KR20010086049A - Ｐｄｇｆ-ｒ 및/또는 ｌｃｋ 티로신 키나아제억제제로서의 퀴놀린 및 퀴녹살린 화합물 - Google Patents

Ｐｄｇｆ-ｒ 및/또는 ｌｃｋ 티로신 키나아제억제제로서의 퀴놀린 및 퀴녹살린 화합물 Download PDF

Info

Publication number
KR20010086049A
KR20010086049A KR1020017006535A KR20017006535A KR20010086049A KR 20010086049 A KR20010086049 A KR 20010086049A KR 1020017006535 A KR1020017006535 A KR 1020017006535A KR 20017006535 A KR20017006535 A KR 20017006535A KR 20010086049 A KR20010086049 A KR 20010086049A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
optionally substituted
ylamino
dimethoxyquinoxalin
compound
cyclohexanol
Prior art date
Application number
KR1020017006535A
Other languages
English (en)
Other versions
KR100784289B1 (ko
Inventor
스파다알프레드피.
허웨이
마이어스마이클알.
Original Assignee
오흘러 로스 제이.
아벤티스 파마슈티칼스 프로덕츠 인크.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 오흘러 로스 제이., 아벤티스 파마슈티칼스 프로덕츠 인크. filed Critical 오흘러 로스 제이.
Publication of KR20010086049A publication Critical patent/KR20010086049A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100784289B1 publication Critical patent/KR100784289B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C07D241/42—Benzopyrazines with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C07D241/44—Benzopyrazines with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/50—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D241/52—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/50—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D241/54—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/06—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing isoquinuclidine ring systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 혈소판 유도된 성장 인자 또는 p56lck티로신 키나아제 활성을 억제하는 퀴놀린/퀴녹살린 화합물, 이들 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 세포 분화, 증식, 세포외 매트릭스 생산 또는 매개체 방출 및/또는 T세포 활성화 및 증식을 포함하는 질환/상태를 앓고 있거나 이에 감수성이 있는 환자를 치료하기 위한 이들 화합물의 용도에 관한 것이다.

Description

ＰＤＧＦ-Ｒ 및/또는 ＬＣＫ 티로신 키나아제 억제제로서의 퀴놀린 및 퀴녹살린 화합물{Quinoline and quinoxaline compounds as PDGF-R and/or LCK tyrosine kinase inhibitors}
1. 발명의 배경
본 발명은 유용한 단백질 티로신 키나제 억제제(TKI)인 퀴놀린/퀴녹살린 화합물을 이용하는 세포 증식 및/또는 세포 간질 생성 및/또는 세포 이동(물질 주성) 및/또는 T 세포 활성 및 증식에 관한 것이다.
세포 시그날링은 세포-세포 접촉 또는 세포-간질 접촉 또는 세포외 수용체 물질의 접촉을 포함하는 상호작용 시스템을 통하여 매개된다. 세포외 시그날은 종종 시그날링 착물에 결합된 세포막의 다운스트림 기재 단백질에 영향을 미치는 티로신 키나아제 매개된 인산화를 통해 세포의 기타 부분에 전달된다. 인슐린 수용체, 피부 증식 인자 수용체(EGF-R)와 같은 수용체 효소의 특정한 셋 또는 혈소판 유도 증식 인자 수용체(PDGF-R)은 세포 시그날링에 포함되는 티로신 키나아제 효소의 예이다. 효소의 자동인산화는 티로신 잔기를 포함하는 기재 단백질의 효과적인 효소 매개된 인산화에 필요하다. 이러한 기재는 세포 증식, 세포 간질 생성, 세포 이동 및 분산을 포함하는 다양한 세포 에 관여하는 것으로 공지되어 있다.
많은 질병 상태는 조절되지 않는 세포 재생 또는 간질의 과다생성 또는 불량하게 조절되는 프로그램밍된 세포 사망(분산)에 의해 야기되는 것으로 이해된다. 이러한 질병 상태에는 다양한 세포 형태가 포함되며, 백혈병, 암, 교아종, 건선, 염증성 질환, 뼈 질환, 섬유 질환, 죽상경화증 및 관상, 대퇴부 또는 신장 동맥의 혈관성형술 이후에 발생되는 재발협착증, 또는 관절염, 폐, 신장 및 간의 섬유조직증식과 같은 섬유조직증식성 질환과 같은 장애를 포함한다. 또한, 조절되지 않는 세포 증식 조건은 관상 바이패스 외과로 분류된다. 티로신 키나아제 활성을 억제시키면 세포의 제어되지 않는 재생산, 매트릭스의 과생산 또는 불량하게 조절되도록 프로그램된 세포사(세포 소멸)을 조절하는데 유용한 것으로 믿어진다.
또한, 특정의 티로신 키나아제 억제제는 한가지 이상의 유형의 티로신 키나아제 효소와 상호작용할 수 있는 것으로 공지되어 있다. 몇가지 티로신 키나아제 효소는 체내의 정상적인 작용을 위해 중요하다. 예를 들면, 대개의 정상적인 환경에서는 인슐린 작용을 억제시키는 것이 바람직하지 않다. 따라서, 인슐린 수용체 키나아제를 억제시키는 데 효과적인 농도보다 낮은 농도에서 PDGF-R 티로신 키나아제 활성을 억제시키는 화합물이 재협착증과 같이 세포 증식 및/또는 세포 매트릭스 생산 및/또는 세포 이동(주화성)을 특징으로 하는 질환의 선택적인 치료에 유용한 약제를 제공할 수 있다.
본 발명은 세포 시그널링, 세포 증식, 세포외 매트릭스 생산, 주화성, 비정상적인 세포 성장 조절 및 세포 염증 반응의 조정 및/또는 억제에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 혈소판-유도된 성장 인자-수용체(PDGF-R) 티로신 키나아제 활성 및/또는 Lck 티로신 키나아제 활성을 효과적으로 억제시켜 분화, 증식 또는 매개체 방출을 선택적으로 억제하는 치환된 퀴녹살린 화합물의 용도에 관한 것이다.
2. 보고된 개발
EGF-R 또는 PDGF-R 또는 v-abl, p56lck 또는 c-src와 같은 비수용체 시토솔릭 티로신 키나아제 효소와 같은 티로신 키나아제 수용체 효소에 선택적인 티로신 키나아제 억제제가 다수의 문헌에 기재되어 있다. 스파다(Spade) 및 마이어스(Myers)(Exp. Opin. Ther. Patents 1995, 5(8), 805) 및 브릿지(Exp. Opin. Ther. Patents 1995, 5(12), 1245)에 의한 최근 연구에 의해 티로신 키나아제 억제제 및 EGF-R 선택적 억제제에 대한 문헌이 각각 정리되었다. 또한, 로(Law) 및 라이돈(Lydon)은 티로신 키나아제 억제제의 잠재적인 항암성을 정리하였다(Emerging Drugs: The Prospect For Improved Medicines 1996, 241-260).
PDGF-R 티로신 키나아제 활성의 공지된 억제제에는 마귀레(Maguire)[J.Med.Chem. 1994, 37, 2129] 등 및돌레(Dolle)[J.Med.Chem.1994, 37, 2627]등에 의해 보고된 퀴놀린에 기초한 억제제가 포함된다. 페닐아미노-피리딘에 기초한 억제제의 부류가 최근에 트랙슬러(Traxler)[EP 제564409호] 등 및 짐머만(Zimmermann, J); 및 트랙슬러 등(Biorg. & Med. Chem. Lett. 1996, 6(11), 1211-1226] 및 부흐둔거(Buchdunger, E)[Proc. Nat. Acad. Sci. 1995, 92, 2558)에 의해 보고되었다. 본 분야의 발전에도 불구하고, 증식 질환을 치료하기 위한 용도로 승인된 이러한 부류의 화합물로부터의 어떠한 약제도 없다.
재발협착증의 다인자 질환들과 PDGF 및 PDGF-R의 관계는 과학 문헌에 잘 기재되어 있다. 그러나, 폐[Antoniades, H.N. 등(J.Clin.Invest. 1990, 86, 1055)], 신장 및 간[Peterson, T.C.(Hepatology, 1993, 17,486)]의 섬유 질환에 대한 이해의 발전은 또한 중요한 역할을 하는 PDGF 및 PDGF-R에 관한 것이다. 예를 들어, 사구체신염은 신주번의 주요 원인이며 PDGF는 슐츠(Shultz) 등의 문헌(참조: Am. J. Physoil. 1988, 255, F674) 및 플레게(Floege) 등의 문헌(참조: Clin. Exp. Immun. 1991, 86, 334)에 의해 입증된 바와 같이 시험관내에서 맥관막 세포에 대한 강력한 세포분열물질인 것으로 확인되었다. 톤톤, 에스. 씨.(Thornton, S. C.) 등은 문헌(참조: Clin. Exp. Immun. 1991, 86, 79)에서 TNF-알파 및 PDGF(사람 류마치스 관절염 환자에서 수득한)가 활액 세포의 증식에 관여하는 주요 사이토킨임을 보고하였다. 또한, PDGF 단백질 또는 수용체를 과발현함으로써 오토크린 또는 파라크린 대사를 통해 암 세포의 조절되지 않는 성장을 초래하는 교아종 및 카포시 육정과 같은 특정 암 세포 유형이 확인되었다(참조: Silver, B. J., BioFactors,1992, 3, 217). 따라서, PDGF 타이로신 키나제 억제제는 병인에 있어 PDGF 및/또는 PDGF-R이 관여하는 것이 특징일 수 있는 관련되어 있지 않은 것으로 여겨지는 각종의 사람 질병을 치료하는데 유용할 수 있다.
T 세포 활성화 및 증식을 포함하는 염증과 관련된 상태에서 p56lck(이후 "Lck"로 칭함)와 같은 각종의 비 수용체 타이로신 키나제의 역활은 한크(Hanke) 등의 문헌(참조: Inflamm. Res. 1995, 44, 357) 및 볼렌과 브룩(Bolen and Brugge)의 문헌(참조: Ann, Rev. Immunol., 1997, 15, 371)에 의해 보고되었다. 이러한 염증 상태는 알레르기, 자가면역 질한, 류마치스 관절염 및 이식 거부를 포함한다. 다른 최근의 문헌은 Ldk 억제 활성을 갖는 화합물을 포함하는 타이로신 키나제 억제제의 각종 부류를 요약하고 있다(참조: Groundwater, et al Progress in Medicinal Chemistry, 1996, 33, 233). Lck 타이로신 키나제 활성의 억제제는 스타우로스포린, 게니스테인, 특정의 플라본 및 에르브스타틴과 같은 일반적으로 비 선택적인 타이로신 키나제 억제제이다. 담나칸톨은 최근에 Lck의 저 nM 억제제인 것으로 보고되었다(참조; Faltynek, et al., Biochemistry, 1995, 34, 12404). 합성 Lck 억제제의 예는 저 마이크로몰 내지 아마이크로몰 활성을 가진 것으로 보고된 일련의 디하이드록시-이소퀴놀린 억제제(참조: Burke, et al., J. Med. Chem. 1993, 36, 425) 및 610 나노몰의 Lck IC50을 같는 활성이 매우 적은 것으로 밝혀진 퀴놀린 유도체를 포함한다. 연구자들은 또한 저 나노몰 내지 아마이크로몰 범위로 Lck를 억제하는 일련의 4-치환된 퀴나졸린을 기술하였다(참조; Myers et al., WO95/15758and Myers, et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 1997, 7, 417). 화이자(Pfizer)의 연구자들은 문헌(참조: Hanke, et al., J. Biol. Chem. 1996, 271, 695)에서 Lck 및 Fyn(다른 Src 부류의 키나제)에 대해 저 나노몰 효능을 갖는 PP1 및 PP2로 공지된 2개의 특정 피라졸로피리미딘 억제제를 기술하였다. 그러나, 퀴놀린 또는 퀴녹살린계 화합물에 대해서는 어떠한 Lck 억제 작용도 고고되어 있지 않다. 따라서, Lck 타이로신 키나제 활성의 퀴놀린 또는 퀴녹살린계 억제제는 병인에 있어 Lck 타이로신 키나제 시그날화와 관련된 것으로 특징화될 수 있는 관련되지 않은 것으로 여겨지는 각종의 사람 질병 상태를 치료하는데 유용할 수 있다.
