BG64419B1 - Хинолинови и хиноксалинови съединения, които инхибират получените от тромбоцити фактор на растежа и/или р56 iск тирозин кинази - Google Patents

Хинолинови и хиноксалинови съединения, които инхибират получените от тромбоцити фактор на растежа и/или р56 iск тирозин кинази Download PDF

Info

Publication number
BG64419B1
BG64419B1 BG103965A BG10396599A BG64419B1 BG 64419 B1 BG64419 B1 BG 64419B1 BG 103965 A BG103965 A BG 103965A BG 10396599 A BG10396599 A BG 10396599A BG 64419 B1 BG64419 B1 BG 64419B1
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
compound
compounds
compound according
tyrosine kinase
cancer
Prior art date
Application number
BG103965A
Other languages
English (en)
Other versions
BG103965A (bg
Inventor
Michael Myers
Alfred Spada
Paul Persons
Martin Maguire
Original Assignee
Aventis Pharmaceuticals Products Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aventis Pharmaceuticals Products Inc. filed Critical Aventis Pharmaceuticals Products Inc.
Publication of BG103965A publication Critical patent/BG103965A/bg
Publication of BG64419B1 publication Critical patent/BG64419B1/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C07D241/42—Benzopyrazines with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C07D241/44—Benzopyrazines with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/50—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D241/52—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/50—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D241/54—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/06—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing isoquinuclidine ring systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретението се отнася до съединения на хинолин/хиноксалин, които инхибират получените от тромбоцити фактор на растежа тирозинкиназа и/или lck тирозинкиназа, до фармацевтични състави, включващи съединенията, и до приложението им в медицината за лечение на пациенти, страдащи от или предразположени към разстройства/състояния, включващи клетъчни видоизменения, пролиферация, продуциране на междуклетъчно вещество или освобождаване на медиатор и/или активиране и пролиферация на Т-клетки. а

