RO121210B1 - Compuşi chinolinici şi chinoxalinici, ca inhibitori ai pdgf-r şi/sau lck tirozin kinazei - Google Patents

Compuşi chinolinici şi chinoxalinici, ca inhibitori ai pdgf-r şi/sau lck tirozin kinazei Download PDF

Info

Publication number
RO121210B1
RO121210B1 ROA200100555A RO200100555A RO121210B1 RO 121210 B1 RO121210 B1 RO 121210B1 RO A200100555 A ROA200100555 A RO A200100555A RO 200100555 A RO200100555 A RO 200100555A RO 121210 B1 RO121210 B1 RO 121210B1
Authority
RO
Romania
Prior art keywords
optionally substituted
ylamino
cyclohexanol
dimethoxyquinoxalin
compound according
Prior art date
Application number
ROA200100555A
Other languages
English (en)
Inventor
Alfred P. Spada
Wei He
R. Myers Michael
Original Assignee
Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. filed Critical Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc.
Publication of RO121210B1 publication Critical patent/RO121210B1/ro

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C07D241/42—Benzopyrazines with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C07D241/44—Benzopyrazines with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/50—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D241/52—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/50—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D241/54—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/06—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing isoquinuclidine ring systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)

Abstract

Invenţia se referă la compuşi chinolinici/chinoxalinici cu formula I, care inhibă activitatea factorului de creştere a derivatelor de trombocitesau a p56lck tirozin kinazei, la compoziţii farmaceutice care conţin aceşti compuşi şi la folosirea acestor compuşi pentru tratarea unui pacient care suferă de sau este supus la o tulburare/condiţie care implică diferenţiere, proliferare celulară, producere de matrici extracelulare sau eliberare de mediator şi/sau activare sau proliferare de celule T.

