CZ418099A3 - Derivát ohinolinu a chinoxalinu, který inhibuje od destiček odvozený růstový faktor A/nebo P56ick tyrosinkinázu - Google Patents

Derivát ohinolinu a chinoxalinu, který inhibuje od destiček odvozený růstový faktor A/nebo P56ick tyrosinkinázu Download PDF

Info

Publication number
CZ418099A3
CZ418099A3 CZ19994180A CZ418099A CZ418099A3 CZ 418099 A3 CZ418099 A3 CZ 418099A3 CZ 19994180 A CZ19994180 A CZ 19994180A CZ 418099 A CZ418099 A CZ 418099A CZ 418099 A3 CZ418099 A3 CZ 418099A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
optionally substituted
diethoxyquinoxaline
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
solvate
Prior art date
Application number
CZ19994180A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ296845B6 (cs
Inventor
Michael Myers
Alfred P. Spada
Paul E. Persons
Martin P. Maguire
Original Assignee
Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals, Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals, Inc. filed Critical Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals, Inc.
Publication of CZ418099A3 publication Critical patent/CZ418099A3/cs
Publication of CZ296845B6 publication Critical patent/CZ296845B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C07D241/42—Benzopyrazines with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C07D241/44—Benzopyrazines with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/50—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D241/52—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/50—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D241/54—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/06—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing isoquinuclidine ring systems

