom hydroxidu sodného (4x). Zásadité vrstvy sa spoja, premyjú sa etylacetátom (2x), znovu sa okyslia 5 % kyselinou vínnou a premyjú sa opakovanými dávkami etylacetátu. Organické vrstvy sa spoja, premyjú sa soľankou, vysušia sa (síranom sodným) a skoncentrujú sa. Získaná pevná látka sa chromatografuje (50 % etylacetátu/hexány). Analytická vzorka sa získa triturovaním produktu s dietyléterom ako žltý prášok (s teplotou topenia 211 až 213 °C).
Analýza na Ο14ΗπΝ3Ο
Vypočítané: C 70,88 H 4,67 N 17,71 nájdené: C 70,64 H 4,85 N 17,58
Príklad 5
Fenyl-[6-(tetrahydrofurán)-3-(R)-yloxy)chinoxalín-2-yl]amín Do tetrahydrofuránového roztoku s teplotou 0 ’C v prostredí argónu sa vnesie
2-anilíno-6-chinoxalinol (0,23 g, 0,97 mmol), (S)-(+)-3-hydroxytetrahydrofurán (0,086 ml, 1,3 mmol) a trifenylfosfín (0,31 g, 1,2 mmol). Po častiach sa pridá DEAD (0,18 ml, 1,2 mmol). Reakčná zmes sa zahreje na laboratórnu teplotu a mieša sa počas 1,5 hodiny. Získaná zmes sa rozdelí medzi etylacetát a vodu. Organická vrstva sa premyje vodou, soľankou, vysuší sa (síranom sodným) a skoncentruje sa. Získaný žltý olej sa chromatografuje (50 % etylacetátu/hexány) a vyberie sa do systému dietyléter/izopropanol (IPA). Po kvapkách sa pridá roztok chlorovodíkovej kyseliny v dietyléteri a získaný červeno-oranžový prášok sa vysuší vo vákuu. Prášok sa prevedie na voľnú zásadu miešaním v metanole a premytím (3x vodou a 5x metanolom) zásaditou ionexovou živicou. Zmes sa mieša počas 30 minút, prefiltruje sa, skoncentruje a rekryštalizuje sa zo zmesi etylacetátu a hexánov, čím sa získa v dvoch dávkach produkt (s teplotou topenia 173 až 175 °C).
Analýza na C18H17N3O2
Vypočítané: C 70,35 H 5,57 N 13,67 nájdené: C 70,19 H 5,60 N 13,66
Príklad 6
2,7-Bis-cyklohexyloxy-6-metoxychinoxalín
Do dimetylformamidového roztoku (5 ml) hydridu sodného (0,32 g, 8 mmol) v prostredí argónu sa pridá po kvapkách cyklohexanol (0,7 ml, 6,7 mmol). Zmes sa mieša počas 25 minút pri laboratórnej teplote a po častiach sa pridá 2-chlór6,7-dimetoxychinoxalín. Reakčná zmes sa mieša počas 15 minút pri laboratórnej teplote, pri teplote 90 °C počas dvoch hodín a pri teplote 110 °C počas jednej hodiny. Reakčná zmes sa ochladí, pridá sa voda a zmes sa rozdelí medzi etylacetát a vodu. Organická vrstva sa premyje vodou a soľankou, vysuší sa síranom horečnatým a zvyšok sa chromatografuje (10 % etylacetátu/hexány), čím sa získa vosková biela pevná látka (s teplotou topenia 75 až 78 °C).
Analýza na C21H28N2O3
Vypočítané: C 70,76 H 7,92 N 7,86 nájdené: C 70,81 N 7,79 N 7,70
Príklad 7
Cyklohexyl-(6,7-dimetoxychinoxalín-2-ylmetyl)amín
Do 0,067 M roztoku 6,7-dimetoxy-2-chinoxalínkarboxaldehydu v zmesi 2 : 1 metanolu a 1,2-dichlóretánu (7,5 ml, 0,5 mmol) sa pridá cyklohexylamín (0,11 ml, 0,9 mmol). Reakčná zmes sa mieša cez noc pri laboratórnej teplote, pridá sa nátriumbórhydrid (0,038 g, 1 mmol) a reakčná zmes sa mieša cez noc. Reakčná zmes sa skoncentruje a zvyšok sa chromatografuje (50 % etylacetátu/hexány až približne 5 % metanolu v systéme 50 % etylacetátu/hexány). Získaný olej sa rozpustí v zmesi etylacetátu a hexánov a spracuje sa chlorovodíkom v etanole. Získaný roztok sa skoncentruje a pevná látka sa trituruje s izopropanolom, čím sa po vysušení vo vákuu pri teplote 60 °C získa biela pevná látka (s teplotou topenia 185 až 190 °C).
Analýza na CPH23N3O2. HCI
Vypočítané: C 60,44 H 7,16 N 12,44 nájdené: C 60,48 H 6,88 N 12,07
Príklad 8 (6,7-Dimetoxychinolín-3-yl)-ŕrans-(3-(R)-metylcyklohexyl)amín a (6,7-dimetoxychinolín-3-yl)-c/s-(3-(R)-metylcyklohexyl)amín
Reakcia sa vykonáva obdobne ako vyššie uvedená príprava s použitím voľnej zásady 3-amino-6,7-dimetoxychinolínu (0,32 g, 1,9 mmol). Získaná zmes sa chromatografuje (70 % etylacetátu/hexány) a rekryštalizuje sa zo systému etylacetátu/hexány pri získaní bielej pevnej látky (1 : 1 zmes cis a trans izomérov) (s teplotou topenia 153 až 160 °C)
Analýza na C18H24N2O2
Vypočítané: C 71,97 H 8,05 N 9,33 nájdené: C 72,12 H 7,85 N 9,29
Príklad 9
3-(6,7-Dimetoxychinolín-3-ylamino)-2,2-dimetylpropán-1-ol
Reakcia sa vykonáva obdobne ako príprava podľa príkladu 7. Do metanolového roztoku 0,4 nm práškového molekulového sita (0,35 g) v prostredí argónu s pridá 3-amino-6,7-dimetoxychinolín (0,32 g, 1,6 mmol) a 2,2-dimetyl-3-hydroxypropiónaldehyd (0,19 g, 1,9 mmol). Získaná zmes sa chromatografuje (3 % metanolu/trichlórmetán), čím sa získa 0,10 g produktu, ktorý sa rozdelí medzi dichlórmetán a 10 % roztok hydroxidu sodného. Organická vrstva sa premyje 10 % roztokom hydroxidu sodného, vodou a soľankou, vysuší sa (síranom horečnatým) a rekryštalizuje sa zo systému etylacetát/hexány pri získaní slabo oranžovej pevnej látky (s teplotou topenia 170 až 173,5 °C).
Analýza na C16H22N2O3
Vypočítané: C 66,18 H 7,64 N 9,65 nájdené: C 66,11 H 7,49 N 9,33
Príklad 10
Cyklohexyl-(6-metoxy-7-morfolín-4-ylchinoxalín-2-yl)amín
Táto príprava je založená na upravenom spôsobe, ktorý opísal Buchwald a kol. (J. Am. Chem. Soc. 118, str. 7215, 1996). Do toluénového roztoku 2cyklohexylamino-6-metoxy-7-brómchinoxalínu (0,1 g, 0,3 mmol) v prostredí argónu sa pridá morfolín (0,1 g, 0,3 mmol), ŕerc-butoxid sodný (0,04 g, 0,42 mmol), S-(-)BINAP (katalyzátor, 0,001 g) a bis(dibenzylidénacetónpaládium Pd(dba)2 (katalyzátor, 0,001 g). Reakčná zmes sa zahrievaním udržiava pri teplote 80 ’C cez noc. Reakčná zmes sa ochladí, zriedi sa dietyléterom, prefiltruje sa, skoncentruje a zvyšok sa chromatografuje (50 % etylacetátu/hexány). Produkt sa rekryštalizuje zo zmesi etylacetátov a hexánov, čím sa v dvoch dávkach získa žltá pevná látka (s teplotou topenia 194 až 196 ’C).
Analýza na C19H26N4O2
Vypočítané: C 66,64 H 7,65 N 16,36 nájdené: C 66,60 H 7,60 N 16,51
Príklad 11 ŕra/7s-4-(7-chlór-6-metoxychinoxalín-2-amino)cyklohexanol a ŕrans-4-(6-chlór-7metoxychinoxalín-2-yIamino)cyklohexanol
Do reakčnej banky, vybavenej Dean-Starkovým odlučovačom a kondenzátorom sa v prostredí argónu pridá 6 : 1 zmes 2,7-dichlór-6-metoxychinoxalín : 2,6dichlór-7-metoxychinoxalín (0,30 g, 1,3 mmol) a ŕrans-4-aminocyklohexanol (0,35 g, 3 mmol). Reakčná zmes sa zahrievaním udržiava na teplote 170 ’C počas približne 10 hodín, skoncentruje sa a dva razy sa chromatografuje (7 % metanolu/trichlórmetán, potom 5 % metanolu/trichlórmetán). Produkt sa rekryštalizuje zo zmesi etylacetátu a hexánov, čím sa získa svetlo žltá pevná látka (s teplotou topenia 144 až 147 ’C).
Analýza na C^b^N^. 0,4 H2O
Vypočítané: C 57,20 H 6,02 N 13,34 nájdené: C 57,21 H 5,97 N 13,08
Analýza 1H NMR dokazuje, že produkt je zmesou 2 : 1 ŕrans-4-(7-chlór-6metoxychinoxalín-2-amino)cyklohexanol : ŕrans-4-(6-chlór-7-metoxychinoxalín-2ylamino)cyklohexanol.
Príklad 12 ŕrans-4-(6,7-dimetoxychinoxalín-2-ylamino)cyklohexanol
Zmieša sa ŕrans-4-aminocyklohexanol (0,11 g, 2 ekv.) a 2-chlór-6,7dimetoxychinoxalín (0,10 g, 1 ekv.). Reakčná zmes sa zahrievaním udržiava pri teplote 160 až 180 °C počas 4 až 8 hodín. Tmavohnedá suspenzia sa prefiltruje a skoncentruje. Zvyšok sa čistí okamžitou chromatografiou (3 % metanolu/ dichlórmetán), čím sa získa svetlo žltý prášok (s teplotou topenia 119 až 123 °C).
Analýza na C16H2iN3O3
Vypočítané: C 62,33 H 7,05 N 13,63 nájdené: C 62,35 H 7,09 N 13,18
Produkt sa môže rekryštalizovať týmto spôsobom: Vychádza sa z 0,2 g žltého prášku v zmesi 2,5 ml vody a 1,25 ml metanolu. Svetlo-oranžový roztok sa získa varom pod spätným chladičom. Horúci roztok sa nechá stáť a postupne chladne. Oranžovo zafarbené ihlicové kryštály sa zhromaždia filtráciou a vysušia sa vo vysokom vákuu pri získaní žltej pevnej látky (s teplotou topenia 119 až 120 °C).
Alebo sa pripravuje hydrochloridová soľ produktu týmto spôsobom: Pridá sa roztok ŕrans-4-(6,7-dimetoxychinoxalín-2-ylamino)cyklohexanolu v izopropanole do roztoku kyseliny chlorovodíkovej s teplotou 0 °C. Zmes sa mieša počas 15 minút a prefiltruje sa. Získaná pevná látka sa suší vo vysokom vákuu, čím sa získa hydrochloridová soľ ŕra/7S-4-(6,7-dimetoxychinoxalín-2-ylamino)cyklohexanolu.
Analýza na C16H22CIN3O3. 1,2 H2O
Vypočítané: C 53,19 H 6,80 N 11,63 Cl 9,81 nájdené: C 53,14 H 6,85 N 11,24 Cl 10,28
Obdobne sa pripravuje sulfátová soľ ŕra/?s-4-(6,7-dimetoxychinoxalín-2ylamino)cyklohexanolu: Spravidla sa v acetóne alebo v inom vhodnom rozpúšťadle rozpustí ŕra/7S-4-(6,7-dimetoxychinoxalín-2-ylamino)cyklohexanol, prípadne pri zahriatí na teplotu 45 °C. Do získaného roztoku sa pozorne pridá vodná kyselina sírová (1 ekv. 1 M roztoku) za rýchleho miešania. Vytvorená soľ sa oddelí a vysuší sa, čím sa získa sulfát vo vyššom ako 80 % výťažku.
Nasledujúce zlúčeniny sa pripravujú obdobným spôsobom z vhodných východiskových látok:
3-(6,7-dimetoxychinoxalín-2-ylamino)propán-1-ol, teplota topenia 154,5 až 156 °C analýza na ΰ13Η17Ν3θ3 vypočítané: C 59,30 H 6,51 N 15,96 nájdené: C 59,30 H 6,46 N 15,87;
3- (6,7-dimetoxychinoxalín-2-ylamino)-2,2-dimetylpropán-1-ol, teplota topenia 174 až 176,5 °C, analýza na C15H2iN3O3 vypočítané: C 61,84 H 7,27 N 14,42 nájdené: C 61,67 H 7,22 N 14,22;
4- (6,7-dimetoxychinoxalín-2-ylamino)cyklohexanol, teplota topenia 168 až 171 °C analýza na C16H21N3O vypočítané: C 70,82 H 7,80 N 15,48 nájdené: C 70,76 H 7,90 N 15,20.
Príklad 13 c/'s-4-(6,7-dimetoxychinoxalín-2-ylamino)cyklohexanol
Zmieša sa c/s-4-aminocyklohexanoi (400 mg, 3,48 mmol) a 2-chlór-6,7dimetoxychinoxalín (450mg, 2 mmol) v 5 ml etanolu. Zmes sa vnesie do uzatvorenej skúmavky a zahrievaním sa udržiava pri teplote 180 °C počas troch hodín. Tmavohnedá reakčná zmes sa chromatografuje na silikagéli s použitím ako elučného činidla etylacetátu, čím sa získa žiadaný produkt (s teplotou topenia 65 až 67 °C).
Analýza na Ci6H2iN3O3.0,6 H2O
Vypočítané: C 61,17 H 7,12 N 13,37 nájdené: C 61,22 H 7,19 N 12,19
Príklad 14 (±)-Bicyklo[2.2.1]hept-2-yl-(6,7-dimetoxychinoxalín-2-yl)amín
Spôsob A
Zmes 2-chlór-6,7-dimetoxychinoxalínu (5 g, 22,3 mmol) a (±)-exo-norbomyl-2amínu (10 g, 90 mmol) sa zahrievaním udržiava pri teplote 160 ’C až 180 °C cez noc. Tmavohnedý zvyšok sa rozpustí v 200 ml dichlórmetánu a premyje sa 1N roztokom hydroxidu sodného (50 ml). Organická vrstva sa vysuší síranom horečnatým a filtruje sa. Zvyšok sa koncentruje a chromatografuje na silikagéli s použitím ako elučného činidla systému hexán/etylacetát (80 %), čím sa získa žiadaný produkt v podobe žltej pevnej látky, ktorá sa rekryštalizuje z metanolu.
Spôsob B
Zmes 2-chlór-6,7-dimetoxychinoxalínu (9 g, 40,1 mmol) a (±)-exo-norbornylamínu (5,77 g, 52 mmol), terc-butoxidu sodného (4,22 g, 44 mmol), 2,2'bis(difenylfosfino)-1,1'-binaftylu (B1NAP, 120 mg) a bis(dibenzylidénacetón)paládia [Pd(dba)2] (40 mg) v 80 ml toluénu sa zahrievaním udržiava pri teplote 80 °C počas 8 hodín. Pridá sa ďalší diel BINAP (60 mg) a Pd(dba)2 (20 mg) a zmes sa zahrievaním udržiava pri teplote 100 °C cez noc. Reakčná zmes sa zriedi 200 ml dichlórmetánu a premyje sa 1N roztokom hydroxidu sodného (100 ml). Organická vrstva sa vysuší síranom horečnatým a prefiltruje sa. Zvyšok sa koncentruje a chromatografuje na silikagéli s použitím ako elučného činidla systému hexán/etylacetát (80 %), čím sa získa žiadaný produkt v podobe svetlo žltej pevnej látky (s teplotou topenia 188 až 189 °C).
Analýza na C17H21N3O3
Vypočítané: C 68,20 H 7,07 N 14,04 nájdené: C 68,18 H 7,03 N 14,03
Nasledujúce zlúčeniny sa pripravia obdobným spôsobom z východiskových látok:
exo-bicyklo[2.2.1]hept-5-én-2-yl-(6,7-dimetoxychinoxalín-2-yl)amín, teplota topenia 175 až 177 °C analýza na Ci7Hi9N3O2.0,4 H2O vypočítané: C 60,94 H 6,56 N 13,78 nájdené: C 66,98 H 6,62 N 12,73;;
(2e/7do,5exo)-5-(6,7-dimetoxychinoxalín-2-ylamino)bicyklo[2.2.1]heptán-2-ol teplota topenia 90 až 93 ’C, (2exo,5exo)-5-(6,7-dimetoxychinoxalín-2-ylamino)bicyklo[2.2.1]heptán-2-ol teplota topenia 97 až 100 °C, (2endoI3exo,5exo)-5-(6l7-dimetoxychinoxalín-2-ylamino)bicyklo[2.2.1]heptán2,3-diol teplota topenia 220 až 222 “C, analýza na C17H2iN3O4.0,2 H20 vypočítané: C 60,96 H 6,44 N 12,54 nájdené: C 60,93 H 6,06 N 11,60;
cyklohexyl-(6,8-dimetylchinoxalín-2-yl)amín [MS m/z : 255 (M*)] analýza na C16H2iN3 vypočítané: C 75,26 H 8,29 N 16,46 nájdené: C 75,08 H 8,28 N 15,86;
c/s/ŕrans-2-(6-metoxychinoxalín-2-ylamino)cyklopentanol, teplota topenia 137 až 139 °C, analýza na C14Hi7N3O2 vypočítané: C 64,85 H 6,61 N 16,20 nájdené: C 64,87 H 6,45 N 16,22;
ŕrans-4-(6-metoxychinoxalín-2-ylamino)cyklohexanol, teplota topenia 70 až 75 °C, analýza na Ci5HigN3O2.0,3 H2O vypočítané: C 64,64 H 7,09 N 15,08 nájdené: C 64,68 H 7,06 N 14,77;
etylamid [3aR,4S,6R,6aS]-6-(6,7-dimetoxychinoxalín-2-ylamino)-2,2-dimetyl tetrahydrocyklopenta[1,3]dioxol-4-karboxylovej kyseliny teplota topenia 94 až 97 °C, analýza na C2iH28N4O5.0,3 H20 vypočítané: C 59,79 H 6,83 N 13,28 nájdené: C 59,80 H 6,89 N 12,03;
(6,7-dimetoxychinoxalín-2>yl)-(4-metoxycyklohexyl)amín teplota topenia 58 až 68 °C, analýza na C17H23N3O3.0,5 H2O vypočítané: C 62,56 H 7,41 N 12,87 nájdené: C 62,53 H 7,22 N 12,22.
Príklad 15 exo-2-(Bicyklo[2.2.1]hep-2-yloxy)-6,7-dimetoxychinoxalín
Zmes exo-2-norborneolu (223 mg, 2 mmol) a hydridu sodného (60 %, 100 mg,
2,5 mmol) v 10 ml bezvodého tetrahydrofuránu sa varí pod spätným chladičom počas polhodiny a pridá sa 2-chlór-6,7-dimetoxychinoxalín (336 mg, 1,5 mmol). Zmes sa ďalej vari pod spätným chladičom počas dvoch hodín. Zvyšok sa prefiltruje, koncentruje a chromatografuje na silikagéli s použitím ako elučného činidla systému 50 % éteru/hexán, čím sa získa žiadaný produkt v podobe bielej pevnej látky (s teplotou topenia 135 až 137 ’C).
Analýza na Ci7H20N2O3
Vypočítané: C 67,98 H 6,71 N 9,33 nájdené: C 67,96 H 6,762 N 9,19
Nasledujúce zlúčeniny sa pripravia obdobným spôsobom z vhodných východiskových látok:
exo*2-(bicyklo[2.2.1]hept-5-én-2-yloxy)-6,7-dimetoxychinoxalín, teplota topenia 108 až 110 ’C, analýza na Ci7HieN2O3
Vypočítané: C 68,44 H 6,08 N 9,39 nájdené: C 68,54 H 6,23 N 9,27;
2-(bicyklo[2.2.1 ]hept-5-én-2-yloxy)-6,7-dimetoxychinoxalín, teplota topenia 93 až 95 ’C, analýza na Ci7H18N2O3
Vypočítané: C 68,44 H 6,08 N 9,39 nájdené: C 68,32 H 5,98 N 9,25;
2-(1,4-dioxa-spiro[4.5]dec-8-yloxy)-6,7-dimetoxychinoxalín, teplota topenia 124 až 125 ’C, analýza na C18H22N2O5
