JP2002500675A - 血小板由来成長因子及び／又はｐ５６▲上ｌｃｋ▼チロシンキナーゼを阻害するキノリン及びキノキサリン化合物 - Google Patents

血小板由来成長因子及び／又はｐ５６▲上ｌｃｋ▼チロシンキナーゼを阻害するキノリン及びキノキサリン化合物

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、血小板由来成長因子又はp56lckチロシンキナーゼ活性を阻害するキノリン／キノキサリン化合物、これを含む医薬組成物並びに細胞分化、増殖、細胞外マトリックス生成又はメディエータ放出及び／又はＴ細胞活性化及び増殖に関連する障害／状態を患う又は付されている患者の治療のための前記化合物の使用に向けられる。

Description

【発明の詳細な説明】 血小板由来成長因子及び／又はp56lckチロシンキナーゼを阻害するキノリン及び キノキサリン化合物発明の背景 １．発明の属する技術分野 本発明は、有用なタンパク質チロシンキナーゼ阻害剤(TKI)であるキノリン／ キノキサリン化合物を使用した、細胞増殖及び／又は細胞マトリックス生成及び ／又は細胞移動(走化性)及び／又はＴ細胞の活性化及び増殖の阻害に関する。 細胞のシグナル伝達は、細胞-細胞接触又は細胞-マトリックス接触又は細胞外 受容体-基質接触を含む相互作用系により媒介される。細胞外シグナルは、細胞 膜結合シグナル伝達複合体下流の基質タンパク質に作用するチロシンキナーゼ媒 介リン酸化事象を介して細胞のその他の部分と連絡を取る。受容体-酵素の特定 の対、例えばインシュリン受容体、上皮成長因子受容体(EGF-R)又は血小板由来 成長因子受容体(PDGF-R)は、細胞シグナル伝達に関連するチロシンキナーゼ酵素 の例である。酵素の自己リン酸化は、チロシン残基を含む基質タンパク質の効率 的な酵素媒介リン酸化に要求される。これらの基質は、細胞増殖、細胞マトリッ クス生成、細胞移動及びアポトーシスと呼ばれる現象を含む種々の細胞事象の原 因であることが知られている。 多くの疾患状態は、制御できない細胞の増殖又はマトリックスの過剰生成又は 制御不十分なプログラム細胞死(アポトーシス)により引き起こされることが理解 されている。これらの疾患状態は種々の細胞型と関連し、白血病、ガン、グリア 芽細胞腫、乾癬、炎症性疾患、骨疾患、線維性疾患、アテローム性動脈硬化症及 び冠動脈、大腿又は腎臓動脈再建術後の再狭窄、線維増殖性(fibroproliferativ e)疾患、例えば関節炎、肺、腎臓及び肝臓の線維症が含まれる。更に、制御解除 された細胞増殖状態が、冠血管バイパス手術後に起こる。チロシンキナーゼ活性 の阻害は、制御できない細胞の増殖又はマトリックスの過剰生成又は制御不十分 なプログラム細胞死(アポトーシス)の制御において有用であると考えられている 。 あるチロシンキナーゼ阻害剤は、１種以上のチロシンキナーゼ酵素と相互作用 することができる。いくつかのチロシンキナーゼ酵素は、身体の正常機能にとっ て重大なものである。例えば、ほとんどの正常環境においてインシュリン作用の 阻害は望ましくないだろう。それゆえ、PDGF-Rチロシンキナーゼ活性をインシュ リン受容体キナーゼ阻害の有効濃度よりも低濃度で阻害する化合物は、細胞増殖 及び／又は細胞マトリックス生成及び／又は細胞移動(走化性)により特徴付けら れる疾患、例えば再狭窄の選択的治療に対して価値ある薬剤を提供することがで きるだろう。 本発明は、細胞シグナル伝達、細胞増殖、細胞外マトリックス生成、走化性の 調節及び／又は阻害、異常な細胞増殖及び細胞炎症性応答の制御に関する。より 詳細には、本発明は、血小板由来成長因子受容体(PDGF-R)チロシンキナーゼ活性 及び／又はLckチロシンキナーゼ活性を効率的に阻害することにより、分化、増 殖又はメディエータ放出の選択的阻害を示す置換キノキサリン化合物の使用に関 する。２．報告されている発展 多くの文献報告が、チロシンキナーゼ受容体酵素、例えばEGF-R又はPDGF-R、 又は、非受容体細胞質ゾル性チロシンキナーゼ酵素、例えばv-abl、p56lck又はc -srcに対して選択的なチロシンキナーゼ阻害剤について記載している。Spada及 びMyers(Exp.Opin.Ther.Patents 1995,5(8),805)及びBridges(Exp.Opin.Ther.Pa tents 1995,5(12),1245)による最近の総説は、チロシンキナーゼ阻害剤及びEGF- R選択的阻害剤のそれぞれについての文献を概説している。更に、Law及びLydon は、チロシンキナーゼ阻害剤の抗ガン可能性について概説している(Emerging Dr ugs:The Prospect For Improved Medicines 1996,241-260)。 PGDF-Rチロシンキナーゼ活性の既知の阻害剤には、キノリンを基礎とする阻害 剤が含まれる。これはMaguireら(J.Med.Chem.1994,37,2129)及びDolleら(J.Med. Chem.1994,37,2627)により報告されている。最近になって、フェニルアミノ-ピ リミジンを基礎とした阻害剤が報告された(Traxlerら(EP 564409)、Zimmerman,J .及びTraxler,P.ら(Biorg.& Med.Chem.Lett.1996,6(11), 1221-1226)並びにBuchdunger,E.ら(Proc.Nat.Acad.Sci.1995,92,2558))。この分 野における進歩にもかわらず、これらのクラスの化合物のなかで、ヒトにおける 増殖性疾患治療用に承認されたものは存在しない。 再狭窄の多因子性疾患とPDGF及びPFGF-Rとの間の関係は、科学文献のいたると ころで実証されている。しかしながら、肺の線維性疾患(Antoniades,H.N.;らJ.C lin.Invest.1990,86,1055)、腎臓及び肝臓(Peterson,T.C.Hepatology,1993,17,4 86)についての理解に対する最近の発展は、役割実行としてのPDGF及びPDGF-Rを 関係づけている。例えば、糸球体腎炎は腎不全の主な原因であるが、PDGFはイン ビトロにおける糸球体間質細胞に対する潜在的な分裂促進因子であることが同定 されている(shultzら(Am.J.Physiol.1988,255,F674)及びFloegeら(Clin.Exp.Imm un.1991,86,334))。Thornton,S.C.ら(Clin.Exp.Immun.1991,86,79)は、TNF-α及 びPDGF(ヒトの間接リウマチ患者より得た)は、滑膜細胞の増殖に関連する主要な サイトカインであることを報告している。更に、特定の腫瘍細胞型、例えばグリ ア芽細胞腫及びカポジ肉腫等は、PDGFタンパク質又は受容体のいずれかを過剰発 現し、自己分泌又はパラ分泌を介してガン細胞の制御されない増殖を誘導するこ とが同定されている(Silver,B.J.,BioFactors,1992,3,217を参照のこと)。それ ゆえ、PDGFチロシンキナーゼ阻害剤は、病理学においてPDGF及び／又はPDGF-Rの 関与により特徴付けることができる、一見未関連である種々のヒト疾患状態の治 療に有用であることが予測される。 Ｔ細胞の活性化及び増殖を含む炎症関連状態における種々の非受容体性チロシ ンキナーゼ、例えばp56lck(以降、「Lck」と称する。)等の役割は、Hankeら(Infla mm.Res.1995,44,357)並びにBolen及びBrugge(Ann.Rev.Immunol.,1997,15,371)に より概説されている。これらの炎症性状態には、アレルギー、自己免疫疾患、関 節リウマチ及び移植拒絶反応が含まれる。別の概説では、Lck阻害活性を有する 化合物を含む種々のクラスのチロシンキナーゼ阻害剤を概説している(Groundwat erら、Progress in Medicinal Chemistry,1996,33,233)。Lckチロシンキナーゼ 活性の阻害剤には、いくつかの天然物(一般的には非選択的チロシンキナーゼ阻 害剤である)、例えばスタウロスポリン、ゲニステイン、ある種の フラボン及びエルブステイン(erbstatin)が含まれる。ダムナカントール(damnac anthol)はLckの低nM阻害剤であることが最近報告された(Faltynekら、Biochemis try,1995,34,12404)。合成Lck阻害剤の例には、低マイクロモルからマイクロモ ル以下の活性を有することが報告されているジヒドロキシ-イソキノリン阻害剤 のシリーズ(Burkeら，J.Med.Chem.1993,36,425)及び610マイクロモルのLckのIC5 0 という非常に低い活性を有することが見いだされたキノリン誘導体が含まれる 。研究者は、低μモル〜μモル未満の範囲でLckを阻害する一連の4-置換キナゾ リンを開示している(Myersら、WO95/15578及びMyersら、Bioorg.Med.Chem.Lett. 1997,7,417)。ファイザー(Pfizer)社の研究者(Hankeら、J.Biol.Chem.1996,271, 695)は、２つの特定のピラゾロピリミジン阻害剤を開示した。これらは、PP1及 びPP2として知られており、Lck及びFyn(別のSrcファミリーキナーゼ)に対する低 ナノモルで効力を有する。キノリン又はキノキサリンを基本とした化合物に関し てLck阻害は報告されていない。それゆえ、キノリン又はキノキサリンを基本と したLckチロシンキナーゼ活性阻害剤は、病理学においてLckチロシンキナーゼシ グナル伝達の関与により特徴付けることができる、一見未関連である種々のヒト 疾患状態の治療に有用であることが予測される。発明の要約 本発明は、式Ｉ： (式中、 XはL1OH又はL2Z2であり、 L1は(CR3aR3b)r又は(CR3aR3b)m-Z3-(CR3'aR3'b)nであり、 L2は(CR3aR3b)p-Z4-(CR3'aR3'b)q又はエテニルであり、 Z1はCH又はNであり、 Z2は適宜置換されたヒドロキシシクロアルキル、適宜置換されたヒドロキシシ クロアルケニル、適宜置換されたヒドロキシヘテロシクリル又は適宜置換された ヒドロキシヘテロシクレニルであり、 Z3は0、NR4、S、SO又はSO2であり、 Z4は0、NR4、S、SO、SO2又は結合であり、 mは０又は１であり、 nは２又は３であり、かつn+m=２又は３であり、 p及びqは独立して０、１、２、３又は４であり、かつZ4が結合であるときはp+ q=０、１、２、３又は４であり、Z4が結合以外であるときはp+q=０、１、２又は ３であり、 rは２、３又は４であり、 R1a及びR1bは独立して、適宜置換されたアルキル、適宜置換されたアリール、 適宜置換されたヘテロアリール、ヒドロキシ、アシルオキシ、適宜置換されたア ルコキシ、適宜置換されたシクロアルキルオキシ、適宜置換されたヘテロシクリ ルオキシ、適宜置換されたヘテロシクリルカルボニルオキシ、適宜置換されたア リールオキシ、適宜置換されたヘテロアリールオキシ、シアノ、R5R6N-又はアシ ルR5N-であるか、又は、R1a及びR1bの１つは水素又はハロであり、他方は適宜置 換されたアルキル、適宜置換されたアリール、適宜置換されたヘテロアリール、 ヒドロキシ、アシルオキシ、適宜置換されたアルコキシ、適宜置換されたシクロ アルキルオキシ、適宜置換されたヘテロシクリルオキシ、適宜置換されたヘテロ シクリルカルボニルオキシ、適宜置換されたアリールオキシ、適宜置換されたヘ テロアリールオキシ、シアノ、R5R6N-又はアシルR5N-であり、 R1aは水素、適宜置換されたアルキル、適宜置換されたアリール、適宜置換さ れたヘテロアリール、ヒドロキシ、アシルオキシ、適宜置換されたアルコキシ、 適宜置換されたシクロアルキルオキシ、適宜置換されたヘテロシクリルオキシ、 適宜置換されたヘテロシクリルカルボニルオキシ、適宜置換されたアリールオキ シ、適宜置換されたヘテロアリールオキシ、ハロ、シアノ、R5R6N-又はアシルR5 N-であり、 R3a、R3b、R3'a及びR3'bは独立して水素又はアルキルであり、 R4は水素、アルキル又はアシルであり、 R5及びR6は独立して、水素又はアルキルであるか、又は、R5及びR6は、R5及び R6が結合する窒素原子と一緒になってアザヘテロシクリルを形成する。) で示される化合物、そのN-オキシド、水和物、溶媒和物、プロドラッグ又は薬学 的に許容しうる塩に向けられる。 本発明の別の側面は、式Ｉで示される化合物の薬学的有効量及び薬学的に許容 しうる担体を含む医薬組成物に向けられる。更に本発明は、式Ｉで示される化合 物の製造に有用な中間体、前記中間体及び式Ｉで示される化合物の製造方法、並 びに、細胞分化、増殖、細胞外マトリックス生成又はメディエータ放出に関連す る障害／状態を患う又は付されている患者の治療のための式Ｉで示される化合物 の使用にも向けられる。発明の詳細な説明 前記及び本発明についての記載全体にわたって、別言しない限り、以下に示す 用語は以下に示す意味を有するものと理解されるだろう。定義 「患者」にはヒト及びその他の哺乳類の両方が含まれる。 「有効量」は、PDGF-Rチロシンキナーゼ活性及び／又はLckチロシンキナーゼ 活性を阻害し、所望の治療学的効果を生じるのに有効な本発明の化合物の量を意 味する。 「アルキル」とは、炭素数約１〜約10の直鎖又は分岐している脂肪族炭化水素 基を意味する。好ましいアルキルは、炭素数約１〜約６の「低級アルキル」であ る。「分岐している」とは、１以上の低級アルキル基、例えばメチル、エチル又 はプロピルが直鎖状アルキル鎖に結合していることを意味する。更にアルキル基 は、適宜、アルコキシ、ハロ、カルボキシ、ヒドロキシ又はR5R6N-により置換さ れている。アルキルの例には、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、ト リフルオロメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチル、 t-ブチル、アミル及びヘキシルが含まれる。 「アルケニル」とは、炭素-炭素二重結合を含み、鎖中に約２〜約10の炭素を 有し、直鎖又は分岐している脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルケニル 基は鎖中の炭素数が約２〜約６であり、より好ましくは鎖中の炭素数が約２〜約 ４のものである。「分岐している」とは、１以上の低級アルキル基、例えばメチ ル、エチル又はプロピルが直鎖状アルケニル鎖に結合していることを意味する。 「低級アルケニル」とは、鎖中の炭素数が約２〜約４の直鎖又は分岐しているも のを意味する。アルケニル基はカルボアルコキシにより置換されていてもよい。 例示的なアルケニル基には、エテニル、プロペニル、n-ブテニル、i-ブテニル、 3-メチルブト-2-エニル、n-ペンテニル、ヘプテニル、オクテニル、シクロヘキ シルブテニル及びデセニルが含まれる。 「エチレニル」とは、-CH=CH-基を意味する。 「シクロアルキル」とは、炭素数約３〜約10の非芳香族単環式又は多環式系を 意味する。シクロアルキル基は、１以上、好ましくは１〜３、より好ましくは１ 〜２の下記「シクロアルキル置換基」、すなわちアルキル、ヒドロキシ、アシルオ キシ、アルコキシ、ハロ、R5R6N-、アシルR5N-、カルボキシ又はR5R6NCO-置換基 で置換されていてもよい。より好ましい置換基はアルキル、ヒドロキシ、アシル オキシ、アルコキシ及びR5R6NCO-である。更に、シクロアルキル基が少なくとも ２つのヒドロキシ置換基で置換されているときは、該ヒドロキシ置換基の少なく とも２つを、炭素数１〜６のアルデヒド又はケトンでケタール化又はアセタール 化して、対応のケタール又はアセタールを形成してもよい。「ヒドロキシシクロ アルキル」とは、HO-シクロアルキル（シクロアルキルは置換されていてもよい 。）を意味する。ヒドロキシシクロアルキル基が、ヒドロキシで置換されたシク ロアルキル基に由来するとき、ヒドロキシ置換基のうちの２つは、炭素数１〜６ のアルデヒド又はケトンでケタール化又はアセタール化されて対応のケタール又 はアセタールを形成していてもよい。ジェム-ジオールのケタール化によりスピ ロ融合環系が形成する。好ましいスピロシクロアルキル環は1,4-ジオキサスピロ [4,5]デク-8-イルである。好ましい非置換又は置換された単環式シクロアルキル 環には、シクロペンチル、ヒドロキシシクロペンチル、フルオロシクロペンチル 、シクロヘキシル、ヒドロキシシクロヘキシル、ヒドロキシメチルシクロヘキシ ル及びシクロヘプチルが含まれる。より好ましいのはヒドロキシシクロヘ キシル及びヒドロキシシクロペンチルである。例示的な多環式シクロアルキル環 には、1-デカリン、アダマント-(1-又は2-)イル、[2.2.1]ビシクロヘプタニル( ノルボルニル)、ヒドロキシ[2.2.1]ビシクロヘプタニル(ヒドロキシノルボルニ ル)、[2.2.1]ビシクロオクタニル及びヒドロキシ[2.2.2]ビシクロオクタニルで ある。より好ましいのは、ヒドロキシ[2.2.1]ビシクロヘプタニル(ヒドロキシノ ルボルニル)及びヒドロキシ[2.2.2]ビシクロオクタニルである。 「シクロアルケニル」とは、炭素-炭素二重結合を含み、炭素数約３〜約10の 非芳香族単環式又は多環式環系を意味する。シクロアルケニル基は、１以上、好 ましくは１〜３、より好ましくは１〜２の前記シクロアルキル置換基により置換 されていてもよい。「ヒドロキシシクロアルケニル」とは、HO-シクロアルケニ ル（シクロアルキルは置換されていてもよい。）を意味する。好ましい非置換又 は置換された単環式シクロアルケニル環には、シクロペンテニル、シクロヘキセ ニル、ヒドロキシシクロペンテニル、ヒドロキシシクロヘキセニル及びシクロヘ プテニルが含まれる。より好ましいのはヒドロキシシクロペンテニル及びヒドロ キシシクロヘキセニルである。好ましい多環式シクロアルケニル環には、[2.2.1 ]ビシクロヘプテニル(ノルボルネニル(norbornenyl))及び[2.2.2]ビシクロオク テニルが含まれる。 「アリール」とは、炭素数約６〜約10の芳香族炭素環基を意味する。例示的な アリールには、フェニル又はナフチル、又は、同一又は異なっていてもよい１以 上アリール基置換基で置換されたフェニル又はナフチルが含まれる。ここで、「 アリール基置換基」には、水素、ヒドロキシ、ハロ、アルキル、アルコキシ、カ ルボキシ、アルコキシカルボニル又はY1Y2NCO-(式中、Y1及びY2は独立して水素 又はアルキルである)が含まれる。好ましいアリール置換基には、水素、ハロ及 びアルコキシが含まれる。 「ヘテロアリール」とは、約５〜約10員環の芳香族単環式又は多環式炭化水素 環系であって、環系内の１以上の炭素原子が炭素以外の元素、例えば窒素、酸素 又は硫黄であるものを意味する。「ヘテロアリール」は、１以上の前記「アリー ル基置換基」により置換されていてもよい。例示的なヘテロアリール基には、置 換されたピラジニル、フラニル、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、イソキ サゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニ ル、ピロリル、イミダゾ[2,1-b]チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、 アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾ リル及びイソキノリニルが含まれる。 「ヘテロシクリル」とは、約４〜約10員環の単環式又は多環式環系であって、 環系内の１以上の炭素原子が炭素以外の窒素、酸素又は硫黄の中から選ばれる元 素であるものを意味する。ヘテロシクリル基は、１以上、好ましくは１〜３、よ り好ましくは１〜２の前記シクロアルキル置換基により置換されていてもよい。 「ヒドロキシヘテロシクリル」とは、HO-ヘテロシクリル（ヘテロシクリルは置 換されていてもよい。）を意味する。「アザヘテロシクリル」とは、前記ヘテロ シクリルであって、環原子の少なくとも１つが窒素であるものを意味する。例示 的なヘテロシクリル部分には、キヌクリジル、ペンタメチレンスルフィド、テト ラヒドロピラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリジニル、テトラヒドロフ ラニル又は7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタニルが含まれる。 