Description

Invenția se referă la compuși chinolinici și chinoxalinici, la procedeul pentru prepararea acestora, precum și la utilizarea respectivilor compuși ca inhibitori ai PDGF-R și/sau LCK tirozin kinazei.
Transmiterea celulară a semnalelor este mediată printr-un sistem de interacțiuni care include un contact celulă-celulă sau un contact celulă-matrice sau un contact receptor extracelular-substrat. Semnalul extracelular este adesea comunicat altor părți ale celulei prin fosforilarea mediată de tirozin kinază, care afectează substratul proteinelor de-a lungul complexului de transmitere a semnalelor legat de membrana celulară. Un set specific de enzime-receptor, cum ar fi receptorul insulinei, receptorul factorului de creștere epidermic (EGF-R) sau receptorul factorului de creștere a derivatelor de trombocite (PDGF-R) sunt exemple de enzime de tip tirozin kinază, care sunt implicate în transmiterea de semnale. Este necesară autofosforilarea enzimei pentru fosforilarea eficientă mediată de enzime a proteinelor de substrat conținând reziduuri de tirozină. Aceste substraturi sunt cunoscute ca fiind răspunzătoare pentru o varietate de evenimente celulare, incluzând proliferarea celulară, producerea de matrice celulare, migrarea celulelor și apoptoza (pierderea celulelor), pentru a numi numai câteva.
Este de înțeles că un mare număr din crizele unei boli este cauzat fie de o reproducere necontrolată a celulelor, fie de supraproducere de matrice sau de moartea celulară programată prost reglată (apoptoză). Aceste stări de criză implică o varietate de tipuri de celule și includ boli precum leucemia, cancerul, glioblastomul, psoriazisul, bolile inflamatorii, bolile oaselor, bolile fibroase, ateroscleroza și restenoza ulterioară angioplastiei arterei coronariene, femurale sau renale, sau boli fibroproliferative cum ar fi artrita, fibroza pulmonară, renală sau hepatică. Mai mult, condiții proliferative celulare dereglate derivă din chirurgia de deviație (bypass) coronarian(ă). Se crede că inhibarea activității tirozin kinazei are efect în controlul reproducerii necontrolate a celulelor sau de supraproducere de matrice sau de moartea celulară programată prost reglată (apoptoză).
Se cunoaște, de asemenea, faptul că anumiți inhibitori ai tirozin kinazei pot interacționa cu unul sau mai multe tipuri de enzime de tip tirozin kinază. Câteva dintre enzimele de tip tirozin kinază sunt de o importanță critică pentru funcționarea normală a corpului. De exemplu, în cele mai multe dintre condiții, ar fi de nedorit inhibarea acțiunii insulinei. De aceea, compușii care inhibă activitatea tirozin kinazei PDGF-R la concentrații mai mici decât cele eficiente în inhibarea insulin receptor kinazei pot furniza agenți valoroși pentru tratamentul selectiv al bolilor caracterizate prin proliferare celulară și/sau producere de matrice celulare și/sau mișcare celulară (chemotaxis) cum ar fi restenoza.
Invenția se referă la modularea și/sau inhibarea transmiterii celulare de semnal, proliferării celulelor, producerii de matrice extracelulare, chemotaxisului, controlul creșterii anormale a celulelor și răspunsul celular inflamator. Mai exact, invenția se referă la utilizarea unor compuși ai chinoxalinei substituite, care manifestă inhibare selectivă a diferențierii, proliferării sau eliberării de mediator prin inhibarea efectivă a activității tirozin kinazei a receptorului-factorului de creștere a derivatelor de trombocite (PDGF-R) și/sau activitatea tirozin kinazei Lck.
Câteva rapoarte de literatură descriu inhibitorii tirozin kinazei, care sunt selectivi pentru enzimele receptorului tirozin kinazei cum ar fi EGF-R sau PDGF-R sau pentru nonreceptorul citosolic al tirozin kinazei cum ar fi v-abl, p56lck sau c-src. Publicații recente ale lui Spada și Myers (Exp. Opin. Ther. Patents 1995, 5(8), 805) și Bridges (Exp. Opin. Ther. Patents 1995, 5(12), 1245) fac un sumar al literaturii pentru inhibitorii tirozin kinazei și respectiv pentru inhibitorii selectivi EGF-R. în plus, Law și Lydon au făcut un sumar al potențialului anticancer al inhibitorilor tirozin kinazei (Emerging Drugs: The Prospect For Improved Medicines, 1996, 241-260.
RO 121210 Β1
Inhibitori cunoscuți ai activității PDGF-R tirozin kinazei includ inhibitorii derivați de 1 chinolină descriși de Maguire și colab. (J. Med. Chem. 1994, 37, 2129) și de către Dolle și colab. (J. Med. Chem. 1994, 37, 2627). Recent a fost descrisă o clasă de inhibitori derivați 3 defenilamino-pirimidină, de către Traxler și colab. în EP 564409 și de către Zimmerman, J.; și Traxler, P. și colab. (Biorg. & Med. Chem. Lett. 1996, 6(11), 1221-1226) și de către 5 Buchdunder, E. și colab. (Proc. Nat. Acad. Sci. 1995, 92, 2558). în ciuda progresului în domeniu, nu există agenți din aceste clase de compuși care să fi fost aprobați pentru uzul 7 uman, pentru a trata bolile proliferative.
Corelarea între restenoză, boala care are mai mulți factori, și PDGF și PDGF-R este 9 bine descrisă în documentația literaturii științifice. în orice caz, descoperirile recente făcute pentru a înțelege bolile fibroase ale plămânului (Antonaides, N.H. și colab., J. Clin. Invest. 11 1990, 86, 1005), ale rinichiului și ficatului (Peterson, T.C. Hepatology, 1993, 17, 486) au implicat, de asemenea, rolul PDGF și PDGF-R. Spre exemplu, glomerulonefrita este o cauză 13 majoră a insuficienței renale și PDGF s-a identificat a fi un potent mitogen in vitro pentru celulele mezangiului după cum au demonstrat Shultz și colab. (Am. J. Physiol. 1988, 255, 15
F674) și de către Floege și colab. (Clin. Exp. Immun. 1991, 86, 334). Faptul că TNF-alfa și PDGF (obținut de la un pacient uman cu artrită reumatoidă) sunt citokinele majoritare 17 implicate în proliferarea celulelor sinoviale, a fost descris de către Thornton, S.C. și colab.
(Clin. Exp. Immun. 1991, 86, 79). Mai mult, au fost identificate tipuri de celule tumorale 19 specifice (vezi Silver, B.J., Bio Factors, 1992, 3,217), cum ar fi glioblastomul și sarcomul lui Kaposi care supraexprimă fie proteina PDGF, fie receptorul conducând la creșterea 21 necontrolată a celulelor canceroase prin mecanism autocrin sau paracrin. De aceea, s-a anticipat că un inhibitor al PDGF tirozin kinazei ar fi util în tratamentul unei varietăți de boli 23 umane aparent nerelaționate, care pot fi caracterizate prin implicarea în etiologie a factorului PDGF sau PDGF-R. 25
Rolul unor variate non-receptor tirozin kinaze cum ar fi p56lck (după Lck), în condițiile legate de inflamațiile care implică activarea și proliferarea celulelor T, a fost descris de către 27 Hanke și colab. (Inflamm. Res. 1995, 44, 357) și de către Bolen și Brugge (Ann. Rev.
Immunol., 1997,15,371). Aceste condiții inflamatorii includ alergia, boala autoimună, artritele 29 reumatoide, respingerile de transplant. Un alt articol recent însumează diverse clase de inhibitori ai tirozin kinazei, incluzând compuși care au activitate inhibitorie Lck (Groundwater, 31 și colab., Progress in Medicinal Chemistry, 1996, 33, 233). Inhibitori ai activității Lck tirozin kinazei includ câteva produse naturale, care sunt în general inhibitori neselectivi ai tirozin 33 kinazei cum ar fi staurosporina, genisteinul, câteva flavone și erbstatinul. Damnacantolul a fost recent raportat ca fiind un slab inhibitor nM al Lck (Faltinek, și colab., Biochemistry, 35 1995, 34, 12404). Exemplele de inhibitori de sinteză ai Lck includ: o serie de inhibitori dihidroxi-izochinolinici raportați ca având activitate micromolară sau submicromolară (Burke, 37 și colab., J. Med. Chem. 1993, 36, 425); și un derivat al chinolinei care a fost găsit ca având un Lck IC50 de 610 micromolar. Cercetările au descris, de asemenea, o serie de chinazoline 39 4-substituite care inhibă Lck în intervalul inferior micromolar la submicromolar (Myers și colab., WO 95/15758 și Myers și colab., Bioorg. Med. Chem. Lett. 1997, 7,417). Cercetările 41 de la Pfizer (Hanke și colab., Biol. Chem. 1996, 271, 695) au descris doi inhibitori specifici pirazolpirimidinici, cunoscuți drept PP1 și PP2, care au acțiune scăzut nanomolară împotriva 43 Lck și Fyn (o altă kinază din familia Src). Nu a fost raportat nici un compus privind chinolină sau chinoxalina. De aceea, se anticipează că un inhibitor pe bază de chinolină sau 45 chinoxalină, al activității Lck tirozin kinazei, poate fi util în tratarea unor condiții de boală umană, aparent nerelaționate, care pot fi caracterizate prin implicarea în etiologia acestora 47 a transmiterii de semnale prin Lck tirozin kinază.
RO 121210 Β1
Invenția se referă la compuși chinolinici sau chinoxalinici cu formula I:
în care:
X este I^OH sau L2Z2;
Li este (CR3aR3b)r sau (CR3aR3b)m-Z3-(CR3.aR3.b)n,
L2 este (CR3aR3b)p-Z4-(CR3.aR3.b)q sau etenil;
Z, este CH sau N;
Z2 este hidroxicicloalchil opțional substituit; hidroxicicloalchenil opțional substituit, hidroxiheterociclil opțional substituit sau hidroxiheterociclenil opțional substituit;
Z3 este O, NR4, S, SO sau SO2;
Z4 este O, NR4, S, SO, SO2 sau o legătură;
m este 0 sau 1;
n este 2 sau 3 și n + m = 2 sau 3;
p și g sunt independent 0, 1, 2, 3 sau 4 și p + g = 0, 1, 2, 3 sau 4, dacă Z4 este o legătură, iar p+g = 0,1,2 sau 3, dacă Z4 este diferit de o legătură;
reste 2, 3 sau 4;
R1a și R1b sunt independent alchil opțional substituit, arii opțional substituit, heteroaril opțional substituit, hidroxi, aciloxi, alcoxi opțional substituit, cicloalchiloxi opțional substituit, heterocicliloxi opțional substituit, heterociclilcarboniloxi opțional substituit, ariloxi opțional substituit, heteroariloxi opțional substituit, ciano, R5ReN- sau acil R5N-, sau unul dintre R1a și R1b este hidrogen sau halo, iar celălalt este alchil opțional substituit, arii opțional substituit, heteroaril opțional substituit, hidroxi, aciloxi, alcoxi opțional substituit, cicloalchiloxi opțional substituit, heterocicliloxi opțional substituit, heterociclilcarboniloxi opțional substituit, ariloxi opțional substituit, heteroariloxi opțional substituit, ciano, R5RgN- sau acil R5N-.
R1c este hidrogen, alchil opțional substituit, arii opțional substituit, heteroaril opțional substituit, hidroxi, aciloxi, alcoxi opțional substituit, cicloalchiloxi opțional substituit, heterocicliloxi opțional substituit, heterociclilcarboniloxi opțional substituit, ariloxi opțional substituit, heteroariloxi opțional substituit, halo, ciano, R5R6, sau acil RSN-;
R3a, R3b> R3a Ș' R3b sunt independent hidrogen sau alchil;
R4 este hidrogen, alchil sau acil; și
R5 și R6 sunt independent hidrogen sau alchil, sau R5 și R6 luați împreună cu atomul de azot de care sunt legați R5 și R6 formează un azaheterociclil, sau un N-oxid al acestuia, un hidrat al acestuia, un solvat al acestuia, un promedicament al acestuia, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
Un alt obiect al invenției se referă la o compoziție farmaceutică ce cuprinde o cantitate eficientă farmaceutic dintr-un derivat de chinolină și chinoxalină cu formula I și un purtător acceptabil farmaceutic.
Invenția se mai referă și la utilizarea derivaților de chinolină și chinoxalină cu formula I la fabricarea unui medicament pentru tratarea unui pacient care suferă de, sau este supus unei tulburări/condiții implicând diferențiere, proliferare celulară, producere de matrice extracelulare sau eliberare de mediator.
RO 121210 Β1
Un alt obiect al invenției se referă la un dispozitiv de dilatare având un înveliș 1 polimeric care cuprinde un derivat de chinolină sau chinoxalină cu formula I:
în care
X este ΉΟΗ sau L2Z2:13
L1 este (CR;3aR3b)r sau (CR3aR3b)m-Z3-(CR3aR3b)n,
L2 este (CR3aR3b)p-Z4-(CR3aR3b)<) sau etenil;15
Z, este CH sau N;
Z2 este hidroxicicloalchil opțional substituit, hidroxicicloalchenil opțional substituit, 17 hidroxiheterociclil opțional substituit sau hidroxiheterociclenil opțional substituit;
Z3 este O, NR4, S, SO sau SO2;19
Z4 este O, NR4, S, SO, SO2 sau o legătură;
m este 0 sau 1;21 n este 2 sau 3 și n + m = 2 sau 3;
p și q sunt independent 0,1,2,3 sau 4 și p + q = 0,1,2,3 sau 4, atunci când Z4este 23 o legătură și p + q = 0,1,2 sau 3, atunci când Z4 este altceva decât o legătură;
r este 2, 3 sau 4;25
R1a și R1b sunt, indepenedent, alchil opțional substituit, arii opțional substituit, heteroaril opțional substituit, hidroxi, aciloxi, alcoxi opțional substituit, cicloalchiloxi opțional 27 substituit, heterocicliloxi opțional substituit, heterociclilcarboniloxi opțional substituit, ariloxi opțional substituit, heteroariloxi opțional substituit, ciano, R5R6N sau acilR5N, sau unul dintre 29 R1a și R1b este hidrogen sau halogen și celălalt este alchil opțional substituit, arii opțional substituit, heteroaril opțional substituit, hidroxi, aciloxi, alcoxi opțional substituit, cicloalchiloxi 31 opțional substituit, heterocicliloxi opțional substituit, heterociclilcarboniloxi opțional substituit, ariloxi opțional substituit, heteroariloxi opțional substituit, cian, R5R4N sau acilR5N; 33
R1c este hidrogen, alchil opțional substituit, arii opțional substituit, heteroaril opțional substituit, hidroxi, aciloxi, alcoxi opțional substituit, cicloalchiloxi opțional substituit, 35 heterocicliloxi opțional substituit, heterociclilcarboniloxi opțional substituit, ariloxi opțional substituit, heteroariloxi opțional substituit, halogen, cian, R5R6N, sau acil R5N;37
R3a, R3b. R3a Ș' R3b sunt, independent, hidrogen sau alchil;
R4 este hidrogen, alchil sau acil; și39
Rs și R6 sunt independent hidrogen sau alchil, sau R5 și R6 luați împreună cu atomul de azot la care sunt atașați R5 și R6 formează un azaheterociclil, sau41 un N-oxid al acestuia, hidrat al acestuia, solvat al acestuia, promedicament al acestuia sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.43
Termenii următori, așa cum au fost folosiți mai înainte și pe parcursul descrierii invenției, trebuie înțeleși ca având următoarele înțelesuri, în afară de cazul în care sunt altfel 45 indicați:
Termenul “pacient” se referă atât la om, cât și la alte mamifere.47
RO 121210 Β1 “Cantitate eficientă” înseamnă o cantitate de compus conform prezentei invenții eficientă în inhibarea activității PDGF-R tirozin kinazei și sau activitatea Lck tirozin kinazei, producând astfel efectul terapeutic dorit.
“Alchil” înseamnă o grupă de hidrocarbură alifatică, ce poate fi ramificată sau liniară, având de la circa 1 la circa 10 atomi de carbon. Gruparea alchil preferată este alchilul “inferior” cu de la circa 1 la circa 6 atomi de carbon. Ramificat înseamnă că una sau mai multe grupări mici alchilice, cum ar fi metil, etil sau propil, sunt legate de o catenă liniară alchilică. Gruparea alchil poate fi, de asemenea, opțional substituită cu alcoxi, halo, carboxi, hidroxi, sau R5R6N-, Exemplele de alchil includ radicalii metil, fluorometil, difluorometil, trifluorometil, etil, n-propil, izopropil, butii, sec-butil, Fbutil, amil și hexil.
Alchenil înseamnă o grupă de hidrocarbură alifatică ce conține o dublă legătură carbon-carbon și care poate fi liniară sau ramificată, având de la circa 2 la circa 10 atomi de carbon în catenă. Grupările alchenilice preferate au de la 2 la circa 6 atomi de carbon în catenă; preferate în mai mare măsură sunt cele cu de la circa 2 la circa 4 atomi de carbon în catenă.
“Ramificată” înseamnă că una sau mai multe grupări alchilice mici, cum ar fi metil, etil sau propil, sunt legate de o catenă liniară alchenilică.
“Alchenil inferior” înseamnă de la circa 2 la circa 4 atomi de carbon în catenă, care poate fi liniară sau ramificată. Gruparea alchenilică poate fi substituită cu carbalcoxi. Exemple de grupări alchenilice includ etenilul, propenilul, n-butenilul, /-butenilul, 3-metilbut-2enilul, n-pentenilul, heptenilul, octenilul, ciclohexilbutenilul și decenilul.
“Etilenil” înseamnă o grupă -CH=CH-.
“Cicloalchilul” înseamnă un sistem de inele mono- sau multiciclic nearomatic de circa 3 până la circa 10 atomi de carbon. Gruparea cicloalchilică poate fi substituită cu unul sau mai mulți, de preferat de la unul la trei, de preferat, în mai mare măsură, de la unul la doi dintre următorii “substituenți cicloalchilici”, alchil, hidroxi, aciloxi, alcoxi, halo, RgRgN-, acilR5N-, carboxi sau RjRgNCO-, cei mai preferați substituenți fiind alchil, hidroxi, aciloxi, alcoxi și RgRgNCO-. în plus, dacă gruparea cicloalchilică este substituită cu cel puțin doi substituenți hidroxi, atunci cel puțin doi dintre substituenții hidroxi pot fi cetalați sau acetalați cu o aldehidă sau o cetonă cu unul până la șase atomi de carbon, pentru a forma cetalul sau acetalul corespunzător.
“Hidroxicicloalchil” înseamnă HO-cicloalchil în care cicloalchilul poate fi substituit după cum s-a arătat. Dacă gruparea hidroxicicloalchilică este derivată dintr-o grupă cicloalchilică care este, de asemenea, substituită cu hidroxi, doi dintre substituenții hidroxi pot fi cetalați sau acetalați cu o aldehidă sau o cetonă cu unul până la 6 atomi de carbon, pentru a forma cetalul sau acetalul corespunzător. Cetalizarea unui gem-diol are ca rezultat formarea unui sistem de inele spiro condensate. Un inel spiro cicloalchilic preferat este 1,4-dioxaspiro[4,5]dec-8-il. Inelele cicloalchilice monociclice nesubstituite sau substituite preferate includ ciclopentilul, hidroxiciclopentilul, fluorociclopentilul, ciclohexilul, hidroxiciclohexilul, hidroximetilciclohexilul și ciclopentilul; preferați în mai mare măsură sunt hidroxiciclohexilul și hidroxiciclopentilul. Exemple de inele cicloalchilice multiciclice includ 1-decalinul, adamant(1-sau2-)il, [2.2.1]bicicloheptanul(norbornilul), hidroxi[2.2.1]bicicloheptanilul(hidroxinorbornilul), [2.2.2]biciclooctanilul și hidroxi[2.2.2]biciclooctanilul; preferați în mai mare măsură sunt hidroxi[2.2.1] bicicloheptanilul (hidroxinorbornilul) și hidroxi [2.2.2] bicicloctanilui.
“Cicloalchenil” înseamnă un sistem de inele monociclice sau multiciclice nearomatice, care conține o legătură dublă carbon-carbon și are de la circa 3 la circa 10 atomi de carbon. Gruparea cicloalchenilică poate fi substituită de unul sau mai mulți, de preferință de la unul la trei, preferabil, în mai mare măsură, de la unul la doi substituenți cicloalchilici, după cum s-a descris mai înainte.
RO 121210 Β1
Hidroxicicloalchenil înseamnă HO-cicloalchenil în care cicloaIchilul poate fi substituit 1 după cum s-a arătat. Inelele cicloalchenilice monociclice substituite sau nesubstituite preferate includ ciclopentenilul, ciclohexenilul, hidroxiciclopentenilul, hidroxiciclohexenilul și 3 cicloheptenilul; preferate în mai mare măsură sunt hidroxiciclopentenilul și hidroxiciclohexenilul. Inelele cicloalchenilice multiciclice preferate includ [2.2.1 ]bicicloheptenilul (norbo- 5 milul) și [2.2.2]biciclooctenilul.
“Arii” înseamnă un radical carbociclic aromatic conținând circa 5 până la circa 10 7 atomi de carbon. Exemple de grupări arii includ fenilul sau naftilul, sau fenilul sau naftilul, substituite cu unul sau mai mulți substituenți ai grupării arilice, care pot fi același sau diferiți, 9 în care “substituent de grupă arilică” include hidrogenul, hidroxi, halo, alchil, alcoxi, carboxi, alcoxicarbonil sau Y1Y2NCO-, în care Y1 și Y2 sunt independent hidrogen sau alchil. Substi- 11 tuenții preferați pentru grupările arilice includ hidrogenul, halo și alcoxi.
“Heteroaril” înseamnă un sistem de inele de hidrocarbură monociclic sau multiciclic 13 aromatic cu de la circa 5 la circa 10 membri, în care unul sau mai mulți dintre atomii de carbon din sistemul ciclic este/sunt element(e), altuI(altele) decât carbon, de exemplu azot, 15 oxigen sau sulf. “Hetereoarilul” poate fi de asemenea substituit cu unul sau mai mulți dintre “substituenții grupării arilice”, menționați mai sus. Exemplele de grupări heteroarilice includ 17 pirazinilul substituit, furanilul, tienilul, piridilul, pirimidinilul, izoxazolilul, izotiazolilul, oxazolilul, tiazolilul, pirazolilul, furazanilul, pirolilul, imidazo[2,1-b]tiazolilul, benzofurazanilul, indolilul, 19 azaindolilul, benzimidazolilul, benzotienilul, chinolidinilul, imidazolilul și izochinolinilul.
“Heterociclil înseamnă un sistem de inele monociclic sau multiciclic cu de la circa 4 21 la circa 10 membri, în care unul sau mai mulți dintre atomii din sistemul de inele este un element, altul decât carbon, ales dintre azot, oxigen sau sulf. Gruparea heterociclilică poate 23 fi substituită cu unul sau mai mulți, de preferință de la unul la trei, preferabil în mai mare măsură unul sau doi substituenți cicloalchilici dintre cei descriși mai sus. 25 “Hidroxiheterociclil” înseamnă OH-heterociclil în care heterociclilul poate fi substituit după cum s-a arătat. “Azaheterociclil” înseamnă un heterociclil după cum s-a arătat mai 27 înainte, în care cel puțin unul dintre atomii ciclului este azot. Exemple de părți heterociclilice includ chinuclidilul, pentametilensulfidul, tetrahidropiranilul, tetrahidrotiofenilul, pirolidinilul, 29 tetrahidrofuranilul sau 7-oxabiciclo[2.2.1]heptanilul.
“Heterociclilcarboniloxi” înseamnă o grupă heterociclilică definită ca mai sus, care 31 este legată de fragmentul molecular de proveniență printr-o grupă carboniloxi (-C(O)O-). Partea heterociclilică este substituită opțional cu unul sau mai mulți, de preferință de la unul 33 la trei, de preferat în mai mare măsură un substituent cicloalchilic după cum s-a descris mai sus. Un heterociclilcarboniloxi reprezentativ este [1,4']-bipiperidin-T-ilcarboniloxi. 35 “Heterociclenil” înseamnă un sistem de inele heterociclilice după cum s-a descris mai înainte, care conține cel puțin o legătură dublă carbon-carbon sau carbon-azot. Gruparea 37 heterociclenilică poate fi substituită cu unul sau mai mulți, de preferință de la unul la trei, preferabil în mai mare măsură unul sau doi substituenți cicloalchilici dintre cei descriși mai 39 sus. “Hidroxiheterociclenil” înseamnă HO-heterociclenil în care heterociclenilul poate fi substituit după cum s-a arătat. “Azaheterociclenil” înseamnă un heterociclenil după cum s-a 41 arătat mai înainte, în care cel puțin unul dintre atomii ciclului este azot. Grupările heterociclenilice monociclice reprezentative includ 1,2,3,4-tetrahidrohidropiridina, 1,2-dihidropiridilul, 43 1,4-dihidropiridilul, 1,2,3,6-tetrahidropiridina, 1,4,5,6-tetrahidropirimidina, 3,4-dihidro-2Hpiranul, 2-pirolinilul, 3-pirolinilul, 2-imidazolinilul, 2-pirazolinilul, tetrahidrotiofenilul, tetrahidro- 45 tiopiranilul și cei asemenea.
“Acil” înseamnă o grupă H-CO- sau alchil-CO- în care gruparea alchilică este ca cea 47 descrisă mai înainte. Grupările acil preferate conțin un alchil inferior. Exemplele de grupări acil includ formilul, acetilul, propanoilul, 2-metilpropanoilul, butanoilul și palmitoilul. 49
RO 121210 Β1 “AroiT înseamnă o grupă aril-CO- în care gruparea alchil este după cum s-a descris anterior. Exemplele de astfel de grupări includ benzoilul și 1- și 2-naftoilul.
“Alcoxi înseamnă o grupă alchil-O- în care gruparea alchil este descrisă anterior. Gruparea alcoxi preferată este “alcoxi inferior” cu de la circa 1 la circa 6 atomi de carbon. Gruparea alcoxi poate fi substituită opțional cu una sau mai multe grupări amino, alcoxi, carboxi, alcoxicarbonil, carboxiaril, carbamoil sau heterociclil. Exemple de grupări alcoxi includ grupările metoxi, etoxi, n-propoxi, /-propoxi, n-butoxi, heptoxi, 2-(morfolin-4-il)etoxi, 2(etoxi)etoxi, 2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi, carbamoil, N-metilcarbamoil, N,N-dimetilcarbamoil, carboximetoxi și metoxicarbonilmetoxi.
“Cicloalchiloxi înseamnă o grupă cicloalchil-O- în care gruparea cicloalchilică este descrisă anterior. Exemplele de grupări cicloalchiloxi includ grupările ciclopentiloxi, ciclohexiloxi, hidrociclopentiloxi și hidroxiciclohexiloxi.
“Heterocicliloxi” înseamnă o grupă heterociclil-O- în care gruparea heterociclil este după cum s-a descris anterior. Exemplele de grupări heterocicliloxi includ grupările chinuclidiloxi, pentametilensulfidoxi, tetrahidropiraniloxi, tetrahidrotiofeniloxi, pirolidiniloxi, tetrahidrofuraniloxi sau 7-oxabiciclo[2.2.1]heptaniloxi, hidroxitetrahidropiraniloxi și hidroxi-7oxabiciclo[2.2.1]heptaniloxi.
“Ariloxi” înseamnă o grupă aril-O- în care gruparea arilică este după cum s-a descris anterior.
“Heteroariloxi” înseamnă o grupă heteroaril-O- în care gruparea heteroarilică este după cum s-a descris anterior.
“Aciloxi” înseamnă o grupă acil-O- în care gruparea acilică este după cum s-a descris anterior.
“Carboxi înseamnă o grupă HO(O)C-(acid carboxilic).
“R5RgN-“ înseamnă o grupă amino substituită sau nesubstituită, în care R5 și R6 sunt după cum s-a descris anterior. Exemplele de astfel de grupări includ grupările amino (H2N-), metilamino, etilmetilamino, dimetilamino și dietilamino.
“R5RgNCO-“ înseamnă o grupă carbamoil substituită sau nesubstituită, în care R5 și Re sunt după cum s-a descris anterior. Exemplele de astfel de grupări includ grupările carbamoil (H2NCO-), N-metilcarbamoil (MeNHCO-) și Ν,Ν-dimetilaminocarbamoil (Me2NCO-).
“AcilR5N-“ înseamnă o grupă acilamino în care R5 și acil sunt după cum s-a descris mai înainte.
“Halo” înseamnă fluor, clor, brom sau iod. Preferate sunt fluor, clor sau brom și preferate în mai mare măsură sunt fluor și clor.
“Promedicament” înseamnă o formă a compusului cu formula I, corespunzător pentru administrarea la un pacient, fără a produce efecte toxice, iritație, răspuns alergic și cele asemenea și care este eficient pentru scopul intenționat, inclusiv ca cetal, ester sau forme amfionice. Un promedicament este transformat in vivo, pentru a produce compusul de origine cu formula de mai sus, de exemplu prin hidroliză în sânge. O discuție amănunțită este dată în T. Higuchi și V. Stella, Promedicamente drept Nou sistem de administrare, voi. 14 din A.C.S. Symposium Series, și în Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriersin DrugDesign, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, fiecare dintre cele două repere fiind încorporate în lucrarea de față drept referințe.
“Solvat înseamnă o asociere fizică a unui compus conform acestei invenții cu una sau mai multe molecule de solvent. Această asociere fizică implică varierea gradelor de legătură ionică și covalentă, incluzând legăturile de hidrogen. în anumite cazuri, solvatul va fi capabil de izolare, de exemplu dacă una sau mai multe molecule de solvent sunt încorporate în rețeaua cristalină a unui cristal solid. “Solvat” cuprinde atât faza de soluție, cât și solvații izolabili. Solvați reprezentativi includ etanolații, metanolații și cei asemenea. “Hidrat” este un solvat în care molecula (moleculele) de solvent este/sunt H2O.
RO 121210 Β1
Realizări preferate 1
O formă de compus preferat, conform invenției, este un derivat de chinolină și chinoxalină cu formula I, în care: 3
L-ι este (CR3aR3b)m-Z3-(CR3aR3b)n,
L2 este (CR3aR3b)p-Z4-(CR3.aR3.b)q; 5
Z4 este CH sau N;
Z2 este hidroxicicloalchil opțional substituit sau hidroxiheterociclil opțional substituit; 7 Z4 este O și NR4;
m este 0;9 n este 2 sau 3;
p + q = 0 sau 1;11
R1a și R1b sunt independent alchil opțional substituit, alcoxi opțional substituit, cicloalchiloxi opțional substituit, heterocicliloxi opțional substituit, sau R5R6N, sau unul dintre R1a 13 și R1b este hidrogen sau halo;
R1c este hidrogen, alchil opțional substituit sau alcoxi opțional substituit;15
R3a, R 3b. R3a și R3b sunt independent hidrogen sau alchil inferior;
R4 este hidrogen; și17
R5 și Re luați împreună cu atomul de azot de care sunt legați R5 și R6 formează azaheterociclil, sau19 un N-oxid al acestuia, un hidrat al acestuia, un solvat al acestuia, un promedicament al acestuia sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.21
O altă formă de compus preferat, conform invenției, este un derivat de chinolină și chinoxalină cu formula I, în care23
X este L2Z2;
L2 este (CR3aR3b)p-Z4-(CR3aR3b)q;25
Z2 este hidroxicicloalchil opțional substituit;
Z4 este O și NR4;27 p este 0;
q este 0 sau 1;29