Vypočítané: C 62,42 H 6,40 N 8,09 nájdené: C 62,63 H 6,46 N 7,79.
Príklad 16 c/s/ŕrans-4-(6,7-dimetoxychinoxalín-2-yloxy)cyklohexánkarboxylová kyselina Zmes c/s/ŕrans-4-hydroxycyklohexánkarboxylovej kyseliny (144 mg, 1 mmol) a hydridu sodného (60 %, 160 mg, 4 mmol) vbezvodom systéme tetrahydrofurán/dimetylformamid (10 ml/2 ml) sa varí pod spätným chladičom počas jednej hodiny a pridá sa 2-chlór-6,7-dimetoxychinoxalín (225 mg, 1 mmol). Získaná zmes sa varí pod spätným chladičom počas ďalších štyroch hodín. Reakčná zmes sa neutralizuje na hodnotu pH 5 a extrahuje sa etylacetátom (2 x 50 ml). Spojené organické fázy sa vysušia síranom sodným a prefiltrujú sa. Zvyšok sa koncentruje a chromatografuje na silikagéli s použitím ako elučného činidla etylacetátu a následne metanolu, čím sa získa žiadaný produkt v podobe bielej látky (s teplotou topenia 90 až 93 °C).
Analýza na C17H20N2O5.0,5 H2O Vypočítané: C 59,89 H 6,19 N 8,22 nájdené: C 59,91 H 6,62 N 7,90
Nasledujúce zlúčeniny sa pripravia obdobným spôsobom z vhodných východiskových látok:
4-(6,7-dimetoxychinoxalín-2-yloxymetyl)cyklohexanol, teplota topenia 118 až 121 °C,
Analýza na C17H22N2O4.0,3 H2O Vypočítané: C 63,15 H 7,03 N 8,66 nájdené: C 63,13 H 6,65 N 9,01;
3-(6,7-dimetoxychinoxalín-2-yloxy)cyklohexanol, teplota topenia 151 až 153 °C, analýza na Ci6H2oN204
Vypočítané: C 63,14 N 6,62 N 9,20 nájdené: C 62,56 H 6,58 N 8,67;
4- (6,7-dimetoxychinoxalín-2-yloxy)cyklohexanol, teplota topenia 162 až 164 °C, analýza na C16H20N2O4
Vypočítané: C 63,14 H 6,62 N 9,20 nájdené: C 62,52 H 6,80 N 8,88.
Príklad 17
5- (6,7-dimetoxychinoxalín-2-yloxy)bicyklo[2.2.1]heptán-2,3-diol
Do roztoku 2-(bicyklo[2.2.1]hept-5-én-2-yloxy)-6,7-dimetoxychinoxalínu (149 g, 0,5 mmol) a 4-metylmorfolín-N-oxidu (234 mg, 2 mmol), pri laboratórnej teplote, do 5 ml tetrahydrofuránu sa pridá roztok oxidu osmičelého v ŕerc-butanole (hmotnostné 2,5 %, 0,2 ml). Hnedý roztok sa intenzívne mieša počas dvoch hodín a reakcia sa skončí pridaním nasýteného roztoku NaHS2O3 (2 ml). Reakčná zmes sa extrahuje éterom (3 x 100 ml), organické fázy sa spoja, vysušia sa síranom horečnatým a prefiltrujú sa. Zvyšok sa koncentruje a chromatografuje na silikagéli s použitím ako elučného činidla systému 50 % etylacetátu/hexán, čím sa získa žiadaný produkt (s teplotou topenia 85 až 88 °C).
Analýza na Ci7H2oN205.0,9 H20
Vypočítané: C 58,73 H 6,29 N 8,06 nájdené: C 58,74 H 5,91 N 7,53
Obdobne sa pripraví (2exo,3exo,5exo)-5-(6,7-dimetoxychinoxalín-2-ylamino)bicyklo[2.2.1]heptán-2,3-diol (s teplotou topenia 150 až 153 °C).
Príklad 18 c/s-4-(6,7-dimetoxychinoxalín-2-ylóxy)cyklohexylester octovej kyseliny a c/s-4(6,7-dimetoxychinoxalín-2-yloxy)cyklohexanol
Zmes c/s-4-acetoxyhexanolu (632 mg, 4 mmol) a hydridu sodného (60 %, 220 mg, 5,5 mmol) v 15 ml bezvodého tetrahydrofuránu sa varí pod spätným chladičom počas polhodiny a pridá sa 2-chlór-6,7-dimetoxychinoxalín (674 mg, 3 mmol). Reakčná zmes sa ďalej varí pod spätným chladičom počas dvoch hodín. Zvyšok sa prefiltruje a skoncentruje a chromatografuje sa na silikagéli s použitím ako elučného činidla éteru, čím sa získa c/s-4-(6,7-dimetoxychinoxalín-2yloxy)cyklohexylester octovej kyseliny (s teplotou topenia 150 až 152 ĎC).
Analýza na C18H22N2O5
Vypočítané: C 62,42 H 6,40 N 8,09 nájdené: C 62,39 H 6,55 N 7,82 a c/s-4-(6,7-dimetoxychinoxalín-2-yloxy)cyklohexanol (s teplotou topenia 148 až 150 °C).
Analýza na C16H20N2O4
Vypočítané: C 63,14 H 6,62 N 9,20 nájdené: C 62,80 H 6,76 N 8,67
Príklad 19
4-(6,7-dimetoxychinoxalín-2-yloxy)cyklohexylester dimetylkarbamovej kyseliny
Zmes 4-(6,7-dimetoxychinoxalín-2-yloxy)cyklohexanolu (100 mg, 0,33 mmol), dimetylkarbamoylchloridu (90 μΙ, 1,2 mmol) a hydridu sodného (60 %, 19,6 mg, 0,49 mmol) v 5 ml tetrahydrofuránu sa mieša pri laboratórnej teplote počas troch dní, čím sa získa biela pevná látka (s teplotou topenia 152 až 155 °C), izolovaná chromatografíou (50 % etylacetátu/hexány).
Analýza na C19H25N3O5
Vypočítané: C 60,79 H 6,71 N 11,19 nájdené: C 60,38 H 6,54 N 10,43
Príklad 20
3-cyklohexyloxy-6,7-dimetoxychinoxalín-1-oxid
Zmes 2-cyklohexyloxy-6,7-dimetoxychinoxalínu (110 mg, 0,38 mmol) a metachlórbenzoovej peroxykyseliny (70 %, 113 mg, 0,46 mmol) v 10 ml metylénchloridu sa mieša pri laboratórnej teplote počas jedného dňa. Roztok sa prefiltruje a koncentruje a zvyšok sa chromatografuje na silikagéli (20 % etylacetátu/hexán) pri získaní žiadaného produktu (s teplotou topenia 167 až 169 °C). Obdobne sa pripraví ŕrans-4-(6,7-dimetoxy-4-oxychinoxalín-2ylamino)cyklohexanol (s teplotou topenia 220 až 222 °C).
Analýza na 0ΐ6Η21Ν304.0,2 H2O
Vypočítané: C 59,42 H 6,69 N 12,99 nájdené: C 59,43 H 6,64 N 12,95
Príklad 21 ŕrans-4-(6,7-dimetoxychinoxalín-2-ylamino)cyklohexylester octovej kyseliny Zmes ŕra/7S-4-(6,7-dimetoxychinoxalín-2-ylamino)cyklohexanolu (303 mg, 1 mmol), acetanhydridu (2 ml) a pyridínu (2 ml) v 10 ml dichlórmetánu sa mieša pri laboratórnej teplote cez noc, pridá sa voda (5 ml) a reakčná zmes sa extrahuje dichlórmetánom (2 x 30 ml). Roztok sa vysuší síranom horečnatým, prefiltruje sa a skoncentruje sa na rotačnej odparke. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli s použitím ako elučného činidla etylacetátu pri získaní žiadaného produktu v podobe svetlo žltej pevnej látky (s teplotou topenia 176 až 177 °C).
Analýza na C18H23N3O4
Vypočítané: C 62,59 H 6,71 N 12,17 nájdené: C 62,89 H 6,67 N 11,95
Príklad 22 (2exo,5exo)-5-(6,7-dimetoxychinoxalín-2-ylamino)bicyklo[2.2.1]heptán-2-ol Zmes (2exo,5exo)-5-aminobicyklo[2.2.1]heptán-2-acetátu (127 mg, 0,75 mmol) a 2-chlór-6,7-dimetoxychinoxalínu (224 mg, 1 mmol) sa zahrievaním udržiava pri teplote 180 °C počas šiestich hodín. Reakčná zmes sa ochladí na laboratórnu teplotu, rozpustí sa v dichlórmetáne a čistí sa okamžitou chromatografiou. Získaný produkt (20 mg, 7,5 % výťažok) sa rozpustí v metanole (2 ml) a pridá sa čerstvý 1N roztok metoxidu sodného (0,063 ml, 0,063 mmol). Reakčná zmes sa varí pod spätným chladičom počas 90 minút. Surová zmes sa čistí preparatívnou chromatografiou na tenkej vrstve, čím sa získa produkt v podobe žltej pevnej látky (s teplotou topenia 97 až 100 °C).
Pre C17H21N3O3 je (m/z): 315
Nasledujúce zlúčeniny sa pripravia obdobným spôsobom z vhodných východiskových látok:
(2encŕoJ5exo)-5-(6,7-dimetoxychinolín-2-ylamino)bicyklo[2.2.1]heptán-2-ol v podobe žltej pevnej látky, pre Ci7H21N3O3 je (m/z): 315;
(2exo,6exo)-6-(6,7-dimetoxychinolín-2-ylamino)-bicyklo[2.2.1]-heptán-2-ol v podobe žltej pevnej látky (30 mg, celkový výťažok 21 %), pre C17H21N3O3 je (m/z); 315;
Analýza na C17H21N3O3 vypočítané: C 64,74 H 6,71 N 13,32 nájdené: C 58,42 H 6,26 N 11,56
Príklad 23 (2ŕrans,4c/s)-4-(6,7-dimetoxychinoxalín-2-ylamÍno)-2-metylcyklohexanol a (2írans,4ŕrans)-4-(617-dimetoxychinoxalín-2-ylamíno)-2-metylcyklohexanol
Zmes 2-chlór-6,7-dimetoxychinoxalínu (1,08 g, 4,81 mmol) a (2ŕrans)-4-amino2-metylcyklohexanolu (620 mg, 4,81 mmol) sa zahrievaním udržiava pri teplote 180 °C počas šiestich hodín. Reakčným výsledkom sú dva stereoizoméry.
Ako hlavný izomér sa izoluje žltá pevná látka, označená ako (2trans,4trans)-4(6,7-dimetoxychinoxalín-2-ylamino)-2-metylcyklohexanol (240 mg, 0,76 mmol), pre C17H23N3O3 je (m/z): 317;
Analýza na C17H23N3O3.2 H2O
Vypočítané: C 58,00 H 7,69 N 11,94 nájdené: C 58,00 H 6,58 N 11,24
V menšom množstvo získaný izomér je tiež žltá pevná látka, označená ako (2ŕrans,4c/s)-4-(6,7-dimetoxychinoxalín-2-ylamino)-2-metylcyklohexanol,· pre Ci7H23N3O3je (m/z): 317;
Analýza na C16H23N3O3. H2O
Vypočítané: C 60,08 H 6,94 N 12,53 nájdené: C 61,21 H 6,94 N 11,56 (2ŕrans,4ŕrans)-4-(6,7-dimetoxychinoxalín-2-ylamino)-2-metylcyklohexanol sa ďalej delí chirálnou chromatografiou HPLC na jednotlivé enantioméry. Prvý enantiomér má (+)-rotáciu (elučný rad na Ciracelu OJ). Druhý enantiomér má (-)rotáciu (elučný rad na Ciracelu OJ). Analytické podmienky pri použití stĺpca Ciracelu OD vedú k druhej elúcii enantioméru (+). Enantiomér (-) vykazuje prednostnú aktivitu pri teste PDGF-R ELISA:
Príklad 24 (2c/s,4c/s)-4-(6,7-dimetoxychinoxalín-2-ylamino)-2-metylcyklohexanol a (2c/'s, 4ŕrans)-4-(617-dimetoxychinoxalín-2-ylamino)-2-metylcyklohexanol
Do roztoku 2 : 1 zmesi (2trans,4trans)-4-(6,7-dimetoxychinoxalín-2-ylamino)-2metylcyklohexanolu a (2ŕrans,4c/s)-4-(6,7-dimetoxychinoxalín-2-ylamino)-2metylcyklohexanolu (120 mg, 0,38 mmol) v tetrahydrofuráne (7 ml) sa pridá trifenylfosfin (110 mg, 0,42 mmol), dietylazodikarboxylát (0,066 ml, 0,42 mmol) a kyselina benzoová (46,4 mg, 0,38 mmol). Reakčná zmes sa mieša pri laboratórnej teplote cez noc a zvyšok sa po spracovaní delí na silikagéli (30 % etylacetátu/hexán), čím sa získa zmes benzoátov.
Do roztoku hlavného benzoátu (50 mg, 0,12 mmol) v metanole (2 ml) sa pridá 1N roztok hydroxidu sodného (0,12 ml, 0,12 mmol). Čistý produkt (13 mg, 32 % výťažok) sa izoluje preparatívnou chromatografiou na tenkej vrstve v podobe žltej pevnej látky (s teplotou topenia 85 až 88 °C) označovanej ako (2c/s,4c/5)-4-(6,7dímetoxychinoxalín-2-ylamino)-2-metylcyklohexanol.
Pre C17H23N3O3 (m/z) = 317
Obdobne sa hydrolyzuje vedľajší benzoát (4,4 mg) a žiadaný produkt (3,3 mg, 100 % výťažok) sa tiež izoluje preparatívnou chromatografiou na tenkej vrstve v podobe žltej pevnej látky označovanej ako (2c/s,4frans)-4-(6,7dimetoxychinoxalín-2-ylamino)-2-metylcyklohexanol. Pre C17H23N3O3 (m/z) = 317.
Príklad 25 (1R,2R,4S)-(+)-bicyklo[2.2.1]hept-2-yl-(6,7-dimetoxychinoxalín-2-yl)amín (±)-bicyklo [2. 2. 1] hept-2-yl-(6, 7-dimetoxychinoxalín-2-yl) amín, podľa príkladu 14 sa štiepi na chirálnom chromatografickom stĺpci HPLC (Chiralpac AD, 25 x 2 cm, 60 % heptánu/40 % etanolu ako prvé elučné činidlo). Zhromaždené frakcie sa spoja a premyjú sa 50 ml 1N roztoku hydroxidu sodného a vysušia sa síranom horečnatým. Roztok sa po filtrácii koncentruje na rotačnej odparke a produkt sa suší vo vysokom vákuu. Získa sa žltá pevná látka, [a]/0 + 19,5 °(c = 0,20, dichlórmetán), teplota topenia je 184 až 186 eC.
Analýza na C17H21N3O2.0,3 H2O
Vypočítané: C 66,90 H 7,15 N 13,77 nájdené: C 66,86 H 7,01 N 13,66
Príklad 26
Biotransformačný spôsob prípravy (1S,2R,4S,5R)-5-(6,7-dirnetoxychinoxalín-2ylamino)-bicyklo[2.2.1 ]heptán-2-olu
Huba kmeňa F 2052 (Mortierella isabellina) je obchodným produktom spoločnosti Northern Utilization Research and Development Division (NRRL).
Huba sa ukladá pri teplote -25 °C. Kónické banky s obsahom 250 ml, obsahujúce vždy 50 ml očkovacieho kultivačného prostredia (prostredie 2166) sa naočkujú 2 ml suspenzie huby a inkubujú sa na rotačnej trepačke (otáčky 200/min) pri teplote 23 °C počas troch dní. Kónické banky s obsahom 250 ml, obsahujúce vždy 50 ml rovnakého prostredia sa naočkujú 2 ml suspenzie huby a inkubujú sa na rotačnej trepačke (otáčky 200/min) pri teplote 23 °C. Po 24 hodinách sa (1 R,2R,4S)-(+)-bicyklo[2.2.1 ]hept-2-yl-(6,7-dimetoxychinoxalín-2-yl)amín podľa príkladu 25 rozpustí v metanole a pridá sa do baniek do konečnej koncentrácie 300 mg/l. Kultúry sa zozbierajú po 24 hodinovej inkubácii. (Prostredie 216: glukóza 0,4 %, kvasnicový extrakt 0,05 %, sójová múka 0,05 %, chlorid sodný 0,05 %, káliumdihydrogenfosfát 0,05 %). Extrakcia sa vykoná s použitím dvoch objemov acetonitrilu, jedného objemu terc-butylmetyléteru a 1 objemu n-heptánu, ktoré sa pridajú do jedného objemu pôdy. Mieša sa magnetickým miešadlo pri teplote 22 °C a extrakt sa rozdelí do troch vrstiev. Stredná vrstva sa zhromaždí a odparí sa do sucha, zvyšok sa rozpustí v etylacetáte. Etylacetátový extrakt sa delí na silikagéli (0,04 až 0,063 mm) s použitím etylacetátu ako elučného činidla. Frakcie, obsahujúce biotransformačný produkt, sa oddelí na C18 oxide kremičitom s použitím ako elučného činidla gradientu voda/metanol. Výsledkom chromatografie je čistý (1S,2R,4S,5R)-5-(6,7-dimetoxychinoxalín-2-ylamino)bicyklo[2.2.1]heptán-2-ol v podobe žltého amorfného prášku (s teplotou topenia 190 až 192 °C).
Príklad 27 ŕrans-4-[7-metoxy-6-(2-morfolín-4-yletoxy)chinoxalín-2-ylamino]cyklohexanol a ŕrans-4-[6-metoxy-7-(2-morfolín-4-yletoxy)chinoxalín-2-ylamino]cyklohexanol
Tieto zlúčeniny sa pripravujú kopuláciou (ktorú opísal Mitsunobu) 6-hydroxy-7metoxy-2-chlórchinoxalínu: 7-(2-morfolín-4-yletoxy)-6-metoxy-2-chlórchinoxalín a 2-(morfolín-4-yletoxy)etanol s použitím spôsobu podľa príkladu 1 a reakcie výsledného 6-(2-morfolín-4-yletoxy)-7-metoxy-2-chlórchinoxalín: 7-(2-morfolín-444 yletoxy)-6-metoxy-2-chlórchinoxalín a ŕrans-4-aminocyklohexanolu s použitím spôsobu podľa príkladu 11.
Príklad 28
2-[2-(ŕrans-4-hydroxycyklohexylamino)-7-metoxychinoxalín>6-yloxyl]-1-octová kyselina a 2-[2-(ŕrans-4-hydroxycyklohexylamino)-6-metoxychinoxalín-7-yloxyl]-1 octová kyselina
Tieto zlúčeniny sa pripravujú dealkyláciou 4-(6,7-dimetoxychinoxalín-2ylamino)cyklohexanolu s použitím sodnej soli etántiolu v dimetylformamide spôsobom podľa príkladu 4 a následnou alkyláciou brómoctovou kyselinou za prítomnosti zásady spôsobom podľa príkladu 6.
Príklad 29
2-[2-(ŕra/7S-4-hydroxycyklohexylamino)-7-metoxychinoxalín-6-yloxyl]-NINdimetylacetamid a 2-[2-(ŕrans-4-hydroxycyklohexylamino)-6-metoxychinoxalín-7yloxyl]-N, N-dimetylacetamid
Tieto zlúčeniny sa pripravujú aminolýzou zlúčenín podľa príkladu 28 s použitím dimetylamidu.
II. Spôsob prípravy medziproduktov
Príklad 1
4-bróm-5-metoxybenzén-1,2-diamíndihydrochlorid
Do roztoku 5-bróm-4-metoxy-2-nitrofenylamínu (2,5 g, 10 mmol) vetylacetáte (50 ml) v prostredí argónu sa pridá 5 % paládium na uhlí (0,5 g). Reakčná zmes sa hydrogenizuje pri tlaku 345 kPa počas jednej hodiny. Reakčná zmes sa prefiltruje cez Celite do systému kyselina chlorovodíková/izopropanol/etylacetát a vrstva sa premyje prídavkom etylacetátu. Zrazenina sa odfiltruje, čím sa získa biela pevná látka.
Príklad 2
7-bróm-6-metoxychinoxalín-2-ol a 6-bróm-7-metoxychinoxalín-2-ol
Do metanolu (15 ml) v prostredí argónu sa pridajú rozpráškované pelety hydroxidu sodného (0,86 g, 21 mmol) a 4-bróm-5-metoxybenzén-1,245 diamíndihydrochlorid (2,7 g, 9,3 mmol). Reakčná zmes sa mieša počas 10 minút a po častiach sa pridá roztok 45 % etylglyoxylátu v toluéne (2,7 g, 12 mmol). Reakčná zmes sa varí pod spätným chladičom počas jednej hodiny a ochladí sa. Pridá sa voda a suspenzia sa prefiltruje. Získaná pevná látka sa postupne premyje vodou, metanolom, izopropanolom a dietyléterom, čím sa získa žltý prášok.
