UA57790C2 - Хінолінові і хіноксалінові сполуки, фармацевтична композиція, спосіб інгібування (варіанти) та спосіб лікування (варіанти) - Google Patents

Хінолінові і хіноксалінові сполуки, фармацевтична композиція, спосіб інгібування (варіанти) та спосіб лікування (варіанти) Download PDF

Info

Publication number
UA57790C2
UA57790C2 UA99127137A UA99127137A UA57790C2 UA 57790 C2 UA57790 C2 UA 57790C2 UA 99127137 A UA99127137 A UA 99127137A UA 99127137 A UA99127137 A UA 99127137A UA 57790 C2 UA57790 C2 UA 57790C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
compound according
optionally substituted
compound
alkyl
hydrogen
Prior art date
Application number
UA99127137A
Other languages
English (en)
Russian (ru)
Inventor
Майкл Р. Майерс
Альфред П. Спада
Пол Е. Персонс
Мартін П. Магвір
Original Assignee
Авентіс Фармасьютікалз Інк.
Авентис Фармасьютикалз Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Авентіс Фармасьютікалз Інк., Авентис Фармасьютикалз Инк. filed Critical Авентіс Фармасьютікалз Інк.
Publication of UA57790C2 publication Critical patent/UA57790C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C07D241/44—Benzopyrazines with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C07D241/42—Benzopyrazines with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/50—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D241/52—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/50—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D241/54—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/06—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing isoquinuclidine ring systems

Abstract

Цей винахід стосується хінолінових і хіноксалінових сполук, що інгібують активність тирозинкінази тромбоцитарного фактора росту і/або тирозинкінази р56lck, фармацевтичних композицій, що містять ці сполуки, і застосування цих сполук для лікування пацієнта, що страждає від порушень і станів (або схильний до них), для яких характерні клітинне диференціювання, проліферація, продукція позаклітинного матриксу або вивільнення посередника, і/або активація і проліферація Т-клітин.

