UA59480C2 - Хінолінові і хіноксалінові сполуки як інгібітори тфр-р і/або lck тирозинкінази - Google Patents

Хінолінові і хіноксалінові сполуки як інгібітори тфр-р і/або lck тирозинкінази Download PDF

Info

Publication number
UA59480C2
UA59480C2 UA2001064392A UA01064392A UA59480C2 UA 59480 C2 UA59480 C2 UA 59480C2 UA 2001064392 A UA2001064392 A UA 2001064392A UA 01064392 A UA01064392 A UA 01064392A UA 59480 C2 UA59480 C2 UA 59480C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
optionally substituted
compound according
ylamino
dimethoxyquinoxalin
trans
Prior art date
Application number
UA2001064392A
Other languages
English (en)
Russian (ru)
Inventor
Альфред П. Спада
Вей Хе
Майкл Р. Майерс
Original Assignee
Авентіс Фармасьютікалз Інк.
Авентис Фармасьютикалз Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Авентіс Фармасьютікалз Інк., Авентис Фармасьютикалз Инк. filed Critical Авентіс Фармасьютікалз Інк.
Publication of UA59480C2 publication Critical patent/UA59480C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C07D241/42—Benzopyrazines with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C07D241/44—Benzopyrazines with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/50—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D241/52—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/50—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D241/54—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/06—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing isoquinuclidine ring systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)

Abstract

Даний винахід відноситься до хінолін/хіноксалінових сполук формули І , (І) де Х представляє L1ОН або L2Z2; L1 представляє (CR3aR3b)r або (CR3aR3b)m-Z3-( CR3’aR3’b)n; L2 представляє (СR3aR3b)р-Z4- (СR3’aR3’b)q або етеніл; Z1 представляє СН або N; Z2 представляє необов'язково заміщений гідроксициклоалкіл, необов'язково заміщений гідроксициклоалкеніл, необов'язково заміщений гідроксигетероцикліл або необов'язково заміщений гідроксигетероцикленіл; Z3 представляє О, NR4, S, SO або SO2; Z4 представляє О, NR4, S, SO, SO2 або зв'язок; m дорівнює 0 або 1; n дорівнює 2 або 3, і n + m = 2 або 3; р і q дорівнюють, незалежно, 0, 1, 2, 3 або 4, і р + q = 0, 1, 2, 3 або 4, коли Z4 є зв'язком, і р + q = 0, 1, 2 або 3, коли Z4 представляє інше, ніж зв'язок; r дорівнює 2, 3 або 4; які придушують фактор росту; до фармацевтичної композиції, що містить дані сполуки, і до використання даних сполук для лікування пацієнтів, що страждають від захворювань/патологічних станів, зв'язаних із клітинною диференціацією, проліферацією, продукцією клітинного матрикса або виділенням медіатора і/або активацією Т-клітин і проліферацією.