「ヘテロシクリルカルボニルオキシ」とは、前記ヘテロシクリルであって、カ ルボニルオキシ-C(O)O-基を介して親分子部分に結合しているものを意味する。 ヘテロシクリル部分は、適宜、１以上、好ましくは１〜３、より好ましくは１つ の前記シクロアルキル置換基で置換されている。例示的なヘテロシクリルカルボ ニルオキシ基は、[1,4']-ビピペリジン-1'-イルカルボニルオキシである。 「ヘテロシクレニル」とは、前記ヘテロシクリル環系であって、少なくとも１ つの炭素-炭素又は炭素-窒素二重結合を含むものを意味する。ヘテロシクレニル 基は、１以上、好ましくは１〜３、より好ましくは１〜２の前記シクロアルキル 置換基で置換されていてもよい。「ヒドロキシヘテロシクレニル」とは、HO-ヘ テロシクレニル（ヘテロシクレニルは置換されていてもよい。）を意味する。「 アザヘテロシクレニル」とは、前記ヘテロシクレニルであって、環原子の少なく とも１つが窒素であるものを意味する。代表的な単環式ヘテロシクレニル基には 、1,2,3,4-テトラヒドロヒドロピリジン、1,2-ジヒドロピリジル、1,4-ジヒドロ ピリジル、、1,2,3,6-テトラヒドロピリジン、1,4,5,6-テトラヒドロピリミジン 、3,4-ジヒドロ-2H-ピラン、2-ピロリニル、3-ピロリニル、2-イミダゾリニル、 2-ピラ ゾリニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル等が含まれる 。 「アシル」とは、H-CO-又はアルキル-CO-(アルキル基は前記と同一である。) を意味する。好ましいアシルは低級アルキルを含んでいる。例示的なアシル基に は、ホルミル、アセチル、プロパノイル、2-メチルプロパノイル、ブタノイル及 びパルミトイルが含まれる。 「アロイル」とは、アリール-CO-基(アルキル基は前記と同一である。)を意味 する。例示的な基には、ベンゾイル並びに1-及び2-ナフトイルが含まれる。 「アルコキシ」とは、アルキル-O-基(アルキル基は前記と同一である。)を意 味する。好ましいアルコキシは、炭素数約１〜約６の「低級アルコキシ」である 。アルコキシは、適宜、１以上のアミノ、アルコキシ、カルボキシ、アルコキシ カルボニル、カルボキシアリール、カルバモイル又はヘテロシクリル基により置 換されていてもよい。例示的なアルコキシ基には、メトキシ、エトキシ、n-プロ ポキシ、i-プロポキシ、n-ブトキシ、ヘプトキシ、2-(モルホリン-4-イル)エト キシ、2-(エトキシ)エトキシ、2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ、カル バモイル、N-メチルカルバモイル、N,N-ジメチルカルバモイル、カルボキシメト キシ及びメトキシカルボニルメトキシが含まれる。 「シクロアルキルオキシ」とは、シクロアルキルO-基(シクロアルキル基は前 記と同一である。)を意味する。例示的なシクロアルキルオキシ基には、シクロ ペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、ヒドロシクロペンチルオキシ及びヒド ロキシシクロヘキシルオキシが含まれる。 「ヘテロシクリルオキシ」とは、ヘテロシクリル-O-基(ヘテロシクリル基は前 記と同一である。)を意味する。例示的なヘテロシクリルオキシ基には、キヌク リジルオキシ、ペンタメチレンスルフィドオキシ、テトラヒドロピラニルオキシ 、テトラヒドロチオフェニルオキシ、ピロリジニルオキシ、テトラヒドロフラニ ルオキシ又は7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタニルオキシ、ヒドロキシテトラヒ ドロピラニルオキシ及びヒドロキシ-7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタニルオキシ 、ヒドロキシテトラヒドロピラニルオキシ及びヒドロキシ-7-オキサビシクロ[2. 2.1]ヘプタニルオキシが含まれる。 「アリールオキシ」とは、アリール-O-基(アリール基は前記と同一である。) を意味する。 「ヘテロアリールオキシ」とは、ヘテロアリール-O-基(ヘテロアリール基は前 記と同一である。)を意味する。 「アシルオキシ」とは、アシル-O-基(アシル基は前記と同一である。)を意味 する。 「カルボキシ」とは、HO(O)C-(カルボン酸)を意味する。 「R5R6N-」とは、置換された又は置換されていないアミノ基(R5及びR6は前記 と同一である)を意味する。例示的な基には、アミノ(H2N-)、メチルアミノ、エ チルメチルアミノ、ジメチルアミノ及びジエチルアミノが含まれる。 「R5R6NCO-」とは、置換された又は置換されていないカルバモイル基(R5及びR6 は前記と同一である。)を意味する。例示的な基はカルバモイル(H2NCO-)、N-メ チルカルバモイル(MeNHCO-)及びN,N-ジメチルアミノカルバモイル(Me2NCO-)であ る。 「アシルR5N-」とは、アシルアミノ基(R5及びアシルは前記と同一である。)を 意味する。 「ハロ」とは、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを意味する。好ましいの はフルオロ、クロロ又はブロモであり、より好ましいのはフルオロ又はクロロで ある。 「プロドラッグ」とは、過度の毒性、刺激作用、アレルギー応答等なしに、患 者への投与に適し、かつ意図する用途に有効な式Ｉで示される化合物の形態を意 味する。これにはケタール、エステル及び双性イオン形態が含まれる。プロドラ ッグはインビボで変換(例えば、血中における加水分解)され前記式で示される親 化合物を与える。徹底的な検討が、T.Higuchi及びV.Stella,Pro-drugs as Novel Delivery Systems,Vol.14 of the A.C.S.Symposium Series及びEdward B.Roche ,ed.,Bioreversible Carriers in Drug Design,American Pharmaceutical Assoc iation and Pergamon Press,1987において行われている。これらの文献は参照す ることにより本明細書に組み込まれる。 「溶媒和物」とは、本発明の化合物と１以上の溶媒分子との物理的会合を意味 する。この物理的会合は、水素結合を含むイオン結合及び共有結合の程度の変動 と関連している。ある例においては、１以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子 中に組み込まれるとき、溶媒和物は分離することができるだろう。「溶媒和物」 は、液相及び分離可能な溶媒和物の両方を含んでいる。代表的な溶媒和物には、 エタノレート及びメタノレート等が含まれる。「水和物」は、溶媒分子がH2Oで ある溶媒和物である。好ましい態様 本発明の側面において好ましい化合物は、式Ｉ (式中、 L1は(CR3aR3b)m-Z3-(CR3'aR3'b)nであり、 L2は(CR3aR3b)p-Z4-(CR3'aR3'b)qであり、 Z2は、適宜置換されたヒドロキシシクロアルキル又は適宜置換されたヒドロキ シヘテロシクリルであり、 Z4は０及びNR4であり、 mは０であり、 nは２又は３であり、 p+q=０又は１であり、 R1a及びR1bは独立して、適宜置換されたアルキル、適宜置換されたアルコキシ 、適宜置換されたシクロアルキルオキシ、適宜置換されたヘテロシクリルオキシ 、R5R6N-又はR1a及びR1bの１つは水素又はハロであり、 R1cは水素、適宜置換されたアルキル又は適宜置換されたアルコキシであり、 R3a、R3b、R3'a及びR3'bは独立して水素又はアルキルであり、 R4は水素であり、 R5及びR6は、R5及びR6が結合する窒素原子と一緒になってアザヘテロシクリル を形成する。) で示される化合物、そのN-オキシド、水和物、溶媒和物、プロドラッグ又は薬学 的に許容しうる塩である。 本発明の別の好ましい態様は、式Ｉ (式中、 XはL2Z2であり、 L2は(CR3aR3b)p-Z4-(CR3'aR3'b)qであり、 Z2は適宜置換されたヒドロキシシクロアルキルであり、 Z4は０及びNR4であり、 pは０であり、 qは０又は１であり、 R1a及びR1bは独立して適宜置換されたアルキル、適宜置換されたアルコキシ、 適宜置換されたシクロアルキルオキシ又は適宜置換されたヘテロシクリルオキシ であるか、又は、R1a及びR1bの１つは水素又はハロであり、 R1a及びR1bの他方は適宜置換されたアルキル、適宜置換されたアルコキシ、適 宜置換されたシクロアルキルオキシ又は適宜置換されたヘテロシクリルオキシで あり、 R1cは水素であり、 R3'a及びR3'bは独立して水素であり、 R4は水素である。) で示される化合物、そのN-オキシド、水和物、溶媒和物、プロドラッグ又は薬 学的に許容しうる塩である。 本発明の別の好ましい態様は、式Ｉで示される化合物(式中、R1a及びR1bは独 立して適宜ヒドロキシ置換された低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、 シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリルオキシであり、又は、R1a及びR1bの１つ は水素又はハロであり、R1a及びR1bの他方は適宜ヒドロキシ置換された低級アル キル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリルオ キシである。)である。 本発明の別の好ましい態様は、式Ｉで示される化合物(式中、R1a及びR1bは独 立してヘテロシクリルカルボニルオキシ又は適宜置換された低級アルコキシ、よ り好ましくは低級アルコキシはメトキシ又はエトキシである。)である。 本発明の別の好ましい態様は、式Ｉで示される化合物(式中、R1a及びR1bは低 級アルキル、より好ましくは低級アルキルはメチル又はエチルである。)である 。 本発明の別の好ましい態様は、式Ｉで示される化合物(式中、R1a及びR1bの１ つは低級アルコキシであり、R1a及びR1bの他方はハロであり、より好ましくは低 級アルコキシはメトキシ又はエトキシであり、ハロはクロロ又はブロモである。 )である。 本発明の別の好ましい態様は、式Ｉで示される化合物(式中、R1a及びR1bの１ つは低級アルキルであり、R1a及びR1bの他方は低級アルコキシであり、より好ま しくは低級アルコキシはメトキシ又はエトキシであり、低級アルキルはメチル又 はエチルである。)である。 本発明の別の好ましい態様は、式Ｉで示される化合物(式中、R1a及びR1bの１ つは低級アルコキシであり、R1a及びR1bの他方はシクロアルキルオキシであり、 より好ましくは低級アルコキシはメトキシ又はエトキシであり、シクロアルキル オキシはシクロペンチルオキシ又はシクロヘキシルオキシである。)である。 本発明の別の好ましい態様は、式Ｉで示される化合物(式中、R1a及びR1bの１ つは水素であり、R1a及びR1bの他方は低級アルコキシ、シクロアルキルオキシ又 はヘテロシクリルオキシであり、より好ましくは低級アルコキシはメトキシ又は エトキシであり、シクロアルキルオキシはシクロペンチルオキシ又はシクロヘキ シルオキシであり、ヘテロシクリルオキシはフラニルオキシである。)である。 本発明の別の好ましい態様は、式Ｉで示される化合物(式中、R1a及びR1bは低 級アルコキシであり、低級アルコキシは、適宜、アルコキシ、ヘテロシクリル、 カルボキシ、アルコキシカルボニル又はカルバモイルで置換されている。)であ る。 本発明の別の好ましい態様は、式Ｉで示される化合物(式中、R1a及びR1bの１ つは置換されていない低級アルコキシであり、R1a及びR1bの他方は適宜置換され たヘテロシクリルカルボニルオキシ、又は、アルコキシ、ヘテロシクリル、カル ボキシ、アルコキシカルボニル又はカルバモイルで置換された低級アルコキシで ある。)である。 本発明の別の好ましい態様は、式Ｉで示される化合物(式中、R1a及びR1bの１ つはメトキシであり、R1a及びR1bの他方は[1,4']-ビピペラジン-1'-イルカルボ ニルオキシ、2-(エトキシ)エトキシ、2-(4-モルホリニル)エトキシ、2-(4-メチ ルピペラジン-1-イル)エトキシ、カルボキシメトキシ、メトキシカルボニルメト キシ、アミノカルボニルメトキシ、N-メチルアミノカルボニルメトキシ又はN,N- ジメチルアミノカルボニルメトキシである。)である。 本発明の別の好ましい態様は、式Ｉで示される化合物(式中、R1cは水素、低級 アルキル又は低級アルコキシであり、より好ましくは低級アルコキシはメトキシ 又はエトキシである。)である。 本発明の別の好ましい態様は、式Ｉで示される化合物(式中、Z1はCHである。) である。 本発明の別の好ましい態様は、式Ｉで示される化合物(式中、Z1はNである。) である。 本発明の別の好ましい態様は、式Ｉで示される化合物(式中、Z2は適宜置換さ れたヒドロキシシクロアルキルである。)である。 本発明の別の好ましい態様は、式Ｉで示される化合物(式中、p及びqは０であ る。)である。 本発明の別の好ましい態様は、式Ｉで示される化合物(式中、p+q=1である。) である。 本発明の別の好ましい態様は、式Ｉで示される化合物(式中、Z4は０である。) である。 本発明の別の好ましい態様は、式Ｉで示される化合物(式中、Z4は０であり、p 及びqは０である。)である。 本発明の別の好ましい態様は、式Ｉで示される化合物(式中、Z4は０であり、p +q=１である。)である。 本発明の別の好ましい態様は、式Ｉで示される化合物(式中、Z4はNR4である。 )である。 本発明の別の好ましい態様は、式Ｉで示される化合物(式中、Z4はNR4であり、 p及びqは０である。)である。 本発明の別の好ましい態様は、式Ｉで示される化合物(式中、Z4はNR4であり、 m+n=1はである。)である。 本発明の別の好ましい態様は、式Ｉで示される化合物(式中、Z4はSである。) である。 本発明の別の好ましい態様は、式Ｉで示される化合物(式中、Z4はSであり、p 及びqは０である。)である。 本発明の別の好ましい態様は、式Ｉで示される化合物(式中、Z4はSであり、p+ q=1である。)である。 本発明の別の好ましい態様は、式Ｉで示される化合物(式中、Z2は(ヒドロキシ 又はアルキル)置換されたヒドロキシシクロアルキル、より好ましくは、(低級ア ルキル)ヒドロキシシクロアルキルである。)である。 本発明の好ましい化合物は、以下に示す種から選択される。 トランス-4-(7-クロロ-6-メトキシキノキサリン-2-イルアミノ)-シクロヘキサノ ール; トランス-4-(6-クロロ-7-メトキシキノキサリン-2-イルアミノ)-シクロヘキサノ ール; トランス-4-(6,7-ジメトキシキノキサリン-2-イルアミノ)-シクロヘキサノール; シス-4-(6,7-ジメトキシキノキサリン-2-イルアミノ)-シクロヘキサノール; (2エンド,5エキソ)-5-(6,7-ジメトキシキノキサリン-2-イルアミノ)-ビシクロ[2 .2.1]ヘプタン-2-オール; (2エキソ,5エキソ)-5-(6,7-ジメトキシキノキサリン-2-イルアミノ)-ビシクロ[2 .2.1]ヘプタン-2-オール; (2エンド,3エキソ,5エキソ)-5-(6,7-ジメトキシキノキサリン-2-イルアミノ)-ビ シクロ[2.2.1]ヘプタン-2,3-ジオール; シス-2-(6-メトキシキノキサリン-2-イルアミノ)-シクロペンタノール; トランス-2-(6-メトキシキノキサリン-2-イルアミノ)-シクロペンタノール; トランス-4-(6-メトキシキノキサリン-2-イルアミノ)-シクロヘキサノール; [3aR,4S,6R,6aS]-6-(6,7-ジメトキシキノキサリン-2-イルアミノ)-2,2-ジメチル -テトラヒドロ-シクロペンタ[1,3]ジオキソール-4-カルボキシリック エチルア ミド; 2-(1,4-ジオキサ-スピロ[4,5]デカ-8-イルオキシ)-6,7-ジメトキシキノキサリン ; 4-(6,7-ジメトキシキノキサリン-2-イルオキシメチル)-シクロヘキサノール; 3-(6,7-ジメトキシキノキサリン-2-イルオキシ)-シクロヘキサノール; 4-(6,7-ジメトキシキノキサリン-2-イルオキシ)-シクロヘキサノール; 5-(6,7-ジメトキシキノキサリン-2-イルオキシ)-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2,3- ジオール; (2エキソ,3エキソ,5エキソ)-5-(6,7-ジメトキシキノキサリン-2-イルアミノ)-ビ シクロ[2.2.1]ヘプタン-2,3-ジオール； 酢酸 シス-4-(6,7-ジメトキシキノキサリン-2-イルオキシ)-シクロヘキシルエス テル; シス-4-(6,7-ジメトキシキノキサリン-2-イルオキシ)-シクロヘキサノール; ジメチル-カルバミン酸4-(6,7-ジメトキシキノキサリン-2-イルオキシ)-シクロ ヘキシルエステル; トランス-4-(6,7-ジメトキシ-4-オキシキノキサリン-2-イルアミノ)-シクロヘキ サノール; 酢酸 トランス-4-(6,7-ジメトキシキノキサリン-2-イルアミノ)-シクロヘキシル エステル; (2エキソ,5エキソ)-5-(6,7-ジメトキシキノキサリン-2-イルアミノ)-ビシクロ[2 .2.1]-ヘプタン-2-オール; (2エンド,5エキソ)-5-(6,7-ジメトキシキノリン-2-イルアミノ)-ビシクロ[2.2.1 ]ヘプタン-2-オール; (2エキソ,6エキソ)-6-(6,7-ジメトキシキノリン-2-イルアミノ)-ビシクロ[2.2.1 ]ヘプタン-2-オール; 4-(6,7-ジメトキシキノキサリン-2-イルアミノ)-2-メチル-シクロヘキサノール; (2トランス,4トランス)-4-(6,7-ジメトキシキノキサリン-2-イルアミノ)-2-メチ ル-シクロヘキサノール; (+)-(2トランス,4トランス)-4-(6,7-ジメトキシキノキサリン-2-イルアミノ)-2- メチル-シクロヘキサノール; (-)-(2トランス,4トランス)-4-(6,7-ジメトキシキノキサリン-2-イルアミノ)-2- メチル-シクロヘキサノール; (2トランス,4トランス)-4-(6,7-ジメトキシキノキサリン-2-イルアミノ)-2-メ チル-シクロヘキサノール; (2シス,4シス)-4-(6,7-ジメトキシキノキサリン-2-イルアミノ)-2-メチル-シク ロヘキサノール; (2シス,4トランス)-4-(6,7-ジメトキシキノキサリン-2-イルアミノ)-2-メチル- シクロヘキサノール; 4-(6,7-ジメチルキノキサリン-2-イルアミノ)シクロヘキサノール;及び(1S,2R,4 S,5R)-5-(6,7-ジメトキシキノキサリン-2-イルアミノ)-ビシクロ[2.2.1]-ヘプタ ン-2-オール. より好ましい化合物は下記に示されるものである。 トランス-4-(6,7-ジメトキシキノキサリン-2-イルアミノ)-シクロヘキサノール; シス-4-(6,7-ジメトキシキノキサリン-2-イルアミノ)-シクロヘキサノール; 4-(6,7-ジメトキシキノキサリン-2-イルアミノ)-2-メチル-シクロヘキサノール; (-)-(2トランス,4トランス)-4-(6,7-ジメトキシキノキサリン-2-イルアミノ)-2- メチル-シクロヘキサノール; (2エキソ，5エキソ)-5-(6,7-ジメトキシキノキサリン-2-イルアミノ)-ビシクロ[ 2.2.1]ヘプタン-2-オール; トランス-4-(7-クロロ-6-メトキシキノキサリン-2-イルアミノ)-シクロヘキサノ ール;及び 4-(6,7-ジメトキシキノリン-3-イルアミノ)-シクロヘキサノール;及び(1S,2R,4S ,5R)-5-(6,7-ジメトキシキノキサリン-2-イルアミノ)-ビシクロ[2.2.1]-ヘプタ ン-2-オール。 本発明は、本明細書に記載される特定かつ好ましい分類の全ての適切な組み合 わせをカバーしていると理解されてもよい。 本発明の化合物は、既知化合物又は容易に製造可能な中間体から出発して、文 献において既知の手順を使用することにより製造できるだろう。例示的な一般手 順は以下の通りである。 更に、式Ｉで示される化合物は、下記スキームI〜X(式中、変数は前記と同一 である。