Description

Изобретението се отнася до инхибиране на клетъчна пролиферация и/или продуциране на клетъчно вещество и/или клетъчно движение (хемотаксис), и/или активиране и пролиферация на Т клетки при използване на хинолин/хиноксапинови съединения, които са ефикасни инхибитори на протеин тирозинкиназата (TKIs).
Клетъчното сигнализиране се осъществява чрез система от взаимодействия, включващи контакта клетка-клетка или контакта клетка-вещество, или контакта извънклетъчен рецептор-субстрат. Извънклетъчният сигнал често е насочен към други части на клетката чрез фосфорилиране, осъществено чрез тирозинкиназа, което пречи на потока субстрати протеини през клетъчната мембрана, свързана със сигналния комплекс. Специфичният комплекс рецептор-ензими, като рецептора на инсулина, рецептора на епидермалния растежен фактор (EGF-R) или рецептора на получения от тромбоцити растежен фактор (PDGF-R) са примери за тирозинкиназа ензими, включени в клетъчното сигнализиране. За ефикасно, осъществено чрез ензими фосфорилиране на субстратни протеини, съдържащи тирозинови остатъци, се изисква автофосфорилиране на ензима. Известно е, че тези субстрати са отговорни за разнообразието от клетъчни състояния, включващи клетъчна пролиферация, продуциране на клетъчно вещество, клетъчна миграция и апоптоза.
Известно е, че голям брой болестни състояния се причиняват или от неконтролируемо възпроизвеждане на клетки или от свръхпроизводство на вещество или лошо регулирана програмирана клетъчна смъртност (апоптоза). Тези болестни състояния включват различни видове клетки и включват разстройства като левкемия, рак, глиобластома, псориазис, състояния на раздразнение, костни болести, фиброзни болести, атеросклероза и рестеноза, възникващи след ангиопластия на коронарните, феморалните или бъбречните артерии, или фибропролиферативни болести като артрит, фиброза на белия дроб, бъбреците и черния дроб. Още повече, дерегулираните клетъчни пролиферативни състояния са вследствие поставяне на коронарен байпас. Счита се, че инхибирането на активността на тирозин ки назата играе роля при контролиране на неконтролираното възпроизвеждане на клетките или свръхпроизводството на вещество, или на лошо регулираната програмирана клетъчна смъртност (апоптоза).
Известно е, също така, че някои инхибитори на тирозин киназата могат да взаимодействат с повече от един вид ензим тирозин киназа. Някои ензими тирозин киназа са критични за нормалното функциониране на тялото. Например, нежелателно е да се инхибира действието на инсулина в повечето нормални случаи. Следователно, от съединенията, които инхибират активността на PDGF-R тирозин киназата в концентрации, по-ниски от концентрациите, които са ефективни за инхибиране на инсулин рецепторната киназа, се получават ценни реактиви за селективно лечение на болести, характеризиращи се с клетъчна пролиферация и/или продуциране на клетъчно вещество, и/или клетъчно движение (хемотаксис), като рестеноза.
Изобретението се отнася до променяне и/ или инхибиране на клетъчния сигнал, клетъчната пролиферация, продуциране на междуклетъчно вещество, хемотаксис, контрол на ненормалния клетъчен растеж и до реакцията на клетките. По-специално, изобретението се отнася до приложението на заместени хиноксалинови съединения, които повишават селективното инхибиране на видоизменението, пролиферацията или освобождаването на медиатор чрез ефективно инхибиране на активността на получения от тромбоцити растежен фактор-рецептор (PDGF-R) тирозин киназа и/или активността на Lek тирозин киназата.
Предшестващо състояние на техниката
Инхибиторите на тирозин киназата, които са селективни за рецепторните ензими тирозин киназа, като EGF-R или PDGF-R или за нерецепторните ензими тирозин киназа, като v-abl, p561ck или c-src, са описани в редица литературни източници. Напоследък, в обзорите на Spada, Myers (Exp. Opin. Ther. Patents 1995,5(8), 805) и Bridges (Exp. Opin. Ther. Patents 1995,5(12), 1245)e сумирана литературата, съответно за инхибиторите на тирозин киназата и за EGF-R селективните инхибитори. Оше повече, Law и Lydon обобщават антираковия потенциал на инхибиторите на тирозин киназата (Emerging Drugs: The Prospect For Improved Medicines 1996,241-260).
Известните инхибитори на активността на PDGF-R тирозин киназата включват инхибитори на базата на хинолина, описани от Maguire et al. (J. Med. Chem. 1994,37,2129) и от Dolle et al. (J. Med. Chem.
1994, 37, 2627). От Traxler et al., EP 564409 и от Zimmerman, J., Traxler P. et al. (Biorg. & Med. Chem. Lett. 1996,6( 11), 1221 -1226) и от Buchdunger, E. et al. (Proc. Nat. Acad. Sci. 1995,92,2558) е описан клас инхибитори на базата на фениламинопиримидина. Въпреки прогреса в областта, не са известни агенти от тези класове съединения, които се използват при хората за лечение на пролиферативни болести.
Корелацията между мултифакторната рестеноза с PDGF и PDGF-R е добре документирана в научната литература. Последните изследвания на фиброзните заболявания на белия дроб (Antoniades, H.N. et al. J. Clin. Invest. 1990,86,1055), бъбреците и черния дроб (Peterson, T.C. Hepatology, 1993,17,486), обаче, са също свързани с PDGF и PDGF-R, които играят определена роля. Например гломерулонефритът е главна причина за разрушаване на бъбреците и PDGF е идентифициран като силен митоген за мезангиални клетки in vitro, както е показано от Schulz et al. (Am. J. Physiol. 1988,255, F674) и от Floege et al. (Clin. Exp. Immun. 1991,86,334). Thornton, S.C. et al. (Clin. Exp. Immun. 1991,86,79) показващ че TNFалфа и PDGF (получен от пациенти с ревматоиден артрит) са главните цитокини, включени в пролиферацията на синовиалните клетки. В допълнение, идентифицирани са специфични видове туморни клетки (Silver, B.J., BioFactors, 1992,3,217), като глиобластома и саркома на Kaposi, които проявяват или PDGF протеин или рецептор и, следователно, водят до неконтролируем растеж на ракови клетки по автокринен или паракринен механизъм. Следователно, може да се очаква, че инхибиторът на PDGF тирозин киназата е ефикасен при лечение на множество привидно неотнасящи се до човека болестни състояния, които могат да бъдат характеризирани чрез включване на PDGF и/или PEX3F-R в тяхната етиология.
Ролята на редица нерецепторни тирозин кинази, като р56|ск (по-нататьк “Lek”) при състояния, свързани с раздразнение, включващи активиране и пролиферация на Т клетки, е описана от Hanke, et al. (Inflamm. Res. 1995,44,357) и от Bolen and Brugge (Ann. Rev. Immunol. 1997,15,371). Тези състояния, свързани c раздразнение, включват алергия, автоимунна болест, ревматоиден артрит и отхвърляне на трансплант. В друг обзор се обобщават различни класове инхибитори на тирозин киназата, включващи Lek инхибиторна активност (Groundwater et al. Progress in Medicinal Chemistry, 1996,33,233). Инхибиторите на Lek активността на тирозин киназата включват някои природни продукти, които обикновено са неселективни инхибитори на тирозин кина зата, като стауроспорин, генистеин, някои флавони и ербетатин. Напоследък е установено, че дамнакантол е ниско пМ инхибитор на Lek (Faltynek, et al., Biochemistry, 1995,34,12404). Примери за синтетични Lek инхибитори са: серии дихидрокси-изохинолинови инхибитори, посочени, че притежават ниска микромоларна до субмикромоларна активност (Burke, et al., J. Med. Chem., 1993,36,425); установено е, че хинолиново производно е много по-малко активно, когато притежава Lek ICS0 610 микромолара. Изследователите показват, също така, серии от 4-заместени хиназолини, които инхибират Lek в областта на ниска микромоларна до субмикромоларна активност (Myers et al., WO 95/15758 и Myers et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 1997; 7,417). Други автори (Hanke et al., J. Biol. Chem., 1996,277,695) описват два специфични пиразолопиримидинови инхибитора, известни като РР 1 и РР2, които имат ниска наномоларна сила спрямо Lek и Fyn. (киназа от друго Srcсемейство). Не се описва Lek инхибиторна активност на съединения на база хинолин или хиноксалин. Следователно, очаква се, че инхибиторът на Lek активността на тирозин киназата на база хинолин или хиноксалин, може да бъде ефикасен при лечение на множество привидно неотнасящи се до човека болестни състояния, които могат да бъдат характеризирани чрез включване на Lek тирозин киназа, сигнализираща в тяхната етиология.
Техническа същност на изобретението
Изобретението се отнася до съединение с формула
Rib^ Ά /Z.___ ^ZbR2
I I Jr N (I)
в която R|a е алкокси с един до три въглеродни атома; R|b е алкокси, с един до три въглеродни атома;
Rj е водород, или мета-хало; Za е N или СН; и Zb е NH или О, или негов N-оксид, негов хидрат, негов солват или негова сол.
Друг аспект на изобретението се отнася до фармацевтичен състав, състоящ се от фармацевтично ефективно количество от съединението с формула I и фармацевтично приемлив носител. Изобрете нието се отнася и до междинни продукти, приложими при получаването на съединенията с формула I, до методи за получаване на междинните продукти и съединения с формула I и до приложение на съединението с формула I при получаване на медикамент за лечение на пациенти, страдащи от или предразположени към разстройства/състояния, включващи клетъчно видоизменение, пролиферация, получаване на междуклетъчно вещество и освобождаване на медиатора.
Подробно описание на изобретението
Използваните по-горе и в цялото описание на изобретението термини, ако не е споменато друго, имат следните значения:
Определения “Пациент” означава бозайник, включващ човек.
“Ефективно количество” означава количество от съединението съгласно изобретението, което е ефективно при инхибиране на активността на PDGFR тирозин киназата и/или активността на Lek тирозин киназата и, следователно, се получава желаният терапевтичен ефект.
“Алкил” означава алифатна въглеводородна група, която може да бъде с линейна или разклонена верига, притежаваща от около 1 до около 10 въглеродни атома. Предпочитаният алкил е “нисш алкил” с от около 1 до около 3 въглеродни атома, повече се предпочита метил. “Разклонен” означава, че една или повече нисши алкилови групи, като метил, етил или пропил, са свързани към линейна алкилова верига.
“Алкокси” означава алкил-О-група, в която алкиловата група е, както е дефинирана по-горе. Предпочитаните алкоксигрупи са “нисши алкокси” групи, притежаващи от около 1 до около 3 въглеродни атома. Повече се предпочита метокси. Алкоксирадикалите могат да бъдат заместени с един или повече алкокси, карбокси, алкоксикарбонил. Примерните алкоксигрупи включват метокси, етокси, п-пропокси, i-пропокси.
“Хало” означава флуор, хлор, бром или йод. Предпочитат се флуор, хлор или бром, а най-много се предпочитат флуор или хлор.
“Солват” означава физично асоцииране на съединение съгласно изобретението с една или повече молекули на разтворител. Това физично асоцииране включва различна степен на йонно и ковалентно свързване, включващо водородни връзки. В някои случаи е възможно солватът да бъде изолиран нап ример, когато една или повече молекули на разтворител са въведени в кристалната решетка на кристално твърдо вещество. “Солватът” включва както фаза на разтвор, така и солвати, способни да бъдат изолирани. Примерните солвати включват етанолати, метанолати и други. “Хидрат” означава солват, с който молекулата(ите) на разтворителя е(са) водна(и) молекула(и).
Предпочитани аспекти
Предпочитан аспект на изобретението включва съединение с формула I, в която Rla е метокси или етокси.
Друг предпочитан аспект на изобретението включва съединение с формула I, в която Rlb е метокси или етокси.
Друг предпочитан аспект на изобретението включва съединение с формула I, в която Rla и R,bca нисш алкокси; повече се предпочита нисшият алкокси да е метокси или етокси.
Друг предпочитан аспект на изобретението включва съединение с формула I, в която R^ е
Друг предпочитан аспект на изобретението включва съединение с формула I, в която R3 е водород или мета- флуор, хлор, бром.
Друг предпочитан аспект на изобретението включва съединение с формула I, в която Za е N.
Друг предпочитан аспект на изобретението включва съединение с формула I, в която Za е СН.
Друг предпочитан аспект на изобретението включва съединение с формула I, в която Zb е NH.
Друг предпочитан аспект на изобретението включва съединение с формула I, в която Zb е О.
Предпочитаните съединения съгласно изобретението се избират между следните:
6,7-диетокси-2-феноксихиноксалин;
2-фениламино-6,7-диетоксихиноксалин;
(6,7-диметоксихиноксалин-2-ил)-(3-флуорфенил)амин;
2-(3-флуорфениламино)-6,7-диетоксихиноксалин;
(3-бромфенил)-(6,7-диметоксихиноксалин-2ил)амин;
(6,7-диметоксихиноксалин-2-ил)-фениламин; и (3-хлорфенил)-(6,7-диметоксихиноксалин-2ил)амин или техни N-оксид, хидрат, солват или фармацевтично приемлива сол.
Трябва да се разбере, че изобретението включ ва всички възможни комбинации от специфични и предпочитани групировки, дадени в изобретението. Съединенията съгласно изобретението могат да бъдат получени по известни в литературата методи, като се излиза от известни съединения или междинни съединения, които лесно се получават. Подолу са показани примерни общи методи.
Още повече, съединенията с формула I се получават съгласно дадените по-долу схеми Ι-VI, в които разликите са, както са описани по-горе, с из5 ключение на тези разлики, които специалистите считат, че не са съгласно описания метод.
СхКма 1
«1Ь^ < Чу-' ^Cl nh2r2 Rib^ ,Ν. ^nhr2
I ι нагряване 1 ι
Rif” N Ri< N
Схема II
1) Н2, Pd/C
2) Ети.тглиоксалат
3) РОС13
база, RiaBr или
R ldOH, РЬзР, DEAD,
I. Общи методи
1. Свързване на 2-хлорзаместен хиноксалин и амини или анилини.
Смес на 2-хлор-6,7-диметоксихиноксалин (1 еквивалент) и амин (от около 1 до около 5 еквивалента) се нагрява при от около 160 до около 180°С в продължение на от около 3 h до около една нощ. Полученият тъмнокафяв остатък се разтваря в метанол/метипенхлорид (0%-10%) и се хроматографира над силикагел при елуиране с хексан/етилацетат или метанол/метиленхлорид (0%-100%) до получаване на желания продукт. Полученият продукт може да бъде пречистен чрез прекристализиране в метанол, метиленхлорид или метанол/вода.
2. Свързване на 2-хлорзаместен хиноксалин и алкохоли или феноли.
Суспензия на алкохол или меркаптан (1 еквивалент) и натриев хидрид (от около 1 до около 3 еквивалента) в безводна смес на диметилформамид/тетрахидрофуран (0%-50%) се нагрява при кипене на обратен хладник в продължение на 1 h преди прибавяне на 2-хлор-6,7-диметоксихиноксалин (1 еквивалент). Получената смес се нагрява при кипене на обратен хладник в продължение на от около 1 до около 4 h. Суспензията се неутрализира до около pH
5-8 и се разделя между метиленхлорид и разсол. Остатъкът след концентриране на метиленхлорида се хроматографира над силикагел при елуиране с хексан/етилацетат или метанол/метиленхлорид (0%100%) до получаване на желания продукт.
3. Редукционно аминиране с аминохинолини и алдехиди или кетони
Подходящо заместен 3-аминохинолин (1 еквивалент) се разбърква с 1 еквивалент подходящ алдехид или кетон в метанол (или друга подходяща разтваряща смес), докато тънкослойната хроматография покаже, че е завършило образуването на имин. Прибавя се излишък от NaCNBH4 или NaBH4, или друг подходящ редуциращ агент и сместа се разбърква, докато тънкослойната хроматография покаже консумиране на междинния имин. Сместа се концентрира и остатъкът се хроматографира над силикагел при елуиране с хексан/етилацетат или хлороформ/ метанол (0%-20%) до получаване на желания продукт.
4. Свързване на 3-аминозаместени хинолини и бромфенилови съединения
Подходящо заместен 3-аминохинолин (1 еквивалент) се разбърква с приблизително 1.4 еквивалента силна база като натриев t-бутоксид, 1 еквивалент подходящо бромфенилно съединение и каталитични количества от 2,2'-бис(дифенилфосфин)-1
Г-бинафтил (S-BINAP) и бис(ди-бензилиденацетон)паладий (Pd(dba)2), смесват се в инертен органичен разтворител, като толуен, в инертна атмосфера, като аргон, и се нагряват до около 80°С в продължение на една нощ. Сместа се охлажда, разрежда се с разтворител, като етер, филтрува се, концентрира се и се хроматографира с 50% етилацетат/хексан до получаване на желания продукт.
5. Получаване на етер от 3-хидроксизаместени хинолини при условията на Mitsunobu
Разтвор в тетрахидрофуран на подходящо заместен хидроксихиноксалин (при от около 0 до около 25°С) се третира с по 1 еквивалент от желания алкохол, трифенилфосфин и накрая е диетилазодикарбоксилат (DEAD) или подходящ еквивалент. Реакцията се следи чрез тънкослойна хроматография и след завършване на реакцията (от около 1 до около 24 h) сместа се концентрира и остатъкът се хроматографира над силикагел до получаване на желания продукт.
6. Деалкилиране на нисш алкоксизаместен хинолин или хиноксалин и следващо апкилиране
Подходящ нисш алкоксизаместен хинолин или хиноксалин (1 еквивалент) в диметилформамид се третира с излишък от натриев етантиолат (обикновено около 2 еквивалента или повече) и реакционната смес се разбърква при нагряване от около 1 до около 24 h. Сместа се разделя между вода и етилацетат. При екстракционната обработка, последвана от хроматография, ако е необходимо, се получава желаният хидроксизаместен хинолин или хиноксалин.
Хидроксизаместеният хинолин или хиноксалин може да бъде алкилиран при условията на реакцията на Mitsunobu, както е описано по-горе. Или при просто алкилиране по известни на специалистите методи с реактивоспособен алкил- или бензилхалогенид при използване на натриев хидрид или друга подходяща база в подходящ разтворител, се получава желаният алкилиран продукт.
7. Окисление на азота в хинолина или хиноксалина до съответен N-оксид
Хинолин или хиноксалин с формула (I) с иминна (=N-) част може да бъде превърнат в съответно съединение, в което иминната част е окислена до N-оксид, за предпочитане чрез взаимодействие с перкиселина, например пероцетна киселина или m-хлорпербензоена киселина в инертен разтворител, като дихлорметан, при температура от около стайна температура до около температурата на кипене, за предпочитане при повишена температура.
Съединенията съгласно изобретението са
Ί приложими под формата на свободна база или киселина или под формата на тяхна фармацевтично приемлива сол. Всички форми попадат в обхвата на изобретението.