Description

Опис винаходу
Цей винахід стосується інгібування проліферації клітин і/або продукції клітинного матриксу, і/або 2 пересування клітин (хематоксису) і/або активації і проліферації Т-клітин шляхом використання хінолінових і хіноксалінових сполук, що є корисними інгібіторами білкової тирозинкінази (ТКІв).
Клітинна передача сигналів відбувається за посередництвом системи взаємодій, до якої входить контакт клітини з клітиною, клітини з матриксом або позаклітинного рецептора із субстратом. Позаклітинний сигнал часто передається до інших частин клітини через опосередковане тирозинкіназою фосфорилування, що впливає 70 на білки субстрату за клітинною мембраною, зв'язаною з комплексом, що передає сигнал. Прикладом ферментів тирозинкіназ, втягнутих у клітинну передачу сигналів, є конкретний ряд рецепторів-ферментів, таких, як інсуліновий рецептор, рецептор епідермального фактора росту (ЕСЕ-К) або рецептор тромбоцитарного фактора росту (РОСЕ-К). Для ефективного ферментативного фосфорилування субстратних білків, що містять тирозинові залишки, потрібне аутофосфорилування ферменту. Відомо, що ці субстрати відповідальні за різноманітні 72 клітинні акти, серед яких - клітинна проліферація, продукція клітинного матриксу, клітинна міграція, апоптоз і т.д.
Зрозуміло, що некероване розмноження клітин, надвиробництво матриксу або погано регульована запрограмована загибель клітин (апоптоз) викликають багато хворобливих станів. Ці хворобливі стани уражають найрізноманітніші типи клітин і до них відносять такі захворювання, як лейкоз, рак, гліобластома, псоріаз, запальні хвороби, захворювання кісток, фібрози, атеросклероз і рестеноз, що виникає після ангіопластики коронарних, стегнових або ниркових артерій, або фібропроліферативне захворювання, таке, як артрит, фіброз легенів, нирок і печінки. Крім того, після коронарного шунтування створюються умови клітинної проліферації з порушеною регуляцією. Здається, що інгібування активності тирозинкінази було б корисним у регуляції некерованого розмноження клітин, надвиробництва матриксу або погано регульованої запрограмованої загибелі клітин (апоптозу). с
Відомо також, що деякі інгібітори тирозинкіназ можуть взаємодіяти з більш ніж одним типом ферменту Ге) тирозинкінази. Деякі тирозинкінази дуже важливі для нормального функціонування організму. Наприклад, було б бажаним інгібувати дію інсуліну в більшості звичайних випадків. Таким чином, сполуки, що інгібують активність тирозинкінази рецептора НОСБЕ-К при концентраціях, нижчих концентрацій, ефективних в інгібуванні кінази інсулінового рецептора, могли б давати цінні засоби для вибіркового лікування захворювань, що о характеризуються проліферацією клітин і/або продукцією клітинного матриксу і/або пересуванням клітин Ге»! (хемотаксисом), таких, як рестеноз.
Цей винахід стосується модулювання і/або інгібування передачі сигналів у клітинах, проліферації клітин, в продукції позаклітинного матриксу, хемотаксису, регуляції анормального росту клітин і запальної реакції ча клітин. Конкретніше цей винахід стосується застосування заміщених хіноксалинів, що мають здатність вибірково 3о інгібувати диференційовку, проліферацію або вивільнення посередника шляхом ефективного інгібування о активності тирозинкінази рецептора тромбоцитарного фактора росту (РОСБЕ-К) і/або активності /ск тирозинкінази.
Відомі розробки «
У ряді повідомлень в літературних джерелах описані інгібітори тирозинкіназ, що вибірково діють на З 50 ферменти тирозинкіназних рецепторів, таких, як ЕСБЕ-К або РОСЕ-К, або нерецепторні цитозольні тирозинкінази, с такі, як у-арі, робіскК або с-вгс. У недавніх оглядах, зроблених Зрада апа Муегз (Ехр. Оріп. Тег. Раїепів
Із» 1995, 5(8), 805) і Вгіддез (Ехр. Оріп. Тег. Раїепіз 1995, 5(12), 1245) наведено короткий опис літератури стосовно інгібіторів тирозинкіназ і інгібіторів, вибіркових щодо ЕСБЕ-К відповідно. Крім того, ам апа І удоп дали коротке повідомлення про протипухлинну здатність інгібіторів тирозинкіназ (Етегоіпуд Огиде: Те Ргозресі
Рог |тргомейд Медісіпез 1996, 241-260). і-й До відомих інгібіторів активності тирозинкінази рецептора РОСБ-К відносять інгібітори на основі хіноліну, -І описані Мадиціге еї аі). (9. Мед. Спет 1994, 37, 2129) і ОоМе еї аЇ. (9. Мед. Спет. 1994, 37, 2627). Клас інгібіторів на основі феніламінопіримідину був недавно описаний Тгахіег ей а. в ЕР 564409 і 7Лттег-тап, 5.; і апа Тгахіег, Р. еї аІ. (Віогд. 5 Мей. Спет. Гей. 1996, 6(11), 1221-1226) і Виспдипдег, Е. еї аїЇ. (Ргос. Маї). (Те) 20 Асай. 5сі 1995, 92, 2558). Незважаючи на прогрес у даній області, в цьому класі сполук ще немає засобів, що були б схвалені для застосування на людях для лікування проліферативних захворювань. с Взаємозв'язок між багатофакторним захворюванням рестенозом і РОСЕ і РОСБЕ-К достатньо описаний в науковій літературі. Однак, недавні просування в розумінні фіброзів легенів (Апіопіадез, Н.М. еї аї. 9. Сііп.
Іпмеві. 1990, 86, 1055), нирок і печінки (Реїеггоп, Г.С. Нерайіоду, 1993, 17, 486) показали, що важливу роль 29 у цих 4 захворюваннях також відіграють РОСЕ і РОСБ-К. Наприклад, гломерулонефрит є основною причиною
ГФ) ниркової недостатності, і, як показано Зп!цй2 ей ам. (Ат. у. Ріузіо-1. 1988, 255, Еб74) і Ріоєде еї а). (Сіїп. Ехр. Іттип. 1991, 86, 334), РОСЕ був ідентифікований як потужний мітоген для мезангіальних клітин іп о міо. Як було повідомлено ТПпогпіоп, В.С.; ей аїЇ. (Сіпй. Ехр. Іттип. 1991, 86, 79), ТМЕ-альфа і РОСЕ (отримані від людей, хворих ревматоїдним артритом) є основними цитокінами, втягнутими в процес проліферації 60 синовіальних клітин. Крім того, вже ідентифіковані конкретні типи пухлинних клітин (див. 5іїмег, В.).,
ВіІогасіогз, 1992, 3, 217), такі, як гліобластома і саркома Капоші, що здійснюють переекспресію білка РОСЕ або рецептора, що веде до некерованого росту пухлинних клітин через аутокринний або паракринний механізм.
Таким чином, очікується, що інгібітор РОСЕ тирозинкінази може використовуватися в лікуванні різноманітних, мабуть, неспоріднених хворобливих станів, які можна характеризувати залученням в їх етіологію РОСЕ і/або бо РОСБ-В.
Роль різних нерецепторних тирозинкіназ, таких, як рБ5б ск (далі "І ск"), у зв'язаних із запаленням станах, до яких віднесено активацію і проліферацію Т-клітин, уже була описана Напке, еї а! (ІпПатт. Кев. 1995, 44, 357) і Воїеп апа Вгидде (Апп. Кеу. Іттипої, 1997, 15, 371). До цих запальних станів відносяться алергія, аутоїмунна хвороба, ревматоїдний артрит і відторгнення трансплантату. В іншому недавньому огляді коротко описані різні класи інгібіторів тирозинкіназ, включно сполуки, що мають інгібуючу активність стосовно ІскК (Сгоцпамаїег, ей аїЇ. Ргодгез5з іп Меадісіпаї Спетівігу, 1996, 33, 233). До інгібіторів активності ск тирозинкіназ віднесено деякі природні продукти, що звичайно є невибірковими інгібіторами тирозинкіназ, такі, як ставроспорин, геністеїн, деякі флавони і ербстатин. Недавно було повідомлення про дамнакантол як 70 низько-НМ-ний інгібітор ск (Райупек, еї а. Віоспетівігу, 1995, 34, 12404). Серед прикладів синтетичних інгібіторів Їск можна назвати: ряд дигідроксиізохінолінових інгібіторів, що, як повідомлено (Вигке, еї аї.,
У. Мей. Спет. 1993, 36, 425), посідають активність за низької концентрації, в межах від мікромолярної до субмікромолярної, і похідну хіноліну, яка, як виявлено, є набагато менш активною стосовно І сК (ІС во - 610мкМ).
Дослідниками було також описано низку 4-заміщених хіназолінів, що інгібують І сК за низької концентрації в 75 межах від мікромолярної до субмікромолярної (Муегз еї аї!., УУ095/15758 і Муегз еї аї!., Вісогда. Мей Спет. І ей. 1997, 7, 417). Дослідники з Ріїгег (НапкКе, еї аі., У. ВіоїЇ Спет. 1996, 271, 695) розкрили два специфічних піразолопіримідинових інгібітори, відомих як РР і РР2, що мають низьконаномолярну активність стосовно І сК і
Еуп. (інша кіназа сімейства Згс). Немає ніякого повідомлення про інгібітори І СК, яких віднесено до сполук на основі хіноліну або хіноксаліну. Тому очікується, що хіноліновий або хіноксаліновий інгібітор активності тирозинкінази ЇсК може бути використаний при лікуванні різноманітних неспоріднених хворобливих станів людини, які можна характеризувати залученням у їх етіологію передачі сигналів через тирозинкінази І ск.
Суть винаходу. Цей винахід стосується сполуки за формулою І:
Кс с
Кк ца на Х (о)
Кк й: 7 та й Ф о де Ф
Х означає І; або 152»; -
І означає (СКза Кзь); Н або (СКзаКзь)т-2з3- (СКуаКзь)пН;
Ї» означає (СКзаКзь)р -24- (СКзаКзь)д або етеніл; - 274 означає СН або М; ою 72 означає необов'язково заміщений циклоалкіл, необов'язково заміщений циклоалкеніл, необов'язково заміщений гетероцикліл або необов'язково заміщений гетероцикленіл; 73 означає О, МК, 5, 5О або 50»; « 74 означає О, МК, 5, 5О, 5О» або зв'язок; т означає 0 або 1; - с п означає 2 або 3, причому п т - 2 або 3; ц р ії 4 незалежно можуть бути 1, 2, З або 4, причомур 4 - 0, 1, 2, З або 4, коли 7у означає зв'язок, ір а - и"? О, 1, 2 або 3, коли 7) не є зв'язком; г означає 2, З або 4;
Кіа і Кі незалежно - необов'язково заміщений алкіл, необов'язково заміщений арил, необов'язково ос заміщений гетероарил, гідрокси, ацилокси, необов'язково заміщений алкокси, необов'язково заміщений циклоалкілокси, необов'язково заміщений гетероциклілокси, необов'язково заміщений гетероциклілкарбонілокси, 7 необов'язково заміщений арилокси, необов'язково заміщений гетероарилокси, ціано, К 5К6М- або ацилкк5М- або -І один із Ка, і Кір означає водень або галоген, а інший - необов'язково заміщений алкіл, необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений гетероарил, гідрокси, ацилокси, необов'язково заміщений алкокси, необов'язково іш заміщений циклоалкілокси, необов'язково заміщений гетероциклілокси, необов'язково заміщений о гетероциклілкарбонілокси, необов'язково заміщений арилокси, необов'язково заміщений гетероарилокси, ціано,
РБК вМ- або КБіМ-;
Кіс означає водень, необов'язково заміщений алкіл, необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений гетероарил, гідрокси, ацилокси, необов'язково заміщений алкокси, необов'язково заміщений циклоалкілокси, необов'язково заміщений гетероциклілокси, необов'язково заміщений арилокси, необов'язково заміщений іФ) гетероарилокси, галоген, ціано, Ке5КеМ- або ацил КоМ-; ко Еза; Кзь, Кза і Кзь означає незалежно водень або алкіл;
Ку означає водень, алкіл або ацил і во КБ і Кб означає незалежно водень або алкіл або Кб і Кб, узяті разом з атомом азоту, до якого К 5 і Ке приєднані, утворюють азагетероцикліл, або його М-оксид, гідрат, сольват, про ліки або фармацевтично прийнятну сіль.
Цей винахід стосується також фармацевтичної композиції, що містить фармацевтично ефективну кількість сполуки формули | або його фармацевтично прийнятної солі і фармацевтично прийнятний носій. | ще цей 65 винахід стосується проміжних сполук, придатних для одержання сполук формули |, способів одержання проміжних сполук і сполук формули І і застосування сполуки формули І для лікування пацієнта, що страждає від
(або схильний до них) порушень або станів, серед яких - клітинна диференційовка, проліфрація, продукція позаклітинного матриксу або вивільнення посередника і/або активація і проліферація Т-клітин.
Докладний опис винаходу.
Варто врахувати, що використані вище і у всьому описі винаходу наступні терміни мають, якщо не вказано інше, наступні значення. Визначення "Пацієнт" означає як людина, так і інші ссавці. "Ефективна кількість" означає кількість сполуки за цим винаходом, що є ефективною в інгібуванні активності тирозинкінази РОСБР-К і активності ЇсК тирозинкінази й тому такою, що забезпечує необхідний 7/0 Терапевтичний ефект. "Алкіл" означає аліфатичну вуглеводневу групу, яка може бути групою з розгалуженим або нерозгалуженим ланцюгом, що має від приблизно 1 до приблизно 10 атомів вуглецю. Алкілом, якому слід надати перевагу, є "нижчий алкіл", що має від приблизно 1 до приблизно 6 атомів вуглецю, а ще краще надати перевагу такому, що має від приблизно 1 до приблизно 4 атомів вуглецю. Розгалужений ланцюг означає, що до лінійного алкільного /5 ланцюга приєднані одна або кілька нижчих алкільних груп, таких, як метил, етил або пропіл. Алкільна група є також необов'язково заміщеною алкокси, галогеном, карбокси, гідрокси або К5КеМ-. Прикладами алкілу можуть бути метил, фторметил, дифторметил, трифторметил, етил, н-пропіл, ізопропіл, бутил, утор-бутил, тер-бутил, аміл і гексил. "Алкеніл" означає аліфатичну вуглеводневу групу, що містить подвійний вуглець-вуглецевий зв'язок, який 2о може бути нерозгалуженою або розгалуженою групою, що має від приблизно 2 до приблизно 10 атомів вуглецю в ланцюзі. Перевагу слід надати алкенільним групам, що мають приблизно 2-6 атомів вуглецю, а більшу перевагу слід надавати приблизно 2-4 атома вуглецю в ланцюзі. Розгалужений ланцюг означає, що до лінійного алкільного ланцюга приєднані одна або кілька нижчих алкільних груп, таких, як метил, етил або пропіл. "Нижчий алкеніл" означає групу, що має приблизно 2-4 атоми вуглецю в ланцюзі, що може бути нерозгалуженим або сч розгалуженим. Алкенільна група може бути заміщена власне карбалкокси. Прикладами алкенільних груп можуть бути етеніл, пропеніл, н-бутеніл, ізобутеніл, З-метилбут-2-еніл, н-пентеніл, гептеніл, октеніл, (8) циклогексилбутеніл і деценіл. "Етиленіл" означає групу -СНе:СН-. "Циклоалкіл" означає неароматичну моно- або поліциклічну кільцеву систему, що має від приблизно З до о зо приблизно 10 атомів вуглецю. Циклоалкільна група, як частина групи Ка, Кь або Кр, є необов'язково заміщеною одним або кількома, краще, якщо одним-трьома, більшу перевагу слід надати одним-двом, такими "замісниками б» циклоалкілу": алкіл, гідрокси, ацилокси, алкокси, галоген, КеКеМ-, ацил КоМ-, карбокси або К5КеМСО-, або М двовалентним киснем (-О-) на двох сусідніх атомах вуглецю з утворенням епоксиду, причому більшу перевагу слід надавати замісникам алкіл, гідрокси, ацилокси, алкокси, двовалентному кисневі і К5КеМСО-. Циклоалкільна в. з5 Група як частина групи 72 є необов'язково заміщеною одним або кількома, переважно одним-трьома, більшу ю перевагу слід надати одним-двом, наступними "замісниками циклоалкілу": алкіл, алкокси, галоген, КеКеїМ-, ацил
КБМ-, карбокси або К5КеМСО-, або двовалентним киснем (-О-) на двох сусідніх атомах вуглецю з утворенням епоксиду, причому кращими замісниками є алкіл, гідрокси, ацилокси, алкокси, двовалентний кисень і К5КеМСОо-.
Крім того, якщо циклоалкільна група заміщена, принаймні, двома гідроксизамісниками, то, принаймні, два « гідроксизамісники можуть бути кеталізовані або ацеталізовані альдегідом або кетоном з одним-шістьма атомами па) с вуглецю з утворенням відповідного кеталю або ацеталю. Кеталізація гемдіолу приводить до утворення спіроконденсованої кільцевої системи. Кращим спіроциклоалкільним кільцем є 1,4-діоксаспіро(|4,5|дец-8-іл. ;» Перевагу слід надавати незаміщеним або заміщеним моноциклічним циклоалкільним кільцям, до складу яких входять циклопентил, фторциклопентил, циклогексил і циклогептил; більшу перевагу слід надавати Циклогексилу і циклопентилу. Прикладами поліциклічних циклоалкільних кілець можуть бути 1-декалін, с адамант-(1 або -2-)іл, (2,2,1Ібіциклогептаніл (норборніл) і (2,2,2|біциклооктаніл; кращими є (2,2,1біциклогептаніл і (2,2,2|біциклооктаніл.
Ш- "Циклоалкеніл" означає неароматичну моноциклічну або полі циклічну кільцеву систему, що має подвійний -І вуглець-вуглецевий зв'язок і має від приблизно З до приблизно 10 атомів вуглецю. Цикноалкенільна група, як 5о частина групи Кіа, Кь або Кр є необов'язково заміщеною одним або кількома, перевагу слід надати і, одним-трьома, а ще більшу перевагу слід надати одним-двома замісниками циклоалкілу, описаними вище. о Циклоалкенільна група, як частина групи 725 є необов'язково заміщеною одним або кількома, перевагу слід надати одним-трьома, більшу перевагу слід надати одним-двома замісниками циклоалкілу, описаними вище.
Кращі незамещені або заміщені моноциклічні циклоалкенільні кільця мають у своєму складі циклопентеніл, дв Циклогексеніл і циклогептеніл; перевагу слід надати циклопентенілу і циклогексенілу. Кращі поліциклічні циклоалкенільні кільця мають у своєму складі (|2,2,1|біциклогептеніл (норборненіл) і (2,2,2|біциклооктеніл.
Ф) "Арил" означає ароматичний карбоциклічний радикал, що містить від приблизно 6 до приблизно 10 атомів ка вуглецю. Прикладом арилу є феніл або нафтил, або феніл чи нафтил, заміщені одним або кількома замісниками арильної групи, що можуть бути однаковими або різними, причому "замісник арильної групи" має у своєму складі бор водень, гідрокси, галоген, алкіл, алкокси, карбокси, алкоксикарбоніл або У! Уу2 МСОо-, де У! і у2 є незалежно воднем або алкілом. Перевагу слід надати замісникам арильної групи, до складу яких входять водень, галоген і алкокси. "Гетероарил" означає приблизно 5-10--ленну ароматичну моноциклічну або поліциклічну вуглеводневу кільцеву систему, у якій один або кілька атомів вуглецю в кільцевій системі є елементом(ами), відмінним(и) 65 Від вуглецю, наприклад, азотом, киснем або сіркою. Наявність "аза", "окса" або "тіа" у якості префіксу перед гетероарилом означає, що, принаймні, атом азоту, кисню або сірки присутній відповідно в якості кільцевого атома. "Гетероарил" може бути також заміщений одним або кількома вищевказаними "замісниками арильної групи". Прикладами гетероарильних груп можуть бути заміщений піразиніл, фураніл, тієніл, піриділ, піримідиніл, ізоксазоліл, ізотіазоліл, оксазоліл, тіазоліл, піразоліл, фуразаніл, піроліл, імідазо|2,1-5|гіазоліл, бензофуразаніл, індоліл, азаіндоліл, бензімідазоліл, бензотієніл, хінолініл, імідазоліл і ізохінолініл. "Гетероцикліл" означає 4-10-ч-ленну моноциклічну або поліциклічну кільцеву систему, у якій один або кілька атомів у кільцевій системі є елементом(ами), відмінним(и) від вуглецю й вибраним(и) з азоту, кисню або сірки.
Гетероциклічна група, як частина групи Ка; Кіь або Кі, є необов'язково заміщеною одним або кількома, перевагу 7/0 спід надати одним-трьома, більшу перевагу слід надати одним-двома замісниками циклоалкілу, описаними вище. Гетероциклічна група, як частина групи 72, є необов'язково заміщеною одним або кількома, перевагу слід надати одним-трьома, більшу перевагу слід надати одним-двома замісниками циклоалкілу, описаними вище.
Наявність "аза", "окса" або "тіа" у якості префікса перед гетероциклілом означає, що в якості кільцевого атома присутній, принаймні, атом азоту, кисню або сірки відповідно. Прикладами моноциклічних гетероциклічних /5 Груп можуть бути піпериділ, піролідиніл, піперазиніл, морфолініл, тіоморфолініл, тіазолідиніл, 1,3-діоксоланіл, 1,4-диоксаніл, тетрагідрофураніл, тетрагідротіофеніл, тетрагідротіопіраніл тощо. Прикладами гетероциклічних фрагментів можуть хінукліділ, пентаметиленсульфід, тетрагідропіраніл, тетрагідротіофеніл, піролідиніл, тетрагідрофураніл, 7-оксабі-цикло|2,2Дігептаніл або 4-піперидінопіперидін. "Гетероциклілкарбонілокси" означає гетероцикліл-С(О0)О-групу, у якій гетероцикліл такий, як визначений вище. Прикладом гетероциклілкарбонілоксигрупи є 1,47-біпериділ-1'І-'лкарбонілокси(4-піперидінопіперидін-1 -іІлкарбонілокси). "Гетероцикленіл" означає 4-10--ленну моноциклічну або поліциклічну кільцеву систему, що є частково ненасиченою і в якій один або кілька атомів у кільцевій системі є елементом(ами), відмінним(и) від вуглецю й вибраним(и) з азоту, кисню або сірки. Гетероцикленільна група як частина групи Ка, Кь або Кр, є с необов'язково заміненою одним або кількома, перевагу слід надати одним-трьома, більшу перевагу слід надати одним-двома замісниками циклоалкілу, описаними вище. Гетероцикленільна група, як частина групи 725, є і) необов'язково заміщеною одним або кількома, перевагу слід надати одним-трьома, більшу перевагу слід надати одним-двома замісниками циклоалкілу, описаними вище. Наявність "аза", "окса" або "тіа" у якості префікса перед гетероциклілом означає, що в якості кільцевого атома є присутнім, принаймні, атом азоту, кисню або ав сірки, відповідно. Прикладами МмоноциКкличнихХ азагетероцикленільних груп можуть бути 1,2,3,4-тетрагідрогідропіридил, 1,2-дигідропіридил, 1,4-дигідропіридил, 1,2,3,6-тетрагідропіридил, іа 1,4,5,6-тетрагідропіримідил, 2-піролініл, З-піролініл, 2-імідазолініл, 2-піразолініл тощо. Прикладами рч- оксагетероцикленільних груп можуть бути 3,4-дигідро-2н-піран, дигідрофураніл і фтордигідрофураніл.
Прикладом поліциклічної оксагетероцикленільної групи є /7-оксабіцикло|2,2,1|-гептеніл. Прикладами - мМоноциклічних тіагетероцикленільних груп можуть бути дигідротіофеніл і дигідротіопіраніл. ю "Ацил" означає Н-СО- або алкіл-СО-групу, у якої алкільна група така, як описано вище. Перевагу слід надавати ацилам, які містять нижчий алкіл. Прикладами ацильних груп можуть бути форміл, ацетил, пропаноїл, 2-метилпропаноїл, бутаноїл і капроїл. « "Ароїл" означає арил-СО-групу, у якої алкільна група така, як описано вище. Прикладами груп можуть бути бензоїл і 1- і 2-нафтоїл. - с "Алкокси" означає алкіл-О-групу, у якої алкільна група така, як описано вище. ц Перевагу слід надавати алкокси, яким є "нижчий алкокси", що має від приблизно 1 до приблизно 6 атомів "» вуглецю. Алкокси може бути необов'язково заміщений однією або кількома групами, такими, як аміно, алкокси, карбокси, алкоксикарбоніл, карбоксиарил, карбамоїл або гетероцикліл. Прикладами алкоксигруп можуть бути
Мметокси, етокси, н-пропокси, ізопропокси, н-бутокси, гептокси, 2-(морфолін-4-іл)етокси, 2-(етокси)етокси, ос 2-(4-метилпіперазин-1-їл)етокси, карбамоїл, М-метил-карбамоїл, М,М-диметилкарбамоїл, карбоксиметокси |і метоксикарбонілметокси. 7 "Циклоалкілокси" означає циклоалкіл-О-групу, у якої циклоалкільна група така, як описано вище. Прикладами -І цикло-алкілоксигрупи можуть бути циклопентилокси і циклогексилокси. "Гетероциклілокси" означає гетероцикліл-О-групу, у якої гетероциклічна група така, як описано вище. іш Прикладами гетероциклілоксигруп можуть бути хінуклідилокси, пента-метилен-сульфідокси, о тетрагідропиранілокси, тетрагідротіофенілокси, піролідинилокси, тетрагідрофуранілокси і 7-оксабіцикло-|2,2,1|)гептанілокси. "Арилокси" означає арил-О-групу, у якої арильна група така, як описано вище. "Гетероарилокси" означає гетероарил-О-групу, у якої гетероарильна група така, як описано вище. "Ацилокси" означає ацил-О-групу, у якої ацильна група така, як описано вище.
Ф, "Карбокси" означає НО(О)С-(карбонова кислота)групу. ко "КБКеМ-" означає заміщену або незаміщену аміногрупу, у якої Кб і Кв - такі, як визначено вище. Прикладами груп можуть бути аміно (НоїМ-), метиламіно, етилметиламіно, диметиламіне і диетиламіно. во "КБКеМСО-" означає заміщену або незаміщену карбамоїльну групу, у якої Кб і Кб - такі, як визначено вище.
Прикладами груп є карбомоїл (НьМСО-), М-метилкарбамоїл--МеМмНосоО-) і М,М-диметиламінокарбамоїл (Ме»МСо-). "Ацилкбіч-" означає ациламіногруппу, у якої К;5 і ацил - такі, як визначено вище. "Галоген" означає фтор, хлор, бром або йод. Перевагу слід надавати фтору, хлору або брому, а більшу перевагу - фтору або хлору. 65 "Проліки" означає форму сполуки формули 1, придатну для введення пацієнту без надмірних токсичності, подразнень, алергічної реакції і тому подібного, й ефективну в її призначенні; до таких форм відносять кетальну, складноефірну і цвітеріонну форми. Проліки трансформується іп мімо у родоначальну сполуку вказаної вище формули, наприклад, шляхом гідролізу в крові. Повний опис наведено Т. Нідиспі і М. З(еїЇа в Рго-дгодв аз
Моме! Оеїїмегу Зувіетв, МоЇ. 14 ої Ше А.С.5. бутрозіцт Зегіев, і Едуага В. Коспе, ейд., в Віогемегзібіе
Сагпієегв іп ЮОгид Оевідп, Атегісап РНагтасеціїсаІ! Авззосіайоп апа. Регдатоп Ргезз, 1987; обидва матеріали залучено до цього опису шляхом посилання. "Сольват" означає фізичну асоціацію сполуки за цим винаходом з однією або кількома молекулами розчинника. Ця фізична асоціація охоплює мінливі ступені утворення іонного і ковалентного зв'язків, включно утворення водневого зв'язку. У деяких випадках сольват може виділятись, наприклад, коли одна або кілька 7/0 молекул розчинника впроваджені в кристалічну решітку кристалічної твердої речовини. "Сольват" означає як сольвати у фазі розчину, так і сольвати, що виділяються. До типових сольватів відносять етанолати, метанолати тощо. "Гідрат" означає сольват, у якому молекула(и) розчинника означає НоО.
Варіанти, яким слід надати перевагу
Кращою сполукою за цим винаходом є сполука формули І, у якій:
Ії означає (СКзаКзь)т-23- (СКзаКзе Ін;
Ї» означає (СкКзаКзь)р-24- (СКзаКзь)д; 73 означає необов'язково заміщений циклоалкіл, необов'язково заміщений циклоалкеніл або необов'язково заміщений гетероцикліл; 24 означає О і МК,; т означає 0; п означає 2 або 3; рта-0 або 1;
Ка і Кіь незалежно - необов'язково заміщений алкіл, необов'язково заміщений алкокси, необов'язково заміщений циклоалкілокси, необов'язково заміщений гетероциклілокси або К5КеМ- чи один із Ка, і К/уь означає сч ов ВОДеНЬь або галоген, а інший - необов'язково заміщений алкіл, необов'язково заміщений алкокси, необов'язково заміщений циклоалкілокси, необов'язково заміщений циклоалкілокси, необов'язково заміщений гетероциклілокси і) або К5КіМ-;
Ес означає водень, необов'язково заміщений алкіл або необов'язково заміщений алкокси;
Еза; Кзь, Кза, Кзь означає незалежно водень або нижчий алкіл; о зо Ку означає водень і