발명의 요약
본 발명은 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
상기식에서,
X는 L1OH는 L2Z2이고,
L1은 (CR3aR3b) 또는 (CR3aR3b)-Z3-(CR3'aR3'b)n이고,
L2는 (CR3aR3b)p-Z4-(CR3'aR3'b)q 또는 에테닐이고,
Z1는 CH 또는 N이고,
Z2는 임의 치환된 하이드록시사이클로알킬, 임의 치환된 하이드록시사이클로알케닐, 임의 치환된 하이드록시헤테로사이클릴 또는 임의 치환된 하이드록시헤테로사이클렌일이고,
Z3은 O, NR4, S, SO 또는 SO2이고,
Z4는 O, NR4, S, SO, SO2또는 결합이고,
m은 0 또는 1이고,
n은 2 또는 3이고,
n+m은 2 또는 3이고,
p와 q는 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이고, Z4가 결합인 경우 p+q는 0, 1, 2, 3 또는 4이고, Z4가 결합이 아닌 경우 p+q는 0, 1, 2 또는 3이며,
r은 2, 3 또는 4이고,
R1a및 R1b가 독립적으로 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴, 하이드록시, 아실옥시, 임의 치환된 알콕시, 임의 치환된 사이클로알킬옥시, 임의 치환된 헤테로사이클릴옥시, 임의 치환된 헤테로사이클릴카보닐옥시, 임의 치환된 아릴옥시, 임의 치환된 헤테로아릴옥시, 시아노, R5R6N- 또는 아실R5N-, 또는 R1a및 R1b중의 하나는 수소 또는 할로이고 나머지는 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴, 하이드록시, 아실옥시, 임의 치환된 알콕시, 임의 치환된 사이클로알킬옥시, 임의 치환된 헤테로사이클릴옥시, 임의 치환된 헤테로사이클릴카보닐옥시, 임의 치환된 아릴옥시, 임의 치환된 헤테로아릴옥시, 시아노, R5R6N 또는 아실R5N-이고,
R1c는 수소, 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴, 하이드록시, 아실옥시, 임의 치환된 알콕시, 임의 치환된 사이클로알킬옥시, 임의 치환된 헤테로사이클릴옥시, 임의 치환된 헤테로사이클릴카보닐옥시, 임의 치환된 아릴옥시, 임의 치환된 헤테로아릴옥시, 할로, 시아노, R5R6N- 또는 아실R5N-이고,
R3a, R3b, R3'a및 R3'b는 독립적으로 수소 또는 알킬이고,
R4는 수소, 알킬 또는 아실이고; 및
R5 및 R6는 독립적으로 수소 또는 알킬이고, R5 및 R6는 함께 질소 원자를 가지며(여기서, R5 및 R6는 결합된 형태의 아자헤테로사이클일이다), 또는
이들의 N-산화물, 이들의 수화물, 이들의 용매화물, 이들의 프로드럭, 또는 약제학적으로 허용되는 이들의 염이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 I의 화합물의 약제학적으로 효과적인 양 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 제조하는데 유용한 중간체, 화학식 I의 화합물 및 중간체의 제조방법, 및 세포 분화, 증식, 세포외 메트릭스 생성 또는 매개체 방출을 포함하는 장애/조건을 앓고 있는 환자를 치료하기 위한 화학식 I의 화합물의용도에 관한 것이다.
본 발명은 국제 특허 출원 제PCT/US98/11000호(1998년 5월 28일에 출원), 또한 미국 특허원 제08/972,614호(1997년 11월 18일 출원, 지금은 포기됨), 또한, 미국 특허원 제08/864,455호(1997년 5월 18일 출원, 지금은 포기됨)의 일부 계속 출원인 미국 특허원 제09/198,720호(1998년 11월 24일 출원)의 계속 출원이다.
상기 및 본 발명의 설명을 통해 사용된 바와 같이, 다음 용어는 달리 언급하지 않는 한, 다음의 의미로 이해된다:
정의
"환자"는 사람 및 기타 포유동물을 둘 다 포함한다.
"유효량"은 PDGF-R 티로신 키나제 활성 및/또는 Lck 티로신 키나제 활성을 억제하여 목적하는 치료 효과를 얻는데 효과적인 본 발명의 화합물의 양을 의미한다.
"알킬"은 탄소수 약 1 내지 약 10의 직쇄 또는 측쇄 지방족 탄화수소 그룹을 의미한다. 바람직한 알킬은 탄소수 약 1 내지 약 6의 "저급 알킬"이다. 측쇄는 하나 이상의 알킬 그룹, 예를 들면, 메틸, 에틸 또는 프로필이 선형 알킬 쇄에 결합된 것을 의미한다. 알킬 그룹은 또한 알콕시, 할로, 카복시, 하이드록시 또는 R5R6N-에 의해 임으로 치환된다. 알킬의 예는 메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 아밀 및 헥실을 포함한다.
"알케닐"은 직쇄 또는 측쇄일 수 있는 쇄의 탄소수가 약 2 내지 약 10인 탄소-탄소 이중결합을 함유하는 지방족 탄화수소 그룹을 의미한다. 바람직한 알케닐 그룹은 쇄의 탄소수가 2 내지 약 6, 보다 바람직하게는 약 2 내지 약 4이다. 측쇄는 하나 이상의 알킬 그룹, 예를 들면, 메틸, 에틸 또는 프로필이 선형 알케닐 쇄에 결합된 것을 의미한다. "저급 알케닐"은 직쇄 또는 측쇄일 수 있는 쇄의 탄소수가 약 2 내지 약 4인 것을 의미한다. 알케닐 그룹은 카브알콕시에 의해 치환될 수 있다. 알케닐 그룹의 예는 에테닐, 프로페닐, n-부테닐, i-부테닐, 3-메틸부트-2-에닐, n-펜테닐, 헵테닐, 옥테닐, 사이클로헥실부테닐 및 데세닐을 포함한다.
"에틸레닐"은 -CH=CH- 그룹을 의미한다.
"사이클로알킬"은 탄소수 약 3 내지 약 10의 비방향족 모노 또는 멀티사이클릭 환 시스템을 의미한다. 사이클로알킬 그룹은 하나 이상, 바람직하게는 1 내지 3개, 보다 바람직하게는 1 내지 2개의 "사이클로알킬 치환체", 즉 알킬, 하이드록시, 아실옥시, 알콕시, 할로, R5R6N-, 아실R5N-, 카복시 또는 R5R6NCO-치환체, 보다 바람직하게는 알킬, 하이드록시, 아실옥시, 알콕시 및 R5R6NCO-에 의해 치환될 수 있다. 또한, 사이클로알킬 그룹이 2개 이상의 하이드록시 치환체에 의해 치환되는 경우, 2개 이상의 하이드록시 치환체는 탄소수 1 내지 6의 알데하이드 또는 케톤과 케탈화 또는 아세탈화되어 상응하는 케탈 또는 아세탈을 형성할 수 있다. "하이드록시사이클로알킬"은 HO-사이클로알킬을 의미하며, 여기서, 사이클로알킬은 상기와 같이 치환될 수 있다. 하이드록시사이클로알킬 그룹이 또한 하이드록시에 의해 치환된 사이클로알킬 그룹으로부터 유도되는 경우, 2개의 하이드록시 치환체는 탄소수 1 내지 6의 알데하이드 또는 케톤과 케탈 또는 아세탈화되어 상응하는 케탈 또는 아세탈을 형성할 수 있다. gem-디올의 케탈화는 스피로 융합 환 시스템을 형성한다. 바람직한 스피로 사이클로알킬 환은 1,4-디옥사스피로[4,5]데크-8-일이다. 바람직한 비치환 또는 치환 모노사이클릭 사이클로알킬 환은 사이클로펜틸, 하이드록시사이클로펜틸, 플루오로사이클로펜틸, 사이클로헥실, 하이드록시사이클로헥실, 하이드록시메틸사이클로헥실 및 사이클로헵틸, 보다 바람직하게는 하이드록시사이클로헥실 및 하이드록시사이클로펜틸을 포함한다. 멀티사이클릭 사이클로알킬 환의 예는 1-데칼린, 아다만트-(1- 또는 2-)일, [2.2.1]비사이클로헵타닐 (노르보르닐), 하이드록시[2.2.1]비사이클로헵타닐 (하이드록시노르보르닐), [2.2.2]비사이클로옥타닐 및 하이드록시[2.2.2]비사이클로옥타닐, 보다 바람직하게는 하이드록시[2.2.1]비사이클로헵타닐 (하이드록시노르보르닐) 및 하이드록시[2.2.2]비사이클로옥타닐을 포함한다.
"사이클로알케닐"은 탄소-탄소 이중결합을 함유하고 탄소수 약 3 내지 약 10의 비방향족 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 환 시스템을 의미한다. 사이클로알케닐 그룹은 하나 이상, 바람직하게는 1 내지 3개, 보다 바람직하게는 1 내지 2개의 상기 언급한 사이클로알킬 치환체에 의해 치환될 수 있다. "하이드록시사이클로알케닐"은 HO-사이클로알케닐을 의미하며, 여기서, 사이클로알킬은 상기한 바와 같이 치환될 수 있다. 바람직한 비치환 또는 치환 모노사이클릭 사이클로알케닐 환은 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 하이드록시사이클로펜테닐, 하이드록시사이클로헥세닐 및 사이클로헵테닐, 보다 바람직하게는 하이드록시사이클로펜테닐 및 하이드록시사이클로헥세닐을 포함한다. 바람직한 멀티사이클릭 사이클로알케닐 환은 [2.2.1]비사이클로헵테닐 (노르보르네닐) 및 [2.2.2]비사이클로옥테닐을 포함한다.
"아릴"은 탄소수 약 6 내지 약 10의 방향족 카보사이클릭 라디칼을 의미한다. 아릴의 예는 페닐 또는 나프틸, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 아릴 그룹 치환체에 의해 치환된 페닐 또는 나프틸을 포함하며, 여기서, "아릴 그룹 치환체"는 수소, 하이드록시, 할로, 알킬, 알콕시, 카복시, 알콕시카보닐 또는 Y1Y2NCO-(여기서, Y1및 Y2는 독립적으로 수소 또는 알킬이다)을 포함한다. 바람직한 아릴 그룹 치환체는 수소, 할로 및 알콕시를 포함한다.
"헤테로아릴"은 환 시스템에서 하나 이상의 원자가 탄소 이외의 원자, 예를 들면, 질소, 산소 또는 황인 약 5 내지 약 10원 방향족 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 탄화수소 환 시스템을 의미한다. "헤테로아릴"은 또한 하나 이상의 상기 언급된 "아릴 그룹 치환체"에 의해 치환될 수 있다. 헤테로아릴 그룹의 예는 치환된 피라지닐, 푸라닐, 티에닐, 피리딜, 피리미디닐, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 푸라자닐, 피롤릴, 이미다조[2,1-b]티아졸릴, 벤조푸라자닐, 인돌릴, 아자인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티에닐, 퀴놀리닐, 이미다졸릴 및 이소키놀리닐을 포함한다.
"헤테로사이클릴"은 환 시스템에서 하나 이상의 원자가 탄소 이외의 질소,산소 또는 황 중에서 선택된 원자인 약 4 내지 약 10원 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 환 시스템을 의미한다. 헤테로사이클릴 그룹은 하나 이상, 바람직하게는 1 내지 3개, 보다 바람직하게는 1 내지 2개의 상기 언급한 사이클로알킬 치환체에 의해 치환될 수 있다. "하이드록시헤테로사이클릴"은 HO-헤테로사이클릴을 의미하고, 여기서, 헤테로사이클릴은 상기한 바와 같이 치환될 수 있다. "아자헤테로사이클릴"은 상기 언급한 헤테로사이클릴을 의미하며, 여기서, 환 원자 중의 하나 이상은 질소이다. 헤테로사이클릴 잔기의 예는 퀴누클리딜, 펜타메틸렌설파이드, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오페닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐 또는 7-옥사비사이클로[2.2.1]헵타닐을 포함한다.
"헤테로사이클릴카보닐옥시"는 카보닐옥시(-C(O)O-) 그룹을 통해 모 분자 잔기에 결합된 상기 언급한 헤테로사이클릴 그룹을 의미한다. 헤테로사이클릴릴 잔기는 하나 이상, 바람직하게는 1 내지 3개, 보다 바람직하게는 하나의 상기 언급한 사이클로알킬 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있다. 대표적인 헤테로사이클릴카보닐옥시는 [1,4']-비피페리딘-1'-일카보닐옥시이다.
"헤테로사이클레닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 또는 탄소-질소 이중결합을 함유하는 상기 언급한 헤테로사이클릴 환 시스템을 의미한다. 헤테로사이클레닐 그룹은 하나 이상, 바람직하게는 1 내지 3개, 보다 바람직하게는 1 내지 2개의 상기 언급한 사이클로알킬 치환체에 의해 치환될 수 있다. "하이드록시헤테로사이클레닐"은 HO-헤테로사이클레닐을 의미하고, 여기서, 헤테로사이클레닐은 상기한 바와 같이 치환될 수 있다. "아자헤테로사이클레닐"은 상기 언급한 헤테로사이클레닐을의미하며, 여기서, 환 원자 중의 하나 이상은 질소이다. 대표적인 모노사이클릭 헤테로사이클레닐 그룹은 1,2,3,4-테트라하이드로피리딘, 1,2-디하이드로피리딜, 1,4-디하이드로피리딜, 1,2,3,6-테트라하이드로피리딘, 1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘, 3,4-디하이드로-2H-피란, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 2-이미다졸리닐, 2-피라졸리닐, 테트라하이드로티오페닐, 테트라하이드로티오리피라닐 등을 포함한다.
"아실"은 H-CO- 또는 알킬-CO- 그룹을 의미하며, 여기서, 알킬 그룹은 상기 언급한 바와 같다. 바람직한 아실은 저급 알킬을 함유한다. 아실 그룹의 예는 포르밀, 아세틸, 프로판오일, 2-메틸프로판오일, 부탄오일 및 팔미토일을 포함한다.
"아로일"은 아릴-CO- 그룹을 의미하며, 여기서, 알킬 그룹은 상기 언급한 바와 같다. 아로일 그룹의 예는 벤조일 및 1- 및 2-나프토일을 포함한다.