Description

Опис винаходу
Ця заявка є продовженням патентної заявки США Мо09/198720, поданої 24 листопада 1998, що, у свою чергу, є частковим продовженням міжнародної патентної заявки Мо РСТЛУБО8/11000, поданої 28 травня 1998, що, у свою чергу, є частковим продовженням З сер, Мо08/972614, поданої 18 листопада 1997, у даний час відкликаної, яка, у свою чергу, є частковим продовженням ОЗ сер. - Мо08/864455, поданої 18 травня 1997, у даний час відкликаної.
Передумови створення винаходу 70 1. Область винаходу
Даний винахід відноситься до придушення клітинної проліферації і/або продукції клітинного матрикса, і/або руху клітин (хемотаксис), і/або активації і проліферації Т-клітин з використанням хінолінових/хіноксалінових сполук, що придатні як інгібітори тирозинкінази (ІТК).
Клітинна сигналізація опосередковується системою взаємодій, що включає контакт клітина або контакт 79 клітина-матрикс, або контакт позаклітинний рецептор-субстрат. Екстраклітинний сигнал часто передається в інші частини клітини за допомогою акта опосередковуваного тирозинкіназою фосфорилювання, що діє на субстратні білки нижче сигнального комплексу границі клітинної мембрани. Специфічний набір рецепторів-ферментів, таких як інсулінові рецептори, рецептори епідермального фактора росту (ЕФР-Р) або рецептор отриманого з тромбоцитів фактора росту (ТФР-Р) є прикладами тирозинкіназних ферментів, що беруть участь у клітинній сигналізації. Автофосфорилювання ферменту необхідно для ефективного опосередковуваного ферментом фосфорилювання субстратних білків, що містять тирозинові залишки. Ці субстрати, як відомо, відповідальні за багато подій у клітині, включаючи клітинну проліферацію, продукцію клітинного матрикса, клітинної міграції й апоптоз, не говорячи про інші.
Зрозуміло, що причиною великого числа хворобливих станів є або неконтрольована репродукція клітин, або с надмірна продукція матрикса, або погано регульована програмована загибель клітин (апоптоз). У цих Ге) хворобливих станах бере участь ряд типів клітин, і ці стани включають такі захворювання, як лейкемія, рак, глюбластома, псоріаз, запальні захворювання, хвороби кісток, фіброзні захворювання, атеросклероз і рестеноз, що відбуваються після ангіопластики коронарних, стегнових і ниркових артерій або фібропроліферативного захворювання, такого як при артриті, фіброзі легенів, нирок і печінки. Крім того, стану розрегульованої о клітинної проліферації випливають після операцій коронарного шунтування. Придушення активності с тирозинкінази, як думають, має корисну дію по обмеженню нерегульованої репродукції клітин або надмірної продукції матрикса чи погано регульованої програмованої загибелі клітин (апоптоза). З
Мається на увазі також, що деякі інгібітори тирозинкінази можуть взаємодіяти з більш ніж одним типом Ге») тирозинкіназних ферментів. Деякі тирозинкіназні ферменти є вирішальними для нормальних функцій організму. 3о Наприклад, було б небажано придушувати дію інсуліну в більшості випадків при нормальних умовах. Тому о сполуки, що інгібують тирозинкіназну активність ТФР-Р при концентраціях менших від концентрацій, ефективних для придушення кінази інсулінових рецепторів, могли б представляти цінні засоби для селективного лікування захворювань, що характеризуються клітинною проліферацією і/або продукцією клітинного матрикса, і/або рухом « клітин (хемотаксисом), таких як рестеноз. З 50 Даний винахід відноситься до модуляції і/або придушенню передачі сигналів клітин, проліферації клітин, с продукції позаклітинного матрикса, хемотаксису, регуляції ненормального росту клітин і запальної реакції
Із» клітин. Більш конкретно, даний винахід відноситься до застосування заміщених хіноксалінових сполук, що виявляють селективне придушення диференціації, проліферації або виділення медіатора шляхом ефективного придушення тирозинкіназної активності рецепторів отриманого з тромбоцитів фактора росту (ТФР-Д) І СК тирозинкіназної активності. і-й Опубліковані розробки (се) У ряді публікацій наукової літератури описані інгібітори тирозинкінази, що є селективними у відношенні ферментів тирозинкіназних рецепторів, таких як ФРЕ-Р (рецептори фактора росту епідермісу) або ТФР-Р, чи шк нерецепторними цитозольними тирозинкіназними ферментами, такими як му-арі, роб'ск або с-вгсо. У недавніх о 20 оглядах Зрада апа Муеге (Ехр. Оріп. Тег. Раїепів, 1995, 5(8), 805) і Вгіддез (Ехр. Оріп. ТНег. Раїйепів, 1995, 5(12), 1245) узагальнена література по тирозинкіназних інгібіторах і селективних інгібіторах ФРЕ-Р, с відповідно. Крім того, ам і ІГудоп узагальнили інформацію про протираковий потенціал інгібіторів тирозинкінази. (Етегдіпуд Огиде: Те Ргозресі Тог Ітргомейд Медісіпевз, 1996, 241-260).
Відомі інгібітори активності тирозинкінази ТФР-Р включають інгібітори на основі хіноліну, повідомлене 52 Мадиіге, еї аЇ, (9. Мей. Спет., 1994, 37, 2129) і Роїе, еї аї. (9. Мей. Спет., 1994, 37, 2627) . Недавно
ГФ) повідомлено про клас інгібіторів на основі феніламінопіримідину Тгахіег, ей аі. В ЕР 564409 і Лттегтап .. апа Тгахіег Р., еї аі. (Віогд. 5 Мей. Спет. Гей., 1996, 6(11), 1221-1226) і Виспдипдег Е, еї аїЇ. (Ргос. Маї. о Асайд. Зсі., 1995, 92, 2558). Незважаючи на прогрес у даній області, не існує засобів у цих класах сполук, що були схвалені для застосування при лікуванні проліферативних захворювань у людей. 60 Кореляція між багатофакторним захворюванням рестенозом і ТФР і ТФР-Р цілком підтверджена в науковій літературі. Однак недавні розробки в області фіброзних захворювань легенів (Апіопіадез Н.М., еї аї. 9. Сіїп.
Іпмеві.,, 1990, 86, 1055), нирок і печінки (Реїегзоп Т.С., НерайіІоду, 1993, 17, 486) указують на те, що ТФР і
ТФР-Р відіграють визначену роль. Наприклад, гломерулонефрит є основною причиною ниркової недостатності, а
ТФР, як встановлено, являє собою сильний мітоген для клітин мезангію іп міго, що показано ЗПп!ц, еї аї. бо (Ат. 9. РПузіої, 1988,255, Еб74) і РіІоєеде, еї а). (СІп. Ехр. Іттип., 1991, 86, 334). Трогпіоп 5.С., еї а).
(Сіїп. Ехр. бптип., 1991, 86, 79) повідомили, що ФНО (фактор некрозу пухлин) -альфа і ТФР (отриманий від людей - пацієнтів з ревматоїдним артритом) є основними цитокінами, що беруть участь у проліферації синовіальних клітин. Крім того, були встановлені специфічні види пухлинних клітин (див., Зіїмег В.).,
Віогасіогв, 1992, 3, 217), такі як гліобластома і саркома Капоті, що відрізняються надмірною експресією або протеїну ТФР або рецептора, приводячи в такий спосіб до неконтрольованого росту ракових клітин шляхом аутокринного або паракринного механізму. Тому прогнозується, що інгібітор тирозинкінази ТФР був би корисним при лікуванні множини зовні незв'язаних хворобливих станів людини, що можуть бути охарактеризовані, участю
ТФР і/або ТФР-Р по їхній етіології. 70 Роль різних нерецепторних тирозинкіназ, таких як р5б ск (тут далі "ск при зв'язаних із запаленням станах, що припускають активацію Т клітин і проліферацію, була розглянута Напке, еї аї. (пйатт. Кез., 1995, 44, 357) і Воїеп апа Вгидде (Апп. Кем. Іттипої, 1997, 15. 371). Ці запальні стани включають алергію, аутоїмунні захворювання, ревматоїдний артрит і відторгнення трансплантата. В іншому недавньому огляді розглянуті різні класи інгібіторів тирозинкінази, включаючи сполуки, що володіють активністю придушення І ск 75 (Сгоцпамаїег, еї аїЇ. Ргодгезв іп Меадісіпаї Спетівігу, 1996, 33, 233). Інгібітори активності тирозинкінази
ЇсК включають деякі природні продукти, що звичайно є неселективними інгібіторами тирозинкінази, такими як стауроспорин, геністеїн, деякі флавони і ербстатин. Недавно було повідомлено, що дамнакатол є низько нм інгібітором ск (Райіпек еї аї., Віоспетівзігу, 1995, 34,12404). Приклади синтетичних інгібіторів / ск включають: серії дигідроксіїзохінолінових інгібіторів, у відношенні яких повідомлялося, як про такі, що мають активність від низькомікромолярної до субмікромолярної (Вигке ей аЇ. у. Мей. Спет. 1993, 36425); і хінолінове похідне, котре, як виявлено, набагато менш активно, володіючи ІСво для І сК, рівним 610 мікромолям.
Дослідники відкрили також серії 4-заміщених хіназолінів, що придушують І сК при інтервалі активності від нізькомікромолярної до субмікромолярної (Муеге еї аІЇ., МО 95/15758 і Муегз еї аї, Віоогд. Мед. Спет. І ей. 1997, 7, 417). Дослідники в Ріїгег (НапКе еї аї. У. Віої. Спет. 1996, 271, 695) відкрили два специфічних су Піразолопіримідинових інгібітори, відомих як РР і РР2, що володіють низькою наномолярною активністю проти
Ї сК ії Руп (інша кіназа сімейства бгс). Не повідомлялося про жодне придушення Іі ск у відношенні сполук на і9) основі хіноліну або хіноксаліну. Тому, прогнозується, що інгібітор тирозинкіназної активності ЇсК на основі хіноліну або хіноксаліну міг би бути корисним при лікуванні ряду зовні незв'язаних хворобливих станів людини, що можуть бути охарактеризовані залученням тирозинкіназної І ск передачі сигналів в їхню етіологію. ав!
Короткий виклад винаходу
Даний винахід спрямований на сполуку формули І: со
К, З с
В х Ф ' ше , Іс) р
Ка а « 20 де Х представляє ГІОН або 1 575 ш-в с Ії представляє (СКзаКзв); або (СКзаМзв)т2з'(спзаКзь; . Ї» представляє (СКзаРКзв)р-24-(СРзакКзь)д або етеніл; и» 714 представляє СН або М; 72 представляє необов'язково заміщений гідроксициклоалкіл, необов'язково заміщений гідроксициклоалкеніл, необов'язково заміщений гідроксигетероцикліл або необов'язково заміщений гідроксигетероцикленіл; с 73 представляє О, МК, 5, 5О або 50»; 74 представляє О, МК, 5, ЗО, 5О» або зв'язок; се) т рівно 0 або 1; їз п рівно 2 або 3, і пнт-2 або 3; р і 4 рівні, незалежно, 0,1,2, З або 4, рнка-0,1,2,3 або 4, коли 75 є зв'язком, ірнд -0,1,2 або З, коли 74 (ог) представляє інше, чим зв'язок. о г дорівнює 2, З або 4;
Ка і Кіь представляють, незалежно, необов'язково заміщений алкіл, необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений гетероарил, гідрокси, ацилокси, необов'язково заміщений алкокси, необов'язково заміщений циклоалкілокси, необов'язково заміщений гетероциклілокси, необов'язково заміщений гетероциклілкарбонілокси, необов'язково заміщений арилокси, необов'язково заміщений гетероарилокси, ціано, (Ф. К5КеМ- або ацил- К5М-, або один з Ка і К/ь являє собою водень або галоген, а іншій представляє необов'язково
ГІ заміщений алкіл, необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений гетероарил, гідрокси, ацилокси, необов'язково заміщений алкокси, необов'язково заміщений циклоалкілокси, необов'язково заміщений во гетероциклілокси, необов'язково заміщений гетероциклілкарбонілокси, необов'язково заміщений арилокси, необов'язково заміщений гетероарилокси, піано, К5КеМ- або ацил-КеМ-,
Кіс представляє водень, необов'язково заміщений алкіл, необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений гетероарил, гідрокси, ацилокси, необов'язково заміщений алкокси, необов'язково заміщений циклоалкілокси, необов'язково заміщений гетероциклілокси, необов'язково заміщений гетероциклілкарбонілокси, 65 необов'язково заміщений арилокси, необов'язково заміщений гетероарилокси, галоген, ціано, К 5КеМ- або ацил-Коч-;
Еза; Кзь, Кза і Кзь, незалежно, представляють водень або алкіл;
КА представляє водень, алкіл або ацил; і
К5 і Кб, незалежно, представляють водень або алкіл, або К 5 і Кв, узяті разом з атомом азоту, з яким зв'язані Кб і Ко, утворять азагетероцикліл, або на його М-оксид, його гідрат, його сольват, його проліки або його фармацевтичне прийнятну сіль.
В іншому аспекті даний винахід звернений до фармацевтичної композиції, що містить фармацевтично ефективну кількість сполуки формули І і фармацевтичне прийнятний носій. Даний винахід також спрямований на проміжні сполуки, придатні для одержання сполук формули І, способи одержання проміжних сполук і сполук 7/0 формули І ї застосування сполуки формули І! для лікування пацієнтів, що страждають від розладів/станів, що включають клітинну диференціацію, проліферацію, продукцію позаклітинного матрикса або виділення медіатора.
Докладний опис винаходу
Як використано вище й в описі даного винаходу наступні терміни, якщо не зазначено інакше, потрібно розуміти як такі, що як мають наступні значення: 15 Визначення "Пацієнт" включає як людину, так і інших ссавців. "Ефективна кількість" означає кількість сполуки даного винаходу, ефективну для придушення активності тирозинкінази ТФР-Р і/або активності тирозинкінази І скК, і таким чином, що дає бажаний терапевтичний ефект. "Алкіл" означає аліфатичну вуглеводневу групу, що може бути з прямим або розгалуженим ланцюгом, що має 20 приблизно від 1 до приблизно 10 атомів вуглецю.
Кращий алкіл є "нижчим алкілом", що має приблизно від 1 до приблизно 6 атомів вуглецю. Розгалужений означає, що одна нижча алкільна група або більше, така як метил, етил або пропіл, зв'язаний з лінійним алкільним ланцюгом. Алкільна група також необов'язково заміщена алкокси, галогеном, карбокси, гідрокси або КБКеМ-. Приклади алкілу включають метил, фторметил, дифторметил, трифторметил, етил, н-пропіл, сч ов ізопропіл, бутил, вторинний бутил, трет-бутил. аміл і гексил. "Алкеніл" означає аліфатичну вуглеводневу групу, що містить вуглець-вуглецевий подвійний зв'язок, і яка і) може бутиз прямим або розгалуженим ланцюгом, що має від 2 до 10 атомів вуглецю в ланцюзі. Кращі алкенільні групи мають від 2 до приблизно б атомів вуглецю; і більш переважно, від приблизно 2 до приблизно 4 атомів вуглецю в ланцюзі. Розгалужена означає, що одна нижча алкільна група або більше, така як метил, етилабо (у
Зо пропіл, зв'язаний з лінійним алкенільним ланцюгом. "Нижчий алкеніл" означає від приблизно 2 до приблизно 4 атомів вуглецю в ланцюзі, що може бути прямим або розгалуженим. Алкенільна група може бути заміщеною со карбалкокси. Приклади алкенільних груп включають етеніл, пропеніл, н-бутеніл, ізобутеніл, З-метилбут-2-еніл, «г н-пентеніл, гептеніл, октеніл, циклогексилбутеніл і деценіл. "Етиленіл" означає -СНМСН- групу. ме) 35 "Циклоалкіл" означає неароматичну моно- або поліциклічні кільцеві системи з приблизно від З до приблизно ю атомів вуглецю. Циклоалкільна група може бути заміщеною одним або більше, переважно від одного до трьох, більш переважно, від одного до двох, з наступних "заступників циклоалкілу", алкільного, гідрокси, ацилокси, алкокси, галогенового, КоКеМ-, ациліс5іМ-, карбокси або КеКеМСО-заступників, більш кращими заступниками є алкіл, гідрокси, ацилокси, алкокси і К5КеМСО-. Крім того, коли циклоалкільна група заміщена, « щонайменше, двома гідроксильними заступниками, то, щонайменше, два з гідроксильних заступників можуть 2-2 с бути кетальованими або ацетальованими альдегідом або кетоном з від одного до шести атомів вуглецю з утворенням відповідних кеталю або ацеталю. ;» "Гідроксициклоалкіл" означає НО-циклоалкіл, причому циклоалкіл може бути заміщеним, як зазначено. Коли гідроксициклоалкільна група отримана з циклоалкільної групи, що також заміщена гідрокси, два з гідрокси заступників можуть бути кетальовані або аттетальовані альдегідом або кетоном з від одного до шести атомів с вуглецю з утворюванням відповідних кеталю або ацеталю. Кеталізація з дет-діолу приводить до утворення спіроконденсованої системи кілець. Кращим спіроциклоалкільним кільцем є 1,4-діоксаспіро|4,5)|дец-8-іл. Кращі ік незаміщені або заміщені моноциклічні циклоалкільні кільця включають циклопентил, гідроксициклопентил, ї5» фторциклопентил, циклогексил, гідроксициклогексил, гідроксиметилциклогексил і циклогептил; більш переважні 5ор Гідроксициклогексил і гідроксициклопентил. Приклади поліциклічних циклоалкільних кілець включають 1-декалін, со адамант-(1- або 2-)л, (2,2,1Ібіциклогептаніл (норборніл), гідрокси|2,2,1|біциклогептаніл о (гідроксинорборніл), 2,221 біциклооктаніл і гідрокси|2,2,2|біциклооктаніл; більш кращі гідрокси|2,2,1|біциклогептанш (гідроксинорборніл) і гідрокси|2,2,2|біциклооктаніл. "Циклоалкеніл" означає неароматичну моноциклічну або поліциклічну систему кілець, що містить подвійний вуглець-вуглецевий зв'язок, і, що має від приблизно З до приблизно 10 атомів вуглецю. Циклоалкенільна група може бути заміщеною одним або більше, переважно від одного до трьох, більш переважно, від одного до двох, з
Ф) циклоалкільних заступників, що описані вище. "Гідроксициклоалкеніл" означає НО-циклоалкеніл, причому ка циклоалкіл може бути заміщеним, як зазначено. Кращі незаміщені або заміщені моноциклічні циклоалкенільні кільця включають циклопентеніл, циклогексеніл, гідроксициклопентеніл, гідрокси-циклогексеніл і циклогептеніл; во більш переважними є гідроксициклопентеніл і гідроксициклогексеніл. Переважнії поліциклічні циклоалкенільні кільця включають 12,2,1|біциклогептеніл (норборненіл) і І2,2,2)| біциклооктеніл. "Арил" означає ароматичний карбоциклічний радикал, що містить приблизно від б до приблизно 10 атомів вуглецю. Приклади арилу включають феніл або нафтил, або феніл або нафтил, заміщені одним або більше із заступників арильної групи, що можуть бути однаковими або різними, де "заступники арильної групи" включають 65 водень, гідрокси, галоген, алкіл, алкокси, карбокси, алкоксикарбоніл або Уу2МСОо-, де У! і у2, незалежно, представляють водень або алкіл. Кращі заступники арильної групи включають водень, галоген і алкокси.
"Гетероарил" означає, приблизно від 5- до приблизно 10--ленну, ароматичну моноциклічну або поліциклічну вуглеводневу систему кілець, в якій один атом вуглецю або більше у кільцевій системі є/є іншим(ї) елементами, відмінними від вуглецю, наприклад, азотом, киснем або сіркою. "Гетероарил" може бути також заміщеним одним або більше з вищезгаданих "заступників арильної групи". Приклади гетероарильних груп включають заміщений пиразиніл, фураніл, тієніл, піридил, піримідиніл, ізоксазоліл, ізотіазоліл, оксазоліл, тіазоліл, піразоліл, імідазо|2,1-5|гіазоліл, бензофуразаніл, індоліл, азаіндоліл, бензімідазоліл, бензотієніл, хінолініл, амідазоліл і ізохінолініл. "Гетероцикліл" означає, приблизно від 4- до приблизно 10--ленну, моноциклічну або поліциклічну кільцеву /о систему, в якій один або більше атомів кільця є іншим елементом, відмінним від вуглецю, обраним з азоту, кисню або сірки. Гетероциклічна група може бути заміщеною одним або більше, переважно від одного до трьох, більш переважно від одного до двох, із заступників циклоалкілу, що описані вище. "Гідроксигетероцикліл" означає НО-гетероцикліл, де гетероцикліл може бути заміщений, як зазначено вище. "Азагетероцикліл" означає гетероцикліл, як зазначено вище, в якого, щонайменше, один з атомів у кільці є азотом. Приклади 7/5 Гетероциклільних фрагментів включають хінуклідин, пентаметиленсульфід, тетрагідропіраніл, тетрагідротіофеніл, піролідинш, тетрагідрофураніл або 7-оксабіцикло (2,2,1|гептаніл. "Гетероциклілкарбонілокси" означає гетероциклільну групу, що визначена вище, і яка зв'язана з основною частиною молекули через карбонілокси (-С(0)О-)групу. Гетероциклільна частина необов'язково заміщена одним або більше, переважно від одного до трьох, більш переважно одним, із заступників циклоалкілу, що визначені вище. Представником Гетероциклілкарбонілокси є (|1,4|1-біпіперидин-Г-ілкарбонілокси. "Гетероцикленіл" означає гетероциклільну кільцеву систему, що визначена вище, що містить, щонайменше, один подвійний зв'язок вуглець або вуглець-азот. Гетероцикленільна група може бути заміщеною одним або більше, переважно від одного до трьох, більш переважно від одного до двох, із заступників циклоалкілу, що описані вище. "Гідроксигетероцикленіл" означає НоО-гетероцикленіл, причому гетероцикленіл може бути сч об Заміщеним, як зазначено вище. "Азагетероцикленіл" означає гетероцикленіл, що визначений вище, причому, щонайменше, один з атомів у кільці є азотом. Представники моноциклічних гетероцикленільних груп включають і) 1,2,3,4-тетрагідрогідропіридин, 1,2-дигідропіридил, 1,4-дигідропіридил, 1,2,3,6-тетрагідропіридин, 1,4,5,6-тетрагідропіримідин, З,4-дигідро-2Н-піран, 2-піролініл, З-піролініл, 2-імідазолінш, 2-піразолініл,- тетрагідротіофеніл, тетрагідротіопіраніл тощо. о зо "Ацил" означає Н-СО- або алкіл-СО-групу, в якій алкільна група, така як описано вище. Кращі ацили містять нижчий алкіл. Приклади ацильних груп включають форміл, ацетил, пропаноїл, 2-метилпропаноїл, бутаноїл і со пальмітоїл. «г "Ароїл" означає арил-СО-групу, в якій алкільна група, така як описано вище. Приклади груп включають бензоїл і 1- і 2--афтоїл. ме) "Алкокси" означає алкіл-О-групу, в якій алкільна група, така як описано вище. Кращий алкокси є "нижчим ю алкокси", що має від приблизно 1 до приблизно 6 атомів вуглецю. Алкокси може бути необов'язково заміщеним однією або більше з аміно, алкокси, карбокси, алкоксикарбонільною, карбоксіарильною, карбамоїльною або гетероциклільною груп. Приклади алкоксигруп включають метокси, етокси, н-пропокси, ізопропокси, н-бутокси, гептокси, 2-(морфолін-4-іл)етокси, 2-(етокси)етокси, 2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси, карбамоїл, «
М-метилкарбамоїл, М,М-диметилкарбамоїл, карбоксиметокси і метоксикарбонілметокси. з с "Циклоалкілокси" означає циклоалкіл-О-групу, в якій циклоалкільна група, така як описано вище. Приклади циклоалкілоксигруп включають циклопентилокси, циклогексилокси, гідроциклопентилокси і ; » гідроксициклогексилокси. "Гетеродиклілокси" означає гетероцикліл-О-групу, в якій гетероциклільна група, така як описано вище.
Приклади гетероциклілоксигруп включають хінуклідилокси, пентаметиленсульфідокси, тетрагідропіранілокси, с тетрагідротіофенілокеи, піролідинілокси, тетрагідрофуранілокси або 7-оксабіїщклої|2,2,1|гептанілокси, гідрокситетрагідропіранілокси і гідрокси-7-оксабіцикло|2,2,1)гептанілокси. ік "Арилокси" означає арил-О-групу, в якій арильна група, така як описано вище. їх "Гетероарилокси" означає гетероарил-О-групу, в якій гетероарильна група, така як описано вище. "Ацилокси" означає ацил-О-групу, в якій ацильна група, така як описано вище. со "Карбокси" означає НО(О)С-(карбонової кислоти) групу. о "КБКеМ-" означає заміщену або незаміщену аміногрупу, де Кв і Кб, такі як описано вище. Приклади груп включають аміно (НьїМ-), метиламіно, етилметиламіно, диметиламіне і діетиламіно. "КБКеМСО-" означає заміщену або незаміщену карбамоїльну групу, в якій ге і Ке, такі як описано вище.
Прикладами груп є карбамоїл (НЬМСО-), М-метилкарбамоїл (МеМНнНСО-) і М.М-диметиламінокарбамоїл (МеМСО-). "АцилЕ5ІМ-" означає ациламіно групу, в якій Кб і ацил визначені вище.
Ф) "Галоген" означає фтор, хлор, бром або йод. Кращими є фтор, хлор або бром, і більш кращими є фтор або ка хлор. "Проліки" означає форму сполуки формули І, що підходить для введення пацієнту без надмірної токсичності, бо роздратування, алергійної реакції тощо, і ефективну при призначеному їй використанні, включаючи кеталь, складний ефір або цвіттеріонні форми. Проліки трансформуються іп мімо з одержанням вихідної сполуки вищевказаної формули, наприклад, шляхом гідролізу в крові. Повне обговорення представлене в Т. Нідиспі апа
М. 8іеМйа, Ргодгидз аз Моме! Оеїїмегу бувіетв. Мої. 14 ої (Ше А-С-5- Бутровішт Зегіев і у Еджага В. Коспе, ейд., Віогемегзіріе Сагіегз іп Огид Оевзідп, Атегісап РНагтсіцііса! Аззозіайоп апа Регдатоп Ргезз, 1987, обоє в5 З який включені сюди у виді посилання. "Сольват" означає фізичний зв'язок сполуки даного винаходу з однією молекулою розчинника або більше.
Цей фізичний зв'язок має на увазі різні ступені іонного або ковалентного зв'язування, включаючи водневі зв'язки. У деяких випадках сольват можна буде виділити, наприклад, коли одна молекула розчинника або більше включаються в кристалічні грати твердої кристалічної речовини. "Сольват охоплює як фазу розчину, так і виділювані сольвати. Представники сольватів включають етаноляти, метаноляти тощо. "Гідрат" являє собою сольват, в якому молекулою(ами) розчинникак(ів) є Н2О.
Переважні здійснення
Переважною сполукою в аспекті даного винаходу є сполука формули І, де
І представляє (СтзаКзь)т 23(СКуакКзь); 70 Ї» представляє (СтКзаКзь)р-24-( СКуаКзь)д; 72 представляє необов'язково заміщений гідроксицикло-алкіл або необов'язково заміщений гідроксигетероцикліл; 24 представляє О і МК,; т дорівнює 0; п дорівнює 2 або 3; рна-о або 1;
Еча і Кіь, незалежно, представляють необов'язково заміщений алкіл, необов'язково заміщений алкокси, необов'язково заміщений циклоалкілокси, необов'язково заміщений гетероциклілокси або КеКеМ, або один з Ка і К/ь являє собою водень або галоген;
Кс представляє водень, необов'язково заміщений алкіл або необов'язково заміщений алкокси;
Еза; Кзь, Кза і Кзь незалежно, представляють водень або нижчий алкіл;
Ку представляє водень; і
Кб і Бб, узяті разом з атомом азоту, з яким зв'язані Кб і Кб, утворять азагетероцикліл, або його М-оксид, його гідрат, його сольват, його проліки або його фармацевтично прийнятна сіль. с
Іншою переважною сполукою в аспекті даного винаходу є сполука формули І, де
Х представляє 1 522; (8)
Ї» представляє (СтКзаКзь)р-24-(СКзакКзь)у; 72 представляє необов'язково заміщений гідрокси-циклоалкіл; 24 представляє О і МК,; о зо р дорівнює 0: а дорівнює 0 або 1, со
Еча і Кіь, незалежно, представляють необов'язково заміщений алкіл, необов'язково заміщений алкокси, «г необов'язково заміщений циклоалкілокси або необов'язково заміщений гетероциклілокси, або один з К за і Кв являє собою водень або галоген, а іншій з К 4 і Кліь представляє необов'язково заміщений алкіл, необов'язково (22) заміщений алкокси, необов'язково заміщений циклоалкілокси або необов'язково заміщений гетероциклілокси; ю
Кс представляє водень;
Еза і Кузь, незалежно, представляють водень; і
Ку; представляє водень, або його М-оксид, його гідрат, його сольват, його проліки або його фармацевтично прийнятну сіль. «
Ще однією переважною сполукою в аспекті даного винаходу є сполука формули І, де Ка і Кіь, незалежно, ств) с представляють необов'язково заміщений гідрокси нижчий алкіл, гідрокси, нижчий алкокси, циклоалкілокси, гетероциклілокси або один з Кіа і К/ль представляє водень або галоген, а іншій з К 44 і К/ь представляє з необов'язково заміщений гідрокси нижчий алкіл, гідрокси, нижчий алкокси, циклоалкілокси, гетероциклілокси.
Ще однією переважною сполукою в аспекті даного винаходу є сполука формули І, де Ка і Кіь, незалежно, представляють гетероциклілкарбонілокси або необов'язково заміщений нижчий алкокси; більш переважно, коли с нижчий алкокси являє собою метокси або етокси.
Іншою переважною сполукою в аспекті даного винаходу є сполука формули І, де Ка і К/ль представляють се) нижчий алкіл; більш переважно, якщо нижчий алкіл являє собою метил або етил. їх Ще однією переважною сполукою в аспекті даного винаходу є сполука формули І, де один з Ка і Кі 5р представляє нижчий алкокси, а іншій з К 14 і Кль представляє галоген; більш переважно, якщо нижчий алкокси со являє собою метокси або етокси, а галоген є хлором або бромом. о Ще однією переважною сполукою в аспекті даного винаходу є сполука формули І, де один з Ка і Кі представляє нижчий алкіл, а іншій з Ка і Кіь представляє нижчий алкокси; більш переважно, коли нижчий алкокси являє собою метокси або етокси. а нижчий алкіл є метилом або етилом.
Ще однією переважною сполукою в аспекті даного винаходу є сполука формули І, де один з Ка і Кі представляє нижчий алкокси, а іншій з Ка і К/ль представляє циклоалкілокси; більш переважно, коли нижчий (Ф, алкокси являє собою метокси або етокси, а циклоалкілокси являє сабою циклопентилокси або циклогексилокси. ка Ще однією переважною сполукою в аспекті данного винаходу є сполука формули І, де один з Ка і Кь представляє водень, а іншій з Ка і Кіль представляє нижчий алкокси, циклоалкілокси або гетероциклілокси; бо більш переважно, коли нижчий алкокси являє собою метокси або етокси, а циклоалкілокси являє собою циклопентилокси або циклогексилокси, і гетероциклілокси є фуранілокси.