Description

Derivát chinolinu a chinoxalinu, který inhibuje od destiček odvozený růstový faktor a/nebo P56,ck tyrosinkinázu
Oblast techniky
Vynález se týká inhibice proliferace buněk a/nebo produkce buněčné matrice a/nebo pohybu buněk (chemotaxe) a/nebo aktivace a proliferace T-buněk použitím derivátů chinolinu a/nebo chinoxalinu, které jsou užitečnými inhibitory proteintyrosi nki názy (TKI).
Vynález se týká modifikace a/nebo inhibice buněčné signalizace, proliferace buněk, produkce extracelulární matrice, chemotaxis, ovlivňování abnormálního růstu buněk a buněčné zánětlivé odezvy. Vynález se týká použití derivátů substituovaného chinoxalinu, které vykazují selektivní inhibici diferenciace, proliferace nebo uvolňování mediátoru účinnou inhibici aktivity tyrosinkinázy a/nebo aktivity Lek tyrosinkinázy odvozené od receptoru (PDGF-R) růstového faktoru odvozeného od krevních destiček.
Dosavadní stav techniky
Buněčná signalizace je zprostředkovávána systémem intei— akcí, mezi něž patří styk buňka-buňka nebo buňka-matrice nebo kontakt extracelulární receptor-substrát. Extracelulární signál je často přenášen na ostatní části buněk cestou fosforylačního děje zprostředkovaného tyrosinkinázou, což ovlivňuje signalizační komplex vázaný na proudění proteinů substrátu buněčnými membránami. Specifický soubor receptorových enzymů, jako je receptor inzulínu, receptor epidermálního růstového faktoru (EGF-R) nebo receptor růstového faktoru odvozeného od destiček (PDGF-R) jsou příklady enzymů tyrosinkinázy, které se podílejí na buněčné signalizaci. Autofosforylace enzymu je žádoucí pro účinnou enzymem zprostředkovávanou fosforylaci subs• · • · * *
trátu proteinů obsahujících tyrosinové zbytky. Je známo, že tyto substráty jsou zodpovědné za řadu buněčných dějů, včetně například buněčné proliferace, produkce buněčné matrice, migrace buněk a apoptosy.
Je zřejmé, že velké množství chorobných stavů je způsobováno bučf neřízenou reprodukcí buněk nebo nadprodukcí matrice nebo špatně řízeným programovaným zánikem buněk (apoptosis). Mezi tyto chorobné stavy patří řada buněčných typů a zahrnují poruchy, jako je leukemie, rakovina, glioblastoma, lupénka, zánětlivá onemocnění, kostní choroby, fibrotické choroby, atherosklerosa a restenosa, vyskytující se po angiopiastice koronárních, stehenních nebo ledvinových arterií, nebo jako jsou fibroproliferativní choroby jako je arthritis, plicní, ledvinová a jaterní fibrosa. Kromě toho jde o neřízené buněčné proliferativní stavy po bypasovém koronárním chirurgickém zásahu. Má se zato, že inhibice aktivity tyrosinkinázy je využitelná při řízení nekontrolované reprodukce buněk nebo nadprodukce matrice nebo špatně řízeného programovaného zániku buněk (apoptosis).
Je také známo, že některé inhibitory tyrosinkinázy mohou být v interakci s více než jedním typem enzymu tyrosinkinázy. četné enzymy tyrosinkinázy jsou rozhodující pro normální funkci těla. Bylo by například nežádoucí bránit působení inzulínu ve většině normálních okolností. Proto by mohly sloučeniny, které inhibují aktivitu tyrosinové kinázy PDGF-R při koncentracích menších, než jaké jsou účinné k inhibici kinázy inzulínového receptorů, poskytovat užitečná činidla k selektivnímu léčení chorob vyznačujících se proliferaci buněk a/nebo produkci buněčné matrice a/nebo pohybu buněk (chemotaxis), jako je restenosa.
četná literatura popisuje inhibitory tyrosinkinázy, které jsou selektivní pro receptorové enzymy yrosinkináz, jako jsou • · • · · · • »
EGF-R nebpo PDGF-R nebo enzymy nereceptorových cytosolických tyrosinkináz, jako jsou v-abl, p56lck nebo c-src. Nejnovější přehledy, jejichž autory jsou Spada a Myer (Exp. Opin. Ther. Patents 5 (8), str. 805, 1995) a Bridges (Exp. Opin. Ther. Patents 5 (12), str. 1245, 1995) shrnují literaturu o inhibitorech tyrosinkinázy a o selektivních inhibitorech EGF-R. Kromě toho Law a Lydon podali souhrn proti rakovi nového potenciálu inhibitorů tyrosinkináz (Emerging Drugs: The Prospect For Improved Medicines, str. 241 až 260, 1996).
Známé inhibitory aktivity tyrosinkinázy PDGF-R zahrnují inhibitory na bázi chinolinu uvádí Maguire a kol. (J. Med. Chem. 37, str. 2129, (1994)) a Dolle a kol. (J. Med. Chem. 37, str. 2627, 1994). Zprávu o třídě inhibitorů na bázi fenylaminopyrimidinu podal nedávno Traxler a kol. v evropském patentovém spisu číslo EP 564409 a Zimmermann J., Traxler P. a kol. (Biorg. & Med. Chem. Lett. 6 (11), str. 1221 až 1226) a Buchdunger E. a kol. (Proč. Nat. Acad.Sci. 92, str. 2558, 1995). Přes pokrok v této oblasti neexistují činidla z této třidy sloučenin, která byla schválena pro použití u lidí k léčení proliferativni ho onemocnění.
Vztah mezi multifaktoriálním onemocněním restonosou a PDGF a PDGF-R je ve vědecké literatuře dobře dokumentován. Avšak poslední výzkumy poznatků fibrotických chorob plic (Antoniades H.N. a kol. (J. Clin. Invest. 86, str.1055, 1990), ledvin a jater (Peterson T.C. Hepatology 17, str. 486, 1993) také uvádějí, že PDGF a PDGF-R jsou významné. Například g1omeru1onefritis je hlavní příčinou selhání ledvin a PDGF byl identifikován jako potenciální mitogen pro mesangiální buňky in vitro, jak to doložil Shulz a kol. (Am. J. Physiol. 255, F674, 1988) a Floege a kol. (Clin. Exp. Immun. 86, str. 334, 1991). Thornton S.C. a kol. (Clin. Exp. Immun 86, str. 79, 1991) uvádějí, že TNF-α a PDGF (získané od pacientů postižených rheumatoidní arthritidou) jsou hlavními cytokiny podílejícími se na • φ · · ···· • ·· · · · ······ • · · · · · · • ··· β · ··· · ·· ·· *· proliferaci synoviálních buněk. Kromě toho jsou identifikovány specifické typy nádorových buněk (Silver B.J., BioFactors 3, str. 217, (1992)), jako glioblastoma a Kaposi sarkom, který přeexpresuje bud protein PDGF nebo receptor, což vede k neřízenému růstu rakovinových buněk autokrinovým nebo parakrinovým mechanismem. Předpokládá se tedy, že inhibitor PDGF tyrosinkinázy by byl k užitku při léčení řady zdánlivě nesouvisejících lidských chorobných stavů, které mohou být charakterizovány zasahováním PDGF a PDGF-R do jejich etiologie.
Úlohu různých nereceptorových tyrosinkináz, jako je p56lck (dále jen Lek) v zánětlivých stavech zahrnujících aktivaci a proliferaci T-buněk popsali Hanke a kol. (Inflamm. Res. 44, str. 357, (1995)) a Bolen a Brugge (Ann. Rev. Immunol.15, str. 371, 1997). Tyto zánětlivé stavy zhrnují alergie, autoimunitní onemocnění, rheumatoidní arthritidu a odhojování transplantátů Jiný nedávný přehled shruje různé třídy inhibitorů tyrosinkinázy včetně sloučenin majících inhibiční účinek na Lek (Groundwater a kol. Progerss in Medicinal Chemistry 33, str. 233, 1996). Inhibitory tyrosinkinázy Lek zahrnují několik přírodních produkt ů, které j sou obykle neselektivními inhibitory tyrosinkinázy, jako jsou staurosporin, genistein, některé flavony a erpstatin. Podle nedávné zprávy je damnacanthol nízký nM inhibitor Lek (Faltynek a kol. Biochemistry 34, str. 12404, 1995). Mezi příklady syntetických inhibitorů Lek patří: řada dihydroxyisochinoli nových inhibitorů, o nichž se uvádí, že mají nízkou mikromolární a submikromolární aktivitu (Burke a kol., J. Med. Chem. 36, str. 425, 1993) a o chinoli nových derivátech se uvádí, že jsou značně méně aktivní mající Lek ICso 610 mikromolární. Výzkumem byla také objevena řada 4-substituovaných chinazolinů, které inhibují Lek v mikromolárním a submi kromol árním oboru (Myers a kol., světový patentový spis číslo WO 95/15758 a Myers a kol. Bioorg. Med. Chem. Lett. 7, 417, 1997). Výzkum společnosti Pfizer (Hanke a kol. J. Biol. Chem. 271, str. 695, 1996) objevil dva specifické pyrazolopy• · .2 rimidinové inhibitory známé jako PP1 a PP2, které mají nízký nanomolární potenciál proti Lek a Fyn (jiná rodina Src-kináz). Neuvádí se žádná Lek inhibice z hlediska sloučenin na bázi chinolinu a chinoxalinu. Předpokládá se tedy, že inhibitor na bázi chinolinu a chinoxalinu aktivity Lek tyrosinové kinázy by mohl být užitečný při léčení různých zdánlivě nesouvisejících lidských chorobných stavů, které mohou být charakterizovány působením Lek tyrosinové kinázy signalizující jejich etiologii
Podstata vynálezu
Vynález se týká derivátu chinolinu a chinoxalinu obecného vzorce I
zbR2 (O kde znamená
Ri a popřípadě substituovanou skupinu alkylovou, hydroxylovou skupinu, acyloxyskupinu, popřípadě substituovanou alkoxyskupinu, popřípadě substituovanou cykloalkyloxyskupinu, popřípadě substituovanou oxaheterocyk1yloxyskupinu, popřípadě substituovanou heterocyklylkarbony 1 oxyskupi nu nebo atom halogenu,
Rib atom vodíku, popřípadě substituovanou alkylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, acyloxyskupinu, popřípadě substituovanou alkoxyskupinu, popřípadě substituovanou cykloalkyloxyskupinu, popřípadě substituovanou oxaheterocyklyloxyskupinu, popřípadě substituovanou heterocykl yl karbony! oxyskupi nu nebo atom halogenu,
Ri atom vodíku, popřípadě substituovanou alkylovou skupinu, popřípadě substituovanou skupinu arylovou, popři• · · · « ·
pádě substituovanou skupinu heteroarylovou, hydroxylovou skupinu, acyloxyskupinu, popřípadě substituovanou alkoxyskupi nu, popři pádě subst i t uovanou cykloalkyloxyskupinu, popřípadě substituovanou heterocyklyloxyskupinu, popřípadě substituovanou ary 1oxyskupinu, popřípadě substituovanou heteroaryloxyskupinu, popřípadě substituovanou heterocyklylkarbony1oxyskupinu, atom halogenu, kyanoskupinu, skupinu obecného vzorce R5R6Nnebo acylRsN-,
Rs atom vodíku nebo atom fluoru ze, nižší alkylovou skupinu v xyskupinu, atom halogenu nebo v orto nebo v para polometa poloze, nižší alkokarbamoy1ovou skupinu,
R4 atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu,
Rs a R6 na sobě nezávisle atom vodíku nebo alkylovou skupinu, nebo Rs a R6 spolu s atomem dusíku, na který jsou vázány, vytvářejí azaheterocyklylovou skupinu,
Za atom dusíku nebo skupinu CH a
Zb iminoskupinu nebo atom kyslíku nebo jeho N-oxid, hydrát, solvát, prodroga nebo sůl za podmínky, že R1 a a R1 b neznamenají oba popřípadě substituovanou alkylovou skupinu.
Vynález se také týká farmaceutických prostředků, které • · · obsahují farmaceuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I a farmaceuticky přijatelný nosič. Vynález se také týká meziproduktů pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, způsobů přípravy meziproduktů a sloučenin obecného vzorce I a použití sloučenin obecného vzorce I pro ošetřování jedinců s poruchami a stavy zahrnujícími buněčnou diferenciaci, proliferaci, produkci extracelulární matrice nebo uvolňováním mediátorů
Jednotlivé používané výrazy mají následující význam, pokud není uvedeno jinak.
Výrazem pacient se vždy míní savec včetně lidí.
Výrazem účinné množství se vždy míní množství sloučeniny podle vynálezu účinné k inhibici aktivity PDGF-R tyrosinkinázy a/nebo Lek tyrosinkinázy za dosahování žádaného terapeutického účinku.
Výrazem alkyl se vždy míní alifatická uhlovodíková skupina s přímým nebo s rozvětveným řetězcem mající 1 až 10 atomy uhlíku. Výhodnými alkylovými skupinami jsou nižší alkylové skupiny, což jsou alkylové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku, přičemž výhodnější je skupina methylová. Rozvětvením se míní, že je nižší alkylová skupina, například skupina methylová, ethylová nebo propylová vázána na lineární alkylový řetězec. Alkylová skupina je také popřípadě substituována skupinou ze souboru zahrnujícího alkoxyskupinu, atom halogenu, karboxyskupinu, hydroxylovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce R5R6N- (kde znamená Rs a R6 na sobě nezávisle atom vodíku nebo alkylovou skupinu nebo Rs a R6 spolu s atomem dusíku, na který jsou vázány, vytvářejí azaheterocyklylovou skupinu), výhodněji atom fluoru. Alkylovou skupinou se příkladně míní skupina methylová, fluormethylová, difluormethylová, trifluormethylová, ethylová, n-propylová, isopropylová, butylová, sek.-butylová, terč.-butylová, amylová a hexylová skupina.
Výrazem cykloalkyl se vždy míní nearomatícká monocyklícká skupina mající přibližně 3 až přibližně 7 atomů uhlíku v kruhu. Jakožto výhodné monocyklické cyk1oalky1ové skupiny se uvádějí skupina cyklopentylová, cyklohexylová, cykloheptylová, přičemž jako výhodnější skupina cyklohexylová a cyklopentylová
Výrazem aryl se vždy míní karbocyklická skupina mající přibližně 6 až přibližně 10 atomů uhlíku. Jakožto příkladné arylové skupiny se uvádějí skupina fenylová nebo naftylová nebo fenylová nebo naftylová skupina substituovaná jedním nebo několika substituenty arylových skupin, které jsou stejné nebo různé, přičemž se substituentem arylových skupin míní příkladně atom vodíku, skupina hydroxylová, atom halogenu, skupina alkylová, alkoxyskupina, karboxyskupina, alkoxykarbonylová skupina nebo skupina obecného vzorce Y1Y2NC0~, kde znamená Y1 a Y2 na sobě nezávisle atom vodíku nebo skupinu alkylovou.
Výrazem heteroaryl se vždy míní přibližně 5 až přibližně 10 členný aromatický monocyklický nebo polycyklický uhlovodíkový cyklický systém, ve kterém je jeden nebo několik atomů uhlíku v kruhu nahrazen jiným atomem, než je atom uhlíku, například atomem dusíku, kyslíku nebo síry. Heteroaryl může být také substituován jedním nebo několika substituenty, uvedenými pro arylovou skupinu. Jakožto příkladné heteroarylové skupiny se uvádějí substituovaná skupina pyraziny1ová, furanylová, thienylová, pyridylová, pyrimidinylová, isoxazolylová, isothiazoly1ová, oxazolylová, thiazolylová, pyrazolylová, furazanylová, pyrrolylová, imidazo[2,1-b]thiazolylová, benzfurazanylová, indolylová, azaindolylová, benzimidazolylová, benzothienylová, chinolinylová, imidazolylová a isochinolinylová.
Výrazem “heterocyklyl se vždy míní přibližně 4- až
7-členný monocyklický kruhový systém, přičemž jeden nebo několik atomů kruhu je jiných než atom uhlíku, přičemž je to například atom dusíku, kyslíku nebo síry. Označením aza nebo • « · · • · · · · · · ·· · · · ······ • · · · · «· ··· ♦·· «· · · oxa před výrazem heterocyklyl se vždy míní, že jako atom kruhu je obsažen alespoň jeden atom dusíku nebo kyslíku. Jakožto příkladné monocyklické heterocyklylové skupiny se uvádějí skupina piper idylová, pyrrolidinylová, piperazinylová, morfolinylová, thiomorfoliny1ová, thiazolidinylová, 1,3-dioxolanylová, 1,4-dioxanylová, tetrahydrofuranylová, tetrahydrothiofenylová a tetrahydrothiopyranylová skupina. Jakožto příklady heterocyklylových podílů se uvádějí skupina chi nuk 1 idy1ová, pentamethylensulfidová, tetrahydropyranylová, tetrahydrothiofenylová, pyrrol idiny1ová, tetrahydrofuranylová nebo 4-piperidinopiper idinová skupina.
Výrazem heterocyklylkarbonyloxy se vždy míní heterocyklyl -C (0)0- skupina, přičemž het erocyklyl má shora uvedený význam. Jakožto příkladné heterocyklylkarbony1oxyskupiny se uvádějí [ 1 ,4’]-bipiper idin-1’-ylkarbonyloxyskupina (4-piperidinpiperid-1-ylkarbony1oxyskupi na).
Výrazem acyl se vždy míní H-CO- nebo alkylCO- skupina, kde alkyl má shora uvedený význam. Příkladně se jako acylová skupina uvádí skupina formylová, acetylová, propanoy1ová, 2methy1propanoy1ová, butanoylová a kaproylová skupina.
Výrazem alkoxy se vždy míní alkyl-O-skupina, kde alkyl má shora uvedený význam. Výhodnou alkoxyskupinou je nižší alkoxyskupina s 1 až 3 atomy uhlíku, výhodnější je methoxyskupina. Alkoxyskupina může být popřípadě substituována jednou nebo několika alkoxyskupinámi, skupinami karboxy1ovými, alkoxykarbonylovými, karboxyarylovými nebo skupinami obecného vzorce RsReN- (kde Rs a R6 má shora uvedený význam). Příkladně se jako alkoxyskupina uvádí methoxyskupina, ethoxyskupina, n-propoxyskupina, i-propoxyskupina, n-butoxyskupina, heptoxyskupina, 2-(morfolin-4-yl)ethoxyskupina a 2-(ethoxy)ethoxyskupina.
Výrazem cykloalkyloxy se vždy míní cyloalkyl-O-skupina,
• · · kde cykloalkyl má shora uvedený význam. Příkladně se jako cyk loalkyloxyskupina uvádí cyklopentyloxyskupina nebo cyklohexylo xyskupi na.
Výrazem heterocyklyloxy se vždy míní heterocyklyl-0skupina, kde heterocyklyl má shora uvedený význam. Příkladně se jako heterocyklyloxyskupina uvádí pentamethylensulfidoxskupina, tetrahydropyranyloxyskupina, tetrahydrothiofenyloxyskupina, pyrrol idinyloxyskupina nebo tetrahydrofuranyloxyskupi na.
Výrazem aryloxy se vždy míní aryl-O- skupina, kde aryl má shora uvedený význam.
Výrazem heteroaryloxy se vždy míní heteroaryl-O- skupina, kde heteroaryl má shora uvedený význam.
Výrazem acyloxy se vždy míní acyl-0- skupina, kde acyl má shora uvedený význam.
Výrazem karboxy se vždy míní HO(O)C- skupina, (skupina karboxylové kyseliny).
Výrazem R5R6N- se vždy míní substituovaná nebo nesubstituovaná aminoskupina, kde Rs a Re mají shora uvedený význam. Jakožto příkladné tyto skupiny se uvádějí aminoskupina (H2N-), methylaminoskupina, ethyImethylaminoskupina, dimethylaminoskupina a diethylaminoskupina.
Výrazem R5R6NCO- se vždy míní substituovaná nebo nesubstituovaná karbamoylová skupina, kde Rs a R6 mají shora uvedený význam. Jakožto příkladné tyto skupiny se uvádějí skupina karbamoylová (H2NCO-) a dimethylaminokarbamoylová skupina (Me2NC0~).
Výrazem acylRsN- se vždy míní acylaminoskupina, kde Rs má shora uvedený význam.
Výrazem halo nebo halogen se vždy míní atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu a výhodněji atom fluoru, chloru nebo bromu a nejvýhodněji atom fluoru nebo chloru.
Výrazem prodroga se vždy míní forma sloučenin obecného vzorce I, vhodná pro podání ošetřovanému jedinci bez například nepřípustné toxicity, dráždivosti nebo alergické odezvy a účinná pro záměr použití, včetně ketalové, esterové a obojetné iontové formy. Prodroga se in vivo t ransformu je za získání mateřské sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce I, například hydrolýzou v krvi. Podrobně takové prodrogy popsal T.Higuchi a V.Stella, (Pro-drugs as Novel Delivery Systems, svazek 14 publikace A.C.S. Symposium Series, a Edward B. Roche, vyd., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987).
Výrazem solvát se vždy míní fyzikální spojení sloučeniny podle vynálezu s alespoň jednou molekulou rozpouštědla. Fyzikální spojení zahrnuje různý stupeň iontové a kovalentní vazby včetně vodíkové vazby. V určitých případech je solvát izolovátelný, například v případech, kdy alespoň jedna molekula rozpouštědla je včleněna do krystalové mřížky krystalické pevné látky. Jakožto příkladné solváty se uváděj í et hano!át y a methanoláty. Výrazem hydrát se vždy míní solvát, ve kterém je rozpouštědlem alespoň jedna molekula vody.
Výhodnými jsou podle vynálezu sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená Ria popřípadě substituovanou nižší alkoxyskupinu, popřípadě substituovanou monocyklickou cykloalkyloxyskupinu, popřípadě substituovanou heterocyklylkarbonyloxyskupinu nebo popřípadě substituovanou monocyklickou oxaheterocyklyloxyskupinu; výhodnější jsou podle vynálezu sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená Ria popřípadě substituovanou nižší alkoxyskupinu nebo popřípadě substituovanou monocyk1 ickou oxaheterocyklyloxyskupinu; přičemž ještě výhodnější jsou podle vy<· · nálezu sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená Ri a methoxyskupinu, ethoxyskupinu, 2-(ethoxy)ethoxyskupínu, 2-(4-morfoli nyl)ethoxyskupinu nebo furanyloxyskupinu.
Jinými výhodnými jsou podle vynálezu sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená Ri b atom vodíku, popřípadě substituovanou nižší alkoxyskupinu, popřípadě substituovanou monocyklickou cyk1oalkyloxyskupinu, popřípadě substituovanou heterocyk1ylkarbony1oxyskupinu nebo popřípadě substituovanou monocyklickou oxaheterocyklyloxyskupinu; výhodnější jsou podle vynálezu sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená Ri b atom vodíku nebo popřípadě substituovanou nižší alkoxyskupinu; při čemž ještě výhodnější jsou podle vynálezu sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená Ri b methoxyskupinu nebo ethoxyskupinu.
Jinými výhodnými jsou podle vynálezu sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená Ri a a Ri b vždy nižší alkoxyskupinu, přičemž výhodnějšími jsou sloučeniny, kdy nižší alkoxyskupinou je methoxyskupina nebo ethoxyskupina.
Jinými výhodnými jsou podle vynálezu sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená Ric atom vodíku nebo popřípadě substituovanou nižší alkoxyskupinu; výhodnější jsou podle vynálezu sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená Ri c atom vodíku nebo methoxyskupinu nebo ethoxyskupinu.
Jinými výhodnými jsou podle vynálezu sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R2 skupinu obecného vzorce
Jinými výhodnými jsou podle vynálezu sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R2 skupinu obecného vzorce
r4
Jinými výhodnými jsou podle vynálezu sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R3 atom vodíku nebo atom fluoru v orto nebo v para poloze, methylovou skupinu v meta poloze, trifluor methylovou skupinu, methoxyskupinu, atom fluoru, chloru nebo bromu nebo karbamoy1ovou skupinu.
Jinými výhodnými vzorce I, kde znamená jsou podle vynálezu FU atom vodíku nebo sloučeni ny met hýlovou obecného skupinu.
Jinými výhodnými vzorce I, kde znamená jsou podle vynálezu Za atom dusíku. sloučeniny obecného
Jinými výhodnými vzorce I, kde znamená jsou podle vynálezu Za skupinu CH. sloučeni ny obecného
Jinými výhodnými vzorce I, kde znamená jsou podle vynálezu Zb i minoskupinu. sloučeni ny obecného
Jinými výhodnými vzorce I, kde znamená jsou podle vynálezu Zb atom kysliku. sloučeniny obecného