R1a și R1b sunt independent alchil opțional, substituit, alcoxi opțional substituit, cicloalchiloxi opțional substituit sau heterocicliloxi opțional substituit, sau unul dintre R1a și R1b 31 este hidrogen sau halo și celălalt dintre R1a și R1b este alchil opțional substituit, alcoxi opțional substituit, cicloalchiloxi opțional substituit sau heterocicliloxi opțional substituit; 33
R1c este hidrogen;
R3a Ș· R3b sunt independent hidrogen; și 35
R4 este hidrogen; sau un N-oxid al acestuia, un hidrat al acestuia, un solvat al acestuia, un promedicament 37 al acestuia sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
O altă formă de compus preferat, conform invenției, este un derivat de chinolină și 39 chinoxalină cu formula I, în care R1a și R1b sunt independent alchil inferior opțional hidroxi substituit, hidroxi, alcoxi inferior, cicloalchiloxi, heterocicliloxi, sau unul dintre R1a și R1b este 41 hidrogen sau halo și celălalt dintre R1a și R1b este alchil inferior opțional hidroxi substituit, hidroxi, alcoxi inferior, cicloalcoxi, heterocicliloxi. 43
O altă formă de compus preferat, conform invenției, este un derivat de chinolină și chinoxalină cu formula I, în care R1a și R1b sunt independent heterociclilcarboniloxi sau alcoxi 45 inferior opțional substituit; de preferat, în mai mare măsură gruparea de alcoxi inferior este metoxi sau etoxi. 47
O altă formă de compus preferat, conform invenției, este un derivat de chinolină și chinoxalină cu formula I, în care R1a și R1b sunt alchil inferior; preferabil în mai mare măsură. 49
RO 121210 Β1
O altă formă de compus preferat, conform invenției, este un derivat de chinolină și chinoxalină cu formula I, în care unul dintre R1a și R1b este alcoxi inferior și celălalt dintre R1a și R1b este halo; de preferat, în mai mare măsură gruparea alcoxi inferior este metoxi sau etoxi, iar gruparea halo este clor sau brom.
O altă formă de compus preferat, conform invenției, este un derivat de chinolină și chinoxalină cu formula I, în care unul dintre R1a și R1b este alchil inferior, iar celălalt dintre R1a și R1b este alcoxi inferior; de preferat, în mai mare măsură gruparea alcoxi inferior este metoxi sau etoxi, iar gruparea alchilică este metil sau etil.
O altă formă de compus preferat, conform invenției, este un derivat de chinolină și chinoxalină cu formula I, în care unul dintre R1a și R1b este alcoxi inferior și celălalt dintre R1a și R1b este cicloalchiloxi; de preferat, în mai mare măsură cicloalchiloxi este ciclopentiloxi sau ciclohexiloxi.
O altă formă de compus preferat, conform invenției, este un derivat de chinolină și chinoxalină cu formula I, în care unul dintre R1a și R1b este hidrogen și celălalt dintre R1a și R1b este alcoxi inferior, cicloalchiloxi sau heterocicliloxi; de preferat, în mai mare măsură gruparea alcoxi inferior este metoxi sau etoxi, iar gruparea cicloalchiloxi este ciclopentiloxi sau ciclohexiloxi, iar gruparea heterocicliloxi este furaniloxi.
O altă formă de compus preferat, conform invenției, este un derivat de chinolină și chinoxalină cu formula I, în care R1a și R1b sunt alcoxi inferior, în care gruparea alcoxi inferior este substituită opțional cu alcoxi, heterociclil, carboxi, alcoxicarbonil sau carbamoil.
O altă formă de compus preferat, conform invenției, este un derivat de chinolină și chinoxalină cu formula I, în care unul dintre R1a și R1b este alcoxi inferior nesubstituit și celălalt dintre R1a și R1b este heterociclilcarboniloxi opțional substituit sau este o grupă alcoxi inferior substituită cu alcoxi, heterociclil, carboxi, alcoxicarbonil sau carbamoil.
O altă formă de compus preferat, conform invenției, este un derivat de chinolină și chinoxalină cu formula I, în care unul dintre R1a și R1b este metoxi și celălalt dintre R1a și R1b este [1,4'J-bipiperadin-T-ilcarboniloxi, 2-(etoxi)etoxi, 2-(4-morfolinil)etoxi, 2-(4-metilpiperazi-1il)etoxi, carboximetoxi, metoxicarbonilmetoxi, aminocarbonil metoxi, N-metilaminocarbonilmetoxi sau N,N-dimetilaminocarbonilmetoxi.
O altă formă de compus preferat, conform invenției, este un derivat de chinolină și chinoxalină cu formula I, în care R1c este hidrogen, alchil inferior sau alcoxi inferior; de preferat, în mai mare măsură gruparea alcoxi inferior este metoxi sau etoxi.
O altă formă de compus preferat, conform invenției, este un derivat de chinolină ș chinoxalină cu formula I, în care Z, este CH.
O altă formă de compus preferat, conform invenției, este un derivat de chinolină ș chinoxalină cu formula I, în care Z, este N.
O altă formă de compus preferat, conform invenției, este un derivat de chinolină ș chinoxalină cu formula 1, în care Z2 este hidroxicicloalchil opțional substituit.
O altă formă de compus preferat, conform invenției, este un derivat de chinolină ș chinoxalină cu formula I, în care p și q sunt 0.
O altă formă de compus preferat, conform invenției, este un derivat de chinolină ș chinoxalină cu formula I, în care p + q = 1.
O altă formă de compus preferat, conform invenției, este un derivat de chinolină ș chinoxalină cu formula I, în care Z4 este O.
O altă formă de compus preferat, conform invenției, este un derivat de chinolină ș chinoxalină cu formula I, în care Z4 este O, iar p și q sunt 0.
O altă formă de compus preferat, conform invenției, este un derivat de chinolină și chinoxalină cu formula I, în care Z4 este O, iar p + q = 1.
RO 121210 Β1
O altă formă de compus preferat, conform invenției, este un derivat de chinolină și 1 chinoxalină cu formula I, în care Z4 este NR4.
O altă formă de compus preferat, conform invenției, este un derivat de chinolină și 3 chinoxalină cu formula I, în care Z4 este NR4, iar p și q sunt 0.
O altă formă de compus preferat, conform invenției, este un derivat de chinolină și 5 chinoxalină cu formula I, în care Z4 este NR4, iar m + n = 1.
O altă formă de compus preferat, conform invenției, este un derivat de chinolină și 7 chinoxalină cu formula I, în care Z4 este S.
O altă formă de compus preferat, conform invenției, este un derivat de chinolină și 9 chinoxalină cu formula I, în care Z4 este S, iar p și q sunt 0.
O altă formă de compus preferat, conform invenției, este un derivat de chinolină și 11 chinoxalină cu formula I, în care Z4 este S, iar p + q =1.
O altă formă de compus preferat, conform invenției, este un derivat de chinolină și 13 chinoxalină cu formula I, în care Z2 este hidroxicicloalchil (hidroxi sau alchil)substituit, de preferat, în mai mare măsură este (alchil inferior)hidroxicicloalchilul. 15
Compușii preferați conform invenției sunt selectați din următoarele specii: fra/is-4-(7-cloro-6-metoxichinoxalin-2-ilamino)-ciclohexanol;17 trans-4-(6-cloro-7-metoxichinoxalin-2-ilamino)-ciclohexanol;
trans-4-(6,7-dimetoxichinoxalin-2-ilamino)-ciclohexanol;19 c/s-4-(6,7-dimetoxichinoxalin-2-ilamino)-ciclohexanol;
(2endo,5exo)-5-(6,7-dimetoxichinoxalin-2-ilamino)-biciclo[2.2.1]heptan-2-ol;21 (2exo,5exo)-5-(6,7-dimetoxichinoxalin-2-ilamino)-biciclo[2.2.1]heptan-2-ol;
(2endo,3exo,5exo )-5-(6,7-dimetoxichinoxalin-2-ilamino)-biciclo[2.2.1 ]heptan-2,3-diol;23 c/s-2-(6-metoxichinoxalin-2-ilamino)-ciclopentanol;
frans-2-(6-metoxichinoxalin-2-ilamino)-ciclopentanol;25 trans-4-(6-metoxichinoxalin-2-ilamino)-ciclohexanol;
etilamida acidului [3aR,4S,6R,6aS]-6-(6,7-dimetoxichinoxalin-2-ilamino)-2,2-dimetil-tetra-27 hidrociclopenta[1,3]dioxol-4-carboxilic;
2- (1,4-dioxa-spiro[4,5]dec-8-iloxi)-6,7-dimetoxichinoxalină;29
4-(6,7-dimetoxichinoxalin-2-iloximetil)-ciclohexanol;
3- (6,7-dimetoxichinoxalin-2-iloxi)-ciclohexanol;31
4- (6,7-dimetoxichinoxalin-2-iloxi)-ciclohexanol;
5- (6,7-dimetoxichinoxalin-2-iloxi)-biciclo[2.2.1 ]heptan-2,3-diol;33 (2exo,3exo,5exo)-5-(6,7-dimetoxichinoxalin-2-ilamino)-biciclo[2.2.1]heptan-2,3-diol;
esterul acidului c/s-4-(6,7-dimetoxichinoxalin-2-iloxi)-ciclohexil acetic;35 c/s-4-(6,7-dimetoxichinoxalin-2-iloxi)-ciclohexanol;
esterul acidului 4-(6,7-dimetoxichinoxalin-2-iloxi)-ciclohexil dimetil carbamic;37 trans-4-(6,7-dimetoxi-4-oxichinoxalin-2-ilamino)-ciclohexanol;
esterul acidului trans-4-(6,7-dimetoxichinoxalin-2-ilamino)-ciclohexil acetic;39 (2exo,5exo)-5-(6,7-dimetoxichinoxalin-2-ilamino)-biciclo[2.2.1]heptan-2-ol;
(2endo,5exo)-5-(6,7-dimetoxichinoxalin-2-ilamino)-biciclo[2.2.1]heptan-2-ol;41 (2exo,6exo)-6-(6,7-dimetoxichinoxalin-2-ilamino)-biciclo[2.2.1]heptan-2-ol;
4-(6,7-dimetoxichinoxalin-2-ilamino)-2-metil-ciclohexanol;43 (2trans,4trans)-4-(6,7-dimetoxichinoxalin-2-ilamino)-2-metil-ciclohexanol;
(+)-(2trans,4trans)-4-(6,7-dimetoxichinoxalin-2-ilamino)-2-metil-ciclohexanol;45 (-)-(2trans,4trans)-4-(6,7-dimetoxichinoxalin-2-ilamino)-2-metil-ciclohexanol;
(2trans,4trans)-4-(6,7-dimetoxichinoxalin-2-ilamino)-2-metil-ciclohexanol;47 (2cis,4cis)-4-(6,7-dimetoxichinoxalin-2-ilamino)-2-metil-ciclohexanol;
RO 121210 Β1 (2cis,4trans)-4-(6,7-dimetoxichinoxalin-2-ilamino)-2-metil-ciclohexanol;
4-(6,7-dimetilchinoxalin-2-ilamino)-ciclohexanol; și (1S,2R,4S,5R)-5-(6,7-dimetoxichinoxalin-2-ilamino)-biciclo[2.2.1]heptan-2-ol. Compușii preferați într-o mai mare măsură sunt următorii: frans-4-(6,7-dimetoxichinoxalin-2-ilamino)-ciclohexanol; c/s-4-(6,7-dimetoxichinoxalin-2-ilamino)-ciclohexanol;
4-(6,7-dimetoxichinoxalin-2-ilamino)-2-metil-ciclohexanol; (-)-(2trans,4trans)-4-(6,7-dimetoxichinoxalin-2-ilamino)-2-metil-ciclohexanol; (2exo,5exo)-5-(6,7-dimetoxichinoxalin-2-ilamino)-biciclo[2.2.1]heptan-2-ol; frans-4-(7-cloro-6-metoxichinoxalin-2-ilamino)-ciclohexanol; și 4-(6,7-dimetoxichinoxalin-2-ilamino)-ciclohexano; și (1S,2R,4S,5R)-5-(6,7-dimetoxichinoxalin-2-ilamino)-biciclo[2.2.1]heptan-2-ol.
Se înțelege că această invenție acoperă toate combinațiile corespunzătoare ale grupărilor particulare și preferate de până aici.
Compușii conform invenției potfi preparați prin procedee cunoscute în literatură, care pornesc de la compuși cunoscuți sau de la intermediari gata preparați. Urmează exemple de procedee generale.
în plus, compușii cu formula I sunt preparați corespunzător Schemelor l-X următoare, variabilele sunt după cum s-a descris mai sus, exceptând acele variabile pe care un specialist în domeniu le va aprecia ca nefiind congruente cu metoda descrisă.
Schema I
RO 121210 Β1
Schema III
1) H?, Pd/C
NO2 2) HONO. HCI. t° 3)Ph3P. OEAO
Schema V
Schema VI
1) NaSEI in care cel puțin unul dintre Ru, Rțb ți R1c cete alcoxi interior ți X- este L^OP, mu LjZj , in cere p* este o grupare protectoare adecvați pentru protejarea unei grupirl hidroxi, in prezența unei baze ți a unui agent de alchilare
2) baza, KBr, sau ROH, Ph 3 P, OEAO, sau RCOCI
in care cet puțin unul dintre R|«, Rjt, ți R<ceste definit aici ți unde X~ este LțOP*, gruparea protectoare P este apoi «ndepârtati pentru a obține gruparea coreapunzitoare OH in schemele VI, VW ți VW, R reprezinți o grupare precursoare a radicalilor Rit, ți R^c, definȘi aki, aattel incit reacția dintre RBr, ROH, sau RCOCI cu gruparea hidroxi aromatici, «n condițiile descrise m schemele VI, VW ți VW, conduce la formarea radicalilor Rla. Rfb fi Ric ·
RBr reprezentativi includ acidul bromoacetk ți bromoacotatul de metil ți de eti.
ROH reprezentativi includ 2 otoxietaookM, 2-(4-morfolin>otanoM ți 3 tt inetiiptperaziolOpropeooaX.
Un RCOCI reprezentat* este clorura de (1,C|<Hpiper(dtnf.«cart>on*
RO 121210 Β1
Schema VII
1) H2,p<yc
2) gtoxilat de etil
3)POC13
bază, RBr, sau ROH, Ph3 P. DEAD, sau RCOC1
»Șa cum «-a descris în schemele I, M, UI, sau IX
în care, X“‘ este L1 OP“, sau L2 Z2 în care, P“ este o grupare adecvată pentru protejarea unei grupări hidroxi in condițiile de reacție descrise in schemele I, tt, III, sau IX
Schema VIII
în care X~ este LtOP sau LjZj așa cum s-a descris in schemele I, II, III, sau IX
Xîn care, P și P sunt grupări adecvate pentru protejarea unui rest hidroxi in condițiile de reacție descrise in schemele I, II, III, Și IX bază, RBr, sau ROH, Ph3 P, DEAD, sau RCOCI
RO 121210 Β1
Schema IX
X' este fl_i 3P1 sau L? Z^), unde P* este o (pupare adecvată pentru protejarea unui rest hidroxi prezența unui reactiv Grignard X. este CI. Bt.saul.
undo, X· · ostc L1OP', apoi restul OP* poate fi transformat in restul OII corespunzător utilizând un agent adecvat de deprotejare
Schema X
1) ectivaro
2) riuclcofil Zj
1) arului Zj pentru
2) HaBH4
1) bază
2) electr afli Zj
RO 121210 Β1
Procedee generale
1. Cuplarea chinoxalinelor substituite și a aminelor sau anilinelor
Un amestec de 2-clor-6,7-dimotoxichinoxalină (1 eq ) și o amină (de la circa 1 la circa 5 eq.) este încălzit la circa 16O...18O°C de la circa trei ore până la toată noaptea. Reziduul maroniu închis se dizolvă în metanol/clorură de metilen (0...10%) și se separă prin cromatografie pe silicagel eluat cu hexan/acetat de etil sau metanol/clorură de metilen (0...100%) pentru a se obține produsul dorit. Produsul dorit poate fi purificat în continuare prin recristalizare din metanol, clorură de metilen sau metanol/apă.
2. Cuplarea chinoxalinei 2-clor-substituite cu alcooli sau fenoli
Se refluxează o suspensie a unui alcool sau mercaptan (1 eq.) și hidrură de sodiu (de la circa 1 la circa 3 eq.) în DMF/THF anhidru (0...50%) o oră înainte de adăugarea 2-clor-6,7dimetoxichinoxalinei (1 eq.). Amestecul rezultant se refluxează de la circa o oră până la circa patru ore. Suspensia se neutralizează la pH aproximativ 5...8 și se repartizează între clorură de metilen și soluția de sare. Reziduul de după concentrarea clorurii de metilen este purificat prin cromatografiere pe silicagel cu eluent hexan/acetat de etil sau metanol/clorură de metilen (0...100%). pentru a obține produsul dorit.
3. Reacția de aminare reductivă cu amino-chinolină și aldehide sau cetone
O 3-amino-chinolină substituită corespunzător (1 eq.) este amestecată cu 1 eq. dintro aldehidă sau cetonă corespunzătoare în metanol (sau în alt amestec corespunzător de solvenți) până când TLC indică faptul că formarea de imină este terminată. Se adaugă apoi un exces de NaCNBH4 sau NaBHU, sau un alt agent reducător corespunzător și se agită amestecul în continuare până când TLC arată consumarea imidei intermediare. Amestecul este concentrat și reziduul este separat cromatografie pe silicagel cu hexan/acetat de etil (0...100%) sau cloroform/metanol (0...20%). pentru a se obține produsul dorit.
4. Reacția de cuplare a chinolinelor 3-amino substituite cu compuși bromofenilici
O chinolină 3-amino substituită corespunzător (1 eq.) este agitată, împreună cu aproximativ 1,4 eq. dintr-o bază puternică, cum ar fi t-butoxid de sodiu, 1 eq. dintr-un compus bromofenilic corespunzător și se amestecă niște cantități catalitice de 2,2'-bis(difenilfosfino)1,1 ’-binaftil (S-BINAP) și bis(dibenzilidenacetonă)-paladiu (Pd(dba)2) într-un solvent inert, cum ar fi toluenul în atmosferă inertă, cum ar fi de argon și se încălzesc la circa 80°C, pe timpul nopții. Amestecul este răcit, diluat cu un solvent, cum ar fi eterul, filtrat, concentrat și purificat prin cromatografie cu EtOAc/hexan 50%, pentru a obține produsul dorit.
5. Formarea eterilor din chinoline 3-hidroxi substituite în condiții Mitsunobu
O soluție dintr-o chinolină corespunzător 3-hidroxi substituită în THF (la circa 0 până la circa 25°C) este tratată cu câte 1 eq. dintr-un alcool dorit, trifenilfosfină și în final dietilazodicarboxilat (DEAD) sau un produs similar corespunzător. Progresul reacției este monitorizat prin TLC și după desăvârșirea reacției (între circa 1 și circa 24 h), amestecul este concentrat și reziduul este purificat prin cromatografie pe silicagel, pentru a obține produsul dorit.
6. Dezalchilarea unei chinoline sau chinoxaline substituită cu un alcoxi inferior și alchilarea ulterioară
Se tratează o chinolină sau o chinoxalină substituită cu un alcoxi inferior (1 eq.) în DMF cu exces de etantiolat de sodiu (do regulă, circa 2 eq. sau mai mult) și amestecul de reacție este agitat cu încălzire timp de circa 1 până la circa 24 h. Amestecul se distribuie între apă și acetat de etil. Se obține produsul hidroxi chinolinic sau chinoxalinic substituit dorit, după extracție urmată de cromatografie, dacă este necesar.
RO 121210 Β1
Produsul hidroxi substituit chinolinic sau chinoxalinic poate fi alchilat, folosind 1 condițiile pentru reacția Mitsunobu, după cum s-a prezentat detaliat mai sus. Alternativ, metodele simple de alchilare binecunoscute în domeniu, care folosesc ca reactiv o 3 halogenură de alchil sau de benzii și NaH sau o altă bază adecvată într-un solvent corespunzător duc la obținerea produsului alchilat dorit. 5
7. Oxidarea unui azot dintr-o chinolină sau chinoxalină la N-oxidul corespunzător
O grupare iminică (=N-), dintr-un compus chinolinic sau chinoxalinic cu formula I, 7 poate fi transformată în compusul corespunzător, în care partea iminică este oxidată la bioxid, de preferință, prin reacția cu un peracid, de exemplu, acid peracetic în acid acetic sau 9 acid m-clorperoxibenzoic într-un solvent inert, cum ar fi diclormetanul, la o temperatură de la valoare aproximativ egală cu temperatura camerei la temperatura de reflux, de preferință, 11 la temperatură ridicată.
Compușii conform invenției sunt utili sub formă de bază liberă sau de acid sau sub 13 forma unei sări farmaceutic acceptabile a acestuia. Toate formele se încadrează scopului invenției. 15
Dacă compusul conform invenției este substituit cu o grupare bazică, la adăugarea de acid se formează săruri care sunt forma de utilizare simplă și convenabilă; în practică, 17 utilizarea formei de sare conduce inerent la folosirea formei de bază liberă. Acizii care pot fi folosiți la prepararea sărurilor de adiție acidică îi includ de preferință pe cei care în 19 combinație cu baza liberă produc săruri acceptabile farmaceutic, adică săruri ai căror anioni sunt netoxici pentru pacient în doze farmaceutice, astfel încât efectele folositoare pentru 21 inhibarea PDGF, inerente în baza liberă, nu sunt viciate de efecte secundare care pot fi atribuite anionilor. Deși sunt preferate săruri acceptabile farmaceutic ale compușilor bazici 23 respectivi, toate sărurile formate prin adiția acizilor sunt folositoare drept surse de formă de bază liberă, chiar dacă sarea în sine este dorită doar ca produs intermediar de reacție, cum 25 estecazul.de exemplu, atunci când sarea este folosită ca intermediar în prepararea unei sări acceptabile farmaceutic prin schimbare de ioni. Sărurile acceptabile farmaceutic conform 27 scopului invenției sunt cele derivate din următorii acizi: acizi minerali cum ar fi acidul clorhidric, acidul sulfuric, acidul fosforic și acidul sulfamic; și acizi organici, cum ar fi acidul 29 acetic, acidul citric, acidul lactic, acidul tartric, acidul malonic, acidul metansulfonic, acidul etansulfonic, acidul benzensulfonic, acidul p-toluensulfonic, acidul ciclohexilsulfamic, acidul 31 chinic și cele asemenea. Sărurile de adiție acidă corespunzătoare cuprind următoarele, respectiv: halogenohidrații, cum ar fi clorhidratul și bromhidratul, sulfatul, fosfatul, nitratul, 33 sulfamatul, acetatul, citratul, lactatul, tartratul, malonatul, oxalatul, salicilatul, propionatul, succinatul, fumaratul, maleatul, metilen-b/s-p-hidroxinaftoații, gentisații, mesilații, isetionații 35 și metasulfonatul de c/7-p-toluoiltartrat, etansulfonatul, benzensulfonatul, p-toluensulfonatul, ciclohexilsulfamatul și chinatul. 37
Conform unei caracteristici următoare a invenției, sărurile de adiție acidă ale compușilor conform invenției sunt preparate prin reacția dintre o bază liberă cu acidul 39 corespunzător, prin aplicarea sau adaptarea metodelor cunoscute. De exemplu, sărurile de adiție acidă ale compușilor conform invenției sunt preparate fie prin dizolvarea bazei libere 41 în soluții apoase sau apos-alcoolice sau în alți solvenți care conțin acidul corespunzător și izolarea sării prin evaporarea soluției, fie prin reacția bazei libere cu acidul într-un solvent 43 organic, caz în care sarea se separă direct sau poate fi obținută prin concentrarea soluției.
Compușii conform invenției pot fi regăsiți din sărurile de adiție acidă, prin aplicarea 45 sau adaptarea metodelor cunoscute. De exemplu, compușii de origine ai invenției pot fi regăsiți din sărurile de adiție acidă prin tratare cu o soluție alcalină, de exemplu, soluție 47 apoasă de bicarbonat de sodiu sau soluție apoasă de amoniac.
RO 121210 Β1
Dacă un compus conform invenției este substituit cu o grupare acidă, se pot obține săruri de adiție bazică, ce sunt forme simple și convenabile pentru folosire; în practică, folosirea formei de sare duce inerent la folosirea formei de acid liber. Bazele care pot fi folosite pentru obținerea pentru prepararea sărurilor de adiție bazică le includ de preferință pe cele care, în combinație cu acidul liber, produc săruri acceptabile farmaceutic, adică săruri ai căror cationi sunt netoxici pentru organismul animal, la doze farmaceutice de sare, astfel încât efectele utile pentru inhibarea PDGF, inerente pentru acidul liber, să nu fie perturbate de efecte secundare atribuite cationilor. Sărurile acceptabile farmaceutic, care includ de exemplu săruri ale metalelor alcaline și alcalino-pământoase, conform scopului acestei invenții, sunt cele derivate din următoarele baze: hidrură de sodiu, hidroxidul de sodiu, hidroxidul de potasiu, hidroxidul de calciu, hidroxidul de aluminiu, hidroxidul de litiu, hidroxidul de magneziu, hidroxidul de zinc, amoniac, trimetilamoniul, trietilamoniu, etilendiamină, n-metil-glucamină, lisină, arginină, ornitină, colină, N,N'-dibenziletilendiamină, clorprocaină, dietanolamină, procaină, n-benzilfenetilamină, dietilamină, piperazină, tris(hidroximeti|)-aminometanul, hidroxidul de tetrametilamoniu și cele asemenea.
Sărurile cu metale ale compușilor conform invenției potfi obținute prin reacționarea unei hidruri, unui hidroxid, carbonat sau compus reactiv similar al acelor metale într-un solvent apos sau organic, cu forma de acid liber a compusului. Solventul apos implicat poate fi apa sau un amestec de apă cu un solvent organic, de preferință un alcool cum ar fi metanolul sau etanolul, o cetonă cum arfi acetona, un eteralifatic cum arfi tetrahidrofuranul, sau un ester cum ar fi acetatul de etil. Astfel de reacții au loc în mod normal la temperatura mediului ambiant dar, dacă se dorește, pot avea loc cu încălzire.
Sărurile cu amine ale compușilor conform invenției pot fi obținute prin reacționarea unei amine într-un solvent apos sau organic cu forma de acid liber a compusului. Solvenții apoși adecvați includ apa și amestecurile apei cu alcooli cum ar fi metanolul sau etanolul, eteri cum ar fi tetrahidrofuranul, nitrili cum ar fi acetonitrilul, sau cetone cum ar fi acetona. Sărurile cu aminoacizi pot fi preparate în mod similar.
Compușii conform invenției pot fi regăsiți din sărurile de adiție bazică prin aplicarea sau adaptarea metodelor cunoscute. De exemplu, compușii de origine conform invenției pot fi regăsiți din sărurile lor de adiție bazică prin tratarea cu un acid, de exemplu, cu acid clorhidric.
Sărurile compușilor conform invenției, fiind utile ele însele drept compuși activi, sunt utile în scopul purificării compușilor, de exemplu, prin exploatarea diferențelor de solubilitate dintre săruri și compușii de origine, produse secundare și/sau materii prime, prin tehnici binecunoscute specialiștilor în domeniu.
Compușii conform invenției pot conține centre de asimetrie. Aceste centre de asimetrie pot fi independent de configurație R sau S. Specialiștilor în domeniu le poate fi evident și faptul că anumiți compuși cu formula I pot prezenta izomerie geometrică. Izomerii geometrici includ formele cis și trans ale compușilor conform invenției, adică acei compuși care au grupări alchenilice sau substituenți în sistemul ciclic. în plus, sistemele biciclo includ izomeri endo și exo. Prezenta invenție cuprinde izomerii geometrici individuali, stereoizomerii, enantiomerii și amestecurile acestora.
Astfel de izomeri pot fi separați din amestecuri, prin aplicarea sau adaptarea metodelor cunoscute, de exemplu, prin tehnici de cromatografie și de recristalizare, sau sunt separați din izomerii corespunzători sau intermediari, de exemplu, prin aplicarea sau adaptarea metodelor descrise aici.
Materiile prime și intermediarii sunt preparate prin aplicarea sau adaptarea metodelor cunoscute, de exemplu metode cum este cea descrisă în exemplele de referință sau echivalentele chimice evidente ale acestora, sau prin metodele descrise conform invenției.
RO 121210 Β1
Prezenta invenție este ilustrată, dar nu limitată de următoarele exemple ilustrative, 1 care descriu prepararea compușilor conform invenției.
în continuare, exemplele ce urmează sunt reprezentative pentru procedeele folosite 3 în sinteza compușilor conform invenției.
Exemplul 1. 3-ciclohexiloxi-6,7-dimetoxichinolina 5 într-o soluție de THF (30 ml) la 0‘C, se adaugă 3-hidroxi-6,7-dimetoxichinolină (0,237 g, 1,15 mmol), ciclohexanol (0,347 g, 3,46 mmol), Ph3P (0,908 g, 3,46 mmol). Dietil- 7 azodicarboxilatul se adaugă în porții până când soluția capătă o culoare puternic roșie (0,663g, 3,81 mmol). După 4 h, soluția este concentrată și reziduul supus cromatografiei 9 (EtOAc 50% în hexan). Produsul este recristalizat din izopropanol/hexani sub formă de clorhidrat ca solid alb (p.t. 229...232°C, dec). 11
Exemplul 2. 2-anilin-6-izopropoxi-chinoxalina clorhidrat în NaH (0,033 g, 0,84 mmol) sub argon, se adaugă 1 ml DMF. Se adaugă în porții 2- 13 anilin-6-chinoxalinol (0,1 g, 0,42 mmol) în 1,5 ml DMF. După 30 min, se adaugă în picătură
2-brompropan și soluția se încălzește la 50*C, timp de 1,5 h. Amestecul de reacție răcit este 15 stins cu apă și repartizat între EtOAc și H2O, spălat cu H2O de trei ori, cu soluție salină, uscat (MgSO4) și concentrat. Reziduul rezultat este supus cromatografiei (EtOAc/hexani 30%), 17 pentru a se obține 0,05 g produs dialchilat și 0,1 g produs din titlu. Se obține o cantitate analitică de sare clorhidrat, prin adăugare de IPA (izopropanol)/HCI la o soluție de bază 19 liberă în Et2O/IPA, pentru a obține sarea cu HCI (p.t. 205...210’C dec). Calc. anal, pentru C17H17N3O · HCI: C, 64,65; H, 5,74; N, 13,31. Găsit: C, 64,51; H, 5,90; N, 13,09. 21
Exemplul 3. 2-anilin-6-metoxi-chinoxalina clorhidrat
La 2-clor-6-metoxi-chinoxalină (0,93 g, 4,8 mmol) sub argon, se adaugă anilină (1,3 23 ml, 14,3 mmol). Amestecul de reacție este încălzit la 120°C, timp de 2 h, apoi la 150’C, timp de 1,5 h. Amestecul este răcit și se adaugă CH2CI2. Suspensia care rezultă este agitată și 25 solidul portocaliu este filtrat, spălat cu CHjCI^EtOH, apoi agitat puternic în apă, timp de 40 min, filtrat și spălat cu Et2O, pentru a obține un solid galben deschis. 27
Exemplul 4. 2-anilin-6-chinoxalinolul
După metoda lui Feutrill, G.I.; Mirrington, R.N. Tet. Lett. 1970,1327; eterul arii metilic 29 este transformat în derivatul fenolic. La 2-anilin-6-metoxi-chinoxalină (0,27 g, 1,07 mmol) sub argon în DMF, se adaugă sarea de sodiu a etantiolului (0,19 g, 2 mmol). Amestecul de 31 reacție este încălzit pe timpul nopții la 110°C. Amestecul este concentrat și repartizat între EtOAc și H2O/acid tartric 5%, astfel încât pH-ul stratului apos să fie aproximativ 4. Stratul 33 organic este spălat cu H2O (4x), apoi cu NaOH 2,5% (4x). Straturile inferioare sunt combinate, spălate cu EtOAc (2x), reacidulate cu acid tartric 5% și spălate cu porții multiple 35 de EtOAc. Straturile organice sunt combinate, spălate cu soluție salină, uscate (Na2SO4) și concentrate. Solidul care rezultă este supus cromatografiei (EtOAc/hexani 50%). O mostră 37 analitică este obținută prin triturarea produsului cu Et2O, pentru a obține un praf galben (p.t.
211...213°C. Calc. anal, pentru 0,^1%: C, 70,88; H, 4,67; N, 17,71. Găsit; C, 70,64; H, 39 4,85; N, 17,58.
Exemplul 5. Fenil-[6-(tetrahidrofuran)-3-(R)-il-oxi)chinoxalin-2-il]amina 41 într-o soluție de THF la 0°C sub argon, se adaugă 2-anilin-6-chinoxalinol (0,23 g,
0,97 mmol), (S)-(+)-3-hidroxitetrahidrofuran (0,086 ml, 1,3 mmol) și trifenilfosfină (0,31 g, 43 1,2 mmol). Se adaugă în porții DEAD (0,18 ml, 1,2 mmol). Amestecul de reacție este lăsat să ajungă la temperatura camerei și este agitat timp de 1,5 h. Amestecul este concentrat și 45 repartizat între EtOAc și H2O. Stratul organic este spălat cu H2O și soluție salină, uscat (MgSO4) și concentrat. Uleiul galben care rezultă este supus cromatografiei (50% 47