Іншою переважною сполукою в аспекті даного винаходу є сполука формули І, де Ка і К/ль представляють нижчий алкокси, причому нижчий алкокси є необов'язково заміщеним алкокси, гетероциклілом, карбокси, алкоксикарбонілом або карбамоїлом. 65 Ще однією переважною сполукою в аспекті даного винаходу є сполука формули І, де один з Ка і Кі представляє незаміщений нижчий алкокси, а інший з К 44 і Кл/ь представляє необов'язково заміщений гетероциклілкарбонілокси або є нижчим алкокси, заміщеним алкокси, гетероциклилом, карбокси, алкоксикарбонілом або карбамоїлом.
Ще однією переважною сполукою в аспекті даного винаходу є сполука формули І, де один з Ка і Кі представляє метокси, а інший з К ла і К/ь представляє (|1,4Дбіпіперадин-Г-ілкарбонілокси, 2-(етокси)етокси, 2-(4-морфолініл)етокси, 2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси, карбоксиметокси, метоксикарбонілметокси, амінокарбонілметокси, М-метиламінокарбонілметокси або М,М-диметиламінокарбоніл-метокси.
Ще однією переважною сполукою в аспекті даного винаходу є сполука формули І, де К.с представляє водень, нижчий алкіл або нижчий алкокси; більш переважно, коли нижчий алкокси являє собою метокси або /о етокси.
Ще однією переважною сполукою в аспекті даного винаходу є сполука формули І, де 74 представляє СН.
Іншою переважною сполукою в аспекті даного винаходу є сполука формули І, де 74 представляє М.
Ще однією переважною сполукою в аспекті даного винаходу є сполука формули І, де 75» представляє необов'язково заміщений гідроксициклоалкіл.
Ще однією переважною сполукою в аспекті даного винаходу є сполука формули І, де р і 4 рівні 0.
Ще однією переважною сполукою в аспекті даного винаходу є сполука формули І, де рнд-1.
Іншою переважною сполукою в аспекті даного винаходу є сполука формули І, де 75 представляє 0.
Ще однією переважною сполукою в аспекті даного винаходу є сполука формули І, де 774 представляє О, і р і а рівні 0.
Ще однією переважною сполукою в аспекті даного винаходу є сполука формули І, де 74 представляє О, і рка-т.
Іншою переважною сполукою в аспекті даного винаходу є сполука формули І, де 75 представляє МКУ.
Ще однією переважною сполукою в аспекті даного винаходу є сполука формули 1, де 24 представляє МК, і рі 4 рівні 0. сч
Ще однією переважною сполукою в аспекті даного винаходу є сполука формули І, де 75 представляє МК», і ттп-1. і)
Іншою переважною сполукою в аспекті даного винаходу є сполука формули І, де 77 представляє 5.
Ще однією переважною сполукою в аспекті даного винаходу є сполука формули І, де 74 представляє 5, і р і а рівні 0. о зо Ще однією переважною сполукою в аспекті даного винаходу є сполука формули І, де 7 представляє 25, і рна-1. со
Ще однією переважною сполукою в аспекті даного винаходу є сполука формули І, де 75» представляє «г заміщений (гідрокси або алкілом) гідроксициклоалкіл, більш переважним є (нижчий алкіл)гідроксициклоалкіл.
Переважні сполуки згідно з даним винаходом вибираються з наступних: Ме транс-4-( 7-хлор-6-метоксихіноксалін-2-іламіно)циклогексанолу; ю транс-4-(6-хлор-7-метоксихіноксалін-2-іламіно)циклогексанолу; транс-4-(6,7-диметоксихіноксалін-2-іламіно)циклогексанолу; цис-4-(6,7-диметоксихіноксалін-2-іламіно)циклогексанолу; (2-ендо,б-екзо)-5-(6,7-диметоксихіноксалін-2-іламіно)біцикло|2,2Л|гептан-2-олу; « (2-екзо,5-екзо)-5-(6,7-диметоксихіноксалін-2-іламіно)біцикло|2,2,1)гептан-2-олу; з с (2-ендо, 3-екзо, 5-екзо)-5-(6,7- диметоксихіноксалін-2-іламіно) біцикло (2,21) гептан-2,З-діолу; цис-2-(б-метоксихіноксалін-2-іламіно)циклопентанолу; ; » транс-2-(6-метоксихіноксалін-2-іламіно)циклопентанола; транс-4-(6-метоксихіноксалін-2-іламіно)циклогексанолу; етиламіда|За,45,6К,баз|-6-(6,7-диметоксихіноксалш-2-іламіно)-2,2-диметилтетрагідроциклопента!|1,3|діоксол- с 4-карбонової кислоти; 2-(1,4-діоксаспіро(4,5|дец-8-ілокси)-6,7-диметоксихіноксаліну; ік 4- (6, 7-диметоксихіноксалін-2-ілоксиметил) циклогексанолу; їх 3-(6,7-диметоксихіноксалін-2-ілокси)циклогексанолу; 4-(6,7-диметоксихіноксалін-2-ілокси)циклогексанолу; бо 5-(6,7-диметоксихіноксалін-2-ілокси)біцикло|2,2,1Ігептан-2,3-діолу о (2-екзо,3-екзо,5-екзо)-5-(6,7-диметоксихіноксалін-2-іламіно)біцикло|2,2,1)гептан-2,З-діолу; цис-4-(6,7-диметоксихіноксалін-2-ілокси)циклогексилового ефіру оцтової кислоти; цис-4-(6,7-диметоксихіноксалін-2-ілокси)циклогексанолу; 4-(6,7-диметоксихіноксалін-2-ілокси)циклогексилового ефіру диметилкарбамінової кислоти; транс-4-(6,7-диметокси-4-оксихіноксалін-2-іламіно)циклогексанолу;
Ф) транс-4-(6,7-диметоксихіноксалін-2-іламіно)циклогексилового ефіру оцтової кислоти; ка (2-екзо,5-екзо)-5-(6,7-диметоксихіноксалін-2-іламіно)біцикло (2,2,1|гептан-2-олу; (2-ендо,б-екзо)-5-(6,7-диметоксихінолін-2-іламіно)біцикло (2,2,1|гептан-2-олу; во (2-екзо,б-екзо)-6-(6,7-диметоксихінолін-2-іламшо)біцикло (|2,2,1)гептан-2-олу; 4-(6,7-диметоксихіноксалін-2-іламіно)-2-метилциклогексанолу; (2-транс,4-транс)-4-(6,7-диметоксихіноксалін-2-іламіно)-2-метилциклогексанолу; ()-(2-транс,4-транс)-4-(6,7-диметоксихшоксалін-2-іламіно)-2-метилциклогексанолу; (-)-(2-транс,4-транс)-4-(6,7-диметоксихіноксалін-2-іламіно)-2-метилциклогексанолу; 65 (2-транс,4-транс)-4-(6,7-диметоксихіноксалін-2-іламіно)-2-метилциклогексанолу; (2-цис,4-цис)-4- (6,7-диметоксихіноксалін-2-іламіно) -2-метил-циклогексанолу;
(2-цис,4-транс) -4-(6,7-диметоксихіноксалін-2-іламіно) -2-метилциклогексанолу; 4-(6,7-диметилхіноксалін-2-іламіно)циклогексанолу і (15,2К,45,5К)-5-(6,7-диметоксихшоксалін-2-іламіно)біцикло|2,2,1)гептан-2-олу.
Більш переважними сполуками є наступні: транс-4-(6,7-диметоксихіноксалін-2-іламіно)циклогексанол; цис-4-(6,7-диметоксихіноксалін-2-іламіно)циклогексанол; 4-(6,7-диметоксихіноксалін-2-іламіно)-2-метилциклогексанол; (-)-(2-транс,4-транс)-4-(6,7-диметоксихіноксалін-2-іламіно)-2-метилциклогексанол; 70 (2екзо,5-екзо)-5-(6,7-диметоксихшоксалш-2-іламшо)біцикло-І(2,2,1)гептан-2-ол; транс-4-(7-хлор-б-метоксихіноксалін-2-іламіно)циклогексанол, 4-(6,7-диметоксихінолін-3-іламіно)циклогексанол і (15,2кК,45,5К)-5-(6,7-диметоксихіноксалін-2-іламіно)біцикло (2,2,1|гептан-2-ол.
Повинно бути зрозуміло, що даний винахід охоплює всі придатні комбінації конкретних і переважних /5 угруповань, названих тут.
Сполуки даного винаходу можуть бути отримані шляхом використання методик, відомих з літератури, виходячи з відомих сполук або легко одержуваних проміжних сполук. Приклади загальних методик слідують нижче.
Крім того, сполуки формули І одержують відповідно до наступних схем І-Х, нижче, зі змінами, що описані го вище, за винятком тих змін, що, як повинний зрозуміти фахівець у даній області, були б невідповідними описаному методу.
Кі Нам в
Кк М. б їЗ В й Й см їв - піші пгт т Кк ге) -25/) нагрівання ря
Аа М Ка М «в)
Схема |! со
Я «
Ве ше Ве б в а т х. сення г ) ІС в)
Май, ТтФф ВІ вка ХО або 5 ва
Схема ЇЇ З с 2» я п о сі о з со наллишок (22) ддрехетнрю
МТФ ве а бо 0 с Схема І!
Ее те 29 вв МО» 1) на, Рос В ри
Ге! 2) масмеН. Меон інннанннавннни і де Кіа М 5 Кіа М бо Схема ІМ б5
ТІ, РИС в ггОнОонаї, т нагрівання Кс ть МО; 3) РІХР,ДЕАД в в)
СУ - ура птн я к - 4 ню я НЕ КЕ й бб)ровю я ю Схема У
Вс Ав а 7 х"
КБ их 1уМазе! Вб 1 - че а і нин ніннінн ііі нінианіни ой
Ї 2) основа, 2Вг або Її т М РОН, РІвР, ДЕАД або Ка М
КСОСІ де. шонайменше, один оз КіеКав і В є де, щонайменше, одному з Кі; Кв Її К. дано нижчим алкокси і ХХ" є 1, ОР" або 1625, де визначення тут і де Х є І. ОР", захисну групу
Р" представляє захисну групу, придатну для потім видаляють з отриманням відповідного ОН захисту гідроксильного заступника в заступника сч присутності основи і алкілуючого засобу (о)
Схема Мі
У схемах МІ, МІ! ї МІ К представляє попередню групу для Ка, Кль або Ку, яким дане визначення вище, так що реакція КВг, КОН або КСОСІ1 з ароматичною гідроксильною групою в умовах, описаних на схемах Мі, МІ і о
М, приводить до утворення Ка, ВЕь або Куб. со
Представники КВг включають бромоцтову кислоту і метил- і етилбромацетат.
Представники КОН включають 2-етоксіетанол, 2-(4-морфолініл)етанол і 3-(4-метилпіперазиніл)пропанол. «
Представником КСОСТІ є |1,4-біпіперидин-1 -ілкарбонілхлорид, Ге! ря но Мис ою
Но 1) НН. РУС
МО стилгліоксалат - ві А дуть Мео М «
Мео МО; З) РОСІз МеО М сі шщ ее и - з - " но М 1 се) щ» о 50 (42)
Ф) іме) 60 б5
Кк. М СІ й їх Ї
Мей М
Ї, ння пивна о пи п п опадання щі основа, КВг або
КОН, РЕ, Р, ДЕАД МеО М.
ВсОСІ і: их
В М
В М х"
Іди и ж
Ї Й Й; пен потен тн тн отнк тд Мел ТК де ХО представляє МОР або ой», де як описано в Схемах РИС є трупою, придатною для захисту
ГОЛХ гідроксильного заступника в умовах ши МеО М хе реакці, описаних на схемах 1, Ії, Ш, ЇХ й
КЕ М ла дв Схема УП с (о) (ав) со «І
Ге)
І ші с ;» 1 (се)
Сг» о 50 с (Ф) ко бо б5 ри М а 7х 1 1) Но, РОС
Но. МО» 4 уві 2)3 етилгліоксалат МеО М "поні что п нн пр ііі. ВОНИ ння КОРАЛ, нт нні ал тир
Мео мо, З РОС; МеО Мов 70 4) захист ий . - М р М Х" ех ри
МеО М аа аа а В де Х'"" представляє І ОР'"або Із, де
РО її ОР є групами, придатними для « птнсено в Схемах Ї, Ме М хи захисту гідроксильного заступника в б І їх умовах реакції. описаних на схемах Ї, Ії.
Щх рий р'Ї М сем
Го) (ав) р М Хе 1 іч г) « р нн МеО М б»
Зо основа, ЕВі або КОН, юю
РР, ДЕАД або ВСОСІ Мео. М Х"
В. 4 в) а с ' ;з»
Схема МІ 1 (се) їх Ес Вес
В ; " бо 0 ! 7. С ті зи х о хеМмохе - пипнтанинини п оптон п інтіннннінини ре і -
Кв Ка
Мі каталізатор 29 Х представляє собою СІ, Вг
ГФ) абої ко
Ж" представляє собою (1 ОР 12и2), де" є коли У" являє собою ЦО, ло заступьнік ОР" може 60 групою, придатною для захисту гідроксильного бути перетворений у відповідний ОН заступник т заступника в присутності реактиву Грін'яра використанням придатного засобу захисту в5 Схема ІХ
А А
Мео й Я мео й 2 їх мео М | м Мео М
Мео М
І) активувати ! РО Ге 2) 7» - нуклеофіл МеМевВт не в Мі каталізатор ке А 7 Кь Мео 2 Сн 7 2 Мео
Мео 1 ОН г ме Мао М
Ме і Виттиг
МаВна бе02
Ку в
В. іс я мео дуисНо Мео зу Тон
Мавн,
Ме М й 1)М основа 1) 2 амін для утворення 2) 7 - електрофіл міна 2) Мавн, ' Ка с
Щое Мао г " Ммео й М о і9) й й мео
МеО ' або (ав)
Ве с
Мео р « . Ф ; Май М Схема Х
ІС в) 1. Загальні методики: 1. Сполучення 2-хлор-заміщеного хіноксаліну й амінів і анілінів Суміш 2-хлор-6,7-диметоксихіноксаліну (Текв.) і аміну (приблизно від 1 до приблизно бекв.) нагрівають при приблизно від 160 до приблизно 1807 « дю протягом від приблизно трьох годин до протягом ночі. Темно-коричневий залишок розчиняють у суміші -о метанол/дихлорметан (0956-1095) і піддають хроматографії на силікагелі який елююють сумішшю с гексан/етилацетат або метанол/метиленхлорид (095-10095) з одержанням цільового продукту. Цільовий продукт :з» може бути далі очищений перекристалізацією з метанолу, дихлорметану або суміші метанол/вода. 2. Сполучення 2-хлор-заміщеного хіноксаліну і спиртів або фенолів
Суспензію спирту або меркаптану (Текв.) і гідриду натрію (приблизно від 1 до приблизно Зекв.) у о о, , й сл безводному ДМФ/ТГФ (095-5095) кип'ятять зі зворотним холодильником протягом 1 години перед додаванням 2-хлор-6,7-диметоксихіноксаліну (Т1екв.). Отриману суміш кип'ятять зі зворотним холодильником протягом від (Се) приблизно однієї до приблизно чотирьох годин. Суспензію нейтралізують до приблизно рН 5-8 і розподіляють їз між метиленхлоридом і насиченим розчином солі. Залишок після концентрування з метиленхлориду піддають хроматографії на силікагелі, який елююють сумішшю гексан/етилацетат або метанол/метиленхлорид (095-100905) (ее) з одержанням цільового продукту. о 3. Реакція відновлювального амінування з амінохінолінами і альдегідами або кетонами.
Відповідно заміщений З-амінохінолін (Текв.) перемішують з одним еквівалентом придатного альдегіду або кетону в метанолі (або інший придатний суміші розчинників) доти, поки ТШХ не покаже, що утворення іміну довершене. Додають надлишок МасМюВН; або МавВРу; або іншої придатної речовини, що відновлює, і суміш перемішують доти, поки ТШХ не покаже повне вичерпання проміжного іміну. Суміш концентрують і залишок
ГФ) піддають хроматографії на силікагелі із сумішшю гексан/етилацетат (0-10095) або хлороформ/метанол (0-20965) з 7 одержанням цільового продукту. 4. Реакція сполучення З-амінозаміщених хінолінів і бром-фенільних сполук Відповідно заміщений
З-амінохінолін (Текв.) перемішують з - 1,4екв. сильної основи, такої як трет-бутоксид натрію, 1 екв. 60 й й . й . й й й - вд й й чо відповідної бромфенільної сполуки і каталітичних кількостей 2,2-біс (дифенілфосфіно)-1,1'бінафтилу (5-ВІМАР-5-БІНАФ) і бісідибензилліденацетон)паладій (Ра(ара)»)-(Ра(дба)») змішують в інертному органічному розчиннику, такому як толуол, в інертній атмосфері, такий як аргон, і нагрівають до приблизно 807С протягом ночі. Суміш прохолоджують, розбавляють розчинником, таким як ефір, фільтрують, концентрують і в хроматографують із сумішшю 50956 ЕЮАс/гексан з одержанням цільового продукту. 5. Утворення простого ефіру з З-гідроксизаміщених хінолінів в умовах Мітсунобу ТГФ розчин відповідно заміщеного гідроксихіноксаліну (при приблизно від О до приблизно 25"С) обробляють 1 екв. кожного з необхідних: спирту, трифенілфосфіну і, наприкінці, діетилазодикарбоксилату (ДЕАД) або придатного еквівалента. За розвитком реакції стежать за допомогою ТШХ і по завершенні реакції (приблизно від 1 до приблизно 24 годин) суміш концентрують, і залишок хроматографують на силікагелі з одержанням цільового продукту. 6. Деалкілування заміщеного нижчим алкокси хіноліну або хіноксаліну і наступне алкілування.
Відновлений заміщений нижчим алкокси хінолін або хіноксалін (л1екв.) ДМФ обробляють надлишком етантіоляту натрію (звичайно приблизно 2 або більше екв.), і реакційну суміш перемішують при нагріванні 7/0 протягом від приблизно 1 до приблизно 24 година. Суміш розподіляють між водою і етилацетатом. Обробка екстрагуванням з 20 наступною хроматографією, якщо необхідно, дає відповідний цільовий гідроксизаміщений хіноліновий або хіноксаліновий продукт.
Гідроксизаміщений хіноліновий або хіноксаліновий продукт може бути алкілований із застосуванням умов для реакції Мітсунобу, що деталізовані вище. Альтернативно, просте алкілування з використанням методів, добре відомих фахівцям, з реактивним алкіл- або бензилгалогенідом і використанням Ма або іншої придатної основи в придатному розчиннику дає цільовий алкілований продукт. 7. Окислювання азоту в хіноліні або хіноксаліні до відповідного М-оксиду
Іміновий (-М-) фрагмент у хіноліновій або хіноксаліновій сполуці формули (І) може бути перетворений у відповідну сполуку, причому Іміновий фрагмент окисляється до М-оксиду, переважно шляхом реакції з перкислотою, наприклад, пероцтовою кислотою в оцтовій кислоті або м-хлорпероксибензойною кислотою в інертному розчиннику, такому як дихлорметан, при температурі від приблизно кімнатної температури до температури кипіння, переважно при підвищеній температурі. сч
Сполуки даного винаходу застосовуються у виді вільної основи або вільної кислоти, або у виді їх фармацевтично прийнятних солей. Усі форми входять в обсяг цього винаходу. і)
Коли сполуку даного винаходу заміщено основним фрагментом, утворяться адитивні солі кислоти, і вони просто є більш зручної для використання формою: і на практиці використання сольової форми власне кажучи рівносильне використанню форми вільної основи. Кислоти, що можуть використовуватися для одержання о зо адитивних солей кислоти включають, переважно, ті, котрі дають при поєднанні з вільною основою фармацевтично прийнятні солі, тобто солі, аніони яких нетоксичні для пацієнта у фармацевтичних дозах солей, со так що сприятливі гнітючі дії на ТФР (РОСБЕ), властиві вільній основі, не послаблялися побічною дією, що «г відноситься до аніонів. Хоча фармацевтично прийнятні солі зазначених основних сполук кращі, всі адитивні солі кислоти придатні як джерела форми вільної основи, навіть якщо конкретна сіль, сама по собі, бажана тільки як ме) проміжний продукт, як наприклад, коли сіль утвориться тільки з метою очищення й ідентифікації, або коли вона ю використовується як проміжна сполука при одержанні фармацевтично прийнятної солі методами іонного обміну.
Фармацевтично прийнятними соттями в обсязі даного винаходу є ті, котрі одержують з наступними кислотами: мінеральними кислотами, такими як соляна кислота, сірчана кислота, фосфорна кислота, сульфамова кислота; і органічними кислотами, такими як оцтова кислота, лимонна кислота, молочна кислота, винна кислота, малонова «
Кислота, метансульфонова кислота, етансульфонова кислота, бензолсульфонова кислота, п-толуолсульфонова 7-3) с кислота, циклогексилсульфамова кислота, хінна кислота тощо. Відповідні адитивні солі кислоти включають . наступні: гідрогалогеніди, наприклад, гідрохлорид і гідробромід, сульфат, фосфат, нітрат, сульфамат, ацетат, а цитрат, лактат, тартрат, малонат, оксалат, саліцилат, пропіонат, сукцинат, фумарат, малеат, метилен-бис-р-гідроксинафтоати, гентизати, мезилати, ізотіонати і ди-п-толуоїлтартрати, метансульфонат, етансульфонат, бензолсульфонат, п-толуолсульфонат, циклогексилсульфамат і хіннат, відповідно. (9! Відповідно до додаткової ознаки даного винаходу адитивні солі кислоти сполук даного винаходу одержують со реакцією вільної основи з придатною кислотою шляхом застосування або адаптації відомих методів. Наприклад, адитивні солі кислоти сполук даного винаходу одержують або розчиненням вільної основи у водяному, або г» водно-спиртовому або розчині інших придатних розчинниках, що містять придатну кислоту, і виділенням солі випарюванням розчину, або реакцією вільної основи і кислоти в органічному розчиннику, у випадку якщо сіль
Ме виділяється безпосередньо, або вона може бути виділена концентруванням розчину. с Сполуки даного винаходу можна регенерувати з адитивних солей кислоти шляхом застосування й адаптації відомих методів. Наприклад, споріднені сполуки даного винаходу можна регенерувати з їх адитивних солей кислоти шляхом взаємодії з лугом, наприклад, з водяним розчином бікарбонату натрію або водяним розчином аміаку.
Коли сполуку даного винаходу заміщено кислотним заступником, можуть утворюватися адитивні солі основи, о і вони є просто більш зручною для використання формою; і на практиці використання сольової форми власне ко кажучи рівноцінно використанню форми вільної кислоти. Основи, що можуть використовуватися для одержання адитивних солей основи переважно включають ті, котрі утворять при поєднанні з вільною кислотою бо фармацевтичне прийнятні солі, тобто солі, катіони яких нетоксичні для організму тварини у фармацевтичних дозах солей, так що сприятливі інгібіторні дії на ТФР, властивій вільній кислоті, не послабляються побічними діями, що зв'язуються з катіонами. Фармацевтично прийнятними солями, що включають, наприклад, солі лужних і лужноземельних металів, у рамках даного винаходу є ті, котрі виходять з наступними основами: гідридом натрію, гідроксидом натрію, гідроксидом калію, гідроксидом кальцію, гідроксидом алюмінію, гідроксидом літію, 65 гідроксидом магнію, гідроксидом цинку, аміаком, триметиламонієм, етилендіаміном, н-метилглікаміном, лізином, аргініном, орні тином, холіном, М,М'-дибензилетилендіаміном, хлорпрокаїном, діетаноламіном, про каїном,
н-бензилфенетиламіном діетиламіном піперазином, трис(гідроксиметил)аміном етаном, гідроксидом тетраметиламонію тощо.
Солі металів сполук даного винаходу можуть бути отримані шляхом приведення в контакт гідриду, гідроксиду, або карбонату подібної реакційної сполуки обраного металу у водяному або органічному розчиннику зі сполукою у формі вільної кислоти. Використовуваний водяний розчинник може бути водою, або він може бути сумішшю води з органічним розчинником, переважно спиртом, таким як або метанол етанол, кетон, такий як ацетон, аліфатичний простий ефір, такий як тетрагідрофуран, або складний ефір, такий як етилацетат. Такі реакції звичайно проводяться при кімнатній температурі, але вони, якщо бажано, можуть проводитися з 7/о нагріванням.
Солі з амінами сполук даного винаходу можуть бути отримані шляхом приведення в контакт аміну у водяному або органічному розчиннику зі сполукою у формі вільної кислоти. Придатні водяні розчинники включають воду і суміш води зі спиртами, такими як метанол або етанол, простими ефірами, такими як тетрагідрофуран, нітрили, такі як ацетонітрил, або кетони, такі як ацетон. Солі амінокислот можуть бути отримані подібним же чином.
Сполуки даного винаходу можуть бути регенеровані із солей із приєднанням основи шляхом застосування або адаптації відомих методів. Наприклад, родоначальні сполуки даної сполуки можуть бути регенеровані з їхніх солей із приєднанням основи шляхом приведення у взаємодію з кислотою, наприклад, соляною кислотою.
Будучи також корисними самі по собі, як і активні сполуки, солі сполук даного винаходу є корисними для цілей очищення сполук, наприклад, шляхом використання різниці в розчинності солей і їхніх родоначальних сполук, побічних продуктів і/або вихідних матеріалів за допомогою методик, добре відомих фахівцям у даній області.
Сполуки даного винаходу можуть містити асиметричні центри. Ці асиметричні центри можуть незалежно бути
К або 5 конфігурації. Для фахівців буде також очевидно, що деякі сполуки формули | можуть виявляти геометричний ізомеризм. Геометричні ізомери включають цис і транс форми сполук даного винаходу, тобто с об сполуки, що мають алкенільні складові або заступники в кільцевих системах. Крім того, біциклічні системи кілець включають єн до- і екзоїзомери. Даний винахід включає окремі геометричні ізомери, стереоізомери, і) енантіомери і їхні суміші.
Такі ізомери можуть бути розділені з їхніх сумішей шляхом застосування або адаптації відомих методів, наприклад, хроматографічних методик і методик перекристалізації, або їх одержують окремо з відповідних о зо ізомерів їхніх проміжних сполук, наприклад, за допомогою застосування й адаптації описаних тут методів.
Вихідні матеріали і проміжні сполуки одержують шляхом застосування адаптації або відомих методів, со наприклад, методів, що описані в довідкових прикладах, або їхніх хімічних еквівалентів, або способами, «г представленими в даному описі відповідно до даного винаходу.
Даний винахід далі пояснюється прикладами, але не обмежується наступними ілюстративними прикладами, Ме з5 В у яких описане одержання сполук по даному винаходу. ю
Крім того, наступні приклади є типовими зразками процесів, використовуваних для синтезу сполук даного винаходу.
Приклад 1 З-циклогексилокси-6,7-диметоксихінолін
До ТГФ розчину (ЗОмл) при 0"С додають З-гідрокси-6,7-диметоксихінолін (0,237м, 1,15 ммоль), циклогексанол « (0,347м, 3,46 ммоль), РАзР (0,908м, 3,46 ммоль). Порціями додають діетилазодикарбоксилат доти, поки розчин з с не стане зберігати глибокий червоний колір (0,66Зм, 3,81 ммоль). Через 4 години розчин концентрують і залишок хроматографують (5095 Е(ОАс у гексанах). Продукт перекристалізовують із суміші ізопропанол/гексани як НС1 ;» сіль у виді білої твердої речовини (т.пл. 229-232", розкл.).
Приклад 2 Гідрохлорид 2-ашліно-6-ізопропоксихіноліну
До Ман (00033м, 0,4 ммоль) в атмосфері аргону додають імл ДМФ. Порціями додають с 2-аніліно-б6-хіноксалінол (0,1м, 0,42 ммоль) у 1,5мл ДМФ. Через ЗОхв. по краплях додають 2-бромпропан і розчин нагрівають до 507С протягом 1,5 години. Охолоджену реакційну суміш гасять водою і розподіляють між ЕЮАс ік Ї Н20, промивають Н2О (З х), насиченим розчином солі, сушать (Мао5О)) і концентрують. Отриманий залишок їз хроматографують (3095 Е(ОАс/гексани) з одержанням О0,05м діалкілованого продукту і О0,1г сполуки, названої в 5р заголовку. Аналітичний зразок НСІ солі одержують додаванням ІПА (ізопропанол)/НСІ до ЕС/ПА розчину вільної бо основи з одержанням НСЇІ соли (т.пл. 205-2107С, розкл.). Анал. Обчислено для С17Н17М3О НС: С 64,65; Н 5,74; о М 13,31; знайдено: С 64,51; Н 5,90; М 13,09.
Приклад З Гідрохлорид 2-аніліно-б-метоксихіноксаліну
До 2-хлор-6-метоксихіноксаліну (0,93м, 4,8 ммоль) в атмосфері аргону додають анілін (1,3мл, 14,3 ммоль).
Реакційну суміш нагрівають при 1207С протягом 2 годин, потім при 1507С протягом 1,5 години. Суміш прохолоджують і додають СНьСі». Отриману суспензію перемішують і тверду жовтогарячу речовину
Ф) відфільтровують, промивають СНоСІо/ЕБО, потім енергійно перемішують із Н»О протягом 40Охв., фільтрують і ка промивають ЕБО з одержанням яскраво-жовтої твердої речовини.
Приклад 4 2-Аніліно-б-хіноксалінол во По методу Рецігі! О.І. Мітіпдіоп К.М., Теї, Гей. 1970, 1327; арилметиловий простий ефір перетворюють у фенольне похідне. До розчину 2-аніліно-б-метоксихіноксаліну (0,27г, 1,07 ммоль) в атмосфері аргону в ДМФ додають натрієву сіль етантіолу (0,19г, 2 ммоль). Реакційну суміш нагрівають до 1107С протягом ночі. Суміш концентрують і розподіляють між ЕЮ Ас і Н20/596 винною кислотою, так що рН водяного шару дорівнює приблизно 4. Органічний шар промивають НьО (4 х), потім 2,595 МасОН (4 х). Шари з основною реакцією б5 поєднують, промивають ЕЮОдАс (2 х), знову підкисляють 5956 винною кислотою і промивають багатьма порціями
ЕЮАс. Органічні шари поєднують, промивають насиченим розчином соли, сушать Ма»5О) і концентрують.
Отриману тверду речовину хроматографують (50956 ЕОАс/гексани). Аналітичний зразок одержують розтиранням продукту з ЕБО з одержанням жовтого порошку (т. пл. 211-213"С). Анал. Обчислено для С.45Н.і4М3О: С 70,88; Н 4,67; М 17,71; знайдено: С 70,64; Н 4,85; М 17,58.
Приклад 5 Феніл-|б-(тетрагідрофуран-3-(К)-ілокси)хіноксалін-2-іл|Іамін
До ТГФ розчину при 0"С в атмосфері аргону додають 2-аніліно-б-хіноксалшол (0,23г, 0,97 ммоль), (5)-()-3-гідрокситетрагідрофуран (0.08бмл, 1,3 ммоль) і трифенілфосфін (0,31г, 1,2 ммоль). Порціями додають
ДЕАД (0,18мл, 1,2 ммоль). Реакційної суміші дають нагрітися до кімнатної температури і перемішують протягом 1,5 години. Суміш концентрують і розподіляють між Е(ОАс і Н2»О. Органічний шар промивають НоО, насиченим 7/0 розчином солі, сушать (МоЗО») і концентрують. Отримане жовте масло хроматографують (5095 ЕОАс/гексани) і збирають в ЕБО/ЛПА. По краплях додають НСІ/ЕСО розчин і отриманий червоно-жовтогарячий порошок сушать у вакуумі. Порошок перетворюють у вільну основу розтиранням у Меосон із промитої (З х НьО, 5 х Меон) основною іонобмінною смолою. Суміш перемішують протягом ЗОхв., фільтрують, концентрують і перекристалізовують із суміші Е(ОАс/гексани з одержанням, у два виходи, продукту (т.пл. 173-175"). Анал. Обчислено для
СівНіУМ3О»: С 70,35; Н 5,57; М 13,67; знайдено: С 70,19; Н 5,60; М 13,66.
Приклад 6 2,7-Біс-циклогексилокси-б-метоксихіноксалін
До ДМФ розчину (бмл) Ман (0,32г, 8 ммоль) в атмосфері аргону по краплях подають циклогексанол (0.7мл. 6, ммоль) Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 25хв., потім додають 2-хлор-6,7-диметоксихіноксалін. Реакційну суміш перемішують протягом 15хв. при кімнатній температурі, при
ЗО0"С протягом 2 години і при 1107С протягом 1 години. Суміш прохолоджують, гасять Н2О і насиченим розчином соли і розподіляють між ЕЮАСсС/Н 20. Органічний шар промивають НьО і насиченим розчином соли, сушать (Мо95054) і хроматографують (1095 Е(Ас/гексани) з одержанням воскоподібної білої твердої речовини (т.пл. 75-7187С).. Анал. Обчислено для С24НовМ2»О: С 70,76; Н 7,92; М 7,86; знайдено: С 70,81; Н 7,79; М 7,70.
