SK9052001A3 - Quinoline and quinoxaline compounds as pdgf-r and/or lck tyrosine kinase inhibitors - Google Patents

Quinoline and quinoxaline compounds as pdgf-r and/or lck tyrosine kinase inhibitors Download PDF

Info

Publication number
SK9052001A3
SK9052001A3 SK905-2001A SK9052001A SK9052001A3 SK 9052001 A3 SK9052001 A3 SK 9052001A3 SK 9052001 A SK9052001 A SK 9052001A SK 9052001 A3 SK9052001 A3 SK 9052001A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
optionally substituted
compound
ylamino
dimethoxyquinoxalin
trans
Prior art date
Application number
SK905-2001A
Other languages
English (en)
Inventor
Alfred P Spada
Wei He
Michael R Myers
Original Assignee
Aventis Pharm Prod Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aventis Pharm Prod Inc filed Critical Aventis Pharm Prod Inc
Publication of SK9052001A3 publication Critical patent/SK9052001A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C07D241/42—Benzopyrazines with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C07D241/44—Benzopyrazines with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/50—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D241/52—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/50—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D241/54—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/06—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing isoquinuclidine ring systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)

Description

Vynález sa týka inhibície bunkovej proliferácie a/alebo produkcie bunkovej matrice a/alebo bunkového pohybu (chemotaxia) a/alebo aktivácie a proliferácie T-buniek s využitím chinolínových/chinoxalínových zlúčenín, ktoré sú užitočné ako proteín tyrozinkinázové inhibitory (TKI).
Doterajší stav techniky
Bunková signalizácia sa prenáša prostredníctvom systému interakcií zahŕňajúcich medzibunkové kontakty alebo kontakty bunka - matrica alebo kontakty extracelulárny receptor - substrát. Extracelulárny signál sa často posiela do iných častí bunky prostredníctvom fosforylačného deja sprostredkovaného tyrozínkinázou, ktorý ovplyvňuje pohyb substrátových proteínov v bunkovej membráne viazaného signálneho komplexu. Špecifická skupina receptorových enzýmov, ako sú inzulínový receptor, receptor epidermálneho rastového faktora (EGF-R) alebo receptor doštičkového rastového faktora (PDGF-R), sú príkladmi tyrozínkinázových enzýmov, ktoré sú zahrnuté v bunkovom signalizačnom systéme. Na účinnú, enzýmami vyvolanú fosforyláciu substrátových proteínov obsahujúcich tyrozínové zvyšky, sa vyžaduje autofosforylácia enzýmu. Tieto substráty sú známe tým, že sú zodpovedné za mnohé bunkové deje, vrátane bunkovej proliferácie, produkcie bunkovej matrice, bunkového pohybu a apoptózy (aby sme uviedli aspoň niektoré z nich).
Je známe, že veľké množstvo ochorení je spôsobené buď nekontrolovanou bunkovou reprodukciou alebo nadprodukciou matrice alebo slabo regulovanou programovou bunkovou smrťou (apoptóza).
Tieto stavy ochorení zahŕňajú veľa bunkových typov a zahŕňajú ·· ·· ·· • · · · · · • · · · · · • · · · · ··· • · · · · ··· ·· ·· ·· poruchy, ako je leukémia, rakovina, glioblastóm, psoriáza, zápalové ochorenia, ochorenia kosti, fibrotické ochorenia, aterosklerózu a restenózu, vyskytujúce sa následne po angioplastike koronárnych, femorálnych alebo obličkových artérii, alebo fibroproliferativne choroby, ako je artritída, fibróza pľúc, obličiek a pečene. Okrem toho deregulované podmienky bunkovej proliferácie vyplývajú z chirurgického zavedenia koronárneho bypassu. Predpokladá sa, že inhibícia tyrozínkinázovej aktivity je užitočná pri riadení nekontrolovanej reprodukcie buniek alebo pri riadení nadprodukcie bunkovej matrice alebo slabo regulovanej programovej bunkovej smrti (apoptóza).
Je známe aj to, že určité tyrozínkinázové inhibítory môžu interagovať s viac než jedným typom tyrozínkinázového enzýmu. Niekoľko tyrozinkinázových enzýmov je kritických pre normálnu funkciu tela. Napríklad vo väčšine normálnych okolností by bolo nežiaduce inhibovať pôsobenie inzulínu. Zlúčeniny inhibujúce aktivitu PDGF-R tyrozinkinázy pri koncentráciách nižších, než je koncentrácia účinná pre inhibíciu kinázy inzulínového receptora, by teda predstavovali cenné činidlá na liečenie chorôb charakterizovaných bunkovou proliferáciou a/alebo produkciou bunkovej matrice a/alebo bunkovými pohybmi (chemotaxia), ako sú napríklad restenózy.
Tento vynález sa vzťahuje na moduláciu a/alebo inhibíciu bunkovej signalizácie, bunkovej proliferácie, produkcie extracelulárnej matrice, chemotaxie, kontroly abnormálneho bunkového rastu a bunkovej zápalovej odpovede. Konkrétnejšie sa tento vynález vzťahuje na použitie substituovaných chinoxalínových zlúčenín vyznačujúcich sa selektívnou inhibíciou diferenciácie, proliferácie alebo uvoľňovania mediátora tým, že inhibujú tyrozínkinázovú aktivitu receptora doštičkového rastového faktora (PDGF-R) a/alebo Lck tyrozínkinázovú aktivitu.
Množstvo literárnych odkazov opisuje inhibítory tyrozínkinázy, ktoré sú selektívne pre tyrozínkinázové receptorové enzýmy, ako sú EGF-R alebo PDGF-R, alebo pre nereceptorové cytosolické tyrozínkinázové enzýmy, ako je v-abl, p56lck alebo c-src.
• · ·
Nedávne prehľadné referáty Spada a Myers, Exp. Opin. Ther. Patents 5(8), 805 (1995) a Bridges, Exp. Opin. Ther. Patents
5(12), 1245 (1995) sumarizujú literatúru o tyrozínkinázových in hibitoroch a EGF-R selektívnych inhibítoroch. Okrem toho Law a Lydon zhrnuli protirakovinový potenciál inhibitorov tyrozínkinázy (Emerging Drugs: The Prospect for Improved Medicines 1996,
241-260).
Známe inhibitory PDGF-R tyrozínkinázovej aktivity zahŕňajú inhibítory na báze chinolínu, opísané v Maguire et al., J. Med. Chem. 37, 2129 (1994) a v Dolle et al., J. Med. Chem. 37, 2627 (1994). Trieda inhibitorov založených na fenylaminopyrimidínoch sa nedávno opísala v Traxler et al., EP 564 409 a v Zimmerman,
J., Traxler, P., Bioorg. & Med. Chem. Lett. 6(11), 1221-1226 (1996) a v Buchdunger, E. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 92, 2558 (1995). Bez ohľadu na pokrok v danej oblasti neexistuje v týchto triedach zlúčenín žiadne činidlo, ktoré by bolo schválené na použitie u ľudí pri liečení proliferatívnych chorôb.
Korelácia medzi multifaktoriálnou chorobou restenózou s PDGF a PDGF-R je vo vedeckej literatúre dobre doložená. Súčasný rozvoj v chápaní fibrotickej choroby pľúc (Antoniades, H. N. et al., J. Clin. Invest. 86, 1055 (1990)), obličiek a pečene (Peterson, T. C., Hepatology 17, 486 (1993)) však predpokladá, že úlohu zohrávajú aj PFGF a PDGF-R. Napríklad glomerulonefritída je hlavná príčina obličkového zlyhania a PDGF sa identifikoval ako potenciálny mitogén mesangiálnych buniek in vitro, ako sa demonštrovalo v Shultz et al., Am. J. Physiol. 255, F674 (1998) a v Floege et al., Clin. Exp. Immun. 86, 334 (1991). Thornt, S. C. et al., Clin. Exp. Immun. 86, 79 (1991) opísal, že TNF-α a PGDF (získaný z pacientov s reumatickou artritídou) sú hlavnými cytokinmi zahrnutými v proliferácii synoviálnych buniek. Okrem toho sa identifikovali špecifické typy nádorových buniek (pozri Silver, B. J., BioFactors 3, 217 (1992)), ako sú glioblastóm a Kaposiho sarkóm, ktoré zvýšene exprimujú buď protein alebo receptor PDGF, čo vedie k nekontrolovanému rastu rakovinových buniek prostredníctvom autokrínneho alebo parakrínneho mechanizmu.
·· · · • · · • · · • · · ··· ·· ·· ·· ·· • · · · · · · • · · · · · • · · ··· · · * • · · · · ·· ·· ·· ·
Predpokladá sa teda, že inhibítor PDGF tyrozínkinázy by bol užitočný pri liečení mnohých zdanlivo nesúvisiacich humánnych ochorení, ktoré sú charakterizované zapojením PDGF a/alebo PDGF-R v ich etiológii.
Úloha rôznych nereceptorových tyrozínových kináz, ako je • napr. p56lck (ďalej označované ako Lck) v zápalových podmienkach zahŕňajúcich aktiváciu a proliferáciu T-buniek, bola pred’ metom prehľadného referátu Hanke et al., Inflamm. Res. 44, 357 (1995) a Bolen a Brugge, Ann. Rev. Immunol. 15, 371 (1997). Tieto zápalové podmienky zahŕňajú alergiu, autoimunitné ochorenia, reumatickú artritídu a odmietnutie pri transplantáciách. Ďalší súčasný prehľadný referát sumarizuje rôzne triedy inhibítorov tyrozínkináz zahŕňajúce zlúčeniny, ktoré majú Lck inhibičnú aktivitu (Groundwater et al., Progress in Medicinal Chemistry 33, 233 (1996)). Inhibítory Lck tyrozínkinázovej aktivity zahŕňajú niekoľko prírodných produktov, ktoré sú vo všeobecnosti neselektívnymi tyrozínkinázovými inhibítormi, ako sú staurosporín, genisteín, niektoré flavóny a erbistatín. Nedávno sa opísalo,' že damnacanthol je nízko nanomolárny inhibítor Lck (Faltynek et al., Biochemistry 34, 12404 (1995)). Príklady syntetických Lck inhibítorov zahŕňajú sériu dihydroxyizochinolínových inhibítorov, ktoré majú nízkomikromolárnu až submikromolárnu aktivitu (Búrke et al., J. Med. Chem. 36, 425 (1993) a chinolínové deriváty, kde sa zistilo, že sú oveľa menej aktívne a majú hodnotu Lck IC50 610 μΜ. Opísala sa aj séria 4-substituovaných chinazolí1 nov inhibujúcich Lck v nízkomikromolárnom až submikromolárnom rozsahu (Myers et al., WO 95/15758 a Myers et al., Bioorg. Med. Lett. 7, 417 (1997)). Výskumníci firmy Pfizer (Hanke et al., J.
Biol. Chem. 271, 695 (1996)) opísali dva špecifické pyrazolopyrimidínové inhibítory známe ako PP1 a PP2, ktoré majú nízko nanomolárnu účinnosť proti Lck a Fyn (ďalšia Src trieda kináz) .
Pokiaľ ide o chinolínové a chinoxalínové zlúčeniny, doteraz sa neopísali žiadne Lck inhibítory. Dá sa teda predpokladať, že chinolínové a chinoxalínové inhibítory Lck tyrozínkinázovej aktivity by boli užitočné pri liečení mnohých zdanlivo nesúvisiacich ochorení, ktoré sa môžu charakterizovať zapojením Lck tyro5
• · · • · ·· ·· ·
• · · · • · • · • · * ·
• · · • · • · • · •
• e · · • • ··· · • · •
O * * • • • • · •
··· ·· ·· ·· ·· • · ·
zinkinázovej signalizácie v ich etiológii.
Podstata vynálezu
Tento vynález sa týka zlúčeniny všeobecného vzorca I
(I) kde
X je LXOH alebo L2Z2;
L1 je (CR3aR3b)r alebo (CR3aR3b)m-Z3- (CR3'aR3'b) n;
L2 je (CR3aR3b)p-Z4- (CR3 aR3 b)q alebo etenyl;
Z1 je CH alebo N;
Z2 je pripadne substituovaný hydroxycykloalkyl, pripadne substituovaný hydroxycykloalkenyl, pripadne substituovaný hydroxyheterocyklyl alebo pripadne substituovaný hydroxyheterocyklenyl;
Z3 je 0, NR4, S, SO alebo S02;
Z4 je 0, NR4, S, SO, S02 alebo väzba;
m je 0 alebo 1;
n je 2 alebo 3 a n + m je 2 alebo 3;
p a q sú nezávisle 0, 1, 2, 3 alebo 4 a p + q je 0, 1, 2, 3 alebo 4, keď Z4 je vazba a p + q je 0, 1, 2 alebo 3, keď Z4 je iné než väzba;
r je 2, 3 alebo 4;
Rla a Rlb sú nezávisle pripadne substituovaný alkyl, pripadne substituovaný aryl, pripadne substituovaný heteroaryl, hydroxy, acyloxy, pripadne substituovaný alkoxy, pripadne substituo·· • ·· ·· ·· ··· · · ·· · • · · · · · · - ·····**** ο ······ ··· ·· ·· ·· vaný cykloalkyloxy, pripadne substituovaný heterocyklyloxy, pripadne substituovaný heterocyklylkarbonyloxy, pripadne substituovaný aryloxy, pripadne substituovaný heteroaryloxy, kyano, R5R6Nalebo acylR5N-, alebo jeden z Rla a Rlb je vodík alebo halogén a druhý je prípadne substituovaný alkyl, prípadne substituovaný aryl, prípadne substituovaný heteroaryl, hydroxy, acyloxy, prípadne substituovaný alkoxy, prípadne substituovaný cykloalkyioxy, prípadne substituovaný heterocyklyloxy, prípadne substituovaný heterocyklylkarbonyloxy, prípadne substituovaný aryloxy, prípadne substituovaný heteroaryloxy, kyano, R5R6N- alebo acylR5N-;
Rlc je vodík, prípadne substituovaný alkyl, prípadne substituovaný aryl, prípadne substituovaný heteroaryl, hydroxy, acyloxy, prípadne substituovaný alkoxy, prípadne substituovaný cykloalkyloxy, prípadne substituovaný heterocyklyloxy, prípadne substituovaný heterocyklylkarbonyloxy, prípadne substituovaný aryloxy,
E ď prípadne substituovaný heteroaryloxy, halogén, kyano, R R N- alebo acylR5N-;
R3a, R3b, R3 a a R3 b sú nezávisle vodík alebo alkyl;
R4 je vodík, alkyl alebo acyl; a
R5 a R6 sú nezávisle vodík alebo alkyl, alebo R5 a R6 tvoria spoločne s atómom dusíka, na ktorý sú R5 a R6 pripojené, azaheterocyklyl, alebo jej N-oxidu, hydrátu, solvátu, proliečiva alebo farmaceutický prijatelnej soli.
V ďalšom aspekte je vynález zameraný na farmaceutické prípravky obsahujúce farmaceutický účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I a farmaceutický prijateľný nosič. Vynález sa zaoberá aj intermediátmi užitočnými pri príprave zlúčenín všeobecného vzorca I, spôsobmi prípravy intermediátov a zlúčenín všeobecného vzorca I a použitia zlúčenín všeobecného vzorca I na liečenie pacientov trpiacich poruchami/chorobami zahŕňajúcimi bunkovú diferenciáciu, proliferáciu, produkciu extracelulárnej matrice alebo uvoľňovanie mediátora.
V tomto vynáleze sú použité nasledovné termíny s nasledovným významom:
„Pacient” zahŕňa tak človeka ako aj ostatných cicavcov.
„Účinné množstvo označuje množstvo zlúčeniny podľa tohto vynálezu, ktoré je účinné pri inhibícii PDGF-R tyrozínkinázovej aktivity a/alebo Lck tyrozínkinázovej aktivity, čím napĺňa očakávaný terapeutický efekt.
„Alkyl” označuje alifatickú uhľovodíkovú skupinu, ktorá môže byť rozvetvená alebo s rovným reťazcom a ktorá má od 1 do 10 atómov uhlíka. Preferovaný alkyl je „nižší alkyl”, ktorý má od 1 do asi 6 atómov uhlíka. Rozvetvenie znamená, že jedna alebo viacero nižších alkylových skupín, ako je metyl, etyl alebo propyl, sú pripojené k lineárnemu alkylovému reťazcu. Alkylová skupina je tiež pripadne substituovaná nasledovnými substituentami: alkoxy, halogén, karboxy, hydroxy alebo R5R6N-. Príklady alkylu zahŕňajú metyl, fluórmetyl, difluórmetyl, trifluórmetyl, etyl, n-propyl, izopropyl, butyl, sek-butyl, terc-butyl, amyl a hexyl.
„Alkenyl” označuje alifatickú uhľovodíkovú skupinu obsahujúcu dvojitú väzbu uhlík-uhlík, pričom môže byť rovná alebo rozvetvená a má 2 až asi 10 atómov uhlíka. Preferované alkenylové skupiny majú 2 až asi 6 atómov uhlíka v reťazci a výhodne od 2 do 4 atómov uhlíka v reťazci. Rozvetvenie znamená, že jedna alebo viacero nižších alkylových skupín, ako je metyl, etyl alebo propyl, sú pripojené k lineárnemu alkenylovému reťazcu. „Nižší alkenyl označuje asi 2 až 4 atómy uhlíka v reťazci, ktorý môže byť rovný alebo rozvetvený. Alkenylová skupina môže byť substituovaná karbalkoxyskupinou. Príklady alkenylových skupín zahŕňajú etenyl, propenyl, n-butenyl, izobutenyl, 3-metylbut-2-enyl, n-pentenyl, heptenyl, oktenyl, cyklohexylbutenyl a decenyl.
„Etylény!” označuje skupinu -CH=CH~.
„Cykloalkyl” označuje nearomatický monocyklický alebo mul8
• · · • · ·· ·· •
• · · · • · • · • · • ·
Φ · · • · • · • ·
• · · · • · ··· · • · •
• · * • · • • · •
··· ·· ·· ·· • · ♦
ticyklický kruhový systém, ktorý má 3 až 10 atómov uhlíka. Cykloalkylová skupina môže byť substituovaná jedným alebo viacerými, výhodne jedným až tromi, ešte výhodnejšie jedným až dvoma, z nasledovných „cykloalkylových substituentov: alkyl, hydroxy, acyloxy, alkoxy, halogén, R5R6N-, acylR5N-, karboxy alebo R5R6NCO-. Preferovanej sírni substituentami sú alkyl, hydroxy, acyloxy, alkoxy a R5R6NCO-. Okrem toho, ak je cykloalkylová skupina substituovaná aspoň dvoma hydroxyskupinami, potom aspoň dve z hydroxylových skupín môžu byť acetalizované alebo ketalizované s aldehydom alebo ketónom s 1 až 6 atómami uhlíka za vzniku zodpovedajúceho acetálu alebo ketálu. „Hydroxycykloalkyl označuje HO-cykloalkyl, kde cykloalkyl môže byť substituovaný tak, ako sa už uviedlo. Keď je hydroxycykloalkylová skupina odvodená od cykloalkylovej skupiny, ktorá je substituovaná hydroxyskupinou, dve z hydroxyskupín môžu byť acetalizované alebo ketalizované s aldehydom alebo ketónom s 1 až 6 atómami uhlíka za vzniku zodpovedajúceho acetálu alebo ketálu. ketalizácia gem-diolu vedie k vzniku spirocyklického systému. Preferovaný spirocykloalkylový kruh je 1,4-dioxaspiro[4.5]dec-8-yl. Preferované nesubstituované alebo substituované monocyklické cykloalkylové kruhy zahŕňajú cyklopentyl, hydroxycyklopentyl, fluórcyklopentyl, cyklohexyl, hydroxycyklohexyl, hydroxymetylcyklohexyl a cykloheptyl; preferovanejšie sú hydroxycyklopentyl a hydroxycyklohexyl. Príklady multicyklických cykloalkylových kruhov zahŕňajú 1-dekalín, adamant-(l- alebo 2-)yl, [2.2.1]bicykloheptyl (norbornyl), hydroxy [2 . 2 . 1] bicykloheptyl (hydroxynorbornyl), [2.2.2]bicyklooktyl a hydroxy[2.2.2]-bicyklooktyl.
„Cykloalkenyl označuje nearomatický monocyklický alebo multicyklický] kruhový systém obsahujúci dvojitú väzbu uhlík-uhlík a ktorý má od 3 do 10 atómov uhlíka. Cykloalkenylová skupina môže byť substituovaná jedným alebo viacerými, výhodne jedným až tromi, ešte výhodnejšie jedným až dvoma, už opísanými cykloalkylovými substituentami. „Hydroxycykloalkenyl označuje HO-cykloalkenyl, kde cykloalkenyl môže byť substituovaný . Preferované nesubstituované alebo substituované monocyklické cyklolkenylové kruhy zahŕňajú cyklopentenyl, cyklohexenyl, hydroxy·· ··· •· •· •· •· • ·· ···· • · ·· • · ·· • ·· ··· • ·· ···· • · •· •· • ·· •· *· cyklopentenyl, hydroxycyklohexenyl a cykloheptenyl; viac preferované sú hydroxycyklopentenyl a hydroxycyklohexenyl. Preferované multicyklické cykloalkenylové kruhy zahŕňajú [2.2.1]bicykloheptenyl (norbornenyl) a [2.2.2]bicyklooktenyl.
„Aryl označuje aromatický karbocyklický radikál obsahujúci 6 až 10 atómov uhlíka. Príklady arylov zahŕňajú fenyl alebo naftyl, alebo fenyl alebo naftyl substituované jedným alebo viacerými substituentami arylových skupín, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, kde „substituent arylovej skupiny zahŕňa vodík, hydroxy, halogén, alkyl, alkoxy, karboxy, alkoxykarbonyl alebo Y1Y2NCO-, kde Y1 a Y2 sú nezávisle vodík alebo alkyl. Preferované substituenty arylovej skupiny zahŕňajú vodík, halo a alkoxy.
„Heteroaryl označuje 5- až asi 10-členný aromatický monocyklický alebo multicyklický uhľovodíkový kruhový systém, v ktorom je jeden alebo viacero atómov uhlíka v kruhovom systéme nahradených iným prvkom než je uhlík, napr. dusíkom, kyslíkom alebo sírou. „Heteroaryl môže byť substituovaný jedným alebo viacerými už uvedenými „substituentami arylovej skupiny. Príklady heteroarylových skupín zahŕňajú substituovaný pyrazinyl, furyl, tienyl, pyridyl, pyrimidinyl, izoxazolyl, izotiazolyl, oxazolyl, tiazolyl, pyrazolyl, furazanyl, pyrolyl, imidazo[2,1-b]tiazolyl, benzofurazanyl, indolyl, azaindolyl, benzimidazolyl, benzotienyl, chinolyl, imidazolyl a izochinolyl.
„Heterocyklyl označuje 4- až 10-členný monocyklický alebo multicyklický kruhový systém, kde jeden alebo viacero atómov kruhového systému je nahradených iným prvkom než je uhlík, ako je dusík, kyslík alebo síra. Heterocyklylová skupina môže byť substituovaná jedným alebo viacerými, výhodne jedným až troma, ešte výhodnejšie jedným až dvoma, už opísanými cykloalkylovými substituentami. „Hydroxyheterocyklyl označuje HO-heterocyklyl, kde heterocyklyl môže byť substituovaný tak, ako sa už uviedlo. „Azaheterocyklyl označuje uvedený heterocyklyl, kde aspoň jeden kruhový atóm je dusík. Príklady heterocyklylových skupín sú chinuklidyl, pentametyléndisulfid, tetrahydropyranyl, tetrahydrotienyl, pyrolidinyl, tetrahydrofuryl alebo 7-oxabicy··
• * ·· • ·· ··· · · klo[2.2.1]heptyl.
„Heterocyklylkarbonyloxy označuje už definovanú heterocyklylovú skupinu, ktorá je pripojená k materskej molekule prostredníctvom karbonyloxyskupiny -C(O)O-. Heterocyklylová skupina je pripadne substituovaná jedným alebo viacerými, výhodne jedným až tromi, výhodnejšie jedným až dvoma, už definovanými cykloalkylovými substituentami. Reprezentatívnym príkladom heterocyklylkarbonyloxyskupiny je [1,4']bipiperidin-1'-ylkarbonyloxyskupina.
„Heterocyklenyl označuje už definovaný heterocyklylový kruhový systém obsahujúci aspoň jednu dvojitú väzbu uhlík-uhlík alebo uhlík-dusík. Heterocyklenylová skupina môže byť substituovaná jedným alebo viacerými, výhodne jedným až tromi, ešte výhodnejšie jedným až dvoma, už definovanými cykloalkylovými substituentami. „Hydroxyheterocyklenyl označuje HO-heterocyklenyl, kde heterocyklenyl môže byť substituovaný tak, ako sa už uviedlo. „Azaheterocyklenyl” označuje heterocyklenyl, kde aspoň jeden z kruhových atómov je dusík. Príklady monocyklických heterocyklenylových skupín zahŕňajú 1,2,3,4-tetrahydropyridyl, 1,2-dihydropyridyl, 1,4-dihydropyridyl, 1,2,3,6-tetrahydropyridyl, 1,4,5,6-tetrahydropyrimidinyl, 3,4-dihydro-2H-pyranyl, 2-pyrolinyl, 3-pyrolinyl, 2-imidazolinyl, 2-pyrazolinyl, tetrahydrotienyl, tetrahydrotiopyranyl a pod.
„Acyl označuje H-CO- alebo alkyl-CO skupinu, kde alkylová skupina sa už opísala. Preferované acyly obsahujú nižší alkyl. Príklady acylových skupín zahŕňajú formyl, acetyl, propanoyl, 2-metylpropanoyl, butanoyl a palmitoyl.
„Aroyl označuje skupinu aryl-CO-, kde arylová skupina sa už opísala. Príklady skupín zahŕňajú benzoyl a 1- a 2-naftoyl.
„Alkoxy” označuje skupinu alkyl-Ο-, kde alkylová skupina sa už definovala. Preferované alkoxy sú „nižšie alkoxy”, ktoré majú od 1 do 6 atómov uhlíka. Alkoxy môžu byť prípadne substituované jednou alebo viacerými amino, alkoxy, karboxy, alkoxykarbonyl, karboxyaryl, karbamoyl alebo heterocyklylovou skupinou. Príklady ·· ·· ·· · · • · · • · · · · · alkoxyskupín zahŕňajú metoxy, etoxy, n-propoxy, izopropoxy, n-butoxy, heptoxy, 2-(morfolin-4-yl)etoxy, 2-(etoxy)etoxy, 2-(4-metylpiperazin-4-yl)etoxy, karboxymetoxy a metoxykarbonylmetoxy.
„Cykloalkyloxy” označuje skupinu cykloalkyl-O-, v ktorej je už uvedená cykloalkylová skupina. Príklady cykloalkyloxyskupín zahŕňajú cyklopentyloxy, cyklohexyloxy, hydroxycyklopentyloxy a hydroxycyklohexyloxy.
„Heterocyklyloxy označuje skupinu heterocyklyl-O-, v ktorej je už opísaná heterocyklylová skupina. Príklady heterocyklyloxyskupín zahŕňajú chinuklidyloxy, pentametyléndisulfidoxy, tetrahydropyranyloxy, tetrahydrotienyloxy, pyrolidinyloxy, tetrahydrofuryloxy alebo 7-oxabicyklo[2.2.1]heptyloxy, hydroxytetrahydropyranyloxy a hydroxy-7-oxabicyklo[2.2.1]heptyloxy.
„Aryloxy označuje skupinu aryl-O-, kde arylová skupina sa už opísala.
„Heteroaryloxy označuje skupinu heteroaryl-O-, kde heteroaryl sa už opísal.
„Acyloxy označuje skupinu acyl-O-, kde acylová skupina sa už opísala.
„Karboxy označuje karboxylovú skupinu HO(O)C-.
„R5R6N- označuje substituovanú alebo nesubstituovanú aminoskupinu, kde R5 a R6 sa už opísali. Príklady zahŕňajú amino (NH2-) , metylamino, etylmetylamino, dimetylamino a dietylamino.
„R5R6NCO označuje substituovanú alebo nesubstituovanú karbamoylovú skupinu, kde R5 a R6 sa už opísali. Príkladmi skupín sú karbamoyl (H2NCO~), N-metylkarbamoyl (MeNHCO-) a N,N-dimetylkarbamoyl (Me2NCO-).
„AcylR5N- označuje acylaminoskupinu, kde R5 a acyl sa už definovali.