Jakožto výhodné podle vynálezu se uvádějí sloučeniny obecného vzorce I ze souboru zahrnujícího 2-ani1 i n-6-chi noxali nol,
2-((R)-a-methylbenzylamino)-6,7-diet hoxychi noxali η,
6-ani 1 i no-6-i sopropoxychi noxali η,
2-fenoxy-6-methoxychinoxalin, (3-brombenzy1)-(6,7-d i methoxychi noxalin-2-yl)amin,
2-(3-karbamoy1fenylami no)-6-methoxychi noxali η,
2-(2-fluorfenylamino)-6,7-di ethoxychi noxali η,
2-(3-t ri f1uormet hylfenylamino)-6,7-diet hoxychi noxali η, • · fenyl-[6-(tetrahydrofuran-3(R)-yloxy)chi noxalin-2-yl]amin, benzy1-(6,7-dimet hoxychi noxalin-2-yl)amin,
2-((S)-a-met hylbenzylamino)-6,7-diet hoxychi noxali n, 2-benzylamino-6,7-diethoxychi noxali n, (6-met hoxychi noxalin-2-yl )-(3-met hy1feny1)ami n,
6-met hoxy-2-fenylaminochinoxalin,
2-ani1in-6-ethoxychinoxalin,
2-(3-met hoxyfenylamino)-6,7-diethoxychinoxalin,
2-(4-fluorfenylamino)-6,7-diethoxychinoxalin,
6.7- diethoxy-2-fenoxychinoxalin,
2-fenylamino-6,7-diethoxychinoxalin, (6,7-d i met hoxychinoxalin-2-yl)-(3-fluorfenyl)amin, 2-(3-fluorfenylamino)-(6,7-diet hoxychi noxali n, (3-bromfenyl)-(6,7-dimet hoxychinoxalin-2-yl)amin, (6,7-d i met hoxychinoxalin-2-yl )fenylamin a (3-chlorfenyl) — ( 6 ,7-dimet hoxychi noxalin-2-yl)amin,
Jakožto výhodněj ší se uvádění následující sloučeniny: fenyl-[6-tet rahydrofuran-3(R)-yloxy)chi noxali n-2-yl]amin, benzy1-(6,7-dimet hoxychi noxalin-2-yl]amin,
2-((S)-a-met hy1benzylamino)-6,7-diet hoxychinoxali n, 2-benzylamino-6,7-diethoxychinoxalin, (6-met hoxychinoxalin-2-yl )-(3-met hylfenyl)ami n,
6-met hoxy-2-feny1aminochinoxalin,
6-ani1 i no-6-et hoxychi noxali n,
2-(3-met hoxyfenylamino)-6,7-diet hoxychinoxali n,
2-(4-fluorfenylamino)-6,7-diet hoxychi noxalin,
6.7- diethoxy-2-fenoxychi noxali n,
2-fenylami no-6,7-d i et hoxychi noxali n, (6,7-dimethoxychi noxalin-2-yl )-(3-fluorfenyl)amin, 2-(3-fluorfenyl)amino)-(6,7-diethoxychinoxalin, (3-bromfenyl)-(6,7-di methoxychinoxalin-2-yl)amin, (6,7-di methoxychinoxalin-2-yl)fenylamin a (3-chlorfenyl)-(6,7-dimet hoxychinoxalin-2-yl)amin.,
Výhodnými podle vynalezu jsou I, které zahrnují kombinace všech a výhodnějších významů jednotlivých sloučeniny obecného vzorce shora uvedených výhodných symbolů.
Sloučeniny obecného vzorce I se připravují způsoby z literatury o sobě známými ze známých sloučenin nebo ze snadno připravitelných meziproduktů konečných sloučenin. Příklady obecných způsobů pořípravy jsou dále uvedeny.
Sloučeniny obecného vzorce I se připravují způsoby objasněnými ve schéma I až VI, přičemž jsou možné obměny těchto způsobů, jak je pracovníkům v oboru známo.
Schéma I
Schéma II
• · • · · · • · • ·
Schéma III
1)H2, Pd/C
Schéma IV
r3 > · · · · ·
- 17 Schéma V
hor2
1) H2, Pd/c
2) HONO, HC1, teplo
3) Ph3P, DEAD
Schéma VI
ZbR2 kde znamená Ri a , Ri b nebo Ri c nižší alkoxyskupinu ) NaSEt
2) zásada RidBr nebo RidOH, Ph3P, DEAD, kde znamená Rid vždy popřípadě substituovanou skupinu alkylovou, cyk1oalkýlovou, oxaheterocyklylovu nebo RicCOCl, kde znamená Ric skupinu acylovou nebo popřípadě substituovanou skupinu heterocyklylovou
zbR2 kde Ria, Rib nebo Ric odpovídající shora uvedené nižší alkoxy« · • · · ·
- 18 skupině znamená nyní acy1oxyskupinu, popřípadě substituovanou al koxyskupinu , popřípadě substituovanou cykloalkyloxyskupinu, popřípadě substituovanou monocyklickou oxaheterocyklyloxyskupinu nebo popřípadě substituovanou heterocyklylkarbony!oxyskupi nu
Schéma VII
zásada RidBr nebo RidOH, Ph3P, DEAD, kde znamená Rid vždy popřípadě substituovanou skupinu alkylovou, cykloalkylovou, oxaheterocyklylovu nebo RicCOCl, kde znamená Ric akupinu acylovou nebo popřípadě substituovanou skupinu heterocyklylovou
kde znamená kde Ria, Rib acyloxyskupinu popřípadě substituovanou alkoxyskupinu, popřípadě substituovanou cykloalkyloxyskupinu, popřípadě substituovanou monocyklickou oxaheterocyklyloxyskupinu nebo popřípadě substituovanou heterocyklylkarbonyloxyskupi nu
9 9 9
9 · 9
9 9 9
9 9 9 9 9 ·
I. Obecné způsoby
1. Kopulace v poloze 2 substituovaného chinolinu a aminů nebo anilinů
Směs 2-chlor-6,7-dimethoxychinoxal i nu (1 ekv.) a aminu (přibližně 1 až přibližně 5 ekv.) se zahříváním udržuje na teplotě přibližně 160 až přibližně 180 °C po dobu přibližně tří hodin až přes noc. Trnavo hnědý zbytek se rozpustí v systému methanol/methy1ench1orid (0 až 10 %) a chromatografuje se na silikagelu za použití jako elučního činidla systému hexan/ ethylacetát nebo methanol/methylenchlorid (0 až 100 %), čímž se získá žádaný produkt. Tento produkt se dále čistí překrystalováním z methanolu, z methy1enchloridu nebo ze systému methanol/voda.
2. Kopulace v poloze 2 substituovaného chinoxalinu a alkoholů nebo fenolů
Suspenze alkoholu nebo merkaptanu (1 ekv.) a hydridu sodného (přibližně 1 až přibližně 3 ekv.) v bezvodém systému dimethylformamid/tetrahydrofuran (0 až 50 %) se vaří pod zpětným chladičem po dobu jedné hodiny před přidáním 2-chlor-6,7-dimet hoxychinoxali nu (1 ekv.). Reakční směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu přibližně jedné až přibližně čtyř hodin. Suspenze se neutralizuje na hodnotu pH přibližně 5 až 8 a rozdělí se mezi methylenchlorid a solanku. Zbytek se po odstranění methylenchloridu chromatografuje se na silikagelu za použití jako elučního činidla systému hexan/ethylacetát nebo methanol/methylenchlorid (0 až 100 %), čímž se získá žádaný produkt .
3. Redukční aminační reakce aminochinolinů s aldehydy nebo s ketony
Vhodně substituovaný 3-aminochinolin (1 ekv.) se míchá se vhodným aldehydem nebo ketonem (1 ekv.) v methanolu (nebo v jiné vhodné rozpouštědlové směsi tak dlouho, až je podle chromatografie v tenké vrstvě vytvoření iminu ukončeno. Přidá se nadbytek natriumkyanoborhydridu nebo natriumborhydridu nebo jiného vhodného redukčního činidla a reakční směs se míchá tak dlouho, až je podle chromatografie v tenké vrstvě imin jakožto meziprodukt spotřebován. Směs se zkoncentruje a zbytek se chromatografuje se na silikagelu za použití jako elučního činidla systému hexan/ethylacetát (0 až 100 %) nebo chloroform/ methanol (0 až 20 %), čímž se získá žádaný produkt.
4. Kopulační reakce v poloze 3 aminoskupinou substituovaných chinolinů a bromfenylových sloučenin
Vhodně substituovaný 3-aminochinolin (1 ekv.) se míchá s přibližně 1,4 ekvivalenty silné zásady, jako je například terč.-butoxid sodný, s 1 ekvivalentem vhodné bromfenylové sloučeniny a s katalytickým množstvím 2,2’-bis(difeny1fosfin)1,1’-binafty1u (S-BINAP) a s bis(dibenzy1 idenaceton)pal 1 ad iem (Pd(dba)2) v inertním organickém rozpouštědle, jako je například toluen, v prostředí inetrního plynu, například argonu, a zahříváním se udržuje na teplotě přibližně 80 °C přes noc. Reakční směs se ochladí, zředí se rozpouštědlem, například etherem, zfiltruje se, zkoncentruje a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití jako elučního činidla systému 50 % ethyl acet át u/hexan , čímž se získá žádaný produkt.
5. Vytváření etheru ze v poloze 3 hydroxyskupinou substituovaných chinolinů za podmínek reakce Mitsunobu
Tetrahydrofuranový roztok vhodně substituovaného hydroxychinoxalinu (o teplotě přibližně 0 až přibližně 25 °C) se zpracovává 1 ekvivalentem každého žádaného alkoholu, trifenylfosfinem a nakonec diethylazodikarboxylátem (DEAD) nebo jeho • · to · · ·
- 21 vhodným ekvivalentem. Postup reakce se monitoruje chromatografií v tenké vrstvě až do ukončení reakce (přibližně 1 až přibližně 24 hodin), reakční směs se zkoncentruje a zbytek se chromatografuje na silikagelu, čímž se získá žádaný produkt.
6. Dealkylace nižší alkoxyskupinou substituovaného chinolinu nebo chinoxalinu a následná alkylace
Vhodně nižší alkoxyskupinou substituovaný chinolin nebo chinoxalin (1 ekv.) v dimethylformamidu se zpracovává nadbytkem natriumethanthiol átu (zpravidla přibližně 2 nebo několik ekvivalentů) a reakční směs se míchá za zahřívání po dobu přibližně 1 až přibližně 24 hodin. Reakční směs se rozdělí mezi vodu a ethylacetát. Extrakcí následovanou popřípadě chromatografií se získá odpovídající hydroxylovou skupinou substituovaný derivát chinolinu nebo chinoxalinu.
Hydroxylovou skupinou substituovaný derivát chinolinu nebo chinoxalinu se může alkylovat za podmínek reakce Mitsunobu, jak shora uvedeno. Nebo se jednoduchou alkylací o sobě známým způsobem s reaktivním alky1 halogenidem nebo benzy1 halogenidem za použití hydridu sodného nebo jiné vhodné zásady ve vhodném rozpouštědle získá žádaný alkylovaný produkt.
7. Oxidace dusíku v chinolinu nebo v chinoxalinu za získání odpovídajícího N-oxidu
Iminový podíl (=N~) derivátu chinolinu nebo chinoxalinu obecného vzorce I se může převádět na odpovídající sloučeninu, kde je iminový podíl oxidován na N-oxid, s výhodou reakcí s peroxykyselinou, například s peroxyoctovou kyselinou v kyselině octové nebo s m-chloperoxybenzoovou kyselinou v inertním rozpouštědla, jako je například dichlormethan, při teplotě odpovídající přibližně teplotě místnosti až teplotě zpětného toku, s výhodou za zvýšené teploty.
• * • « · ·
- 22 Sloučeniny podle vynálezu jsou užitečné ve formě volné zásady nebo kyseliny nebo ve formě farmaceuticky přijatelné soli. Vynález zahrnuje všechny tyto formy.
Jestliže jsou sloučeniny podle vynálezu substituovány zásaditým podílem, vytvářejí adiční soli s kyselinami a jsou jednoduchou a vhodnější formou pro použití: v praxi je použití solí častější než použití volné zásady. Kyseliny, kterých se používá pro přípravu adičních solí s kyselinou, zahrnují s výhodou kyseliny, které vytvářejí se zásadou farmaceuticky přijatelné soli, to znamená soli, jejichž aniony jsou pro pacienta netoxické při podání ve framceuticky účinných dávkách, takže mají příznivé inhibiční působení na PDGF příslušející volné zásadě a nevykazují vedlejší působení, které by se připisovalo aniontu. Jakkoliv se dává přednost farmaceuticky přijatelným solím uvedených zásaditých sloučenin podle vynálezu, jsou všechny adiční soli s kyselinou užitečné jakožto zdroj formy volné zásady i když určitá sůl jako taková je žádoucí pouze jakožto meziprodukt například, když se sůl připravuje pouze za účelem čištění a identifikace nebo jestliže se jí používá jakožto meziproduktu při přípravě farmaceuticky přijatelné soli způsobem iontové výměny. Farmaceuticky přijatelnými solemi podle vynálezu jsou soli odvozené od kyselin, kterými jsou minerální kyseliny, jako je například kyselina chlorovodíková, sírová, fosforečná a sulfaminová a organické kyseliny, jako je například kyselina octová, citrónová, mléčná, vinná, malonová, methansulfonová, ethansu 1fonová, benzensulfonová, p-toluensulfonová, cyklohexylsulfamová a chinová kyselina. Jakožto odpovídající soli těchto kyselin se uvádějí příkladně: hydrohalogenidy, například hydrochlorid a hydrobromid, sulfát, fosfát, nitrát, sulfamát, acetát, citrát, laktát, tartrát, malonát, oxalát, salicylát, propionát, sukcinát, fumarát, maleát, methyl en-biε-β-hydroxynafthoáty, gentisáty, mesyláty, isethionáty a di-p-toluoy1tartrát, methansulfonát, ethansu!fonát, benzensulfonát, p-toluensu1fonát, cyklohexylsulfamát a chinát.
• · » * · · « · • · ·
Vynález se dále týká adičních solí s kyselinami sloučenin podle vynálezu, připravených reakcí volné zásady se vhodnou kyselinou o sobě známými způsoby. Například se adiční soli s kyselinami sloučenin podle vynálezu připravují bud rozpouštěním volné zásady ve vodném nebo ve vodě alkoholickém roztoku nebo v jiném vhodném rozpouštědle obsahujícím příslušnou kyselinu a izolací soli odpařením rozpouštědla nebo reakcí volné zásady a kyseliny v organickém rozpouštědle, přičemž se sůl přímo oddělí nebo se může získat zkoncentrováním roztoku.
Sloučeniny podle vynálezu se mohou regenerovat ze svých adičních solí s kyselinou použ i tím nebo při způsobením o sobě známých způsobů. Například se mateřská sloučenina podle vynálezu může regenerovat ze své adiční soli s kyselinou zpracováním alkálií, například vodným roztokem hydrogenuhli čitanu sodného nebo vodným roztokem amoniaku.
Jestliže jsou sloučeniny podle vynálezu substituovány kyselým podílem, vytvářejí adiční soli se zásadami a jsou jednoduchou a vhodnější formou pro použití: v praxi je použití solí častější než použití volné kyseliny. Zásady, kterých se používá pro přípravu adičních solí se zásadou, zahrnují s výhodou zásady, které vytvářejí s kyselinou farmaceuticky přijatelné soli, to znamená soli, jejichž kationty jsou pro živočišný organismus netoxické při podání ve framceuticky účinných dávkách solí, takže mají příznivé inhibiční působení na PDGF příslušející volné kyselině a nevykazují vedlejší působení, které by se připisovalo kationtu. Farmaceuticky přijatelnými solemi včetně například solí s alkalickými kovy nebo s kovy alkalických zemin, podle vynálezu jsou soli odvozené od zásad, kterými jsou například hydrid sodný, hydroxid sodný, draselný, vápenatý, hlinitý, lithný, hořečnatý a hydroxid zinečnatý, amoniak, trimethylamonium, triethylamonium, ethylendiamin, n-methylglukamin, lysin, arginin, ornithin, cholin, N,N’-dibenzylethylendiamin, ch1orprokain, diethano!amin, prokain, n-benzyl• 1 ·· ···· • · · v · · · • « · · * »· · · · · • « • · · · fenethy1amiη, diethylamin, piperazin, tris(hydroxymethyl)aminomethan a tetramethylamoniumhydroxid.
Kovové soli sloučenin podle vynálezu se mohou získat uváděním do styku hydridu, hydroxidu, uhličitanu nebo podobných sloučenin zvoleného kovu ve vodném nebo v organickém rozpouštědle se sloučeninou podle vynálezu ve formě volné kyseliny. Používaným vodným rozpouštědlem může být voda nebo to může být směs vody s organickým rozpouštědlem, s výhodou ze souboru zahrnujícího alkohol, například methanol nebo ethanol, keton, například aceton, alifatický ether, například tetrahydrofuran a ester, například ethylacetát. Takové reakce se zpravidla provádějí při teplotě okolí, mohou se však popřípadě provádět za zahřívání.
Aminové soli sloučenin podle vynálezu se mohou připravovat uváděním do styku aminu ve vodném nebo v organickém rozpouštědle se sloučeninou podle vynálezu ve formě volné kyseliny. Vhodnými vodnými rozpouštědly jsou voda a směsi vody s organickými rozpouštědly, jako jsou alkoholy, například methanol a ethanol, ethery, například tetrahydrofuran, nitrily, například acetonitril, a ketony, například aceton. Podobně se mohou připravovat soli aminokyselin.
Sloučeniny podle vynálezu se mohou regenerovat ze svých adičních solí se zásadami použitím nebo přizpůsobením o sobě známých způsobů. Například se mateřská sloučenina podle vynálezu může regenerovat ze své adiční soli se zásadou zpracováním kyselinou, například kyselinou chlorovodíkovou.
Jakkoliv jsou soli sloučenin podle vynálezu užitečné jako takové, jsou soli užitečné také pro čištění sloučenin podle vynálezu například za využití rozdílu rozpustnosti solí a mateřských sloučenin, vedlejších produktů a/nebo výchozích látek o sobě znmámými způsoby.
Sloučeniny podle vynálezu mohou mít asymetrická centra. Tato asymetrická centra mohou mít na sobě nezávisle R nebo S konfiguraci. Pracovníkům v oboru je rovněž zřejmé, že určité sloučeniny obecného vzorce I mohou vykazovat geometrický izomerizmus. Geometrické izoméry zahrnují cis a trans formy sloučenin podle vynálezu například sloučenin majících alkenylové podíly nebo substituenty na kruhu. Kromě toho bicyklické kruhové systémy zahrnují endo a exo izoméry. Vynález zahrnuje jednotlivé geometriké izoméry, stereoizoméry, enantioméry a jejich směsi.
Takové izoméry se mohou izolovat ze svých směsí použitím nebo přizpůsobením o sobě známých způsobů, například chromatografickými způsoby a překrystalováním nebo se připravují jednotlivě ze vhodných izomérů svých meziproduktů, například použitím nebo přizpůsobením zde popsaných způsobů.
Výchozí látky a meziprodukty se mohou připravovat použitím nebo přizpůsobením o sobě známých způsobů, například způsoby podle dále uvedených příkladů nebo jejich zřejmými ekvivalent y.
Vynález blíže objasňují, nijak však neomezují následující příklady praktického provedení. Procenta jsou míněna vždy hmotnostně, pokud není uvedeno jinak.
Příklady provedení
I. Způsoby přípravy konečného produktu
Příklad 1
2-(3-F1uorfenylami no)-6,7-di ethoxychi noxali n
Do 0,25 g (0,989 mmol) 2-chlor-6,7-diethoxychinoxali nu se ·· ···· ·»·* ·· • · ·· φφ ·· φ • φ » • · · · ·· e ··« ·«· ·· • Φ • · φ ·· přidají 2 ml m-f 1 uoran i 1 i nu . Reakční směs se zahnvamm pres noc v prostředí dusíku udržuje na teplotě 120 °C. Získaná směs se chromatografuje (30:1 dichlormethan/ethanol), čímž se získá částečně vyčištěný produkt. Tato získaná pevná látka se trituruje s ethalacetátem, čímž se získá 0,175 g produktu v podobě hnědožluté pevné látky v 54,1% Analýza pro C18H18N3O2F . 0,25 vypočteno: C 65,15 H 5,62 nalezeno: C 65,30 H 5,30
Příklad 2 výtěžku (o teplotě tání 193 °C). H2O
N 12,66 N 12,41
2-An i 1 i no-6-met hoxychinoxalinhyd rochlori d
Do 2-chlor-6-methoxychinoxal i nu (0,93 g, 4,8 mmol) se v prostředí argonu přidá anilin (1,3 ml, 14,3 mmol). Reakční směs se zahříváním udržuje na teplotě 120 °C po dobu dvou hodin a na teplotě 150 °C po dobu 1,5 hodin. Reakční směs se ochladí a přidá se dichlormethan. Získaná suspenze se míchá, oranžová pevná látka se odfiltruje, promyje se směsí dich1ormethanu a diethyl etheru a intenzivně se míchá ve vodě po dobu 40 minut, zfiltruje se a promyje se diethyl etherem, čímž se získá jasně žlutá pevná látka.
Následující sloučeniny se připraví podobným způsobem ze vhodných výchozích látek:
2-(3-karbamoylfeny!ami no)-6-met hoxychi noxali η, teplota tání 247 °C, analýza pro C16H14N4O2 . 0,25 H2O vypočteno: C 64,31 H 4,89 N 18,75 nalezeno: C 64,24 H 5,04 N 18,75;
2-(2-fluorfenylamino)-6,7-diet hoxychi noxali η, teplota tání 184 °C, analýza pro C18H18FN3O2 • · · · · «
- 27 • · · « » · · » · · • · · · « • · · « vypočteno: C 66,04 H 5,54 nalezeno: C 65,75 H 5,61
F 5,80
12,84
12,68;
2-(3-t ri f1uormet hylfenylamino)-6,7-diethoxychinoxalin, teplota tání 158 °C, analýza pro C19H18N4O2F3 vypočteno: C 60,47 H 4,81 F 15,10 N 11,14 nalezeno: C 60,27 H 4,84 N 10,97;
(6-met hoxychinoxalin-2-yl)-(3-met hylfenyl)amin, teplota tání 133 až 135 °C, analýza pro C16H15N3O vypočteno: C 72,43 H 5,70 N 15,84 nalezeno: C 72,43 H 5,79 N 15,77;
6-met hoxy-2-fenylaminochinoxalin, teplota tání 152 až 153 °C, analýza pro C15H13N3O vypočteno: C 71,70 H 5,21 nalezeno: C 71,70 H 5,16
2-ani 1 i n-6-et hoxychi noxali n, teplota tání 118 až 120 °C, analýza pro C16H15N3O . 0,63 H2 O vypočteno: C 69,48 H 5,92 nalezeno: C 69,24 H 5,97
16,72
16,80;
15,19
15,14;
2-(3-met hoxyfeny1ami no)-6,7-di et hoxych inoxali n, teplota tání 173 °C, analýza pro C19H21N3O3 vypočteno: C 67,24 H 6,24 N 12,38 nalezeno: C 67,02 H 6,23 N 12,21;
2-(4-f1uorfenylami no)-6,7-di ethoxychi noxal i n, teplota tání 242 °C, « · • · · • · analýza pro C18H18N3O2F vypočteno: C 64,27 H nalezeno: C 64,21 H
0,5 H2O 5,69 N
5,39 N
12,49
12,24;
2-fenylamino-6,7-diet hoxychi noxal i n , teplota tání 239 °C, (6,7-dimethoxychinoxali n-2-y1)-(3-fluorfenyl)amin, teplota tání 99 až 100 °C, analýza pro C16H14N3O2F vypočteno: C 64,21 H 4,71 F 6,35 N 14,04 nalezeno: C 64,35 H 4,61 N 13,84;
2-(3-fluorfenylamino)-(6,7-diethoxychinoxalin, teplota tání 193 °C, analýza pro C18H18N3O2F vypočteno: C 65,15 H nalezeno: C 65,30 H
0,25 H2O
5,62 N 12,66 5,30 N 12,41;
(3-bromfenyl)-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-yl)amin, teplota tání 197 až 198 °C, analýza pro Ci6Hi4BrN302 vypočteno: C 53,35 H 3,92 Br 22,18 N 11,67 nalezeno: C 53,39 H 3,82 N 11,64;
6,7-d i met hoxychinoxalin-2-yl)fenylamin a teplota tání 88 až 90 °C, analýza pro C16H15N3O2 vypočteno: C 68,31 H 5,37 N 14,94 nalezeno: C 68,02 H 5,52 N 14,91;
(3-chlorfenyl) - (6,7-di met hoxychi noxali n-2-yl)ami n, teplota tání 187 až 188 °C, analýza pro C1 8 H14 Cl N3 O2 vypočteno: C 60,86 H 4,47 Cl 11,23 N 13,31 nalezeno: C 60,85 H 4,59 N 13,26.
• · • · ·'· • ·
- 29 Příklad 3
2-Benzylami no-6,7-diethoxychinoxalin,
Do 0,3 g (1,19 mmol) 2-chloi—6,7-diethoxychinoxali nu se přidají 2 ml benzylaminu. Reakční směs se zahříváním přes noc udržuje v prostředí dusíku na teplotě 120 °C. Získaná směs se rozdělí mezi dichlormethan a nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se zkoncentruje a zbytek se chromatografuje (30:1 dich1ormethan/ethano!), čímž se získá 0,337 g produktu v podobě žluté pevné látky v 87,6% výtěžku (o teplotě tání 136 °C).
Analýza pro C19H21N3O2 vypočteno: 0 70,57 H 6,54 N 12,99 nalezeno: C 70,54 H 6,66 N 12,80
Následující sloučeniny se připraví podobným způsobem ze vhodných výchozích látek:
(3-brombenzyl)-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-yl)amin, teplota tání 199 až 206 °C, analýza pro Ci7Hi6BrN3O2 vypočteno: C 54,56 H 4,31 Br 21,35 N 11,23 nalezeno: C 49,90 H 4,00 N 10,14;
benzyl-(6,7-di met hoxychi noxalin-2-yl]ami n, teplota tání 210 až 214 °C, analýza pro C17H17N3O2 vypočteno: C 69,14 H 5,80 N 14,23 nalezeno: C 61,78 H 5,47 N 12,64;
2-benzy1ami no-6,7-di ethoxychi noxali n, teplota tání 136 °C, analýza pro C19H21N3O2 vypočteno: C 70,57 H 6,55 N 12,99 nalezeno: C 70,54 H 6,66 N 12,80.
• · • · · · • · · ·
Příklad 4
2-((R)-a-Methylbenzylamino)-6,7-diethoxychinoxalin,
Do 0,3 g (1,19 mmol) 2-chlor-6,7-diethoxychinoxali nu se přidají 2 ml (R)-(+)-a-methylbenzylaminu. Reakční směs se zahříváním udržuje po dobu tří dnů v prostředí dusíku na teplotě 120 °C. Získaná směs se rozdělí mezi trichlormethan a nasycený roztok hydrogenuhli čitanu sodného. Organická vrstva se zkoncentruje a zbytek se chromatografuje (30:1 dichlormethan/ethanol), čímž se získá 0,118 g produktu v podobě žluté pevné látky ve 29,4% výtěžku (o teplotě tání 53 až 56 °C).