Приклад 7 сч
Циклогексил (6,7-диметоксихіноксалін-2-ілметил)амін
До 0.067М розчину 6,7-диметокси-2-хіноксалінкарбоксальдегіду в суміші МеОнН/1,2-дихлоретан 21 (7,5мл, 0,5 (8) ммоль) додають циклогексиламін (0,11мл, 0,9 ммоль). Реакційну суміш залишають перемішуватися при кімнатній температурі протягом ночі, потім додають Мавн уд (0,038г, 1 ммоль) і реакційну суміш перемішують протягом ночі. Суміш потім концентрують і хроматографують (5090 ЕОАс/гексани - примерно 595 МеонН у 5095 (3 зо ЕОАс/гексани). Масло розчиняють у суміші Е(ФАс/гексани й обробляють НСІ1І в ЕЮН. Отриманий розчин концентрують і тверді речовини розтирають з ізопропанолом з одержанням білої твердої речовини після сушіння со у вакуумі при 60"С (т. пл. 185-1907С, розкл.). Анал. Обчислено для С .47Н2зМ3О2-НСЇІ: С 60,44; Н 7,16; М 12,44; «г знайдено: С 60,48; Н 6,88; М 12,07.
Приклад 8 (6.7-диметоксихінолін-3-іл)-транс(3-(К)-метилциклогексил)аміні(6, 7-диметоксихінолін- ме)
Реакцію здійснюють подібно викладеному вище одержанню з використанням вільної основи ю
З-аміно-6б,7-диметоксихіноліну (0,32м, 1,6 ммоль) і (К)-(ї-)-З-метилциклогексанону (0,2Змл, 1,9 ммоль).
Отриману суміш продуктів хроматографують (70956 Е(ОАс/гексани) і перекристалізовують із суміші Е(ЮАс/гексани з одержанням білої твердої речовини (суміш 1:1 цис і транс ізомерів) (т.пл. 153-160") . Анал. Обчислено для
СівНодМ2»О»: С 71,97; Н 8,05; М 9,33; знайдено: С 72,12; Н 7,85; М 9,29. «
Приклад 9 3-( 6,7-Диметоксихінолін-3-іламіно)-2,2-диметилпропан- 1 -ол з с Реакцію проводять подібно одержанню в прикладі 7. До Меон розчину 4А порошку молекулярного сита . (0,35Гг) в атмосфері аргону додають З-аміно-6,7-диметоксихінолін (0,32г, 1,6 ммоль) і и?» 2,2-диметил-З-гідроксипропиональдегид (0,197, 1,9 ммоль). Отриману суміш хроматографують (390
Меон/снсіз) з одержанням 0,10г матеріалу, що розподіляють між СН 2СіІ2/10906 МаонН. Органічний шар промивають 1095 Маон, Н2О і насиченим розчином солі, потім сушать (М9о5О;) і перекристалізовують із с суміші Е(ОАс/гексани з одержанням світло-жовтогарячої твердої речовини (т.пл. 170-1 73, 5"С). Анал. Обчислено для Сі6Но2М»Оз:-С 66,18; Н 7,64; М 9,65; знайдено: С 66,11; Н 7,49; М 9,33. се) Приклад 10 їх Циклогексил(б-метокси-7-морфолін-4-ілхіноксалін-2-іл)амін
Це одержання засноване на адаптації способу, описаного Виспуа|д, ек аЇ. 9). Ат. Спет. бос., 1996, 118, со 7215. До толуольного розчину 2-циклогексиламіно-б-метокси-7-бромхіноксаліну (0,1г, 0,3 ммоль) в атмосфері о аргону додають морфолін (0,1г, 0,3 ммоль), трет-бутоксид натрію (0,04м, 0,42 ммоль), 3-(-)-БІНАФ (кат., 0,001 г) і біс(дибензіліден-ацетон)паладій (кат. 0,001г). Реакційну суміш нагрівають до 807С протягом ночі. Суміш прохолоджують, розбавляють Еї 2О3, фільтрують, концентрують і хроматографують (5095 ЕАс/гексани).
Продукт перекристалізовують із суміші Е(ЮАс/гексани з одержанням у два прийоми жовтої твердої речовини (т.пл. 194-196") . Анал. Обчислено для С19НовМиаО»: С 66,64; Н 7,65; М 16,36; знайдено: С 66,60; Н 7,60; М 16,51. (Ф) Приклад 11 ка транс-4-(7-Хлор-6б-метоксихіноксалін-2-аміно)циклогексанол і транс-4-(6-хлор-7-метоксихіноксалін-2-іламіно)циклогексанол во У реакційну колбу в атмосфері аргону, обладнану пасткою Діна-Старка і конденсатором, додають 6:1 2,7-дихлор-6-метоксихіноксалін : 2, б-дихлор-7-метоксихіноксалін (0,30Ог, 1,3 ммоль) і транс-4-аміноциклогексанол (0,35г, З ммоль). Реакційну суміш нагрівають до 1707С протягом приблизно 10 годин, потім концентрують і двічі хроматографують (796 Меон/снНсіз, потім 595 Меон/сСНеїз). Продукт перекристалізовують з Е(Ас/гексанів з одержанням ясно-жовтої твердої речовини, (т.пл. 144-1477С). Анал. 65 Обчислено для С/9Н24М4О02-0,4Н20: С 57,20; Н 6,02; М 13,34; знайдено: С 57,21; Н 5,97; М 13,08. ІН ЯМеЕ аналіз виявив, що продукт є сумішшю /2:1 транс-4-(7-хлор-6-метоксихіноксалін-2-аміно)циклогексанол о:
транс-4-(6-хлор-7-метоксихіноксалін-2-іламіно)циклогексанол.
Приклад 12 транс-4-(6,7-Диметоксихіноксалін-2-іламіно)циклогексанол
Транс-4-аміноциклогексанол (0,11г, 2екв.) і 2-хлор-6,/7-диметоксихіноксалін (0,1г, Чекв.) з'єднують і нагрівають до 160-180" за термін, рівний 4-8 годинам. Темно-коричневу суспензію фільтрують і концентрують.
Залишок очищають на флеш-колонці, елююють сумішшю 3905 метанол/дихлорметан з одержанням продукту У виді жовтого порошку з т.пл.. 119-123"С. Анал. Обчислено для С 46Н2їіМ3О3з; С 62,33; Н 7,05; М 13,63; знайдено: С 62,35; Н 7,09; М 13,18. 70 Сполуку можна була б перекристалізувати наступним методом. Виходячи з 0,2г жовтого порошку в суміші 2,5мл води і 1,25мл метанолу одержують прозорий пофарбований у жовтогарячий колір розчин після кип'ятіння зі зворотним холодильником. Гарячий розчин залишають стояти і поступово прохолоджуватися. Голкоподібні жовтогарячого кольору кристали збирають фільтруванням і сушать під високим вакуумом з одержанням жовтої твердої речовини (т.пл. 119-120").
Альтернативно, НС! сіль сполуки, названої в заголовку, одержують у такий спосіб. До розчину транс-4-(6,7-диметоксихіноксалін-2-іламіно)циклогексанолу в ізопропанолі додають розчин НСІ при 07С. Суміш перемішують протягом 15хв. перед фільтруванням. Зібрану тверду речовину сушать під високим вакуумом з одержанням гідрохлоридної солі транс-4-(6,7-диметоксихіноксалін-2-іламіно)циклогексанолу. Анал. Обчислено для С16Но»СІМ3О3-1,2Н50: С 53,19; Н 6,80; М 11,63; СІ 9,81; знайдено: С 53,14; Н 6,85; М 11,24; СІ 10,28.
Альтернативно, сульфатну сіль сполуки, названої в заголовку, одержують у такий спосіб; за типовою методикою транс-4-(6,7-диметоксихіноксалін-2-іламіно)уциклогексанол розчиняють в ацетоні або іншому придатному органічному розчиннику з нагріванням до 45"С, коли необхідно. До отриманого розчину обережно додають водяний розчин НьзЗоО,) (Текв., 1М р-ра) при швидкому перемішуванні. Утворену в такий спосіб сіль збирають і сушать з одержанням сульфату з 28095 виходом. с
Наступні сполуки одержують подібним же чином, виходячи з відповідного вихідного матеріалу. 3-(6,7-диметоксихіноксалін-2-іламіно)пропан-1-ол (т.пл. 154,5-1567С) . Анал. Обчислено для С 13Н47М3О3: С і) 59,30; Н 6,51; М 15,96; знайдено: С 59,30; Н 6,46; М 15,87. 3-(6,7-Диметоксихіноксалін-2-іламіно)-2,2-диметилпропан-1-ол (т.пл. 174-176,572) . Анал. Обчислено для
Сі5БН»ї«М3Оз: С 61,84; Н 7,27; М 14,42; знайдено: С 61,67; Н 7,22; М 14,22. о зо 4-(6,7-Диметилхіноксалін-2-іламіно)циклогексанол (т.пл. 168-171 "С) . Анал. Обчислено для С .46Н2ї1М30: С 70,82; Н 7,80; М 15,48; знайдено: С 70,76; Н 7,90; М 15,20. со
Приклад 13 «г
Цис-4-(6,7-Диметоксихіноксалін-24ламіно)циклогексанол
Суміш цис-4-аміноциклогексанолу (400мг, 3,48 ммоль) і 2-хлор-6б,7-диметоксихіноксаліну (450мг, 2 ммоль) у ме)
БбБмл етанолу поміщають у запаяну трубку і потілі ттягліватотт, при 1807С протягом З годин. Темно-коричневу ю суміш хроматографують на силікагелі і елююють етилацетатом з одержанням цільового продукту (т.пл.. 65-677С). Обчислено для С16Н»1М3Оз 0.6Н2»О: С 61,17; Н 7,12; М 13,37; знайдено: С 61,22; Н 7,19; М 12,19.
Приклад 14 (х)-Біцикло(2,2,1|гепт-2-іл-(6,7-диметоксихіноксалін-2-іл)амін
Процедура А: Суміш 2-хлор-6,7-диметоксихіноксаліну (5м, 22,3 ммоль) і (ж)-екзо-норборніл-2-аміну (10г, 90 «
ММоль) нагрівають при 160-1807С протягом ночі. Темно-коричневий залишок розчиняють у 200мл з с метиленхлориду і промивають їн МаонН (5Омл). Органічний шар сушать над сульфатом магнію і потім . фільтрують. Залишок після концентрування піддають хроматографії на силікагелі, який елююють сумішшю а гексан/"оетилацетат (8090) з одержанням цільового продукту у виді жовтої твердої речовини, що перекристалізовують з метанолу.
Процедура В: Суміш 2-хлор-6,7-диметоксихіноксаліну (9г, 40,1 ммоль) і (ж)-екзо-норборніл-2-аміну (5,77г, с 52 ммоль), трет-бутоксиду натрію (4,22г, 44 ммоль), 2,2'-біс (дифенілфосфіно)-1,1-бінафтилу (БІНАФ, 12ОмгГ) і біс(дибензиліденацетон)паладію Ра(дба)», 40мг у ВОмл толуолу нагрівають до 807"С протягом восьми годин. ік Додають іншу порцію БІНАФ (бОмг) і Ра(дба)» (20мг) і суміш нагрівають до 1007С протягом ночі. Після їх розведення 200мл дихлорметану реакційну суміш промивають тн Маон (100мл). Органічний шар сушать над 5ор бульфатом магнію і фільтрують. Залишок після концентрування піддають хроматографії на силікагелі, який со елююють сумішшю гексан/етилацетат (80906) з одержанням цільового продукту у виді ясно-жовтої твердої о речовини (т.пл. 188-189"). Анал. Обчислено для С.47Н24М3О3: С 68,20; Н 7,07; М 14,04; знайдено: С 68,18; Н 7,03; М 14,03.
Наступні сполуки одержують подібним же чином, починаючи з відповідного вихідного матеріалу (процедура
А). 59 екзо-Біцикло|2,2,1|гепт-5-ен-2-іл-(6 -7-диметоксихіноксалін-2-іл)дамін (т.пл. 175-177"С). Анал. Обчислено (Ф) для С47Н19М302-0,4Н20: С 60,94; Н 6,56; М 13,78; знайдено: С 66,98; Н 6,62; М 12,73. ка (2-ендо,б-екзо)-5-(6,7-Диметоксихіноксалін-2-іламіно) біцикло|2,2,1|Ігептан-2-ол (т.пл. 90-987С). (2-екзо,5-екзо)-5-(6,7-Диметоксихіноксалін-2-іламіно) біцикло|2,2,1|гептан-2-ол (т.пл. 97-10075). во (2-ендо,З-екзо,5-екзо)-5-(6,7-Диметоксихшоксалін-2-іламіно)біцикло|2,2,1|гептан-2,3-діол (т.пл.. 220-222" Анал. Обчислено для С.47Н24М30,-0.2Н50: С 60.96: Н 6.44; М 12,54; знайдено: С 60,93; Н 6,06;М 11,50/
Циклогексил(б,8-диметилухіноксалін-2-іл)амін ІМС т/2: 255 (М'к)). Анал. Обчислено для С16НоїМа: С 75,26; Н 8,29; М 16,46; знайдено: С 75,08; Н 8,28; М 15,86. 65 цис/транс-2-(6-Метоксихіноксалін-2-іламіно)уциклопентанол (т.пл. 137-139"). Анал. Обчислено для
С14Н47М3О»: С 64,85; Н 6,61; М 16,20, знайдено С 64,87; Н 6,45; М 16,22.
транс-4-(6-Метоксихіноксалін-2-іламіно)циклогексанол (т.пл. 70-75 С). Анал. Обчислено для
СіБНліоМ305-0,3Н20: С 64,64; Н 7,09; М 15,08; знайдено: С 64,68; Н 7,06; М 14,77.
Ізак,45,6К,баз|-6-(6,7-диметоксихіноксалін-2-іламіно)-2,2-диметилтетрагідроциклопента (1,3) діоксол-4-карбоновий етиламід (т.пл. 94-977С). Анал. Обчислено для С 24НовМаОв5-0,3НьО: С 59,79; Н 6,83; М 13,28; знайдено: С 59,80; Н 6,89; М 12,03. (6,7-диметоксихіноксалін-2-іл)-(4-метоксициклогексил)амін (т.пл. 58-68"С). Анал. Обчислено для
С.17Н2зМ3О03-0,5Н250: С 62,56; Н 7,41; М 12,87; знайдено: С 62,53; Н 7,22; М 12,22.
Приклад 15 екзо-2-(Біцикло|2,2, 1 |гепт-2-ілокси)-6,7-диметоксихіноксалін 76 Суміш екзо-2-норборнеолу (223мг, 2 ммоль) і Ман (6095, 10Омг, 2,5 ммоль) у 1О0мл безводного ТГФ кип'ятять зі зворотним холодильником протягом 0,5 години перед додаванням 2-хлор-6б,7-диметоксихіноксаліну (З3Збмг, 1,5 ммоль). Отриману суміш продовжують кип'ятити зі зворотним холодильником протягом двох годин. Залишок після фільтрування і концентрації хроматографують на силікагелі (5095 ефір/гексан) з одержанням цільового продукту у виді білої твердої речовини (т.пл. 135-1377С). Анал. Обчислено для С.47Но20оМ2Оз: С 67,98; Н 6,71; М 9,33; знайдено: С 67,96; Н 6,762; М 9,19.
Наступні сполуки одержують подібним же чином, починаючи з відповідного вихідного матеріалу. екзо-2-(Біцикло|2,2,1)гепт-5-ен-2-ілокси)-6,7-диметокси-хіноксалін (т.пл. 1 08-11072). Анал. Обчислено для
Сі7НівМ2Оз: С 68,44; Н 6,08; М 9,39; знайдено: С 68,54; Н 6,23; М 9,27. 2-(Біцикло|2,2,1)гепт-5-ен-2-ілокси)-6,7-диметоксихіноксалін (т.пл. 93-95"). Анал. Обчислено для
Сі7НівМ2Оз: С 68,44; Н 6,08; М 9,39; знайдено: С 68,32; Н 5,98; М 9,25. 2-(1,4-Діоксаспіро|4,5|дек-8-ілокси)-6,7-диметоксихіноксалін (т.пл. 124-125"). Анал. Обчислено для
СівНо»МоОв: С 62,42; Н 6,40; М 8,09; знайдено: С 62,63; Н 6,46; М 7,79.
Приклад 16
Цис/транс-4-(6,7-Диметоксихіноксалін-2-ілокси)уциклогексан-карбонова кислота сч
Суміш цис/гтранс-4-гідроксициклогексанкарбонової кислоти (144мг, 1 ммоль) і Ман (6095, 16Омг, 4 ммоль) у безводному ТГФ/ДМФ (1Омл/2мл) кип'ятять зі зворотним холодильником протягом однієї години перед і) додаванням 2-хлор-6,7-диметоксихіноксаліну (225мг. 1 ммоль). Отриману суміш продовжують нагрівати зі зворотним холодильником протягом чотирьох годин. Реакційну суміш нейтралізують до рН 5 і екстрагують етилацетатом (2х5Омл). Об'єднані органічні розчини сушать над сульфатом магнію і фільтрують. Залишок після о зо концентрування хроматографують на силікагелі (етилацетат, з наступним метанолом) з одержанням цільового продукту у вищі білої твердої речовини (т. пл. 90-93"). Анал. Обчислено для С 417Н20М2Ов5-0,5Н20: С 59,89; Н со 6,19; М 8,22; знайдено: С 59,91; Н 6,62; М 7,90. «г
Наступні сполуки одержують подібним же чином, починаючи з відповідного вихідного матеріалу: 4-(6,7-Диметоксихіноксалін-2-ілоксиметил)циклогексанол (т.пл. 11 8-121 С). Анал. Обчислено для ме)
С.17Но2М20,-0,3Н20: С 63,15; Н 7,03; М 8,66; знайдено: С 63,13; Н 6,65; М 9,01. ю 3-(6,7-Диметоксихіноксалін-2-ілокси)циклогексанол (т.пл. 151-1537С). Анал. Обчислено для С 16Но0М»О4: С 63,14; Н 6,62; М 9,20; знайдено: С 62,56; Н 6,58; М 8,67. 4-(6,7-Диметоксихіноксалін-2-ілокси)циклогексанол (т.пл. 162-1647"С). Анал. Обчислено для С 46НооМ»Оуд: С 63,14; Н 6,62; М 9,20; знайдено: С 62,52; Н 6,80; М 8,88. «
Приклад 17 з с До розчину 2-(біцикло|2,2,1|)гепт-5-ен-2-ілокси)-6,7-диметоксихіноксалін (149мг, 0,5 ммоль) і . 4-метилморфолін-г4-оксиду (234мг, 2 ммоль) при кімнатній температурі в бмл ТГФ додають розчин 050; у а трет-бутанолі (2,595 по вазі, О0,2мл). Коричневий розчин енергійно перемішують протягом двох годин перед тим, як погасити насиченим МаНнНз»оО»з (2мл). Для екстрагування використовують ефір (З х 10Омл) і потім сушать над бульфатом магнію. Залишок після фільтрування і концентрації піддають хроматографії на силікагелі (5095 с етилацетат/гексан) з одержанням цільового продукту (т.пл. 85-88"С). Анал Обчислено для С 47Н20М2Ов-0,9Н20:
С 58,73; Н 6,29; М 8,06; знайдено: С 58.74; Н 5,91; М 7,53. се) Подібним же чином отриманий їх (2-екзо,3-екзо,5-екзо)-5-(6,7-диметоксихіноксалін-2-іламіно)біцикло|2,2,1|гептан-2,3-діол (т.пл. 150-153).
Приклад 18 со цис-4-(6,7-Диметоксихіноксалін-2-ілокси)циклогексиловий ефір оцтової кислоти і о цис-4-(6,7-диметоксихіноксалін-2-ілокси)циклогексанол
Суміш цис-4-ацетоксициклогексанолу (632мг, 4 ммоль) і Ман (6095, 220мг, 5,5 ммоль) у 15мл безводного ТГФ кип'ятять зі зворотним холодильником протягом 0,5 годин перед додаванням 2-хлор-6,7-диметоксихіноксаліну дв (674мг, З ммоль). Отриману суміш продовжують кип'ятити зі зворотним холодильником протягом двох годин.
Залишок після фільтрування і концентрування хроматографують на силікагелі (ефір) з одержанням
Ф) цис-4-(6,7-диметоксихіноксалін-2-ілокси)уциклогексилового ефіру оцтової кислоти (т.пл. 150-15272) , анал. ка обчислено для С 46Но»МоОв: Со 62,42; Н 640; М 8,095 знайдено: С 62,39; Н 6,555 М 7,82, і цис-4-(6,7-диметоксихшоксалін-2-ілокси)циклогексанолу (т.пл. 148-150"), анал. обчислено для С 6НооМоОуд: С во 63,14; Н 6,62: М 9,20; знайдено: С 62,80; Н 6,76; М 8,67. транс-4-(6,7-Диметоксихіноксалін-2-ілокси)циклогексанол МО т/2: 304 (М"))| отриманий аналогічно.
Приклад 19 4-(6,7-Диметоксихіноксалін-2-ілокси)уциклогексиловий ефір диметилкарбамінової кислоти
Суміш 4-(6,7-диметоксихіноксалін-2-ілокси)циклогексанолу (100мг, 0,33 ммоль), диметилкарбамілхлорид 65 (9Омкл, 1,2 ммоль) і Ман (60905, 19,бмг, 0,49 ммоль) у 5мл ТГФ перемішують при кімнатній температурі протягом трьох днів з одержанням білої твердої речовини (т.пл. 152-1557С), виділеної за допомогою хроматографії (5095 етилацетат/гексан). Анал.: обчислено для С.19НоїМзОв: С 60,79; Н 6,71; М 11,19; знайдено: С 60,38; Н 6,54; М 10,43.
Приклад 20
З-циклогексилокси-6б,7-диметоксихіноксалін-1-оксид
Суміш 2-циклогексилокси-6б,7-диметоксихіноксалін (110мг, 0,38 ммоль) і метахлорбензойной перкислоти (7095, 11Змг, 0,46 ммоль) у 10мл дихлорметана перемішують при кімнатній температурі протягом одного дня.
Розчин після фільтрування концентрують і залишок хроматографують на силікагелі (2095 етилацетат/гексан) з одержанням цільового продукту (т.пл. 167-169"). 70 транс-4-(6,7-Диметокси-4-оксихіноксалін-2-іламіно)цикло-гексанол (т.пл. 220-22272) одержують подібним же чином. Анал. Обчислено для С46Но1М304-0,2Н20: С 59,42; Н 6,69; М 12,99; знайдено: С 59,43; Н 6,64; М 12,95.
Приклад 21 транс-4-(6,7-Диметоксихіноксалін-2-іламіно)циклогексиловий ефір оцтової кислоти
Суміш транс-4-(6,7-диметоксихіноксалш-2-іламіно)цикло-гексанолу (ЗОЗмг, 71 ммоль), оцтового ангідриду 75 (2мл) і піридину (2мл) у 10мл дихлорметану перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. Суміш гасять водою (5мл) і екстрагують дихлорметаном (2 х ЗОмл). Після сушіння над сульфатом магнію і фільтрування розчин концентрують на роторному випарнику. Залишок хроматографують на силікагелі (етилацетат) з одержанням цільового ацетату у виді ясно-жовтої твердої речовини (т.пл. 176-1777"С). Анал. Обчислено для
СтТв8НозМз3Оу: С 62,59; Н 6,71; М 12,17; знайдено: С 62,89; Н 6,67; М 11,95.
Приклад 22 (2-екзо, 5-екзо) -5- (6, 7-Диметоксихіноксалін-2-іламіно) біцикло (2,21|гептан-2-ол
Суміш (2-екзо,5-екзо)-5-амінобіцикло|2,2,1|)гептан-2-ацетати (127мг, 0,75 ммоль) і 2-хлор-6,7-диметоксихіноксаліну (224мг, 1. ммоль) нагрівають до 180"С протягом шести годин. Після цього терміну суміш прохолоджують до кімнатної температури, розчиняють у дихлорметані й очищають на сч ов флеш-колонці. Виділений продукт (20мг, 7,595 вихід) розчиняють у метанолі (2мл) і додають свіжий розчин їн метоксиду натрію (0,0б6Змл, 0,063 ммоль). Реакційну суміш кип'ятять зі зворотним холодильником протягом і) дев'яноста хвилин. Неочищену суміш очищають препаративною тонкошаровою хроматографією з одержанням продукту у виді твердої жовтої речовини з т.пл. 97-10070. С47Н»4М3Оз(т/2):315.
Наступні сполуки одержують подібним же чином, починаючи з відповідного вихідного матеріалу: о зо (2-ендо,5-екзо)-5-(6,7-диметоксихінолін-2-іламшо)біцикло (2,2,|гептан-2-ол у виді жовтої твердої речовини. С47Н21М3О3 (т/з2): 315. (2-екзо,б-екзо)-6-(6,7-диметоксихінолін-2-іламіно) со біцикло(2,2,1|)гептан-2-ол у виді жовтої твердої речовини (ЗОмг, всього 2195). С417Н24М3О3з (т/2): 315. Анал. «
Обчислено для С47НозМ3Оз: С 64,74; Н 6,71; М 13,32; знайдено: С 58,42; Н 6,26; М 11,56.
Приклад 23 (22) (2-транс,4-цис)-4-(6,7-Диметоксихшоксалін-2-іламіно)-2-метилциклогексанол і ю (2-транс.4-транс)-4-(6,7-диметоксихіноксалін-2-іламіно)-2-метилциклогексанол
Суміш 2-хлор-6б,7-диметоксихіноксаліну (1,08м, 4,81 ммоль) і (2-транс)-4-аміно-2-метилциклогексанолу (62Омг, 4,81 ммоль) нагрівають до 1807С протягом шести годин. Реакція дає два діастереомери.
Основний ізомер виділяють у виді жовтої твердої речовини, ідентифікованої як « (2-транс,4-транс)-4-(6,7-диметоксихіноксалін-2-іламіно)-2-метилциклогексанол (240мг, 0,76 ммоль). С47НозіМзОз де с (т/2): 317. Анал. Обчислено для С47НозМ3О3 -2Н20: С 58,00; Н 7,69; М 11,94; знайдено: С 58,0; Н 6,58; М 11,24. . Мінорний ізомер також являє собою тверду жовту речовину, ідентифіковану як и?» (2-транс,4-цис)-4-(6,7-диметоксихіноксалі н-2-Ілами1!о)-2-меІ илциклогексанол, (т/2): 317. Анал. Обчислено для С47Н2зМ3Оз -НЬО: С 60,08; Н 6,94; М 12,53; знайдено: С 61,21; Н 6,94; М 450 11,56. с (2-транс,4-транс)-4-(6,7-диметоксихіноксалін-2-іламіно)-2-метилциклогексанол далі розділяють за допомогою хіральної ВЕРХ на його окремі енантіомери. Перший енантіомер володіє (н-)-обертанням (порядок елюювання на ік Спігасе! 0). Другий енантіомер володіє (-)-обертанням (порядок елюювання на Спігасе! 0). Аналітичні умови з їх використанням колонки СВпігасе! ОО приводили до елюювання ()-енантіомера другим. (-)-Енантіомер виявляє кращу активність ТФР-Р при імуноферментному аналізі ЕГІЗА. бо Приклад 24 о (2-цис,4-цис)-4-(6,7-Диметоксихіноксалін-2-іламіно)-2-метилциклогексанол і (2-цис,4-транс)-4-(6,7-диметоксихіноксалін-2-іламіно)-2-метилциклогексанол
До розчину суміші 2:1 (2-транс,4-транс)-4-(6,7-диметоксихіноксалін-2-іламіно)-2-метилциклогексанолу і дво (2-транс,4-цис)-4-(6,7-диметоксихіноксалін-2-іламіно)-2-метилциклогексанолу (120мг, 0,98 ммоль) у ТГФ (7мл) додають трифенілфосфін (11Омг, 0,42 ммоль) і діетилазодикарбоксилат (0,0б6бмл, 0,42 ммоль) і бензойну
Ф) кислоту (46,4мг, 0,38 ммоль). Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом ночі і залишок після ка обробки розділяють на силікагелі (3095 етилацетат/гексан) з одержанням суміші бензоатів.
До розчину переважного бензоата (5Омг, 0,12 ммоль) у метанолі (2мл) додають Ін гідроксид натрію (0,12мл, бо 0,12 ммоль). Чистий продукт (1Змг, 3295 вихід) виділяють за допомогою препаративної тонкошарової хроматографії у виді твердої жовтої речовини (т.пл. 85-8873), ідентифікований як (2-цис,4-цис)-4-(6,7-диметоксихіноксалін-2-іламіно)-2-метилциклогексанол. -С47Но2зМзО»з (т/з): 317.
Подібним же чином мінорний бензоат (4,4мг) гідролізують і цільовий продукт (3,Змг, 10095) також виділяють препаративною тонкошаровою хроматографією у виді твердої жовтої речовини, ідентифікований як 65 (2-цис,4-транс)-4-(6,7-диметокси-хіноксалін-2-іламшо)-2-метилциклогексанол. С.47Н2зМЗО» (т/з2): 317.
Приклад 25
(1К,2кК,45)-(-)-Біциклої|2,2,1|гепт-2-іл-(6,7-диметоксихіноксалін-2-іл)амін (13-Біциклої|2,2,1|гепт-2-іл-(6,7-диметоксихіноксалін-2-іл)уамін із приклада 14 розділяють на хіральній колонці для ВЕРХ (СпігаІрас АС, 25х2 см., 60905 гептан/4095 етанол з 10мм (18)-(-)-камфорсульфонова кислота, и 012 мл/хв.) і названий вище в заголовку продукт одержують у якості першого елюента. Зібрані фракції поєднують і промивають 5О0мл Тн Маон перед сушінням (М9504). Розчин після фільтрування концентрують на роторному випарнику І потім сушать шд високим вакуумом. Одержуюїь жовту тверду речовину. (о19429-19,52 (с-0,20,
СНЬСІ,) т.пл. 184-1867"С. Анал. Обчислено для С 47Н23М3О3-0,3Н2О: С 66,90; Н 7,15; М 13,77; знайдено: С 66,86; Н 7,01; М 13,86. 70 Приклад 26
Біотрансформаційне одержання (15,2К,45,5К)-5-(6,7-диметокси-хіноксалін-2-іламіно)біциклої|2,2,1|гептан-2-ол
Штам грибків 2052 (Могіегеїа ізабреїййпа) закуплений у Моїпегп (Ліїзайоп Кезеагп апа Оемеортепі
Оімівіоп (МАК.
Грибок зберігали при -25"С. 250мл конічні колби, кожна з який містить 5Омл посівного культурального середовища (середовище 216) висівали 2 мл суспензії грибка і інкубували на роторному шейкері (200об/хв.) при 23"С протягом З днів. 250мл конічні колби, кожна з який містить 5Омл того ж середовища висівають 2мл посівні культури і інкубують на ороторному шейкері (20О0об/хв.) при 2376. Через 24 години (1кК,2К,43)-()-біцикло|2,2,1|гепт-2-іл-(6,7-диметоксихіноксалін-2-іл)яуамін із приклада 25 розчиняють у МеОН і додають у колби до кінцевої концентрації, рівної ЗООмг/л. Культури збирають після 24 годин інкубації. (Середовище 216: глюкози 0,495, дріжджовий екстракт 0,0595, соєве борошно 0,0595, Масі 0,0595, КНоРО,) 0,05). Екстрагування здійснюють, використовуючи 2 об'єми ацетонітрилу, 1 об'єм трет-бутилметилового ефіру і 1 об'єм н-гептану, що додають до 1 об'єму бульйону. Після перемішування з магнітною мішалкою при 227 екстракт розділяється на З шари. Проміжний шар збирають і випарюють досуха, і розчиняють в етилацетаті. с
Етилацетатний екстракт розділяють на силікагелі (0,04-0,063мм), застосовуючи етилацетат як елюент. Фракції, о що містять продукт біотрансформації розділяють на С18 діоксиду кремнію, використовуючи градієнт НгО/МЕеОН як елюент. Ця хроматографія дає чисту сполуку, названу в заголовку, у виді аморфного жовтого порошку, т.пл. 190-19276.
Приклад 27 (ав) транс-4-(7-метокси-6-(2-морфолін-4-ілетокси)хіноксалін-2-іламіно|циклогексанолітранс-4-(б-метокси-7-(2-мор фолін-4-ілетокси)хіноксалін-2-іламіно|циклогексанол со
Сполуку, названу в заголовку одержують шляхом сполучення Мітсунобу «І б-гідрокси-7-метокси-2-хлорхіноксаліну: 7-(2-морфолін-4-ілетокси)-6-метокси-2-хлорхіноксаліну і 2-(морфолін-4-іл)етанолу, використовуючи методику з приклада 1, і реакції отриманого Ф 6-(2-морфолін-4-ілетокси)-7-метокси-2-хлор-хіноксаліну: юю 7-(2-морфолін-4-ілетокси)-6-метокси-2-хлор-хіноксаліну і транс-4-аміноциклогексанолу, використовуючи методику з
Приклад 28 « 2-(2-(транс-4-гідроксициклогексиламіно)-7-метоксихіноксалін-б-ілокси|-1 -оцтова кислота і 2-(2-(транс-4-гідрокси-циклогексиламіно)-6-метоксихіноксалін-7-ілокси|-1-оцтова кислота - с Сполуку, названу в заголовку, одержують деалкілуванням а 4-(6,7-диметоксихіноксалін-2-іламіно)циклогексанолу, використовуючи натрієву сіль етантіолу в ДМФ, як описано ,» в прикладі 4, з наступним алкілуванням за допомогою бромоцтової кислоти в присутності основи, як описано в загальній методиці 6.
Пиклад 29 1 2-(2-(транс-4-Гідроксициклогексиламіно)-7-метоксихіноксалін-б-ілоксил|-М,М-диметилацетамід і со 2-(2-(транс-4-гідроксицикло-гексиламіно)-6-метоксихіноксалін-7-ілоксил| -М,М-диметилацетамід
Сполуку, названу в заголовку, одержують амінолізом сполуки з приклада 28, використовуючи диметиламін.
Її Приклад проміжної сполуки 1 бо 50 Дигідрохлорид 4-бром-5-метоксибензол-1 ,2-діаміну
До розчину ЕІЮАс (5Омл) і 5-бром-4-метокси-2-нітрофеніламіну (2,5г, 10 ммоль) в атмосфері аргону додають 62 Боб Р/С (0,5 г). Реакційну суміш гідрують при 50 фунт/дюйм протягом 1 години. Суміш фільтрують через целіт у розчин НСІЛПА/ЕАс і шар промивають додатковою кількістю ЕТАс. Отриманий осад відфільтровують з одержанням білої твердої речовини.
Приклад проміжної сполуки 2 7-бром-5-метоксихіноксалін-2-ол і б-бром-7-метоксихіноксалін-2-ол о До розчину Меон (15мл) в атмосфері аргону додають здрібнені в порошок гранули Маон (0,86м, 21 ммоль) і іме) дигідрохлорид 4-бром-5-метоксибензол-1,2-діаміну (2,7г, 9,3 ммоль). Суміш перемішують протягом 10Охв., потім по краплях додають розчин 4595 етилгліоксилату в толуолі (2,7г, 12 ммоль). Реакційну суміш кип'ятять зі 60 зворотним холодильником протягом 1 години, потім прохолоджують. Додають воду, потім суспензію фільтрують.
Отриману тверду речовину послідовно промивають НоО, Меон, ІПА і ЕЄБ2О з одержанням жовтого порошку.
Приклад проміжної сполуки З 7-Бром-2-хлор-6-метоксихіноксапші б-бром-2-хлор-7-метокси-хіноксалін
До суміші 7-бром-б6-метоксихіноксалін-2-олу і б-бром-7-метоксихіноксалін-2-олу (1г, 3,9 ммоль) додають 65 РОСІз (Бмл). Реакційну суміш кип'ятять зі зворотним холодильником 1 годину, виливають у крижану воду, фільтрують, потім промивають водою з одержанням ясно-коричневої твердої речовини. Відношення
7-ором-2-хлор-б-метоксихіноксаліну : б-бром-2-хлор-7-метокси-хіноксалін складає приблизно 7:1 за "Н ЯМР.
Приклад проміжної сполуки 4 5-Хлор-4-метокси-2-нитроанілін
До розчину К-(5-хлор-4-метокси-2-нитрофеніл)ацетаміду (2г, 8,2 ммоль) у 5М НСЇ (20мл) додають 1,4-діоксан (1Омл) і суміш перемішують при 60"С протягом 1,5 година. Реакційну суміш концентрують і розподіляють між
ЕЮАс/2М Маон. Водяні шари промивають ЕФАс (3 х), насиченим розчином соли, сушать (Мо5оО уд), адсорбують на силікагелі і хроматографують (7095 ЕЮАс/гексани) з одержанням жовтогарячого порошку.
Приклад проміжної сполуки 5 70 Дигідрохлорид 4-хлор-5-мегроксибензол-1,2-діаміну
До розчину ЕЮАс (25мл) і 5-хлор-4-метокси-2-нитрофеніламіну (1,6бг, 7,9 ммоль) в атмосфері аргону додають
Бор Ра/С (0,5г). Реакційну суміш гідрують при 50 фунт/дюйм? протягом 1 години. Суміш фільтрують в атмосфері
М2 через целіт у розчин їн НСІ/ЕЬО у Ес і осад промивають додатковою кількістю ЕЮАс. Отриманий осад відфільтровують з одержанням білої твердої речовини.
Приклад проміжної сполуки б 7-хлор-6-метоксихіноксалін-2-ол і б-хлор-7-метокси-хіноксалін-2-ол