„Halo označuje fluór, chlór, bróm alebo jód. Preferuje sa • · · · · · · • · · · ·· • · · ··· · ·* • · · ·· ·· ·· ·· · • · · fluór, chlór alebo bróm, ešte výhodnejšie fluór a chlór.
„Proliečivo označuje formu zlúčeniny všeobecného vzorca I vhodnú na podávanie pacientom bez zbytočnej toxicity, podráždenia, alergickej odozvy a pod., ktorá je účinná pri zamýšľanom použití, a to vrátane ketálu, esteru a vrátane zwitteriónových foriem. Proliečivá sa transformujú in vivo na materské zlúčeniny vzorca I, napríklad hydrolýzou v krvi. Široká diskusia sa dá nájsť napr. v Higuchi, T. a Stella, V., Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, A. C. S. Symposium Šerieš, a v Edward B. Roche Ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, Američan Pharmaceutical Association, Pergamon Press 1987, ktoré sú tu obe zahrnuté ako odkazy.
„Solvát” označuje fyzikálnu asociáciu zlúčeniny podľa tohto vynálezu s jednou alebo viacerými molekulami rozpúšťadla. Táto fyzikálna asociácia sa líši stupňom iónovej a kovalentnej väzby, vrátane vodíkovej väzby. V určitých prípadoch sú solváty schopné izolácie, napr. keď jedna alebo viacero molekúl rozpúšťadla' sú zabudované do kryštálovej mriežky v kryštalickom stave. „Solvát označuje tak situáciu v roztoku, ako aj izolovateľné solváty. Príklady solvátov zahŕňajú etanoláty, metanoláty a pod. „Hydrát je solvát, kde je molekulami rozpúšťadla voda.
Preferované uskutočnenia vynálezu zahŕňajú zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde
L1 je (CR3aR3b)m-Z3-(CR3 aR3 b)n;
L2 je (CR3aR3b) p-Z4-(CR3 aR3 b) q;
Z2 je prípadne substituovaný hydroxycykloalkyl alebo prípadne substituovaný hydroxyheterocyklyl ;
Z4 je 0 a NR4;
m je 0;
n je 2 alebo 3;
p + q je 0 alebo 1;
··
Rla a Rlb sú nezávisle prípadne substituovaný alkyl, prípadne substituovaný alkoxy, prípadne substituovaný cykloalkyloxy, prípadne substituovaný heterocyklyloxy alebo R5R6N-, alebo jeden z Rla a Rlb je vodík alebo halogén;
Rlc je vodík, prípadne substituovaný alkyl alebo prípadne substituovaný alkoxy;
R3a, R3b, R3 a a R3 b sú nezávisle vodík alebo nižší alkyl;
R4 je vodík; a
R5 a R6 tvoria spoločne s atómom dusíka, na ktorý sú R5 a R6 pripojené, azaheterocyklyl, alebo jej N-oxid, hydrát, solvát, proliečivo alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ.
Ďalšou preferovanou zlúčeninou podľa tohto vynálezu je zlúčenina všeobecného vzorca I, kde
X je L2Z2;
L2 je (CR3aR3b)p-Z4- (CR3 aR3 b)q;
Z2 je prípadne substituovaný hydroxycykloalkyl;
Z4 je 0 a NR4;
p je 0;
q je 0 alebo 1;
Rla a Rlb sú nezávisle pripadne substituovaný alkyl, prípadne substituovaný alkoxy, prípadne substituovaný cykloalkyloxy alebo prípadne substituovaný heterocyklyloxy, alebo jeden z Rla a Rlb je vodík alebo halogén a druhý z Rla a Rlb je prípadne substituovaný alkyl, prípadne substituovaný alkoxy, prípadne substituovaný cykloalkyloxy alebo prípadne substituovaný heterocyklyloxy;
Rlc je vodík;
• · ·· ·· • · ·
• • • • • · • · • ·
• • • • • · • · •
• • · • · ··· • · · •
* • • · • • · •
·· ·· ·· ·· • · ·
R3 a a R3 b sú nezávisle vodík; a
R4 je vodík; alebo jej N-oxid, hydrátz solvát, proliečivo alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
Ďalšou preferovanou zlúčeninou podľa tohto vynálezu je zlúčenina všeobecného vzorca I, kde Rla a Rlb sú nezávisle prípadne substituovaný nižší alkyl, hydroxy, nižší alkoxy, cykloalkyloxy, heterocyklyloxy alebo jeden z Rla a Rlb je vodík alebo halogén a druhý z Rla a Rlb je prípadne substituovaný hydroxysubstituovaný nižší alkyl, hydroxy, nižší alkoxy, cykloalkyloxy a heterocyklyloxy.
Ďalšou preferovanou zlúčeninou podía tohto vynálezu je zlúčenina všeobecného vzorca I, kde Rla a Rlb sú nezávisle heterocyklylkarbonyloxy alebo prípadne substituovaný nižší alkoxy; výhodnejšie nižší alkoxy je metoxy alebo etoxy.
Ďalšou preferovanou zlúčeninou podía tohto vynálezu je zlúčenina všeobecného vzorca I, kde Rla a Rlb sú nižší alkyl; výhodnejšie je nižším alkylom metyl alebo etyl.
Ďalšou preferovanou zlúčeninou podľa tohto vynálezu je zlúčenina všeobecného vzorca I, kde jeden z Rla a Rlb je nižší alkoxy a druhý z Rla a Rlb je halogén; výhodnejšie je nižší alkoxy metoxy alebo etoxy a halogén je chlór alebo bróm.
Ďalšou preferovanou zlúčeninou podlá tohto vynálezu je zlúčenina všeobecného vzorca I, kde jeden z Rla a Rlb je nižší alkyl a druhý z Rla a Rlb je nižší alkoxy; výhodnejšie nižší alkoxy je metoxy alebo etoxy a nižší alkyl je metyl alebo etyl.
Ďalšou preferovanou zlúčeninou podía tohto vynálezu je zlúčenina všeobecného vzorca I, kde jeden z Rla a Rlb je nižší alkoxy a druhý z Rla a Rlb je cykloalkyloxy; výhodnejšie nižší alkoxy je metoxy alebo etoxy a cyklolakyloxy je cyklopentyloxy a cyklohexyloxy.
• · ·· ··
Ďalšou preferovanou zlúčeninou podlá tohto vynálezu je zlúčenina všeobecného vzorca I, kde jeden z Rla a Rlb je vodík a druhý z Rla a Rlb je nižší alkoxy, cykloalkyloxy alebo heterocyklyloxy; výhodnejšie nižší alkoxy je metoxy alebo etoxy, cykloalkyloxy je cyklopentyloxy alebo cyklohexyloxy a heterocyklyloxy je furyloxy.
Ďalšou preferovanou zlúčeninou podlá tohto vynálezu je zlúčenina všeobecného vzorca I, kde Rla a Rlb sú nižší alkoxy, kde nižší alkoxy je prípadne substituovaný skupinou alkoxy, heterocyklyl, karboxy, alkoxykarbonyl alebo karbamoyl.
Ďalšou preferovanou zlúčeninou podlá tohto vynálezu je zlúčenina všeobecného vzorca I, kde jeden z Rla a Rlb je pripadne substituovaný nižší alkoxy a druhý z Rla a Rlb je pripadne substituovaný heterocyklylkarbonyloxy alebo nižší alkoxy substituovaný skupinou alkoxy, heterocyklyl, karboxy, alkoxykarbonyl alebo karbamoyl.
Ďalšou preferovanou zlúčeninou podlá tohto vynálezu je zlúčenina všeobecného vzorca I, kde jeden z Rla a Rlb je metoxy a druhý z Rla a Rlb je [1,4 ' ] -bipiperid-1'-ylkarbonyloxy, 2-(etoxy)etoxy, 2-(morfolin-4-yl)etoxy, 2-(4-metylpiperzin-l-yl)etoxy, karboxymetoxy, metoxykarbonylmetoxy, aminokarbonylmetoxy, N-metylaminokarbonylmetoxy alebo N,N-dimetylaminokarbonylmetoxy.
Ďalšou preferovanou zlúčeninou podlá tohto vynálezu je zlúčenina všeobecného vzorca I, kde Rlc je vodík, nižší alkyl alebo nižší alkoxy; výhodnejšie nižší alkoxy je metoxy alebo etoxy.
Ďalšou preferovanou zlúčeninou podlá tohto vynálezu je zlúčenina všeobecného vzorca I, kde Z1 je CH.
Ďalšou preferovanou zlúčeninou podlá tohto vynálezu je zlúčenina všeobecného vzorca I, kde Z1 je N.
Ďalšou preferovanou zlúčeninou podlá tohto vynálezu je zlúčenina všeobecného vzorca I, kde Z2 je prípadne substituovaný hydroxycykloalkyl.
16 • • ·· ·· • · · · • · · · • · · · · • · · · • ·· ·· ·· • · • · ··· • ·· • · • · • · • · · • · ··
Ďalšou preferovanou zlúčeninou podľa tohto vynálezu je zlú-
čenina všeobecného vzorca I, kde p a q sú 0.
Ďalšou preferovanou zlúčeninou podľa tohto vynálezu je zlú-
čenina všeobecného vzorca I, kde p + q je 1.
Ďalšou preferovanou zlúčeninou podľa tohto vynálezu je zlú-
čenina všeobecného vzorca I, kde Z4 je 0.
Ďalšou preferovanou zlúčeninou podľa tohto vynálezu je zlú-
čenina všeobecného vzorca I, kde Z4 je 0 a p a q sú 0.
Ďalšou preferovanou zlúčeninou podľa tohto vynálezu je zlú-
čenina všeobecného vzorca I, kde Z4 je 0 a p + q je 1.
Ďalšou preferovanou zlúčeninou podľa tohto vynálezu je zlú-
čenina všeobecného vzorca I, kde Z4 je NR4.
Ďalšou preferovanou zlúčeninou podľa tohto vynálezu je zlú-
čenina všeobecného vzorca I, kde Z4 je NR4 apa q sú 0.
Ďalšou preferovanou zlúčeninou podľa tohto vynálezu je zlú-
čenina všeobecného vzorca I, kde Z4 je NR4 a m + n je 1.
Ďalšou preferovanou zlúčeninou podľa tohto vynálezu je zlú-
čenina všeobecného vzorca I, kde Z4 je S.
Ďalšou preferovanou zlúčeninou podľa tohto vynálezu je zlú-
čenina všeobecného vzorca I, kde Z4 je S a p a q sú 0.
Ďalšou preferovanou zlúčeninou podľa tohto vynálezu je zlú-
čenina všeobecného vzorca I, kde Z4 je S a p + q je 1.
Ďalšou preferovanou zlúčeninou podľa tohto vynálezu je zlú-
čenina všeobecného vzorca I, kde Z2 je (hydroxy alebo alkyl)-substituovaný hydroxycykloalkyl; výhodnejšie je (nižší alkyl)-hydroxycykloalkyl.
Preferované zlúčeniny podľa tohto vynálezu sú vybrané z nasledovných zlúčenín:
trans-4-(7-chlór-6-metoxychinoxalin-2-ylamino)cyklohexanol;
• · ·· ·· • · ·
• · • · • · • · v w
• · • • • · • · e
• · · • • ··· • · · •
• · • • • • · •
• ·· ·· ·· ·· • · ·
trans-4-(6-chlór-7-metoxychinoxalin-2-ylamino)cyklohexanol;
trans-4-(6,7-dimetoxychinoxalin-2-ylamino)cyklohexanol;
cis-4-(6,7-dimetoxychinoxalin-2-ylamino)cyklohexanol;
(2endo, 5exo)-5-(6,7-dimetoxychinoxalin-2-ylaminobicyklo[2.2.1] — -heptan-2-ol;
(2exo,5exo)-5-(6,7-dimetoxychinoxalin-2-ylamino)bicyklo[2.2.1]-heptan-2-ol;
(2endo,3exo,5exo)-5-(6,7-dimetoxychinoxalin-2-ylamino)bicyklo-[2.2.1]heptán-2,3-diol;
cis-2-(6-metoxychinoxalin-2-ylamino)cyklopentanol;
trans-2-(6-metoxychinoxalin-2-ylamino)cyklopentanol;
trans-4-(6-metoxychinoxalin-2-ylamino)cyklohexanol;
Etylamid kyseliny [3aR,4S,6R,6aS]-6-(6,7-dimetoxychinoxalin-2-ylamino)-2,2-dimetyltetrahydrocyklopenta[1,3]dioxol-4-karboxylové j ;
2- (1,4-dioxaspiro[4,5]dec-8-yloxy)-6,7-dimetoxychinoxalin;
4-(6,7-dimetoxychinoxalin-2-yloxymetyl)cyklohexanol;
3- (6, 7-dimetoxychinoxalin-2-yloxy)cyklohexanol;
4- (6,7-dimetoxychinoxalin-2-yloxy)cyklohexanol;
5- (6,7-dimetoxychinoxalin-2-yloxy)bicyklo[2.2.1]heptán-2,3-diol;
(2exo,3exo,5exo)-5-(6,7-dimetoxychinoxalin-2-ylamino)bicyklo-[2.2.1]heptán-2,3-diol;
cis—4—(6,7-dimetoxychinoxalin-2-yloxy)cyklohexylester kyseliny octovej;
cis-4-(6,7-dimetoxychinoxalin-2-yloxy)cyklohexanol;
·· ··· • ·· ·· · ·· • · ·· • ·· · · • · ·· ··· ·· • ···· • · · ·· • · · ·· • ··· · ·· • · ·· >· ····
4-(6,7-dimetoxychinoxalin-2-yloxy)cyklohexylester kyseliny dimetylkarbámovej;
trans-4-(6,7-dimetoxy-4-oxychinoxalin-2-ylamino)cyklohexanol;
trans-4-(6,7-dimetoxychinoxalin-2-ylamino)cyklohexylester kyseliny octovej;
(2exo,5 exo)-5-(6,7-dimetoxychinoxalin-2-ylamino)bicyklo[2.2.1]-heptan-2-ol;
(2endo,5exo)-5-(6,7-dimetoxychinolin-2-ylamino)bicyklo-[2.2.1]heptan-2-ol;
(2exo,6exo)-6-(6,7-dimetoxychinolin-2-ylamino)bicyklo[2.2.1]-heptan-2-ol;
4-(6,7-dimetoxychinoxalin-2-ylamino)-2-metylcyklohexanol;
(2trans,4trans)-4-(6,7-dimetoxychinoxalin-2-ylamino)-2-metylcyklohexanol;
( + ) -(2 trans,4 trans)-4-(6,7-dimetoxychinoxalin-2-ylamino)-2-metylcyklohexanol;
(-)-(2transf4trans)-4-(6,7-dimetoxychinoxalin-2-ylamino)-2-metylcyklohexanol;
(2trans,4 trans)-4-(6,7-dimetoxychinoxalin-2-ylamino)-2-metylcyklohexanol;
(2cis, 4cis)-4-(6,7-dimetoxychinoxalin-2-ylamino)-2-metylcyklohexanol;
(2cis,4 trans)-4-(6,7-dimetoxychinoxalin-2-ylamino)-2-metylcyklohexanol;
4-(6,7-dimetoxychinoxalin-2-ylamino)cyklohexanol; a [1S, 2R, 4S,5R]-5-(6,7-dimetoxychinoxalin-2-ylamino)bicyklo[2.2.1] -heptan-2-ol.
• ·· ·· ·· ·· •
·· · · • • • · • • ··
• · · • • • · • • •
• · · • · • ··· • · • •
• · * • • • • • •
··· ·· ·· ·· ·· ···
Preferovanejšie zlúčeniny sú:
trans-4-(6,7-dimetoxychinoxalin-2-ylamino)cyklohexanol;
cis-4-(6,7-dimetoxychinoxalin-2-ylamino)cyklohexanol;
4-(6,7-dimetoxychinoxalin-2-ylamino)-2-metylcyklohexanol;
(-)-(2trans,4 trans)-4-(6,7-dimetoxychinoxalin-2-ylamino)-2-metylcyklohexanol;
(2exo,5exo)-5-(6,7-dimetoxychinoxalin-2-ylamino)bicyklo[2.2.1]— -heptan-2-ol;
trans-4-(7-chlór-6-metoxychinoxalin-2-ylamino)cyklohexanol;
4-(6,7-dimetoxychinoxalin-3-ylamino)cyklohexanol; a [1S,2R,4S,5R]-5-(6,7-dimetoxychinoxalin-2-ylamino)bicyklo[2.2.1] -heptan-2-ol.
Je potrebné uviesť, že vynález pokrýva všetky zodpovedajúce kombinácie tu uvedených konkrétnych a preferovaných zlúčenín.
Zlúčeniny podía tohto vynálezu sa môžu pripraviť použitím postupov, ktoré sú v literatúre známe, pričom sa vychádza zo známych alebo ľahko pripraviteľných východiskových látok.
Okrem toho sa zlúčeniny všeobecného vzorca I pripravujú podľa nasledovných schém I až X, kde všetky premenné sa už opísali, s výnimkou tých premenných, u ktorých by odborník v danom že sú v nesúlade s použitou metódou.
odbore poznal
Cl
H2N
bez rozpúšťadla
Schéma II ·· ··
NaH, THF X' =0 alebo S
Schéma III
nadbytok
NaH, THF • · • · • · • ·· ···· • · · · ·· • · · · ·· • · · ··· · ·· • · · ·· ·· ····
Schéma IV
1) H2,Pd/C
2) NaCNBH4,MeOH
Rlc
Schéma V
1) H2,Pd/C
2) HONO,HC1,A
3) Ph3P,DEAD
Schéma VI
1) NaSEt
---------->
2) báza,RBr alebo ROH,Ph3P,DEAD alebo RC0C1
• ·· ·· ·· ·· · ···· ···· ···· • · · · · · e · · · • · · · · · ··· · · · · ····· · · · · ··· ·· ·· ·· ·· ··· kde aspoň jeden z Rla, Rlb a Rlc je nižší alkoxy a X''' je L1OP' alebo L2Z2, kde P' je ochranná skupina vhodná na chránenie hydroxylovej skupiny v prítomnosti bázy a alkylačného činidla kde aspoň jeden z Rla, Rlb a Rlc sa tu definuje a kde X''' je Ι?ΟΡ'; ochranná skupina P' sa potom odstráni za vzniku zodpovedajúcej hydroxylovej skupiny
V schémach VI, VII a VIII R reprezentuje prekurzorovú tu definovanú skupinu Rla, Rlb a Rlc, takže reakcia RBr, ROH alebo RCOC1 s aromatickou hydroxyskupinou použitím podmienok opísaných v schémach VI, VII a VIII vedie k vzniku Rla, Rlb a Rlc. Príklady RBr zahŕňajú kyselinu brómoctovú a metyl a etyl brómoacetát. Príklady ROH zahŕňajú 2-etoxyetanol, 2-(morfolin-4-yl)etanol a 3-(4-metylpiperazin-l-yl)propanol. Príkladom RCOC1 je [1,4']bipiperid-l'-ylkarbonylchlorid.
·· • · ··
Schéma VII ·· • ·· ·· ··· ·· • · ·· ·
1) H2,Pd/c
2) etylglyoxalát
---------->
3) POC13
báza,RBr alebo
ROH,Ph3P,DEAD alebo RCOC1
Rlä/\Ä/ podlá opisu v schémach I, II, III alebo IX
kde X''' je Ι?ΟΡ' alebo L2Z2, kde P' je ochranná skupina vhodná na chránenie hydroxylovej skupiny za reakčných podmienok opísaných v schémach I, II, III a IX
Schéma VIII
1) H2,Pd/c
2) etylglyoxalát
-
3) POC13
4) chránenie
podlá opisu v schémach I, II, III a IX
báza,RBr alebo
ROH,Ph3P,DEAD alebo RCOC1
kde X''' je L1OP/ alebo L2Z2, kde P a P' je ochranná skupina vhodná na chránenie hydroxylovej skupiny za reakčných podmienok opísaných v schémach I, II, III a IX
• ·· ·· ·· ·· •
·· · · • • • · • · • ·
• · · • • • · • • •
• · · • · • ··· • · • •
• · · • • • • • ♦
··· ·· ·· ·· ·· ···
Schéma IX
XaMgX''‘
Ni katalyzátor
Xa je Cl,Br alebo I
X' je I?OP' alebo L2Z2, kde P' je ochranná skupina vhodná na chránenie hydroxylovej skupiny v prítomnosti Grignardovho činidla kde X' ' ' je I?OP' a OP' skupina sa potom prevedie na zodpovedajúcu hydroxylovú skupinu s využitím príslušných deprotekčných činidiel • ·· ·· ·· ·· ···· ···· ··· ··· · · · · ·· • · · · · · ··· · · · ··· ·· ·· ·· ·· ···
Schéma X
1) aktivácia
2) Z1 2-nukleofil
MeMgBr
Ni katalyzátor
A
H2,Pd/C
Rle
Rlc
NaBH4
---► na vznik imínu
1) báza
2) Z2-elektrofi
V
MeO
MeO
• ·· ·· ·· ··9 · · · · ·· · · · ··
9 9 9 9 9 9 9 9·
999 9 999 9999
9 9 9 9 9 9 99
999 99 99 99 99999
Všeobecné postupy
1. Reakcia 2-chlórsubstituovaných chinoxalínov s aminmi alebo anilínmi
Zmes 2-chlór-6,7-dimetoxychinoxalinu (1 ekv.) a amínu (asi 1 až 5 ekv.) sa zohrieva na teplotu 160 °C až 180 °C počas 3 hodín až cez noc. Tmavo hnedý zvyšok sa rozpustí v zmesi metanol/dichlórmetán (0 % až 10 %) a podrobí sa chromatografii na stĺpci silikagélu, pričom sa ako eluent použije zmes hexán/etylacetát alebo metanol/dichlórmetán (0 % až 100 %) za vzniku požadovaného produktu. Produkt sa môže ďalej čistiť prostredníctvom rekryštalizácie z metanolu, dichlórmetánu alebo zmesi metanol/voda.
2. Reakcia 2-chlórsubstituovaných chinoxalínov s alkoholmi alebo fenolmi
Suspenzia alkoholu alebo merkaptanu (1 ekv.) a hydridu sodného (asi 1 až 3 ekv.) v zmesi bezvodého DMF/THF (0 % až 50 %) sa zohrieva na teplotu varu počas 1 hodiny pred pridaním 2-chlór-6,7-dimetoxychinoxalínu (1 ekv.). Vzniknutá zmes sa zohrieva na teplotu varu počas 1 až 5 hodín. Suspenzia sa potom zneutralizuje na pH 5-8 a rozdelí sa medzi dichlórmetán a solanku. Zvyšok po skoncentrovaní dichlórmetánu sa chromatografuje na silikagéli, pričom sa ako eluent použije zmes hexán/etylacetát alebo metanol/dichlórmetán (0 % až 100 %) za vzniku požadovaného produktu.
3. Reduktívna aminačná reakcia aminochinolínov s aldehydmi a ketónmi
Príslušne substituovaný 3-aminochinolín (1 ekv.) sa mieša s 1 ekv. vhodného aldehydu alebo ketónu v metanole alebo inej vhodnej zmesi rozpúšťadiel) až do kompletného vzniku iminu (sledované pomocou TLC). Potom sa pridá nadbytok NaCNBH4 alebo NaBH4 alebo iného vhodného redukčného činidla a zmes sa mieša až do spotrebovania všetkého iminu (sledované pomocou TLC). Zmes sa • · · * · · · ··· ·· • · · · · · · · ·· · · · · · ·
- ·
potom skoncentruje a zvyšok sa podrobí chromatografii na silikagéli, pričom sa ako eluent použije zmes hexán/etylacetát (0 % až 100 %) alebo chloroform/metanol (0¾ až 20 %) za vzniku požadovaného produktu.
4. Reakcia 3-aminosubstituovaných chinolínov a brómfenylových zlúčenín
Vhodne substituovaný 3-aminochinolin (1 ekv.) sa mieša s 1,4 ekv. silnej bázy, ako je terc-butoxid sodný, 1 ekv. príslušnej brómfenylovej zlúčeniny a katalytickým množstvom 2,2'-bis(difenylfosfino)-1,1'-binaftylu (S-BINAP) a bis(dibenzylidénacetón)-paládia (Pd(dba)2) v inertnom organickom rozpúšťadle, ako je toluén, v inertnej atmosfére, ako je argón, a zohrieva sa na teplotu 80 °C cez noc. Zmes sa potom ochladí, zriedi sa rozpúšťadlom, ako je napr. éter, prefiltruje sa, skoncentruje sa a chromatografuje sa zmesou etylacetát/hexán (50 %) za vzniku požadovaného produktu.
5. Vznik éterov z 3-hydroxysubstituovaných chinolínov Mitsunobuho reakciou
Roztok vhodne substituovaného hydroxychinoxalínu v THF sa nechá reagovať pri teplote 0 °C až 25 °C s 1 ekv. vhodného alkoholu, trifenylfosfínu a napokon dietylazodikarboxylátu (DEAD) alebo jeho vhodným ekvivalentom. Priebeh reakcie sa monitoruje pomocou TLC a po ukončení reakcie (asi 1 hodina až 24 hodín) sa reakčná zmes skoncentruje a zvyšok sa podrobí chromatografii na silikagéli za vzniku požadovaného produktu.
6. Dealkylácia chinolínov alebo chinoxalínov substituovaných nižšími alkoxyskupinami a následná alkylácia
Príslušný chinolín alebo chinoxalín substituovaný nižšou alkoxyskupinou (1 ekv.) v DMF sa nechá reagovať s nadbytkom etántiolátu sodného (zvyčajne 2 alebo viac ekv.) a reakčná zmes sa mieša za zohrievania počas 1 hodiny až 24 hodín. Zmes sa rozdelí medzi vodu a etylacetát. Extrakčné spracovanie nasledované chromatografiou poskytuje zodpovedajúci hydroxysubstituovaný
9 ··
9 9 9 9 99
9 9 9 9 9 9 9· • ··· ······ ·· ···· · · ·· ·· ·· ·· ·· ··· chinolín alebo chinoxalin.
Hydroxysubstituovaný chinolín alebo chinoxalin sa môže alkylovať využitím už opísaných podmienok Mitsunobuho reakcie. Alternatívne sa môžu využiť jednoduché alkylačné metódy známe v odbore, pričom sa použijú reaktívne alkyl- alebo benzylhalogenidy a NaH alebo iná vhodná báza vo vhodnom rozpúšťadle, za vzniku zodpovedajúceho alkylovaného produktu.
7. Oxidácia dusíka v chinolíne alebo chinoxalíne na zodpovedajúci N-oxid
Imínová skupina (=N—) v chinolíne alebo chinoxalíne všeobecného vzorca I sa môže konvertovať na príslušnú zlúčeninu, kde je imínová jednotka oxidovaná na N-oxid, výhodne s perkyselínou, napr. s kyselinou peroxyoctovou v kyseline octovej alebo kyselinou m-chlórperoxybenzoovou v inertnom rozpúšťadle, ako je dichlórmetán, pri teplotách od laboratórnej teploty až k teplote varu, výhodne pri zvýšenej teplote.
Zlúčeniny podlá tohto vynálezu sú užitočné vo forme voľnej bázy alebo kyseliny alebo vo forme svojich farmaceutický prijateľných solí. Všetky formy spadajú do rámca tohto vynálezu.
Kde je zlúčenina podľa tohto vynálezu substituovaná bázickou skupinou, vznikajú adičné soli kyselín, ktoré sú jednoduché a vhodnejšie na použitie, a v praxi použitie soľnej formy predstavuje podstatnú časť použitia bázy. Kyseliny, ktoré sa môžu použiť na prípravu adičných solí kyselín, zahŕňajú výhodne také kyseliny, ktoré po kombinácii s volnou bázou tvoria farmaceutický prijateľné soli, t. j. soli, ktorých anióny nie sú toxické u pacientov v prípade farmaceutických dávok solí, takže žiaduci inhibičný účinok PDGF, ktorý je u uvedených bázických zlúčenín, nie je negatívne ovplyvnený vedľajšími efektmi aniónu. Hoci farmaceutický akceptovateľné soli uvedených bázických zlúčenín sa preferujú, všetky kyslé adičné soli sú užitočné ako zdroj voľnej bázy dokonca aj vtedy, keď konkrétna soľ sa uvažuje iba ako intermediát pri príprave farmaceutický prijateľnej soli pomocou iónovo-výmennej procedúry. Farmaceutický prijateľné soli v rámci • · · • · ·· • · · • · · • · · ·· ···
η η ······ · · · · · · ·· · · · · · ··· ·· ·· ·· tohto vynálezu sú také, ktoré sú odvodené od nasledovných kyselín: minerálne kyseliny ako napr. kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná a kyselina sulfámová, a organické kyseliny, ako napr. kyselina octová, kyselina citrónová, kyselina mliečna, kyselina vínna, kyselina malónová, kyselina metánsulfónová, kyselina etánsulfónová, kyselina benzénsulfónová, kyselina p-toluénsulfónová, kyselina cyklohexylsulfámová, kyselina chinová a pod. Zodpovedajúce kyslé adičné soli zahŕňajú nasledovné: hydrohalidy, ako napr. hydrochlorid a hydrobromid, sulfát, fosfát, nitrát, sulfamát, acetát, citrát, laktát, tartarát, malonát, oxalát, salicylát, propionát, sukcinát, fumarát, maleát, metylénbis-p-hydroxynaftoát, gentisát, mezylát, izetionát a di-p-toluyltartarátmetánsulfonát, etánsulfonát, benzénsulfonát, p-toluénsulfonát, cyklohexylsulfamát a chinát.
Podlá ďalšieho aspektu tohto vynálezu sa kyslé adičné soli zlúčenín podlá tohto vynálezu pripravujú reakciou voľnej bázy s vhodnou kyselinou použitím alebo adaptáciou známych metód, napr. kyslé adičné soli zlúčenín podľa tohto vynálezu sa pripravujú buď rozpúšťaním voľnej bázy vo vodnom alebo vodno-alkoholickom alebo inom vhodnom rozpúšťadle obsahujúcom príslušnú kyselinu a izoláciou vzniknutej soli odparením roztoku alebo reakciou voľnej bázy a kyseliny v organickom rozpúšťadle, pričom v tomto prípade sa soľ vylučuje priamo alebo sa môže získavať skoncentrovaním roztoku.
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu sa môžu regenerovať z kyslých adičných solí použitím známych alebo adaptovaných metód, napr. materské zlúčeniny podľa tohto vynálezu sa môžu regenerovať z kyslých adičných solí pomocou reakcie s alkáliami, napr. vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného alebo vodným roztokom amoniaku.