Кб і Кв, разом з атомом азоту, до якого К5 і Ке приєднані, утворюють азагетероцикліл, або його М-оксид, Ме гідрат, сольват, проліки або фармацевтично прийнятну сіль. М
Іншою сполукою за цим винаходом, якій слід надати перевагу, є сполука формули І, в якій:
Х означає 152»; -
Ї» означає (СкКзаКзь)р-24- (СКзаКзь)д; ю 72» означає необов'язково заміщений циклоалкіл або необов'язково заміщений циклоалкеніл; 2 означає О і МК,; р означає 0; ад означає 0 або 1; «
Еча і Кіь незалежно - необов'язково заміщений алкіл, необов'язково заміщений алкокси, необов'язково з с заміщений циклоалкілокси або необов'язково заміщений гетероциклілокси, або один із Ка і Кль означає водень або галоген; ;» Ес означає водень;
Еза, Кзь означає незалежно водень і
Ку означає водень; с або його М-оксид, гідрат, сольват, проліки або фармацевтично прийнятна сіль.
Наступною сполукою за цим винаходом, якій слід надати перевагу, є сполука формули І, в якій Ї 4 означає ш- нижчий алкіл. -І Наступною сполукою за цим винаходом, якій слід надати перевагу, є сполука формули І, в якій 2 4 означає
СН. ік Наступною сполукою за цим винаходом, якій слід надати перевагу, є сполука формули І, в якій 7» означає
У У Ц дом, д над ревагу, У рму. , 2 о необов'язково заміщений циклоалкіл.
Наступною сполукою за цим винаходом, якій слід надати перевагу, є сполука формули І, в якій 7 5 означає алкілзаміщений моноциклічний циклоалкіл, а більшу перевагу слід надати метилциклопентилу або Метилциклогексилу.
Наступною сполукою за цим винаходом, якій слід надати перевагу, є сполука формули І, в якій 7 5 означає
Ф) поліциклічний циклоалкіл, більшу перевагу слід надати 1|2,2,1|біциклогептанілу (норборнілу) ( ка (2,2,2|біциклооктанілу.
Наступною сполукою за цим винаходом, якій слід надати перевагу, є сполука формули І, в якій 7 5 означає во необов'язково заміщений циклоалкеніл, більшу перевагу слід надати циклопентенілу і циклогексенілу. До складу полі циклічних циклоалкенільних кілець, яким слід надати більшу перевагу, входять 12,2,1|біцикяогептеніл (норборненіл) і (2,2,2|біциклооктеніл.
Наступною сполукою за цим винаходом, якій слід надати перевагу, є сполука формули 1, в якій 75 означає циклопентеніл або циклогексеніл. 65 Наступною сполукою за цим винаходом, якій слід надати перевагу, є сполука формули І, в якій 7 5 означає поліциклічний циклоалкеніл, більшу перевагу слід надати 1(|2,2,1|біциклогептенілу (норборненілу) і
(2,2,2|біциклооктенілу.
Наступною сполукою за цим винаходом, якій слід надати перевагу, є сполука формули І, в якій р і д означає 0.
Наступною сполукою за цим винаходом, якій слід надати перевагу, є сполука формули І. в якійр т 4 - 1.
Наступною сполукою за цим винаходом, якій слід надати перевагу, є сполука формули І, в якій 77 означає 0.
Наступною сполукою за цим винаходом, якій слід надати перевагу, є сполука формули І, в якій 74 означає 0, і р і д означає 0.
Наступною сполукою за цим винаходом, якій слід надати перевагу, є сполука формули І, в якій 74 означає 0, /у/0 Іра 1.
Наступною сполукою за цим винаходом, якій слід надати перевагу, є сполука формули І, в якій 2 4 означає
МА.
Наступною сполукою за цим винаходом, якій слід надати перевагу, є сполука формули І, в якій 2 4 означає
МЕ і р ії д означає 0.
Наступною сполукою за цим винаходом, якій слід надати перевагу, є сполука формули І, в якій 2 4 означає
Медіт кп 1.
Наступною сполукою за цим винаходом, якій слід надати перевагу, є сполука формули І, в якій 74 означає 5.
Наступною сполукою за цим винаходом, якій слід надати перевагу, є сполука формули І, в якій 74 означає 5, і р і д означає 0.
Наступною сполукою за цим винаходом, якій слід надати перевагу, є сполука формули І, в якій 74 означає 5, і рна - 1.
Наступною сполукою за цим винаходом, якій слід надати перевагу, є сполука формули І, в якій К за і Кв незалежно означає необов'язково гідроксизаміщений нижчий алкіл, гідрокси нижчий алкокси, циклоалкілокси, гетероциклілокси або один із Ка і К/ь означає водень або галоген. сч
Наступною сполукою за цим винаходом, якій слід надати перевагу, є сполука формули І, в якій К за і Кв незалежно означає гетероциклілкарбонілокси або необов'язково заміщений нижчий алкокси, причому більшу і) перевагу слід надавати нижчим алкокси, якими є метокси або етокси.
Наступною сполукою за цим винаходом, якій слід надати перевагу, є сполука формули І, в якій К за і Кв означає нижчий алкіл, причому більшу перевагу слід надавати, якщо нижчим алкілом є метил або етил. о зо Наступною сполукою за цим винаходом, якій слід надати перевагу, є сполука формули І, в якій один із
Ка і Кчь означає нижчий алкокси, а інший з Ка і К/ь означає галоген, причому більшу перевагу слід надавати Ме нижчим алкокси, що є метокси або етокси, а з галогенів - хлору або брому. ї-
Наступною сполукою за цим винаходом, якій слід надати перевагу, є сполука формули І, в якій один із
Еа і Кл/ь означає нижчий алкіл, а інший з Ка і К/ль означає нижчий алкокси, причому більшу перевагу з нижчих - з5 алкокси слід надавати метокси або етокси, а з нижчих алкілів - метилу або етилу. ю
Наступною сполукою за цим винаходом, якій слід надати перевагу, є сполука формули І, в якій один із
Еа і Ечь означає нижчий алкокси, а інший з Ка і Кл означає циклоалкілокси, причому більшу перевагу з нижчих алкокси слід надавати метокси або етокси, а з циклоалкілокси - циклопентилокси або циклогексилокси.
Наступною сполукою за цим винаходом, якій слід надати перевагу, є сполука формули І, в якій один із «
Ра і Ель означає водень, а інший з Ка і Кіь означає нижчий алкокси, циклоалкілокси або гетероциклілокси, с причому більшу перевагу з нижчих алкокси слід надавати метокси або етокси, а з циклоалкілокси -- циклопентилокси або циклогексилокси, а з гетероциклілокси -- фуранілокси. ;» Наступною сполукою за цим винаходом, якій слід надати перевагу, є сполука формули І, в якій К 15; означає водень, нижчий алкіл або нижчий алкокси, причому більшу перевагу з нижчих алкокси слід надавати метокси або еТтОКСИ. с Наступною сполукою за цим винаходом, якій слід надати перевагу, є сполука формули І, в якій 7 5 означає гідрокси- або алкілзаміщений гідроксициклоалкіл, більшу перевагу слід надати (нижчий
Ш- алкіл)гідроксициклоалкілу. -І Наступною сполукою за цим винаходом, якій слід надати перевагу, є сполука формули І, в якій К за і Кв означає нижчий алкокси, необов'язково заміщений на алкокси, гетероцикліл, карбокси, алкоксикарбоніл або ік карбамоїл. о Наступною сполукою за цим винаходом, якій слід надати перевагу, є сполука формули І, в якій один із
Ка і Кіь означає незаміщений нижчий алкокси, а інший з Кіа і К/ліь означає нижчий алкокси, заміщений на алкокси, гетероцикліл, карбокси, алкоксикарбоніл або карбамоїл.
Наступною сполукою за цим винаходом, якій слід надати перевагу, є сполука формули І, в якій один із
Ка і Кліь означає метокси, а інший з Кіа і К/ь означає (1,4 біпиперадин-1"-їлкарбонілокси, 2-(етокси)етокси,
Ф) 2-(4-морфолінил)етокси, 2-4- метилпіперазин-1-їл)етокси, карбоксиметокси, метоксикарбонілметокси, ка амінокарбонілметокси, М-метиламіно-карбонілметокси або М.М-диметиламінокарбонілметокси.
Кращі сполуки за цим винаходом вибирають із наступних видів: во З-циклогексилокси-6б,7-диметоксихінолін; 2-циклогексиламіно-6б, 7-диметоксихіноксалін; екзо-біцикло|2.2.1)гепт-2-ил-(б-хлор-7-метоксихіноксалін-2-іл)амін; екзо-біцикло|2.2.1)гепт-2-ил-(7-хлор-б-метоксихіноксалін-2-іл)амін; біцикло|2.2.1|гепт-2-ил-(6,7-диметилхіноксалін-2-іл)амін; 65 2-циклогептиламіно-6б,7-диметоксихіноксалін; 2-циклопентиламіно-6,7-диметоксихіноксалін;
2-циклогексиламіно-б-метоксихіноксалін;
З-аміноциклогексил-б,7-диметоксихінолін; (6,7-диметоксихінолін-3-іл)-цис-(3-(К)-метилциклогексил)амін; 2-циклогексиламіно-б-метокси-7-бромхіноксалінгідрохлорид; (6,7-диметоксихінолін-3-іл)-цис/транс-(3-(К)-метилциклогексил)-амін; (6,7-диметоксихінолін-3-іл)-транс-(3-(К)-метилциклогексил)амін; (6,7-диметоксихинодин-З-їл)-цис-(3-(К)-метилциклогексил)амін; (6,7-диметоксихінолін-3-іл)-(З3-метилциклопентил)амін; 70 циклогекс-3-еніл-(б,7-диметоксихіноксалін-2-іл)амін; 2,7-бісциклогексилокси-б-метоксихіноксалін; циклогексил-(6б,7-диметоксихіноксалін-2-ілметил)амін; (6,7-диметоксихінолін-3-іл)ізобутиламін; циклогексил-(б-метокси-7-морфолін-4-ілхіноксалін-2-іл)амін; (з)-біцикло(|2.2.1|гепт-2-ил-(6,7-диметоксихіноксалін-2-іл)амін; екзо-біцикло|2.2.1)гепт-5-ен-2-іл-(6,7-диметоксихіноксалін-2-іл)амін; циклогексил-(6б,8-диметилхіноксалін-2-іл)амін; ендо-біцикло|2.2.1)гепт-2-ил-(6,7-диметоксихіноксалін-2-іл)амін; (6,7-диметоксихіноксалін-2-іл)-(4-метоксициклогексил)амін; екзо-біцикло|2.2.1)гепт-2-ил-(б-метоксихіноксалін-2-іл)амін; екзо-2-(біцикло (|2.2.1|гепт-2-илокси)-6,7-диметоксихіноксалін; 2-(біцикло|2.2.2|окт-2-илокси)-6,7-диметоксихіноксалін; ендо-2-(біцикпо(|2.2.1|гепт-2-илокси)-6,7-диметоксихіноксалін; екзо-2-(біцикло (2.2.1) гепт-5-ен-2-ілокси)-6,7-диметоксихіноксалін; сч 2-(біцикло|2.2.1|гепт-5-ен-2-ілокси)-6,7-диметоксихіноксалін; 2-циклогексилокси-6,7-диметоксихіноксалін; (8) 2-циклопентилтіо-б,7-диметоксихіноксалін; 6,7-диметокси-2-циклопентилоксихіноксалін; 2-циклопентилметилокси-6,7-диметоксихіноксалін; о зо 6,7-диметокси-2-тетрагідропиран-4-оксихіноксалін; екзо, екзо-6,7-диметокси-2-(5,6-епокси-біцикло|2.2.1|)гептан-2-ілокси)хіноксалін; Ме) цис/транс-4-(6,7-диметоксихіноксалін-2-ілокси)циклогексанкарбонова кислота; М 6,7-диметокси-2-(4-метоксициклогексилокси)хіноксалін;
З-циклогексилокси-6,7-диметоксихіноксаліна 1-оксид; в. (1кК,2К,4кК)-(т)-біцикло|2.2.1|гепт-2-ил-(6,7-диметоксихіноксалін-2-іл)амін; ю (1кК,2К,4к)-(-)-біцикло|2.2.1)гепт-2-ил-(6,7-диметоксихіноксалін-2-іл)амін; 2-(6,7-диметоксихіноксалін-2-іл)-2-азабіцикло (2.2.2) октан-3 -он; складний метиловий ефір цис/транс-4-(6,7-диметоксихіноксалін-2-іламіно)циклогексанкарбонової кислоти; цис/транс-4-(6,7-диметоксихіноксалін-2-іламіно)циклогексанкарбонова кислота; « складний метиловий ефір цис-4-(6,7-диметоксихіноксалін-2-іламіно)циклогексанкарбонової кислоти; з с складний метиловий ефір транс-4-(6,7-диметоксихіноксалін-2-іламіно)циклогексанкарбонової кислоти; (6,7-диметоксихіноксалін-2-іл)-цис/транс-(3-(К)-метилциклогексил)амін; ; » (6,7-диметоксихіноксалін-2-іл)-транс-(3-(К)-метилциклогексил)-амін; (6,7-диметоксихіноксалін-2-іл)-цис-(3-(К)-метилциклогексил)амін ! с метил цис/транс-4-(6,7-диметоксихіноксалін-2-ілокси)циклогексан карбоксилат або їх М-оксиди, гідрати, сольвати, проліки або фармацевтично прийнятні солі.
Ш- Більшу перевагу слід надати таким сполукам: -І 2-циклогексиламіно-6б, 7-диметоксихіноксалін; екзо-біцикло|2.2.1)гепт-2-ил-(б-хлор-7-метоксихіноксалін-2-іл)амін; ік екзо-біцикло|2.2.1)гепт-2-ил-(7-хлор-б-метоксихіноксалін-2-іл)амін; о біцикло (2.2.1 |гепт-2-ил-(6,7- диметилхіноксалін-2-іл)амін; 2-циклогептиламіно-6б,7-диметоксихіноксалін; 2-циклопентиламіно-6,7-диметоксихіноксалін;
З-аміноциклогексил-б,7-диметоксихінолін; (6,7-диметоксихінолін-3-іл)-цис-(3-(К)-метилциклогексил)амін;
Ф) (6,7-диметоксихінолін-3-іл)-цис/транс-(3-(К)-метилциклогексил)-амін; ка (6,7-даметоксихінолін-3-іл)-транс-(3-(К)-метилциклогексил)амін; (6,7-диметоксихінолін-3-іл)-цис-(3-(«К)У-метилциклогексил)амін; во циклогекс-3-еніл-(б,7-диметоксихіноксалін-2-іл)амін; 2, 7-бісциклогексилокси-б-метоксихіноксалін; (6,7)-диметоксихінолін-3-іл)ізобутиламін; (з5)-біццикло|2.2.1|гепт-2-ил-(6,7-диметоксихіноксалін-2-іл)амін; екзо-біцикло|2.2.1)гепт-5-ен-2-іл-(6,7-диметоксихіноксалін-2-іл)амін; 65 ендо-біцикло|2.2.1)гепт-2-ил-(6,7-диметоксихіноксалін-2-іл)амін; екзо-біцикло|2.2.1 )гепт-2-ил-(б-метоксихіноксалін-2-іл)амін;
екзо-2-(біцикло|2.2.1|гепт-2-илокси)-6,7-диметоксихіноксалін; 2-(біцикло|2.2.2|окт-2-илокси)-6,7-диметоксихіноксалін; ендо-2-(біцикло|2.2.1|гепт-2-илокси)-6,7-диметоксихіноксалін; екзо-2-(біцикло|2.2.1|гепт-5-ен-2-ілокси)-6,7-диметоксихіноксалін; 2-(біцикло|2.2.1|гепт-5-ен-2-ілокси)-6,7-диметоксихіноксалін; 2-циклогексилокси-6,7-диметоксихіноксалін; 2-циклопентилтіо-б,7-диметоксихіноксалін; 6,7-диметокси-2-циклопентилоксихіноксалін; 70 2-циклопентилметилокси-6,7-диметоксихіноксалін; 6,7-диметокси-2-тетрагідропіран-4-оксихіноксалін; екзо, екзо-6,7-диметокси-2-(5,6-епокси-біцикло 12.2.1 |гептан-2-іл-окси)хіноксалін; 6,7-диметокси-2-(4-метоксициклогексилокси)хіноксалін; (1кК,2К,45)-()-біцикло|2.2.1|гепт-2-ил-(6,7-диметоксихіноксалін-2-іл)амін; (15,25,4К)-(-)-біцикло(|2.2.1|гепт-2-ил-(6,7-диметоксихіноксалін-2-іл)амін; складний метиловий ефір цис/транс-4-(6,7-диметоксихіноксалін-2- іламіно)циклогексанкарбонової кислоти; складний метиловий ефір цис-4-(6,7-диметоксихіноксалін-2-іламіно)циклогексанкарбонової кислоти; складний метиловий ефір транс-4-(6,7-диметоксихіноксалін-2-іламіно)циклогексанкарбонової кислоти; (6,7-диметоксихіноксалін-2-іл)-цис/транс-(3-(К)-метилциклогексил)амін; (6,7-диметоксихіноксалін-2-іл)-транс-(3-(К)-метилциклогексил)амін; (6,7-диметоксихіноксалін-2-іл)-цис-(3-(К)-метилциклогексил)амін і метил цис/транс-4-(6,7-диметоксихіноксалін-2-ілокси)уциклогексанкарбоксилат або їх М-оксиди, гідрати, сч 2гв сСольвати, проліки або фармацевтично прийнятні солі.
Варто врахувати, що цей винахід охоплює усі відповідні комбінації особливих груп і груп, яким слід надати і) перевагу, згаданих у даному описі.
Сполуки за цим винаходом можуть бути отримані з використанням методик, відомих з літератури, з відомих сполук або легко одержуваних проміжних сполук. Приклади загальних методів наведено нижче. о зо Крім того, сполуки формули І одержують за наступними схемами І-МІІЇ, де змінні є такими, як описано вище, за винятком тих змінних, які фахівець у даній області хімії оцінив би як несумісні з описаним методом. Ме
Схема І їч- ча в ном т) іс 15 Вс Н -- -ь З
Я чистий Ї (5 « дю Ка Ва М 2 с . и?
Схема и 1 нх. -І Ас й Вис -і А» СІ ть с наших ---н (се) ман, тнЕ | їз
В й ' й 4 й с іа Х -Оабо15 В,
Ф) іме) 60 б5
Схема ШІ ча о сі ОМ жи и М надлишок М: и 76 ? ман, ТНЕ В шко
Схема І
Кк 1с Вс
Кв мо 2 1) Но РИС ві 2) масмвн., меон За и МН ї Хе з) в М о шля
Геди с
Схема У о
Ас
В. мо» 2 На Ра Ас о -х 2 зірКо, НОЇ, нагрів в, о -0 р з ЕАО о За - (о)
Ка М но Й (2) - --
Геодлна а
ІС в) ші с Схема МІ . » " Ас в 7 Кс т 1 х" 1) Ма с Т й Не що ую ---- ;5 - 9 - - Вп яю юпмюмДФЬмКЖККМмУ - ж- - ка М 2) основанне, ВВг або ЛІ -1 РОН, РПзР, ОБЕО або Ка М
КСОСІ о 50 де принаймні один з Ка і Кіь і К/с означає нижчий алкокси і Х" означає І.ОР' або 1575, де Р' - захисна 62 група придатна для захисту гідро-кссильного фрагмента в присутності основи і алкілувального засобу, де принаймні один з Кіа, Кль і Кс - такий, як уже визначений, і де Х означає І 1ОР', захисну групу Р" потім видаляють з одержанням ОН фрагмента/
В схемах МІ, МІЇ, ії МІ К означає група, що передує Ка, Кчь або Ку; - таким, як уже визначено, в результаті о чого взаємодія КВг, КОН або КСОСІ1 з ароматичною гідроксигрупою за умов, описаних у схемах МІ, МИ ї М, приводить до утворення Ка; Кь і Кб. іме) До складу типового КВг входять бромоцтова кислота і метил- або етилбромацетат.
До складу типового КОН входять 2-етоксиетанол, 2-(4-морфолін)етанол і 3-(4- метилпіперазиніл)пропанол. 60 Типовий КСОСТ1 означає |1,4Дбіпіперидін-1-їілкарбонілхлорид. б5
Схема У й но мо ла х они ві но м, -ї в 23 МаОН, Гліоксалат натоїю Мей М 2) РОС 0 Шо мо, з теу р но м в М. -ЗЩІ
У мМмео М
Е ннтатрав нини ння і
Основа, , кВе або
РОН, РАЗР. ОБАО або ме. м. са
СОС те в
Кіз н сч во Кк о
Фі - як описано в Мео 7 м зо схемах І, П, ШІ 26 1Х о
СО б - -
А Го -
Схема МШ о р" ОСС « 1) На, РАС но МО. 2 с 70 фе ? 2) МаонН, гліоксалат натрію / МеО М н- оксалат натр з» Мео мо; З РОС меО м. : 4) Захист вві т ж ри М о -І ре М. Хх і р сг Ме М де Х"- МОР" або (22», як описано В де Р" і Р" - означають групи, м) схемах І, П, Шабс ІХ МеО М. х" придатні для захисту
Т гідроксильного фрагмента в , - умовах реакції, описаних в
РО м схемах І, Й, Ші їх о в, М х ко че
ХХ во МеО М основа НВ абс
КОН, РІЗР, ОЕАО а5с - со Мео Мих
Ж б5 Ва М
Схема ІХ
Вс Ве 95 т 2 сі і в в: Вдих хемох"
ДУ - (С6ЯИ-6 ЄЯЕ Я ' - - -- 5 - - - --- / ач.
Аа й Ка
М - каталізатор 70 Х"СІ,Вг або | Коли Х" - ЦОР',
Х"«(ЦОР' або (25), то ОР" фрагмент може бути де Р" - група, придатна для перетворений у відповідний захисту гідроксильного ОН фрагмент з використан- фрагмента в присутності ням відповідного захисного реактива Гриньяра фрагмента
Схема Х
Як що о пух Як Яе с шою м (в) еру щоб о) мо о. мео г іудктивність ве гкнуклеоділ я М каталізатор | Нь РАС о меО 2 мео 2 уиСНз А "ЛО ШО Ди 2
Мао м шо й мео М - мавн Віттіг
Ше « Ї 5802 ра ві Аіс -
МеОо 2 сно МмеОо » оон вод й ме М мо М амін в формі імін; тпоснова
Ки Фор у ЇВ аеслектроя « 1 І.
Ак Ач - с щоб мео г Ха) о, ха з мео М шо М в їабо к мгео 3 Ха) 5. р: мео М -І -І о 50 62 (Ф) ко бо б5
Схема ІХ
Вс Ве г Ал сі т с Вдих хамах"
ФОо-- Я р.р.
Кіа , Ва
М - каталізатор
Х"СІ,Вг або | Коли Х" - ЦОР,
ХАЦОР або 22»), то ОР фрагмент може бути де Р" - група, придатна для перетворений у відповідний т захисту гідроксильного ОН фрагмент з використан- фрагмента в присутності ням відповідного захисного реактива Гриньяра фрагмента
Схема Х сч о
Як «в) ту ї ій о
МеОо 7 МеО їі мео М С ваи ча 2 мео о. Мео М м зактивність 7унукл іл Мемов: ІФ) 2) нуклеофі ЕМ каталізатор | На РАС
Кк Кс мео г Мео 214 2СНз А р ЇЇ че. Ф б «
Ме М мео М й мавн. Віттіг МеО М - с Ше | 50; ра
МеО 2 сно меО ра я мавн. ен
Мао М мео сл М їх 1)22 амін в формі іміну прронова,, - 2) Мавн. 2)2гелектрофіл х ї (Се) А Кс о еру Що Ф путовв) ї 2
МеО " МеО М 25 в Іабо їс о ше Кв) ю р;
Мао М 60
Ї. Загальні методи: 1. Взаємодія 2-хлорзаміщеного хіноксаліну й амінів або анілінів
Суміш 2-хлор-6,7-диметоксихіноксаліну (1 екв.) і аміну (приблизно 1-5 екв.) нагрівають за температури приблизно 160-180" протягом відрізку часу від приблизно трьох годин до всієї ночі. Темно-коричневий залишок 65 розчиняють у суміші метанол-метилен-хлорид (0950-1095) і хроматографують на силікагелі з елююванням сумішшю гексан-етилацетат або метанол-метиленхлорид (095-100905), одержуючи в результаті цільовий продукт.
Цільовий продукт може бути додатково очищений шляхом перекристалізації в метанолі, метиленхлориді або суміші метанол-вода. 2. Взаємодія 2-хлорзаміщеного хіноксаліну і спиртів або фенолів Суспензію спирту або меркаптану (1 екв.) і гідриду натрію (приблизно 1-3 екв.) у безводному ДМФ/ТГФ (0995-5090) нагрівають із зворотним холодильником протягом 1 години, після чого додають 2-хлор-6б,7-диметоксихіноксалін (1 екв.). Отриману суміш нагрівають із зворотним холодильником протягом приблизно однієї-ч-отирьох годин. Нейтралізують суспензію до приблизно рН 5-8 і розподіляють її між метиленхлоридом і насиченим сольовим розчином. Залишок після концентрування метиленхлориду хроматографують на силікагелі, елюючи сумішшю гексан-етилацетат або /о метанол-метиленхлорид (095-10095), з одержанням цільового продукту. 3. Реакція відновлювального амінування з амінохінолінами і альдегідами або кетонами
Відповідним способом заміщений З3-амінохінолін (1 екв.) перемішують із 1 екв. відповідного альдегіду або кетону в метанолі (або іншої відповідної суміші розчинників) доти, поки ТСХ не покаже завершення утворення іміну. Додають надлишковий МасмМмВНА або Мавн», або інший відповідний відновник і суміш перемішують, поки 7/5 ТСХ не покаже витрату проміжного іміну. Суміш концентрують і залишок хроматографують на силікагелі сумішшю гексан-етилацетат (0-10095) або хлороформ-метанол (0-2095), з одержанням цільового продукту. 4. Взаємодія З-амінозаміщених хінолінов і бромфенільних сполук
Відповідним способом заміщений З-амінохінолін (1 екв.) перемішують із приблизно 1,4 екв. Сильної основи, такої як трет-бутоксид натрію, 1 екв. відповідної бромфенільної сполуки і каталітичними кількостями 2.2 -біс(дифенілфосфіно)-1,1-бінафтилу (5-ВІМАР) і біс(ідибензиліденацетон)паладію (Ра(дра)») в інертному органічному розчиннику, такому, як толуол, під інертним середовищем, таким, як аргон, і нагрівають до приблизно 807 протягом ночі. Суміш охолоджують, розводять розчинником, таким, як ефір, фільтрують, концентрують і хроматографують сумішшю 5095 Е(оАс-гексан з одержанням цільового продукту. 5. Утворення простого ефіру з З-гідроксизаміщених хінолінів шляхом забезпечення умов реакції Міцунобу сч в (Міївипови)
Розчин відповідним чином заміщеного гідроксихіноксаліну (при приблизно 0-25"С) в ТГФ обробляють 1 екв. і) кожного з цільового спирту, трифенілфосфіну і в кінці - диетилазодикарбоксилату (ОЕАЮ) або відповідного еквівалента. Хід реакції контролюють шляхом ТСХ і після закінчення реакції (від приблизно 1 до приблизно 24 годин) суміш концентрують, а залишок хроматографують на силікагелі з одержанням цільового продукту. о зо 6. Деалкілування нижчим алкокси заміщеного хіноліну або хіноксаліну з наступним алкілуванням
Відповідний нижчим алкокси заміщений хінолін або хіноксалін (1 екв.) у ДМФ обробляють надлишковим Ме етантіолатом натрію (звичайно приблизно 2 або більше екв.) і реакційну суміш перемішують при нагріванні М протягом приблизно 1-24 годин. Суміш розподіляють між водою і етилацетатом. Екстрактивна обробка з наступною хроматографією, якщо необхідно, дає відповідний цільовий продукт: гідроксизаміщений хінолін або ї- хіноксалін. ю
Гідроксизаміщений хіноліновий або хіноксаліновий продукт може бути алкілований з використанням умов реакції Міцунобу, докладно описаних вище. У відповідності до іншого варіанта цільовий алкілований продукт дає просте алкілування методами, добре відомими в даній області хімії, реакційноздатним алкіл-або бензилгалогенідом з використанням Ман або іншої відповідної основи у відповідному розчиннику. « 7. Окислення азоту в хіноліні або хіноксаліні до відповідного М-оксиду з с Іміновий (-М-) фрагмент у хіноліновій або хіноксаліновій сполуці формули (І) може бути перетворений у відповідну сполуку, в якій іміновий фрагмент окислюють до М-оксиду переважно шляхом здійснення взаємодії з ;» перкислотою, наприклад пероцтовою кислотою в оцтовій або м-хлорпероксибензойній кислоті в інертному розчиннику, такому, як дихлорметан, за температури в межах від приблизно кімнатної температури до температури кипіння зі зворотним холодильником, переважно при підвищеній температурі. с Сполуки згідно з цим винаходом корисні у формі вільної основи або вільної кислоти, або у формі їх фармацевтичне прийнятної солі. Усі форми знаходяться в межах обсягу цього винаходу.
Ш- У випадку сполуки за цим винаходом, заміщеної основним фрагментом, утворюють кислотно-адитивні солі, -І що є зручнішою формою для застосування; практично застосування сполуки у формі солі, власне кажучи, є 5о рівнозначним застосуванню сполуки у формі вільної основи. Серед кислот, що можуть бути використані для і, одержання кислотно-адитивних солей, перевагу надають тим, які при сполученні з вільною основою створюють о фармацевтичне прийнятні солі, тобто солі, аніони яких не токсичні для пацієнта у фармацевтичних дозах солей, завдяки чому корисні інгібуючі ефекти на РОС, властиві вільній основі, не супроводжуються шкідливими побічними ефектами, що приписуються аніонам. Хоча фармацевтично прийнятні солі вказаних основних сполук є дв кращими, але всі кислотно-адитивні солі корисні в якості джерела форми у вигляді вільної основи, навіть якщо конкретна сіль як така потрібна лише в якості проміжного продукту, як, наприклад, у випадку, коли сіль
Ф) утворюють лише для цілей очищення й ідентифікації, або коли її використовують у якості проміжного продукту ка при одержанні фармацевтично прийнятної солі іонообмінними методами. Фармацевтично прийнятними солями в обсязі цього винаходу є солі, одержані від таких кислот: мінеральні кислоти, такі, як хлористоводнева бо Кислота, сірчана кислота, фосфорна кислота і сульфамінова кислота, і органічні кислоти, такі, як оцтова кислота, лимонна кислота, молочна кислота, винна кислота, малонова кислота, метансульфонова кислота, етансульфонова кислота, бензолсульфонова кислота, п-толуолсульфонова кислота, циклогексилсульфамінова кислота, хінна кислота тощо. До відповідних кислотно-адитивних солей відносять такі: гідрогалогениди, наприклад гідрохлорид і гідробромід, сульфат, фосфат, нітрат, сульфамат, ацетат, цитрат, лактат, тартрат, б5 малонат, оксалат, саліцилат, пропіонат, сукцинат, фумарат, малеат, метилен-біс-р-гідроксинафтоати, гентизати, мезилати, ізотіонати і ди-п-толуоїлтартратесметансульфонат, етансульфонат, бензолсульфонат,
п-толуолсульфонат, циклогексилсульфамат і хінат відповідно.
У відповідності до іншої ознаки цього винаходу кислотно-адитивні солі сполук за цим винаходом одержують шляхом здійснення взаємодії вільної основи з відповідною кислотою з застосуванням або пристосовуванням Відомих методів. Наприклад, кислотно-адитивні солі сполук за цим винаходом одержують або шляхом розчинення вільної основи у водному або водно-спиртовому розчині або інших відповідних розчинниках, що містять відповідну кислоту, і виділення солі шляхом випарювання розчину, або шляхом здійснення взаємодії вільної основи і кислоти в органічному розчиннику, причому в цьому випадку сіль виділяється безпосередньо або вона може бути отримана шляхом концентрування розчину. 70 Сполуки за цим винаходом можуть бути регенеровані з кислотно-адитивних солей шляхом застосування або пристосовування відомих методів. Наприклад, вихідні (родоначальні) сполуки за цим винаходом можуть бути регенеровані з їх кислотно-адитивних солей шляхом обробки лугом, наприклад водним розчином бікарбонату натрію або водного розчину аміаку.