До розчину дигідрохлориду 4-хлор-5-метоксибензол-1,2-діаміну (1,8г, 7,2 ммоль) у ЕЮН (15мл) в атмосфері аргону додають ТЕА (2,5мл, 18 ммоль) при 0"С. Суміш перемішують протягом 20хв., потім порціями додають 4596 розчин етилгліоксилату в толуолі (2,1г, 9,3 ммоль). Реакційну суміш нагрівають до кімнатної температури, кип'ятять зі зворотним холодильником протягом 1,5 годин, потім прохолоджують, додають воду, потім суспензію фільтрують і послідовно промивають НоО, ІПА ії ЕБО з одержанням ясно-жовтого порошку. Продукт декілька разів піддають азеотропній перегонці з толуолом і сушать у вакуумі перед використанням.
Приклад проміжної сполуки 7 2,71-Дихлор-6б-метоксихіноксалін і 2,6-дихлор-7-метоксихіноксалін Ге!
До суміші 7-хлор-6-метоксихіноксалін-2-олу і б-хлор-7-метоксихіноксалін-2-олу (1г, 4,7 ммоль) у трубці о при осушенні СаСі» додають РОСІЗз (Бмл). Реакційну суміш нагрівають зі зворотним холодильником Зохв., виливають у холодний насичений розчин МансСоО»з, фільтрують, потім промивають водою з одержанням твердої речовини
Відношення 2,7-дихлор-б-метоксихіноксалін : 2,6-дихлор-7-метоксихіноксалін складає приблизно 6:1 за тн | «в) ЯМР. со
Приклад проміжної сполуки 8 цис-4-Аміноциклогексанол « цис-4-аміноциклогексанол одержують за літературною методикою з незначною модифікацією |), Мед. Спет. Фо 18(6) 634, 1975).
Приклад проміжної сполуки 9 ІФ) екзо-Біциклої|2,2,1)гепт-5-ен-2-амін екзо-Біцикло|2,2,1)гепт-5-ен-2-амін одержують по тій же процедурі, що й у прикладі проміжної сполуки 15 з 5-норборнен-2-олу через нестійку проміжну сполуку екзо-2-біцикло|2,2,1|гепт-5-ен-2-ілізоіндол-1,3-діон. «
Приклад проміжної сполуки 10 (2-екзо,6-зкзо)-2-(6-Гідроксибіцикло|2,2,1|гепт-2-ілізоіїндол-1,З-діоні - с (2-екзо,5-екзо)-2-(5-гідроксибіцикло (2,2,1|гепт-2-ілізоіндол-1,3-діон ч До суміші екзо-2-біцикло|2,2,1|гепт-5-ен-2-ілізоїндол-1,3-діону (320мг, 1,34 ммоль) у бмл ТГФ при 0 » додають розчин ВНз/ТГФ (1М, 2мл, 2 ммоль). Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом двох годин перед додаванням води (2мл) і Маво 3-4Н50О (900мг). Отриману суспензію перемішують протягом ночі. Для екстрагування використовують ефір (З х 5Омл) і сушать над сульфатом магнію. Залишок після фільтрування і 1 концентрації хроматографують на силікагелі (ефір) з одержанням цільових продуктів, що можуть бути додатково о розділені.
Приклад проміжної сполуки 11 т. (2-екзо,5-ендоУ2-(5-Гідроксибіцикло|2,2,1|гепт-2-ілізоіндол-13-діон о 20 (а) Суміш (2-екзо,б-екзо)-2-(6-гідроксибіциклої|2,2,1|гепт-2-ілізоїндол-1,3-діону і (2-екзо,5-екзо)-2-(5-гідроксибіцикло-|2,2,1|гепт-2-ілізоїндол-1,3-діона (800мг, 3,3 ммоль) і хлор-хромату (зе) піридинію (2г) у 1Омл метиленхлориду перемішують при кімнатній температурі протягом вихідних днів. Після розведення ефіром (100 мл) суспензію фільтрують і розчин концентрують. Залишок хроматографують на силікагелі (ефір) з одержанням 75Омг (9595) відповідних кетонів. Кетони додатково розділяють ВЕРХ зі зверненою фазою (СНЗСМ/Н2О, 10-7095) з одержанням екзо-2-(5-оксибіцикло|2,2,1|гепт-2-ілізоіїндол-1,3-діону.
Ге! (Б) До розчину екзо-2-(5-оксибіцикло|2,2,1|гепт-2-ілізондол-1,3-діону (250мг, 0,98 ммоль) у 1Омл метанолу при 07"С додають Мавн, (З8мг, 1 ммоль). Суміш перемішують протягом ще півгодини і гасять Ін НСІ (мл). де Після концентрації залишок екстрагують метиленхлоридом (2 х 5О0мл). Випарювання метиленхлориду дає цільовий продукт використовуваний безпосередньо, без додаткового очищення. 60 Приклад проміжної сполуки 12 (2-ендо,5-зкзо)-5-Амінобіцикло|2,2,1|гептан-2-ол, (7-екзо,5-екзо)-5-амінобіцикло|2,2,1|)гептан-2-ол, і 2-ендо,б-екзо)-6-амшобіцикло|2,2,1)гептан-2-ол і (2-екзо,б-екзо)-6-аміно-бщикло|2,2,1 |гептан-2-ол
Сполуки, названі в заголовку, одержують з відповідного вихідного матеріалу по викладеній вище методиці приклада проміжної сполуки 11. 65 Приклад проміжної сполуки 13 2-метил-6,7-диметоксихіноксалін
Сполуку, названу в заголовку, одержують, використовуючи адаптацію опублікованого методу Татао, еї аї.
Теггапеадгоп, 1982, 38, 3347-3354. До розчину ТГФ в атмосфері аргону додають 2-хлор-6,7-диметоксихіноксалін (5м, 26 ммоль) і МісСі» (аррр) (0,14г, 0,26 ммоль). Реакційну суміш прохолоджують до 0"С і порціями додають ЗМ
ВОЗчЧИН МемоВг у ЕБО (1Змл, 39 ммоль). Реакційної суміші дають нагрітися до кімнатної температури, перемішують протягом 1 години, потім нагрівають зі зворотним холодильником протягом 1,5 годин. Суміш прохолоджують, гасять 1095 НСІ, перемішують 10хв., потім роблять основний 595 Маон. До реакційної суміші додають СНьЬСТ» і Н2б0 і суміш перемішують протягом ночі. Потім додатково додають СНосСі», НьО і Масі і суміш фільтрують. Отриманий розчин виливають у розділову лійку і водяні шари промивають Зх СН Сі». Органічні /о шари поєднують, промивають насиченим розчином соли, сушать (М95О)), концентрують на силікагелі і хроматографують (50-8095 ЕЮ Ас/гексани) з одержанням жовтогарячої твердої речовини (4995 вихід).
Приклад проміжної сполуки 14 6,7-Диметокси-2-хшоксалишкарбоксальдегід
У реакційну колбу в атмосфері аргону додають 1,4-діоксан (2О0мл), 2-метил-6,7-диметоксихіноксалін (1,09м, у/5 9,3 ммоль) і ЗеО» (1,9г, 16 ммоль). Суміш нагрівають до 100"С протягом 2 годин 45хв., прохолоджують і фільтрують через целіт. Осад промивають порціями Е(ЮАс і СНЬСіІ». Отриманий розчин концентрують, збирають у Меон/Сньсі», завантажують на колонку силікагелю і хроматографують (30956 ЕЮАс/СНьЬСТ») з одержанням не зовсім білої твердої речовини (7395 вихід).
Приклад проміжної сполуки 15 (2-екзо, 5-екзо)-5-Фмінобіцикло|2,21)гептан-2-ацетат екзо-5-Ацетоксибіцикло|2,2,1|гептан-2-він і екзо-6-ацетоксибіциюто|2,2,1|гептан-2- він одержують з біцикло|2,2,1| гепта-2,5-дієну за методикою К. Садпоп (). Спет. Зос. РегКіпігапз. 1,1505, 1995) з незначними змінами.
До розчину екзо-5-ацетоксибіцикло|2,2,1|)гептан-2-он (ЗБ5Омг, 2,08 ммоль) у ї1Омл ТГФ при кімнатній сч об температурі додають 1М боран/ТГФ розчин (1,2мл, 1,2 ммоль). Суміш перемішують протягом 0,5 години перед тим, як гасять при 07"С метанолом (Змл) і Ін НСІ (1,5мл). Для екстрагування використовують етилацетат (З х і)
ЗОмл), висушений над сульфатом магнію. Залишок після фільтрування і концентрування хроматографують на силікагелі з одержанням (2-ендо,5-екзо)-5-ацетоксибіцикло!|2,2,1)гептан-2-олу.
До розчину (2-ендо,5-екзо)-5-ацетоксибіцикло|2,2,1|гептан-2-олу (З5О0мг, 2,06 ммоль) у ТГФ (10мл) додають о зо фталімід (454мг, 3,09 ммоль), трифенілфосфін (810мг, 3,09 ммоль) і діетилазодикарбоксилат (0,49мл, 3,09 ммоль) при 0"С. Реакційну суміш залишають перемішуватися протягом ночі і потім конденсують на роторному со випарнику і залишок очищають колонковою хроматографією (2095 етилацетат/гексан) з одержанням цільового « продукту у виді твердої жовтої речовини.
Суміш вищевказаної твердої речовини (ЗООмг, 1 ммоль) і гідразину (0,12бмл, 2,2 ммоль) у 5мл метанолу ме) з5 нагрівають зі зворотним холодильником протягом шести годин. Після видалення метанолу, для екстрагування ю залишку використовують дихлорметан (З х ЗОмл). Концентрація розчинника дає (екзо, екзо)-5-амінобіцикло(2,2,1|Ігептан-2-ацетат (127мг, 7595), що використовують у реакції сполучення без додаткового очищення.
Подібним же чином одержують (2-ендо,б-екзо)-5-амінобіцикло|2,2,1|гептан-2-ацетат, « (2-ендо,б-екзо)-6-аміно-біцикло|2,2,1|гептан-2-ацетат і (2-екзо,б-екзо)-б-амінобіцикло (2,2,)гептан-2-ацетат пт) с з відповідного вихідного матеріалу.
Приклад проміжної сполуки 16 ; » (2-транс)-4-Аміно-2-метилциклогексанол
Суміш З-метил-2-циклогексенону (4м, 36,36 ммоль), толуолсульфонової кислоти (10Омг) і етиленгліколю (Тмл) у 100мл толуолу нагрівають зі зворотним холодильником протягом ночі і воду, що утворилася, видаляють с за допомогою пастки Діна Старка. Залишок після концентрації хроматографують на силікагелі (10905 етилацетат/гексан) з одержанням 3,Збм (6295) 7-метил-1,4-діоксаспіро|4,5|дец-7-ен. ік До розчину, що перемішується, 7-метил-1,4-діоксаспіро (|4,5|дец-7-ену (3,36бг, 22,47 ммоль) у їх тетрагідрофурані (ТГФ) (125мл) додають 1М розчин борану в ТГФ (22,47мл, 22,47 ммоль) при кімнатній 5р температурі, Суміш перемішують протягом однієї години, і реакцію гасять додаванням Н 20 (1Омл) при 0'С с со наступним додаванням тетрагідрату перборату натрію (10,0г, 66 ммоль). Суміш залишають перемішуватися о протягом ночі. Два шари розділяють і водяний шар кілька разів промивають етилацетатом (4 х 150мл). Цільовий спирт одержують у виді прозорої рідини після колонкової флеш-хроматографії.
Вищевказаний спирт (1,8г, 10,5 ммоль) розчиняють у метанолі (5Омл) і Ін НС (1бмл). Реакційну суміш ов Залишають перемішуватися на ніч. Кислий розчин нейтралізують 1н розчином гідроксиду натрію (18мл) і потім випливає звичайна обробка водою. Неочищену суміш очищають на флеш-колонці (50950 етилацетат) з (Ф, одержанням транс-4-гідрокси-3-метилциклогексанону. ка До розчину транс-4-гідрокси-З3-метилциклогексанону (7/8Омг, 6,1 ммоль) у воді (Змл) додають гідрохлорид гідроксиламіну (55Омг, 7,92 ммоль), з наступним повільним додаванням насиченого розчину карбонату натрію бо (З26мг, 3,8 ммоль) у воді (1,02мл). Після перемішування протягом тридцяти хвилин до реакційної суміші додають ефір і два шари розділяють. Органічний шар конденсують і розчиняють в етанолі (1Омл). До киплячого зі зворотним холодильником етанольного розчину додають натрій (1,8г, 78,3 ммоль) протягом однієї години й отриману суміш нагрівають протягом ще 2,5 годин. Після видалення етанолу додають н-пропанол (10 мл), ефір (25мл) і воду (Змл). Органічний шар сушать над сульфатом магнію і фільтрують. Концентрація розчинників дає 65 суміш (2-транс)-4-аміно-2-метилциклогексанолу у виді білої твердої речовини.
Приклад проміжної сполуки 17
Дигідрохлорид 2-метокси-4,5-діамінофенолу
Сполуку, названа в заголовку, одержують гідруванням 2-метокси-4,5-динітрофенолу за методикою ЕнНгіїспй еї аІ., У. Огу. Спет., 1947,12, 522.
Приклад проміжної сполуки 18 7-гідрокси-б-метоксихіноксалін--2-ол і б-гідрокси-7-метоксихіноксалін-2-ол
Сполуки, названі в заголовку, одержують з дигідрохлориду 4-метокси-5-гідроксибензол-1,2-діаміну взаємодією з Маон і етилгліоксалатом, використовуючи методику приклада проміжної сполуки 2.
Приклад проміжної сполуки 19 70 7-гідрокси-б-метокси-2-хлорхіноксаліні б-гідрокси-7-метокси-2-хлорхіноксалін
Сполуку, названі в заголовку, одержують з 7-гідрокси-б-метоксихіноксалін-2-олу і б-гідрокси-7-метоксихіноксалін-2-олу шляхом реакції з РОСІ з, використовуючи методику приклада проміжної сполуки 3.
Сполуки формули І, що описані тут інгібують придушення проліферації клітин і/або продукцію клітинного /5 матрикса іабо рух клітин (хемотаксис) шляхом придушення тирозинкіназної активності ТФР-Р. Велике число хворобливих станів викликається або неконтрольованою репродукцією клітин, або надмірною продукцією матрикса, або погано регульованим запрограмованим відмиранням клітин (апоптоз). Ці хворобливі стани охоплюють ряд типів клітин і включають такі захворювання, як лейкемія, рак, гліобластома, псоріаз, запальні захворювання, захворювання кісток, фіброзні захворювання, атеросклероз і відбуваються після ангіопластики Коронарних, стегнових артерій і артерій нирок, або фібропроліферативні захворювання, такі як артрит, фіброз легенів, нирок і печінки. Зокрема, ТФР і ТФР-Р, як повідомляється, зв'язані зі специфічними типами раку і пухлин, такими як рак головного мозку, рак яєчників, рак товстого кишечнику, рак простати, рак легенів, саркома Капоши і злоякісна меланома. Крім того, стани розрегульованої клітинної проліферації настають після операцій коронарного шунтування. Придушення активності тирозинкінази, як думають, корисно для боротьби з с об Нерегульованою репродукцією клітин або надмірною продукцією матрикса або погано регульованою запрограмованою загибеллю клітин (апоптоз). і)
Даний винахід відноситься до модуляції і/або придушенню сигналів клітин, клітинної проліферації і/або продукції клітинного матрикса, і/або руху клітин (хемотаксису), боротьбі з ненормальним ростом клітин і регуляції запальної відповіді клітин. Більш конкретно, даний винахід відноситься до застосування заміщених о
Зо Хінолінових і хіноксалінових сполук, що виявляють селективне придушення диференціації, проліферації, продукції матрикса, або хемотаксису виділення медіатора шляхом ефективного інгібування тирозинкіназної со активності рецепторів отриманого з тромбоцитів фактора росту (ТФР-Р). «г
Ініціалізація аутофосфорилювання, тобто фосфорилювання самих рецепторів фактора росту, і фосфорилювання господаря внутрішньоклітинних субстратів є деякими з біохімічних процесів, що беруть участь ме) зв У сигналах клітин, клітинній проліферації, продукції матрикса, хемотаксисі і виділенні медіатора. ю
Завдяки ефективному придушенню активності І СК тирозинкінази сполуки даного винаходу корисні також при лікуванні опірності трансплантації й аутоїмунних захворювань, таких як ревматоїдний артрит, розсіяний склероз і системний червоний вовчак, при відторгненні трансплантата, при реакції трансплантата-проти-господаря, при захворюваннях з гіперпроліферацією, таких як пухлини і псоріаз, і при захворюваннях, при яких клітини « одержують ПРО-запальні сигнали, таких як астма, запальне захворювання кишечнику і панкреатит. При лікуванні Ше) с опірності трансплантації, сполука даного винаходу може або використовуватися або профілактично у відповідь на антагоністичну реакцію людського організму на трансплантований орган або тканину. При профілактичному ;» використанні сполуку даного винаходу вводять пацієнту або в тканину в або орган, що будуть трансплантовані, перед операцією трансплантації. Профілактичне лікування може також включати застосування лікарського
Лікування після операції трансплантації, але до того, як з'являться ознаки реакції антагонізму до с трансплантата. При застосуванні у відповідь на реакцію антагонізму сполуку даного винаходу вводять безпосередньо пацієнту, щоб впливати на опірність трансплантації після того, як проявилися видимі ознаки ік несприйнятливості до трансплантації. їх Відповідно до додаткової ознаки даного винаходу представлений спосіб придушення тирозинкіназної 5р активності ТФР, що включає контактування сполуки за п. 1 зі структурою, що містить тирозинкіназу ТФР. бо Відповідно до наступної ознаки даного винаходу представлений спосіб придушення тирозинкіназної о активності І СК, що включає. контактування сполуки за п. 1 з композицією, що містить тирозинкіназу І! ск.
Відповідно до наступної ознаки даного винаходу представлений спосіб лікування пацієнта, що страждає від патологічних станів, які можуть бути полегшені або відвернені введенням інгібітору активності тирозинкінази М
ТФР-Р і/або тирозинкіназної активності І ск, або підданих їм, наприклад, таких станів, що описані тут раніше, що включає введення пацієнту ефективної кількості сполуки формули | або композиції, що містить сполуку
Ф) формули І, або його фармацевтичне прийнятної солі. ка Згадування тут лікування потрібно розуміти так, що воно включає профілактичну терапію, а також лікування встановлених станів. во Даний винахід включає також у свій обсяг фармацевтичні композиції, що містять фармацевтичне прийнятну кількість, щонайменше, однієї з сполук формули І у сполученні з фармацевтичне прийнятним носієм, наприклад, допоміжною речовиною, розріджувачем (розчинником), покриттям і наповнювачем (основою).
На практиці, сполуки або композиції для лікування згідно з даним винаходом можна вводити в будь-якому виді з розмаїтості придатних лікарських форм, наприклад, шляхом інгаляції, місцеве, парентерально, ректальне 65 або перорально; більш переважно, перорально. Більш конкретні шляхи введення включають внутрішньовенний, внутрішньом'язовий, підшкірний, внутрішньоочний, внутрішньосуглобний, у товстий кишечник, перитонеальний,
трансепітеліальний, включаючи трансдермальний, в очі, під'язикове, защічно, дермальний, назальною інгаляцією за допомогою вдмухування й у виді аерозолю.
Сполуки формули | можуть бути представлені у формі, що дозволяє введення багатьма придатними
Шляхами, і даний винахід відноситься також до фармацевтичних композицій, що містять, щонайменше, одну спонуку згідно з даним винаходом, що придатні для використання як лікарський засіб для пацієнта. Ці композиції можуть бути отримані звичайними методами з використанням одного або більше з фармацевтичне прийнятних допоміжних речовин або наповнювачів. Допоміжні речовини включають, серед іншого, стерильні водяні середовища і різні нетоксичні органічні розчинники. Дані композиції можуть бути представлені у виді 70 таблеток, пігулок, гранул, порошків, водяних розчинів або суспензій, ін'єкційних розчинів, еліксирів або сиропів і можуть містити один або більше із засобів, обраних із групи, що складається з підсолоджувачів, таких як сахароза, лактоза, фруктоза, або сахарин Миїгазжмеей, що поліпшують смак і запах добавок, таких як масло перцевої м'яти, гаультеріеве масло або вишнева або апельсинова смакові й ароматизуючі добавки, барвники або стабілізатори, такі як метил- або пропілларабен, для одержання фармацевтично прийнятних /5 препаратів.
Вибір носія і вміст активної речовини в носії звичайно визначаються відповідно до розчинності і хімічних властивостей продукту, конкретним способом введення й умовами, що повинні дотримуватися у фармацевтичній практиці. Наприклад, наповнювачі, такі як лактоза, цитрат натрію, карбонат кальцію, двозаміщений фосфат кальцію, і дезінтегруючі речовини, такі як крохмаль, альгинові кислоти і деякі складні силікагелі, у 2о сполученні з поліпшуючими ковзання речовинами, такими як стеарат магнію, лаурилсульфат натрію і тальк, можуть використовуватися для виготовлення таблеток, коржів, пігулок, капсул і тому подібного. Для одержання капсул сприятливе використання лактози і рідкого носія, такого як поліетиленгліколи з високою молекулярною вагою. Різні інші матеріали можуть бути присутнім як покриття або, в іншому випадку, для модифікації фізичної форми дозованого елемента. Наприклад, таблетки, пігулки або капсули можуть бути покриті шелаком, цукром с або ними обома. Коли використовуються водяні суспензії, вони можуть містити емульгуючі речовини, або речовини, що полегшують суспендування. Розріджувачі, такі як сахароза, етанол, поліоли, такі як і) поліетиленгліколь, пропіленгліколь і гліцерин, і хлороформ, або їхні суміші, також можуть використовуватися.
Крім того, активна сполука може бути включена в препарати і лікарські форми з уповільненим вивільненням.
Для перорального введення активна сполука може застосовуватися, наприклад, з інертним розріджувачем о зо або із засвоюваним харчовим носієм, або вона може бути укладена у тверді або м'які тонкі желатинові капсули, або її можна пресувати в таблетки, або вона може бути включена безпосередньо в харчовий продукт раціону, со або може бути перемішана з наповнювачем і використана у виді проковтуваних таблеток, защічних таблеток, «Е пастилок, капсул, еліксирів, суспензій, сиропів, облаток і тому подібного.
Для парентерального введення використовуються емульсії суспензії або розчини сполук згідно з даним ме) зв ВИинаходом в рослинній олії, наприклад, кунжутній олії, арахісовому маслі або маслиновій олії, або у ю водно-органічних розчинах, таких як вода і пропіленгліколь, ін'єкційні органічні складні ефіри, такі як етилолеат, а також стерильні водяні розчини фармацевтично прийнятних солей. Ін'єкційні форми повинні бути рідкими до такого ступеня, щоб їх можна було легко вводити Через шприц, і відповідна плинність могла зберігатися, наприклад, застосуванням покриття, такого як лецитин, шляхом збереження необхідного розміру « часток у випадку дисперсії, ії шляхом використання поверхово-активних речовин. Пролонговане усмоктування в с ін'єкційних композицій може бути додано використанням речовин, що уповільнюють всмоктування, наприклад, моностеарату алюмінію і желатину. Розчини солей продуктів згідно з даним винаходом особливо придатні для ;» введення шляхом внутрішньом'язової або підшкірної ін'єкції. Розчини активної сполуки у виді вільної основи або фармакологічно прийнятної солі можуть бути приготовлені у воді відповідним чином змішаної з поверхнево-активною речовиною, таким як гідроксипропілцелюлоза. Дисперсія може бути виготовлена з с гліцерином, рідкими поліетиленгліколями і їх сумішами, і в оліях. Водяні розчини, що містять також розчини солей у чистій дистильованій воді, можуть використовуватися для внутрішньовенного введення за умови, що їх ік рН відрегульовано відповідним чином, що вони розумно забуферені і зроблені ізотонічними за допомогою їх достатньої кількості глюкози або хлориду натрію, і що вони стерилізуються нагріванням, опроміненням, Мікрофільтрацією і/або за допомогою різних антибактеріальних і протигрибкових засобів, наприклад, парабенів, со хлорбутанолу, фенолу, сорбінової кислоти, тимеросалу і тому подібного. о Стерильні ін'єкційні розчини одержують шляхом включення активної сполуки в необхідній кількості в придатний розчинник з різними іншими інгредієнтами з перерахованих вище, якщо необхідно, з наступною стерилізацією фільтруванням. Звичайно дисперсії одержують шляхом включення різних стерильних активних ов інгредієнтів у стерильний носій, що містить основне дисперсійне середовище і необхідні інші інгредієнти з перерахованих вище. У випадку стерильних порошків для виготовлення стерильних ін'єкційних розчинів (Ф, кращими методами одержання є вакуумне сушіння і метод сушіння із замороженого стану, що дають порошок ка активного інгредієнта плюс будь-який додатковий бажаний інгредієнт, їхнього розчину попередньо стерилізованого фільтруванням. во Місцеве застосування: можуть використовуватися гелі (на основі води або спиртів), креми або мазі, що містять сполуки даного винаходу. Сполуки даного винаходу можуть бути також включені в гель або матриксну основу дня застосування в пластирі, що забезпечив би можливість контрольованого вивільнення сполуки через трансдермальний бар'єр.
Для введення шляхом інгаляції сполуки даного винаходу можуть бути розчинені або суспендовані в 65 придатному носії для використання в інгаляторі або в суспензії або розчині для одержання аерозолів, або можуть бути абсорбовані або адсорбовані на придатному твердому носії для використання в інгаляторі для сухого порошку.
Тверді композиції для ректального уведення включають супозиторії, сформовані відомими способами й утримуючі, щонайменше, одну сполуку формули І.
Композиції згідно з даним винаходом можуть бути створені способом, що протидіє швидкому виведенню із судинної (артеріальної або венозної) стінки шляхом конвекції і/або дифузії, підвищуючи тим самим час присутності вірусних часток у бажаному місці дії. Періадвентиціальне депо, що містить сполуку згідно з даним винаходом, може використовуватися для тривалого вивільнення. Одним з таких депо, придатних для введення сполуки згідно з даним винаходом , може бути матриця із співполімеру, такого як етиленвінілацетат, або гель з 7/0 полівінілового спирту, оточений оболонкою із силастику. Альтернативно, сполука згідно з даним винаходом може доставлятися місцево із силіконового полімеру, імплантованого в адвентицій.
Альтернативний підхід для зведення до мінімуму вибування сполуки згідно з даним винаходом під час крізьшкірної, судинної доставки включає використання недифундируючіх мікрочастинок, що виділяють лікарську речовину. Мікрочастинки можуть бути складені з ряду синтетичних полімерів, таких як полілактид, наприклад, /5 або природними речовинами, включаючи білки або полісахариди. Такі мікрочастинки уможливлюють стратегічну маніпуляцію перемінних, включаючи загальну дозу лікарської речовини і кінетику його вивільнення.
Мікрочастинки можуть бути ефективно введені ін'єкцією в артеріальну або венозну стінку через пористий кульовий катетер або кулю на стенті і зберігаються в судинній стінці і періадвентиціальній тканини протягом, щонайменше, приблизно двох тижнів. Готові форми і методології для місцевої, внутрішньом'язової сайт-специфічної доставки терапевтичних засобів обговорюються Кеїззеп еї аї!. (9. Ат. СоїЇ. Сагаїої!. 1994; 23: 1234-1244), повний вміст яких включено в даний опис у виді посилання.
Композиція згідно з даним винаходом може також містити гідрогель, що готують з будь-якого біосумісного або нецитотоксичного (гомо або гетеро)полімеру, такого як гідрофільний полімер поліакрилової кислоти, що може діяти як абсорбуюча лікарську речовину губка. Подібні полімери були описані, наприклад, у заявці сч
М/093/08845, повний зміст якої включено в даний опис у виді посилання. Деякі з них. такі як зокрема отримані з етилен- і/або пропіленоксиду є комерційно доступними. і)
При використанні сполук згідно з даним винаходом для лікування патологій, що зв'язані з гіперпроліферативними захворюваннями, сполуки згідно з даним винаходом можна вводити різними шляхами.
Для лікування рестенозу сполуки даного винаходу вводять безпосередньо в стінку кровоносної судини за о
Зо допомогою кулі для ангіопластики, що покрита гідрофільною плівкою (наприклад, гідрогелем), що насичується даною сполукою, або за допомогою якого-небудь іншого катетера, утримуючого інфузійну камеру для даної со сполуки, що, таким чином, може бути точно застосований у місці, що вимагає лікування, і дозволяє сполуці «Е звільнятися локально й ефективно в місці розташування клітин, що вимагають лікування. Цей спосіб уведення переважно дає можливість сполуці швидко проконтактувати із клітинами, що потребують лікування. Ме
Спосіб лікування даного винаходу, переважно, складається у введенні сполуки згідно з даним винаходом в ю місце, де необхідне лікування. Наприклад, гідрогель, що містить композицію, може бути поміщений безпосередньо на поверхню тканини, що має потребу в лікуванні, наприклад, під час хірургічного втручання.
Переважно, гідрогель вводять у бажане місце усередині судини за допомогою покриття катетера, наприклад, кульового катетера, і доставки в судинну стінку, переважно під час ангіопластики. При особливо переважному « способі насичений гідрогель вводиться в місце, що вимагає лікування, за допомогою кульового катетера. Куля в с може бути покрита захисною оболонкою, коли катетер просувається до цільової судини, щоб звести до мінімуму вимивання лікарської речовини після введення катетера в кров'яне русло. ;» Інше втілення даного винаходу представляє сполука згідно з даним винаходом , яку потрібно вводити за допомогою перфузійних куль. Ці перфузійні кулі, що уможливлюють збереження кровотоку і, таким чином,
Знижують ризик ішемії міокарда після надування кулі, також дають можливість локальної доставки сполуки при с нормальному тиску протягом відносно тривалого часу, протягом більш, ніж двадцяти хвилин, що може бути необхідно для її оптимальної дії. Альтернативно, може використовуватися канальний кульовий катетер се) ("канальний кульовий катетер для ангіопластики", МапзієЇїд Меаіса!Ї, Вовіоп Зсіепійіс Согр., МУафїепйомжмп, МА). їх Останній складається зі звичайної кулі, покритої шаром з 24 перфорованих каналів, що перфузуються через незалежний просвіт крізь додаткові інфузійні отвори. Різні типи кульових катетерів, таких як з подвійною со кулею, пористою кулею, мікропористою кулею, кулею з каналом, кулею поверх стінта і гідрогелевим катетером, о усі з яких можуть використовуватися при практичному здійсненні винаходу, розкриті в Кеїззеп еї аї. (1994), повний вміст якої включено сюди у вигляді посилання.
Застосування перфузійного кульового катетера особливо сприятливо, тому що її переваги, що куля може ов Залишатися надутою протягом більш тривалого періоду часу при збереженні властивостей полегшеного ковзання, і сайт-специфічність гідрогелю, досягаються одночасно.