Kde sú zlúčeniny podľa tohto vynálezu substituované kyslou skupinou, môžu sa pripraviť bázické adičné soli, ktoré sú na použitie jednoduché a vhodné a v praxi sa neoddeliteľne používajú pri použití voľných kyselinových foriem. Bázy použiteľné na prípravu bázických adičných solí zahŕňajú výhodne také, ktoré po • ·· ·· ·· ·· · ···· ···· ···· • · · · · · · · · · • · · · · · ··· · · · · ··«·· ···· ··· ·· ·· ·· ·· ··· kombinácii s voľnou kyslou formou poskytujú farmaceutický prijateľné soli, t. j. soli, ktorých katióny sú netoxické k živočíšnym organizmom vo farmaceutických dávkach soli, takže požadovaný inhibičný efekt na PDGF, ktorý je u voľných kyslých foriem, nie je negatívne ovplyvnený vedľajším pôsobením katiónu. Farmaceutický prijateľné soli v rámci tohto vynálezu zahŕňajú napr. soli alkalických kovov a kovov alkalických zemín a sú to také, ktoré sú odvodené od nasledovných báz: hydrid sodný, hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid vápenatý, hydroxid hlinitý, hydroxid lítny, hydroxid horečnatý, hydroxid zinočnatý, amoniak, trimetylamín, trietylamin, etyléndiamín, N-metylglukamín, lyzín, arginin, ornitín, cholín, Ν,Ν'-dibenzyletyléndiamín, chlórprokaín, dietanolamín, prokaín, N-benzylfenyletylamín, dietylamín, piperazín, tris(hydroxymetyl)aminometán, tetrametylamónium hydroxid a pod.
Kovové soli zlúčenín podľa tohto vynálezu sa môžu získať reakciou hydridu, hydroxidu, uhličitanu alebo podobnej reaktívnej zlúčeniny vybraného kovu s voľnou kyslou formou zlúčeniny- vo vodnom alebo organickom rozpúšťadle. Použitý vodný roztok môže byť voda alebo to môže byť zmes vody s organickým rozpúšťadlom, výhodne s alkoholom, ako napr. metanol alebo etanol, ketónom, ako napr. acetón, alifatickým éterom, ako napr. tetrahydrofurán, alebo esterom, ako napr. etylacetát. Tieto reakcie sa normálne uskutočňujú pri laboratórnej teplote, ak je to však potrebné, môžu sa uskutočniť za zohrievania.
Amínové soli zlúčenín podľa tohto vynálezu sa môžu získavať reakciou amínu vo vodnom alebo organickom rozpúšťadle s voľnou kyslou formou zlúčeniny. Vhodné vodné rozpúšťadlá zahŕňajú vodu a zmesi vody s alkoholmi, ako je metanol alebo etanol, étermi, ako napr. tetrahydrofurán, nitrilmi, ako je acetonitril, alebo ketónmi, ako napr. acetón. Aminokyselinové soli sa môžu pripraviť podobne.
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu sa môžu z bázických adičných solí regenerovať použitím známych alebo adaptovaných postupov. Napr. materské zlúčeniny podľa tohto vynálezu sa môžu regenero• · • · · ·· ·· ·· · • · · · · · ·
• · · · · · · • ·· ·· ·· ·· · • · · · · · vať z ich bázických adičných soli reakciou s kyselinou, napr. kyselinou chlorovodíkovou.
Rovnako ako sú užitočné samotné ako aktívne látky, soli zlúčenín podía tohto vynálezu sú užitočné na ich použitie pri čistení zlúčenín, napr. využitím rozdielov v rozpustnosti medzi soľou a materskou zlúčeninou, čistení vedľajších produktov a/alebo východiskových látok technikami známymi odborníkom v odbore .
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu môžu obsahovať asymetrické centrá. Tieto asymetrické centrá môžu mať nezávisle buď R alebo S konfiguráciu. Odborníkovi v odbore bude zrejmé aj to, že niektoré zlúčeniny podľa tohto vynálezu sa môžu vyznačovať geometrickou izomériou. Geometrické izoméry zahŕňajú cis a trans formy zlúčenín podľa tohto vynálezu, t. j. zlúčeniny, ktoré majú alkenylové skupiny alebo substituenty na kruhovom systéme. Okrem toho bicyklosystémy zahŕňajú endo a exo izoméry. Tento vynález zahŕňa individuálne geometrické izoméry, stereoizoméry, enantioméry a ich zmesi.
Takéto izoméry sa môžu separovať z ich zmesí pomocou známych alebo adaptovaných metód, napr. pomocou chromatografických a rekryštalizačných techník, alebo sa pripravujú oddelene z vhodných izomérov alebo intermediátov, napr. použitím alebo adaptáciou známych, tu opísaných metód.
Východiskové materiály a intermediáty sa pripravujú použitím alebo adaptáciou známych metód, napr. metód opísaných v referenčných príkladoch, alebo ich zjavných chemických ekvivalentov alebo metódami opísanými podľa tohto vynálezu.
Tento vynález je ďalej opísaný pomocou príkladov prípravy zlúčenín podľa tohto vynálezu, ktoré sa však zamýšľajú ako ilustratívne a nie obmedzujúce príklady.
Ďalej sa uvádzajú nasledovné príklady spôsobov použitia a spôsobov prípravy zlúčenín podía tohto vynálezu.
·· ·· • ·
• • • · • · ·
• • • · • ·
• · • e·· · • ·
• • • • ·
·· ·· ·· ·
• · • · • · ··· ··
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
3-Cyklohexyloxy-6,7-dimetoxychinolín
K THF roztoku (30 ml) pri teplote 0 °C sa pridal 3-hydroxy-6,7-dimetoxychinolín (0,237 g, 1,15 mmol), cyklohexanol (0,347 g, 3,46 mmol) a Ph3P (0,908 g, 3,46 mmol). Potom sa po častiach pridal dietylazodikarboxylát (0,663 g, 3,81 mmol) až dovtedy, kým si roztok udržal tmavo červenú farbu. Po 4 hodinách sa roztok skoncentroval a zvyšok sa chromatografoval (50 % EtOAc/hexán). Produkt sa rekryštalizoval zo zmesi izopropanol/hexán ako HCI soľ vo forme bielej tuhej látky (t. t. 229-232 °C, rozklad).
Príklad 2
2-Anilino-6-izopropoxychinoxalín hydrochlorid
K NaH (0,033 g, 0,84 mmol) sa v argónovej atmosfére pridal 1 ml DMF. Potom sa po častiach pridal 2-anilino-6-chinoxalinol (0,1 g, 0,42 mmol) v 1,5 ml DMF. Po 30 minútach sa prikvapkal 2-brómpropán a roztok sa zohrieval na teplotu 50 °C počas
1,5 hodiny. Ochladená reakčná zmes sa rozložila vodou a rozdelila sa medzi vodu a EtOAc, premyla sa vodou (3 x), solankou, vysušila sa nad MgSO4 a skoncentrovala sa. Zvyšok sa chromatografoval (30 % EtOAc/hexán) za vzniku 0,05 g dialkylovaného produktu a 0,1 g zlúčeniny uvedenej v názve. Analytická vzorka HCI soli sa získala pridaním IPA (izopropanol)/HCI k Et2O/IPA roztoku voľnej bázy za vzniku HCI soli (t. t. 205-210 °C). Anál. Vypočítané pre C17H17N3O.HCI: C, 64,65; H, 5,74; N, 13,31; Nájdené: C, 64,51; H, 5,90; N, 13,09.
Príklad 3
2-Anilino-6-metoxychinoxalín hydrochlorid
·· ·· ·· ··
• · • • • · · · · • ·
• « • · · • ··· · · ·
• · • • • · · ·
• · ·· ·· ·· ·· ··
K 2-chlór-6-metoxychinoxalínu (0,93 g, 4,8 mmol) sa v argónovej atmosfére pridal anilín (1,3 ml, 14,3 mmol). Reakčná zmes sa zohrievala počas 2 hodín na teplotu 120 °C a potom počas
1,5 hodiny na teplotu 150 °C. Zmes sa ochladila a pridal sa CH2CI2. Vzniknutá suspenzia sa miešala a oranžová tuhá látka sa odfiltrovala, premyla sa CH2C12/Et2O, potom sa počas 40 minút intenzívne miešala s vodou, prefiltrovala sa a premyla sa Et2O za vzniku intenzívne žltej tuhej látky.
Príklad 4
2-Anilino-6-chinoxalinol
Metódou podía Feutrill, G. I., Mirrington, R. N., Tetrahedron Lett. 1970, 1327, sa arylmetyléter previedol na derivát fenolu. K 2-anilino-6-metoxychinoxalínu (0,27 g, 1,07 mmol) sa v argónovej atmosfére pridala sodná soľ etántiolu (0,19 g, 2 mmol) . Reakčná zmes sa cez noc zohrievala na teplotu 110 °C. Zmes sa skoncentrovala a rozdelila medzi EtOAc a H2O/5 % kysel-ina vínna tak, že pH vodnej vrstvy bolo približne 4. Organická vrstva sa premyla vodou (4 x), potom 2,5 % NaOH (4 x). Bázické vrstvy sa spojili, premyli sa EtOAc (2 x), znovu sa okyslili 5 % kyselinou vínnou a premyli sa niekoľkými podielmi EtOAc. Organické vrstvy sa spojili, premyli sa soľankou, vysušili sa (Na2SO4) a skoncentrovali sa. Vzniknutý zvyšok sa chromatografoval 50 % EtOAc/hexán). Analytická vzorka sa získala trituráciou produktu Et2O za vzniku žltého prášku (t. t. 211-213 °C) . Anál. Vypočítané pre C14H11N3O: C, 70,88; H, 4,67; N, 17,71; Nájdené: C, 70,64; H, 4,85; N, 17,58.
Príklad 5
Fenyl-[6-(tetrahydrofur-3(R)-yloxy)chinoxalin-2-yl]amín
K THF roztoku pri teplote 0 °C sa v argónovej atmosfére pridal 2-anilino-4-chinoxalinol (0,23 g, 0,97 mmol), (S)-(+)-3-hydroxytetrahydrofurán (0,086 ml, 1,3 mmol) a trifenylfosfin (0,31 g, 1,2 mmol). Potom sa po častiach pridal DEAD (0,18 ml, ·· ·· ·· ·· · ·· · · · · · ··· • · ···· ·· · • · · · · ··· · · ·· • · · · · · ·· ··· ·· ·· ·· ·· ···
1,2 mmol). Reakčná zmes sa nechala zohriať na laboratórnu teplotu počas 1,5 hodiny. Zmes sa skoncentrovala a rozdelila sa medzi EtOAc a H2O. Organická vrstva sa premyla vodou, soľankou, vysušila sa nad MgSO4 a skoncentrovala sa. Vzniknutý olej sa chromatografoval (50 % EtOAc/hexán) a extrahoval sa do Et2O/IPA. Po častiach sa pridal HCl/Et2O roztok a vzniknutý oranžovočervený prášok sa sušil vo vákuu. Prášok sa zbavil bázy miešaním v MeOH premytou (3 x H2O, 5 x MeOH) iónovo výmennou živicou. Zmes sa miešala počas 30 minút, prefiltrovala sa, skoncentrovala sa a rekryštalizovala sa zo zmesi EtOAc/hexán za vzniku dvoch podielov produktu (t. t. 173-175 °C). Anál. Vypočítané pre Ci8H17N3O2: C, 70,35; H, 5,57; N, 13,67; Nájdené: C, 70,19; H, 5,60; N, 13,66.
Príklad 6
2,7-Bis(cyklohexyloxy)-6-metoxychinoxalín
K DMF roztoku (5 ml) NaH (0,32 g, 8 mmol) sa prikvapka-1 v argónovej atmosfére cyklohexanol (0,7 ml, 6,7 mmol). Zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas 25 minút a potom sa po častiach pridal 2-chlór-6,7-dimetoxychinoxalin. Reakčná zmes sa miešala počas 15 minút pri laboratórnej teplote, potom počas 2 hodín pri teplote 90 °C a potom počas 1 hodiny pri teplote 110 °C. Zmes sa ochladila, rozložila sa vodou a rozdelila sa medzi vodu a etylacetát. Organická vrstva sa premyla vodou a soľankou, vysušila sa (MgSO4) a chromatografovala sa (10 % EtOAc/hexán) za vzniku voskovitého bieleho produktu (t. t. 75-78 °C) . Anál. Vypočítané pre C21H28N2O3: C, 70,76; H, 7,92; N, 7,86; Nájdené: C, 70,81; H, 7,79; N, 7,70.
Príklad 7
Cyklohexyl-(6,7-dimetoxychinoxalin-2-ylmetyl) amín
K 0,067 M roztoku 6,7-dimetoxychinoxalín-2-karboxaldehydu v 2 : 1 MeOH/1,2-dichlóretán (7,5 ml, 0,5 mmol) sa pridal cyklohexylamín (0,11 ml, 0,9 mmol). Reakčná zmes sa nechala miešať pri • ·· ·· ·· ·· · ···· ···· ···· ··· ···· ·· · • · · · · · ··· · · · · • · · · · ···· ··· ·· ·· ·· ·· ··· laboratórnej teplote cez noc, potom sa pridal NaBH4 (0,038 g, 1 mmol) a reakčná zmes sa miešala cez noc. Zmes sa potom skoncentrovala a chromatografovala sa (50 % EtOAc/hexán; priblíž- ne 5 % MeOH v 50 % EtOAc/hexán) . Olej sa rozpustil v zmesi EtOAc/hexán a nechal sa reagovať s HCI v EtOH. Vzniknutý roztok sa skoncentroval a tuhá látka sa triturovala izopropanolom za vzniku bielej tuhej látky, ktorá sa vysušila pri teplote 60 °C vo vákuu (t. t. 185-190 °C, rozklad). Anál. Vypočítané pre C17H23N3O2.HC1: C, 60,44; H, 7,16; N, 12,44; Nájdené: C, 60,48; H, 6,88; N, 12,07.
Príklad 8 (6,7-Dimetoxychinolin-3-yl)-trans-(3(R)-metylcyklohexyl)amín a (6, 7-dimetoxychinoxalin-3-yl) -cis- (3 (ŕ?) -metylcyklohexyl) amín
Reakcia sa uskutočnila podobne ako v už uvedenej príprave, pričom sa využila (0,32 g, 1,6 mmol)
1,9 mmol). Získaná voľná báza 3-amino-6,7-dimetoxychinolín a (R)-(+)-3-metylcyklohexanón (0,23 ml, zmes produktov sa chromatografovala (70 % EtOAc/hexán) a rekryštalizovala sa zo zmesi EtOAc/hexán za vzniku bielej tuhej látky (1 : 1 zmes cis a trans izomérov; t. t. 153-160 °C) . Anál. Vypočítané pre Ci8H24N2O2: C, 71,91; H,
8,05; N, 9,33; Nájdené: C, 72,12; H, 7,85; N, 9,29.
Príklad 9
3-(6,7-Dimetoxychinol-3-ylamino)-2,2-dimetylpropan-l-ol
Reakcia sa uskutočnila podobne ako sa opísalo v príklade 7. K MeOH roztoku 4A práškových molekulových sít (0,35 g) sa v argónovej atmosfére pridal 3-amino-6,7-dimetoxychinolín (0,32 g,
1,6 mmol) a 2,2-dimetyl-3-hydroxypropiónaldehyd (0,19 g,
1,9 mmol). Zmes produktov sa chromatografovala (3 % MeOH/CH2C12) za vzniku 0,10 g materiálu, ktorý sa rozdelil medzi CH2C12 a 10 % NaOH. Organická vrstva sa premyla 10 % NaOH, vodou a soľankou, vysušila sa (MgSO4), a rekryštalizovala sa zo zmesi EtOAc/hexán za vzniku svetlo oranžovej tuhej látky (t. t.
·· ···· ········ ··· · · · · e e· • · · · · · ··· · · ·· ····· · · ·· ··· ·· ·· ·· ·· ···
170-173,5 °C) . Anál. Vypočítané pre C16H22N2O3: C, 66,18; H, 7,64; N, 9,65; Nájdené: C, 66,11; H, 7,49; N, 9,33.
Príklad 10
Cyklohexyl-(6-metoxy-7-morfolin-4-ylchinocxalin-2-yl)amín
Táto príprava bola založená na adaptácii už opísanej metódy (Buchwald et al., J. Am. Chem. Soc., 118, 7215 (1996)). K toluénovému roztoku 2-cyklohexylamino-6-metoxy-7-brómchinoxalínu (0,1 g, 0,3 mmol) sa v argónovej atmosfére pridal morfolín (0,1 g, 0,3 mmol), terc-butoxid sodný (0,04 g, 0,42 mmol),
S-(-)-BINAP (katal., 0,001 g) a bis(dibenzylidénacetón)paládium (katal., 0,001 g). Reakčná zmes sa zohrievala cez noc na teplotu 80 °C. Zmes sa potom ochladila, zriedila sa Et2O, prefiltrovala sa, skoncentrovala a chromatografovala sa (50 % EtOAc/hexán). Produkt sa rekryštalizoval zo zmesi EtOAc/hexán za vzniku dvoch podielov žltej tuhej látky (t. t. 194-196 °C). Anál. Vypočítané pre C19H26N4O2: C, 66, 64; H, 7,65; N, 16,36; Nájdené: C, 66, 60-; H, 7,60; N, 16,51.
Príklad 11 trans-4-(7-Chlór-6-metoxychinoxalin-2-ylamino)cyklohexanol a trans-4-(6-chlór-7-metoxychinoxalin-2-ylamino)cyklohexanol
Do reakčnej banky opatrenej Dean-Starkovým nástavcom a chladičom sa v atmosfére argónu pridala 6 : 1 zmes 2,7-dichlór-6-metoxychinoxalinu a 2,6-dichlór-7-metoxychinoxalinu (0,30 g, 1,3 mmol) a trans-4-aminocyklohexanol (0,35 g, 3 mmol). Reakčná zmes sa zohrievala počas 10 hodín na teplotu 170 °C, potom sa skoncentrovala a dvakrát sa chromatografovala (7 % MeOH/CHC13,· potom 5 % MeOH/CHCl3) . Produkt sa rekryštalizoval zo zmesi EtOAc/hexán za vzniku svetložltej tuhej látky (t. t. 144-147 °C) . Anál. Vypočítané pre C19H26N4O2.0, 4 H20: C, 57,20; H, 6,02; N, 13,34; Nájdené: C, 57,21; H, 5,97; N, 13,08. ^-NMR analýza odhalila, že produkt je 2 : 1 zmesou trans-4-(7-chlór-6-metoxychinoxalin-2-ylamino)cyklohexanolu a trans-4-(6• ·· ·· ·· ·· · ···· · · · · · · ·· ··· ···· ·· · q-7 · · · · · · ··· · · · · j f ········· ··· ·· ·· ·· ·· ···
-chlór-7-metoxychinoxalin-2-ylamino)cyklohexanolu.
Príklad 12 trans-4-(6,7-Dimetoxychinoxalin-2-ylamino)cyklohexanol trans-4-Aminocyklohexanol (0,11 g, 2 ekv.) a 2-chlór-6,7-dimetoxychinoxalín (0,1 g, 1 ekv.) sa spojili a zohrievali sa na teplotu 160-180 °C počas 4 až 8 hodín. Tmavohnedá suspenzia sa prefiltrovala a skoncentrovala. Zvyšok sa čistil pomocou flash stĺpcovej chromatografie (3 % MeOH/CH2C12) za vzniku produktu vo forme žltého prášku (t. t. 119-123 °C). Anál. Vypočítané pre C16H21N3O3: C, 62,33; H, 7,05; N, 13,63; Nájdené: C, 62,35; H, 7,09; N, 13,18.
Zlúčenina sa môže rekryštalizovať nasledovným spôsobom. Vychádzajúc z 0,12 g žltého prášku sa po zohrievaní na teplotu varu v zmesi 2,5 ml vody a 1,25 ml metanolu získal číry oranžovo sfarbený roztok. Horúci roztok sa nechal stáť a postupne sa ochladil. Oranžové ihličkovité kryštály sa odfiltrovali a vysušili vo vysokom vákuu za vzniku žltej tuhej látky (t. t. 119-120 °C).
Alternatívne sa HC1 soľ zlúčeniny uvedenej v názve pripravuje nasledovne: K roztoku trans-(6,7-dimetoxychinoxalin-2-ylamino)cyklohexanolu v izopropanole sa pridal HC1 pri teplote 0 °C a zmes sa miešala počas 15 minút. Tuhá látka sa odfiltrovala a vysušila sa vo vysokom vákuu za vzniku trans-4-(6,7-dimetoxychinoxalin-2-ylamino)cyklohexanol hydrochloridu. Anál. Vypočítané pre Ci6H22ClN3O3.1,2 H20: C, 53,19; H, 6,80; N, 11,63; Cl, 9,81; Nájdené: C, 53,14; H, 6,85; N, 11,24; Cl, 10,28.
Alternatívne sa sulfátová soľ zlúčeniny uvedenej v názve pripravuje nasledovne: V typickej procedúre sa trans-4-(6,7-dimetoxychinoxalin-2-ylamino)cyklohexanol rozpustil v acetóne alebo v inom vhodnom organickom rozpúšťadle a zohrial sa, ak je to nevyhnutné, až na teplotu 45 °C. K vzniknutému roztoku sa opatr38
• ·· ·· ·· ··
·· · · • • • · • •
• · · • · • · • •
• · · • · • ··· • · •
• · · • • • • ·
··· ·· ·· ·· ··
• e ··· ne pridal vodný roztok H2SO4 (1 ekv., 1 M roztok) za rýchleho miešania. Takto vzniknutá soľ sa odfiltrovala a vysušila sa za vzniku sulfátu vo výťažku vyššom než 80 %.
Nasledovné zlúčeniny sa pripravili podobne, pričom sa využil príslušný východiskový materiál:
3-(6, 7-Dimetoxychinoxalin-2-ylamino)propan-2-ol (t. t. 154,5-156 °C) . Anál Vypočítané pre C13H17N3O3: C, 59, 30; H, 6,51; N, 15,96; Nájdené: C, 59,30; H, 6,46; N, 15,87.
3- (6,7-Dimetoxychinoxalin-2-ylamino)-2,2-dimetylpropan-l-ol (t. t. 174-176, 5 °C. Anál. Vypočítané pre C15H2iN3O3: C, 61,84; H, 7,27; N, 14,42; Nájdené: C, 61,67; H, 7,22; N, 14,22.
4- (6, 7-Dimetoxychinoxalin-2-ylamino)cyklohexanol (t. t. 168-171 °C) . Anál. Vypočítané pre C16H21N3O: C, 70,82; H, 7,80; N, 15,48; Nájdené: C, 70,76; H, 7,90; N, 15,20.
Príklad 13 cis-4-(6,7-Dimetoxychinoxalin-2-ylamino)cyklohexanol
Zmes cis-4-aminocyklohexanolu (400 mg, 3,48 mmol) a
2-chlór-6,7-dimetoxychinoxalínu (450 mg, 2 mmol) v 5 ml etanolu sa umiestnila do zatavenej skúmavky a potom sa zohrievala počas 3 hodín na teplotu 180 °C. Tmavohnedá zmes sa chromatografovala na silikagéli, pričom sa eluovala etylacetátom, za vzniku požadovaného produktu (t. t. 65-67 °C). Anál. vypočítané pre Ci6H2iN3O3.0,6 H2O: C, 61,17; H, 7,12; N, 13,37; Nájdené: C, 61,22; H, 7,19; N, 12,19.
Príklad 14 (+)-Bicyklo[2.2.1]hept-2-yl-(6,7-dimetoxychinoxalin-2-yl)amín
Postup A
Zmes 2-chlór-6,7-dimetoxychinoxalínu (5 g, 22,3 mmol) a (+)-exo-norbornyl-2-amínu (10 g, 90 mmol) sa zohrievala cez noc ·· ···· ···· · · ·· ··· ···· ·· · • · · · · · ··· · · · · ····· · · · · ··· ·· ·· ·· ·· ··· na teplotu 160 až 180 °C. Tmavohnedý zvyšok sa rozpustil v 200 ml dichlórmetánu a premyl sa 1 N NaOH (50 ml) . Organická vrstva sa vysušila nad síranom horečnatým a potom sa prefiltrovala. Zvyšok po skoncentrovaní sa chromatografoval na silikagéli a eluoval sa zmesou hexán/etylacetát (80 %) za vzniku požadovaného produktu vo forme žltej tuhej látky, ktorá sa môže rekryštalízovať z metanolu.
Postup B
Zmes 2-chlór-6,7-dimetoxychinoxalínu (9 g, 40,1 mmol) a ( + /-)-exo-norbornyl-2-amínu (5,77 g, 52 mmol), terc-butoxidu sodného (4,22 g, 44 mmol), 2,2'-bis(difenylfosfino)-1,ľ-binaftylu (BINAP, 120 mg) a bis(dibenzylidénacetón)paládia (Pd(dba)2, 40 mg) v 80 ml toluénu sa zohrievala počas 8 hodín na teplotu 80 °C. Potom sa pridala ďalšia porcia BINAP (60 mg) a Pd(dba)2 (20 mg) a zmes sa zohrievala cez noc na teplotu 100 °C. Po zriedení pomocou 200 ml dichlórmetánu sa reakčná zmes premyla 1 N NaOH (100 ml) . Organická vrstva sa vysušila nad síranom horečnatým a prefiltrovala sa. Zvyšok po skoncentrovaní sa chromatografoval na silikagéli, pričom sa eluoval zmesou hexán/etylacetát (80 %) , za vzniku požadovaného produktu vo forme svetlo žltej tuhej látky (t. t. 188-189 °C). Anál. Vypočítané pre C17H21N3O3: C, 68,20; H, 7,07; N, 14,04; Nájdené: C, 68,18; H, 7,03; N, 14,03.
Nasledovné zlúčeniny sa pripravili podobne, pričom sa využili príslušné východiskové látky (Postup A):
exo-Bicyklo[2.2.1]hept-2-en-2-yl-(6,7-dimetoxychinoxalin-2-yl)-amin (t. t. 175-177 °C) . Anál. Vypočítané pre C17H19N3O2 · 0,4H2O: C, 66,94; H, 6,56; N, 13,78; Nájdené: C, 66,98; H, 6,62; N, 12,73.
(2endo,5endo)-5-(6,7-Dimetoxychinoxalin-2-ylamino)bicyklo-[2.2.1]heptan-2-ol (t. t. 90-93 °C).
(2exo,5endo)-5-(6,7-Dimetoxychinoxalin-2-ylamino)bicyklo-[2.2.1]heptan-2-ol (t. t. 97-100 °C).
·· ···· ···· ··· ··· · · · · ·· • · · ♦ · · ··· · · · ··· ·· · · · ··· ·· ·* ·· ·· · (2endo,3exo,5exo)-S-(6,7-Dimetoxychinoxalin-2-ylamino)bicyklo-[2.2.1]heptán-2,3-diol (t. t. 220-222 °C). Anál. Vypočítané pre
C17H21N3O4.0,2H2O: C, 60, 96; H, 6,44; N, 12,54; Nájdené: C, 60,93;
H, 6,06; N, 11,60.
Cyklohexyl-(6,8-dimetylchinoxalin-2-yl)amin [MS m/z: 255 (M+) ] .
Anál. Vypočítané pre Ci6H2iN3: C, 75,26; H, 8,29; N, 16,46; Nájdené: C, 75,08; H, 8,28; N, 15,86.
cis/trans-2-(6-Metoxychinoxalin-2-ylamino)cyklopentanol (t. t. 137-139 ’C). Anál, vypočítané pre Ci4Hi7N3O2: C, 64,85; H,
6,61; N, 16,20; Nájdené: C, 64,87; H, 6,45; N, 16,22.
trans-4-(6-Metoxychinoxalin-2-ylamino)cyklohexanol (t. t. 70-75 °C) . Anál. Vypočítané pre Ci5Hi9N3O2.0,3H2O: C, 64,64;
H, 7,09; N, 15,08; Nájdené: C, 64,68; H, 7,06; N, 14,77.
Etylamid kyseliny [3aR,4S,6R,6aS]-6-(6,7-dimetoxychinoxalin-2-ylamino)-2,2-dimetyltetrahydrocyklopenta[1,3]dioxol-4-karboxylovej (t. t. 94-97 °C) . Anál. Vypočítané pre Ο2ιΗ28Ν4Ο5.0,3H2O:
C, 59,79; H, 6,83; N, 13,28; Nájdené: C, 59,80; H, 6,89; N,
12,03.
(6,7-Dimetoxychinoxalin-2-yl)-(4-metoxycyklohexyl)amin (t. t. 58-68 °C) . Anál. Vypočítané pre C17H23N3O3.0,5H2O: C, 62,56;
H, 7,41; N, 12,87; Nájdené: C, 62,53; H, 7,22; N, 12,22.
Príklad 15 exo-2-(Bicyklo[2.2.1]hept-2-yloxy)-6,7-dimetoxychinoxalín
Zmes exo-2-norborneolu (223 mg, 2 mmol) a NaH (60 %, 100 mg, 2,5 mmol·) v 10 ml bezvodého THF sa zohrievala na teplotu varu počas 0,5 hodiny a potom sa pridal 2-chlór-6,7-dimetoxychinoxalín (336 mg, 1,5 mmol). Vzniknutá zmes sa zohrievala na teplotu varu počas ďalších 2 hodín. Zvyšok po filtrácii a skoncentrovaní sa chromatografoval na silikagéli (50 % éter/hexán) za vzniku požadovaného produktu vo forme bielej tuhej látky (t. t. 135-137 °C) . Anál. Vypočítané pre Ci7H2oN203: C, 67,98; H, ·· ·· · · ·· • · · ·· • · · ·· • · ·· • ·· ·· ···· • ·· · • β· ··· · ·· • ·· ·« ···
6,71; N, 9,33; Nájdené: 67,96; H, 6,762; N, 9,19.
Nasledovné zlúčeniny sa pripravili podobne, pričom sa využili vhodné východiskové materiály.
exo-2-(Bicyklo[2.2.1]hept-5-en-2-yloxy)-6,7-dimetoxychinoxalin (t. t. 108-110 °C) . Anál. Vypočítané pre C17H18N2O3: C, 68,44; H, 6,08; N, 9,39; Nájdené: C, 68,54; H, 6,23; N, 9,27.
2-(Bicyklo[2.2.1]hept-5-en-2-yloxy)-6,7-dimetoxychinoxalin (t. t. 93-95 °C) . Anál. Vypočítané pre CnHi8N2O3: C, 68,44; H, 6,08; N, 9,39; Nájdené: C, 68,54; H, 6,23; N, 9,27.
2-(1,4-Dioxaspiro[4,5]dec-8-yloxy)-6,7-dimetoxychinoxalín (t. t. 124-125 °C) . Anál. Vypočítané pre C18H22N2O5: C, 62,42; H, 6,40; N, 8,09; Nájdené: C, 62,63; H, 6,46; N, 7,79.
Príklad 16
Kyselina cis/trans-4-(6,7-dimetoxychinoxalin-2-yloxy)cyklohexánkarboxylová
Zmes kyseliny cis/trans-4-hydroxycyklohexánkarboxylovej (144 mg, 1 mmol) a NaH (60 %, 160 mg, 4 mmol) v bezvodej zmesi
THF/DMF (10 ml/2 ml) sa zohrievala počas 1 hodiny a potom sa pridal 2-chlór-6,7-dimetoxychinoxalin (225 mg, 1 mmol). Vzniknutá zmes sa ďalej zohrievala na teplotu varu počas 4 hodín. Reakčná zmes sa neutralizovala na pH 5 a extrahovala sa etylacetátom (2 x 50 ml). Spojené organické extrakty sa vysušili nad síranom horečnatým a prefiltrovali sa. Zvyšok po skoncentrovaní sa podrobil chromatografii na silikagéli (etylacetát; potom metanol) za vzniku požadovaného produktu vo forme bielej tuhej látky (t. t. 90-93 °C) . Anál, vypočítané pre C17H20N2O3.0,5H2O: C, 59, 89; H, 6,19; N, 8,22; Nájdené: C, 59,91; H, 6,62; N, 7,90.
Nasledovné zlúčeniny sa pripravili podobne, pričom sa využili príslušné východiskové látky.
4-(6, 7-Dimetoxychinoxalin-2-yloxymetyl)cyklohexanol (t. t. 118-121 °C) . Anál. Vypočítané pre C17H22N2O4.0,3Η2Ο: C, • ·· ·· ·· ·· ···· ···· · · ··· · · · · ·· • · · · · · ··· · · · ····· · · · ··· ·· ·· ·· ·· ·
63,15; Η, 7,03; N, 8,66; Nájdené: C, 63,13; H, 6,65; N, 9,01.
3- (6,7-Dimetoxychinoxalin-2-yloxy)cyklohexanol (t. t. 151-153 °C) . Anál. Vypočítané C16H20N2O4: C, 63,14; H, 6,62; N, 9,20; Nájdené: C, 62,56; H, 6,58; N, 8,67.
4- (6,7-Dimetoxychinoxalin-2-yloxy)cyklohexanol (t. t. 162-164 °C) . Anál. Vypočítané pre C16H20N2O4: C, 63,14; H, 6,62; N, 9,20; Nájdené: C, 62,52; H, 6,80; N, 8,88.
Príklad 17
5- (6,7-Dimetoxychinoxalin-2-yloxy)bicyklo[2.2.1]heptán-2,3-diol