Príklad 3
7-bróm-2-chlór-6-metoxychinoxalín a 6-bróm-2-chIór-7-metoxychinoxaiín Do zmesi 7-bróm-6-metoxychinoxalín-2-olu a 6-bróm-7-metoxychinoxalín-2-olu (1 g, 3,9 mmol) sa pridá oxychlorid fosforečný (5 ml). Reakčná zmes sa varí pod spätným chladičom počas jednej hodiny, vleje sa do ľadovej vody, prefiltruje sa, premyje sa vodou pri získaní svetlo žltohnedej pevnej látky. Pomer 7-bróm-2chlór-6-metoxychinoxalínu k 6-bróm-2-chlór-7-metoxychinoxalínu je približne 7 : 1 podľa 1N NMR.
Príklad 4
I
5-chlór-4-metoxy-2-nitroanilín
Do roztoku N-(5-chlór-4-metoxy-2-nitrofenyl)acetamidu (2 g, 8,2 mmol) v 5N kyseline chlorovodíkovej (20 ml) sa pridá 1,4-dioxán (10 ml) a zmes sa mieša pri teplote 60 °C počas 1,5 hodiny. Reakčná zmes sa skoncentruje a rozdelí sa medzi etylacetát a 2N roztok hydroxidu sodného. Vodné vrstvy sa premyjú etylacetátom (3x), soľankou, vysušia sa (síranom sodným), absorbujú sa na silikagéli a chromatografujú sa (70 % etylacetát/hexány), čím sa získa oranžový prášok.
Príklad 5
4-chlór-5-metoxybenzén-1,2-diamíndihydrochlorid
Do roztoku etylacetátu (25 ml) a 5-chlór-4-metoxy-2-nitrofenylamínu (1,6 g, 7,9 mmol) sa v prostredí argónu pridá 5 % paládium na uhlí (0,5 g). Reakčná zmes sa hydrogénuje pri tlaku 345 kPa počas jednej hodiny. Reakčná zmes sa prefiltruje v prostredí dusíka cez Celite do systému 1N kyselina chlorovodíková/dietyléter v etylacetáte a vrstva sa premyje prídavkom etylacetátu. Zrazenina sa odfiltruje, čím sa získa biela pevná látka.
Príklad 6
7-chlór-6-metoxychinoxalín-2-ol a 6-chlór-7-metoxychinoxalín-2-ol Do roztoku 4-chlór-5-metoxybenzén-1,2-diamíndihydrochloridu (1,8 g, 7,2 mmol) v etanole (15 ml) v prostredí argónu sa pridá TEA (2,5 ml, 18 mmol) s teplotou 0 °C. Reakčná zmes sa mieša počas 20 minút a po častiach sa pridá roztok 45 % etylglyoxylátu v toluéne (2,1 g, 9,3 mmol). Reakčná zmes sa zahreje na laboratórnu teplotu, varí sa pod spätným chladičom počas 1,5 hodiny a ochladí sa, pridá sa voda a suspenzia sa prefiltruje. Získaná pevná látka sa postupne premyje vodou, izopropanolom a dietyléterom, čím sa získa slabo žltý prášok. Produkt sa niekoľkokrát azeotropicky destiluje s toluénom a pred použitím sa vysuší vo vákuu.
Príklad 7
2,7-dichlór-6-metoxychinoxalín a 2,6-dichlór-7-metoxychinoxalín
Do zmesi 7-chlór-6-metoxychinoxalín-2-olu a 6-chlór-7-metoxychinoxalín-2-olu (1 g, 4,7 mmol) sa v prítomnosti rúrky s chloridom vápenatým pridá oxychlorid fosforečný (5 ml). Reakčná zmes sa varí pod spätným chladičom počas 30 minút, vleje sa do studeného nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, prefiltruje sa, premyje sa vodou pri získaní pevnej látky. Pomer 2,7-dichlór-6metoxychinoxalínu k 2,6-dichlór-7-metoxychinoxalínu je približne 6 : 1 podľa 1H NMR.
Príklad 8 c/s-4-aminocyklohexanol c/s-4-aminocykIohexanol sa pripravuje spôsobom opísaným v literatúre, mierne zmeneným (J. Med. Chem. 18 (6), str. 634, 1975).
Príklad 9 exo-bicyklo[2.2.1]hept-5-én-2-amín exo-bicyklo[2.2.1]hept-5-én-2-amín sa pripravuje rovnakým spôsobom ako medziprodukt podľa príkladu 15 z 5-norbornén-2-olu cez exo-2-bicyklo[2.2.1]hept5-én-2-ylizoindol-1,3-dión.
Príklad 10 (2exo,6exo)-2-(6-hydroxybicyklo[2.2.1]hept-2-ylizoindol-1,3-dión a (2exo,5exo)2-(5-hydroxy-bicyklo[2.2.1]hept-2-ylizoindol-1,3-dión
Do zmesi exo-2-bicyklo[2.2.1]hept-5-én-2-ylizoindol-1,3-diónu (320 mg, 1,34 mmol) v 5 ml tetrahydrofuránu sa pri teplote 0 °C pridá roztok bórhydridu a tetrahydrofuránu (1M, 2 ml, 2 mmol). Zmes sa mieša pri laboratórnej teplote počas 2 hodín, pridá sa voda (2 ml) a tetrahydrát boritanu sodného (900 mg). Získaná suspenzia sa mieša cez noc. Reakčná zmes sa extrahuje éterom (3 x 50 ml) a extrakt sa vysuší síranom horečnatým. Zvyšok sa prefiltruje, skoncentruje a chromatografuje na silikagéli pri použití ako elučného činidla éteru, čím sa získajú žiadané produkty, ktoré sa môžu ďalej deliť.
Príklad 11 (2exo,5endo)-2-(5-hydroxy-bicyklo[2.2.1]hept-2-ylizoindol-1,3-dión
a) Zmes (2exo,6exo)-2-(6-hydroxy-bicyklo[2.2.1]hept-2-ylizoindol-1,3-diónu a (2exo,5exo)-2-(5-hydroxy-bicyklo[2.2.1]hept-2-ylizoindol-1,3-diónu (800 mg, 3,3 mmol) a pyridínium-chlorochromátu (2 g) v 10 ml dichlórmetánu sa mieša pri laboratórnej teplote cez víkend. Reakčná zmes sa zriedi éterom (100 ml), suspenzia sa prefiltruje a roztok sa koncentruje. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli s použitím ako elučného činidla éteru, čím sa získa 750 mg (95 % výťažok) zodpovedajúcich ketónov. Ketóny sa ďalej delia reverznou fázovou chromatografiou HPLC (metylkyanid/voda 10 až 70 %) pri získaní exo-2-(5oxybicyklo[2.2.1]hept-2-ylizoindol-1,3-diónu.
b) Do roztoku exo-2-(5-oxybicyklo[2.2.1]hept-2-ylizoindol-1,3-diónu (250 mg, 0,98 mmol) v 10 ml metanolu s teplotou 0 °C sa pridá nátriumbórhydrid (38 mg, 1 mmol). Reakčná zmes sa mieša ďalšiu polhodinu a reakcia sa skončí pridaním 1N kyseliny chlorovodíkovej (1 ml). Reakčná zmes sa koncentruje a zvyšok sa extrahuje dichlórmetánom (2 x 50 ml). Odparením dichlórmetánu sa získa žiadaný produkt priamo bez ďalšieho čistenia.
Príklad 12 (2enc/o,5exo)-5-aminobicyklo[2.2.1]heptán-2-ol, (2exo,5exo)-5-aminobicyklo[2.2.1]heptán-2-ol, (2enďo,6exo)-6-aminobicyklo[2.2.1 jheptán-2-ol, (2exo,6exo)-6-aminobicyklo[2.2.1]heptán-2-ol
Tieto zlúčeniny sa pripravujú z vhodných východiskových zlúčenín spôsobom podľa prípravy medziproduktov podľa príkladu 11.
Príklad 13
2-metyl-6,7-dimetoxychinoxalín
2-metyl-6,7-dimetoxychinoxalín sa pripravuje upraveným spôsobom, ktorý opísal Tamao a kol. (Tetrahedron, 38, str. 3347 až 3354, 1982). Do tetrahydrofuranového roztoku v prostredí argónu sa pridá 2-chlór-6,7dimetoxychinoxalín (5 g, 26 mmol) a chlorid nikelnatý (dppp) (0,14 g, 39 mmol). Reakčná zmes sa ochladí na teplotu 0 °C a po kvapkách sa pridá 3M roztok MeMgBr v dietyléteri (13 ml, 39 mmol). Reakčná zmes sa nechá zahriať na laboratórnu teplotu, mieša sa počas 1 hodiny, varí sa pod spätným chladičom počas jednej a pol hodiny. Reakčná zmes sa ochladí, pridá sa 10 % kyselina chlorovodíková, zmes sa mieša 10 minút a alkalizuje sa 5 % roztokom hydroxidu sodného. Do reakčnej zmesi sa pridá dichlórmetán a voda a zmes sa mieša cez noc. Pridá sa ďalší dichlórmetán, voda a chlorid sodný a reakčná zmes sa prefiltruje. Získaný roztok sa vleje do deliaceho lievika a vodné vrstvy sa premyjú 3 x dichlórmetánom. Organické vrstvy sa spoja, premyjú sa soľankou, vysušia sa (síranom horečnatým), skoncentrujú sa na silikagéli a chromatografujú sa (50 až 80 % etylacetátu/hexány), čím sa získa oranžová pevná látka (49 % výťažok).
Príklad 14
6,7-dimetoxy-2-chinoxalínkarboxaldehyd
Do reakčnej banky sa v prostredí argónu pridá 1,4-dioxán (20 ml), 2-metyl-6,7dimetoxychinoxalín (1,09 g, 5,3 mmol) a oxid seleničitý (1,8 g, 16 mmol). Reakčná zmes sa zahrievaním udržiava pri teplote 100 °C počas dvoch hodín a 45 minút, ochladí sa a prefiltruje sa cez Celíte. Vrstva sa premyje podielmi etylacetátu a dichlórmetánu. Získaný roztok sa skoncentruje, vyberie sa do systému metanol/dichlórmetán, vnesie sa na silikagélový stĺpec a chromatografuje sa (30 % etylacetátu/dichlórmetán), čím sa získa biela pevná látka (73 % výťažok).
Príklad 15 (2exo,5exo)-5-aminobicyklo[2.2.1]heptán-2-acetát exo-5-acetoxybicyklo[2.2.1 ]heptán-2-ón a exo-6-acetoxybicyklo[2.2.1 ]heptán-2ón sa získajú z bicyklo[2.2.1]hepta-2,5-diénu spôsobom, ktorý opísal Gagnon (J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, str. 1505,1995) s miernou obmenou.
Do roztoku exo-5-acetoxybicyklo[2.2.1]heptán-2-ónu (350 mg, 2,08 mmol) v tetrahydrofuráne (10 ml) sa pridá systém 1M borán/tetrahydrofurán (1,2 ml, 1,2 mmol). Zmes sa mieša počas pol hodiny a ochladí sa na 0 °C metanolom (3 ml) a 1N kyselinou chlorovodíkovou (1,5 ml). Reakčná zmes sa extrahuje etylacetátom (3 x 30 ml) a vysuší sa síranom horečnatým. Zvyšok sa prefiltruje a skoncentruje a chromatografuje sa na silikagéli, čím sa získa (2enďo,5exo)-5acetoxybicyklo[2.2.1 ]heptán-2-ol.
Do roztoku (2encfo,5exo)-5-acetoxybicyklo[2.2.1]heptán-2-olu (350 mg, 2,06 mmol) v tetrahydrofuráne (10 ml) sa pridá ftalimid (454 mg, 3,09 mmol), trifenylfosfin (810 mg, 3,09 mmol) a dietylazodikarboxylát (0,49 ml, 3,09 mmol) s teplotou 0 °C. Reakčná zmes sa mieša cez noc, odparí na rotačnej odparke a zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou (20 % etylacetátu/hexán), čím sa získa žiadaný produkt v podobe žltej pevnej látky.
Zmes získanej pevnej látky (300 mg, 1 mmol) a hydrazínu (0,126 ml, 2,2 mmol) v 5 ml metanolu sa udržiava pri teplote spätného toku počas 6 hodín. Metanol sa odstráni a zvyšok sa extrahuje dichlórmetánom (3 x 20 ml). Odstránením rozpúšťadla sa získa (exo,exo)-5-aminobicyklo[2.2.1]heptán-2-acetát (127 mg, 75 % výťažok), ktorý sa použije na kopulačnú reakciu bez ďalšieho čistenia.
Obdobne sa pripraví z vhodných východiskových látok (2endo,5exô)-5aminobicyklo[2.2.1]heptán-2-acetát, (2enďo,6exo)-6-aminobicyklo[2.2.1]heptán-2acetát a (2exo,6exo)-6-aminobicyklo[2.2.1]heptán-2-acetát.
Príklad 16 (2ŕrans)-4-amino-2-metylcyklohexanol
Zmes 3-metyl-3-cyklohexanónu (4 g, 36,36 mmol), toluénsulfóriovej kyseliny (100 mg) a etylénglykolu (7 ml) v 100 ml toluénu sa varí pod spätných chladičom cez noc a vytvárajúca voda sa odstraňuje Dean-Starkovým odlučovačom. Zvyšok sa po skoncentrovaní chromatografuje na silikagéli (10 % etylacetátu/hexán), čím sa získa 3,36 g (62 % výťažok) 7-metyl-1,4-dioxa-spiro[4.5]dec-7-énu.
Do miešaného roztoku 7-metyl-1,4-dioxa-spiro[4.5]dec-7-énu (3,36 g, 22,47 mmol) v tetrahydrofuráne (125 ml) sa pridá 1M roztok bóranu v tetrahydrofuráne (22,47 ml, 22,47 mmol) pri laboratórnej teplote. Zmes sa mieša počas jednej hodiny, reakcia sa ukončí pridaním vody (10 ml) s teplotou 0 °C, pridá sa tetrahydrát nátriumperoxyborátu (10,0 g, 66 mmol). Zmes sa mieša cez noc. Dve vrstvy sa oddelia a vodná vrstva sa premyje niekoľkokrát etylacetátom (4 x 150 ml). Žiadaný alkohol sa získa ako číra kvapalina okamžitou stĺpcovou chromatografíou.
Získaný alkohol (1,8 g, 10,5 mmol) sa rozpustí v metanole (50 ml) a v 1N kyseline chlorovodíkovej (16 ml). Zmes sa mieša cez noc. Kyslý roztok sa neutralizuje 1N roztokom hydroxidu sodného (18 ml) a spracuje sa bežným vodným spôsobom. Surová zmes sa čistí okamžitou stĺpcovou chromatografíou (50 % etylacetát), čím sa získa ŕra/7s-4-hydroxy-3-metylcyklohexanón.
Do roztoku ŕrans-4-hydroxy-3-metylcyklohexanónu (780 mg, 6,1 mmol) vo vode (3 ml) sa pridá hydroxylamínydrochlorid (550 mg, 7,92 mmol), pričom sa pomaly pridá nasýtený roztok uhličitanu draselného (326 mg, 3,8 mmol) vo vode (1,02 ml). Mieša sa počas 30 minút, do reakčnej zmesi sa pridá éter a obe vrstvy sa oddelia. Organická vrstva sa skoncentruje a zvyšok sa rozpustí v etanole (10 ml). Do etanolového roztoku s teplotou spätného toku sa pridá sodík (1,8 g, 78,3 mmol) v priebehu jednej hodiny a získaná zmes sa zahrieva počas ďalšej 2,5 hodiny. Etanol sa odstráni a pridá sa n-propanol (10 ml), éter (25 ml) a voda (3 ml). Organický roztok sa vysuší síranom sodným a prefiltruje sa. Odparením rozpúšťadla sa získa zmes (2ŕran$)-4-amino-2-metylcyklohexanolu v podobe bielej pevnej látky.
Príklad 17
2-metoxy-4,5-diaminofenoldihydrochlorid
2-metoxy-4,5-diaminofenoldihydrochlorid sa pripravuje hydrogenáciou 2metoxy-4,5-dinitrofenolu spôsobom, ktorý opísal Ehrlich a kol. (J. Org. Chem. 12, str. 522, 1947).
Príklad 18
7-hydroxy-6-metoxychinoxalín-2-ol a 6-hydroxy-7-metoxychinoxalín-2-ol
Tieto zlúčeniny sa pripravujú z 4-metoxy-5-hydroxybenzén-1,2diamíndihydrochloridu reakciou s hydroxidom sodným a s etylglyoxalátom spôsobom podľa príkladu 2 na prípravu medziproduktu.
Príklad 19
7-hydroxy-6-metoxy-2-chlórchinoxalín a 6-hydroxy-7-metoxy-2-chlórchinoxalín
Tieto zlúčeniny sa pripravujú zo 7-hydroxy-6-metoxychinoxalín-2-olu a zo 6hydroxy-7-metoxychinoxalín-2-olu reakciou s oxychloridom fosforečným spôsobom podľa príkladu 3 na prípravu medziproduktu.
Vyššie opísané zlúčeniny všeobecného vzorca I inhibujú proliferáciu buniek a/alebo vytváranie bunkovej matrice a/alebo pohyb buniek (chemotaxia) tým, že inhibujú aktivitu PDGF-R tyrozínkinázy. Veľký počet chorobných stavov je spôsobovaný buď nekontrolovanou reprodukciou buniek alebo nadprodukciou matrice alebo zle kontrolovanou programovanou smrťou buniek (apoptóza). Tieto chorobné stavy zahŕňajú rôzne typy buniek a zahŕňajú poruchy, ako sú leukémia, rakovina, glioblastóm, psoriáza, zápalové ochorenia, choroby kostí, fibrotické ochorenia, ateroskleróza, ku ktorým dochádza následne po angioplastike koronárnych, femorálnych alebo obličkových artérií alebo po fibroproliferatívnych chorobách, ako sú artritída, fibróza pľúc, obličiek a pečene. Najmä PDGF a PDGFR sa uvádzajú ako problémy v špecifických typoch rakoviny a nádorov, ako sú rakovina mozgu, vaječníkov, hrubého čreva, prostaty, pľúc, Kaposiho sarkóm a malígny melanóm. Okrem toho dochádza k podmienkam deregulovanej bunkovej proliferácie po chirurgii koronárneho bypassu. Inhibícia aktivity tyrozínkinázy je pravdepodobne užitočná na kontrolu nekontrolovanej reprodukcie buniek alebo nadprodukcie matrice alebo zle kontrolovanej programovanej smrti buniek (apoptóza).
Vynález sa dotýka modulácie a/alebo inhibície signalizácie buniek, proliferácie buniek a/alebo produkcie bunkovej matrice a/alebo pohybu buniek (chemotaxia), kontrolovanie abnormálneho rastu buniek a zápalové odozvy. Najmä sa vynález dotýka použitia substituovaných chinolínových a chinoxalínových zlúčenín, ktoré vykazujú selektívnu inhibíciu diferenciácie a proliferácie buniek, produkcie bunkovej matrice, pohybu buniek (chemotaxia) alebo mediátorového uvoľňovania efektívnej inhibície od doštičiek odvodeného rastového faktor-receptora (PDGF-R) tyrozínkinázovej aktivity.
Iniciácia autofosforylácie to je fosforylácia rastového faktorového receptora ako taká a fosforylácia hosťujúcich intracelulárnych substrátov je niektorými biochemickými javmi zahrnutá v signalizácii buniek, v proliferácii buniek, v produkcii bunkovej matrice, v pohybe buniek (chemotaxia) a v uvoľňovaní mediátora.