Ф) Інший аспект даного винаходу відноситься до фармацевтичної композиції, що містить сполуку згідно з даним ка винаходом і полоксамер, такий як полоксамер 407, що є нетоксичним біосумісним поліолом, що є комерційне доступним (ВАБЕ, Рагзіррапу, МУ). 60 Полоксамер, просочений сполукою згідно з даним винаходом, може бути поміщений безпосередньо на поверхні тканини, що має потребу в лікуванні, наприклад, під час хірургічного втручання. Полоксамер володіє власне кажучи тими ж перевагами, що і гідрогель, і в той же час має меншу в'язкість.
Застосування кульового катетера з каналом з полоксамером, просоченим сполукою згідно з даним винаходом, особливо сприятливо. У цьому випадку ті переваги, що куля як може підтримуватися надутою 65 протягом тривалого періоду часу при збереженні властивостей полегшеного ковзання, так і наявність сайт-специфічності полоксамера, досягаються одночасно.
Процентний вміст активного інгредієнта в композиціях даного винаходу може мінятися; необхідно, щоб він складав би таку частину, що виходила б відповідна доза. Безумовно, кілька дозованих форм можуть застосовуватися одночасно. Застосовувана доза може визначатися лікарем або кваліфікованим медичним персоналом і залежить від бажаного терапевтичного ефекту, шляху введення і тривалості лікування, і стану пацієнта. Для дорослі дози звичайно рівні від приблизно 0,001 до приблизно 50, переважно, від приблизно 0,001 до приблизно 5мг/кг вага тіла на добу при інгаляції, від приблизно 0,01 до приблизно 100, переважно від 0,1 до 70, більш конкретно від 0,5 до 1Омг/кг ваги тіла на добу при пероральному прийомі і від приблизно 0,001 до приблизно 10, переважно від 0,01 до 1Омг/кг ваги тіла на добу при внутрішньовенному введенні. У кожному 7/0 Конкретному випадку дози визначаються відповідно до факторів, обумовлених для пацієнта, якого потрібно лікувати, такими як вік, вага, загальний стан здоров'я й інші характеристики, що можуть впливати на ефективність сполуки згідно з даним винаходом.
Сполуки/композиції згідно з даним винаходом можна вводити так часто, як необхідно, щоб одержати бажаний терапевтичний ефект. Деякі пацієнти можуть швидко реагувати на більш високу або більш низьку дозу, і може /5 ВИЯВИТИСЯ, ЩО адекватні значно більш слабкі підтримуючі дози. Для інших пацієнтів може бути необхідно одержувати довгострокове лікування при частоті введення дози від 1 до 4 разів на добу відповідно до фізіологічних потреб кожного конкретного пацієнта. Звичайно активний продукт може прийматися перорально від 1 до 4 разів на добу. Природно, для інших пацієнтів буде необхідно прописувати не більш однієї або двох доз на добу.
Сполуки даного винаходу також можуть бути виготовлені для застосування в сполученні з іншими терапевтичними засобами, такими засобами або в сполученні з застосуванням таких терапевтичних методик, щоб направити сили на фармакологічні умови, які можна поліпшити за допомогою застосування сполуки формули І, таких, котрі представлені в наступному нижче.
Сполуки даного винаходу можуть використовуватися при лікуванні рестенозу після ангіопластики з с г Застосуванням будь-якого пристрою, такого як балон, методи видалення або лікування лазером. Сполуки даного винаходу можуть використовуватися при лікуванні рестенозу після вміщення стенту в судинну або систему як 1) і) первинного лікування блокади судин, або 2) у випадку, коли ангіопластика з використанням будь-якого пристрою не здатна забезпечити відкриту артерію. Сполуки даного винаходу можуть застосовуватися або перорально, парентеральним уведенням, або сполука могла 6 застосовуватися місцево за допомогою введення спеціального (у зо пристрою або у виді відповідно виготовленого покриття на стентовому пристрої.
Полімерні матеріали, що підходять для включення сполуки даного винаходу включають полімери, що мають со відносно низькі температури переробки, такі як полікапролуктон, полі(етилен-спів-віншацетат) або «г полівінілацетат або силіконовий каучук і полімери, що мають подібні відносно низькі температури переробки.
Інші придатні полімери включають полімери, що не руйнуються, здатні нести і доставляти терапевтичні лікарські ме) засоби, такі як латекси, уретани, полісилоксани, стиролетилен/бутиленстирольні блокспівполімери (СЕБС) і ю біорозкладальні, біоабсорбовані полімери, здатні нести і доставляти терапевтичні лікарські засоби, такі як полі-ОЇ-молочна кислота (0ОЇ/-ПМК) і полі-ь-молочна кислота (І-ПМК), поліортоефіри, полімінокарбонати, аліфатичні полікарбонати і поліфосфазени.
Порозиген може бути також включений у полімер, навантажений лікарською речовиною, шляхом додавання « порозигену до полімеру разом з терапевтичним лікарським засобом з утворенням пористої, навантаженої в с лікарською речовиною полімерної мембрани. . "Порозиген" означає будь-який компонент, такий як мікрогранули хлориду, натрію, або лактози гепарину а натрію, наприклад, що будуть розчинятися або ж руйнуватися при зануренні в рідини організму, залишаючи після себе пористу мережу в полімерному матеріалі. Пори, що залишаються такими порозигенами, можуть звичайно бути такого великого розміру, як 10 мікрон Пори утворені порозигенами, такі як у поліетиленгліколі с (ПЕГ), поліетиленоксид/поліпропіленоксидних (ПЕО/ППО) співполімерах, наприклад, можуть бути також і менш одного мікрона, хоча інші подібні матеріали, що утворять фазові розділи з безупинною полімерною матрицею, і, навантаженою лікарською речовиною, і можуть пізніше вимиватися рідинами організму, також можуть бути ї5» придатними для утворення пір менш одного мікрона. Полімерний матеріал може наноситися на стент, причому
Терапевтична лікарська речовина і матеріал порозигену містяться в полімерному матеріалі, що дає можливість со порозигену бути розчиненим або зруйнованим рідинами організму, коли стент поміщають у кровоносну судину, о або альтернативно, порозиген може бути розчинений і вилучений з полімерного матеріалу з утворенням пір у полімерному матеріалі перед вміщенням полімерного матеріалу, з'єднаного зі стентом у кровоносну судину.
Якщо бажано, може також застосовуватися регулююча швидкість вивільнення мембрана поверх навантаженого лікарською речовиною полімеру, щоб обмежити швидкість вивільнення сполуки даного винаходу.
Регулююча швидкість вивільнення мембрана може бути також додана шляхом нанесення покриваючої форми, (Ф, розчину або ламінування. Регулююча швидкість вивільнення мембрана, що наноситься на полімерний матеріал, ка може формуватися так, що вона включає рівномірну дисперсію порозигену в регулюючій швидкість вивільнення мембрані, і порозиген у регулюючій швидкість вивільнення мембрані може розчинятися, залишаючи пори в во регулюючій швидкість вивільнення мембрані, звичайно такі великі, як 10 мікрон, або такі малі, як 1 мікрон, наприклад, хоча пори можуть бути також менш 1 мікрона. Порозигеном в регулюючій швидкість звільнення мембрані може бути, наприклад, хлорид натрію, лактоза, гепариннатрій, поліетиленгліколь, поліетиленоксид/поліпропіленоксидні співполімери і їхні суміші.
В іншому аспекті, покриття на стентовому пристрої може бути утворено нанесенням сполуки даного винаходу 65 НВ, щонайменше, одну поверхню стентового пристрою з утворенням біоактивного шару, а потім нанесенням одного шару або більше з пористого полімерного матеріалу на біоактивний шар, так що пористий полімерний матеріал має товщину, достатню для забезпечення регульованого вивільнення сполуки.
В одному з аспектів пористий полімерний матеріал складається з поліаміду, парилену або похідного парилену, що наносяться безкаталізаторним осадженням з парової фази. "Париленом" називається полімер на основі п-ксилену і виготовлений полімеризацією в газовій фазі, як описано в патенті США Мо5824049, включеному сюди у виді посилання.
Альтернативно пористий полімерний матеріал наноситься плазменним напилюванням. Приклади полімерів, придатних для плазменного напилювання включають поліетиленоксид, поліетиленгліколь, поліпропіленоксид і полімери з метану, силікону, тетрафторетилентетраметилдисилоксану і тому подібного. 70 Інші системи придатних полімерів включають полімери, вироблені з фотополімеризованих мономерів, таких як рідкі мономери, переважно, що мають, щонайменше, два перехресно зв'язувальні С-С (вуглець-вуглець) подвійні зв'язки, і які є негазоподібною полімеризованою нарощуванням етиленовоненасиченою сполукою, що має температуру кипіння вище 100"С при атмосферному тиску, молекулярну вагу, рівну приблизно 100-1500, і здатні до легкого утворення високомолекулярних полімерів шляхом приєднання. Більш переважно, коли /5 Мономер, переважно, є фотополімеризованим приєднанням поліетиленовоненасиченим складним ефіром акрилової або метакрилової кислоти, що містить дві акрилові або метакрилові групи або більше на молекулу або їхніми сумішами. Типовими прикладами таких поліфункціональних акрилатів є етиленглікольдіакрилат, етиленгліколь-диметакрилат, триметилпропантриакрилат, триметилпропан-триметакрилат, пентаеритритолтетраакрилат або пентаеритритол-тетраметакрилат, 1,6-гександіолдиметакрилат і діетиленгліколь-диметакрилат.
Також у деяких особливих випадках придатні моноакрилати, такі як н-бутилакрилат, н-бутилметакрилат, 2-етилгексил-акрилат, лаурилакрилат і 2-гідроксипропілакрилат. Також придатні невеликі кількості амідів метакрилової кислоти, таких як бутиловий ефір М-метилолметакриламіду, М-вщілові сполуки, такі як
М-винілпіролідон, складні вінілові ефіри аліфатичних монокарбонових кислот, такі як вінілолеат, прості сч
Вінілові ефіри діолів, такі як бутандіол-1,4-дивініловий простий ефір і аліловий простий ефір, і аліловий складний ефір. Включаються також і інші мономери, такі як продукти реакції ди- або поліепоксидів, таких як і) бутандіол-1, 4-дигліцидиловий ефір або біс-фенол-А-дигліцидиловий простий ефір з метакриловою кислотою.
Характеристики фотополімеризованого рідкого диспергованого середовища можуть бути модифіковані з конкретною метою шляхом відповідного вибору мономерів і їхніх сумішей. о зо Інші придатні полімерні системи включають полімер, що є біосумісним і дає мінімальне роздратування судинної стінки, коли імплантується стент. Полімер може або бути біостабільним або біоабсорбованим со полімером у залежності від бажаної швидкості звільнення або бажаного ступеня стабільності полімеру. «г
Біоабсорбовані полімери, що могли б використовуватися, включають полі(Б-молочну кислоту), полікапролуктон, полі(лактидспівгліколід), полі(гідроксибутират), полі(гідроксибутиратспіввалерат), полідіоксанон, ме) поліортоефір, поліангідрид, полігліколеву кислоту, полі(О,Ї -молочну кислоту), полі(гліколеву ю кислота-співтриметилен-карбонат), поліфосфоефір, поліфосфоефіруретан, поліамінокислоти, ціаноакрилати, політриметиленкарбонат, полімінокарбонат, співполі(простий ефір-складні ефіри) (наприклад, ПЕО/ПЛК), поліалкіленоксалати, поліфосфазени і біомолекули, такі як фібрин, фібриноген, целюлоза, крохмаль, колаген і гіалуронова кислота. До того ж могли б використовуватися біостабильні полімери з відносно низькою хронічною « 470 реакцією тканини, такі як поліуретани, силікони, поліефіри, і також могли б використовуватися інші полімери, з с якщо вони можуть бути розчинені і вулканізовані або полімеризовані на стенте, такі як поліолефіни, поліїізобутилен і етилен-штьфаолефінові співполімери, акрилові полімери і співполімери, вінілгалогенідні ;» полімери і співполімери, такі як полівінілхлорид, полівінілові прості ефіри, такі як полівінілметиловий ефір, полівініліден-галогеніди, такі як полівініліденфторид і полівініліденхлорид; поліакрилонітрил, полівінілкетони, полівінілароматичні сполуки, такі як полістирол, полівінілові складні ефіри, такі як с полівінілацетат, співполімери вінілових мономерів один з одним і олефінами, такі ж етиленметилметакрилатні співполімери, акрилонітрил-стирольні співполімери, смоли АБС (АВ5) і етиленвінілацетатні співполімери; се) поліаміди, такі як найлон 66 і полікапролуктам; алкільні смоли, полікарбонати; поліоксиметилени; поліміди, ї5» поліефіри; епоксисмоли, поліуретани; целюлозний шовк; триацетатний шовк; целюлоза, ацетатцелюлоза, бутиратцелюлоза, бутиратацетатцелюлоза, целофан, нітрат-целюлоза; пропіонатцелюлоза; прості ефіри со целюлози і карбоксиметилцелюлоза. о На додаток до плазменного напилювання і напилювання з газоподібної фази, для нанесення різних покрить на поверхні стешу можуть застосовуватися інші методики. Наприклад, полімерний розчин може бути нанесений на стент, і розчиннику дають випаруватися, у результаті чого на поверхні стента залишається покриття з в полімеру і терапевтичної речовини. Звичайно розчин може наноситися на стент або напилюванням розчину на стент або зануренням стента в розчин. (Ф, Сполуки даного винаходу можуть використовуватися при лікуванні рестенозу в сполученні з ка антикоагулянтом, анти-тромбоцитним, антитромбозним або профібринолітичним засобом. Часто паралельно лікують перед, під час і після процедури втручання або для запобігання пагубних ефектів тромбоутворення. бо Деякі приклади класів засобів, відомих як антикоагулянти, антитромбоцитні, антитромбозні і профібринолітичні засоби, включають будь-які препарати гепарину, гепарини з низькою молекулярною вагою, пентасахариди, антагоністи фібриногенових рецепторів, інгібітори тромбіну, інгібітори фактора Ха або інгібітори фактора Мііа.
Сполуки даного винаходу можуть використовуватися в сполученні з будь-яким антигіпертензивним засобом або засобом, що регулює рівень холестерину і ліпідів, при лікуванні рестенозу або атеросклерозу одночасно з 65 лікуванням високого тиску крові або атеросклерозу. Деякі приклади засобів, що придатні для лікування тиску крові, включають сполуки наступних груп: бетаблокатори, інгібітори АПФ, блокатори кальцієвих каналів і антагоністи альфа-адренорецепторів. Деякі приклади засобів, що придатні для лікування підвищених рівнів холестерину або порушеної регуляції рівнів ліпідів, включають сполуки, відомі як інгібітори Гмг-КоА, сполуки фібратної групи.
Сполуки даного винаходу можуть використовуватися при лікуванні різних форм рака або окремо, або в сполученні зі сполуками, відомими як придатні для лікування раку.
Зрозуміло, що даний винахід включає сполучення сполук даного винаходу з одним з вищезгаданих засобів груп терапевтичних препаратів або більше,
Сполуки, що входять в обсяг даного винаходу, виявляють явну фармакологічну активність в іспитах, 7/0 описаних у літературі, результати яких, як думають, корелюють з фармакологічною активністю в людей і інших ссавців. Приведені далі результати іспитів іп мйго і іп мімо є типовими для характеристики сполук даного винаходу.
Розділ виготовлення фармацевтичних композицій і фармакологічних іспитів
Сполуки, що входять в обсяг даного винаходу, виявляють значну активність як інгібітори протеїну /5 тирозинкінази і мають терапевтичне значення як засоби проти клітинної проліферації для лікування деяких патологічних станів, включаючи поразки при псоріазі, атеросклерозі і рестенозі. Сполуки, що входять в обсяг даного винаходу, здійснює модуляцію і/або придушення сигналів клітин і/або проліферації клітин, і/або продукції матрикса, і/або хемотаксису, і/або запальної ПП реакції клітин і можуть використовуватися для профілактики або затримки прояву або повторної появи таких патологічних станів, або ж лікування зазначених 2о патологічних станів.
Щоб визначити ефективність сполук даного винаходу, використовують фармакологічні іспити, описані нижче, що прийняті в даній області і, як встановлено, корелюють з фармакологічною активністю в ссавців. Сполуки, що входять в обсяг даного винаходу, піддавалися цим різним іспитам, і отримані результати, як думають, корелюють з корисною активністю медіаторів клітинної диференціації. Результати цих іспитів, як думають, сч ов подають достатню інформацію фахівцям в області фармакологічної і медичної хімії для визначення параметрів для використання досліджуваних сполук при одному або більш з видів терапії, тут зазначених. і) 1. Твердофазний імуноферментний аналіз (ЕІ ІЗА) аутофосфорилювання тирозинкінази ТФР-Р
Зазначене в заголовку дослідження виконується, як описано в Юое, еї а). (9. Мед. Спет.. 1994, 37, 2627). що включена сюди у виді посипання, з виключенням використання лізатів клітин, отриманих із клітин о зо гладких мя'зів людської аорти (КТМЛА -- НАМ5С), як описано нижче. 2. Загальна методика вивчення мітогенеза а. Клітинна культура со
Клітини гладких м'язів людської аорти (пасажі 4-9) засівають на 96 лункові планшети в підтримуюче ріст «г середовище при щільності 6000 клітин на лунку і дають рости 2-3 дні. При приблизно 85905 злитті ріст клітин зупиняють за допомогою без сироваткового середовища (БСС - ЗЕМ). ме)
Ь. Дослідження мітогенеза ю
Через 24 години після видалення сироватки середовище видаляють і заміняють випробуваною сполукою/носієм у БСС (200мкл/мл). Сполуки солюбілізують у клітинній культурі ДМСО при концентрації 10 мм і роблять додаткові розведення в БОС.
Через ЗОхв. попередньої інкубації зі сполукою клітини стимулюють ТФР при 1Онг/мл. Визначення роблять у « двох повторюваностях осередків зі стимульованими і не стимульованими клітинами для кожної концентрації з с сполуки. ц Через чотири години додають 1мкКиЗ Н-тимідину/лунка. "» Культури термінують через 24 години після додавання фактора росту. Клітини знімають трипсином і збирають на пластину фільтра, застосовуючи автоматизований колектор клітин (У/аПйас МаспІІ96). З пластинки фільтра роблять підрахунок на сцинтиляційному лічильнику (УМаїЇІас Ве(аріагєе) для визначення включеної в ДНК ос мітки.
З. Іспит на хемотаксис іш Клітини гладких м'язів людської аорти (КГМЛА) з більш ранніх пасажів отримані з АТСС. Клітини вирощують у «г» СіІопейсз ЗтОМ 2 ЗіпдіеОцоїв (використовуються середовище і клітини з пасажів 4-10). Коли клітини зливаються до 8095, у середовище додають флуоресцентну пробу, кальцеїн ДМ (5мМ, Моіесшціаг Ргоре) і клітини інкубують со протягом ЗОхв.. Після промивання буферним розчином солі з ГЕПЕС клітини знімають за допомогою трипсину і о нейтралізують за допомогою буфера МСОВ 131 (Сірсо) з 0,196 БСА, 10ММ глютаміну і 1095 плідної бичачої сироватки. Після центрифугування клітини промивають ще один раз і знову суспендують у тім же буфері без плідної бичачої сироватки до щільності З0000 клітин/50 мл. Клітини інкубують з різними концентраціями сполуки формули І (кінцева концентрація ДМСО - 1905) протягом ЗОхв. при 37"С. Для іспитів хемотаксису використовують 9б-лункові модифіковані камери Воудеп (Мешйгоргоре, Іпс.) їі полікарбонатну мембрану з розмірами пір 8 тт
Ф, (Рогейісз, СА). Мембрану покривають колагеном (Зідта С3657, 0,1мг/мл) . ТФР-ВВ (РОСЕ-ВВ) (Знг/мл) у буфері зі ко сполукою формули | або без неї поміщають у нижчу камеру. Клітини (30000) з інгібітором або без інгібітору поміщають у верхню камеру. Клітини інкубують протягом 4 годин. Фільтрувальну мембрану видаляють і клітини з бо верхньої сторони мембрани видаляють. Після висушування вимірюють флуоресценцію на мембрані, використовуючи Суїойног І (Мійроге) при довжинах хвиль порушення випромінювання 485/53Онм. У кожнім експерименті середню клітинну міграцію одержують із шести повторюваностей. Відсоток придушення визначають за значеннями контролю з обробкою ДМСО. По п'ятьох крапках залежного від концентрації придушення розраховують значення ІС 50. Результати представлені як середнє - СКО по п'ятьох таких 65 експериментах. 4. Очищення ЕФР-рецепторів
Очищення ЕФР-рецепторів засноване на методиці Уагдеп апа Зспіезвіпдег. Клітини А431 вирощують у ВОсм? суліях до зливального росту (2 х 107 клітин на сулію). Клітини промивають двічі ФБФР (РВЗ) і збирають ФБФР, що містить 11,0 ммоль ЕДТУ (1 година при З37"С, і центрифугують при 6009 протягом 1Охв.. Клітини солюбілізують у мл на 2 х 107 клітин холодного буфера для солюбілізації (50 ммоль буфер ГЕПЕС, рН 7,6, 196 тритон Х-100, 150 ммоль Масі, 5 ммоль ЕГТУ, 1 ммоль ФМОФ, 5Омг/мл апротиніну, 25 ммоль бенамідину, 5мг/мл лейпептину і 1Омг/мл інгібітору трипсину соєвих бобів) протягом 20хв. при 4"С. Після центрифугування при 1000009 протягом ЗОхв., супернатант завантажують на колонку агарози М/УСА (100мл упакованої смоли на 2 х 107 клітин) і струшують протягом 2 годин при 42С. Неабсорбований матеріал видаляють і смолу двічі 70 промивають буфером ГТН (НТМ) (50 ммоль ГЕПЕС, рН 7,6, 0,195 тритон ХІ 00, 150 ммоль Масі), двічі буфером
ГІТН, що містить 1М Масі і двічі буфером ГТНГ (НТМС) (50 ммоль ГЕПЕС, рН 7,6, 0,195 тритон Х-100, 150 ммоль
Масі їі 1095 гліцерину) Рецептори ЕФР елююють партіями буфером ГТНГ, що містить 0,5М
М-ацетил-О-глюкозамін (200мл на 2 х 107 клітин). Елюйований матеріал зберігають в аліквотних зразках при -107С і розбавляють перед використанням буфером ТМТНГ (ТММ) (50 ммоль трис-мес буфера, рН 7,6, 0,190 19. тритон Х-100,150 ммоль Масі, 1095 гліцерину). 5. Придушення аутофосфорилювання ЕФР-Р
Клітини Д431 вирощують до" Зливального росту на покритих фібронектином чашках для культур тканин. Після промивання 2 рази крижаним ФБФР клітини лізують додаванням 500мл/чашку буфера для лізису (50 ммоль
ГЕПЕС, рН 7,5, 150 ммоль Масі, 1,5 ммоль МаСі», 1 ммоль ЕГТУ, 1095 гліцерин, 1956 тритон Х-100, 1 ммоль
ФМсСФ, мг/мл апротиніну, мг/мл лейпептину) і інкубації протягом Бхв. при 42С. Після стимуляції ЕФР (50Омг/мл, ТОхв. при 37"С) виконується імунопреципітація з анти-ЕФР-Р (АБ 108) і зразок реакції аутофосфорилювання (5Омл аліквотні проби, ЗмКи (д-2РІАТФ) проводиться в присутності від 2 до 10ММ сполуки даного винаходу протягом 2хв. при 42С. Реакцію зупиняють додаванням гарячого буфера для зразка для електрофорезу. За аналізом ЕПАГ-ДСН (ЗОА-РАСЕ) (7,590 ев) слідує ауторадіографія, і реакцію оцінюють сч кількісно за допомогою денситометричного сканування рентгенівських плівок, а. Культура клітин о
Клітини, названі НЕК 14 ії К/21 А, одержують трансфікуванням клітин МІНЗТЗ (клон 2.2) (від С. Егуїїпа,
МС, МІН)» у яких відсутні ендогенні рецептори рецепторів ЕФР, з конструкціями кКДНК рецепторів ЕФР дикого типу або мутантних рецепторів ЕФР, в яких відсутня тирозинкіназна активність (в якій Гуз 721 в сайті зв'язування АТФ замінений на Аїа залишок, відповідно). Усі клітини вирощують на МДСІ (ОМЕМ) з 1095 телячої о 3о сироватки (Нусіоп, І одап, (Хай). (ее) 6. Селективність у порівнянні з РКА і РКС визначають, використовуючи набори, що є у продажу: а. Колориметричний набір, що проколюється для визначення РКА, формату Зріпгуте (Ріегсе соіогітейгіс РКА З
Аззау КІії, Зріплуте Рогта| (о)
Короткий виклад методики:
РКА фермент (серця бика) 1Е/пробірку для визначення й
Пептидний субстрат кемптид (мічений барвником) хвилин при З07"С
Поглинання при 57Онм « дю р. Колориметричний набір, що проколюється для визначення РКС, формату Зріпгуте (Ріегсе соІогітейгіс РКА з
Аззау КІії, Зріплуте Рогта с Короткий виклад методики: :з» Фермент РКС (головний мозок пацюка) 0,025Е/пробірку для визначення
Пептидний субстрат нейрогранин (мічений барвником)
ЗО хвилин при З07С 45 сл Поглинання при 57Онм. 7. Визначення придушення активності тирозинкінази рбб'ск се) Придушення активності тирозинкінази роб'ск визначають за методикою, описаною в патенті США Мо5714493, їз включеного сюди в виді посилання.
Як альтернативу придушення активності тирозинкінази визначають наступним методом. Субстрат со (утримуючий тирозин субстрат, Віої- (ВАїа) 3-Іув-МаІ-с1Іш-І ув-Пе-с1у-с1Ш-с1у-ТАг- Туг-СІш-МаІ-МаІ-Туг-І ув-(МН»), о який розпізнається по р5б ск. 1мМкМ) спочатку фосфорилюють у присутності або у відсутності даної концентрації випробуваної сполуки даною кількістю ферменту (фермент одержують експресією гена р5б'ЄК у конструкції з дріжджів). виділеного й очищеного з клонованих дріжджів (очищення ферменту здійснюється класичними методами) у присутності АТФ (10мкм), МосСі» (2,5мм), Мисі» (2,5мм), масі (25мм), ДТТ (0,4мм) У ГЕПЕС 50Омм, рн 7,5 протягом 10хв. при кімнатній температурі. Загальний обсяг реакції складає 5Омкл, і реакцію виконують у
Ф, чорному 96-лунковому флюоропланшеті. Реакцію зупиняють додаванням 15О0мкл буфера, що зупиняє, (100мм ко ГЕПЕС рн 7,5, КФ 400мм, ЕДТУ 13Змм, БСД г/л), що містить обрані антитирозинові антитіла, мічені криптатом європію (РМ20-К) при 0,вмкг/мл і мічений нином стрептавідин (ХІ 665) при 4мкг/мл. Мічення стрептавідину й бо антитирозинових антитіл виконували в Сів-Віо Іпіегпайопа! (Егапсе). Випромінювання суміші підраховують, використовуючи лічильник РасКкага Оізсомегу, що здатний забезпечити визначення гомогенної передачі, що руйнується з часом, флуоресценції (порушення при 337нм, реєстрація при 620 нм і 6б5нм). Відношення сигналу при бб5нм/сигналу при 620нм є мірою концентрації фосфорильованого тирозину, Порожній зразок одержують заміною ферменту буфером. Специфічний сигнал являє собою різницю між відношенням, отриманим без 65 інгібітору, і відношенням до порожнього зразка. Відсоток специфічного сигналу вираховують. ІС5о розраховують по 10 концентраціям інгібітору в двох повторюваностях, використовуючи програму Хі. Сполукою для порівняння є стауроспорин (Зідта) і вона дає ІСсо рівну Зожбнм (т:-20). 8. Визначення придушення пухлини іп мйго
Придушення росту пухлини іп міго сполуками даного винаходу визначають у такий спосіб.
Лінію клітин гліоми пацюків 36 (отриману з АТСС) вирощують у виді моношарів у модифікованому Дульбекко середовищі Ігла, що містить 2ММ І-глютаміну, 200Ед/мл пеніциліну, 200мкг/мл стрептоміцину і доповненому 1090 (06.) прогрітої інактивованої плідної телячої сироватки. Клітини в експонентній фазі росту обробляють трипсином, промивають ФБФР (РВ5) і розбавляють до кінцевої концентрації б5ООклітин/мл у повному середовищі. Лікарська речовина, яку потрібно випробувати, або контрольний розчинник додають до суспензії 76 клітин (2,5мл) в обсязі до 5Омкл і додають О4мл 2,495 агару МобБіе Ойсо, що витримується при 45"С, |і перемішують. Суміш відразу ж виливають у чашки Петрі і залишають стояти протягом 5 хв. при 4"С. Число клітинних клонів (60 клітин) підраховують через 12 днів інкубації при 37"С в атмосфері 595 СО». Кожну лікарську речовину випробують при концентрації 10, 1, 0,1 ї О,01мкг/мл (кінцева концентрація в агарі) У двох повторюваностях. Результати виражають у відсотках придушення клоногенності стосовно контролів без впливу 7/5 ліків. ІСво визначають графічно по графіках у напівлогарифмічному масштабі середнього значення, обумовленого для кожної концентрації лікарської речовини. 9. Визначення придушення пухлин іп мімо.
Придушення росту пухлини іп мімо сполуками даного винаходу визначають, використовуючи модель підшкірного ксенотрансплантату, як описано в патентах США МоМо5700823 і 5760066, при якій мишам імплантують клітини гліоми З6 і ріст пухлини вимірюють, використовуючи циркулів веньє.
Результати, отримані за допомогою вищенаведених експериментальних методів, свідчать, що сполуки, які входять в обсяг даного винаходу, мають корисні властивості придушення протеїну тирозинкінази рецепторів ТФР або властивостями придушення тирозинкінази РБб "-К. і в такий спосіб мають терапевтичне значення. Приведені вище результати фармакологічного іспиту можуть використовуватися для визначення дозування і способу с введення для конкретного підбора терапії.
Даний винахід може бути втілений в інших конкретних формах без відходу від його сутності або істотних і9) ознак. зо