"알콕시"는 알킬-O- 그룹을 의미하며, 여기서, 알킬 그룹은 상기 언급한 바와 같다. 바람직한 알콕시는 탄소수 약 1 내지 약 6의 "저급 알콕시"이다. 알콕시는 하나 이상의 아미노, 알콕시, 카복시, 알콕시카보닐, 카복시아릴, 카바모일 또는 헤테로사이클릴 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있다. 알콕시 그룹의 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, 헵톡시, 2-(모르폴린-4-일)에톡시, 2-(에톡시)에톡시, 2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시, 카바모일, N-메틸카바모일, N,N-디메틸카바모일, 카복시메톡시 및 메톡시카보닐메톡시를 포함한다.
"사이클로알킬옥시"는 사이클로알킬-O- 그룹을 의미하며, 여기서, 사이클로알킬 그룹은 상기 언급한 바와 같다. 사이클로알킬 옥시 그룹의 예는 사이클로펜틸옥시, 사이클로헥실옥시, 하이드록시사이클로펜틸옥시 및 하이드록시사이클로헥실옥시를 포함한다.
"헤테로사이클릴옥시"는 헤테로사이클릴-O- 그룹을 의미하며, 여기서, 헤테로사이클릴 그룹은 상기 언급한 바와 같다. 헤테로사이클릴옥시 그룹의 예는 퀴누클리딜옥시, 펜타메틸렌설파이드옥시, 테트라하이드로피라닐옥시, 테트라하이드로티오페닐옥시, 피롤리디닐옥시, 테트라하이드로푸라닐옥시 또는 7-옥사비사이클로[2.2.1]헵타닐옥시, 하이드록시테트라하이드로피라닐옥시 및 하이드록시-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵타닐옥시를 포함한다.
"아릴옥시"는 아릴-O- 그룹을 의미하며, 여기서, 아실 그룹은 상기 언급한 바와 같다.
"헤테로아릴옥시"는 헤테로아릴-O- 그룹을 의미하며, 여기서, 헤테로아릴 그룹은 상기 언급한 바와 같다.
"아실옥시"는 아실-O- 그룹을 의미하며, 여기서, 아실 그룹은 상기 언급한 바와 같다.
"카복시"는 HO(O)C-(카복실산) 그룹을 의미한다.
"R5R6N-"은 치환 또는 비치환 아미노 그룹을 의미하며, 여기서, R5및 R6은 상기 언급한 바와 같다. 이러한 그룹의 예는 아미노(H2N-), 메틸아미노, 에틸메틸아미노, 디메틸아미노 및 디에틸아미노를 포함한다.
"R5R6NCO-"는 치환 또는 비치환 카바모일 그룹을 의미하며, 여기서, R5및 R6은 상기 언급한 바와 같다. 이러한 그룹의 예는 카바모일(H2NCO-),N-메틸카바모일(MeNHCO-) 및 N,N-디메틸아미노카바모일(Me2NCO-)을 포함한다.
"아실R5N-"은 아실아미노 그룹을 의미하며, R5및 아실은 상기 언급한 바와 같다.
"할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 포함한다. 바람직하게는 플루오로, 클로로 또는 브로모이고, 보다 바람직하게는 플루오로 또는 클로로이다.
"프로드럭"은 부적절한 독성, 자극, 알러지성 반응 없이 환자에게 투여하기에 적합하고, 의도된 용도에 효과적인 화학식 I의 화합물의 형태, 예를 들면, 케탈, 에스테르 및 쯔비터 이온성 형태를 의미한다. 프로드럭은 생체내에서 전환되어 예를 들면, 혈액 내에서 가수분해되어 상기 화학식의 모 화합물을 제공한다[참조: T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A. C. S. Symposium Series, and in Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Desing, American Pharmaceutical Associstion and Pergamon Press, 1987, 이들 모두는 본 명세서 내에서 참조문헌으로 인용된다].
"용매화물"은 하나 이상의 용매 분자와 함께 본 발명의 화합물의 물리적 연합을 의미한다. 이러한 물리적 연합은 수소 결합을 포함하여 다양한 정도의 이온 및 공유 결합을 수반한다. 특정 경우에서, 용매화물은 예를 들면, 하나 이상의 용매 분자가 결정상 고체의 결정 래틱스에 혼입되는 경우 분리할 수 있다. "용매화물"은 용액상 및 분리가능한 용매화물을 둘 다 포함한다. 대표적인 용매화물은 에탄올레이트, 메탄올레이트 등을 포함한다. "수화물"은 용매 분자(들)가 H2O인 용매화물이다.
바람직한 양태
본 발명의 화합물의 바람직한 양태는
L1이 (CR3aR3b)m-Z3-(CR3'aR3'b)n이고
L2가 (CR3aR3b)p-Z4-(CR3'aR3'b)q이고
Z2가 임의로 치환된 하이드록시사이클로알킬 또는 임의로 치환된 하이드록시헤테로사이클릴이고,
Z4가 O 및 NR4이고,
m이 0이고,
n이 2 또는 3이고,
p+q가 0 또는 1이고,
R1a및 R1b가 독립적으로 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알콕시, 임의로 치환된 사이클로알킬옥시, 임의로 치환된 헤테로사이클릴옥시 또는 R5R6N이거나, R1a및 R1b중의 하나가 수소 또는 할로이고,
R1c가 수소, 임의로 치환된 알킬 또는 임의로 치환된 알콕시이고,
R3a, R3b, R3'a및 R3'b가 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고,
R4가 수소이고,
R5및 R6이 R5및 R6가 결합된 질소원자와 함께 아자헤테로사이클릴을 형성하는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 N-옥사이드, 이의 수화물, 이의 용매화물, 이의 프로드럭 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.
본 발명의 화합물의 다른 바람직한 양태는
X가 L2Z2이고,
L2가 (CR3aR3b)p-Z4-(CR3'aR3'b)q이고
Z2가 임의로 치환된 하이드록시사이클로알킬이고,
Z4가 O 및 NR4이고,
p가 0이고,
q가 0 또는 1이고,
R1a및 R1b가 독립적으로 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알콕시, 임의로 치환된 사이클로알킬옥시 또는 임의로 치환된 헤테로사이클릴옥시이거나, R1a및 R1b중의 하나가 수소 또는 할로이고, 다른 하나가 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알콕시, 임의로 치환된 사이클로알킬옥시 또는 임의로 치환된 헤테로사이클릴옥시이고,
R1c가 수소이고,
R3'a및 R3'b가 독립적으로 수소이고,
R4가 수소인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 N-옥사이드, 이의 수화물, 이의 용매화물, 이의 프로드럭 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.
본 발명의 화합물의 또 다른 바람직한 양태는 R1a및 R1b가 독립적으로 임의로 하이드록시 치환된 저급 알킬, 하이드록시, 저급 알콕시, 사이클로알킬옥시 또는 헤테로사이클릴옥시이거나, R1a및 R1b중의 하나가 수소 또는 할로이고, 다른 하나가 임의로 하이드록시 치환된 저급 알킬, 하이드록시, 저급 알콕시, 사이클로알킬옥시, 헤테로사이클릴옥시인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 화합물의 또 다른 바람직한 양태는 R1a및 R1b가 독립적으로 헤테로사이클릴카보닐옥시 또는 임의로 치환된 저급 알콕시인 화학식 I의 화합물이며, 보다 바람직하게는, 저급 알콕시는 메톡시 또는 에톡시이다.
본 발명의 화합물의 또 다른 바람직한 양태는 R1a및 R1b가 저급 알킬인 화학식 I의 화합물이며, 보다 바람직하게는, 저급 알킬은 메틸 또는 에틸이다.
본 발명의 화합물의 또 다른 바람직한 양태는 R1a및 R1b중의 하나가 저급 알콕시이고, 다른 하나가 할로인 화학식 I의 화합물이며, 보다 바람직하게는, 저급 알콕시는 메톡시 또는 에톡시이고, 할로는 클로로 또는 브로모이다.
본 발명의 화합물의 또 다른 바람직한 양태는 R1a및 R1b중의 하나가 저급 알킬이고, 다른 하나가 저급 알콕시인 화학식 I의 화합물이며, 보다 바람직하게는,저급 알콕시는 메톡시 또는 에톡시이고, 저급 알킬은 메틸 또는 에틸이다.
본 발명의 화합물의 또 다른 바람직한 양태는 R1a및 R1b중의 하나가 저급 알콕시이고, 다른 하나가 사이클로알킬옥시인 화학식 I의 화합물이며, 보다 바람직하게는, 저급 알콕시는 메톡시 또는 에톡시이고, 사이클로알킬옥시는 사이클로펜틸옥시 또는 사이클로헥실옥시이다.
본 발명의 화합물의 또 다른 바람직한 양태는 R1a및 R1b중의 하나가 수소이고, 다른 하나가 저급 알콕시, 사이클로알킬옥시 꼬는 헤테로사이클릴옥시인 화학식 I의 화합물이며, 보다 바람직하게는, 저급 알콕시는 메톡시 또는 에톡시이고, 사이클로알킬옥시는 사이클로페틸옥시 또는 사이클로헥실옥시이고, 헤테로사이클릴옥시는 푸라닐옥시이다.
본 발명의 화합물의 또 다른 바람직한 양태는 R1a및 R1b가 저급 알콕시(여기서, 저급 알콕시는 알콕시, 헤테로사이클릴, 카복시, 알콕시카보닐 또는 카바모일에 의해 임의로 치환된다)인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 화합물의 또 다른 바람직한 양태는 R1a및 R1b중의 하나가 비치환 저급 알콕시이고, 다른 하나가 임의로 치환된 사이클릴카보닐옥시이거나 알콕시, 헤테로사이클릴, 카복시, 알콕시카보닐 또는 카바모일에 의해 치환된 저급 알콕시인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 화합물의 또 다른 바람직한 양태는 R1a및 R1b중의 하나가 메토기이고, 다른 하나가 [1,4']-비피페라딘-1'-일카보닐옥시, 2-(에톡시)에톡시, 2-(4-모르폴리닐)에톡시, 2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시, 카복시메톡시, 메톡시카보닐메톡시, 아미노카보닐메톡시, N-메틸아미노카보닐메톡시 또는 N,N-디메틸아미노카보닐메톡시인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 양태의 화합물은 R1c가 수소, 저급 알밀 또는 저급 알콕시이고, 더욱 바람직하게는 저급 알콕시가 메톡시 또는 에톡시인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 또다른 바람직한 양태의 화합물은 Z1이 CH인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 또다른 바람직한 양태의 화합물은 Z1이 N인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 또다른 바람직한 양태의 화합물은 Z2가 임의로 치환된 하이드록시사이클로알킬인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 또다른 바람직한 양태의 화합물은 p 및 q가 0인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 또다른 바람직한 양태의 화합물은 p + q가 0인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 또다른 바람직한 양태의 화합물은 Z4가 O인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 또다른 바람직한 양태의 화합물은 Z4가 O이고 p 및 q가 0인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 또다른 바람직한 양태의 화합물은 Z4가 O이고 p + q가 1인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 또다른 바람직한 양태의 화합물은 Z4가 NR4인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 또다른 바람직한 양태의 화합물은 Z4가 NR4이고 p 및 q가 0인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 또다른 바람직한 양태의 화합물은 Z4가 NR4이고 m + n이 1인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 또다른 바람직한 양태의 화합물은 Z4가 S인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 또다른 바람직한 양태의 화합물은 Z4가 S이고 p 및 q가 0인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 또다른 바람직한 양태의 화합물은 Z4가 S이고 p + q가 1인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 또다른 바람직한 양태의 화합물은 Z2가 (하이드록시 또는 알킬) 치환된 하이드록시사이클로알킬, 더욱 바람직하게는 (저급 알킬)하이드록시사이클로알킬인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명에 따르는 바람직한 화합물은 하기 종류로부터 선택된다:
트랜스-4-(7-클로로-6-메톡시퀴녹살린-2-일아미노)-사이클로헥산올;
트랜스-4-(6-클로로-7-메톡시퀴녹살린-2-일아미노)-사이클로헥산올;
트랜스-4-(6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일아미노)-사이클로헥산올;
시스-4-(6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일아미노)-사이클로헥산올;
(2엔도,5엑소)-5-(6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일아미노)-비사이클로[2.2.1]헵탄-2-올;
(2엑소,5엑소)-5-(6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일아미노)-비사이클로[2.2.1]헵탄-2-올;
(2엔도,3엑소,5엑소)-5-(6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일아미노)-비사이클로[2.2.1]헵탄-2,3-디올;
시스-2-(6-메톡시퀴녹살린-2-일아미노)-사이클로펜탄올;
트랜스-2-(6-메톡시퀴녹살린-2-일아미노)-사이클로펜탄올;
트랜스-4-(6-메톡시퀴녹살린-2-일아미노)-사이클로헥산올;
[3aR,4S,6R,6aS]-6-(6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일아미노)-2,2-디메틸-테트라하이드로-사이클로펜타[1,3]디옥솔-4-카복실릭 에틸아미드;
2-(1,4-디옥사-스피로[4,5]덱-8-일옥시)-6,7-디메톡시퀴녹살린;
4-(6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일옥시메틸)-사이클로헥산올;
3-(6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일옥시)-사이클로헥산올;
4-(6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일옥시)-사이클로헥산올;
5-(6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일옥시)-비사이클로[2.2.1]헵탄-2,3-디올;
(2엑소,3엑소,5엑소)-5-(6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일아미노)-비사이클로[2.2.1]헵탄-2,3-디올;
아세트산 시스-4-(6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일옥시)-사이클로헥실 에스테르;
시스-4-(6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일옥시)-사이클로헥산올;
디메틸-카밤산 4-(6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일옥시)-사이클로헥실 에스테르;
트랜스-4-(6,7-디메톡시-4-옥시퀴녹살린-2-일아미노)-사이클로헥산올;
아세트산 트랜스-4-(6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일아미노)-사이클로헥실 에스테르;
(2엑소,5엑소)-5-(6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일아미노)-비사이클로[2.2.1]-헵탄-2-올;
(2엔도,5엑소)-5-(6,7-디메톡시퀴놀린-2-일아미노)-비사이클로[2.2.1] 헵탄-2-올;
(2엑소,6엑소)-6-(6,7-디메톡시퀴놀린-2-일아미노)-비사이클로[2.2.1]헵탄-2-올;
4-(6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일아미노)-2-메틸-사이클로헥산올;
(2트랜스,4트랜스)-4-(6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일아미노)-2-메틸-사이클로헥산올;
(+)-(2트랜스,4트랜스)-4-(6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일아미노)-2-메틸-사이클로헥산올;
(-)-(2트랜스,4트랜스)-4-(6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일아미노)-2-메틸-사이클로헥산올;
(2트랜스,4트랜스)-4-(6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일아미노)-2-메틸-사이클로헥산올;
(2시스,4시스)-4-(6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일아미노)-2-메틸-사이클로헥산올;
(2시스,4트랜스)-4-(6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일아미노)-2-메틸-사이클로헥산올;
4-(6,7-디메틸퀴녹살린-2-일아미노)사이클로헥산올 및 (1S,2R,4S,5R)-5-(6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일아미노)-비사이클로[2.2.1]-헵탄-2-올.