Na efektívnu inhibiciu aktivity Lck tyrozínkinázy sú zlúčeniny všeobecného vzorca i podľa vynálezu užitočné na ošetrovanie odporu k transplantácii a autoimúnnych ochorení, ako sú reumatoidná artritída, roztrúsená skleróza a systémový lupus erythematosus, odmietanie transplantátov, choroby spôsobené vzťahom štepu a hostiteľa, hyperproliferatívne poruchy, napríklad nádory a psoriáza a choroby, pri ktorých bunky prijímajú prozápalové signály ako sú astma, zápalové choroby čriev a pankreatitída. Pri ošetrovaní rezistencie k transplantátom sa zlúčeniny všeobecného vzorca podľa vynálezu môžu používať buď profylaktický alebo v odozve na nepriaznivú reakciu ľudského subjektu k transplantovanému orgánu alebo tkanivu. Pri profylaktickom používaní sa zlúčenina podľa vynálezu podáva pacientovi alebo tkanivu alebo orgánu, ktoré sa majú transplantovať, pred transplantačnou operáciou. Profylaktické ošetrenie môže tiež zahŕňať podávanie lieku po transplantačnej operácii, ale skôr, ako dôjde k signálom nepriaznivej reakcie na transplantáciu. Pri podávaní pri odozve na odmietavú reakciu sa zlúčenina podľa vynálezu podáva priamo pacientovi na ošetrenie rezistencie na transplantáciu po výskyte signálov rezistencie.
Vynález sa ďalej dotýka spôsobu ošetrovania pacientov trpiacich stavmi, ktoré sa môžu zmierniť alebo ktorým sa môže predchádzať podaním inhibítora aktivity PDGF-R tyrozínkinázy a/alebo aktivity Lck tyrozínkinázy, napríklad stavov opísaných vyššie, pričom sa pacientom podáva účinné množstvo zlúčeniny podľa vynálezu alebo prostriedku, ktorý obsahuje zlúčeninu podľa vynálezu alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ. Spôsobom ošetrovania sa vždy myslí ako profylaktická terapia tak aj ošetrovanie už vyvolaných stavov.
Vynález sa tiež dotýka farmaceutických prostriedkov, ktoré obsahujú farmaceutický účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I spolu s farmaceutický prijateľným nosičom, napríklad s pomocným činidlom, s rozpúšťadlom, s povlakom a s excipientom.
Zlúčeniny alebo prostriedky podľa vynálezu sa môžu podávať akýmkoľvek vhodným spôsobom, napríklad inhaláciou, topicky, parenterálne, rektálne alebo orálne, výhodnejšie orálne. Špecifické cesty zahŕňajú podávanie intravenózne, intramuskulárne, subkutánne, intraokuiárne, intrasynoviálne, prostredníctvom čriev, peritoneálne, transepiteliálne vrátane transdermálneho, oftalmického, sublinguálneho, bukálneho, dermálneho, okulárneho, nazálnej inhalácie vdychovaním a aerosólového.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I môžu mať formu umožňujúcu podávanie najvhodnejšou cestou a vynález zahŕňa farmaceutické prostriedky obsahujúce aspoň jednu zlúčeninu podľa vynálezu, ktorá je vhodná ako liečivo pre pacienta. Tieto prostriedky sa môžu pripravovať známymi spôsobmi s použitím aspoň jednej farmaceutický prijateľnej pomocnej látky a excipientu. Preto sa ako pomocné činidlá napríklad uvádzajú rozpúšťadlá, sterilné vodné prostredie a rôzne netoxické organické rozpúšťadlá. Farmaceutické prostriedky môžu mať formu tabliet, piluliek, práškov, vodných roztokov alebo suspenzií, vstrekovateľných roztokov, elixírov alebo sirupov a môžu obsahovať na získanie farmaceutický vhodného prostriedku jedno alebo niekoľko činidiel zo súboru zahŕňajúceho sladidlá napríklad sacharózu, laktózu, fruktózu, sacharín alebo NutrasweetR, ochucovacie prísady napríklad pepermintový olej, zimozeleň alebo arómu čerešňovú alebo arómu pomarančovú, farbivá, stabilizátory ako metyJparabén alebo etylparabén.
Voľba nosiča a farmaceutický účinnej látky v nosiči sa všeobecne riadi rozpustnosťou a chemickými vlastnosťami produktu, najmä spôsobom podávania a účelom farmaceutickej praxe. Napríklad excipienty ako laktóza, citrát sodný, uhličitan vápenatý, dikalciumfosfát a rozptyľovacie činidlá ako škrob, algínové kyseliny a určité komplexy silikagélu v kombinácii s mazadlami, ako so stearátom horečnatým, s nátriumlaurylsulfátom a s mastencom sa môžu používať napríklad na prípravu tabliet, pastiliek a kapsúl. Na prípravu kapsúl je výhodnejšie používať laktózu a kvapalné nosiče, ako sú vysokomolekulárne polyetylénglykoly. Fyzikálna forma dávkovacej jednotky môže obsahovať rôzne iné materiály, ako sú povlaky alebo iné látky, ktoré dávkovaciu jednotku modifikujú. Napríklad sa tablety, pilulky alebo kapsuly môžu poťahovať šelakom a/alebo cukrom. Ak sa používajú vodné suspenzie, môžu tieto suspenzie obsahovať emulgačné činidlá alebo činidlá uľahčujúce suspendovanie. Môžu sa tiež používať rozpúšťadlá, napríklad sacharóza, etanol, polyoly ako polyetylénglykol, propylénglykol a glycerol. a chloroform alebo ich zmesi. Okrem toho sa účinná látka môže zapracovávať do prostriedkov s trvalým uvoľňovaním účinnej látky.
Na orálne podávanie sa účinná látka môže podávať napríklad s inertným rozpúšťadlom alebo s asimilovateľným používateľným nosičom alebo sa môže zapuzdriť do tvrdých alebo od mäkkých želatínových kapsúl, alebo sa môže zlisovávať na tabletky, alebo sa priamo môže vnášať do potraviny alebo sa môže vnášať do excipinetu a používať vo forme stráviteľných tabliet, bukálnych tabliet, piluliek, kapsúl, elixírov, suspenzií, sirupov a oplátok.
Na parenterálne podávanie sa používajú emulzie, suspenzie alebo roztoky zlúčenín podľa vynálezu v rastlinnom oleji, napríklad v oleji sezamovom, podzemnicovom alebo olivovom alebo vo vodných organických roztokoch ako sú voda alebo propylénglykol, vstrekovateľné organické estery, napríklad etyloleát, ako aj sterilné vodné roztoky farmaceutický prijateľných solí. Vstrekovateľné roztoky musia byť tekuté do tej miery, aby sa ľahko vstrekovali a vhodná tekutosť sa môže udržiavať napríklad použitím povlakov, ako je lecitín, udržiavaním vhodnej veľkosti častíc v prípade disperzie a použitím povrchovo aktívnych činidiel. Predĺženie absorpcie vstrekovateľných prostriedkov sa môže dosahovať použitím činidiel spomaľujúcich absorpciu, napríklad monostearátu hlinitého a želatíny. Roztoky solí zlúčenín podľa vynálezu sú užitočné najmä pri podaní intramuskulárnym alebo subkutánnym vstrekovaním. Roztoky účinnej látky vo forme voľnej zásady alebo vo forme farmaceutický prijateľnej soli sa môžu pripravovať vo vode vhodne zmiešaním s povrchovo aktívnym činidlom ako je hydroxypropylcelulóza. Disperzia sa môže pripravovať v glycerole v kvapalných polyetylénglykoloch a v ich zmesiach a v olejoch. Vodné roztoky, zahŕňajúce aj roztoky solí v čistej destilovanej vode, sa môžu používať na intravenózne podávanie s podmienkou, aby hodnota pH bola vhodne nastavená, takže sa pufrujú a dodáva sa im izotonicita dostatočným množstvom glukózy alebo chloridu sodného a sterilizujú sa zahriatím, ožiarením, mikrofiltráciou a/alebo rôznymi antibakteriálnymi a antifugálnymi činidlami napríklad parabenami, chlórbutanolom, fenolom, kyselinou sorbovou a timerosalom.
Sterilné vstrekovateľné roztoky sa pripravujú začleňovaním aktívnej zlúčeniny podľa vynálezu v požadovanom množstve do vhodného rozpúšťadla s rôznymi inými zložkami, uvedenými vyššie, filtráciou a sterilizáciou. Všeobecne sa disperzie pripravujú včleňovaním sterilizovaných aktívnych zložiek do sterilného nosiča, ktorý obsahuje bázické disperzné prostredie a požadované iné zložky, uvedené vyššie. V prípade sterilných práškov na prípravu sterilných vstrekovateľných roztokov je výhodným spôsobom prípravy vákuové sušenie a vymrazovacie sušenie, pričom sa získa prášok účinnej látky plus akékoľvek ďalšie žiadané zložky z vopred sterilné prefiltrovaného roztoku.
Na topické podávanie sa môžu používať gély (na vodnej alebo alkoholovej bázy), krémy, masti obsahujúce zlúčeniny podľa vynálezu. Zlúčeniny podľa vynálezu sa tiež môžu začleňovať do gélu alebo matrice pre náplasti, ktoré umožňujú kontrolované uvoľňovanie zlúčeniny podľa vynálezu transdermálnou bariérou.
Na podávanie inhaláciou sa zlúčeniny podľa vynálezu môžu rozpúšťať alebo suspendovať vo vhodnom nosiči na použitie ako aerosólové hmly alebo suspenzie alebo roztoky sa môžu absorbovať alebo adsorbovať na vhodnom pevnom nosiči na použitie v inhalátore suchých práškov.
Pevné prostriedky na rektálne podávanie zahŕňajú čapíky, vyrábané známym spôsobom, a obsahujúce aspoň jednu zlúčeninu všeobecného vzorca I.
Farmaceutické prostriedky podľa vynálezu sa tiež môžu formulovať tak, aby odolávali rýchlemu uvoľňovaniu z vaskulárnych (arteriálnych alebo venóznych) stien vedením alebo difúziou a tým sa predĺžil čas pôsobenia na vírusy v žiadanom mieste. Náhodné depotné miesto uloženia zlúčeniny podľa vynálezu sa môže voliť pre prostriedky s trvalým pôsobením. Takýmto užitočným depotným miestom na podávanie zlúčeniny podľa vynálezu môže byť kopolymérna matrica, ako napríklad polyetylénvinylacetátový alebo polyvinylalkoholový gél opláštený Silasticom. Alebo sa zlúčenina podľa vynálezu môže uvoľňovať lokálne zo silikónového polyméru náhodne implantovaného.
Alternatívnym prístupom pri minimalizácii vymývania zlúčenín podľa vynálezu v priebehu perkutánneho alebo transvaskulárneho uvoľňovania je použitie nedifuzovateľných mikročastíc uvoľňujúcich účinnú látku. Mikročastice môžu obsahovať najrôznejšie syntetické polyméry, ako sú napríklad prírodné látky vrátane proteínov polysacharidov. Takéto mikročastice umožňujú strategickú manipuláciu faktorov ako sú celková dávka drogy a kinetika jej uvoľňovania. Mikročastice sa môžu účinne vstrekovať do artériovej alebo venóznej steny prostredníctvom porézneho balónikového katétra alebo balónikového stentu a ostávajú vo venóznej stene a v náhodnom tkanive počas aspoň 2 týždňov.
Farmaceutické prostriedky a metodiku miestneho, intravaskulárneho, na miesto špecifického uvoľňovania terapeutického činidla opísal Reissen a kol. (J. Am. Coli. Cardiol. 23, str. 1234 až 1244,1994).
Farmaceutické prostriedky podľa vynálezu môžu obsahovať aj hydrogél, ktorý sa pripravuje z akéhokoľvek biokompatibilného alebo netoxického (homo alebo hetero) polyméru, ako je napríklad hydrofilná polymérna polyakrylová kyselina, ktorá pôsobí ako absorpčná huba. Takéto polyméry sú opísané napríklad vo svetovom patentovom spise číslo WO 93/08845. Obchodne sú výhodné takéto polyméry, najmä polyméry na báze etylénoxidu a/alebo propylénoxidu.
Na použitie zlúčenín podľa vynálezu na ošetrovanie patologických stavov, ktoré súvisia a hyperproliferatívnymi poruchami, sa zlúčeniny podľa vynálezu môžu podávať rôznymi spôsobmi. Napríklad pri ošetrovaní restenózy sa zlúčeniny podľa vynálezu podávajú priamo do stien krvných ciev angioplastovým balónikom, ktorý je potiahnutý hydrofilným filmom (napríklad hydrogélom), ktorý je nasýtený zlúčeninou podľa vynálezu alebo akýmkoľvek iným katétrom obsahujúcim infúznu komoru pre zlúčeninu podľa vynálezu, ktorá sa tak aplikuje presným spôsobom na miesto, ktoré sa má ošetrovať pri umožnení, aby sa zlúčenina podľa vynálezu uvoľňovala lokálne a účinne na mieste ošetrovaných buniek. Spôsob tohto podávania umožňuje uvádzať zlúčeniny podľa vynálezu rýchlo do styku s bunkami, ktoré sa majú ošetrovať.
Spôsob podľa vynálezu je výhodne založený na zavádzaní zlúčeniny podľa vynálezu na ošetrované miesto. Napríklad sa hydrogél, obsahujúci zlúčeniny podľa vynálezu, môže zavádzať priamo na povrch ošetrovaného tkaniva, napríklad pri chirurgickom zásahu. Výhodne sa hydrogél zavádza na žiadané intravaskulárne miesto potiahnutím katétra, napríklad balónikového katétra a uvoľňovaním do cievnej steny výhodne pri angioplastike. Najmä sa výhodne zavádza nasýtený hydrogél na ošetrované miesto balónikovým katétrom. Balónik môže byť opatrený ochranným obalom, keď sa katéter blíži k cieľovej cieve, aby sa minimalizovalo vymývanie drogy po zavedení balónika do krvného riečiska.
Iné uskutočnenie vynálezu zahŕňa podávanie zlúčeniny podľa vynálezu perfúznymi balónikmi. Perfúzne balóniky, ktoré umožňujú udržiavať krvné riečisko a tak znižovať nebezpečenstvo ischémie myokardu, na základe inflácie balónika, tiež umožňujú, aby sa zlúčenina podľa vynálezu uvoľňovala miestne pri normálnom tlaku pomerne dlhý čas, viac ako 20 minút, čo je nutné na optimálne pôsobení. Alebo sa môže používať kanálikového balónikového katétra („channelled balloon catheter“, Mansfield Medical, Boston Scientific Corp., Watertown, MA). Kanálikový balónikový katéter pozostáva zbežného balónika pokrytého vrstvou 24 perforovaných kanálikov, ktoré sú perfundované prostredníctvom na sebe nezávislých lúmenov prídavným infúznym otvorom. Rôzne typy balónikových katétrov, napríklad zdvojené balóniky, porézne balóniky, mikroporézne balóniky, kanálikové balóniky, balóniky cez stent a hydrogélový katéter sa môžu používať podľa vynálezu a opísal ich Reissen a kol. (J. Am. Coli. Cardiol. 23, str. 1234 až 1244, 1924).
Použitie perfúzneho balónikového katétra je obzvlášť výhodné, pretože sa udržiava balónik nafúknutý dlhší čas, pričom sa súčasne dosahuje ľahký pohyb a špecifické umiestnenie hydrogélu.
Vynález sa tiež dotýka farmaceutického prostriedku obsahujúceho zlúčeninu podľa vynálezu a poloxamér, napríklad Poloxamer 407, čo jen netoxický biokompatibilný polyol obchodne dostupný (BASF, Parsippany, NJ).
Poloxamér napustený zlúčeninou podľa vynálezu, sa môže ukladať priamo na povrch ošetrovaného tkaniva, napríklad pri chirurgickom zásahu. Poloxamér má v podstate rovnaké výhody ako hydrogél, pričom má nižšiu viskozitu.
Použitie kanálikového balónikového katétra s poloxamérom napusteným zlúčeninou podľa vynálezu je veľmi výhodné, pretože balónik sa udržiava nafúknutý dlhší čas, pričom sa súčasne dosahuje ľahký pohyb a špecifické umiestnenie poloxaméru.
Percentuálny obsah zlúčeniny podľa vynálezu vo farmaceutickom prostriedku sa môže meniť podľa vhodného dávkovania. Je samozrejmé, že rôzne dávkovacie formy sa môžu podávať v približne rovnakom čase. Používanú dávku stanovuje lekár alebo kvalifikovaný zdravotnícky personál a táto dávka závisí od žiadaného terapeutického pôsobenia, od spôsobu podávania, od dĺžky ošetrovania a od stavu pacienta. V prípade dospelých jedincov je dávka všeobecne približne 0,001 až približne 50, výhodne približne 0,001 až približne 5 mg/kg telesnej hmotnosti za deň pri inhalovaní, približne 0,01 až približne 100, výhodne približne 0,1 až približne 70 a predovšetkým 0,5 až 10 mg/kg telesnej hmotnosti za deň pri orálnom podávaní a približne 0,001 až približne 10, výhodne približne 0,01 až približne 10 mg/kg telesnej hmotnosti za deň pri intravenóznom podávaní. V každom jednotlivom prípade sa dávka stanovuje podľa charakteristík ošetrovaného pacienta, ako je jeho vek, hmotnosť, všeobecný zdravotný stav a ďalšie faktory, ktoré môžu byť ovplyvňované zlúčeninou podľa vynálezu.