ただし、当業者は本明細書に記載の方法と一致しないことを認識する変 数は除く。)にしたがい製造される。 スキームI スキームII スキームIII スキームIVスキームV スキームVI スキームVI、VII及びVIIIにおいて、Rは、スキームVI、VII及びVIIIに記載さ れる条件下におけるRBr、ROH又はRCOClと芳香族のヒドロキシ基との反応によりR1a 、R1b又はR1cが形成するような、本明細書で定義されるR1a、R1b又はR1cの前 駆体基を表す。 代表的なRBrには、ブロモ酢酸及びブロモ酢酸メチル及びブロモ酢酸エチルが 含まれる。 代表的なROHには、2-エトキシエタノール、2-(4-モルホリニル)エタノール及 び3-(4-メチルピペラジニル)プロパノールが含まれる。 代表的なRCOCIは、[1,4']-ビピペラジン-1'-イルカルボニルクロライドである 。 スキームVII スキームVIIIスキームIX スキームXI.一般的手順 １．2-クロロ置換キノキサリン及びアミン又はアニリンのカップリング 2-クロロ-6,7-ジメトキシキノキサリン(1当量)及びアミン(約1〜約5当量)の混 合物を、約160〜約180℃で、約３時間〜一晩加熱した。暗褐色の残渣をメタノー ル／塩化メチレン(0%-10%)中に溶解し、ヘキサン／酢酸エチル又はメタノール／ 塩化メチレン(0%-100%)で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーに付し、所望 の生成物を得た。所望のを生成物を、メタノール、塩化メチレン又はメタノール ／水中の再結晶化を通して更に精製してもよい。 ２．2-クロロ置換されたキノキサリン及びアルコール又はフェノールのカップリ ング アルコール又はメルカプタン(1当量)及び水素化ナトリウム(約1〜約３当量) の無水DMF／THF(0%-50%)懸濁液を１時間還流し、その後2-クロロ-6,7-ジメトキ シキノキサリン(1当量)を添加した。得られた混合物を約１〜約４時間還流した 。懸濁液を約pH5〜8へ中和し、塩化メチレンと塩水の間に分配した。塩化メチレ ンの濃縮後の残渣をヘキサン／酢酸エチル又はメタノール／塩化メチレン(0%-10 0%)で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーに付し、所望の生成物を得た。 ３．アミノ-キノリン及びアルデヒド又はケトンを用いた還元的アミノ化反応 適切に置換された3-アミノキノリン(1当量)を１当量の適切なアルデヒド又は ケトンと共に、メタノール(又は別の適切な溶媒混合物)中、TLCがイミン形成が 完了したことを示すまで攪拌した。過剰量のNaCNBH4又はNaBH4又は別の適切な還 元剤を添加し、混合物をTLCが中間体イミンの消費を示すまで攪拌した。混合物 を濃縮し、残渣をヘキサン／酢酸エチル(0-100%)又はクロロホルム／メタノール (0-20%)で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーに付し、所望の生成物を得た 。 ４．3-アミノ置換されたキノリン及びブロモフェニル化合物のカップリング反応 適切に置換された3-アミノキノリン(１当量)を、〜1.4当量の強塩基、例えば ナトリウムt-ブトキシド、１当量の適切なブロモフェニル化合物とともに攪拌し 、触媒量の2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1-1'-ビナフチル(S-BINAP)及びビ ス(ジベンジリデンアセトン)-パラジウム(Pd(dba)2)を不活性又は有機溶媒、例 えばトルエン中、不活性雰囲気、例えばアルゴン中で混合し、約80℃で一晩加熱 した。混合物を冷却し、溶媒例えばエーテルで希釈し、ろ過し、濃縮し、50% Et OAc／ヘキサンを用いたクロマトグラフィーに付し、所望の生成物を得た。 ５．ミツノブ(Mitsunobu)条件を経た3-ヒドロキシ置換されたキノリンからのエ ーテル形成 適切に置換されたヒドロキシキノキサリン(約0〜約25℃)のTHF溶液を、各１当 量の所望のアルコール、トリフェニルホスフィン及び最終的にはジエチルアゾジ カルボキシレート(DEAD)又は適切な同等物で処理した。反応の進行をTLCにより モニターし、反応完了時(約1〜約24時間)に、混合物を濃縮し、残渣をシリカゲ ルクロマトグラフィーに付し、所望の生成物を得た。 ６．低級アルコキシ置換されたキノリン又はキノキサリンの脱アルキル化、続く アルキル化 適切な低級アルコキシ置換されたキノリン又はキノキサリン(１当量)をDMF中 、過剰量のナトリウムエタンチオレート(通常、約２当量又はそれ以上)で処理し 、反応混合物を加熱しながら約１〜約24時間攪拌した。混合物を水と酢酸エチル の間に分配した。必要により抽出ワークアップ、続いてクロマトグラフィーを行 い、所望の対応ヒドロキシ置換されたキノリン又はキノキサリン生成物を得た。 ヒドロキシ置換されたキノリン又はキノキサリン生成物を、前記の詳述したミ ツノブ反応条件を使用してアルキル化することができる。代替として、適切な溶 媒中、NaH又は別の適切な塩基を使用して、反応性アルキル-又はベンジル-ハロ ゲン化物を用いた当該技術分野で既知の簡単なアルキル化反応により、所望のア ルキル化生成物を得る。 ７．キノリン又はキノキサリンの窒素の対応のN-オキシドへの酸化 式(Ｉ)で示されるキノリン又はキノキサリン化合物のイミン(=N-)部分を、過 酸(例えば酢酸中の過酢酸)又は不活性溶媒(例えば、ジクロロメタン)中のm-クロ ロペルオキシ安息香酸と、約室温〜還流、好ましくは高温度で反応させることに より、対応の化合物(イミン部分はN-オキシドへ酸化されている)へ変換してもよ い。 本発明の化合物は、遊離塩基又は酸、又は、薬学的に許容しうる塩の形態にお いて有用である。全ての形態が本発明の範囲に含まれる。 本発明の化合物を塩基部分で置換する場合、酸付加塩が形成され、これは単に 使用のためのより好都合な形態であり、実際、塩形態の使用は遊離塩基形態の使 用と等しい。酸付加塩を製造するために使用することができる酸には、好ましく は、遊離の塩基と組み合わせたときに、薬学的に許容しうる塩、すなわち、遊離 塩基における固有の有益なPDGFに対する阻害作用がアニオンに起因する副作用に より低下しないように、薬学的投与量において、アニオンが患者に対して無毒性 である塩を生成するものが含まれる。前記塩基性化合物の薬学的に許容しうる塩 が好ましいけれども、たとえ特定の塩自身が中間体産物としてのみ望まれるもの であったとしても、例えば塩を精製及び同定目的のためのみに形成するとき、 又はイオン交換手順により薬学的に許容しうる塩の製造における中間体として使 用するときでさえも、全ての酸付加塩が遊離塩基形態のソース(source)として有 用である。本発明の範囲内にある薬学的に許容しうる塩には、以下に示す酸：塩 酸、硫酸、リン酸及びスルファミン酸等の無機酸、酢酸、クエン酸、乳酸、酒石 酸、マロン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ -トルエンスルホン酸、シクロヘキシルスルファミン酸及びキニン酸等の有機酸 に由来するものが含まれる。対応する酸付加塩には、それぞれ、ハイドロハライ ド例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、スルファミン酸塩 、酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、マロン酸塩、シュウ酸塩、サリチル 酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、メチレン−ビ ス−β−ヒドロキシナフトエート、ゲンチジン酸塩、メシレート、イセチオン酸 塩及びジ-ｐ-トルオイルタートラテスメタンスルホネート(toluoyltartratesmet hanesulfonate)、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンス ルホン酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸塩及びキニン酸塩等が含まれる。 本発明の更なる特徴にしたがい、本発明の化合物の酸付加塩は、遊離塩基と適 切な酸との反応により、既知の方法の適用又は適合により製造する。例えば、本 発明の化合物の酸付加塩は、遊離塩基を、適当な酸を含む水性若しくは水性アル コール溶液又はその他の適当な溶媒に溶解し、溶液を蒸発させ塩を分離すること により、又は遊離塩基と酸とを有機溶媒中で反応させることにより(この場合、 塩は直接分離し、溶液の濃縮により得ることができる)製造する。 本発明の化合物は、既知の方法の適用又は適合により酸付加塩から再生するこ とができる。例えば、本発明の親化合物は、アルカリ例えば水性炭酸水素ナトリ ウム溶液又は水性アンモニア溶液を用いて処理することにより酸付加塩から再生 することができる。 本発明の化合物を酸部分で置換する場合、塩基付加塩が形成され、これは単に 使用のためのより好都合な形態であり、実際、塩形態の使用は遊離酸形態の使用 と等しい。塩基付加塩を製造するために使用することができる塩基には、好まし くは、遊離の酸と組み合わせたときに、薬学的に許容しうる塩、すなわち、遊離 酸における固有の有益なPDGFに対する阻害作用がカチオンに起因する副作用によ り低下しないように、薬学的投与量において、カチオンが動物に対して無毒性で ある塩を生成するものが含まれる。本発明の範囲に含まれる、例えばアルカリ及 びアルカリ土類金属塩を含む薬学的に許容しうる塩は、以下に示す塩基：水素化 ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化ア ルミニウム、水酸化リチウム、水酸化マグネシウム、水酸化亜鉛、アンモニア、 トリメチルアンモニア、トリエチルアンモニア、エチレンジアミン、ｎ−メチル −グルカミン、リシン、アルギニン、オルニチン、コリン、Ｎ，Ｎ'−ジベンジ ルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、ｎ −ベンジルフェネチルアミン、ジエチルアミン、ピペラジン、トリス(ヒドロキ シメチル)アミノメタン、テトラメチルアンモニウムヒドロキシド等に由来する ものである。 本発明の化合物の金属塩は、水性又は有機溶媒中の選択された金属の水素化物 、水酸化物、炭酸塩又は類似の反応性化合物と、化合物の遊離酸形態と接触させ ることにより得てもよい。使用する水性溶媒は水であってもよく、又はそれは水 と有機溶媒、好ましくはアルコール、例えばメタノール又はエタノール、ケトン 、例えばアセトン、脂肪族エーテル、例えばテトラヒドロフラン、又はエステル 、例えば酢酸エチルとの混合物であってもよい。このような反応は通常周囲温度 で行われるが、それらは、所望により、加熱しながら行われてもよい。 本発明の化合物のアミン塩は、水性又は有機溶媒中のアミンと、化合物の遊離 酸形態とを接触させることにより得てもよい。適切な水性溶媒には、水及び水と アルコール、例えばメタノール又はエタノール、エーテル、例えばテトラヒドロ フラン、ニトリル、例えばアセトニトリル、又はケトン、例えばアセトンとの混 合物が含まれる。アミノ酸塩を同様にして製造できるだろう。 本発明の化合物は、既知の方法の適用又は適合により塩基付加塩から再生する ことができる。例えば、本発明の親化合物は、酸、例えば塩酸を用いて処理する ことによりその塩基付加塩から再生することができる。 活性化合物として有用であるだけでなく、本発明の化合物の塩は、例えば当業 者に周知の技術により塩とその親化合物、副産物及び／又は出発物質との間の溶 解性の差異を活用することにより、化合物の精製目的にも有用である。 本発明の化合物は不斉中心を含んでいてもよい。これらの不斉中心は独立して R又はSいずれかの配置をとっていてもよい。式Ｉで示されるある化合物は幾何異 性を示してもよいことを当業者は理解するだろう。幾何異性体には、本発明の化 合物のシス及びトランス形態、すなわち環系にアルケニル部分又は置換基を有す る化合物が含まれる。更に、ビシクロ環系にはエンド及びエキソ異性体が含まれ る。本発明は、個々の幾何異性体、立体異性体、鏡像異性体及びこれらの混合物 が含まれる。 このような異性体は、既知の方法、例えばクロマトグラフィー技術及び再結晶 化技術により、これらの混合物より分離することができる。又は、これらの中間 体の適切な異性体から、例えば前記の方法の適用又は適合により、別々に製造す る。 出発物質及び中間体は、既知の方法、例えば参考例に記載される方法又はその 自明な化学的同等物の適用又は適合、又は本明細書に記載される方法により製造 する。 本発明を、本発明の化合物の製造について記載する下記実施例により更に例示 するが、これに限定されるものではない。 更に、下記実施例は、本発明の化合物の合成に使用する方法の代表例である。実施例１ 3-シクロヘキシルオキシ-6,7-ジメトキシキノリン THF溶液(30mL)(0℃)に、3-ヒドロキシ-6,7-ジメトキシキノリン(0.237g,1.15m mol)、シクロヘキサノール(0.347g,3.46mmol)、Ph3P(0.908g,3.46mmol)を添加し た。ジエチルアゾカルボキシレートを、溶液が深紅色を維持するまで滴下した(0 .663g,3.81mmol)。４時間後、溶液を濃縮し、残渣をクロマトグラフィー(ヘキサ ン中の50% EtOAc)に付した。生成物を、イソプロパノール／ヘキサンから白色の 固体としてのHCl塩として再結晶化した。(融点229-232℃,分解)。実施例２ 2-アニリノ6-イソプロポキシ-キノキサリン塩酸塩 アルゴン下、NaH(0.033g,0.84mmol)へ、1mL DMFを添加した。1.5mL DMF中の 2-アニリノ-6-キノキサリノール(0.1g,0.42mmol)を滴下した。30分後、2-ブロモ プロパンを滴下し、溶液を50℃で1.5時間加熱した。冷却した反応混合物を水で クエンチし、EtOAc及びH2Oの間に分配し、H2O(3X)、塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4) し、濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィー(30% EtOAc／ヘキサン)に付 し、0.05gジアルキル化生成物及び0.1gの掲題化合物を得た。HCl塩の分析サンプ ルを、IPA(イソプロパノール)／HClを遊離塩基のEt2O／IPA溶液へ添加すること によりHCl塩として得た(融点205-210℃、分解)。C17H17N3O・HClについての分析 計算値:C,64.65;H,5.74;N,13.31;実測値:C,64.51;H,5.90;N,13.09.実施例３ 2-アニリノ-6-メトキシ-キノキサリン塩酸塩 2-クロロ-6-メトキシ-キノキサリン(0.93g,4.8mmol)へ、アルゴン下、アニリ ン(1.3mL,14.3mmol)を添加した。反応混合物を120℃で２時間攪拌し、150℃で1. 5時間攪拌した。混合物を冷却し、CH2Cl2を添加した。得られた懸濁液を攪拌し 、オレンジ色の固体をろ別し、CH2Cl2/Et2Oで洗浄し、H2O中で40分間激しく攪拌 し、ろ過し,Et2Oで洗浄して、明るい黄色の固体を得た。実施例４ 2-アニリノ-6-キノキサリノール Feutrill,g.I.;Mirrington,R.N.Tet.Lett.1970,1327に記載の方法により、ア リールメチルエーテルをフェノール誘導体に転換した。2-アニリノ-6-メトキシ- キノキサリン(0.27g,1.07mmol)に、DMF中、アルゴン下、エタンチオールのナト リウム塩(0.19g,2mmol)を添加した。反応混合物を110℃で一晩加熱した。混合物 を濃縮し、水性層のｐＨが約４になるように、EtOAc及びH2O／5%酒石酸の間に分 配した。有機層をH2O(4X)、次いで2.5% NaOH(4X)で洗浄した。塩基層を組み合わ せ、EtOAc(2X)で洗浄し、5%酒石酸で再酸性化し、複数のEtOAc部分で洗浄した。 有機層を組み合わせ、塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濃縮した。得られた固体 をクロマトグラフィー(50% EtOAc／ヘキサン)に付した。生成物をEt2Oで摩砕す ることにより、分析サンプルを黄色の粉末として得た(融点211-213℃)、C14H11N3 Oについての分析用計算値:C,70.88;H,4.67;N,17.71; 実測値:C,70.64;H,4.85;N,17.58.実施例５ フェニル-[6-(テトラヒドロフラン-3-(R)-イル-オキシ)キノキサリン -2-イル]アミン THF溶液に、0℃、アルゴン下、2-アニリノ-6-キノキサリノール(0.23g,0.97mm ol)、(S)-(+)-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン(0.086mL、1.3mmol)及びトリフ ェニルホスフィン(0.31g,1.2mmol)を添加した。DEAD(0.18mL、1.2mmol)を滴下し た。反応物を室温まで暖め、1.5時間攪拌した。混合物を濃縮し、EtOAc及びH2O の間に分配した。有機層をH2O、塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濃縮した。得ら れた黄色の油をクロマトグラフィー(50% EtOAc／ヘキサン)に付し、Et2O／IPAで 処理した。HCl／Et2O溶液を滴下し、得られた赤-オレンジ色粉末を減圧下で乾燥 した。粉末を、洗浄した(3X H2O，5X MeOH)塩基性イオン交換樹脂と共にMeOH中 で攪拌することにより遊離塩基化した。混合物を30分間攪拌し、ろ過し、濃縮し 、EtOAc／ヘキサンから再結晶化し、２回で、生成物(融点173-175℃)を得た。C1 8 H17N3O2についての分析計算値:C,70.35;H,5.57;N,13.67;実測値:C,70.19;H,5.6 0;N,13.66.実施例６ 2,7-ビス-シクロヘキシルオキシ-6-メトキシ-キノキサリン NaH(0.32g,8mmol)のDMF溶液(5mL)に、アルゴン下、シクロヘキサノール(0.7mL 、6.7mmol)を滴下した。混合物を室温で25分間攪拌し、次いで2-クロロ-6,7-ジ メトキシキノキサリンを滴下した。反応物を室温下で15分間、90℃で２時間、11 0℃で１時間攪拌した。混合物を冷却し、H2Oでクエンチし、EtOAc／H2Oの間に分 配した。有機層をH2O及び塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、クロマトグラフィー(1 0% EtOAc／ヘキサン)に付し、蝋様の白色固体(融点75-78℃)を得た。C21H28N2O3 についての分析計算値:C,70.76;H,7.92;N,7.86;実測値:C,70.81;H,7.79;N,7.70.実施例７ シクロヘキシル-(6,7-ジメトキシキノキサリン-2-イルメチル)-アミ ン 6,7-ジメトキシ-2-キノキサリン カルボキシアルデヒドの2:1 MeOH／1,2-ジク ロロエタン(7.5mL、0.5mmol)0.067M溶液に、シクロヘキシルアミン(0.11mL、0.9 mmol)を添加した。反応物を室温下で一晩攪拌し、次いでNaBH4(0.038g,1mmol)を 添加し、反応混合物を一晩攪拌した。混合物を濃縮し、クロマトグラフィー(50% EtOAc／ヘキサン-50% EtOAc／ヘキサン中の約5% MeOH)に付した。油をEtOAc／ ヘキサンに溶解し、EtOH中HClで処理した。得られた溶液を濃縮し、固体をイソ プロパノールで摩砕し、60℃、減圧下での乾燥後に、白色の固体を得た。(融点1 85-190℃,分解).C17H23N3O2・HClについての分析計算値:C,60.44;H,7.16;N,12.44 ;実測値:C,60.48;H,6.88;N,12.07.実施例８ (6,7-ジメトキシキノリン-3-イル)ートランス-(3-(R)-メチル-シクロ ヘキシル)-アミン及び(6,7-ジメトキシキノリン-3-イル)-シス-(3-(R)-メチル- シクロヘキシル)-アミン 3-アミノ-6,7-ジメトキシキノリン(0.32g,1.6mmol)の遊離塩基及び(R)-(+)-3- メチルシクロヘキサノン(0.23mL、1.9mmol)を使用して、前記の製造と同様にし て反応を行った。