Когато съединението съгласно изобретението е заместено с базична част, се получават киселини присъединителни соли и са по-удобна форма за приложение; в практиката използването на солевата форма е в съответствие с количествата свободна база. Киселините, които могат да се използват за получаване на киселинните присъединителни соли, включват, за предпочитане, такива, от които се получават след свързване със свободната база, фармацевтично приемливи соли, т.е. солите, чиито аниони не са токсични за пациента във фармацевтичните дози на солите, така че полезните инхибиторни ефекти върху PDGF, присъщи на свободната база, не изчезват от проявлението на страничните ефекти, присъщи на анионите. Въпреки че фармацевтично приемливите соли на споменатите базични съединения се предпочитат, всички киселинни присъединителни соли са приложими като източници на свободни бази, даже ако отделната сол, сама по себе си, е желана само като междинен продукт, като например, когато солта се получава само за целите на пречистването и идентифицирането или, когато тя се използва като междинен продукт при получаване на фармацевтично приемлива сол чрез йонообменни реакции. Фармацевтично приемливи соли в обхвата на изобретението са такива, които се получават от следните киселини: минерални киселини, като солна киселина, сярна киселина, фосфорна киселина и сулфаминова киселина; и органични киселини, като оцетна киселина, лимонена киселина, млечна киселина, винена киселина, малонова киселина, метансулфонова киселина, етансулфонова киселина, бензолсулфонова киселина, р-толуолсулфонова киселина, циклохексилсулфаминова киселина, хининова киселина и други. Съответните киселинни присъединителни соли включват следните: съответно хидрохалогениди, например хидрохлорид и хидробромид, сулфат, фосфат, нитрат, сулфамат, ацетат, цитрат, лактат, тартарат, малонат, оксалат, салицилат, пропионат, сукцинат, фумарат, малеат, метилен-бис-^-хидроксинафтоати, гентисати, мезилати, изетионати и ди-р-толуоилтартаратметансулфонат,етансулфонат, бензолсулфонат, р-толуолсулфонат, циклохексилсулфамат и хинат.
Съгласно друга особеност на изобретението киселинните присъединителни соли на съединенията съгласно изобретението се получават при взаимодействие на свободна база с подходяща киселина чрез прилагане на или адаптиране към известни методи. Например киселинните присъединителни соли на съединенията съгласно изобретението се получават или чрез разтваряне на свободната база във воден или водно-алкохолен разтвор, или в други подходящи разтворители, съдържащи подходящата киселина, и изолиране на солта чрез изпаряване на разтвора, или при взаимодействие на свободната база и киселина в органичен разтворител, в който случай солта се отделя директно или може да бъде получена при концентриране на разтвора.
Съединенията съгласно изобретението могат да бъдат регенерирани от киселинните присъединителни соли чрез прилагане на или адаптиране към известни методи. Например съединенията съгласно изобретението могат да бъдат регенерирани от техните киселинни присъединителни соли чрез третиране с алкали, например, воден разтвор на натриев бикарбонат или воден разтвор на амоняк.
Когато съединението съгласно изобретението е заместено с киселинна част, се получават базични присъединителни соли и са по-удобна форма за приложение; в практиката използването на солевата форма е в съответствие с количествата свободна киселина. Базите, които могат да се използват за получаване на базичните присъединителни соли, включват за предпочитане такива, от които се получават, след свързване със свободната киселина, фармацевтично приемливи соли, т.е. солите, чиито катиони не са токсични за животинския организъм във фармацевтичните дози на солите, така че полезните инхибиторни ефекти върху PDGF, присъщи на свободната киселина, не изчезват от проявлението на страничните ефекти, присъщи на катионите. Фармацевтично приемливи соли, включващи например соли на алкален или алкалоземен метал, в обхвата на изобретението са такива соли, които се получават от следните бази: натриев хидрид, натриев хидроокис, калиев хидроокис, калциев хидроокис, алуминиев хидроокис, литиев хидроокис, магнезиев хидроокис, цинков хидроокис, амоняк, триметиламоний, триетиламоний, етилендиамин, п-метилглутамин, лизин, аргинин, орнитин, холин, Ν,Ν’-дибензилетилендиамин, хлорпрокаин, диетаноламин, прокаин, п-бензилфенетиламин, диетиламин, пиперазин, трис(хидроксиметил)аминометан, тетраметиламониев хидроокис и други.
Металните соли на съединенията съгласно изобретението могат да бъдат получени при контакт на хидрид, хидроокис, карбонат или подобно реактивоспособно съединение на избран метал във воден или органичен разтворител, със свободната киселинна форма на съединението. Използваният воден разтворител може да бъде вода или смес на вода и органичен разтворител, за предпочитане алкохол, като метанол или етанол, кетон, като ацетон, алифатен етер, като тетрахидрофуран, или естер, като етилацетат. Такива реакции обикновено протичат при стайна температура, но могат, ако е необходимо, да протекат при нагряване.
Аминните соли на съединенията съгласно изобретението могат да бъдат получени при контакт на амин във воден или органичен разтворител, със свободната киселинна форма на съединението. Подходящите водни разтворители включват вода или смес на вода и алкохоли, като метанол или етанол, етери, като тетрахидрофуран, нитрили, като ацетонитрил или кетони, като ацетон. Аминокиселинните соли могат да бъдат получени по същия начин.
Съединенията съгласно изобретението могат да бъдат регенерирани от базичните присъединителни соли чрез прилагане на или адаптиране към известни методи. Например съединенията съгласно изобретението могат да бъдат регенерирани от техните базични присъединителни соли чрез третиране с киселина, например солна киселина.
Когато са приложими като активни съединения, солите на съединенията съгласно изобретението са приложими за целите на пречистването на съединенията, например чрез използване на разликите в разтворимостта между солите и съответните съединения, страничните продукти и/или изходните материали, чрез известни на специалистите методи.
Съединенията съгласно изобретението могат да съдържат асиметрични центрове, които могат независимо един от друг да бъдат в S или R конфигурация. На специалистите е ясно, също така, че някои съединения с формула I могат да притежават геометрична изомерия. Геометричните изомери включват cis или trans форми на съединенията съгласно изобретението, т.е. съединения, съдържащи алкенилови части или заместители на пръстенната система. Още повече, бициклопръстенните системи включват endo и ехо изомери. Изобретението включва индивидуални геометрични изомери, стереоизомери, енантиомери и техни смеси.
Тези изомери могат да бъдат разделени от техните смеси чрез прилагане на или адаптиране към известни методи, например хроматографски методи и прекристализационни методи, или могат отделно да бъдат получени от подходящи изомери на техните междинни продукти, например чрез прилагане на или адаптиране към описаните методи.
Изходните материали и междинните продук ти се получават чрез прилагане на или адаптиране към известни методи, например по методите, описани в сравнителните примери или на техни очевидни химични еквиваленти, или чрез описаните в изобретението методи.
Примери за изпълнение на изобретението
Следващите примери, в които е описано получаването на съединенията съгласно изобретението илюстрират изобретението, без да го ограничават.
Следващите примери са представителни за използвания метод за синтезиране на съединенията съгласно изобретението.
Пример 1.2-(3-флуорфениламино)-6,7-диетоксихиноксалин
Към 0.25 g (0.989 mmol) 2-хлор-6,7-диетоксихиноксалин се прибавят 2 ml m-флуоранилин. Тази смес се нагрява под азот в продължение на една нощ при 120°С. Получената смес се хроматографира (30:1 метиленхлорид :етанол) до получаване на частично пречистен продукт. Твърдото вещество се тритурира с етилацетат до получаване на 0.175 g продукт като кафеникавожьлто твърдо вещество с 54.1% добив (т.т. 193°С). Елементен анализ: Изчислено за C18H,8N3O2F 0.25 Н2О: С=65.15; Н= 5.62; N=12.66. Намерено: С=65.30;Н=5.30; N=12.41.
Пример 2. 2-анилин-6-метоксихиноксалин хидрохлорид
Към 2-хлор-6-метоксихиноксалин (0.93 g, 4.8 mmol) под аргон се прибавя анилин (1.3 ml, 14.3 mmol). Реакционната смес се нагрява при 120°С в продължение на 2 h, след което при 150°С в продължение на 1.5 h. Сместа се охлажда и се прибавя метиленхлорид. Получената суспензия се разбърква и оранжевото твърдо вещество се отфилтрува, промива се с метиленхлорид/диетилов етер, след което се разбърква енергично във вода в продължение на 40 min, филтрува се и се промива с диетилов етер до получаване на светложълто твърдо вещество.
Следващите съединения се получават по същия начин, като се излиза от подходящ изходен материал.
2-(3-карбамоилфениламино)-6-метоксихиноксалин, т.т. 247°С. Елементен анализ: Изчислено 3aCl6H14N4O2 0.25 Η,Ο: С=64.31;Н=4.89; N=18.75. Намерено: С=64.24;Н=5.04; N=18.75.
2-(2-флуорфениламино)-6,7-диетоксихиноксалин, т.т. 184°С. Елементен анализ: Изчислено за CI8HI8FN3O2: С=66.04; Н=5.54; F=5.80; N=12.84. Намерено: С=65.75; Н=5.61; N=12.68.
2-(3-трифлуорметилфениламино)-6,7-диетоксихиноксалин, т.т. 158°С. Елементен анализ: Изчислено за C|,H18F3N3O2: С=60.47; Н=4.81; F=15.10; N=11.14. Намерено: С=60.27; Н=4.84; N=10.97.
(6-метоксихиноксалин-2-ил)-(3-метилфенил)амин, т.т. 133-135°С. Елементен анализ: Изчислено 3aCl6Hl5N3O: С=72.43; Н=5.70; N=15.84. Намерено: С=72.43; Н=5.79; N=15.77.
6-метокси-2-фениламинохиноксалин, т.т. 152153°С. Елементен анализ: Изчислено за C|SH|3N3O: C=71.70;H=5.21;N=16.72.HaMepeHo:C=71.70;H=5.16; N=16.80.
2-анилин-6-етоксихиноксалин,т.т. 118-120°С. Елементен анализ: Изчислено за C16HI5N3O · 0.63 Н2О: С=69.48; Н=5.92; N=15.19. Намерено: С=69.24; Н=5.97; N=15.14.
2-(3-метоксифениламино)-6,7-диетоксихиноксалин, т.т. 173°С. Елементен анализ: Изчислено за C„H2IN3O3: С=67.24; Н=6.24; N=12.38. Намерено: C=67.02;H=6.23;N= 12.21.
2-(4-флуорфениламино)-6,7-диетоксихиноксалин, т.т. 242°С. Елементен анализ: Изчислено за C18H18FN3O2 · 0.50 Н2О: С=64.27; Н=5.69; N=12.49. Намерено: С=64.21; Н=5.39; N=12.24.
2-фениламино-6,7-диетоксихиноксалин, т.т. 239°С.
(6,7-диметоксихиноксалин-2-ил)-(3-флуорфенил)амин, т.т. 99-100°С. Елементен анализ: Изчислено за C16H,4FN3O2: С=64.21; Н=4.71; F=6.35; N=14.04. Намерено: C=64.35;H=4.61;N=13.84.
2-(3-флуорфениламино)-6,7-диетоксихиноксалин, т.т. 193°С. Елементен анализ: Изчислено за CI8HI8FN3O2· 0.25 Н2О: С=65.15; Н=5.62; N=12.66. Намерено: С=65.30; Н=5.30; N=12.41.
(3-бромфенил)-(6,7-диметоксихиноксалин-2ил)амин,т.т. 197-198°С. Елементен анализ: Изчислено 3aCl6Hl4BrN3O2: C=53.35;H=3.92;Bi=22.18;N=l 1.67. Намерено: С=53.39; Н=3.82; N=11.64.
(6,7-диметоксихиноксалин-2-ил)фениламин, т.т. 88-90°С. Елементен анализ: Изчислено за CI6H,5N3O2: С=68.31; Н=5.37; N=14.94. Намерено: С=68.02;Н=5.52; N=14.91.
(3-хлорфенил)-(6,7-диметоксихиноксалин-2ил)амин,т.т. 187-188°С. Елементен анализ: Изчислено 3aCl8H,4CIN3O2: С=60.86; Н=4.47; С1= 11.23; N=13.31. Намерено: С=60.85; H=4.59;N= 13.26.
Пример 3.2-бензиламино-6,7-диетоксихиноксапин
Към 0.3 % (1.19 mmol) 2-хлор-6,7-диетоксихиноксалин се прибавят 2 ml бензиламин. Тази смес се нагрява под азот в продължение на една нощ при 120°С. Получената смес се разделя между метилен хлорид и наситен разтвор на натриев бикарбонат. Органичният слой се концентрира и остатъкът се хроматографира (30:1 метиленхлорид:етанол) до получаване на 0.337 g продукт като жълто твърдо вещество с 87.6% добив (т.т. 136°С). Елементен анализ: Изчислено за Ο,,Η^Ν,,Ο/ С=70.57; Н=6.54; N=12.99. Намерено: С=70.54; Н=6.66; N=12.80.
Следващите съединения се получават по същия начин, като се излиза от подходящ изходен материал.
(3-бромбензил)-(6,7-диметоксихиноксалин2-ил)амин, т.т. 199-206°С. Елементен анализ: Изчислено за C17H,6BrN3O2: С=54.56; Н=4.31; Вг=21.35; N=11.23. Намерено: С=49.90; Н=4.00; N=10.14.
Бензил-(6,7-диметоксихиноксалин-2-ил) амин, т.т. 210-214°С. Елементен анализ: Изчислено 3aC,7H,7N3O2: С=69.14; Н=5.80; N=14.23. Намерено: С=61.78; Н=5.47; N=12.64.
(2-бензиламино)-6,7-(диетоксихиноксалин), т.т. 136°С. Елементен анализ: Изчислено за C,,H2IN3O2: С=70.57; Н=6.55; N=12.99. Намерено: С=70.54; Н=6.66; N=12.80.
Пример 4.2-((1<)-а-метилбензиламино)-6,7диетоксихиноксалин
Към 0.3 g (1.19 mmol) 2-хлор-6,7-диетоксихиноксалин се прибавят 2 ml (К)-(+)-а-метилбензиламин. Тази смес се нагрява под азот в продължение на три дни при 120°С. Получената смес се разделя между хлороформ и наситен разтвор на натриев бикарбонат. Органичният слой се концентрира и остатъкът се хроматографира (30:1 метиленхлорид :етанол) до получаване на 0.118 g продукт като жълто твърдо вещество с 29.4% добив (т.т. 53-56°С). Елементен анализ: Изчислено за C20H23N3O2 · 0.25 Н20: С=70.26; Н=6.93; N=12.29. Намерено: С=70.56; Н=6.80; N=12.35.
Следващото съединение се получава по същия начин, като се излиза от подходящи изходни материали.
2((8)-а-метилбензиламино)-6,7-диетоксихиноксалин, т.т. 55-58°С. Елементен анализ: Изчислено за C20H23N3O2 · 0.25 Н2О: С=70.26; Н=6.93; N=12.29. Намерено: С=70.49; Н=6.89; N=12.23.
Пример 5.2,7-бис-циклохексилокси-6-метоксихиноксалин
Към разтвор (5 ml) в диметилформамид на натриев хидрид (0.32 g, 8 mmol), под аргон, на капки се прибавя циклохексанол (0.7 ml, 6.7 mmol). Сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 25 min, след което на капки се прибавя 2хлор-6,7-диметоксихиноксалин. Реакционната смес се разбърква в продължение на 15 min при стайна температура, при 90°С в продължение на 2 h и при 110°С в прод ължение на 1 h. Сместа се охлажда, фиксира се с вода и се разделя между етилацетат и вода. Органичният слой се промива с вода и разсол, суши се над магнезиев сулфат и се хроматографира (10% етилацетат/хексани) до получаване на восъкоподобно бяло твърдо вещество (т.т. 75-78°С). Елементен анализ: Изчислено за C2|H2SN2O3: С=70.76;Н=7.92; N=7.86. Намерено: С=70.81; Н=7.79; N=7.70.
Следващите съединения се получават по същия начин, като се излиза от подходящ изходен материал.
2-фенокси-6-метоксихиноксалин, т.т. 79-81 °C.
6,7-диетокси-2-феноксихиноксалин, т.т. 130131°С. Елементен анализ: Изчислено за ClgH|gN2O3: С=69.66; Н=5.85; N=9.03. Намерено: С=69.53; Н=5.82; N=8.91.
Пример 6. Циклохексил-(6,7-диметоксихиноксалин-2-илметил)амин
Към 0.067 М разтвор на 6,7-диметокси-2-хиноксалин карбоксалдехид в 2:1 метанол/1,2-дихлоретан (7.5 ml, 0.5 mmol) се прибавя циклохексиламин (0.11 ml, 0.9 mmol). Реакционната смес се оставя да се разбърква при стайна температура в продължение на една нощ, след което се прибавя натриев борхидрид (0.038 g, 1 mmol) и реакционната смес се разбърква в продължение на една нощ. След това сместа се концентрира и се хроматографира (50% етилацетат/хексани - приблизително 5% метанол в 50% етилацетат/хексани). Маслото се разтваря в етилацетат/хексани и се третира със солна киселина в етанол. Полученият разтвор се концентрира и твърдите вещества се тритурират с изопропанол до получаване на бяло твърдо вещество след сушене под вакуум при 60°С (т.т. 185-190°С, разлагане). Елементен анализ: Изчислено за CI7H23N3O2 НС1: С=60.44; Н=7.16; N=12.44. Намерено: С=60.48; Н= 6.88; N=12.07.
Пример 7. Циклохексил-(6-метокси-7-морфолин-4-ил-хиноксалин-2-ил)амин
Това получаване се базира на метода, описан от Buchwald, et al., J. Am. Chem. Soc., 1996,118, 7215. Към разтвор в толуен на 2-циклохексиламино-
6-метокси-7-бромхиноксалин (0.1 g, 0.3 mmol) под аргон се прибавят морфолин (0.1 g, 0.3 mmol), натриев tert-бутоксид (0.04 g, 0.42 mmol), S-(-)-BINAP (кат., 0.001 g) и Pd(dba)2 (кат. 0.001 g). Реакционната смес се нагрява при 80°С в продължение на една нощ. Сместа се охлажда, разрежда се с диетилов етер, филтрува се, концентрира се и се хроматографира (50% етилацетат/хексани). Продуктът се прекристализира от етилацетат/хексани до получаване в две порции на жълто твърдо вещество (т.т. 194-196°С). Елементен анализ: Изчислено за CI9H26N4O2: С=66.64; Н=7.65; N=16.36. Намерено: С=66.60; Н=7.60; N=16.51.
Пример 8.3-циклохексилокси-6,7-диметоксихинолин
Към разтвор в тетрахидрофуран (30 ml) при 0°С се прибавят 3-хидрокси-6,7-диметоксихинолин (0237 g, 1.15 mmol), циклохексанол (0.347 g, 3.46 mmol), Ph3P (0.908 g, 3.46 mmol). Ha порции се прибавя диетилкарбоксилат, докато разтворът остане тъмночервен (0.663 g, 3.81 mmol). След 4 h разтворът се концентрира и остатъкът се хроматографира (50% етилацетат в хексани). Продуктът се прекристапизира от изопропанол/хексани като сол на солната киселина под формата на бяло твърдо вещество (т.т. 229-232°С, разлагане).
Пример 9.2-анилин-6-хиноксалинол
По метода на Feutrill, G.I.: Mirrington, R.N. Tet. Lett. 1970,1327; арилметиловият етер се превръща в производно на фенола. Към 2-анилин-6-метоксихиноксалин (0.27 g, 1.07 mmol) под аргон в диметилформамид се прибавя натриева сол на етантиол (0.19 g, 2 mmol). Реакционната смес се нагрява при 110°С в продължение на една нощ. Сместа се концентрира и разделя между етилацетат и вода/5% винена киселина, така че pH на водния слой да е приблизително 4. Органичният слой се промива с вода (4х), след това с 2.5% натриева основа (4х). Основните слоеве се смесват, промиват се с етилацетат (2х), отново се подкиселяват с 5% винена киселина и се промиват многократно с етилацетат. Органичните слоеве се смесват, промиват се с разсол, сушат се над натриев сулфат и се концентрират. Полученото твърдо вещество се хроматографира (50% етилацетат/хексани). Чрез тритуриране на продукта с диетилов етер се получава аналитична проба като жълт прах (т.т. 211-213°С). Елементен анализ: Изчислено за C14H„N3O: С=70.88; Н=4.67; N=17.71. Намерено: С=70.64;Н=4.85; N=17.58.
Пример 10. Фенил-[6-(тетрахидрофуран-3(Я)-илокси)хиноксалин-2-ил]амин
Към разтвор в тетрахидрофуран при 0°С под аргон се прибавят 2-анилин-6-хиноксалинол (0.23 g, 0.97 mmol), (SXX-3-хвдрокситетрахвдрофуран (0.086ml,
1.3 mmol) и трифенилфосфин (0.31 g, 1.2 mmol). На порции се прибавя DEAD (0.18 ml, 1.2 mmol). Реакционната смес се оставя да се стопли до стайна температура и се разбърква в продължение на 1.5 h. Сместа се концентрира и разделя между етилацетат и вода. Органичният слой се промива с вода и разсол, суши се над магнезиев сулфат и се концентри ра. Полученото жълто масло се хроматографира (50% етилацетат/хексани) и се поставя в диетилов етер/изопропанол. На капки се прибавя разтвор на солна киселина/диетилов етер и полученият чарвено-оранжев прах се суши под вакуум. От праха се получава свободна база чрез разбъркване в метанол с измита (3 пъти с вода, 5 пъти с метанол) основна йонообменна смола. Сместа се разбърква в продължение на 30 min, филтрува се, концентрира се и се прекристализира от етилацетат/хексани до получаване на два пъти на желания продукт (т.т. 173175°С). Елементен анализ: Изчислено за C|gH17N3O2: С=70.35; Н=5.57; N=13.67. Намерено: С=70.19; Н=5.60; N=13.66.
Пример 11.2-анилин-6-изопропоксихиноксалин хидрохлорид
Към натриев хидрид (0.033 g, 0.84 mmol) под аргон се прибавя 1 ml диметилформамид. На порции се прибавя 2-анилин-6-хиноксалинол (0.1 g, 0.42 mmol) в 1.5 ml диметилформамид. След 30 min на капки се прибавя 2-бромпропан и разтворът се нагрява до 50°С в продължение на 1.5 h. Охладената реакционна смес се фиксира с вода и се разделя между етилацетат и вода, промива се с вода (Зх) и разсол, суши се над магнезиев сулфат и се концентрира. Полученият остатък се хроматографира (30% етилацетат/хексани) до получаване на 0.05 g диалкилиран продукт и 0.1 g от съединението от заглавието. Аналитична проба от хидрохлорида се получава чрез прибавяне на изопропанол/солна киселина към разтвор на свободна база в диетилов етер/изопропанол, до получаване на хидрохлорид (т.т. 205-210°С, разлагане). Елементен анализ: ИзчисленозаС|7Н|7ЩО« НС1:С=64.65; H=5.74;N=13.31.Намерено: С=64.51;Н=5.90; N=13.09.