У випадку сполуки за цим винаходом, заміщеної кислотним фрагментом, можуть бути утворені 7/5 основно-адитивні солі, що є зручнішою формою для застосування; практично застосування сполуки у формі солі по суті є рівнозначним застосуванню сполуки у формі вільної кислоти. До основ, що можуть бути використані для одержання основно-адитивних солей, відносять переважно ті, які при сполученні з вільною кислотою утворюють фармацевтично прийнятні солі, тобто солі, катіони яких не токсичні для організму тварини у фармацевтичних дозах солей, завдяки чому корисні інгібуючі ефекти на РОСБЕ, властиві вільній кислоті, не супроводжуються шкідливими побічними ефектами, що приписуються катіонам. Фармацевтично прийнятними солями, до яких віднесено, наприклад солі лужних і лужноземельних металів, в обсязі цього винаходу є солі, одержані з таких основ: гідрид натрію, гідроксид натрію, гідроксид калію, гідроксид кальцію, гідроксид алюмінію, гідроксид літію, гідроксид магнію, гідроксид цинку, аміак, триметиламіак, триетиламіак, етилен-диамін, н-метилглюкамін, лізин, аргінін, орнитін, холін, М,М'-дибензилетилендиамін, хлорпрокаїн, диетаноламін, прокаїн, сч н-бензилфенетиламін, диетиламін, піперазин, тріс(гідроксиметил)амінометан, гідроксид тетраметиламонію тощо.
Металеві солі сполук за цим винаходом можуть бути отримані шляхом контактування гідриду, гідроксиду, і) карбонату або подібної реакційноздатної сполуки обраного металу у водному або органічному розчиннику з сполукою у формі вільної кислоти. Використовуваним водним розчинником може бути вода або суміш води з органічним розчинником, переважно спиртом, таким, як метанол або етанол, кетоном, таким, як ацетон, о зо аліфатичним простим ефіром, таким, як тетрагідрофуран, або складним ефіром, таким, як етилацетат. Такі реакції звичайно проводять при температурі навколишнього середовища, але за необхідності їх можна Ме проводити з нагріванням. ї-
Амінові солі сполук за цим винаходом можуть бути отримані шляхом контактування аміну у водному або органічному розчиннику з сполукою у формі вільної кислоти. До відповідних водних розчинників відносять воду і ї- суміші води зі спиртами, такими як метанол або етанол, простими ефірами, такими, як тетрагідрофуран, ю нітрилами, такими, як ацетонітрил, або кетонами, такими, як ацетон. Аналогічним способом можуть бути отримані амінокислотні солі.
Сполуки за цим винаходом можуть бути регенеровані з основно-дадитивних солей шляхом застосування або пристосовування відомих методів. Наприклад, вихідні (родоначальні) сполуки за цим винаходом можуть бути « 70 регенеровані з їх основно-адитивних солей шляхом обробки кислотою, наприклад хлористоводневою кислотою. в с Крім користі як таких у якості активних сполук, солі сполук за цим винаходом корисні також для цілей очищення сполук, наприклад із використанням відмінностей в розчинності між солями і родоначальними з сполуками, побічними продуктами і/або вихідними матеріалами методами, добре відомими фахівцям у даній області хімії.
Сполуки за цим винаходом можуть містити асиметричні центри. Ці асиметричні центри можуть незалежно с мати К або З конфігурацію. Для фахівців у даній області хімії очевидно також, що деякі сполуки формули можуть виявляти геометричну ізомерію. До геометричних ізомерів відносяться цис- і трансформи сполук за цим
Ш- винаходом, тобто сполуки, що мають алкенільні фрагменти або замісники в кільцевих системах. Крім того, до -І біциклічних кільцевих систем віднесено ендо- і екзоїзомери. Цей винахід охоплює окремі геометричні ізомери, стереоізомери, енантіомери і їх суміші. ік Такі ізомери можуть бути виділені з їх сумішей шляхом застосування або пристосовування відомих методів, о наприклад методів хроматографії і методів перекристалізації, або можуть бути отримані окремо з відповідних ізомерів їх проміжних сполук, наприклад шляхом застосування або пристосовування методів, наведених у даному описі.
Вихідні матеріали і проміжні сполуки одержують шляхом застосування або пристосовування відомих методів, наприклад таких, як описані в прикладах, на які посилаються, або їх очевидних хімічних еквівалентів, або (Ф) методами, описаними у відповідності до винаходу в даному описі. ка Цей винахід додатково проілюстровано прикладами, але він не обмежується наведеними далі ілюстративними прикладами, в яких описано одержання сполук за цим винаходом. 60 Крім того, наведені далі приклади є способами, що використовуються для синтезу сполук за цим винаходом.
Приклад 1 З-циклогексилокси-6,7-диметоксихінолін
До ТГФ розчину (ЗОмл) при 07"С додають З-гідрокси-б,7-диметоксихінолін (0,237г, 1,15ммоль), циклогексанол (0,347г, З,4бммоль), РизР (0,908г, 3,4бммоль). Порціями додають діетилазодикарбоксилат, поки розчин не набуде темно-ч-ервоного кольору (0,663г, 3,81ммоль). Через 4 години розчин концентрують і залишок 65 хроматографують (5090 ЕОАс в гексанах). Продукт перекристалізовують із суміші ізопропанол/гексан з одержанням хлористоводневої солі у вигляді білої твердої речовини (т. пл. 229-232"С, розкладання).
Приклад 2 2-аніліно-б6-ізопропоксихіноксалінгідрохлорид
До Ман (0,033г, 0,84ммоль) в аргоні додають їмл ДМФ. Додають порціями 2-аніліно-б-хіноксалінол (0,1г,
О,42ммоль) у 1,5мл ДМФ. Через 30 хвилин додають краплями 2-бромпропан і розчин нагрівають до 507С протягом 1,5 годин. Охолоджену реакційну суміш гасять водою і розподіляють між ЕОАс і Н2О, промивають НгО (З рази) насиченим сольовим розчином, сушать (Мо95О, і концентрують. Отриманий залишок хроматографують (3090 ЕАс/гексан) з одержанням 0,05г диалкілованого продукту і 0О,їг вказаної в заголовку сполуки.
Аналітичний зразок хлористоводневої солі одержують шляхом додавання ІПА (ізопропанол)/НСІ до ЕЇ оОЛПА розчину вільної основи з одержанням хлористоводневої солі (т. пл. 205-2107С, розкладання.). 76 Анал. обчислено для С47Н4і7МзО»еНСЇ: С, 64,65; Н, 5,74; М, 13,91. Знайдено: С, 64,51; Н, 5,90; М, 13,09.
Приклад З 2-циклогексиламіно-б,7-диметоксихіноксалін
До 0,3Зг (1,34ммоль) 2-хлор-6,7-диметоксихіноксаліну додають приблизно 1мл циклогексиламіну. Суміш нагрівають усю ніч при 1057С і ще 10 годин при 13572. Розділяють суміш на СН 5Сі» і насичений Мансоз.
Органічний шар сушать (МаозО)) і концентрують. Отриманий сироп хроматографують (ЕФАс:іСНосСІ» - 1:1) з 75 одержанням 0,265г продукту у вигляді світло-коричневої твердої речовини при виході 6990 (т. пл. 188-189,575).
Анал. обчислено для С16Н»їМ3О»: С, 66,88; Н, 7,37; М, 14,62. Знайдено: С, 66,82; Н, 7,28; М, 14,45.
Використовуючи описану вище стандартну методику здійснення взаємодії, одержують із відповідних вихідних матеріалів такі сполуки: екзо-біцикло|2.2.1)гепт-2-ил-(б-хлор-7-метоксихіноксалін-2-іл)амін (т. пл. 171-1737С). Анал. обчислено для СівНівМзОСІ: С, 6326; НН, 5,97; М, 13,3. Знайдено: С, 63,37; НН, 5,1; М, 13,83. екзо-біцикло|2.2.1)гепт-2-ил-(7-хлор-6-метоксихіноксалін-2-іл)амін (т. пл. 146-147,5"С). Анал. обчислено для
СівНівМ3ОсСІ: С, 6326; НН, 5,97; М, 13,83. Знайдено: С, 63,34; НН, 593; М, 13,77. біцикло|2.2.1|гепт-2-ил-(6,7-диметилхіноксалін-2-іл)амін (т. пл. 155-1577С). Анал. обчислено для С 47Н24Маз: С, 76,37; Н, 7,92; М, 15,72. Знайдено: С, 75,58; Н, 7,55; М, 15,38. 2-циклогептиламіно-6б,7-диметоксихіноксалін Га (т. пл. 134-1367"С). Анал. обчислено для С.47НозМ3О: С, 67,75; Н, 7,69; М, 13,94. Знайдено: С, 67,80; Н, 7,61;
М, 13,77. 2-дциклопентиламіно-6,7-диметоксихіноксалін (т. пл. 149-1517С). Анал. Обчислено для С/5НіоМа3О»: і) с, 65,91; Н, 7,01; М, 15,37. Знайдено: с, 66,04; Н, 6,96; М, 15,47. 2-циклогептиламіно-б-метоксихіноксалін (т. пл. 242-248").
Приклад 4 З-аміноциклогексил-б, 7-диметоксихінолін ав!
До Меон (Змл) розчину порошкоподібних (4А) молекулярних сит (0, 171г) в аргоні додають
З-аміно-6,7-диметоксихінолінгідрохлорид (0,17г, 0,б8ммоль) і МаОМе (0,039г, 0,71ммоль). Реакційну суміш о перемішують при кімнатній температурі протягом 30 хвилин і додають до неї порціями циклогексанон (0,074мл, їч- 0,71ммоль) і потім піридинборан (0,072мл, 0,071ммоль). Суміш перемішують 4,5 години, після чого порціями додають 5 н НОЇ (1,4мл, 6б,вммоль). Реакційну суміш перемішують 45 хвилин і потім роблять її сильно основною - за допомогою 5 н Маон. Суміш розподіляють між ЕЮАс і Н2О, і водний шар промивають за допомогою ЕЮАс (2 юю рази). Об'єднані органічні шари промивають насиченим сольовим розчином (1 раз), сушать (Мао95О)), хроматографують (5095 ЕЮАс/гексан) і перекристалізовують з суміші Е(ОАс/гексан з одержанням 0,112г світло-жовтої твердої речовини, з виходом 5795 (т. пл. 164-1657С) . Анал. обчислено для С47Н22М2О»: С, 71,30; «
Н, 7,74; М, 9,78. Знайдено: С, 71,45; Н, 7,49; М, 9,80.
Приклад 5 2-циклогексиламіно-б-метокси-7-бромхіноксалінгідрохлорид - с До 0,75г (2,7ммоль) суміші (7:1) 7-бром-б-метоксихіноксалін-2-ола і 6б-бром-7-метоксихіноксалін-2-ола в ц герметично закупореній пробірці додають б5мл циклогексиламіну. Реакційну суміш нагрівають до 1207С протягом ,» 2 годин. Циклогексиламін видаляють при зниженому тиску і залишок розподіляють між ЕЮАс І НьО. Органічний шар промивають водою (2 рази), насиченим сольовим розчином (1 раз) і сушать (М9504). Отриманий матеріал
Ххроматографують (2095 і потім З096 Е(ОАс/гексан) з одержанням О,81г основного продукту при виході 88905. с Зразок для аналізу одержують шляхом перетворення приблизно 0,13г вільної основи в його хлористоводневу -1 сіль (т. пл. 2807"С з розкладанням). Анал. обчислено для С /5НівМ3ОВгеНСІ: С, 48,34; Н, 5,14; М, 11,27.
Знайдено: С, 48,51; Н, 4,98; М, 11,09. -і Приклад 6 (6,7-диметоксихінолін-3-іл)-цис-(3-(«К)-метилциклогексил)аміндигідрохлорид і с 50 (6,7-диметоксихінолін-З-іл). -транс-(3-(К)-метилциклогексил)-аміндигідрохлорид
Цис/транс суміш (6,7-диметоксихінолін-3-іл)-(3-(К)-метилциклогексил)аміну, отриманого шляхом с2 відновлювального амінування З-аміно-6б,7-диметоксихіноліну, і 3-(К)-метилциклогексанону розділяють шляхом обернено-фазової верх. Обидва зразки повторно хроматографують (7095 Е(Ас/гексан) з одержанням чистої вільної основи. Аналітичний зразок кожного ізомера одержують шляхом роздільного перетворення вільних основ в аморфні і трохи гігроскопічні дигідрохлориди. "ІН ЯМР при 500Мгц відповідає продукту, а РХ/МС і ЕАВ
ГФ! (бомбардування прискореними атомами) підтверджують, що МАН - 301 для кожного ізомера.
Приклад 7 циклогекс-3-еніл-(6б,7-диметоксихіноксалін-2-іл)амін о До розчину транс-4-(6,7-диметоксихіноксалін-2-іламіно)циклогексанолу (З0Змг, тїммоль) в їОмл ТГФ при -787С додають трифенілфосфін (524мг, 2ммоль) і діетилазодикарбоксилат (1мл). Суміш перемішують при -787С 60 протягом години, після чого додають 4-нітробензойную кислоту (334мг, 2ммоль). Після перемішування при -782С протягом години, суміш продовжують перемішувати при кімнатній температурі ще годину і потім концентрують.
Залишок хроматографують на силікагелі (ефір) Кк) одержанням 250мМг (87,796) циклогекс-3-еніл-(6б,7-диметоксихіноксалін-2-іл)-аміну.
Приклад 8 2-аніліно-б6-хіноксалінол бо Методом Рецігії, (5.І.: Мігіпдіоп, К.М. ТеІ Гей 1970, 1327, перетворюють арилметиловий ефір у похідну фенолу. До 2-аніліно-6-метоксихіноксаліну (0,27г, 1,07ммоль) в аргоні в ДМФ додають натрієву сіль етантіолу
(0,19г, 2ммоль). Реакційну суміш нагрівають до 1107С протягом ночі. Суміш концентрують і розподіляють між
ЕЮОдАс і сумішшю НьО/595 винна кислота, так що рН водяного шару дорівнюватиме приблизно 4. Органічний шар промивають водою (4 рази) і потім 2,596 Маон (4 рази). Основні шари об'єднують, промивають Е(Ас (2 рази), знову підкислюють 596-ною винною кислотою і багаторазово промивають порціями ЕАс. Органічні шари об'єднують, промивають насиченим сольовим розчином, сушать (Ма»5О)) і концентрують. Отриману тверду речовину хроматографують (5090 ЕЮАс/гексан). Шляхом розтирання продукту з ЕГО одержують зразок для аналізу у вигляді жовтого порошку (т. пл. 211-2137С). Анал. обчислено для С 44Н44М3О: С, 70,88; Н, 4,67; М, 17,71. Знайдено: С, 70,64; Н, 4,85; М, 17,58. 70 Приклад 9 феніл-І|б-(тетрагідрофуран-3-(К)-ілокси)хіноксалін-2-іл|амін
До ТГФ розчину при 0"С в аргоні додають 2-аніліно-6-хіноксалінол (0,23г, О0,97ммоль). Додають порціями (8)-(4)-3-гідрокситетрагідрофуран (0,08бмл, 1,3ммоль) і трифенілфосфін (0,931г, 1,2ммоль). Додають порціями
РЕАО (0,18мл, 1,2ммоль). Реакційній суміші дають зігрітися до кімнатної температури і перемішують 1,5 години.
Суміш концентрують і розподіляють між ЕЮдАс і Н2О. Органічний шар промивають водою, насиченим сольовим 7/5 розчином, сушать (М9зО4) і концентрують. Отримане жовте масло хроматографують (5090 ЕЮАс/гексан) і розчиняють в ЕБО/ЛПА. Додають краплями розчин НСІ/ЕБО і отриманий червоно-оранжевий порошок висушують у вакуумі. Порошок роблять вільноосновним шляхом перемішування в Меон із промитої (З х Н 20, 5 х Меон) основною іонообмінною смолою. Суміш перемішують 30 хвилин, фільтрують, концентрують (Іі перекристалізовують із суміші ЕЮдАс/гексан з одержанням (у двох зборах) продукту (т. пл. 173-175") . Анал. обчислено для Сі8Н.7М3О»: С, 70,35; Н, 5,57; М, 13,67. Знайдено: С, 70,19; Н, 5,60; М, 13,66.
Приклад 10 2,7-біциклогексилокси-б-метоксихіноксалін
До розчину Ман (0,32г, вммоль) в ДМФ (5мл) в аргоні додають краплями циклогексанол (0,7мл, 6б,/ммоль).
Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 25 хвилин, після чого додають порціями 2-хлор-6,7-диметоксихіноксалін. Реакційну суміш перемішують 15 хвилин при кімнатній температурі, 2 години сч ов при 907С і 1 годину при 11072. Суміш охолоджують, гасять за допомогою НзоО і розподіляють між ЕЮАс і Н2О.
Органічний шар промивають водою і насиченим сольовим розчином, сушать (Ма5О)) і хроматографують (1095 і)
ЕЮАс/гексан) з одержанням воскоподібної білої твердої речовини (т. пл. 75-78"). Анал. обчислено для
С24НовМ2Оз: С, 70,76; Н, 7,92; М, 7,86. Знайдено: 3, 70,81; Н, 7,79; М, 7,70.
Приклад 11 циклогексил-(6, 7-диметоксихіноксалін-2-ілметил)-амін о зо До 0,067М розчину 6,7-диметокси-2-хіноксалшкарбоксальдегіду в суміші (2:11) Меон-1,2-дихлоретан (7,5мл,
О,бммоль) додають циклогексиламін (0,1їмл, 0,9ммоль). Реакційну суміш залишають перемішуватися при Ме кімнатній температурі протягом ночі, після чого додають Мавн у (0,038г, ТІммоль) і перемішують реакційну суміш М протягом ночі. Потім суміш концентрують і хроматографують (5095 Е(ЮАс/гексан - приблизно 596 Меон у 5090
ЕЮдАс/гексан). Масло розчиняють в Е(ОАс/гексане й обробляють за допомогою НСІ в ЕН. Отриманий розчин ї- зв Концентрують і тверді частки розтирають з ізопропанолом з одержанням білої твердої речовини після ю висушування у вакуумі при 60"С (т. пл. 185-1907С, розкладання). Анал. обчислено для С 47Н23М3О»,НСЇ: С, 60,44; Н, 7,16; М, 12,44. Знайдено: С, 60,48; Н, 6,88; М, 12,07.
Приклад 12 (6,7-диметоксихінолін-3-іл)-транс-(3-(К)-метил-циклогексил)амін і « (6,7-лиметоксихінолін-3-іл)-транс-(3-(К)-метилциклогексил)амін
Реакцію здійснюють аналогічно описаному вище одержанню з використанням вільної основи - с З-аміно-6,7-диметоксихіноліну (0,32г, 1,бммоль) і (К)-(ї)-3-метилциклогексанону (0,2Змл, 1,9ммоль). Отриману ц суміш продуктів хроматографують (7095 Е(ОАс/гексан) і перекристалізовують із суміші Еф(Абс/гексан з "» одержанням білої твердої речовини (суміш цис- і трансізомерів, 1:1) (т. пл. 153-160"). Анал. обчислено для
СівНодМ2О»: С, 71,97; Н, 8,05; М, 9,33. Знайдено: С, 72,12; Н, 7,85; М, 9,29.
Використовуючи описану вище стандартну методику здійснення взаємодії, одержують із відповідного ос вихідного матеріалу таку сполуку: (6,7-диметоксихінолін-3-іл)-(З-метилциклопентил)амін(т. пл. 106-109).
Аналіз. Обчислено для С47Но2М»2О»: С, 71,30; Н, 7,74; М, 9,78. Знайдено: С, 71,24; Н, 7,56; М, 9,61.
Ше Приклад 13 З -(6,7-диметоксихінолін-3 -і ламіно)-2,2-диметилпропан-1 -ол -І Реакцію проводять аналогічно одержанню в прикладі 11. До розчину порошкоподібних (4А) молекулярних сит (0,35г) в меон в аргоні додають З-аміно-6,7-диметоксихінолін (0,32г, 1,бммоль) і іш 2,2-диметил-3-гідроксипропіональдегід (0,19г, 1,9ммоль). Суміш продуктів хроматографують (396 Меон/СНеІ») о з одержанням 0,10г матеріалу, що розподіляють між СН Сі» і 1095 Маон. Органічний шар промивають 1090
Маон, Ньо і насиченим сольовим розчином, після чого сушать (Мао5О 4) і перекристалізовують з суміші
ЕЮАс/гексан з одержанням світло-оранжевої твердої речовини (т. пл. 170-173, 5"С). Анал. обчислено для
С16Но2М2Оз: С, 66,18; Н, 7,64; М, 9,65. Знайдено: С, 66,11; Н, 7,49; М, 9,33.
Використовуючи описану вище стандартну методику здійснення взаємодії, одержують із відповідного
Ф, вихідного матеріалу таку сполуку: (6,7-диметоксихінолін-3-іл)уизобутиламін (т. пл. 158-1627"С). Анал. обчислено ко для Сі5БНооМ»О»: С, 69,20; Н, 7,74; М, 10,76. Знайдено: С, 69,06; Н, 7,82; М, 11,01.
Приклад 14 циклогексил-(б-метокси-7-морфолін-4-іл-хіноксалін-2-іл)амін во Це одержання грунтується на адаптації способу, описаного Виспмаїд, еї аї!., У. Ат. Спет. 5ос., 1996, 118, 7215. До розчину в толуолі 2-циклогексиламіно-б-метокси-7-бромхіноксаліну (0,1г, О,Зммоль) в аргоні додають морфолін (0,1г, 0О,Зммоль), третбутоксид натрію (0,04г, 042ммоль), 5-(-)-ВІМАР (кат., 0,001г) і бісідибензиліденацетон)паладій (кат., 0,001г). Реакційну суміш нагрівають до 807"С протягом ночі. Суміш охолоджують, розводять ЕбГ2О, фільтрують, концентрують і хроматографують (509560 ЕЮАс/гексан). Продукт 65 перекристалізовують з суміші ЕЮОАс/гексан з одержанням (у двох зборах) жовтої твердої речовини (т. пл. 194-196"7С). Анал. обчислено для С19НовМаО»: С, 66,64; Н, 7,65; М, 16,36. Знайдено: С, 66,60; Н, 7,60; М, 16,51.
Приклад 15 транс-4-(7-хлор-6-метоксихіноксалін-2-аміно)-циклогексанол і транс-4- (б-хлор-7-метоксихіноксалін-2-іл-аміно)циклогексанол
В реакційну колбу, оснащену пасткою Діна-Старка і зворотним холодильником, в аргоні вводять суміш (6-1, 0,Зог, 1,3мМмоль) 2,7-дихлор-6-метоксихіноксаліну і 2,6-дихлор-7-метоксихіноксаліну і транс-4-аміноциклогексанол (0,35г, Зммоль). Реакційну суміш нагрівають до 1707С протягом приблизно 10 годин, після чого концентрують і двічі хроматографують (796 Меон/снсї з і потім 5906 Меон/СНеЇї3). Продукт перекристалізовують з суміші ЕЮАс/гексан з одержанням світло-жовтої твердої речовини (т. пл. 144-1477С).
Анал. обчислено для С19НовМО»,0,4НьО: С, 57,20; Н, 6,02; М, 13,34. Знайдено: С, 57,21; Н, 5,97; М, 13,08. тн 70 ЯМР-аналіз показує, що продукт є сумішшю (2:1) транс-4-(7-хлор-6-метоксихіноксалін-2-аміно)циклогексанолу і транс-4-(6-хлор-7-метокси-хіноксалін-2-іламіно)циклогексанолу.
Приклад 16 транс-4-(6,7-диметоксихіноксалін-2-іламіно)-циклогексанол
Транс-4-аміноциклогексанол (0,11г, 2екв.) і 2-хлор-6,7-диметоксихіноксалін (0,1г, ТЧекв.) об'єднують і нагрівають до 1600-1807 протягом 4-8 годин. Темно-коричневу суспензію фільтрують і концентрують. Залишок 75 очищають на флеш-колонці, елюючи сумішшю 395 метанол/метиленхлорид з одержанням продукту у вигляді жовтого порошку з т. пл. 119-123". Анал. обчислено для С.6НоїМа3Оз: С, 62,33; Н, 7,05; М, 13,63. Знайдено:
С, 62,35; Н, 7,09; М, 13,18.
Сполуку можна перекристалізувати у такий спосіб. З 0,2г жовтого порошку в суміші 2,5мл води і 1,25мл метанолу одержують при нагріванні зі зворотним холодильником прозорий розчин жовтогарячого кольору.
Гарячий розчин залишають поступово охолоджуватися. Жовтогарячі голчасті кристали збирають шляхом фільтрування і висушують у високому вакуумі з одержанням жовтої твердої речовини (т. пл. 119-120").
У відповідності до іншого варіанта одержують НС сіль вказаної в заголовку сполуки в такий спосіб. До розчину транс-4-(6,7-диметоксихіноксалін-2-іламіно)циклогексанолу в ізопропанолі додають розчин НСІ при 0"7С.
Суміш перемішують 15 хвилин, після чого фільтрують. Зібрану тверду речовину висушують у високому вакууміз «СМ одержанням гідрохлоридної солі транс-4-(6,7-диметоксихіноксалін-2-іламіно)циклогексанолу. Анал. обчислено о для С16Но»СІМ3О3,.1,2Н20: С, 53,19; Н, 6,80; М, 11,63; СІ, 9,81. Знайдено: С, 55,14; Н, 6,85; М, 11,24; СІ, 10,28.
Відповідно до ще одного варіанта одержують сульфатну сіль вказаної в заголовку сполуки в такий спосіб.
Звичайним методом розчиняють транс-4-(6,7-диметоксихіноксалін-2-іламіно)циклогексанол в ацетоні або іншому відповідному органічному розчиннику з підігрівом до 452С, якщо це необхідно. До отриманого розчину обережно (2 додають водний розчин НьЗО); (Текв., 1М розчин) при швидкому перемішуванні. Утворену при цьому сіль Фо збирають і висушують з одержанням сульфату при виході 28090.
Приклад 17 (х)-біцикло(|2.2.1|гепт-2-ил-(6,7-диметоксихіноксалін-2-іл)амін -
Спосіб А: Суміш 2-хлор-6,7-диметоксихіноксаліну (5г, 22,Зммоль) і (хж)-екзо-норборніл-2-аміну (10Гг, їч- 9Оммоль) нагрівають при 160-180" протягом ночі. Темно-коричневий залишок розчиняють у 200мл метиленхлориду і промивають 1 н МаонН (5Омл). Органічний шар сушать над сульфатом магнію і потім М) фільтрують. Залишок після концентрування хроматографують на силікагелі, елюючи сумішшю гексан/етилацетат (8095) з одержанням цільового продукту у вигляді жовтої твердої речовини, що можна перекристалізовувати з метанолу. «
Спосіб В: Суміш 2-хлор-6,7-диметоксихіноксаліну (9г, 40,ммоль) і (ж)-екзо-норборніл-2-аміну (5,77г, 52ммоль), третбутоксиду натрію (4,22г, 44ммоль), 2, 2'-біс(дифенілфосфіно)-1'-бінафтилу (ВІМАР, 12Омг) і т с біс(дибензиліденацетон)паладію (Ра(ара)», 40мг) у вВОмл толуолу нагрівають при 807С протягом восьми годин. "» Додають іншу порцію ВІМАР (бОмг) і Ра(ара)2 (20мг) і суміш нагрівають при 1007С протягом ночі. Після " розведення 200-ми мл метиленхлориду реакційну суміш промивають 1 н Маон (10Омл). Органічний шар сушать над сульфатом магнію і фільтрують. Залишок після концентрування хроматографують на силікагелі, елюючи сумішшю гексан/етилацетат (8095), з одержанням цільового продукту у вигляді світло-жовтої твердої речовини (т. о пл. 188-1897С) . Анал. обчислено для С 47Н241М3Оз: С, 68,20; Н, 7,07; М, 14,04. Знайдено: С, 68,18; Н, 7,03; -І М, 14,03.
Аналогічним способом одержують із відповідних вихідних матеріалів наступні сполуки (спосіб А): - екзо-біцикло|2.2.1)гепт-5-ен-2-іл-(6,7-диметоксихіноксалін-2-іл)амін (т. пл. 175-177"С). Анал. обчислено о 20 для С47Ні19М30»,0,4: С, 60,94; Н, 6,56; М, 13,78. Знайдено: С, 66,98; Н, 6,62; М, 12,73; циклогексил-(6,8-диметилхіноксалін-2-іл)яамін ІМС т/2: 255 (М'я)). Анал. обчислено для Сі6НоїМа: С, 75,26; м Н, 8,29; М, 16,46. Знайдено: С, 75,08; Н, 8,28; М, 15,86; ендо-біцикло|2.2.1)гепт-2-ил-(6,7-диметоксихіноксалін-2-іл)амін (т. пл. 79-8275); (6,7-диметоксихіноксалін-2-іл)-(4-метоксициклогексил)амін (т. пл. 58-68"С). Анал. обчислено для 29 С.і7Н2зМз3Оз3,0,5Нь»О: С, 62,56; Н, 7,41; М, 12,87. Знайдено: С, 62,53; Н, 7,22; М, 12,22;
ГФ) екзо-біцикло|2.2.1)гепт-2-ил-(б-метоксихіноксалін-2-іл)яамін (т. пл. 998-100"). Анал. обчислено для з СівНіоМ3О: С, 71,35; Н, 7,11; М, 15,60. Знайдено: С, 70,38; Н, 7,03; М, 15,05.
Приклад 18 екзо-2-(біцикло|2.2.1|гепт-2-илокси)-6,7-диметоксихіноксалін
Суміш екзо-2-норборнеолу (223Змг, 2ммоль) і Ма (6095, 100мг, 2,5ммоль) у ТОмл безводного ТГФ нагрівають із 60 зворотним холодильником протягом 0,5 години, після чого додають 2-хлор-6,7-диметоксихіноксалін (З3Збмг, 1,5ммоль). Отриману суміш продовжують нагрівати зі зворотним холодильником ще дві години. Залишок після фільтрування і концентрування хроматографують на силікагелі (5090 ефір/гексан) з одержанням цільового продукту у вигляді білої твердої речовини (т. пл. 135-1377"С). Анал. обчислено для С 47Н20М2Оз: С, 67,98; Н, 6,71; М, 9,33. Знайдено: С, 67,96; Н, 6,762; М, 9,19. бо Використовуючи описану вище стандартну методику здійснення взаємодії, одержують із відповідного вихідного матеріалу таку сполуку: 2-(біцикло(|2.2.2)окт-2-илокси)-6,7-диметоксихіноксалін (т. пл. 147-148"); ендо-2-(біцикло|2.2.1|)гепт-2-илокси)-6,7-диметоксихіноксалін (т. пл. 110-11170; екзо-2-(біцикло|2.2.1|гепт-5-ен-2-ілокси)-6,7-диметоксихіноксалш (т. пл. 108-110"). Анал. обчислено для
С.і7НівМ2Оз: С, 68,44; Н, 6,08; М, 9,39. Знайдено: С, 68,54; Н, 6,23; М,9,27; 2-(біцикло|2.2.1|гепт-5-ен-2-ілокси)-6,7-диметоксихіноксалін(іт. пл. 93-95"). Анал. обчислено для
Сі7НівМ2Оз: С, 68,44; Н, 6,08; М, 9,39. Знайдено: С, 68,32; Н, 5,98; М, 9,25; 2-циклогексилокси-6,7-диметоксихіноксалін(т. пл. 104-106"); 2-циклопентилтіо-б,7-диметоксихіноксалін (т. пл. 123-1247С). Анал. обчислено для С15НівМаО»: С, 62,04; 70 Н, 6,25; М, 9,65 Знайдено: С, 61,90; Н, 6,02; М, 9,48; 6,7-диметокси-2-циклопентилоксихіноксалін (т. пл. 87-89"). Анал. обчислено для Сл5НівМоОз: С, 65,68; Н, 6,61; М, 10,21 Знайдено: С, 65,63; Н, 6,52; М, 10,13; 2-циклопентилметилокси-6,7-диметоксихіноксалін (т. пл. 99-10272). Анал. обчислено для С 16Но0М»Оз: С, 66,65; Н, 6,99; М, 9,72. Знайдено: С, 66,66; Н, 7,03; М, 9,70; 6,7-диметокси-2-тетрагідропіран-4-оксихіноксалін(т. пл. 155-158"). Анал. обчислено для С 15Н/8М»Оу: С, 62,06; Н, 6,25; М, 9,65. Знайдено: С, 62,26; Н, 6,27; М, 9,67; екзо, екзо-6,7-диметокси-2-(5,6-епокси-біцикло|2.2.1)гептан-2-ілокси)хіноксалін (т. пл. 173-175").
Приклад 19 цис/гранс-4-(6,7-диметоксихіноксалін-2-ілокси)-циклогексанкарбонова кислота
Суміш цис/гтранс-4-гідроксициклогексанкарбонової кислоти (144 мг, 1 ммоль) і Ман (6095, 16Омг, 4ммоль) в суміші безводний ТГФ/ДМФ (10 мл/2мл) нагрівають із зворотним холодильником протягом години, після чого додають 2-хлор-6,7-диметоксихіноксалін (225мг, їммоль). Отриману суміш продовжують нагрівати зі зворотним холодильником ще чотири години. Реакційну суміш нейтралізують до рН 5 і екстрагують етилацетатом (2 х