K roztoku 2-(bicyklo[2.2.1]hept-5-en-2-yloxy)-6,7-dimetoxychinoxalínu (149 mg, 0,5 mmol) a 4-metylmorfolín-N-oxidu (234 mg, 2 mmol) v 5 ml THF sa pri laboratórnej teplote pridal roztok OsO4 v terc-butanole (2,5 % hmotn., 0,2 ml). Hnedý roztok sa intenzívne miešal počas 2 hodín a potom sa rozložil prídavkom nasýteného roztoku NaHS2O3 (2 ml). Na extrakciu sa použil 'éter (3 x 100 ml) a organická vrstva sa vysušila nad síranom horečnatým. Zvyšok po filtrácii a skoncentrovaní sa podrobil chromatografii na silikagéli (50 % etylacetát/hexán) za vzniku požadovaného produktu (t. t. 85-88 °C). Anál. vypočítané pre C17H20N2O5.0,9H2O: C, 58,73; H, 6,29; N, 8,06; Nájdené: C, 58,74; H, 5,91; N, 7,53.
Podobne sa pripravil (2exo, 3exo, 5exo)-5-(6, 7-dimetoxychinoxalin-2-ylamino)bicyklo[2.2.1]heptán-2,3-diol (t. t. 150-153 °C).
Príklad 18 cis-4-(6,7-Dimetoxychinoxalin-2-yloxy)cyklohexylester kyseliny octovej a cis-4-(6,7-dimetoxychinoxalin-2-yloxy)cyklohexanol
Zmes cis-4-acetoxycyklohexanolu (632 mg, 4 mmol) a NaH (60 %, 220 mg, 5,5 mmol) v 15 ml bezvodého THF sa zohrievala na teplotu varu počas 0,5 hodiny a potom sa pridal 2-chlór-6,7·· ·· ·· ·· · ···· ···· ···· ··· ···· ··9 · · · · · ··· 9 9 99 ····· ···· ··· ·· 99 99 99999
-dimetoxychinoxalín (674 mg, 3 mmol). Vzniknutá zmes sa ďalej zohrievala na teplotu varu počas 2 hodín. Zvyšok po filtrácii a skoncentrovaní sa chromatografoval na silikagéli (éter) za vzniku cis-4-(6,7-dimetoxychinoxalin-2-yloxy)cyklohexylesteru kyseliny octovej (t. t. 150-152 °C) . Anál. Vypočítané pre C18H22N2O5: C, 62,42; H, 6,40; N, 8,09; Nájdené: C, 62,39; H, 6,55; N, 7,82; a cis-4-(6,7-dimetoxychinoxalin-2-yloxy)cyklohexanolu (t. t. 148-150 °C) . Anál. Vypočítané pre C16H20N2O4: C, 63,14; H, 6,62; N, 9,20; Nájdené: C, 62,80; H, 6,76; N, 8,67.
trans-4-(6,7-Dimetoxychinoxalin-2-yloxy)cyklohexanol [MS m/z: 304 (M+) ] sa pripravil podobne.
Príklad 19
4-(6,7-Dimetoxychinoxalin-2-yloxy)cyklohexylester kyseliny dimetylkarbamovej
Zmes 4-(6,7-dimetoxychinoxalin-2-yloxy)cyklohexanolu (100 mg, 0,33 mol), dimetylkarbamoylchloridu (90 μΐ, 1,2 mmol) a NaH (60 %, 19,6 mg, 0,49 mmol) v 5 ml THF sa miešala pri laboratórnej teplote tri dni za vzniku bielej tuhej látky (t. t. 152-155 °C) izolovanej chromatograficky (50 % etylacetát/hexán). Anál. Vypočítané pre C19H25N3O5: C, 60,79; H, 6,71; N, 11,19; Nájdené: C, 60,38; H, 6,54; N, 10,43.
Príklad 20
3-Cyklohexyloxy-6,7-dimetoxychinoxalín-l-oxid
Zmes 2-cyklohexyloxy-6,7-dimetoxychinoxalínu (110 mg,
0,38 mmol) a kyseliny m-chlórperbenzoovej (70 %, 113 mg, 0,46 mmol) v 10 ml dichlórmetánu sa miešala počas 1 dňa pri laboratórnej teplote. Roztok sa po filtrácii skoncentroval a potom sa chromatografoval na silikagéli (20 % etylacetát/hexán) za vzniku požadovaného produktu (t. t. 167-169 °C).
trans-4-(6,7-Dimetoxy-4-oxychinoxalin-2-ylamino)cyklohexa44 nol (t. t. 220-222 °C) sa pripravil podobne. Anál. Vypočítané pre C16H21N2O4.0,2Η2Ο: C, 59,42; H, 6,69; N, 12,99; Nájdené: C, 59,43; H, 6,64; N, 12,95.
Príklad 21 trans-4-(6,7-Dimetoxychinoxalin-2-ylamino)cyklohexylester kyseliny octovej
Zmes trans-4-(6,7-dimetoxychinoxalin-2-ylamino)cyklohexanolu (303 mg, 1 mmol), acetanhydridu (2 ml) a pyridínu (2 ml) v 10 ml dichlórmetánu sa miešala pri laboratórnej teplote cez noc. Zmes sa rozložila vodou (5 ml) a extrahovala sa dichlórmetánom (2 x 30 ml) . Po vysušení nad síranom horečnatým a filtrácii sa roztok skoncentroval na vákuovej odparke. Zvyšok sa chromatografoval na silikagéli (etylacetát) za vzniku požadovaného acetátu vo forme svetlo žltej tuhej látky (t. t. 176-177 °C) . Anál, vypočítané pre C18H23N3O4: C, 62,59; H, 6,71; N, 12,17; Nájdené: C, 62,89; H, 6,67; N, 11,95.
Príklad 22 (2exo,5exo)-5-(6,7-Dimetoxychinoxalin-2-ylamino)bicyklo[2.2.1]-heptan-2-ol
Zmes (2exo,5exo)-5-aminobicyklo[2.2.1]heptán-2-acetátu (127 mg, 0,75 mmol) a 2-chlór-6,7-dimetoxychinoxalínu (224 mg, 1 mmol) sa počas 6 hodín zohrievala na teplotu 160 °C. Potom sa zmes ochladila na laboratórnu teplotu, rozpustila sa v dichlórmetáne a prečistila sa flash chromatografiou na kolóne. Získaný produkt (20 mg, 7,5 % výťažok) sa rozpustil v metanole (2 ml) a pridal sa čerstvý 1 N roztok metoxidu sodného (0,063 ml, 0,063 mmol). Reakčná zmes sa zohrievala na teplotu varu počas 90 minút. Surový produkt sa prečistil pomocou preparatívnej tenkovrstvovej chromatografie za vzniku produktu vo forme žltej tuhej látky s teplotou topenia 97-100 °C. C17H21N3O3 (m/z): 315.
Nasledovné zlúčeniny sa pripravili podobne, pričom sa vyu45 žili vhodné východiskové látky.
(2endo, 5exo) - 5-(6, 7-Dimetoxychinol-2-ylamino)bicyklo [2.2.1]-heptan-2-ol vo forme žltej tuhej látky. C17H21N3O3 (m/z): 315.
(2exo,6exo)-6-(6,7-dimetoxychinol-2-ylamino)bicyklo[2.2.1]-heptan-2-ol vo forme žltej tuhej látky (30 mg, 21 % výťažok). C17H21N3O3 (m/z): 315. Anál. Vypočítané pre C17H21N3O3: C, 64,74; H, 6,71; N, 13,32; Nájdené: C, 58,42; H, 6,26; N, 11,56.
Príklad 23 (2trans,4cis)-4-(6,7-dimetoxychinoxalin-2-ylamino)-2-metylcyklohexanol a (2trans,4trans)-4-(6,7-dimetoxychinoxalin-2-ylamino)-2-metylcyklohexanol
Zmes 2-chlór-6,7-dimetoxychinoxalínu (1,08 g, 4,81 mmol) a (2trans)-4-amino-2-metylcyklohexanolu (620 mg, 4,81 mmol) sa počas 6 hodín zohrievala na teplotu 180 °C. Reakcia poskytla dva diastereoizoméry.
Hlavný izomér, získaný vo forme žltej tuhej látky, sa určil ako (2 trans,4 trans)-4-(6,7-dimetoxychinoxalin-2-ylamino)-2-metylcyklohexanol (240 mg, 0,76 mmol), C17H23N3O3 (m/z): 317. Anál. Vypočítané pre C17H23N3O3.2H2O: C, 58,00; H, 7,69; N, 11,94; Nájdené: C, 58,00; H, 6,58; N, 11,24.
Minoritný izomér získaný ako žltá tuhá látka sa určil ako (2trans,4cis)-4-(6,7-dimetoxychinoxalin-2-ylamino)-2-metylcyklohexanol, C17H23N3O3 (m/z): 317. Anál. Vypočítané pre C17H23N3O3. H2O: C, 60, 08; H, 6,94; N, 12,53; Nájdené: C, 61,21; H, 6,94; N, 11,56.
(2trans,4trans)-4-(6,7-dimetoxychinoxalin-2-ylamino)-2-metylcyklohexanol sa ďalej separoval na chirálnej HPLC na individuálne enantioméry. Prvý enantiomér mal (+)-rotáciu (poradie pri elúcii na Chiracel OJ). Druhý enantiomér sa vyznačoval (-)-rotáciou (poradie pri elúcii na Chiracel OJ) . Analytické podmienky a ·· ·· ·· ·· · .: ........ ·· : : . · · · ··· · · · ; ·..· ··· ·:· za využitia kolóny Chiracel OD viedli k elúcii (+)-enantioméru ako druhého v poradí. (-)-Enantiomér sa vyznačuje preferovanou aktivitou pri PDGF-R ELISA stanovení.
Príklad 24 (2cis,4cis)-4-(6,7-Dimetoxychinoxalin-2-ylamino)-2-metylcyklohexanol a (2cis,4trans}-4-(6,7-dimetoxychinoxalin-2-ylamino)-2-metylcyklohexanol
K roztoku 2 : 1 zmesi (2trans,4trans)-4-(6,7-dimetoxychinoxalin-2-ylamino)-2-metylcyklohexanolu a (2trans,4cis)-4-(6,7-dimetoxychinoxalin-2-ylamino)-2-metylcyklohexanolu (120 mg,
0,38 mmol) v THF (7 ml) sa pridal trifenylfosfín (110 mg, 0,38 mmol, dietylazodikarboxylát (0,066 ml, 0,42 mmol) a kyselina benzoová (46,4 mg, 0,38 mmol). Zmes sa miešala cez noc pri laboratórnej teplote a zvyšok sa spracoval a separoval sa na silikagéli (30 % etylacetát/hexán) za vzniku zmesi benzoátov.
K roztoku hlavného benzoátu (50 mg, 0,12 mmol) v metanole (2 ml) sa pridal 1 N hydroxid sodný (0,12 ml, 0,12 mmol). Čistý produkt (13 mg, 32 % výťažok) sa izoloval preparátívnou tenkovrstvovou chromatografiou ako žltá tuhá látka (t. t. 85-88 °C) a určil sa ako (2cis,4cis)-4-(6,7-dimetoxychinoxalin-2-ylamino)-2-metylcyklohexanol. C17H23N3O3 (m/z): 317.
Podobne sa hydrolyzoval aj minoritný benzoát (44 mg) a požadovaný produkt (33 mg, 100 %) sa tiež izoloval pomocou tenkovrstvovej preparativnej chromatografie ako žltá tuhá látka a určil sa ako (2cis,4trans)-4-(6,7-dimetoxychinoxalin-2-ylamino)-2-metylcyklohexanol. C17H23N3O3 (m/z): 317.
Príklad 25 [1R,2R,4S]-(+)-Bicyklo[2.2.1]hept-2-yl-(6,7-dimetoxychinoxalin—2—yl)amin (+/-)-Bicyklo[2.2.1]hept-2-yl(6,7-dimetoxychinoxalin-2-yl)a
·· • · • ·
• • • · • · ·
• • • · • ·
• • ··· • · ·
• • • • ·
·· ·· ·· ·
• · • · • · • · • · ··· ·· min z príkladu 14 sa rozdelil na chirálnej HPLC kolóne (Chiralpac AD, 25 x 2 cm, 60 % heptán/40 % etanol s 10 mM kyselinou (1S)-(+)-gáforsulfónovou, 12 ml/min) a zlúčenina uvedená v názve sa získala ako prvá v poradí. Odobraté frakcie sa spojili a premyli sa 50 ml IN NaOH a potom sa vysušili (MgSOJ . Roztok sa po filtrácii skoncentroval na rotačnej vákuovej odparke a vysušil sa vo vysokom vákuu. Získala sa žltá tuhá látka. [a]D + 19,5° (c = 0,20, CH2CI2) , t. t. 184-186 °C. Anál. Vypočítané pre C17H21N3O2· 0,3H2O: C, 66, 90; H, 7,15; N, 13,77; Nájdené: C, 66, 86; H, 7,01; N, 13,86.
Príklad 26
Biotransformačná príprava [15,2R,4S,5R]-5-(6,7-Dimetoxychinoxalin-2-ylamino)bicyklo[2.2.1]heptan-2-olu
Kmeň húb F 2052 (Mortierella isabellina) sa získal od Northern Utilization Research and Development Division (NRRL).
Huba sa skladovala pri teplote -25 °C. 250 ml kónické banky, z ktorých každá obsahovala 50 ml sadbového kultivačného média (médium 216), sa naočkovali 2 ml hubovej suspenzie a inkubovali sa na rotačnom šejkri (200 ot./min) pri teplote 23 °C počas 3 dní. 250 ml kónické banky, z ktorých každá obsahovala 50 ml rovnakého média, sa naočkovali 2 ml násadovej kultúry a inkubovali sa na rotačnom šejkri (200 ot./min) pri teplote 23 °C. Po 24 hodinách sa [ÍR,2R, 4S]-( + )-bicyklo[2.2.1]hept-2-yl-(6,7-dimetoxychinoxalin-2-yl)amín z príkladu 25 rozpustil v MeOH a pridal sa do baniek na finálnu koncentráciu 300 mg/1. Kultúry sa zobrali po 24 hodinách inkubácie (médium 216: glukóza 0,4 %, kvasnicový extrakt 0,05 %, sójová múčka 0,05 %, NaCI 0,05 %, KH2PO4 0,05 %). Extrakcia sa uskutočnila použitím 2 objemov acetonitrilu, 1 objemu terc-butylmetyléteru a 1 objemu n-heptánu, ktoré sa pridali k 1 objemu živného média. Všetko sa magneticky miešalo pri teplote 23 ’C, extrakt sa separoval na 3 vrstvy. Stredná vrstva sa odobrala, odparila sa dosucha a znovu sa rozpustila v etylacetáte. Etylacetátový extrakt sa separoval na silikagéli
• · · • · ·· ·· •
• · * * • · • · · · • ·
• · * • · • · · · •
• · · • e · ··· · · · •
• · * • · • · · •
··· ·· ·· ·· ·· • · ·
(0,04-0,063 mm), pričom sa ako eluent použil etylacetát. Frakcie obsahujúce biotransformačný produkt sa separovali na C18 silikagéli, pričom sa ako eluent použil H2O/MeOH gradient. Táto chromatografia poskytla čistú zlúčeninu uvedenú v názve vo forme amorfného žltého prášku, t. t. 190-192 °C.
Príklad 27 trans-4-[7-metoxy-6-(2-morfolin-4-yletoxy)chinoxalin-2-ylamino]-cyklohexanol a trans-4-[6-metoxy-7-(2-morfolin-4-yletoxy)chinoxalin-2-ylamino]cyklohexanol
Zlúčenina uvedená v názve sa pripravila Mitsunobuho reakciou 6-hydroxy-7-metoxy-2-chlórchinoxalínu: 7-(2-morfolin-4-yletoxy)-6-metoxy-2-chlórchinoxalínu a 2-(morfolin-4-yl)etanolu, pričom sa využila procedúra z príkladu 1, a reakciou vzniknutého
6- (2-morfolin-4-yletoxy)-7-metoxy-2-chlórchinoxalínu:
7- (2-morfolin-4-yletoxy)-6-metoxy-2-chlórchinoxalínu a trans-4-aminocyklohexanolu, pričom sa využila procedúra z príkladu 11.
Príklad 28
Kyselina 2-[2-(trans-4-hydroxycyklohexylamino)-7-metoxychinoxalin-6-yloxy]octová a kyselina 2-[2-(trans-4-hydroxycyklohexylamino)-6-metoxychinoxalin-7-yloxy]-1-octová
Zlúčenina uvedená v názve sa pripravila dealkyláciou 4-(6,7-dimetoxychinoxalin-2-ylamino)cyklohexanolu v DMF, pričom sa využila sodná soľ etántiolu podľa postupu z príkladu 4, nasledovanou alkyláciou kyselinou brómoctovou v prítomnosti bázy podľa postupu z príkladu 6.
Príklad 29
2-[2-(trans-4-hydroxycyklohexylamino)-7-metoxychinoxalin-6yloxy]-N,N-dimetylacetamid a 2-[2-(trans-4-hydroxycyklohexylamino)-6-metoxychinoxalin-7-yloxy]-N,N-dimetylacetamid
Zlúčenina uvedená v názve sa pripravila aminolýzou zlúčeniny z príkladu 28, pričom sa využil dimetylamín.
Príklad intermediátu 1
4-Bróm-5-metoxybenzén-l,2~diamin dihydrochlorid
K roztoku 5-bróm-4-metoxy-2-nitrofenylamínu (2,5 g, 10 mmol) v EtOAc (50 ml) sa v argónovej atmosfére pridalo 5 % Pd/C (0,5 g). Reakčná zmes sa hydrogenovala pri tlaku 50 psi počas 1 hodiny. Zmes sa prefiltrovala cez Celit do roztoku HCl/IPA/EtOAc a filtračný koláč sa premyl dodatočným množstvom EtOAc. Vzniknutá zrazenina sa odfiltrovala za vzniku bielej tuhej látky.
Príklad intermediátu 2
7-Bróm-6-metoxychinoxalin-2-ol a 6-bróm-7-metoxychinoxalin-2-ol
K metanolu (15 ml) sa v argónovej atmosfére pridali pélety NaOH (0,86 g, 21 mmol) a 4-bróm-5-metoxybenzén-l,2-diamin dihydrochlorid (2,7 g, 9,3 mmol). Zmes sa miešala počas 10 minút, potom sa pridal 45 % roztok etylglyoxylátu v toluéne (2,7 g, 12 mmol) v piatich porciách. Reakčná zmes sa zohrievala na teplotu varu počas 1 hodiny a potom sa ochladila. Pridala sa voda a suspenzia sa prefiltrovala. Vzniknutá tuhá látka sa postupne premyla vodou, MeOH, IPA a Et2O za vzniku žltého prášku.
Príklad intermediátu 3
7-Bróm-2-chlór-6-metoxychinoxalín a 6-bróm-2-chlór-7-metoxychinoxalín
K zmesi 7-bróm-6-metoxychinoxalin-2-olu a 6-bróm-7-metoxychinoxalin-2-olu (1 g, 3,9 mmol) sa pridal POCI3 (5 ml). Reakčná zmes sa zohrievala na teplotu varu počas 1 hodiny, naliala sa do ľadovej vody, prefiltrovala sa a premyla sa vodou za vzniku svetlo sivej tuhej látky. Pomer 7-bróm-2-chlór-6-metoxychinoxa50
• · · ·· ·· ··
• · · · • · • é • · ·
• · · • • • · • ·
• · · • · • ··· • · ·
• · · • • • • ·
·· · · · ·· ·· ·· ·
línu a 6-bróm-2-chlór-7-metoxychinoxalínu bol približne 7 : 1 (určené pomocou ^-H-NMR) .
Príklad intermediátu 4
5-Chlór-4-metoxy-2-nitroanilín
K roztoku N-(5-chlór-4-metoxy-2-nitrofenyl)acetamidu (2 g, 8,2 mmol) v 5 N HCI (20 ml) sa pridal 1,4-dioxán (10 ml) a zmes sa miešala pri teplote 60 °C počas 1,5 hodiny. Reakčná zmes sa skoncentrovala a rozdelila sa medzi EtOAc/2 N NaOH. Vodná vrstva sa premyla EtOAc (3 x), solankou, vysušila sa (MgSO4) , adsorbovala sa na silikagél a chromatografovala sa (70 % EtOAc/hexán) za vzniku oranžového prášku.
Príklad intermediátu 5
4-Chlór-5-metoxybenzén-l,2-diamín dihydrochlorid
K roztoku 5-chlór-4-metoxy-2-nitrofenylaminu (1,6 g,
7,9 mmol) v etylacetáte (25 ml) sa v argónovej atmosfére pridalo 5 % Pd/C (0,5 g). Reakčná zmes sa hydrogenovala pri tlaku 50 psi počas 1 hodiny. Zmes sa prefiltrovala v dusíkovej atmosfére cez Celit do roztoku 1 N HCl/Et2O v EtOAc a filtračný koláč sa premyl ďalším EtOAc. Vzniknutá zrazenina sa odfiltrovala a získala sa biela tuhá látka.
Príklad intermediátu 6
7-Chlór-6-metoxychinoxalin-2-ol a 6-chlór-7-metoxychinoxalin-2-01
K roztoku 4-chlór-5-metoxybenzén-l,2-diamin dihydrochloridu (1,8 g, 7,2 mmol) v EtOH (15 ml) sa pri teplote 0 °C v argónovej atmosfére pridal (2,5 ml, 18 mmol). Zmes sa miešala počas 20 minút a potom sa po častiach pridal 45 % roztok etylglyoxylátu v toluéne (2,1 g, 9,3 mmol). Reakčná zmes sa zohriala na laboratórnu teplotu, zohrievala sa na teplotu varu počas
Φ · · • · ·· ·· ·
• · · · • · • · • · ··
• · · • · • · • · 9
• · · • · • ··· • · · •
• · · • • • • · •
··· ·· ·· ·· ·· • · ·
1,5 hodiny a potom sa ochladila. Pridala sa voda a vzniknutá suspenzia sa prefiltrovala a postupne sa premyla vodou, IPA a Et2O za vzniku svetlo žltého prášku. Produkt sa pred ďalším použitím niekoľkokrát azeotropicky destiloval s toluénom a vysušil sa vo vákuu.
Príklad intermediátu 7
2,7-Dichlór-6-metoxychinoxalín a 2,6-dichlór-7-metoxychinoxalín
K zmesi 7-chlór-6-metoxychinoxalin-2-olu a 6-chlór-7-metoxychinoxalin-2-olu (1 g, 4,7 mmol) pod CaCl2 uzáverom sa pridal POCI3 (5 ml) . Reakčná zmes sa potom zohrievala na teplotu varu počas 30 minút, naliala sa do studeného nasýteného roztoku NaHCO3, prefiltrovala sa a potom sa premyla vodou za vzniku tuhej látky. Pomer 2,7-dichlór-6-metoxychinoxalínu a 2,6-dichlór-7-metoxychinoxalínu bol približne 6 : 1 (určené pomocou 1H-NMR) .
Príklad intermediátu 8 cis-4-Aminocyklohexanol cis-4-Aminocyklohexanol sa pripravil podľa literárneho postupu (J. Med. Chem. 18(6), 634 (1975)), pričom sa využili malé modifikácie.
Príklad intermediátu 9 exo-Bicyklo[2.2.1]hept-5-én-2-amín exo-Bicyklo[2.2.1]hept-5-én-2-amín sa pripravil podobným spôsobom ako sa opisuje v príklade intermediátu 15, a to z východiskového 5-norbornen-2-olu cez užitočný intermediát exo-2-bicyklo[2.2.1]hept-5-en-2-ylizoindol-l,3-dión.
Príklad intermediátu 10
·· t· AA ·· ·
• · • • • · • · ··
• * • • • · • · •
• · • · • ··· • A · A
• · • • • • · A
·· AA ·· AA ···
(2exo,6exo)-2-(6-Hydroxybicyklo[2.2.1]hept-2-ylizoindol-l,3-dión a (2exo,5exo)-2-(5-hydroxybicyklo[2.2.1]hept-2-ylizoindol-l, 3-dión
K zmesi exo-2-bicyklo[2.2.1]hept-5-en-2-ylizoindol-l,3-diónu (320 mg, 1,34 mmol) v 5 ml THF sa pri teplote 0 °C pridal roztok BH3/THF (1 M, 2 ml, 2 mmol). Zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas 2 hodín a potom sa pridala voda (2 ml) a NaBO3.4H2O (900 mg). Vzniknutá suspenzia sa miešala cez noc. zmes sa potom extrahovala éterom (3 x 50 ml) a extrakt sa sušil nad síranom horečnatým. Zvyšok po filtrácii a skoncentrovaní sa chromatografoval na silikagéli (éter) za vzniku požadovaných produktov, ktoré sa môžu ďalej separovať.
Príklad intermediátu 11 (2exo, 5endo)-2-(5-hydroxybicyklo[2.2.1]hept-2-ylizoindol-1,3-dión (a) Zmes (2exo,6exo)-2-(6-hydroxybicyklo[2.2.1]hept-2-ylizoindol-1,3-diónu, (2exo,5exo)-2-(5-hydroxybicyklo[2.2.1]hept-2-ylizoindol-1,3-diónu (800 mg, 3,3 mmol) a pyridiniumchlorochromátu (2 g) v 10 ml dichlórmetánu sa miešala cez víkend pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes sa potom zriedila éterom (100 ml), suspenzia sa prefiltrovala a roztok sa skoncentroval. Zvyšok sa chromatografoval na silikagéli (éter) za vzniku 750 mg (95 %) zodpovedajúcich ketónov. Ketóny sa ďalej separovali na reverznej fáze HPLC (CH3CN/H2O, 10-70 %) za vzniku exo-2-(5-oxybicyklo-[2.2.1]hept-2-ylizoindol-l,3-diónu.
(b) K roztoku exo-2-(5-oxybicyklo[2.2.1]hept-2-ylizoindol-l, 3-diónu (250 mg, 0,98 mmol) v 10 ml metanolu sa pri teplote 0 °C pridal NaBH4 (38 mg, 1 mmol). Zmes sa miešala počas 0,5 hodiny a potom sa rozložila pomocou 1 N HC1 (1 ml) . Po skoncentrovaní sa zvyšok extrahoval dichlórmetánom (2 x 50 ml) . Odparením dichlórmetánu sa získal požadovaný produkt, ktorý sa použil bez ďalšieho čistenia.
·· ·· • · · · ·· • • • ·
• · •
• · • • · · ··· • ♦ 9
• · • • · · • •
·· ·· ·· ·· ·· ··
Príklad intermediátu 12 (2endor5exo)-5-Aminobicyklo[2.2.1]heptan-2-ol, (2exo,5exo)-5-aminobicyklo[2.2.1]heptan-2-ol, (2encío, 6exo) -6-aminobicyklo [2.2.1] -heptan-2-ol, (2exo,6exo)-6-aminobicyklo[2.2.1]heptan-2-ol
Zlúčeniny uvedené v názve sa pripravili z príslušných východiskových materiálov využitím postupov opísaných v príklade intermediátu 11.
Príklad intermediátu 13
2-Metyl-6,7-dimetoxychinoxalín
Zlúčenina uvedená v názve sa pripravila adaptáciou publikovanej metódy (Tamao et al., Tetrahedron 38, 3347-3354 (1982)). K THF sa v argónovej atmosfére pridal 2-chlór-6,7-dimetoxychinoxalín (5 g, 26 mmol) a NiC12(dppp) (0,14 g, 0,26 mmol). Reakčná zmes sa ochladila na teplotu 0 °C a po častiach sa pridal 3 M roztok MeMgBr v Et2O (13 ml, 39 mmol). Reakčná zmes sa potom nechala zohriať na laboratórnu teplotu, miešala sa počas 1 hodiny a potom sa zohrievala na teplotu varu počas 1,5 hodiny. Zmes sa potom ochladila, rozložila sa pomocou 10 % HCI, miešala sa počas 10 minút a potom sa zalkalizovala pomocou 5 % NaOH. Do reakčnej zmesi sa pridali CH2CI2 a voda a zmes sa miešala cez noc. Potom sa pridalo ďalšie množstvo CH2CI2 a vody a NaCl a zmes sa prefiltrovala. Vzniknutý roztok sa nalial do oddeľovacieho lievika a vodné vrstvy sa premyli CH2CI2 (3 x). Organické vrstvy sa spojili, premyli sa soľankou, vysušili sa (MgSO4) , skoncentrovali sa na silikagéli a chromatografovali sa (50-80 % EtOAc/hexán) za vzniku oranžovej tuhej látky (49 % výťažok).
Príklad intermediátu 14
6,7-Dimetoxychinoxalín-2-karboxaldehyd
Do reakčnej banky sa v argónovej atmosfére pridal
1,4-dioxán (20 ml), 2-metyl-6,7-dimetoxychinoxalín (1,09 g, ··
5,3 mmol) a SeO2 (1,8 g, 16 mmol). Zmes sa zohrievala na teplotu 100 °C počas 2 hodín a 45 minút, ochladila sa a prefiltrovala sa cez Celit. Filtračný koláč sa premyl ďalším množstvom EtOAc a CH2CI2. Vzniknutý roztok sa skoncentroval, zvyšok sa rozpustil v zmesi MeOH/CH2Cl2, naniesol sa na silikagélovú kolónu a chromatografoval sa (30 EtOAc/CH2C12) za vzniku takmer bielej tuhej látky (73 % výťažok).
Príklad intermediátu 15 (2exo,5exo)-5-Aminobicyklo[2.2.1]heptán-2-acetát exo-5-Acetobicyklo[2.2.1]heptan-2-ón a exo-6-acetobicyklo
-[2.2.1] sa získali z bicyklo[2.2.1]hepta-2,5-diénu podľa známeho postupu (R. Gagnon, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1995,
1505), pričom sa využili malé modifikácie.
xo-5-acetoxybicyklo[2.2.1]heptan-2-ónu (350 mg, ml THF sa pri laboratórnej teplote pridal
K roztoku e2,08 mmol) v
M roztok borán/THF (1,2 ml, 1,2 mmol). Zmes sa miešala počas 0,5 hodiny a rozložila sa pri teplote 0 °C pomocou metanolu (3 ml) a 1 N HC1 (1,5 ml). Na extrakciu sa použil etylacetát (3 x 30 ml) a extra kt sa vysušil nad síranom horečnatým. Zvyšok po filtrácii sa skoncentroval a chromatografoval sa na silikagéli za vzniku (2endo,5exo)-5-acetoxybicyklo[2.2.1]heptan-2-olu.
K roztoku (2endo,5exo)-5-acetoxybicyklo[2.2.1]heptan-2-olu (350 mg, 2,06 mmol) v THF (10 ml) sa pri teplote 0 °C pridal ftalimid (454 mg, 3,09 mmol), trifenylfosfin (810 mg, 3,09 mmol) a dietylazodikarboxylát (0,49 ml, 3,09 mmol). Reakčná zmes sa nechala miešať cez noc a potom sa skoncentrovala na rotačnej vákuovej odparke. Zvyšok sa prečistil stĺpcovou chromatografiou (20 % etylacetát/hexán) za vzniku požadovaného produktu vo forme žltej tuhej látky.
Zmes tuhej látky pripravenej v predošlom odseku (300 mg, 1 mmol) a hydrazínu (0,126 ml, 2,2 mmol) v 5 ml metanolu sa zohrievala na teplotu varu počas 6 hodín. Po odstránení metanolu sa na extrakciu použil dichlórmetán (3 x 30 ml). Skoncentrovanie ·· ··
9 9 9 · e • • · 9 • 9 e
9 9 9 e • 9 · 9 9 9
e 9 * • · • ··· • · • •
• 9 · e 9 e 9 9 9
999 ·· ·· ·· 9· 9 9 9
roztoku poskytlo (2exo,5exo)-5-aminobicyklo[2.2.1]heptán-2-acetát (127 mg, 75 %) , ktorý sa použil na následnú kondenzačnú reakciu bez ďalšieho čistenia.
Podobne sa zo zodpovedajúcich východiskových látok pripravili (2endo,5exo)-5-aminobicyklo[2.2.1]heptán-2-acetát, (2endo,6exo)-6-aminobicyklo[2.2.1]heptán-2-acetát a (2exo,6exo)-6-aminobicyklo[2.2.1]heptán-2-acetát.
Príklad intermediátu 16 (2trans)-4-Amino-2-metylcyklohexanol
Zmes 3-metylcyklohexen-2-ónu (4 g, 36,36 mmol), kyseliny p-toluénsulfónovej (100 mg) a etylénglykolu (7 ml) v 100 ml toluénu sa zohrievala na teplotu varu cez noc a vznikajúca voda sa odstraňovala pomocou azeotropického nástavca. Zvyšok sa skoncentroval a chromatografoval na silikagéli (10 % etylacetát/hexán) za vzniku 3,36 g (62 %) 7-metyl-l,4-dioxaspiro[4,5]dec-7-énu.