Analýza pro C2OH23N3O2 . 0,25 H2O vypočteno: C 70,26 H 6,93 N 12,29 nalezeno: C 70,56 H 6,80 N 12,35
Následující sloučenina se připraví podobným způsobem ze vhodných výchozích látek:
2-((S)-a-methylbenzylami no) — 6,7-di ethoxychi noxalin, teplota tání 55 až 58 °C.
Analýza pro C2OH23N3O2 . 0,25 H2O vypočteno: C 70,26 H 6,93 N 12,29 nalezeno: C 70,49 H 6,89 N 12,23
Příklad 5
2,7-Bis-cyklohexyloxy-6-methoxychinoxalin
Do dimethylformamidového roztoku (5 ml) hydridu sodného (0,32 g, 8 mmol) v prostřeeí argonu se přidá po kapkách cyklohexanol (0,7 ml, 6,7 mmol). Směs se míchá po dobu 25 minut při teplotě místnosti a po částech se přidá 2-chlor-6,7-dimethoxychinoxalin. Reakční směs se míchá po dobu 15 minut při teplotě místnosti, při teplotě 90 °C po dobu dvou hodin a při teplotě • · « · · · ··· · · · ··
110 °C po dobu jedné hodiny. Reakční směs se ochladí, přidá se voda a směs se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva se promyje vodou a solankou, vysuší se síranem hořečnatým a zbytek se chromatografuje (10 % ethylacetátu/hexany), čímž se získá voskovitá bílá pevná látka (o teplotě tání 75 až 78 °C).
Analýza pro C21H28N2O3 vypočteno: C 70,76 H 7,92 N 7,86 nalezeno: C 70,81 H 7,79 N 7,70
Následující sloučeniny se připraví podobným způsobem ze vhodných výchozích látek:
2-fenoxy-6-methoxychi noxali n, teplota tání 79 až 81 °C;
6,7-d i et hoxy-2-fenoxych inoxali n, teplota tání 130 až 131 °C.
Analýza pro C18H18N2O3 vypočteno: C 69,66 H 5,85 N 9,03 nalezeno: C 69,53 H 5,82 N 8,91
Příklad 6
Cyklohexy1-(6,7-dimet hoxychi noxali n-2-ylmet hyljami n
Do 0,067 M roztoku 6,7-di methoxy-2-chinoxalinkarboxaldehydu ve směsi 2:1 methanolu a 1,2-dichlorethanu (7,5 ml, 0,5 mmol) se přidá cyklohexylamin (0,11 ml, 0,9 mmol). Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti, přidá se natři umborhydr i d (0,038 g, 1 mmol) a reakční směs se míchá přes noc. Reakční směs se zkoncentruje a zbytek se chromatografuje (50 % ethylacetátu/hexany až přibližně 5 % methanolu v systému 50 % ethylacetátu/hexany). Získaný olej se rozpustí ve směsi ethylacetátu a hexanů a zpracuje se chlorovodíkem v ethanolu.
• ·
- 32 ' · · · · « • · «
Získaný roztok se zkoncentruje a pevná látka se trituruje s isopropanolem, čímž se po vysušení ve vakuu při teplotě 60 °C získá bílá pevná látka (o teplotě tání 185 až 190 °C).
Analýza pro C17H23N3O2 . HC1 vypočteno: C 60,44 H 7,16 N 12,44 nalezeno: C 60,48 H 6,88 N 12,07
Příklad 7
Cyklohexyl-(6-met hoxy-7-morfolin-4-ylchinoxalin-2-yl)amin
Tato příprava je založena na upraveném způsobu, který popsal Buchwald a kol. (J. Am. Chem. Soc. 118, str. 7215, 1996). Do toluenového roztoku 2-cyk1ohexylamino-6-methoxy-7-bromchinoxalinu (0,1 g, 0,3 mmol) v prostředí argonu se přidá morfolin (0,1 g, 0,3 mmol), terc.-butoxid sodný (0,04 g, 0,42 mmol)
S-(-)-BINAP (katalyzátor, 0,001 g) a Pd(dba)2 (katalyzátor, 0,001 g). Reakční směs se zahříváním udržuje na teplotě 80 °C přes noc. Reakční směs se ochladí, zředí se diethy1etherem, zfiltruje se, zkoncentruje a zbytek se chromatografuje (50 % ethylacetátu/hexany až přibližně 5 % methanolu v systému 50 % ethylacetátu/hexany). Produkt se překrystaluje ze směsi ethylacetátu a hexanů, čímž se ve dvou dávkách získá žlutá pevná látka (o teplotě tání 194 až 196 °C).
Analýza pro C19H26N4O2 vypočteno: C 66,64 H 7,65 N 16,36 nalezeno: C 66,60 H 7,60 N 16,51
Příklad 8
3-Cyklohexyloxy-6,7-dimethoxychinolin
Do tetrahydrofuranového roztoku (30 ml) o teplotě 0 °C se vnese 3-hydroxy-6,7-dimethoxychinolin (0,237 g, 1,15 mmol), cyklohexanol (0,347 g, 3,46 mmol), trifeny1fosfin (Ph3P) (0,908 g, 3,46 mmol). Po částech se přidává diethylazodikarboxylát až do chvíle, kdy si roztok podržuje temně červené za33 barvení (0,663 g, 3,81 mmol). Po čtyřech hodinách se reakční směs zkoncentruje a zbytek se chromatografuje (50 % ethylacetát u/hexany ) . Produkt se překrystaluje ze směsi isopropanolu a hexanů v podobě hydroch1oridové soli, čímž se získá bílá pevná látka (o teplotě tání 229 až 232 °C za rozkladu).
Příklad 9
2-An i 1ino-6-chinoxalinol
Způsobem, který popsal Feutrill G.I a Mirrington R.N. (Tet. Lett. str. 1327, 1 970) se převádí ary1 methylether na fenolový derivát. Do 2-ani 1 ino-6-methoxychinoxali nu (0,27 g, 1,07 mmol) v prostředí argonu v dimethylformamidu se přidá sodná sůl ethanthiolu (0,19 g, 2 mmol). Reakční směs se zahříváním udržuje přes noc na teplotě 110 °C. Získaná směs se zkoncentruje a rozdělí se mezi ethylacetát a vodu obsahující 5 % kyseliny vinné, takže hodnota pH vodné vrstvy je přibližně
4. Organická vrstva se promyje vodou (4 x) a pak 2,5% roztokem hydroxidu sodného (4x). Zásadité vrstvy se spojí, promyjí se ethylacetátem (2x), znovu se okyselí 5% kyselinou vinnou a promyjí se opakovanými dávkami ethylacetátu. Organické vrstvy se spojí, promyjí se solankou, vysuší se (síranem sodným) a zkoncentrují se. Získaná pevná látka se chromatografuje (50 % ethylacetátu/hexany). Analytický vzorek se získá triturováním produktu s diethyletherem jako žlutý prášek (o teplotě tání 211 až 213 °C).
Analýza pro C14H11N3O vypočteno: C 70,88 H 4,67 N 17,71 nalezeno: C 70,64 H 4,85 N 17,58
Příklad 10
Fenyl-[6-(tet rahydrofuran )-3-(R)-yloxy)chinoxali n-2-yl] ami n
Do tetrahydrofuranového roztoku o teplotě 0 °C v prostře♦ ♦ · · · · • · · · dí argonu se vnese 2-ani1 ino-6- chinoxalinol (0,23 g, 0,97 mmol), (S)-(+)-3-hydroxytetrahydrofuran (0,086«/ , 1,3 mmol) a trifenylfosfin (0,31 g, 1,2 mmol). Po částech se přidá DEAD (0,18 ml, 1,2 mmol). Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se po dobu 1,5 hodin. Získaná směs se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva se promyje vodou, solankou, vysuší se (síranem sodným) a zkoncentruje se. Získaný žlutý olej se chromatografuje (50 % ethylacetátu/hexany) a vyjme se do systému diethylether/isopropanol (IPA). Po kapkách se přidá roztok chlorovodíkové kyseliny v diethyletheru a získaný červenooranžový prášek se vysuší ve vakuu. Prášek se převádí na volnou zásadu mícháním v methanolu a promytím (3x vodou a 5x methanolem) zásaditou ionexovou pryskyřicí. Směs se míchá po dobu 30 minut, zfiltruje se, zkoncentruje a překrystaluje se ze směsi ethylacetátu a hexanů, čímž se získá ve dvou dávkách produkt (o teplotě tání 173 až 175 °C).
Analýza pro C18H17N3O2 vypočteno: C 70,35 H 5,57 N 13,67 nalezeno: C 70,19 H 5,60 N 13,66
Příklad 11
2-Ani 1 i no-6-i sopropoxychinoxalinhydrochlorid
Do hydridu sodného (0,033 g, 0,84 mmol) v prostředí argonu se přidá 1 ml dimethylformamidu. 2-Ani 1 ino-6-chinoxalinol (0,1 g, 0,42 mmol) v 1,5 ml di methylformamidu se přidá po částech. Po 30 minutách se přidá po kapkách 2-brompropan a roztok se udržuje zahříváním na teplotě 50 °C po dobu 1,5 hodin. Do ochlazené reakční směsi se přidá voda a směs se rozdělí mezi ethylacetát a vodu, promyje se vodou (3x), solankou, vysuší se (síranem sodným) a zkoncentruje se. Zbytek se chromatografuje (30 % ethylacetátu/hexany), čímž se získá 0,05 g dialkylováného produktu a 0,1 g 2-ani1 ino-6-isopropoxychinoxali nu. Analytický vzorek hydrochloridové soli se získá přidáním systému • · • ·
IPA/HC1 do diethylether isopropanolového roztoku volné zásady za získání hydrochloridové soli (o teplotě tání 205 až 210 °C za rozkladu).
Analýza pro C17H17N3O . HC1 vypočteno: C 64,65 H 5,74 N 13,31 nalezeno: C 6^,51 H 5,90 N 13,09
Příklad 12
3-Cyklohexyloxy-6,7-dimet hoxychinoxalin-1-oxid
Směs 2-cyklohexyloxy-6,7-dimethoxychinoxali nu (110 mg, 0,38 mmol) a meta-ch1orbenzoové peroxykyseliny (70%, 113 mg, 0,46 mmol), v 10 ml methylenchloridu se míchá při teplotě místnosti po dobu jednoho dne. Roztok se zfiltruje a zkoncentruje a zbytek se chromatografuje na silikagelu (20 % ethylacetátu/hexan) za získání žádaného produktu (o teplotě tání 167
až 169 °C). Podobně se připraví trans-4-(6,7-dimethoxy
chinoxalin-2-ylamino)cyklohexanol 0 c* (0 teplotě tání 220
V» a Analýza pro C16H21N3O4 . 0,2 H2 0
vypočteno: C 59,42 H 6,69 N 12,99
nalezeno: C 59,43 H 6,64 N 12,95
II. Způsob přípravy mez i produkt ů
Příklad 1
4-Brom-5-methoxybenzen-1,2-diami ndihydrochlori d
Do roztoku 5-brom-4-methoxy-2-nitrofenylaminu (2,5 g, 10 mmol) v ethylacetátu (50 ml) v prostředí argonu se přidá 5% palladium na uhlí (0,5 g). Reakční směs se hydrogenuje za tlaku 345 kPa po dobu jedné hodiny. Reakční směs se zfiltruje přes Celíte do systému kyselina chlorovodíková/isopropanol/ethylacetát a vrstva se promyje přídavným ethylacetátem. Sraženina se odfiltruje, čímž se získá bílá pevná látka.
Příklad 2
7-Brom-6-methoxychinoxalin-2-ol a 6-brom-7-methoxychinoxalin2-ol
Do methanolu (15 ml) v prostředí argonu se přidají rozpráškované pelety hydroxidu sodného (0,86 g, 21 mmol) a 4brom-5-methoxybenzen-1,2-diamindihydrochlorid (2,7 g, 9,3 mmol). Reakční směs se míchá po dobu 10 minut a po částech se přidá roztok 45 % ethy1g1yoxylátu v toluenu (2,7 g, 12 mmol). Reakční směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu jedné hodiny a ochladí se. Přidá se voda a suspenze se zfiltruje. Získaná pevná látka se postupně promyje vodou, methanolem, isopropanolem a diethy1etherem, čímž se získá žlutý prášek.
Příklad 3
7-Brom-2-ch1or-6-methoxychinoxalin a 6-brom-2-chlor-7-methoxych i noxali n
Do směsi 7-brom-6-methoxychinoxalin-2-olu a 6-brom-7-methoxychinoxalin-2-olu (1 g, 3,9 mmol) se přidá oxychlorid fosforečný (5 ml). Reakční směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu jedné hodiny, vlije se do ledové vody, zfiltruje se, promyje se vodou za získání světle tříslově zbarvené pevné látky. Poměr 7-brom-2-chloi—6-methoxychinoxali nu ke 6-brom-2-chlor-7methoxychinoxali nu je přibližně 7:1 podle 1 H NMR.
Příklad 4
5-Chlor-4-methoxy-2-ni t roani1 i n
Do roztoku N-(5-chlor-4-methoxy-2-nitrofeny1)acetamidu ······ · · ·· · · • · · · · ·· ···· ·· · · ···· • · · · · · ······ • · · · · · · ···· ·· ··· ··· ·· ··
- 37 (2 g, 8,2 mmol) v 5N kyselině chlorovodíkové (20 ml) se přidá
1,4-dioxan (10 ml) a směs se míchá při teplotě 60 °C po dobu
1,5 hodin. Reakční směs se zkoncentruje a rozdělí se mezi ethylacetát a 2N roztok hydroxidu sodného. Vodné vrstvy se promyjí ethylacetátem (3x), solankou, vysuší se (síranem sodným), adsorbují se na silikagelu a chromatografují se (70 % ethylacetát u/hexany ) , čímž se získá oranžový prášek.
Příklad 5
4-Chloi—5-methoxybenzen-1,2-díamindihydrochlorid
Do roztoku ethylacetátu (25 ml) a 5-chlor-4-methoxy-2-nitrofenylaminu (1,6 g, 7,9 mmol) se v prostředí argonu přidá 5% palladium na uhlí (0,5 g). Reakční směs se hydrogenuje za tlaku 345 kPa po dobu jedné hodiny. Reakční směs se zfiltruje v prostředí dusíku přes Celíte do systému 1N kyselina chlorovodíková/diethyl ether v ethylacetátu a vrstva se promyje přídavným ethylacetátem. Sraženina se odfiltruje, čímž se získá bílá pevná látka.
Příklad 6
7-Chlor-6-methoxychinoxalin-2-ol a 6-ch1or-7-methoxychinoxa1 i n-2-ol
Do roztoku 4-chlor-5-methoxybenzen-1,2-diamindihydrochloridu (1,8 g, 7,2 mmol) v ethanolu (15 ml) v prostředí argonu se přidá TEA (2,5 ml, 18 mmol) o teplotě 0 °C. Reakční směs se míchá po dobu 20 minut a po částech se přidá roztok 45 % ethyl gl yoxal átu v toluenu (2,1 g, 9,3 mmol). Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti, vaří se pod zpětným chladičem po dobu 1,5 hodin a ochladí se, přidá se voda a suspenze se zfiltruje. Získaná pevná látka se postupně promyje vodou, i sopropanolem a diethyletherem, čímž se získá lehce žlutý prášek.
44 4 4· 4
Produkt se několikrát azeotropicky destiluje s toluenem a před použitím se vysuší ve vakuu.
Příklad 7
2,7-Dichlor-6-methoxychinoxalin a 2,6-dich1or-7-methoxychinoxal i n
Do směsi 7-chloi—6-methoxychinoxalin-2-olu a 6-chloi—7methoxychinoxalin-2-olu (1. g, 4,7 mmol) se v přítomnosti trubičky s chloridem vápenatým přidá oxychlorid fosforečný (5 ml). Reakční směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 30 minut, vlije se do studeného nasyceného roztoku hydrogenuhli čitanu sodného, zfiltruje se, promyje se vodou za získání pevné látky. Poměr 2,7-dich1or-6-methoxychinoxali nu ke 2,6-dichlor7-methoxychinoxali nu je přibližně 6:1 podle 1H NMR.
Shora popsané sloučeniny obecného vzorce I inhibují proliferaci buněk a/nebo vytváření buněčné matrice a/nebo pohyb buněk (chemotaxis) tím, že inhibují aktivitu PDGF-R tyrosinkinázy. Velký počt chorobných stavů je způsobován bud neřízenou reprodukcí buněk nebo nadprodukcí matrice nebo špatně řízenou programovanou smrtí buněk (apoptosis). Tyto chorobné stavy zahrnují různé typy buněk a zahrnují poruchy, jako jsou leukémie, rakovina, glioblastom, lupénka, zánětlivá onemocnění, nemoci kostí, fibrotická onemocnění, atheroskleróza, ke kterým dochází následně po angioplastii koronárních, femorálních nebo ledvinových arterií nebo po fibroproliferativních nemocech, jako jsou arthritida, fibróza plic, ledvin a jater. Zvláště PDGF a PDGF-R se uvádějí jako problémy ve specifických typech rakovin a nádorů, jako jsou rakovina mozku, vajčníků, tlustého střeva, prostaty, plic, Laposi sarkom a maligní melanom. Kromě toho dochází k podmínkám deregulované buněčné proliferace po chirurgii koronárního bypasu. Inhibice aktivity tyrosinkinázy je pravděpodobně užitečná ke kontrole nekontrolované reproduk- 39 • · • · · • · · · · · • · • · · · ce buněk nebo nadprodukce matrice nebo špatně řízené programované smrti buněk (apoptosis).
Vynález se týká modulace a/nebo inhibice signalizace buněk, proliferace buněk a/nebo produkce buněčné matrice a/nebo pohybu buněk (chemotaxis), řízení abnormálního růstu buněk a zánětlivé odezvy. Zvláště se vynález týká použití substituovaných chinoli nových a chinoxali nových sloučenin, které vykazují selektivní inhibici diferenciace a proliferace buněk, produkce buněčné matrice, pohybu buněk (chemotaxis) nebo médiátorového uvlňování efektivní inhibici od destiček odvozeného růstového faktorové receptorové (PDGF-R) tyrosinkinázové aktivity.
Iniciace autofosforylace to je fosforylace růstového faktorového receptorů jako taková a fosforylace hostujících intracelu1árních substrátů jsou některými biochemickými jevy zahrnutými v signalizaci buněk, v proliferaci buněk, v produkci buněčné matrice, v pohybu buněk (chemotaxis) a v uvolňování médi átoru.
Pro efektivní inhibici aktivity Lek tyrosinkinázy jsou sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu užitečné pro ošetřování odporu k transplantaci a autoimunních nemocí, jako jsou rheumatoidní arthritida, roztroušená skleróza a systémový lupus erythematosus, odmítání transplantátů, nemoce způsobené vztahem štěpu a hostitele, hyperproliferativní poruchy, například nádory a lupénka a nemoce, při kterých buňky přijímají prozánětlivé signály jako jsou asthma, zánětlivá nemoc střev a pakreatitida. Při ošetřování resistence k transplantátům se sloučeniny obecného podle vynálezu mohou používat bud profylakticky nebo v odezvě na nepříznivou reakci lidského subjektu k transplantovanému orgánu nebo tkáni. Při profylakt ickém používání se sloučenina podle vynálezu podává pacientovi nebo tkáni nebo orgánu, které se mají transplantovat, před transplantační operací. Profylakt ické ošetření může také zahrnovat
Φ φ • ·
- 40 podávání léku po transplantační operaci avšak dříve, než dojde k signálům nepříznivé reakce na transplantaci. Při podání za odezvy na odmítací reakci se sloučenina podle vynálezu podává přímo pacientovi k ošetření resistence na transplantaci po výskytu signálů resistence.
Vynález se dále týká způsobu ošetřování pacientů trpících stavy, které se mohou zmírnit nebo kterým se může předcházet podáním inhibitoru aktivity PDGF-R tyrosinkinázy a/nebo aktivity Lak tyrosinkinázy, například stavů shora popsaných, přičemž se pacientům podává účinné množství sloučeniny podle vynálezu nebo prostředku, který obsahuje sloučeninu podle vynálezu nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl. Způsobem ošetřování se vždy míní jak profy1 akt ická terapie tak ošetřování již vyvolaných stavů.
Vynález se rovněž týká farmaceutických prostředků, které obsahují farmaceuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem, například s pomocným činidlem, s ředidlem, s povlakem a s excipientem.
Sloučeniny nebo prostředky podle vynálezu se mohou podávat jakýmkoliv vhodným způsobem například inhalací, topicky, parenterálně, rektálně nebo orálně, výhodněji orálně. Specifičtější cesty zahrnují podání intravenózní, intramuskulární, subkutánní, intraokulární, intrasynoviální, prostřednictvím střev, peřítoneální, transepitheliální včetně transdermální ho, ofthalmického, sublinguální ho, bukálního, dermálního, okulái— ní ho, násální inhalací vdechování m a aerosolového.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou mít formu umožňující podání nejvhodnější cestou a vynález zahrnuje farmaceutické prostředky obsahující alespoň jednu sloučeninu podle vynálezu, která je vhodná jako léčivo pro pacienta. Tyto prostředky se mohou připravovat o sobě známými způsoby za použití alespoň • » · · • · jedné farmaceuticky přijatelné pomocné látky a excipientu. Jakožto tato pomocná činidla se příkladně uvádějí ředidla, sterilní vodné prostředí a různá netoxická organická rozpouštědla. Farmaceutické prostředky mohou mít formu tablet, pilulek, prášků, vodných roztoků nebo suspenzí, vstřikovatelných roztoků, elixírů nebo sirupů a mohou obsahovat pro získání farmaceuticky vhodného prostředku jedno nebo několik činidel ze souboru zahrnujícího sladidla například sacharózu, laktózu, fruktózu, sacharin nebo NutrasweetR, ochucovací přísady například peprmintový olej, libavku položenou nebo aroma šery nebo aroma pomerančové, barviva, stabilizátory jako methylparaben nebo ethy1paraben.
Volba nosiče a farmaceuticky účinné látky v nosiči se obecně řídí rozpustností a chemickými vlastnostmi produktu, zvláště způsobem podávání a účelem farmaceutické praxe. Například excipienty jako laktóza, citrát sodný, uhličitan vápenatý, di kalciumfosfát a rozptylovací činidla jako škrob, alginové kyseliny a určité komplexy silikagelu v kombinaci s mazadly, jako se stearátem hořečnatým, s natriumlaury 1su1fátem a s mastkem se mohou používat například pro přípravu tablet, pastilek a kapslí. Pro přípravu kapslí je výhodné používat laktózu a kapalné nosiče, jako jsou vysokomolekulární polyethylenglykoly. Fyzikální forma dávkovači jednotky může obsahovat různé jiné materiály, jako jsou povlaky nebo jiné látky, které dávkovači jednotku modifikují. Například se tablety, pilulky nebo kapsle mohou povlékat šelakem a/nebo cukrem. Pokud se používá vodných suspenzí mohou tyto suspenze obsahovat emulgační činidla nebo činidla usnadňující suspendování. Mohou se také používat ředidla, například sacharóza, ethanol, polyoly jako polyethylenglykol, propylenglykol a glycerol a chloroform nebo jejich směsi. Kromě tho se účinná látka může zapracovávat do prostředků s trvalým uvolňováním účinné látky.
Pro orální podání se účinná látka může podávat například ♦ · · » · · ·· « ·· · · · » · · • · · · · * · · • ·· · · · ······ • · · · · · · ·<»· ·· ··· ··· ·· ··
- 42 s -inertním ředidlem nebo s asimilovatelným požívatelným nosičem nebo se může zapouzdřit do tvrdýdch nebo do měkkých želat i nových kapslí, nebo se může sli sovávat na tablety, nebo se přímo může vnášet do potraviny nebo se může vnášet do excipientu a používat ve formě stravitelných tablet, bukálních tablet, pilulek, kapslí, elixírů, suspenzí, sirupů a oplatek.
Pro partenterální podání se používá emulzí, suspenzí nebo roztoků sloučenin podle vynálezu v rostlinném oleji, například v oleji sezamovém, pozemnicovém nebo olivovém nebo vodně organických roztoků, jako jsou voda nebo propylenglykol, vstřikovatelné organické estery, například ethyloleát, jakož také sterilních vodných roztoků farmaceut i oky př i j at e1ných solí. Vstřikovatelné roztoky musí být tekuté do té míry, aby se snadno vstřikovaly a vhodná tekutost se může udržovat napřík1 ad použ i tím povíaků, jako je lecithin, udržováním vhodné velikosti částic v případě disperzí a použitím povrchově aktivních činidel. Prodloužené absorpce vstřikovatelných prostředků se může dosahovat použitím činidel zpomalujících absorpci, například monostearátu hlinitého a želatiny. Roztoky solí sloučenin podle vynálezu jsou zvláště užitečné pro podání intramuskulámím nebo subkutánním vstřikováním. Roztoky účinné látky ve formě volné zásady nebo ve formě farmaceuticky přijatelné soli se mohou připravovat ve vodě vhodně míšením s povrchově aktivním činidlem, jako je hydroxypropy1 celulóza. Disperze se může připravovat v glycerolu v kapalných polyethylenglykolech a v jejich směsích a v olejích. Vodné roztoky, zahrnující také roztoky solí v čisté destilované vodě, se mohou používat pro intravenózní podávání za podmínky, aby hodnota pH byla vhodně nastavena, takže se pufrují a dodává se jím isotonicita dostatečným množstvím glukózy nebo chloridu sodného a sterilují se zahřátím, ozářením, mikrofi 11raci a/nebo různými antibakteriálními a antifugálními činidly například parabeny, chlorbutanolem, fenolem, kyselinou sorbovou a thimerosalem.
» · * 9 · · ·
- 43 ···
9