БОмл). Об'єднані органічні розчини сушать над безводним сульфатом магнію і фільтрують. Залишок після концентрування хроматографують на силікагелі (етилацетат і потім метанол) з одержанням цільового продукту у сч вигляді білої твердої речовини (т. пл. 90-937С). Анал. обчислено для С 47Н20М2О5,0,5Н»О: С, 59,89; Н, 6,19; М, 8,22. Знайдено: С; 59,91; Н, 6,62; М, 7,90. о
Приклад 20 6,7-диметокси-2-(4-метоксициклогексилокси)-хіноксалін
Суміш цис/гтранс-4-(6,7-диметоксихіноксалін-2-ілокси)циклогексанолу (17Омг, О,5бммоль) і Ман (6о9бв, 22 4мгГ, 0О,5бммоль) у суміші безводний ТГФ/ДМФ (10 мл/2мл) перемішують при 07"С протягом 10 хвилин, після чого ав! додають метилиодид (50мкл, 0,5бммоль). Після перемішування при кімнатній температурі протягом чотирьох годин реакційну суміш різкюо охолоджують водою (0,5мл) і концентрують. Водяний шар екстрагують о метиленхлоридом (2 х 20мл) і об'єднані органічні розчини промивають насиченим сольовим розчином (5 мл). че
Залишок після концентрування хроматографують на силікагелі (3096 етилацетат/гексан) з одержанням 8Омг (4590) цільового продукту (т. пл. 85-90"). -
Приклад 21 З-циклогексилокси-6б,7-диметоксихіноксаліну 1-оксид ю
Суміш 2-циклогексилокси-6,7-диметоксихіноксаліну (11О0мг, 0,3вммоль) і метахлорбензойної перкислоти (7095, 11З3мг, О0,4бммоль) у ТОмл метиленхлориду перемішують при кімнатній температурі протягом дня. Після фільтрування розчин концентрують і залишок хроматографують на силікагелі (2095 етилацетат/гексан) з « одержанням цільового продукту (т. пл. 167-169). Аналогічним способом одержують 70 транс-4-(6,7-диметокси-4-оксихіноксалін-2-іламіно)циклогексанол (т. пл. 220-2227"С). Анал. обчислено для - с Сі6Н2«М3Оу,0,2 Но: С, 59,42; Н, 6,69; М, 12,99. Знайдено: С, 59,43; Н, 6,64; М, 12,95. а Приклад 22 (1К,2К,45)-()-біцикло|2.2.1|гепт-2-ил-(6,7-диметоксихіноксалін-2-іл)амін "» (з)-біцикло|2.2.1|гепт-2-ил-(6,7-диметоксихіноксалін-2-іл)-амін з прикладу 17 елюють на колонці для хіральної ВЕРХ (Спі-гаІрас АЮ, 25 х 2см, 6090 гептан/4095 етанол із 10мММ (15)(ж)-камфорсульфонової кислоти, 12мл/хвилину) і одержують вказаний у заголовку продукт у вигляді першого елюата. Зібрані фракції об'єднують і 1 промивають 5О0мл 1 н Маон, після чого сушать (Ма50О)). Розчин після фільтрування концентрують на роторному - випарнику і потім висушують у високому вакуумі. Одержують жовту тверду речовину: (о|429 19,52 (с - 0,20,
СНЬСІ»). т. пл. 184-186"С. Анал. обчислено для С .7Н241М3О»,0,3НьЬО: С, 66,90; Н, 7,15; М, 13,77. Знайдено: С, ш- 66,86; Н, 7,01; М, 13,86.
Ге) 20 Приклад 23 (15,25,4К-)-біцикло (|2.2.1) гепт-2-ил-(6,7-диметоксихіноксалін-2-іл)амін (). (-3-біцикло|2.2.1|гепт-2-ил-(6,7-диметоксихіноксалін-2-іл)яїамін з прикладу 17 елюють на колонку для о хіральної ВЕРХ (СпігаІрас АС, 25 х 2см, 6090 гептан/4095 етанол із 10мМ (13)-(4)-камфорсуль фонової кислоти, 12мл/хвилину) і одержують продукт у вигляді другого елюата. Зібрані фракції об'єднують і промивають 5Омл 1 н
Маон, після чого сушать над сульфатом магнію. Розчин після фільтрування концентрують на роторному випарнику і потім висушують під високим вакуумом. Одержують жовту тверду речовину: (01429 -19,52 (с -
ГФ) 0,22, СНоСІ»), т. пл. 185-18776. (її Суміш 2-хлор-6,7-диметоксихіноксаліну (462мг, 2,0бммоль) і (13,23,4К)-норборніл-2-аміну (ЗООмг, о 2,7ммоль), трет-бутоксиду натрію (22Омг, 2,3ммоль), ВІМАР (Змг) і Ра(ара)» (Змг) в 10мл толуолу нагрівають при 80-1007С протягом ночі. Суспензію хроматографують на силікагелі, елюючи сумішшю гексан/етилацетат (6090) з 60 одержанням З37Омг (6095) цільового продукту у вигляді жовтої твердої речовини, що має такий самий час утримування, як перший елюат в описаному вище режимі хіральної ВЕРХ. (03429 -19,52 (с - 0,22, СН»СІі»).
Приклад 24 2-(6,7-диметоксихіноксалін-2-іл)-2-азабіцикло-| 2.2.2|октан-3-он 2-азабіцикло|2.2.2|октан-3-он (228мг, 2,3ммоль) розчиняють у суміші ТГФ/ДМФ (5мл/Змл) і обробляють за допомогою Ман (6095, 184мг, 4,6бммоль). Отриману суміш нагрівають при 607С протягом 0,5 години, після чого бо додають 2-хлор-6,7-диметоксихіноксалін (344мг, 1,5ммоль). Після нагрівання при 807С протягом ночі реакційну суміш концентрують. Залишок хроматографують на силікагелі (5095 етилацетат/гексан) з одержанням 164мг (2390) жовтої твердої речовини (т. пл. 158-159).
Приклад 25 складний метиловий ефір цис/транс-4-(6,7-диметоксихіноксалін-2-іламіно)циклогексанкарбонової
Кислоти
До розчину 2-(6,7-диметоксихіноксалін-2-іл)-2-азабіцикло-(2.2.2| октан-З-ону (100мг, 0,32ммоль) у 1Омл метанолу додають свіжоприготовлений розчин (54мг, їммоль) МаОМе в метанолі і суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 0,5 години, після чого концентрують. Залишок екстрагують метиленхлоридом і потім сушать сульфатом магнію. Залишок після фільтрування і концентрування хроматографують на силікагелі 7/0 4095 етилацетат) Кк) одержанням 85мМг (7790) складного метилового ефіру цис/транс-4-(6,7-диметоксихіноксалін-2-іламіно)циклогексанкарбонової кислоти у вигляді світло-жовтої твердої речовини (т. пл. 68-80").
Приклад 26 цис/гтранс-4-(6,7-диметоксихшоксалш-2-іламіно)-циклогексанкарбоновая кислота
При заміні в описаній вище процедурі маОМе на масон 75. 2-(6,7-диметоксихіноксалін-2-іл)-2-азабіцикло|2.2.2октан-З-он перетворять у цис/транс-4-(6,7-диметоксихіноксалін-2-і ламіно)циклогексанкарбонову кислоту.
Приклад 27 складний метиловий ефір цис-4-(6,7-диметоксихіноксалін-2-іламіно)уциклогексанкарбонової кислоти і складний метиловий ефір транс-4-(6,7-диметоксихіноксалін-2-іламіно)циклогексанкарбонової кислоти
Складний метиловий ефір цис-4-(6,7-диметоксихіноксалін-2-іламіно) циклогексанкарбонової кислоти |МС т/лз: 345 (М')| і складний метиловий ефір транс-4-(6,7-диметоксихіноксалін-2-іламіно) циклогексанкарбонової кислоти ІМС т/2: 345 (М'")| виділяють шляхом препаративної ТСХ зі складного ефіру цис/транс-4- (6,7-диметоксихіноксалін-2-іламіно)уциклогексанкарбонової кислоти сумішшю 6595 етилацетат/гексан у вигляді першого і другого елюатов, відповідно.
Приклад 28 транс-4-(7/-метокси-6-(2-морфолін-4-ілетокси)-хіноксалін-2-іламіно|циклогексанол і є транс-4-Іб-метокси-7-(2-морфолін-4-ілетокси)хіноксалін-2-іламіно|циклогексанол о
Вказану в заголовку сполуку одержують шляхом здійснення реакції Міцунобу (Міїзипобри) між б-гідрокси-7-метокси-2-хлорхіноксаліном або 7-(2-морфолін-4-ілетокси)-6-метокси-2-хлорхіноксаліном і 2-(морфолін-4-іл)лоетанолом із використанням методики прикладу 1 і реакції між отриманим 6-(2-морфолін-4-ілетокси)-7-метокси-2-хлорхіноксаліном або (ав) 7-(2-морфолін-4-іл-етокси)-6-метокси-2-хлорхіноксаліном і транс-4-аміноциклогексанолом із використанням методики прикладу 11. Ф
Приклад 29 2-(2-(транс-4-гідроксициклогексиламіно)-7-метоксихіноксалін-б-їлоксил|-1ї-оцтова кислота і ї- 2-(2-(транс-4-гідроксициклогексиламшо)-б-метоксихіноксалін-7-їлоксил|-1 -оцтова кислота
Вказану в заголовку сполуку одержують шляхом деалкілування ге 4-6,7-диметоксихіноксалін-2-іламіно)циклогексанолу з використанням натрієвої солі етантіолу в ДМФ так, як юю описано в прикладі 8, із наступним алкілуванням бромоцтовою кислотою в присутності основи, як описано в загальному методі 6.
Приклад 30 2-(2-(транс-4-гідроксициклогексиламіно)-7-метоксихіноксалін-б-їлоксил|-М,М-диметилацетамід і « 2- |2-(транс-4-гідроксициклогексиламіно)-б-метоксихіноксалін- 7-їлоксил|-М,М-диметилацетамід
Вказану в заголовку сполуку одержують шляхом амінолізу сполуки прикладу 29 з використанням - с диметиламіну. а Приклад 31 (6,7-диметоксихіноксалін-2-іл) (3-(К) цис- і трансізомери ,» Сполуки спочатку одержують у вигляді суміші цис- і трансізомерів. їх одержують із циклогексиламіну, отриманого шляхом відновлення оксиму 3-(К)-метилциклогексанону, із наступним здійсненням взаємодії аміну з 2-хлор-6,7-диметоксихіноксаліном при стандартних умовах. Аналітичний зразок кожного ізомера одержують 1 шляхом препаративної обернено-фазової ВЕРХ. Спектри 'Н ЯМР при ЗО0Мгц і МС відповідають обом -1 структурам, хоча відносну стереохімію не можна виразно віднести до циклогексил-вуглецю, що несе азот.
Приклад 32 Метил цис/гтранс-4-(6,7-диметоксихіноксалін-2-ілокси)циклогексанкарбоксилат - Вказану в заголовку сполуку одержують шляхом етерифікації продукту прикладу 19 із використанням о 50 стандартної методики одержання цільової сполуки. Т. пл. 130-132"С. Анал. обчислено для С «8НооМоОв: С, 62,42; Н, 6,40; М, 8,09. Знайдено: С, 62,60; Н, 6,55; М, 7,89. с2 Проміжний приклад 1 4-бром-5-метоксибензол- 1,2-диаміндигідрохлорид
До розчину ЕЮАс (5Омл) і 5-бром-4-метокси-2-нітрофеніл-аміну (2,5г, їОммоль) в аргоні додають 595 Ра/С (0,5г). Реакційну суміш гідрують при 50 фунтах на квадратний дюйм (3,5кг/см?) протягом 1 години. Суміш 29 фільтрують через Целіт у розчин НСІЛПА/Е(ОАс, і шар Целіту промивають додатковим ЕІАс. Отриманий осад
ГФ) відфільтровують з одержанням білої твердої речовини.
Проміжний приклад 2 7-бром-б-метоксихіноксалін-2-ол і б6-бром-7-метоксихіноксалін-2-ол де До розчину МеонН (15мл) в аргоні додають подрібнені в порошок таблетки Маон (0,86г, 21ммоль) і 4-бром-5-метоксибензол-1,2-диаміндигідрохлорид (2,7г, 9,Зммоль). Суміш перемішують 10 хвилин, після чого 60 додають порціями розчин 4595 етиленгліоксалату в толуолі (2,7г, 12ммоль). Реакційну суміш нагрівають із зворотним холодильником протягом 1 години, після чого прохолоджують. Додають воду і потім суспензію фільтрують. Отриману тверду речовину промивають послідовно НьО, Меон, ІПА ї ЕБО з одержанням жовтого порошку.
Проміжний приклад З 7-бром-2-хлор-6-метоксихіноксалін і б-бром-2-хлор-7-метоксихіноксалін бо До суміші 7-бром-6-метоксихіноксалін-2-олу і б-бром-7-метоксихіноксалін-2-олу (1г, З, Уммоль/ додають РОСІ»
(бБмл). Реакційну суміш нагрівають із зворотним холодильником протягом 1 години, вливають у крижану воду, фільтрують і потім промивають водою з одержанням світло-рудувато-коричневої твердої речовини. Відношення 7-бром-2-хлор-6-метоксихіноксалін:б6-бром-2-хлор-7-метоксихіноксалін дорівнює приблизно 7:1 відповідно до аналізу методом ІН ЯМ.
Проміжний приклад 4 5-хлор-4-метокси-2-нітроанілін
До розчину М-(5-хлор-4-метокси-2-нітрофеніл)ацетаміду (2г, 8,2ммоль) в 5 н НСЇІ (20мл) додають 1,4-діоксан (1Омл) і суміш перемішують при 607С протягом 1,5 годин. Реакційну суміш концентрують і розподіляють між
ЕЮАс і 2 н Маон. Водяні шари промивають Е(ЮАс (З рази), насиченим сольовим розчином, сушать (Мо5о у), 70 адсорбують на силікагель і хроматографують (7095 Е(ОАс/гексан) з одержанням жовтогарячого порошку.
Проміжний приклад 5 4-хлор-5-метоксибензол-1,2-диаміндигідрохлорид
До розчину Е(ЮАс (25мл) і 5-хлор-4-метокси-2-нітрофеніл-аміну (1,6г, 7,9ммоль) в аргоні додають 595 Ра/с (0,5г). Реакційну суміш гідрують при 50 фунтах на квадратний дюйм (3,5кг/см ) протягом 1 години. Суміш фільтрують в азоті через Целіт у розчин 1 н НСУБЬО в Е(ОАс, і шар Целіту промивають додатковим ЕЮАс. 75 Отриманий осад відфільтровують з одержанням білої твердої речовини.
Проміжний приклад 6 7-хлор-б-метоксихіноксалін-2-ол і б-хлор-7-метоксихіноксалін-2-ол
До розчину 4-хлор-5-метоксибензол-1,2-диаміндигідрохлориду (1,8г, 7,2ммоль) у ЕТАс (15мл) в аргоні додають ТЕА (триетаноламін) (2,5мл, 1Зммоль) при 0"С. Суміш перемішують 20 хвилин, після чого додають порціями розчин 4595 етиленгліоксалату в толуолі (2,1 г, 9,Зммоль). Реакційну суміш підігрівають до кімнатної температури, нагрівають із зворотним холодильником протягом 1,5 годин, після чого охолоджують. Додають воду і потім суспензію фільтрують і промивають послідовно НьО, ІПА і ЕБО з одержанням світло-жовтого порошку. Продукт кілька разів азеотропують із толуолом і висушують у вакуумі перед застосуванням.
Проміжний приклад 7 2,7-дихлор-6-метоксихіноксалш і 2,6-дихлор-7-метоксихіноксалін
До суміші /7-хлор-б-метоксихіноксалін-2-олу і б-хлор-/-метоксихіноксалін-2-олу (1г, 4,7ммоль) з с Ххлоркальцієвою (Сасі») трубкою додають РОСІ» (5мл). Реакційну суміш нагрівають із зворотним холодильником протягом ЗО хвилин, вливають у холодний насичений розчин Мансо)», фільтрують і потім промивають водою з і9) твердої речовини. Відношення 2,7-дихлор-б-метоксихіноксалін:2,6-дихлор-7/-метоксихіноксалін дорівнює приблизно 6:1 відповідно до аналізу метолом ТН ЯМ.
Проміжний приклад 8 (ІЗ, 25, 4АК)-норборніл-2-амін і «в) (За): До розчину К-(ж)-ендо-норборнеолу (2,24г, 20ммоль) в 20мл ТГФ при - 787С додають трифенілфосфін (6,55г, 25ммоль), фталімід (3,68г, 25ммоль) і діетилазодикарбоксилат (4,4мл, 28ммоль). Суміш перемішують при Ф кімнатній температурі протягом ночі і потім концентрують. Осад хроматографують на силікагелі (2095 - етилацетат/гексан) з одержанням 4,6бг (9595) (І5, 25, 4К)-2-біцикло|2.2.1)гепт-2-илизоіндол-1,3-діону. (35): Суміш (І5, 25, 4К)-2-біцикло|2.2.1|гепт-2-илизоіндол-1,3-діону (1,2г, бммоль) і моногідратного НоММН» - (З0Омг, бммоль) в 1їОмл метанола нагрівають із зворотним холодильником протягом 4 годин, після чого юю концентрують до сухого, екстрагують метиленхлоридом (2 х 100Омл) і відфільтровують тверду речовину.
Випарювання метиленхлориду дає ЗбОмг (5490) (І5, 25, 4К)-норборніл-2-аміну.
Проміжний приклад 9 екзо-біцикло|2.2.1)гепт-5-ен-2-амін «
Екзо-біцикло(|2.2.1|гепт-5-ен-2-амін одержують так само, як у прикладі 12 одержання проміжної сполуки з 5-норборнен-2-олу через змінну проміжну сполуку екзо-2-біцикло (2.2.1 | гепт-б-ен-2-"лізоіндол-1,3-діон. - с Проміжний приклад 10 2-метил-6,7-диметоксихіноксалін а Вказану в заголовку сполуку одержують, адаптувавши опублікований метод Татао, еї аї!., Техгапедгоп, 1982, "» 38, 3347-3354. До ТГФ розчину в аргоні додають 2-хлор-6б,7-диметоксихіноксалін (5г, 2бммоль) і МіСіІж(аррр) (0,14г, О,2бммоль). Реакційну суміш охолоджують до 0"С і додають до неї порціями З М розчин МемоВг у ЕБО (1Змл, ЗОммоль). Дають реакційній суміші прогрітися до кімнатної температури, перемішують протягом години і 1 потім нагрівають із зворотним холодильником протягом 1,5 годин. Суміш охолоджують, гасять 1095 НОЇ, - перемішують 10 хвилин і потім підлуговують за допомогою 595 МаонН. Додають СНоСі» і НО й отриману суміш перемішують протягом ночі. Потім ще додають СН Сі», НЬО і Масі і суміш фільтрують. Отриманий розчин -і виливають у ділильну лійку і водні шари промивають З рази СНоСіІ». Органічні шари об'єднують, промивають со 50 насиченим сольовим розчином, сушать (МаЗО)), концентрують на силікагель і хроматографують (5095-8090
ЕЮдАс/гексан) з одержанням оранжевої твердої речовини (вихід 4995). «2 Проміжний приклад 11 6,7-диметокси-2-хіноксалінкарбокс-альдегід
В реакційну колбу в аргоні вводять 1,4-діоксан (20мл), 2-метил-6б,7-диметоксихіноксалін (1,09г, 5,Зммоль) і Зеб» (1,8г, 1бммоль). Суміш нагрівають до 1007С протягом 2 годин 45 хвилин, прохолоджують і фільтрують
Через Целіт. Шар Целіту промивають порціями ЕЮАс і СНоСіІ». Отриманий розчин концентрують, розчиняють у суміші Меон/ СНьЬСІ», завантажують на колонку із силікагелем і хроматографують (30956 ЕЮАс/ СНьЬСІі») з о одержанням не зовсім білої твердої речовини (вихід 73905). іме) Проміжний приклад 12 (2екзо,бекзо)-5-амінобіцикло|2.2.1|гептан-2-ацетат
З біцикло|2.2.1|)гептан-2,5-дієну одержують екзо-5-ацетокси-біцикло|2.2.1)гептан-2-он і 60 екзо-б-ацетоксибіцикло|2.2.1)гептан-2-он у відповідності до методики К. (задпоп (У. Спет. Зос. Регкіп ігат. 1, 1505, 1995) із незначними змінами.
До розчину екзо-5-ацетоксибіцикло|2.2.1)гептан-2-ону (ЗБОмг, 2,08ммоль) в л7Омл ТГФ при кімнатній температурі додають 1 М розчин (1,2мл, 1,2ммоль) борану в ТГФ. Суміш перемішують 0,5 години, після чого гасять при 0"С метанолом (Змл) і 1 н НСЇ (1,5мл). Суміш екстрагують етилацетатом (З х ЗОмл) і сушать над 65 сульфатом магнію. Потім суміш фільтрують і концентрують і залишок хроматографують на силікагелі з одержанням (2 ендо, 5 екзо)-5-ацетоксибіїщкло|2.2.1)гептан-2-олу.
До розчину (2 ендо, 5 екзо)-5-ацетоксибіцикло|2.2.1|)гептан-2-олу (З5О0мг, 2,0бммоль) у ТГФ (10мл) додають фталімід (454мг, З,09ммоль), трифенілфосфін (810Омг, З,09ммоль) і діетилазодикарбоксилат (0,49мл, З,09ммоль) при 0"С. Реакційну суміш залишають на ніч перемішуватися і потім конденсують на роторному випарнику і залишок очищають шляхом колонкової хроматографії (2095 етилацетат/гексан) з одержанням цільового продукту у вигляді жовтої твердої речовини.
Суміш вказаної вище твердої речовини (З0Омг, ТІммоль) і гідразину (0,12бмл, 2,2ммоль) в 5мл метанолу нагрівають із зворотним холодильником протягом б годин. Після видалення метанолу залишок екстрагують дихлорметаном (З х ЗОмл). Концентрування розчинника дає (екзо, екзо)-5-амінобіцикло|2.2.1|-гептан-2-ацетат 7/0. 127мг, 75905), що використовують у реакції сполучення без додаткового очищення.
Аналогічним способом одержують (2ендо, бБекзо)-5-амінобіцикло|2.2.1| гептан-2-ацетат, (2ендо, бекзо)-6-амінобіцикло-|2.2.1|-гептан-2-ацетат і (2екзо, бекзо)-6-амінобіцикло|2.2.1|)гептан-2-ацетат із відповідного вихідного матеріалу.
Проміжний приклад 13 2-метокси-4,5-диамінофенолдигідрохлорид
Вказану в заголовку сполуку одержують шляхом гідрування 2-метокси-4,5-динітрофенолу у відповідності до методу Енгіїсй еї аї, 9. Огд. Спет., 1947,12, 522.
Проміжний приклад 14 7-гідрокси-б6-метоксихіноксалін-2-ол і б-гідрокси-7-метоксихіноксалін-2-ол
Вказані в заголовку сполуки одержують із 4-метокси-5-гідроксибензол-1,2-диаміндигідрохлориду шляхом взаємодії з Маон і етилгліоксалатом за методикою проміжного прикладу 2.
Проміжний приклад 15 7-гідрокси-б-метокси-2-хлорхіноксалін і б-гідрокси-7-метокси-2-хлорхіноксалін
Вказані в заголовку сполуки одержують із 7-гідрокси-б-метоксихіноксалін-2-олу і б-гідрокси-7-метоксихіноксалін-2-олу шляхом взаємодії з РОСІз за методикою проміжного прикладу 3.
Сполуки формули І, як описано вище, інгібують проліферацію клітин і/або продукцію клітинного матриксу, іМабо пересування клітин (хемотаксис) через інгібування активності тирозинкінази РОСРБ-К. Некероване сч г розмноження клітин, надвиробництво матриксу або погано регульована запрограмована загибель клітин (апоптоз) викликають багато хворобливих станів. Ці хворобливі стани уражають найрізноманітніші типи клітин і і) до них відносять такі захворювання, як лейкоз, рак, гліобластома, псоріаз, запальні хвороби, захворювання кісток, фібрози, атеросклероз і рестеноз, що трапляється після ангіопластики коронарних, стегнових або ниркових артерій, або фібропроліферативное захворювання, таке, як артрит, фіброз легенів, нирок і печінки. о зо Зокрема, як було повідомлено, РОСЕ і РОСБЕ-К беруть участь у виникненні деяких типів раків і пухлин, таких, як рак головного мозку, рак яєчників, рак товстої кишки, рак передміхурової залози, рак легенів, саркома Капоші Ме і злоякісна меланома. Крім того, після коронарного шунтування створюються умови клітинної проліферації з М порушеною регуляцією. Здається, що інгібування активності тирозинкінази було б корисним у регуляції некерованого розмноження клітин, надвиробництва матриксу або погано регульованої запрограмованої загибелі - клітин (апоптозу). ю
Цей винахід стосується модулювання і/або інгібування передачі сигналів у клітинах, проліферації клітин, продукції клітинного матриксу, пересування клітин (хемотаксису), регуляції анормального росту клітин і запальної реакції клітин. Конкретніше, цей винахід стосується застосування заміщених хінолінов і хіноксалінов, що мають здатність вибірково інгібувати диференційовку, проліферацію, продукцію матриксу, « Хемотаксис або вивільнення посередника шляхом ефективного інгібування активності тирозинкінази рецептора в с тромбоцитарного фактора росту (РОСБ-К). . Ініціювання аутофосфорилування, тобто фосфорилування самого рецептора фактора росту, і ініціювання и?» фосфорилувания хазяїна внутрішньоклітинних субстратів є деякими з біологічних подій, що втягуються в передачу сигналів у клітинах, проліферацію клітин, продукцію матриксу, хемотаксис і вивільнення посередника.
Завдяки ефективному інгібуванню активності тирозинкінази І сК сполуки за цим винаходом також корисні при с лікуванні опору трансплантації й аутоїмунних захворювань, таких, як ревматоїдний артрит, розсіяний склероз і системна червона вовчанка, при відторгненні трансплантату, при хворобі "трансплантат проти хазяїна", при
Ш- гіперпроліферативних порушеннях, таких, як пухлини і псоріаз, і при захворюваннях, у яких клітини приймають -І сигнали про необхідність запалення, таких, як астма, запальна хвороба кишечнику і панкреатит. Для лікування 5р опору трансплантації сполуки за цим винаходом можуть бути використані або профілактично, або у відповідь на і, несприятливу реакцію людини на пересаджений орган або пересаджену тканину. При профілактичному о застосуванні сполуку за цим винаходом вводять пацієнту або в тканину, що пересаджується, або в орган, що пересаджується, у ході операції трансплантації. Профілактичне лікування може також включати введення лікарського засобу після операції ттрансплантації але до виявлення будь-яких ознак несприятливої реакції на трансплантацію. При введенні у відповідь на несприятливу реакцію сполуку за цим винаходом вводять безпосередньо пацієнту, щоб протистояти опорові трансплантації після виявлення зовнішніх ознак опору.
Ф) Відповідно до іншої ознаки цього винаходу пропонується спосіб лікування пацієнта, який має (або схильний ка до них) стани, що можуть бути ослаблені або відвернені шляхом введення інгібітора активності тирозинкінази рецептора РОСБ-К і/або активності тирозинкінази І сК (наприклад, такі стани, як описані вище), що передбачає бо введення пацієнту ефективної кількості сполуки формули І або композиції, що містить сполуку формули І!, або його фармацевтично прийнятної солі.
Лікування, що згадується в даному описі, слід розуміти як таке, що охоплює як профілактичну терапію, так і лікування станів, що розвинулися.
Цей винахід охоплює фармацевтичні композиції, що містять фармацевтично прийнятну кількість, принаймні, 65 однієї із сполук формули | разом із фармацевтично прийнятним носієм, наприклад допоміжною речовиною, розріджувачем, покривною речовиною і наповнювачем.
На практиці сполуки або композиції для лікування у відповідності до цього винаходу можуть бути введені будь-яким із багатьох відповідних способів, наприклад, шляхом інгаляції, місцево, парентерально, ректально або пероральна; кращим є пероральний спосіб введення. До конкретніших способів введення слід віднести внутрішньовенний, внутрішньом'язовий, підшкірний, внутрішньоочний, внутрішньосуглобовий, у товсту кишку, перитонеальний, трансепітеліальний, включно черезшкірний, офтальмічний, під'язичний, трансбукальний, інгаляційний у ніс шляхом інсуфляції й аерозольний.
Сполуки формули | можуть бути подані у формах, що дозволяють введення найвідповіднішим способом, і винахід стосується також фармацевтичних композицій, що містять, принаймні, одну сполуку за цим винаходом, 7/о які придатні для застосування в якості лікарського засобу для пацієнта. Ці композиції можуть бути виготовлені звичайними методами з використанням однієї або кількох фармацевтично прийнятних допоміжних речовин або наповнювачів. До допоміжних речовин відносять, крім всього іншого, розріджувачі, стерильні водні середовища і різні нетоксичні органічні розчинники. Композиції можуть бути у формі таблеток, пігулок, гранул, порошків, водних розчинів або суспензій, розчинів для ін'єкції, еліксирів або сиропів і можуть містити одну або кілька /5 речовин, вибраних із групи, що містить підсолоджувачі, такі, як сахароза, лактоза, фруктоза, сахарин або
Нутрасвіт (Миїгазмуеекте), коригенти, такі, як м'ятна олія, вінтергренова олія або вишневі чи апельсинові коригенти, барвники та стабілізатори, такі, як метил- або пропілларабен, для одержання фармацевтично прийнятних препаратів.
Вибір носія й вміст активної речовини в носієві звичайно визначають у відповідності до розчинності і 2о Хімічних властивостей продукту, конкретним способом введення і заходами безпеки, прийнятими у фармацевтичній практиці. Наприклад, для виготовлення таблеток, пастилок, пігулок, капсул і тому подібного можуть бути використані наповнювачі, такі, як лактоза, цитрат натрію, карбонат кальцію, фосфат дикальцію, і речовини-розрихлювачі, такі, як крохмаль, альгінові кислоти і деякі комплексні силікагелі, об'єднані з речовинами, що змазують, такими, як стеарат магнію, лаурилсульфат натрію і тальк. Для виготовлення капсул с ов Вигідно використовувати лактозу і рідкий носій, такий, як високомолекулярні поліетиленгліколі. Різні інші матеріали можуть бути присутніми у якості покриттів або для якоїсь іншої зміни фізичної форми дозованої і) лікарської форми. Наприклад, таблетки, пілюлі або капсули можуть бути покриті При використанні водних суспензій вони можуть містити емульгуючі речовини або речовини, що сприяють утворенню суспензії. Можуть бути також використані розріджувачі, такі, як сахароза, етанол, поліоли, такі, як поліетиленгліколь, о
Зо пропіленгліколь і гліцерин, і хлороформ або їхньої суміші. Крім того, активна сполука може бути входити в склад препаратів і лікарських засобів продовженої дії. Ме
При пероральному введенні активна сполука може бути введена, наприклад, з інертним розріджувачемабоз М. засвоюваним їстівним носієм, може бути вміщена в тверді або м'які желатинові капсули, може бути спресована в таблетки або може бути введена безпосередньо з їжею або об'єднана з наповнювачем і використана у формі - з5 таблеток, що проковтуються, таблеток для повільного розчинення в щічній кишені, пастилок, капсул, еліксирів, ю суспензій, сиропів, облаток і тому подібного.