Claims (59)

Формула винаходу о с
1. Сполука формули | « Е (0 12 Ге»! зв Вь ий ю --- Ес М « 40 де Х представляє І «ОН або 1 525; - с І представляє (СКзаКзрь); або (СКзаКзь)т-23- (СКзаКзь)и; "» Ї» представляє (СтКзаРКзь)р-24- (СКуаКзь)д або етеніл; " 714 представляє СН або М; 72 представляє необов'язково заміщений гідроксициклоалкіл, необов'язково заміщений гідроксициклоалкеніл, 45 необов'язково заміщений гідроксигетероцикліл або необов'язково заміщений гідроксигетероцикленіл; о 73 представляє О, МК, 5, 5О або 50»; со 74 представляє О, МК, 5, ЗО, 5О» або зв'язок; т дорівнює 0 або 1; ї- п дорівнює 2 або З, і п '- т - 2 або 3; о 50 р ії а дорівнюють, незалежно, 0, 1, 2, З або 4, р - 4-0, 1, 2, З або 4, коли 7; є зв'язком, і р а - 0, 1,2 або З, коли 2 представляє інше, чим зв'язок; с К дорівнює 2, З або 4; Кіа і К/ь представляють, незалежно, необов'язково заміщений алкіл, необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений гетероарил, гідрокси, ацилокси, необов'язково заміщений алкокси, необов'язково 22 заміщений циклоалкілокси, необов'язково заміщений гетероциклілокси, необов'язково заміщений о гетероциклілкарбонілокси, необов'язково заміщений арилокси, необов'язково заміщений гетероарилокси, ціано, КБ5КеМ або ацил-КБМ, або один з Ка і К/ь представляє водень або галоген, а інший представляє необов'язково ю заміщений алкіл, необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений гетероарил, гідрокси, ацилокси, необов'язково заміщений алкокси, необов'язково заміщений циклоалкілокси, необов'язково заміщений 60 гетероциклілокси, необов'язково заміщений гетероциклілкарбонілокси, необов'язково заміщений арилокси, необов'язково заміщений гетероарилокси, ціано, К5КеМ або ацил-КеМ, Кіс представляє водень, необов'язково заміщений алкіл, необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений гетероарил, гідрокси, ацилокси, необов'язково заміщений алкокси, необов'язково заміщений циклоалкілокси, необов'язково заміщений гетероциклілокси, необов'язково заміщений гетероциклілкарбонілокси, бо необов'язково заміщений арилокси, необов'язково заміщений гетероарилокси, галоген, ціано, К 5Б6М або ацил-КоМ;
Еза; Кзь, Кза і Кзь , незалежно, представляють водень або алкіл; Ку представляє водень, алкіл або ацил; і К5, Кв, незалежно, представляють водень або алкіл, або К 5 і Кв, узяті разом з атомом азоту, з яким зв'язані Кв і Кб, утворюють азагетероцикліл, або її М-оксид, Її гідрат, її сольват, її проліки або її фармацевтично прийнятна сіль.
2. Сполука за п. 1, де І представляє (СтРзаКзь)т- 2370 СКзаКзев)п; Ї» представляє (СтКзаКзь)р-24- (СКуаКзь)д; 70 72 Представляє необов'язково заміщений гідроксициклоалкіл або необов'язково заміщений гідроксигетероцикліл; 74 являє собою О і МЕ; т дорівнює 0; п дорівнює 2 або 3; рта-0 або 1; Еча і Кіь, незалежно, представляють необов'язково заміщений алкіл, необов'язково заміщений алкокси, необов'язково заміщений циклоалкілокси, необов'язково заміщений гетероциклілокси або К5КеМ, або один з Ка і К/ль представляє водень або галоген, а інший з К 4 і К/ь представляє необов'язково заміщений алкіл, необов'язково заміщений алкокси, необов'язково заміщений циклоалкілокси, необов'язково заміщений 2о гетероциклілокси або КеКеМ; Кс представляє водень, необов'язково заміщений алкіл або необов'язково заміщений алкокси; Еза; Кзь, Кза і Кзь,, незалежно, представляють водень або нижчий алкіл; Ку представляє водень; і Кб і Кв, узяті разом з атомом азоту, з яким зв'язані К 5 і Ко, утворюють азагетероцикліл, або її М-оксид, її сч ов Гідрат, її сольват, її проліки або її фармацевтично прийнятна сіль.
З. Сполука за п. 1, (8) де Х представляє 1 529; Ї» представляє (СтКзаКзь)р-24- (СКуаКзь)д; 72 представляє необов'язково заміщений гідрокси-циклоалкіл; о зо 24 представляє О і МК,; р дорівнює 0; со а дорівнює 0 або 1; «Е Еча і Кіь, незалежно, представляють необов'язково заміщений алкіл, необов'язково заміщений алкокси, необов'язково заміщений циклоалкілокси або необов'язково заміщений гетероциклілокси, або один з К за і Кв ме) зв представляє водень або галоген, а інший з Ка і К/ь представляє необов'язково заміщений алкіл, необов'язково ю заміщений алкокси, необов'язково заміщений циклоалкілокси або необов'язково заміщений гетероциклілокси; Кс представляє водень; Еза і Кузь, незалежно, представляють водень; і Ку; представляє водень, або « її М-оксид, Її гідрат, її сольват, її проліки або її фармацевтично прийнятна сіль. з с
4. Сполука за п. 1, де 74 представляє СН.
5. Сполука за п. 1, де 74 представляє М. ;»
6. Сполука за п. 1, де 75 представляє необов'язково заміщений гідроксициклоалкіл.
7. Сполука за п. 1, де р і д дорівнюють 0.
8. Сполуказап. 1,дер т 4 - 1.
с 9. Сполука за п. 1, де 75 представляє 0.
10. Сполука за п. 1, де 75 представляє 0, і р і 4 дорівнюють 0. се)
11. Сполука за п. 1, де 74 представляєб, ар ка :- 1. їх
12. Сполука за п. 1, де 75 представляє МК.
13. Сполука за п.1, де 75 представляє МК, і р і 4 дорівнюють 0. бо
14. Сполука за п. 1, де 74 представляє МК/л, ар ка - 1. о
15. Сполука за п. 1, де 74 представляє 5.
16. Сполука за п. 1, де 77 представляє 5, і р і 4 дорівнюють 0.
17. Сполука за п. 1, де 74 представляєз, ір нд: 1.
18. Сполука за п. 1, де Ка і К/ь, незалежно, представляють необов'язково заміщений гідрокси нижчий алкіл, гідрокси, нижчий алкокси, циклоалкілокси, гетероциклілокси, або один з Кіа і Кіь представляє водень або Ф) галоген, а інший з Кула і К/ліь представляє необов'язково заміщений гідрокси нижчий алкіл, гідрокси, нижчий ка алкокси, циклоалкілокси, гетероциклілокси.
19, Сполука за п. 1, де Кіа і Кіь, незалежно, представляють необов'язково заміщений бор гетероциклілкарбонілокси або необов'язково заміщений нижчий алкокси.
20. Сполука за п. 19, де нижчий алкокси являє собою метокси або етокси.
21. Сполука за п. 1, де Ка і К/ь представляють нижчий алкіл.
22. Сполука за п. 21, де нижчий алкіл являє собою метил або етил.
23. Сполука за п. 1, де один з К.а і Кль представляє нижчий алкокси, а інший з Ка і К/ь є галогеном. 65
24. Сполука за п. 23, де нижчий алкокси являє собою метокси або етокси, а галоген є хлором або бромом.
25. Сполука за п. 1, де один з К.4 і Кл/ь представляє нижчий алкіл, а інший з Ка і К/ь є нижчим алкокси.
26. Сполука за п. 25, де нижчий алкокси являє собою метокси або етокси, а нижчий алкіл є метилом або етилом.
27. Сполука за п. 1, де один з К.4а і Кль представляє нижчий алкокси, а інший з Ка і К/ь є циклоалкілокси.
28. Сполука за п. 27, де нижчий алкокси являє собою метокси або етокси, і циклоалкілокси є циклопентилокси або циклогексилокси.
29. Сполука за п. 1, де один з Ка і К/ь представляє водень, а інший з Ка і Кль представляє нижчий алкокси, циклоалкілокси або гетероциклілокси.
ЗО. Сполука за п. 29, де нижчий алкокси представляє метокси або етокси, і циклоалкілокси є 7/0 Чиклопентилокси або циклогексилокси, а гетероциклілокси є фуранілокси.
31. Сполука за п. 1, де Кс представляє водень.
32. Сполука за п. 31, де нижчий алкіл являє собою метил або етил, і нижчий алкокси представляє метокси або етокси.
33. Сполука за п. 1, де 72» представляє гідроксициклоалкіл, необов'язково заміщений гідрокси або алкілом.
34. Сполука за п. 33, де 7» представляє гідроксициклоалкіл, необов'язково заміщений нижчим алкілом.
35. Сполука за п. 19, де нижчий алкокси є необов'язково заміщеним алкокси, гетероциклілом, карбокси, алкоксикарбонілом або карбамоїлом.
36. Сполука за п. 35, де один з Ка і К/ль представляє незаміщений нижчий алкокси, а інший з Ка і Кь представляє необов'язково заміщений гетероциклілкарбонілокси або нижчий алкокси, заміщений алкокси, 2о гетероцикліл, карбокси, алкоксикарбоніл або карбамоїл.
37. Сполука за п. Зб, де один з Ка і К/ь представляє метокси, а інший з К ла і Кл/ь представляє П1,4Лбіпіперадин-1'-ілкарбонілокси, 2-(етокси)етокси, 2-(4-морфолініл)етокси, 2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси, карбоксиметокси, метоксикарбоніл-метокси, амінокарбонілметокси, М-метиламінокарбонілметокси або Щ, -диметиламінокарбонілметокси. сч
38. Сполука за п. 1, що являє собою транс-4-(7-хлор-б6-метоксихіноксалін-2-іламіно)циклогексанол; о транс-4-(6-хлор-7-метоксихіноксалін-2-іламіно)циклогексанол; транс-4-(6,7-диметоксихіноксалін-2-іламіно)циклогексанол; цис-4-(6,7-диметоксихіноксалін-2-іламіно)циклогексанол; (2-ендо,5-екзо)-5-(6,7-диметоксихіноксалін-2-іламіно)біцикло|2,2,1)гептан-2-ол; | «в) (2-екзо,5-екзо)-5-(6,7-диметоксихіноксалін-2-іламіно)біцикло|2,2,1|)гептан-2-ол; со (2-ендо,З-екзо,5-екзо)-5-(6,7-диметоксихіноксалін-2-іламіно)біцикло|2,2,1|гептан-2,3-діол; цис-2-(б-метоксихіноксалін-2-іламіно)циклопентанол; « транс-2-(6-метоксихіноксалін-2-іламіно)уциклопентанол; Фо транс-4-(6-метоксихіноксалін-2-іламіно)циклогексанол; етиламід Іо) Ізак,45,6К,баз|1|-6-(6,7-диметоксихіноксалін-2-іламіно)-2,2-диметилтетрагідроциклопента!|1,3|діоксол-4-карбоново ї кислоти; 2-(1,4-діоксаспіро|4,5|дец-8-ілокси)-6,7-диметоксихіноксалін; « 4-(6,7-диметоксихіноксалін-2-ілоксиметил)циклогексанол; 3-(6,7-диметоксихіноксалін-2-ілокси)циклогексанол; - с 4-(6,7-диметоксихіноксалін-2-ілокси)циклогексанол; ч» 5-(6,7-диметоксихіноксалін-2-ілокси)біцикло|2,2,1Ігептан-2,3-діол; " (2-екзо,3-екзо,5-екзо)-5-(6,7-диметоксихіноксалін-2-іламіно)біцикло|2,2,1|гептан-2,3-діол; цис-4-(6,7-диметоксихіноксалін-2-ілокси)циклогексиловий ефір оцтової кислоти; цис-4-(6,7-диметоксихіноксалін-2-ілокси)циклогексанол; 1 4-(6,7-диметоксихіноксалін-2-ілокси)циклогексиловий ефір диметилкарбамінової кислоти; о транс-4-(6,7-диметокси-4-оксихіноксалін-2-іламіно)циклогексанол; транс-4-(6,7-диметоксихіноксалін-2-іламіно)циклогексиловий ефір оцтової кислоти; ї- (2-екзо,5-екзо)-5-(6,7-диметоксихіноксалін-2-іламіно)біцикло|2,2,1|)гептан-2-ол; о 20 (2-ендо,б-екзо)-5-(6,7-диметоксихінолін-2-іламіно)біцикло|2,2,1|гептан-2-ол; (2-екзо,б-екзо)-6-(6,7-диметоксихінолін-2-іламіно)біцикло|2,2,1 |гептан-2-ол; с2 4-(6,7-диметоксихіноксалін-2-іламіно)-2-метилциклогексанол; (2-транс,4-транс)-4-(6,7-диметоксихіноксалін-2-іламіно)-2-метилциклогексанол; ()-(2-транс,4-транс)-4-(6,7-диметоксихіноксалін-2-іламіно)-2-метилциклогексанол; 22 (-)-(2-транс,4-транс)-4-(6,7-диметоксихіноксалін-2-іламіно)-2-метилциклогексанол; Ге! (2-транс,4-цис)-4-(6,7-диметоксихіноксалін-2-іламіно)-2-метилциклогексанол; (2-цис,4-цис)-4-(6,7-диметоксихіноксалін-2-іламіно)-2-метилциклогексанол; де (2-цис,4-транс)-4-(6,7-диметоксихіноксалін-2-іламіно)-2-метилциклогексанол; 4-(6,7-диметилхіноксалін-2-іламіно)циклогексанол або (15,2К,45,51К)-5-(6,7- 60 диметоксихіноксалін-2-іламіно)біцикло|2,2,1 Ігептан-2-ол, їх М-оксиди, їх гідрати, їх сольвати, проліки з них або їх фармацевтично прийнятні солі.
39. Сполука за п. 1, що являє собою транс-4-(6,7-диметоксихіноксалін-2-іламіно)циклогексанол або його М-оксид, його гідрат, його сольват, його проліки або його фармацевтично прийнятну сіль.
40. Сполука за п. 1, що являє собою цис-4-(6,7-диметоксихіноксалін-2-іламіно)циклогексанол або його 65 М-оксид, його гідрат, його сольват, його проліки або його фармацевтично прийнятну сіль.
41. Сполука за п. 1, що являє собою 4-(6,7-диметоксихіноксалін-2-іламіно)-2-метилциклогексанол або його
М-оксид, його гідрат, його сольват, його проліки або його фармацевтично прийнятну сіль.
42. Сполука за п. 1, що являє собою (2екзо,5-екзо)-5-(6,7-диметоксихіноксалін-2-іламіно)біцикло|2,2,1|гептан-2-ол або його М-оксид, його гідрат, його сольват, його проліки або його фармацевтично прийнятну сіль.
43. Сполука за п. 1, що являє собою транс-4-(7-хлор-6-метоксихіноксалін-2-іламіно)циклогексанол або його М-оксид, його гідрат, його сольват, його проліки або його фармацевтично прийнятну сіль.
44. Сполука за п. 1, що являє собою 4-(6,7-диметоксихіноксалін-3-іламіно)циклогексанол або його М-оксид, його гідрат, його сольват, його проліки або його фармацевтично прийнятну сіль. 70
45. Сполука за п. 1, що представляє (-)-(2-транс,4-транс)-4-(6,7-диметоксихіноксалін-2-іламіно)-2-метилциклогексанол або його М-оксид, його гідрат, його сольват, його проліки або його фармацевтично прийнятну сіль.
46. Сполука за п. 1, що представляє (15,2К,45,5К)-5-(6,7-диметоксихіноксалін-2-іламіно)біцикло|2,2,1|гептан-2-ол або його М-оксид, його гідрат, 7/5 його сольват, його проліки або його фармацевтично прийнятну сіль.
47. Фармацевтична композиція, що містить сполуку за п. 1 і фармацевтично прийнятний носій.
48. Спосіб придушення активності тирозинкінази ТФР, що включає контактування сполуки за п.1 з композицією, що містить тирозинкіназу ТФР.
49. Спосіб придушення активності тирозинкінази ЇсК, що включає контактування сполуки за п. 1 з Композицією, що містить тирозинкіназу І-ск.
50. Спосіб придушення клітинної проліферації, диференціації або виділення медіатора у пацієнта, що страждає від захворювання, що характеризується такою проліферацією і/або диференціацією, і/або виділенням медіатора, що включає введення пацієнту фФрармацевтично ефективної кількості сполуки за п. 1.
51. Спосіб лікування патології, зв'язаної з гіперпроліферативним порушенням, причому зазначений спосіб сч об Включає введення пацієнту, що потребує такого лікування, фармацевтично ефективної кількості сполуки за п. 1.
52. Спосіб за п. 51, в якому вказана патологія є рестенозом. і)
53. Спосіб лікування рестенозу, що включає введення пацієнту, що потребує такого лікування, фармацевтично ефективної кількості сполуки за п. 1 у попередньо визначене місце.
54. Спосіб за п. 53, в якому зазначеним місцем є місце механічного втручання на стінці артерії, о зо виконаного при лікуванні атеросклеротичного ураження шляхом ангіопластики.
55. Спосіб за п. 53, в якому сполуку за п. 1 уводять за допомогою кулі для ангіопластики, покритої со гідрофільною плівкою, насиченою сполукою за п. 1. «г
56. Спосіб за п. 53, в якому сполуку за п.1 уводять за допомогою катетера, що має інфузійну камеру, що містить розчин сполуки за п. 1. ме)
57. Спосіб за п. 53, в якому сполуку за п.1 уводять за допомогою покриття стентового пристрою, причому ю покриття містить сполуку за п. 1.
58. Спосіб за п. 51, в якому патологія, зв'язана з гіперпроліферативним захворюванням, є раком, чутливим до лікування шляхом придушення тирозинкінази ТФР.
59. Спосіб за п. 58, в якому зазначений рак є раком мозку, раком яєчників, раком товстого кишечнику, « 70 раком простати, раком легенів, саркомою Капоша або злоякісною меланомою. в с 60. Спосіб лікування запалення в пацієнта, що страждає таким захворюванням, що включає введення зазначеному пацієнту фФармацевтично ефективної кількості сполуки за п.1. ;» Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних Мікросхем", 2003, М 9, 15.09.2003. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і с науки України. се) щ» о 50 (42) Ф) іме) 60 б5
UA2001064392A 1998-11-24 1999-11-23 Хінолінові і хіноксалінові сполуки як інгібітори тфр-р і/або lck тирозинкінази UA59480C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US09/198,720 US6245760B1 (en) 1997-05-28 1998-11-24 Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or p56lck tyrosine kinases
PCT/US1999/027760 WO2000031049A1 (en) 1998-11-24 1999-11-23 Quinoline and quinoxaline compounds as pdgf-r and/or lck tyrosine kinase inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA59480C2 true UA59480C2 (uk) 2003-09-15