Пример 12.3-циклохексилокси-6,7-диметоксихиноксалин 1-оксид
Смес на 2-циклохексилокси-6,7-диметоксихиноксалин (110 mg, 0.38 mmol) и метахлорбензоена перкиселина (70%, 113 mg, 0.46 mmol) в 10 ml метиленхлорид се разбърква при стайна температура в продължение на един ден. След филтруване разтворът се концентрира и остатъкът се хроматографира над силикагел (20% етилацетат/хексан) до получаване на желания продукт (т.т. 167-169°С). По същия начин се получава Цап8-4-(6,7-диметокси-4-оксихиноксалин2-иламино)-циклохексанол (т.т. 220-222°С). Елементен анализ: Изчислено за Cl6HjtN3O4· 0.2 ЩО: С=59.42; Н=6.69; N=12.99. Намерено: С=59.43; Н=6.64; N=12.95.
Пример за получаване на междинно съединение 1.4-бром-5-метоксибензен-1,2-диамин дихидрохлорид
Към разтвор на етилацетат (50 ml) и 5-бром^4 метокси-2-нитрофениламин (2.5 g, 10 mmol) под аргон се прибавя 5% паладий върху въглен (0.5 g). Реакционната смес се хидрира при 50 psi в продължение на 1 h. Сместа се филтрува през Celite в разтвор на солна киселина/изопропанол/етилацетат и подложката се промива с допълнително количество етилацетат. Получената утайка се филтрува до получаване на бяло твърдо вещество.
Пример за получаване на междинно съединение 2. 7-бром-5-метоксихиноксалин-2-ол и 6бром-7-метоксихиноксалин-2-ол
Към разтвор на метанол (15 ml) под аргон се прибавят пулверизирани гранули натриева основа (0.86 g, 21 mmol) и 4-бром-5-метоксибензен-1,2-диамин дихидрохлорид (2.7 g, 9.3 mmol). Реакционната смес се разбърква в продължение на 1 h, след което на порции се прибавя разтвор на 45% етилглиоксилат в толуен (2.7 g, 12 mmol). Реакционната смес се нагрява при кипене на обратен хладник в продължение на 1 h, след което се охлажда. Прибавя се вода, след което суспензията се филтрува. Полученото твърдо вещество се промива добре с вода, метанол, изопропанол и диетилов етер до получаване на жълт прах.
Пример за получаване на междинно съединение 3. 7-бром-2-хлор-6-метоксихиноксалин и 6бром-2-хлор-7-метоксихиноксалин
Към смес на 7-бром-5-метоксихиноксалин2-ол и 6-бром-7-метоксихиноксалин-2-ол (1 g, 3.9 mmol) се прибавя фосфорилхлорид (5 ml). Реакционната смес се нагрява при кипене на обратен хладник в продължение на 1 h, излива се в ледена вода, филтрува се, след което се промива с вода до получаване на светлочервеникавокафяво твърдо вещество. Съотношението 7-бром-2-хлор-6-метоксихиноксалин: 6-бром-2-хлор-7-метоксихиноксалин е приблизително 7:1 по данни от Ή NMR.
Пример за получаване на междинно съединение 4.5-хлор-4-метокси-2-нитроанилин
Към разтвор на №(5-хлор-4-метокси-2-нитрофенил)-ацетамид (2 g 8.2 mmol) в 5N солна киселина (20 ml) се прибавя 1,4-диоксан (10 ml) и сместа се разбърква при 60°С в продължение на 1.5 h. Реакционната смес се концентрира и се разделя между етилацетат/2Н натриева основа. Водните слоеве се промиват с етилацетат (Зх), разсол, сушат се над магнезиев сулфат, адсорбират се върху силикагел и се хроматогра-фират (70% етилацетат/хексани) до получаване на оранжев прах.
Пример за получаване на междинно съединение 5. 5-хлор-4-метоксибензен-1,2-диамин дихидрохлорид
Към разтвор на етилацетат (25 ml) и 5-хлор-4метокси-2-нитрофениламин (1.6 g, 7.9 mmol) под аргон се прибавя 5% паладий върху въглен (0.5 8). Реакционната смес се хидрира при 50 psi в продължение на 1 h. Сместа се филтрува под азот през Cilite в разтвор на 1N солна киселина/диетилов етер в етилацетат и подложката се промива с допълнително количество етилацетат. Получената утайка се филтрува до получаване на бяло твърдо вещество.
Пример за получаване на междинно съединение 6. 7-хлор-6-метоксихиноксалин-2-ол и 6-хлор-
7-метоксихиноксалин—2-ол.
Към разтвор на 4-хлор-5-метоксибензен-1,2диамин хидрохлорид (1.8 8,7.2 mmol) в етанол (15 ml) под аргон се прибавя триетиламин (2.5 ml, 18 mmol) при 0°С. Сместа се разбърква в продължение на 20 min, след което на порции се прибавя 45% етилтиоксилат в толуен (2.1 8,9.3 mmol). Реакционната смес се стопля до стайна температура, нагрява се при кипене на обратен хладник в продължение на 1.5 h, след което се охлажда, прибавя се вода, суспензията се филтрува и промива с вода, изопропанол и диетилов етер до получаване на светложълт прах. Продуктът се превръща в азеотропна смес с толуен няколко пъти и се суши под вакуум преди употреба.
Пример за получаване на междинно съединение 7.2,7-дихлор-6-метоксихиноксапин и 2,6-дихлор-7-метоксихиноксалин
Към смес на 7-хлор-6-метоксихиноксалин-2ол и 6-хлор-7-меток-сихиноксалин-2-ол (1 g4.7 mmol) при сушене с калциев двухлорид се прибавя фосфорилхлорид (5 ml). Реакционната смес се нагрява при кипене на обратен хладник в продължение на 30 min, излива се в студен, наситен разтвор на натриев бикарбонат, филтрува се и се промива с вода до получаване на твърдо вещество. Съотношението 2,7-дихлор-6-метоксихиноксалин:2,6-дихлор-7-метоксихиноксалин е приблизително 6:1 по данни от Ή NMR.
Съединенията с формула I, описани в изобретението забавят инхибирането на клетъчна пролиферация и/или продуциране клетъчно вещество и/или клетъчно движение (хемотаксис) чрез инхибиране на PDGF-R активността на тирозин киназата. Голям брой болестни състояния се причиняват или от неконтролируемо възпроизвеждане на клетки, или от свръхпроизводство на вещество или лошо регулирана програмирана клетъчна смъртност (апоптоза). Тези болестни състояния включват различни видове клетки и включват разстройства като левкемия, рак, глиобластома, псориазис, състояния на раздразнение, костни болести, фиброзни болести, атеросклероза и рестено-за, възникващи след ангиоп ластия на коронарните, феморалните или бъбречните артерии, или фибропролиферативни болести като артрит, фиброза на белия дроб, бъбреците и черния дроб. В частност, счита се, че PDGF и PDGFR са включени в специфични видове рак и тумори като рак на мозъка, рак на яйчника, на колона, рак на простатата, рак на белия дроб, саркома на Kaposi и злокачествена меланома. В допълнение, нерегулирани клетъчни пролиферативни състояния могат да възникнат вследствие на поставяне на коронарен байпас. Счита се, че инхибирането на активността на тирозин киназата може да се използва при контролиране на неконтролираното възпроизвеждане на клетки-или при свръхпроизводството на клетъчно вещество, или при лошо регулираната програмирана клетъчна смъртност (апоптоза).
Изобретението се отнася до променяне и/ или инхибиране на клетъчния сигнал и клетъчната пролиферация, и/или до продуциране на междуклетъчно вещество, и/или до клетъчното движение (хемо-таксис), до контрол на ненормалния клетъчен растеж и до реакция на клетките. По-специално, изобретението се отнася до приложението на заместени хинолинови и хиноксалинови съединения, които повишават селективното инхибиране на видоизменението, пролиферацията, получаването на клетъчно вещество, хемотаксиса или освобождаването на медиатор чрез ефективно инхибиране на активността на получения от тромбоцити растежен фактор-рецептор (PDGF-R.) тирозин киназа.
Инициирането на автофосфорилирането, т.е. на самия рецептор на растежния фактор, и на фосфорилирането на приемника на между-клетьчни субстрати, са някои биохимични състояния, които се включват в клетъчното сигнализиране, клетъчната пролиферация, производството на клетъчно вещество, хемотаксиса и освобождаването на медиатор.
Чрез ефективно инхибиране на Lck активността на тирозин киназата съединенията съгласно изобретението са приложими, също така, при повишаване на устойчивостта при трансплантация и при лечение на автоимунни болести, като ревматоиден артрит, множествена склероза и системен лупус еритематодес, при отхвърляне на трансплант, при хиперпролиферативни разстройства, като тумори и псориазис и при лечение на болести, при които клетките получават сигнали, като астма, болести на червата и панкреатит. При повишаване на устойчивостта при трансплантация съединението съгласно изобретението може да бъде приложено или профилактично, или в отговор на реакция на отхвърляне на трансплантирания орган или тъкан. Когато се използва профилактично, съединението, съгласно изобретението се администрира на пациента, или на тъканта, или органа, които се трансплантират преди трансплантацията. Профилактичното лечение може, също така да включва администриране на медикамента след трансплантацията, но преди да се наблюдават реакции на отхвърляне. Когато се администрира в резултат на отхвърляне, съединението съгласно изобретението се администрира директно на пациента, за да се засили устойчивостта спрямо транспланта, след като са се появили сигнали на устойчивост.
Съгласно друг аспект на изобретението се предлага приложение на съединенията, съгласно изобретението за получаване на медикамент за лечение на пациенти, страдащи от или предразположени към състояния, които могат да бъдат облекчени или предотвратени чрез администриране на инхибитор на PDGF-R активността на тирозин киназата и/или Lck активността на тирозин киназата, например описаните по-горе състояния, които включват администриране на пациента на ефективно количество съединение с формула I или на състав, съдържащ съединението с формула I, или на негова фармацевтично приемлива сол.
Трябва да се разбира, че лечението включва както профилактична терапия, така и лечение на установени състояния.
Настоящото изобретението включва, също така, фармацевтични състави, които съдържат фармацевтично приемливо количество на поне едно съединение с формула I заедно с фармацевтично приемлив носител, например, спомагателно средство, разредител, вещество, образува що покритие и ексципиент.
На практика, съединенията или съставите за лечение съгласно изобретението могат да бъдат администрирани в различни подходящи форми, например, чрез инхалации, локално, парентерално, ректално или орално; предпочита се оралното администриране. По-специалните начини на администриране включват венозно, мускулно, подкожно, в очите, интрасиновиално, през колона, перитонеално, трансепителиално, включващо трансдермално, през очите, под езика, букално, дермално, инхалации през носа чрез вдухване и впръскване.
Съединенията с формула I могат да присъстват във форма, позволяваща администриране по найподходящ начин и изобретението се отнася, също така, до фармацевтични състави, съдържащи поне едно съединение съгласно изобретение, които са под ходящи да се използват като медикамент. Тези състави могат да бъдат получени съгласно известни методи при използване на един или повече фармацевтично приемливи добавки или ексципиенти. Добавките включват, освен други, разредители, стерилна водна среда и различни нетоксични органични разтворители. Съставите могат да бъдат под формата на таблетки, хапчета, гранули, прахове, водни разтвори или суспензии, инжектируеми разтвори, еликсири или сиропи и, за да се получат фармацевтично приемливи състави, могат да включват един или два агента избрани от групата, съдържаща подсладители, като сукроза, лактоза, фруктоза, захарин или Nutrasweet®, ароматизатори, като ментово масло, масло от Gaultheria, вишневи или портокалови есенции, оцветители или стабилизатори, като метил- или пропил-парабен.
Изборът на среда и съдържанието на активното вещество в средата обикновено се определят според разтворимостта и химичните свойства на продукта, в частност, начина на администриране и предпазните мерки, които са необходими във фармацевтичната практика. Например ексципиенти, като лактоза, натриев цитрат, калциев карбонат, дикалциев фосфат и дизинтегриращи вещества като нишесте, алгинови киселини и различни комплекси силикагел, смесени с лубриканти, като магнезиев стеарат, натриев лаурилсулфат и талк, могат да бъдат използвани за получаване на таблетки, пастили, хапчета, капсули и други. При получаването на капсули се предпочита използването на лактоза и течен носител, като полиетиленгликоли с високо молекулно тето. Различни други материали могат да присъстват като покрития или да модифицират по някакъв начин физичната форма на дозичната единица. Например, таблетките, хапчетата или капсулите могат да бъдат покрити с шеллак, захар или и с двете. Когато се използват водни суспензии, те могат да съдържат емулгиращи агенти или агенти, които улесняват суспендирането. Могат да бъдат използвани, също така, разредители, като сукроза, етанол, полиоли като полиетиленгликол, пропиленгликол и гпицерол, и хлороформ или техни смеси. В допълнение, активното съединение може да бъде въведено в състави със задържано освобождаване.
За орално администриране, активното съединение може да бъде администриране, например с инертен разредител или с ядлив носител, който може да се асимилира, или може да бъде въведено в желатинови капсули с твърда или мека обвивка, или може да бъде пресовано в таблетки, или може да бъде въведено директно с храната, или може да бъде въведено с ексципиента и да се използва под формата на таблетки, букални таблетки, пастили, капсули, еликсири, суспензии, сиропи, лепенки и други.
За парентерално администриране се използват емулсии, суспензии или разтвори на съединенията съгласно изобретението в растително масло, например, сусамово миело; фъстьено масло или маслинено масло, във водно-органични разтвори, като вода и пропиленгликол, в инжектируеми органични естери, като етилолеат, както и в стерилни водни разтвори на фармацевтично приемливите соли. Инжектируемите форми трябва да бъдат течни до такава степен, че да могат лесно да се използват със спринцовка и подходящата течливост трябва да се поддържа например чрез използване на покритие, като лецитин, чрез поддържане на необходим размер на частиците в случай на дисперсия и чрез използване на повърхностно активни вещества. Продължителна абсорбция на инжектируемите състави може да бъде осъществена чрез използване на агенти, забавящи абсорбцията, например, алуминиев моностеарат и желатин. Разтворите на солите на продуктите съгласно изобретението са особено приложими за администриране чрез мускулна или подкожна инжекция. Разтворите на активното съединение като свободна база или фармакологично приемлива сол могат да бъдат получени във вода, подходящо смесена с повърхностно активно вещество, като хидроксипропилцелулоза. Дисперсии могат да бъдат получени в глицерол, течни полиетиленгликоли и техни смеси, и в масла. Водните разтвори, съдържащи също така разтвори на солите в чиста дестилирана вода, могат да се използват за венозно администриране, при условие че тяхното pH е подходящо установено и че те са разумно буферирани и оставени изотонични с достатъчно количество глюкоза или натриев хлорид и че те са стерилизирани чрез нагряване, облъчване, микрофилтруване и/или чрез различни антибактериални и противогъбични агенти, например парабени, хлорбутанол, феннол, сорбинова киселина, тимеросал и други.
Стерилните инжектируеми разтвори се получават чрез въвеждане на активното съединение в необходимото количество в подходящ разтворител с различни други ингредиенти, изброени по-горе, ако е необходимо, последвано от стерилизация чрез филтруване. Обикновено дисперсиите се получават чрез въвеждане на различни стерилизирани активни ингредиенти в стерилна среда, която съдържа базична дисперсионна среда и се изискват други ингредиенти от тези, изброени по-горе. В случай на стерилни прахове за получаване на стерилни инжек тируеми разтвори, предпочитаните методи за получаване са сушене под вакуум и сушене при замръзване, което води до получаване на прах на активния ингредиент и допълнителен желан ингредиент от техен, предварително стерилизиран чрез филтруване разтвор.
За локално администриране могат да бъдат използвани гелове (на база вода или алкохол), кремове или мехлеми, съдържащи съединенията съгласно изобретението. Съединенията съгласно изобретението могат, също така, да бъдат въведени в гела или матрицата за приложение в пластир, който позволява контролирано освобождаване на съединението през трансдермална бариера.
За администриране чрез инхалации съединенията съгласно изобретението могат да бъдат разтворени или суспендирани в подходящ носител за приложение в пулверизатор или аерозол на суспензия или разтвор, или могат да бъдат абсорбирани или адсорбирани върху подходящ твърд носител за използване в сух прахов инхалатор.
Твърдите състави за ректално администриране включват свещички, приготвени съгласно известни методи и, съдържащи поне едно съединение с формула I.
Съставите съгласно изобретението могат, също така, да бъдат получени така, че бързо да се изчистват от васкуларната (артериална или венозна) стена чрез конвекция и/или дифузия, като при това се повишава времето на задържане на вирусните частици на желаното място на действие. За задържано освобождаване може да се използва перадвентиционално депо, съдържащо съединението съгласно изобретението Едно такова приложимо депо за администриране на съединението съгласно изобретението може да бъде съполимерна матрица, като етиленвинилацетаг, или гел поливинилов алкохол, заобиколен от обвивка Silastic. Или съединението съгласно изобретението може да бъде доставено локално от силиконов полимер, имплантирай в адвентицията.
Алтернативен начин за минимизиране на отмиването на съединението съгласно изобретението при подкожното и трансваскуларно доставяне включва използване на микрочастици, пренасящи лекарството, които не могат да дифундират. Микрочастиците могат да бъдат съставени от различни синтетични полимери, например полилактид, или от природни вещества, включващи протеини или полизахариди. Такива микрочастици дават възможност за стратегическа манипулация с променливите, включващи общата доза на лекарството и кинетика та на неговото освобождаване. Микрочастиците могат да бъдат инжектирани в артериалната или венозна стена през порест балонен катетър, балон върху надуваема тръбичка, като остават във васкуларната стена и перадвентициалната тъкан в продължение на поне около две седмици. Съставите и методите за локално, интраваскуларно, на точно определено място, доставяне на терапевтичните агенти, са описани от Reissen et al. в J.Am. Coll. Cardiol. 1994,23,12341244), дадено за сравнение.
Съставът съгласно изобретението може, също така, да съдържа хидрогел, който се получава от биосъвместем или нецитотоксичен (хомо или хетеро) полимер, като хидрофилна полиакрилова киселина, която може да действа като гъба, абсорбираща лекарство. Такива полимери са описани например, във WO93/08845, която е дадено сравнение. Някои от тях, в частност тези, получени от етиленов и/или пропиленов акицсадостапни в търговската мрежа.
Когато се прилагат за лечение на патологични състояния, които са свързани с хиперпролиферативни разстройства, съединенията, съгласно изобретението могат да бъдат администрирани по различен начин. За лечение на рестеноза, съединенията съгласно изобретението се администрират директно в стената на кръвоносния съд балон за ангиопластия, който е покрит с хидрофилен филм (например, хидрогел), който е наситен със съединението или дом някакъв друг катетър, притежаващ инфузионна камера за съединението и, следователно, могат да се прилагат по прецизен начин на точното място и по този начин съединението може да се освобождава локално и ефективно точно на определените клетки. Този метод на администриране дава възможност съединението да контактува бързо с клетките, които е необходимо да се лекуват.