Zlúčeniny a farmaceutické prostriedky podľa vynálezu sa môžu podávať tak často, ako je potrebné na dosiahnutie žiadaného terapeutického pôsobenia. Niektorí pacienti vykazujú rýchlu odozvu na vyššie alebo nižšie dávky a môžu pre nich byť primerané nižšie dávky. Pre druhých pacientov môže byť potrebné dlhodobé ošetrovanie jednou až štyrmi dávkami za deň podľa fyziologických potrieb konkrétneho pacienta. Všeobecne sa účinná látka môže podávať orálne raz až štyrikrát za deň. Pre niektorých pacientov postačuje jedna alebo dve dávky za deň.
Zlúčeniny podľa vynálezu sa tiež môžu formulovať spoločne s inými účinnými látkami alebo spoločne s terapeutickými technikami zameranými na farmakologických stav, ktorý sa má zmierňovať podávaním zlúčeniny podľa tohto vynálezu, ako je ďalej podrobnejšie vysvetlené.
Zlúčeniny podľa vynálezu sa používajú na ošetrovanie restenózy po angioplastike s použitím zariadení, ako je balónik, abláciou alebo laserovou technikou. Zlúčeniny podľa vynálezu sa používajú na ošetrovanie restenózy po zavedení stentu do vaskulatúry buď ako 1) primárne ošetrenie vaskulárneho bloku alebo 2) v prípade, keď sa pri angioplastike používa akékoľvek zariadenie zlyhávajúce v poskytnutí artérie. Zlúčeniny podľa vynálezu s môžu podávať buď orálne, parenterálne alebo topicky s použitím špeciálneho zariadenia alebo vhodne formulovaného povlaku na stente.
Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu používať na ošetrovanie restenózy spoločne s akýmkoľvek antikoagulantom, činidlom proti doštičkám, antitrombotikom alebo profibrinolytickým činidlom. Pacienti sa často súčasne ošetrujú pred intervenčnými zásahmi, v ktorých priebehu alebo po nich činidlami uvedených tried buď na bezpečné vykonanie intervenčného zásahu alebo na predchádzanie nepriaznivého vytvárania trombov. Ako niektoré príklady antikoagulantov, činidiel proti doštičkám, antitrombotík alebo profibrinolytických činidiel sa uvádzajú akékoľvek formulácie heparínu, nízkomolekulárnych heparínov, pentasacharidov, fibrinogénových receptorových antagonistov, trombínových inhibítorov, inhibítorov faktora Xa alebo inhibítorov faktoru Vila.
Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu používať s akýmikoľvek činidlami proti vysokému tlaku alebo s činidlami regulujúcimi cholesterol alebo lipidy, pri ošetrovaní restenózy alebo aterosklerózy, súčasne s ošetrovaním vysokého krvného tlaku alebo aterosklerózy. Ako niektoré prostriedky užitočné na ošetrovanie vysokého krvného tlaku sa uvádzajú zlúčeniny nasledujúcich tried: βblokátory, ACE inhibítory, antagonisty vápnikových kanálikov a a-receptorové antagonisty. Ako niektoré prostriedky užitočné na ošetrovanie zvýšenej hladiny cholesterolu alebo na regulovanie hladiny lipidov sa uvádzajú zlúčeniny známe ako HMGCoA reduktázové inhibítory a zlúčeniny fibrátovej triedy.
Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu používať na liečenie rôznych foriem rakoviny tak samotné, ako aj spoločne so zlúčeninami známymi na liečenie rakoviny.
Vynález zahŕňa také kombinácie zlúčenín podľa vynálezu s aspoň jednou vyššie uvádzanou účinnou látkou.
Zlúčeniny podľa vynálezu vykazujú výrazné terapeutické pôsobenie podľa testov, opísaných v literatúre, pričom vykazujú farmakologickú aktivitu pre osoby a aj iné cicavce. Následne sa uvádzajú výsledky testov in vitro a in vivo pre charakteristické zlúčeniny podľa vynálezu.
Príprava farmaceutických prostriedkov a farmakologické testy
Zlúčeniny podľa vynálezu vykazujú významnú aktivitu ako proteínové tyrozínkinázové inhibítory a majú terapeutickú hodnotu ako činidlá zabraňujúce proliferácii buniek pri liečení istých stavov ako je psoriáza, ateroskleróza a problémy pri restenóze. Zlúčeniny podľa vynálezu modulujú a/alebo inhibujú podnety a/alebo proliferáciu buniek a/alebo produkciu matrice a/alebo chemotaxiu a/alebo zápalovú odozvu buniek a môžu sa používať na prevenciu alebo oddialenie výskytu alebo návrat takýchto stavov alebo na iné ošetrovanie.
Na stanovenie účinnosti zlúčenín podľa vynálezu sa používajú farmakologické testy opísané ďalej, ktoré sú v odbore zavedené a sú vhodné na porovnávanie farmakologickej aktivity v prípade cicavcov. Zlúčeniny podľa vynálezu sa podrobujú rôznym testom a výsledky sa porovnávajú so zreteľom na mediátorovú aktivitu so zreteľom na diferenciáciu buniek. Výsledky testov pracovníkom v odbore poskytujú dostatočné informácie o farmakologických a medicínskochemických vlastnostiach na stanovenie parametrov použitých študovaných zlúčenín na terapeutické účely.
1. PDGF-R tyrozínkinázový autofosforylačný ELISA test
Skúša sa vykonáva spôsobom, ktorý opísal Dolle a kol. (J. Med. Chem. 37, str. 2627, 1994), ale s použitím bunkových lyzátov odvodených od buniek ľudského aortálneho hladkého svalstva (HAMSC), ako je opísané ďalej.
2. Všeobecný postup testu mitogenézy
a) Bunková kultúra
Bunky ľudského aortálneho hladkého svalstva (pasáž 4 až 9) sa vnesú do 96jamkovej platne v rastovom prostredí v množstve 6 000 buniek/jamka a nechajú sa rásť dva až tri dni. Pri približne 85 % nahromadení sa rast buniek zastaví prostredím bez séra (SFM).
b) Test mitogenézy
Prostredie sa odstráni 24 hodín po odobratí séra a nahradí sa systémom testovaná zlúčenina/nosič v SEM (200 μΙ/jamka). Zlúčeniny sa solubilizujú v bunkovej kultúre DMSO v množstve 10 mM a ďalšie riedenie sa vykoná v SFM.
Po 30 minútach predinkubácie so zlúčeninou sa bunky stimulujú PDGF v množstve 10 ng/ml. Stanovenie sa vykoná duplicitne so stimulovanými a s nestimulovanými jamkami na každú koncentráciu zlúčeniny. Po štyroch hodinách sa pridá 1 pCi3H timidínu na jamku.
Kultivácia sa skončí 24 hodín po pridaní rastového faktora. Bunky sa ošetria trypsínom a zhromaždia sa na filtračnej vrstve s použitím automatizovaného zariadenia na oddelenie buniek (Wallac Machll96). Filtračná vrstva sa číta na scintilačnom čítači (Wallac Betaplate) na stanovenie značenej začlenenej DNA.
3. Testy chemotaxie
Bunky ľudského aortálneho hladkého svalstva (HASMC) z počiatočných pasáží sa získajú z TTCC. Bunky sa nechajú rásť v Clonetics SmGM 3 SingleQuots (používajú sa prostredia a bunky z pasáže 4 až 10). Pri 80 % nahromadení sa do prostredia pridá fluorescentná sonda, calcein AM (5 mM, molekulárna sonda) a bunky sa inkubujú počas 30 minút. Po premytí HEPES pufrovanou soľankou sa bunky spracujú trypsínom a neutralizujú sa MCDB 131 pufrom (Gibco) a 0,1 % BSA, 10 mM glutamínu a 10 % zárodočným hovädzím sérom. Po odstredení sa bunky premyjú niekoľkokrát a znovu sa suspendujú v rovnakom pufri bez hovädzieho zárodočného séra za 30 000 buniek/50 ml. Bunky sa inkubujú s rôznymi koncentráciami zlúčenín podľa vynálezu (konečná DMSO koncentrácia je 1 %) počas 30 minút pri teplote 37 °C. Na testovanie chemotaxie sa používa 96jamková platňa s modifikovanými komôrkami (Neuroprobe Inc.) a polykarbonátová membrána s priemerom pórov 8 mm (Poretics, CA). Membrána je potiahnutá kolagénom (Sigma C3657, 0,1 mg/ml). PDGF-ββ (3 ng/ml) v pufri so zlúčeninou všeobecného vzorca I a bez nej sa umiestnia do nižšej komôrky. Bunky (30 000) s inhibítorom a bez inhibítora sa umiestnia do hornej komôrky. Bunky sa inkubujú počas štyroch hodín. Filtračná membrána sa odstráni a bunky na hornej strane membrány sa odstránia. Po usušení sa stanovuje fluorescencia s použitím zariadenia Cytofluor II (Millipore) pri excitačnej/emisnej dĺžke vín 485/530 nm. Pri každom teste sa posudzuje stredná migrácia buniek zo šiestich pokusov. Percentuálna inhibícia sa stanovuje z DMSO spracovaných kontrolných hodnôt. Z piatich bodov inhibície závislej na koncentrácii sa vypočíta hodnota ICso· Výsledky sa udávajú ako stred piatich skúšok ± SEM.
4. Čistenie EGF receptora
Čistenie EGF receptora je založené na spôsobe, ktorý opísal Yarden a
Schlessinger. Bunky A431 sa nechajú rásť v bankách 80 cm2 do nahromadenia (2 x 104 * * 7 buniek na banku). Bunky sa premyjú dva razy PBS a zhromaždia sa s PBS obsahujúcom 11,0 mmol EDTA (jedna hodina pri teplote 37 °C) a odstreďujú sa pri 600 g počas 10 minút. Bunky sa solubilizujú v 1 ml (na 2 x 107 buniek) studeného solubilizačného pufra (50 mmol), pufor Hepes, hodnota pH 7,6, 1 % Triton X-100,
150 mmol chloridu sodného, 5 mmol EGTA, 1 mmol PMSF, 50 mg/ml aprotinínu, 25 mmol benzamidínu, 5 mg/ml leupeptínu a 10 mg/ml sójového trypsínového inhibítora) počas 20 minút pri teplote 4 °C. Odstreďuje sa pri 100 000 g počas 30 minút, supernatant sa vnesie na WGA-agarózový stĺpec (100 ml náplňovej živice na 2 x 107 buniek) a pretrepáva sa počas dvoch hodín pri teplote 4 °C. Neabsorbovaný materiál sa odstráni a živica sa dva razy premyje pufrom HTN (50 mmol Hepes, hodnota pH 7,6,1 % Triton X-100,150 mmol chloridu sodného), dva razy pufrom HTN obsahujúcim 1 M chlorid sodný a dva razy pufrom HTNG (50 mmol Hepes, hodnota pH 7,6, 1 % Triton X-100, 150 mmol chloridu sodného a 10 % glycerolu). Receptor EGF sa eluuje po častiach s pufrom HTNG obsahujúcom
0,5 M N-acetyl-D-glukozamínu (200 ml na 2 x 107 buniek). Eluovaný materiál sa uloží v podieloch pri teplote -70 °C a zriedi sa pred použitím pufrom TMTNG (50 mmol Tris-Mes pufra, hodnota pH 7,6, 1 % Triton X-100, 150 mmol) chloridu sodného, 10 % glycerolu).
5. Inhibícia EGF-R autofosforylácie
Bunky A431 sa nechajú rásť do nahromadenia v tkanivových kultivačných miskách potiahnutých ľudským fibronektínom. Premyjú sa dva razy ľadovo chladným PBS, bunky sa lyžujú pridaním 500 ml/miska lýzového pufra (tlmivého roztoku) (500 mmol pufra Hepes, hodnota pH 7,5, 150 mmol chloridu sodného, 1,5 mmol chloridu horečnatého, 1 mmol EGTA, 10 % glycerolu, 1 % Triton X-100, 1 mmol PNSF, 1 mg/ml aprotinínu, 1 mg/ml leupeptínu) a inkubujú sa počas 5 minút pri teplote 4 °C. Po stimulácii EGF (500 mg/ml, 10 minút pri teplote 37 °C) sa vykoná imunoprecipitačná reakcia s EGF-R (Ab 108) a autofosforylačná reakcia vzorky (50 ml podiel, 3 mCi [g^PjATP) za prítomnosti 2 alebo 10 mM zlúčeniny podľa vynálezu počas dvoch minút pri teplote 4 °C. Reakcia sa skončí pridaním horúceho elektroforézneho vzorkového pufra. Analýza SDA-PAGE (7,5 % els) je nasledovaná autoradiografiou a reakcia sa kvantifikuje denzitometricky na rôntgenovom filme.
a) Bunková kultúra
Bunky označované HER 14 a K721A sa pripravujú transfektovaním NIH3T3 buniek (kloň 2.2) (spoločnosti C. Fryling, NC1, NIH), ktoré sú bez endogénnych EGF-receptorov s cDNA konštruktmi divokého typu EGF-receptora alebo mutantu EGF-receptora bez tyrozínkinázovej aktivity (pričom Lys 721 v mieste väzby ATP je nahradený zvyškom Ala). Všetky bunky sa nechávajú rásť v DMEM s 10 % teľacieho zárodočného séra (Hyclone, Logan, Utah).
6. Selektivita so zreteľom na PKA a PKC sa stanovuje s použitím obchodných kitov
a) Pierce kolorimetrický PKA testovací kit, Spinzyme Formát
Návod:
PKA enzým (hovädzie srdce) 1 J/skúšobná skúmavka substrátový peptid Kemptid (označený farbivom) minút @ 30 °C absorbancia pri 570 nm
b) Pierce kolorimetrický PKC testovací kit, Spinzyme Formát Návod:
PKC enzým (mozog krysy) 1 J/skúšobná skúmavka substrátový peptid Neurogranin (označený farbivom) minút @ 30 °C absorbancia pri 570 nm
7. Meranie inhibičnej aktivity P56lck tyrozínkinázy
Stanovuje sa inhibičná aktivita P56lck tyrozínkinázy spôsobom podľa amerického patentového spisu číslo 5 714493.
Alebo sa stanovuje inhibičná aktivita P56lck tyrozínkinázy nasledovne:
Substrát (tyrozín obsahujúci substrát, Biot-(3Ala)3-Lys-Val-Glu-Lys-lle-Gly-GluGly-Thr-Tyr-Glu-Val-Val-Tyr-Lys-(NH2) poznávaný p56lck, 1μΜ) sa najskôr fosforyluje v prítomnosti alebo v neprítomnosti danej koncentrácie zlúčeniny podľa vynálezu daným množstvom enzýmu (enzým sa produkuje expresiou P56lek génom v kvasnicovom konštrukte), zbavuje sa klonovaných kvasníc (čistenie enzýmu sa vykonáva známymi spôsobmi) v prítomnosti ATP (10 μΜ), chloridu horečnatého (2,5 mM), chloridu manganatého (2,5 mM), chloridu sodného (25 mM), DTT (0,4 mM) v Hepes 50 mM, hodnota pH 7,5, počas 10 minút pri teplote okolia. Reakčný objem je celkom 50 μΙ a reakcia sa vykonáva na čiernej 96-jamkovej fluoroplatničke. Reakcia sa skončí pridaním 150 μΙ ukončovacieho pufra (100 mM Hepes, hodnota pH 7,5, fluorid draselný 400 mM, EDTA 133 mM, BSA 1 g/l) obsahujúcom selektovanú antityrozínovú protilátku značenú Europium kryptátom (PY20-K) v množstve 0,8 pg/ml a streptavidínom značeným alofykokyanínom (XL665) v množstve 4 pg/ml. Značenie streptavidínu a antityrozínovej protilátky vykonáva spoločnosť Cis-Bio International (Francúzsko). Zmes sa číta s použitím čítača Packard Discovery, ktorý je schopný merať časový homogénny fluorescenčný transfer (excitácia pri 337 nm, odpočet pri 620 nm a 665 nm). Pomer 665 nm signál/620 nm signál je mierou koncentrácie fosforylovaného tyrozínu. Slepá skúša sa vykonáva s náhradou enzýmu pufrom. Špecifický signál je rozdiel medzi pomerom získaným bez inhibítora a pomerom získaným pri slepej skúške. Vypočíta sa percento špecifického signálu. Hodnota IC5o sa vypočíta s 10 koncentráciami inhibítora v duplicitnej skúške s použitím Xlfit soft. Referenčnou zlúčeninou je staurosporín (Sigma), ktorý vykazuje inhibíciu IC5o 30 ± 6 nM (n = 20).
Výsledky, získané podľa vyššie uvedených spôsobov dokladajú, že zlúčeniny podľa vynálezu majú PDGF receptorové proteíntyrozínkinázové inhibičné vlastnosti alebo P56lck tyrozínkinázové inhibičné vlastnosti a sú preto terapeuticky hodnotné. Vyššie uvedené farmakologické testy sa môžu použiť na stanovenie dávky a spôsobu podávania na isté terapeutické zásahy.
Priemyselná využiteľnosť
Derivát chinolínu a chinoxalínu, ktorý inhibuje od doštičiek odvodený rastový faktor a/alebo P56lck tyrozínkinázu je vhodný na výrobu farmaceutických prostriedkov.