Sterilní vstřikovatelné roztoky se připravují začleňováním aktivní sloučeniny podle vynálezu v požadovaném množství do vhodného rozpouštědla s různými jinými složkami, shora uvedenými, filtrací a sterilací. Obecně se disperze připravují včleňováním sterilizovaných aktivních složek do sterilního nosiče, který obsahuje bázické disperní prostředí a požadované jiné složky, shora uvedené. V případě sterilních prášků pro přípravu sterilních vstřikovatelných roztoků je výhodným způsobem přípravy vakuové sušení a vymrazovací sušení, přičemž se získá prášek účinné látky plus jakékoliv další žádané složky z předem sterilně zfi 11rovaného roztoku.
Pro topické podávání se mohou používat gely (na vodné nebo alkoholové bázi), krémy, masti obsahující sloučeniny podle vynálezu. Sloučeniny podle vynálezu se také mohou začleňovat do gelu nebo matrice pro náplasti, které umožňují řízené uvolňování sloučeniny podle vynálezu transdermální barierou.
Pro podání inhalcí se sloučeniny podle vynálezu mohou rozpouštět nebo suspendovat ve vhodném nosiči pro použití jako aerosolové mlhy nebo suspenze nebo roztoky nebo se mohou absorbovat nebo adsorbovat na vhodném pevném nosiči pro použití v inhalátoru suchých prášků.
Pevné prostředky pro rektální podání zahrnují čípky, vyráběné o sobě známým způsobem, a obsahující alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu se také mohou formulovat tak, aby odolávaly rychlému uvolňování z vaskulárních (arteriálních nebo venozních) stěn vedením nebo difúzí a tím se prodloužila doba působení na viry v žádaném místě. Nahodilé depotní místo uložení sloučeniny podle vynálezu se může volit pro prostředky s trvalým působením. Takovým užitečným depotním místem pro podávání sloučeniny podle vynálezu může
4* «··· • 4 • ·
4 »· * • · »· · ·* být kopolymerní matrice, jako napřiklaad polyethylenvinylacetátový nebo polyvinylalkoholový gel opláštěnbý Si1asticem. Nebo se sloučenina podle vynálezu může uvolňovat lokálně z silikonového polymeru nahodile implantovaného.
Alternativním přístupem pro minimalizaci vymývání sloučenin podle vynálezu v průběhu perkutanního nebo transvasku1ái— ního uvolňování je použití nedifuzovatelných mikročástic uvolňujících účinnou látku. Mikročátisce mohou obsahovat nejrůznější syntetické polyméry, jako jsou například přírodní látky včetně proteinů a polysacharidů. Takové mikročástice umožňují strategickou manipulaci faktorů, jako jsou celková dávka drogy a kinetika jejího uvolňování. Mikročástice se mohou účinně vstřikovat do arteriové nebo venózní stěny prostřednictvím porézního balónkového katetheru nebo balónkového stentu a zůstávají ve venozní stěně a v nahodilé tkáni po dobu alespoň dvou týdnů. Farmaceutické prostředky a metodiku místního, intravaskulárního, pro místo specifického uvolňování terapeutického činidla popsal Reissen a kol. (J. Am. Col 1 . Cardiol. 23, str. 1234 až 1 244, 1 994) .
Farmaceutické prostředky podle vynálezu mohou také obsahovat hydrogel, který se připravuje z jakéhokoliv biokompatibilního nebo netoxického (homo nebo hetero)polymeru, jako je například hydrofilní polymerní polyakrylová kyselina, která působí jako absorpční houba. Takové polymery jsou popsány například ve světovém patentovém spise číslo WO 93/08845. Obchodně jsou výhodné určité takové polymery zvláště polymery na bázi ethylenoxidu a/nebo propylenoxidu.
Při použití sloučenin podle vynálezu pro ošetřování patologických stavů, které souvisejí s hyperprolifarativními poruchami, se sloučeniny podle vynálezu mohou podávat různými způsoby. Například při ošetřování restenózy se sloučeniny podle vynálezu podávají přímo do stěny krevních cév angioplasto- 45 » · · · • · · • · ·
I · · · · · vým balónkem, který je povlečený hydrofilním filmem (například hydrogelem), který je nasycen sloučeninou podle vynálezu nebo jakýmkoliv jiným katheterem obsahujícím infuzní komoru pro sloučeninu podle vynálezu, která se tak aplikuje přesným způsobem na místo, které se má ošetřovat za umožnění, aby se sloučenina podle vynálezu uvolňbovala lokálně a účinně na místě ošetřovaných buněk. Způsob tohoto podávání umožňuje uvádět sloučeniny podle vynálezu rychle do styku s buňkami, které se maj í ošet řovat.
Způsob podle vynálezu je s výhodou založen na zavádění sloučeniny podle vynálezu na ošetřované místo. Například se hydrogel, obsahující sloučeniny podle vynálezu, může zavádět přímo na povrch ošetřované tkáně, například při chirurgickém zásahu. S výhodou se hydrogel zavádí na žádané intravasku1ární místo povlečením katheteru, například balónkového katetheru a uvolňováním do cévní stěny s výhodou při angiopiastce. Obzvláště s výhodou se nasycený hydrogel zavádí na ošetřované místo balónkovým katheterem. Balónek může být opatřen ochranným obalem když se katheter blíží k cílové cévě, aby se minimalizovalo vymývání drogy po zavedení balónku do krevního řečiště.
Jiné provedení vynálezu zahrnuje podávání sloučeniny podle vynálezu perfuzními balónky. Perfuzní balónky, které umožňují udržovat krevní řečiště a tak snižovat nebezpečí ischémie myokardu, na základě inflace balónku, také umožňují, aby se sloučenina podle vynálezu uvolňovala místně za normálního tlaku po poměrně dlouhou dobu, delší než 20 minut, což je nutné pro optimální působení. Nebo se může používat kanálkového balónkového katheteru (channel1ed balloon catheter, Mansfield Medical, Boston Scientific Corp., Watertown, MA). Kanálkový balónký katheter sestává z běžného balónku pokrytého vrstvou 24 perforovaných kanálků, které jsou perfundovány prostřednictvím na sobě nezávislých lumenů přídavným infuzním otvorem. Různé typy bylónkových katheterů, například zdvojené balónky, • · • ·
• · · · • · · · • · · · · · • · • · · >
porézní balónky, mikroporézní balónky, kanálkové balónky, balónky přes stent a hydrogelový katheter se mohou používat podle vynálezu a popsal je Reissen a kol. (J. Am. Coll. Cardiol. 23, str. 1234 až 1244, 1994).
Použití perfuzního balónkového katheteru je obzvláště výhodné, jelikož se udržuje balónek nafouknutý po delší dobu, přičemž se současně dosahuje snadnost pohybu a specifické umístění hydrogelu.
Vynález se rovněž týká farmaceutického prostředku obsahujícího sloučeninu podle vynálezu a poloxamer, například Poloxamer 407, což je netoxický biokompatibi 1ni polyol obchodně dostupný (BASF, Parsippany, NJ).
Poloxamer, napuštěný sloučeninou podle vynálezu, se může ukládat přímo na povrch ošetřované tkáně, například při chirurgickém zásahu. Poloxamer má v podstatě stejné výhody jako hydrogel, přičemž má nižší viskozitu.
Použití kanálkového balónkového katheteru s poloxamérem napuštěným sloučeninou podle vynálezu je obzvláště výhodné, jelikož se udržuje balónek nafouknutý po delší dobu, přičemž se současně dosahuje snadnost pohybu a specifické umístění poloxaméru.
Procentový obsah sloučeniny podle vynálezu ve farmaceutickém prostředku se může měnit pro vhodné dávkování. Je samozřejmé, že různé dávkovači formy se mohou podávat v přibližně stejné době. Používanou dávku stanovuje lékař nebo kvalifikovaný zdravotnický perzonál a tato dávka závisí na žádaném terapeutickém působení, na cestě podání, na délce ošetřování a na stavu pacienta. V případě dospělých jdinců je dávkou obecně přibližně 0,001 až přibližně 50, s výhodou přibližně 0,001 až přibližně 5 mg/kg tělesné hmotnosti za den pro inhalování, • · • ♦ · · • · • · · · • · · · • · · · · · · * · • · · · · přibližně 0,01 až přibližně 100, s výhodou přibližně 0,1 až přibližně 70 a především 0,5 až 10 mg/kg tělesné hmotnosti za den pro orální podání a přibližně 0,001 až přibližně 10, s výhodou přibližně 0,01 až přibližně 10 mg/kg tělesné hmotnosti za den pro intravenozní podání. V každém jednotlivém případě se dávka stanovuje podle charakteristik ošetřovaného pacienta, jako je jeho věk, hmotnost, obecný zdravotní stav a další faktory, které mohou být ovlivňovány sloučeninou podle vynálezu.
Sloučeniny a farmaceutické prostředky podle vynálezu se mohou podávat tak často, jak je potřebné k dosažení žádaného terapeutického působení. Někteří pacienti vykazují rychlou odezvu na vyšší nebo nižší dávky a mohou pro ně být přiměřené nižší dávky. Pro jiné pacienty může být nutné dlouhodobé ošetřování jednou až čtyřmi dávkami potřeb určitého pacienta. Obecně orálně jednou až čtyřikrát denně, na nebo dvě dávky za den.
za den podle fyziologických se účinná látka může podávat Pro jiné pacienty stačí jedSloučeniny podle vynálezu se také mohou formulovat spolu s jinými účinnými látkami nebo zároveň s terapeutickými technikami zaměřenými na farmakologický stav, který se má zmírňovat podáním sloučeniny podle vynálezu, jak je dále podrobně vysvětleno.
Sloučeniny podle vynálezu se používají pro ošetřování rest enózy po angi opiast i ce za použ i tí zařízení, jako je balónek, ablací nebo laserovou technikou. Sloučeniny podle ynálezu se požívají pro ošetřování restenózy po zavedení stentu do vskulatury bud jako 1) primární ošetření vaskulárního bloku nebo 2) v případě, kdy se při angiopiastice používá jakéhokoliv zařízení selhávajícího v poskytnutí arterie. Sloučeniny podle vynálezu se mohou podávat bučí orálně, parenterálně nebo topicky za použití speciálních zařízení nebo vhodně formulovaného povlaku na stentu.
• ♦ • * • · · · • · · · · · • · · ·
Sloučeniny podle vynálezu se mohou používat pro ošetřování restenózy spolu s jakýmkoliv antikoagulantem, činidlem proti destičkám, antithrombotikem nebo profibrinolytickým činidlem. Pacienti se často současně ošetřují před intervenčními zásahy, v jejich průběhu nebo po nich činidly uvedených tříd bud pro bezpečné provedení intervenčního zásahu nebo pro předcházení nepříznivého vytváření thrombu. Jakožto některé příklady antikoagu 1 antů, činidel proti destičkám, antithrombotik nebo profibrinolytických činidel se uvádějí jakékoliv formulace heparinu, ní zkomolekulárních heparinů, pentasacharidů, fibrinogenových receptorových antagonistů, thrombinových inhibitorů, inhibitorů faktoru Xa nebo inhibitorů faktoru Vila.
Sloučeniny podle vynálezu se mohou používat s jakýmikoliv činidly proti vysokému tikau nebo s činidly regulujícími cholesterol nebo lipid při ošetřování restenózy nebo atherosklerózy, současně s ošetřováním vysokého krevního tlaku nebo atherosklerózy. Jakožto některé prostředky užitečné pro ošetřování vysokého krevního tlaku se uvádějí sloučeniny následujících tříd: β-blokátory, ACE inhibitory, antagonisty vápníkových kanálků a α-receptorové antagonisty. Jakožto některé prostředky užitečné pro ošetřování zvýšených hladin cholesterolu nebo pro řízení hladin lipidu se uvádějí sloučeniny známé jako HMGCoA reduktázové inhibitory a sloučeniny fibrátové třídy.
Sloučeniny podle vynález se mohou používat pro ošetřování různých forem rakoviny jak samotné tak spolu se sloučeninami známými pro ošetřování rakoviny.
Vynález zahrnuje takové kombinace sloučenin podle vynálezu s alespoň jednou shora zmíněnou účinnou látkou.
Sloučeniny podle vynálezu vykazují výrazné terapeutické působení podle testů, popsaných v literatuře, přičemž vykazují farmakologickou aktivitu pro lidi i jiné savce. Následně se u• · · · vádějí výsledky testů in vitro a in vivo pro charakteristické sloučeniny podle vynálezu.
Pří prvá farmaceut ických prostředků a farmakologické testy
Sloučeniny podle vynálezu vykazují významnou aktivitu jako proteinové tyrosinkinázové inhibitory a mají terapeutickou hodnotu jako činidla bránící proliferaci buněk pro ošetřování určitých stavů jako je lupénka, atheroskleróza a potíže při restenóze. Sloučeniny podle vynálezu modulují a/nebo inhibují podněty a/nebo proliferaci buněk a/nebo produkci matrice a/nebo chemotaxi a/nebo zánětlivou odezvu buněk a může se jich používat pro prevenci nebo oddálení výskytu nebo návrat takových stavů nebo pro jiná ošetřování.
Ke stanovení účinnosti sloučenin podle vynálezu se používají farmakologické testy dále popsané, které jsou v oboru zavedeny a jsou vhodné pro porovnávání farmakologické aktivity v případě savců. Sloučeniny podle vynálezu se podrobují různým tstům a výsledky se porovnávají se zřetelem na medíátorovou aktivitu se zřetelem na diferenciaci buněk. Výsledky testů pracovníkům v oboru poskytují dostatečné informace o farmakologických a medicinálně chemických vlastnostech pro stanovení parametrů použití studovaných sloučenin pro terapeutické účely
1. PDGF-R tyrosinkinázový autofosfory1ační ELISA test
Zkouška se provádí způsobem, který popsal Dolle a kol. (J. Med. Chem.37, str. 2627, 1994) avšak za použití buněčných lyzátů odvozených od buněk lidského aortovéh hladkého svalstva (HAMSC), jak dále popsáno.
2. Obecný postup testu mitogenéze
a) Buněčná kultura • · · · • « • ·
- 50 Buňky lidského aortového hladkého svalstva (pasáž 4 až 9) se vnesou do 96 důlkové destičky v růstovém prostředí v množství 6000 buněk/důlek a nechají se růst dva až tři dny. Při přibližně 85% slinutí se růst buněk zastaví prostředím prostým séra (SFM).
b) Test mitogenéze
Prostředí se odstraní 24 hodin po odebrání séra a nahradí se systémem testovaná sloučenina/nosiuč v SEM (200 μΐ/důlek). Sloučeniny se solubilizují v buněčné kultuře DMSO ve množství 10 mM a další ředění se provede v SFM.
Po 30 minutách předinkubace se sloučeninou se buňky stimulují PDGF v množství 10 ng/ml. Stanovení se provede duplicitně se stimulovanými a s nést i mu 1 ovánými důlky pro každou koncentraci sloučeniny. Po čtyřech hodinách se přidá 1 pCi3H thimi di nu na důlek.
Kultivace se ukončí 24 hodin po přidání růstového faktoru. Buňky se ošetří trypsinem a shromáždí se na filtrační vrstvě za použití automatizovaného zařízení pro oddělení buněk (Wallac MachII96). Filtrační vrstva se čítá na scintilačním čítači (Wallac Betaplate) ke stanovení značené začleněné DNA.
3. Testy chemotaxe
Buňky lidského aortového hladkého svalstva (HASMC) z počátečních pasáží se získají z TTCC. Buňky se nechávají růst v Clonetics SmGM 3 SingleQuots (používají se prostředí a buňky z pasáže 4 až 10). Při 80% slinutí se do prostředí přidá fluorescentní sonda, calcein AM (5mM, molekulární sonda) a buňky se inkubují po dobu 30 minut. Po promytí HEPES pufrovanou solankou se buňky zpracují trypsinem a neutralizují se MCDB 131 pufrem (Gibco) a 0,1 % BSA, 10 mM glutaminu a 10% zárodečným • · · hovězím sérem. Po odstředění se buňky promyjí několikrát a znova se suspendují v témže pufru bez hovězího zárodečného séra za 30000 buněk/50 ml.Buňky se inkubují s různými koncentracemi sloučenin podle vynálezu (konečná DMSO koncentrace je 1%) po dobu 30 minut při teplotě 37 °C. Pro testování chemotaxe se používá 96 důlkové destičky s módifi i kovanými komůrkami (Neuroprobe lne.) a polykarbonátová membrána s průměrem pórů 8 mm (Poretics, CA). Membrána je povlečena kolagenem (Sigma C3657, 0,1 mg/ml). PDGF-ββ (3 ng/ml) v pufru se sloučeninou obecného vzorce I a bez ní se umístí do nižší komůrky. Buňky (30000) s inhibitorem a bez inhibitoru se umístí do horní komůrky. Buňky se inkubují po dobu čtyř hodin. Filtrační membrána se odstraní a buňky na horní straně membrány se odstraní. Po usušení se stanovuje fluorescence za použ ití zařízení Cytofluor II (Millipore) při excitační/emisní délce vln 485/530 nm. Při každém testu se posuzuje střední migrace buněk ze šesti pokusů. Procentová inhibice se stanovuje z DMSO zpracovaných kontrolních hodnot. Z pěti bodů inhibice závislé na kon centraci se vypočte hodnota ICso. Výsledky se udávají jako střed pěti zkoušek ± SEM.
4. čištění EGF receptorů čištění EGF receptorů je založeno na způsobu, který popsal Yarden a Schlessinger. Buňky A431 se nechají růst v baňkách 80 cm2 do slinutí (2 x 107 buněk na baňku). Buňky se promyjí dvakrát PBS a shromáží se s PBS obsahujícím 11,0 mmol EDTA (jedna hodina při teplotě 37 °C) a odstředují se při 600 g po dobu 10 minut. Buňky se solubilizují v 1 ml (na 2 x 107 pufru (50 mmol, pufr Hepes, buněk) studeného solubi1 i začni ho hodnota pH 7,6, 1 % Triton X-100, 150 mmol chloridu sodného, 5 mmol EGTA, 1 mmol PNSF, 50 mg/ml aprotininu, 25 mmol benzamidu, 5 mg/ml leupepticu a 10 mg/ml sojového trypsinového inhibitoru) po dobu 20 minut při teplotě 4 °C. Odstředuje se při
100000 g po dobu 30 minut, supernatant se vnese na WGA-agaró• · « « · · · ·· · • · · · · · • « · ♦ · · ··· • · · · ··· · · · ·· · · zový sloupec (100 ml náplňové pryskyřice na 2 x 107 buněk) a protřepává se po dobu dvou hodin při teplotě 4 °C. Neabsorbovaný materiál se odstraní a pryskyřice se promyje dvakrát pufrem HTN ( 50 mmol Hepes, hodnota pH 7,6, 1 % Triton X-100, 150 mmol chloridu sodného), dvakrát pufrem HTN obsahujícím 1M chlorid sodný a a dvakrát pufrem HTNG (50 mmol Hepes, hodnota pH 7,6, 1 % Triton X-100, 150 mmol chloridu sodného a 10 % glycerolu). Receptor EGF se eluuje po částech s pufrem HTNG obsahujícím 0,5 M A-acetyl-D-glukosaminu (200 ml na 2 x 107 buněk). Eluovaný materiál se uloží v podílech při teplotě -70 °C a zředuje se před použitím pufrem TMTNG (50 mmol Tris-Mes pufru, hodnota pH 7,6, 1 % Triton X-100, 150 mmol chloridu sodného, 10 % glycerolu).
5. Inhibice EGF-R autofosforylace
Buňky A431 se nechají růst do slinutí ve tkáňových kultivačních miskách povlečených lidským fibronektinem. Promyjí se dvakrát ledově chladným PBS, buňky se lyžují přidáním 500 ml/miska lýzového pufru (50 mmol pufru Hepes, hodnota pH 7,5, 150 mmol chloridu sodného, 1,5 mmol chloridu hořečnatého, 1 mmol EGTA, 10 % glycerolu, 1 % Triton X-100, 1 mmol PNSF, 1 mg/ml aprotininu, 1 mg/ml leupeptinu) a inkubují se po dobu 5 minut při teplotě 4 °C. Po stimulaci EGF (500 mg/ml, 10 minut při teplotě 37 °C) se provede imunoprecipitační reakce s EGF-R (Ab 108) a autofosforylační reakce vzorku (50 ml podíly, 3 mCi [g-33P]ATP) v přítomnosti 2 nebo 10 mM sloučeniny podle vynálezu po dobu dvou minut při teplotě 4 °C. Reakce se ukončí přidáním horkého elektroforézního vzorkového pufru. Analýza SDA-PAGE (7,5 % eis) je následovaná autorad iografií a reakce se kvantifikuje densiometricky na rentgenovém filmu.
a. Buněčná kultura
Buňky označované HER 14 a K721A se připravují transfek• · • · · · • · • v · · ·
- 53 - ···* ·· ......
továním NIH3T3 buněk (klon 2.2) (společnosti C. Fryling, NC1, NIH), které jsou prosty endogenních EGF-receptorů s cDNA konstrukty divokého typu EGF-receptoru nebo mutantu EGF-receptoru prostého tyrosínkinázové aktivity (přičemž Lys 721 v místě vazby ATP je nahrazen zbytkem Ala). Všechny buňky se nechávají růst v DMEM s 10 % telecího zárodečného séra (Hyclone, Logan, Utah).
6. Selektivita se zřetelem na PKA a PKC se stanovuje za použití obchodních kitů
a. Pierce kolorimetrický PKA testovací kit, Spinzyme Formát
Návod:
PKA enzym (hovězí srdce) 1 J/zkušební zkumavka substrátový peptid Kemptid (značený barvivém) minut @ 30 °C absorbance při 570 nm
b. Pierce kolorimetrický PKC testovací kit, Spinzyme Formát
Návod:
PKC enzym (krysí mozek) 1 J/zkušební zkumavka substrátový peptid Neurogranin (značený barvivém) minut @ 30 °C absorbance při 570 nm
7. Měření inhibiční aktivity P56lck tyrosinkinázy
Stanovuje se inhibiční aktivita P56,ck tyrosinkinázy způsobem podle amerického patentového spisu číslo 5 714493.
Nebo se stanovuje se inhibiční aktivita P56lck tyrosinkinázy následujícím způsobem:
• · · ·
Substrát (tyrosin obsahující substrát. Biot-(P Ala)3-LysVal-Glu-Lys-Ile-Gly-Glu-Gly-Th r-Tyr-Glu-Val-Val-Tyr-Lys(NH2) poznávaný p56lck, 1 μΜ) se nejdříve fosforyluje v přítomnosti nebo v nepřítomnosti dané koncentrace sloučeniny podle vynálezu daným množstvím enzymu (enzym se produkuje expresí P56lck genem v kvasnicovém konstruktu), zbavuje se klonovaných kvasnic (čištění enzymu se provádí o sobě známými způsoby) v přítomnosti ATP (10 μΜ), chloridu hořečnatého (2,5 mM), chloridu manganatého (2,5 mM), chloridu sodného (25 mM), DTT (0,4 mM) v Hepes 50 mM, hodnota pH 7,5, po dobu 10 minut při teplotě okolí. Reakční objem je celkem 50 μΐ a reakce se provádí v černé 96 důlkové fluorodestičce. Reakce se ukončí přidáním 150 μΐ ukončovacího pufru (100 mM Hepes, hodnota pH 7,5, fluorid draselný 400 mM, EDTA 133 mM, BSA 1g/l ) obsahujícím selektovanou antityrosinovou protilátku značenou Europium kryptátem (PY20-K) v množství 0,8 pg/ml a streptavidinem značeným allopycocyaninem (XL665) v množství 4 pg/ml. Značení streptavidinu a antityrosinové protilátky provádí společnost Cis-Bio International (Francie). Směs se čítá za použití čítače Packard Discovery, který je schopen měřit časový homogenní fluorescenční transfer (excitace při 337 nm, odečet při 620 mn a 665 nm) Poměr 665 nm signál/620 nm signál je mírou koncentrace fosfory1 ováného tyrosinu. Slepá zkouška se provádí za náhrady enzymu pufrem. Specifický signál je rozdíl mezi poměrem získaným bez inhibitoru a poměrem získaným při slepé zkoušce. Vypočte se procento specifického signálu. Hodnota IC50 se vypočte s 10 koncentracemi inhibitoru v duplicitní zkoušce za použití Xlfit soft. Referenční sloučeninou je staurosporin (Sigma), který vykazuje inhibici IC50 30 ± 6nM (n=20).
Výsledky, získané podle shora uvedených způsobů dokládají, že sloučeniny podle vynálezu mají PDGF receptorové proteintyrosinkinásové inhibiční vlastnosti nebo P56lck tyrosinkinásové inhibiční vlastnosti a jsou proto terapeuticky hodnotné. Shora uvedené farmakologické testy se mohou použít ke sta• · • « novem' dávky a způsobu podávání pro určité terapeutické zásahy.
Průmyslová využitelnost
Derivát chinolinu a chinoxalinu, který inhibuje od destiček odvozený růstový faktor a/nebo P56lck tyrosinkinázu je vhodný pro výrobu farmaceutických prostředků.