더욱 바람직한 화합물은 다음과 같다:
트랜스-4-(6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일아미노)-사이클로헥산올;
시스-4-(6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일아미노)-사이클로헥산올;
4-(6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일아미노)-2-메틸-사이클로헥산올;
(-)-(2트랜스,4트랜스)-4-(6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일아미노)-2-메틸-사이클로헥산올;
(2엑소,5엑소)-5-(6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일아미노)-비사이클로[2.2.1]헵탄-2-올;
트랜스-4-(7-클로로-6-메톡시퀴녹살린-2-일아미노)-사이클로헥산올;
4-(6,7-디메톡시퀴놀린-3-일아미노)-사이클로헥산올; 및
(1S,2R,4S,5R)-5-(6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일아미노)-비사이클로[2.2.1]-헵탄-2-올.
본 발명은 본원에서 인용하는 특정 및 바람직한 그룹의 적합한 모든 조합이 포함된다는 것을 인지하여야 한다.
본 발명의 화합물은 공지된 화합물 또는 이미 제조된 중간체로부터 시작하여 문헌에서 공지된 방법을 사용함으로써 제조할 수 있다. 예시적 일반법은 다음과 같다.
또한, 화학식 I의 화합물은 하기 반응식 I 내지 X에 따라서 제조하고, 여기서 변수는 당해 기술분야의 숙련인이 알 수 있는 것을 제외하고는 상기 정의한 바와 같고, 기술된 방법과 일치하지 않는다.
I. 일반법:
1. 2-클로로치환된 퀴녹살린 및 아민 또는 아닐린의 커플링
2-클로로-6,7-디메톡시퀴녹살린(1 당량) 및 아민(약 1 내지 5 당량)의 혼합물을 약 160℃ 내지 약 180℃에서 약 3 시간 내지 밤새 가열한다. 진밤색 잔가를 메탄올/에틸렌 클로라이드(0% 내지 10%)에 용해시키고 헥산/에틸 아세테이트 또는 메탄올/메틸렌 클로라이드(0% 내지 100%)를 사용하여 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피하여 목적 생성물을 수득한다. 목적 생성물은 메탄올, 메틸렌 클로라이드 또는 메탄올/물 중의 재결정화를 통해 추가로 정제할 수 있다.
2. 2-클로로 치환된 퀴녹살린 및 알콜 또는 페놀의 커플링
무수 DMF/THF(0% 내지 50%) 중의 알콜 또는 머캅탄(1 당량) 및 수소화나트륨(약 1 내지 약 3 당량) 현탁액을 2-클로로-6,7-디메톡시퀴녹살린(1 당량)을 첨가하기 전에 1 시간 동안 환류시킨다. 수득한 혼합물을 약 1 내지 약 4시간 동안 환류시킨다. 현탁액을 약 pH 5 내지 8로 중화시키고 메틸렌 클로라이드 및 염수 사이로 분배시킨다. 메틸렌 클로라이드를 농축시킨 후의 잔사를 헥산/에틸 아세테이트 또는 메탄올/메틸렌 클로라이드(0% 내지 100%)를 사용하여 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피하여 목적 생성물을 수득한다.
3. 아미노-퀴놀린 및 알데히드 또는 케톤과의 환원적 아민화 반응
적합하게 치환된 3-아미노 퀴놀린(1 당량)을 TLC에서 이민 현성이 완료됨이 나타날 때까지 메탄올 중의 적합한 알데히드 또는 케톤(또는 또다른 적합한 용매혼합물) 1 당량과 교반한다. 과량의 NaCNBH4또는 NaBH4, 또는 적합한 환원제를 첨가하고 TLC에서 중합체 이민의 소비를 나타낼 때까지 혼합물을 교반한다. 혼합물을 농축시키고 잔사를 헥산/에틸 아세테이트(0% 내지 100%) 또는 클로로포름/메탄올(0 내지 20%)를 사용하여 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피하여 목적 생성물을 수득한다.
4. 3-아미노 치환된 퀴놀린 및 브로모페닐 화합물의 커플링 반응
적합하게 치환된 3-아미노 퀴놀린(1 당량)을 강한 염기, 예를 들면 나트륨 3급-부톡사이드 1.4 당량, 적합한 브로모페닐 화합물 1 당량과 교반하고, 촉매량의 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1-1'-비나프틸(S-BINAP) 및 비스(디벤질리덴아세톤)-팔라듐(Pd(dba)2)을 아르곤과 같은 불활성 대기하에 톨루엔과 같은 불활성 유기 용매 속에서 혼합하고 80℃에서 밤새 가열한다. 혼합물을 냉각시키고 에테르와 같은 용매를 사용하여 휘석하고, 여과 농축시키고 50% EtOAc/헥산을 사용하여 크로마토그래피하여 목적 화합물을 수득한다.
5. 미쓰노부(Mitsunobu) 조건하에 3-하이드록시 치환된 퀴놀린으로부터 에테르의 형성
적합하게 치환된 하이드록시퀴녹살린의 THF 용액(약 0℃ 내지 약 25℃)를 각각의 목적 알콜, 트리페닐포스핀 및 최종적으로 디에틸아조디카복실레이트(DEAD) 또는 적합한 등가물로 처리한다. 반응의 진행을 TLC를 통해 모니터하고 반응의 완료시(약 1 내지 약 24시간) 혼합물을 농축시키고 잔사를 실리카 겔에서 크로마토그래피하여 목적 화합물을 수득한다.
6. 저급 알콕시 치환된 퀴놀린 또는 퀴녹살린의 탈알킬화 및 후속 알킬화
DMF 중의 적합한 저급 알콕시 치환된 퀴놀린 및 퀴녹살린(1 당량)을 과량의 나트륨 에탄티올레이트(일반적으로 약 2 이상의 당량)으로 처리하고 반응 혼합물을 약 1시간 내지 약 24시간 가열하면서 교반한다. 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이로 분배한다. 추출 후처리에 이어, 경우에 따라, 크로마토그래피하여 상응하는 목적 하이드록시 치환된 퀴놀린 또는 퀴녹살린 생성물을 수득한다.
하이드록시 치환된 퀴놀린 또는 퀴녹살린 생성믈을 상기 상술한 미쓰노부 반응을 위한 조건을 사용하여 알킬화할 수 있다. 또한, 적합한 용매 속에서 NaH 또는 적합한 다른 염기 반응성 알킬- 또는 벤질- 할라이드를 사용하는 당해 기술분야에서 공지된 방법을 사용하여 단순한 알킬화시켜 목적 알킬화 생성물을 수득한다.
7. 퀴놀린 또는 퀴녹살린에서 질소의 상응하는 N-옥사이드로의 산화
화학식 I의 퀴놀린 및 퀴녹살린 화합물의 이민(=N-) 잔기는 이민 잔기가 바람직하게는 과산, 예를 들면 아세트산 중의 퍼아세트산 또는 불활성 용매(예: 디클로로메탄) 중의 m-클로로퍼옥시벤조산과 약 실온 내지 환류 온도, 바람직하게는 승온에서 반응함으로써 N-옥사이드로 산화되는 상응하는 화합물로 전환될 수 있다.
본 발명의 화합물은 유리 염기, 유리 산 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 형태로 사용된다. 모든 형태는 본 발명의 범위내에 존재한다.
본 발명의 화합물이 염기성 잔기로 치환되는 경우, 산 부가염이 형성되고 이는 사용하기 위한 단순하게 더욱 편리한 형태이고, 실제로 염 형태의 용도는 고유하게 유리 염기 형태의 용도까지 포함한다. 산 부가염을 제조하는데 사용될 수 있는 염은 바람직하게는 유리 염기와 배합되는 경우, 약제학적으로 허용되는 염, 즉 음이온이 염의 약제학적 용량이 환자에게 비독성인 염을 형성하는 염을 포함하므로 유리 염기에 고유한 PDGF에 대한 유리한 억제 효과는 음이온에 기인하는 부작용에 의해 손상되지 않는다. 상기 염기성 화합물의 약제학적으로 허용되는 염이 바람직하지만, 모든 산 부가염은 특정 염이 그 자체로 중간체 생성물로서만 바람직한 경우일지라도, 예를 들면 염이 정제 및 분리만을 목적으로 형성되는 경우 또는 이온 교환 공정에 의해 약제학적으로 허용되는 염을 제조하는 중간체로서 사용되는 경우라도 유리 염기 형태의 공급원으로서 유용하다. 본 발명의 범위내인 약제학적으로 허용되는 염은 하기 산: 무기산, 예를 들면 염산, 황산, 인산 및 설팜산 및 유기산, 예를 들면 아세트산, 시트르산, 락트산, 타르타르산, 말론산, 메탄설폰산, 애탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 사이클로헥실설팜산, 퀴닉산 등으로부터 유도된 염이다. 상응하는 산 부가염은 하이드로할라이드, 예를 들면 하이드로클로라이드 및 하이드로브로마이드, 설페이트, 포스페이트, 니트레이트, 설파메이트, 아세테이트, 시트레이트, 락테이트, 타르타레이트, 말로네이트, 옥살레이트, 살리실레이트, 프로피오네이트, 설시네이트, 푸마레이트, 말레에이트, 메틸렌-비스-β-하이드록시나프토에이트, 젠티세이트, 메실레이트, 이세티오네이트 및 디-p-톨루오일타르트레이트메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트, 사이클로헥실설파메이트 및 퀴닐에이트를 각각 포함한다.
본 발명의 추가의 특징에 따라서, 본 발명의 화합물의 산 부가염은 유리 염기를 적합한 산과 반응시키고, 공지된 방법을 응용 또는 적용함으로써 제조한다. 예를 들면 본 발명의 화합물의 산 부가염은 유리 염기를 수용액, 수성-알콜 용액 또는 적합한 산을 함유하는 다른 적합한 용매 중에 용해시키고, 용액을 증발시킴으로써 염을 분리하거나 유리 염기와 산을 유기 용매 속에서 반응시킴으로써 제조하고, 후자의 경우에 염은 직접 또는 용액을 농축시킴으로서 수득할 수 있다.
본 발명의 화합물은 산 부가염으로부터 공지된 방법의 응용 또는 적용에 의해 재생될 수 있다. 예를 들면 본 발명의 모 화합물은 이의 산 부가염으로부터 알칼리, 예를 들면 중탄산나트륨 수용액 또는 암모니아 수용액을 사용하여 처리함으로써 재생될 수 있다.
본 발명의 화합물이 산성 잔기에 의해 치환되는 경우, 염기 부가염이 형성될 수 잇고, 이는 사용하기에 단순하게 더 편리한 형태이고, 실제로 염 형태의 용도는 유리 산 형태의 용도까지 포함한다. 염기 부가염을 제조하기 위해 사용될 수 있는 염기는 바람직하게는 유리 산과 배합되는 경우, 약제학적으로 허용되는 염, 즉 양이온이 염의 약제학적 용량으로 동물 유기체에 비독성인 염을 형성하는 염기를 포함하므로 유리 산에 고유한 PDGF에 대한 유리한 억제 효과는 양이온에 기인하는 주작용에 의해 손상되지 않는다. 본 발명의 범위내의 예를 들면 알칼리 및 알칼리 토금속을 포함하는 약제학적으로 허용되는 염은 하기 염기: 수소화나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 수산화알루미늄, 수산화리튬, 수산화마그네슘, 수산화아연, 암모니아, 트리메틸암모니아, 트리에틸암모니아, 에틸렌디아민, n-메틸-글루카민, 라이신, 아르기닌, 오르니틴, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 디에탄올아민, 프로카인, n-벤질펜에틸아민, 디에틸아민, 피페라진, 트리스(하이드록시메틸)-아미노메탄, 테트라메틸암모늄 하이드록사이드 등으로부터 유도된 화합물이다.