Family

ID=22734521

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA2001064392A UA59480C2 (uk) 1998-11-24 1999-11-23 Хінолінові і хіноксалінові сполуки як інгібітори тфр-р і/або lck тирозинкінази

Country Status (22)

Country Link
US (2) US6245760B1 (uk)
EP (1) EP1133481A1 (uk)
JP (1) JP2002530387A (uk)
KR (1) KR100784289B1 (uk)
CN (1) CN100357276C (uk)
AU (1) AU768625B2 (uk)
BG (1) BG65482B1 (uk)
BR (1) BR9915650A (uk)
CA (1) CA2352583A1 (uk)
CZ (1) CZ20012274A3 (uk)
EA (1) EA007290B1 (uk)
EE (1) EE200100278A (uk)
HU (1) HUP0104752A3 (uk)
ID (1) ID30406A (uk)
IL (1) IL143404A (uk)
NO (1) NO319803B1 (uk)
NZ (2) NZ542336A (uk)
PL (1) PL348605A1 (uk)
RO (1) RO121210B1 (uk)
SK (1) SK9052001A3 (uk)
UA (1) UA59480C2 (uk)
WO (1) WO2000031049A1 (uk)

Families Citing this family (150)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6245760B1 (en) * 1997-05-28 2001-06-12 Aventis Pharmaceuticals Products, Inc Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or p56lck tyrosine kinases
US6159978A (en) * 1997-05-28 2000-12-12 Aventis Pharmaceuticals Product, Inc. Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or p56lck tyrosine kinases
US6180632B1 (en) * 1997-05-28 2001-01-30 Aventis Pharmaceuticals Products Inc. Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or p56lck tyrosine kinases
DE19904710A1 (de) * 1999-02-05 2000-08-10 Aventis Pharma Gmbh Substituierte 4-Amino-2-aryl-tetrahydrochinazoline, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
US6455734B1 (en) 2000-08-09 2002-09-24 Magnesium Diagnostics, Inc. Antagonists of the magnesium binding defect as therapeutic agents and methods for treatment of abnormal physiological states
US20070032853A1 (en) 2002-03-27 2007-02-08 Hossainy Syed F 40-O-(2-hydroxy)ethyl-rapamycin coated stent
US7807211B2 (en) 1999-09-03 2010-10-05 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Thermal treatment of an implantable medical device
US9522217B2 (en) 2000-03-15 2016-12-20 Orbusneich Medical, Inc. Medical device with coating for capturing genetically-altered cells and methods for using same
US8088060B2 (en) 2000-03-15 2012-01-03 Orbusneich Medical, Inc. Progenitor endothelial cell capturing with a drug eluting implantable medical device
SG174632A1 (en) 2000-09-11 2011-10-28 Novartis Vaccines & Diagnostic Quinolinone derivatives
US6953560B1 (en) 2000-09-28 2005-10-11 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Barriers for polymer-coated implantable medical devices and methods for making the same
US7807210B1 (en) 2000-10-31 2010-10-05 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Hemocompatible polymers on hydrophobic porous polymers
GB0100761D0 (en) * 2001-01-11 2001-02-21 Biocompatibles Ltd Drug delivery from stents
US6780424B2 (en) * 2001-03-30 2004-08-24 Charles David Claude Controlled morphologies in polymer drug for release of drugs from polymer films
US6695920B1 (en) 2001-06-27 2004-02-24 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Mandrel for supporting a stent and a method of using the mandrel to coat a stent
US8741378B1 (en) 2001-06-27 2014-06-03 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Methods of coating an implantable device
US7682669B1 (en) 2001-07-30 2010-03-23 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Methods for covalently immobilizing anti-thrombogenic material into a coating on a medical device
US8303651B1 (en) 2001-09-07 2012-11-06 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Polymeric coating for reducing the rate of release of a therapeutic substance from a stent
US20030077310A1 (en) 2001-10-22 2003-04-24 Chandrashekhar Pathak Stent coatings containing HMG-CoA reductase inhibitors
CA2464093A1 (en) * 2001-10-25 2003-05-01 Wisconsin Alumni Research Foundation Vascular stent or graft coated or impregnated with protein tyrosine kinase inhibitors and method of using same
US20030186221A1 (en) * 2002-04-02 2003-10-02 Lockhart David J. Phage display affinity filter and forward screen
US6919348B2 (en) * 2002-05-02 2005-07-19 Edward T. Wei Therapeutic 1,2,3,6-tetrahydropyrimidine-2-one compositions and methods therewith
US7056523B1 (en) 2002-06-21 2006-06-06 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Implantable medical devices incorporating chemically conjugated polymers and oligomers of L-arginine
US7217426B1 (en) 2002-06-21 2007-05-15 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Coatings containing polycationic peptides for cardiovascular therapy
US7033602B1 (en) 2002-06-21 2006-04-25 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Polycationic peptide coatings and methods of coating implantable medical devices
US8506617B1 (en) 2002-06-21 2013-08-13 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Micronized peptide coated stent
US7794743B2 (en) 2002-06-21 2010-09-14 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Polycationic peptide coatings and methods of making the same
US20040204458A1 (en) * 2002-08-16 2004-10-14 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Use of Lck inhibitors for treatment of immunologic diseases
EP1539754A4 (en) 2002-08-23 2009-02-25 Novartis Vaccines & Diagnostic BENZIMIDAZOLE QUINOLINONES AND USES THEREOF
DE10244847A1 (de) 2002-09-20 2004-04-01 Ulrich Prof. Dr. Speck Medizinische Vorrichtung zur Arzneimittelabgabe
KR20050075005A (ko) 2002-11-13 2005-07-19 카이론 코포레이션 암을 치료하는 방법 및 관련 방법
US7758880B2 (en) 2002-12-11 2010-07-20 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Biocompatible polyacrylate compositions for medical applications
US7776926B1 (en) 2002-12-11 2010-08-17 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Biocompatible coating for implantable medical devices
US7074276B1 (en) 2002-12-12 2006-07-11 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Clamp mandrel fixture and a method of using the same to minimize coating defects
US20060002968A1 (en) 2004-06-30 2006-01-05 Gordon Stewart Anti-proliferative and anti-inflammatory agent combination for treatment of vascular disorders
US7758881B2 (en) 2004-06-30 2010-07-20 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Anti-proliferative and anti-inflammatory agent combination for treatment of vascular disorders with an implantable medical device
US8435550B2 (en) 2002-12-16 2013-05-07 Abbot Cardiovascular Systems Inc. Anti-proliferative and anti-inflammatory agent combination for treatment of vascular disorders with an implantable medical device
US20040220656A1 (en) * 2003-04-30 2004-11-04 Epstein Samuel J. Coated medical devices and methods of making the same
US20080215137A1 (en) * 2003-04-30 2008-09-04 Boston Scientific Scimed, Inc. Therapeutic driving layer for a medical device
US7279174B2 (en) 2003-05-08 2007-10-09 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Stent coatings comprising hydrophilic additives
WO2004113556A2 (en) * 2003-06-20 2004-12-29 Ambit Biosciences Corporation Assay and kits for detecting protein binding
US20050118344A1 (en) 2003-12-01 2005-06-02 Pacetti Stephen D. Temperature controlled crimping
US7785512B1 (en) 2003-07-31 2010-08-31 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Method and system of controlled temperature mixing and molding of polymers with active agents for implantable medical devices
KR101501870B1 (ko) 2003-08-27 2015-03-12 옵쏘테크 코포레이션 안구의 혈관신생성 장애를 치료하기 위한 조합 치료법
US7198675B2 (en) 2003-09-30 2007-04-03 Advanced Cardiovascular Systems Stent mandrel fixture and method for selectively coating surfaces of a stent
US7261946B2 (en) * 2003-11-14 2007-08-28 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Block copolymers of acrylates and methacrylates with fluoroalkenes
US9114198B2 (en) 2003-11-19 2015-08-25 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Biologically beneficial coatings for implantable devices containing fluorinated polymers and methods for fabricating the same
US8192752B2 (en) 2003-11-21 2012-06-05 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Coatings for implantable devices including biologically erodable polyesters and methods for fabricating the same
US7435788B2 (en) 2003-12-19 2008-10-14 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Biobeneficial polyamide/polyethylene glycol polymers for use with drug eluting stents
AU2005206541A1 (en) 2004-01-16 2005-08-04 Wyeth Quinoline intermediates of receptor tyrosine kinase inhibitors and the synthesis thereof
BRPI0507891A (pt) 2004-02-20 2007-07-24 Chiron Corp modulação dos processos inflamatório e metastático
US8685431B2 (en) 2004-03-16 2014-04-01 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Biologically absorbable coatings for implantable devices based on copolymers having ester bonds and methods for fabricating the same
US8778014B1 (en) 2004-03-31 2014-07-15 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Coatings for preventing balloon damage to polymer coated stents
US7820732B2 (en) 2004-04-30 2010-10-26 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Methods for modulating thermal and mechanical properties of coatings on implantable devices
US8293890B2 (en) 2004-04-30 2012-10-23 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Hyaluronic acid based copolymers
US9561309B2 (en) 2004-05-27 2017-02-07 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Antifouling heparin coatings
US20050271700A1 (en) * 2004-06-03 2005-12-08 Desnoyer Jessica R Poly(ester amide) coating composition for implantable devices
US7563780B1 (en) 2004-06-18 2009-07-21 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Heparin prodrugs and drug delivery stents formed therefrom
US20050287184A1 (en) 2004-06-29 2005-12-29 Hossainy Syed F A Drug-delivery stent formulations for restenosis and vulnerable plaque
US7494665B1 (en) 2004-07-30 2009-02-24 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Polymers containing siloxane monomers
US8357391B2 (en) 2004-07-30 2013-01-22 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Coatings for implantable devices comprising poly (hydroxy-alkanoates) and diacid linkages
US20060046962A1 (en) 2004-08-25 2006-03-02 Aegis Therapeutics Llc Absorption enhancers for drug administration
US20090047347A1 (en) * 2005-07-29 2009-02-19 Aegis Therapeutics, Inc. Compositions for Drug Administration
US9895444B2 (en) 2004-08-25 2018-02-20 Aegis Therapeutics, Llc Compositions for drug administration
US8268791B2 (en) * 2004-08-25 2012-09-18 Aegis Therapeutics, Llc. Alkylglycoside compositions for drug administration
US20140162965A1 (en) 2004-08-25 2014-06-12 Aegis Therapeutics, Inc. Compositions for oral drug administration
US7648727B2 (en) 2004-08-26 2010-01-19 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Methods for manufacturing a coated stent-balloon assembly
US7244443B2 (en) 2004-08-31 2007-07-17 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Polymers of fluorinated monomers and hydrophilic monomers
US8110211B2 (en) 2004-09-22 2012-02-07 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Medicated coatings for implantable medical devices including polyacrylates
US9011831B2 (en) 2004-09-30 2015-04-21 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Methacrylate copolymers for medical devices
US20060083770A1 (en) * 2004-10-15 2006-04-20 Specialty Coating Systems, Inc. Medical devices and methods of preparation and use
AU2005299797A1 (en) * 2004-10-25 2006-05-04 Merck & Co., Inc. Heterocyclic indanone potentiators of metabotropic glutamate receptors
US8603634B2 (en) 2004-10-27 2013-12-10 Abbott Cardiovascular Systems Inc. End-capped poly(ester amide) copolymers
US20070287716A1 (en) * 2004-10-28 2007-12-13 Hu Essa H Pyrimidine and Quinoline Potentiators of Metabotropic Glutamate Receptors
US7390497B2 (en) 2004-10-29 2008-06-24 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Poly(ester amide) filler blends for modulation of coating properties
US8609123B2 (en) 2004-11-29 2013-12-17 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Derivatized poly(ester amide) as a biobeneficial coating
US7892592B1 (en) 2004-11-30 2011-02-22 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Coating abluminal surfaces of stents and other implantable medical devices
US7604818B2 (en) 2004-12-22 2009-10-20 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Polymers of fluorinated monomers and hydrocarbon monomers
US7419504B2 (en) 2004-12-27 2008-09-02 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Poly(ester amide) block copolymers
US8007775B2 (en) 2004-12-30 2011-08-30 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Polymers containing poly(hydroxyalkanoates) and agents for use with medical articles and methods of fabricating the same
US7960417B2 (en) * 2005-02-24 2011-06-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Benzazole potentiators of metabotropic glutamate receptors
US7700659B2 (en) * 2005-03-24 2010-04-20 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Implantable devices formed of non-fouling methacrylate or acrylate polymers
US9381279B2 (en) 2005-03-24 2016-07-05 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Implantable devices formed on non-fouling methacrylate or acrylate polymers
US7795467B1 (en) 2005-04-26 2010-09-14 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Bioabsorbable, biobeneficial polyurethanes for use in medical devices
US8778375B2 (en) 2005-04-29 2014-07-15 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Amorphous poly(D,L-lactide) coating
ES2440799T3 (es) 2005-05-13 2014-01-30 Novartis Ag Métodos para tratar cáncer resistente a los fármacos
RU2425041C2 (ru) 2005-05-23 2011-07-27 Новартис Аг Кристаллические и другие формы солей, образованных из молочной кислоты и 4-амино-5-фтор-3-[6-(4-метилпиперазин-1-ил)-1н-бензимидазол-2-ил]-1н-хинолин-2-она
US7823533B2 (en) 2005-06-30 2010-11-02 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Stent fixture and method for reducing coating defects
US8021676B2 (en) 2005-07-08 2011-09-20 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Functionalized chemically inert polymers for coatings
US7785647B2 (en) 2005-07-25 2010-08-31 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Methods of providing antioxidants to a drug containing product
US7735449B1 (en) 2005-07-28 2010-06-15 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Stent fixture having rounded support structures and method for use thereof
US7994372B2 (en) * 2005-10-31 2011-08-09 Specialty Coating Systems, Inc. Parylene variants and methods of synthesis and use
US7976891B1 (en) 2005-12-16 2011-07-12 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Abluminal stent coating apparatus and method of using focused acoustic energy
US7867547B2 (en) 2005-12-19 2011-01-11 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Selectively coating luminal surfaces of stents
US20070148390A1 (en) * 2005-12-27 2007-06-28 Specialty Coating Systems, Inc. Fluorinated coatings
US20070196428A1 (en) 2006-02-17 2007-08-23 Thierry Glauser Nitric oxide generating medical devices
US7713637B2 (en) 2006-03-03 2010-05-11 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Coating containing PEGylated hyaluronic acid and a PEGylated non-hyaluronic acid polymer
US7985441B1 (en) 2006-05-04 2011-07-26 Yiwen Tang Purification of polymers for coating applications
US8003156B2 (en) 2006-05-04 2011-08-23 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Rotatable support elements for stents
US8304012B2 (en) 2006-05-04 2012-11-06 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Method for drying a stent
US7775178B2 (en) 2006-05-26 2010-08-17 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Stent coating apparatus and method
US9561351B2 (en) 2006-05-31 2017-02-07 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Drug delivery spiral coil construct
US8568764B2 (en) 2006-05-31 2013-10-29 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Methods of forming coating layers for medical devices utilizing flash vaporization
US8703167B2 (en) 2006-06-05 2014-04-22 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Coatings for implantable medical devices for controlled release of a hydrophilic drug and a hydrophobic drug
US8778376B2 (en) 2006-06-09 2014-07-15 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Copolymer comprising elastin pentapeptide block and hydrophilic block, and medical device and method of treating
US8114150B2 (en) 2006-06-14 2012-02-14 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. RGD peptide attached to bioabsorbable stents
US20080095918A1 (en) * 2006-06-14 2008-04-24 Kleiner Lothar W Coating construct with enhanced interfacial compatibility
US8603530B2 (en) 2006-06-14 2013-12-10 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Nanoshell therapy
US8048448B2 (en) 2006-06-15 2011-11-01 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Nanoshells for drug delivery
US8017237B2 (en) 2006-06-23 2011-09-13 Abbott Cardiovascular Systems, Inc. Nanoshells on polymers
US8226949B2 (en) 2006-06-23 2012-07-24 Aegis Therapeutics Llc Stabilizing alkylglycoside compositions and methods thereof
US8956640B2 (en) * 2006-06-29 2015-02-17 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Block copolymers including a methoxyethyl methacrylate midblock
US20080008736A1 (en) * 2006-07-06 2008-01-10 Thierry Glauser Random copolymers of methacrylates and acrylates
US9028859B2 (en) 2006-07-07 2015-05-12 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Phase-separated block copolymer coatings for implantable medical devices
US7678838B2 (en) * 2006-08-04 2010-03-16 University Of Memphis Research Foundation Nanothin polymer films with selective pores and method of use thereof
US8703169B1 (en) 2006-08-15 2014-04-22 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Implantable device having a coating comprising carrageenan and a biostable polymer
US20080085293A1 (en) * 2006-08-22 2008-04-10 Jenchen Yang Drug eluting stent and therapeutic methods using c-Jun N-terminal kinase inhibitor
US20080051702A1 (en) * 2006-08-24 2008-02-28 Herrmann Robert A Therapeutic agent delivery for the treatment of asthma via implantable and insertable medical devices
US20080118541A1 (en) * 2006-11-21 2008-05-22 Abbott Laboratories Use of a terpolymer of tetrafluoroethylene, hexafluoropropylene, and vinylidene fluoride in drug eluting coatings on medical devices
US7713541B1 (en) 2006-11-21 2010-05-11 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Zwitterionic terpolymers, method of making and use on medical devices
WO2008064058A2 (en) * 2006-11-21 2008-05-29 Abbott Laboratories Use of a terpolymer of tetrafluoroethylene, hexafluoropropylene, and vinylidene fluoride in drug eluting coatings
US7829155B1 (en) 2006-11-22 2010-11-09 The University Of Memphis Research Foundation Nanothin polymer coatings containing thiol and methods of use thereof
US8597673B2 (en) 2006-12-13 2013-12-03 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Coating of fast absorption or dissolution
US8017141B2 (en) 2006-12-15 2011-09-13 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Coatings of acrylamide-based copolymers
US7652178B2 (en) 2007-02-26 2010-01-26 Specialty Coating Systems, Inc. Perfluoroparacyclophane and methods of synthesis and use thereof
US20080286332A1 (en) 2007-05-14 2008-11-20 Pacetti Stephen D Implantable medical devices with a topcoat layer of phosphoryl choline acrylate polymer for reduced thrombosis, and improved mechanical properties
US8147769B1 (en) 2007-05-16 2012-04-03 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Stent and delivery system with reduced chemical degradation
US9056155B1 (en) 2007-05-29 2015-06-16 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Coatings having an elastic primer layer
US8109904B1 (en) 2007-06-25 2012-02-07 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Drug delivery medical devices
US8048441B2 (en) 2007-06-25 2011-11-01 Abbott Cardiovascular Systems, Inc. Nanobead releasing medical devices
US20090258865A1 (en) 2008-03-28 2009-10-15 Hale Biopharma Ventures, Llc Administration of benzodiazepine compositions
US8753561B2 (en) * 2008-06-20 2014-06-17 Baxter International Inc. Methods for processing substrates comprising metallic nanoparticles
US8178120B2 (en) * 2008-06-20 2012-05-15 Baxter International Inc. Methods for processing substrates having an antimicrobial coating
US8277826B2 (en) 2008-06-25 2012-10-02 Baxter International Inc. Methods for making antimicrobial resins
US8440631B2 (en) 2008-12-22 2013-05-14 Aegis Therapeutics, Llc Compositions for drug administration
US20120189641A1 (en) 2009-02-25 2012-07-26 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination anti-cancer therapy
US8465912B2 (en) 2009-02-27 2013-06-18 OSI Pharmaceuticals, LLC Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
WO2010099363A1 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
WO2010099138A2 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
US20100227052A1 (en) * 2009-03-09 2010-09-09 Baxter International Inc. Methods for processing substrates having an antimicrobial coating
EP2241557A1 (de) 2009-04-02 2010-10-20 Æterna Zentaris GmbH Chinoxalin-Derivate und deren Anwendung zur Behandlung gutartiger und bösartiger Tumorerkrankungen
EA021275B9 (ru) 2009-09-03 2015-08-31 Байоэнердженикс Гетероциклические соединения, содержащая их фармацевтическая композиция и их применение для лечения pask-опосредованного заболевания
US8685433B2 (en) 2010-03-31 2014-04-01 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Absorbable coating for implantable device
JP5980812B2 (ja) * 2011-01-05 2016-08-31 バイオエナジェニックス Ｐａｓｋの阻害のための複素環化合物
WO2012149014A1 (en) 2011-04-25 2012-11-01 OSI Pharmaceuticals, LLC Use of emt gene signatures in cancer drug discovery, diagnostics, and treatment
PL3415139T3 (pl) 2011-06-14 2022-07-11 Neurelis, Inc. Podawanie benzodiazepiny
WO2013152252A1 (en) 2012-04-06 2013-10-10 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination anti-cancer therapy
ES2721441T3 (es) 2013-10-25 2019-07-31 Kuraray Co Composición adhesiva termofusible
JP6652506B2 (ja) 2015-01-27 2020-02-26 株式会社クラレ アクリル系ブロック共重合体および粘接着剤組成物
ES2805030T3 (es) * 2016-07-14 2021-02-10 Bristol Myers Squibb Co Compuestos monocíclicos sustituidos con heteroarilo

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3272824A (en) 1962-12-06 1966-09-13 Norwich Pharma Co 4-amino-6, 7-di(lower) alkoxyquinolines
US4358307A (en) 1979-10-02 1982-11-09 Ici Australia Limited Herbicidal quinoxaline carboxylic acid derivatives
JPS57102871A (en) 1980-12-19 1982-06-26 Nissan Chem Ind Ltd 2-anilinoquinoxaline derivative, its preparation and selective herbicide
US4462994A (en) 1981-05-19 1984-07-31 Nissan Chemical Industries, Inc. N-Containing heterocyclic ring-substituted O-arylphosphate derivatives, preparation thereof, and insecticides, acaricides and nematocides containing said derivatives
JPS6097964A (ja) 1983-11-02 1985-05-31 Nissan Chem Ind Ltd Ν−キノキザリルアニリン系化合物，その製造法および農園芸用殺菌，殺虫，殺ダニ剤
US4661499A (en) 1985-06-18 1987-04-28 Merck Frosst Canada, Inc. 2-[(substituted)-phenoxymethyl]quinolines
US4888427A (en) 1987-04-07 1989-12-19 University Of Florida Amino acids containing dihydropyridine ring systems for site-specific delivery of peptides to the brain
DE69110787T2 (de) * 1990-02-28 1996-04-04 Medtronic Inc Intraluminale prothese mit wirkstoffeluierung.
US5480883A (en) 1991-05-10 1996-01-02 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Bis mono- and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
DE69222637T2 (de) 1991-05-10 1998-02-26 Rhone Poulenc Rorer Int Bis mono- und bicyclische aryl- und heteroarylderivate mit inhibierender wirkung auf die egf und/oder pdgf-rezeptor tyrosinkinase
US6177401B1 (en) 1992-11-13 2001-01-23 Max-Planck-Gesellschaft Zur Forderung Der Wissenschaften Use of organic compounds for the inhibition of Flk-1 mediated vasculogenesis and angiogenesis
US5336518A (en) 1992-12-11 1994-08-09 Cordis Corporation Treatment of metallic surfaces using radiofrequency plasma deposition and chemical attachment of bioactive agents
US5700823A (en) 1994-01-07 1997-12-23 Sugen, Inc. Treatment of platelet derived growth factor related disorders such as cancers
WO1995024190A2 (en) 1994-03-07 1995-09-14 Sugen, Inc. Receptor tyrosine kinase inhibitors for inhibiting cell proliferative disorders and compositions thereof
DE4426373A1 (de) 1994-07-26 1996-02-01 Bayer Ag 3-Substituierte Chinolin-5-carbonsäurederivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
US5637113A (en) 1994-12-13 1997-06-10 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Polymer film for wrapping a stent structure
US5605696A (en) 1995-03-30 1997-02-25 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Drug loaded polymeric material and method of manufacture
US5721277A (en) 1995-04-21 1998-02-24 Sugen, Inc. Compounds and methods for inhibiting hyper-proliferative cell growth
CA2178541C (en) 1995-06-07 2009-11-24 Neal E. Fearnot Implantable medical device
JP3476604B2 (ja) * 1995-08-22 2003-12-10 鐘淵化学工業株式会社 薬剤を付着・コーティングしたステントの製造方法
NZ336826A (en) * 1997-01-21 2000-06-23 Nissan Chemical Ind Ltd Industrial antimicrobial/mildew-proofing agents, algicides and antifouling agents containing N-quinoxalylanilines
DE69831938T2 (de) * 1997-02-20 2006-07-06 Cook Inc., Bloomington Beschichtetes, implantierbares medizinisches geräte
US6245760B1 (en) * 1997-05-28 2001-06-12 Aventis Pharmaceuticals Products, Inc Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or p56lck tyrosine kinases
US6159978A (en) * 1997-05-28 2000-12-12 Aventis Pharmaceuticals Product, Inc. Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or p56lck tyrosine kinases
CA2291750A1 (en) * 1997-05-28 1998-12-03 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or p56lck tyrosine kinases

Also Published As

Publication number Publication date
AU768625B2 (en) 2003-12-18
ID30406A (id) 2001-11-29
IL143404A (en) 2005-05-17
EA007290B1 (ru) 2006-08-25
SK9052001A3 (en) 2001-12-03
EA200100576A1 (ru) 2002-02-28
BR9915650A (pt) 2001-12-04
CA2352583A1 (en) 2000-06-02
EE200100278A (et) 2002-12-16
US6482834B2 (en) 2002-11-19
AU2028400A (en) 2000-06-13
BG105623A (en) 2002-01-31
BG65482B1 (bg) 2008-09-30
HUP0104752A3 (en) 2002-09-30
NO20012583D0 (no) 2001-05-25
HUP0104752A2 (hu) 2002-07-29
PL348605A1 (en) 2002-06-03
US6245760B1 (en) 2001-06-12
RO121210B1 (ro) 2007-01-30
NZ542336A (en) 2007-05-31
US20010023250A1 (en) 2001-09-20
CZ20012274A3 (cs) 2002-02-13
KR100784289B1 (ko) 2007-12-12
CN1356991A (zh) 2002-07-03
NO20012583L (no) 2001-07-19
EP1133481A1 (en) 2001-09-19
NO319803B1 (no) 2005-09-19
IL143404A0 (en) 2002-04-21
NZ512094A (en) 2004-05-28
WO2000031049A1 (en) 2000-06-02
JP2002530387A (ja) 2002-09-17
CN100357276C (zh) 2007-12-26
KR20010086049A (ko) 2001-09-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA59480C2 (uk) Хінолінові і хіноксалінові сполуки як інгібітори тфр-р і/або lck тирозинкінази
KR100440756B1 (ko) 혈소판-유래된 성장 인자 및/또는 Ｐ56ｌｃｋ 티로신키나제를 억제하는 퀴놀린 및 퀴녹살린 화합물
US6528526B1 (en) Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or p56lck tyrosine kinases
UA74536C2 (en) Quinoline and quinoxaline compounds, a pharmaceutical composition based thereon, a method for inhibiting cell proliferation, differentiation or mediator release of patient, a method for the treatment of inflammation
KR100480360B1 (ko) 혈소판-유도된 성장 인자 및/또는 ｐ56ｌｃｋ 티로신 키나제를 억제하는 퀴놀린 및 퀴녹살린 화합물
MXPA99011017A (en) QUINOLINE AND QUINOXALINE COMPOUNDS WHICH INHIBIT PLATELET-DERIVED GROWTH FACTOR AND/OR p56lck
MXPA99011025A (en) QUINOLINE AND QUINOXALINE COMPOUNDS WHICH INHIBIT PLATELET-DERIVED GROWTH FACTOR AND/OR p561ck
MXPA01005318A (en) Quinoline and quinoxaline compounds as pdgf-r and/or lck tyrosine kinase inhibitors
MXPA01005319A (en) Quinoline and quinoxaline compounds