Claims (57)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Derivát chinolínu a chinoxalínu všeobecného vzorca I kde znamená
    X skupinu LiOH alebo L2Z2,
    Li skupinu (CR3aR3b)r alebo (CR3aR3b)m-Z3-(CR3 aR3 b)n, l_2 skupinu (CR3aR3b)p-Z4-(CR3aR3 b)q alebo etenylovú skupinu,
    Zí skupinu CH alebo atóm dusíka,
    Z2 prípadne substituovanú skupinu hydroxycykloalkylovú, pripadne substituovanú skupinu hydroxycykloalkenylovú, prípadne substituovanú hydroxyheterocyklylovú alebo prípadne substituovanú hydroxyheterocyklenylovú skupinu,
    Z3 atóm kyslíka, skupinu NR4, atóm síry, skupinu SO alebo SO2,
    Z4 atóm kyslíka, skupinu NR4, atóm síry, skupinu SO, SO2 alebo väzbu, m 0 alebo 1, n 2 alebo 3, pričom m + n je 2 alebo 3, p a q na sebe nezávisle 0, 1, 2, 3 alebo 4, pričom p + q je 0, 1, 2, 3 alebo 4, keď Z4 znamená väzbu, a p + q je 0, 1, 2 alebo 3, keď Z 4 neznamená väzbu, r 2, 3 alebo 4,
    R1a a R1b na sebe nezávisle pripadne substituovanú alkylovú skupinu, prípadne substituovanú arylovú skupinu, prípadne substituovanú skupinu heteroarylovú, hydroxylovú skupinu, acyloxyskupinu, prípadne substituovanú alkoxyskupinu, prípadne substituovanú cykloalkyloxyskupinu, prípadne substituovanú heterocyklyloxyskupinu, pripadne substituovanú heterocyklylkarbonyloxyskupinu, prípadne substituovanú aryloxyskupinu, prípadne substituovanú heteroaryloxyskupinu, kyanoskupinu, skupinu všeobecného vzorca R5R6N- alebo acylR5N-, alebo jeden zo symbolov R1a a Rib atóm vodíka alebo atóm halogénu a druhý prípadne substituovanú alkylovú skupinu, prípadne substituovanú arylovú skupinu, prípadne substituovanú skupinu heteroarylovú, hydroxylovú skupinu, acyloxyskupinu, prípadne substituovanú alkoxyskupinu, prípadne substituovanú cykloalkyloxyskupinu, prípadne substituovanú heterocyklyloxyskupinu, prípadne substituovanú heterocyklylkarbonyloxyskupinu, prípadne substituovanú aryloxyskupinu, prípadne substituovanú heteroaryloxyskupinu, kyanoskupinu, skupinu všeobecného vzorca R5R6N- alebo acylR5N-,
    Ru atóm vodíka, prípadne substituovanú alkylovú skupinu, prípadne substituovanú skupinu arylovú, prípadne substituovanú skupinu heteroarylovú, hydroxylovú skupinu, acyloxyskupinu, prípadne substituovanú alkoxyskupinu, prípadne substituovanú cykloalkyloxyskupinu, prípadne substituovanú heterocyklyloxyskupinu, prípadne substituovanú heterocyklylkarbonyloxyskupinu, prípadne substituovanú aryloxyskupinu, prípadne substituovanú heteroaryloxyskupinu, atóm halogénu, kyanoskupinu, skupinu všeobecného vzorca R5ReN- alebo acylR5N-,
    R3a, R3b, Rď-a. R3b na sebe nezávisle atóm vodíka alebo alkylovú skupinu,
    R4 atóm vodíka alebo alkylovú alebo acylovú skupinu a
    R5 a Re na sebe nezávisle atóm vodíka alebo alkylovú skupinu, alebo Rs a Re spolu s atómom dusíka, na ktorý sú viazané, vytvárajú azaheterocyklylovú skupinu, jeho N-oxid, hydrát, solvát, prodroga alebo farmaceutický prijateľná soľ.
  2. 2. Derivát chinolínu a chinoxalínu podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, kde znamená
    Li Skupinu (CR3aR3b)m-Z3-(CR3 aR3 b)n,
    L2 skupinu (CR3aR3b)P-Z4-(CR3 aR3 b)q,
    Z2 prípadne substituovanú hydroxycykloalkylovú alebo prípadne substituovanú hydroxyheterocyklylovú skupinu,
    Z4 atóm kyslíka alebo skupinu NR4 m 0, n 2 alebo 3, p + q 0 alebo 1, ¢1
    R1a a Rw na sebe nezávisle prípadne substituovanú alkylovú skupinu, prípadne substituovanú alkoxyskupinu, prípadne substituovanú cykloalkyloxyskupinu, prípadne substituovanú heterocyklyloxyskupinu, skupinu všeobecného vzorca R5ReN- alebo acylR5N-, alebo jeden zo symbolov Ria a Rib atóm vodíka alebo atóm halogénu,
    R1c atóm vodíka, prípadne substituovanú alkylovú skupinu, alebo prípadne substituovanú alkoxyskupinu
    R3a, Rab, R3-a, Ra b na sebe nezávisle atóm vodíka alebo alkylovú skupinu,
    R4 atóm vodíka,
    R5 a R6 spolu s atómom dusíka, na ktorý sú viazané, vytvárajú azaheterocyklylovú skupinu, jeho N-oxid, hydrát, solvát, prodroga alebo farmaceutický prijateľná soľ.
  3. 3. Derivát chinolínu a chinoxalínu podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, kde znamená
    X skupinu L2Z2, l_2 skupinu (CR3aR3b)p-Z4-(CR3 aR3-b)q.
    Z2 prípadne substituovanú hydroxycykloalkylovú skupinu,
    Z4 atóm kyslíka alebo skupinu NR4,
    P 0, q 0 alebo 1,
    R1a a Rw na sebe nezávisle prípadne substituovanú alkylovú skupinu, prípadne substituovanú alkoxyskupinu, prípadne substituovanú cykloalkyloxyskupinu, prípadne substituovanú heterocyklyloxyskupinu alebo jeden zo symbolov Ria a Rib atóm vodíka alebo atóm halogénu a druhý zo symbolov Ria a R1b prípadne substituovanú alkylovú skupinu, prípadne substituovanú alkoxyskupinu, prípadne substituovanú cykloalkyloxyskupinu alebo prípadne substituovanú heterocyklyloxyskupinu,
    R1c atóm vodíka,
    R3a, R3 b vždy atóm vodíka,
    R4 atóm vodíka alebo jeho N-oxid, hydrát, solvát, prodroga alebo farmaceutický prijateľná soľ.
  4. 4. Derivát chinolínu a chinoxalínu podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, kde znamená Zy skupinu CH.
  5. 5. Derivát chinolínu a chinoxalínu podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, kde znamená Zx atóm dusíka.
  6. 6. Derivát chinolínu a chinoxalínu podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, kde znamená Z2 prípadne substituovanú hydroxycykloalkylovú skupinu.
  7. 7. Derivát chinolínu a chinoxalínu podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, kde znamená p a q nulu.
  8. 8. Derivát chinolínu a chinoxalínu podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, kde p + q znamená 1.
  9. 9. Derivát chinolínu a chinoxalínu podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, kde znamená Z4 atóm kyslíka.
  10. 10. Derivát chinolínu a chinoxalínu podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, kde znamená Z4 atóm kyslíka a p a q nulu.
  11. 11. Derivát chinolínu a chinoxalínu podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, kde znamená Z4 atóm kyslíka a p + q je 1.
  12. 12. Derivát chinolínu a chinoxalínu podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, kde znamená Z4 skupinu NR4.
  13. 13. Derivát chinolínu a chinoxalínu podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, kde znamená Z4 skupinu NR4 a p a q nulu.
  14. 14. Derivát chinolínu a chinoxalínu podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, kde znamená Z4 skupinu NR4 a p + q je 1.
  15. 15. Derivát chinolínu a chinoxalínu podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, kde znamená Z4 atóm síry.
  16. 16 Derivát chinolínu a chinoxalínu podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, kde znamená Z4 atóm síry a p a q nulu.
  17. 17. Derivát chinolínu a chinoxalínu podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, kde znamená Z4 atóm síry a p + q je 1.
  18. 18. Derivát chinolínu a chinoxalínu podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, kde znamená R1a a Rw na sebe nezávisle prípadne znamená hydroxylovú skupinu substituovanú nižšou alkylovou skupinou, hydroxylovú skupinu, nižšiu alkoxyskupinu, cykloalkyloxyskupinu, heterocyklyloxyskupinu alebo jeden zo symbolov Ria a R1b atóm vodíka alebo atóm halogénu a druhý zo symbolov R1a a Rlb prípadne hydroxylovú skupinu substituovanú nižšou alkylovou skupinou, hydroxylovou skupinou, nižšiu alkoxyskupinu, cykloalkyloxyskupinu alebo heterocyklyloxyskupinu.
  19. 19. Derivát chinolínu a chinoxalínu podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, kde znamená Ria a Rib na sebe nezávisle heterocyklylkarbonyloxyskupinu alebo prípadne substituovanú nižšiu alkoxyskupinu.
  20. 20. Derivát chinolínu a chinoxalínu podľa nároku 19 všeobecného vzorca I, kde znamená R1a a R1b ako nižšiu alkoxyskupinu metoxyskupinu alebo etoxyskupinu.
  21. 21. Derivát chinolínu a chinoxalínu podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, kde znamená R1a a Rib s výhodou nižšiu alkylovú skupinu.
  22. 22. Derivát chinolínu a chinoxalínu podľa nároku 21 všeobecného vzorca I, kde znamená R1a a R1b ako nižšiu alkylovú skupinu metylovú alebo etylovú skupinu.
  23. 23. Derivát chinolínu a chinoxalínu podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, kde znamená jeden zo symbolov R1a a Ríb nižšiu alkoxyskupinu a druhý zo symbolov Riaa Rib nižšiu alkoxyskupinu a druhý zo symbolov Ría a R1b atóm halogénu.
  24. 24. Derivát chinolínu a chinoxalínu podľa nároku 23 všeobecného vzorca I, kde znamená jeden zo symbolov R1a a R1b ako nižšiu alkoxyskupinu metoxyskupinu alebo etoxyskupinu a ako atóm halogénu atóm chlóru alebo brómu.
  25. 25. Derivát chinolínu a chinoxalínu podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, kde znamená jeden zo symbolov R1aa Rw nižšiu alkýlovú skupinu a druhý zo symbolov Ria a Rw nižšiu alkoxyskupinu.
  26. 26. Derivát chinolínu a chinoxalínu podľa nároku 25 všeobecného vzorca I, kde znamená jeden zo symbolov Rw a Rw ako nižšiu alkoxyskupinu metoxyskupinu alebo etoxyskupinu a ako alkýlovú skupinu metylovú alebo etylovú skupinu.
  27. 27. Derivát chinolínu a chinoxalínu podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, kde znamená jeden zo symbolov R1a a Rw nižšiu alkoxyskupinu a druhý zo symbolov R1a a Rw cykloalkyloxyskupinu.
  28. 28. Derivát chinolínu a chinoxalínu podľa nároku 27 všeobecného vzorca I, kde znamená jeden zo symbolov R1a a R1b ako nižšiu alkoxyskupinu metoxyskupinu alebo etoxyskupinu a ako cykloalkyloxyskupinu cyklopentyloxyskupinu, alebo cyklohexyloxyskupinu.
  29. 29. Derivát chinolínu a chinoxalínu podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, kde znamená jeden zo symbolov R1a a R1b atóm vodíka a druhý zo symbolov R1a a R1b nižšiu alkoxyskupinu, cykloalkyloxyskupinu alebo heterocyklyloxyskupinu.
  30. 30. Derivát chinolínu a chinoxalínu podľa nároku 29 všeobecného vzorca I, kde znamená jeden zo symbolov R1a a Rw ako nižšiu alkoxyskupinu metoxyskupinu alebo etoxyskupinu a ako cykloalkyloxyskupinu cyklopentyloxyskupinu alebo cyklohexyloxyskupinu a ako heterocyklyloxyskupinu furanyloxyskupinu.
  31. 31. Derivát chinolínu a chinoxalínu podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, kde znamená Rw atóm vodíka, nižšiu alkýlovú skupinu alebo nižšiu alkoxyskupinu.
  32. 32. Derivát chinolínu a chinoxalínu podľa nároku 31 všeobecného vzorca I, kde znamená R1c ako nižšiu alkoxyskupinu metoxyskupinu alebo etoxyskupínu.
  33. 33. Derivát chinolínu a chinoxalínu podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, kde znamená Z2 hydroxylovou alebo alkylovou skupinou substituovanú hydroxycykloalkylovú skupinu.
  34. 34. Derivát chinolínu a chinoxalínu podľa nároku 33 všeobecného vzorca I, kde znamená Z2 nižšiu alkylovú skupinu substituovanú hydroxycykloalkylovou skupinou.
  35. 35. Derivát chinolínu a chinoxalínu podľa nároku 19 všeobecného vzorca I, kde nižšia alkoxyskupina je prípadne substituovaná alkoxyskupinou, heterocyklylovou skupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou alebo karbamoylovou skupinou.
  36. 36. Derivát chinolínu a chinoxalínu podľa nároku 35 všeobecného vzorca I, kde znamená jeden zo symbolov R1a a R1b nesubstituovaná nižšiu alkoxyskupinu a druhý zo symbolov R1a a R1b prípadne substituovanú heterocyklylkarbonyloxyskupinu alebo nižšiu alkoxyskupinu substituovanú alkoxyskupinou, heterocyklylovou skupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou alebo karbamoylovou skupinou.
  37. 37. Derivát chinolínu a chinoxalínu podľa nároku 36 všeobecného vzorca I, kde znamená jeden zo symbolov R1a a R1b metoxyskupinu a druhý zo symbolov Ria a Rw [1,4'j-bipiperadín-ľ-ylkarbonyloxyskupinu, 2-(etoxy)etoxyskupinu, 2-(4morfolinyl)-etoxyskupinu, 2-(4-metylpiperazín-1 -yl)etoxyskupinu, karboxymetoxyskupinu, metoxykarbonylmetoxyskupinu, aminokarbonylmetoxyskupinu, N-metylamino-karbonylmetoxyskupinu alebo N,Ndimetylaminokarbonylmetoxyskupinu.
  38. 38. Derivát chinolínu a chinoxalínu podľa nároku 1 všeobecného vzorca I volený zo súboru zahŕňajúceho
    - ŕrans-4-(7-chlór-6-metoxychinoxalín-2-ylamino)cyklohexanol,
    - ŕrans-(4-(6-chlór-7-metoxychinoxalín-2-ylarnino)cyklohexanol,
    - ŕrans-4-(6,7-dimetoxychinoxalín-2-ylamino)cyklohexanol,
    - c/s-4-(6,7-dimetoxychinoxalín-2-ylamino)cyklohexanol,
    - (2endo,5exo)-5-(6,7-dimetoxychinoxalín-2-ylamino)bicyklo[2.2.1]heptán-2-olI
    - (2exoI5exo)-5-(6,7-dimetoxychinoxalín-2-ylamino)bicyklo[2.2.1]heptán-2-oll
    - (2endo,3exo,5exo)-5-(6l7-dimetoxychinoxalín-2-ylamino)bicyklo[2.2.1]heptán2,3-diol,
    - c/s-2-(6-metoxychinoxalín-2-ylamino)cyklopentanol,
    - ŕra/7S-2-(6-metoxychinoxalín-2-ylamino)cyklopentanol,
    - írans-4-(6-metoxychinoxalín-2-ylamino)cyklohexanol,
    - etylamid paR^S.eR.eaSj-e-íej-dimetoxychinoxalín^-ylamino)^^dimetyltetra-hydrocyklopenta[1,3]dioxol-4-karboxylovej kyseliny,
    - 2-(1 ^-dioxa-spiro^.Sjdec-e-yloxyJ-ej-dimetoxychinoxalín,
    - 4-(617-dimetoxychinoxalín-2-yloxymetyl)cyklohexanol,
    - 3-(617-dimetoxychinoxalín-2-yloxy)cyklohexanol,
    - 4-(6,7-dimetoxychinoxalín-2-yloxy)cyklohexanol,
    - S-íej-dimetoxychinoxalín^-yloxyJbicyklo^.ljheptán^.S-diol,
    - (2exoI3exoI5exo)-5-(6,7-dimetoxychinoxalín-2-ylamino)bicyklo[2.2.1]heptán-2,3diol,
    - c/s-4-(6,7-dimetoxychinoxalín-2-yloxy)cyklohexylester octovej kyseliny,
    - c/s-4-(6,7-dimetoxychinoxalín-2-yloxy)cyklohexanol,
    - 4-(6,7-dimetoxychinoxalín-2-yloxy)cyklohexylester dimetylkarbamovej kyseliny,
    - ŕrans-4-(6,7-dimetoxy-4-oxychinoxalín-2-ylamino)cyklohexanol,
    - ŕrans-4-(6,7-dimetoxychinoxalín-2-ylamino)cyklohexylester kyseliny octovej,
    - (2exo,5exo)-5-(6,7-dimetoxychinoxalín-2-ylamino)bicyklo[2.2.1]heptán-2-ol,
    - (2endo,5exo)-5-(6,7-dimetoxychinolín-2-ylamino)bicyklo[2.2.1]heptán-2-ol,
    - (2exo,6exo)-6-(6,7-dimetoxychinolín-2-ylamino)bicyklo[2.2.1]heptán-2-ol,
    - 4-(6,7-dimetoxychinoxalín-2-ylamino)-2-metylcyklohexanol,
    - (2ŕra/7s,4traz7s)-4-(6,7-dimetoxychinoxaiín-2-ylamino)-2-metylcyklohexanol,
    - (+)-(2ŕrans,4ŕfans)-4-(6,7-dimetoxychinoxalín-2-ylamino)-2-metylcyklohexanol,
    - (-)-(2ŕra/7S,4ŕrans)-4-(6,7-dimetoxychinoxalín-2-ylamino)-2-metylcyklohexanol,
    - (2ŕrans14c/'s)-4-(6,7-dimetoxychinoxalín-2-ylamino)-2-metylcyklohexanol,
    - (2c/s,4c/s)-4-(6,7-dimetoxychinoxalín-2-ylamino)-2-metylcyklohexanol,
    - (2c/s,4trans)-4-(6,7-dimetoxychinoxalín-2-ylamino)-2-metylcyklohexanolI
    - 4-(6,7-dimetylchinoxalín-2-ylamino)cyklohexanol a jeho N-oxid, hydrát, solvát, prodroga alebo farmaceutický prijateľná soľ.
  39. 39. Derivát chinolínu a chinoxalínu podľa nároku 1, ktorým je trans-4-(G,7? dimetoxychinoxalín-2-ylamino)cyklohexanol, jeho N-oxid, hydrát, solvát, prodroga alebo farmaceutický prijateľná soľ.
    t
  40. 40. Derivát chinolínu a chinoxalínu podľa nároku 1, ktorým je c/s-4-(6,7dimetoxychinoxalín-2-ylamino)cyklohexanol, jeho N-oxid, hydrát, solvát, prodroga alebo farmaceutický prijateľná soľ.
  41. 41. Derivát chinolínu a chinoxalínu podľa nároku 1, ktorým je 4-(6,7dimetoxychinoxalín-2-ylamino)-2-metylcyklohexanol, jeho N-oxid, hydrát, solvát, prodroga alebo farmaceutický prijateľná soľ.
  42. 42. Derivát chinolínu a chinoxalínu podľa nároku 1, ktorým je (2exo,5exo)-5> (6,7-dimetoxychinoxalín-2-ylamino)bicyklo[2.2.1]heptán-2-ol, jeho N-oxid, hydrát, i solvát, prodroga alebo farmaceutický prijateľná soľ.
    K
  43. 43. Derivát chinolínu a chinoxalínu podľa nároku 1, ktorým je frans-4-(7-chlór-6metoxychinoxalín-2-ylamino)cyklohexanol, jeho N-oxid, hydrát, solvát, prodroga alebo farmaceutický prijateľná soľ.
  44. 44. Derivát chinolínu a chinoxalínu podľa nároku 1, ktorým je 4-(6,7dimetoxychinolín-3-ylamino)cyklohexanol, jeho N-oxid, hydrát, solvát, prodroga alebo farmaceutický prijateľná soľ.
  45. 45. Derivát chinolínu a chinoxalínu podľa nároku 1, ktorým je (-)-(2ŕra/7s,4ŕrans)4-(6,7-dimetoxychinoxalín-2-ylamino)-2-metylcyklohexanol, jeho N-oxid, hydrát, solvát, prodroga alebo farmaceutický prijateľná soľ.
  46. 46 Derivát chinolínu a chinoxalínu podľa nároku 1, ktorým je (1S,2R,4S,5R)-5(6,7-dimetoxychinoxalín-2-ylamino)bicyklo-[2.2.1]heptán-2-ol, jeho N-oxid, hydrát, solvát, prodroga alebo farmaceutický prijateľná soľ.
  47. 47. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca I podľa nároku 1 a farmaceutický prijateľný nosič.
  48. 48. Spôsob inhibície aktivity PDGF tyrozínkinázy, vyznačujúci sa tým, že sa uvádza do styku zlúčenina všeobecného vzorca I podľa nároku 1 so zlúčeninou obsahujúcou PDGF tyrozínkinázu.
  49. 49. Spôsob inhibície aktivity Lck tyrozínkinázy, vyznačujúci sa tým, že sa uvádza do styku zlúčenina všeobecného vzorca l podľa nároku 1 so zlúčeninou obsahujúcou Lck tyrozínkinázu.
  50. 50. Spôsob inhibície bunkovej proliferácie, diferenciácie alebo uvoľňovania mediátora v prípade jedincov s poruchami bunkovej proliferácie a/alebo diferenciácie a/alebo uvoľňovanie mediátora, vyznačujúci sa tým, že sa jedincom podáva farmaceutický účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 1 alebo jej farmaceutický prijateľné soli.
  51. 51. Spôsob ošetrovania jedincov s patológiou spojenou s hyperproliferatívnou poruchou, vyznačujúci sa tým, že sa jedincom podáva farmaceutický účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 1 alebo jej farmaceutický prijateľnej soli.
  52. 52. Spôsob podľa nároku 51, vyznačujúci sa tým, že ošetrovanou poruchou je restenóza.
  53. 53. Spôsob ošetrovania restenózy, vyznačujúci sa tým, že sa jedincom podáva farmaceutický účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 1 alebo jej farmaceutický prijateľnej soli schopnej ínhibovať proliferáciu buniek vaskulárneho hladkého svalstva a migráciu vo vopred stanovenom mieste.
  54. 54. Spôsob podľa nároku 53, vyznačujúci sa tým, že vopred stanoveným miestom je miesto mechanického poškodenia arteriálnej steny, spôsobené ošetrením aterosklerotickej lézie angioplastikou.
  55. 55. Spôsob podľa nároku 53, vyznačujúci sa tým, že sa zlúčenina podľa nároku 1 podáva prostredníctvom angioplastového balónika potiahnutého hydrofilným filmom nasýteným zlúčeninou podľa nároku 1.
  56. 56. Spôsob podľa nároku 53, vyznačujúci sa tým, že sa zlúčenina podľa nároku 1 podáva prostredníctvom katétra majúceho infúznu komôrku obsahujúcu zlúčeninu podľa nároku 1.
  57. 57. Spôsob ošetrovania zápalu, vyznačujúci sa tým, že sa jedincom podáva farmaceutický účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 1 alebo jej farmaceutický prijateľnej soli.
SK1579-99A 1997-05-28 1998-05-28 Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or p561ck tyrosine kinases SK157999A3 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US86445597A 1997-05-28 1997-05-28
US97261497A 1997-11-18 1997-11-18
PCT/US1998/011000 WO1998054157A1 (en) 1997-05-28 1998-05-28 QUINOLINE AND QUINOXALINE COMPOUNDS WHICH INHIBIT PLATELET-DERIVED GROWTH FACTOR AND/OR p561ck TYROSINE KINASES