K miešanému roztoku 7-metyl-l,4-dioxaspiro[4,5]dec-7-énu (3,36 g, 22,47 mmol) v THF (125 ml) sa pri laboratórnej teplote pridal 1 M roztok boránu v THF (22,47 ml, 22,47 mmol). Zmes sa miešala počas 1 hodiny a reakčná zmes sa rozložila prídavkom vody (10 ml) pri teplote 0 °C nasledovanej tetrahydrátom perboritanu sodného (10,0 g, 66 mmol). Zmes sa nechala miešať cez noc. Oddelili sa dve vrstvy, vodná vrstva sa premyla etylacetátom (4 x 150 ml). Požadovaný alkohol sa získal ako číra kvapalina po flash stĺpcovej chromatografii.
Pripravený alkohol (1,8 g, 10,5 mmol) sa rozpustil v metanole (50 ml a 1 M HC1 (16 ml) . Reakčná zmes sa nechala miešať cez noc. Kyslý roztok sa neutralizoval prídavkom 1 N hydroxidu sodného (18 ml) a zmes sa ďalej normálne spracovala. Surový produkt sa prečistil pomocou flash stĺpcovej chromatografie (50 % etylacetát/hexán) za vzniku trans-4-hydroxy-3-metylcyklohexanónu.
K roztoku trans-4-hydroxy-3-metylcyklohexanónu (780 mg, ·· ·· ·· ·· ·· ···· · · · ·· ···· · · • · · · · ··· · · · • · · · · · · ·· ·· ·· ·· ·
6,1 mmol) vo vode (3 ml) sa pridal hydroxylamin hydrochlorid (550 mg, 7,92 mmol) a pomaly sa pridal nasýtený roztok uhličitanu sodného (326 mg, 3,8 mmol) vo vode (1,02 ml). Zmes sa miešala počas 30 minút, do reakčnej zmesi sa pridal éter a oddelili sa dve vrstvy. Organická vrstva sa skoncentrovala a zvyšok sa rozpustil v etanole (10 ml). K vriacemu etanolovému roztoku sa pridal sodík (1,8 g, 78,3 mmol) v priebehu 1 hodiny a vzniknutá zmes sa zohrievala počas ďalších 2,5 hodiny. Po odstránení etanolu sa pridal n-propanol (10 ml), éter (25 ml) a voda (3 ml). Organická vrstva sa vysušila nad síranom horečnatým a prefiltrovala sa. Po skoncentrovaní rozpúšťadiel sa získal (2trans)-4-amino-2-metylcyklohexanol ako biela tuhá látka.
Príklad intermediátu 17
2-Metoxy-4,5-diaminofenol dihydrochlorid
Zlúčenina uvedená v názve sa pripravila hydrogenáciou 2-metoxy-4,5-dinitrofenolu podľa známeho postupu (Ehrlich. et al., J. Org. Chem. 12, 522 (1947).
Príklad intermediátu 18
7-Hydroxy-6-metoxychinoxalin-2-ol
Zlúčenina uvedená v názve sa pripravila zo 4-metoxy-5-hydroxybenzén-1,2-diamín dihydrochloridu reakciou s NaOH a etylglyoxylátom využitím postupu z príkladu intermediátu 2.
Príklad intermediátu 19
7-Hydroxy-6-metoxy-2-chlórchinoxalín a 6-hydroxy-7-metoxy-2-chlórchinoxalín
Zlúčenina uvedená v názve sa pripravila zo 7-hydroxy-6-metoxychinoxalin-2-olu a 6-hydroxy-7-metoxychinoxalin-2-olu reakciou s POCI3 podľa postupu z príkladu intermediátu 3.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa vynálezu inhibujú pro• ·· ·· ·· ·· ···· ···· ··· • · · ···· ·· (--, · · · · · · ··· · · · □ / ········_ liferáciu buniek a/alebo produkciu bunkovej mazrice a/alebo bunkové pohyby (chemotaxia) prostredníctvom inhibície PDGF-R tyrozínkinázovej aktivity. Množstvo chorôb je spôsobených buď nekontrolovateľnou reprodukciou buniek alebo príliš vysokou produkciou matrice alebo slabo regulovanou programovou bunkovou smrťou (apoptóza). Tieto stavy zahŕňajú množstvo bunkových typov a zahŕňajú poruchy ako sú leukémia, rakovina, glioblastóm, psoriáza, zápalové ochorenia, choroby kostí, fibrotické ochorenia, ateroskleróza vyskytujúca sa po angioplastike koronárnych, femorálnych alebo obličkových tepien, alebo fibroproliferatívne ochorenia, ako je artritída, fibróza pľúc, obličiek alebo pečene. Konkrétne sa opísalo, že PDGF a PDGF-R sú zapojené do určitých typov rakoviny a nádorov, ako sú rakovina mozgu, rakovina vaječníkov, rakovina hrubého čreva, rakovina prostaty, rakovina pľúc, Kaposiho sarkóm a malígny melanóm. Okrem toho deregulované bunkové proliferatívne podmienky nastávajú po chirurgickom koronárnom bypasse. Predpokladá sa, že inhibícia tyrozínkinázovej aktivity má použitie pri kontrole nekontrolovateľnej reprodukcie buniek alebo pri nadprodukcii matrice alebo pri slabo regulovanej programovej smrti buniek (apoptóza).
Vynález sa vzťahuje na moduláciu a/alebo inhibíciu bunkovej signalizácie, bunkovej proliferácie a/alebo produkcie bunkovej matrice a/alebo bunkových pohybov (chemotaxia), kontrole abnormálneho bunkového rastu a bunkovej zápalovej odpovede. Konkrétne sa vynález vzťahuje na použitie substituovaných chinolínových a chinoxalínových zlúčenín, ktoré inhibujú selektívnu inhibíciu diferenciácie, proliferácie, produkcie matrice, chemotaxie alebo uvoľňovania mediátora tým, že účinne inhibujú tyrozínkinázovú aktivitu receptora doštičkového rastového faktora (PDGF-R).
Iniciácia autofosforylácie, t. j. fosforylácie samotného receptora rastového faktora, a iniciácia fosforylácie hostiteľa intracelulárnych substrátov sú niektoré z biochemických dejov, ktoré sú zapojené do bunkovej signalizácie, bunkovej proliferácie, produkcie matrice, chemotaxie a uvoľňovania mediátora.
Účinnou inhibíciou Lck tyrozínkinázovej aktivity sú zlúče·· ·· ·· • · • ·· • ·· •· · · • ·· • ·· · ·· ·· ·· • · · · ·· • · ··· · ·· • · · ·· ·· ·· ·· · niny podlá tohto vynálezu užitočné aj pri liečení rezistencie pri transplantáciách a autoimunitných ochoreniach, ako je reumatická artritída, skleróza multiplex a systémový lupus etrythematosus, pri odmietnutí transplantátov, pri odmietnutí štepov, pri hyperproliferatívnych poruchách, ako sú tumory a psoriáza, a pri chorobách, pri ktorých bunky dostávajú prozápalové signály, ako sú astma, zápalové ochorenie čriev a pankreatitída. Pri liečení rezistencie pri transplantáciách sa môžu zlúčeniny podľa tohto vynálezu použiť buď profylaktický alebo ako odozva na nepriaznivé reakcie ľudského subjektu na transplantovaný orgán alebo tkanivo. Keď sa použijú profylaktický, podávajú sa zlúčeniny podľa tohto vynálezu pacientom alebo transplantovaným orgánom alebo tkanivám pred transplantáciou. Profylaktické liečenie môže zahŕňať podávanie liečiva po transplantácii, avšak pred spozorovaním akýchkoľvek signálov odmietnutia transplantátu. Ak sa podávajú ako odozva na negatívnu odpoveď po transplantácii, zlúčeniny podľa tohto vynálezu sa podávajú priamo pacientom s cieľom liečiť rezistenciu k transplantácii potom, ako došlo k manifestácii nežiaducich prejavov.
Podľa ďalšieho aspektu tohto vynálezu sa zaisťuje metóda inhibície PDGF tyrozínkinázovej aktivity vyznačujúca sa tým, že sa zlúčenina podľa nároku 1 tohto vynálezu kontaktuje s prípravkom obsahujúcim PDGF tyrozínkinázu.
Podľa ďalšieho aspektu tohto vynálezu sa zaisťuje metóda inhibície Lck tyrozínkinázovej aktivity zahŕňajúca kontaktovanie zlúčeniny podľa nároku 1 tohto vynálezu s prípravkom obsahujúcim Lck tyrozínkinázu.
Podľa ďalšieho aspektu tento vynález zaisťuje spôsob liečenia pacientov trpiacich podmienkami, ktoré sa môžu zlepšiť alebo ktorým sa dá predísť podávaním inhibítorov PDGF-R tyrozínkinázovej aktivity a/alebo Lck tyrozínkinázovej aktivity, napr. už uvedených podmienok, pri ktorom sa pacientom podáva účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo prípravkov obsahujúcich zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ.
·· ·· · ·· · ·· ···· ···· • · · · · · · · · • * · · · ··· · · · · -···· ··· ·_ ·*· ·· ·· ·· ·· ···
Zmienky o liečení by sa mali chápať tak, že zahŕňajú profylaktickú terapiu rovnako ako liečenie rozvinutých podmienok.
Tento vynález vo svojom rámci zahŕňa aj farmaceutické prípravky obsahujúce farmaceutický prijateľné množstvo aspoň jednej zlúčeniny všeobecného vzorca I v spojení s farmaceutický akceptovateľným nosičom, napr. adjuvans, riedidlo, poťahovacia látka a vehikulum.
V praxi sa môžu zlúčeniny alebo prípravky podľa tohto vynálezu podávať v mnohých rôznych vhodných formách, napr. inhalačné, miestne, parenterálne, rektálne alebo orálne, prednostne orálne. Konkrétnejšie spôsoby podávania zahŕňajú intravenózne, intramuskulárne, subkutánne, intraokulárne, intrasynoviálne, črevné, peritoneálne, transepitelové podanie vrátane transdermálneho, oftalmického, sublinguálneho, bukálneho, dermálneho, okulárneho podania, podania nosnou inhaláciou, insufláciou a aerosólom.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I môžu byť prítomné vo formách dovoľujúcich podávanie najvhodnejšími cestami a vynález sa vzťahuje aj na farmaceutické prípravky obsahujúce aspoň jednu zlúčeninu podľa tohto vynálezu, ktoré sú vhodné ako liečivo pre pacientov. Tieto prípravky sa môžu pripraviť podľa zvyčajných metód, pričom sa využije jeden alebo viacero farmaceutický akceptovateľných adjuvans alebo excipientov. Adjuvans zahŕňajú okrem iného riedidlá, sterilné vodné médiá a rôzne netoxické organické rozpúšťadlá. Prípravky môžu byť prezentované vo forme tabliet, piluliek, granúl, práškov, vodných roztokov alebo suspenzií, injikovateľných roztokov, elixírov alebo sirupov a môžu obsahovať jedno alebo viacero činidiel vybraných zo skupiny obsahujúcej sladidlá, ako je sacharóza, laktóza, fruktóza, sacharín alebo Nutrasweet®, chuťové prísady, ako je pepermintový olej, gaulteriová silica alebo cherry alebo citrusové prísady, farbiace činidlá alebo stabilizátory, ako je metyl- alebo propylparabén, s cieľom získať farmaceutický akceptovateľné preparáty.
Výber vehikula a obsah aktívnej zlúčeniny sa vo všeobecnos60
• ·· ·· ·· ·· «
• · · • • · · • » ·
• · · · • • ··· • · · ·
• · · • • · • · ·
·· ·· ·· ·· ·· ··
ti určujú podlá rozpustnosti a chemických vlastností produktu, konkrétneho spôsobu podávania a podľa ustanovení používaných vo farmaceutickej praxi. Napr. excipienty, ako je laktóza, citrát sodný, uhličitan vápenatý, fosfát divápenatý, a dezintegračné činidlá, ako sú škrob, kyseliny algínové, a niektoré komplexy silikagélu kombinované s lubrikantmi, ako je stearát horečnatý, laurylsulfát sodný a mastenec, sa môžu použiť na prípravu tabliet, pastiliek, piluliek, kapsulí a pod. Pri príprave kapsulí je výhodné použitie laktózy a kvapalných nosičov, ako sú vysoko molekulové polyetylénglykoly. Rôzne ďalšie materiály môžu byť prítomné ako povlaky alebo kvôli iným modifikáciám fyzikálnej formy dávkovej jednotky. Napr. tablety, pilulky alebo kapsule môžu byť potiahnuté šelakom, cukrom alebo oboma činidlami. Ak sa použijú vodné suspenzie, môžu obsahovať emulgačné činidlá alebo činidlá, ktoré uľahčujú suspendovanie. Môžu sa použiť riedidlá, ako je sacharóza, etanol, polyoly, ako sú polyetylénglykol, propylénglykol a glycerol, a chloroform alebo ich zmesi. Okrem toho sa môžu aktívne zlúčeniny zabudovať do prípravkov alebo formulácií s postupným uvoľňovaním.
Pri orálnom podávaní sa môže aktívna zlúčenina podávať napr. s inertným riedidlom alebo s jedlým nosičom, alebo môže byť uzavretá v tuhej alebo mäkkej želatínovej kapsuli alebo môže byť stlačená do tabliet alebo sa môže zabudovať priamo do jedla diéty alebo sa môže zabudovať s excipientom a použiť vo forme jedlých tabliet, bukálnych tabliet, pastiliek, kapsulí, elixírov, suspenzií, sirupov, oplátok a pod.
Na parenterálne podávanie sa používajú emulzie, suspenzie alebo roztoky zlúčenín podľa tohto vynálezu v rastlinných olejoch, napr. sezamovom oleji, podzemnicovom oleji, olivovom oleji, alebo vo vodno-organických roztokoch, ako je voda a propylénglykol, injikovateľné organické estery, ako je etyloleát, rovnako ako sterilné vodné roztoky farmaceutický prijateľných soli. Injikovateľné formy musia byť dostatočne fluidné, aby sa mohli ľahko dávkovať ihlou, a príslušná fluidita sa môže udržiavať napr. použitím poťahových zlúčenín, ako je lecitín, udržiavaním požadovanej veľkosti častíc v prípade disperzie a použitím ·· ·· ·· • · · · · ·· • · · · · ·· • · · · · ··· ·· • · · · • ·· ·· ·· ·· • · · • · • · ·· · surfaktantov. Predĺžená absorpcia injikovateľných prípravkov sa môže vyriešiť použitím činidiel odďaľujúcich absorpciu, napr. monostearát hlinitý a želatína. Roztoky solí produktov podľa tohto vynálezu sú obzvlášť účinné pri podávaní intramuskulárnou alebo subkutánnou injekciou. Roztoky aktívnej zlúčeniny ako voľnej bázy alebo farmakologicky akceptovateľnej soli sa môžu pripraviť vo vode vhodne zmiešanej so surfaktantom, ako je hydroxypropylcelulóza. Disperzia sa môže pripraviť aj v glycerole, kvapalných polyetylénglykoloch a ich zmesiach a v olejoch. Vodné roztoky obsahujúce aj roztoky soli v čistej destilovanej vode sa môžu použiť intravenózne s tou podmienkou, že sa ich pH vhodne upraví, že sú príslušne pufrované a urobené izotonickými s dostatočným množstvom glukózy alebo chloridu sodného a že sú sterilizované zohriatím, ožiarením, mikrofiltráciou a/alebo rôznymi antibakteriálnymi a antifugálnymi činidlami, napr. parabény, chlórbutanol, fenol, kyselina sorbová, timerosal a pod.
Sterilné injikovateľné roztoky sa pripravujú zavádzaním aktívnej zlúčeniny v požadovanom množstve do príslušného rozpúšťadla podľa potreby spoločne s ďalšími už uvedenými ingredienciami, a potom sa filtrujú a sterilizujú. Vo všeobecnosti sa disperzie pripravujú zavedením rôznych sterilizovaných aktívnych zložiek do sterilného vehikula obsahujúceho základné disperzné médium a ďalšie požadované už uvedené ingrediencie. V prípade sterilných práškov na prípravu sterilných injikovateľných roztokov preferovanými spôsobmi prípravy sú vákuové sušenie a lyofilizačné techniky, ktoré poskytujú prášok aktívnej zložky a ďalšie požadované ingrediencie z vopred pripraveného sterilného a prefiltrovaného roztoku.
Na miestne podávanie sa môžu použiť gély (na báze vody alebo alkoholu), krémy alebo masti obsahujúce zlúčeniny podľa vynálezu. Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu zabudovať do gélu alebo matrice na aplikáciu ako náplasť, ktorá by dovoľovala kontrolované uvoľňovanie zlúčeniny cez transdermálnu bariéru.
Na podávanie inhaláciou sa môžu zlúčeniny podľa tohto vynálezu rozpustiť alebo suspendovať vo vhodnom nosiči na použitie v • · ··· ···· · · · • · · · · · ··· · · · · ····· · · · · ··· ·· ·· ·· ·· ··· rozprašovačoch alebo aerosólových suspenziách alebo roztokoch alebo sa môžu absorbovať alebo adsorbovať na vhodný tuhý nosič na použitie v suchých práškových inhalátoroch.
Tuhé prípravky na rektálne podávanie zahŕňajú čapiky formulované podlá známych metód a obsahujúce aspoň jednu zlúčeninu všeobecného vzorca I.
Prípravky podlá tohto vynálezu sa môžu formulovať spôsobom, ktorý zabraňuje rýchlemu odstráneniu z vaskulárnej (arteriálnej alebo žilovej) steny konvekciou a/alebo difúziou, čím zvyšuje časovú odolnosť vírusových častíc na mieste zamýšľaného účinku. Periadventický depot obsahujúci zlúčeninu podľa tohto vynálezu sa môže použiť na postupné uvoľňovanie. Jedným takýmto užitočným depotom na podávanie zlúčeniny podlá tohto vynálezu môže byť kopolymérna matrica, ako je etylénvinylacetát alebo polyvinylalkoholový gél obalený vrstvou Silastic®. Alternatívne sa môžu zlúčeniny podľa tohto vynálezu podávať miestne zo silikónového polyméru implantovaného do vonkajšej vrstvy cievnej steny.
Alternatívny prístup k minimalizácii vymývania zlúčeniny podľa tohto vynálezu v priebehu perkutánneho, transvaskulárneho podania zahŕňa použitie nedifúznych mikročastíc uvoľňujúcich liečivo. Mikročastice môžu obsahovať množstvo syntetických polymérov, ako sú napr. polylaktid alebo prírodné substancie, vrátane proteínov alebo polysacharidov. Takéto mikročastice dovoľujú strategickú manipuláciu premenných, vrátane celkovej dávky liečiva a kinetiky jeho uvoľňovania. Mikročastice sa môžu injikovať účinne do arteriálnej alebo žilovej steny prostredníctvom porézneho balónikového katétra alebo balónikového stenta, a zadržiavajú sa vo vaskulárnej stene a periadventickom tkanive najmenej počas dvoch týždňov. Formulácie a metodológie na miestne, intravaskulárne miestne špecifické podávanie terapeutického činidla sa diskutujú v Reissen et al., J. Am. Coli. Cardiol. 23, 1234-1244 (1994), ktorého celý obsah sa tu zahŕňa ako odkaz.
Prípravok podľa tohto vynálezu môže obsahovať aj hydrogél, ktorý sa pripravuje z ľubovoľného biokompatibilného alebo neto·· ·· • · • · · · • · · · • · · · · • · · · • ·· ··
·· ··
• · • •
• · • ·
··· • · •
• • •
·· ··
xického (homo alebo hetero)polyméru, ako sú hydrofilné polyméry kyseliny polyakrylovej, ktoré fungujú ako huba absorbujúca liečivo. Takéto polyméry sa opisujú napr. v prihláške WO 93/08845, ktorej obsah je tu zahrnutý ako odkaz. Niektoré z nich, ako napr. polyméry získavané z etylénu a/alebo propylénoxidu, sú komerčne dostupné.
Pri použití zlúčenín podľa tohto vynálezu na liečenie patológií spojených s hyperproliferatívnymi poruchami sa môžu zlúčeniny podľa vynálezu podávať rôznymi spôsobmi. Na liečenie restenózy sa zlúčeniny podľa tohto vynálezu podávajú priamo do stien krvných ciest prostredníctvom angioplastického balónika potiahnutého hydrofilným filmom (napr. hydrogélom), ktorý je nasýtený zlúčeninou, alebo prostredníctvom katétra obsahujúceho infúznu komôrku pre zlúčeninu, ktorá sa tak môže aplikovať presným spôsobom na miesto určenia a dovoľuje zlúčenine uvoľňovať sa lokálne a účinne na mieste liečených buniek. Táto metóda podávania umožňuje výhodne rýchly kontakt s liečenými bunkami.
Spôsob liečenia podľa tohto vynálezu výhodne zahŕňa uvedenie zlúčeniny podľa tohto vynálezu na liečené miesto. Napr. hydrogél obsahujúci prípravok sa môže zaviesť priamo na povrch liečeného tkaniva, napr. v priebehu chirurgického zákroku. Výhodne sa hydrogél zavádza na požadované intravaskulárne miesto pomocou katétra, ako napr. balónikového katétra, a dodáva sa k vaskulárnej stene výhodne v priebehu angioplastiky. V obzvlášť výhodnom uskutočnení sa nasýtený hydrogél zavádza na liečené miesto pomocou balónikového katétra. Balónik môže byť sprevádzaný ochranným povlakom v priebehu zavádzania na cieľové miesto s cieľom minimalizovať vymývanie liečiva po zavedení katétra do krvného riečiska.
Ďalšie uskutočnenie tohto vynálezu zaisťuje zlúčeninu podľa tohto vynálezu, ktorá je vhodná na podávanie pomocou perfúzneho balónika. Perfúzne balóniky, ktoré umožňujú udržiavať krvný tok a tak predchádzať riziku ischémie myokardu po nafúknutí balónika, umožňujú aj to, aby sa zlúčenina dodávala lokálne za normálneho tlaku v priebehu relatívne dlhého času (dlhšie než 20 mi64
·· • · ·· ·· ·
• · • · • · • · • ·
• · • · • · • · •
• · • · · ··· · • · •
• · • · • • · •
• ·· ·· ·· ·· ···
nút) , čo môže byť nevyhnutné na optimálne pôsobenie. Alternatívne sa môžu použiť balónikové katétre s kanálikom („channeled balloon angioplasty catether, Mansfeld Medical, Boston Scientific Corp., Watertown, MA). Tie sa skladajú z konvenčného balónika pokrytého vrstvou 24 perforovaných kanálikov, ktoré sú perfundované cez nezávislý lumen pomocou dodatočného infúzneho otvoru. Rôzne druhy balónikových katétrov, ako je dvojitý balónik, pórovitý balónik, balónik s mikropórmi, balónik s kanálikmi, balónikový stent a hydrogélový katéter, ktoré sú všetky použiteľné pri praktickom uskutočňovaní tohto vynálezu, sa opisujú v Reissen et al. (1994), ktorého obsah je tu zahrnutý ako odkaz.
Použitie perfúzneho balónika je obzvlášť výhodné, pretože balónik sa dá udržať nafúknutý v priebehu dlhšieho času, čo podporuje kĺzanie, ale zároveň aj miestnu špecifickosť hydrogélu.
Ďalší aspekt tohto vynálezu sa vzťahuje k farmaceutickým prípravkom obsahujúcim zlúčeninu podlá tohto vynálezu a poloxamér, ako napr. Poloxamer® 407, ktorý je netoxickým, biokompatibilným polyolom, ktorý je komerčne dostupný od firmy BASF, Parsippany, NJ.
Poloxamér impregnovaný so zlúčeninou podľa tohto vynálezu sa môže zaviesť priamo na povrch liečeného tkaniva, napr. v priebehu chirurgického zákroku. Poloxamér sa vyznačuje v podstate rovnakými výhodami ako hydrogél, pričom má nižšiu viskozitu.
Použitie balónikového katétra s kanálikmi s poloxamérom impregnovaným so zlúčeninou podľa tohto vynálezu je obzvlášť výhodné. V tomto prípade je výhodné, že sa dá udržať balónik nafúknutý v priebehu dlhšieho času, čo podporuje kĺzanie, a zároveň aj miestnu špecifickosť hydrogélu.
Percentuálne zastúpenie aktívnej zložky v prípravku podľa tohto vynálezu sa môže líšiť, pričom je nevyhnutné, aby proporcie boli také, aby sa dali získať vhodné dávky. Je zrejmé, že niekoľko dávkových foriem sa môže podávať súčasne. Použitá dávka sa môže určiť lekárom alebo kvalifikovaným lekárskym profesionálom a závisí od zamýšľaného terapeutického efektu, spôsobu podá• ·
• · · · • · · • ·
• · • ·
• · · ··· • · ·
• · • • ·
·· ·· 99 ·
• · • · • · · «·· 99 vania a dĺžke liečenia a od kondície pacienta. U dospelých sa dávky vo všeobecnosti pohybujú od asi 0,001 do asi 50, výhodne od 0,001 do asi 5 mg/kg telesnej hmotnosti za deň inhalácie, od 0,01 do asi 100, výhodne od 0,1 do asi 70, výhodnejšie od 0,5 do asi 10 mg/kg telesnej hmotnosti za deň pri orálnom podávaní a od asi 0,001 do 10, výhodne od 0,01 do 10 mg/kg telesnej hmotnosti za deň pri intravenóznom podávaní. V každom konkrétnom príklade sa dávky určujú podlá faktorov význačných pre liečeného pacienta, ako je vek, hmotnosť, všeobecný zdravotný stav a ďalšie charakteristiky, ktoré môžu ovplyvniť účinnosť zlúčeniny podľa tohto vynálezu.
Zlúčeniny/prípravky podľa tohto vynálezu sa môžu podávať tak často, ako je to potrebné, s cieľom získať požadovaný terapeutický efekt. Niektorí pacienti môžu mať rýchlu odozvu na malé alebo veľké dávky a môže sa u nich podávať oveľa menšia dávka. U ďalších pacientov sa môže ukázať nevyhnutné dlhodobé liečenie pri 1 až 4 dávkach denne v súlade s fyziologickými požiadavkami každého konkrétneho pacienta. Vo všeobecnosti sa môže aktívny produkt podávať orálne 1 až 4 krát denne. Samozrejme u iných pacientov môže byť nevyhnutné nepredpisovať viac než dve dávky denne.
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu sa môžu formulovať aj na použitie v spojení s ďalšími terapeutickými činidlami alebo v spojení s aplikáciou terapeutických techník používaných za podmienok, ktoré sa môžu zlepšiť prostredníctvom použitia zlúčenín všeobecného vzorca I, ako sú napríklad nasledovné:
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu sa môžu použiť pri liečení restenózy po angioplastike, pričom sa využijú nástroje, ako napr. balónik, odchlopenie alebo laserové techniky. Zlúčeniny podľa tohto vynálezu sa môžu použiť pri liečení restenózy nasledujúcej po umiestnení stentu do vaskulatúry, a to buď 1) pri primárnom liečení vaskulárnej blokácie, alebo 2) v prípadoch, kedy angioplastika využitím ľubovoľných nástrojov zlyhala pri otvorení artérie. Zlúčeniny podľa tohto vynálezu sa môžu použiť buď orálne, parenterálnym podávaním alebo sa môžu zlúčeniny ap66 ·· ·· ·· ·· ·· ···· ··· ·· · · · · ·· • · · · · ··· · · · • · ·· · ·· ··· ·· ·· ·· ·· · likovať miestne pomocou špecifických nástrojov alebo pomocou zodpovedajúceho poťahu na stente.
Podľa jedného z aspektov tohto vynálezu sa môže potiahnutie stentu získať použitím polymérneho materiálu, v ktorom je zabudovaná zlúčenina podľa tohto vynálezu, a to aspoň na jednej strane nástroja.