得られた生成物の混合物をクロマトグラフィー(70% EtOAc／ヘ キサン)に付し、EtOAc／ヘキサンから再結晶化し、白色の固体(シス及びトラン ス異性体の1:1混合物)(融点153-160℃)を得た。C18H24N2O2についての分析計算 値:C,71.97;H,8.05;N,9.33;実測値:C,72.12;H,7.85;N,9.29.実施例９ 3-(6,7-ジメトキシキノリン-3-イル-アミノ)-2,2-ジメチル-プロパン -1-オール 反応は、実施例７の製造と同様にして行った。４Å粉末化分子ふるい(0.35g) のMeOH溶液に、アルゴン下、3-アミノ-6,7-ジメトキシキノリン(0.32g,1.6mmol) 及び2,2-ジメチル-3-ヒドロキシプロピオンアルデヒド(0.19g,1.9mmol)を添加し た。生成物の混合物をクロマトグラフィー(3% MeOH／CHCl3)に付し、0.10gの物 質を得た。これを、CH2Cl2／10% NaOHの間に分配した。有機層を10% NaOH、H2O 及び塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、EtOAc／ヘキサンから再結晶化し、明る い−オレンジ色の固体(融点170-173.5℃)を得た。C16H22N2O3についての分析計 算値:C,66.18;H,7.64;N,9.65;実測値:C,66.11;H,7.49;N,9.33.実施例 10 シクロヘキシル-(6-メトキシ-7-モルホリン-4-イル-キノキサリン-2 -イル)-アミン この製造は、Buchwaldら,J.Am.Chem.Soc.,1996,118,7215に記載される方法の 適合に基づいている。2-シクロヘキシルアミノ-6-メトキシ-7-ブロモ-キノキサ リン(0.1g,0.3mmol)のトルエン溶液に、アルゴン下、モルホリン(0.1g,0.3mmol) 、ナトリウムtert-ブトキシド(0.04g,0.42mmol)、S-(-)-BINAP(触媒,0.001g)及 びビス(ジベンジリデンアセトン)-パラジウム(触媒，0.001g)を添加した。反応 混合物を80℃で一晩加熱した。混合物を冷却し、Et2Oで希釈し、ろ過し、クロマ トグラフィー(50% EtOAc／ヘキサン)に付した。生成物を、EtOAc／ヘキサンから 再結晶化し、２回で、黄色の固体を得た(融点194-196℃)。C19H26N4O2について の分析計算値:C,66.64;H,7.65;N,16.36;実測値:C,66.60;H,7.60;N,16.51.実施例 11 トランス-4-(7-クロロ-6-メトキシ-キノキサリン-2-アミノ)-シクロ ヘキサノール及びトランス-4-(6-クロロ-7-メトキシ-キノキサリン-2-イルアミ ノ)-シクロヘキサノール ディーン-シュタルク(Dean-Stark)トラップ及び冷却器に適合した反応フラス コに、アルゴン下、6:12,7-ジクロロ-6-メトキシ-キノキサリン:2,6-ジクロロ-7 -メトキシ-キノキサリン(0.30g,1.3mmol)及びトランス-4-アミノ-シクロヘキサ ノール(0.35g,3mmol)を添加した。反応混合物を170℃で約10時間加熱し、濃縮し 、クロマトグラフィー(7% MeOH／CHCl3、次いで5% MeOH／CHCl3)に２回付した。 生成物をEtOAc／ヘキサンから再結晶化し、明るい-黄色の固体(融点144-147℃) を得た。C19H26N4O2・0.4H2Oについての分析計算値:C,57.20;H,6.02;N,13.34；実 測値:C,57.21;H,5.97;N,13.08。1H NMR分析により、生成物は、トランス-4-(7- クロロ-6-メトキシ-キノキサリン2-アミノ)-シクロヘキサノール：トランス-4-( 6-クロロ-7-メトキシ-キノキサリン-2-イルアミ ノ)-シクロヘキサノールの2:1混合物であることが明らかになった。実施例 12 トランス-4-(6,7-ジメトキシキノキサリン-2-イルアミノ)-シクロヘ キサノール トランス-4-アミノシクロヘキサノール(0.11g,2当量)及び２-クロロ-6,7-ジメ トキシキノキサリン(0.1g,１当量)を組み合わせ、160-180℃で4-8時間加熱した 。暗褐色の懸濁液をろ過し、濃縮した。残渣を、3%メタノール／塩化メチレンで 溶離するフラッシュカラム中で精製し、生成物を黄色粉末(融点119-123℃)とし て得た。C16H21N3O3についての分析計算値:C,62.33;H,7.05;N,13.63;実測値:C,6 2.35;H,7.09;N,13.18. 化合物を以下に示す方法により再結晶化することができる。2.5mLの水及び1.2 5mLのメタノールの混合物中の0.2gの黄色粉末から出発して、還流により、透明 なオレンジ色の溶液を得た。熱溶液を静置し、徐々に冷却した。オレンジ色の針 様結晶をろ過により集め、高真空下で乾燥し、黄色の固体を得た(融点119-120℃ )。 代替として、掲題化合物のHCI塩を下記のようにして製造した。トランス-4-(6 ,7-ジメトキシキノキサリン-2-イルアミノ)-シクロヘキサノールのイソプロパノ ール溶液に、HCl溶液を0℃下で添加した。混合物を15分間攪拌した後、ろ過した 。集めた固体を高真空下で乾燥し、トランス-4-(6,7-ジメトキシキノキサリン-2 -イルアミノ)-シクロヘキサノール塩酸塩を得た。C16H22ClN3O3・1.2H2Oについ ての分析計算値:C,53.19;H,6.80;N,11.63;Cl,9.81;実測値：C,53.14;H,6.85;N,1 1.24;Cl,10.28. 代替として、掲題化合物の硫酸塩を下記のようにして製造した。典型的な手順 において、トランス-4-(6,7-ジメトキシキノキサリン-2-イルアミノ)-シクロヘ キサノールをアセトン又は別の適切な有機溶媒中に溶解し、必要により45℃に暖 めた。得られた溶液を、激しく攪拌している水性H2SO4(1当量,１M溶液)ヘ注意深 く添加した。形成した塩を集め、乾燥し、硫酸塩を>80%の収率で得た。 以下に示す混合物を、適切な出発物質で開始して、同様の方法により製造した 。 3-(6,7-ジメトキシキノキサリン-2-イルアミノ)-プロパン-1-オール(融点 154.5-156℃)C13H17N3O3についての分析計算値:C,59.30;H,6.51;N,15.96;実測値 :C,59.30;H,6.46;N,15.87. 3-(6,7-ジメトキシキノキサリン-2-イルアミノ)-2,2-ジメチル-プロパン-1-オ- ル(融点174-176.5℃)C15H21N3O3についての分析計算値:C,61.84;H,7.27;N,14.42 ;実測値:C,61.67;H,7.22;N,14.22. 4-(6,7-ジメチルキノキサリン-2-イルアミノ)-シクロヘキサノール(融点168-171 ℃)C16H21N3Oについての分析計算値:C,70.82;H,7.80;N,15.48;実測値:C,70.76;H ,7.90;N,15.20.実施例 13 シス-4-(6,7-ジメトキシキノキサリン-2-イルアミノ)-シクロヘキサ ノール シス-4-アミノシクロヘキサノール(400mg,3.48mmol)及び2-クロロ-6,7-ジメト キシキノキサリン(450mg,２mmol)の５mLエタノール溶液を、封止管中に置き、18 0℃で３時間加熱した。暗褐色の混合物を、シリカゲルクロマトグラフィーに付 し、酢酸エチルで溶離し、所望の生成物(融点65-67℃)を得た。C16H21N3O3・0.6 H2Oについての分析計算値:C,61.17;H,7.12;N,13.37;実測値:C,61.22;H,7.19;N,1 2.19.実施例 14 (±)-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル-(6,7-ジメトキシキノキサリン -2-イル)-アミン 手順A:2-クロロ-6,7-ジメトキシキノキサリン(5g,22.3Eol)及び(±)-エキソー ノルボルニル-2-アミン(10g,90mmol)の混合物を160-180℃で一晩加熱した。暗褐 色の残渣を200mLの塩化メチレンに溶解し、1N NaOH(50mL)で洗浄した。有機層を 硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。濃縮後の残渣をシリカゲルクロマトグラ フィーに付し、ヘキサン／酢酸エチル(80%)で溶離し、所望の生成物を黄色の固 体として得た。これは、メタノール中で再結晶化することができた。 手順B:2-クロロ-6,7-ジメトキシキノキサリン(9g,40.1mmol)及び(±)-エキソ- ノルボルニル-2-アミン(5.77g,52mmol)の混合物に、ナトリウムt-ブトキシド(4. 22g,44mmol)、2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1-1'-ビナフチル(BINAP, 120mg)及びビス(ジベンジリデンアセトン)-パラジウムPd(dba)2を添加し、80mL のトルエン中の40mgを80℃で８時間加熱した。別部分のBINAP(60mg)及びPd(dba)2 (20mg)を添加し、混合物を100℃で一晩加熱した。200mLの塩化メチレンで希釈 した後、反応混合物を1N NaOH(100mL)で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで 乾燥し、ろ過した。濃縮後の残渣を、ヘキサン／酢酸エチル(80%)で溶離するシ リカゲルクロマトグラフィーに付し、所望の生成物を明るい黄色の固体として得 た(融点188-189℃)。C17H21N3O3についての分析計算値:C,68.20;H,7.07;N,14.04 ；実測値:C,68.18;H,7.03;N,14.03. 適切な出発物質で開始し、下記の化合物を同様にして製造した(手順A)。 エキソ-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-エン-2-イル-(6,7-ジメトキシキノキサリン-2 -イル)-アミン(融点175-177℃)。C17H19N3O2・0.4H2Oについての分析計算値:C,6 0.94;H,6.56;N,13.78;実測値:C,66.98;H,6.62;N,12.73. (2エンド，5エキソ)-5-(6,7-ジメトキシキノキサリン-2-イルアミノ)-ビシクロ[ 2.2.1]ヘプタン-2-オール(融点90-93℃). (2エキソ，5エキソ)-5-(6,7-ジメトキシキノキサリン-2-イルアミノ)-ビシクロ[ 2.2.1]ヘプタン-2-オール(融点97-100℃). (2エンド，3エキソ，5エキソ)-5-(6,7-ジメトキシキノキサリン-2-イルアミノ )-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2,3-ジオール(融点220-222℃)．C17H21N3O4・0.2H2 おについての分析計算値:C,60.96;H,6.44;N,12.54;実測値:C,60.93;H,6.06;N,11 .60. シクロヘキシル-(6,8-ジメチル-キノキサリン-2-イル)-アミン[MS m／z:255(M+) ]．C16H21N3についての分析計算値:C,75.26;H,8.29;N,16.46;実測値:C,75.08;H, 8.28;N,15.86. シス／トランス-2-(6-メトキシ-キノキサリン-2-イルアミノ)-シクロペンタノー ル(融点137-139℃)．C14H17N3O2についての分析計算値:C,64.85;H,6.61;N,16.20 ;実測値:C,64.87;H,6.45;N,16.22. トランス-4-(6-メトキシ-キノキサリン-2-イルアミノ)-シクロヘキサノール(融 点70-75℃)．C15H19N3O2・0.3H2Oについての分析計算値:C,64.64;H,7.09;N,15.08 ;実測値:C,64.68;H,7.06;N,14.77. [3aR,4S,6R,6aS]-6-(6,7-ジメトキシキノキサリン-2-イルアミノ)-2,2-ジメチル -テトラヒドロ-シクロペンタ[1,3]ジオキソール-4-カルボキシ リックエチルア ミド(融点94-97℃). C21H28N4O5・0.3H2Oについての分析計算値:C,59.79;H,6.83;N,13.28;実測値:C,59 .80;H,6.89;N,12.03. (6,7-ジメトキシキノキサリン-2-イル)-(4-メトキシ-シクロヘキシル)-アミン( 融点58-68℃)．C17H23N3O3・0.5H2Oについての分析計算値:C,62.56;H,7.41;N,12. 87；実測値:C,62.53;H,7.22;N,12.22.実施例 15 エキソ-2-(ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イルオキシ)-6,7-ジメトキシ キノキサリン 10mL無水THF中のエキソ-2-ノルボルネオール(223mg,2mmol)及びNaH(60%,100mg ,2.5mmol)の混合物を0.5時間還流し、その後2-クロロ-6,7-ジメトキシキノキサ リン(336mg、1.5mmol)を添加した。得られた混合物を２時間還流し続けた。ろ過 及び濃縮後の残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(50%エーテル／ヘキサン)に 付し、所望の生成物を白色の固体(融点135-137℃)として得た。C17H2ON2O3につ いての分析計算値:C,67.98;H,6.71;N,9.33;実測値:C,67.96;H,6.762;N,9.19. 適切な出発物質で開始して、下記の化合物を製造した。 エキソ-2-(ビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-エン-2-イルオキシ)-6,7-ジメトキシキノ キサリン(融点108-110℃)．C17H18N2O3についての分析計算値:C,68.44;H,6.08;N ,9.39;実測値:C,68.54;H,6.23;N,9.27. 2-(ビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-エン-2-イルオキシ)-6,7-ジメトキシキノキサリン (融点93-95℃)．C17H18N2O3についての分析計算値:C,68.44;H,6.08;N,9.39;実測 値:C,68.32;H,5.98;N,9.25. 2-(1,4-ジオキサ-スピロ[4,5]デカ-8-イルオキシ)-6,7-ジメトキシキノキサリン (融点124-125℃)．C18H22N2O5についての分析計算値:C,62.42;H,6.40;N,8.09;実 測値:C,62.63;H,6.46;N,7.79. 実施例 16 シス／トランス-4-(6,7-ジメトキシキノキサリン-2-イルオキシ)-シ クロヘキサンカルボン酸 無水THF／DMF(10mL／2mL)中のシス／トランス-4-ヒドロキシ-シクロヘキサン カルボン酸(144mg、1mmol)及びNaH(60%,160mg、4mmol)の混合物を、１時間還流 し、2-クロロ-6,7-ジメトキシキノキサリン(225mg、1mmol)を添加した。得られ た混合物の還流を４時間続けた。反応混合物をpH５に中性化し、酢酸エチル(2x5 0mL)で抽出した。組み合わせた有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した 。ろ過後の残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル，続いてメタノー ル)に付し、所望の生成物を白色の固体(融点90-93℃)として得た。C17H20N2O5・ 0.5H20についての分析計算値:C,59.89;H,6.19;N,8.22;実測値:C,59.91;H,6.62;N ,7.90. 適切な出発物質を用いて開始して、同様にして、以下に示す化合物を製造した 。 4-(6,7-ジメトキシキノキサリン-2-イルオキシメチル)-シクロヘキサノール(融 点118-121℃)．C17H22N2O4・0.3H2Oについての分析計算値:C,63.15;H,7.03;N,8.6 6;実測値:C,63.13;H,6.65;N,9.01. 3-(6,7-ジメトキシキノキサリン-2-イルオキシ)-シクロヘキサノール(融点151-1 53℃)．C16H20N2O4についての分析計算値:C,63.14;H,6.62;N,9.20;実測値:C,62. 56;H,6.58;N,8.67. 4-(6,7-ジメトキシキノキサリン-2-イルオキシ)-シクロヘキサノール(融点162-1 64℃)．C16H20N2O4についての分析計算値:C,63.14;H,6.62;N,9.20;実測値:C,62. 52;H,6.80;N,8.88.実施例 17 5-(6,7-ジメトキシキノキサリン-2-イルオキシ)-ビシクロ[2.2.1]ヘ プタン-2,3-ジオール 2-(ビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-エン-2-イルオキシ)-6,7-ジメトキシ-キノキサ リン(149mg,0.5mmol)及び4-メチルモルホリン N-オキシド(234mg,２mmol)の５mL THF溶液へ、室温下、OsO4のt-ブタノール(2.5重量%,0.2mL)溶液を添加した。褐 色の溶液を２時間激しく攪拌し、その後、飽和NaHS2O3(2mL)でクエンチした。エ ーテル(3x100mL)を使用して抽出し、硫酸マグネシウムで乾 燥した。ろ過及び濃縮後の残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(50%酢酸エチ ル/ヘキサン)に付し、所望の生成物(融点85-88℃)を得た。C17H20N2O5・0.9H2Oに ついての分析計算値:C,58.73;H,6.29;N,8.06;実測値:C,58.74;H,5.91;N,7.53. 同様にして、(2エキソ,3エキソ,5エキソ)-5-(6,7-ジメトキシキノキサ リン-2-イルアミノ)-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2,3-ジオール(融点150-153℃)を 製造した。実施例 18 酢酸シス-4-(6,7-ジメトキシキノキサリン-2-イルオキシ)-シクロヘ キシルエステル及びシス-4-(6,7-ジメトキシキノキサリン-2-イルオキシ)-シク ロヘキサノール シス4-アセトキシ-シクロヘキサノール(632mg,４mmol)及びNaH(60%,220mg,5.5 mmol)の15mL無水THF中の混合物を、0.5時間還流し、その後2-クロロ-6,7-ジメト キシキノキサリン(674mg,３mmol)を添加した。得られた混合物の還流を２時間続 けた。ろ過及び濃縮後の残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(エーテル)に付し 、酢酸 シス-4-(6,7-ジメトキシキノキサリン-2-イルオキシ)-シクロヘキシルエ ステル(融点150-152℃)を得た。C18H22N2O5についての分析計算値:C,62.42;H,6. 40;N,8.09;実測値:C,62.39;H,6.55;N,7.82andシス-4-(6,7-ジメトキシキノキサ リン-2-イルオキシ)-シクロヘキサノール(融点148-150℃)．C16H20N2O4について の分析計算値:C,63.14;H,6.62;N,9.20;実測値:C,62.80;H,6.76;N,8.67. トランス-4-(6,7-ジメトキシキノキサリン-2-イルオキシ)-シクロヘキサノー ル[MS m/z：304(M+)]を同様にして製造した。実施例 19 ジメチル-カルバミン酸4-(6,7-ジメトキシキノキサリン-2-イルオキ シ)-シクロヘキシルエステル 4-(6,7-ジメトキシキノキサリン-2-イルオキシ)-シクロヘキサノール(100mg,0 .33mmol)、ジメチルカルバミルクロライド(90mL,1.2mmol)及びNaH60%,19.6mg,0. 49mmol)の５mL THF中の混合物を、室温で３日間攪拌し、白色の固体(融 点152-155℃)をクロマトグラフィー(50%酢酸エチル/ヘキサン)をクロマトグラフ ィーにより分離した。