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK157999A3 true SK157999A3 (en) 2000-06-12

Family

ID=27127839

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK114-2005A SK286084B6 (sk) 1997-05-28 1998-05-28 Derivát chinoxalínu, farmaceutický prostriedok obsahujúci tento derivát a použitie
SK1579-99A SK157999A3 (en) 1997-05-28 1998-05-28 Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or p561ck tyrosine kinases
SK1580-99A SK158099A3 (en) 1997-05-28 1998-05-28 Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or p56lck tyrosine kinases
SK1581-99A SK158199A3 (en) 1997-05-28 1998-05-28 QUINOLINE AND QUINOXALINE COMPOUNDS WHICH INHIBIT PLATELET-DERIVED GROWTH FACTOR AND/OR p56lck TYROSINE KINASES

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK114-2005A SK286084B6 (sk) 1997-05-28 1998-05-28 Derivát chinoxalínu, farmaceutický prostriedok obsahujúci tento derivát a použitie

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1580-99A SK158099A3 (en) 1997-05-28 1998-05-28 Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or p56lck tyrosine kinases
SK1581-99A SK158199A3 (en) 1997-05-28 1998-05-28 QUINOLINE AND QUINOXALINE COMPOUNDS WHICH INHIBIT PLATELET-DERIVED GROWTH FACTOR AND/OR p56lck TYROSINE KINASES

Country Status (26)

Country Link
EP (3) EP1001945B1 (sk)
JP (3) JP2002500676A (sk)
KR (2) KR100425638B1 (sk)
CN (3) CN1280572A (sk)
AP (3) AP1362A (sk)
AT (3) ATE493389T1 (sk)
AU (3) AU742739B2 (sk)
BG (3) BG64419B1 (sk)
BR (3) BR9809172A (sk)
CA (3) CA2291728A1 (sk)
CZ (3) CZ298521B6 (sk)
DE (3) DE69842077D1 (sk)
DK (1) DK0991628T3 (sk)
EA (4) EA008136B1 (sk)
ES (1) ES2235331T3 (sk)
HK (1) HK1028042A1 (sk)
HU (2) HUP0004807A3 (sk)
IL (3) IL133007A (sk)
NO (3) NO323720B1 (sk)
OA (3) OA11264A (sk)
PL (3) PL194670B1 (sk)
PT (1) PT991628E (sk)
SI (1) SI0991628T1 (sk)
SK (4) SK286084B6 (sk)
UA (1) UA57790C2 (sk)
WO (3) WO1998054156A1 (sk)