EtOAc/hexani) și extras în Et2O/IPA. Se adaugă în picătură o soluție de HCI/Et2O și praful
RO 121210 Β1 roșu-portocaliu care rezultă este uscat în vid. Praful este adus în forma de bază liberă, prin agitarea în MeOH cu rășină bazică schimbătoare de ioni spălată (3 x H2O, 5 x MeOH).
Amestecul se agită 30 min, se filtrează, se concentrează și se recristalizează din
EtOAc/hexani, pentru a obține, în două porții, produsul (p.t. 173...175”C). Calc. anal, pentru
C18H17N3O2: C, 70,35; H, 5,57; N, 13,67. Găsit: C, 70,19; H, 5,60; N, 13,66.
Exemplul 6. 2,7-bis-ciclohexiloxi-6-metoxi-chinoxalina într-o soluție de NaH (0,32 g, 8 mmol) în DMF (5 ml) sub argon, se adaugă în picătură ciclohexanol (0,7 ml, 6,7 mmol). Amestecul este agitat la temperatura camerei, timp de 25 min, apoi se adaugă în porții 2-clor-6,7-dimetoxichinoxalină. Amestecul de reacție este agitat timp de 15 min, la temperatura camerei, la 90°C, timp de 2 h și la 110°C, timp de o oră. Amestecul este răcit, stins cu H2O și repartizat între EtOAc/HbO. Stratul organic este spălat cu H2O și soluție salină, uscat (MgSO4) și supus cromatografiei (10% EtOAc/hexani), pentru a obține un solid alb ceros (p.t. 75...78°C). Calc. anal, pentru C21H28N2O3: C, 70,76; H, 7,92;
N, 7,86. Găsit: C, 70,81; H, 7,79; N, 7,70.
Exemplul 7. Ciclohexil-(6,7-dimetoxichinoxalin-2-il)-amina într-o soluție de 0,067 M 6,7-dimetoxi-2-chinoxalin carboxaldehidă în 2:1 MeOH/1,2dicloretan (7,5 ml, 0,6 mmol), se adaugă ciclohexilamină (0,11 ml, 0,9 mmol). Amestecul se agită pe timpul nopții la temperatura camerei, apoi se adaugă NaBH4 (0,038 g, 1 mmol) și se agită amestecul de reacție în timpul nopții. Amestecul este apoi concentrat și supus cromatografiei (50% EtOAc/hexani - MeOH aproximativ 5% în 50% EtOAc/hexani). Uleiul se dizolvă în EtOAc/hexani și se tratează cu HCI în EtOH. Soluția care rezultă este concentrată și solidele sunt triturate cu izopropanol, pentru a obține un solid alb, după uscarea sub vid la 60’C (p.t. 185...190’C, dec). Calc. anal, pentru C17H23N3O2 · HCI: C, 60,44; H, 7,16; N, 12,44. Găsit: C, 60,48; H, 6,88; N, 12,07.
Exemplul 8. (6,7-dimetoxichinolin-3-il)-trans-(3-(R)-metil-ciclohexil)-amina și (6,7dimetoxichinolin-3-il)-cis-(3-(R)-metil-ciclohexil)-amina
Reacția decurge similar preparării anterioare, folosind baza liberă a 3-amino-6,7dimetoxichinolinei (0,32 g, 1,6 mmol) și (R)-(+)-3-metilciclohexanonă (0,23 ml, 1,9 mmol). Produsul de reacție obținut se supune cromatografiei (70% EtOAc/hexani) și se recristalizează din EtOAc/hexani, pentru a obține un solid alb (amestec 1:1 de izomeri cis și trans) (p.t.
153...160°C). Calc. anal, pentru C18H24N2O2: C, 72,97; H, 8,05; N, 9,33; Găsit: C, 72,12; H, 7,85; N, 9,29.
Exemplul 9. 3-(6,7-dimetoxichinolin-3-il-amino)-2,2-dimetil-propan-1-olul
Reacția decurge similar preparării de la exemplul 7. într-o soluție în MeOH de 4 Â site moleculare praf (0,35 g) sub argon, se adaugă 3-amino-6,7-dimetoxichinolină (0,32 g, 1,6 mmol) și 2,2-dimetil-3-hidroxipropionaldehidă (0,19 g, 1,9 mmol). Produsul de reacție se supune cromatografiei (3% MeOH/CHCI3), pentru a obține 0,10 g de material care este repartizat între CH2CI2/NaOH 10%. Stratul organic este spălat cu NaOH 10%, H2O și soluție salină, apoi este uscat (MgSO4) și recristalizat din EtOAc/hexani), pentru a obține un solid portocaliu deschis (p.t. 17O...173,5°C). Calc. anal, pentru C16H22N2O3: C, 66,18; H, 7,64; N, 9,65. Găsit: C, 66,11; H, 7,49; N, 9,33.
Exemplul 10. Ciclohexil-(6-metoxi-7-morfolin-4-il-chinoxalin-2-il)-amina
Această metodă de preparare se bazează pe o adaptare a metodei descrise de Buchwald și colab., J. Am. Chem. Soc., 1996, 118, 7215. într-o soluție toluenică de 2ciclohexilamino-6-metoxi-7-brom-chinoxalină (0,1 g, 0,3 mmol) sub argon, se adaugă morfolină (0,1 g, 0,3 mmol), te/j-butoxid de sodiu (0,04 g, 0,42 mmol), (S)-(-)-BINAP (cat.,
O, 001 g) și bis(dibenzilidenacetonă)-paladiu (cat., 0,001 g). Amestecul de reacție este încălzit pe timpul nopții la 80°C. Amestecul se răcește, se diluează cu Et2O, se filtrează, se concentrează și se supune cromatografiei (50% EtOAc/hexani). Produsul se recristalizează din EtOAc/hexani, pentru a obține, în două porții, un solid galben (p.t. 194...196°C). Calc, anal, pentru C19H26N4O2: C, 66,64; H, 7,65; N, 16,36. Găsit: C, 66,60; H, 7,60; N, 16,51.
RO 121210 Β1
Exemplul 11. Trans-4-(7-clor-6-metoxi-chinoxalin-2-amino)-ciclohexanolul și cis-4-(7- 1 clor-6-metoxi-chinoxalin-2-amino)-ciclohexanolul într-un vas de reacție sub argon, prevăzut cu un sifon Dean-Stark și un condensator, 3 se adaugă 6:1 2,7-diclor-6-metoxi-chinoxalină: 2,6-diclor-7-metoxi-chinoxalină (0,30 g, 1,3 mmol) și frans-4-amino-ciclohexanol (0,35 g, 3 mmol). Amestecul de reacție este încălzit la 5 170°C, timp de aproximativ 10 h, apoi este de două ori concentrat și supus cromatografiei (7% MeOH/CHCI3, apoi 5% MeOH/CHCI3). Produsul se recristalizează din EtOAc/hexani, 7 pentru a obține un solid galben deschis (p.t. 144... 147°C). Calc. anal, pentru C19H26N4O2 · 4 H2O: C, 57,20; H, 6,02; N, 13,34. Găsit: C, 57,21; H, 5,97; N, 13,08. Analizele RMN au arătat 9 că produsul este un amestec de 2:1 frans-4-(7-clor-6-metoxi-chinoxalin-2-amino)ciclohexanol și c/s-4-(7-clor-6-metoxi-chinoxalin-2-amino)-ciclohexanol. 11
Exemplul 12. Trans-6,7-dimetoxichinoxalin-2-ilamino)-ciclohexanolul
Se amestecă frans-4-aminociclohexanol (0,11 g, 2 eq.) cu 2-clor-6,7-13 dimetoxichinoxalină (0,1 g, 1 echiv.) și se încălzesc la 160..,180’C, timp de 4...8 h. Suspensia maroniu închis se filtrează și se concentrează. Reziduul se purifică pe o coloană15 rapidă cu eluant 3% metanol/clorură de metilen, pentru a obține produsul ca praf galben cu p.t. de 119...123’C. Calc. anal, pentru C16H21N3O3: Găsit: C, 62,35; H, 7,09; N, 13,18.17
Produsul poate fi recristalizat prin următoarea metodă. Pornind cu 0,2 g pudră galbenă într-un amestec de 2,5 ml apă și 1,25 ml metanol după refluxare, se obține o soluție 19 limpede, colorată în portocaliu. Soluția fierbinte se lasă să se răcească gradat. Cristalele sub formă de ace colorate în portocaliu se izolează prin filtrare și uscare sub vid înaintat, pentru 21 a da un solid galben (p.t. 119...120°C).
Alternativ, sarea cu HCI a compusului din titlu se prepară după cum urmează: într-o 23 soluție de frans-4-(6,7-dimetoxichinoxalin-2-ilamino)-ciclohexanol în izopropanol, se adaugă o soluție de HCI la O’C. Amestecul se agită timp de 15 min, înainte de a fi filtrat. Solidul izolat 25 se usucă în vid, pentru a obține sarea cu acid clorhidric a frans-4-(6,7-dimetoxichinoxalin-2ilamino)-ciclohexanolului. Calc. anal, pentru C16H22CIN3O3 · 1,2 H2O: C, 53,19; H, 6,80; N, 27 11,63; CI, 9,81. Găsit: C, 53,14; H, 6,85; N, 11,24; CI, 10,28.
Alteranativ, sarea sub formă de sulfat a compusului din titlu se prepară după cum 29 urmează: într-un mod obișnuit, se dizolvă frans-4-(6,7-dimetoxichinoxalin-2-ilamino)-ciclohexanolul în acetonă sau într-un alt solvent organic adecvat, cu încălzire la 45’C, dacă este 31 necesar. La soluția rezultată, se adaugă cu grijă H2SO4 apos (1 echiv., 1 M sol.) cu agitare rapidă. Sarea astfel formată se izolează și se usucă pentru a obține sulfatul cu randament 33 >80%.
Următorii compuși sunt preparați în mod similar, pornind de la materiile prime cores- 35 punzătoare.
3-(6,7-dimetoxichinoxalin-2-ilamino)-propan-1 -ol (p.t. 154,5-156°C). Calc. anal, pentru 37 C13H17N3O3: C, 59,30; H, 6,51; N, 15,96. Găsit: C, 59,30; H, 6,49; N, 15,87.
3- (6,7-dimetoxichinoxalin-2-ilamino)-2,2-dimetil-propan-1 -ol (p.t. 174-176,5’C). Calc. 39 anal, pentru C15H21N3O3: C, 61,84; H, 7,27; N, 14,42. Găsit: C, 61,67; H, 7,22; N, 14,22.
4- (6,7-dimetoxichinoxalin-2-ilamino)-cicloxexanol (p.t. 168-171’C). Calc. anal, pentru 41
C16H21N3O: C, 70,82; H, 7,80; N, 15,48. Găsit: C, 70,76; H, 7,90; N, 15,20.
Exemplul 13. Cis-4-(6,7-dimetoxichinoxalin-2-ilamino)-ciclohexanolul 43
Un amestec de c/s-4-aminociclohexanol (400 mg, 3,48 mmol) și 2-clor-6,7-dimetoxichinoxalină (450 mg, 2 mmol) în 5 ml etanol se așază într-un tub etanș și apoi se încălzește 45 la 180°C, timp de 3 h. Amestecul maroniu închis este supus cromatografiei pe silicagel și eluat cu acetat de etil, pentru a obține produsul dorit (p.t. 65-67’C). Calc. anal, pentru 47 C16H21N3O3 · 0,6 H2O: C, 61,17; H, 7,12; N, 13,37. Găsit: C, 61,22; H, 7,19; N, 12,19.
RO 121210 Β1
Exemplul 14. (±)-Biciclo[2.2.1 ]hept-2-il-(6,7-dimetoxichinoxalin-2-il)amina
Metoda A. Un amestec de 2-clor-6,7-dimetoxichinoxalină (5 g, 22,3 mmol) și (±)-exonorbomil-2-amină (10 g, 90 mmol) este încălzit la 160-180’0, pe timpul nopții. Reziduul maroniu închis se dizolvă în 200 ml de clorură de metilen și se spală cu NaOH 1 N (50 ml). Stratul organic se usucă pe sulfat de magneziu și apoi se filtrează. După concentrare, reziduul se supune cromatografiei pe silicagel cu eluant hexan/acetat de etil (80%), pentru a obține produsul dorit, sub formă de solid galben, care poate fi recristalizat din metanol.
Metoda B. Un amestec de 2-clor-6,7-dimetoxichinoxalină (9 g, 40,1 mmol) și (±)-exonorbomil-2-amină (5,77 g, 52 mmol), t-butoxid de sodiu (4,22 g, 44 mmol), 2,2'b/'s(difenilfosfino)-1,1 ’-binaftil (BINAP, 120 mg) și bis(dibenzilidenacetonă)-paladiu Pd(dba)2, 40 mg în 80 ml toluen este încălzit la 80°C, timp de opt ore. Se adaugă o altă porție de BINAP (60 mg) și Pd(dba)2 (20 mg) și amestecul se încălzește pe timpul nopții la 100°C. După ce a fost diluat cu 200 ml de clorură de metilen, amestecul de reacție se spală cu NaOH 1 N (100 ml). Stratul organic se usucă pe sulfat de magneziu și se filtrează. După concentrare, reziduul este supus cromatografiei pe silicagel cu eluant hexan/acetat de etil (80%), pentru a obține produsul dorit, sub forma unui solid galben deschis (p.t. 188-189°C). Calc. anal, pentru C17H21N3O3: C, 68,20; H, 7,07; N, 14,04. Găsit: C, 68,18; H, 7,03; N, 14,03.
Următorii compuși au fost preparați în mod similar, pornind de la materiile prime corespunzătoare (metoda A):
exo-biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il-(6,7-dimetoxichinoxalin-2-il)amina (p.t. 175-177°C). Calc. anal, pentru C17H19N3O2 0,4 H2O: C, 68,94; H, 6,56; N, 13,78. Găsit: C, 66,98; H, 6,62; N, 12,73.
(2endo,5exo)-5-(6,7-dimetoxichinoxalin-2-ilamino)-biciclo[2.2.1 ]heptan-2-olul (p.t. 9093°C).
(2exo,5exo)-5-(6,7-dimetoxichinoxalin-2-ilamino)-biciclo[2.2.1]heptan-2-olul (p.t. 97100°C).
(2endo,3exo,5exo)-5-(6,7-dimetoxichinoxalin-2-ilamino)-biciclo[2.2.1]heptan-2,3-diolul (p.t. 220-222°C). Calc. anal, pentru C17H21N3O4 · 0,2 H2O: C, 60,96; H, 6,44; N, 12,54. Găsit: C, 60,93; H, 6,06; N, 11,60.
Ciclohexil-(6,8-dimetil-chinoxalin-2-il)-amină [MS m/z: 255 (M+)]. Calc. anal, pentru C16H21N3: C, 75,26; H, 8,29; N, 16,46. Găsit: C, 75,08; H, 8,28; N, 15,86.
c/s/frans-2-(6-metoxi-chinoxalin-2-ilamino)-ciclopentanolul (p.t. 137-139°C). Calc.anal. pentru C14H17N3O4: C, 64,85; H, 6,61; N, 16,20. Găsit: C, 64,87; H, 6,45; N, 16,22.
trans-4-(6-metoxi-chinoxalin-2-ilamino)-ciclohexanolul (p.t. 70-75”C). Calc. anal, pentru C15H19N3O2 · 0,3 H2O: C, 64,64; H, 7,09; N, 15,08. Găsit: C, 64,68; H, 7,06; N, 14,77.
Etilamida acidului (3aR,4S,6R,6aS)-6-(6,7-dimetoxichinoxalin-2-ilamino)-2,2-dimetiltetrahidro-ciclopenta[1,3]dioxol-4carboxilic (p.t. 94-97X). Calc. anal, pentru C21H23N4O5 · 0,3 H2O: C, 59,79; H, 6,83; N, 13,28. Găsit: C, 59,80; H, 6,89; N, 12,03.
(6,7-dimetoxichinoxalin-2-il)-4-metoxi-ciclohexil)-amina (p.t. 58-68°C). Calc. anal, pentru C17H23N3O3 0,5 H2O: C, 62,56; H, 7,41; N, 12,87. Găsit: C, 62,53; H, 7,22; N, 12,22.
Exemplul 15. exo-2-biciclo[2.2.1]hept-2-iloxi)6,7-dimetoxichinoxalina
Un amestec de exo-2-norbomeol (223 mg, 2 mmol) și NaH (60%, 100 mg, 2,5 mmol) în 10 ml THF anhidru se refluxează timp de 0,5 h, înainte de a se adăuga 2-clor-6,7-dimetoxichinoxalina (336 mg, 1,5 mmol). Amestecul care rezultă se refluxează în continuare, timp de două ore. După filtrare și concentrare, reziduul se supune cromatografiei pe silicagel (50% eter/hexan), pentru a se obține produsul dorit sub forma unui solid alb (p.t. 135-137’C). Calc. anal, pentru C17H20N2O3: C, 67,98; H, 6,71; N, 9,33. Găsit: C, 67,96; H, 6,762; N, 9,19.
Au fost preparați în mod similar următorii compuși, pomindu-se de la materiile prime corespunzătoare.
RO 121210 Β1 exo-2-(biciclo[2.2.1 ]hept-5-en-2-iloxi)-6,7-dimetoxichinoxalina (p.t. 108-110°C). Calc. 1 anal, pentru C17H18N2O3: C, 68,44; H, 6,08; N, 9,39. Găsit: C, 68,54; H, 6,23; N, 9,27.
2-(biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-iloxi)-6,7-dimetoxichinoxalina (p.t. 93-95°C). Calc. anal. 3 pentru C17H18N2O3: C, 68,44; H, 6,08; N, 9,39. Găsit: C, 68,32; H, 5,98; N, 9,25.
2- (1,4-dioxa-spiro[4,5]dec-8-iloxi)-6,7-dimetoxichinoxalina (p.t. 124-125°C). 5
Exemplul 16. Acidul cis/trans-4-(6,7-dimetoxichinoxalin-2-iloxi)-ciclohexan carboxilic
Un amestec de acid c/s/trans-4-hidroxi-ciclohexancarboxilic(144 mg, 1 mmol)și NaH 7 (60%, 160 mg, 4 mmol) în THF/DMF anhidru (10 ml/2 ml) se refluxează timp de o oră, înainte de a se adăuga 2-clor-6,7-dimetoxichinoxalina (225 mg, 1 mmol). Amestecul care rezultă se 9 refluxează în continuare, timp de patru ore. Amestecul de reacție se neutralizează la pH 5 și se extrage cu acetat de etil (2 x 50 ml). Soluțiile organice combinate se usucă pe sulfat de 11 magneziu și se filtrează. După concentrare, reziduul se supune cromatografiei pe silicagel (acetat de etil, apoi metanol), pentru a obține produsul dorit sub forma unui solid alb (p.t. 90- 13
93°C). Calc. anal, pentru C17H20N2O5 · 0,5 H2O: C, 59,89; H, 6,19; N, 8,22. Găsit: C, 59,91; H.6,62; N, 7,90.15
Au fost preparați similar următorii compuși, pornind de la materiile prime corespunzătoare.17
4-(6,7-dimetoxichinoxalin-2-iloximetil)-ciclohexanolul (p.t. 118-12ΓΩ). Calc. anal.
pentru C17H20N2Os · 0,3 H2O: C, 63,15; H, 7,03; N, 8,66. Găsit: C, 63,13; H, 6,65; N, 9,01.19
3- (6,7-dimetoxichinoxalin-2-iloxi)-ciclohexanolul (p.t. 151-153°C). Calc. anal, pentru
C16H20N2O4: C, 63,14; H, 6,62; N, 9,20. Găsit: C, 62,56; H, 6,58; N, 8,67.21
4- (6,7-dimetoxichinoxalin-2-iloxi)-ciclohexanolul (p.t. 162-164*C). Calc. anal, pentru
C16H20N2O4: C, 63,14; H, 6,62; N, 9,20. Găsit: C, 62,52; H, 6,80; N, 8,88.23
Exemplul 17.5-(6,7-dimetoxichinoxalin-2-iloxi)-biciclo[2.2.1 ]heptan-2,3-diolul într-o soluție de 2-(biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-iloxi)-6,7-dimetoxi-chinoxalină (149 mg, 25 0,5 mmol) și 4-metilmorfolin N-oxid (234 mg, 2 mmol) la temperatura camerei în 5 ml de THF, se adaugă o soluție de OsO4 în Fbutanol (2,5% în greutate, 0,2 ml). Soluția maronie este 27 agitată puternic timp de două ore, înainte de a fi stinsă cu NaHS2O3 saturat (2 ml). Pentru extracție, se folosește eterul (3 x 100 ml) și apoi se usucă pe sulfat de magneziu. După 29 filtrare și concentrare, reziduul este supus cromatografiei pe silicagel (50% acetat de etil/hexan), pentru a obține produsul dorit (p.t. 85-88°C). Calc. anal, pentru C17H20N2O5 · 0,9 31
H2O: C, 58,73; H, 6,29; N, 8,06. Găsit: C, 58,74; H, 5,91; N, 7,53.
Similar se prepară (2exo, 3exo, 5exo)-5-(6,7-dimetoxichinoxalin-2-ilamino)- 33 biciclo[2.2.1]heptan-2,3-diolul (p.t. 150-153°C).
Exemplul 18. Esterul cis-4-(6,7-dimetoxichinoxalin-2-iloxi)-ciclohexilic al acidului 35 acetic
Un amestec de c/s-4-acetoxi-ciclohexanol (632 mg, 4 mmol) și NaH (60%, 220 mg, 37 5,5 mmol) în 15 ml de THF anhidru se refluxează timp de 0,5 h, înainte de a se adăuga 2clor-6,7-dimetoxichinoxalina (674 mg, 3 mmol). Amestecul care rezultă se refluxează în 39 continuare, timp de două ore. După filtrare și concentrare, reziduul se supune cromatografiei pe silicagel (eter), pentru a obține esterul c/s-4-(6,7-dimetoxichinoxalin-2-iloxi)-ciclohexilic 41 al acidului acetic (p.t. 150-152’C). Calc. anal, pentru C18H22N2O5: C, 62,42; H, 6,40; N, 8,09.
Găsit: C, 62,39; H, 6,55; N, 7,82 și c/s-4-(6,7-dimetoxichinoxalin-2-iloxi)-ciclohexanol (p.t. 43
148-150’C).
în mod similar se prepară trans-4-(6,7-dimetoxichinoxalin-2-iloxi)-ciclohexanolul [MS 45 m/z: 304 (M+)].
RO 121210 Β1
Exemplul 19. Esterul 4-(6,7-dimetoxichinoxalin-2-iloxi)-ciclohexilic al acidului dimetilcarbamic
Un amestec de 4-(6,7-dimetoxichinoxalin-2-iloxi)-ciclohexanol (100 mg, 0,33 mmol), dimetilcarbamid clorură (90 μΙ, 1,2 mmol) și NaH (60%, 19,6 mg, 0,49 mmol) în 5 ml THF se agită la temperatura camerei, timp de trei zile, pentru a obține un solid alb (p.t. 152-155°C) izolat prin cromatografie (50% acetat de etil/hexan). Calc. anal, pentru CigH25N3O3: C, 60,79; H, 6,71; N, 11,19. Găsit: C, 60,38; H, 6,54; N, 10,43.
Exemplul 20. 3-Ciclohexiloxi-6,7-dimetoxichinoxalin 1-oxidul
Un amestec de 2-ciclohexiloxi-6,7-dimetoxichinoxalină (110 mg,0,38 mmol) și peracid metaclorbenzoic (70%, 113 mg, 0,46 mmol) în 10 ml de clorură de metilen se agită la temperatura camerei, timp de o zi. După filtrare, soluția se concentrează și reziduul este supus cromatografiei pe silicagel (20% acetat de etil/hexan), pentru a obține produsul dorit (p.t. 167-169’C).
în mod similar se prepară frans-4-(6,7-dimetoxi-4-oxi-chinoxalin-2-ilamino)-ciclohexanolul p.t. 220-222°C. Calc. anal, pentru C16H21N3O4 · 0,2 H2O: C, 59,42; H, 6,69; N, 12,99. Găsit: C, 59,43; H, 6,64; N, 12,95.
Exemplul 21. Esterul trans-4-6,7-dimetoxichinoxalin-2-ilamino)-ciclohexilic al acidului acetic
Un amestec de frans-4-(6,7-dimetoxichinoxalin-2-ilamino)-ciclohexanol (303 mg, 1 mmol), anhidridă acetică (2 ml) și piridină (2 ml) în 10 ml de diclormetan se agită la temperatura camerei, pe timpul nopții. Amestecul este stins cu apă (5 ml) și supus extracției cu diclormetan (2 x 30 ml). După ce se usucă pe sulfat de magneziu și după filtrare, soluția este concentrată într-un rotavapor. Reziduul se supune cromatografiei pe silicagel (acetat de etil), pentru a obține acetatul dorit sub forma unui solid galben deschis (p.t. 176-177°C). Calc. anal, pentru C18H23N3O4: C, 62,59; H, 6,71; N, 12,17. Găsit: C, 62,89; H, 6,67; N, 11,95.
Exemplul 22. (2exo,5exo)-5-(6,7-dimetoxichinoxalin-2-ilamino)-biciclo[2.2.1]heptan-
2-olul
Un amestec de (2exo,5exo)-5-aminobiciclo[2.2.1]heptan-2-acetat (127 mg, 0,75 mmol) și 2-clor-6,7-dimetoxichinoxalină (224 mg, 1 mmol) se încălzește la 180’C, timp de șase ore. După acest timp, amestecul se răcește la temperatura camerei, se dizolvă în clorură de metilen și se purifică pe coloană rapidă. Produsul regăsit (20 mg, 7,5% randament) se dizolvă în metanol (2 ml) și se adaugă o soluție proaspătă de metoxid 1 N (0,063 ml, 0,063 mmol). Amestecul de reacție se refluxează timp de nouăzeci de minute. Amestecul brut se purifică prin cromatografie preparativă pe strat subțire, pentru a obține produsul sub formă de solid galben cu p.t. de 97-100°C. C17H21N3O3 (m/z): 315.
Următorii compuși au fost preparați în mod similar, pornind de la materiile prime corespunzătoare.
(2endo,5exo)-5-(6,7-dimetoxichinolin-2-ilamino)-biciclo[2.2.1 ]heptan-2-olul sub forma unui solid galben. C17H21N3O3 (m/z): 315.
(2exo,6exo )-6-(6,7-dimetoxi-chinolin-2-ilamino)-biciclo[2.2.1]heptan-2-olul,subforma unui solid galben (30 mg, peste 21%).
Exemplul 23. (2-trans,4-cis)-4-(6,7-dimetoxichinoxalin-2-ilamino)-2-metil-ciclohexanolul
Un amestec de 2-clor-6,7-dimetoxichinoxalină (1,08 g, 4,81 mmol) și (2-trans)-4amino-2-metilciclohexanol (620 mg, 4,81 mmol) se încălzește la 180”C, timp de șase ore. Reacția a dus la obținerea de diasteroizomeri.
Izomerul majoritar este izolat sub forma unui solid galben, atribuit compusului (2trans,4trans)-4-(6,7-dimetoxichinoxalin-2-ilamino)-2-metil-ciclohexanol (240 mg, 0,76 mmol). C17H23N3O3 (m/z): 317. Calc. anal, pentru C17H23N3O3 · 2 H2O: C, 58,00; H, 7,69; N, 11,94. Găsit: C, 58,00; H, 6,58; N, 11,24.
RO 121210 Β1
Izomerul minoritar este un solid galben atribuit compusului 2trans,4cis)-4-(6,7- 1 dimetoxichinoxalin-2-ilamino)-2-metil-ciclohexanol, C17H23N3O3(m/z): 317. Calc. anal, pentru
C17H23N3O3, H2O: C, 60,08; H, 6,94; N, 12,53. Găsit: C, 61,21; H, 6,94; N, 11,56. 3 (2trans,4trans)-4-(6,7-dimetoxichinoxalin-2-ilamino)-2-metil-ciclohexanolul este separat în continuare prin HPLC chirală în enantiomerii săi individuali. Primul enantiomerare 5 o rotație (+) (ordin de eluare pe Chiracel OJ). Cel de-al doilea enantiomer are o rotație (-) (ordin de eluare pe Chiracel OJ). Condițiile analitice, folosind o coloană Chiracel OD, au avut7 ca rezultat eluarea enantiomerului (+) al doilea. Enantiomerul (-) manifestă o activitate preferată într-o încercare cu PDGF-R ELISA.9
Exemplul 24. (2cis,4cis)-4-(6,7-dimetoxichinoxalin-2-ilamino)-2-metil-ciclohexanolul și (2cis,4trans)-4-(6,7-dimetoxichinoxalin-2-ilamino)-2-metil-ciclohexanolul11 într-o soluție de 2:1 (2trans,4trans)-4-(6,7-dimetoxichinoxalin-2-ilamino)-2-metilciclohexanol și (2trans,4cis)-4-(6,7-dimetoxichinoxalin-2-ilamino)-2-metil-ciclohexanol (12013 mg, 0,38 mmol) în THF (7 ml), se adaugă trifenilfosfină (110 mg, 0,42 mmol) și dietil azodicarboxilat (0,066 ml, 0,42 mmol) și acid benzoic 846,4 mg, 0,38 mmol). Amestecul se 15 agită la temperatura camerei pe timpul nopții și după prelucrare reziduul este separat pe silicagel (acetat de etil/hexan 30%) pentru a obține un amestec de benzoați. 17 într-o soluție a benzoatului majoritar (50 mg, 0,12 mmol) în metanol (2 ml), se adaugă hidroxid de sodiu 1 N (0,12 ml, 0,12 mmol). Produsul pur (13 mg, 32% randament) se 19 izolează prin cromatografie preparativă pe strat subțire sub forma unui solid galben (p.t. 8588°C), atribuit a fi (2cis,4cis)-4-(6,7-dimetoxichinoxalin-2-ilamino)-2-metil-ciclohexanolul. 21 C17H23N3O3 (m/z): 317.
în mod similar, benzoatul minoritar (4,4 mg) este hidrolizat și produsul dorit (3,3 mg, 23 100%) este de asemenea izolat prin cromatografie preparativă pe strat subțire sub forma unui solid galben, atribuit a fi (2cis,4trans)-4-(6,7-dimetoxichinoxalin-2-ilamino)-2-metÎI- 25 ciclohexanolul. C17H23N3O3 (m/z): 317.
Exemplul 25. (1R,2R,4S)-(+)-biciclo[2.2.1]hept-2-il-(6,7-dimetoxichinoxalin-2-il)- 27 amina (±)-Biciclo[2.2.1]hept-2-il-(6,7-dimetoxichinoxalin-2-il)-amina din exemplul 14 este 29 adsorbită pe o coloană chirală HPLC (Chiralpac AD, 25x2 cm, heptan 60% /etanol 40% cu 10 mM acid (1S)-(+)-camforsulfonic, 12 ml/min) și produsul din titlul de mai sus se obține ca 31 prim eluat. Fracțiile colectate sunt combinate și spălate cu 50 ml NaOH 1 N înainte de a se usca (MgSO4). După filtrare, soluția se concentrează în rotavapor și apoi se usucă în vid 33 înaintat. Se obține un solid galben, [a]d 20 + 19,5°C (c=0,20, CH2CI2) p.t. 184-186’C. Calc, anal, pentru C17H21N3O2 · 0,3 H2O: C, 66,90; H, 7,15; N, 13,77. Găsit: C, 66,86; H, 7,01; N, 35 13,86.
ExempluL 26. Prepararea biotransformatoare a (1S,2R,4S,5R)-5-(6,7-dimetoxi- 37 chinoxalin-2-ilamino)-biciclo[2.2.1 ]heptan-2-ol.
Fungi Străin F 2059 (Mortierella isabellina) este achiziționat de la Northern Utilization 39 Research and Development Division (NRRL).
Fungii sunt depozitați la -25°C. Câteva vase conice de 250 ml, fiecare conținând 41 50 ml mediu de cultură de semințe (mediul 216), sunt inoculate cu 2 ml de suspensie de fungi și incubate pe un amestecător rotativ (200 rpm) la 23’C, timp de 3 zile. Câteva vase 43 conice de 250 ml, fiecare conținând 50 ml din același mediu, au fost inoculate cu 2 ml cultură de semințe și incubate într-un amestecător rotativ (200 rpm) la 23°C. După 24 h, se dizolvă 45 (1R,2R,4S)-(+)-biciclo[2.2.1]hept-2-il-(6,7-dimetoxichinoxalin-2-il)-aminadin exemplul 25 în MeOH și se adaugă în vase la concentrație finală de 300 mg/l. Culturile sunt recoltate după 47 24 h de incubație. (Mediul 216: glucoză 0,4%, extract de drojdie 0,05%, făină de soia 0,05%,
RO 121210 Β1
NaCI 0,05%, KH2PO4 0,05). Extracția are loc folosind 2 volume de acetonitril, 1 volum de terțbutilmetil eter și 1 volum de n-heptan, care se adaugă la 1 volum de bulion. După agitare magnetică la 22’C, extractul se separă în 3 straturi. Stratul intermediar este izolat și se evaporă la sec și se redizolvă în acetat de etil. Extractul în acetat de etil se separă pe silicagel (0,04-0,063 mm), folosind acetat de etil drept eluent. Fracțiile care conțin produsul de biotransformare sunt separate pe silice C18, folosind un amestec de H2O/MeOH drept eluent. Această cromatografie duce la obținerea compusului din titlu pur sub forma unui praf amorf galben, p.t. 190-192’C.
Exemplul 27. Trans-4-[7-metoxi-6-(2-morfolin-4-il-etoxi)-chinoxalin-2-ilamino]-ciclohexanolul și trans-4-[6-metoxi-7-(2-morfolin-4-il-etoxi)-chinoxalin-2-ilamino]
Compusul din titlu se prepară prin cuplarea Mitsunobu a 6-hidroxi-7-metoxi-2-clorchinoxalinei: 7-(2-morfolin-4-iletoxi)-6-metoxi-2-clorchinoxalinei cu 2-(morfolin-4-il) etanol, folosind metoda de la exemplul 1 și reacționarea 6-(2-morfolin-4-iletoxi)-7-metoxi-2clorchinoxalinei: 7-(2-morfolin-4-iletoxi)-6-metoxi-2-clorchinoxalinei rezultate cu trans-4amino-ciclohexanol, folosind metoda de la exemplul 11.
Exemplul 28. Acidul 2-[2-(trans-4-hidroxi-ciclohexilamino)-7-metoxi-chinoxalin-6iloxi]-1 -acetic și acidul 2-[2-(trans-4-hidroxi-ciclohexilamino)-7-metoxi-chinoxalin-6-iloxi]-1acetic
Compusul din titlu se prepară prin dezalchilarea 4-(6,7-dimetoxichinoxalin-2-ilamino)ciclohexanolului, folosind sarea de sodiu a etantiolului în DMF, după cum s-a descris în exemplul 4, urmată de alchilarea cu acid bromacetic în prezența unei baze, după cum s-a descris în metoda generală 6.
Exemplul 29.2-[2-(trans-4-hidroxi-ciclohexilamino)-7-metoxi-chinoxalin-6-iloxi]-N,Ndimetil-acetamidașî 2-[2-(trans-4-hidroxi-ciclohexilamino)-6-metoxi-chinoxalin-7-iloxi]-N,Ndimetil-acetamida
Compusul din titlu se prepară prin aminoliza compusului din exemplul 28, folosind dimetilamina.
Exemplul intermediar 1. 4-brom-5-metoxi-benzen-1,2-diamina diclorhidrat într-o soluție de EtOAc (50 ml) și 5-brom-4-metoxi-2-nitro-fenilamină (2,5 g, 10 mmol) sub argon, se adaugă Pd/C 5% (0,5 g). Amestecul de reacție se hidrogenează la 50 psi, timp de o oră. Amestecul se filtrează prin Celite într-o soluție de HCI/IPA/EtOAc și turta se spală cu încă o cantitate de EtOAc. Precipitatul care rezultă este filtrat pentru a obține un solid alb.
Exemplul intermediar 2. 7-brom-6-metoxi-chinoxalin-2-olul și 6-brom-7-metoxichinoxalin-2-olul într-o soluție de MeOH (15 ml) sub argon, se adaugă pelete de NaOH pulverizat (0,86 g, 21 mmol) și 4-brom-5-metoxi-benzen-1,2-diamină clorhidrat (2,7 g, 9,3 mmol). Amestecul este agitat, timp de 10 min, apoi se adaugă în porții o soluție de etil glioxilat 45% în toluen (2,7 g, 12 mmol). Amestecul de reacție se refluxează timp de 1 h, apoi se răcește. Se adaugă apă, apoi suspensia se filtrează. Solidul care rezultă se spală succesiv cu H2O, MeOH, IPA și Et2O, pentru a se obține un praf galben.
Exemplul intermediar 3. 7-brom-2-clor-6-metoxi-chinoxalina și 6-brom-2-clor-7metoxi-chinoxalina într-un amestec de 7-brom-6-metoxi-chinoxalin-2-ol și 6-brom-7-metoxi-chinoxalin-2ol (1 g, 3,9 mmol), se adaugă POCI3 (5 ml). Amestecul de reacție se refluxează 1 h, se toarnă pe gheață cu apă, se filtrează, apoi se spală cu apă, pentru a se obține un solid ușor brun. Raportul dintre 7-brom-2-clor-6-metoxi-chinoxalină și 6-brom-2-clor-7-metoxichinoxalină este de aproximativ 7:1 în 1H RMN.
RO 121210 Β1
Exemplul intermediar 4. 5-clor-4-metoxi-2-nitroanilina 1 într-o soluție de N-(5-clor-4-metoxi-2-nitrofenil)-acetamidă (2 g, 8,2 mmol) în HCI 5
N (20 ml), se adaugă 1,4-dioxan (10 ml) și amestecul se agită la 60’C, timp de 1,5 h. 3 Amestecul de reacție se concentrează și se repartizează între EtOAc/NaOH 2 N. Straturile apoase se spală cu EtOAc (3x), cu soluție salină, se usucă (MgSOJ, este adsorbit pe 5 silicagel și separat prin cromatografie (70% EtOAc/hexani), pentru a se obține un praf portocaliu. 7
Exemplul intermediar 5. 4-clor-5-metoxi-benzen-1,2-diamina diclorhidrat într-o soluție de EtOAc (25 ml) și 5-clor-4-metoxi-2-nitro-fenilamină (1,6 g, 7,9 mmol) 9 sub argon, se adaugă Pd/C 5% (0,5 g). Amestecul de reacție se hidrogenează la 50 psi, timp de 1 h. Amestecul se filtrează sub N2 prin Celite într-o soluție de HC11 N/Et2O în EtOAc și 11 turta se spală cu încă o cantitate de EtOAc. Precipitatul care rezultă se filtrează, pentru a se obține un solid alb. 13