Методът за лечение, съгласно изобретението за предпочитане се състои във въвеждане на съединенията съгласно изобретението на мястото за лечение. Например хидрогелът, съдържащ състава, може да бъде доставен директно върху повърхността на тъканта за лечение например по време на хирургическа интервенция.
Добре е хидрогелът да се въвежда на желаното интраваскуларно място чрез катетър, например балонен катетър, и да се доставя до васкуларната стена, за предпочитане, по време на ангиопластията. Особено предпочитан метод е наситен хидрогел да се въвежда на мястото за лечение чрез балонен катетър. Балонът може да се придружава от защитен калъф, когато катетърът се насочва към кръвоносния съд, за да се минимизира отмиване на лекарството, след като катетърът се вкара в кръвния поток.
Друг аспект на изобретението се отнася до съединение, което се администрира чрез перфузионни балони. Тези перфузионни балони, които дават възможност да се задържа кръвния поток и така да се намали рискът от исхемия на миокарда при надуване на балона, също така, дават възможност на съединението да бъде доставено локално при нормално налягане в продължение на относително дълго време, повече от 20 min, което може да бъде необходимо за оптималното му действие. Или може да се използва канален балонен катетър (“канален балонен ангиопластичен катетър”, Mansfield Medical, Boston Scientific Corp., Watertown, MA). Последният се състои от конвенционален балон, покрит със слой от 24 перфорирани канала, които минават през независим отвор на дадения орган през допълнителен инфузионен отвор. Различни видове балонни катетри, като двоен балон, порест балон, микропорест балон, канален балон, балон върху надуваема тръбичка и хидрогелен катетър, които могат да бъдат използвани съгласно изобретението са описани от Reissen et al. (1994), съдържанието дадено за сравнение.
Използването на балонен перфузионен катетър се предпочита, тъй като той има предимството едновременно, както да държи балона надут в продължение на по-дълго време чрез запазване на свойствата на улесненото плъзгане, така и да запази хидрогела на специфичното място.
Друг аспект на изобретението отнася до фармацевтичен състав, включващ съединението съгласно изобретението полоксамер, като Poloxamer 407, който е нетоксичен, биосъвместим полиол, търговски достъпен (BaSF, Parsippany, NJ).
Полоксамерът, импрегниран със съединението съгласно изобретението може да бъде поставен директно на повърхността на тъканта, която се лекува, например, през време на хирургическа интервенция. Полоксамерът има в голяма степен същите предимства като хидрогела, но има по-нисък вискозитет.
Използването на каналния балонен катетър с полоксамера, импрегниран със съединението съгласно изобретението се предпочита. В този случай, тъй като той има предимството едновременно както да държи балона надут в продължение на подълго време посредством запазване на свойствата на улесненото плъзгане, така и да запази полоксамера на специфичното място.
Процентът на активния ингредиент в съставите съгласно изобретението може да се променя, като това е необходимо за създаване на пропорция, така че да се осъществи подходящо дозиране. Очевидно, няколко единични дозични форми могат да бъдат администрирани по едно и също време. Прилаганата доза трябва да се определя от лекар или квалифицирано медицинско лице и зависи от желания терапевтичен ефект, начина на администриране и продължителността на лечението, и от състоянието на пациента. При възрастните дозите обикновено са от около 0.001 до около 50, за предпочитане от около 0.001 до около 5 mg/kg телесно тегло дневно при инхалации, от около 0.01 до около 100, за предпочитане от 0.1 до 70, по-специално от 0.5 до 10 mg/kg телесно тегло дневно при орално администриране и от около 0.001 до около 10, за предпочитане от 0.01 до 10 mg/kg телесно тегло дневно при интравенозно администриране. Във всеки отделен случай дозите се определят в зависимост от различни фактори за пациента, който се лекува, като възраст, тегло, общо здравословно състояние и други характеристики, които могат да влияят на ефикасността на съединението съгласно изобретението:
Съединенията/съставите съгласно изобретението могат да бъдат администрирани толкова често, колкото е необходимо, за да се получи желаният терапевтичен ефект. Някои пациенти реагират бързо на по-висока или по-ниска доза и могат да се прилагат много по-леки поддържащи дози. За други пациенти може да бъде необходимо продължително лечение с честота от 1 до 4 дози дневно съгласно с физиологичните изисквания за всеки отделен пациент. Най-общо, активният продукт може да бъде администриран орално от 1 до 4 пъти дневно. Разбира се, за други пациенти може да е необходимо да се предпишат не повече от 1 до 2 дози дневно.
Съединенията, съгласно изобретението могат да влязат в състави за приложение заедно с други терапевтични агенти или във връзка с прилагането на терапевтични методи за определяне на фармакологични състояния, които могат да бъдат облекчени чрез използване на съединението с формула I, както при следното.
Съединенията съгласно изобретението могат да бъдат прилагани при лечение на рестеноза вследствие ангиопластия при използване на средства, като балон, методи на премахване и лазерни техники. Съединенията съгласно изобретението могат да бъдат прилагани при лечение на рестеноза вследствие поставяне на надуваема тръбичка в кръвоносната система, или като 1)първично лечение за блокада на кръвоносния съд, или 2) в случай, когато ангиопластията, използваща някакъв уред не успява да да де артерия. Съединенията съгласно изобретението могат да бъдат прилагани или орално, парентерално администриране, или съединението може да бъде прилагано локално през време на интервенцията, или като покритие върху малката надуваема тръбичка.
Съединенията съгласно изобретението, могат да бъдат използвани при лечение на рестеноза в комбинация с антикоагулант, антитромбоцитен, антитромботичен или профибринолитичен агент. Често пациентите са лекувани преди, през време на и след интервенцията с агенти от тези класове или за да е сигурна тази интервенция, или да се предотвратят опасните ефекти на тромбообразуването. Някои примери за агенти, известни като антикоагуланти, антитромбоцитни, антитромботични или профибринолитични агенти, включват състави на хепарин, хепарини с ниско молекулно тегло, пентазахариди, антагонисти на рецептора на фибриногена, инхибитори на Фактор Ха или инхибитори на Фактор Vila.
Съединенията съгласно изобретението могат да бъдат използвани заедно с антихипертоничен агент или регулиращ агент на холестерола и липидите, при лечение на рестеноза или атеросклероза, едновременно с лечение на високо кръвно налягане или атеросклероза. Някои примери за средства, ефикасни при лечение на високо кръвно налягане, включват съединения от следните класове: бета-блокери, АСЕ инхибитори, антагонисти на калциевия поток и алфа-рецепторни антагонисти. Някои примери за средства, ефикасни при лечение на повишени нива на холестерол или липиди, включват съединения, известни, че са инхибитори на HMGCoA редуктаза, съединения от фибратен клас.
Съединенията, съгласно изобретението могат да бъдат ефикасни при лечение на различни форми на рак, или самостоятелно, или в комбинация със съединения, известни, че са ефикасни при лечение на рак.
Трябва да се разбере, че изобретението се отнася до комбинации на съединенията, съгласно изобретението/с един или повече от гореспоменатите класове терапевтични агенти.
Съединенията съгласно изобретението проявяват забележими фармакологични активности според описаните в литературата тестове, чиито резултати се считат, че са в съответствие с фармакологичната активност при човека и другите бозайници. Дадените по-долу фармакологични in vitro и in vivo тестови резултати са типични за охарактеризиране на съединенията, съгласно изобретението.
Получаване на фармацевтичните състави и фармакологични тестове
Съединенията съгласно изобретението проявяват значителна активност като инхибитори на протеин тирозин киназата и притежават терапевтична стойност като клетъчни антипролиферативни агенти за лечение на някои състояния, включващи псориазис, атеросклероза и рестеноза. Съединенията съгласно изобретението проявяват изменяне и/или инхибиране на клетъчния сигнал и/или клетъчната пролиферация, и/или продуциране на междуклетъчно вещество и/или хемотаксис и/или възпалителна реакция на клетките и могат да бъдат прилагани за предотвратяване или забавяне на възникването или повторното възникване на такива състояния.
За определяне на ефективността на съгласно изобретението се прилагат описаните по-долу фармакологични тестове, които са приети в дадената област и са в съответствие с фармакологичната активност при бозайниците. Съединенията, съгласно изобретението, се подлагат на тези различни тестове и се счита, че получените резултати са приложими за определяне на активността на клетъчното видоизменение. Счита се, че чрез резултатите от тези тестова специалистите във фармакологичната и медицинска химическа област получават достатъчна информация за определяне на параметрите на приложение на изследваните съединения в една или повече от описаните в настоящото изобретението терапии.
1. ELISA анализ на автофосфорилирането на PDGF-R тирозин киназата
Този анализ се провежда, както е описано от Dolle et al. J.Med. Chem. 1994,37,2627), даден за сравнение, с тази разлика, че се използват клетъчни лизати, получени от клетки на мекия мускул на аортата при човека (HAMSC), както е описано по-долу.
2. Анализ на митогенеза - основен метода.
а. Клетъчна култура
Клетки на мекия мускул на аортата при човека (пасажи 4-9) се поставят в 96 гнездни плочи в растежна среда при 6000 клетки/гнездо и се оставят да растат в продължение на 2-3 дни. При приблизително 85% сливане, клетките нарастват в среда без серум (SEM).
б. Анализ на митогенеза
След 24 h средата се отстранява и се замества с изследваното съединение/разредител в средата без серум (200 μΙ/гнездо). Съединенията се солюбилизират в клетъчна култура/диметилсулфоксид при концентрация 10 тМ и след това разреждането се извършва в среда без серум. След 30 минути предварителна инкубация със съединението, клетките се стимулират с PDGF при 10 ng/ml. Определянето се извършва, както за стимулираните, така и за нестимулираните гнезда за всяка концентрация на съединението. 4 h по-късно се прибавя 1 μ Ci 3Н тимидин/ гнездо. Растежът на културите се спира 24 h след прибавянето на растежния фактор. Клетките се взимат с трипсин и се поставят върху филтьрмат при използване на автоматичен клетъчен комбайн (Wallac MachlI96). Филтьрматьт се поставя на сцинтилационен брояч (Wallac Betaplate) за определяне на етикета на въведена деоксирибонуклеинова киселина.
3. Анализ на хемотаксис
Клетки на мекия мускул на аортата при човека (пасажи 4-9) се получават от АТСС. Клетките нарастват в Clometics SmGM 2 SingleQuots (използват се среда и клетки при пасажи 4-10). Когато клетките са 80% слети, към средата се прибавя флубресцентна проба, калцеин АМ (5 mM, Molecular Probe) и клетките се инкубират в продължение на 30 min. След промиване с HEPES буфериран разсол клетките се вдигат с трипсин и се неутрализират с MCDB 131 буфер (Gibco) с 0.1% BSA, 10 тМ глугамин и 10% ембрионален волски серум. След центрофугиране клетките се промиват още един път и отново се суспендират в същия буфер в отсъствие на ембрионален волски серум при 30000 клетки/50 ml. Клетките се инкубират с различни концентрации на съединението с формула I (крайна концентрация в диметилсулфоксид = 1%) в продължение на 30 min при 37°С. За изследванията на хемотаксис се използват 96 гнездни модифицирани Boyden камери (Neuroprobe Ins.) и поликарбонатна мембрана с размер на порите 8 mm (Poretics, СА). Мембраната се покрива с колаген (Sigma С3657,0.1 mg/ml). PDGE-ββ (3 ng/ml) в буфер със и без съединението с формула I, се поставя в най-долната камера. Клетките (30000), със и без инхибитор, се поставят в най-горната камера. Клетките се инкубират в продължение на 4 h Филтърната мембрана се отстранява и клетките от горната страна на мембраната се отделят. След сушене флуоресценцията върху мембраната се определя с помощта на Cytofluor II (Millipore) при дължини на вълната на възбуждане/излъчване 485/530 nm. При всеки експеримент от шест реплики се определя средното мигриране на клетките. Процентното инхибиране се определя от третирани с диметилсулфоксид контролни стойности. 1С50 стойността се изчислява от пет точки на зависимостта концентрация-инхибиране. Резултатите са представени като средни SEM от пет такива експеримента.
4. Пречистване на EGF-рецептора
Пречистването на EGF-рецептора се базира на метода на Yarden и Schlessinger. А431 клетките нарастват в стъкленици от 80 cm2 до сливане (2 х 107 клетки на стъкленици). Клетките се формират два пъти с PBS и се обират с PBS, съдържащ 11.0 mmol EDTA (1 h при 37°С) и се центрофугират при 600 g в продължение на 10 min. Клетките се солюбилизират в 1 ml на 2 х 107 клетки студен солюбилизационен буфер (50 mmol Hepes буфер, pH 7.6, 1% Triton X100,150 mmol натриев хлорид, 5 mmol EDTA, 1 mmol PMSP, 50 mg/ml апротинин, 25 mmol бензамидин, 5 mg/ml леупептик и 10 mg/ml инхибигор - трипсин от соево масло) в продължение на 20 min при 4°С. След центрофугиране при 100,000 в продължение на 30 min, супернатантьт се въвежда в колона с WGA-araроза (100 ml смола на 2 х 107 клетки) и се разклаща в продължение на 2 h при 4°С. Неабсорбираният материал се отстранява и смолата се промива два пъти с HTN буфер (50 mmol Нерез буфер, pH 7.6, 0.1% Triton X-100,150 mmol натриев хлорид), два пъти с HTN буфер, съдържащ 1М натриев хлорид и два пъти с HTNG буфер (50 mmol Hepes буфер, pH 7.6, 0.1% Triton X-100,150 mmol натриев хлорид и 10 % гпицерол). EGP рецепторът се елуира в маса с HTNG буфер, съдържащ 0.5М М-ацетил-О-глюкозамин (200 ml на 2 х 107 клетки). Елуираният материал се съхранява в аликвотни части при -70°С и се разрежда преди употреба с TMTNC буфер (50 mmol Tris-Mes буфер, pH 7.6,0.1 % Triton X-100,150 mmol натриев хлорид и 10% гпицерол).
5. Инхибиране на ЕОР-Кавтофосфорилирането
А431 клетки растат до сливане върху съд с културна тъкан, покрит с човешки фибронекгин. След промиване два пъти с леденостуден PBS клетките се разрушават при прибавяне на 500 ml/съд лизисен буфер (50 mmol Hepes буфер, pH 7.5,150 mmol натриев хлорид, 1.5 mmol магнезиев хлорид, 1 mmol EGTA, 10%глицерол, l%TritonX-100,1 mmolPMSF, 1 mg/ml апратинин, 1 mg/ml леупептин) и се инкубират в продължение на 5 min при 4°С. След EGF стимулирането (500 mg/ml в продължение на 10 min 37°С), се осъществява имуноутаяване с анти EGF-R (АЬ108) и, в присъствие на 2 или 10 тМ от съединението, съгласно изобретението, в продължение на 2 min при 4°С, протича реакция на автофосфорилиране (50 ml аликвотни части, 3 mCi [g-32P]ATP) на пробата. Реакцията се спира чрез прибавяне на горещ буфер за електрофореза на пробата. След SDA-PAGE анализа (7.5% els) се провежда авторадиография и реакцията се определя количествено посредством денситометрично сканиране на облъчени с рентгенови лъчи филми,
а. Клетъчна култура
Клетки, наречени HER 14 и К721 А, се получават посредством трансфекция на MIH3T3 клетки (клон 2.2) (от С. Fryling, NSI, N1H), на които липсват ендогенни EGF рецептори, с cDNA звена на див-тип EGF рецептор или мутирал EGF рецептор без активност на тирозин киназата (в който Lys 721 при АТР мястото на свързване е заместен, съответно, с Ala остатък). Всички клетки нарастват в DMEM с 10% телешки серум (Hyclone, Logan, Utah.).
б. Селективност по отношение на РКА и РКС, определена с помощта на търговски набор
a. Pierce Colorimetric РКА assay Kit, Spinzyme Format
Кратък протокол:
РКА ензим (сърце на вол) lU/епруветка за анализ
Kemptide пепгиден (маркиран с багрило) субстрат 45 min при 30°С Абсорбция при 570 nm
Pierce Colorimetric РКА assay Kit, Spinzyme Format
Кратък протокол:
РКС ензим (мозък на плъх) 0.025и/епруветка за анализ
Neurogranin пептиден (маркиран с багрило) субстрат
30ттпри30°С
Абсорбция при 570 пт
7. Измерване на инхибиращата активност на р561ск тирозин киназата
Инхибиращата активност на p56kk тирозин киназата се определя съгласно метода, описан в US 5 714 493, даден за сравнение.
Като алтернатива, инхибиращата активност на тирозин киназата се определя по следния метод. Субстратът (тирозин съд ържащ субстрат, Biot-( А1а)зLys-Val-Glu-Lus-lle-Gly-Glu-Gly-Thr-Tyr-Glu-Val-BalTyr-Lys-(NH2), означен като P56lck, 1 М) най-напред се фосфорилира в присъствие или отсъствие на дадена концентрация от изследваното съединение, с дадено количество ензим (ензимът се получава чрез излагане на Р561ск ген в мая), пречистен от клонирана мая (пречистването на ензима се извършва по класически методи), в присъствие на АТР (10 μΜ), магнезиев двухлорид (2.5 тМ), манганов двухпорид (2.5 тМ), натриев хлорид (25 тМ), DTT (0.4 тМ) в Hepes 50 тМ, pH 7.5, в продължение на 10 min при стайна температура. Общият реакционен обем е 50 μΐ и реакцията се провежда в черна флуорплоча с 96 гнезда. Реакцията се спира чрез прибавяне на 150 μΐ стопиращ буфер (100 mM Hepes, pH 7.5, калиев флуорид 400 тМ, EDTA 133 тМ, BSA 1 g/Ι), съдържащ подбрано антитяло спрямо тирозин, маркирано с Europiom Cryptate (PY20-K) при 0.8 g/ml и стрепгавидин, маркиран с алофикоцианин (XL665) при 4 pg/ml. Маркирането на стрептавидина и антитялото спрямо тирозин се осъществява от Cis-Bio International (France). Сместа се изчислява с помощта на Packard Discovery брояч, който може да измери хомогенния флуоресцентен трансфер с времето (възбуждане при 337 nm, регистриране при 620 nm и 665 пт/ Съотношението на сигналите 665 пт/ 620 пт е мярка за концентрацията на фосфорилиран тирозин. Не се регистрира нищо при заместване на ензима с буфер. Специфичният сигнал е разликата между съотношението, получено без инхибитор и съотношението с буфер. Изчислява се процента на специфичния сигнал. 1С50 се изчислява с 10 концентрации на инхибитор двукратно с помощта на Xifit soft. Съединението за сравнение е ставроспорин (Sigma) и показва 1С50 30t6mM(n=20).
Резултатите, получени по гореописаните експериментални методи доказват, че съединенията съгласно изобретението притежават приложими инхибиторни свойства спрямо PDGF рецептора на протеин тирозин киназата или р56|кс инхибиторни свойства на тирозин киназата и, оттук, имат терапевтична стойност. Резултатите от описания фармакологичен тест могат да се използват за определяне на дозата и начина на администриране за всяка отделна терапия.
Изобретението може да има и други аспекти, без да се нарушават неговите главни особености.