C19H25N3O5についての分析計算値:C,60.79;H,6.71;N,11.1 9;実測値:C,60.38;H,6.54;N,10.43.実施例 20 3-シクロヘキシルオキシ-6,7-ジメトキシキノキサリン1-オキシド 10mLの塩化メチレン中の2-シクロヘキシルオキシ-6,7-ジメトキシキノキサリ ン(110mg、0.38mmol)及びメタ-クロロベンゼン 過酸(70%,113mg、0.46mmol)の混 合物を、室温下で１日攪拌した。ろ過後の溶液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロ マトグラフィー(20% 酢酸エチル／ヘキサン)に付し、所望の生成物(融点167-169 ℃)を得た。 トランス-4-(6,7-ジメトキシ-4-オキシ-キノキサリン-2-イルアミノ)-シクロ ヘキサノール(融点220-222℃)を同様に製造した。C16H21N3O4・0.2H2Oについての 分析計算値:C,59.42;H,6.69;N,12.99;実測値:C,59.43;H,6.64;N,12.95.実施例 21 酢酸トランス-4-(6,7-ジメトキシキノキサリン-2-イルアミノ)-シク ロヘキシルエステル トランス-4-(6,7-ジメトキシキノキサリン-2-イルアミノ)-シクロヘキサノ-ル (303mg,１mmol)、無水酢酸(2mL)及びピリジン(2mL)の10mLジクロロメタン中の混 合物を、室温で一晩攪拌した。混合物を水(5mL)でクエンチし、ジクロロメタン( 2x 30mL)で抽出した。硫酸マグネシウムでの乾燥及びろ過後、溶液をロトバップ (rotovap)中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル)に 付し、所望のアセテートを明るい黄色の固体(融点176-177℃)として得た。C18H2 3 N3O4についての分析計算値:C,62.59;H,6.71;N,12.17;実測値:C,62.89;H,6.67;N ,11.95.実施例 22 (2エキソ,5エキソ)-5-(6,7-ジメトキシキノキサリン-2-イルアミノ)- ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-オール (2エキソ,5エキソ)-5-アミノビシクロ[2.2.1］ヘプタン-2-アセテート(127mg, 0.75mmol)及び2-クロロ-6,7-ジメトキシキノキサリン(224mg,１mmol) の混合物を、180℃で６時間加熱した。その後、混合物を室温まで冷却し、塩化 メチレンに溶解し、フラッシュカラムで精製した。回収した生成物(20mg,収率7. 5%)をメタノール(2mL)に溶解し、１Nナトリウムメトキシド(0.063mL,0.063mmol) 製造したての溶液を添加した。反応混合物を90分間還流した。粗混合物を分離用 薄層クロマトグラフィーにより精製し、生成物を黄色の固体として得た。融点は 97-100℃であった。C17H21N3O3(m/z):315. 以下に示す混合物を、適切な出発物質を使用して、同様にして得た。 (2エンド,5エキソ)-5-(6,7-ジメトキシキノリン-2-イルアミノ)-ビシクロ[2.2.1 ]ヘプタン-2-オールを黄色の固体として得た。C17H21N3O3(m/z):315. (2エキソ,６エキソ)-6-(6,7-ジメトキシ-キノリン-2-イルアミノ)-ビシクロ[2.2 .1]ヘプタン-2-オールを黄色の固体(30mg,全体で21%)として得た。C17H21N3O3(m /z):315.C17H21N3O3についての分析計算値:C64.74;H,6.71;N,13.32;実測値C58.4 2;H,6.26;N,11.56.実施例 23 (2トランス,4シス)-4-(6,7-ジメトキシキノキサリン-2-イルアミノ) -2-メチル-シクロヘキサノール及び(2トランス,4トランス)-4-(6,7-ジメトキシ キノキサリン-2-イルアミノ)-2-メチル-シクロヘキサノール 2-クロロ-6,7-ジメトキシキノキサリン(1.08g,4.81mmol)及び(2トランス)-4- アミノ-2-メチルシクロヘキサノール(620mg,4.81mmol)の混合物を180℃で６時間 加熱した。反応により２つのジアステレオマーを得た。 主要異性体を黄色の固体として分離し、(2トランス,4トランス)-4-(6,7 -ジメトキシキノキサリン-2-イルアミノ)-2-メチル-シクロヘキサノール(240mg, 0.76mmol)とした。C17H23N3O3(m/z):317.C17H23N3O3・2H2Oについての分析計算値 :C58.00;H,7.69;N,11.94;実測値C58.0;H,6.58;N,11.24. 少量の異性体も黄色の固体であり、これを(2トランス,4シス)-4-(6,7-ジメト キシキノキサリン-2-イルアミノ)-2-メチル-シクロヘキサノールとした。C17H23 N3O3(m/z):317.C17H23N3O3・H2Oについての分析計算値:C60.08;H,6.94;N,12.53; 実測値C61.21;H,6.94;N,11.56. (2トランス,4トランス)-4-(6,7-ジメトキシキノキサリン-2-イルアミノ)-2- メチル-シクロヘキサノールを、HPLCにより個々の鏡像異性体へ更に分離した。 第一の鏡像異性体は(+)-旋光度(キラセル（Chiracel）OJにおける溶離の順番（e lution order））を有していた。第二の鏡像異性体は(-)-旋光度(キラセルOJに おける溶離の順番)。キラセルODカラムを使用した分析条件により、第二の溶離 （+）鏡像異性体が生じた。(-)-鏡像異性体は、PDGF-R ELISAアッセイにおいて 好ましい活性を示した。実施例 24 (2シス,4シス)-4-(6,7-ジメトキシキノキサリン-2-イルアミノ)-2- メチル-シクロヘキサノール及び(2シス,4トランス)-4-(6,7-ジメトキシキノキサ リン-2-イルアミノ)-2-メチル-シクロヘキサノール (2トランス,4トランス)-4-(6,7-ジメトキシ-キノキサリン-2-イルアミノ)-2- メチル-シクロヘキサノール及び(2トランス,4シス)-4-(6,7-ジメトキシキノキサ リン-2-イルアミノ)-2-メチル-シクロヘキサノール(120mg,0.38mmol)の2:1混合 物のTHF(7mL)溶液に、トリフェニルホスフィン(110mg,0.42mmol)及びジエチルア ゾジカルボキシレート(0.066mL,0.42mmol)及び安息香酸(46.4mg,0.38mmol)を添 加した。混合物を室温で一晩攪拌し、ワークアップ後の残渣をシリカゲル(30%酢 酸エチル/ヘキサン)中で分離し、ベンゾエート混合物を得た。 主要なベンゾエート(50mg,0.12mmol)のメタノール(2mL)溶液に、1N水酸化ナト リウム(0.12mL,0.12mmol)を添加した。純粋な生成物(13mg,32%yield)を、分離用 薄層クロマトグラフィーにより、黄色の固体(融点85-88℃)として得、これを(2 シス,4シス)-4-(6,7-ジメトキシ-キノキサリン-2-イルアミノ)-2-メチル-シクロ ヘキサノールとした。C17H23N3O3(m/z):317. 同様に、少量のベンゾエート(4.4mg)を加水分解し、所望の生成物(3.3mg,100% )を分離用薄層クロマトグラフィーより黄色の固体として分離し、これを(2シス, 4トランス)-4-(6,7-ジメトキシキノキサリン-2-イルアミノ)-2-メチル-シクロヘ キサノールとした。C17H23N3O3(m/z):317.実施例 25 (1R,2R,4S)-(+)-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル-(6,7-ジメトキシ キノキサリン-2-イル)-アミン 実施例14の(±)-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル-(6,7-ジメトキシキノキサリ ン-2-イル)-アミンを、キラルHPLCカラム(キラルパック(Chiralpac)AD,25x2cm,1 0mM(1S)-(+)-カンファスルホン酸を有する60%ヘプタン／40%エタノール，12mL／ 分)中で分離し、前記掲題生成物を最初の溶離液として得た。集めた画分を組み 合わせ、50mLの１N NaOHで洗浄し、その後乾燥(MgSO4)した。ろ過後の溶液をロ トバップ(rotovap)中で濃縮し、高真空下で乾燥した。黄色の固体を得た。[α]d 20 +19.5°(c=0.20,CH2Cl2)、融点184-186℃。C17H21N3O2x0.3H2Oについての分析 計算値:C,66.90;H,7.15;N,13.77.実測値:C,66.86;H,7.01;N,13.86.実施例 26 (1S,2R,4S,5R)-5-(6,7-ジメトキシキノキサリン-2-イルアミノ)-ビ シクロ[2.2.1]ヘプタン-2-オールの生体内変換的製造 菌株F2052(モルティエレッラ・イサベリーナ（Mortierella isabellina）)を 、ノーザン・ユーティライゼーション・リサーチ・アンド・ディベロップメント ・デイビジョン（Northern Utilization Research and Development Division） (NRRL)より購入した。 菌を-25℃で保存した。250mLのコニカルフラスコ（各50mlの種培養培地（培地 216）を含む）に、2mLの菌懸濁液を接種し、回転振盪器(200rpm)中、23℃で３日 間インキュベートした。250mLのコニカルフラスコ（各50mLの同一培地を含む） に、2mLの種培養を接種し、回転振盪器(200rpm)中、23℃で24時間インキュベー トした。24時間後、実施例25の(1R,2R,4S)-(+)-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル- (6,7-ジメトキシキノキサリン-2-イル)-アミンをMeOHに溶解し、終濃度300mg/L でフラスコヘ添加した。培養物を、インキュベート24時間後に集めた。(培地216 :グルコース0.4%,酵母エキス0.05%,ダイズ粉0.05%,NaCl0.05%,KH2PO40.05.)。2 容量のアセトニトリル、1容量のtert-ブチルメチルエーテル及び１容量のn-ヘプ タンを、１容量の培養液へ添加することにより、抽出を行った。22℃で電磁攪拌 後、抽出物を３層に分離した。中間層を集め、乾燥するまで蒸発させ、酢酸エチ ルに再溶解した。酢酸エチル抽出物を、シリカゲル (0.04-0.063mm)中、酢酸エチルを溶離剤として使用して分離した。生体内変換生 成物を含む画分を、C18シリカ中、H2O/MeOH勾配を溶離剤として使用して分離し た。このクロマトグラフィーにより、純粋な掲題化合物を非晶質の黄色の粉末と して得た。融点190-192℃.実施例 27 トランス-4-[7-メトキシ-6-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)-キノ キサリン-2-イルアミノ]-シクロヘキサノール及びトランス-4-[6-メトキシ-7-(2 -モルホリン-4-イル-エトキシ)-キノキサリン-2-イルアミノ]-シクロヘキサノー ル 掲題化合物を、6-ヒドロキシ-7-メトキシ-2-クロロキノキサリン:7-(2-モルホ リン-4-イルエトキシ)-6-メトキシ-2-クロロキノキサリン及び2-(モルホリン-4- イル)エタノールの実施例１の手順を使用したミツノブカップリング並びに得ら れた6-(2-モルホリン-4-イルエトキシ)-7-メトキシ-2-クロロキノキサリン:7-(2 -モルホリン-4-イルエトキシ)-6-メトキシ-2-クロロキノキサリン及びランス-4- アミノ-シクロヘキサノールの実施例11の手順を使用した反応により製造した。実施例 27 トランス-4-[7-メトキシ-6-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)-キノ キサリン-2-イルアミノ]-シクロヘキサノール及びトランス-4-[6-メトキシ-7-(2 -モルホリン-4-イル-エトキシ)-キノキサリン-2-イルアミノ]-シクロヘキサノー ル 掲題化合物を、実施例１の手順を使用した6-ヒドロキシ-7-メトキシ-2-クロロ キノキサリン:7-(2-モルホリン-4-イルエトキシ)-6-メトキシ-2-クロロキノキサ リン及び2-(モルホリン-4-イル)エタノールのミツノブカップリング、及び、実 施例11の手順を使用した得られた6-(2-モルホリン-4-イルエトキシ)-7-メトキシ -2-クロロキノキサリン:7-(2-モルホリン-4-イルエトキシ)-6-メトキシ-2-クロ ロキノキサリン及びトランス-4-アミノ-シクロヘキサノールの反応により製造し た。実施例 28 2-[2-(トランス-4-ヒドロキシ-シクロヘキシルアミノ)-7-メトキシ- キノキサリン-6-イルオキシル]-1-酢酸及び2-[2-(トランス-4-ヒドロキシ-シク ロヘキシルアミノ)-6-メトキシ-キノキサリン-7-イルオキシル]-1-酢酸 掲題化合物を、実施例４に記載するDMF中のエタンチオールのナトリウム塩を 使用した4-(6,7-ジメトキシキノキサリン-2-イルアミノ)シクロヘキサノールの 脱アルキル化、続いて一般的手順６に記載されるように塩基の存在下におけるブ ロモ酢酸を用いたアルキル化により製造した。実施例 29 2-[2-(トランス-4-ヒドロキシ-シクロヘキシルアミノ)-7-メトキシ- キノキサリン-6-イルオキシ]-N,N-ジメチル-アセトアミド及び2-[2-(トランス-4 -ヒドロキシ-シクロヘキシルアミノ)-6-メトキシ-キノキサリン-7-イルオキシ1] -N,N-ジメチル-アセトアミド 掲題化合物を、ジメチルアミンを使用した実施例28に記載の化合物のアミノ分 解により製造した。中間体実施例１ 4-ブロモ-5-メトキシ-ベンゼン-1,2-ジアミンジヒドロクロラ イド EtOAc(50mL)及び5-ブロモ-4-メトキシ-2-ニトローフェニルアミン(2.5g,10mmo l)の溶液に、アルゴン下、5%Pd／C(0.5g)を添加した。反応混合物を50psiで１時 間水素化した。混合物をセライト(Celite)からHCl／IPA／EtOAc溶液へろ過し、 パッドを追加のEtOAcで洗浄した。得られた沈殿物をろ別し、白色の固体を得た 。中間体実施例２ 7-ブロモ-6-メトキシ-キノキサリン-2-オール及び6-ブロモ-7- メトキシ-キノキサリン-2-オール MeOH(15mL)溶液に、アルゴン下、微粉砕化NaOHペレット(0.86g,21mmol)及び4- ブロモ-5-メトキシ-ベンゼン-1,2-ジアミンジヒドロクロライド(2.7g,9.3mmol) を添加した。混合物を10分間攪拌し、45%エチルグリオキシレートのトルエン溶 液(2.7g,12mmol)を滴下した。反応混合物を１時間還流し、次いで冷却 した。水を添加し、次いで懸濁液をろ過した。得られた固体をH2O，MeOH、IPA及 びEt2Oで連続的に洗浄し、黄色の粉宋を得た。中間体実施例３ 7-ブロモ-2-クロロ-6-メトキシ-キノキサリン及び６-ブロモ-2 -クロロ-7-メトキシ-キノキサリン 7-ブロモ-6-メトキシ-キノキサリン-2-オール及び６-ブロモ-7-メトキシ-キノ キサリン-2-オール(1g,3.9mmol)の混合物に、POCl3(5mL)を添加した。反応混合 物を１時間還流し、氷水中へ注ぎ、ろ過し、水で洗浄し、明るい黄褐色の個体を 得た。7-ブロモ-2-クロロ-6-メトキシ-キノキサリン：6-ブロモ-2-クロロ-7-メ トキシ-キノキサリンの比は、1H NMRによると約7:1であった。中間体実施例４ 5-クロロ-4-メトキシ-2-ニトロアニリン N-(5-クロロ-4-メトキシ-2-ニトロフェニル)-アセトアミド(2g,8.2mmol)の5NH Cl(20mL)溶液に、1,4-ジオキサン(10mL)を添加し、混合物を60℃で1.5時間攪拌 した。反応混合物を濃縮し、EtOAc／2N NaOHの間に分配した。水性層を、EtOAc( 3X)、塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、シリカゲルへ吸着させ、クロマトグラフィ ー(70% EtOAc／ヘキサン)に付し、オレンジ色粉末を得た。中間体実施例５ 4-クロロ-5-メトキシ-ベンゼン-1,2-ジアミンジヒドロクロラ イド EtOAc(25mL)及び5-クロロ-4-メトキシ-2-ニトロ-フェニルアミン(1.6g,7.9mmo l)の溶液に、アルゴン下、5%Pd／C(0.5g)を添加した。反応混合物を50psiで１時 間水素化した。混合物を、N2下、セライトから１N HCl／Et2OのEtOAc溶液中へろ 過し、パッドを追加のEtOAcで洗浄した。得られた沈殿物をろ別し、白色の固体 を得た。中間体実施例６ 7-クロロ-6-メトキシ-キノキサリン-2-オール及び6-クロロ-7- メトキシ-キノキサリン2-オール 4-クロロ-5-メトキシ-ベンゼン-1,2-ジアミンジヒドロクロライド(1.8g, 7.2mmol)のEtOH溶液(15mL)に、アルゴン下、0℃で、TEA(2.5mL,18mmol)を添加し た。混合物を20分間攪拌し、次いで45%エチルグリオキシレートのトルエン溶液( 2.1g,9.3mmol)を滴下した。反応混合物を室温に暖め、1.5時間還流し、次いで冷 却した。水を添加した後、懸濁液をろ過し、H2O、IPA及びEt2Oで連続的に洗浄し 、明るい黄色の粉末を得た。トルエンを用いて生成物を数回共沸し、減圧下で乾 燥し、その後使用した。中間体実施例７ 2,7-ジクロロ-6-メトキシ-キノキサリン及び2,6-ジクロロ-7- メトキシ-キノキサリン 7-クロロ-6-メトキシ-キノキサリン-2-オール及び6-クロロ-7-メトキシ-キノ キサリン-2-オールの混合物(1g,4.7mmol)に、CaCl2乾燥管の下、POCl3(5mL)を添 加した。反応混合物を30分間還流し、氷冷飽和NaHCO3溶液中に注ぎ、ろ過し、次 いで水で洗浄して固体を得た。2,7-ジクロロ-6-メトキシ-キノキサリン:2,6-ジ クロロ-7-メトキシ-キノキサリンの比は、1H NMRによると約6:1であった。中間体実施例８ シス-4-アミノシクロヘキサノール シス-4-アミノシクロヘキサノールを、文献[J.Med.Chem.18(6)634 1975]に記 載の手順に僅かな改変を加えたものにしたがい製造した。中間体実施例９ エキソ-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-エン-2-アミン エキソ-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-エン-2-アミンを、中間体実施例15と同一の 手順を用いて、5-ノルボルネン-2-オールから可変性中間体エキソ-2-ビシクロ[2 .2.1]ヘプト-5-エン-2-イル イソインドール-1,3-ジオンを経て製造した。中間体実施例 10 (2エキソ，6エキソ)-2-(6-ヒドロキシ-ビシクロ[2.2.1]ヘプ ト-2-イルイソインドール-1,3-ジオン及び(2エキソ，5エキソ)-2-(5-ヒドロキシ -ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イルイソインドール-1,3-ジオン エキソ-2-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-エン-2-イルイソインドール-1,3-ジオン (320mg,1.34mmol)の５mL THF混合物に、０℃下、BH3/THF溶液(1M,2mL,2mmol)を 添加した。混合物を室温で２時間攪拌し、その後、水(2mL)及びNaBO3・4H20(900m g)を添加した。得られた懸濁液を一晩攪拌した。エーテル(3x50mL)を使用して抽 出し、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過及び濃縮後の残渣をシリカゲルクロマ トグラフィー(エーテル)に付し、所望の生成物を得た。これを更に分離すること ができた。