Для парентерального введення використовують емульсії, суспензії або розчини сполук за цим винаходом в рослинній олії, наприклад сезамовій, арахісовій або маслиновій олії, або водно-органічні розчини, такі, як вода і пропіленгліколь, органічні складні ефіри, що вводяться шляхом ін'єкцій, такі, як етилолеат, а також « стерильні водні розчини фармацевтичне прийнятних солей. Ін'єкційні форми повинні бути настільки рідкими, щоб пт) с їх можна було легко вводити за допомогою шприца, причому належна плинність може бути забезпечена, наприклад, шляхом застосування оболонки, такий, як лецетин, шляхом забезпечення необхідного розміру часток ;» у випадку дисперсії і шляхом застосування поверхнево-активних речовин. Пролонговане всмоктування ін'єкційних композицій може бути забезпечене шляхом застосування засобів, що затримують всмоктування, наприклад моностеарату алюмінію і желатину. Розчини солей продуктів за цим винаходом особливо підходять с для введення шляхом внутрішньом'язової або підшкірної ін'єкції. Розчини активної сполуки у вигляді вільної основи або фармакологічно прийнятної солі можуть бути приготовлені у воді, відповідним способом змішаній з ш- поверхнево-активною речовиною, такою, як гідроксипропілделлюлоза. Може бути також приготовлена дисперсія -І в гліцерині, рідких поліетиленгліколях і їх сумішах та в оліях. Водні розчини, що містять також розчини солей 5о В чистій дистильованій воді, можуть бути використані для внутрішньовенного введення за умови, що їх рн ік належним способом відрегульований, що їм надано належних буферних властивостей і вони зроблені о ізотонічними за допомогою достатньої кількості глюкози або хлориду натрію, і що вони стерилізовані шляхом нагрівання, опромінення, мікрофільтрування і/або за допомогою різних антибактеріальних і протигрибкових засобів, наприклад парабенів, хлор-бутанолу, фенолу, сорбінової кислоти, тимеросала і тому подібного.
Стерильні ін'єкційні розчини готують шляхом введення активної сполуки в необхідній кількості у відповідний розчинник із різними іншими компонентами, наведеними вище, якщо вони вимагаються, із наступною
Ф) стерилізацією фільтруванням. Звичайно дисперсії готують шляхом введення різних стерилізованих активних ка компонентів у стерильний носій, що містить основне середовище дисперсії й інші необхідні компоненти з тих, що вказані вище. У випадку стерильних порошків для виготовлення стерильних ін'єкційних розчинів кращими бр методами виготовлення є вакуумне сушіння і ліофільне сушіння, що дають порошок активного компонента плюс будь-який інший необхідний компонент із попередньо профільтрованого для стерилізації розчину.
Для місцевого введення можуть бути використані гелі (на основі води або спирту), креми або мазі, що містять сполуки за цим винаходом. Сполуки за цим винаходом можуть бути також введені в гелеву або матричну основу для нанесення на пластир, що могло б забезпечити можливість регульованого вивільнення сполуки 65 Через черезшкіряний бар'єр.
Для введення шляхом інгаляції сполуки за цим винаходом можуть бути розчинені або суспендовані у відповідному носієві для застосування в розпилювачеві або для суспензій чи розчинів в аерозольній формі, або можуть бути абсорбовані або адсорбовані на відповідному твердому носієві для застосування в інгаляторі сухого порошку.
Для твердих композицій для ректального введення передбачаються супозиторії, виготовлені у відповідності до відомих методів і такі, що містять принаймні одну сполуку формули І.
Композиції за цим винаходом можуть бути також складені з забезпеченням опору швидкому видаленню зі стінки судини (артерії або вени) шляхом конвекції і/або дифузії, завдяки чому збільшується тривалість перебування вірусних часток у необхідному місці дії. Для продовженого вивільнення може бути використане 7/0 периадвентиціальне депо, що містить сполуку за цим винаходом. Одним таким придатним депо для введення сполуки за цим винаходом може бути співполімерна матриця, така, як етиленвінілацетат, або гель полівінілового спирту, в оболонці з Силастику (Зііазіїс). У відповідності до іншого варіанту сполука за цим винаходом може бути доставлена локально з силіконового полімеру, імплантованого в адвентиціальну оболонку.
Альтернативний спосіб мінімізації вимивання сполуки за цим винаходом під час черезшкірної /5 трансваскулярної доставки передбачає застосування недифундованих мікрочастинок із вимиванням лікарського засобу. Частки можуть складатись з найрізноманітніших синтетичних полімерів, таких, як, наприклад, полілактид, або природних речовин, до складу яких входять білки і полісахариди. Такі мікрочастинки забезпечують можливість оперативного маніпулювання змінними, сумарна доза лікарського засобу і кінетика її вивільнення. Мікрочастинки можна ефективно вводити в артеріальну або венозну стінку через пористий балонний катетер або балон на стенті (розширювацчі) і утримувати в стінці судини і періадвентиціальної тканини протягом принаймні приблизно двох тижнів. Склад і методики локальної доставки лікарських засобів в конкретне місце всередині судини описані в Кеїівззеп ей а (У. Ат. СоїЇ. СагаіоЇ. 1994; 23; 1234-1244); зміст цього матеріалу цілком вміщено в даний опис шляхом посилання.
Композиція за цим винаходом може також містити гідрогель, приготовлений з будь-якого біосумісного або с ов Ннецитотоксичного (гомо або гетеро) полімеру, такого, як гідрофільний полімер поліакрилової кислоти, що може діяти як губка, що всмоктує лікарський засіб. Такі полімери вже описані, наприклад, в заявці МУ093/08845, весь і) зміст якої міститься в даний опис шляхом посилання. Деякі з них, такі, зокрема, як ті, що одержані з етилену і/або пропіленоксиду, комерційно доступні.
При застосуванні сполук за цим винаходом для лікування патологій, пов'язаних з гіперпроліферативними о зо порушеннями, ці сполуки можуть бути введені різними шляхами. Для лікування рестеноза сполуки за цим винаходом вводять безпосередньо в стінку кровоносної судини за допомогою балона для ангіопластики, б» покритого гідрофільною плівкою (наприклад, гідрогелем), яку насичують сполукою, або за допомогою будь-якого М іншого катетера, що містить інфузійну камеру для сполуки, яка, таким чином, може бути точно доведена до місця, що підлягає лікуванню, і дає можливість ефективно вивільнити сполуку саме в тому місці клітин, де ї- з5 необхідно лікування. Цей спосіб введення забезпечує можливість швидкого введення сполуки в контакт із ю клітинами, що потребують лікування.
Спосіб лікування за цим винаходом переважно полягає у введенні сполуки за цим винаходом в місці, що підлягає лікуванню. Наприклад, композиція, що містить гідро гель, може бути накладена безпосередньо на поверхню тканини, що підлягає лікуванню, наприклад, при хірургічному втручанні. Зручно вводити гідрогель в « потрібне місце всередині судини шляхом покриття ним катетера, наприклад, балонного катетера, і доставки до 7-3 с стінки судини, переважно під час ангіопластики. Є особливо доцільним вводити насичений гідрогель у місці, що піддягає лікуванню, за допомогою балонного катетера. При просуванні катетера в напрямку до наміченої судини ;» балон може бути оснащений захисною оболонкою для мінімізації змивання лікарського засобу після введення катетера в потік крові.
Інший варіант здійснення цього винаходу дає сполуку для введення за допомогою перфузійних балонів. Ці с перфузійні балони, що забезпечують можливість підтримувати кровоток і тим самим зменшувати небезпеку ішемії міокарда при роздуванні балона, забезпечують також можливість доставки сполуки в потрібне місце при ш- нормальному тиску протягом відносного тривалого часу (більше двадцяти хвилин), що може бути необхідним -І для його оптимальної дії. Альтернативно можна використовувати каналізований балонний катетер ("каналізований балонний катетер для ангіопластики", Мапвіїєїй Меаіса!, Вовіоп Зсіепійіс Согр., У/агегомп, ік МА). Останній складається з традиційного балона, вкритого шаром з 24 перфорованих каналів, що заливаються о завдяки незалежному просвіту через додатковий інфузійний отвір. Різні типи балонних катетерів, такі, як здвоєний балон, пористий балон, мікропористий балон, балон з каналами, балон на стенті і гідрогелевий катетер, які усі можуть бути використані для практичної реалізації винаходу, описані в Кеїззеп еї аї. (1994); в весь зміст цього матеріалу внесено в даний опис шляхом посилання.
Особливо вигідним є застосування перфузійного балонного катетера, оскільки він забезпечує можливість (Ф, тримати балон роздутим протягом тривалого періоду часу зі збереженням властивостей полегшеного ковзання і ка конкретної локалізації гідрогелю одночасно.
Інший аспект цього винаходу стосується фармацевтичної композиції, що містить сполуку за цим винаходом і бо полоксамер, такий, як Полоксамер (Роіохатег) 407 нетоксичний біосумісний поліол, комерційно доступний (ВАЗЕ, Рагвіррапу, М).
Полоксамер, просякнутий сполукою за цим винаходом, може бути накладений безпосередньо на поверхню тканини, що піддягає лікуванню, наприклад, під час хірургічного втручання. Полоксамер дає, власне кажучи, такі ж переваги, як гідрогель, хоча має нижчу в'язкість. 65 Застосування оснащеного каналами балонного катетера з полоксамером, просякнутим сполукою за цим винаходом, особливо вигідно. У цьому випадку одночасно забезпечуються можливість тримати балон роздутим протягом тривалого періоду часу зі збереженням властивостей полегшеного ковзання і конкретної локалізації полоксамера.
Відсотковий вміст активного компонента в композиціях можна змінювати, причому необхідно, щоб він складав частку, що забезпечує потрібне дозування. Очевидно, що можна вводити кілька лікарських форм приблизно в той самий час. Використовувана доза може бути визначена лікарем або кваліфікованим медичним професіоналом і залежить від необхідного терапевтичного ефекту, способу введення, тривалості лікування і стану пацієнта. Для дорослих дози становлять звичайно від приблизно 0,001 до приблизно 50, переважно від приблизно 0,001 до приблизно 5мг/кг маси тіла на добу при інгаляції, від приблизно 0,01 до приблизно 100, /о переважно 0,1-70, більшу перевагу слід надати 0,5-1О0мг/кг маси тіла на добу при пероральном введенні і від приблизно 0,001 до 10, переважно 0,01-10мг/кг маси тіла на добу при внутрішньовенному введенні. У кожному конкретному випадку дози визначають у відповідності до характерних рис пацієнта, що піддягає лікуванню, таких, як вік, маса, загальний стан здоров'я й інші характеристики, що можуть впливати на ефективність сполуки за цим винаходом.
Сполуки і композиції за цим винаходом можна вводити так часто, як потрібно для досягнення необхідного терапевтичного ефекту. Деякі пацієнти можуть реагувати на вищу або нижчу дозу, причому для них можуть виявитись достатніми набагато слабші підтримуючі дози. Для інших пацієнтів може виявитись необхідним тривале лікування при нормі 1-4 дози на добу, у відповідності до фізіологічних потреб кожного конкретного пацієнта. Як правило, активний продукт можна вводити перорально 1-4 разу на добу. Але, звичайно, для інших пацієнтів може бути необхідним призначати не більше однієї або двох доз на добу.
Сполуки за цим винаходом можуть бути також використані в поєднанні з іншими терапевтичними засобами або в поєднанні з застосуванням терапевтичних методів до адресних фармакологічних станів, що можуть бути полегшені шляхом застосування сполук формули І, таким, як наступні.
Сполуки за цим винаходом можуть бути використані для лікування рестеноза після ангіопластики з с г використанням будь-якого пристрою, такого, як балон, вирізання або лазерних процедур. Сполуки за цим винаходом можуть бути використані для лікування рестеноза після установки стента в кровоносній мережі або 1) і) для первинного лікування закупорки судин, або 2) у випадку, коли ангіопластика з використанням якогось пристосування не здатна дати прохідну артерію. Сполука може бути використана перорально, парентерально, шляхом місцевого застосування при введенні спеціального пристосування або у вигляді належним чином о зо складеного покриття на розширювачі (стенті).
Сполуки за цим винаходом можуть бути використані для лікування рестеноза в поєднанні з будь-яким б» протизгортальним, антитромбоцитарним, антитромботичним або профібринолітичним засобом. Часто пацієнтів р. лікують до під час і після хірургічного втручання засобами вказаних класів, щоб безпечно виконати хірургічну операцію або запобігти несприятливим ефектам тромбоутворення. У склад деяких прикладів класів засобів, ї- з5 Відомих у якості протизгортальних, антитромбоцитарних, антитромботичних або профібринолітичних засобів, ю входять будь-які склади гепарину, низькомолекулярні гепарини, пентасахариди, антагоністи фібриногенових рецепторів, інгібітори тромбіну, інгібітори фактора Ха або інгібітори фактора Мііа.
Сполуки за цим винаходом можуть бути використані в поєднанні з будь-яким гіпотензивним засобом або засобом регулювання холестерину або ліпідов при лікуванні рестеноза або атеросклерозу паралельно з « лікуванням високого кров'яного тиску або атеросклерозу. До складу деяких прикладів засобів, придатних для в с лікування високого кров'яного тиску, входять сполуки таких класів: бета-блокатори, інгібітори АСЕ (ангіотензин-перетворюючого фермента, АПФ), антагоністи кальцієвих каналів і антагоністи альфа-рецепторів. ;» До складу деяких прикладів засобів, придатних для лікування підвищених рівнів холестерину або розрегульованих рівнів ліпідів, входять сполуки, відомі як інгібітори редуктази НМОосС»О, сполуки класу фібратів.
Сполуки за цим винаходом можуть бути використані для лікування різних форм раку окремо або в поєднанні с з відомими сполуками для лікування раку.
Зрозуміло, що цей винахід охоплює комбінації сполук за цим винаходом з одним або кількома зі згаданих
Ш- вище лікарських засобів. -І Сполуки в об'ємі цього винаходу виявляють помітні фармакологічні активності при описаних у літературі випробуваннях, результати яких, можна вважати, приведені у відповідність до фармакологічної активності людей ік і інших ссавців. Наступні результати фармакологічних випробувань іп мйго і іп мімо є типовими для о характеризації сполук за цим винаходом.
Розділення одержання фармацевтичних композицій і фармакологічних випробувань
Сполуки за цим винаходом виявляють значну активність як інгібітори білкових тирозинкіназ і мають ов терапевтичну цінність як клітинні антипроліферативні засоби для лікування деяких станів, до яких віднесено псоріаз, атеросклероз і рестеноз. Сполуки за цим винаходом забезпечують модулювання і/або інгібування
Ф) передачі сигналів у клітинах, проліферації клітин, продукції матриксу, хемотаксису і/або запальної реакції ка клітин і можуть бути використані для запобігання або затримки прояву або повторного прояву таких станів або ж лікування стану. во Для визначення ефективності сполук за цим винаходом використовують описані нижче фармакологічні випробування, що прийняті в даній області медицини і, як відомо, відповідають фармакологічній активності ссавців. Сполуки за цим винаходом були піддані різним цим випробуванням і, здається, відповідають корисній активності посередника диференційовки клітин. Результати цих випробувань, треба вважати, дають достатню інформації фахівцям в області фармакології і медичної хімії щоб визначити параметри застосування 65 досліджуваних сполук в одному або кількох терапевтичних заходах, описаних у даному описі. 1. Аналіз аутофосфорилування тирзинкінази РОСБ-К методом ЕГІЗА
Вказаний у заголовку аналіз виконують так, як описано в ЮОоПе еї аї. (9. Мей. Спет. 1994, 37, 2627) (матеріал внесено в даний опис шляхом посилання), за винятком використання клітинного лізату, отриманого з клітин аортальних гладких м'язів людини (НАМ5ЗС), як описано нижче. 2. Загальна процедура аналізу мітагенезу а. Культура клітин
Клітини аортальних гладких м'язів людини (пасаж 4-9) вміщують на пластинки з 96 лунками в живильне середовище по 6000 клітин на лунку і дозволяють їм зростати 2-3 дні. При приблизно 85965-ном злитті ріст клітин зупиняють безсироватковим живильним середовищем (ЗЕМ). 70 р. Аналіз мітогенезу
Через 24 години сироваткової недостатності середовище видаляють і заміняють сполукою, що випробовується, і носієм в ЗЕМ (200Омкл на лунку). Сполуки розчиняють у клітинній культурі ОМ5О (ДМСО) при концентрації 10мММ і роблять додаткові разведения в ЗЕМ.
Через 30 хвилин попередньої інкубації з сполукою клітини стимулюють за допомогою РОСР при 1Онг/мл. /5 Визначення здійснюють дубльовано зі стимульованими і нестимульованими лунками при кожній концентрації сполуки.
Через чотири години додають 1мкКіЗН тимідин/лунку.
Культивування закінчують через 24 години після додавання фактора росту. Клітини піднімають трипсином і збирають на фільтрувальний мат, користуючись автоматизованим збирачем клітин (УМаїїас МаспП9б). Фільтрувальний мат обраховували в сцинтиляційному лічильнику (УМаїїас Вейаріаге) для визначення мітки, введеної в ДНК.
З. Аналіз хемотаксису
З АТСС одержують клітини аортальних гладких м'язів людини (НАЗМС) при більш ранніх пасажах. Клітини культивують в Сіопейсв 5тоМ 2 ЗіпдіеОцоїв (використовують середовище і клітини при пасажах 4-10). При сч 80бб-ному злитті клітин у середовище додають флуоресцентний зонд, кальцеїн АМ (5мМ, Моїіесціаг Ргорбе), і клітини інкубують ЗО хвилин. Після промивання сольовим розчином з буфером НЕРЕ5 клітини піднімають і9) трипсином і нейтралізують буфером МСОВ 131 (Сірсо) з 0,195 ВЗА (бичачий сироватковий альбумін), 10ММ глутаміном і 1095 сироваткою плоду теляти. Після центрифугування клітини промивають ще разом і ресуспендують у тому ж самому буфері без сироватки плоду теляти при 30000 клітин на 5Омл. Клітини інкубують «з при різних концентраціях сполуки формули І (кінцева концентрація в ДМСО - 195) протягом 30 хвилин при 3770.
Для дослідження хемотаксису використовують модифіковані камери Бойдена з 96 лунками (Меипгоргобе, Іпс.) і о полікарбонатну мембрану з розміром пор 8мм (Рогеїйїсв, СА). Мембрану покривають колагеном (Зідта СЗ657,
О,1мг/мл). У нижню камеру уміщають РОСБ-РР (Знг/мл) в буфері з сполукою формули І! і без неї. У верхню камеру уміщають клітини (30000) з інгібітором і без нього. Клітини інкубують 4 години. Фільтрувальну мембрану -
Знімають і видаляють клітини, що знаходяться на верхньому боці мембрани. Після висушування визначають ою флуоресценцію на мембрані, використовуючи Суїо-йЙног ІІ (МіПіроге) при довжині хвилі збудження й емісії 485 і 5ЗОнм. У кожному експерименті середню міграцію клітин одержують за шістьма повтореннями. Відсоток інгібування визначають за контрольними значеннями з обробкою ДМСО. На підставі п'яти оцінок обчислюють « залежне від концентрації інгібування, значення ІС со. Результати подають як середнє значення х ЗЕМ (середня 70 квадратична похибка вимірювання) від п'яти таких експериментів. - с 4. Очищення ЕСЕ-рецептора ц Очищення ЕСЕ-рецептора грунтується на процедурі Ярдена і Шлессінгера (Уагдеп апа 5спіеззіпдег). Клітини "» А431 культивують в склянках площею 80см? до злиття (2 х 10! клітин на склянку). Клітини промивають два рази
РВ5 (фосфатно-сольовим буферним розчином) і збирають за допомогою РВ5, що містить 11,0ммоль ЕОТА (1 година при 37"С), і центрифугують при 6009 протягом 10 хвилин. Клітини солюбілізують в мл на 2 х 10 клітин 1 холодного солюбілізаційного буфера (5Хоммоль буфера Нерез, рН 7,6, 195 Топ Х-100, 150ммоль Масі, бБммоль
ЕСТА, їммоль РМ5Е, 5Омг/мл апротиніну, 25ммоль бензамідину, бмг/мл інгібітора лейпепсина і 1Омг/мл -і под о : інгібітора соєвого трипсину) протягом 20 хвилин при 4"С. Після центрифугування при 1000009 протягом З0 - хвилин супернатант завантажують на М/СЗА-агарозну колонку (100мл упакованої смоли на 2 х 107 клітин) і о 50 струшують протягом 2 годин при 4"С. Неабсорбований матеріал видаляють і смолу промивають два рази НТМ буфером (50 ммоль буфера Неревз, рН 7,6, 0,195 Тпйоп Х-100, 150ммоль Масі), два рази НТМ буфером, що (зе) містить 1 М масі, і два рази НТМО буфером (5Оммоль буфера Нерез, рН 7,6, 0,195 Тпйоп Х-100, 150ммоль Масі і 1096 гліцерин). ЕСЕ-рецептор елюють періодично НТМО буфером, що містить 0,5 М М-апегап-О-глюкозамін (200мл на 2 х 107 клітин). Елюйованний матеріал зберігають аліквотами при -702С і перед застосуванням розводять ТМТМО буфером (5Оммоль Тгіз-Мез буфера, рН 7,6, 0,195 Титйоп Х-100, 150ммоль Масі і 1095
ГФ) гліцерин). 5. Інгібування аутофосфорилування ЕСЕ-К де Клітини А431 культивують до злиття на тарілках з культурою людської тканини, покритою фібронектином.
Після дворазового промивання охолодженим льодом розчином РВ5 клітини лізують шляхом додавання 60 БООмл/тарілку лізисного буфера (5Хоммоль Нерев, рН 7,5, 150ммоль Масі, 1,;ммоль Мас», їммоль ЕСТА, 1096 гліцерин, 1965 Тритон Х-100, їммоль РМ5БЕ, мг/мл апротиніну, Тмг/мл лейпептину) і інкубують 5 хвилин при 4"С.
Після стимуляції ЕСЕ (500мг/мл, 10 хвилин при 37"С) виконують імунопреципітацію за допомогою анти-ЕСБ-К (АЬ 108) і здійснюють реакцію аутофосфорилування зразка (5Омл аліквоти, З мКі (д-З2Р)ІАТФ) у присутності 2 або 10мММ сполуки за цим винаходом протягом 2 хвилин при 4"С. бо Реакцію зупиняють шляхом додавання гарячого електрофорезного буфера для зразка.
Здійснюють ЗОА-РАСЕ аналіз (7,590 ел.) з наступною ауторадіографією і визначають кількісні результати реакції шляхом денситометричного сканування рентгенівських плівок. а. Культура клітин
Клітини під назвою НЕК 14 і К/21А одержують шляхом трансфекції клітин МІНЗТЗ (клон 2.2) (із С. Егуїїпа,
МС, МІН), що відчувають нестачу в ендогенних ЕСЕ-рецепторах, конструкцими кДНК з дикого типу
ЕСЕ-рецептора або мутантного ЕСЕ-рецептора, що потребує тирозинкіназної активності (у них І уз 721 в місці зв'язування з АТФ замінений залишком АТа відповідно) . Усі клітини культивують в ОМЕМ з 1095 сироваткою теляти (Нусіопе, І одап, (Хай). 70 6. Виборність в залежності від РКА і РКС визначають з використанням комерційних комплектів приладів: а. Колориметричний комплект Ріегсе для аналізу РКА, формат бЗріпгуте
Короткий протокол: пробірка 10 з ферментом РКА (бичаче серце) пептидний (мічений барвником) субстрат Кемптид 45 хвилин 7/5 при З0"С спектральна поглинальна здатність при 570нм
Б. Колориметричний комплект Ріегсе для аналізу РКС, формат Зріплгуте
Короткий протокол: пробірка 0,0250 з ферментом РКС (головний мозок пацюка) пептидний (мічений барвником) субстрат
Нейрогранин 30 хвилин при 30"С спектральна поглинальна здатність при 57Онм. 7. Вимірювання активності інгібування тирозинкінази р5б/ск
Активність інгібування тирозинкінази р5б сх визначають у відповідності до методики, розкритої в патенті
США Мо 5714493, наведеному в даному описі шляхом посилання.
У відповідності до іншого варіанту активність інгібування тирзинкінази визначають наступним методом.
Субстрат (субстрат, що містить тирозин, с Віок(рАїа)з-І ув-МаІ-С1Ш- ув-Пе-с1у-с1и-с1у-Тнг-Туг-сІи-МаІ-МаІ-Туг-Гув(МН 2), розпізнаний за допомогою робв'ск, о 1мкМ) спочатку фосфорилують в присутності або у відсутність заданої концентрації випробовуваної сполуки заданою кількістю ферменту (фермент роблять шляхом експресії гена р5б Кк у дріжджовій конструкції), очищеного від клонованих дріжджів (очищення ферменту здійснюють такими класичними методами), у присутності АТФ (1ОмкМ) , Мосі» (2,5мМ), Мписі» (2,5мМ), Масі (25мМ), ОТ (04мММ) в Нерез 50мММ, рН 7,5, о протягом 10 хвилин при температурі навколишнього середовища. Загальний об'єм реакційної суміші складає Ф
БОмкл, і реакції виконують у чорній флуоропластині з 96 лунками. Реакцію зупиняють шляхом додавання 150мкл зупиняючого буфера (100мМ Нерез, рН 7,5, КЕ 400мМ, ЕОТА 133мММ, В5А г/л), що містить антитіло до в. тирозину, мічене криптатом європію (РУ20-К), при 0,вмкг/мл і мічений алофікоціаніном стрептавідин (ХІ 665) при їм- 4мкг/мол. Мічення Стрептавідину й антитіл до тирозину було здійснено Сів-Віо Іпіегпайопа! (Франція). Суміш
Зо обраховували за допомогою лічильника Раскагі Оівзсомегу, здатного вимірювати перенесення однорідної Щео, флуоресценції з часовим розділенням (збудження при 337нм, зчитування при 62Онм і бб5нм). Відношення сигналу ббонм до сигналу 62Онм є мірою концентрації фосфорилованого тирозину.
Сліпий дослід одержують шляхом заміни ферменту буфером. Характерний сигнал є різницею між « відношенням, отриманим без інгібітору, і відношенням при сліпому досліді. Обчислюють характерний сигнал у відсотках. Обчислюють ІСво р 10 концентраціями інгібітору дубльовано, користуючись програмним о) с забезпеченням ХІН. Еталонною сполукою є ставроспорин (Зідта), що показує ІСво -30 ж 6 нМ (п-20). "» Результати, отримані описаними вище експериментальними методами, доводять, що сполуки за цим " винаходом мають корисну здатність інгібувати білкову тирозинкіназу рецептора НОСЕ і здатність інгібувати тирозинкіназу рБбК і тому мають терапевтичну цінність. Результати описаних вище фармакологічних 42 випробувань можуть бути використані для визначення дози і способу введення для задуманого конкретного і-й терапевтичного заходу. -І Цей винахід може бути здійсненим в інших конкретних видах в межах його сутності або істотних ознак. -І со 50