Families Citing this family (67)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6245760B1 (en) 1997-05-28 2001-06-12 Aventis Pharmaceuticals Products, Inc Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or p56lck tyrosine kinases
US6159978A (en) * 1997-05-28 2000-12-12 Aventis Pharmaceuticals Product, Inc. Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or p56lck tyrosine kinases
EP1001945B1 (en) * 1997-05-28 2011-03-02 Aventis Pharmaceuticals Inc. QUINOLINE AND QUINOXALINE COMPOUNDS WHICH INHIBIT PLATELET-DERIVED GROWTH FACTOR AND/OR p56lck TYROSINE KINASES
US6180632B1 (en) 1997-05-28 2001-01-30 Aventis Pharmaceuticals Products Inc. Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or p56lck tyrosine kinases
GB9904103D0 (en) 1999-02-24 1999-04-14 Zeneca Ltd Quinoline derivatives
US6506769B2 (en) 1999-10-06 2003-01-14 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds useful as inhibitors of tyrosine kinases
US7101869B2 (en) 1999-11-30 2006-09-05 Pfizer Inc. 2,4-diaminopyrimidine compounds useful as immunosuppressants
CA2417635C (en) 2000-08-11 2008-02-05 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds useful as inhibitors of tyrosine kinases
JP4455064B2 (ja) 2002-03-27 2010-04-21 グラクソ グループ リミテッド キノリン誘導体および５−ｈｔ６リガンドとしてのその使用
DE10237423A1 (de) * 2002-08-16 2004-02-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verwendung von LCK-Inhibitoren für die Behandlung von immunologischen Erkrankungen
US20050043233A1 (en) * 2003-04-29 2005-02-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation, migration or apoptosis of myeloma cells or angiogenesis
ATE313532T1 (de) 2003-07-22 2006-01-15 Arena Pharm Inc Diaryl- und arylheteroarylharnstoffderivate als modulatoren des 5-ht2a-serotoninrezeptors, die sich zur prophylaxe und behandlung von damit im zusammenhang stehenden erkrankungen eignen
BRPI0520812A2 (pt) 2004-01-16 2009-10-06 Wyeth Corp método para preparar um composto de quinolina 4-substituìda, e, composto
JP2010526823A (ja) 2007-05-10 2010-08-05 グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー Ｐｉ３キナーゼ阻害物質としてのキノキサリン誘導体
WO2009074607A1 (en) 2007-12-12 2009-06-18 Glaxo Group Limited Combinations comprising 3-phenylsulfonyl-8-piperazinyl-1yl-quinoline
WO2009123714A2 (en) 2008-04-02 2009-10-08 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of pyrazole derivatives useful as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor
WO2010062321A1 (en) 2008-10-28 2010-06-03 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes useful for the preparation of 1-[3-(4-bromo-2-methyl-2h-pyrazol-3-yl)-4-methoxy-phenyl]-3-(2,4-difluoro-phenyl)-urea and crystalline forms related thereto
EP2241557A1 (de) 2009-04-02 2010-10-20 Æterna Zentaris GmbH Chinoxalin-Derivate und deren Anwendung zur Behandlung gutartiger und bösartiger Tumorerkrankungen
EP2473498A1 (en) 2009-09-04 2012-07-11 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted aminoquinoxalines as tyrosine threonine kinase inhibitors
GB201007286D0 (en) 2010-04-30 2010-06-16 Astex Therapeutics Ltd New compounds
CN101823998B (zh) * 2010-05-05 2015-03-25 江苏利田科技股份有限公司 一种反应器耦合模拟移动床乙氧基喹啉清洁生产工艺
EP2624695B1 (en) 2010-10-08 2015-09-23 Nivalis Therapeutics, Inc. Novel substituted quinoline compounds as s-nitrosoglutathione reductase inhibitors
GB201020179D0 (en) 2010-11-29 2011-01-12 Astex Therapeutics Ltd New compounds
US8785643B2 (en) 2010-12-16 2014-07-22 N30 Pharmaceuticals, Inc. Substituted bicyclic aromatic compounds as S-nitrosoglutathione reductase inhibitors
WO2012088266A2 (en) 2010-12-22 2012-06-28 Incyte Corporation Substituted imidazopyridazines and benzimidazoles as inhibitors of fgfr3
GB201118675D0 (en) 2011-10-28 2011-12-14 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201118656D0 (en) 2011-10-28 2011-12-07 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201118652D0 (en) 2011-10-28 2011-12-07 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201118654D0 (en) 2011-10-28 2011-12-07 Astex Therapeutics Ltd New compounds
CA2867061A1 (en) 2012-03-14 2013-09-19 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituted imidazopyridazines
LT3459942T (lt) 2012-04-24 2021-05-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Dnr-pk inhibitoriai
GB201209613D0 (en) 2012-05-30 2012-07-11 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201209609D0 (en) 2012-05-30 2012-07-11 Astex Therapeutics Ltd New compounds
ME02651B (me) 2012-06-13 2017-06-20 Incyte Holdings Corp Substituisana triciklična jedinjenja kao inhibitori fgfr
US9388185B2 (en) 2012-08-10 2016-07-12 Incyte Holdings Corporation Substituted pyrrolo[2,3-b]pyrazines as FGFR inhibitors
US9266892B2 (en) 2012-12-19 2016-02-23 Incyte Holdings Corporation Fused pyrazoles as FGFR inhibitors
PL3527563T3 (pl) 2013-03-12 2022-03-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitory DNA-PK
CA2909207C (en) 2013-04-19 2021-11-02 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
GB201307577D0 (en) 2013-04-26 2013-06-12 Astex Therapeutics Ltd New compounds
US9586958B2 (en) 2013-06-11 2017-03-07 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Prodrug derivatives of substituted triazolopyridines
RS60426B1 (sr) 2013-10-17 2020-07-31 Vertex Pharma Kokristali (s)-n-metil-8-(1-((2'-metil-[4,5'-bipirimidin]-6-il)amino)propan-2-il)hinolin-4-karboksamida i njihovi deuterisani derivati kao inhibitori dnk-pk
RU2715236C2 (ru) 2014-03-26 2020-02-26 Астекс Терапьютикс Лтд Комбинации
KR102479696B1 (ko) 2014-03-26 2022-12-22 아스텍스 테라퓨틱스 리미티드 Fgfr 억제제 및 igf1r 억제제의 조합물
JO3512B1 (ar) 2014-03-26 2020-07-05 Astex Therapeutics Ltd مشتقات كينوكسالين مفيدة كمعدلات لإنزيم fgfr كيناز
US10851105B2 (en) 2014-10-22 2020-12-01 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
JOP20200201A1 (ar) 2015-02-10 2017-06-16 Astex Therapeutics Ltd تركيبات صيدلانية تشتمل على n-(3.5- ثنائي ميثوكسي فينيل)-n'-(1-ميثيل إيثيل)-n-[3-(ميثيل-1h-بيرازول-4-يل) كينوكسالين-6-يل]إيثان-1.2-ثنائي الأمين
MA41551A (fr) 2015-02-20 2017-12-26 Incyte Corp Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4
CR20170390A (es) 2015-02-20 2017-10-23 Incyte Holdings Corp Heterociclos biciclicos como inhibidores de fgfr
WO2016134294A1 (en) 2015-02-20 2016-08-25 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr4 inhibitors
US10478494B2 (en) 2015-04-03 2019-11-19 Astex Therapeutics Ltd FGFR/PD-1 combination therapy for the treatment of cancer
WO2016201373A1 (en) 2015-06-12 2016-12-15 Axovant Sciences Ltd. Diaryl and arylheteroaryl urea derivatives useful for the prophylaxis and treatment of rem sleep behavior disorder
CN108472285A (zh) 2015-07-15 2018-08-31 阿速万科学有限责任公司 用于预防和治疗与神经退行性疾病相关联的幻觉的二芳基和芳基杂芳基脲衍生物
WO2017044766A1 (en) 2015-09-10 2017-03-16 Nivalis Therapeutics, Inc. Solid forms of an s-nitrosoglutathione reductase inhibitor
ES2811845T3 (es) 2015-09-23 2021-03-15 Janssen Pharmaceutica Nv Heterociclos tricíclicos para el tratamiento del cáncer
BR112018005625B1 (pt) 2015-09-23 2023-11-14 Janssen Pharmaceutica N.V Compostos derivados de quinolina, piridopirazina, naftiridina e quinazolinona, composições farmacêuticas que os compreende e uso dos mesmos
US11110108B2 (en) 2016-09-27 2021-09-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Method for treating cancer using a combination of DNA-damaging agents and DNA-PK inhibitors
AR111960A1 (es) 2017-05-26 2019-09-04 Incyte Corp Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación
BR112020022373A2 (pt) 2018-05-04 2021-02-02 Incyte Corporation sais de um inibidor de fgfr
WO2019213544A2 (en) 2018-05-04 2019-11-07 Incyte Corporation Solid forms of an fgfr inhibitor and processes for preparing the same
WO2020185532A1 (en) 2019-03-08 2020-09-17 Incyte Corporation Methods of treating cancer with an fgfr inhibitor
US11591329B2 (en) 2019-07-09 2023-02-28 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
JOP20220083A1 (ar) 2019-10-14 2023-01-30 Incyte Corp حلقات غير متجانسة ثنائية الحلقة كمثبطات لـ fgfr
US11566028B2 (en) 2019-10-16 2023-01-31 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
JP2023505258A (ja) 2019-12-04 2023-02-08 インサイト・コーポレイション Ｆｇｆｒ阻害剤としての三環式複素環
BR112022010664A2 (pt) 2019-12-04 2022-08-16 Incyte Corp Derivados de um inibidor de fgfr
WO2021146424A1 (en) 2020-01-15 2021-07-22 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
TW202313611A (zh) 2021-06-09 2023-04-01 美商英塞特公司 作為ｆｇｆｒ抑制劑之三環雜環

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3483704D1 (de) * 1983-07-22 1991-01-17 Du Pont Phenylchinolinsaeure und derivate als antitumormittel.
US4888427A (en) * 1987-04-07 1989-12-19 University Of Florida Amino acids containing dihydropyridine ring systems for site-specific delivery of peptides to the brain
GB9004483D0 (en) 1990-02-28 1990-04-25 Erba Carlo Spa New aryl-and heteroarylethenylene derivatives and process for their preparation
US5710158A (en) 1991-05-10 1998-01-20 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
US5480883A (en) * 1991-05-10 1996-01-02 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Bis mono- and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
CA2102780C (en) * 1991-05-10 2007-01-09 Alfred P. Spada Bis mono-and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit egf and/or pdgf receptor tyrosine kinase
US6177401B1 (en) * 1992-11-13 2001-01-23 Max-Planck-Gesellschaft Zur Forderung Der Wissenschaften Use of organic compounds for the inhibition of Flk-1 mediated vasculogenesis and angiogenesis
NO940245D0 (no) * 1993-01-28 1994-01-24 Takeda Chemical Industries Ltd Quinolin eller quinazolinderivater, deres fremstilling og anvendelse
DE4426373A1 (de) * 1994-07-26 1996-02-01 Bayer Ag 3-Substituierte Chinolin-5-carbonsäurederivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
AU3461697A (en) * 1996-07-19 1998-02-10 Takeda Chemical Industries Ltd. Heterocyclic compounds, their production and use
AU5574798A (en) * 1997-01-21 1998-08-07 Nissan Chemical Industries Ltd. Industrial antimicrobial/mildew-proofing agents, algicides and antifouling agents containing n-quinoxalylanilines
EP1001945B1 (en) * 1997-05-28 2011-03-02 Aventis Pharmaceuticals Inc. QUINOLINE AND QUINOXALINE COMPOUNDS WHICH INHIBIT PLATELET-DERIVED GROWTH FACTOR AND/OR p56lck TYROSINE KINASES

Also Published As

Publication number Publication date
SK286084B6 (sk) 2008-03-05
DE69828607D1 (de) 2005-02-17
EA007807B1 (ru) 2007-02-27
OA11264A (en) 2002-11-19
DE69842077D1 (de) 2011-02-10
BG103963A (en) 2000-07-31
IL133008A0 (en) 2001-03-19
CN1280572A (zh) 2001-01-17
SK158199A3 (en) 2000-06-12
HUP0002084A3 (en) 2000-12-28
JP2002500676A (ja) 2002-01-08
DE69842151D1 (de) 2011-04-14
CA2291774A1 (en) 1998-12-03
AP9901711A0 (en) 1999-12-31
ATE493389T1 (de) 2011-01-15
EA002600B1 (ru) 2002-06-27
AU7803798A (en) 1998-12-30
KR20010013057A (ko) 2001-02-26
AU751188B2 (en) 2002-08-08
WO1998054157A1 (en) 1998-12-03
UA57790C2 (uk) 2003-07-15
AP9901710A0 (en) 1999-12-31
KR100440756B1 (ko) 2004-07-21
KR100425638B1 (ko) 2004-04-03
NO323721B1 (no) 2007-06-25
IL133007A (en) 2005-06-19
AP1444A (en) 2005-07-18
CA2291750A1 (en) 1998-12-03
PL337084A1 (en) 2000-07-31
CZ298521B6 (cs) 2007-10-24
PL195552B1 (pl) 2007-10-31
EP1001945A4 (en) 2000-07-26
CZ417999A3 (cs) 2000-05-17
SI0991628T1 (en) 2005-06-30
PL194980B1 (pl) 2007-07-31
SK158099A3 (en) 2000-06-12
CZ296845B6 (cs) 2006-07-12
NO995817D0 (no) 1999-11-26
ES2235331T3 (es) 2005-07-01
CA2291728A1 (en) 1998-12-03
AU747026B2 (en) 2002-05-09
BR9809172A (pt) 2000-08-01
NO995818D0 (no) 1999-11-26
NO995819D0 (no) 1999-11-26
CN1140516C (zh) 2004-03-03
ATE286886T1 (de) 2005-01-15
NO995817L (no) 1999-11-26
DE69828607T2 (de) 2006-01-05
PL194670B1 (pl) 2007-06-29
CZ298490B6 (cs) 2007-10-17
EP1001946A4 (en) 2000-07-26
EA008136B1 (ru) 2007-04-27
EP1001946B1 (en) 2010-12-29
HUP0004807A3 (en) 2001-12-28
EP1001946A1 (en) 2000-05-24
EP1001945A1 (en) 2000-05-24
EA199901090A1 (ru) 2000-08-28
IL133009A0 (en) 2001-03-19
NO995818L (no) 1999-11-26
HK1028042A1 (en) 2001-02-02
WO1998054158A1 (en) 1998-12-03
JP2002513417A (ja) 2002-05-08
EA200100575A1 (ru) 2002-02-28
BG103965A (en) 2000-07-31
BR9809515A (pt) 2000-06-20
AP1362A (en) 2005-01-19
OA11221A (en) 2003-07-16
KR20010039512A (ko) 2001-05-15
DK0991628T3 (da) 2005-05-17
HUP0002084A2 (hu) 2000-10-28
EP0991628A4 (en) 2000-07-26
EA199901092A1 (ru) 2000-06-26
WO1998054156A1 (en) 1998-12-03
AU7706298A (en) 1998-12-30
OA11222A (en) 2003-07-16
CN1261354A (zh) 2000-07-26
ATE500233T1 (de) 2011-03-15
EP0991628A1 (en) 2000-04-12
EA199901086A1 (ru) 2000-06-26
NO323720B1 (no) 2007-06-25
EA004103B1 (ru) 2003-12-25
IL133007A0 (en) 2001-03-19
BG64419B1 (bg) 2005-01-31
BG64445B1 (en) 2005-02-28
AP9901709A0 (en) 1999-12-31
AU751188C (en) 2005-06-30
BR9809501A (pt) 2000-06-20
HUP0004807A2 (hu) 2001-11-28
AP1554A (en) 2006-01-18
NO995819L (no) 1999-11-26
EP0991628B1 (en) 2005-01-12
PT991628E (pt) 2005-05-31
BG64444B1 (en) 2005-02-28
CZ418099A3 (cs) 2000-05-17
AU742739B2 (en) 2002-01-10
BG104006A (en) 2000-07-31
CN1261353A (zh) 2000-07-26
JP2002500675A (ja) 2002-01-08
PL337086A1 (en) 2000-07-31
EP1001945B1 (en) 2011-03-02
PL337087A1 (en) 2000-07-31
AU7707998A (en) 1998-12-30
CZ415899A3 (cs) 2000-05-17
NO316377B1 (no) 2004-01-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK157999A3 (en) Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or p561ck tyrosine kinases
US6482834B2 (en) Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or p56lck tyrosine kinases
US6528526B1 (en) Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or p56lck tyrosine kinases
KR100480360B1 (ko) 혈소판-유도된 성장 인자 및/또는 ｐ56ｌｃｋ 티로신 키나제를 억제하는 퀴놀린 및 퀴녹살린 화합물
MXPA99011017A (en) QUINOLINE AND QUINOXALINE COMPOUNDS WHICH INHIBIT PLATELET-DERIVED GROWTH FACTOR AND/OR p56lck
MXPA99011025A (en) QUINOLINE AND QUINOXALINE COMPOUNDS WHICH INHIBIT PLATELET-DERIVED GROWTH FACTOR AND/OR p561ck
MXPA99011026A (en) Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or p56lck tyrosine kinases

Legal Events

Date Code Title Description
FB9A Suspension of patent application procedure