中間体実施例 11 (2エキソ，5エンド)-2-(5-ヒドロキシ-ビシクロ[2.2.1]ヘプ ト-2-イルイソインドール-1,3-ジオン (a)(2エキソ,6エキソ)-2-(6-ヒドロキシ-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イルイソ インドール-1,3-ジオン及び(2エキソ，5エキソ)-2-(5-ヒドロキシ-ビシクロ[2.2 .1]ヘプト-2-イルイソインドール-1,3-ジオン(800mg,3.3mmol)の混合物、並びに ピリジニウムクロロクロメート(2g)の10mL塩化メチレン溶液を、室温下で週末を こえて攪拌した。エーテル(100mL)で希釈した後、懸濁液をろ過し、溶液を濃縮 した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(エーテル)に付し、750mg(95%)の対 応のケトンを得た。ケトンを逆相HPLC(CH3CN/H2O,10-70%)で更に分離し、エキソ -2-(5-オキシ-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル イソインドール-1,3-ジオンを得 た。 (b)エキソ-2-(5-オキシ-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル イソインドール -1,3-ジオン(250mg,0.98mmol)の10mLメタノール溶液に、０℃下、NaBH4(38mg,１ mmol)を添加した。混合物を更に30分間攪拌し、1N HCl(1mL)でクエンチした。濃 縮した後、残渣を塩化メチレン(2x50mL)で抽出した。塩化メチレンの蒸発により 所望の生成物を得、これを更なる精製なしに直接使用した。中間体実施例 12 (2エンド，5エキソ)-5-アミノ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2- オール， (2エキソ，5エキソ)-5-アミノ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-オール， (2エンド，6エキソ)-6-アミノ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-オール及び (2エキソ，6エキソ)-6-アミノ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-オール 掲題化合物を、適切な出発物質から、前記中間体実施例11の手順の適用により 製造した。中間体実施例 13 2-メチル-6,7-ジメトキシキノキサリン 掲題化合物を、刊行物(Tamaoら、Tetrahedron,1982,38,3347-3354)に記載の方 法の適合を使用して製造した。THF溶液に、アルゴン下、2-クロロ-6,7-ジメトキ シキノキサリン(5g,26mmol)及びNiCl2(dppp)(0.14g,0.26mmol)を添加した。反応 混合物を0℃に冷却し、Et2O中のMeMgBrの3M溶液(13mL、39mmol)を滴下した。反 応混合物を室温まで暖め、１時間攪拌し、次いで1.5時間還流した。混合物を冷 却し、10%HClでクエンチし、10分間攪拌し、５% NaOHで塩基性にした。CH2Cl2及 びH2Oを反応物に添加し、混合物を一晩攪拌した。追加のCH2Cl2、H2O、及びNaCl を添加し、混合物をろ過した。得られた溶液を分液ロートへ注ぎ、水性層をCH2C l2で３回洗浄した。有機層を組み合わせ、塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、シリ カゲル中へ濃縮し、クロマトグラフィー(50%-80% EtOAc／ヘキサン)に付し、オ レンジ色の固体(収率49%)を得た。中間体実施例 14 6,7-ジメトキシ-2-キノキサリン カルボキシアルデヒド 反応フラスコへ、アルゴン下、1,4-ジオキサン(20mL)、2-メチル-6,7-ジメト キシキノキサリン(1.09g,5.3mmol)及びSeO2(1.8g,16mmol)を添加した。混合物を 100℃で２時間45分加熱し、冷却し、セライトを通してろ過した。パッドをEtOAc 及びCH2Cl2部分で洗浄した。得られた溶液を濃縮し、MeOH／CH2Cl2で処理し、シ リカゲル カラムへロードし、クロマトグラフィー(30% EtOAc／CH2Cl2)に付し、 オフホワイト色の固体(収率73%)を得た。中間体実施例 15 (2エキソ，5エキソ)-5-アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-ア セテート エキソ-5-アセトキシビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-オン及びエキソ-6-アセトキ シビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-オンを、R.Gagnon(J.Chem.Soc.,Perkinトランス. １,1505 1995)にマイナーな修飾をした方法に従い、ビシクロ[2.2.1] ヘプト-2,5-ジエンから得た。 エキソ-5-アセトキシビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-オン(350mg,2.08mmol)の10m L THF溶液に、室温下、1Mボラン／THF溶液(1.2mL、1.2mmol)を添加した。混合物 を0.5時間攪拌し、その後、0℃下、メタノール(3mL)及び1N HCl(1.5mL)でクエン チした。酢酸エチル(3x 30mL)を使用して抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥した 。ろ過及び濃縮後の残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、(2エンド,5エ キソ)-5-アセトキシビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-オールを得た。 (2エンド,5エキソ)-5-アセトキシビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-オール(350mg,2 .06mmol)のTHF溶液(10mL)に、フタルイミド(454mg、3.09mmol)、トリフェニルホ スフィン(810mg、3.09mmol)及びジエチルアゾジカルボキシレート(0.49mL、3.09 mmol)を0℃下で添加した。反応物の攪拌を一晩続け、ロトバップ中で濃縮し、残 渣をカラムクロマトグラフィー(20%酢酸エチル／ヘキサン)に付し、所望の生成 物を黄色の固体として得た。 5mLメタノール中の前記固体(300mg、1mmol)及びヒドラジン(0.126mL,2.2mmol) の混合物を６時間加熱して還流した。メタノールの除去後、ジクロロメタン(3x3 0mL)を使用して残渣を抽出した。溶媒の濃縮により、(エキソ,エキソ)-5-アミノ ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-アセテート(127mg、75%)を得た。これを更なる精製 なしにカップリング反応に使用した。 同様に、(2エンド,5エキソ)-5-アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-アセテート ,(2エンド,6エキソ)-6-アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-アセテート及び(2エ キソ,6エキソ)-6-アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-アセテートを適切な出発物 質から製造した。中間体実施例 16 (2トランス)-4-アミノ-2-メチルシクロヘキサノール 3-メチル-2-シクロヘキセノン(4g,36.36mmol)、トルエンスルホン酸(100mg)及 びエチレングリコール(7mL)の100mLトルエン中のの混合物を、一晩還流し、精製 した水をディーン・シュタルクトラップにより除去した。濃縮後の残渣をシリカ ゲルクロマトグラフィー(10%酢酸エチル/ヘキサン)に付し、3.36g(62%)の7-メチ ル-1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デカ-7-エンを得た。 7-メチル-1,4-ジオキサースピロ[4.5]デカ-7-エン(3.36g,22.47mmol)のテトラ ヒドロフラン(THF)(125mL)中の攪拌溶液に、ボランの1M溶液（THF中(22.47mL,22 .47mmol)）を室温下で添加した。混合物を１時間攪拌し、反応を、H2O(10mL)を0 ℃下、続いて過ホウ素酸ナトリウムテトラヒドレート(10.0g,66mmol)を添加する によりクエンチした。混合物を一晩撹拌した。２つの層に分離し、水性層を酢酸 エチル(4x150mL)で数回洗浄した。フラッシュカラムクロマトグラフィー後、所 望のアルコールを、透明な液体として得た。 前記アルコール(1.8g,10.5mmol)をメタノール(50mL)及び1N HCl(16mL)に溶解 した。反応混合物を一晩攪拌した。酸性溶液を1N水酸化ナトリウム(18mL)で中和 し、その後通常の水性ワークアップを行った。粗混合物をフラッシュカラム(50% 酢酸エチル)により、トランス4-ヒドロキシ-3-メチル-シクロヘキサノンを得た 。 トランス４-ヒドロキシ-3-メチル-シクロヘキサノン(780mg,6.1mmol)の水溶液(3 mL)に、ヒドロキシルアミン塩酸塩(550mg,7.92mmol)を添加し、続いて炭酸ナト リウム(326mg,3.8mmol)の飽和水溶液(1.02mL)をゆっくりと添加した。30分後、 エーテルを反応混合物に添加し、２層に分離した。有機層を濃縮し、エタノール (10mL)に溶解した。還流エタノール溶液に、ナトリウム(1.8g,78.3mmol)を１時 間かけて添加し、得られた混合物を更に2.5時間加熱した。エタノールの除去後 、n-プロパノール(10mL)、エーテル(25mL)及び水(3mL)を添加した。有機溶液を 硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。溶媒の濃縮により、(2トランス)-4-アミ ノ-2-メチルシクロヘキサノールの混合物を白色の固体として得た。中間体実施例 17 2-メトキシ-4,5-ジアミノフェノール ジヒドロクロライド 掲題化合物を、Ehrlichら，J.Org.Chem.,1947,12,522に記載の手順にしたがい 、2-メトキシ-4,5-ジニトロフェノールの水素化により製造した。中間体実施例 18 7-ヒドロキシ-6-メトキシ-キノキサリン-2-オール及び6-ヒド ロキシ-7-メトキシ-キノキサリン-2-オール 掲題化合物を、中間体実施例２の手順を使用して、NaOH及びエチルグリオキサ レートとの反応により、4-メトキシ-5-ヒドロキシベンゼン-1,2-ジアミンジヒド ロクロライドから製造した。中間体実施例 19 7-ヒドロキシ-6-メトキシ-2-クロロキノキサリン及び6-ヒド ロキシ-7-メトキシ-2-クロロキノキサリン 掲題化合物を、中間体実施例３の手順を使用して、POCl3との反応により、7- ヒドロキシ-6-メトキシ-キノキサリン-2-オール及び6-ヒドロキシ-7-メトキシ- キノキサリン-2-オールから製造した。 本明細書の式Ｉで示される化合物は、PDGF-Rチロシンキナーゼ活性の阻害によ り、細胞増殖及び／又は細胞マトリックス生成及び／又は細胞移動(走化性)の阻 害を示す。多くの疾患状態は、制御できない細胞の増殖又はマトリックスの過剰 生成又は制御不十分なプログラム細胞死(アポトーシス)のいずれかにより引き起 こされる。これらの疾患状態は種々の細胞型と関連し、白血病、ガン、グリア芽 細胞腫、乾癬、炎症性疾患、骨疾患、線維性疾患、アテローム性動脈硬化症及び 冠動脈、大腿又は腎臓動脈再建術後の再狭窄、線維増殖性疾患、例えば関節炎、 肺、腎臓及び肝臓の線維症が含まれる。特に、PDGF及びPDGF-Rは、特定の種類の ガン及び腫瘍、例えば脳のガン、卵巣ガン、大腸ガン、前立腺ガン、肺ガン、カ ポジ肉腫及び悪性黒色腫に関連することが報告されている。更に、制御解除され た細胞増殖条件が、冠血管バイパス手術後に起こる。チロシンキナーゼ活性の阻 害は、制御できない細胞の増殖又はマトリックスの過剰生成又は制御不十分なプ ログラム細胞死(アポトーシス)の制御において有用であると考えられている。 本発明は、細胞シグナル伝達、細胞増殖及び／又は細胞外マトリックス生成及 び／又は細胞移動(走化性)の調節及び／又は阻害、異常な細胞増殖及び細胞炎症 性応答の制御に関する。より詳細には、本発明は、血小板由来成長因子受容体(P DGF-R)チロシンキナーゼ活性を効率的に阻害することにより、分化、増殖又はメ ディエータ放出の選択的阻害を示す置換キノリン及びキノキサリン化合物の使用 に関する。 自己リン酸化の開始、すなわち成長因子受容体自体のリン酸化及び細胞内基質 の宿主のリン酸化の開始は、いくつかの生化学事象である。この事象は、細胞シ グナル伝達、細胞増殖、マトリックス生成、走化性及びメディエータ放出と関連 している。 Lckチロシンキナーゼ活性を効率的に阻害することにより、本発明の化合物は 、移植抵抗性及び自己免疫疾患、例えば関節リウマチ、多発性硬化症及び全身性 エリテマトーデスにおいて、移植拒絶反応において、移植片対宿主疾患において 、過剰増殖性障害、例えば腫瘍及び乾癬において、並びに、細胞が炎症誘発性シ グナルを受ける疾患、例えば喘息、炎症性腸疾患及び膵炎の治療においても有用 である。移植に対する抵抗性の治療において、本発明の化合物は、移植された器 官又は組織に付されたヒトによる有害反応についての予防又は対処において使用 されるだろう。予防的に使用するときは、本発明の化合物を、患者又は移植手術 進行中の移植される組織若しくは器官に投与する。予防的治療には、移植手術後 だけでなく、移植に対する全ての観察される有害反応の徴候前の投薬管理も含ま れる。有害反応に対して投与するときは、本発明の化合物を患者に直接投与して 、抵抗の外部徴候が現れた後の移植抵抗を治療する。 本発明の更なる特徴にしたがうと、PDGF-Rチロシンキナーゼ活性及び／又はLc kチロシンキナーゼ活性の阻害剤の投与により回復又は予防される状態、例えば 前記の状態を患う又は付されている患者の治療方法であって、式Ｉで示される化 合物又は式Ｉで示される化合物を含む組成物又はその薬学的に許容しうる塩の有 効量を患者に投与する工程を含む方法が提供される。 治療に関する本明細書における言及は、確立された状態の治療だけでなく、予 防的治療も含んでいると理解すべきである。 更に本発明は、式Ｉで示される化合物少なくとも１つの薬学的に許容しうる量 とともに薬学的に許容しうる担体、例えばアジュバント、希釈剤、コーティング 及び賦形剤を含む本発明の医薬組成物をも含んでいる。 実際、本発明の治療方法用の化合物又は組成物は、全ての種類の適切な形態、 例えば吸入、局所的、非経口的、直腸的又は経口的、より好ましくは経口的に投 与されるだろう。より特定の投与経路には、静脈内、筋肉内、皮下、眼内(intra ocular)、滑液内、結腸内、腹腔内、経皮を含む経上皮、眼内(ophthalmic)、 舌下、口腔内、眼(ocular)、ガス注入及びエアロゾルによる経鼻吸入が含まれる 。 式Ｉで示される化合物は、もっとも適切な経路による投与を許容する形態で存 在していてもよい。更に本発明は、患者における薬物としての使用に適切な本発 明の化合物の少なくとも１つを含む医薬組成物にも関する。これらの組成物は、 薬学的に許容しうるアジュバント又は賦形剤の１以上を使用した慣習的な方法に したがい製造することができるだろう。アジュバントは、特に希釈剤、無菌水性 媒体及び種々の無毒性有機溶媒を含んでいる。本発明の組成物は、錠剤、丸剤、 顆粒剤、散剤、水溶性溶液又は懸濁液、注射溶液、エリキシル剤又はシロップ剤 の形態で存在してもよい。更に、甘味料、例えばスクロース、ラクトース、フル クトース、サッカリン又はニュートラスウイートR、調味剤、例えばハッカ油、 冬緑油又はサクランボ若しくはオレンジ風味剤、着色剤、及び、安定剤、例えば メチル-パラベン又はプロピル-パラベンの中から選ばれる薬剤の１以上を含ませ て、薬学的に許容しうる製剤を得てもよい。 ビヒクルの選択及びビヒクル内の作用物質の含量の選択は、通常、生成物の溶 解性及び化学特性、投与の特別の態様及び薬務において遵守されるべき規定に従 い決定される。例えば、賦形剤、例えばラクトース、クエン酸ナトリウム、炭酸 カルシウム、リン酸二カルシウム、及び、崩壊剤、例えばデンプン、アルギン酸 及び特定の複合シリカゲルを、滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ラ ウリル硫酸ナトリウム及びタルクと組み合わせ、錠剤、トローチ剤、丸剤、カプ セル剤等の製造に使用してもよい。カプセル剤を製造するために、ラクトース及 び液体担体、例えば高分子量ポリエチレングリコールを使用することが有利であ る。その他種々の物質が、コーティングとして存在してもよく、又は投与単位の 物理学的形態を修飾してもよい。例えば、錠剤、丸剤又はカプセル剤をセラック 、糖又はその両方でコーティングしてもよい。水性懸濁液を使用するとき、乳化 剤又は懸濁促進剤を含んでいてもよい。希釈剤、例えばスクロース、エタノール 、ポリオール、例えばポリエチレングリコール、プロピレングリコール及びグリ セロール、並びにクロロホルム又はこれらの混合物を使用してもよい。更に、活 性化合物を、徐放性調製物及び製剤に組み込んでもよい。 経口投与について、活性化合物を、例えば不活性希釈剤又は吸収可能な日常の 食用担体と共に投与してもよい。また、硬又は軟シェルゼラチンカプセル内へ封 入、錠剤へ圧縮、食品と直接混合、賦形剤と混合してもよい。活性化合物は、摂 取可能な錠剤、口腔内錠剤、トローチ剤、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁液、 シロップ剤、カシェ剤等の形態で使用してもよい。 非経口投与について、植物油中、例えばゴマ油、ラッカセイ油、オリーブ油中 の本発明の化合物のエマルジョン、懸濁液又は溶液、水性有機溶液、例えば水及 びプロピレングリコール溶液、注射用有機エステル、例えばオレイン酸エチル、 及び、薬学的に許容しうる塩の無菌水性溶液が使用される。注射用形態では、容 易に注射することができかつ適度な流動性が維持することができる程度の流動性 を、例えばレシチン等のコーティングの使用、懸濁液の場合においては要求され る粒径の維持により及び界面活性剤の使用により有していなければならない。注 射用組成物の延長された吸収は、吸収遅延剤、例えばモノステアリン酸ナトリウ ム及びゼラチンの使用により生じさせることができる。本発明の生成物の塩溶液 は、筋肉内又は皮下注射による投与に特に有用である。遊離塩基又は薬理学的に 許容しうる塩としての活性化合物溶液は、界面活性剤、例えばヒドロキシプロピ ルセルロース等と適切に混合した水中で製造することができる。分散液も、グリ セロール、液体ポリエチレングリコール及びこれらの混合物並びに油中で製造す ることができる。純粋な蒸留水中に塩溶液を含む水性溶液を静脈内投与に使用し てもよい。但し、この水性溶液はｐＨが適切に調整され、賢明に緩衝化され、十 分量のグルコース又は塩化ナトリウムで等張性にされ、更に加熱、照射及び／又 は種々の抗菌剤又は抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール 、ソルビン酸、チメロサル(thimerosal)等により滅菌されている。 無菌の注射用溶液は、適切な溶媒中の要求される量の活性化合物を、前記に列 挙した種々のその他の成分に組み込み、必要によりろ過による無菌化をすること により製造する。一般的に、分散液は、種々の滅菌した活性成分を、塩基性分散 液(basic dispersion)媒体及び前記に列挙した中から選ばれる要求されるその他 の成分を含む無菌のビヒクルへ組み込むことにより製造する。無菌の注射用溶液 製造のための無菌の粉末の場合、好ましい製造方法は、活性成分の粉末に加え、 前記ろ過により無菌化した溶液からのあらゆる追加の要求される成分を提供する 真空乾燥及び凍結乾燥技術である。 