Polymérne materiály vhodné na zabudovanie zlúčeniny podľa tohto vynálezu zahŕňajú polyméry, ktoré majú relatívne vysoké výrobné teploty, ako sú polyakrylolaktón, poly(etylén-kovinylacetát) alebo polyvinylacetát alebo silikónový kaučuk a polyméry, ktoré majú podobnú relatívne nízku výrobnú teplotu. Ďalšie vhodné polyméry zahŕňajú nedegradovateľné polyméry schopné niesť a distribuovať terapeutické látky, ako sú latex, uretány, polysiloxány, styrén-etylén/butylén-styrén blokové kopolyméry (SEBS) a biodegradovateľné, bioabsorbovateľné polyméry schopné niesť a distribuovať terapeutické látky, ako je kyselina poly-Dl-mliečna (DL-PLA) a kyselina poly-L-mliečna (L-PLA), polyortoestery, polyiminokarbonáty, alifatické polykarbonáty a polyfosfazény.
Do polyméru nesúceho liečivo sa môže zabudovať aj porozigén, a to pridaním porozigénu do polyméru spoločne s terapeutickou látkou za vzniku poréznej polymérnej membrány nesúcej terapeutickú látku. „Porozigén označuje ľubovoľnú entitu, ako sú mikrogranule chloridu sodného, laktózy alebo nátrium heparínu, ktoré sa budú rozpúšťať alebo inak degradovať po ponorení do kvapaliny za vzniku poréznej siete v polymérnom materiáli. Póry vzniknuté po týchto porozigénoch majú typicky veľkosť až 10 μιη. Póry vzniknuté pôsobením porozigénov, ako sú napr. polyetylénglykol (PEG), polyetylénoxid/polypropylénoxid (PEO/PPO) kopolyméry, môžu byť aj menšie než 1 μη, hoci ďalšie podobné materiály tvoriace fázovú separáciu u polymérnej matrice nesúcej liečivo s kontinuálnym uvoľňovaním, a ktoré sa môžu neskôr z polyméru vylúhovať telovými tekutinami, môžu byť vhodné aj na prípravu pórov menších než 1 μιη. Polymérny materiál sa môže aplikovať na stent, pričom terapeutická látka a porozigén sa udržiavajú v
• ·· • · • • · • ·· • · · • · ··
• •
• · • • · • ··· · • •
• · • • • · • •
·· ·· ·· ·· ·· • ·
tomto polymérnom materiáli, a porozigén je rozpustený alebo degradovaný telovými tekutinami, ak sa stent umiestni do krvného riečiska, alebo alternatívne, porozigén sa môže rozpustiť alebo odstrániť z polymérneho materiálu za vzniku pórov v polymérnom materiáli pred tým, než sa stent kombinovaný s polymérnym mate riálom umiestni do krvného riečiska.
Podlá potreby sa môže cez polymér nesúci terapeutickú látku aplikovať membrána riadiaca rýchlosť uvoľňovania tejto látky. Membrána riadiaca rýchlosť uvoľňovania sa môže pridať pomocou potiahnutia roztokom alebo lamináciou. Membrána kontrolujúca rýchlosť uvoľňovania aplikovaná cez polymérny materiál sa môže utvoriť tak, aby sa zachovala jednotná distribúcia porozigénu vo vnútri membrány, a porozigén vo vnútri membrány riadiacej rýchlosť uvoľňovania sa môže rozpustiť za vzniku pórov v tejto membráne s veľkosťou napr. typicky väčšou než 10 pm alebo menšou než 1 pm. Porozigén v membráne riadiacej rýchlosť uvoľňovania môže byť napr. chlorid sodný, laktóza, nátrium heparín, polyetylénglykol, polyetylénoxid/polypropylénoxid kopolymér a ich zmesi.
V ďalšom aspekte sa môže poťah na stente vytvoriť tak, že sa aspoň na jednu stranu nástroja aplikuje zlúčenina podľa tohto vynálezu za vzniku bioaktívnej vrstvy a potom sa cez túto vrstvu použije jeden alebo viacero poťahov polymérneho porézneho materiálu tak, že porézny polymérny materiál má zodpovedajúcu hrúbku, aby sa zaistila kontrolovaná rýchlosť uvoľňovania látky.
V jednom aspekte tohto vynálezu je porézny polymérny materiál zložený z polyamidu, parylénu alebo derivátu parylénu aplikovaného pomocou bezkatalyzátorového usadzovania pár. „Parylén označuje polymér založený na p-xyléne a vyrobený polymerizáciou v plynnej fáze podľa U. S. Patent 5,824,049, zahrnutom tu ako odkaz.
Alternatívne sa porézny materiál aplikuje pomocou plazmového usadzovania. Príklady polymérov vhodných na plazmové usadzovanie zahŕňajú poly(etylénoxid) , poly(etylénglykol) , poly(propylénoxid) a polyméry metánu, kremíka, tetrafluóretylén tetrame• ·· ·· ·· ·· ···· · · · · · · · ro ··· ······
Οο ······ ··· · ·· ····· ·· · ··· ·· ·· ·· ·· · tyldisiloxánu a pod.
Ďalšie vhodné polyméry zahŕňajú polyméry odvodené od fotopolymerizovatelných monomérov, ako sú napr. kvapalné monoméry, ktoré majú výhodne dve zosieťovatelné C=C (uhlik-uhlik) dvojité väzby a ktoré nie sú plynnými, adične polymerizovatelnými etylénicky nenasýtenými zlúčeninami, ktoré majú teplotu varu vyššiu než 100 °C pri atmosférickom tlaku a molekulovú hmotnosť od 100 do 1500, ktoré ľahko vytvárajú vysoko molekulové adičné polyméry. Výhodne je monomérom adičný fotopolymerizovateľný polyetylénický nenasýtený ester kyseliny akrylovej alebo metakrylovej obsahujúci dve alebo viacero akrylátových alebo metakrylátových skupín v molekule alebo ich zmesi. Príkladmi takýchto multifunkčných akrylátov sú etylénglykoldiakrylát, etylénglykoldimetakrylát, trimetylpropántriakrylát, trimetylpropántrimetakrylát, pentaerytritoltetraakrylát alebo pentaerytritoltetrametakrylát, 1,6-hexándioldimetakrylát a dietylénglykoldimetakrylát.
V určitých prípadoch sú užitočné aj monoakryláty, ako sú n-butylakrylát, n-butylmetakrylát, 2-etylhexylakrylát, laurylakrylát a 2-hydroxypropylakrylát. Vhodné sú aj malé množstvá amidov (metá)krylových kyselín, ako je N-metylolmetakrylamidbutyléter, N-vinylové zlúčeniny, ako napr. N-vinylpyrolidón, vinylestery alifatických monokarboxylových kyselín, ako napr. vinyloleát, vinylétery diolov, ako je butándicl-1,4-divinyléter a alyléter a alylester. Zahŕňajú aj ďalšie monoméry, ako sú reakčné produkty di- alebo polyepoxidy, ako sú butándiol-1,4-diglykoléter alebo bisfenol A diglycidyléter s kyselinou (meta)-krylovou. Charakteristiky fotopolymerizovateľných kvapalných disperzných médií sa môžu modifikovať na konkrétne účely vhodným výberom monomérov alebo ich zmesí.
Ďalšie užitočné polymérne systémy zahŕňajú polymér, ktorý je biokompatibilný a minimalizuje podráždenie žilovej steny implantovaným stentom. Polymér môže byť buď biostabilný alebo bioabsorbovateľný v závislosti od požadovanej rýchlosti uvoľňovania alebo od požadovaného stupňa stability polyméru. Bioabsorbovateľné polyméry, ktoré sa dajú použiť, zahŕňajú kyselinu poly69 • ·· ·· ·· ·· ···· · · · · ··· ··· · · · · ·· • · · · · · ··· · · · ····· · · · ··· ·· ·· ·· ·· ·
-(L-mliečnu), polykaprolaktón, poly (laktid-koglykolid) , poly(hydroxybutyrát), poly(hydroxybutyrát-kovalerát), polydioxanón, polyortoester, polyanhydrid, kyselinu poly(glykolovú), kyselinu poly(D,L-mliečnu), kyselinu poly(glykolovú-kotrimetylén karbonát), polyfosfoester, polyfosfoester uretán, poly(aminokyseliny) , kyanoakryláty, poly(trimetylén karbonát), poly(iminokarbonát), kopoly(éter-estery), napr. PEO/PLA, polyalkylén oxaláty, polyfosfazény a biomolekuly, ako je fibrín, fibrinogén, celulóza, škrob, kolagén a kyselina hyalurónová. Môžu sa použiť aj biostabilné polyméry s relatívne nízkou chronickou tkanivovou odozvou, ako sú polyuretány, silikóny a polyestery, ako aj ďalšie polyméry, ak sa môžu rozpustiť a vulkanizovať alebo polymerizovať na stente, ako sú polyolefíny, polyizobutylén a etylén-a-olefínové kopolyméry, akrylové polyméry a kopolyméry, vinylhalidové polyméry a kopolyméry, ako napr. polyvinylchlorid, polyvinlétery, ako napr. polyvinylmetyléter, polyvinylidénhalidy, ako sú polyvinilydénfluorid a polyvinylidénchlorid, polyakrylonitril, polyvinylketóny, polyvinylaromáty, ako napr. polystyrén, polyvinylestery, ako napr. polyvinylacetát, kopolyméry vinylmonomérov navzájom alebo s olefínmi, ako sú etylén-metylmetakrylátové kopolyméry, akrylonitril-styrénové kopolyméry, ABS-živice a etylén-vinylacetátové kopolyméry, polyamidy, ako napr. Nylon 66 a polykaprolaktám, alkylreíny, polykarbonáty, polyoxymetylény, polyimidy, polyétery, epoxyreíny, polyuretány, rayon, rayon-triacetát, celulóza, acetát celulózy, butyrát celulózy, acetátbutyrát celulózy, celofán, nitrát celulózy, propionát celulózy, celulózové étery a karboxymetylcelulóza.
Okrem plazmového usadzovania a usadzovania plynnej fázy sa môžu na poťahovanie povrchu stentu použiť aj ďalšie techniky. Napr. sa môže na stent aplikovať roztok polyméru, ktorý sa nechá odpariť, čím vznikne na povrchu stentu vrstvička polyméru a terapeutickej látky. Typicky sa roztok aplikuje na stent sprejovaním alebo sa stent ponorí do roztoku.
Zlúčeniny podlá tohto vynálezu sa môžu použiť na liečenie restenózy v kombinácii s antikoagulantmi, protidoštičkovými či70
• ·· ·· • · · · ·· ·· ·
• e · · • ··
• · · · · i ··· · · •
• · · · • · · •
·· ·· · ·· ·· ··
nidlami, antitrombotickými alebo profibrinolytickými činidlami. Často sa pacientom súbežne podávajú pred, v priebehu alebo po intervenčnej procedúre s činidlami týchto tried, a to buď s cieľom bezpečne uskutočniť intervenčnú procedúru alebo kvôli zabráneniu negatívneho vplyvu vzniku trombov. Niektoré príklady triedy zlúčenín, známych ako antikoagulanty, protidoštičkové činidlá, antitrombotické alebo profibrinolytické činidlá, zahŕňajú ľubovoľné prípravky heparínu, nízko molekulové heparíny, pentasacharidy, antagonisty receptora fibrinogénu, inhibítory trombínu, inhibítory faktora Xa alebo inhibítory faktora Vila.
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu sa môžu použiť v kombinácii s ľubovoľnými antihypertenzívnymi činidlami alebo regulačnými činidlami cholesterolu alebo lipidov pri liečení restenózy alebo aterosklerózy súbežne s liečením vysokého krvného tlaku alebo aterosklerózy. Niektoré príklady činidiel užitočných pri liečení vysokého krvného tlaku zahŕňajú zlúčeniny nasledovných tried: β-blokátory, ACE-inhibitory, antagonisty vápnikových kanálikov a α-receptorové antagonisty. Niektoré príklady činidiel užitočných pri liečení zvýšeného obsahu cholesterolu alebo pri nevyrovnaných koncentráciách lipidov zahŕňajú zlúčeniny známe ako inhibítory HMGCoA reduktáz, zlúčeniny triedy fibrátov.
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu sa môžu použiť pri liečení rôznych foriem rakoviny, a to buď samotné alebo v kombinácii so zlúčeninami užitočnými pri liečbe rakoviny.
Je zrejmé, že tento vynález zahŕňa kombináciu zlúčenín podľa tohto vynálezu s jednou alebo viacerými už uvedenými triedami terapeutických zlúčenín.
Zlúčeniny v rámci tohto vynálezu sa vyznačujú značnými farmakologickými aktivitami podľa testov opísaných v literatúre, pričom výsledky týchto testov korelujú s farmakologickými aktivitami u ľudí a ďalších cicavcov. Nasledovné in vivo a in vitro testy sú typické na charakterizáciu zlúčenín podľa tohto vynálezu.
·· ·· ·· ·· · ···· ···· · · ·· *71 ·········· /X ······ ··· · · · · ····· ···· e·· ·· ·· ·· ·· ···
Príprava farmaceutických prípravkov a farmakologické testy
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu sa vyznačujú značnou aktivitou ako inhibítory proteíntyrozínkináz a vyznačujú sa terapeutickou účinnosťou ako bunkové antiproliferatívne činidlá na liečenie niektorých podmienok zahŕňajúcich psoriázu, aterosklerózu a restenózu. Zlúčeniny v rámci tohto vynálezu sa vyznačujú moduláciou a/alebo inhibíciou bunkovej signalizácie a/alebo bunkovej proliferácie a/alebo produkcie matrice a/alebo chemotaxie a/alebo bunkovej zápalovej odozvy a môžu sa použiť pri prevencii alebo oddialení výskytu takýchto podmienok alebo na liečenie týchto podmienok.
Na určenie účinnosti zlúčenín podľa tohto vynálezu sa používajú nasledovné farmakologické testy, ktoré sa v odbore prijímajú a vie sa o nich, že korelujú s farmakologickou aktivitou u cicavcov. Zlúčeniny podľa tohto vynálezu sa podrobili týmto testom a predpokladáme, že získané výsledky korelujú s užitočnou aktivitou mediátorov bunkovej diferenciácie. Veríme, že výsledky týchto testov zaisťujú odborníkovi v odbore farmakologickej a medicinálnej chémie dostatočné informácie na určenie parametrov na používanie študovaných zlúčenín v jednej alebo viacerých tu opísaných terapiách.
1. PDGF-R tyrozínkinázové autofosforylačné ELISA stanovenie
Stanovenie sa uskutočňuje podľa opisu v Dolle et al., J. Med. Chem. 37, 2627 (1994), ktorý je tu zahrnutý ako odkaz, s tou výnimkou, že sa využili bunkové lyzáty odvodené od ľudských buniek hladkého svalstva aorty (HAMSC) podľa nasledovného opisu.
2. Všeobecný postup mitogenetického stanovenia
a) Bunková kultúra
Bunky hladkého svalstva ľudskej aorty (pasáž 4-9) sa umiestnili do 96 jamkovej titračnej dosky na podporné rastové médium pri hustote 6000 buniek/jamku a nechali sa rásť počas 2 až 3 dní.
• e ·· ·· ··· ·· ♦ · · · · ··· ·· ···· ·· · • · · · · ··· · · ·· . · · · · · · ·· ··· ·· ·· ·· ·· ···
Pri 85 % konfluencii sa rast zastavil pomocou média bez séra (SFM).
b) Mitogenetické stanovenie
Po 24 hodinovom odňatí séra sa médium odstránilo a nahradilo sa testovanou zlúčeninou/vehikulom v SFM (200 μΐ/jamku). Zlúčeniny sa solubilizovali v bunkovej kultúre DMSO pri koncentrácii 10 mM a ďalšie riedenie sa uskutočnilo v SFM.
Po 30 minútovej preinkubácii so zlúčeninou sa bunky stimulujú PDGF pri koncentrácii 10 ng/ml. Stanovenie sa uskutoční dvojnásobne so stimulovanými i nestimulovanými jamkami pri každej koncentrácii zlúčeniny.
Po 4 hodinách sa pridalo 1 μθί 3H-tymidínu na jamku.
Kultúry sa ukončia 24 hodín po prídavku rastového faktora. Bunky sa vyberú trypsinom a zoberú sa na filtračnú podložku využitím automatického bunkového zberača (Wallac MachII96). -Filtračná podložka sa vyhodnotila v scintilačnom počítači (Wallac Betaplate) kvôli určeniu DNA so zavedenou značkou.
3. Stanovenie chemotaxie
Bunky hladkého svalstva ľudskej aorty (HASMC) v raných štádiách sa získali z ATCC. Bunky sa pestovali v médiu Clonetics SmGM SingleQuots a použili sa bunky v štádiách 4 až 10. Pri 80 % konfluencii sa do média pridala fluorescenčná značka Calcein AM (5 mM, Molecular Próbe) a bunky sa inkubovali počas 30 minút. Po premytí solankou pufrovanou HEPES sa bunky vybrali trypsinom a neutralizovali sa pufrom MCDB 131 (Gibco) s 0,1 % BSA, 10 mM glutamínu a 10 % séra teľacieho embrya. Po centrifugácii sa bunky ešte raz premyli a znovu sa suspendovali v rovnakom pufri bez séra teľacieho embrya pri koncentrácii 30000 buniek/50 ml. Bunky sa inkubovali pri rôznych koncentráciách zlúčeniny všeobecného vzorca I (finálna DMSO koncentrácia 1 %) počas 30 minút pri teplote 37 °C. Na štúdium chemotaxie sa použili 96 jamkové modifikované Boydenove cely (Neuroprobe, Inc.) a polykarbonátová mem73
• · · • · · ·· ·· • · · · • · • ·
• •
• · · · • · ··· • · •
• · · ·· ·· • · · ·· ·· • • · • • ·
brána s 8 μπι veľkosťou pórov (Poretics, CA). Membrána je potiahnutá kolagénom (Sigma C3657, 0,1 mg/ml). PDGF-ββ (3 ng/ml) v pufri bez alebo so zlúčeninou všeobecného vzorca I sa umiestnili do spodnej cely. Bunky (30000) s inhibitorom a bez neho sa umiestnili do vrchnej cely. Bunky sa inkubovali počas 4 hodín. Filtračná membrána sa odstránila a bunky z hornej strany membrány sa odstránili. Po sušení sa určila fluorescencia membrány využitím Cytofluor II (Millipore) pri excitačnej/emisnej vlnovej dĺžke 485/530 nm. V každom experimente sa získala priemerná bunková migrácia zo šiestich opakovaných meraní. Percentá inhibície sa získali z kontrolných DMSO hodnôt. Z piatich bodov koncentračné závislej inhibície sa vypočítala hodnota IC50. Výsledky sú prezentované ako stred ± SEM z piatich takýchto experimentov.
4. Čistenie EFG-receptora
Čistenie EFG-receptora je založené na procedúre Yarden a Schessinger. Bunky A431 sa pestovali v 80 cm3 fľašiach až do konfluencie (2 x 107 buniek na fľašu). Bunky sa premyli dvakrát PBS a zobrali sa pomocou PBS obsahujúceho 11,0 mmol EDTA (1 hodina pri teplote 37 °C) a centrifugovali sa pri 600 g počas 10 minút. Bunky sa solubilizovali pri koncentrácii 2 x 107 buniek/ml solubilizačného pufra (50 mmol HEPES pufra, pH 7,6, 1 % Triton X-100, 150 mM NaCI, 5 mM EGTA, 1 mM PMSF, 50 mg/ml aprotinínu, 25 mM benzamidínu, 5 mg/ml leupeptika a 10 mg/ml inhibítora sójového trypsínu) počas 20 minút pri teplote 4 ’C. Po centrifugácii pri 100 000 g počas 30 minút sa kvapalina naniesla na WGA-agarózovú kolónu (100 ml náplňovej živice na 2 x 107 buniek) a trepala sa počas 2 hodín pri teplote 4 ’C. Neabsorbovaný materiál sa odstránil a živica sa dvakrát premyla HTN pufrom (50 mM HEPES, pH 7,6, 0,1 % Triton X-100, 150 mM NaCI), dvakrát HTN pufrom obsahujúcim 1 M NaCI a dvakrát HTNG pufrom (50 mM HEPES, pH 7,6, 0,1 % Triton X-100, 150 mM NaCI a 10 % glycerín). EGF-receptor sa eluoval dávkovo HTNG pufrom obsahujúcim 0,5 M N-acetyl-D-glukózamínu (200 ml na 2 x 107 buniek). Eluovaný materiál sa pred použitím skladoval v alikvotných podieloch s TMTNG pufrom (50 mM Tris-Mes pufor, pH 7,6, Triton X-100, 150 mM • · ·· • · · ·· • · · ·· • · · ·· • · ·· • ·· ·· ···· • ·· · • ·· ··· · ·· • ·· ·· ···
NaCl, 10 % glycerín).
5. Inhibicia EGF-R autofosforylácie
Bunky A431 sa pestovali do konfluencie v tkanivových kultivačných miskách pokrytých ľudským fibronektínom. Po dvojnásobnom premytí ľadovým PBS sa bunky lýzovali prídavkom (500 ml na misku) lýzového pufra (50 mM HEPES, pH 7,5, 150 mM NaCl, 1,5 mM MgClž, 1 mM EGTA, 10 % glycerín, 1 % Triton X-100, 1 mM PMSF, mg/ml aprotinínu, 1 mg/ml leupeptínu) a inkubovali sa počas 5 minút pri teplote 4 ’C. Po EGF stimulácii (500 mg/ml, 10 minút pri teplote 37 ’C) sa uskutočnila imunoprecipitácia pomocou anti-EGF-R (Ab 108) a autofosforylačná reakcia (50 ml alikvóty, mCi [g32P]-ATP) vzorky sa uskutočnila v prítomnosti 2 alebo 10 mM zlúčeniny podľa tohto vynálezu počas 2 minút pri teplote 4 °C. Reakcia sa zastavila prídavkom elektroforézneho pufra. Po SDA-PAGE analýze (7,5 % els) nasledovala autorádiografia a reakcia sa kvantifikovala skenovaním X-ray filmu pomocou denzitometra.
Bunková kultúra
Bunky označované ako HER 14 a K721A sa pripravili transfekciou buniek NIH3T3 (kloň 2.2) (od C. Fryling, NC1, NIH) bez endogénnych EGF-receptorov, s cDNA konštruktmi divého typu EGF-receptora alebo mutantom EGF-receptora bez tyrozínkinázovej aktivity (kde Lys 721 v ATP väzbovom mieste sa nahradil Ala zvyškom) . Všetky bunky sa pestovali v DMEM s 10 % teľacím sérom (Hyclone, Logan, UT).
6. Selektivita verzus PKA a PKC
Selektivita verzus PKA a PKC sa určovala využitím komerčných súprav:
a) Pierceova súprava na kolorimetrické PKA stanovenie, Spinzyme Formát
Stručný protokol:
•· •· •· • ··
«··· · • · · · · ··· • · · · · ·· • · · ··· · · ·· • · · · ·· ·· ·· ·· ···
PKA enzým (hovädzie srdce) lU/skúmavku
Kemptide peptid (farebne značený) substrát min @ 30 °C
Absorbancia pri 570 nm
b) Pierceova súprava na kolorimetrické PKC stanovenie, Spinzyme Formát
Stručný protokol:
PKC enzým (potkaní mozog) 0,025U/skúmavku Neurogranin peptid (farebne značený) substrát 30 minút @ 30 °C
Absorbancia pri 570 nm
7. Meranie inhibície p56lck tyrozínkinázovej aktivity
Inhibícia p561ck tyrozínkinázovej aktivity sa uskutočňuje podľa postupu opísaného v U. S. Patent 5,714,493, ktorý je tu zahrnutý ako odkaz.
Alternatívne sa inhibícia tyrozínkinázovej aktivity meria podľa nasledovnej metódy. Substrát (substrát obsahujúci tyrozín, Biot-(β-Ala)3-Lys-Val-Glu-Lys-Ile-Gly-Glu-Gly-Thr-Tyr-Glu-Val-Val-Tyr-Lys-NH2 rozpoznávaný p56lck, 1 μΜ) sa najskôr fosforyluje v prítomnosti alebo v neprítomnosti testovanej zlúčeniny s danou koncentráciou a daným množstvom enzýmu (enzým sa pripravuje pomocou expresie p56lck génu v kvasinkovom konštrukte) vyčistenom z klonovaných kvasiniek (čistenie enzýmu sa uskutočňuje podľa klasickej metódy) v prítomnosti ATP (10 μΜ) , MgCl2 (2,5 mM) , MnCl2 (2,5 mM), NaCl (25 mM) , DTT (0,4 mM) v 50 mM HEPES pri pH 7,5 počas 10 minút pri laboratórnej teplote. Celkový reakčný objem je 50 μΐ a reakcia sa uskutočňuje na čiernej 96 jamkovej fluorescenčnej titračnej doske. Reakcia sa zakonči prídavkom 150 μΐ pufra (10 mM HEPES, pH 7,5, 400 mM KF, 133 mM EDTA, 1 g/1 BSA) obsahujúceho vybranú antityrozínovú protilátku značenú kryptátom európia (PY20-K) pri koncentrácii 0,8 μg/ml a straptavidín značený allofycokyanínom (XL665) s koncentráciou 4 μg/ml. Značenie
99 • · 99 • · •
• 9 • · • · • · • ·
• · • · • · • · •
• · · • · ··· · • · •
9 · • · • • · •
·· ·· ·· ·· • 9 ·
straptavidinu a antityrozinovej protilátky sa uskutočnilo firmou Cis-Bio International (Francúzsko) . Zmes sa počítala využitím Packard Discovery počítača, ktorý je schopný merať časovo rozlíšené homogénne fluorescenčné prenosy (excitácia pri 337 nm, záznam pri 620 nm a 665 nm). Pomer signálov pri 665 nm a 620 nm je meradlom koncentrácie fosforylovaného tyrozínu. Porovnávacie meranie (nulová koncentrácia) sa získalo náhradou enzýmu pufrom. Typický signál je rozdielom medzi pomerom získaným bez inhibítora a pomerom porovnávacej vzorky a udáva sa v percentách. IC50 sa vypočíta pri 10 koncentráciách inhibítora v dvojakom meraní pomocou softvéru Xlfit. Referenčnou zlúčeninou je stautosporín (Sigma) vyznačujúci sa IC50 s hodnotou 30 ± 6 nM (N = 20).
8.
In vitro meranie inhibície tumoru
Inhibícia rastu tumoru in vitro pomocou zlúčenín podlá tohto vynálezu sa určuje nasledovne:
Bunková línia C6 potkanieho gliómu (dodar.á ATCC) sa pestovala ako monovrstvy v živnom médiu (Dubelcco's Modified Éagle Médium) obsahujúcom 2 mM L-glutamínu, 200 U/ml penicilínu, 200 μg/ml streptomycínu s dodaným 10 % (v/v) teplom aktivovaným teľacím sérom. Bunky v exponenciálnej fáze rastu sa trypsinizovali, premyli sa PBS a zriedili sa na výslednú koncentráciu 6500 buniek/ml v kompletnom médiu. K bunkovej suspenzii (2,5 ml) sa pridala testovaná zlúčenina alebo kontrolné rozpúšťadlo v objeme 50 μΐ 2,4 % Noble Difco agaru udržiavanom pri teplote 45 °C a všetko sa zmiešalo. Zmes sa ihneď naliala na Petriho misky a ponechala sa počas 5 minút pri teplote 4 °C. Množstvo bunkových klonov (> 60 buniek) sa meralo po 12 dennej inkubácii pri teplote 37 °C v atmosfére 5 % CO2. Výsledky sa vyjadrili ako percentá inhibície klonogenicity vo vzťahu ku kontrolnej vzorke. IC50 sa určili graficky zo semilogaritmického vyjadrenia závislosti strednej nameranej hodnoty pre každú koncentráciu testovanej látky.
9.
In vivo meranie inhibície rastu tumoru ··
··· ·· •· •· •· •· ··
Meranie inhibície rastu tumoru in vivo zlúčeninami podľa tohto vynálezu sa uskutočnilo využitím podkožného xenograftového modelu podlá U. S. Patent 5,700,823 a 5,760,066, kde sa myšiam implantujú C6 glyómové bunky a rast tumoru sa meria pomocou odpichovátok.
Výsledky získané uvedenou metódou ukazujú, že zlúčeniny podľa tohto vynálezu sa vyznačujú užitočnými vlastnosťami inhibítorov PDGF receptorového proteínu tyrozínkinázy alebo vlastnosťami inhibítora p56lck tyrozínkinázy a majú teda terapeutický význam. Výsledky uvedených farmakologických testov sa môžu použiť na určenie dávok a spôsobov podávania pri konkrétne zamýšľanej terapii.
Tento vynález môže zahŕňať ďalšie konkrétne formy bez toho, aby sme sa vzdialili od jeho zmyslu alebo od jeho základných atribútov.
• · ···