Claims (15)

  1. Derivát chinolinu a chinoxalinu obecného vzorce I kde znamená
    Ri a popřípadě substituovanou skupinu alkylovou, hydroxylovou skupinu, acyloxyskupinu, popřípadě substituovanou alkoxyskupinu, popřípadě substituovanou cykloalkyloxyskupinu, popřípadě substituovanou oxaheterocyklyloxyskupinu, popřípadě substituovanou heterocyklylkarbony 1 oxyskupi nu nebo atom halogenu,
    Ri b atom vodíku, popřípadě substituovanou alkylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, acyloxyskupinu, popřípadě substituovanou alkoxyskupinu, popřípadě substituovanou cykloalkyloxyskupinu, popřípadě substituovanou oxaheterocyklyloxyskupinu, popřípadě substit uovanou het erocyklylkarbony1oxyskupinu nebo atom halogenu,
    Ric atom vodíku, popřípadě substituovanou alkylovou skupinu, popřípadě substituovanou skupinu arylovou, popřípadě substituovanou skupinu heteroarylovou, hydroxylovou skupinu, acyloxyskupinu, popřípadě substituovanou alkoxyskupinu, popřípadě substituovanou cykloalkyloxyskupinu, popřípadě substituovanou heterocyklyloxyskupinu, popřípadě substituovanou aryloxyskupinu, popřípadě substituovanou heteroaryloxyskupinu, popřípadě substituovanou heterocyklylkarbonyloxyskupinu, atom halogenu, kyanoskupinu, skupinu obecného vzorce R5R6Nnebo acylRsN-, • ·
    R2
    R3 atom vodíku nebo atom fluoru ze, nižší alkylovou skupinu v xyskupinu, atom halogenu nebo v orto nebo v para polometa poloze, nižší alkokarbamoylovou skupinu,
    R4 atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu,
    Rs a Rů na sobě nezávisle atom vodíku nebo alkylovou nebo Rs a R6 spolu s atomem dusíku, na který zány, vytvářejí azaheterocyklylovou skupinu, skupinu, jsou váZa atom dusíku nebo skupinu CH a
    Zb iminoskupinu jeho N-oxid, hydrát, Ri a a Ri b neznamená skupinu.
    nebo atom kyslíku solvát, prodroga jí oba popřípadě nebo nebo sůl za podmínky, že substituovanou alkylovou
  2. 2. Derivát chinolinu a chinoxalinu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená Ri a popřípadě substituovanou nižší alkoxyskupinu, popřípadě substituovanou monocyklickou cykloalkyloxyskupinu, popřípadě substituovanou heterocyklylkarbonyloxyskupinu nebo popřípadě substituovanou monocyklickou oxaheterocyklyloxyskupi nu.
  3. 3. Derivát chinolinu a chinoxalinu podle nároku vzorce I, kde znamená Ria popřípadě substituovanou oxyskupinu, popřípadě substituovanou monocyklickou cyklyloxyskupinu.
    2 obecného nižší alkoxahetero• · · · · ·
  4. 4. Derivát chinolinu a chinoxalinu podle nároku 3 obecného vzorce I, kde znamená Ria methoxyskupinu, ethoxyskupinu, 2(ethoxy)ethoxyskupinu, 2-(4-morfolinyl)ethoxyskupinu nebo furanyloxyskupi nu.
  5. 5. Derivát chinolinu a chinoxalinu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená Rib atom vodíku, popřípadě substituovanou nižší alkoxyskupinu, popřípadě substituovanou monocyklickou cykloalkyloxyskupinu, popřípadě substituovanou heterocyklylkarbony 1oxyskupinu nebo atom popřípadě substituovanou monocyk1ickou oxaheterocyklyloxyskupinu.
  6. 6. Derivát chinolinu a chinoxalinu podle nároku 5 obecného vzorce I, kde znamená Rib atom vodíku nebo popřípadě substituovanou nižší alkoxyskupinu.
  7. 7. Derivát chinolinu a chinoxalinu podle nároku 6 obecného vzorce I, kde znamená Rib methoxyskupinu nebo ethoxyskupinu.
  8. 8. Derivát chinolinu a chinoxalinu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená Ria a Rib nižší alkoxyskupinu.
  9. 9. Derivát chinolinu a chinoxalinu podle nároku 8 obecného vzorce I, kde znamená Ri a a Rib methoxyskupinu nebo ethoxyskupi nu.
  10. 10. Derivát chinolinu a chinoxalinu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená Ric atom vodíku nebo popřípadě substituovanou nižší alkoxyskupinu.
  11. 11. Derivát chinolinu a chinoxalinu podle nároku 10 obecného vzorce I, kde znamená Ric atom vodíku nebo methoxyskupinu nebo et hoxyskupi nu.
  12. 12. Derivát chinolinu a chinoxalinu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená R2 skupinu obecného vzorce • · · · · · » · · • · • · · • t · » · · · · ·
  13. 13. Derivát chinolinu a chinoxalinu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená R2 skupinu obecného vzorce
    R4
  14. 14. Derivát chinolinu a chinoxalinu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená R3 atom vodíku nebo atom fluoru v orto nebo v para poloze, methylovou skupinu v meta poloze, skupinu trif1uormethylovou, methoxyskupinu, atom fluoru, chloru nebo bromu nebo karbamoylovou skupinu.
  15. 15. Derivát chinolinu a chinoxalinu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená R4 atom vodíku nebo methylovou skupinu.
    16. Der i vát chinolinu a chinoxalinu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená Za atom dusíku. 1 7. Derivát chinolinu a chinoxalinu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená Za skupinu CH. 18. Derivát chinolinu a chinoxalinu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená Zb iminoskupinu. 19. Derivát chinolinu a chinoxalinu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená Zb atom kyslíku. 20. Derivát chinolinu a chinoxalinu podle nároku 1 obecného vzorce I, vybraný ze souboru zahrnujícího
    2-ani1 in-6-chinoxalinol,
    2-((R)-a-methylbenzylami no)-6,7-di ethoxychi noxali n, • · · · • ·
    6-ani 1 i no-6-i sopropoxychinoxal in,
    2-fenoxy-6-methoxychinoxalin, (3-brombenzy1)-(6,7-dimet hoxychi noxalin-2-yl)amin,
    2-(3-karbamoy1fenylamino)-6-methoxychinoxalin,
    2-(2-fluorfenylamino)-6,7-diethoxychinoxalin,
    2-(3-trifluormethylfenylamino)-6,7-diethoxychinoxalin, fenyl-[6-(tetrahydrofuran-3(R)-yloxy)chinoxalin-2-yl]amin, benzyl-(6,7-di met hoxychinoxali n-2-yl)amin,
    2-((S)-a-met hylbenzylamino)-6,7-di ethoxychinoxalin,
    2-benzylamino-6,7-diethoxychinoxalin, (6-met hoxychinoxalin-2-yl)-(3-met hylfenyl)amin,
    6-met hoxy-2-fenylami noch i noxal i n ,
    2-ani 1in-6-ethoxychinoxal in,
    2-(3-methoxyfenylamino)-6,7-diethoxychinoxalin,
    2-(4-fluorfenylamino)-6,7-diethoxychinoxalin,
    6,7-diethoxy-2-fenoxychinoxalin,
    2-fenylamino-6,7-diethoxychinoxalin, (6,7-dimethoxychinoxalin-2-yl)-(3-fluorfenyl)amin,
    2-(3-fluorfenylamino)-(6,7-diet hoxychinoxalin, (3-bromfeny1)-(6,7-dimethoxychi noxali n-2-yl)amin, (6,7-dimet hoxychi noxalin-2-yl)fenylamin a (3-chlorfenyl)-(6,7-di methoxychi noxalin-2-yl)amin, nebo jeho N-oxid, hydrát, solvát, prodroga nebo farmaceuticky př i j et e1ná sůl.
    21. Derivát chinolinu a chinoxalinu podle nároku 1 obecného vzorce I, vybraný ze souboru zahrnujícího fenyl-[6-tetrahydrofuran-3(R)-yloxy)chinoxalin-2-yl]ami n, benzy1-(6,7-dimet hoxychinoxalin-2-yl]amin,
    2-((S)-a-met hylbenzylamino)-6,7-diet hoxychinoxali n,
    2-benzylami no-6,7-di et hoxychinoxal i n, (6-met hoxychinoxalin-2-yl)-(3-met hylfeny!)ami n,
    6-met hoxy-2-fenylami nochi noxal i n,
    2-ani 1 i no-6-ethoxychi noxal i n,
    2-(3-met hoxyfeny1ami no)-6,7-di et hoxychinoxal i n, • « · · • · · · · » · • · · · ····· • · · · · · ···· ·· ··· ··· · ·
    2-(4-fluorfenylamino)-6,7-diet hoxychi noxali n,
    6,7-diethoxy-2-fenoxychinoxalin,
    2-fenylamino-6,7~diethoxychinoxalin, (6,7-dimethoxychinoxalin-2-yl)-(3-f1uorfenyl)amin,
    2-(3-fluorfenyl)amino)-(6,7-diethoxychi noxali n, (3-bromfenyl)-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-yl)amin, (6,7-dimethoxychinoxalin-2-yl)fenylamin a (3-chlorfenyl)-(6,7-d i met hoxychinoxali n-2-yl)amin, nebo jeho N-oxid, hydrát, solvát, prodroga nebo farmaceuticky při j et elná sůl.
    22. Derivát chinolinu a chinoxalinu podle nároku 1 obecného vzorce I, kterým je fenyl-[6-tetrahydrofuran-3(R)-yloxy)chinoxal in-2-yl]amin nebo jeho N-oxid, hydrát, solvát, prodroga nebo farmaceuticky přijatelná sůl.
    23. Derivát chinolinu a chinoxalinu podle nároku 1 obecného vzorce I, kterým je benzy1-(6,7-di methoxychinoxalin-2-y1]amin nebo jeho N-oxid, hydrát, solvát, prodroga nebo farmaceuticky při jatelná sůl.
    24. Derivát chinolinu a chinoxalinu podle nároku 1 obecného vzorce I, kterým je 2-((S)-a-methylbenzylamino)-6,7-diethoxychinoxalin nebo jeho N-oxid, hydrát, solvát, prodroga nebo farmaceuticky přijatelná sůl.
    25. Derivát chinolinu a chinoxalinu podle nároku 1 obecného vzorce I, kterým je 2-benzylamino-6,7-diethoxychinoxalin nebo jeho N-oxid, hydrát, solvát, prodroga nebo farmaceuticky přijatelná sůl .
    26. Derivát chinolinu a chinoxalinu podle nároku 1 obecného vzorce I, kterým je (6-methoxychinoxalin-2-yl)-(3-methylfenyl) amin nebo jeho N-oxid, hydrát, solvát, prodroga nebo farmaceuticky přijatelná sůl.
    • · • · · ·
    27. Derivát chinolinu a chinoxalinu podle nároku 1 obecného vzorce I, kterým je 6-methoxy-2-feny1aminochinoxalin nebo jeho N-oxid, hydrát, solvát, prodroga nebo farmaceuticky přijatelná sůl .
    28. Derivát chinolinu a chinoxalinu podle nároku 1 obecného vzorce I, kterým je 2-ani 1 ino-6-ethoxychinoxalin nebo jeho Noxid, hydrát, solvát, prodroga nebo farmaceuticky přijatelná sůl .
    29. Derivát chinolinu a chinoxalinu podle nároku 1 obecného vzorce I, kterým je 2-(3-methoxyfeny1amino)-6,7-diethoxychinoxal in nebo jeho N-oxid, hydrát, solvát, prodroga nebo farmaceuticky přijatelná sůl.
    30. Derivát chinolinu a chinoxalinu podle nároku 1 obecného vzorce I, kterým je 2-(4-f1uorfeny1amino)-6,7-diethoxychinoxa1 in nebo jeho N-oxid, hydrát, solvát, prodroga nebo farmaceut i cky přijatelná sůl .
    31. Derivát chinolinu a chinoxalinu podle nároku 1 obecného vzorce I, kterým je 6,7-diethoxy-2-fenoxychinoxalin nebo jeho N-oxid, hydrát, solvát, prodroga nebo farmaceuticky přijatelná sůl .
    32. Derivát chinolinu a chinoxalinu podle nároku 1 obecného vzorce I, kterým je 2-feny1amino-6,7-diethoxychinoxalin nebo jeho N-oxid, hydrát, solvát, prodroga nebo farmaceuticky přijatelná sůl .
    33. Derivát chinolinu a chinoxalinu podle nároku 1 obecného vzorce I, kterým je (6,7-dimethoxychinoxalin-2-yl)-(3-f1uorfenyl)amin nebo jeho N-oxid, hydrát, solvát, prodroga nebo farmaceuticky přijatelná sůl.
    • * » · • 9 • 99 9 9 9 99
    34. Derivát chinolinů a chinoxalinů podle nároku 1 obecného vzorce I, kterým je 2-(3-f1uorfeny1)amino)-(6,7-diethoxychinoxalin nebo jeho N-oxid, hydrát, solvát, prodroga nebo farmaceuticky přijatelná sůl.
    35. Derivát chinolinů a chinoxalinů podle nároku 1 obecného vzorce I, kterým je (3-bromfeny1)-(6,7-di methoxychinoxalin-2yl]amin nebo jeho N-oxid, hydrát, solvát, prodroga nebo farmaceuticky přijatelná sůl.
    36. Derivát chinolinů a chinoxalinů podle nároku 1 obecného vzorce I, kterým je (6,7-di methoxychinoxalin-2-y1)feny1amin nebo jeho N-oxid, hydrát, solvát, prodroga nebo farmaceuticky při jatelná sůl.
    37. Derivát chinolinů a chinoxalinů podle nároku 1 obecného vzorce I, kterým je (3-chlorfeny1)-(6,7-di methoxychinoxalin-2yl]amin nebo jeho N-oxid, hydrát, solvát, prodroga nebo farmaceuticky přijatelná sůl.
    38. Farmaceutický prostředek, vyznačující se t í m , že obsahuje sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1 a farmaceuticky přijatelný nosič.
    39. Způsob inhibice aktivity PDGF tyrosinkinázy, vyznačující se t í m , že se uvádí do skyku sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1 se sloučeninou obsahující PDGF tyrosi nki názu.
    40. Způsob inhibice aktivity Lek tyrosinkinázy, vyznačující se t í m , že se uvádí do skyku sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1 se sloučeninou obsahující Lek t yrosi nki názu.
    41 .
    Způsob inhibice buněčné proliferace, diferenciace nebo • · · · · · * · · · » · · «
    I « · · • « · · · · • · • · · · uvolňování mediátoru v případě jedinců s poruchami buněčné proliferace a/nebo diferenciace a/nebo uvolňování mediátoru, vyznačující se t í m , že se jedincům podává farmaceuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
    42. Způsob ošetřování jedinců s patologií spojenou s hyperproliferativní poruchou, vyznačující se tím, že se jedincům podává farmaceuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 nebo její farmaceuticky při j at elné soli.
    43. Způsob podle nároku 42, vyznačující se t í m, že ošetřovanou poruchou je restenóza.
    44. Způsob ošetřování zánětu, vyznačující se t í m, že se jedincům podává farmaceuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
CZ0418099A 1997-05-28 1998-05-28 Derivát chinolinu a chinoxalinu, farmaceutický prostredek obsahující tento derivát a pouzití CZ296845B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US86445597A 1997-05-28 1997-05-28
US97261497A 1997-11-18 1997-11-18