본 발명의 화합물의 금속 염은 수성 또는 유성 용매 중의 수소화물, 수산화물, 탄산염 또는 선택된 금속의 유사 반응성 화합물을 화합물의 유리 산 형태와 접촉시킴으로써 수득할 수 있다. 사용된 수성 용매는 물일 수 있거나 물과 유기 용매, 바람직하게는 알콜(예: 메탄올 또는 에탄올), 케톤(예: 아세톤), 지방족 에테르(예:테트라하이드로푸란) 또는 에스테르(예: 에틸 아세테이트)의 혼합물일 수 있다. 이러한 반응은 일반적으로 대기 온도에서 수행되나, 경우에 따라, 가열하에 수행될 수 있다.
본 발명의 화합물의 아민 염은 수성 또는 유성 용매 중의 아민을 화합물의 유리 산 형태와 접촉시킴으로써 수득할 수 있다. 적합한 수성 용매로는 물, 물과 알콜(예: 메탄올 또는 에탄올), 에테르(예: 테트라하이드로푸란), 니트릴(예: 아세토니트릴) 또는 케톤(예: 아세톤)과의 혼합물이 포함된다. 아미노산 염은 유사하게 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물은 공지된 방법의 적용 또는 응용에 의해 염기 부가염으로부터 재생될 수 있다. 예를 들면 본 발명의 모 화합물은 이의 염기 부가염으로부터 산, 예를 들면 염산을 사용하여 처리함으로써 재생될 수 있다.
본 발명의 화합물의 염은 활성 화합물로서 그 자체로 유용할 뿐만 아니라 예를 들면 염과 모 화합물 사이의 용해도 차이를 사용함으로써 화합물, 당해 기술분야의 숙련인에게 익히 공지된 기술에 의한 부 생성물 및/또는 출발물질의 정제를 목적으로 사용한다.
본 발명의 화합물은 비대칭 중심을 함유할 수 있다. 이러한 비대칭 중심은 독립적으로 R 또는 S 배위일 수 있다. 또한 화학식 I의 특정 화합물은 기하 이성체를 나타낼 수 있다는 것은 당해 기술분야의 숙련인에게는 명백할 것이다. 기하 이성체로는 본 발명의 화합물의 시스 및 트랜스 형태, 즉 알케닐 잔기 또는 환 시스템 상에 치환체를 갖는 화합물이 포함된다. 또한, 비사이클로 환 시스템으로는 엔도 및 엑소 이성체가 포함된다. 본 발명은 각각의 기하 이성체, 입체이성체, 에낱티오머 및 이들의 혼합물을 포함한다.
이러한 이성체는 공지된 방법, 예를 들면 크로마토그래피 기술 및 재결정화 기술의 응용 또는 적용에 의해 이들의 혼합물로부터 분리할 수 있거나 이들은 중간체의 적합한 이성체로부터, 예를 들면 상기한 방법의 응용 또는 적용에 의해 따로 제조한다.
출발 물질 및 중간체는 공지된 방법, 예를 들면 참조예 또는 이들의 명백한 등가물에 기술된 방법에 의해 또는 본 발명에 따라 기술된 방법에 의해 제조한다.
본 발명은 본 발명에 따르는 화합물의 제조를 기술하는 하기 예시적 실시예에 의해 추가로 예시되나 이에 제한되지 않는다.
또한, 하기 실시예는 본 발명의 화합물을 합성하는데 사용되는 방법의 대표적인 예이다.
실시예 1
3-사이클로헥실옥시-6,7-디메톡시퀴놀린
0℃에서 THF 용액(30㎖)에 3-하이드록시-6,7-디메톡시퀴놀린(0.237g, 1.15mmol), 사이클로헥산올(0.347g, 3.46mmol), Ph3P(0.908g, 3.46mmol)을 첨가한다. 나머지 용액이 진한 적색이 될때까지 디에틸아조디카복실레이트을 부가한다(0.663g, 3.81mmol). 4시간 후, 용액을 농축시키고 잔사를 크로마토그래피한다(헥산 중의 50% EtOAc). 생성물을 이소프로판올/헥산으로부터 재결정화시켜 HCl 염으로서 백색 고체(융점: 229-232℃, 분해)를 수득한다.
실시예 2
2-아닐리노-6-이소프로폭시-퀴녹살린 하이드로클로라이드
아르곤하에 NaH(0.033 g, 0.84 mmol)에 1 mL DMF를 가한다. 1.5 mL DMF 중의 2-아닐리노-6-퀴녹살리놀(0.1 g, 0. 42 mmol)을 분획 첨가한다. 30분 후에, 2-브로모프로판을 적가하고 용액을 50℃에서 1.5시간 동안 가열한다. 냉각된 반응 혼합물을 물로 급냉시키고 EtOAc와 H2O 사이에 분배하고, H2O (3X), 염수로 세척하고, 건조시킨 다음(MgSO4), 농축시킨다. 생성된 잔사를 크로마토그래피(30% EtOAc/헥산)시켜 이알킬화 생성물 0.05g 및 표제 화합물 0.1g을 수득한다. IPA(이소프로판올)/HCl을 유리 염기의 EtO/IPA 용액에 가하여 HCl 염(융점: 2050210℃ 분해)을수득함으로써 HCl 염의 분석 샘플을 수득한다. Cl7H17N3O·HCl에 대한 분석치: 계산치: C, 64.65; H, 5.74; N, 13.31; 실측치: C. 64.51; H, 5.90; N, 13.09.
실시예 3
2-아닐리노-6-메톡시-퀴녹살린 하이드로클로라이드
아르곤하에 2-클로로-6-메톡시-퀴녹살린(0.93g, 4.8mmol)을 아닐린(1.3mL, 14.3mmol)에 가한다. 반응 혼합물을 120℃에서 2시간 동안, 이어서 150℃에서 1.5시간 동안 가열한다. 혼합물을 냉각시키고 CH2Cl2를 가한다. 생성된 현탁액을 교반하고 오렌지색 고체를 여과하여, CH2Cl2/Et2O로 세척하고, 이어서 H20 속에서 40분 동안 격렬하게 교반하고, 여과하고, Et2O로 세척하여 담황색 고체를 수득한다.
실시예 4
2-아닐리노-6-퀴녹살리놀
문헌[참조: Feutrill, G. I.; Mirrington, R. N. Tet. Lett. 1970, 1327]의 방법에 의해, 아릴 메틸 에테르를 페놀 유도체로 전환시킨다. 아르곤하에 2-아닐리노-6-메톡시-퀴녹살린(0.27 g, 1.07 mmol)에 에탄티올(0.19 g, 2 mmol)의 나트륨 염을 가한다. 반응 혼합물을 110℃에서 밤새 가열한다. 혼합물을 농축시키고 EtOAc와 H2O/5% 타르타르산에 분배하여, 수성 층의 pH를 약 4로 만든다. 유기 층을H2O(4X), 이어서 2.5% NaOH(4X)로 세척한다. 염기성 층을 합하고, EtOAc(2X)로 세척하고, 5% 타르타르산으로 재산성화시키고, EtOAc의 다중 분획으로 세척한다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2S04), 농축시킨다. 생성된 고체를 크로마토그래피(50% EtOAc/헥산)시킨다. 생성물을 Et2O로 연마하여 황색 분말(융점: 211-213℃)로서 분석 샘플을 수득한다. C14H11N3O에 대한 분석치: 계산치: C, 70.88; H, 4.67; N, 17.71; 실측치: C, 70.64; H, 4.85; N, 17.58.
실시예 5
페닐-[6-(테트라하이드로푸란-3-(R)-일-옥시)퀴녹살린-2-일]아미드
아르곤하에 0℃에서 THF 용액에 2-아닐리노-6-퀴녹살리놀(0.23 g, 0.97 mmol), (S)-(+)-3-하이드록시테트라하이드로푸란(0.086 mL, 1.3 mmol) 및 트리페닐포스핀(0.31 g, 1.2 mmol)을 가한다. DEAD(0.18 mL, 1.2 mmol)를 적가한다. 반응물을 실온으로 가온한 다음, 1.5시간 동안 교반한다. 혼합물을 농축시키고 EtOAc와 H2O에 분배한다. 유기 층을 H2O, 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 농축시킨다. 생성된 황색 오일을 크로마토그래피(50% EtOAc/헥산)시키고 Et2O/IPA에 용해시킨다. HCl/Et2O 용액을 적가하고, 생성된 적황색 분말을 진공하에 건조시킨다. 분말을 세척된(3X H2O, 5X MeOH) 염기성 이온 교환 수지와 함께 MeOH 속에서 교반하여 유리 염기화시킨다. 혼합물을 30분 동안 교반하고, 여과하고, 농축시키고, EtOAc/헥산으로부터 재결정화시켜, 2군의 생성물(융점 173-175℃)을 수득한다. C18H17N302에 대한 분석치: 계산치: C, 70.35; H, 5.57; N, 13.67; 실측치: C, 70.19; H, 5.60; N, 13.66.
실시예 6
2,7-비스-사이클로헥실옥시-6-메톡시-퀴녹살린
아르곤하에 NaH(0.32 g, 8 mmol)의 DMF 용액(5 mL)에 사이클로헥산올(0.7 mL, 6.7 mmol)을 적가한다. 혼합물을 실온에서 25분 동안 교반하고, 이어서 2-클로로-6,7-디메톡시퀴녹살린을 적가한다. 반응물을 실온에서 15분 동안, 90℃에서 2시간 동안, 이어서 110℃에서 1시간 동안 교반한다. 혼합물을 냉각시키고, H2O로 급냉시키고, EtOAc/H2O 사이에 분배한다. 유기 층을 H2O 및 염수로 세척하고, 건조시키고(Mg2SO4), 크로마토그래피(10% EtOAc/헥산)시켜 납성 백색 고체(융점: 75-78℃)를 수득한다. C21H28N2O3에 대한 분석치: 계산치: C, 70.76; H, 7.92; N, 7.86; 실측치: C, 70.81; H, 7.79; N, 7.70.
실시예 7
사이클로헥실-(6,7-디메톡시퀴녹살린-2-메틸)-아닐린
2:1 MeOH/1,2-디하이드로에탄(7.5 mL, 0.5 mmol) 중의 6,7-디메톡시-2-퀴녹살린 카복스알데히드의 0.067M 용액에 사이클로헥실아민(0.11 mL, 0.9 mmol)을 가한다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하고, 이어서 NABH4(0.038 g, 1 mmol)를 가하고, 반응 혼합물을 밤새 교반한다. 이어서, 혼합물을 농축시키고 크로마토그래피(50% EtOAc/헥산-50% EtOAc/헥산 중의 약 5% MeOH)시킨다. 오일을 EtOAc/헥산에 용해시키고, EtOH 중의 HCl로 처리한다. 반응 혼합물을 농축시키고, 고체를 이소프로판올로 연마시킨 다음, 60℃에서 진공하에 건조시켜 백색 고체(융점: 185-190℃, 분해)를 수득한다. C17H23N3O2·HCl에 대한 분석치: 계산치: C, 60.44; H, 7.16; N, 12.44; 실측치: C, 60.48; H, 6.88; N, 12.07.
실시예 8
(6,7-디메톡시퀴놀린-3-일)-트랜스-(3-(R)-메틸-사이클로헥실)-아미드 및 (6,7-디메톡시퀴놀린-3-일)-시스-(3-(R)-메틸-사이클로헥실)-아미드
3-아미노-6,7-디메톡시퀴놀린(0.32 g, 1.6 mmol)의 유리 염기 및 (R)-(+)-3-메틸사이클로헥사논(0.23 mL, 1.9 mmol)을 사용하여 상기 제조법과 유사하게 반응을 수행한다. 수득된 생성물 혼합물을 크로마토그래피(70% EtOAc/헥산)시키고, EtOAc/헥산으로부터 재결정화시켜 백색 고체(시스 및 트랜스 이성체의 1:1 혼합물)(융점: 153-160℃)를 수득한다. C18H24N2O2에 대한 분석치: 계산치: C, 71.97; H, 8.05; N, 9.33; 실측치: C. 72.12; H. 7.85; N, 9.29.
실시예 9
3-(6,7-디메톡시퀴놀린-3-일-아미노)-2,2-디메틸-프로판-1-올
실시예 7의 제조법과 유사하게 반응을 실시한다. 아르곤하에 4Å 분말 분자체(0.35 g)의 MeOH 용액에 3-아미노-6,7-디메톡시퀴놀린(0.32 g, 1.6 mmol) 및 2,2-디메틸-3-하이드로프로피온알데히드(0.19 g, 1.9 mmol)를 가한다. 반응 혼합물을 크로마토그래피(3% MeOH/CHCl3)시켜 물질 0.10 g을 수득하고, 이를 CH2Cl2/10% NaOH에 분배한다. 유기 층을 10% NaOH, H2O 및 염수로 세척하고, 이어서 건조시키고(MgSO4), EtOAc/헥산으로부터 재결정화시켜 밝은 오렌지색 고체(융점: 170-173.5℃)를 수득한다. C16H22N2O3에 대한 분석치: 계산치: C, 66.18; H, 7.64; N, 9.65; 실측치: C, 66.11; H, 7.49; N, 9.33.