局所投与では、本発明の化合物を含むゲル(水又はアルコールを基本とするも の)、クリーム又は軟膏を使用してもよい。本発明の化合物を、パッチにおける 用途のためにゲル又はマトリックス基材中に組み込んでもよい。これは、経皮バ リヤーにより化合物の制御された放出を許容するだろう。 吸入による投与では、本発明の化合物を、ネブライザー又は懸濁液若しくは溶 液エアロゾルにおける使用に適した担体中に溶解又は懸濁させるか、又は、乾燥 粉末吸入器における使用に適した固体担体中へ吸収又は吸着させてもよい。 直腸投与用固体組成物には、既知の方法にしたがい製剤化され、式Ｉで示され る化合物の少なくとも１つを含む坐薬が含まれる。 本発明の組成物は、対流及び／又は拡散により血管(動脈又は静脈)壁からの急 速のクリアランスに耐える態様で製剤化してもよい。これにより、所望の作用点 におけるウイルス粒子の滞留時間が増加する。本発明の化合物を含む外膜周囲の デポ剤(depot)を徐放に使用してもよい。本発明の化合物の投与に有用なあるデ ポ剤は、コポリマーマトリックス、例えばエチレン-ビニルアセテート又はシラ スティックシェル(Silastic shell)により囲まれるポリビニルアルコールゲルで あってもよい。 経皮、経血管(transvascular)送達の間の本発明の化合物の流失の最小化する 代替のアプローチは、非拡散性の薬剤溶離(drug-eluting)微小粒子の使用を含ん でいる。この微小粒子は、種々の合成ポリマー、例えばポリ乳酸、又は天然物質 (タンパク質又は多糖類を含む)を含んでいる。このような微小粒子は、薬剤の全 投与量及びその放出の動力学を含む変数の戦略的操作を可能にする。微小粒子は 、多孔性バルーンカテーテル又はバルーンオーバーステント(balloon over sten t)を経て、動脈又は静脈壁へ効率的に注入することができ、血管壁及び外膜周囲 組織において少なくとも約２週間保持される。治療薬の局所的血管内部位特異的 送達のための製剤化及び方法論は、Reissenら(J.Am.Coll.Cardiol.1994;23:1234 -1244)において検討されている。この文献は参照することにより本明細書に組み 込まれる。 本発明の組成物は更にヒドロゲルを含んでいてもよい。ヒドロゲルは、全ての 生体適合性又は無毒の(ホモ又はヘテロ)ポリマー、例えば親水性ポリアクリル酸 ポリマーなどから製造され、薬剤吸収スポンジとして作用する。このようなポリ マーについては、例えば、国際出願WO93／08845号パンフレットに記載されてい る。この文献は参照することにより本明細書に組み込まれる。これらのなかのあ るもの、特に、エチレン及び／又はプロピレンオキシドから得られたものは市販 されている。 過剰増殖性障害に関連する病理の治療のための本発明の化合物の使用において 、本発明の化合物を異なる方法で投与することができる。再狭窄の治療について は、本発明の化合物で飽和した親水性フィルム(例えば、ヒドロゲル)でコーティ ングした血管形成術バルーンにより、又は、本発明の化合物用の注入チャンバー を含むその他の全てのカテーテルにより本発明の化合物を血管壁へ直接投与する 。したがって、治療すべき部位に正確な方法で適用することができ、本発明の化 合物を治療すべき細胞の位置へ局所的かつ効率的に遊離することを許容する。こ の投与方法は、本発明の化合物が治療の必要のある細胞へ迅速に接触することを 遊離に可能にする。 本発明の治療方法は、好ましくは、本発明の化合物を治療する部位へ導入する 工程からなっている。例えば、外科的処置の間、組成物含有ヒドロゲルを、治療 する組織表面へ直接堆積させることができる。有利なことに、カテーテル、例え ばバルーンカテーテルをコーティングすることによりヒドロゲルを所望の血管内 部位へ導入し、好ましくは血管形成術の際に血管壁へ送達する。特に有利な方法 方法においては、バルーンカテーテルにより飽和ヒドロゲルを治療する部位へ導 入する。カテーテルが標的血管方向へ進行するとき、バルーンに保護性のさやを 伴なわせ(chaperone)、カテーテルを血流へ導入した後の薬剤の流失を最小化し てもよい。 本発明の別の態様は、本発明の化合物の潅流バルーンによる投与を提供する。 この潅流バルーンは、血流を維持し、バルーンの膨張時の心筋の虚血の危険を減 少させる。更に、本発明の化合物を、20分間よりも長い比較的長時間、正常圧で 局所的に送達されることを可能にする。このことは最適作用にとって必要であろ う。代替として、チャンネル化バルーンカテーテル("channelled balloon angioplasty catheter"，Mansfield Medical，Boston Scientific Corp.,Watert own,MA)を使用してもよい。後者は、追加の注入オリフィスにより独立した管腔 を介して潅流する24の穿孔処理されたチャンネルの層で被覆された従来のバルー ンから構成される。種々の型のバルーンカテーテル、例えばダブルバルーン、多 孔性バルーン、微孔性バルーン、チャンネルバルーン、バルーンオーバーステン ト及びヒドロゲルカテーテルの全てを使用して本発明を実施してもよい。このこ とは、Reissenら(1994)において検討されている。この文献の全内容は参照する ことにより本明細書に組み込まれる。 潅流バルーンカテーテルの使用は特に有利である。なぜなら、ヒドロゲルの促 進された滑動及び部位特異性の特質を維持することにより長期間のバルーン膨張 を維持するという利点を有するからである。 本発明の別の側面は、本発明の化合物及びポロキサマー(poloxamer)、例えば ポロキサマー407(無毒、生体適合性ポリオールであり、市販されている(BASF、 パーシッパニー、ニュージャージー))を含む医薬組成物に関する。 例えば、外科的処置の間、本発明の化合物を含浸させたポロキサマーを、治療 する組織表面へ直接堆積させてもよい。ポロキサマーは、ヒドロゲルと同様の利 点を本質的に有するが、低粘度である。 本発明の化合物を含浸させたポロキサマーを有するチャンネルバルーンカテー テルの使用は特に有利である。この場合、促進された滑動性を維持したままバル ーンの膨張を長時間維持すること並びにポロキサマーの部位特異性を維持するこ との両方の利点を同時に得る。 本発明の組成物中の活性成分のパーセンテージは変化してもよく、適切な投与 が得られるような割合を構成する必要がある。明らかに、いくつかの単位投与形 態をほぼ同時に投与してもよい。使用する投与量は、医師又は認定されたメディ カル・プロフェッショナルにより決定され、この量は所望の治療効果、投与経路 及び治療期間並びに患者の状態に依存する。成人においては、投与量は通常、吸 入で約0.001〜約50、好ましくは約0.001〜約5mg／kg体重／日であり、経口投与 で約0.01〜約100、好ましくは0.1〜70、より好ましくは0.5〜10mg／kg体重／日 であり、静脈内投与では約0.001〜約10、好ましくは0.01〜10mg／kg体重 ／日である。各特定のケースにおいては、治療する患者に特有の因子、例えば年 齢、体重、健康の一般的状態及び本発明の化合物の効力に影響することができる その他の特性にしたがい、投与量を決定する。 本発明の化合物／組成物を必要な頻度で投与して、所望の治療学的効果を得る 。ある患者は高い又は低い投与量に対して迅速に応答するので、非常に弱い維持 量が適切であることが見いだされるだろう。その他の患者では、各特定の患者の 生理学的要求にしたがい、1〜4投与／日の速度で長期間の治療が必要になるだろ う。一般的に、活性生成物は1〜4回／日で経口投与されるだろう。もちろん、そ の他の患者では、1又は2投与／日以下で投与する必要があるだろう。 本発明の化合物を、その他の治療剤、例えば薬剤と組み合わせで製剤化しても よい。又は、式Ｉで示される化合物の適用を通して回復する薬理学的状態(例は 後述する。)を取り扱う治療技術の適用と組み合わせてもよい。 本発明の化合物を、全てのデバイス、例えばバルーン、切除又はレーザー技術 を使用した血管形成術後再狭窄の治療において使用してもよい。本発明の化合物 を、１)血管障害物に対する一次治療、又は２)すべてのデバイスを使用した血管 形成術が開存性動脈の提供に失敗する場合の脈管構造へのステント配置後の再狭 窄の治療に使用してもよい。本発明の化合物を、経口、非経口的に使用してもよ く、又は、特定のデバイスの処置により又はステントデバイス上の適切に製剤化 されたコーティングとして局所的に適用してもよい。 本発明の化合物を、全ての抗凝血剤、抗血小板剤、抗血栓剤又はプロ繊維素溶 解剤と組み合わせて、再狭窄治療に使用してもよい。多くの患者では、介入手順 の前、間、後にこれらのクラスの薬剤を用いて同時に治療して、介入手順を安全 に実行するか又は血栓形成の有害効果を予防する。抗凝血剤、抗血小板剤、抗血 栓剤又はプロ繊維素溶解剤として既知の薬剤クラスの例には、ヘパリン、低分子 量ヘパリン、五糖、フィブリノゲン受容体アンタゴニスト、トロンビン阻害剤、 Xa因子阻害剤又はVIIa阻害剤が含まれる。 本発明の化合物を、全ての降圧剤又はコレステロール若しくは脂質調節剤と組 み合わせて、高血圧又はアテローム性動脈硬化症の治療と同時に再狭窄又はアテ ローム性動脈硬化症の治療に使用してもよい。高血圧治療に有用である薬剤の例 には、以下に示すクラスが含まれる。βブロッカー、ACE阻害剤、カルシウムチ ャネルアンタゴニスト及びα-受容体アンタゴニスト。高レベルのコレステロー ル又は制御不能の脂質レベルの治療に有用な薬剤の例には、HMGCoAレダクターゼ 阻害剤として知られる化合物、フィブレート(fibrate)クラスの化合物が含まれ る。 本発明の化合物を、ガン治療に有用であることが既知の化合物と組み合わせて 又は単独で、種々の形態のガンの治療に使用してもよい。 本発明には、本発明の化合物と１以上の前記治療学的クラスの薬剤との組み合 わせが含まれることが理解される。 本発明の化合物は、文献に記載された試験によると顕著な薬理活性を示す。こ の試験結果は、ヒト及びその他の哺乳類における薬理活性と相関すると考えられ る。以下に示す薬理的インビトロ及びインビボ試験結果は、本発明の化合物の特 徴付けにとって典型的なものである。医薬組成物の製造及び薬理試験のセクション 本発明の化合物は、タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤として有意な活性を示 し、乾癬、アテローム性動脈硬化症及び再狭窄損傷を含む特定状態の治療用の細 胞抗増殖剤としての治療学的価値を有する。本発明の化合物は、細胞シグナル伝 達及び／又は細胞増殖及び／又はマトリックス生成及び／又は走化性及び／又は 細胞炎症反応の調節及び／又は阻害を示す。更に、前記の状態の発現又は再現の 予防若しくは遅延又はそれらの治療に使用することができる。 本発明の化合物の有効性を測定するために、下記の薬理試験を利用した。この 試験は当該技術分野において許容され、哺乳類における薬理活性と相関するもの と認識されている。本発明の化合物を種々の試験に付した。得られた結果は有用 な細胞分化メディエータ活性と相関していると考えられる。これらの試験結果は 、薬理及び医薬品化学分野の当業者が、研究した化合物を本明細書に記載する１ 以上の治療において使用するためのパラメーターを決定するのに十分な情報を提 供すると考える。１．PDGF-Rチロシンキナーゼ自己リン酸化ELISAアッセイ 掲題のアッセイを、後述するヒト大動脈平滑筋細胞(HAMSC)に由来する細胞溶 解物を使用したことを除いて、Dolleら(J.Med.Chem.1994,37,2627)(参照するこ とにより、本明細書に組み込まれる)に記載の方法にしたがい行った。２．有糸分裂誘発アッセイの一般的手順 ａ．細胞培養 ヒト大動脈平滑筋細胞(4〜9継代)を、96ウェルプレート、増殖支持培地中に60 00細胞／ウェルで撒き、2〜3日間増殖させた。 約85%のコンフルエント時に、無血清培地(SFM)で細胞増殖を停止させた。 ｂ．有糸分裂誘発アッセイ 血清欠乏24時間後、培地を除去し、SFM(200ml／ウェル)中の試験化合物／ビヒ クルで置換した。化合物を、細胞培養DMSO中、10mMの濃度で可溶化し、SFM中で 更に希釈した。 化合物と共に30分間プレインキュベートした後、PDGF(10ng／mL)で細胞を刺激 した。各化合物濃度について、刺激及び未刺激ウェルで２重に測定を行った。 ４時間後、１μCi3Hチミジン／ウェルを添加した。 成長因子添加24時間後、培養を終了させた。トリプシンで細胞を切り出し、自 動細胞ハーベスター(Wallac MachII96)を使用してフィルターマット上に集めた 。シンチレーションカウンター(Wallac Betaplate)中でフィルターマットを経数 詞、DNA取り込みラベルを測定した。３．走化性アッセイ 初期継代のヒト大動脈平滑筋細胞(HASMC)をATCCより入手した。細胞をCloneti cs SmGM2 SingleQuots(培地)中で増殖させ、4〜10回継代した細胞を使用した。 細胞が80%のコンフルエントになったとき、蛍光プローブ、カルセイン(calcein) AM(5mM、分子プローブ)を培地へ添加し、細胞を30分間インキュベートした。HEP ES緩衝生理食塩水で洗浄後、トリプシンで細胞を切り出し、0.1%BSA、10mMグル タミン及び10%ウシ胎仔血清を有するMCDB 131緩衝液(ギブコ(Gibco)) で中和した。遠心分離後、細胞を１回以上洗浄し、ウシ胎仔血清を含まない同様 の緩衝液中に30000細胞／50mlで再懸濁した。細胞を、式Ｉで示される化合物の 異なる濃度(最終DMSO濃度＝1%)と共に、37℃で30分間インキュベートした。走化 性アッセイについて、96ウェル改変ボイデンチャンバー(ニューロプローブ(Neur oprobe,Inc.))及び孔径8mmのポリカーボネート膜(ポアティックス(Poretics)、 カリフォルニア)を使用した。膜をコラーゲン(シグマC3657、0.1mg／mL)でコー ティングした。式Ｉで示される化合物を含む又は含まない緩衝液中のPDGF-ββ( 3ng／mL)を下部チャンバーに置いた。阻害剤を含む又は含まない細胞(30,000)を 上部チャンバーに置いた。細胞を４時間インキュベートした。フィルター膜を取 り除き、膜上部側の細胞を除去した。乾燥後、Cytofluor II(ミリポア(Millipor e))を使用して、励起／発光波長485／530mnで、膜上の蛍光を測定した。各実験 において、平均細胞移動度を６回の反復より得た。阻害のパーセントを、DMSO処 理した対照値より決定した。5つの濃度依存性阻害点より、IC50値を計算した。 各実験について、結果を平均±標準偏差として示した。４．EGF-受容体精製 EGF-受容体精製は、Yarden及びSchlessingerの手順に基づいた。A431細胞を、 80cm2ビン中、コンフルエント(2x107細胞／ビン)になるまで増殖させた。PBSで 細胞を２回洗浄し、11.0mmol EDTA含有PBS中に集め(37℃、1時間)、600gで10分 間遠心分離した。1ml／2x107細胞の冷可溶化緩衝液(50mmol Hepes緩衝液、pH7.6 、1% Triton X-100、150mmol NaCl、5mmol EGTA、1mmol PMSF、50mg／mLアプロ チニン、25mmolベンズアミジン、5mg／mLロイペプティック(leupeptic)及び10mg ／mLダイズトリプシン阻害剤)中、４℃で20分間、細胞を可溶化した。100,000g で30分間の遠心分離後、上清をWGA-アガロースカラム(100mlの充填樹脂／2x107 細胞)へロードし、4℃で２時間振盪した。未吸収の物質を除去し、HTN緩衝液(50 nmmol Hepes、pH7.6、0.1% Triton X-100、150mmol NaCl)で樹脂を２回洗浄し、 1M NaCl含有HTN緩衝液で２回洗浄し、HTNG緩衝液(50mmol Hepes、pH7.6、0.1% T riton X-100、150mmol NaCl及び10%グリセロール)で２回洗浄した。0.5M N-アセ チル-D-グルコサミン(200mL／2x107細 胞)含有HTNG緩衝液を用いてバッチ式でEGF受容体を溶離した。溶離した物質を-7 0℃でアリコートに保存し、使用前にTMTNG緩衝液(50mmol Tris-Mes緩衝液、pH7. 6、0.1% Triton X-100、150mmol NaCl、10%グリセロール)で希釈した。５．EGF-R自己リン酸化の阻害 ヒトフィブロネクチンコーティング組織培養皿中で、A431細胞をコンフルエン トになるまで培養した。氷冷PBSで２回洗浄した後、500mL／皿の溶菌緩衝液(50m mol Hepes、pH7.5、150mmol NaCl、1.5mmol MgCl2、1mmol EGTA、10%グリセロー ル、1% triton X-100、1mmol PMSF、1mg／mLアプロチニン、1mg／mLロイペプチ ン)の添加により溶菌し、4℃で５分間インキュベートした。EGF刺激(500mg／mL 、37℃で10分間)後、抗EGF-R(Ab108)を用いて免疫沈降を行った。自己リン酸化 反応(50mLアリコート、3mCi[g-32P]ATP)サンプルを、2又は10mMの本発明の化合 物の存在下、4℃で２分間行った。熱電気泳動サンプル緩衝液の添加により反応 を停止させた。SDA-PAGE分析(7.5% els)、続いてオートラジオグラフィーを行い 、X線フィルムのデンシトメトリースキャニングにより反応を定量化した。 ａ．細胞培養 NIH3T3細胞（クローン2.2)(C.Fryling,NCI,NIHより入手)(内在性EGF-受容体を 欠く)を、野生型EGF-受容体又は変異EGF-受容体(チロシンキナーゼ活性を欠く)( それぞれ、ATP-結合部位のLys 721がAla残基で置換されている)のcDNA構築物で トランスフェクトすることにより、HER 14及びK721Aと呼ばれる細胞を生産した 。全ての細胞を、10%ウシ胎児血清を有するDMEM(ハイクローン(Hyclone)、ロー ガン、ユタ)中で増殖させた。６．市販のキットを使用した、選択性対PKA及びPKCの測定 ａ．ピアース比色PKAアッセイキット、スピンザイム(Spinzylne)フォーマットプ ロトコルの要約 PKA酵素(ウシの心臓)1U／アッセイチューブ ケンプチド(Kemptide)ペプチド(色素標識)基質 30℃で45分間 570mnにおける吸光度 ｂ．ピアース比色PKCアッセイキット、スピンザイムフォーマット プロトコルの要約 PKC酵素(ラットの脳)0.025U／アッセイチューブ ニューログラニン(Neurogranin)(色素標識)基質 30℃で30分間 570nmにおける吸光度７．p56lckチロシンキナーゼ阻害活性測定 米国特許第5,714,493号明細書(参照することにより、本明細書に組み込まれる )に記載された手順にしたがい、p56lckチロシンキナーゼ阻害活性を測定した。 代替として、以下に示す方法にしたがいチロシンキナーゼ阻害活性を測定した 。基質(チロシン含有基質、Biot-(βAla)3-Lys-Val-Glu-Lys-Ile-Gly-Glu-Gly-T hr-Tyr-Glu-Val-Val-Tyr-Lys-(NH2)P56lckにより認識される。1μM)を、与えら れた濃度の試験化合物の存在下又は非存在下、Hepes 50mM中のATP(10μM)MgCl2( 2.5mM)、MnCl2(2.5mM)、NaCl(25mM)、DTT(0.4mM)、pH7.5の存在下、周囲温度で1 0分間、与えられた量の酵素(酵母構築物におけるP56lck遺伝子の発現により生産 される酵素)(後述する手順により酵素の精製を行った。)により最初に自己リン 酸化した。総反応容積は50μｌであり、反応は黒色96ウェルフルオロプレート(f luoroplate)中で行った。選択されたユーロピウムクリプタート標識抗チロシン 抗体を(PY20-K)(0.8μg／ml)及びアロフィコシアニン標識ストレプトアビジン(X L665)(4μg／ml)を含む150μｌの停止緩衝液(stopping buffer)(100mM Hepes pH 7.5、KF 400mM、EDTA 133mM、BSA 1g／l)の添加により反応を停止させた。スト レプトアビジン及び抗チロシン抗体の標識は、シス-バイオ・インターナショナ ル(Cis-Bio International)(フランス)により行った。Packard Discoveryカウン ター(時間分解単色蛍光伝達の測定が可能。(337nmで励起。620nm及び665nmで読 み出し。))を使用して、混合物を計数した。665nmシグナル／620nmシグナルの比 は、リン酸化チロシン濃度の程度である。酵素を 緩衝液で置換することによりブランクを得た。特異的シグナルは、阻害剤なしに 得られた比とブランクを用いて得られた比との間の差異である。特異的シグナル のパーセンテージを計算した。Xlfitソフトを使用して、10の阻害剤濃度(2重)を 用いてIC50を計算した。対照化合物はスタウロスポリン(シグマ)(IC50＝30±６n M(n=20))であった。 前記実験方法により得られた結果は、本発明の化合物が、PDGF受容体チロシン キナーゼ阻害特性及びp56lckチロシンキナーゼ阻害特性、すなわち治療学的価値 を有することを証明した。前記薬理学試験の結果を使用して、特定の治療法の探 求のための投与量及び投与形態を決定してもよい。 本発明の精神又は本質から離れることなく、本発明を他の特定の形式で具体化 することができるだろう。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 215/38 Ｃ０７Ｄ 215/38 241/44 241/44 405/12 405/12 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ， ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，Ｌ Ｓ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ， ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，Ｅ Ｓ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ， ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，Ｍ Ｗ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ， ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 ヒー ウェイ アメリカ合衆国 ペンシルバニア州 19426 カレッジヴィル ベイベリー レ ーン 1005 (72)発明者 マイアーズ マイケル アール アメリカ合衆国 ペンシルバニア州 19606 リーディング リンカーン ロー ド 205