Claims (27)

1. Съединение с формула I
и ^-ZbR2 RiT JU N (I)
характеризиращо се с това, че Rlae алкокси с от един до три въглеродни атома; Rlb е алкокси с от един до три въглеродни атома;
R, е водород или мета-хало;
Za е азотен атом или СН; и Zb е NH или кислород, или негов N-оксид, негов хидрат, негов солват или негова фармацевтично приемлива сол.
2. Съединение, съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че Rla е метокси или етокси.
3. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че Rlb е метокси или етокси.
4. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че Rla и R|b са метокси или етокси.
5. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че R3 с водород или мета флуоро, мета-хлоро или мета-бромо.
6. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че Za е азотен атом.
7. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че Za е СН.
8. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че Zb е NH.
9. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че Zb е кислород.
10. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че е избрано между следните съединения: 6,7-диетокси-2-феноксихиноксалин; 2фениламино-6,7-диетоксихиноксалин; (6,7-диметоксихиноксалин-2-ил)-(3-флуорфенил)-амин; 2-(3флуорфениламино)-6,7-диетоксихиноксалин; (3бромфенил)-(6,7-диметоксихиноксалин-2-ил)-амин; (6,7-диметоксихиноксалин-2-ил)-фениламин; и (3хлорфенил)-(6,7-диметоксихиноксалин-2-ил)-амин, или негов N-оксид, негов хидрат, негов солват или негова фармацевтично приемлива сол.
11. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че е (6,7-диметоксихиноксалин-2-ил)-(3-флуорфенил)-амин, или негов N-оксид, негов хидрат, негов солват или негова фармацевтично приемлива сол.
12. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че е (3-бромфенил)-(6,7-диметоксихиноксалин-2-ил)-амин, или негов N-оксид, негов хидрат, негов солват или негова фармацевтично приемлива сол.
13. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че е (3-хлорфенил)-(6,7-диметоксихиноксалин^-шО-амин! или негов N-оксид, негов хидрат, негов солват или негова фармацевтично приемлива сол.
14. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че включва съединението, съгласно претенция 1 и фармацевтично приемлив носител.
15. Метод за потискане на активността на
PDGF тирозинкиназата, характеризиращ се с това, че включва взаимодействие на съединението, съгласно претенция 1 със състав, съдържащ PDGF тирозинкиназа.
16. Метод за потискане на активността на Lck тирозинкиназата, характеризиращ се с това, че включва взаимодействие на съединението съгласно претенция 1 със състав, съдържащ Lck тирозинкиназа.
17. Приложение на съединението съгласно претенция 1 при получаване на медикамент за потискане на клетъчната пролиферация, диференциация или освобождаване на посредника при пациент, страдащ от нарушение, характеризиращо се с такава пролиферация и/или диференциация, и/или освобождаване на посредника.
18. Приложение на съединението, съгласно претенция 1 при получаване на медикамент за лечение на пациент с патология, свързана с хиперпролиферативно нарушение. 20
19. Приложение съгласно претенция 18, характеризиращо се с това, че споменатата патология е рестеноза.
20. Приложение на съединението, съгласно претенция 1 при получаване на медикамент за лечение на възпаление.
21. Приложение съгласно претенция 19, характеризиращо се с това, че съединението съгласно претенция 1 е включено в покритие върху малка надуваема тръбичка.
22. Приложение съгласно претенция 18, характеризиращо се с това, че патологията, свързана с хиперпролиферативно нарушение, е рак, податлив на лечение чрез потискане на PDGF тирозинки-
5 назата.
23. Приложение съгласно претенция 22, характеризиращо се с това, че ракът е рак на мозъка, рак на яйчниците, рак на колона, рак на простатата, рак на белия дроб, саркома на Karposi или злокачест-
10 вена меланома.
24. Приложение съгласно претенция 17, характеризиращо се с това, че нарушението е левкемия, рак, глиобластома, псориазис, възпалителни заболявания, болести на костите, фибротни заболявания, ар-
15 трит, фиброза на бял дроб, фиброза на бъбрек, фиброза на черен дроб, атеросклероза; или рестеноза, появяваща се като следствие на ангиопластия на коронарните, феморалните или бъбречните артерии.
25. Приложение на съединението съгласно претенция 1 при получаване на медикамент за лечение на ревматоиден артрит, множествена склероза, системна лупус еритематозус, заболявания при присаждане на органи, астма, възпалителна болест на червата или панкреатит.
25
26. Ангиопластичен балон, характеризиращ се с това, че е покрит с хидрофилен филм, наситен със съединението, съгласно претенция 1.
27. Катетър, характеризиращ се с това, че включва инфузионна камера, съдържаща разтвор на съединението съгласно претенция 1.
BG103965A 1997-05-28 1999-12-08 Хинолинови и хиноксалинови съединения, които инхибират получените от тромбоцити фактор на растежа и/или р56 iск тирозин кинази BG64419B1 (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US86445597A 1997-05-28 1997-05-28
US97261497A 1997-11-18 1997-11-18