실시예 10
사이클로헥실-(6-메톡시-7-모르폴린-4-일-퀴녹살린-2-일)-아민
당해 제조법은 문헌[참조: Buchwald, et aL, J Am. Chem. Soc., 1996, 118, 7215]의 방법의 적용을 기초로 한다. 아르곤하에 2-사이클로헥실아미노-6-메톡시-7-브로모-퀴녹살린(0.1 g, 0.3 mmol)의 톨루엔 용액에 모르폴린(0.1 g, 0.3 mmol), 나트륨 3급-부톡사이드(0.04 g, 0.42 mmol), S-(-)-BINAP(촉매, 0.001 g), 및 비스(디벤질리덴아세톤)-팔라듐(촉매, 0.001 g)을 가한다. 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 가열한다. 반응 혼합물을 냉각시키고, Et2O로 희것ㄱ시키고, 여과하고, 농축시키고, 크로마토그래피(50% EtOAc/헥산)시킨다. 생성물을 EtOAc/헥산으로부터 재결정화시켜 황색 고체(융점: 194-196℃)를 2군으로 수득한다. C19H26N4O2에 대한 분석치: 계산치: C, 66.64; H, 7.65; N, 16.36; 실측치: C, 66.60; H, 7.60; N, 16.51.
실시예 11
트랜스-4-(7-클로로-6-메톡시-퀴녹살린-2-아미노)-사이클로헥산올 트랜스-4-(6-클로로-7-메톡시-퀴녹살린-2-일-아미노)-사이클로헥산올
딘-스타크 트랩 및 콘덴서가 장착된 아르곤하의 반응 플라스크에 6:1 2,7-디클로로-6-메톡시-퀴녹살린:2,6-디클로로-7-메톡시-퀴녹살린(0.30 g, 1.3 mmol) 및 트랜스-4-아미노-사이클로헥산올(0.35 g, 3 mmol)을 가한다. 반응 혼합물을 170℃에서 약 10시간 동안 가열한 다음, 농축시키고, 2회 크로마토그래피(7% MeOH/CHCl3, 이어서 5% MeOH/CHCl3)시킨다. 생성물을 EtOAc/헥산으로부터 재결정화시켜 담황색 고체(융점: 144-147℃)를 제공한다. C19H26N4O2·0.4H2O에 대한 분석치: 계산치: C, 57.20; H, 6.02; N, 13.34; 실측치: C, H, 5.97; N, 13.08. 1H NMR 분석으로 생성물이 트랜스-4-(7-클로로-6-메톡시-퀴녹살린-2-아미노)-사이클로헥산올:트랜스-4-(6-클로로-7-메톡시-퀴녹살린-2-일-아미노)-사이클로헥산올의 2:1 혼합물임이 밝혀졌다.
실시예 12
트랜스-4-(6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일-아미노)-사이클로헥산올
트랜스-4-아미노사이클로헥산올(0.11 g, 2 당량) 및 2-클로로-6,7-디메톡시퀴녹살린(0.1 g, 1 당량)을 합하여 4 내지 8시간 동안 160 내지 180℃로 가열한다. 암갈색 현탁액을 여과하고 농축시킨다. 잔사를 3% 메탄올/메틸렌 클로라이드로 용출시키는 섬광 칼럼 상에서 정제하여 융점이 119 내지 123℃인 황색 분말을 수득한다. C16H21N303에 대한 분석치: 계산치: C, 62.33; H, 7.05; N, 13.63; C, 62.35; H, 7. 09; N, 13.18.
화합물을 하기 방법에 의해 재결정화시킬 수 있다. 물 2.5 mL와 메탄올 1.25 mL의 혼합물 중의 황색 분말 0.2g으로 시작하여, 밝은 오렌지색 용액을 환류시 수득한다. 뜨거운 용액을 정치시켜 서서히 냉각시킨다. 오렌지색 침상 결정을 여과에 의해 수거하여 고 진공하에 건조시켜 황색 고체(융점: 119-120℃)를 수득한다.
또는, 표제 화합물의 HCl 염을 다음과 같이 제조한다: 이소프로판올 중의 트랜스-4-(6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일아미노)-사이클로헥산올 용액에 0℃에서 HCl 용액을 가한다. 혼합물을 여과 전에 15분 동안 교반한다. 수거된 고체를 고 지공하에 건조시켜 트랜스-4-(6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일아미노)-사이클로헥산올 염산염을 수득한다. C16H22ClN3O3·1.2 H2O에 대한 분석치: 계산치: C, 53.19; H, 11.63; Cl, 9.81; 실측치: C, 53.14; H, 6.85; N, 11.24; Cl, 10.28.
또는, 표제 화합물의 설페이트 염을 다음과 같이 제조한다: 전형적인 과정으로, 트랜스-4-(6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일아미노)-사이클로헥산올을 아세톤 또는 또 다른 적합한 유기 용매에 필요한 경우 45℃로 가온하면서 용해시킨다. 생성된 용액에 급속 교반하에 조심스럽게 수성 H2SO4(1 당량, 1 M 용액)을 가한다. 이와 같이 형성된 염을 수거하고 건조시켜 설페이트를 >80% 수율로 수득한다.
다음 화합물을 적합한 출발 물질로 시작하여 유사하게 제조한다.
3-(6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일아미노)-프로판-l-올(융점: 154.5-156℃). C13H17N303에 대한 분석치: 계산치: C, 59.30; H, 6.51; N, 15.96; 실측치: C, 59.30; H, 6.46; N, 15.87.
3-(6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일아미노)-2,2-디메틸-프로판-1-올(융점: 174-176.5℃). C15H21N3O3에 대한 분석치: 계산치: C, 61.84; H, 7.27; N, 14.42; 실측치: C, 61.67; H, 7.22; N, 14.22.
4-(6,7-디메틸퀴녹살린-2-일아미노)-사이클로헥산올(융점: 168-171℃). C16H2lN3O에 대한 분석치: 계산치: C, 70.82; H, 7.80; N, 15.48; 실측치: C, 70.76; H, 7.90; N, 15.20.
실시예 13
시스-4-(6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일아미노)-사이클로헥산올
에탄올 5 mL 중의 시스-4-아미노사이클로헥산올(400 mg, 3.48 mmole)과 2-클로로-6,7-디메톡시퀴녹살린(450 mg, 2 mmole)의 혼합물을 밀봉 튜브 속에 충전시키고, 이어서 180℃에서 3시간 동안 가열한다. 암갈색 혼합물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피시키고 에틸 아세테이트로 용출시켜 목적하는 생성물(융점: 65-67℃)을 수득한다. C16H21N3O3·0.6 H20에 대한 분석치: 계산치: C, 61.17; H, N, 13.37; 실측치: C, 61.22; H, 7.19; N, 12.19.
실시예 14
(±)-비사이클로[2.2.1]헵트-2-일-(6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일)-아민
과정 A: 2-클로로-6,7-디메톡시퀴녹살린(5 g, 22.3 mmole)과 (±)-엑소-노르보르닐-2-아민(10 g, 90 mmole)의 혼합물을 160 내지 180℃에서 밤새 가열한다. 암갈색 잔사를 메틸렌 클로라이드 200 mL에 용해시키고 1N NaOH(50 mL)로 세척한다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시킨 다음, 여과시킨다. 농축 후에 잔사를 헥산/에틸 아세테이트(80%)로 용출시키는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피시켜 목적하는 생성물을 황색 고체로서 수득하고, 이는 메탄올 속에서 재결정화시킬 수 있다.
과정 B: 2-클로로-6,7-디메톡시퀴녹살린(9 g, 40.1 mmole)과 (±)-엑소-노르보르닐-2-아민(5.77 g, 52 mmole), 나트륨 t-부톡사이드(4.22 g, 44 mmole), 2,2'-비스(디페닐포스피노)-l-1'-비나프틸(BINAP, 120 mg) 및 톨루엔 80 mL 중의 비스(디벤질리덴아세톤)-팔라듐 Pd(dba)240 mg의 혼합물을 80℃에서 8시간 동안 가열한다. BINAP(60 mg) 및 Pd(dba)2(20 mg)의 추가의 분획을 가하고 혼합물을 100℃에서 밤새 가열한다. 메틸렌 클로라이드 200 mL로 희석시킨 후, 반응 혼합물을 1N NaOH(100 mL)로 세척한다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과한다. 농축 후에 잔사를 헥산/에틸 아세테이트(80%)로 용출시키는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피시켜 목적하는 생성물을 담황색 고체(융점: 188-189℃)로서 수득한다. C17H21N303에 대한 분석치: 계산치: C, 68.20; H, 7.07; N, 14.04; 실측치: C, 68.18: H, 7.03; N, 14.03.
다음 화합물을 적합한 출발 물질로 시작하여 유사하게 제조한다(과정 A).
엑소-비사이클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일-(6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일)-아민(융점: 175-177℃). C17H19N3O2·0.4 H2O에 대한 분석치: 계산치: C, 60.94; H, 6.56; N, 13.78; 실측치: C, 66.98; H, 6.62; N, 12.73.
(2엔도,5엑소)-5-(6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일아미노)-비사이클로[2.2.1]헵탄-2-올(융점: 90-93℃).
(2엑소,5엑소)-5-(6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일아미노)-비사이클로[2.2.1]헵탄-2-올 (융점: 97-100℃).
(2엔도,3엑소,5엑소)-5-(6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일아미노)-비사이클로[2.2.l]헵탄-2,3-디올(융점: 220-222℃). C17H21N3O4·0.2 H2O에 대한 분석치: 계산치: C, 60.96; H, 6.44; N, 12.54; 실측치: C, 60.93; H, 6.06; N, 11.60.
사이클로헥실-(6,8-디메틸-퀴녹살린-2-일)-아민[MS m/z: 255(M+)]. C16H21N3에 대한 분석치: 계산치: C, 75.26; H, 8.29; N, 16.46; 실측치: C, 75.08; H, 8.28; N, 15.86.
시스/트랜스-2-(6-메톡시-퀴녹살린-2-일아미노)-사이클로헥산올(융점: 137-139℃). C14H17N3O2에 대한 분석치: 계산치: C, 64.85 : H, 6.61; N, 16.20; 실측치: C, 64.87; H, 6.45; N, 16.22.
트랜스-4-(6-메톡시-퀴녹살린-2-일아미노)-사이클로헥산올(융점: 70-75℃). C15H19N3O2·0.3H2O에 대한 분석치: 계산치: C, 64.64; H, 7.09; N, 15.08; 실측치: C, 64.68; H, 7.06; N, 14.77.
[3aR,4S,6R,6aS]-6-(6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일아미노)-2,2-디메틸-테트라하이드로-사이클로펜타[1,3]디옥솔-4-카복실산 에틸아미드(융점: 94-97℃). C21H28N4O5·0.3 H2O에 대한 분석치: 계산치: C, 59.79; H, 6.83; N, 13.28; 실측치: C, 59.80; H, 6.89; N. 12.03.
(6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일)-(4-메톡시-사이클로헥실)-아민(융점: 58-68 C). C17H23N3O3·0.5 H2O에 대한 분석치: 계산치: C, 62.56; H, 12.87; N, 12.87; 실측치: C, 62.53; H, 7.22; N, 12.22.
실시예 15
엑소-2-(비사이클로[2.2.1]헵트-2-일옥시)-6,7-디메톡시퀴녹살린
2-클로로-6,7-디메톡시퀴녹살린(336 mg, 1.5 mmole)을 첨가하기 전에 무수 THF 10mL 중의 엑소-2-노르보르네올(223 mg, 2 mmole)과 NaH(60%, 100 mg, 2.5 mmole)의 혼합물을 0.5시간 동안 환류시킨다. 생성 혼합물을 2시간 동안 계속 환류시킨다. 여과 및 농축 후에 잔사를 실리카 겔(50% 에테르/헥산) 상에서 크로마토그래피시켜 목적하는 생성물을 백색 고체(융점: 135-137℃)로서 수득한다. C17H20N2O3에 대한 분석치: 계산치: C, 67.98: H, 6.71; N, 9.33; 실측치: C, 67.96; H, 6.762; N, 9.19.
다음 화합물을 적합한 출발 물질로 시작하여 유사하게 제조한다.
엑소-2-(비사이클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일옥시)-6,7-디메톡시퀴녹살린(융점: 108-110℃). C17H18N2O3에 대한 분석치: 계산치: C, 68.44; H, 6.08; N, 9.39; 실측치: C, 68.54; H, 6.23; N, 9.27.
2-(비사이클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일옥시)-6,7-디메톡시퀴녹살린(융점: 93-95℃). C17H18N2O3에 대한 분석치: 계산치: C, 68.44; H, 6.08; N, 9.39; 실측치: C, 68.32; H, 5.98; N, 9.25.
2-(1,4-디옥사-스피로[4,5]데크-8-일옥시)-6,7-디메톡시퀴녹살린(융점: 124-125℃). C18H22N2O5에 대한 분석치: 계산치: C, 62.42; H, 6.40; N, 8.09; 실측치: C, 62.63; H, 6.46; N, 7.79.