Exemplul intermediar 6. 7-clor-6-metoxi-chinoxalin-2-olul și 6-clor-7-metoxichinoxalin-2-olul 15 într-o soluție 4-clor-5-metoxi-benzen-1,2-diamină diclorhidrat (1,8 g, 7,2 mmol) în EtOH (15 ml) sub argon, se adaugă TEA (2,5 ml, 18 mmol) la 0’C. Amestecul se agită, timp 17 de 20 min, apoi se adaugă în porții o soluție de etil glioxilat 45% în toluen (2,1 g, 9,3 mmol). Amestecul de reacție se încălzește la temperatura camerei, se refluxează timp de 1,5 h, apoi 19 se răcește, se adaugă apă, apoi suspensia se filtrează și se spală succesiv cu H2O, IPA și Et2O, pentru a se obține un praf galben deschis. Produsul se refluxează de mai multe ori cu 21 azeotrop cu toluen și se usucă în vid, înainte de a fi folosit.
Exemplul intermediar 7. 2,7-diclor-6-metoxi-chinoxalina și 2,6-diclor-7-metoxi- 23 chinoxalină într-un amestec de 7-clor-6-metoxi-chinoxalin-2-ol și 6-clor-7-metoxi-chinoxalin-2-ol 25 (1 g, 4,7 mmol) prevăzut cu un tub de CaCb pentru uscare, se adaugă POCb (5 ml). Amestecul de reacție se refluxează timp de 30 min, se toarnă într-o soluție rece saturată de 27 NaHCO3, se filtrează, apoi se spală cu apă, pentru a se obține un solid. Raportul dintre 2,7diclor-6-metoxi-chinoxalină și 2,6-diclor-7-metoxi-chinoxalină este de aproximativ 6:1 prin 1H 29 RMN.
Exemplul intermediar 8. cis-4-aminociclohexanolul31 c/s-4-aminociclohexanolul se obține conform procedeelor din literatură cu o modificare minoră [J. Med. Chem. 18(6) 634 1975].33
Exemplul intermediar 9. exo-biciclo[2.2.1 ]hept-5-en-2-amina exo-biciclo[2.2.1 ]hept-5-en-2-amina se prepară prin aceleași procedee ca la exemplul35 intermediar 15, din 5-norbomen-2-ol prin intermediarul instabil exo-2-biciclo[2.2.1]hept-5-en2-il izoindol-1,3-dionă.37
Exemplul intermediar 10. (2exo,6exo)-2-(6-hidroxi-biciclo[2.2.1 ]hept-2-ilisoindol 1,3diona și (2exo,5exo)-2-(5-hidroxi-biciclo[2.2.1]hept-2-il isoindol-1,3-diona39 într-un amestec de exo-2-biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il izoindol-1,3-dionă (320 mg,
1,34 mmol) în 5 ml de THF la 0°C, se adaugă o soluție de BH3/THF (1 M, 2 ml, 2 mmol). 41 Amestecul se agită la temperatura camerei, timp de două ore, înainte de adăugarea apei (2 ml) și a NaBCb · 4H2O (900 mg). Suspensia rezultată se agită pe timpul nopții. Pentru 43 extracție, se folosește eter (3 x 50 ml) și se usucă pe sulfat de magneziu. După filtrare și concentrare, reziduul se supune cromatografiei pe silicagel (eter), pentru a obține produsele 45 dorite, care pot fi separate în continuare.
RO 121210 Β1
Exemplul intermediarii. (2exo,5exo)-2-(5-hidroxi-biciclo[2.2.1 ]hept-2-il isoindol1,3-diona
a) Un amestec de (2exo,6exo)-2-(6-hidroxi-biciclo[2.2.1]hept-2-il isoindol 1,3-dionă și (2exo,5exo)-2-(5-hidroxi-biciclo[2.2.1]hept-2-il isoindol-1,3-dionă și clorocromatde piridină (2 g) în 10 ml de clorură de metilen se agită la temperatura camerei în timpul sfârșitului de săptămână. După ce se diluează cu eter (100 ml), suspensia se filtrează și soluția se concentrează. Reziduul este supus cromatografiei pe silicagel (eter), pentru a se obține 750 mg (95%) de cetonă corespunzătoare. Cetonele sunt separate mai departe prin HPLC cu fază reversibilă (CH3CN/H2O, 10-70%), pentru a obține exo-2-(5-oxi-biciclo[2.2.1]hept-2il izoindol-1,3-dionă.
b) într-o soluție de exo-2-(5-oxi-biciclo[2.2.1]hept-2il izoindol-1,3-dionă (250 ml, 0,98 mmol) în 10 ml de metanol la O’C, se adaugă NaBH4 (38 mg, 1 mmol). Amestecul se agită încă o jumătate de oră și se stinge cu HCI 1N (1 ml). După ce se concentrează, reziduul se supune extracției cu clorură de metilen (2 x 50 ml). Evaporarea clorurii de metilen dă produsul dorit, care se folosește direct fără purificare ulterioară.
Exemplul intermediar 12. (2endo,5exo)-5-amino-biciclo[2.2.1]heptan-2-ol, (2exo, 5exo)-5-amino-biciclo[2.2.1 ]heptan-2-ol, (2endo, 6exo)-6-amino-biciclo[2.2.1 ]heptan-2-ol și (2exo, 6exo)-6-amino-biciclo[2.2.1 ]heptan-2-ol
Compușii din titlu se prepară din materiile prime adecvate, prin aplicarea metodei de la exemplul intermediar 11.
Exemplul intermediar 13. 2-metil-6,7-dimetoxichinoxalina
Compușii din titlu se prepară folosind o adaptare a metodei publicate a lui Tamao și colab., Tetrahedron 1982,38,3347-3354, într-o soluție de THF sub argon, se adaugă 2-clor6,7-dimetoxichinoxalină (5 g, 26 mmol) și NiCI2 ((dppp) (0,14, 0,26 mmol). Amestecul de reacție se răcește la O’C și se adaugă în porții o soluție 3M de MeMgBr în Et2O (13 ml, 39 mmol). Se lasă amestecul de reacție să se încălzească până la temperatura camerei, se agită 1 h, apoi se refluxează timp de 1,5 h. Amestecul se răcește, se stinge cu HC110%, se agită 10 min, apoi se aduce la pH bazic cu NaOH 5%. Se adaugă CH2CI2 și H2O și se lasă amestecul să șadă pe timpul nopții. Se adaugă o cantitate suplimentară de CH2CI2, H2O și NaCI și amestecul se filtrează. Soluția care rezultă se toarnă într-o pâlnie de separare și straturile apoase se spală de 3 x cu CH2CI2. Straturile organice se amestecă, se spală cu soluție salină, se usucă (MgSO4), se concentrează și se supun cromatografiei pe silicagel (50-80% EtOAc/hexani), pentru a obține un solid portocaliu (49%).
Exemplul intermediar 14. 6,7-dimetoxi-2-chinoxalin carboxaldehida într-un vas de reacție sub argon, se introduc 1,4-dioxan (20 ml), 2-metil-6,7-dimetoxichinoxalină (1,09 g, 5,3 mmol) și SeO2 (1,8 g, 16 mmol). Amestecul se încălzește la 100°C, timp de 2 h și 45 min, se răcește și se filtrează prin Celite. Turta se spală cu porții de EtOAc și CH2CI2. Soluția care rezultă se concentrează, se extrage cu MeOH/CH2CI2, se încarcă întro coloană cu silicagel și se supune cromatografiei (30% EtOAc/CH2CI2), pentru a se obține un solid alb (randament 73%).
Exemplul intermediar 15. (2exo,5exo)-5-aminobiciclo[2.2.1 ]heptan-2-acetat exo-5acetoxibiciclo[2.2.1]heptan-2-ona și exo-6-acetoxibiciclo[2.2.1] heptan-2-ona se obțin din biciclo[2.2.1]hepta-2,5-dienă conform metodei lui R. Gagnon (J. Chem. Soc, Perkin trans. 1, 1505 1995) cu mici modificări.
într-o soluție de exo-5-acetoxibiciclo[2.2.1]heptan-2-onă (350 ml, 2,08 mmol) în 10 ml de THF la temperatura camerei, se adaugă boran 1 M/soluție de THF (1,2 ml, 1,2 mmol). Amestecul se agită timp de 0,5 h, înainte de a fi stins la O’C cu metanol (3 ml) și cu HCI 1N (1,5 ml). Se extrage cu acetat de etil și se usucă pe sulfat de magneziu. Reziduul, după filtrare și concentrare, se supune cromatografiei pe silicagel, pentru a se obține (2endo,5exo)-5-acetoxibiciclo[2.2.1]heptan-2-ol.
RO 121210 Β1 într-o soluție de (2endo,5exo)-5-acetoxibiciclo[2.2.1]heptan-2-ol (350 mg, 2,06 mmol) 1 în THF (10 ml), se adaugă ftalimidă (454 mg, 3,09 mmol), trifenilfosfină (810 mg, 3,09 mmol) și dietil azodicarboxilat (0,49 ml, 3,09 mmol) la O’C. Reacția se lasă sub agitare pe timpul 3 nopții și apoi se condensează amestecul într-un rotavapor și reziduul se purifică prin cromatografie pe coloană (20% acetat de etil/hexani), pentru a obține produsul dorit sub 5 formă de solid galben.
Un amestec din solidul de mai înainte (300 mg, 1 mmol) și hidrazină (0,126 ml, 2,2 7 mmol) în 5 ml de metanol se încălzește la reflux, timp de șase ore. După îndepărtarea metanolului, se folosește diclormetanul (3 x 30 ml) pentru extracția la care se supune 9 reziduul. Concentrarea prin îndepărtarea solventului duce la obținerea (exo,exo)-5aminobiciclo[2.2.1]heptan-2-acetatului (127 mg, 75%) care se folosește pentru reacția de 11 cuplare fără purificare ulterioară.
în mod similar, se prepară (2endo, 5exo)-5-aminobiciclo[2.2.1]heptan-2-acetatul, 13 (2endo,6exo)-6-aminobiciclo[2.2.1]heptan-2-acetatul și (2exo,6exo)-5-aminobiciclo[2.2.1]heptan-2-acetatul din materiile prime corespunzătoare. 15
Exemplul intermediar 16. (2trans)-4-amino-2-metilciclohexanolul
Un amestec de 3-metil-2-ciclohexanonă (4 g, 36,36 mmol), acid toluensulfonic (100 17 mg) și etilenglicol (7 ml) în 100 ml toluen se refluxează pe timpul nopții și apa formată se îndepărtează cu un dispozitiv Dean-Stark. Reziduul, după concentrare, se supune 19 cromatografiei pe silicagel (10% acetat de etil/hexan), pentru a se obține 3,36 g, (62%) 7metil-1,4-dioxa-spiro[4.5]dec-7-enă. 21 într-o soluție de 7-metil-1,4-dioxa-spiro[4.5]dec-7-enă (3,36 g, 22,47 mmol) în tetrahidrofuran (THF) (125 ml) sub amestecare, se adaugă o soluție 1 M de boran în THF (22,4723 ml, 22,47 mmol) la temperatura camerei. Amestecul se agită timp de o oră și reacția este stinsă prin adăugarea de apă (10 ml) la O’C, urmată de tetrahidratde perboratde sodiu (10,025 g, 66 mmol). Amestecul se lasă sub agitare pe timpul nopții. Cele două straturi sunt separate și stratul apos se spală de mai multe ori cu acetat de etil (4 x 150 ml). Alcoolul dorit se obține 27 sub forma unui lichid limpede, după cromatografie pe coloană rapidă.
Alcoolul de mai înainte (1,8 g, 10,5 mmol) se dizolvă în metanol (50 ml) și HC11N (1629 ml). Amestecul este lăsat sub agitare pe timpul nopții. Soluția acidă se neutralizează cu soluție de hidroxid de sodiu 1N (18 ml) și urmează prelucrarea obișnuită a stratului apos. 31 Amestecul brut se purifică pe coloană rapidă (acetat de etil 50%), pentru a se obține trans 4-hidroxi-3-metil-ciclohexanonă. 33 într-o soluție de trans-4-hidroxi-3-metil-ciclohexanonă (780 mg, 6,1 mmol) și apă (3 ml) se adaugă clorhirat de hidroxilamină (550 mg, 7,92 mmol), urmată de adăugarea înceată 35 a unei soluții saturate de carbonat de sodiu (326 mg, 3,8 mmol) în apă (1,02 ml). După agitarea timp de treizeci de minute, în amestecul de reacție se adaugă eter și se separă cele 37 două straturi. Stratul organic se condensează și se dizolvă în etanol (10 ml). în soluția eterică la reflux se adaugă sodiu (1,8 g, 78,3 mmol), timp de o oră, iar amestecul rezultat se 39 încălzește timp de alte 2,5 h. După îndepărtarea etanolului, se adaugă n-propanol (10 ml), eter (25 ml) și apă (3 ml). Soluția organică se usucă pe sulfat de magneziu și se filtrează. 41 După concentrarea solvenților, se obține un amestec de (2trans)-4-amino-2-metilciclohexanol sub forma unui solid alb. 43
Exemplul intermediar 17. 2-metoxi-4,5-diaminofenolul diclorhidrat
Compusul din titlu se prepară prin hidrogenarea 2-metoxi-4,5-dinitrofenolului conform 45 procedeului lui Ehrlich și colab., J. Org. Chem., 1947, 12, 522.
Exemplul intermediar 18. 7-hidroxi-6-metoxi-chinoxalin-2-olulși6-hidroxi-7-metoxi- 47 chinoxalin-2-olul
Compusul din titlu se prepară din 4-metoxi-5-hidroxibenzen-1,2-diamină diclorhidrat 49 prin reacția cu NaOH și glioxalat de etil, folosind metoda din exemplul intermediar 2.
RO 121210 Β1
Exemplul intermediar 19. 7-hidroxi-6-metoxi-2-clorchinoxalina și 6-hidroxi-7-metoxi2-clorchinoxalina
Compusul din titlu se prepară din 7-hidroxi-6-metoxi-chinoxalin-2-ol și 6-hidroxi-7metoxi-chinoxalin-2-ol prin reacție cu POCI3, folosind metoda din exemplul intermediar 3.
Compușii cu formula I descriși aici inhibă inhibarea proliferării celulare și/sau producerea de matrice celulare și/sau mișcarea celulară (chemotaxis) prin inhibarea activității PDGF-R tirozin kinazei. Un mare număr din cauzele bolilor este cauzat fie de reproducerea necontrolată a celulelor, fie de producerea unui surplus de matrice sau morții celulare programate prost reglată (apoptoză). Aceste cazuri de boli implică o varietate de tipuri celulare și includ tulburări cum ar fi leucemia, cancerul, glioblastomul, psoriazisul, bolile inflamatorii, bolile fibrotice, ateroscleroză și au loc ulterior angioplastiei arterelor coronariene, femurale sau renale sau boli fibroproliferative cum ar fi artrita, fibroza pulmonară, renală și hepatică. în particular, s-a raportat că PDGF și PDGF-R sunt implicați în tipuri specifice de cancere și tumori cum arfi cancerul creierului, cancerul ovarian, cancerul de colon, cancerul de prostată, cancerul pulmonar, sarcomul lui Kaposi și melanomul malign. în plus, condițiile de proliferare celulară dereglată urmează intervenției chirurgicale de deviație coronariană (bypass). Se crede că inhibarea activității tirozin kinazei este utilă în controlul reproducerii necontrolate a celulelor sau al producerii surplusului de matrice sau al morții celulare programate prost reglată (apoptoză).
Invenția se referă la modularea și/sau inhibarea semnalizării celulare, proliferării celulare și/sau producerii de matrice celulare și/sau mișcării celulare (chemotaxis), la controlul creșterii celulare anormale și al răspunsului inflamator celular. Mai exact, invenția se referă la folosirea compușilor chinolinici și chinoxalinici substituiți care manifestă inhibare selectivă a diferențierii, proliferării, producerea de matrice, chemotaxisului sau eliberării de mediator prin inhibarea eficientă a activității factorului de creștere a derivatelor de trombocitereceptor (PDGF-R) tirozin kinazei.
Inițierea autofosforilării, adică fosforilarea receptorului însuși al factorului de creștere, și a fosforilării unei gazde de substraturi intracelulare sunt câteva dintre evenimentele biochimice implicate în transmiterea de semnale celulare, în proliferarea celulară, producerea de matrice, chemotaxis și eliberarea de mediator.
Prin inhibarea eficientă a activității Lck tirozin kinazei, compușii conform invenției sunt folositori de asemenea în tratamentul rezistenței la transplant și în bolile autoimune cum ar fi artrita reumatoridă, scleroza multiplă și lupusul eritematos sistemic, în respingerea transplantului, în bolile grefă vs. gazdă, în tulburările hiperproliferative cum ar fi tumorile și psoriazisul și în bolile în care celulele primesc semnale proinflamatorii cum ar fi astmul, inflamarea intestinului și în pancreatită. în tratamentul la rezistența la transplant, un compus conform invenției poate fi folosit atât profilactic, cât și ca răspuns la o reacție adversă a subiectului uman la transplantul unui organ sau țesut. Dacă se folosește profilactic, un compus conform invenției se administrează pacientului sau țesutului ori organului care se transplantează, înaintea operației de transplant. Tratamentul profilactic poate include administrarea medicamentului după operația de transplant, dar înainte de a se observa orice semn de reacție adversă la transplant. Dacă se administrează ca răspuns la o reacție adversă, compusul conform invenției se administrează direct pacientului, pentru a trata rezistența la transplant, după ce s-au manifestat semne vizibile de rezistență.
Conform unui aspect următor al invenției, este prezentată o metodă de inhibare a activității PDGF tirozin kinazei, care cuprinde aducerea în contact a unui compus conform revendicării 1, cu o compoziție care conține o PDGF tirozin kinază.
Conform unui aspect următor al invenției, este prezentată o metodă de inhibare a activității Lck tirozin kinazei, care cuprinde aducerea în contact a unui compus conform revendicării 1 cu o compoziție care conține o Lck tirozin kinază.
RO 121210 Β1
Conform unui aspect următor al invenției, este prezentată o metodă de tratare a unui 1 pacient care suferă de sau este supus la condiții care pot fi ameliorate sau prevenite prin administrarea unui inhibitor al activității PDGF tirozin kinazei și/sau activității Lck tirozin 3 kinazei, de exemplu condiții care au fost descrise anterior, care constau în administrarea la un pacient a unei cantități eficiente de derivat de chinolină și chinoxalină cu formula I sau a 5 unei compoziții conținând un derivat de chinolină și chinoxalină cu formula I, sau a unei sări acceptabile farmaceutic a acestuia. 7
Trebuie înțeles că tratamentele conform invenției includ terapia profilactică, precum și tratarea unor condiții stabilite. 9
Invenția include în scopul pe care îl are și compoziții farmaceutice care conțin cantități acceptabile farmaceutic din cel puțin unul dintre compușii cu formula I, în asociație cu un 11 purtător acceptabil farmaceutic, de exemplu un adjuvant, un diluant, un mijloc de acoperire și un excipient. 13 în practică, compușii sau compozițiile conform invenției pot fi administrate în orice varietate de forme corespunzătoare, de exemplu prin inhalare, local, parenteral, rectal, sau 15 oral, de preferat în mai mare măsură oral. Căi de administrare speciale includ calea intravenoasă, intramusculară, subcutanată, intraoculară, intrasinovială, prin colon, peritoneală, 17 transepitelială inclusiv cea transdermală, oftalmică, sublinguală, bucală, dermală, oculară, inhalarea nazală prin insuflare și aerosoli. 19
Compușii cu formula I pot fi prezenți în forme care să permită administrarea pe cele mai potrivite căi și invenția se referă, de asemenea, la compoziții farmaceutice care conțin 21 cel puțin un compus conform invenției, care este potrivit pentru utilizare drept medicament într-un pacient. Aceste compoziții pot fi preparate conform unei metode obișnuite, folosind 23 unul sau mai mulți adjuvanți sau excipienți acceptabili. Adjuvanții cuprind, între alții, diluanți, medii sterile apoase și diferiții solvenți organici netoxici. Compozițiile se pot prezenta sub 25 formă de tablete, pastile, granule, pudră, soluții sau suspensii apoase, soluții injectabile, extract sau sirop și pot conține unul sau mai mulți agenți aleși din grupul conținând îndulcitori 27 cum ar fi sucroză, lactoza, fructoza, zaharina sau Nutrasweet®, arome cum ar fi uleiul de mentă, uleiul de perișor, sau arome de cireșe sau portocale, coloranți sau stabilizatori cum 29 ar fi metil- sau propil-parabenul cu scopul de a obține preparate acceptabile farmaceutic.
Alegerea excipientului și a conținutului de substanță activă în excipient sunt 31 determinate în general în concordanță cu solubilitatea și cu proprietățile chimice ale produsului, cu modul particular de administrare și cu precauțiile care trebuie observate în 33 practica farmaceutică. De exemplu, pentru prepararea tabletelor, comprimatelor, pastilelor, capsulelor și celor asemenea, pot fi folosiți excipienți cum ar fi lactoza, citratul de sodiu, 35 carbonatul de calciu, fosfatul dicalcic și agenții de dezintegrare cum ar fi amidonul, acizii alginici și anumite silicageluri complexe combinate cu agenți de lubrifiere cum ar fi stearatul 37 de magneziu, laurii sulfatul de sodiu și talc. Pentru a prepara o capsulă, este avantajos să se folosească lactoza și un purtător lichid, cum ar fi polietilen glicolii cu masă moleculară 39 mare. Pot fi prezente numeroase alte materiale ca straturi de acoperire sau pentru modificarea prin alte mijloace a formei fizice a unității dozate. De exemplu, tabletele, pastilele 41 sau capsulele pot fi acoperite cu șelac, zahăr sau ambele. Dacă se folosesc suspensii apoase, acestea pot conține agenți de emulsifiere sau agenți care facilitează formarea 43 suspensiei. Se pot folosi, de asemenea, diluanți cum ar fi sucroză, etanolul, poliolii cum ar fi polietilen glicolul, propilen glicolul și glicerolul, și cloroformul sau amestecuri ale acestora. 45 în plus, compusul activ poate fi încorporat în preparate sau formulări cu eliberare controlată.
RO 121210 Β1
Pentru administrare orală, compusul activ poate fi administrat de exemplu cu un diluant inert sau cu un purtător asimilabil comestibil, sau poate fi inclus în capsule gelatinoase dure sau moi, sau poate fi comprimat în tablete, sau poate fi încorporat direct în hrană, sau poate fi încorporat cu un excipient și utilizat sub formă de tablete care se ingerează, tablete orale, comprimate, capsule, extracte, suspensii, sirop, plăci și cele asemenea.
Pentru administrarea parenterală, emulsii, suspensii sau soluții ale compușilor conform invenției în grăsimi vegetale, de exemplu în ulei de susan, de arahide sau de măsline, sau soluții apoase-organice cum ar fi cu apă și propilen glicol, se folosesc esteri organici injectabili cum arfi oleatul de etil, ca și soluții apoase sterile ale sărurilor acceptabile farmaceutic. Formele injectabile trebuie să fie fluide astfel, încât să poată fi injectate cu ușurință și să se poată menține o fluiditate corespunzătoare prin folosirea de exemplu a unui strat de acoperire cum arfi lecitina, prin menținerea dimensiunii dorite a particulei în cazul dispersiei și prin utilizarea agenților de suprafață. Absorbția prelungită a compoziției injectabile poate fi realizată prin folosirea agenților care întârzie absorbția, de exemplu monostearatul de aluminiu și gelatina. Soluțiile sărurilor produselor conform invenției sunt utilizate în general pentru administrarea prin injecții intramusculare sau subcutanate. Soluțiile compușilor activi sub formă de bază liberă sau de sare acceptabilă farmaceutic pot fi preparate în apă, în amestec corespunzător cu un agent de suprafață cum ar fi hidroxipropilceluloza. Dispersia poate fi preparată, de asemenea, în glicerină, polietilen glicoli lichizi și amestecuri ale acestora și în uleiuri. Soluțiile apoase cuprinzând, de asemenea, soluții ale sărurilor în apă distilată pură, potfi folosite și în administrarea intravenoasă, cu mențiunea că pH-ul acestora este ajustat corespunzător, că au fost tamponate judicios și extrase izotonic cu o cantitate suficientă de glucoză sau clorură de sodiu și că sunt sterilizate prin încălzire, iradiere, microfiltrare și/sau cu cu diferiți agenți antibacterieni și antifungici, de exemplu cu parabeni, clorbutanol, fenol, acid sorbic, timerosal și cele asemenea.
Soluțiile injectabile sterile sunt preparate prin încorporarea cantității necesare de compus activ în solventul corespunzător, cu diferite alte ingrediente enumerate anterior, după cum este necesar, urmată de sterilizare filtrantă. în general, dispersiile sunt preparate prin încorporarea ingredientelor active sterilizate în purtătorul steril care conține mediul bazic de dispersie și celelalte ingrediente necesare dintre cele enumerate anterior. în cazul pulberilor sterile pentru prepararea soluțiilor injectabile sterile, metodele preferate de preparare sunt uscarea în vid și congelarea uscată în vid, care duc la obținerea unei pulberi de ingredient activ plus orice ingredient adițional dorit din soluțiile filtrate sterile anterioare ale acestuia.
Pot fi folosite administrarea locală, gelurile (pe bază de apă sau alcool), cremele sau unguentele care conțin compușii conform invenției. Compușii conform invenției potfi, de asemenea, încorporați într-o bază de gel sau o matrice pentru aplicarea într-un plasture, care ar permite o eliberare controlată a compusului prin bariera transdermală.
Pentru administrarea prin inhalare, compușii conform invenției pot fi dizolvați sau suspendați într-un purtător corespunzător, pentru a fi utilizați într-un vaporizator sau un dispozitiv de producere a aerosolilor din suspensii sau soluții, sau poate fi absorbit sau adsorbit pe un purtător solid corespunzător, pentru a fi utilizat într-un inhalator cu pulbere uscată.
Compozițiile solide pentru administrare rectală includ supozitoarele care sunt formulate în concordanță cu metodele cunoscute și care conțin cel puțin un compus cu formula I.
Compozițiile conform invenției pot fi, de asemenea, formulate într-un mod care să opună rezistență eliminării rapide din peretele vascular (arterial sau venos) prin conducție electrolitică și/sau prin difuzie, crescând astfel timpul de rămânere a particulelor virale la locul de acțiune dorit. Pentru eliberarea controlată, poate fi folosit un depozit periadventițial,
RO 121210 Β1 care conține un compus conform invenției. Un astfel de depozit folosit în administrarea unui 1 compus conform invenției poate fi o matrice de copolimer, cum arfi etilenă-acetat de vinii sau un gel din alcool polivinilic înconjurat de capsulă Silastic. Alternativ, un compus conform 3 invenției poate fi administrat local dintr-un polimer de silicon implantat în adventițiu.
O abordare alternativă pentru minimizarea eliminării compusului conform invenției în 5 timpul administrării subcutanate, transvasculare cuprinde utilizarea microparticulelor nedifuzabile, diluatoare ale medicamentului. Microparticulele pot fi conținute într-o varietate de 7 polimeri sintetici cum ar fi, de exemplu, polilactida sau substanțele naturale, incluzând proteinele sau polizaharidele. Astfel de microparticule înlesnesc manipularea strategică a 9 variabilelor, incluzând doza totală de medicament și cinetica eliberării acestuia. Microparticulele pot fi injectate în mod eficient în peretele arterial sau venos printr-un cateter 11 cu balon poros sau un dilatator cu balon și sunt reținute în peretele vascular și în țesutul periadventițial, timp de cel puțin două săptămâni. Formulările și metodologiile pentru 13 administrarea locală, intravasculară, într-o anumită zonă, a agenților terapeutici, sunt prezentate în Reissen și colab. (J. Am. Coli. Cardiol. 1994; 23:1234-1244), al cărui conținut 15 a fost încorporat în invenția de față ca referință.
O compoziție conform invenției poate conține un hidrogel care este preparat din orice 17 (homo sau hetero) polimer biocompatibil sau necitotoxic, cum ar fi polimerul acid poliacrilic hidrofil care poate acționa ca un burete ce absoarbe medicamentul. Astfel de polimeri au fost 19 descriși, de exemplu, în cererea WO 93/08845, al cărei întreg conținut a fost încorporat în invenția de față ca referință. Unii dintre aceștia, cum ar fi mai ales cei obținuți din etilenă 21 și/sau propilenoxid, sunt disponibili comercial.
în utilizarea compușilor conform invenției, pentru tratarea patologiilor legate de 23 tulburările hiperproliferative, compușii conform invenției potfi administrați în feluri diferite. în tratamentul restenozei, compușii conform invenției sunt administrați direct în peretele vasului 25 de sânge cu ajutorul unui balon de angioplastie acoperit cu un film hidrofil (de exemplu, un hidrogel), care este saturat cu compusul, sau cu ajutorul oricărui alt cateter care conține o 27 cameră de infuzie pentru compus, care poate fi astfel aplicat într-un mod precis în zona de tratat și care permite compusului să fie eliberat local și eficient în locul în care se află celulele 29 care trebuie tratate. Această metodă de administrare face posibil în mod avantajos contactul compusului cu celulele care au nevoie de tratament. 31
Metoda de tratare conform invenției constă de preferință în introducerea unui compus conform invenției în zona de tratat. De exemplu, un hidrogel care conține compoziția poate 33 fi depozitat direct pe suprafața țesutului de tratat, de exemplu în cursul unei intervenții chirurgicale. Hidrogelul este introdus în zona intravasculară dorită în mod avantajos, prin 35 acoperirea unui cateter, de exemplu un cateter cu balon și este eliberat în peretele vascular, de preferință în timpul angioplastiei. Hidrogelul saturat este introdus în zona de tratat într-un 37 mod deosebit de avantajos prin intermediul unui cateter cu balon. Balonul poate fi însoțit de o membrană protectoare în timpul când cateterul este înaintat spre vasul țintă, pentru a 39 minimaliza eliminarea medicamentului după introducerea cateterului în cursul sanguin.
O altă realizare a invenției prevede administrarea unui compus conform invenției prin 41 intermediul baloanelor de perfuzie. Aceste baloane de perfuzie, care fac posibilă menținerea curgerii sângelui și deci micșorează riscul ischemiei miocardului la umflarea balonului, 43 permițând astfel compusului să fie eliberat local la o presiune normală, un timp relativ lung, mai mare decât douăzeci de minute, timp necesar pentru acțiunea optimă a acestuia. 45 Alternativ, se poate folosi un cateter cu balon cu canale (“cateter de angioplastie cu balon cu canale, Mansfield Medical, Boston ScientificCorp., Watertown, MA). Ultimul constă dintr- 47 un balon convențional acoperit cu un strat de 24 de canale perforate, care sunt perfuzate
RO 121210 Β1 printr-un canal independent printr-un orificiu adițional de infuzare. în Reissen și colab.