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．式Ｉ： (式中、 XはL1OH又はL2Z2であり、 L1は(CR3aR3b)r又は(CR3aR3b)m-Z3-(CR3'aR3'b)nであり、 L2は(CR3aR3b)p-Z4-(CR3'aR3'b)q又はエテニルであり、 Z1はCH又はNであり、 Z2は適宜置換されたヒドロキシシクロアルキル、適宜置換されたヒドロキシシ クロアルケニル、適宜置換されたヒドロキシヘテロシクリル又は適宜置換された ヒドロキシヘテロシクレニルであり、 Z3は0、NR4、S、SO又はSO2であり、 Z4は0、NR4、S、SO、SO2又は結合であり、 mは０又は１であり、 nは２又は３かつn+m=2又は３であり、 p及びqは独立して0、1、2、３又は４であり、Z4が結合であるときはp+q=0、１、 2、３又は４であり、及びZ4が結合以外であるときはp+q=0、1、２又は３であり 、 rは2、３又は４であり、 R1a及びR1bは独立して適宜置換されたアルキル、適宜置換されたアリール、適 宜置換されたヘテロアリール、ヒドロキシ、アシルオキシ、適宜置換されたアル コキシ、適宜置換されたシクロアルキルオキシ、適宜置換されたヘテロシクリル オキシ、適宜置換されたヘテロシクリルカルボニルオキシ、適宜置換されたアリ ールオキシ、適宜置換されたヘテロアリールオキシ、シアノ、R5R6N-又はアシル R5N-であるか、又はR1a及びR1bの１つは水素又はハロであり、他方は適宜置換 されたアルキル、適宜置換されたアリール、適宜置換されたヘテロアリール、ヒ ドロキシ、アシルオキシ、適宜置換されたアルコキシ、適宜置換されたシクロア ルキルオキシ、適宜置換されたヘテロシクリルオキシ、適宜置換されたヘテロシ クリルカルボニルオキシ、適宜置換されたアリールオキシ、適宜置換されたヘテ ロアリールオキシ、シアノ、R5R6N-又はアシルR5N-であり、 R1cは水素、適宜置換されたアルキル、適宜置換されたアリール、適宜置換さ れたヘテロアリール、ヒドロキシ、アシルオキシ、適宜置換されたアルコキシ、 適宜置換されたシクロアルキルオキシ、適宜置換されたヘテロシクリルオキシ、 適宜置換されたヘテロシクリルカルボニルオキシ、適宜置換されたアリールオキ シ、適宜置換されたヘテロアリールオキシ、ハロ、シアノ、R5R6N-又はアシルR5 N-であり、 R3a、R3b、R3'a及びR3'bは独立して水素又はアルキルであり、 R4は水素、アルキル又はアシルであり、及び R5及びR6は独立して水素又はアルキルであるか、又は、R5及びR6はR5及びR6が 結合する窒素原子と一緒になってアザヘテロシクリルを形成する。) で示される化合物、そのN-オキシド、水和物、溶媒和物、プロドラッグ又は薬学 的に許容しうる塩。 ２．式中、 (L1は(CR3aR3b)m-Z3-(CR3'aR3'b)nであり、 L2は(CR3aR3b)p-Z4-(CR3'aR3'b)qであり、 Z2は適宜置換されたヒドロキシシクロアルキル又は適宜置換されたヒドロキシ ヘテロシクリルであり、 Z4は０及びNR4であり、 mは０であり、 nは２又は３であり、 p+q=０又は１であり、 R1a及びR1bは独立して適宜置換されたアルキル、適宜置換されたアルコキシ、 適宜置換されたシクロアルキルオキシ、適宜置換されたヘテロシクリルオキシ又 はR5R6N-であるか、又は、R1a及びR1bの１つは水素又はハロであり、及び、R1a 及 びR1bの他方は適宜置換されたアルキル、適宜置換されたアルコキシ、適宜置換 されたシクロアルキルオキシ、適宜置換されたヘテロシクリルオキシ又はR5R6N- であり、 R1cは水素、適宜置換されたアルキル又は適宜置換されたアルコキシであり、 R3a、R3b、R3'a及びR3'bは独立して水素又は低級アルキルであり、 R4は水素であり、及び R5及びR6はR5及びR6が結合する窒素原子と一緒になってアザヘテロシクリルを 形成する。) で示される請求項１記載の化合物、そのN-オキシド、水和物、溶媒和物、プロド ラッグ又は薬学的に許容しうる塩。 ３．式中、 (XはL2Z2であり、 L2は(CR3aR3b)p-Z4-(CR3'aR3'b)qであり、 Z2は適宜置換されたヒドロキシシクロアルキルであり、 Z4は０及びNR4であり、 pは０であり、 qは０又は１であり、 R1a及びR1bは独立して適宜置換されたアルキル、適宜置換されたアルコキシ、 適宜置換されたシクロアルキルオキシ又は適宜置換されたヘテロシクリルオキシ であるか、又はR1a及びR1bの１つは水素又はハロであり、R1a及びR1bの他方は適 宜置換されたアルキル、適宜置換されたアルコキシ、適宜置換されたシクロアル キルオキシ又は適宜置換されたヘテロシクリルオキシであり、 R1cは水素であり、 R3'a及びR3'bは独立して水素であり、及び R4は水素である。) で示される請求項１記載の化合物、そのN-オキシド、水和物、溶媒和物、プロド ラッグ又は薬学的に許容しうる塩。 ４．Z1がCHである、請求項１記載の化合物。 ５．Z1がNである、請求項１記載の化合物。 ６．Z2が適宜置換されたヒドロキシシクロアルキルである、請求項１記載の化合 物。 ７．p及びqが０である、請求項１記載の化合物。 ８．p+q=１である、請求項１記載の化合物。 ９．Z4が０である、請求項１記載の化合物。 10．Z4が０であり、p及びqが０である、請求項１記載の化合物。 11．Z4が０であり、p+q=１である、請求項１記載の化合物。 12．Z4がNR4である、請求項１記載の化合物。 13．Z4がNR4であり、p及びqが０である、請求項１記載の化合物。 14．Z4がNR4であり、p+q=１である、請求項１記載の化合物。 15．Z4がSである、請求項１記載の化合物。 16．Z4がSであり、p及びqが０である、請求項１記載の化合物。 17．Z4がSであり、p+q=１である、請求項１記載の化合物。 18．R1a及びR1bは独立して適宜ヒドロキシ置換された低級アルキル、ヒドロキシ 、低級アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリルオキシであるか、又 はR1a及びR1bの１つが水素又はハロであり、R1a及びR1bの他方が適宜ヒドロキシ 置換された低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、シクロアルキルオキシ 、ヘテロシクリルオキシである、請求項１記載の化合物。 19．R1a及びR1bは独立して適宜置換されたヘテロシクリルカルボニルオキシ又は 適宜置換された低級アルコキシである、請求項１記載の化合物。 20．低級アルコキシがメトキシ又はエトキシである、請求項19記載の化合物。 21．R1a及びR1bが低級アルキルである、請求項１記載の化合物。 22．低級アルキルがメチル又はエチルである、請求項21記載の化合物。 23．R1a及びR1bの１つが低級アルコキシであり、R1a及びR1bの他方がハロである 、請求項１記載の化合物。 24．低級アルコキシがメトキシ又はエトキシであり、ハロがクロロ又はブロモで ある、請求項23記載の化合物。 25．R1a及びR1bの１つが低級アルキルであり、R1a及びR1bの他方が低級アルコキ シである、請求項１記載の化合物。 26．低級アルコキシがメトキシ又はエトキシであり、低級アルキルがメチル又は エチルである、請求項25記載の化合物。 27．R1a及びR1bの１つが低級アルコキシであり、R1a及びR1bの他方がシクロアル キルオキシである、請求項１記載の化合物。 28．低級アルコキシがメトキシ又はエトキシであり、シクロアルキルオキシがシ クロペンチルオキシ又はシクロヘキシルオキシである、請求項27記載の化合物。 29．R1a及びR1bの１つが水素であり、R1a及びR1bの他方が低級アルコキシ、シク ロアルキルオキシ又はヘテロシクリルオキシである、請求項１記載の化合物。 30．低級アルコキシがメトキシ又はエトキシであり、シクロアルキルオキシがシ クロペンチルオキシ又はシクロヘキシルオキシであり、ヘテロシクリルオキシが フラニルオキシである、請求項29記載の化合物。 31．R1cが水素、低級アルキル又は低級アルコキシである、請求項１記載の化合 物。 32．低級アルキルがメチル又はエチルであり、低級アルコキシがメトキシ又はエ トキシである、請求項31記載の化合物。 33．Z2がヒドロキシ又はアルキルで適宜置換されたヒドロキシシクロアルキルで ある、請求項１記載の化合物。 34．Z2が低級アルキルで適宜置換されたヒドロキシシクロアルキルである請求項 33記載の化合物。 35．低級アルコキシがアルコキシ、ヘテロシクリル、カルボキシ、アルコキシカ ルボニル又はカルバモイルで適宜置換されている、請求項19記載の化合物。 36．R1a及びR1bの１つが置換されていない低級アルコキシであり、R1a及びR1bの 他方が適宜置換されたヘテロシクリルカルボニルオキシ又はアルコキシ、ヘテロ シクリル、カルボキシ、アルコキシカルボニル又はカルバモイルで置換された低 級アルコキシである、請求項35記載の化合物。 37．R1a及びR1bの１つがメトキシであり、R1a及びR1bの他方が[1,4']-ビピペラ ジン-1'-イルカルボニルオキシ、2-(エトキシ)エトキシ、2-(4-モルホリニル)エ トキシ、2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ、カルボキシメトキシ、メト キシカルボニルメトキシ、アミノカルボニルメトキシ、N-メチルアミノカルボニ ルメトキシ又はN,N-ジメチルアミノカルボニルメトキシである、請求項36記載の 化合物。 38．トランス-4-(7-クロロ-6-メトキシキノキサリン-2-イルアミノ)-シクロヘキ サノール、 トランス-4-(6-クロロ-7-メトキシキノキサリン-2-イルアミノ)-シクロヘキサノ ール、 トランス-4-(6,7-ジメトキシキノキサリン-2-イルアミノ)-シクロヘキサノール 、 シス-4-(6,7-ジメトキシキノキサリン-2-イルアミノ)-シクロヘキサノール、 (2エンド,5エキソ)-5-(6,7-ジメトキシキノキサリン-2-イルアミノ)-ビシクロ[2 .2.1]ヘプタン-2-オール、 (2エキソ,5エキソ)-5-(6,7-ジメトキシキノキサリン-2-イルアミノ)-ビシクロ[2 .2.1]ヘプタン-2-オール、 (2エンド,3エキソ,5エキソ)-5-(6,7-ジメトキシキノキサリン-2-イルアミノ)-ビ シクロ[2.2.1]ヘプタン-2,3-ジオール、 シス-2-(6-メトキシキノキサリン-2-イルアミノ)-シクロペンタノール、 トランス-2-(6-メトキシキノキサリン-2-イルアミノ)-シクロペンタノール、 トランス-4-(6-メトキシキノキサリン-2-イルアミノ)-シクロヘキサノール、 [3aR,4S,6R,6aS]-6-(6,7-ジメトキシキノキサリン-2-イルアミノ)-2,2-ジメチル -テトラヒドロ-シクロペンタ[1,3]ジオキソール-4-カルボキシリックエチルアミ ド、 2-(1,4-ジオキサ-スピロ[4,5]デカ-8-イルオキシ)-6,7-ジメトキシキノキサリン 、 4-(6,7-ジメトキシキノキサリン-2-イルオキシメチル)-シクロヘキサノール、 3-(6,7-ジメトキシキノキサリン-2-イルオキシ)-シクロヘキサノール、 4-(6,7-ジメトキシキノキサリン-2-イルオキシ)-シクロヘキサノール、 5-(6,7-ジメトキシキノキサリン-2-イルオキシ)-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2,3- ジオール、 (2エキソ,3エキソ,5エキソ)-5-(6,7-ジメトキシキノキサリン-2-イルアミノ)-ビ シクロ[2.2.1]ヘプタン-2,3-ジオール、 酢酸シス-4-(6,7-ジメトキシキノキサリン-2-イルオキシ)-シクロヘキシルエス テル、 シス-4-(6,7-ジメトキシキノキサリン-2-イルオキシ)-シクロヘキサノール、 ジメチル-カルバミン酸4-(6,7-ジメトキシキノキサリン-2-イルオキシ)-シクロ ヘキシルエステル、 トランス-4-(6,7-ジメトキシ-4-オキシキノキサリン-2-イルアミノ)-シクロヘキ サノール、 酢酸トランス-4-(6,7-ジメトキシキノキサリン-2-イルアミノ)-シクロヘキシル エステル、 (2エキソ,5エキソ)-5-(6,7-ジメトキシキノキサリン-2-イルアミノ)-ビシクロ[2 .2.1]一ヘプタン-2-オール、 (2エンド,5エキソ)-5-(6,7-ジメトキシキノリン-2-イルアミノ)-ビシクロ[2.2.1 ]ヘプタン-2-オール、 (2エキソ,6エキソ)-6-(6,7-ジメトキシキノリン-2-イルアミノ)-ビシクロ[2.2.1 ]ヘプタン-2-オール、 4-(6,7-ジメトキシキノキサリン-2-イルアミノ)-2-メチル-シクロヘキサノール 、 (2トランス,4トランス)-4-(6,7-ジメトキシキノキサリン-2-イルアミノ)-2-メチ ル-シクロヘキサノール、 (+)-(2トランス,4トランス)-4-(6,7-ジメトキシキノキサリン-2-イルアミノ)-2- メチル-シクロヘキサノール、 (-)-(2トランス,4トランス)-4-(6,7-ジメトキシキノキサリン-2-イルアミノ)-2- メチル-シクロヘキサノール、 (2トランス,4シス)-4-(6,7-ジメトキシキノキサリン-2-イルアミノ)-2-メチル- シクロヘキサノール、 (2シス,4シス)-4-(6,7-ジメトキシキノキサリン-2-イルアミノ)-2-メチル-シク ロヘキサノール、 (2シス,4トランス)-4-(6,7-ジメトキシキノキサリン-2-イルアミノ)-2-メチル- シクロヘキサノール、及び、 4-(6,7-ジメチルキノキサリン-2-イルアミノ)シクロヘキサノール、 これらのN-オキシド、水和物、溶媒和物、プロドラッグ又は薬学的に許容しう る塩である、請求項１記載の化合物。 39．トランス-4-(6,7-ジメトキシ-キノキサリン-2-イルアミノ)-シクロヘキサノ ールである、請求項１記載の化合物又はそのN-オキシド、水和物、溶媒和物、プ ロドラッグ又は薬学的に許容しうる塩。 40．シス-4-(6,7-ジメトキシ-キノキサリン-2-イルアミノ)-シクロヘキサノール である、請求項１記載の化合物又はそのN-オキシド、水和物、溶媒和物、プロド ラッグ又は薬学的に許容しうる塩。 41．4-(6,7-ジメトキシキノキサリン-2-イルアミノ)-2-メチル-シクロヘキサノ ールである、請求項１記載の化合物又はそのN-オキシド、水和物、溶媒和物、プ ロドラッグ又は薬学的に許容しうる塩。 42．(2エキソ,5エキソ)-5-(6,7-ジメトキシキノキサリン-2-イルアミノ)-ビシク ロ[2.2.1]ヘプタン-2-オールである、請求項１記載の化合物又はそのN-オキシド 、水和物、溶媒和物、プロドラッグ又は薬学的に許容しうる塩。 43．トランス-4-(7-クロロ-,6-メトキシキノキサリン-2-イルアミノ)-シクロヘ キサノールである、請求項１記載の化合物又はそのN-オキシド、水和物、溶媒和 物、プロドラッグ又は薬学的に許容しうる塩。 44.4-(6,7-ジメトキシキノリン-3-イルアミノ)-シクロヘキサノールである、請 求項１記載の化合物又はそのN-オキシド、水和物、溶媒和物、プロドラッグ又は 薬学的に許容しうる塩。 45．(-)-(2トランス,4トランス)-4-(6,7-ジメトキシキノキサリン-2-イルアミノ )-2-メチル-シクロヘキサノールである、請求項１記載の化合物又はそのN-オキ シド、水和物、溶媒和物、プロドラッグ又は薬学的に許容しうる塩。 46．(1S,2R,4S,5R)-5-(6,7-ジメトキシキノキサリン-2-イルアミノ)-ビシクロ[2 .2.1]-ヘプタン-2-オールである、請求項１記載の化合物又はそのN-オキシド、 水和物、溶媒和物、プロドラッグ又は薬学的に許容しうる塩。 47．請求項１記載の化合物又は薬学的に許容しうる塩及び薬学的に許容しうる担 体を含む、医薬組成物。 48．請求項１記載の化合物を、PDGFチロシンキナーゼを含む組成物と接触させる 工程を含むことを特徴とする、PDGFチロシンキナーゼ活性の阻害方法。 49．請求項１記載の化合物をLckチロシンキナーゼを含む組成物と接触させる工 程を含むことを特徴とする、Lckチロシンキナーゼ活性阻害方法。 50．細胞増殖及び／又は分化及び／又はメディエータ放出によって特徴付けられ る障害を患う患者における細胞増殖、分化又はメディエータ放出の阻害方法であ って、 請求項１記載の化合物の薬学的有効量を患者に投与する工程を含むことを特徴 とする方法。 51．治療を必要とする患者へ、請求項１記載の化合物の薬学的有効量を投与する 工程を含むことを特徴とする、過剰増殖性障害と関連する病理の治療方法。 52．病理が再狭窄である、請求項51記載の方法。 53．治療を必要とする患者へ、請求項１記載の化合物の薬学的有効量を投与する 工程を含む、再狭窄患者の治療方法であって、該化合物が予め決められた部位に おける血管平滑筋細胞の増殖及び移動を阻害することができることを特徴とする 方法。 54．過剰増殖性障害が、血管形成術によるアテローム性動脈硬化症病変の治療に より生成した動脈壁に対する機械的損傷部位にある、請求項53記載の方法。 55．請求項１記載の化合物を、請求項１記載の化合物で飽和した親水性フィルム で被覆した血管形成バルーンにより投与する、請求項53記載の方法。 56．請求項１記載の化合物を、請求項１記載の化合物の溶液を含む輸液チャンバ ーを含むカテーテルにより投与する、請求項53記載の方法。 57．請求項１記載の化合物の有効量を患者に投与する工程を含むことを特徴する 、炎症患者の治療方法。
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