Claims (64)

  1. Формула винаходу с 1. Хінолінові і хіноксалінові сполуки формули І: А о Кк о 15 их ги їй в й: "4 во їа де Х означає І; або 152»; І означає (СКзаКзьхН або (СКзаКзь)т-2з7 (СКзуаКзь нн; Ї» означає (СКзаКзь) р-24- (СКзаКзь)д або етеніл; 65 74 означає СН або М; 72 означає необов'язково заміщений циклоалкіл, необов'язково заміщений циклоалкеніл, необов'язково заміщений гетероцикліл або необов'язково заміщений гетероцикленіл; 73 означає О, МК, 5, 5О або 50»; 74 означає О, МК, 5, 5О, 5О» або зв'язок; т дорівнює 0 або 1; п дорівнює 2 або 3, причому п т - 2 або 3; р ії 4 незалежно дорівнюють 1, 2, З або 4, причомур к 4 - 0, 1, 2, З або 4, коли 724 -зв'язок, ір а 0, 1, 2 або 3, коли 7у не є зв'язком; г - дорівнює 2, З або 4; 70 Еча і Кіь - незалежно означає заміщений арил, необов'язково заміщений гетероарил, гідрокси, ацилокси, необов'язково заміщений алкокси, необов'язково заміщений циклоалкілокси, необов'язково заміщений гетероциклілокси, необов'язково заміщений гетероциклілкарбонілокси, необов'язково заміщений арилокси, необов'язково заміщений гетероарилокси, ціано, Ке5КеМ- або ацил КеМ- або один з Ка і К/іь означає водень або галоген, а інший - необов'язково заміщений алкіл, необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений /5 Гетероарил, гідрокси, ацилокси, необов'язково заміщений алкокси, необов'язково заміщений циклоалкілокси, необов'язково заміщений гетероциклілокси, необов'язково заміщений гетероциклілкарбонілокси, необов'язково заміщений арилокси, необов'язково заміщений гетероарилокси, ціано, КеКеМ- або ацил Ком-; Ес означає водень, необов'язково заміщений алкіл, необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений гетероарил, гідрокси, ацилокси, необов'язково заміщений алкокси, необов'язково заміщений циклоалкілокси, необов'язково заміщений гетероциклілокси, необов'язково заміщений арилокси, необов'язково заміщений гетероарилокси, галоген, ціано, Ке5КеМ- або ацил КоМ-; Еза; Езь, Кза і Кузь означають незалежно водень або алкіл; Ку означає водень, алкіл або ацил і Кв і Ке означають незалежно водень або алкіл або Кб і Кб, узяті разом з атомом азоту, до якого К ві Ко сч приєднані, утворюють азагетероцикліл, або її М-оксид, гідрат, сольват, проліки або фармацевтично прийнятна о сіль.
  2. 2. Сполука згідно з п. 1, в якій: Ії означає (СКзаКзь)т-23- (СКзакКзь пн; Ї» означає (СКзаКзь) р-24- (СКуаКзть)д; о зо 72 означає необов'язково заміщений циклоалкіл, необов'язково заміщений циклоалкеніл, необов'язково заміщений гетероцикліл; Ме 24 означає О і МК,; М т дорівнює 0; п дорівнює 2 або 3; в. рта-0 або 1; ю Кіа і Кіь незалежно означають необов'язково заміщений алкіл, необов'язково заміщений алкокси, необов'язково заміщений циклоалкілокси, необов'язково заміщений гетероциклілокси або Ко5КеМ- або один з Ка Ї Кл3ь означає водень або галоген, а інший - необов'язково заміщений алкіл, необов'язково заміщений алкокси, необов'язково заміщений циклоалкілокси, необов'язково заміщений гетероциклілокси або КеКеМ-; « Ес означає водень, необов'язково заміщений алкіл або необов'язково заміщений алкокси; з с ЕЗза; Кзь, Кза і Кузь означають незалежно водень або нижчий алкіл; Ку означає водень і з Кб і Кв, взяті разом з атомом азоту, до якого К 5 і Ко приєднані, утворюють азагетероцикліл, або її М-оксид, гідрат, сольват, проліки або фармацевтично прийнятна сіль.
  3. 3. Сполука згідно з п. 1, в якій: с Х означає 152»; Ї» означає (СкзаКзь) р-24- (СКуаКзть)д; Ш- 7» означає необов'язково заміщений циклоалкіл або необов'язково заміщений циклоалкеніл; -І 73 означає О і МК,; р дорівнює 0; се) а дорівнює 0 або 1; о Кіа і Кіь незалежно означають необов'язково заміщений алкіл, необов'язково заміщений алкокси, необов'язково заміщений циклоалкілокси або необов'язково заміщений гетероциклілокси або один з К 34 і Кв означає водень або галоген; 5Б Ес означає водень; Еза і Кзь означають незалежно водень і (Ф) Ку означає водень, або її М-оксид, гідрат, сольват, проліки або фармацевтично прийнятна сіль. ка
  4. 4. Сполука згідно з п. 1, в якій | 5 означає нижчий алкіл.
  5. 5. Сполука згідно з п. 1, в якій 24 означає СН. во
  6. 6. Сполука згідно з п. 1, в якій 74 означає М.
  7. 7. Сполука згідно з п. 1, в якій 7» означає необов'язково заміщений циклоалкіл.
  8. 8. Сполука згідно з п. 1, в якій 72» означає алкілзаміщений моноциклічний циклоалкіл.
  9. 9. Сполука згідно з п. 1, в якій 22 означає метилциклопентил або метилциклогексил.
  10. 10. Сполука згідно з п. 1, в якій 7» означає поліциклічний циклоалкіл. 65
  11. 11. Сполука згідно з п. 1, в якій 7» означає (2.2.1|-біциклогептаніл (норборніл) або |2.2.2|біциклооктаніл.
  12. 12. Сполука згідно з п. 1, в якій 7» означає необов'язково заміщений циклоалкеніл.
  13. 13. Сполука згідно з п. 1, в якій 7» означає циклопентеніл і циклогексеніл.
  14. 14. Сполука згідно з п. 1, в якій 7» означає (2.2.1|-біциклогептеніл (норборненіл) або (2.2.2|біциклооктеніл.
  15. 15. Сполука згідно з п. 1, в якій р і 4 дорівнюють 0.
  16. 16. Сполука згідно зп.1, вякійр тд - 1.
  17. 17. Сполука згідно з п. 1, в якій 74 означає 0.
  18. 18. Сполука згідно з п. 1, в якій 74 означає О, а р і 4 дорівнюють 0.
  19. 19. Сполука згідно з п. 1, в якій 74 означаєб ір кад - 1.
  20. 20. Сполука згідно з п. 1, в якій 74 означає МКУ. 70
  21. 21. Сполука згідно з п. 1, в якій 74 означає МК, і р і 4 дорівнюють 0.
  22. 22. Сполука згідно з п. 1, в якій 74 означає МК, і т Ж п - 1.
  23. 23. Сполука згідно з п. 1, в якій 74 означає 5.
  24. 24. Сполука згідно з п. 1, в якій 774 означає 5 і р і 4 дорівнюють 0.
  25. 25. Сполука згідно з п. 1, в якій 74 означає ірта - 1.
  26. 26. Сполука згідно з п. 1, в якій Ка і К/ь незалежно означають необов'язково гідроксизаміщений нижчий алкіл, гідрокси, нижчий алкокси, циклоалкілокси, гетероциклілокси або один з Кіа і К/ль означає водень або галоген.
  27. 27. Сполука згідно з п. 1, в якій Ка і Кліь означають незалежно гетероциклілкарбонілокси або необов'язково заміщений нижчий алкокси.
  28. 28. Сполука згідно з п. 1, в якій нижчим алкокси є метокси або етокси.
  29. 29. Сполука згідно з п. 1, в якій Ка і К/ь означають незалежно нижчий алкіл.
  30. 30. Сполука згідно з п. 1, в якій нижчим алкілом є метил або етил.
  31. 31. Сполука згідно з п. 1, в якій один з Ка і К/ь означає нижчий алкокси, а інший з Ка і К/ь означає галоген.
  32. 32. Сполука згідно з п. 1, в якій нижчим алкокси є метокси або етокси, а галогеном є хлор або бром. сч
  33. 33. Сполука згідно з п. 1, в якій один з К 4 і К/ь означає нижчий алкіл, а інший з К.4а і К/ь означає нижчий о алкокси.
  34. 34. Сполука згідно з п. 1, в якій нижчим алкокси є метокси або етокси, а нижчим алкілом є метил або етил.
  35. 35. Сполука згідно з п. 1, в якій один з К ла і К/ь означає нижчий алкокси, а інший з Кіа і К/ь означає циклоалкілокси. о зо
  36. 36. Сполука згідно з п. 1, в якій нижчим алкокси є метокси або етокси, а циклоалкілокси є циклопентилокси або циклогексилокси. б»
  37. 37. Сполука згідно з п. 1, в якій один з Ка і К/ь означає водень, а інший з Ка і Кль означає нижчий алкокси, М циклоалкілокси або гетероциклілокси.
  38. 38. Сполука згідно з п. 37, в якій нижчим алкокси є метокси або етокси. в.
  39. 39. Сполука згідно з п. 37, в якій циклоалкілокси означає циклопентилокси або циклогексилокси. ю
  40. 40. Сполука згідно з п. 37, в якій гетероциклілокси означає фуранілокси.
  41. 41. Сполука згідно з п. 1, в якій К/с означає водень, нижчий алкіл або нижчий алкокси.
  42. 42. Сполука згідно з п. 41, в якій нижчим алкокси є метокси або етокси.
  43. 43. Сполука згідно з п. 1, в якій Ка і Кіь означають нижчий алкокси, необов'язково заміщений на алкокси, « гетероцикліл, карбокси, алкоксикарбоніл або карбамоїл. в с А.
  44. Сполука згідно Кк! п. 1, що становить екзобіцикло|2.2.1|гепт-5-ен-2-іл-(6,7-диметоксихіноксалін-2-іллуамін, або її М-оксид, гідрат, сольват, проліки ;» або фармацевтично прийнятна сіль.
  45. 45. Сполука згідно Кк! п. 1, що становить Кк, 2, 45)-()-біцикло|2.2.1)гепт-2-ил-(6,7-диметоксихіноксалін-2-іл)амін, або її М-оксид, гідрат, сольват, проліки с або фармацевтично прийнятна сіль.
  46. 46. Сполука згідно Кк! п. 1, що становить Кк, 2, Ш- 45)-(-)-біцикло(|2.2.1|гепт-2-ил-(6,7-диметоксихіноксалін-2-ілламін, або її М-оксид, гідрат, сольват, проліки -І або фармацевтично прийнятна сіль.
  47. 47. Сполука згідно Кк! п. 1, що становить ік (6,7-диметоксихіноксалін-2-іл)-транс-(3-"К)-метилциклогексил)амін, або її М-оксид, гідрат, сольват, проліки о або фармацевтично прийнятна сіль.
  48. 48. Сполука згідно з п. 71, що становить (6б,7-диметоксихіноксалін-2-іл)-цис-(3-(-К)-метилциклогексил)амін, або її М-оксид, гідрат, сольват, проліки або фармацевтично прийнятна сіль.
  49. 49. Фармацевтична композиція, що містить сполуку згідно з п. 1 і фармацевтично прийнятний носій.
  50. 50. Спосіб інгібування активності тирозинкінази фактора росту РОСОРЕ, до якого входить контактування Ф) сполуки згідно з п. 1 з композицією, що містить тирозинкіназу РОСБЕ. ка
  51. 51. Спосіб інгібування активності тирозинкінази І СК, до якого входить контактування сполуки згідно з п. 1 з композицією, що містить тирозинкіназу І ск. во
  52. 52. Спосіб інгібування проліферації клітин, диференціювання або вивільнення посередника у пацієнта, який страждає від порушення, що характеризується такими проліферацією і/або диференціюванням і/або вивільненням посередника, до якого входить введення вказаному пацієнтові фармацевтично ефективної кількості сполуки згідно з п. 1.
  53. 53. Спосіб згідно з п. 52, у якому порушенням є лейкоз, рак, гліобластома, псоріаз, запальні 65 захворювання, захворювання кісток, фіброзні захворювання, артрит, фіброз легенів, фіброз нирок, фіброз печінки, атеросклероз або рестеноз після ангіопластики вінцевої артерії, стегнової артерії або артерії нирки.
  54. 54. Спосіб лікування патології, пов'язаної з гіперпроліферативним порушенням, до якого входить введення пацієнту фармацевтично ефективної кількості сполуки згідно з п. 1.
  55. 55. Спосіб згідно з п. 54, у якому вказаною патологією є рестеноз.
  56. 56. Спосіб згідно з п. 55, у якому сполуку згідно з п. 1 вводять за допомогою покриття на розширювальному пристрої (стенті), що містить сполуку згідно з п. 1.
  57. 57. Спосіб згідно з п. 54, в якому вказане гіперпроліферативне порушення знаходиться в місці механічного ушкодження артеріальної стінки, отриманого в результаті лікування атеросклеротичного ураження шляхом ангіопластики. 70
  58. 58. Спосіб згідно з п. 54, в якому сполуку згідно з п. 1 вводять за допомогою балона для ангіопластики, покритого гідрофільною плівкою, просякнутою сполукою згідно з п. 1.
  59. 59. Спосіб згідно з п. 54, в якому сполуку згідно з п. 17 вводять за допомогою катетера, оснащеного інфузійною камерою, що містить сполуку згідно з п. 1.
  60. 60. Спосіб згідно з п. 54, в якому патологією, пов'язаною з гіперпролірфреративним порушенням, є рак, сприйнятливий до лікування шляхом інгібування тирозинкінази фактора росту РОСБЕ.
  61. 61. Спосіб згідно з п. 60, в якому раком є рак головного мозку, рак яєчника, рак товстої кишки, рак передміхурової залози, рак легенів, саркома Капоші або злоякісна меланома.
  62. 62. Спосіб лікування рестеноза у пацієнта, до якого входить введення вказаному пацієнтові фармацевтично ефективної кількості сполуки згідно з п. 1, здатної інгібувати проліферацію клітин гладких м'язів кровоносних судин і міграцію в заданому місці.
  63. 63. Спосіб лікування запалення у пацієнта, який страждає від нього, до якого входить введення вказаному пацієнтові фармацевтично ефективної кількості сполуки згідно з п. 1.
  64. 64. Спосіб лікування ревматоїдного артриту, розсіяного склерозу, системного червоного вовчака, хвороби "трансплантат проти хазяїна", астми, запальної хвороби кишечника або панкреатиту, до якого входить введення сч ов пацієнтові, що потребує такого лікування, кількості сполуки згідно з п. 1, що інгібує тирозинкіназу І ск. о Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2003, М 7, 15.07.2003. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. о (о) у у І в)
    - . и? 1 -і -і се) (42) іме) 60 б5
UA99127137A 1997-05-28 1998-05-28 Хінолінові і хіноксалінові сполуки, фармацевтична композиція, спосіб інгібування (варіанти) та спосіб лікування (варіанти) UA57790C2 (uk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US86445597A 1997-05-28 1997-05-28
US97261497A 1997-11-18 1997-11-18
PCT/US1998/011036 WO1998054158A1 (en) 1997-05-28 1998-05-28 QUINOLINE AND QUINOXALINE COMPOUNDS WHICH INHIBIT PLATELET-DERIVED GROWTH FACTOR AND/OR p56lck TYROSINE KINASES