(1994), al cărui conținut este încorporat în invenția de față ca referință, sunt descrise diferite tipuri de catetere cu balon, cum ar fi balonul dublu, balonul poros, balonul microporos, balonul cu canale, dilatatorul cu balon și cateterul din hidrogel, toate putând fi folosite în practica acestei invenții.
Folosirea unui cateter cu balon de perfuzie este avantajoasă în mod special, deoarece atât avantajul de a ține balonul umflat pentru o perioadă mai mare de timp și menținerea proprietăților de alunecare ușoară, cât și cel al specificității zonale a hidrogelului sunt atinse în același timp.
Un alt aspect al prezentei invenții se referă la o compoziție farmaceutică ce conține un compus conform invenției și un poloxamercum arfi Poloxamer407, un poliol netoxic, biocompatibil, disponibil comercial (BASF, Parsippany, NJ).
Un poloxamer impregnat cu un compus conform invenției poate fi depozitat direct pe suprafața țesutului de tratat, de exemplu în timpul unei intervenții chirurgicale. Poloxamerul are în general aceleași avantaje pe care le are hidrogelul având o viscozitate redusă.
Folosirea cateterului cu balon cu canale cu un poloxamer impregnat cu un compus conform invenției este avantajoasă în mod special. în acest caz, avantajele atât de păstrare a balonului umflat pentru o perioadă mai mare de timp, menținând proprietățile unei alunecări ușoare, cât și de specificitate zonală a poloxamerului sunt atinse simultan.
Cantitatea de ingredient activ în compozițiile conform invenției poate varia, fiind necesar să constituie o proporție astfel încât să fie obținută doza corespunzătoare. Evident, se pot administra mai multe forme de unități de doză în aproximativ același timp. Doza implicată poate fi determinată de un medic sau de un cadru medical specializat și depinde de efectul terapeutic dorit, de calea de administrare și de durata tratamentului și de condiția pacientului. La adulți, dozele sunt în general de la circa 0,001 la circa 50, de preferință de la circa 0,001 la circa 5 mg/kg corp pe zi prin inhalare, de la circa 0,01 la circa 100, de preferință de la 0,1 la 70, în special de la 0,5 la 10 mg/kg corp pe zi în cazul administrării orale și de la circa 0,001 la circa 10, de preferință de la 0,01 la 10 mg/kg corp pe zi în cazul administrării intravenoase. în fiecare caz, dozele sunt determinate în concordanță cu factorii distinctivi ai pacientului de tratat, cum ar fi vârsta, greutatea, starea generală a sănătății și alte caracteristici care pot influența eficiența compusului conform invenției.
Compușii/compozițiile conform invenției pot fi administrați/te cât de frecvent este necesar pentru a obține efectul terapeutic dorit. Unii pacienți pot răspunde mai rapid la o doză mai mare sau mai mică și pot găsi adecvată o doză de întreținere mai slabă. Pentru alți pacienți, poate fi necesar un tratament pe termen mai lung, cu un ritm de 1 la 4 doze pe zi, în concordanță cu necesitățile fiziologice ale fiecărui pacient în parte. în general, produsul activ poate fi administrat oral de 1 la 4 ori pe zi. Desigur, pentru alți pacienți, va fi necesară prescrierea a nu mai mult de două doze pe zi.
Compușii conform invenției pot fi formulați, de asemenea, pentru a fi folosiți în combinație cu alți agenți terapeutici sau în combinație cu aplicarea unor tehnici terapeutice adresate condițiilor farmaceutice care pot fi ameliorate prin aplicarea unui derivat de chinolină și chinoxalină cu formula I, cum arfi următoarele.
Compușii conform invenției pot fi folosiți în tratamentul pentru restenoza următoare angioplastiei, folosind orice dispozitiv cum arfi un balon, tehnici de extirpare sau tehnici cu laser. Compușii conform invenției pot fi utilizați în tratamentul restenozei următoare plasării unui dispozitiv în vasele sanguine fie ca 1) tratament primar pentru blocajul vascular sau 2) în cazul în care angioplastia nu a reușit prin folosirea nici unui dispozitiv să deschidă o arteră. Compușii conform invenției pot fi folosiți fie în administrarea orală prin administrare parenterală sau compusul poate fi aplicat local prin intervenția unui dispozitiv special sau sub forma unei formulări de acoperire pe un dispozitiv de dilatare.
RO 121210 Β1 într-o realizare, acoperirea pe un dispozitiv de dilatare este formată prin aplicarea 1 unui material din polimer în care s-a încorporat compusul conform invenției pe cel puțin un strat al dispozitivului de dilatare. 3
Materialele polimere corespunzătoare pentru a încorpora compusul conform invenției includ polimeri cu temperaturi de prelucrare relativ joase, cum ar fi policaprolactona, 5 poli(etilen-co-acetat de vinii) sau poli(acetat de vinii sau cauciuc siliconic) și polimeri care au o temperatură de prelucrare relativ joasă similară. Alți polimeri potriviți includ polimerii 7 nedegradabili capabili de a purta și de a elibera medicamente terapeutice, cum arfi latexul, uretanii, polisiloxanii, copolimerii bloc stiren-etilenă/butilenă-stiren (SEBS), ca și polimeri 9 biodegradabili, bioabsorbabili capabili de a purta și de a elibera medicamente terapeutice, cum ar fi poli-acid DL-lactic (DL-PLA) și poli-acid L-lactic (L-PLA), poliortoesteri, 11 poliiminocarbonați, policarbonați alifatici și polifosfazene.
în polimerul încărcat cu medicament poate fi încorporat, de asemenea, un agent de 13 porozitate (porosigen) prin adăugarea porosigenului la polimer, împreună cu medicamentul terapeutic, pentru a forma o membrană poroasă de polimer încărcat cu medicament. 15 “Porosigen” înseamnă orice grupă, cum arfi microgranule de clorură de sodiu, lactoză sau heparina de sodiu, de exemplu, care se vor dizolva sau se vor degrada în alt mod la 17 imersarea în fluidele corpului, pentru a lăsa în urmă o rețea poroasă în materialul polimer. Porii lăsați de astfel de porosigeni pot avea dimensiuni de 10 μ. Porii formați de porosigeni 19 pjm ar fi copolimerii de polietilen glicol (PEG), polietilen oxid/polipropilen oxid (PEO/PPO), de exemplu, pot fi de asemenea mai mici de un micron, deși și alte materiale similare care 21 formează separări de faze în matricea polimeră continuă încărcată cu medicament și care pot fi eliminate cu fluidele corpului pot fi de asemenea potrivite pentru a forma pori mai mici 23 de un micron. Materialul polimer poate fi aplicat dispozitivului de dilatare, în timp ce medicamentul și materialul porosigen sunt conținute de materialul polimer, pentru a permite 25 materialului porosigen de a fi dizolvat sau degradat de fluidele corpului atunci când dispozitivul este plasat într-un vas sanguin, sau alternativ, porosigenul poate fi dizolvat și 27 îndepărtat din materialul polimer pentru a forma pori în materialul polimer, înainte de plasarea materialului polimer combinat cu dispozitivul de dilatare în vasul sanguin. 29
Dacă se dorește, pe polimerul încărcat cu medicament, se poate aplica și o membrană de control al rației, pentru a limita rata de eliberare a compusului conform 31 invenției. Membrana de control al rației poate fi adăugată prin aplicarea unei forme de acoperire, unei soluții sau unui strat subțire. Membrana de control al rației aplicată pe 33 materialul polimer poate fi formată să includă o dispersie uniformă a unui porosigen în membrana de control al rației, iar porosigenul din membrana de control al rației poate fi 35 dizolvat pentru a lăsa pori în membrana de control al rației, de obicei cu mărimea de 10 μ, sau mici de un micron, de exemplu, deși porii pot fi și mai mici decât un micron. Porosigenul 37 din membrana de control al rației poate fi, de exemplu, clorură de sodiu, lactoza, heparina de sodiu, polietilen glicolul, copolimerii de polietilen oxid/polipropilen oxid și amestecuri ale 39 acestora.
într-o altă realizare, acoperirea de pe un dispozitiv de dilatare poate fi formată prin 41 aplicarea compusului conform invenției, pe cel puțin o suprafață a dispozitivului de dilatare, pentru a forma un strat bioactiv și apoi prin aplicarea a uneia sau a mai multor acoperiri de 43 material polimer poros peste stratul bioactiv, cum ar fi că materialul polimer poros să aibă o grosime adecvată pentru a asigura o eliberare controlată a compusului. 45 într-o realizare, materialul polimer poros este compus dintr-o poliamidă, o parilenă sau un derivat de parilenă, aplicat prin depunere de vapori fără catalizator. “Parilenă” se 47 referă la un polimer bazat pe p-xililen și obținut prin polimerizare în fază de vapori după cum este descris în brevetul US 5824049, încorporat aici drept referință. 49
RO 121210 Β1
Alternativ, materialul polimer poros se aplică prin depunere în plasmă. Polimeri potriviți pentru depunere în plasmă reprezentativi includ poli(etilen oxidul), poli(etilen glicolul), poli(propilen oxidul), și polimeri ai metanului, siliconici, ai tetrafluoretilen tetrametildisiloxanului și cei asemenea.
Alte sisteme polimerice corespunzătoare includ polimeri derivați din monomeri fotopolimerizabili cum ar fi monomerii lichizi, de preferință care au cel puțin două legături dublei
C-C (carbon-carbon) încrucișate și care să fie un compus negazos de adiție etilenic| nesaturat polimerizabil, având un punct de fierbere de peste 100’C la presiune atmosferică,i o greutate moleculară de circa 100...1500 și care să fie capabil să formeze polimeri de adiție cu masă moleculară mare. De preferat în mai mare măsură, monomerul este de preferință!
un ester de adiție polietilenic nesaturat polimerizabil al acidului metacrilic, conținând douăj sau mai multe grupări acrilat sau metacrilat pe moleculă sau pe un amestec al acestora. Exemple reprezentative de astfel de acrilați multifuncționali sunt diacrilatul de etilenglicol, dimetacrilatul de etilenglicol, triacrilatul de trimetilpropan, trimetacrilatul de trimetilpropan, tetraacrilatul de pentaeritritol, sau tetrametacrilatul de pentaeritritol, dimetacrilatul de 1,6hexandiol și dimetacrilatul de dietilenglicol.
Sunt folositori, de asemenea, în anumite cazuri speciale, monoacrilații cum ar fi nbutil-acrilatul, n-butil-metacrilatul, 2-etilhexil acrilatul, lauril-acrilatul, și 2-hidroxi-propil acrilatul. Sunt potrivite și mici cantități de amide ale acidului (met)acriliccum ar fi eterul butilic al N-metilol metacrilamidei, compuși N-vinilici, cum ar fi N-vinil pirolidona, esterii vinilici ai acizilor alifatici monocarboxilici, cum ar fi oleatul de vinii, eterii vinilici ai diolilor cum ar fi butandiol-1,4-divinil eterul și eterii alilici și esterii alilici sunt de asemenea, potriviți. Sunt incluși, de asemenea, monomeri cum ar fi produsele de reacție ale di sau poliepoxizilor cum ar fi butandiolul-1,4-diglicidil eterul sau bisfenol A diglicidil eterul cu acidul (met)acrilic. Caracteristicile mediului de dispersie lichid fotopolimerizabil pot fi modificate pentru un anumit scop printr-o selectare corespunzătoare a monomerilor sau amestecului acestora.
Alte sisteme polimere utile includ un polimer care este biocompatibil și reduce la minimum iritația pe peretele vascular la implantarea unui dispozitiv de dilatare. Polimerul poate fi unul biostabil ca și unul bioabsorbabil, depinzând de rația de eliberare sau de gradul dorit de stabilitate a polimerului. Polimerii bioabsorbabili care potfi folosiți includ poli(acid L-lactic), policaprolactona, poli(lactid-co-glicolida), poli(hidroxibutiratul), poli(hidroxibutirat-covaleratul), polidioxanona, poliortoesterul, polianhidrida, poli(acid glicolic), poli(acid D,L-lactic), poli(acid glicolic-cotrimetilen carbonat), polifosfoesterul, polifosfoesteruretanul, poli(aminoacizii), cianoacrilații, poli(trimetilen carbonatul), poli(imino carbonatul), copoli(eteresterii)(cum ar fi PEO/PLA), polialchilen oxalații, polifosfazenele și biomolecule cum ar fi fibrina, fibrinogenul, celuloza, amidonul, colagenul și acidul hialuroic. De asemenea, se pot folosi polimeri biostabili cu un răspuns tisular cronic relativ mic, cum ar fi poliuretanii, siliconul, și poliesterii și se pot folosi și alți polimeri dacă aceștia se pot dizolva și pot fi protejați sau polimerizați pe dispozitivul de dilatare, cum ar fi poliolefinele, poliizobutilena și copolimerii etilenă-alfaolefină; polimerii acrilici și copolimerii, polimerii și copolimerii halogenurilor de vinii, cum ar fi clorură de polivinil; polivinil eterii, cum ar fi polivinil metil eterul; halogenurile de poliviniliden, cum ar fi fluorura de poliviniliden și clorură de poliviniliden; poliacrilonitrilul, polivinil cetonele, substanțele aromatice polivinilice cum ar fi polistirenul, polivinil esterii cum ar fi polivinil acetatul; copolimerii monomerilor vinilici unii cu alții și cu olefinele, cum ar fi copolimerul etilen-metil metacrilatului, copolimerii acrilonitrilstirenului, rășinile ABS și copolimerii etilenă-acetat de vinii; poliamidele cum ar fi Nylon 66 și policaprolactama; rășinile alchilice, policarbonații; polioximetilenele; poliimidele, polieterii; rășinile epoxi, poliuretanii; raionul; raion-acetatul; celuloza, acetatul de celuloză, butiratul de celuloză; acetat butiratul celulozei; celofanul, nitratul de celuloză; propionatul de celuloză; eterii celulozei; și carboximetilceluloza.
RO 121210 Β1 în plus față de tehnicile de depunere cu plasmă sau în stare de vapori, potfi abordate 1 și alte diferite straturi de acoperire pe suprafața dispozitivului de dilatare. De exemplu, o soluție de polimer poate fi aplicată pe un astfel de dispozitiv și solventul poate fi evaporat, 3 lăsând pe suprafața dispozitivului un strat acoperitor de polimer și substanță terapeutică. De obicei, soluția poate fi aplicată pe dispozitiv fie prin pulverizarea soluției pe dispozitiv, fie prin 5 imersarea dispozitivului în soluție.
Compușii conform invenției pot fi folosiți în tratarea restenozei, în combinație cu orice 7 agent anticoagulant, antiplachete, antitrombotic sau profibrinolitic. Adesea pacienții sunt tratați înaintea, în timpul și după intervenție, cu agenți din aceste clase fie cu scopul de a 9 îndeplini în siguranță intervențiile, fie pentru a preveni efectele de deteriorare ale formării trombocitelor. Unele dintre exemplele de clase de agenți cunoscuți ca anticoagulanți, 11 antiplachete, antitrombotici sau profibrinolitici includ orice formulare de heparină, heparine cu masă moleculară mică, antagoniști ai receptorilor de fibrinogen, inhibitori ai trombinei, 13 inhibitori ai factorului Xa sau inhibitori ai factorului Vila.
Compușii conform invenției pot fi utilizați în combinație cu orice agent antihipertensiv, 15 agent de reglare a nivelului lipidelor sau de colesterol, în tratamentul restenozei sau aterosclerozei, în același timp cu tratamentul hipertensiunii sau aterosclerozei. Câteva exemple 17 de agenți utili în tratamentul hipertensiunii includ compuși din următoarele clase: betablocante, inhibitori ai ACE, antagoniști ai canalului de calciu și antagoniști ai alfa-receptorilor. 19
Câteva exemple de agenți utili în tratamentul nivelurilor ridicate de colesterol sau al nivelurilor neregulate de lipide includ compuși cunoscuți ca inhibitori ai HMGCoA reductazei, 21 compuși din clasa fibratelor.
Compușii descriși în această invenție pot fi utilizați în tratamentul variatelor forme de 23 cancer fie singuri, fie asociați cu compuși cunoscuți a fi utilizați în tratamentul cancerului.
Este de înțeles că prezenta invenție include combinații ale compușilor conform 25 invenției cu una sau mai multe clase de agenți terapeutici.
Compușii conform invenției manifestă acțiuni farmacologice în conformitate cu testele 27 descrise în literatură, ale căror rezultate se consideră a fi în corelație cu acțiunile farmacologice manifestate la oameni sau alte mamifere. Următoarele rezultate ale testelor farma- 29 cologice in vitro și in vivo sunt reprezentative (definitorii) pentru caracterizarea compușilor conform invenției. 31
Prepararea compozițiilor și a testelor farmacologice
Compușii conform scopului acestei invențiii manifestă acțiuni semnificative ca 33 inhibitori ai protein tirozin kinazei și posedă valoare terapeutică în calitate de agenți antiproliferativi celulari, în tratamentul anumitor afecțiuni cum ar fi psoriazisul, ateroscleroza 35 și restenoza. Compușii conform invenției manifestă modularea și/sau inhibarea semnalelor celulelor și/sau proliferarea celulară și/sau producerea matricelor și/sau chemotaxis și/sau 37 răspunsul celulelor la inflamații și pot fi utilizați în prevenirea/întârzierea apariției sau reapariției unor astfel de condiții sau în tratamentul acestor condiții. 39
Pentru stabilirea eficacității acestor compuși, se utilizează testele farmacologice de mai jos, care sunt acceptate și recunoscute a fi în corelație cu acțiunile farmacologice 41 manifestate la mamifere. Compușii descriși în prezenta invenție au fost supuși acestor variate teste, iar rezultatele obținute se consideră a fi în concordanță cu activitatea de 43 mediator al diferențierii celulare. Se apreciază că rezultatele acestor teste furnizează suficiente informații persoanelor calificate în domeniul chimiei farmacologice și medicale, 45 pentru determinarea parametrilor de utilizare a compușilor studiați, într-una sau mai multe din terapiile descrise aici. 47
RO 121210 Β1
1. Testul de autofosforilare ELISA a PDGF-R tirozin kinazei
Testul sus numit este realizat conform descrierii lui Doyle și colab. (J. Med. Chem. 1994, 37,2627), întâlnită aici ca referință, cu excepția utilizării fibrelor musculare netede din aorta umană (FMNAU), așa cum este descris mai jos.
2. Procedeul general al testului de mitogeneză
a. Cultura celulară
Celulele musculare netede din aorta umană (paragrafele 4-9) sunt dispuse în 96 de plăcuțe cu godeuri într-un mediu suport de creștere la 6000 de celule/godeu și lăsate să se dezvolte 2-3 zile. La o confluență de aproximativ 85%, creșterea celulelor este oprită cu un mediu fără ser (SFM).
b. Testul de mitogeneză
După 24 h de privare de ser, mediul este îndepărtat și înlocuit cu compusul mostră/purtător în SFM (200 pl/godeu). Compușii sunt solubilizați în DMSO de cultură celulară la o concentrație de 10 mM, iar mai departe diluările se fac în SFM.
După 30 min de preincubație cu compus, celulele sunt stimulate cu PDGF la 10 ng/ml. Determinările se fac în paralel cu godeuri stimulate și nestimulate la concentrația fiecărui compus.
Patru ore mai târziu se adaugă 1 pCi3H timidină/godeu.
Culturile sunt terminate la 24 h, după adăugarea factorului de creștere. Celulele sunt prelevate cu tripsină și recoltate pe un filtru, utilizând un recoltator automat de celule (Wallac Machll 96). Filtrul este numărat într-un numărător scintigrafic (Wallac Betaplate) pentru determinarea AND-ului marcat care a fost încorporat.
3. Testul chemotaxisului
Celulele musculare netede din aorta umană (HASMC) din paragrafele anterioare s-au obținut din ATCC. Celulele sunt crescute în Clonetics SmGM 2 SingleQuots (se utilizează mediile și celulele de la paragrafele 4-9). Când mediile sunt 80% confluente, se adaugă mediilor o probă fluorescentă, calceină AM (5 mM, Proba Moleculară), iar celulele sunt incubate 30 min. După spălare cu tampon salin HEPES, celulele sunt prelevate cu tripsină și neutralizate cu tampon MCDB 131 (Gibco), cu 0,1% BSA, 10 mM glutamină și 10% ser fetal bovin. După centrifugare, celulele sunt spălate încă o dată și resuspendate în aceeași soluție tampon fără ser fetal bovin la 30000 celule/50 mL. Celulele sunt incubate cu diferite concentrații de derivat de chinolină și chinoxalină cu formula I (concentrația finală a DMSO=1%), timp de 30 min, la 37’C. Pentru studiile chemotaxisului, se utilizează 96 de compartimente godeu modificate Boyden (Neuroprobe, Inc.) și o membrană de policarbonat cu o porozitate de 8 mm (Poretics, CA). Membrana este învelită cu colagen (Sigma C3657.0.1 mg/mL). în camera inferioară se introduce PDGF-ββ (3 ng/mL) în tampon cu sau fără derivat de chinolină și chinoxalină cu formula I. Celulele (30.000), cu sau fără inhibitor, se introduc în camera superioară. Celulele sunt incubate 4 h. Membrana filtrantă se îndepărtează și celulele de pe fața superioară a membranei se îndepărtează. După uscare, se determină fluorescența pe membrană, utilizând Cytofluor II (millipore) la lungimi de undă de excitație/emisie de 485/530 nm. în fiecare experiment, se obține o migrare medie a celulelor din 6 copii. Inhibiția procentuală se determină din valori de control tratat DMSO. Se calculează valoarea IC50 din 5 puncte concentrație-funcție de inhibiții. Rezultatele sunt prezentate ca o medie ±SEM din 5 astfel de experimente.
4. Purificarea receptorului EGF
Purificarea receptorului EGF se bazează pe procedeul lui Yarden și Schlessinger. Celulele A431 sunt crescute în sticle de 80 cm2 la confluență (2 x 107 celule per sticlă). Celulele sunt spălate de două ori cu PBS și recoltate cu PBS conținând 11.0 mmol EDTA
RO 121210 Β1 (1 h la 37°C și centrifugate la 600 g, timp de 10 min). Celulele sunt dizolvate în 1 mL per 1
2x107 celule de tampon solubilizant rece (50 mmol tampon Hepes, pH 7,6,1% Triton X-100,
150 mmol NaCI, 5 mmol EGTA, 1 mmol PMSF, 50 mg/ml aprotinină, 25 mmol benzamidină, 3 5 mg/ml leupeptic si 10 mg/ml inhibitor al tripsinei din soia), timp de 20 min la 4‘C. După centrifugare la 100.000 g, timp de 30 min, supernatantul este trecut într-o coloană cu 5 agaroză WGA (100 ml de rășină per 2 x 107 celule) și agitat 2 h, la 4’C. Materialul neabsorbit este îndepărtat, iar rășina spălată de 2 ori cu tampon HTN (50 mmol Hepes, pH 7,6, 0,1% 7
Triton X-100,150 mmol NaCI), de două ori cu tampon HTN conținând NaCI 1M, și de două ori cu tampon HTNG (50 mmol Hepes, pH 7,6, 0,1% Triton X-100, 150 mmol NaCI și 10% 9 glicerină). Receptorul EGF este eluat pe șarjă cu tampon HTNG conținând 0,5 M N-acetil-Dglucozamină (200 ml per 2 χ 107 celule). Materialul eluat este păstrat în alicoturi la -70°C și 11 diluat înainte de utilizare cu tampon TMTNG (50 mmol tampon Tris-Mes, pH 7,6,0,1 % Triton X-100,150 mmol NaCI, 10% glicerină). 13
5. Inhibarea autofosforilării EGF-R
Celulele A431 sunt crescute în confluență pe vase de cultură de țesut uman învelit 15 în fibronectină. După spălare de două ori cu gheață-PBS rece, celulele sunt distruse prin adăugarea a 500 ml/vasde soluție tampon de liză (50 mmol Hepes, pH 7,5,150 mmol NaCI, 17 1,5 mmol MgCb, 1 mmol EGTA, 10% glicerină, 1% Triton X-100, 1 mmol PMSF, 1 mg/ml aprotinină, 1 mg/ml leupeptină) și incubate 5 min, la 4°C. După stimulare cu EGF (500 mg/ml 19 10 min la 37°C) se realizează imunoprecipitarea cu anti-EGF-R (Ab 108), iar mostra de reacție de autofosforilare (50 ml alicoturi, 3 mCi [g-3zP]ATP) se realizează în prezența a 2 21 sau 10 mM de compus conform invenției, timp de 2 min, la 4°C. Reacția este oprită prin adăugarea unei mostre de tampon de electroforeză fierbinte. Analiza SDA-PAGE (7,5% els) 23 este urmată de autoradiografie, iar reacția este măsurată cantitativ prin scanarea densimetrică a filmelor de raze X. 25
a. Cultura celulară
Celulele denumite HER14 și K721A sunt preparate prin transfecția celulelor NIH3T3 27 (dona 2,2) (din C.Fryling, NCI, NIH), fără receptorii endogeni EGF, cu constructe cDNA de receptori EGF de tip sălbatic sau receptori EGF mutanți fără activitatea tirozin kinazei (în 29 care Lys 721 este înlocuită cu un rest Ala pe latura de legătura a ATP-ului). Toate celulele sunt crescute în DMEM cu 10% ser de vițel (Hyclone, Logan, Utah). 31
6. Selectivitatea funcție de PKA și PKC se determină utilizând echipamente comerciale33
a. Echipament pentru testul colorimetric Pierce, Spinzyme Format
Scurt protocol:35
Enzima PKA (inimă de bovină) 1 U/tub test
Substrat peptidic Kemptide (etichetat ca vopsea)37 min, la 30°C
Absorbantă la 570 nm39
b. Echipament pentru test colorimetric Pierce, Spinzyme Format
Scurt protocol:41
Enzima PKA (creier de șobolan) 0,025U/tub test
Substrat peptidic Neurogranin (etichetat ce vopsea)43 min, la 30’C
Absorbantă la 570 nm45
7. Măsurători ale activității inhibitoare a p56lck tirozin kinazei
Activitatea inhibitoare a p56lck tirozin kinazei se determină conform unui procedeu 47 descris în brevetul US 5714493, inclus aici ca referință.
Alternativ, activitatea inhibitoare a tirozin kinazei se determină conform următoarei 49 metode. Un substrat (substrat conținând tirozina, Biot-((3 Ala )3-Lys-Val-Glu-Lys-lle-Gly-GluGly-Thr-Tyr-Glu-Val-Val-Tyr-Lys-(NH2) recunoscut de P56'ck, 1 μΜ) este mai întâi fosforilat, 51
RO 121210 Β1 în prezența sau absența unei concentrații date de compus testat, de o cantitate dată de enzimă (enzima este produsă prin expresia genei P56lck într-o construcție de drojdie), purificat dintr-o drojdie donată (purificarea enzimei se realizează prin următoarele metode clasice) în prezența ATP-ului (10 uM) MgCI2 (2,5 mM), MnCI2 (2,5 mM), NaCI (25 mM), DTT (0,4 mM), în Hepes 50 mM, pH 7,5, peste 10 min, la temperatura camerei. Volumul total al reacției este 50 ui, iar reacțiile decurg într-o fluoroplăcuță neagră cu 96 de godeuri. Reacția este oprită prin adăugarea a 150 pl de tampon stopant (100 mM Hepes, pH 7,5, KF 400 mM, EDTA 133 mM, BSA 1g/l) conținând un anticorp antitirozină selectat, denumit Europium cryptate (PY20-K) la 0,8 pg/ml și aloficocianină denumită Streptavidină (XL665) la 4 pg/ml. Denumirile de Streptovidina și anticorp antitirozină au fost date de Cis-Bio Internațional (Franța). Amestecul este numărat utilizând un numărător Packard Discovery, capabil să măsoare rezoluția de timp a transferului omogen de fluorescență (excitația la 337 nm, citită la 620 nm și 665 nm). Raportul semnalelor de 665 nm/620 nm este o măsură a concentrației de tirozină fosforilată. Proba martor (oarbă) se obține prin înlocuirea enzimei cu tamponul. Semnalul specific este diferența între raportul obținut fără inhibitor și cel obținut cu martorul. Procentul semnalului specific se calculează. IC^ se calculează cu 10 concentrații ale inhibitorului în paralel, utilizând un program Xlfit. Compusul de referință este staurosporina (Sigma) și prezintă un IC50 de 30+6 nM (n=20).
8. Măsurarea inhibiției tumorii in vitro
Inhibarea creșterii tumorii in vitro de către compușii descriși în această invenție este determinată după cum urmează:
Celula de gliom C6 de șobolan (furnizată de ATCC) este crescută ca monostraturi în Mediul Eagle modificat al lui Dubelcco, conținând 2mM L-glutamină, 200 U/ml penicilină, 200 pg/ml streptomicină și suplimentat cu 10% (v/v) ser fetal de vițel, inactivat la cald. Celulele în fază exponențială de creștere sunt tripsinizate, spălate cu PBS și diluate până la o concentrație finală de 6500 celule/ml în mediu complet. La suspensia celulară (2,5 ml) se adaugă medicamentul ce urmează a fi testat sau solventul de control, la un volum de 50 pl și 0,4 ml agar Noble Difco 2,4% menținut la 45’C și se amestecă. Amestecul este imediat turnat într-un vas Petri și lăsat să stea 15 min, la 4”C. Numărul de clone celulare (>60 de celule) este măsurat după 12 zile de incubație la 37°C sub o atmosferă de CO2 5%. Fiecare medicament este testat la 10,1,0,1 și 0,01 pg/ml (concentrația finală în agar) în duplicat. Rezultatele sunt exprimate în procente de inhibiție a clonogenicitătii în raport cu probele de control netratate. Valorile IC50 sunt determinate grafic din curbele semilogaritmice ale valorilor medii determinate pentru fiecare concentrație a medicamentului.
9. Măsurarea inhibiției in vivo a tumorii
Inhibarea creșterii tumorii in vivo de către compușii descriși în invenție, utilizând un model subcutanat xenograft descris în brevetele US 5700823 și 5760066, în care șoarecilor li s-au implantat celule de gliom C6, iar creșterea tumorii este măsurată utilizând un dispozitiv de măsurare a grosimii.
Rezultatele obținute prin metodele experimentale de mat sus evidențiază faptul că acești compuși descriși în invenție posedă proprietăți utile în inhibiția PDGF receptor protein tirozin kinazei sau a P56lck tirozin kinazei și astfel prezintă valoare terapeutică. Rezultatele testelor farmacologice de mai sus pot fi utilizate pentru determinarea dozei și a modului de administrare pentru o anumită terapie.
Prezenta invenție poate fi realizată în alte forme specifice fără să se îndepărteze de la spiritul și atributele sale esențiale.