Claims (19)

  1. • ·· ·· ·· ···· ···· · · • · · ···· ·· • · · · · · ··· · · · ··· ·· · · · ··· ·· ·· ·· ··
    1. Zlúčenina všeobecného vzorca I (I) kde
    X je Ι?ΟΗ alebo L2Z2;
    L1 je (CR3aR3b)r alebo (CR3aR3b) m-Z3-(CR3'aR3'b) n;
    L2 je (CR3aR3b) P-Z4-(CR3 aR3 b) q alebo etenyl;
    Z1 je CH alebo N;
    Z2 je prípadne substituovaný hydroxycykloalkyl, prípadne substituovaný hydroxycykloalkenyl, prípadne substituovaný hydroxyheterocyklyl alebo prípadne substituovaný hydroxyheterocyklenyl;
    Z3 je O, NR4, S, SO alebo S02;
    Z4 je O, NR4, S, SO, SO2 alebo väzba;
    m je 0 alebo 1;
    n je 2 alebo 3 a n + m je 2 alebo 3;
    p a q sú nezávisle 0, 1, 2, 3 alebo 4 a p + q je 0, b 2, 3 ale- bo 4, keď Z4 je väzba a p + q je 0, 1, 2 alebo 3, keď Z4 je iné než väzba; r je 2, 3 alebo 4; Rla a Rlb sú nezávisle prípadne substituovaný alkyl, prípadne sub-
    stituovaný aryl, prípadne substituovaný heteroaryl, hydroxy, acyloxy, prípadne substituovaný alkoxy, prípadne substituovaný cykloalkyloxy, prípadne substituovaný heterocyklyloxy, prípadne • ·· ·· ·· ·· ···· ···· ··· _ _ ··· ······ /Q · · · · · ··· · · · ··· ·· ·· ·· ·· * substituovaný heterocyklylkarbonyloxy, pripadne substituovaný aryloxy, pripadne substituovaný heteroaryloxy, kyano, R5R6Nalebo acylR5N-, alebo jeden z Rla a Rlb je vodík alebo halogén a druhý je pripadne substituovaný alkyl, pripadne substituovaný aryl, prípadne substituovaný heteroaryl, hydroxy, acyloxy, prípadne substituovaný alkoxy, prípadne substituovaný cykloalkyloxy, prípadne substituovaný heterocyklyloxy, prípadne substituovaný heterocyklylkarbonyloxy, prípadne substituovaný aryloxy, prípadne substituovaný heteroaryloxy, kyano, R5R6N alebo acylR5N;
    Rlc je vodík, prípadne substituovaný alkyl, prípadne substituovaný aryl, prípadne substituovaný heteroaryl, hydroxy, acyloxy, prípadne substituovaný alkoxy, prípadne substituovaný cykloalkyloxy, prípadne substituovaný heterocyklyloxy, prípadne substituovaný heterocyklylkarbonyloxy, prípadne substituovaný aryloxy, prípadne substituovaný heteroaryloxy, halo, kyano, R5R6N- alebo acylR5N-;
    R3a, R3b, R3 a a R3 b sú nezávisle vodík alebo alkyl;
    R4 je vodík, alkyl alebo acyl; a
    R5 a R6 sú nezávisle vodík alebo alkyl, alebo R5 a R6 tvoria spoločne s atómom dusíka, na ktorý sú R5 a R6 pripojené, azaheterocyklyl; alebo jej N-oxid, hydrát, solvát, proliečivo alebo farmaceutický prijateľná soľ.
  2. 2. Zlúčenina podľa nároku 1, kde
    L1 je (CR3aR3b)m-Z3- (CR3 aR3 b)n;
    L2 je (CR3aR3b) p-Z4-(CR3 aR3 b) q;
    Z2 je prípadne substituovaný hydroxycykloalkyl alebo prípadne substituovaný hydroxyheterocyklyl;
    Z4 je 0 a NR4;
    • ·· ·· ·· ·· • · · • · · · • · • · • · · · • · ··· · • · • · · • · · • · ·· ·· ·· ·· ·· ··
    m je 0;
    n je 2 alebo 3;
    p + q je 0 alebo 1;
    Rla a Rlb sú nezávisle pripadne substituovaný alkyl, prípadne substituovaný alkoxy, prípadne substituovaný cykloalkyloxy, prípadne substituovaný heterocyklyloxy alebo R5R6N-, alebo jeden z Rla a Rlb je vodík alebo halogén a druhý z Rla a Rlb je prípadne substituovaný alkyl, pripadne substituovaný alkoxy, prípadne substituovaný cykloalkyloxy, prípadne substituovaný heterocyklyloxy alebo R5R6N-;
    Rlc je vodík, prípadne substituovaný alkyl alebo prípadne substituovaný alkoxy;
    R3a, R3b, R3 a a R3 b sú nezávisle vodík alebo nižší alkyl;
    R4 je vodík; a
    R5 a R6 tvoria spoločne s atómom dusíka, na ktorý sú R5 a R6 pripojené, azaheterocyklyl; alebo jej N-oxid, hydrát, solvát, proliečivo alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
  3. 3. Zlúčenina podľa nároku 1, kde
    X je L2Z2;
    L2 je (CR3aR3b)p-Z4- (CR3 aR3 b)q;
    Z2 je prípadne substituovaný hydroxycykloalkyl;
    Z4 je O a NR4;
    p je 0;
    q je 0 alebo 1;
    Rla a Rlb sú nezávisle prípadne substituovaný alkyl, prípadne sub- «· • · · • · · • ··· · • · ·· ··· ·· •· •· •· · •· ·· ·· ·· stituovaný alkoxy, prípadne substituovaný cykloalkyloxy alebo pripadne substituovaný heterocyklyloxy, alebo jeden z Rla a Rlb je vodík alebo halogén a druhý z Rla a Rlb je prípadne substituovaný alkyl, prípadne substituovaný alkoxy, prípadne substituovaný cykloalkyloxy alebo prípadne substituovaný heterocyklyloxy;
    Rlc je vodík;
    R3 a a R3 b sú nezávisle vodík; a
    R4 je vodík; alebo jej N-oxid, hydrát, solvát, proliečivo alebo jej farmaceutický prijateľná sol.
  4. 4. Zlúčenina podľa nároku 1,
  5. 5. Zlúčenina podľa nároku 1,
  6. 6. Zlúčenina podlá nároku 1, hydroxycykloalkyl.
  7. 7. Zlúčenina podľa nároku1,
  8. 8. Zlúčenina podľa nároku1,
  9. 9. Zlúčenina podľa nároku1,
  10. 10. Zlúčenina podľa nároku1,
  11. 11. Zlúčenina podľa nároku1,
  12. 12. Zlúčenina podľa nároku1,
  13. 13. Zlúčenina podľa nároku1, kde Z1 je CH.
    kde Z1 je N.
    kde Z2 je prípadne substituovaný kde p a q sú 0.
    kde p + q je 1 kde Z4 je O.
    kde Z4 je O a p a q sú 0.
    kde Z4 je O a p - q je 1.
    kde Z4 je NR4.
    kde Z4 je NR4 a p a q sú 0.
    ·· • · ···
    99 ·9·· ·· · · · · · · ·· ···· · · • · t · · ··· · ·· • · · · · ·· • ·· ·· ·· ··
  14. 14.
    Zlúčenina podľa nároku 1, kde Z4 je NR4 a p + q je 0.
  15. 15. Zlúčenina podľa nároku 1, kde Z4 jeS.
  16. 16. Zlúčenina podľa nároku 1, kde Z4 je S a p a q sú0.
  17. 17. Zlúčenina podľa nároku 1, kde Z4 je S a p + q je1.
  18. 18. Zlúčenina podľa nároku 1, kde Rla a Rlb sú nezávisle prípadne hydroxysubstituovaný nižší alkyl, hydroxy, nižší alkoxy, cykloalkyloxy, heterocyklyloxy alebo jeden z Rla a Rlb je vodík alebo halogén a druhý z Rla a Rlb je prípadne hydroxysubstituovaný nižší alkyl, hydroxy, nižší alkoxy, cykloalkyloxy, heterocyklyl oxy.
  19. 19. Zlúčenina podľa nároku 1, kde Rla a Rlb sú nezávisle prípadne substituovaný heterocyklylkarbonyloxy alebo prípadne substituovaný nižší alkoxy.
    20. Zlúčenina podľa nároku 19, kde nižší alkoxy je metoxy alebo etoxy • 21. Zlúčenina podľa nároku 1, kde Rla a Rlb sú nižší alkyl. 22. Zlúčenina podľa nároku 21, kde nižší alkyl je metyl alebo etyl. 23. Zlúčenina podľa nároku 1, kde jeden z Rla a Rlh je nižší al- koxy < a druhý z 1 Rla a R lb je halogén. 24. Zlúčenina podľa nároku 23, kde nižší alkoxy je metoxy alebo etoxy a halogén je chlór alebo bróm. 25. Zlúčenina podľa nároku 1, kde jeden z Rla a Rlb je nižší al-
    ·· • ·· ·· ·· ···· ···· ···· m ··· ·······
    83 ,····· ······· »»······· ··· ·· ·· ·· ·· ··· kyl a druhý z Rla a Rlb je nižší alkoxy.
    26. Zlúčenina podlá nároku 25, kde nižší alkoxy je metoxy alebo etoxy a nižší alkyl je metyl alebo etyl.
    27. Zlúčenina podľa nároku 1, kde jeden z Rla a Rlb je nižší alkoxy a druhý z Rla a Rlb je cykloalkyloxy.
    28. Zlúčenina podľa nároku 27, kde nižší alkoxy je metoxy alebo etoxy a cykloalkyloxy je cyklopentyloxy alebo cyklohexyloxy.
    29. Zlúčenina podľa nároku 1, kde jeden z Rla a Rlb je vodík a druhý z Rla a Rlb je nižší alkoxy, cykloalkyloxy alebo heterocyklyloxy.
    30. Zlúčenina podľa nároku 29, kde nižší alkoxy je metoxy alebo etoxy, cykloalkyloxy je cyklopentyloxy alebo cyklohexyloxy a heterocyklyloxy je furyloxy.
    31. Zlúčenina podľa nároku 1, kde Rlc je vodík, nižší alkyl alebo nižší alkoxy.
    32. Zlúčenina podľa nároku 31, kde nižší alkyl je metyl alebo etyl a nižší alkoxy je metoxy alebo etoxy.
    33. Zlúčenina podľa nároku 1, kde Z2 je hydroxycykloalkyl prípadne substituovaný hydroxyskupinou alebo alkylom.
    34. Zlúčenina podľa nároku 33, kde Z2 je hydroxycykloalkyl prípadne substituovaný nižším alkylom.
    35. Zlúčenina podľa nároku 19, kde nižší alkoxy je prípadne substituovaný skupinou alkoxy, heterocyklyl, karboxy, alkoxykarbonyl alebo karbamoyl.
    ··
    A AA ·· ·· ·· • · · · ·· ·· · · ·· A A • · A · · I·· A ·· • A A A A AA
    A AA ·· ···*
    36. Zlúčenina podľa nároku 35, kde jeden z Rla a Rlb je nesubstituovaný nižší alkoxy a druhý z Rla a Rlb je prípadne substituovaný heterocyklylkarbonyloxy alebo nižší alkoxy substituovaný skupinou alkoxy, heterocyklyl, karboxy, alkoxykarbonyl alebo karbamoyl.
    37. Zlúčenina podľa nároku 36, kde jeden z Rla a Rlb je metoxy a druhý z Rla a Rlb je [1,4 ' ]-bipiperid-ľ-ylkarbonyloxy, 2-(etoxy)-etoxy, 2-(morfolin-4-yl)etoxy, 2-(4-metylpiperazin-l-yl)etoxy, karboxymetoxy, metoxykarbonylmetoxy, aminokarbonylmetoxy, N-metylaminokarbonylmetoxy alebo N,N-dimetylaminokarbonylmetoxy.
    38. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je trans-4-(7-chlór-6-metoxychinoxalin-2-ylamino)cyklohexanol;
    trans-4-(6-chlór-7-metoxychinoxalin-2-ylamino)cyklohexanol;
    trans-4-(6,7-dimetoxychinoxalin-2-ylamino)cyklohexanol;
    cis-4-(6,7-dimetoxychinoxalin-2-ylamino)cyklohexanol;
    (2endo, 5exo)-5-(6,7-dimetoxychinoxalin-2-ylamino)bicyklo-[2.2.1]heptan-2-ol;
    (2exo, 5exo)-5-(6,7-dimetoxychinoxalin-2-ylamino)bicyklo[2.2.1]-heptan-2-ol;
    (2endo,3exo,5exo)-5-(6,7-dimetoxychinoxalin-2-ylamino)bicyklo-[2.2.1]heptán-2,3-diol;
    cis-2-(6-metoxychinoxalin-2-ylamino)cyklopentanol;
    trans-2-(6-metoxychinoxalin-2-ylamino)cyklopentanol;
    trans-4-(6-metoxychinoxalin-2-ylamino)cyklohexanol;
    etylamid kyseliny [3aR,4S,6R,6aS]-6-(6,7-dimetoxychinoxalin-2-ylamino)-2,2-dimetyltetrahydrocyklopenta[1,3]dioxol-4-karboxylovej;
    • ·· ·· ·· ·· ···· · · · · ··· ··· ···· · · • · · · · · ··· · · · ··· ·· · · · ··· ·· ·· ·· ·· *
    2- (1,4-dioxa-spiro[4,5]dec-8-yloxy)-6,7-dimetoxychinoxalin;
    4-(6,7-dimetoxychinoxalin-2-yloxymetyl)cyklohexanol;
    3- (6,7-dimetoxychinoxalin-2-yloxy)cyklohexanol;
    4- (6,7-dimetoxychinoxalin-2-yloxy)cyklohexanol;
    5- (6,7-dimetoxychinoxalin-2-yloxy)bicyklo[2.2.l]heptán-2,3-diol;
    (2exo,3exo,5exo)-5-(6,7-dimetoxychinoxalin-2-ylamino)bicyklo-[2.2.1]heptán-2,3-diol;
    cis-4-(6,7-dimetoxychinoxalin-2-yloxy)cyklohexylester kyseliny octovej;
    cis-4-(6,7-dimetoxychinoxalin-2-yloxy)cyklohexanol;
    4-(6,7-dimetoxychinoxalin-2-yloxy)cyklohexylester kyseliny dimetylkarbámovej;
    trans-4-(6,7-dimetoxy-4-oxychinoxalin-2-ylamino)cyklohexanol;
    trans-4-(6,7-dimetoxychinoxalin-2-ylamino)cyklohexylester kyseliny octovej;
    (2exo, 5exo)-5-(6,7-dimetoxychinoxalin-2-ylamino)bicyklo[2.2.1]-heptan-2-ol;
    (2endOf 5exo)-5-(6,7-dimetoxychinolin-2-ylamino)bicyklo[2.2.1]» -heptan-2-ol;
    * (2exo,6exo)-6-(6,7-dimetoxychinolin-2-ylamino)bicyklo[2.2.1]-heptan-2-ol;
    4-(6,7-dimetoxychinoxalin-2-ylamino)-2-metylcyklohexanol;
    (2 trans,4 trans)-4-(6,7-dimetoxychinoxalin-2-ylamino)-2-mety1cyklohexanol;
    ( + )-(2transf4 trans)-4-(6,7-dimetoxychinoxalin-2-ylamino)-2-metylcyklohexanol;
    ·· ·· ·· ·· • · · ·· · • · · ·· · • · · · ···· • · · · ·· ·· ·· • · · ··· · · · • · · • ·· · (-) -(2trans,4trans)-4-(6,7-dimetoxychinoxalin-2-ylamino)-2-metylcyklohexanol;
    (2trans,4cis)-4-(6,7-dimetoxychinoxalin-2-ylamino)-2-metylcyklohexanol;
    (2cis, 4cis)-4-(6,7-dimetoxychinoxalin-2-ylamino)-2-metylcyklohexanol;
    (2cis, 4 trans)-4-(6,7-dimetoxychinoxalin-2-ylamino)-2-metylcyklohexanol;
    4-(6,7-dimetoxychinoxalin-2-ylamino)cyklohexanol; alebo [1S,2R,4S,5R]-5-(6,7-dimetoxychinoxalin-2-ylamino)bicyklo[2.2.1] -heptan-2-ol;
    alebo jej N-oxid, hydrát, solvát, proliečivo alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
    39. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je trans-4-(6,7-dimetoxychinoxalin-2-ylamino)cyklohexanol, alebo jej N-oxid, hydrát, solvát, proliečivo alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
    40. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je cis-4-(6,7-dimetoxychinoxalin-2-ylamino)cyklohexanol, alebo jej N-oxid, hydrát, solvát, proliečivo alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
    41. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je 4-(6,7-dimetoxychinoxalin-2-ylamino)-2-metylcyklohexanol, alebo jej N-oxid, hydrát, solvát, proliečivo alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
    42. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je (2exo, 5exo)-5-(6,7-dimetoxychinoxalin-2-ylamino)bicyklo[2.2.1]-heptan-2-ol, alebo jej N-oxid, hydrát, solvát, proliečivo alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
    43. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je trans-4-(7-chlór-6-me87 ·· ·· ···· ·· ······· ·· · · · · ·· • · · · · ··· · ·· • · · · · ·· ·· ·· ···· · toxychinoxalin-2-ylamino)cyklohexanol, alebo jej N-oxid, hydrát, solvát, proliečivo alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
    44. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je, alebo jej N-oxid, hydrát, solvát, proliečivo alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
    45. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je (-)-(2trans,4trans)-
    -4-(6,7-dimetoxychinoxalin-2-ylamino)-2-metylcyklohexanol, alebo jej N-oxid, hydrát, solvát, proliečivo alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
    46. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je [1S,2R,4S,5R]-5-(6, 7-
    -dimetoxychinoxalin-2-ylamino)bicyklo[2.2.1]heptan-2-ol, alebo jej N-oxid, hydrát, solvát, proliečivo alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
    47. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca satým, že obsahuje zlúčeninu podľa nároku 1 a farmaceutický prijateľný nosič.
    48. Spôsob inhibície PDGF tyrozínkinázovej aktivity, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa kontakt zlúčeniny podľa nároku 1 s kompozíciou obsahujúcou PDGF tyrozínkinázu.
    49. Spôsob inhibície Lck tyrozínkinázovej aktivity, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa kontakt zlúčeniny podľa náro- • ku 1 s kompozíciou obsahujúcou Lck tyrozínkinázu.
    50. Spôsob inhibície bunkovej proliferácie, diferenciácie alebo uvoľňovania mediátora u pacientov trpiacich poruchami uvedenej proliferácie a/alebo diferenciácie a/alebo uvoľňovania mediátora, vyznačujúci sa tým, že sa pacientom podáva farmaceutický účinné množstvo zlúčeniny podľa nároku 1.
    51. Spôsob liečenia patologickej zmeny spojenej s hyperprolife88 • ·· ·· ·· ·· · ···· ··»· ···· ··· ···· · · · • · · · · · ··· · · · · • · · · · · ··· ··· ·· *· ·· ·· ··· ratívnou poruchou, vyznačujúci sa tým, že sa pacientom, ktorí takúto liečbu potrebujú, podáva farmaceutický účinné množstvo zlúčeniny podlá nároku 1.
    52. Spôsob liečenia podlá nároku 51, vyznačujúci sa tým, že uvedenou patologickou zmenou je restenóza.
    53. Spôsob liečenia restenózy, vyznačujúci sa tým, že sa pacientom, ktorí takúto liečbu potrebujú, na určené miesto podáva farmaceutický účinné množstvo zlúčeniny podľa nároku 1.
    55. Spôsob liečenia podlá nároku 53, sa t ý m, že sa zlúčenina podľa nároku 1 plastického balónika s hydrofilným filmom podľa nároku 1.
    56. Spôsob liečenia podľa nároku 53, sa t ý m, že sa zlúčenina podľa nároku 1 ra obsahujúceho infúznu komôrku obsahujúcu ľa nároku 1.
    t • 57. Spôsob liečenia podľa nároku 53, sa t ý m, že sa zlúčenina podľa nároku 1
    54. Spôsob liečenia podľa nároku 53, vyznačujúci sa tým, že uvedené miesto je mechanické poranenie arteriálnej steny vzniknuté liečením aterosklerotickej lézie angioplastikou.
    vyznačuj úci podáva pomocou angionasýteným zlúčeninou vyznačuj úci podáva pomocou katétroztok zlúčeniny podvyznačujúci podáva pomocou poťahu na stente, pričom tento poťah obsahuje zlúčeninu podľa nároku 1.
    58. Spôsob liečenia podľa nároku 51, vyznačujúci sa t ý m, že patologická zmena spojená s hyperproliferatívnou poruchou je rakovina ovplyvniteľná liečením pomocou inhibície
    PDGF tyrozínkinázy.
    ··
    ·· ·· ·· • · · • · • • • · • • ·· • · • • • · • • • • · • · • ··· · • • • • · • • • • • • • ·· ·· ·· ·· ···
    značujúci
    59. Spôsob liečenia podlá nároku 58, vy sa tým, že rakovinou je rakovina mozgu, rakovina vaječníka, rakovina hrubého čreva, rakovina prostaty, rakovina pľúc, Kaposiho sarkóm alebo malígny melanóm.
    60. Spôsob liečenia zápalu u pacientov trpiacich takouto poruchou, vyznačujúci sa tým, že sa uvedeným pacientom podáva účinné množstvo zlúčeniny podľa nároku 1.
SK905-2001A 1998-11-24 1999-11-23 Quinoline and quinoxaline compounds as pdgf-r and/or lck tyrosine kinase inhibitors SK9052001A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US09/198,720 US6245760B1 (en) 1997-05-28 1998-11-24 Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or p56lck tyrosine kinases
PCT/US1999/027760 WO2000031049A1 (en) 1998-11-24 1999-11-23 Quinoline and quinoxaline compounds as pdgf-r and/or lck tyrosine kinase inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK9052001A3 true SK9052001A3 (en) 2001-12-03