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA57790C2 true UA57790C2 (uk) 2003-07-15

Family

ID=27127839

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA99127137A UA57790C2 (uk) 1997-05-28 1998-05-28 Хінолінові і хіноксалінові сполуки, фармацевтична композиція, спосіб інгібування (варіанти) та спосіб лікування (варіанти)

Country Status (26)

Country Link
EP (3) EP1001945B1 (uk)
JP (3) JP2002513417A (uk)
KR (2) KR100440756B1 (uk)
CN (3) CN1140516C (uk)
AP (3) AP1554A (uk)
AT (3) ATE286886T1 (uk)
AU (3) AU747026B2 (uk)
BG (3) BG64419B1 (uk)
BR (3) BR9809172A (uk)
CA (3) CA2291750A1 (uk)
CZ (3) CZ298521B6 (uk)
DE (3) DE69842151D1 (uk)
DK (1) DK0991628T3 (uk)
EA (4) EA008136B1 (uk)
ES (1) ES2235331T3 (uk)
HK (1) HK1028042A1 (uk)
HU (2) HUP0004807A3 (uk)
IL (3) IL133009A0 (uk)
NO (3) NO323721B1 (uk)
OA (3) OA11222A (uk)
PL (3) PL194980B1 (uk)
PT (1) PT991628E (uk)
SI (1) SI0991628T1 (uk)
SK (4) SK158199A3 (uk)
UA (1) UA57790C2 (uk)
WO (3) WO1998054158A1 (uk)

Families Citing this family (66)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6245760B1 (en) * 1997-05-28 2001-06-12 Aventis Pharmaceuticals Products, Inc Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or p56lck tyrosine kinases
CA2291750A1 (en) * 1997-05-28 1998-12-03 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or p56lck tyrosine kinases
US6180632B1 (en) * 1997-05-28 2001-01-30 Aventis Pharmaceuticals Products Inc. Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or p56lck tyrosine kinases
US6159978A (en) * 1997-05-28 2000-12-12 Aventis Pharmaceuticals Product, Inc. Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or p56lck tyrosine kinases
GB9904103D0 (en) 1999-02-24 1999-04-14 Zeneca Ltd Quinoline derivatives
US6506769B2 (en) 1999-10-06 2003-01-14 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds useful as inhibitors of tyrosine kinases
US7101869B2 (en) 1999-11-30 2006-09-05 Pfizer Inc. 2,4-diaminopyrimidine compounds useful as immunosuppressants
MXPA03001306A (es) 2000-08-11 2003-10-15 Boehringer Ingelheim Pharma Compuestos heterociclicos utiles como inhibidores de las quinasas de tirosina.
PL209872B1 (pl) 2002-03-27 2011-10-31 Glaxo Group Ltd Pochodna chinolinowa, sposób jej wytwarzania i jej zastosowanie oraz zawierająca ją farmaceutyczna kompozycja
DE10237423A1 (de) * 2002-08-16 2004-02-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verwendung von LCK-Inhibitoren für die Behandlung von immunologischen Erkrankungen
US20050043233A1 (en) * 2003-04-29 2005-02-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation, migration or apoptosis of myeloma cells or angiogenesis
DE602004000260T2 (de) 2003-07-22 2006-08-24 Arena Pharmaceuticals, Inc., San Diego Diaryl- und arylheteroarylharnstoffderivate als modulatoren des 5-ht2a-serotoninrezeptors, die sich zur prophylaxe und behandlung von damit im zusammenhang stehenden erkrankungen eignen
CA2553729A1 (en) 2004-01-16 2005-08-04 Wyeth Quinoline intermediates of receptor tyrosine kinase inhibitors and the synthesis thereof
EP2150255A4 (en) 2007-05-10 2011-10-05 Glaxosmithkline Llc CHINOXALINE DERIVATIVES AS P13 KINASE INHIBITORS
EP2508177A1 (en) 2007-12-12 2012-10-10 Glaxo Group Limited Combinations comprising 3-phenylsulfonyl-8-piperazinyl-1yl-quinoline
US20110021538A1 (en) 2008-04-02 2011-01-27 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of pyrazole derivatives useful as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor
WO2010062321A1 (en) 2008-10-28 2010-06-03 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes useful for the preparation of 1-[3-(4-bromo-2-methyl-2h-pyrazol-3-yl)-4-methoxy-phenyl]-3-(2,4-difluoro-phenyl)-urea and crystalline forms related thereto
EP2241557A1 (de) 2009-04-02 2010-10-20 Æterna Zentaris GmbH Chinoxalin-Derivate und deren Anwendung zur Behandlung gutartiger und bösartiger Tumorerkrankungen
JP5728683B2 (ja) 2009-09-04 2015-06-03 バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツングＢａｙｅｒ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ ＧｍｂＨ チロシンスレオニンキナーゼ阻害剤としての置換アミノキノキサリン
GB201007286D0 (en) 2010-04-30 2010-06-16 Astex Therapeutics Ltd New compounds
CN101823998B (zh) * 2010-05-05 2015-03-25 江苏利田科技股份有限公司 一种反应器耦合模拟移动床乙氧基喹啉清洁生产工艺
BR112013007907A2 (pt) 2010-10-08 2016-06-14 N30 Pharmaceuticals Inc novos compostos de quinolina substituída como inibidores de s-nitrosoglutationa reductase
GB201020179D0 (en) 2010-11-29 2011-01-12 Astex Therapeutics Ltd New compounds
AU2011343518B2 (en) 2010-12-16 2016-11-10 Nivalis Therapeutics, Inc. Novel substituted bicyclic aromatic compounds as S-nitrosoglutathione reductase inhibitors
US8754114B2 (en) 2010-12-22 2014-06-17 Incyte Corporation Substituted imidazopyridazines and benzimidazoles as inhibitors of FGFR3
GB201118654D0 (en) 2011-10-28 2011-12-07 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201118675D0 (en) 2011-10-28 2011-12-14 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201118652D0 (en) * 2011-10-28 2011-12-07 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201118656D0 (en) 2011-10-28 2011-12-07 Astex Therapeutics Ltd New compounds
CN104284896B (zh) 2012-03-14 2016-06-01 拜耳知识产权有限责任公司 取代的咪唑并哒嗪
RU2638540C1 (ru) 2012-04-24 2017-12-14 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Ингибиторы днк-пк
GB201209609D0 (en) 2012-05-30 2012-07-11 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201209613D0 (en) 2012-05-30 2012-07-11 Astex Therapeutics Ltd New compounds
ME03300B (me) 2012-06-13 2019-07-20 Incyte Holdings Corp Supsтituisana triciklična jedinjenja као inhibiтori fgfr
WO2014026125A1 (en) 2012-08-10 2014-02-13 Incyte Corporation Pyrazine derivatives as fgfr inhibitors
US9266892B2 (en) 2012-12-19 2016-02-23 Incyte Holdings Corporation Fused pyrazoles as FGFR inhibitors
HRP20211855T1 (hr) 2013-03-12 2022-03-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitori dnk-pk
DK2986610T5 (en) 2013-04-19 2018-12-10 Incyte Holdings Corp BICYCLIC HETEROCYCLES AS FGFR INHIBITORS
GB201307577D0 (en) 2013-04-26 2013-06-12 Astex Therapeutics Ltd New compounds
WO2014198647A2 (en) 2013-06-11 2014-12-18 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Prodrug derivatives of substituted triazolopyridines
PL3424920T3 (pl) 2013-10-17 2020-11-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Kokryształy (S)-N-metylo-8-(1-((2'-metylo-4’,6'-dideutero-[4,5'-bipirymidyn]-6-ylo)amino)propan-2-ylo)chinolino-4-karboksyamidu i ich deuterowane pochodne jako inhibitory DNA-PK
HUE053654T2 (hu) 2014-03-26 2021-07-28 Astex Therapeutics Ltd FGFR- és CMET-inhibitorok kombinációi a rák kezelésére
JP6980385B2 (ja) 2014-03-26 2021-12-15 アステックス、セラピューティックス、リミテッドAstex Therapeutics Limited Ｆｇｆｒ阻害剤とｉｇｆ１ｒ阻害剤の組合せ
JO3512B1 (ar) 2014-03-26 2020-07-05 Astex Therapeutics Ltd مشتقات كينوكسالين مفيدة كمعدلات لإنزيم fgfr كيناز
US10851105B2 (en) 2014-10-22 2020-12-01 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
JOP20200201A1 (ar) 2015-02-10 2017-06-16 Astex Therapeutics Ltd تركيبات صيدلانية تشتمل على n-(3.5- ثنائي ميثوكسي فينيل)-n'-(1-ميثيل إيثيل)-n-[3-(ميثيل-1h-بيرازول-4-يل) كينوكسالين-6-يل]إيثان-1.2-ثنائي الأمين
MA41551A (fr) 2015-02-20 2017-12-26 Incyte Corp Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4
EA038045B1 (ru) 2015-02-20 2021-06-28 Инсайт Корпорейшн Бициклические гетероциклы в качестве ингибиторов fgfr
WO2016134294A1 (en) 2015-02-20 2016-08-25 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr4 inhibitors
US10478494B2 (en) 2015-04-03 2019-11-19 Astex Therapeutics Ltd FGFR/PD-1 combination therapy for the treatment of cancer
JP2018516992A (ja) 2015-06-12 2018-06-28 アクソファント サイエンシーズ ゲーエムベーハーＡｘｏｖａｎｔ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｇｍｂｈ レム睡眠行動障害の予防および処置のために有用なジアリールおよびアリールヘテロアリール尿素誘導体
RU2018103338A (ru) 2015-07-15 2019-08-15 Аксовант Сайенсиз Гмбх Производные диарил- и арилгетероарилмочевины для профилактики и лечения галлюцинаций, ассоциированных с нейродегенеративным заболеванием
WO2017044766A1 (en) 2015-09-10 2017-03-16 Nivalis Therapeutics, Inc. Solid forms of an s-nitrosoglutathione reductase inhibitor
KR20180052631A (ko) 2015-09-23 2018-05-18 얀센 파마슈티카 엔.브이. 비-헤테로아릴 치환된 1,4-벤조디아제핀 및 암의 치료를 위한 이의 용도
BR112018005637B1 (pt) 2015-09-23 2023-11-28 Janssen Pharmaceutica Nv Compostos derivados de quinoxalina, quinolina e quinazolinona,composições farmacêuticas que os compreende, e uso dos referidos compostos
KR20190062485A (ko) 2016-09-27 2019-06-05 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 Dna-손상제 및 dna-pk 저해제의 조합을 사용한 암 치료 방법
AR111960A1 (es) 2017-05-26 2019-09-04 Incyte Corp Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación
EA202092649A1 (ru) 2018-05-04 2021-06-21 Инсайт Корпорейшн Соли ингибитора fgfr
US11466004B2 (en) 2018-05-04 2022-10-11 Incyte Corporation Solid forms of an FGFR inhibitor and processes for preparing the same
US11628162B2 (en) 2019-03-08 2023-04-18 Incyte Corporation Methods of treating cancer with an FGFR inhibitor
US11591329B2 (en) 2019-07-09 2023-02-28 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
IL291901A (en) 2019-10-14 2022-06-01 Incyte Corp Bicyclyl heterocycles as fgr suppressors
WO2021076728A1 (en) 2019-10-16 2021-04-22 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
KR20220131900A (ko) 2019-12-04 2022-09-29 인사이트 코포레이션 Fgfr 억제제의 유도체
WO2021113479A1 (en) 2019-12-04 2021-06-10 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
AR126102A1 (es) 2021-06-09 2023-09-13 Incyte Corp Heterociclos tricíclicos como inhibidores de fgfr

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU583793B2 (en) * 1983-07-22 1989-05-11 Du Pont Pharmaceuticals Company Phenylquinolinecarboxylic acids and derivatives as antitumor agents
US4888427A (en) * 1987-04-07 1989-12-19 University Of Florida Amino acids containing dihydropyridine ring systems for site-specific delivery of peptides to the brain
GB9004483D0 (en) * 1990-02-28 1990-04-25 Erba Carlo Spa New aryl-and heteroarylethenylene derivatives and process for their preparation
US5480883A (en) 1991-05-10 1996-01-02 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Bis mono- and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
US5710158A (en) 1991-05-10 1998-01-20 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
DK0584222T3 (da) * 1991-05-10 1998-02-23 Rhone Poulenc Rorer Int Bis-mono- og bicycliske aryl- og heteroarylforbindelser, som inhiberer EGF- og/eller PDGF-receptor-tyrosinkinase
US6177401B1 (en) * 1992-11-13 2001-01-23 Max-Planck-Gesellschaft Zur Forderung Der Wissenschaften Use of organic compounds for the inhibition of Flk-1 mediated vasculogenesis and angiogenesis
NO306992B1 (no) * 1993-01-28 2000-01-24 Takeda Chemical Industries Ltd Quinolinderivater, farmasoeytiske preparater inneholdende forbindelsene og anvendelsen av forbindelsene
DE4426373A1 (de) * 1994-07-26 1996-02-01 Bayer Ag 3-Substituierte Chinolin-5-carbonsäurederivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP0912562A1 (en) 1996-07-19 1999-05-06 Takeda Chemical Industries, Ltd. Heterocyclic compounds, their production and use
WO1998031228A1 (fr) * 1997-01-21 1998-07-23 Nissan Chemical Industries, Ltd. Agents antimicrobiens/imputrescibilisants industriels, agents algicides et antiparasites contenant des n-quinoxalylanilines
CA2291750A1 (en) * 1997-05-28 1998-12-03 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or p56lck tyrosine kinases

Also Published As

Publication number Publication date
PL337087A1 (en) 2000-07-31
NO995818D0 (no) 1999-11-26
NO316377B1 (no) 2004-01-19
DK0991628T3 (da) 2005-05-17
EA004103B1 (ru) 2003-12-25
DE69842151D1 (de) 2011-04-14
EP1001946A1 (en) 2000-05-24
EA199901090A1 (ru) 2000-08-28
BG103963A (en) 2000-07-31
IL133007A (en) 2005-06-19
CZ417999A3 (cs) 2000-05-17
CA2291750A1 (en) 1998-12-03
AU7707998A (en) 1998-12-30
EA200100575A1 (ru) 2002-02-28
EP0991628A1 (en) 2000-04-12
EP1001945B1 (en) 2011-03-02
CZ296845B6 (cs) 2006-07-12
SI0991628T1 (en) 2005-06-30
PL194980B1 (pl) 2007-07-31
NO995819L (no) 1999-11-26
SK286084B6 (sk) 2008-03-05
EA199901086A1 (ru) 2000-06-26
AU7803798A (en) 1998-12-30
BG64445B1 (en) 2005-02-28
AU747026B2 (en) 2002-05-09
BR9809172A (pt) 2000-08-01
KR20010039512A (ko) 2001-05-15
CZ298490B6 (cs) 2007-10-17
NO323721B1 (no) 2007-06-25
AU751188C (en) 2005-06-30
AU742739B2 (en) 2002-01-10
OA11221A (en) 2003-07-16
EP1001946B1 (en) 2010-12-29
HUP0004807A3 (en) 2001-12-28
EP0991628A4 (en) 2000-07-26
AP1554A (en) 2006-01-18
CZ298521B6 (cs) 2007-10-24
EP1001945A4 (en) 2000-07-26
ES2235331T3 (es) 2005-07-01
ATE500233T1 (de) 2011-03-15
DE69828607T2 (de) 2006-01-05
HUP0002084A3 (en) 2000-12-28
JP2002500676A (ja) 2002-01-08
BR9809515A (pt) 2000-06-20
KR100425638B1 (ko) 2004-04-03
EA008136B1 (ru) 2007-04-27
OA11264A (en) 2002-11-19
KR100440756B1 (ko) 2004-07-21
SK158199A3 (en) 2000-06-12
BG104006A (en) 2000-07-31
IL133007A0 (en) 2001-03-19
CN1261353A (zh) 2000-07-26
AP9901710A0 (en) 1999-12-31
EA007807B1 (ru) 2007-02-27
EA199901092A1 (ru) 2000-06-26
EP0991628B1 (en) 2005-01-12
PL194670B1 (pl) 2007-06-29
CA2291774A1 (en) 1998-12-03
ATE286886T1 (de) 2005-01-15
IL133009A0 (en) 2001-03-19
AP1362A (en) 2005-01-19
CN1280572A (zh) 2001-01-17
OA11222A (en) 2003-07-16
PL195552B1 (pl) 2007-10-31
KR20010013057A (ko) 2001-02-26
JP2002500675A (ja) 2002-01-08
CZ418099A3 (cs) 2000-05-17
HK1028042A1 (en) 2001-02-02
CZ415899A3 (cs) 2000-05-17
AP9901711A0 (en) 1999-12-31
ATE493389T1 (de) 2011-01-15
NO995819D0 (no) 1999-11-26
NO995818L (no) 1999-11-26
AU751188B2 (en) 2002-08-08
HUP0004807A2 (hu) 2001-11-28
PL337084A1 (en) 2000-07-31
WO1998054158A1 (en) 1998-12-03
HUP0002084A2 (hu) 2000-10-28
WO1998054156A1 (en) 1998-12-03
BG103965A (en) 2000-07-31
CN1261354A (zh) 2000-07-26
JP2002513417A (ja) 2002-05-08
EP1001946A4 (en) 2000-07-26
EP1001945A1 (en) 2000-05-24
PT991628E (pt) 2005-05-31
AP1444A (en) 2005-07-18
BG64419B1 (bg) 2005-01-31
CA2291728A1 (en) 1998-12-03
DE69828607D1 (de) 2005-02-17
EA002600B1 (ru) 2002-06-27
SK158099A3 (en) 2000-06-12
SK157999A3 (en) 2000-06-12
AP9901709A0 (en) 1999-12-31
BG64444B1 (en) 2005-02-28
PL337086A1 (en) 2000-07-31
NO995817D0 (no) 1999-11-26
BR9809501A (pt) 2000-06-20
WO1998054157A1 (en) 1998-12-03
CN1140516C (zh) 2004-03-03
NO323720B1 (no) 2007-06-25
NO995817L (no) 1999-11-26
IL133008A0 (en) 2001-03-19
AU7706298A (en) 1998-12-30
DE69842077D1 (de) 2011-02-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA57790C2 (uk) Хінолінові і хіноксалінові сполуки, фармацевтична композиція, спосіб інгібування (варіанти) та спосіб лікування (варіанти)
UA76935C2 (en) Stent with polymeric coating based on quinoline/quinoxaline compounds
UA74536C2 (en) Quinoline and quinoxaline compounds, a pharmaceutical composition based thereon, a method for inhibiting cell proliferation, differentiation or mediator release of patient, a method for the treatment of inflammation
UA59480C2 (uk) Хінолінові і хіноксалінові сполуки як інгібітори тфр-р і/або lck тирозинкінази
UA66362C2 (en) QUINOLINE AND QUINOXALINE COMPOUNDS WHICH INHIBIT PLATELET-DERIVED GROWTH FACTOR AND/ OR p56
MXPA99011017A (en) QUINOLINE AND QUINOXALINE COMPOUNDS WHICH INHIBIT PLATELET-DERIVED GROWTH FACTOR AND/OR p56lck
MXPA99011026A (en) Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or p56lck tyrosine kinases