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ418099A3 true CZ418099A3 (cs) 2000-05-17
CZ296845B6 CZ296845B6 (cs) 2006-07-12

Family

ID=27127839

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ0415899A CZ298521B6 (cs) 1997-05-28 1998-05-28 Derivát chinolinu a chinoxalinu, farmaceutický prostredek obsahující tuto slouceninu a použití tétoslouceniny
CZ0418099A CZ296845B6 (cs) 1997-05-28 1998-05-28 Derivát chinolinu a chinoxalinu, farmaceutický prostredek obsahující tento derivát a pouzití
CZ0417999A CZ298490B6 (cs) 1997-05-28 1998-05-28 Chinolinová a chinoxalinová sloucenina, farmaceutický prostredek obsahující tuto slouceninu, použití této slouceniny a zpusob inhibování aktivity PDGF tyrosin­kinázy in vitro

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ0415899A CZ298521B6 (cs) 1997-05-28 1998-05-28 Derivát chinolinu a chinoxalinu, farmaceutický prostredek obsahující tuto slouceninu a použití tétoslouceniny

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ0417999A CZ298490B6 (cs) 1997-05-28 1998-05-28 Chinolinová a chinoxalinová sloucenina, farmaceutický prostredek obsahující tuto slouceninu, použití této slouceniny a zpusob inhibování aktivity PDGF tyrosin­kinázy in vitro

Country Status (26)

Country Link
EP (3) EP1001945B1 (cs)
JP (3) JP2002513417A (cs)
KR (2) KR100440756B1 (cs)
CN (3) CN1140516C (cs)
AP (3) AP1554A (cs)
AT (3) ATE286886T1 (cs)
AU (3) AU747026B2 (cs)
BG (3) BG64419B1 (cs)
BR (3) BR9809172A (cs)
CA (3) CA2291750A1 (cs)
CZ (3) CZ298521B6 (cs)
DE (3) DE69842151D1 (cs)
DK (1) DK0991628T3 (cs)
EA (4) EA008136B1 (cs)
ES (1) ES2235331T3 (cs)
HK (1) HK1028042A1 (cs)
HU (2) HUP0004807A3 (cs)
IL (3) IL133009A0 (cs)
NO (3) NO323721B1 (cs)
OA (3) OA11222A (cs)
PL (3) PL194980B1 (cs)
PT (1) PT991628E (cs)
SI (1) SI0991628T1 (cs)
SK (4) SK158199A3 (cs)
UA (1) UA57790C2 (cs)
WO (3) WO1998054158A1 (cs)