실시예 16
시스/트랜스-4-(6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일옥시)-사이클로헥산카복실산
2-클로로-6,7-디메톡시퀴녹살린(225 mg, 1 mmole)의 첨가 전에 무수 THF/DMF(10 mL/2 mL) 중의 시스/트랜스-4-하이드록시-사이클로헥산카복실산(144mg, 1 mmole)과 NaH(60%, 160 mg, 4 mmole)의 혼합물을 1시간 동안 환류시킨다. 생성 혼합물을 1시간 동안 계속 환류시킨다. 반응 혼합물을 pH 5로 중화시키고 에틸 아세테이트(2x50 mL)로 추출한다. 합한 유기 용액을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과시킨다. 농축 후에 잔사를 실리카 겔(에틸 아세테이트, 이어서 메탄올) 상에서 크로마토그래피시켜 목적하는 생성물을 백색 고체(90-93℃)로서 수득한다. C17H20N2O5·0.5 H2O에 대한 분석치: 계산치: C, 59.89; H, 6.19; N, 8.22; 실측치: C, 59.91; H, 6.62; N, 7.90.
다음 화합물을 적합한 출발 물질로 시작하여 유사하게 제조한다.
4-(6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일옥시메틸)-사이클로헥산올(융점: 118-121℃). C17H22N2O4·0.3 H2O에 대한 분석치: 계산치: C, 63.15; H, 7.03; N, 8.66; 실측치: C, 63.13; H, 6.65; N, 9.01.
3-(6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일옥시)-사이클로헥산올(융점: 151-153℃). C16H20N2O4에 대한 분석치: 계산치: C, 63.14; H, 6.62; N, 9.20; 실측치: C, 62.56; H, 6.58; N, 8.67.
4-(6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일옥시)-사이클로헥산올(융점: 162-164℃).C16H20N204에 대한 분석치: 계산치: C, 63.14; H, 6.62; N, 9.20; 실측치: C, 62.52; H, 6.80; N, 8.88.
실시예 17
5(6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일옥시)-비사이클로[2.2.1]헵탄-2,3-디올
THF 5ml중의 2-(비사이클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-옥시)-6,7-디메톡시-퀴녹살린(149mg, 0.5mmole) 및 4-메틸모르폴린 N-옥사이드(234mg, 2mmole)의 용액에 실온에서 t-부탄올(2.5중량%., 0.2ml)중의 OsO4용액을 첨가한다. 갈색 용액을 2시간동안 왕성하게 격렬하게 교반시키고 포화된 NaHS2O3(2ml)으로 켄칭시킨다. 에테르(3 x 100ml)을 사용하여 추출하고 황산 마그네슘으로 건조시킨다. 여과 및 농축후 잔사를 실리카 겔(50% 에틸 아세테이트/헥산)상에서 크로마토그래피하여 목적하는 산물(융점. 85 내지 88℃)을 수득한다. C17H20N2O5·0.9H2O에 대한 분석치: 계산치: C. 58.73; H, 6.29; N, 8.06; 실측치: C, 58.74; H, 5.91; N, 7.53.
(2엑소, 3엑소, 5엑소)-5-(6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일아미노)-비사이클로[2.2.1]헵탄-2,3-디올(융점 150 내지 153℃)가 유사하게 제조된다.
실시예 18
세트산 시스-4-(6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일옥시)-사이클로헥실 에스테르 및 시스-4-(6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일옥시)-사이클로헥산올
무수 THF 15ml중의 시스-4-아세톡시-사이클로헥산올(632mg, 4mmole) 및 NaH(60%, 220mmg, 5.5mmole)의 혼합물을 0.5시간 동안 환류시키고 2-클로로-6,7-디메톡시퀴녹살린(674mg, 3mmole)을 첨가한다. 수득한 혼합물을 2시간동안 계속 환류시킨다. 여과 및 농축후 잔사를 실리카 겔(에테르)상에서 크로마토그래피하여 아세트산 시스-4-(6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일옥시)-사이클로헥실 에스테르(융점: 150 내지 152℃)[C18H22N2O5에 대한 분석치: 계산치: C, 62.42; H, 6.40; N, 8.09; 실측치: C, 62. 39; H, 6.55; N, 7.82] 및 시스-4-(6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일옥시)-사이클로헥산올 (융점: 148 내지 150 ℃)[C16H20N2O4에 대한 분석치: 계산치: C. 63.14; H, 6.62; N, 9.20; 실측치: C, 62.80; H, 6.76; N, 8.67]을 수득한다.
트랜스-4-(6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일옥시)-사이클로헥산올[MS m/z: 304 (M')을 유사하게 제조한다.
실시예 19
메틸-카르밤산 4-(6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일옥시)-사이클로헥실 에스테르
THF 5ml중의 4-(6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일옥시)-사이클로헥산올(100mg, 0.33mmole), 디메틸카바밀 클로라이드(90㎕, 1.2mmole) 및 NaH(60%, 19.6mg, 0.49mmole)를 실온에서 3시간동안 교반시켜 크로마토그래피(50% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 분리된 백색 고체(융점: 152 내지 155℃)를 수득한다. C19H25N3O5에 대한 분석치: 계산치: C, 60.79; H, 6.71; N, 11.9; 실측치: C. 60.38 : H. 6.54; N, 10.43.
실시예 20
3-사이클로헥실옥시-6,7-디메톡시퀴녹살린 1-옥사이드
메틸렌 클로라이드 10ml중의 2-사이클로헥실옥시-6,7-디메톡시퀴녹살린(110mg, 0.38mmole) 및 메타-클로로벤조 과산(70%, 113mg, 0.46mmole)의 혼합물을 하루동안 실온에서 교반시킨다. 여과후 용액을 농축시키고 잔사를 실리카 겔(20% 에틸 아세테이트/헥산)상에서 크로마토그래피하여 목적하는 산물(융점: 167 내지 169℃)을 수득한다. 트랜스-4-(6,7-디메콕시-4-옥시-퀴녹살린-2-일아미노)-사이클로헥산올(융점: 220 내지 222℃)을 유사하게 제조한다. C16H21N3O4·0.2H2O에 대한 분석치: 계산치: C, 59.42; H, 6.69; N, 12. 99; 실측치: C, 59.43; H, 6.64; N, 12.95.
실시예 21
아세트산 트랜스-4-(6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일아미노)-사이클로헥실 에스테르
디클로로메탄 10ml중의 트랜스-4-(6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일아미노)-사이클로헥산올(303mg, 1mmole), 무수 아세트산(2ml) 및 피리딘(2ml)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨다. 혼합물을 물(5ml)로 켄칭시키고 디클로로메탄( 2 x 30ml)으로 추출한다. 황산마그네슘으로 건조시키고 여과한후 용액을 회전증발기상에서 농축시킨다. 잔사를 실리카 겔(에틸 아세테이트)상에서 크로마토그래피하여 담황색 고체로서 목적하는 아세테이트(융점: 176 내지 177℃)를 수득한다. C18H23N3O4에 대한 분석치: 계산치: C, 62.59; H, 6.71; N, 12.17; 실측치: C. 62.89; H, 6.67; N, 11.95.
실시예 22
(2엑소, 5엑소)-5-)6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일아미노)-비사이클로[2.2.1]헵탄-2-올
(2엑소, 5엑소)-5-아미노비사이클로[2.2.1]헵탄-2-아세테이트(127mg, 0.75mmol) 및 2-클로로-6,7-디메톡시퀴녹살린(224mg, 1mmol)의 혼합물을 6시간동안 180℃에서 가열한다. 이 시간후에 혼합물을 실온으로 냉각시키고 메틸렌 클로라이드중에 용해시키고 섬광 칼럼을 통해 정제한다. 회수된 산물(20mg, 7.5% 수율)을 메탄올(2ml)중에 용해시키고 새로운 1N 나트륨 메톡사이드(0.063ml, 0.063mmol)의 신선한 용액을 첨가한다. 반응 혼합물을 90분동안 환류시킨다. 조 혼합물을 예비 박층 크로마토그래피로 정제하여 융점이 97 내지 100℃인 황색 고체로서 산물을 수득한다. C17H21N3O3(m/z):315.
하기 화합물을 황색 고체로서 적당한 출발 물질인 (2엔도, 5엑소)-5-(6,7-디메톡시퀴놀린-2-일아미노)-비사이클로[2.2.1]헵탄-2-올[C17H21N3O3(m/z): 315]을 사용하여 유사하게 제조한다:
(2엑소,6엑소)-6-(6,7-디메톡시-퀴놀린-2-일아미노)-비사이클로[2.2.1]헵탄-2-올(30mg, 수율 21%)[C17H21N3O3(m/z):315]. C17H21N3O3(m/z)에 대한 분석치: 계산치: C 64.74;H, 6.71 : N, 13. 32; 실측치: C 58.42; H, 6.26; N, 11.56.
실시예 23
(2트랜스, 4시스)-4-(6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일아미노)-2-메틸-사이클로헥산올 및 (2트랜스, 4트랜스)-4-(6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일아미노)-2-메틸-사이클로헥산올
2-클로로-6,7-디메톡시 퀴녹살린(1.08g, 4.81mmol) 및 (2트랜스)-4-아미노-2-메틸사이클로헥산올(620mg, 4.81mmol)의 혼합물을 6시간동안 180℃에서 가열한다. 반응시켜 2개의 부분입체이성질체를 수득한다.
주요 이성체는 황색 고체로서 분리되고 이것은 (2트랜스, 4트랜스)-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-2-일아미노)-2-메틸-사이클로헥산올(240mg, 0.76mmol. C17H23N3O3(m/z): 317]로서 할당된다. C17H23N3O3·2H2O·2H2O에 대한 원소분석: 계산치: C 58.00; H, 7.69; N, 11.94; 실측치: C 58.0; H 6.58; N 11.24
소수 이성체는 또한 황색 고체로서 분리되고 이것은 (2트랜스, 4트랜스)-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-2-일아미노)-2-메틸-사이클로헥산올(C17H23N3O3(m/z): 317]로서 할당된다. C17H23N3O3·H2O에 대한 원소분석: 계산치: C 60.80; H, 6.94; N, 12.53; 실측치: C 61.21; H 6.94; N 11.56.
(2트랜스,4트랜스)-4-(6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일아미노)-2-메틸-사이클로헥산올을 키랄 HPLC를 사용하여 추가로 각각의 에난티오머로 분리한다. 제1 에난티오머는 (+)-회전(키라셀 OJ에서 용출 순서)을 갖는다. 제2 에난티오머는 (-)-회전(키라셀 OJ에서 용출 순서)을 갖는다. 키라셀 OD 칼럼을 사용하는 분석 조건은 (+) 에난티오머를 2번째로 용출시킨다. (-)-에난티오머는 PDGF-R ELISA 분석에서 바람직한 활성을 나타낸다.
실시예 24
(2시스, 4시스)-4-(6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일아미노)-2-메틸-사이클로헥산올 및 (2시스, 4트랜스)-4-(6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일아미노)-2-메틸-사이클로헥산올
THF(2ml)중의 (2시스, 4시스)-4-(6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일아미노)-2-메틸-사이클로헥산올과 (2시스, 4트랜스)-4-(6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일아미노)-2-메틸-사이클로헥산올(120mg, 0.38mmol)의 용액에 트리페닐포스핀(110mg, 0.42mmol) 및 디에틸 아조카복실레이트(0.066ml, 0.42mmol) 및 벤조산(46.4mg, 0.38mmol)을 첨가한다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반시키고 후처리후 잔사를 실리카 겔(30% 에틸 아세테이트/헥산)상에서 분리하여 벤조에이트 혼합물을 수득한다.
메탄올(2ml)중의 주요 벤조에이트(50mg, 0.12mmol)의 용액에 1N 수산화나트륨(0.12ml, 0.12mmol)을 첨가한다. 순수한 산물(13mg, 32% 수율)을 예비 박층 크로마토그래피로부터 황색고체로서 (2시스, 4시스)-4-(6,7-디메톡시-퀴녹살린-2-일아미노)-2-메틸-사이클로헥산올[C17H23N3O3(m/z):317]을 분리한다.
유사하게 주요 벤조에이트(4.4mg)을 가수분해하고 목적하는 산물(3.3mg, 100%)을 또한 예비 박층 크로마토그래피로부터 황색고체로서 (2시스, 4트랜스)-4-(6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일아미노)-2-메틸-사이클로헥산올[C17H23N3O3(m/z):317]을 분리한다.
실시예 25
(1R,2R,4S)-(+)-비사이클로[2.2.1]헵트-2-일-(6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일)-아민
실시예 14의 (+)-비사이클로[2.2.1]헵트-2-일-(6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일)-아민을 키랄 HPLC 칼럼(키랄팩 AD, 25 x 2cm, 10mM (1S)-(+)-캄포르설폰산과 함께 60% 헵탄/40% 에탄올, 12ml/분)상에서 분리하고 상기 표제 산물을 제1 용출물로서 수득한다. 수거한 분획물을 배합하고 1N NaOH 50ml로 세척하고 건조(MgSO4)시킨다. 여과후 용액을 회전증발기상에서 농축시키고 이어서 고진공하에 건조시킨다. 황색 고체를 수득한다. [α]d 20+19.5°(c=0.20, CH2Cl2) 융점:184 내지 186℃.
C17H21N3O2x 0.3 H2O에 대한 원소분석:
계산치: C, 66.90; H, 7.15; N, 13.77;
실측치: C, 66.86; H, 7.01; N, 13.86.