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG103965A BG103965A (bg) 2000-07-31
BG64419B1 true BG64419B1 (bg) 2005-01-31

Family

ID=27127839

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG103965A BG64419B1 (bg) 1997-05-28 1999-12-08 Хинолинови и хиноксалинови съединения, които инхибират получените от тромбоцити фактор на растежа и/или р56 iск тирозин кинази
BG103963A BG64444B1 (en) 1997-05-28 1999-12-08 QUINOLINE AND QUINOXALINE COMPOUNDS WHICH INHIBIT PATELET-DERIVED GROWTH FACTOR AND/OR p56lck TYROSINE KINASES
BG104006A BG64445B1 (en) 1997-05-28 1999-12-14 QUINOLINE AND QUINOXALINE COMPOUNDS SUPPRESSING THE FACTOR OF GROWTH AND/OR P561ck THYROSINEKINASES SEPARATED FROM THE THROMBOCYTES

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG103963A BG64444B1 (en) 1997-05-28 1999-12-08 QUINOLINE AND QUINOXALINE COMPOUNDS WHICH INHIBIT PATELET-DERIVED GROWTH FACTOR AND/OR p56lck TYROSINE KINASES
BG104006A BG64445B1 (en) 1997-05-28 1999-12-14 QUINOLINE AND QUINOXALINE COMPOUNDS SUPPRESSING THE FACTOR OF GROWTH AND/OR P561ck THYROSINEKINASES SEPARATED FROM THE THROMBOCYTES

Country Status (26)

Country Link
EP (3) EP0991628B1 (bg)
JP (3) JP2002500675A (bg)
KR (2) KR100440756B1 (bg)
CN (3) CN1280572A (bg)
AP (3) AP1362A (bg)
AT (3) ATE493389T1 (bg)
AU (3) AU751188C (bg)
BG (3) BG64419B1 (bg)
BR (3) BR9809515A (bg)
CA (3) CA2291728A1 (bg)
CZ (3) CZ296845B6 (bg)
DE (3) DE69842151D1 (bg)
DK (1) DK0991628T3 (bg)
EA (4) EA008136B1 (bg)
ES (1) ES2235331T3 (bg)
HK (1) HK1028042A1 (bg)
HU (2) HUP0004807A3 (bg)
IL (3) IL133007A (bg)
NO (3) NO323720B1 (bg)
OA (3) OA11222A (bg)
PL (3) PL195552B1 (bg)
PT (1) PT991628E (bg)
SI (1) SI0991628T1 (bg)
SK (4) SK158099A3 (bg)
UA (1) UA57790C2 (bg)
WO (3) WO1998054156A1 (bg)