Families Citing this family (66)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6245760B1 (en) * 1997-05-28 2001-06-12 Aventis Pharmaceuticals Products, Inc Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or p56lck tyrosine kinases
CA2291750A1 (en) * 1997-05-28 1998-12-03 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or p56lck tyrosine kinases
US6180632B1 (en) * 1997-05-28 2001-01-30 Aventis Pharmaceuticals Products Inc. Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or p56lck tyrosine kinases
US6159978A (en) * 1997-05-28 2000-12-12 Aventis Pharmaceuticals Product, Inc. Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or p56lck tyrosine kinases
GB9904103D0 (en) 1999-02-24 1999-04-14 Zeneca Ltd Quinoline derivatives
US6506769B2 (en) 1999-10-06 2003-01-14 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds useful as inhibitors of tyrosine kinases
US7101869B2 (en) 1999-11-30 2006-09-05 Pfizer Inc. 2,4-diaminopyrimidine compounds useful as immunosuppressants
MXPA03001306A (es) 2000-08-11 2003-10-15 Boehringer Ingelheim Pharma Compuestos heterociclicos utiles como inhibidores de las quinasas de tirosina.
PL209872B1 (pl) 2002-03-27 2011-10-31 Glaxo Group Ltd Pochodna chinolinowa, sposób jej wytwarzania i jej zastosowanie oraz zawierająca ją farmaceutyczna kompozycja
DE10237423A1 (de) * 2002-08-16 2004-02-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verwendung von LCK-Inhibitoren für die Behandlung von immunologischen Erkrankungen
US20050043233A1 (en) * 2003-04-29 2005-02-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation, migration or apoptosis of myeloma cells or angiogenesis
DE602004000260T2 (de) 2003-07-22 2006-08-24 Arena Pharmaceuticals, Inc., San Diego Diaryl- und arylheteroarylharnstoffderivate als modulatoren des 5-ht2a-serotoninrezeptors, die sich zur prophylaxe und behandlung von damit im zusammenhang stehenden erkrankungen eignen
CA2553729A1 (en) 2004-01-16 2005-08-04 Wyeth Quinoline intermediates of receptor tyrosine kinase inhibitors and the synthesis thereof
EP2150255A4 (en) 2007-05-10 2011-10-05 Glaxosmithkline Llc CHINOXALINE DERIVATIVES AS P13 KINASE INHIBITORS
EP2508177A1 (en) 2007-12-12 2012-10-10 Glaxo Group Limited Combinations comprising 3-phenylsulfonyl-8-piperazinyl-1yl-quinoline
US20110021538A1 (en) 2008-04-02 2011-01-27 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of pyrazole derivatives useful as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor
WO2010062321A1 (en) 2008-10-28 2010-06-03 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes useful for the preparation of 1-[3-(4-bromo-2-methyl-2h-pyrazol-3-yl)-4-methoxy-phenyl]-3-(2,4-difluoro-phenyl)-urea and crystalline forms related thereto
EP2241557A1 (de) 2009-04-02 2010-10-20 Æterna Zentaris GmbH Chinoxalin-Derivate und deren Anwendung zur Behandlung gutartiger und bösartiger Tumorerkrankungen
JP5728683B2 (ja) 2009-09-04 2015-06-03 バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツングＢａｙｅｒ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ ＧｍｂＨ チロシンスレオニンキナーゼ阻害剤としての置換アミノキノキサリン
GB201007286D0 (en) 2010-04-30 2010-06-16 Astex Therapeutics Ltd New compounds
CN101823998B (zh) * 2010-05-05 2015-03-25 江苏利田科技股份有限公司 一种反应器耦合模拟移动床乙氧基喹啉清洁生产工艺
BR112013007907A2 (pt) 2010-10-08 2016-06-14 N30 Pharmaceuticals Inc novos compostos de quinolina substituída como inibidores de s-nitrosoglutationa reductase
GB201020179D0 (en) 2010-11-29 2011-01-12 Astex Therapeutics Ltd New compounds
AU2011343518B2 (en) 2010-12-16 2016-11-10 Nivalis Therapeutics, Inc. Novel substituted bicyclic aromatic compounds as S-nitrosoglutathione reductase inhibitors
US8754114B2 (en) 2010-12-22 2014-06-17 Incyte Corporation Substituted imidazopyridazines and benzimidazoles as inhibitors of FGFR3
GB201118654D0 (en) 2011-10-28 2011-12-07 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201118675D0 (en) 2011-10-28 2011-12-14 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201118652D0 (en) * 2011-10-28 2011-12-07 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201118656D0 (en) 2011-10-28 2011-12-07 Astex Therapeutics Ltd New compounds
CN104284896B (zh) 2012-03-14 2016-06-01 拜耳知识产权有限责任公司 取代的咪唑并哒嗪
RU2638540C1 (ru) 2012-04-24 2017-12-14 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Ингибиторы днк-пк
GB201209609D0 (en) 2012-05-30 2012-07-11 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201209613D0 (en) 2012-05-30 2012-07-11 Astex Therapeutics Ltd New compounds
ME03300B (me) 2012-06-13 2019-07-20 Incyte Holdings Corp Supsтituisana triciklična jedinjenja као inhibiтori fgfr
WO2014026125A1 (en) 2012-08-10 2014-02-13 Incyte Corporation Pyrazine derivatives as fgfr inhibitors
US9266892B2 (en) 2012-12-19 2016-02-23 Incyte Holdings Corporation Fused pyrazoles as FGFR inhibitors
HRP20211855T1 (hr) 2013-03-12 2022-03-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitori dnk-pk
DK2986610T5 (en) 2013-04-19 2018-12-10 Incyte Holdings Corp BICYCLIC HETEROCYCLES AS FGFR INHIBITORS
GB201307577D0 (en) 2013-04-26 2013-06-12 Astex Therapeutics Ltd New compounds
WO2014198647A2 (en) 2013-06-11 2014-12-18 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Prodrug derivatives of substituted triazolopyridines
PL3424920T3 (pl) 2013-10-17 2020-11-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Kokryształy (S)-N-metylo-8-(1-((2'-metylo-4’,6'-dideutero-[4,5'-bipirymidyn]-6-ylo)amino)propan-2-ylo)chinolino-4-karboksyamidu i ich deuterowane pochodne jako inhibitory DNA-PK
HUE053654T2 (hu) 2014-03-26 2021-07-28 Astex Therapeutics Ltd FGFR- és CMET-inhibitorok kombinációi a rák kezelésére
JP6980385B2 (ja) 2014-03-26 2021-12-15 アステックス、セラピューティックス、リミテッドAstex Therapeutics Limited Ｆｇｆｒ阻害剤とｉｇｆ１ｒ阻害剤の組合せ
JO3512B1 (ar) 2014-03-26 2020-07-05 Astex Therapeutics Ltd مشتقات كينوكسالين مفيدة كمعدلات لإنزيم fgfr كيناز
US10851105B2 (en) 2014-10-22 2020-12-01 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
JOP20200201A1 (ar) 2015-02-10 2017-06-16 Astex Therapeutics Ltd تركيبات صيدلانية تشتمل على n-(3.5- ثنائي ميثوكسي فينيل)-n'-(1-ميثيل إيثيل)-n-[3-(ميثيل-1h-بيرازول-4-يل) كينوكسالين-6-يل]إيثان-1.2-ثنائي الأمين
MA41551A (fr) 2015-02-20 2017-12-26 Incyte Corp Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4
EA038045B1 (ru) 2015-02-20 2021-06-28 Инсайт Корпорейшн Бициклические гетероциклы в качестве ингибиторов fgfr
WO2016134294A1 (en) 2015-02-20 2016-08-25 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr4 inhibitors
US10478494B2 (en) 2015-04-03 2019-11-19 Astex Therapeutics Ltd FGFR/PD-1 combination therapy for the treatment of cancer
JP2018516992A (ja) 2015-06-12 2018-06-28 アクソファント サイエンシーズ ゲーエムベーハーＡｘｏｖａｎｔ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｇｍｂｈ レム睡眠行動障害の予防および処置のために有用なジアリールおよびアリールヘテロアリール尿素誘導体
RU2018103338A (ru) 2015-07-15 2019-08-15 Аксовант Сайенсиз Гмбх Производные диарил- и арилгетероарилмочевины для профилактики и лечения галлюцинаций, ассоциированных с нейродегенеративным заболеванием
WO2017044766A1 (en) 2015-09-10 2017-03-16 Nivalis Therapeutics, Inc. Solid forms of an s-nitrosoglutathione reductase inhibitor
KR20180052631A (ko) 2015-09-23 2018-05-18 얀센 파마슈티카 엔.브이. 비-헤테로아릴 치환된 1,4-벤조디아제핀 및 암의 치료를 위한 이의 용도
BR112018005637B1 (pt) 2015-09-23 2023-11-28 Janssen Pharmaceutica Nv Compostos derivados de quinoxalina, quinolina e quinazolinona,composições farmacêuticas que os compreende, e uso dos referidos compostos
KR20190062485A (ko) 2016-09-27 2019-06-05 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 Dna-손상제 및 dna-pk 저해제의 조합을 사용한 암 치료 방법
AR111960A1 (es) 2017-05-26 2019-09-04 Incyte Corp Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación
EA202092649A1 (ru) 2018-05-04 2021-06-21 Инсайт Корпорейшн Соли ингибитора fgfr
US11466004B2 (en) 2018-05-04 2022-10-11 Incyte Corporation Solid forms of an FGFR inhibitor and processes for preparing the same
US11628162B2 (en) 2019-03-08 2023-04-18 Incyte Corporation Methods of treating cancer with an FGFR inhibitor
US11591329B2 (en) 2019-07-09 2023-02-28 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
IL291901A (en) 2019-10-14 2022-06-01 Incyte Corp Bicyclyl heterocycles as fgr suppressors
WO2021076728A1 (en) 2019-10-16 2021-04-22 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
KR20220131900A (ko) 2019-12-04 2022-09-29 인사이트 코포레이션 Fgfr 억제제의 유도체
WO2021113479A1 (en) 2019-12-04 2021-06-10 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
AR126102A1 (es) 2021-06-09 2023-09-13 Incyte Corp Heterociclos tricíclicos como inhibidores de fgfr

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU583793B2 (en) * 1983-07-22 1989-05-11 Du Pont Pharmaceuticals Company Phenylquinolinecarboxylic acids and derivatives as antitumor agents
US4888427A (en) * 1987-04-07 1989-12-19 University Of Florida Amino acids containing dihydropyridine ring systems for site-specific delivery of peptides to the brain
GB9004483D0 (en) * 1990-02-28 1990-04-25 Erba Carlo Spa New aryl-and heteroarylethenylene derivatives and process for their preparation
US5480883A (en) 1991-05-10 1996-01-02 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Bis mono- and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
US5710158A (en) 1991-05-10 1998-01-20 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
DK0584222T3 (da) * 1991-05-10 1998-02-23 Rhone Poulenc Rorer Int Bis-mono- og bicycliske aryl- og heteroarylforbindelser, som inhiberer EGF- og/eller PDGF-receptor-tyrosinkinase
US6177401B1 (en) * 1992-11-13 2001-01-23 Max-Planck-Gesellschaft Zur Forderung Der Wissenschaften Use of organic compounds for the inhibition of Flk-1 mediated vasculogenesis and angiogenesis
NO306992B1 (no) * 1993-01-28 2000-01-24 Takeda Chemical Industries Ltd Quinolinderivater, farmasoeytiske preparater inneholdende forbindelsene og anvendelsen av forbindelsene
DE4426373A1 (de) * 1994-07-26 1996-02-01 Bayer Ag 3-Substituierte Chinolin-5-carbonsäurederivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP0912562A1 (en) 1996-07-19 1999-05-06 Takeda Chemical Industries, Ltd. Heterocyclic compounds, their production and use
WO1998031228A1 (fr) * 1997-01-21 1998-07-23 Nissan Chemical Industries, Ltd. Agents antimicrobiens/imputrescibilisants industriels, agents algicides et antiparasites contenant des n-quinoxalylanilines
CA2291750A1 (en) * 1997-05-28 1998-12-03 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or p56lck tyrosine kinases

Also Published As

Publication number Publication date
PL337087A1 (en) 2000-07-31
NO995818D0 (no) 1999-11-26
NO316377B1 (no) 2004-01-19
DK0991628T3 (da) 2005-05-17
EA004103B1 (ru) 2003-12-25
DE69842151D1 (de) 2011-04-14
EP1001946A1 (en) 2000-05-24
EA199901090A1 (ru) 2000-08-28
BG103963A (en) 2000-07-31
IL133007A (en) 2005-06-19
CZ417999A3 (cs) 2000-05-17
CA2291750A1 (en) 1998-12-03
AU7707998A (en) 1998-12-30
EA200100575A1 (ru) 2002-02-28
EP0991628A1 (en) 2000-04-12
EP1001945B1 (en) 2011-03-02
CZ296845B6 (cs) 2006-07-12
SI0991628T1 (en) 2005-06-30
PL194980B1 (pl) 2007-07-31
NO995819L (no) 1999-11-26
SK286084B6 (sk) 2008-03-05
EA199901086A1 (ru) 2000-06-26
AU7803798A (en) 1998-12-30
BG64445B1 (en) 2005-02-28
AU747026B2 (en) 2002-05-09
BR9809172A (pt) 2000-08-01
KR20010039512A (ko) 2001-05-15
CZ298490B6 (cs) 2007-10-17
NO323721B1 (no) 2007-06-25
AU751188C (en) 2005-06-30
AU742739B2 (en) 2002-01-10
OA11221A (en) 2003-07-16
EP1001946B1 (en) 2010-12-29
HUP0004807A3 (en) 2001-12-28
EP0991628A4 (en) 2000-07-26
AP1554A (en) 2006-01-18
CZ298521B6 (cs) 2007-10-24
EP1001945A4 (en) 2000-07-26
ES2235331T3 (es) 2005-07-01
ATE500233T1 (de) 2011-03-15
DE69828607T2 (de) 2006-01-05
HUP0002084A3 (en) 2000-12-28
JP2002500676A (ja) 2002-01-08
BR9809515A (pt) 2000-06-20
KR100425638B1 (ko) 2004-04-03
EA008136B1 (ru) 2007-04-27
OA11264A (en) 2002-11-19
KR100440756B1 (ko) 2004-07-21
SK158199A3 (en) 2000-06-12
BG104006A (en) 2000-07-31
IL133007A0 (en) 2001-03-19
CN1261353A (zh) 2000-07-26
UA57790C2 (uk) 2003-07-15
AP9901710A0 (en) 1999-12-31
EA007807B1 (ru) 2007-02-27
EA199901092A1 (ru) 2000-06-26
EP0991628B1 (en) 2005-01-12
PL194670B1 (pl) 2007-06-29
CA2291774A1 (en) 1998-12-03
ATE286886T1 (de) 2005-01-15
IL133009A0 (en) 2001-03-19
AP1362A (en) 2005-01-19
CN1280572A (zh) 2001-01-17
OA11222A (en) 2003-07-16
PL195552B1 (pl) 2007-10-31
KR20010013057A (ko) 2001-02-26
JP2002500675A (ja) 2002-01-08
HK1028042A1 (en) 2001-02-02
CZ415899A3 (cs) 2000-05-17
AP9901711A0 (en) 1999-12-31
ATE493389T1 (de) 2011-01-15
NO995819D0 (no) 1999-11-26
NO995818L (no) 1999-11-26
AU751188B2 (en) 2002-08-08
HUP0004807A2 (hu) 2001-11-28
PL337084A1 (en) 2000-07-31
WO1998054158A1 (en) 1998-12-03
HUP0002084A2 (hu) 2000-10-28
WO1998054156A1 (en) 1998-12-03
BG103965A (en) 2000-07-31
CN1261354A (zh) 2000-07-26
JP2002513417A (ja) 2002-05-08
EP1001946A4 (en) 2000-07-26
EP1001945A1 (en) 2000-05-24
PT991628E (pt) 2005-05-31
AP1444A (en) 2005-07-18
BG64419B1 (bg) 2005-01-31
CA2291728A1 (en) 1998-12-03
DE69828607D1 (de) 2005-02-17
EA002600B1 (ru) 2002-06-27
SK158099A3 (en) 2000-06-12
SK157999A3 (en) 2000-06-12
AP9901709A0 (en) 1999-12-31
BG64444B1 (en) 2005-02-28
PL337086A1 (en) 2000-07-31
NO995817D0 (no) 1999-11-26
BR9809501A (pt) 2000-06-20
WO1998054157A1 (en) 1998-12-03
CN1140516C (zh) 2004-03-03
NO323720B1 (no) 2007-06-25
NO995817L (no) 1999-11-26
IL133008A0 (en) 2001-03-19
AU7706298A (en) 1998-12-30
DE69842077D1 (de) 2011-02-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ418099A3 (cs) Derivát ohinolinu a chinoxalinu, který inhibuje od destiček odvozený růstový faktor A/nebo P56ick tyrosinkinázu
US6159978A (en) Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or p56lck tyrosine kinases
KR20010086050A (ko) ＰＤＧＦ-수용체 및/또는 Ｌｃｋ 티로신 키나제억제제로서의 퀴놀린 및 퀴녹살린 화합물
KR100480360B1 (ko) 혈소판-유도된 성장 인자 및/또는 ｐ56ｌｃｋ 티로신 키나제를 억제하는 퀴놀린 및 퀴녹살린 화합물
MXPA99011026A (en) Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or p56lck tyrosine kinases
MXPA99011017A (en) QUINOLINE AND QUINOXALINE COMPOUNDS WHICH INHIBIT PLATELET-DERIVED GROWTH FACTOR AND/OR p56lck

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20070528