Claims (87)

  1. Revendicări
    1. Compus chinolinic și chinoxalinic cu formula I:
    13 caracterizat prin aceea că
    X este Ι-,ΟΗ sau L^;15
    L1 este (CR3aR3b)r sau (CR3aR3b)m-Z3-(CR3aR3b)n,
    L2 este (CR3aR3b)P-Z4-(CR3.aR3.b)q sau etenil;17
    Z, este CH sau N;
    Z2 este hidroxicicloalchil opțional substituit; hidroxicicloalchenil opțional substituit, 19 hidroxiheterociclil opțional substituit sau hidroxiheterociclenil opțional substituit;
    Z3 este O, NR4, S, SO sau SO2;21
    Z4 este O, NR4, S, SO, SO2 sau o legătură;
    m este 0 sau 1;23 n este 2 sau 3 și n + m = 2 sau 3;
    p și q sunt independent 0,1,2,3 sau 4 și p + q = 0, 1, 2, 3 sau 4, dacă Z4 este o 25 legătură, iar p + q = 0, 1,2 sau 3, dacă Z4 este diferit de o legătură;
    r este 2, 3 sau 4;27
    R1a și R1b sunt independent alchil opțional substituit, arii opțional substituit, heteroaril opțional substituit, hidroxi, aciloxi, alcoxi opțional substituit, cicloalchiloxi opțional substituit, 29 heterocicliloxi opțional substituit, heterociclilcarboniloxi opțional substituit, ariloxi opțional substituit, heteroariloxi opțional substituit, ciano, R5R6N sau acilR5N, sau unul dintre R1a și 31 R1b este hidrogen sau halo, iar celălalt este alchil opțional substituit, arii opțional substituit, heteroaril opțional substituit, hidroxi, aciloxi, alcoxi opțional substituit, cicloalchiloxi opțional 33 substituit, heterocicliloxi opțional substituit, heterociclilcarboniloxi opțional substituit, ariloxi opțional substituit, heteroariloxi opțional substituit, ciano, R5R6N sau acil RSN. 35
    R1c este hidrogen, alchil opțional substituit, arii opțional substituit, heteroaril opțional substituit, hidroxi, aciloxi, alcoxi opțional substituit, cicloalchiloxi opțional substituit, 37 heterocicliloxi opțional substituit, heterociclilcarboniloxi opțional substituit, ariloxi opțional substituit, heteroariloxi opțional substituit, halo, ciano, RsR^N, sau acil R5N-; 39
    R3a, R3b> R3a Și R3bsunt independent hidrogen sau alchil;
    R4 este hidrogen, alchil sau acil; și 41
    R5 și R6 sunt independent hidrogen sau alchil, sau R5 și R6 luați împreună cu atomul de azot de care sunt legați R5 și R6 formează un azaheterociclil, sau un N-oxid al acestuia, 43 un hidrat al acestuia, un solvat al acestuia, un promedicament al acestuia sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia. 45
    RO 121210 Β1
  2. 2. Compus conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că
    Li este (CR3aR3b)m-Z3-(CR3.aR3.b)n,
    L2 este (CR3aR3b)p-Z4-(CR3aR3b)q,
    Z2 este hidroxicicloalchil opțional substituit sau hidroxiheterociclil opțional substituit;
    Z4 este O și NR4;
    m este 0;
    n este 2 sau 3;
    p + q = 0 sau 1;
    R1a și R1b sunt independent alchil opțional substituit, alcoxi opțional substituit, cicloalchiloxi opțional substituit, heterocicliloxi opțional substituit sau R5R6N, sau unul dintre R1a și R1b este hidrogen sau halo, iar celălalt dintre R1a și R1b este alchil opțional substituit, alcoxi opțional substituit, cicloalchiloxi opțional substituit, heterocicliloxi opțional substituit sau R5R6N;
    R1c este hidrogen, alchil opțional substituit sau alcoxi opțional substituit;
    R3a. R3b. R3a Ș' R3b sur|t independent hidrogen sau alchil inferior;
    R4 este hidrogen; și
    R5 și R6 luați împreună cu atomul de azot de care sunt legați R5 și Rg formează un azaheterociclil, sau un N-oxid al acestuia, un hidrat al acestuia, un solvat al acestuia, un promedicament al acestuia sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
  3. 3. Compus conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că
    X este L2Z2;
    L2 este (CR3aR3b)p-Z4-(CR3aR3.b)q,
    Z2 este hidroxicicloalchil opțional substituit;
    Z4 este O și NR4;
    p este 0;
    q este 0 sau 1;
    R1a Ș' Rw sunt independent alchil opțional substituit, alcoxi opțional substituit, cicloalchiloxi opțional substituit sau heterocicliloxi opțional substituit, sau unul dintre R1a și R1b este hidrogen sau halo și celălalt dintre R1a și R1b este alchil opțional substituit, alcoxi opțional substituit, cicloalchiloxi opțional substituit sau heterocicliloxi opțional substituit;
    R1c este hidrogen;
    R3a și R3b sunt independent hidrogen; și
    R4 este hidrogen; sau un N-oxid al acestuia, un hidrat al acestuia, un solvat al acestuia, un promedicament al acestuia sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
  4. 4. Compus conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că Z, este CH.
  5. 5. Compus conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că Z, este N.
  6. 6. Compus conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că Z2 este hidroxicicloalchil opțional substituit.
  7. 7. Compus conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că p și q sunt 0.
  8. 8. Compus conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că p + q=1.
  9. 9. Compus conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că Z4 este O.
  10. 10. Compus conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că Z4 este O, iar p și q sunt 0.
  11. 11. Compus conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că Z4 este O, iar p + q=1.
    RO 121210 Β1
  12. 12. Compus conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că Z4 este NR4.1
  13. 13. Compus conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că Z4 este NR4, iar p și q sunt 0.3
  14. 14. Compus conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că Z4 este NR4, iar p + q = 1.5
  15. 15. Compus conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că Z4 este S.
  16. 16. Compus conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că Z4 este S, iar p și q 7 suntO.
  17. 17. Compus conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că Z4 este S, iar p +9 q = 1.
  18. 18. Compus conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că R1a și R1b sunt înde- 11 pendent alchil inferior opțional hidroxi substituit, hidroxi, alcoxi inferior, cicloalchiloxi, heterocicliloxi, sau unul dintre R1a și R1b este hidrogen sau halo și celălalt dintre R1a și R1b este alchil 13 inferior opțional hidroxi substituit, hidroxi, alcoxi inferior, cicloalchiloxi, heterocicliloxi.
  19. 19. Compus conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că R1ași R1b sunt înde- 15 pendent heterociclilcarboniloxi sau alcoxi inferior opțional substituit.
  20. 20. Compus conform revendicării 19, caracterizat prin aceea că gruparea alcoxi 17 inferior este metoxi sau etoxi.
  21. 21. Compus conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că R1a și R1b sunt 19 alchil inferior.
  22. 22. Compus conform revendicării 21, caracterizat prin aceea că alchilul inferior este 21 metil sau etil.
  23. 23. Compus conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că unul dintre R1a și R1b 23 este alcoxi inferior și celălalt dintre R1a și R1b este halo.
  24. 24. Compus conform revendicării 23, caracterizat prin aceea că gruparea alcoxi 25 inferior este metoxi sau etoxi, iar gruparea halo este clor sau brom.
  25. 25. Compus conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că unul dintre R1a și R1b 27 este alchil inferior, iar celălalt dintre R1a și R1b este alcoxi inferior.
  26. 26. Compus conform revendicării 25, caracterizat prin aceea că gruparea alcoxi 29 inferior este metoxi sau etoxi, iar gruparea alchilică este metil sau etil.
  27. 27. Compus conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că unul dintre R1a și R1b 31 este alcoxi inferior și celălalt dintre R1a și R1b este cicloalchiloxi.
  28. 28. Compus conform revendicării 27, caracterizat prin aceea că gruparea alcoxi 33 inferior este metoxi sau etoxi, iar gruparea cicloalchiloxi este ciclopentiloxi sau ciclohexiloxi.
  29. 29. Compus conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că unul dintre R1a și R1b 35 este hidrogen și celălalt dintre R1a și R1b este alcoxi inferior, cicloalchiloxi sau heterocicliloxi.
  30. 30. Compus conform revendicării 29, caracterizat prin aceea că gruparea alcoxi 37 inferior este metoxi sau etoxi și gruparea cicloalchiloxi este ciclopentiloxi sau ciclohexiloxi și gruparea heterocicliloxi este furaniloxi.39
  31. 31. Compus conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că R1c este hidrogen, alchil inferior sau alcoxi inferior.41
  32. 32. Compus conform revendicării 31, caracterizat prin aceea că gruparea alchil inferior este metil sau etil și gruparea alcoxi inferior este metoxi sau etoxi.43
  33. 33. Compus conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că Z2 este hidroxi- cicloalchil opțional substituit cu hidroxi sau alchil.45
  34. 34. Compus conform revendicării 33, caracterizat prin aceea că Z2 este hidroxi- cicloalchil opțional substituit cu alchil inferior.47
    RO 121210 Β1
  35. 35. Compus conform revendicării 19, caracterizat prin aceea că gruparea alcoxi inferior este opțional substituită cu alcoxi, heterociclil, carboxi, alcoxicarbonil sau carbamoil.
  36. 36. Compus conform revendicării 35, caracterizat prin aceea că unul dintre R1a și R1b este alcoxi inferior nesubstituit și celălalt dintre R1a și R1b este heterociclilcarboniloxi opțional substituit sau este o grupă alcoxi inferior substituită cu alcoxi, heterociclil, carboxi, alcoxicarbonil sau carbamoil.
  37. 37. Compus conform revendicării 36, caracterizat prin aceea că unul dintre R1a și R1b este metoxi și celălalt dintre R1a și R1b este [1,4']-dipiperidin-1 ’-ilcarboniloxi, 2-(etoxi)etoxi,
    2-(4-morfolinil)etoxi, 2-(4-metilpiperazi-1 -il)etoxi, carboximetoxi, metoxicarbonilmetoxi, aminocarbonil metoxi, N-metilaminocarbonilmetoxi, sau N,N-dimetilaminocarbonilmetoxi.
  38. 38. Compus conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este trans-4-(7-cloro-6-metoxichinoxalin-2-ilamino)-ciclohexanol; frans-4-(6-cloro-7-metoxichinoxalin-2-ilamino)-ciclohexanol; trans-4-(6,7-dimetoxichinoxalin-2-ilamino)-ciclohexanol; c/s-4-(6,7-dimetoxichinoxalin-2-ilamino)-ciclohexanol;
    (2endo, 5exo )-5-(6,7-dimetoxichinoxalin-2-ilamino)-biciclo[2.2.1]heptan-2-ol; (2exo,5exo)-5-(6,7-dimetoxichinoxalin-2-ilamino)-biciclo[2.2.1]heptan-2-ol;
    (2encfo,3exo,5exo)-5-(6,7-dimetoxichinoxalin-2-ilamino)-biciclo[2.2.1]heptan-2,3-diol; c/s-2-(6-metoxichinoxalin-2-ilamino)-ciclopentanol;
    frans-2-(6-metoxichinoxalin-2-ilamino)-ciclopentanol; trans-4-(6-metoxichinoxalin-2-ilamino)-ciclohexanol;
    etilamida acidului [3aR,4S,6R,6aS]-6-(6,7-dimetoxichinoxalin-2-ilamino)-2,2-dimetiltetrahidrociclopenta[1,3]dioxol-4-carboxilic;
    2- (1,4-dioxa-spiro[4,5]dec-8-iloxi)/6,7-dimetoxichinoxalină; 4-(6,7-dimetoxichinoxalin-2-iloximetil)-ciclohexanol;
    3- (6,7-dimetoxichinoxalin-2-iloxi)-ciclohexanol;
    4- (6,7-dimetoxichinoxalin-2-iloxi)-ciclohexanol;
    5- (6,7-dimetoxichinoxalin-2-iloxi)-biciclo[2.2.1]heptan-2,3-diol; (2exo,3exo,5exo)-5-(6,7-dimetoxichinoxalin-2-ilamino)-biciclo[2.2.1]heptan-2,3-diol; esterul acidului c/s-4-(6,7-dimetoxichinoxalin-2-iloxi)-ciclohexil acetic;
    c/s-4-(6,7-dimetoxichinoxalin-2-iloxi)-ciclohexanol;
    esterul acidului 4-(6,7-dimetoxichinoxalin-2-iloxi)-ciclohexil dimetil carbamic; frans-4-(6,7-dimetoxi-4-oxichinoxalin-2-ilamino)-ciclohexanol;
    esterul acidului frans-4-(6,7-dimetoxichinoxalin-2-ilamino)-ciclohexil acetic; (2exo,5exo)-5-(6,7-dimetoxichinoxalin-2-ilamino)-biciclo[2.2.1]heptan-2-ol; (2endo,5exo)-5-(6,7-dimetoxichinoxalin-2-ilamino)-biciclo[2.2.1]heptan-2-ol; (2exo,6exo)-6-(6,7-dimetoxichinoxalin-2-ilamino)-biciclo[2.2.1]heptan-2-ol; 4-(6,7-dimetoxichinoxalin-2-ilamino)-2-metil-ciclohexanol;
    (2trans,4trans)-4-(6,7-dimetoxichinoxalin-2-ilamino)-2-metil-ciclohexanol; (+)-(2trans,4trans)-4-(6,7-dimetoxichinoxalin-2-ilamino)-2-metil-ciclohexanol; (-)-(2trans,4trans)-4-(6,7-dimetoxichinoxalin-2-ilamino)-2-metil-ciclohexanol; (2trans,4cis)-4-(6,7-dimetoxichinoxalin-2-ilamino)-2-metil-ciclohexanol; (2cis,4cis)-4-(6,7-dimetoxichinoxalin-2-ilamino)-2-metil-ciclohexanol; (2cis,4trans)-4-(6,7-dimetoxichinoxalin-2-ilamino)-2-metil-ciclohexanol;
    4-(6,7-dimetilchinoxalin-2-ilamino)-ciclohexanol; sau (1S,2R,4S,5R)-5-(6,7-dimetoxichinoxalin-2-ilamino)-biciclo[2.2.1]heptan-2-ol, un N-oxid, un hidrat, un solvat, un promedicament sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
    RO 121210 Β1
  39. 39. Compus conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este trans-4-(6,7-1 dîmetoxichinoxalin-2-ilamino)-ciclohexanol sau un N-oxid, un hidrat, un solvat, un promedicament sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.3
  40. 40. Compus conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este c/s-4-(6,7dimetoxichinoxalin-2-ilamino)-ciclohexanol, sau un N-oxid, un hidrat, un solvat, un 5 promedicament sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
  41. 41. Compus conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este 4-(6,7-dimetoxi-7 chinoxalin-2-ilamino)-2-metil-ciclohexanol sau un N-oxid, un hidrat, un solvat, un promedicament sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.9
  42. 42. Compus conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este (2exo,5exo)-5(6,7-dimetoxichinoxalin-2-ilamino)-biciclo[2.2.1]heptan-2-ol sau un N-oxid, un hidrat, un 11 solvat, un promedicament sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
  43. 43. Compus conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este trans-4-(7-c\oro-13
    6-metoxichinoxalin-2-ilamino)-ciclohexanol, sau un N-oxid, un hidrat, un solvat, un promedicament sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.15
  44. 44. Compus conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este 4-(6,7- dimetoxichinolin-3-ilamino)-ciclohexanol sau un N-oxid, un hidrat, un solvat, un17 promedicament sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
  45. 45. Compus conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este (-)-19 (2trans,4trans)-4-(6,7-dimetoxichinoxalin-2-ilamino)-2-metil-ciclohexanol, sau un N-oxid, un hidrat, un solvat, un promedicament sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.21
  46. 46. Compus conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este (1 S,2R,4S,5R)5-(6,7-dimetoxichinoxalin-2-ilamino)-biciclo[2.2.1]heptan-2-ol sau un N-oxid, un hidrat, un 23 solvat, un promedicament sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
  47. 47. Compoziție farmaceutică, caracterizată prin aceea că aceasta conține un corn- 25 pus conform revendicării 1 și un purtător acceptabil farmaceutic.
  48. 48. Utilizare a compusului cu formula I, definit în revendicarea 1, pentru inhibarea 27 activității PDGF tirozin kinazei la punerea lui în contact cu o compoziție care conține o PDGF tirozin kinază. 29
  49. 49. Utilizare a compusului cu formula I, definit în revendicarea 1, pentru inhibarea activității Lck tirozin kinazei la punerea în contact cu o compoziție care conține o Lck tirozin 31 kinază.
  50. 50. Utilizare a compusului cu formula I, definit în revendicarea 1, pentru obținerea 33 unui medicament pentru inhibarea proliferării, diferențierii celulare sau eliberării de mediator la un pacient care suferă de o tulburare caracterizată printr-o astfel de proliferare și/sau 35 diferențiere și/sau eliberare.
  51. 51. Utilizare a compusului cu formula I, definit în revendicarea 1, pentru obținerea 37 unui medicament pentru tratamentul unei patologii legate de o tulburare hiperproliferantă.
  52. 52. Utilizare conform revendicării 51, în care patologia respectivă este restenoza. 39
  53. 53. Utilizare a compusului cu formula I, definit în revendicarea 1, pentru obținerea unui medicament pentru tratarea restenozei. 41
  54. 54. Utilizare conform revendicării 53, în care restenoza menționată este un caz de leziune mecanică a unui perete arterial, produsă de tratamentul prin angioplastie a unei 43 leziuni date de ateroscleroză.
  55. 55. Utilizare conform revendicării 53, în care compusul definit în revendicarea 1 este 45 conținut în filmul hidrofil saturat care acoperă un balon de angioplastie.
  56. 56. Utilizare conform revendicării 53, în care compusul cu formula I este administrat 47 sub formă de soluție în camera de infuzie a unui cateter.
    RO 121210 Β1
  57. 57. Utilizare conform revendicării 53, în care compusul definit în revendicarea 1 este conținut în stratul acoperitor al unui dispozitiv de dilatare.
  58. 58. Utilizare conform revendicării 51, în care patologia menționată, legată de tulburarea hiperproliferantă, este un cancer sensibil la tratamentul prin inhibarea activității PDGF tirozin kinazei.
  59. 59. Utilizare conform revendicării 58, în care cancerul menționat este un cancer cerebral, ovarian, de colon, de prostată, pulmonar, sarcom Kaposi sau melanom malign.
  60. 60. Utilizare a compusului cu formula I, definit în revendicarea 1, pentru obținerea unui medicament pentru tratarea inflamației la un pacient care suferă de o astfel de tulburare.
  61. 61. Dispozitiv de dilatare având un înveliș polimeric, caracterizat prin aceea că învelișul polimeric are încorporat un compus chinolinic sau chinoxalinic cu formula I:
    în care
    X este Ι-,ΟΗ sau L2Z2:
    L, este (CR3aR3b)r sau (CR3aR3b)m-Z3-(CR3aR3b)n;
    L2 este (CR3aR3b)p-Z4-(CR3.aR3.b)q sau etenil;
    Z, este CH sau N;
    Zj, este hidroxicicloalchil opțional substituit, hidroxicicloalchenil opțional substituit, hidroxiheterociclil opțional substituit sau hidroxiheterociclenil opțional substituit;
    Z3 este O, NR4, S, SO sau SO2;
    Z4 este O, NR4, S, SO, SO2 sau o legătură;
    m este 0 sau 1;
    n este 2 sau 3 și n + m = 2 sau 3;
    p și q sunt independent 0,1,2, 3 sau 4 și p + q = 0,1,2, 3 sau 4, atunci când Z4este o legătură și p + q = 0, 1, 2 sau 3, atunci când Z4 este altceva decât o legătură;
    reste 2, 3 sau 4;
    R1a și R1b sunt, independent, alchil opțional substituit, arii opțional substituit, heteroaril opțional substituit, hidroxi, aciloxi, alcoxi opțional substituit, cicloalchiloxi opțional substituit, heterocicliloxi opțional substituit, heterociclilcarboniloxi opțional substituit, ariloxi opțional substituit, heteroariloxi opțional substituit, ciano, R5R6N sau acilR5N, sau unul dintre R1a și R1b este hidrogen sau halogen și celălalt este alchil opțional substituit, arii opțional substituit, heteroaril opțional substituit, hidroxi, aciloxi, alcoxi opțional substituit, cicloalchiloxi opțional substituit, heterocicliloxi opțional substituit, heterociclilcarboniloxi opțional substituit, ariloxi opțional substituit, heteroariloxi opțional substituit, cian, R5RgN sau acil R5N;
    R1c este hidrogen, alchil opțional substituit, arii opțional substituit, heteroaril opțional substituit, hidroxi, aciloxi, alcoxi opțional substituit, cicloalchiloxi opțional substituit, heterocicliloxi opțional substituit, heterociclilcarboniloxi opțional substituit, ariloxi opțional substituit, heteroariloxi opțional substituit, halogen, cian, R5R6N, sau acil R5N;
    R3a, R3b- R3a Și R 3b sunt independent hidrogen sau alchil;
    RO 121210 Β1
    R4 este hidrogen, alchil sau acil; și 1
    R5 și R6 sunt independent hidrogen sau alchil, sau R5 și R6 luați împreună cu atomul de azot la care sunt atașați R5 și R6 formează un azaheterociclil, sau 3 un N-oxid al acestuia, hidrat al acestuia, solvat al acestuia, promedicament al acestuia sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia. 5
  62. 62. Dispozitiv de dilatare, conform revendicării 61, caracterizat prin aceea că, la compusul cu formula I, încorporat în învelișul polimeric7
    X este L2Z2;
    L2 este (CR3aR3b)p-Z4-(CR3.aR3b)q,9
    Z2 este hidroxicicloalchil opțional substituit;
    Z4 este O sau NR4;11 p este 0;
    q este 0 sau 1;13
    R1a Și Rw sunt independent alchil opțional substituit, alcoxi opțional substituit, cicloalchiloxi opțional substituit sau heterocicliloxi opțional substituit, sau unul dintre R1a și R1b 15 este hidrogen sau halogen și celălalt dintre R1a și R1b este alchil opțional substituit, alcoxi opțional substituit, cicloalchiloxi opțional substituit sau heterocicliloxi opțional substituit; 17
    R1c este hidrogen;
    R3a și R3b sunt independent hidrogen; și 19
    R4 este hidrogen, sau un N-oxid al acestuia, hidrat al acestuia, solvat al acestuia, promedicament al 21 acestuia sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
  63. 63. Dispozitiv de dilatare, conform revendicării 61, caracterizat prin aceea că Z, 23 este CH.
  64. 64. Dispozitiv de dilatare, conform revendicării 61, caracterizat prin aceea că Z4 25 este N.
  65. 65. Dispozitiv de dilatare, conform revendicării 61, caracterizat prin aceea că Z, 27 este O.
  66. 66. Dispozitiv de dilatare, conform revendicării 61, caracterizat prin aceea că Z, 29 este NR4.
  67. 67. Dispozitiv de dilatare, conform revendicării 61, caracterizat prin aceea că Z, 31 este S.
  68. 68. Dispozitiv de dilatare, conform revendicării 61, caracterizat prin aceea că 33 compusul cu formula I este ales din grupul constând din: trans-4-(7-cloro-6-metoxichinoxalin-2-ilamino)ciclohexanol;35 trans-4-(6-cloro-7-metoxichinoxalin-2-ilamino)ciclohexanol: trans-4-(6,7-dimetoxichinoxalin-2-ilamino)ciclohexanol;37 c/s-4-(6,7-dimetoxichinoxalin-2-ilamino)ciclohexanol;
    (2endo, 5exo)-5-(6,7-dimetoxichinoxalin-2ilamino)biciclo[2.2.1 ]heptan-2-ol;39 (2exo,5exo)-5-(6,7-dimetoxichinoxalin-2-ilamino)biciclo[2.2.1]heptan-2-ol;
    (2endo,3exo,5exo)-5-(6,7-dimetoxichinoxalin-2-ilamino)biciclo[2.2.1]heptan-2,3-diol;41 c/s-2-(6-metoxichinoxalin-4-ilamino)ciclopentanol;
    trans-2-(6-metoxichinoxalin-2-ilamino)ciclopentanol;43 tra/is-4-(6-metoxichinoxalin-2-ilamino)ciclohexanol;
    etilamida acidului [3aR,4S,6R,6aS]-6-(6,7-dimetoxichinoxalin-2-ilamino)-2,2-dimetiltetra-45 hidrociclopenta[1,3]dioxol-4-carboxilic;
    2-(1,4-dioxa-spiro[4,5]dec-8-iloxi)-6,7-dimetoxichinoxalina;47
    RO 121210 Β1
    4-(6,7-dimetoxichinoxalin-2-iloximetil)ciclohexanol;
    3- (6,7- dimetoxichinoxalin-2-iloxi)ciclohexanol;
    4- (6,7-dimetoxichinoxalin-2-iloxi)ciclohexanol;
    5- (6,7-dimetoxichinoxalin-2-iloxi)biciclo[2.2.1]heptan-2,3-diol;
    (2exo, 3exo, 5exo)-5-(6,7-dimetoxichinoxalin-2-ilamino)biciclo[2.2.1]heptan-2,3-diol; esterul c/s-4-(6,7-dimetoxichinoxalin-2-iloxi)-ciclohexil al acidului acetic; c/s-4-(6,7-dimetoxichinoxalin-2-iloxi)ciclohexanol;
    esterul 4-(6,7-dimetoxichinoxalin-2-iloxi)-ciclohexil al acidului dimetilcarbamic; trans-4-(6,7-dimetoxichinoxalin-2-ilamino)ciclohexanol;
    esterul frans-4-(6,7-dimetoxichinoxalin-2-ilaminoxi)-ciclohexil al acidului acetic; (2exo,5exo)-5-(6,7-dimetoxichinoxalin-2-ilamino)-biciclo[2.2.1]heptan-2-ol;
    (2endo, 5exo)-5-(6,7-dimetoxichinoxalin-2-ilamino)-biciclo[2.2.1]heptan-2-ol; 4-(6,7-dimetoxichinoxalin-2-ilamino)-2-metil-ciclohexanol;
    (2trans,4trans)-4-(6,7-dimetoxichinoxalin-2-ilamino)- 2-metilciclohexanol; (+)-(2trans, 4trans)-4-(6,7-dimetoxichinoxalin-2-ilamino)-2-metil-ciclohexanol;
    (-)-(2trans, 4trans)-4-(6,7-dimetoxichinoxalin-2-ilamino)-2-metil-ciclohexanol; (2trans, 4cis)-4-(6,7-dimetoxichinoxalin-2-ilamino)-2-metilciclohexanol;
    (2cis, 4cis-4-(6,7-dimetoxichinoxalin-2-ilamino)-2-metilciclohexanol; (2cis, 4trans)-4-(6,7-dimetoxichinoxalin-2-ilamino)-2-metilciclohexanol; 4-(6,7-dimetoxichinoxalin-2-ilamino)ciclohexanol; sau (1S,2R,4S,5R)-5-(6,7-dimetoxichinoxalin-2-ilamino)-biciclo[2.2.1]-heptan-2-ol, un N-oxid al acestuia, hidrat al acestuia, solvat al acestuia, promedicament al acestuia sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
  69. 69. Dispozitiv de dilatare, conform revendicării 61, caracterizat prin aceea că acoperirea polimerică cuprinde unul sau mai mulți polimeri din grupul constând din policaprolactonă, poli(etilen-co-vinilacetat), poli(vinilacetat) și cauciuc siliconic.
  70. 70. Dispozitiv de dilatare, conform revendicării 61, caracterizat prin aceea că acoperirea polimerică cuprinde unul sau mai mulți polimeri din grupul constând din latexuri, uretani, polisiloxani și copolimeri bloc stiren-etilenă/butilenă-stiren.
  71. 71. Dispozitiv de dilatare, conform revendicării 61, caracterizat prin aceea că acoperirea polimerică cuprinde unul sau mai mulți polimeri aleși din grupul constând din acid poli-DL-lactic, acid poli-L-lactic, poliortoesteri, poliiminocarbonați, policarbonați alifatici și polifosfazene.
  72. 72. Dispozitiv de dilatare, conform revendicării 61, caracterizat prin aceea că acoperirea polimerică mai cuprinde un porosigen.
  73. 73. Dispozitiv de dilatare, conform revendicării 72, caracterizat prin aceea că porosigenul este selectat din grupul constând din microgranule de clorură de sodiu, lactoză sau heparină sodică.
  74. 74. Dispozitiv de dilatare, conform revendicării 72, caracterizat prin aceea că porosigenul este selectat din grupul constând din polietilenglicol și copolimeri oxid de polietilenă/oxid de polipropilenă.
  75. 75. Dispozitiv de dilatare, conform revendicării 61, caracterizat prin aceea că, pe acoperirea polimerică se aplică o membrană care controlează viteza, pentru a limita viteza de eliberare a compusului cu formula I, din acoperirea polimerică.
  76. 76. Dispozitiv de dilatare, conform revendicării 61, caracterizat prin aceea că membrana care controlează viteza cuprinde un porosigen selectat din grupul constând din clorură de sodiu, lactoză, heparină sodică, polietilenglicol, copolimeri oxid de etilenă/oxid de propilenă și amestecuri ale acestora.
    RO 121210 Β1
  77. 77. Dispozitiv de dilatare, conform revendicării 61, caracterizat prin aceea că 1 compusul cu formula I este încorporat în acoperirea polimerică prin aplicarea compusului cu formula I pe cel puțin o suprafață a dispozitivului de dilatare, pentru a forma stratul bioactiv 3 și apoi aplicarea uneia sau mai multor acoperiri de material polimeric poros pe stratul bioactiv. 5
  78. 78. Dispozitiv de dilatare, conform revendicării 77, caracterizat prin aceea că materialul polimeric poros cuprinde o poliamidă, parilen sau derivat de parilen.7
  79. 79. Dispozitiv de dilatare, conform revendicării 77, caracterizat prin aceea că materialul polimeric poros se aplică printr-o depunere cu plasmă.9
  80. 80. Dispozitiv de dilatare, conform revendicării 77, caracterizat prin aceea că materialul polimeric poros este selectat din grupul constând din poli(etilenoxid), 11 poli(etilenglicol), poli(propilenoxid) și polimeri de metan, silicon și tetrafluoroetilen tetrametildisiloxan.13
  81. 81. Dispozitiv de dilatare, conform revendicării 61, caracterizat prin aceea că acoperirea polimerică este derivată dintr-un ester al acidului acrilic sau metacrilic nesaturat15 polietilenicfotopolimerizabil, conținând două sau mai multe grupări de acrilat sau metacrilat pe moleculă sau amestecuri ale acestora.17
  82. 82. Dispozitiv de dilatare, conform revendicării 81, caracterizat prin aceea că monomerul este selectat din grupul constând din etilenglicol diacrilat, etilenglicol dimetacrilat,19 trimetilpropan triacrilat, trimetilpropan trimetacrilat, pentaeritritol tetracrilat, pentaeritritol tetrametacrilat, 1,6-hexandiol dimetacrilat și dietilenglicol dimetacrilat.21
  83. 83. Dispozitiv de dilatare, conform revendicării 81, caracterizat prin aceea că monomerul este selectat din grupul constând din n-butil acrilat, n-butil metacrilat, 2-etilhexil 23 acrilat, laurii acrilat și 2-hidroxipropil acrilat.
  84. 84. Dispozitiv de dilatare, conform revendicării 61, caracterizat prin aceea că 25 acoperirea polimerică cuprinde un polimer selectat din grupul constând din poli(acid L-lactic), policaprolactonă, poli(lactidă-co-glicolidă), poli(hidroxibutirat), poli(hidroxibutirat-co-valerat), 27 polidioxanonă, poliortoester, polianhidridă, poli(acid glicolic), poli(acid D,L-lactic), poli(acid glicolic-cotrimetilen carbonat), polifosfoester, polifosfoester uretan, poli(aminoacizi), 29 cianoacrilați, poli(trimetilen carbonat), poli(iminocarbonat), poli(esteri eterici), polialchilenoxalați, polifosfazene, fibrină, fibrinogen, celuloză, amidon, colagen și acid 31 hialuronic.
  85. 85. Dispozitiv de dilatare, conform revendicării 61, caracterizat prin aceea că 33 acoperirea polimerică cuprinde un polimer selectat din grupul constând din poliuretani, siliconi, poliesteri, poliolefine, poliizobutilenă și copolimer etilenă-alfaolefină; polimeri și 35 copolimeri acrilici, polimeri și copolimeri halogenuri de vinii precum polivinil clorură; eteri polivinilici precum eterul polivinil metilic; halogenuri de poliviniliden precum poliviniliden 37 fluorură și clorură de poliviniliden; poliacrilonitril, polivinil cetone, polivinil aromatice precum polistiren, esteri polivinilici precum acetat de polivinil; copolimeri ai monomerilor vinilici cu 39 fiecare în parte și olefine precum copolimeri etilenă-metacrilat de metil, copolimeri acrilonitrilstiren, rășini ABS și copolimeri etilenă-acetat de vinii; poliamide precum Nylon 66 și 41 policaprolactamă; rășini alchilice, policarbonați; polioximetilene; poliimide, polieteri; rășini epoxi, poliuretani; fibre; fibră triacetat; celuloză, acetat de celuloză, butiratde celuloză; acetat 43 butirat de celuloză; celofan, nitrat de celuloză; propionat de celuloză; eteri de celuloză și carboximetilceluloză. 45
    RO 121210 Β1
    1
  86. 86. Utilizare a unui compus cu formula I, definit în revendicarea 1, la fabricarea unui dispozitiv pentru inhibarea restenozei, în care compusul cu formula I este încorporat într-o
    3 acoperire polimerică aplicată pe dispozitivul menționat.
  87. 87. Utilizare conform revendicării 86, în care restenoza menționată este rezultatul
    5 unei leziuni mecanice a unui perete arterial, produsă prin tratamentul unei leziuni aterosclerotice prin angioplastie.
ROA200100555A 1998-11-24 1999-11-23 Compuşi chinolinici şi chinoxalinici, ca inhibitori ai pdgf-r şi/sau lck tirozin kinazei RO121210B1 (ro)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US09/198,720 US6245760B1 (en) 1997-05-28 1998-11-24 Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or p56lck tyrosine kinases
PCT/US1999/027760 WO2000031049A1 (en) 1998-11-24 1999-11-23 Quinoline and quinoxaline compounds as pdgf-r and/or lck tyrosine kinase inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RO121210B1 true RO121210B1 (ro) 2007-01-30