Families Citing this family (67)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6245760B1 (en) 1997-05-28 2001-06-12 Aventis Pharmaceuticals Products, Inc Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or p56lck tyrosine kinases
SK158099A3 (en) * 1997-05-28 2000-06-12 Rhone Poulenc Rorer Pharma Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or p56lck tyrosine kinases
US6159978A (en) 1997-05-28 2000-12-12 Aventis Pharmaceuticals Product, Inc. Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or p56lck tyrosine kinases
US6180632B1 (en) * 1997-05-28 2001-01-30 Aventis Pharmaceuticals Products Inc. Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or p56lck tyrosine kinases
GB9904103D0 (en) 1999-02-24 1999-04-14 Zeneca Ltd Quinoline derivatives
US6506769B2 (en) 1999-10-06 2003-01-14 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds useful as inhibitors of tyrosine kinases
US7101869B2 (en) 1999-11-30 2006-09-05 Pfizer Inc. 2,4-diaminopyrimidine compounds useful as immunosuppressants
JP5000068B2 (ja) 2000-08-11 2012-08-15 ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド チロシンキナーゼのインヒビターとして有用な複素環化合物
PL209872B1 (pl) 2002-03-27 2011-10-31 Glaxo Group Ltd Pochodna chinolinowa, sposób jej wytwarzania i jej zastosowanie oraz zawierająca ją farmaceutyczna kompozycja
DE10237423A1 (de) * 2002-08-16 2004-02-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verwendung von LCK-Inhibitoren für die Behandlung von immunologischen Erkrankungen
US20050043233A1 (en) * 2003-04-29 2005-02-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation, migration or apoptosis of myeloma cells or angiogenesis
RS20060035A (en) 2003-07-22 2008-08-07 Arena Pharmaceuticals Inc., Diaryl and arylheteroaryl urea derivatives as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor useful for the prophylaxis and treatment of disorders related thereto
CN1930128A (zh) 2004-01-16 2007-03-14 惠氏公司 受体酪氨酸激酶抑制剂的喹啉中间体及其合成
JP2010526823A (ja) 2007-05-10 2010-08-05 グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー Ｐｉ３キナーゼ阻害物質としてのキノキサリン誘導体
WO2009074607A1 (en) 2007-12-12 2009-06-18 Glaxo Group Limited Combinations comprising 3-phenylsulfonyl-8-piperazinyl-1yl-quinoline
WO2009123714A2 (en) 2008-04-02 2009-10-08 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of pyrazole derivatives useful as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor
US9126946B2 (en) 2008-10-28 2015-09-08 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes useful for the preparation of 1-[3-(4-bromo-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-methoxy-phenyl]-3-(2,4-difluoro-phenyl)urea and crystalline forms related thereto
EP2241557A1 (de) 2009-04-02 2010-10-20 Æterna Zentaris GmbH Chinoxalin-Derivate und deren Anwendung zur Behandlung gutartiger und bösartiger Tumorerkrankungen
EP2473498A1 (en) 2009-09-04 2012-07-11 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted aminoquinoxalines as tyrosine threonine kinase inhibitors
GB201007286D0 (en) 2010-04-30 2010-06-16 Astex Therapeutics Ltd New compounds
CN101823998B (zh) * 2010-05-05 2015-03-25 江苏利田科技股份有限公司 一种反应器耦合模拟移动床乙氧基喹啉清洁生产工艺
EP2624695B1 (en) 2010-10-08 2015-09-23 Nivalis Therapeutics, Inc. Novel substituted quinoline compounds as s-nitrosoglutathione reductase inhibitors
GB201020179D0 (en) 2010-11-29 2011-01-12 Astex Therapeutics Ltd New compounds
EP2651223A4 (en) 2010-12-16 2015-07-22 Nivalis Therapeutics Inc NOVEL BICYCLIC AROMATIC COMPOUNDS SUBSTITUTED AS INHIBITORS OF S-NITROSOGLUTATHION REDUCTASE
WO2012088266A2 (en) 2010-12-22 2012-06-28 Incyte Corporation Substituted imidazopyridazines and benzimidazoles as inhibitors of fgfr3
GB201118675D0 (en) 2011-10-28 2011-12-14 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201118656D0 (en) 2011-10-28 2011-12-07 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201118654D0 (en) 2011-10-28 2011-12-07 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201118652D0 (en) 2011-10-28 2011-12-07 Astex Therapeutics Ltd New compounds
ES2605946T3 (es) 2012-03-14 2017-03-17 Bayer Intellectual Property Gmbh Imidazopiridazinas sustituidas
PT2841428T (pt) 2012-04-24 2018-11-29 Vertex Pharma Inibidores de adn-pk
GB201209609D0 (en) 2012-05-30 2012-07-11 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201209613D0 (en) 2012-05-30 2012-07-11 Astex Therapeutics Ltd New compounds
PT3495367T (pt) 2012-06-13 2020-11-12 Incyte Holdings Corp Compostos tricíclicos substituídos como inibidores de fgfr
WO2014026125A1 (en) 2012-08-10 2014-02-13 Incyte Corporation Pyrazine derivatives as fgfr inhibitors
US9266892B2 (en) 2012-12-19 2016-02-23 Incyte Holdings Corporation Fused pyrazoles as FGFR inhibitors
EP3985003B1 (en) 2013-03-12 2023-08-09 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Dna-pk inhibitors
TWI715901B (zh) 2013-04-19 2021-01-11 美商英塞特控股公司 作為ｆｇｆｒ抑制劑之雙環雜環
GB201307577D0 (en) 2013-04-26 2013-06-12 Astex Therapeutics Ltd New compounds
PE20160156A1 (es) 2013-06-11 2016-04-20 Bayer Pharma AG Derivados de prodroga de triazolpiridinas sustituidas
CN105814036B (zh) 2013-10-17 2018-10-26 沃泰克斯药物股份有限公司 作为dna-pk抑制剂的共晶
HUE053653T2 (hu) 2014-03-26 2021-07-28 Astex Therapeutics Ltd FGFR inhibitor és IGF1R inhibitor kombinációi
JO3512B1 (ar) 2014-03-26 2020-07-05 Astex Therapeutics Ltd مشتقات كينوكسالين مفيدة كمعدلات لإنزيم fgfr كيناز
EP3848034A1 (en) 2014-03-26 2021-07-14 Astex Therapeutics Limited Cmet-inhibitors for use in delaying the emergence in resistance to fgfr inhibitors
US10851105B2 (en) 2014-10-22 2020-12-01 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
JOP20200201A1 (ar) 2015-02-10 2017-06-16 Astex Therapeutics Ltd تركيبات صيدلانية تشتمل على n-(3.5- ثنائي ميثوكسي فينيل)-n'-(1-ميثيل إيثيل)-n-[3-(ميثيل-1h-بيرازول-4-يل) كينوكسالين-6-يل]إيثان-1.2-ثنائي الأمين
MA41551A (fr) 2015-02-20 2017-12-26 Incyte Corp Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4
WO2016134294A1 (en) 2015-02-20 2016-08-25 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr4 inhibitors
CN113004278B (zh) 2015-02-20 2023-07-21 因赛特控股公司 作为fgfr抑制剂的双环杂环
US10478494B2 (en) 2015-04-03 2019-11-19 Astex Therapeutics Ltd FGFR/PD-1 combination therapy for the treatment of cancer
CN109562085A (zh) 2015-06-12 2019-04-02 阿速万科学有限责任公司 用于预防和治疗rem睡眠行为障碍的二芳基和芳基杂芳基脲衍生物
AU2016291673A1 (en) 2015-07-15 2018-01-25 Axovant Sciences Gmbh Diaryl and arylheteroaryl urea derivatives for the prophylaxis and treatment of hallucinations associated with a neurodegenerative disease
US10399946B2 (en) 2015-09-10 2019-09-03 Laurel Therapeutics Ltd. Solid forms of an S-Nitrosoglutathione reductase inhibitor
CN108137546B (zh) 2015-09-23 2021-07-27 詹森药业有限公司 双杂芳基取代的1,4-苯并二氮杂卓化合物及其用于治疗癌症的用途
CA2996857C (en) 2015-09-23 2024-05-21 Janssen Pharmaceutica Nv Quinoxaline, quinoline and quinazolinone derivative compounds for the treatment of cancer
KR20190062485A (ko) 2016-09-27 2019-06-05 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 Dna-손상제 및 dna-pk 저해제의 조합을 사용한 암 치료 방법
AR111960A1 (es) 2017-05-26 2019-09-04 Incyte Corp Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación
CR20200591A (es) 2018-05-04 2021-03-31 Incyte Corp Sales de un inhibidor de fgfr
WO2019213544A2 (en) 2018-05-04 2019-11-07 Incyte Corporation Solid forms of an fgfr inhibitor and processes for preparing the same
WO2020185532A1 (en) 2019-03-08 2020-09-17 Incyte Corporation Methods of treating cancer with an fgfr inhibitor
WO2021007269A1 (en) 2019-07-09 2021-01-14 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
TW202128685A (zh) 2019-10-14 2021-08-01 美商英塞特公司 作為ｆｇｆｒ抑制劑之雙環雜環
US11566028B2 (en) 2019-10-16 2023-01-31 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
EP4069696A1 (en) 2019-12-04 2022-10-12 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
CA3162010A1 (en) 2019-12-04 2021-06-10 Incyte Corporation Derivatives of an fgfr inhibitor
US12012409B2 (en) 2020-01-15 2024-06-18 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
CA3220274A1 (en) 2021-06-09 2022-12-15 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0133244B1 (en) * 1983-07-22 1990-12-05 E.I. Du Pont De Nemours And Company Phenylquinolinecarboxylic acids and derivatives as antitumor agents
US4888427A (en) * 1987-04-07 1989-12-19 University Of Florida Amino acids containing dihydropyridine ring systems for site-specific delivery of peptides to the brain
GB9004483D0 (en) * 1990-02-28 1990-04-25 Erba Carlo Spa New aryl-and heteroarylethenylene derivatives and process for their preparation
US5710158A (en) 1991-05-10 1998-01-20 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
US5480883A (en) 1991-05-10 1996-01-02 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Bis mono- and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
SG64322A1 (en) 1991-05-10 1999-04-27 Rhone Poulenc Rorer Int Bis mono and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit egf and/or pdgf receptor tyrosine kinase
US6177401B1 (en) * 1992-11-13 2001-01-23 Max-Planck-Gesellschaft Zur Forderung Der Wissenschaften Use of organic compounds for the inhibition of Flk-1 mediated vasculogenesis and angiogenesis
KR100224135B1 (ko) * 1993-01-28 1999-10-15 다께다 구니오 퀴놀린 또는 퀴나졸린 유도체, 그 제조 및 용도
DE4426373A1 (de) * 1994-07-26 1996-02-01 Bayer Ag 3-Substituierte Chinolin-5-carbonsäurederivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE69736642T2 (de) * 1996-07-19 2007-09-20 Takeda Pharmaceutical Co. Ltd. Heterocyclische Verbindungen, ihre Herstellung und Verwendung
CA2278244A1 (en) * 1997-01-21 1998-07-23 Nissan Chemical Industries, Ltd. Industrial antimicrobial/mildew-proofing agents, algicides and antifouling agents containing n-quinoxalylanilines
SK158099A3 (en) * 1997-05-28 2000-06-12 Rhone Poulenc Rorer Pharma Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or p56lck tyrosine kinases

Also Published As

Publication number Publication date
BG103965A (bg) 2000-07-31
BR9809172A (pt) 2000-08-01
IL133007A (en) 2005-06-19
CN1261354A (zh) 2000-07-26
PT991628E (pt) 2005-05-31
AP1444A (en) 2005-07-18
HUP0002084A3 (en) 2000-12-28
AP1554A (en) 2006-01-18
PL195552B1 (pl) 2007-10-31
DE69842077D1 (de) 2011-02-10
AU7706298A (en) 1998-12-30
EP1001945A4 (en) 2000-07-26
AU747026B2 (en) 2002-05-09
EA199901086A1 (ru) 2000-06-26
KR100440756B1 (ko) 2004-07-21
CN1140516C (zh) 2004-03-03
UA57790C2 (uk) 2003-07-15
EA199901092A1 (ru) 2000-06-26
CN1261353A (zh) 2000-07-26
CA2291774A1 (en) 1998-12-03
WO1998054156A1 (en) 1998-12-03
HUP0004807A2 (hu) 2001-11-28
SK157999A3 (en) 2000-06-12
CN1280572A (zh) 2001-01-17
SK286084B6 (sk) 2008-03-05
BG103963A (bg) 2000-07-31
CZ417999A3 (cs) 2000-05-17
EA008136B1 (ru) 2007-04-27
NO323720B1 (no) 2007-06-25
AU7707998A (en) 1998-12-30
WO1998054157A1 (en) 1998-12-03
AP1362A (en) 2005-01-19
PL194980B1 (pl) 2007-07-31
AU751188B2 (en) 2002-08-08
BG64445B1 (en) 2005-02-28
EP1001946A4 (en) 2000-07-26
AP9901711A0 (en) 1999-12-31
ATE493389T1 (de) 2011-01-15
EA002600B1 (ru) 2002-06-27
DK0991628T3 (da) 2005-05-17
NO995818D0 (no) 1999-11-26
EP0991628A4 (en) 2000-07-26
SK158099A3 (en) 2000-06-12
NO995819L (no) 1999-11-26
NO995817D0 (no) 1999-11-26
SI0991628T1 (en) 2005-06-30
EA199901090A1 (ru) 2000-08-28
PL337084A1 (en) 2000-07-31
EP0991628A1 (en) 2000-04-12
WO1998054158A1 (en) 1998-12-03
CZ296845B6 (cs) 2006-07-12
EP1001945B1 (en) 2011-03-02
PL194670B1 (pl) 2007-06-29
DE69828607T2 (de) 2006-01-05
KR20010013057A (ko) 2001-02-26
OA11222A (en) 2003-07-16
AP9901709A0 (en) 1999-12-31
CZ298521B6 (cs) 2007-10-24
ES2235331T3 (es) 2005-07-01
BG64444B1 (en) 2005-02-28
AU751188C (en) 2005-06-30
ATE500233T1 (de) 2011-03-15
JP2002513417A (ja) 2002-05-08
PL337086A1 (en) 2000-07-31
JP2002500676A (ja) 2002-01-08
JP2002500675A (ja) 2002-01-08
AU7803798A (en) 1998-12-30
NO995819D0 (no) 1999-11-26
AP9901710A0 (en) 1999-12-31
BR9809501A (pt) 2000-06-20
EP1001946B1 (en) 2010-12-29
HUP0004807A3 (en) 2001-12-28
ATE286886T1 (de) 2005-01-15
NO323721B1 (no) 2007-06-25
HUP0002084A2 (hu) 2000-10-28
CZ415899A3 (cs) 2000-05-17
IL133008A0 (en) 2001-03-19
IL133007A0 (en) 2001-03-19
SK158199A3 (en) 2000-06-12
CA2291750A1 (en) 1998-12-03
CZ298490B6 (cs) 2007-10-17
EA004103B1 (ru) 2003-12-25
OA11221A (en) 2003-07-16
EP1001946A1 (en) 2000-05-24
AU742739B2 (en) 2002-01-10
CA2291728A1 (en) 1998-12-03
DE69842151D1 (de) 2011-04-14
IL133009A0 (en) 2001-03-19
CZ418099A3 (cs) 2000-05-17
NO995817L (no) 1999-11-26
BG104006A (bg) 2000-07-31
PL337087A1 (en) 2000-07-31
DE69828607D1 (de) 2005-02-17
HK1028042A1 (en) 2001-02-02
NO995818L (no) 1999-11-26
EP1001945A1 (en) 2000-05-24
OA11264A (en) 2002-11-19
NO316377B1 (no) 2004-01-19
EA200100575A1 (ru) 2002-02-28
KR20010039512A (ko) 2001-05-15
EA007807B1 (ru) 2007-02-27
KR100425638B1 (ko) 2004-04-03
EP0991628B1 (en) 2005-01-12
BR9809515A (pt) 2000-06-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG64419B1 (bg) Хинолинови и хиноксалинови съединения, които инхибират получените от тромбоцити фактор на растежа и/или р56 iск тирозин кинази
US7550597B2 (en) Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or p56lck tyrosine kinases
SK9052001A3 (en) Quinoline and quinoxaline compounds as pdgf-r and/or lck tyrosine kinase inhibitors
CZ20012276A3 (cs) Chinolinové a chinoxalinové sloučeniny jako inhibitory PDGF-receptorů a/nebo LcK tyrosinkinázy
MXPA99011026A (en) Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or p56lck tyrosine kinases
KR100480360B1 (ko) 혈소판-유도된 성장 인자 및/또는 ｐ56ｌｃｋ 티로신 키나제를 억제하는 퀴놀린 및 퀴녹살린 화합물
MXPA01005319A (en) Quinoline and quinoxaline compounds