Family

ID=22734521

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK905-2001A SK9052001A3 (en) 1998-11-24 1999-11-23 Quinoline and quinoxaline compounds as pdgf-r and/or lck tyrosine kinase inhibitors

Country Status (22)

Country Link
US (2) US6245760B1 (sk)
EP (1) EP1133481A1 (sk)
JP (1) JP2002530387A (sk)
KR (1) KR100784289B1 (sk)
CN (1) CN100357276C (sk)
AU (1) AU768625B2 (sk)
BG (1) BG65482B1 (sk)
BR (1) BR9915650A (sk)
CA (1) CA2352583A1 (sk)
CZ (1) CZ20012274A3 (sk)
EA (1) EA007290B1 (sk)
EE (1) EE200100278A (sk)
HU (1) HUP0104752A3 (sk)
ID (1) ID30406A (sk)
IL (1) IL143404A (sk)
NO (1) NO319803B1 (sk)
NZ (2) NZ542336A (sk)
PL (1) PL348605A1 (sk)
RO (1) RO121210B1 (sk)
SK (1) SK9052001A3 (sk)
UA (1) UA59480C2 (sk)
WO (1) WO2000031049A1 (sk)

Families Citing this family (150)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6245760B1 (en) * 1997-05-28 2001-06-12 Aventis Pharmaceuticals Products, Inc Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or p56lck tyrosine kinases
US6159978A (en) * 1997-05-28 2000-12-12 Aventis Pharmaceuticals Product, Inc. Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or p56lck tyrosine kinases
US6180632B1 (en) * 1997-05-28 2001-01-30 Aventis Pharmaceuticals Products Inc. Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or p56lck tyrosine kinases
DE19904710A1 (de) * 1999-02-05 2000-08-10 Aventis Pharma Gmbh Substituierte 4-Amino-2-aryl-tetrahydrochinazoline, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
US6455734B1 (en) 2000-08-09 2002-09-24 Magnesium Diagnostics, Inc. Antagonists of the magnesium binding defect as therapeutic agents and methods for treatment of abnormal physiological states
US20070032853A1 (en) 2002-03-27 2007-02-08 Hossainy Syed F 40-O-(2-hydroxy)ethyl-rapamycin coated stent
US7807211B2 (en) 1999-09-03 2010-10-05 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Thermal treatment of an implantable medical device
US9522217B2 (en) 2000-03-15 2016-12-20 Orbusneich Medical, Inc. Medical device with coating for capturing genetically-altered cells and methods for using same
US8088060B2 (en) 2000-03-15 2012-01-03 Orbusneich Medical, Inc. Progenitor endothelial cell capturing with a drug eluting implantable medical device
EP1650203B1 (en) 2000-09-11 2008-02-20 Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. Process of preparation of benzimidazol-2-yl quinolinone derivatives
US6953560B1 (en) 2000-09-28 2005-10-11 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Barriers for polymer-coated implantable medical devices and methods for making the same
US7807210B1 (en) 2000-10-31 2010-10-05 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Hemocompatible polymers on hydrophobic porous polymers
GB0100761D0 (en) * 2001-01-11 2001-02-21 Biocompatibles Ltd Drug delivery from stents
US6780424B2 (en) * 2001-03-30 2004-08-24 Charles David Claude Controlled morphologies in polymer drug for release of drugs from polymer films
US8741378B1 (en) 2001-06-27 2014-06-03 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Methods of coating an implantable device
US6695920B1 (en) 2001-06-27 2004-02-24 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Mandrel for supporting a stent and a method of using the mandrel to coat a stent
US7682669B1 (en) 2001-07-30 2010-03-23 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Methods for covalently immobilizing anti-thrombogenic material into a coating on a medical device
US8303651B1 (en) 2001-09-07 2012-11-06 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Polymeric coating for reducing the rate of release of a therapeutic substance from a stent
US20030077310A1 (en) 2001-10-22 2003-04-24 Chandrashekhar Pathak Stent coatings containing HMG-CoA reductase inhibitors
PL374315A1 (en) * 2001-10-25 2005-10-03 Wisconsin Alumni Research Foundation Vascular stent or graft coated or impregnated with protein tyrosine kinase inhibitors and method of using same
US20030186221A1 (en) * 2002-04-02 2003-10-02 Lockhart David J. Phage display affinity filter and forward screen
US6919348B2 (en) * 2002-05-02 2005-07-19 Edward T. Wei Therapeutic 1,2,3,6-tetrahydropyrimidine-2-one compositions and methods therewith
US7056523B1 (en) 2002-06-21 2006-06-06 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Implantable medical devices incorporating chemically conjugated polymers and oligomers of L-arginine
US7217426B1 (en) 2002-06-21 2007-05-15 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Coatings containing polycationic peptides for cardiovascular therapy
US8506617B1 (en) 2002-06-21 2013-08-13 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Micronized peptide coated stent
US7794743B2 (en) 2002-06-21 2010-09-14 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Polycationic peptide coatings and methods of making the same
US7033602B1 (en) 2002-06-21 2006-04-25 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Polycationic peptide coatings and methods of coating implantable medical devices
US20040204458A1 (en) * 2002-08-16 2004-10-14 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Use of Lck inhibitors for treatment of immunologic diseases
AU2003288899B2 (en) 2002-08-23 2009-09-03 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Benzimidazole quinolinones and uses thereof
DE10244847A1 (de) 2002-09-20 2004-04-01 Ulrich Prof. Dr. Speck Medizinische Vorrichtung zur Arzneimittelabgabe
BR0316229A (pt) 2002-11-13 2005-10-04 Chiron Corp Métodos de tratamento de câncer e métodos relacionados
US7758880B2 (en) 2002-12-11 2010-07-20 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Biocompatible polyacrylate compositions for medical applications
US7776926B1 (en) 2002-12-11 2010-08-17 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Biocompatible coating for implantable medical devices
US7074276B1 (en) 2002-12-12 2006-07-11 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Clamp mandrel fixture and a method of using the same to minimize coating defects
US7758881B2 (en) 2004-06-30 2010-07-20 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Anti-proliferative and anti-inflammatory agent combination for treatment of vascular disorders with an implantable medical device
US20060002968A1 (en) 2004-06-30 2006-01-05 Gordon Stewart Anti-proliferative and anti-inflammatory agent combination for treatment of vascular disorders
US8435550B2 (en) 2002-12-16 2013-05-07 Abbot Cardiovascular Systems Inc. Anti-proliferative and anti-inflammatory agent combination for treatment of vascular disorders with an implantable medical device
US20080215137A1 (en) * 2003-04-30 2008-09-04 Boston Scientific Scimed, Inc. Therapeutic driving layer for a medical device
US20040220656A1 (en) * 2003-04-30 2004-11-04 Epstein Samuel J. Coated medical devices and methods of making the same
US7279174B2 (en) 2003-05-08 2007-10-09 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Stent coatings comprising hydrophilic additives
EP1644513B1 (en) * 2003-06-20 2011-08-10 DiscoveRx Corporation Assay for detecting protein binding
US20050118344A1 (en) 2003-12-01 2005-06-02 Pacetti Stephen D. Temperature controlled crimping
US7785512B1 (en) 2003-07-31 2010-08-31 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Method and system of controlled temperature mixing and molding of polymers with active agents for implantable medical devices
EP3168304A1 (en) 2003-08-27 2017-05-17 Ophthotech Corporation Combination therapy for the treatment of ocular neovascular disorders
US7198675B2 (en) 2003-09-30 2007-04-03 Advanced Cardiovascular Systems Stent mandrel fixture and method for selectively coating surfaces of a stent
US7261946B2 (en) 2003-11-14 2007-08-28 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Block copolymers of acrylates and methacrylates with fluoroalkenes
US9114198B2 (en) 2003-11-19 2015-08-25 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Biologically beneficial coatings for implantable devices containing fluorinated polymers and methods for fabricating the same
US8192752B2 (en) 2003-11-21 2012-06-05 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Coatings for implantable devices including biologically erodable polyesters and methods for fabricating the same
US7435788B2 (en) 2003-12-19 2008-10-14 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Biobeneficial polyamide/polyethylene glycol polymers for use with drug eluting stents
CN1930128A (zh) 2004-01-16 2007-03-14 惠氏公司 受体酪氨酸激酶抑制剂的喹啉中间体及其合成
JP5019884B2 (ja) 2004-02-20 2012-09-05 ノバルティス バクシンズ アンド ダイアグノスティックス，インコーポレーテッド 炎症プロセスおよび転移プロセスの調節
US8685431B2 (en) 2004-03-16 2014-04-01 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Biologically absorbable coatings for implantable devices based on copolymers having ester bonds and methods for fabricating the same
US8778014B1 (en) 2004-03-31 2014-07-15 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Coatings for preventing balloon damage to polymer coated stents
US8293890B2 (en) 2004-04-30 2012-10-23 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Hyaluronic acid based copolymers
US7820732B2 (en) 2004-04-30 2010-10-26 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Methods for modulating thermal and mechanical properties of coatings on implantable devices
US9561309B2 (en) 2004-05-27 2017-02-07 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Antifouling heparin coatings
US20050271700A1 (en) * 2004-06-03 2005-12-08 Desnoyer Jessica R Poly(ester amide) coating composition for implantable devices
US7563780B1 (en) 2004-06-18 2009-07-21 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Heparin prodrugs and drug delivery stents formed therefrom
US20050287184A1 (en) 2004-06-29 2005-12-29 Hossainy Syed F A Drug-delivery stent formulations for restenosis and vulnerable plaque
US8357391B2 (en) 2004-07-30 2013-01-22 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Coatings for implantable devices comprising poly (hydroxy-alkanoates) and diacid linkages
US7494665B1 (en) 2004-07-30 2009-02-24 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Polymers containing siloxane monomers
US20090047347A1 (en) * 2005-07-29 2009-02-19 Aegis Therapeutics, Inc. Compositions for Drug Administration
US20140162965A1 (en) 2004-08-25 2014-06-12 Aegis Therapeutics, Inc. Compositions for oral drug administration
US20060046962A1 (en) 2004-08-25 2006-03-02 Aegis Therapeutics Llc Absorption enhancers for drug administration
US9895444B2 (en) 2004-08-25 2018-02-20 Aegis Therapeutics, Llc Compositions for drug administration
US8268791B2 (en) * 2004-08-25 2012-09-18 Aegis Therapeutics, Llc. Alkylglycoside compositions for drug administration
US7648727B2 (en) 2004-08-26 2010-01-19 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Methods for manufacturing a coated stent-balloon assembly
US7244443B2 (en) 2004-08-31 2007-07-17 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Polymers of fluorinated monomers and hydrophilic monomers
US8110211B2 (en) 2004-09-22 2012-02-07 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Medicated coatings for implantable medical devices including polyacrylates
US9011831B2 (en) * 2004-09-30 2015-04-21 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Methacrylate copolymers for medical devices
US20060083770A1 (en) * 2004-10-15 2006-04-20 Specialty Coating Systems, Inc. Medical devices and methods of preparation and use
EP1807073A2 (en) * 2004-10-25 2007-07-18 Merck & Co., Inc. Heterocyclic indanone potentiators of metabotropic glutamate receptors
US8603634B2 (en) 2004-10-27 2013-12-10 Abbott Cardiovascular Systems Inc. End-capped poly(ester amide) copolymers
JP2008518913A (ja) * 2004-10-28 2008-06-05 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド 代謝調節型グルタミン酸受容体のピリミジン及びキノリン増強因子
US7390497B2 (en) 2004-10-29 2008-06-24 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Poly(ester amide) filler blends for modulation of coating properties
US8609123B2 (en) 2004-11-29 2013-12-17 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Derivatized poly(ester amide) as a biobeneficial coating
US7892592B1 (en) 2004-11-30 2011-02-22 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Coating abluminal surfaces of stents and other implantable medical devices
US7604818B2 (en) 2004-12-22 2009-10-20 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Polymers of fluorinated monomers and hydrocarbon monomers
US7419504B2 (en) 2004-12-27 2008-09-02 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Poly(ester amide) block copolymers
US8007775B2 (en) 2004-12-30 2011-08-30 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Polymers containing poly(hydroxyalkanoates) and agents for use with medical articles and methods of fabricating the same
AU2006216917A1 (en) * 2005-02-24 2006-08-31 Merck Sharp & Dohme Corp. Benzazole potentiators of metabotropic glutamate receptors
US9381279B2 (en) 2005-03-24 2016-07-05 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Implantable devices formed on non-fouling methacrylate or acrylate polymers
US7700659B2 (en) * 2005-03-24 2010-04-20 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Implantable devices formed of non-fouling methacrylate or acrylate polymers
US7795467B1 (en) 2005-04-26 2010-09-14 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Bioabsorbable, biobeneficial polyurethanes for use in medical devices
US8778375B2 (en) 2005-04-29 2014-07-15 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Amorphous poly(D,L-lactide) coating
DK1885187T3 (da) 2005-05-13 2013-12-09 Novartis Ag Fremgangsmåde til behandling af lægemiddelresistent cancer
WO2006127926A2 (en) 2005-05-23 2006-11-30 Novartis Ag Crystalline and other forms of 4-amino-5-fluoro-3-[6-(4-methylpiperazin-1-yl)-1h-benzimidazol-2-yl]-1h-quinolin-2-one lactic acid salts
US7823533B2 (en) 2005-06-30 2010-11-02 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Stent fixture and method for reducing coating defects
US8021676B2 (en) 2005-07-08 2011-09-20 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Functionalized chemically inert polymers for coatings
US7785647B2 (en) 2005-07-25 2010-08-31 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Methods of providing antioxidants to a drug containing product
US7735449B1 (en) 2005-07-28 2010-06-15 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Stent fixture having rounded support structures and method for use thereof
US7994372B2 (en) * 2005-10-31 2011-08-09 Specialty Coating Systems, Inc. Parylene variants and methods of synthesis and use
US7976891B1 (en) 2005-12-16 2011-07-12 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Abluminal stent coating apparatus and method of using focused acoustic energy
US7867547B2 (en) 2005-12-19 2011-01-11 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Selectively coating luminal surfaces of stents
US20070148390A1 (en) * 2005-12-27 2007-06-28 Specialty Coating Systems, Inc. Fluorinated coatings
US20070196428A1 (en) 2006-02-17 2007-08-23 Thierry Glauser Nitric oxide generating medical devices
US7713637B2 (en) 2006-03-03 2010-05-11 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Coating containing PEGylated hyaluronic acid and a PEGylated non-hyaluronic acid polymer
US8304012B2 (en) 2006-05-04 2012-11-06 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Method for drying a stent
US7985441B1 (en) 2006-05-04 2011-07-26 Yiwen Tang Purification of polymers for coating applications
US8003156B2 (en) 2006-05-04 2011-08-23 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Rotatable support elements for stents
US7775178B2 (en) 2006-05-26 2010-08-17 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Stent coating apparatus and method
US9561351B2 (en) 2006-05-31 2017-02-07 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Drug delivery spiral coil construct
US8568764B2 (en) 2006-05-31 2013-10-29 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Methods of forming coating layers for medical devices utilizing flash vaporization
US8703167B2 (en) 2006-06-05 2014-04-22 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Coatings for implantable medical devices for controlled release of a hydrophilic drug and a hydrophobic drug
US8778376B2 (en) 2006-06-09 2014-07-15 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Copolymer comprising elastin pentapeptide block and hydrophilic block, and medical device and method of treating
US8114150B2 (en) 2006-06-14 2012-02-14 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. RGD peptide attached to bioabsorbable stents
US8603530B2 (en) 2006-06-14 2013-12-10 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Nanoshell therapy
US20080095918A1 (en) * 2006-06-14 2008-04-24 Kleiner Lothar W Coating construct with enhanced interfacial compatibility
US8048448B2 (en) 2006-06-15 2011-11-01 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Nanoshells for drug delivery
US8226949B2 (en) 2006-06-23 2012-07-24 Aegis Therapeutics Llc Stabilizing alkylglycoside compositions and methods thereof
US8017237B2 (en) 2006-06-23 2011-09-13 Abbott Cardiovascular Systems, Inc. Nanoshells on polymers
US8956640B2 (en) * 2006-06-29 2015-02-17 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Block copolymers including a methoxyethyl methacrylate midblock
US20080008736A1 (en) * 2006-07-06 2008-01-10 Thierry Glauser Random copolymers of methacrylates and acrylates
US9028859B2 (en) 2006-07-07 2015-05-12 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Phase-separated block copolymer coatings for implantable medical devices
US7678838B2 (en) * 2006-08-04 2010-03-16 University Of Memphis Research Foundation Nanothin polymer films with selective pores and method of use thereof
US8703169B1 (en) 2006-08-15 2014-04-22 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Implantable device having a coating comprising carrageenan and a biostable polymer
US20080085293A1 (en) * 2006-08-22 2008-04-10 Jenchen Yang Drug eluting stent and therapeutic methods using c-Jun N-terminal kinase inhibitor
US20080051702A1 (en) * 2006-08-24 2008-02-28 Herrmann Robert A Therapeutic agent delivery for the treatment of asthma via implantable and insertable medical devices
US20080118541A1 (en) * 2006-11-21 2008-05-22 Abbott Laboratories Use of a terpolymer of tetrafluoroethylene, hexafluoropropylene, and vinylidene fluoride in drug eluting coatings on medical devices
US7713541B1 (en) 2006-11-21 2010-05-11 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Zwitterionic terpolymers, method of making and use on medical devices
JP5557373B2 (ja) * 2006-11-21 2014-07-23 アボット ラボラトリーズ 薬剤溶出性コーティングにおけるテトラフルオロエチレン、ヘキサフルオロプロピレン、及びフッ化ビニリデンのターポリマーの使用
US7829155B1 (en) 2006-11-22 2010-11-09 The University Of Memphis Research Foundation Nanothin polymer coatings containing thiol and methods of use thereof
US8597673B2 (en) 2006-12-13 2013-12-03 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Coating of fast absorption or dissolution
US8017141B2 (en) * 2006-12-15 2011-09-13 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Coatings of acrylamide-based copolymers
US7652178B2 (en) 2007-02-26 2010-01-26 Specialty Coating Systems, Inc. Perfluoroparacyclophane and methods of synthesis and use thereof
US20080286332A1 (en) 2007-05-14 2008-11-20 Pacetti Stephen D Implantable medical devices with a topcoat layer of phosphoryl choline acrylate polymer for reduced thrombosis, and improved mechanical properties
US8147769B1 (en) 2007-05-16 2012-04-03 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Stent and delivery system with reduced chemical degradation
US9056155B1 (en) 2007-05-29 2015-06-16 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Coatings having an elastic primer layer
US8109904B1 (en) 2007-06-25 2012-02-07 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Drug delivery medical devices
US8048441B2 (en) 2007-06-25 2011-11-01 Abbott Cardiovascular Systems, Inc. Nanobead releasing medical devices
AU2009228093B2 (en) 2008-03-28 2014-08-07 Neurelis, Inc. Administration of benzodiazepine compositions
US8178120B2 (en) * 2008-06-20 2012-05-15 Baxter International Inc. Methods for processing substrates having an antimicrobial coating
US8753561B2 (en) * 2008-06-20 2014-06-17 Baxter International Inc. Methods for processing substrates comprising metallic nanoparticles
US8277826B2 (en) * 2008-06-25 2012-10-02 Baxter International Inc. Methods for making antimicrobial resins
US8440631B2 (en) * 2008-12-22 2013-05-14 Aegis Therapeutics, Llc Compositions for drug administration
WO2010099139A2 (en) 2009-02-25 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Combination anti-cancer therapy
WO2010099363A1 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
JP2012519282A (ja) 2009-02-27 2012-08-23 オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー 間葉様腫瘍細胞またはその生成を阻害する薬剤を同定するための方法
WO2010099138A2 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
US20100227052A1 (en) * 2009-03-09 2010-09-09 Baxter International Inc. Methods for processing substrates having an antimicrobial coating
EP2241557A1 (de) 2009-04-02 2010-10-20 Æterna Zentaris GmbH Chinoxalin-Derivate und deren Anwendung zur Behandlung gutartiger und bösartiger Tumorerkrankungen
CN102656163B (zh) 2009-09-03 2016-01-13 拜奥埃内杰尼克斯公司 抑制pask的杂环化合物
US8685433B2 (en) 2010-03-31 2014-04-01 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Absorbable coating for implantable device
BR112013017164B1 (pt) * 2011-01-05 2021-05-04 Bioenergenix composto e composição farmacêutica
US9896730B2 (en) 2011-04-25 2018-02-20 OSI Pharmaceuticals, LLC Use of EMT gene signatures in cancer drug discovery, diagnostics, and treatment
ES2683902T3 (es) 2011-06-14 2018-09-28 Hale Biopharma Ventures, Llc Administración de benzodiacepina
WO2013152252A1 (en) 2012-04-06 2013-10-10 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination anti-cancer therapy
CN105683326B (zh) 2013-10-25 2018-09-25 株式会社可乐丽 热熔粘接剂组合物
EP3252090B1 (en) 2015-01-27 2019-08-14 Kuraray Co., Ltd. Acrylic block copolymer and adhesive composition
US10815224B2 (en) 2016-07-14 2020-10-27 Bristol-Myers Squibb Company Monocyclic heteroaryl substituted compounds

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3272824A (en) 1962-12-06 1966-09-13 Norwich Pharma Co 4-amino-6, 7-di(lower) alkoxyquinolines
US4358307A (en) 1979-10-02 1982-11-09 Ici Australia Limited Herbicidal quinoxaline carboxylic acid derivatives
JPS57102871A (en) 1980-12-19 1982-06-26 Nissan Chem Ind Ltd 2-anilinoquinoxaline derivative, its preparation and selective herbicide
US4462994A (en) 1981-05-19 1984-07-31 Nissan Chemical Industries, Inc. N-Containing heterocyclic ring-substituted O-arylphosphate derivatives, preparation thereof, and insecticides, acaricides and nematocides containing said derivatives
JPS6097964A (ja) 1983-11-02 1985-05-31 Nissan Chem Ind Ltd Ν−キノキザリルアニリン系化合物，その製造法および農園芸用殺菌，殺虫，殺ダニ剤
US4661499A (en) 1985-06-18 1987-04-28 Merck Frosst Canada, Inc. 2-[(substituted)-phenoxymethyl]quinolines
US4888427A (en) 1987-04-07 1989-12-19 University Of Florida Amino acids containing dihydropyridine ring systems for site-specific delivery of peptides to the brain
EP0470246B1 (en) * 1990-02-28 1995-06-28 Medtronic, Inc. Intralumenal drug eluting prosthesis
SG64322A1 (en) 1991-05-10 1999-04-27 Rhone Poulenc Rorer Int Bis mono and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit egf and/or pdgf receptor tyrosine kinase
US5480883A (en) 1991-05-10 1996-01-02 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Bis mono- and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
US6177401B1 (en) 1992-11-13 2001-01-23 Max-Planck-Gesellschaft Zur Forderung Der Wissenschaften Use of organic compounds for the inhibition of Flk-1 mediated vasculogenesis and angiogenesis
US5336518A (en) 1992-12-11 1994-08-09 Cordis Corporation Treatment of metallic surfaces using radiofrequency plasma deposition and chemical attachment of bioactive agents
US5700823A (en) 1994-01-07 1997-12-23 Sugen, Inc. Treatment of platelet derived growth factor related disorders such as cancers
WO1995024190A2 (en) 1994-03-07 1995-09-14 Sugen, Inc. Receptor tyrosine kinase inhibitors for inhibiting cell proliferative disorders and compositions thereof
DE4426373A1 (de) 1994-07-26 1996-02-01 Bayer Ag 3-Substituierte Chinolin-5-carbonsäurederivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
US5637113A (en) 1994-12-13 1997-06-10 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Polymer film for wrapping a stent structure
US5605696A (en) 1995-03-30 1997-02-25 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Drug loaded polymeric material and method of manufacture
US5721277A (en) 1995-04-21 1998-02-24 Sugen, Inc. Compounds and methods for inhibiting hyper-proliferative cell growth
AU716005B2 (en) 1995-06-07 2000-02-17 Cook Medical Technologies Llc Implantable medical device
JP3476604B2 (ja) * 1995-08-22 2003-12-10 鐘淵化学工業株式会社 薬剤を付着・コーティングしたステントの製造方法
CA2278244A1 (en) * 1997-01-21 1998-07-23 Nissan Chemical Industries, Ltd. Industrial antimicrobial/mildew-proofing agents, algicides and antifouling agents containing n-quinoxalylanilines
DE69831938T2 (de) * 1997-02-20 2006-07-06 Cook Inc., Bloomington Beschichtetes, implantierbares medizinisches geräte
US6159978A (en) * 1997-05-28 2000-12-12 Aventis Pharmaceuticals Product, Inc. Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or p56lck tyrosine kinases
SK158099A3 (en) 1997-05-28 2000-06-12 Rhone Poulenc Rorer Pharma Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or p56lck tyrosine kinases
US6245760B1 (en) * 1997-05-28 2001-06-12 Aventis Pharmaceuticals Products, Inc Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or p56lck tyrosine kinases

Also Published As

Publication number Publication date
CN1356991A (zh) 2002-07-03
US6245760B1 (en) 2001-06-12
KR100784289B1 (ko) 2007-12-12
UA59480C2 (uk) 2003-09-15
NO20012583D0 (no) 2001-05-25
BG105623A (en) 2002-01-31
NZ512094A (en) 2004-05-28
US6482834B2 (en) 2002-11-19
EE200100278A (et) 2002-12-16
CN100357276C (zh) 2007-12-26
EA200100576A1 (ru) 2002-02-28
HUP0104752A2 (hu) 2002-07-29
AU2028400A (en) 2000-06-13
NZ542336A (en) 2007-05-31
CA2352583A1 (en) 2000-06-02
KR20010086049A (ko) 2001-09-07
EP1133481A1 (en) 2001-09-19
HUP0104752A3 (en) 2002-09-30
IL143404A0 (en) 2002-04-21
BG65482B1 (bg) 2008-09-30
WO2000031049A1 (en) 2000-06-02
ID30406A (id) 2001-11-29
CZ20012274A3 (cs) 2002-02-13
PL348605A1 (en) 2002-06-03
IL143404A (en) 2005-05-17
US20010023250A1 (en) 2001-09-20
AU768625B2 (en) 2003-12-18
NO20012583L (no) 2001-07-19
EA007290B1 (ru) 2006-08-25
RO121210B1 (ro) 2007-01-30
BR9915650A (pt) 2001-12-04
JP2002530387A (ja) 2002-09-17
NO319803B1 (no) 2005-09-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK9052001A3 (en) Quinoline and quinoxaline compounds as pdgf-r and/or lck tyrosine kinase inhibitors
EP1001946B1 (en) QUINOXALINE COMPOUNDS WHICH INHIBIT PLATELET-DERIVED GROWTH FACTOR AND/OR p56lck TYROSINE KINASES
US6846815B2 (en) Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or p56lck tyrosine kinases
US6821962B2 (en) Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and /or p56lck tyrosine kinases
MXPA01005319A (en) Quinoline and quinoxaline compounds
MXPA99011025A (en) QUINOLINE AND QUINOXALINE COMPOUNDS WHICH INHIBIT PLATELET-DERIVED GROWTH FACTOR AND/OR p561ck
MXPA99011017A (en) QUINOLINE AND QUINOXALINE COMPOUNDS WHICH INHIBIT PLATELET-DERIVED GROWTH FACTOR AND/OR p56lck