Family

ID=22734521

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ROA200100555A RO121210B1 (ro) 1998-11-24 1999-11-23 Compuşi chinolinici şi chinoxalinici, ca inhibitori ai pdgf-r şi/sau lck tirozin kinazei

Country Status (22)

Country Link
US (2) US6245760B1 (ro)
EP (1) EP1133481A1 (ro)
JP (1) JP2002530387A (ro)
KR (1) KR100784289B1 (ro)
CN (1) CN100357276C (ro)
AU (1) AU768625B2 (ro)
BG (1) BG65482B1 (ro)
BR (1) BR9915650A (ro)
CA (1) CA2352583A1 (ro)
CZ (1) CZ20012274A3 (ro)
EA (1) EA007290B1 (ro)
EE (1) EE200100278A (ro)
HU (1) HUP0104752A3 (ro)
ID (1) ID30406A (ro)
IL (1) IL143404A (ro)
NO (1) NO319803B1 (ro)
NZ (2) NZ542336A (ro)
PL (1) PL348605A1 (ro)
RO (1) RO121210B1 (ro)
SK (1) SK9052001A3 (ro)
UA (1) UA59480C2 (ro)
WO (1) WO2000031049A1 (ro)

Families Citing this family (150)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6180632B1 (en) * 1997-05-28 2001-01-30 Aventis Pharmaceuticals Products Inc. Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or p56lck tyrosine kinases
US6159978A (en) * 1997-05-28 2000-12-12 Aventis Pharmaceuticals Product, Inc. Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or p56lck tyrosine kinases
US6245760B1 (en) * 1997-05-28 2001-06-12 Aventis Pharmaceuticals Products, Inc Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or p56lck tyrosine kinases
DE19904710A1 (de) * 1999-02-05 2000-08-10 Aventis Pharma Gmbh Substituierte 4-Amino-2-aryl-tetrahydrochinazoline, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
US6455734B1 (en) * 2000-08-09 2002-09-24 Magnesium Diagnostics, Inc. Antagonists of the magnesium binding defect as therapeutic agents and methods for treatment of abnormal physiological states
US7807211B2 (en) 1999-09-03 2010-10-05 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Thermal treatment of an implantable medical device
US20070032853A1 (en) 2002-03-27 2007-02-08 Hossainy Syed F 40-O-(2-hydroxy)ethyl-rapamycin coated stent
US8088060B2 (en) 2000-03-15 2012-01-03 Orbusneich Medical, Inc. Progenitor endothelial cell capturing with a drug eluting implantable medical device
US9522217B2 (en) 2000-03-15 2016-12-20 Orbusneich Medical, Inc. Medical device with coating for capturing genetically-altered cells and methods for using same
PT1650203E (pt) 2000-09-11 2008-05-13 Novartis Vaccines & Diagnostic Processo de preparação de derivados de benzimidazol-2-ilquinolinona
US6953560B1 (en) 2000-09-28 2005-10-11 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Barriers for polymer-coated implantable medical devices and methods for making the same
US7807210B1 (en) 2000-10-31 2010-10-05 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Hemocompatible polymers on hydrophobic porous polymers
GB0100761D0 (en) 2001-01-11 2001-02-21 Biocompatibles Ltd Drug delivery from stents
US6780424B2 (en) * 2001-03-30 2004-08-24 Charles David Claude Controlled morphologies in polymer drug for release of drugs from polymer films
US8741378B1 (en) 2001-06-27 2014-06-03 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Methods of coating an implantable device
US6695920B1 (en) 2001-06-27 2004-02-24 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Mandrel for supporting a stent and a method of using the mandrel to coat a stent
US7682669B1 (en) 2001-07-30 2010-03-23 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Methods for covalently immobilizing anti-thrombogenic material into a coating on a medical device
US8303651B1 (en) 2001-09-07 2012-11-06 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Polymeric coating for reducing the rate of release of a therapeutic substance from a stent
US20030077310A1 (en) 2001-10-22 2003-04-24 Chandrashekhar Pathak Stent coatings containing HMG-CoA reductase inhibitors
HUP0402036A3 (en) * 2001-10-25 2008-04-28 Wisconsin Alumni Res Found Vascular stent or graft coated or impregnated with protein tyrosine kinase inhibitors and method of using same
US20030186221A1 (en) * 2002-04-02 2003-10-02 Lockhart David J. Phage display affinity filter and forward screen
US6919348B2 (en) * 2002-05-02 2005-07-19 Edward T. Wei Therapeutic 1,2,3,6-tetrahydropyrimidine-2-one compositions and methods therewith
US7033602B1 (en) 2002-06-21 2006-04-25 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Polycationic peptide coatings and methods of coating implantable medical devices
US7217426B1 (en) 2002-06-21 2007-05-15 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Coatings containing polycationic peptides for cardiovascular therapy
US8506617B1 (en) 2002-06-21 2013-08-13 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Micronized peptide coated stent
US7056523B1 (en) 2002-06-21 2006-06-06 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Implantable medical devices incorporating chemically conjugated polymers and oligomers of L-arginine
US7794743B2 (en) 2002-06-21 2010-09-14 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Polycationic peptide coatings and methods of making the same
US20040204458A1 (en) * 2002-08-16 2004-10-14 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Use of Lck inhibitors for treatment of immunologic diseases
BR0313743A (pt) 2002-08-23 2005-07-05 Chiron Corp Benzimidazol quinolinonas e usos destas
DE10244847A1 (de) 2002-09-20 2004-04-01 Ulrich Prof. Dr. Speck Medizinische Vorrichtung zur Arzneimittelabgabe
AU2003290699B2 (en) 2002-11-13 2009-08-27 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Methods of treating cancer and related methods
US7776926B1 (en) 2002-12-11 2010-08-17 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Biocompatible coating for implantable medical devices
US7758880B2 (en) 2002-12-11 2010-07-20 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Biocompatible polyacrylate compositions for medical applications
US7074276B1 (en) 2002-12-12 2006-07-11 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Clamp mandrel fixture and a method of using the same to minimize coating defects
US20060002968A1 (en) 2004-06-30 2006-01-05 Gordon Stewart Anti-proliferative and anti-inflammatory agent combination for treatment of vascular disorders
US8435550B2 (en) 2002-12-16 2013-05-07 Abbot Cardiovascular Systems Inc. Anti-proliferative and anti-inflammatory agent combination for treatment of vascular disorders with an implantable medical device
US7758881B2 (en) 2004-06-30 2010-07-20 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Anti-proliferative and anti-inflammatory agent combination for treatment of vascular disorders with an implantable medical device
US20040220656A1 (en) * 2003-04-30 2004-11-04 Epstein Samuel J. Coated medical devices and methods of making the same
US20080215137A1 (en) * 2003-04-30 2008-09-04 Boston Scientific Scimed, Inc. Therapeutic driving layer for a medical device
US7279174B2 (en) 2003-05-08 2007-10-09 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Stent coatings comprising hydrophilic additives
ATE520028T1 (de) * 2003-06-20 2011-08-15 Discoverx Corp Test zum nachweis von proteinbindung
US20050118344A1 (en) 2003-12-01 2005-06-02 Pacetti Stephen D. Temperature controlled crimping
US7785512B1 (en) 2003-07-31 2010-08-31 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Method and system of controlled temperature mixing and molding of polymers with active agents for implantable medical devices
NZ546088A (en) 2003-08-27 2009-10-30 Ophthotech Corp Combination therapy for the treatment of ocular neovascular disorders using a PDGF antagonist and a VEGF antagonist
US7198675B2 (en) 2003-09-30 2007-04-03 Advanced Cardiovascular Systems Stent mandrel fixture and method for selectively coating surfaces of a stent
US7261946B2 (en) * 2003-11-14 2007-08-28 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Block copolymers of acrylates and methacrylates with fluoroalkenes
US9114198B2 (en) 2003-11-19 2015-08-25 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Biologically beneficial coatings for implantable devices containing fluorinated polymers and methods for fabricating the same
US8192752B2 (en) 2003-11-21 2012-06-05 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Coatings for implantable devices including biologically erodable polyesters and methods for fabricating the same
US7435788B2 (en) 2003-12-19 2008-10-14 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Biobeneficial polyamide/polyethylene glycol polymers for use with drug eluting stents
UA85698C2 (ru) 2004-01-16 2009-02-25 Уайет Хинолиновые промежуточные соединения для синтеза ингибиторов рецепторной тирозинкиназы и способ их получения
RU2377988C2 (ru) 2004-02-20 2010-01-10 Новартис Вэксинес Энд Дайэгностикс, Инк. Модуляция воспалительных и метастатических процессов
US8685431B2 (en) 2004-03-16 2014-04-01 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Biologically absorbable coatings for implantable devices based on copolymers having ester bonds and methods for fabricating the same
US8778014B1 (en) 2004-03-31 2014-07-15 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Coatings for preventing balloon damage to polymer coated stents
US8293890B2 (en) 2004-04-30 2012-10-23 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Hyaluronic acid based copolymers
US7820732B2 (en) 2004-04-30 2010-10-26 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Methods for modulating thermal and mechanical properties of coatings on implantable devices
US9561309B2 (en) 2004-05-27 2017-02-07 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Antifouling heparin coatings
US20050271700A1 (en) * 2004-06-03 2005-12-08 Desnoyer Jessica R Poly(ester amide) coating composition for implantable devices
US7563780B1 (en) 2004-06-18 2009-07-21 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Heparin prodrugs and drug delivery stents formed therefrom
US20050287184A1 (en) 2004-06-29 2005-12-29 Hossainy Syed F A Drug-delivery stent formulations for restenosis and vulnerable plaque
US7494665B1 (en) 2004-07-30 2009-02-24 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Polymers containing siloxane monomers
US8357391B2 (en) 2004-07-30 2013-01-22 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Coatings for implantable devices comprising poly (hydroxy-alkanoates) and diacid linkages
US8268791B2 (en) * 2004-08-25 2012-09-18 Aegis Therapeutics, Llc. Alkylglycoside compositions for drug administration
US20060046962A1 (en) * 2004-08-25 2006-03-02 Aegis Therapeutics Llc Absorption enhancers for drug administration
US20140162965A1 (en) 2004-08-25 2014-06-12 Aegis Therapeutics, Inc. Compositions for oral drug administration
US20090047347A1 (en) * 2005-07-29 2009-02-19 Aegis Therapeutics, Inc. Compositions for Drug Administration
US9895444B2 (en) 2004-08-25 2018-02-20 Aegis Therapeutics, Llc Compositions for drug administration
US7648727B2 (en) 2004-08-26 2010-01-19 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Methods for manufacturing a coated stent-balloon assembly
US7244443B2 (en) 2004-08-31 2007-07-17 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Polymers of fluorinated monomers and hydrophilic monomers
US8110211B2 (en) 2004-09-22 2012-02-07 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Medicated coatings for implantable medical devices including polyacrylates
US9011831B2 (en) * 2004-09-30 2015-04-21 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Methacrylate copolymers for medical devices
US20060083770A1 (en) * 2004-10-15 2006-04-20 Specialty Coating Systems, Inc. Medical devices and methods of preparation and use
EP1807073A2 (en) * 2004-10-25 2007-07-18 Merck & Co., Inc. Heterocyclic indanone potentiators of metabotropic glutamate receptors
US8603634B2 (en) 2004-10-27 2013-12-10 Abbott Cardiovascular Systems Inc. End-capped poly(ester amide) copolymers
CA2585210A1 (en) * 2004-10-28 2006-05-11 Merck & Co., Inc. Pyrimidine and quinoline potentiators of metabotropic glutamate receptors
US7390497B2 (en) 2004-10-29 2008-06-24 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Poly(ester amide) filler blends for modulation of coating properties
US8609123B2 (en) 2004-11-29 2013-12-17 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Derivatized poly(ester amide) as a biobeneficial coating
US7892592B1 (en) 2004-11-30 2011-02-22 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Coating abluminal surfaces of stents and other implantable medical devices
US7604818B2 (en) 2004-12-22 2009-10-20 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Polymers of fluorinated monomers and hydrocarbon monomers
US7419504B2 (en) 2004-12-27 2008-09-02 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Poly(ester amide) block copolymers
US8007775B2 (en) 2004-12-30 2011-08-30 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Polymers containing poly(hydroxyalkanoates) and agents for use with medical articles and methods of fabricating the same
EP1855670A4 (en) * 2005-02-24 2010-05-05 Merck Sharp & Dohme BENZAZOLE POTENTIALIZERS OF METABOTROPIC GLUTAMATE RECEPTORS
US7700659B2 (en) * 2005-03-24 2010-04-20 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Implantable devices formed of non-fouling methacrylate or acrylate polymers
US9381279B2 (en) 2005-03-24 2016-07-05 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Implantable devices formed on non-fouling methacrylate or acrylate polymers
US7795467B1 (en) 2005-04-26 2010-09-14 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Bioabsorbable, biobeneficial polyurethanes for use in medical devices
US8778375B2 (en) 2005-04-29 2014-07-15 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Amorphous poly(D,L-lactide) coating
ES2440799T3 (es) 2005-05-13 2014-01-30 Novartis Ag Métodos para tratar cáncer resistente a los fármacos
CA2609353C (en) 2005-05-23 2015-04-28 Novartis Ag Crystalline and other forms of 4-amino-5-fluoro-3-[6-(4-methylpiperazin-1-yl)-1h-benzimidazol-2-yl]-1h-quinolin-2-one lactic acid salts
US7823533B2 (en) 2005-06-30 2010-11-02 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Stent fixture and method for reducing coating defects
US8021676B2 (en) 2005-07-08 2011-09-20 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Functionalized chemically inert polymers for coatings
US7785647B2 (en) 2005-07-25 2010-08-31 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Methods of providing antioxidants to a drug containing product
US7735449B1 (en) 2005-07-28 2010-06-15 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Stent fixture having rounded support structures and method for use thereof
US7994372B2 (en) * 2005-10-31 2011-08-09 Specialty Coating Systems, Inc. Parylene variants and methods of synthesis and use
US7976891B1 (en) 2005-12-16 2011-07-12 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Abluminal stent coating apparatus and method of using focused acoustic energy
US7867547B2 (en) 2005-12-19 2011-01-11 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Selectively coating luminal surfaces of stents
US20070148390A1 (en) * 2005-12-27 2007-06-28 Specialty Coating Systems, Inc. Fluorinated coatings
US20070196428A1 (en) 2006-02-17 2007-08-23 Thierry Glauser Nitric oxide generating medical devices
US7713637B2 (en) 2006-03-03 2010-05-11 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Coating containing PEGylated hyaluronic acid and a PEGylated non-hyaluronic acid polymer
US8003156B2 (en) 2006-05-04 2011-08-23 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Rotatable support elements for stents
US7985441B1 (en) 2006-05-04 2011-07-26 Yiwen Tang Purification of polymers for coating applications
US8304012B2 (en) 2006-05-04 2012-11-06 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Method for drying a stent
US7775178B2 (en) 2006-05-26 2010-08-17 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Stent coating apparatus and method
US9561351B2 (en) 2006-05-31 2017-02-07 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Drug delivery spiral coil construct
US8568764B2 (en) 2006-05-31 2013-10-29 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Methods of forming coating layers for medical devices utilizing flash vaporization
US8703167B2 (en) 2006-06-05 2014-04-22 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Coatings for implantable medical devices for controlled release of a hydrophilic drug and a hydrophobic drug
US8778376B2 (en) 2006-06-09 2014-07-15 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Copolymer comprising elastin pentapeptide block and hydrophilic block, and medical device and method of treating
US8603530B2 (en) 2006-06-14 2013-12-10 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Nanoshell therapy
US8114150B2 (en) 2006-06-14 2012-02-14 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. RGD peptide attached to bioabsorbable stents
US20080095918A1 (en) * 2006-06-14 2008-04-24 Kleiner Lothar W Coating construct with enhanced interfacial compatibility
US8048448B2 (en) 2006-06-15 2011-11-01 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Nanoshells for drug delivery
US8017237B2 (en) 2006-06-23 2011-09-13 Abbott Cardiovascular Systems, Inc. Nanoshells on polymers
US8226949B2 (en) 2006-06-23 2012-07-24 Aegis Therapeutics Llc Stabilizing alkylglycoside compositions and methods thereof
US8956640B2 (en) * 2006-06-29 2015-02-17 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Block copolymers including a methoxyethyl methacrylate midblock
US20080008736A1 (en) * 2006-07-06 2008-01-10 Thierry Glauser Random copolymers of methacrylates and acrylates
US9028859B2 (en) 2006-07-07 2015-05-12 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Phase-separated block copolymer coatings for implantable medical devices
US7678838B2 (en) * 2006-08-04 2010-03-16 University Of Memphis Research Foundation Nanothin polymer films with selective pores and method of use thereof
US8703169B1 (en) 2006-08-15 2014-04-22 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Implantable device having a coating comprising carrageenan and a biostable polymer
US20080085293A1 (en) * 2006-08-22 2008-04-10 Jenchen Yang Drug eluting stent and therapeutic methods using c-Jun N-terminal kinase inhibitor
US20080051702A1 (en) * 2006-08-24 2008-02-28 Herrmann Robert A Therapeutic agent delivery for the treatment of asthma via implantable and insertable medical devices
US7713541B1 (en) 2006-11-21 2010-05-11 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Zwitterionic terpolymers, method of making and use on medical devices
US20080118541A1 (en) * 2006-11-21 2008-05-22 Abbott Laboratories Use of a terpolymer of tetrafluoroethylene, hexafluoropropylene, and vinylidene fluoride in drug eluting coatings on medical devices
WO2008064058A2 (en) 2006-11-21 2008-05-29 Abbott Laboratories Use of a terpolymer of tetrafluoroethylene, hexafluoropropylene, and vinylidene fluoride in drug eluting coatings
US7829155B1 (en) 2006-11-22 2010-11-09 The University Of Memphis Research Foundation Nanothin polymer coatings containing thiol and methods of use thereof
US8597673B2 (en) 2006-12-13 2013-12-03 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Coating of fast absorption or dissolution
US8017141B2 (en) * 2006-12-15 2011-09-13 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Coatings of acrylamide-based copolymers
US7652178B2 (en) 2007-02-26 2010-01-26 Specialty Coating Systems, Inc. Perfluoroparacyclophane and methods of synthesis and use thereof
US20080286332A1 (en) 2007-05-14 2008-11-20 Pacetti Stephen D Implantable medical devices with a topcoat layer of phosphoryl choline acrylate polymer for reduced thrombosis, and improved mechanical properties
US8147769B1 (en) 2007-05-16 2012-04-03 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Stent and delivery system with reduced chemical degradation
US9056155B1 (en) 2007-05-29 2015-06-16 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Coatings having an elastic primer layer
US8048441B2 (en) 2007-06-25 2011-11-01 Abbott Cardiovascular Systems, Inc. Nanobead releasing medical devices
US8109904B1 (en) 2007-06-25 2012-02-07 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Drug delivery medical devices
ES2586032T3 (es) 2008-03-28 2016-10-11 Hale Biopharma Ventures, Llc Administración de composiciones de benzodiazepinas
US8178120B2 (en) * 2008-06-20 2012-05-15 Baxter International Inc. Methods for processing substrates having an antimicrobial coating
US8753561B2 (en) * 2008-06-20 2014-06-17 Baxter International Inc. Methods for processing substrates comprising metallic nanoparticles
US8277826B2 (en) * 2008-06-25 2012-10-02 Baxter International Inc. Methods for making antimicrobial resins
US8440631B2 (en) 2008-12-22 2013-05-14 Aegis Therapeutics, Llc Compositions for drug administration
US20120189641A1 (en) 2009-02-25 2012-07-26 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination anti-cancer therapy
WO2010099138A2 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
US8465912B2 (en) 2009-02-27 2013-06-18 OSI Pharmaceuticals, LLC Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
EP2401614A1 (en) 2009-02-27 2012-01-04 OSI Pharmaceuticals, LLC Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
US20100227052A1 (en) * 2009-03-09 2010-09-09 Baxter International Inc. Methods for processing substrates having an antimicrobial coating
EP2241557A1 (de) 2009-04-02 2010-10-20 Æterna Zentaris GmbH Chinoxalin-Derivate und deren Anwendung zur Behandlung gutartiger und bösartiger Tumorerkrankungen
JP5696856B2 (ja) 2009-09-03 2015-04-08 バイオエナジェニックス Ｐａｓｋの阻害用複素環式化合物
US8685433B2 (en) 2010-03-31 2014-04-01 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Absorbable coating for implantable device
JP5980812B2 (ja) * 2011-01-05 2016-08-31 バイオエナジェニックス Ｐａｓｋの阻害のための複素環化合物
US9896730B2 (en) 2011-04-25 2018-02-20 OSI Pharmaceuticals, LLC Use of EMT gene signatures in cancer drug discovery, diagnostics, and treatment
WO2012174158A2 (en) 2011-06-14 2012-12-20 Hale Biopharma Ventures, Llc Administration of benzodiazepine
WO2013152252A1 (en) 2012-04-06 2013-10-10 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination anti-cancer therapy
JP6491101B2 (ja) 2013-10-25 2019-03-27 株式会社クラレ ホットメルト接着剤組成物
CA2975070C (en) 2015-01-27 2022-11-15 Kuraray Co., Ltd. Acrylic block copolymer and adhesive composition
US10815224B2 (en) 2016-07-14 2020-10-27 Bristol-Myers Squibb Company Monocyclic heteroaryl substituted compounds

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3272824A (en) 1962-12-06 1966-09-13 Norwich Pharma Co 4-amino-6, 7-di(lower) alkoxyquinolines
US4358307A (en) 1979-10-02 1982-11-09 Ici Australia Limited Herbicidal quinoxaline carboxylic acid derivatives
JPS57102871A (en) 1980-12-19 1982-06-26 Nissan Chem Ind Ltd 2-anilinoquinoxaline derivative, its preparation and selective herbicide
US4462994A (en) 1981-05-19 1984-07-31 Nissan Chemical Industries, Inc. N-Containing heterocyclic ring-substituted O-arylphosphate derivatives, preparation thereof, and insecticides, acaricides and nematocides containing said derivatives
JPS6097964A (ja) 1983-11-02 1985-05-31 Nissan Chem Ind Ltd Ν−キノキザリルアニリン系化合物，その製造法および農園芸用殺菌，殺虫，殺ダニ剤
US4661499A (en) 1985-06-18 1987-04-28 Merck Frosst Canada, Inc. 2-[(substituted)-phenoxymethyl]quinolines
US4888427A (en) 1987-04-07 1989-12-19 University Of Florida Amino acids containing dihydropyridine ring systems for site-specific delivery of peptides to the brain
DE69110787T2 (de) * 1990-02-28 1996-04-04 Medtronic, Inc., Minneapolis, Minn. Intraluminale prothese mit wirkstoffeluierung.
WO1992020642A1 (en) 1991-05-10 1992-11-26 Rhone-Poulenc Rorer International (Holdings) Inc. Bis mono-and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit egf and/or pdgf receptor tyrosine kinase
US5480883A (en) 1991-05-10 1996-01-02 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Bis mono- and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
US6177401B1 (en) 1992-11-13 2001-01-23 Max-Planck-Gesellschaft Zur Forderung Der Wissenschaften Use of organic compounds for the inhibition of Flk-1 mediated vasculogenesis and angiogenesis
US5336518A (en) 1992-12-11 1994-08-09 Cordis Corporation Treatment of metallic surfaces using radiofrequency plasma deposition and chemical attachment of bioactive agents
US5700823A (en) 1994-01-07 1997-12-23 Sugen, Inc. Treatment of platelet derived growth factor related disorders such as cancers
AU2096895A (en) 1994-03-07 1995-09-25 Sugen, Incorporated Receptor tyrosine kinase inhibitors for inhibiting cell proliferative disorders and compositions thereof
DE4426373A1 (de) 1994-07-26 1996-02-01 Bayer Ag 3-Substituierte Chinolin-5-carbonsäurederivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
US5637113A (en) 1994-12-13 1997-06-10 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Polymer film for wrapping a stent structure
US5605696A (en) 1995-03-30 1997-02-25 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Drug loaded polymeric material and method of manufacture
US5721277A (en) 1995-04-21 1998-02-24 Sugen, Inc. Compounds and methods for inhibiting hyper-proliferative cell growth
CA2178541C (en) 1995-06-07 2009-11-24 Neal E. Fearnot Implantable medical device
JP3476604B2 (ja) * 1995-08-22 2003-12-10 鐘淵化学工業株式会社 薬剤を付着・コーティングしたステントの製造方法
NZ336826A (en) * 1997-01-21 2000-06-23 Nissan Chemical Ind Ltd Industrial antimicrobial/mildew-proofing agents, algicides and antifouling agents containing N-quinoxalylanilines
KR100526913B1 (ko) * 1997-02-20 2005-11-09 쿡 인코포레이티드 코팅된 이식가능한 의료 장치
US6245760B1 (en) * 1997-05-28 2001-06-12 Aventis Pharmaceuticals Products, Inc Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or p56lck tyrosine kinases
CZ298521B6 (cs) 1997-05-28 2007-10-24 Aventis Pharmaceuticals Inc. Derivát chinolinu a chinoxalinu, farmaceutický prostredek obsahující tuto slouceninu a použití tétoslouceniny
US6159978A (en) * 1997-05-28 2000-12-12 Aventis Pharmaceuticals Product, Inc. Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or p56lck tyrosine kinases

Also Published As

Publication number Publication date
CN1356991A (zh) 2002-07-03
KR100784289B1 (ko) 2007-12-12
EE200100278A (et) 2002-12-16
PL348605A1 (en) 2002-06-03
HUP0104752A3 (en) 2002-09-30
US6482834B2 (en) 2002-11-19
ID30406A (id) 2001-11-29
JP2002530387A (ja) 2002-09-17
IL143404A (en) 2005-05-17
NZ512094A (en) 2004-05-28
NO20012583D0 (no) 2001-05-25
KR20010086049A (ko) 2001-09-07
BR9915650A (pt) 2001-12-04
US20010023250A1 (en) 2001-09-20
WO2000031049A1 (en) 2000-06-02
EA200100576A1 (ru) 2002-02-28
HUP0104752A2 (hu) 2002-07-29
CN100357276C (zh) 2007-12-26
BG105623A (en) 2002-01-31
CZ20012274A3 (cs) 2002-02-13
NO319803B1 (no) 2005-09-19
IL143404A0 (en) 2002-04-21
SK9052001A3 (en) 2001-12-03
EA007290B1 (ru) 2006-08-25
CA2352583A1 (en) 2000-06-02
EP1133481A1 (en) 2001-09-19
US6245760B1 (en) 2001-06-12
NZ542336A (en) 2007-05-31
BG65482B1 (bg) 2008-09-30
AU768625B2 (en) 2003-12-18
AU2028400A (en) 2000-06-13
UA59480C2 (uk) 2003-09-15
NO20012583L (no) 2001-07-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RO121210B1 (ro) Compuşi chinolinici şi chinoxalinici, ca inhibitori ai pdgf-r şi/sau lck tirozin kinazei
EP1001946B1 (en) QUINOXALINE COMPOUNDS WHICH INHIBIT PLATELET-DERIVED GROWTH FACTOR AND/OR p56lck TYROSINE KINASES
US6852712B2 (en) Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or p56lck tyrosine kinases
US6524347B1 (en) Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or p56lck tyrosine kinases
MXPA01005318A (en) Quinoline and quinoxaline compounds as pdgf-r and/or lck tyrosine kinase inhibitors
MXPA99011017A (en) QUINOLINE AND QUINOXALINE COMPOUNDS WHICH INHIBIT PLATELET-DERIVED GROWTH FACTOR AND/OR p56lck
MXPA99011025A (en) QUINOLINE AND QUINOXALINE COMPOUNDS WHICH INHIBIT PLATELET-DERIVED GROWTH FACTOR AND/OR p561ck