실시예 26
(1S,2R,4S,5R)-5-(6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일아미노)-비사이클로[2.2.1]헵탄-2-올의 생물 전환 제조
진균류 균주 F2052(모르티에렐라 이사벨리나(Mortierella isabellina))를 기관[Northern Utilization Research and Development Division(NRRL))에서 구입한다.
진균을 -25℃에서 저장한다. 각각 50ml의 종균 배양 배지(배지 216)을 함유하는 250ml의 삼각 플라스크에 2ml의 진균 현탁액을 접종하고 회전 진탕기(200rpm)상에서 3일동안 23℃에서 배양한다. 각각 동일한 배지 50ml을 함유하는 250ml 삼각 플라스크에 2ml의 종균 배양물을 접종하고 회전 진탕기(200rpm)상에서 23℃에서 배양한다. 24시간후에 실시예 25의 (1R,2R,4S)-(+)-비사이클로[2.2.1]헵트-2-일-(6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일)-아민을 MeOH중에 용해시키고 플라스크에 첨가하여 최종농도가 300mg/L가 되게한다. 배양 24시간후에 배양물을 수거한다. (배지 216: 글루코스 0.4%, 효모 추출물 0.05%, 콩가루 0.05%, NaCl 0.05%, KH2PO40.05). 아세토니트릴 2용적을 사용하여 추출하고 1용적의 드 3급-부틸메틸 에테르 및 1용적의 n-헵탄을 1용적의 배지 용액에 첨가한다. 22℃에서 자기 교반한후에 추출물을 3층으로 분리한다. 중간층을 수거하고 증발시켜 건조시키고 에틸 아세테이트중에 재용해시킨다. 에틸 아세테이트 추출물을 용출제로서 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔(0.04 내지 0.063 mm)상에서 분리한다. 생물 전환 산물을 포함하는 분획물을 용출제로서 H2O/MeOH 농도구배를 사용하는 C18 실리카상에서 분리한다. 상기 크로마토그래피를 사용하여 무정형 황색 분말로서 순수한 표제 화합물(융점: 190 내지 192℃)을 수득한다.
실시예 27
트랜스-4-[7-메톡시-6-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-퀴녹살린-2-일아미노]-사이클로헥산올 및 트랜스-4-[6-메톡시-7-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-퀴녹살린-2-일아미노]-사이클로헥산올
표제 화합물을 6-하이드록시-7-메톡시-2-클로로퀴녹살린의 미쯔노부 커플링에 의해 제조한다: 실시예 1의 방법을 사용하는 7-(2-모르폴린-4-일에톡시)-6-메톡시-2-클로로퀴녹살린 및 2-(모르폴린-4-일)에탄올 및 수득한 6-(2-모르폴린-4-일에톡시)-7-메톡시-2-클로로퀴녹살린의 반응: 실시예 11의 방법을 사용한 7-(2-모르폴린-4-일에톡시)-6-메톡시-2-클로로퀴녹살린 및 트랜스-4-아미노-사이클로헥산올.
실시예 28
2-[2-(트랜스-4-하이드록시-사이클로헥실아미노)-7-메톡시-퀴녹살린-6-일옥실]-1-아세트산 및 2-[2-(트랜스-4-하이드록시-사이클로헥실아미노)-6-메톡시-퀴녹살린-7-일옥실]-1-아세트산
표제 화합물을 실시예 4에서 기술한 바와 같이 DMF 중의 에탄에티올 나트륨염을 사용하여 4-(6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일아미노)사이클로헥산올을 탈알킬화하고 통상적인 방법 6에서 기술된 바와 같은 염기의 존재하에 브로모아세트산을 사용하여 알킬화하여 제조한다.
실시예 29
2-[2-(트랜스-4-하이드록시-사이클로헥실아미노)-7-메톡시-퀴녹살린-6-일옥실]-N,N-디메틸-아세트아미드 및 2-[2-(트랜스-4-하이드록시-사이클로헥실아미노)-6-메톡시-퀴녹살린-7-일옥실]-N,N-디메틸-아세트아미드
표제 화합물을 디메틸아민을 사용하여 실시예 28의 화합물을 아미노 가수분해하여 제조한다.
중간 실시예 1
4-브로모-5-메톡시-벤젠-1,2-디아민 디하이드로클로라이드
아르곤하에 EtOAc(50ml) 및 5-브로모-4-메톡시-2-니트로페닐아민(2.5g, 10mmol)의 용액에 5% Pd/C(0.5g)을 첨가한다. 반응 혼합물을 1시간동안 50psi에서 수소화시킨다. 혼합물을 셀리트를 통해 HCl/IPA/EtOAc의 용액으로 여과하고 패드를 추가의 EtOAc로 세척한다. 수득한 침전물을 여과하여 백색 고체를 수득한다.
중간 실시예 2
7-브로모-6-메톡시-퀴녹살린-2-올 및 6-브로모-7-메톡시-퀴녹살린-2-올
아르곤하에 MeOH(15ml)의 용액에 분쇄된 NaOH 펠렛(0.86g, 21mmol) 및 4-브로모-5-메톡시-벤젠-1,2-디아민 디하이드로클로라이드(2.7g, 9.3mmol)을 첨가한다. 혼합물을 10분동안 교반시키고 이어서 톨루엔중의 45% 에틸 글리옥실레이트 용액에 소량씩 첨가한다. 반응 혼합물을 1시간동안 환류시키고 이어서 냉각시킨다. 물을 첨가하고 이어서 현탁액을 여과한다. 수득한 고체를 H2O, MeOH, IPA, 및 Et2O로 연속적으로 세척하고 황색 분말을 수득한다.
중간 실시예 3
7-브로모-2-클로로-6-메톡시-퀴녹살린 및 6-브로모-2-클로로-7-메톡시-퀴녹살린
7-브로모-6-메톡시-퀴녹살린-2-올과 6-브로모-7-메톡시-퀴녹살린-2-올의 혼합물(1g, 3.9mmol)에 POCl3(5ml)을 첨가한다. 반응 혼합물을 1시간동안 환류시키고 빙수에 붓고 여과하고 이어서 물로 세척하여 담갈색 고체를 수득한다. 7-브로모-2-클로로-6-메톡시-퀴녹살린:6-브로모-2-클로로-7-메톡시-퀴녹살린의 비는 대략적으로 7:1이다(1H NMR).
중간 실시예 4
5-클로로-4-메톡시-2-니트로아닐린
5N HCl(20ml)중의 N-(5-클로로-4-메톡시-2-니트로페닐)-아세트아미드(2g, 8.2mmol)의 용액에 1,4-디옥산(10ml)을 첨가하고 혼합물을 1.5시간동안 60℃에서교반시킨다. 반응 혼합물을 농축시키고 EtOAc/2N NaOH사이에 분배한다. 액상 층을 EtOAc(3X), 염수로 세척하고 MgSO4로 건조시키고 실리카 겔상에 흡착시키고 크로마토그래피(70% EtOAc/헥산)하여 오렌지색 분말을 수득한다.
중간 실시예 5
4-클로로-5-메톡시-벤젠-1,2-디아민 디하이드로클로라이드
아르곤하에 EtOAc(25ml) 및 5-클로로-4-메톡시-2-니트로-페닐아민(1.6g, 7.9mmol)의 용액에 5% Pd/C(0.5g)을 첨가한다. 반응 혼합물을 1시간동안 50psi에서 수소화시킨다. 혼합물을 N2하에 셀리트를 통해 EtOAc중에 1N HCl/Et2O 용액으로 여과하고 패드를 추가의 EtOAc로 세척한다. 수득한 침전물을 여과하여 백색 고체를 수득한다.
중간 실시예 6
7-클로로-6-메톡시-퀴녹살린-2-올 및 6-클로로-7-메톡시-퀴녹살린-2-올
아르곤하에 EtOH(15ml)중에 4-클로로-5-메톡시-벤젠-1,2-디아민 디하이드로클로라이드(1.8g, 7.2mmol) 용액에 TEA(2.5ml, 18mmol)를 첨가한다. 혼합물을 20분동안 교반시키고 이어서 톨루엔중의 45% 에틸 글리옥실레이트 용액(2.1g, 9.3mmol)을 소량씩 첨가한다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고 1.5시간동안 환류시킴에 이어서 냉각시킨다. 물을 첨가하고 이어서 현탁액을 여과하고 H2O, IPA및 Et2O로 연속적으로 세척하여 담 황색 분말을 수득한다. 산물을 톨루엔으로 수회 공비시키고 사용전에 진공 건조시킨다.
중간 실시예 7
2,7-디클로로-6-메톡시-퀴녹살린 및 2,6-디클로로-7-메톡시-퀴녹살린
CaCl2건조 시험관중의 7-클로로-6-메톡시-퀴녹살린-2-올 및 6-클로로-7-메톡시-퀴녹살린-2-올(1g, 4.7mmol)의 혼합물에 POCl3(5ml)를 첨가한다. 반응 혼합물을 30분동안 환류시키고 포화된 NaHCO3용액에 붓고 여과하고 이어서 물로 세척하여 고체를 수득한다. 2,7-디클로로-6-메톡시-퀴녹살린:2,6-디클로로-7-메톡시-퀴녹살린의 비는 대략적으로 1:6이다(1H NMR).
중간 실시예 8
시스-4-아미노사이클로헥산올
시스-4-아미노사이클로헥산올을 약한 변형된 문헌[참조: J. Med. Chem. 18(6) 634 1975]의 방법에 따라 제조한다.
중간 실시예 9
엑소-비사이클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-아민
엑소-비사이클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-아민을 중간 실시예 15와 동일한 방법을 사용하여 휘발성 중간체 엑소-2-비사이클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일 이소인돌-1,3-디온을 통해 5-노르보르넨-2-올로부터 제조한다.
중간 실시예 10
(2엑소, 6엑소)-2-(6-하이드록시-비사이클로[2.2.1]헵트-2-일 이소인돌-1,3-디온 및 (2엑소, 5엑소)-2-(5-하이드록시-비사이클로[2.2.1]헵트-2-일 이소인돌-1,3-디온
THF 5ml중의 엑소-2-비사이클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일 이소인돌-1,3-디온(320mg, 1.34mmol)을 0℃에서 BH3/THF 용액(1M, 2ml, 2mmole)을 첨가한다. 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반시키고 물(2ml) 및 NaBO3·4H2O(900mg)을 첨가한다. 수득한 현탁액을 밤새 교반시킨다. 에테르(3 x 50ml)을 사용하여 추출하고 황산마그네슘으로 건조시킨다. 여과 및 농축후 잔사를 실리카 겔(에테르)상에서 크로마토그래피하여 목적하는 산물을 수득하고 이것은 추가로 분리될 수 있다.
중간 실시예 11
(2엑소, 5엔도)-2-(5-하이드록시-비사이클로[2.2.1]헵트-2-일 이소인돌-1,3-디온
(a): 메틸렌 클로라이드 10ml중에 (2엑소,6엑소)-2-(6-하이드록시-비사이클로[2.2.1]헵트-2-일 이소인돌-1,3-디온 및 (2엑소,5엑소)-2-(5-하이드록시-비사이클로[2.2.1]헵트-2-일 이소인돌-1,3-디온(800mg, 3.3mmole) 및 피리디늄 클로로클로메이트(2g)의 혼합물을 실온에 1주일동안 교반시킨다. 에테르(100ml)로 희석시킨후 현탁액을 여과하고 용액을 농축시킨다. 잔사를 실리카 겔(에테르)상에서 크로마토그래피하여 상응하는 케톤 750mg(95%)을 수득한다. 케톤을 추가로 역상 HPLC(CH3CN/H2O, 10 내지 70%)를 수행하여 분리하고 엑소-2-(5-옥시-비사이클로[2.2.1]헵트-2-일 이소인돌-1,3-디온을 수득한다.
(b): 0℃에서 메탄올 10mL중 엑소-2- (5-옥시-비사이클로 [2.2.1] 헵트-2-일 이소인돌-1, 3-디온 (250 mg, 0.98 mmole)의 용액에 NaBH4(38 mg, 1mmole)을 가한다. 이 혼합물을 추가로 30분 교반하고 1N HCl(1 mL)로 퀀칭시킨다. 농축시킨 후, 잔사를 메틸렌 클로라이드(2x50mL)로 추출한다. 메틸렌 클로라이드를 증발시켜 추가의 정제없이 직접 사용하는 목적 생성물을 수득한다.
중간 실시예 12
(2엔도, 5엑소)-5-아미노-비사이클로 [2.2.1] 헵탄-2-올,
(2엑소,5엑소)-5-아미노-비사이클로[2.2.1]헵탄-2-올,
(2엔도, 6엑소)-6-아미노-비사이클로 [2.2.1] 헵탄-2-올 및
(2엑소, 6엑소)-6-아미노-비사이클로[2.2.1]헵탄-2-올
중간 실시에 11의 공정을 적용시켜 적절한 출발 물질로 부터 표제 화합물을제조한다.
중간 실시예 13
2-메틸-6, 7-디메톡시퀴녹살린
표제 화합물을 타마오(Tamao) 등의 공지된 방법[참조: Tetrahedron, 1982, 38, 3347-3354]을 적용하여 제조한다. 아르곤하에 THF 용액에 2-클로로-6,7-디메톡시퀴녹살린(5g, 26mmol)과 NiCl2(dppp)(0. 14g, 0.26mmol)을 가한다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 Et2O(13mL, 39mmol)중 MeMgBr의 3M의 용ㅇ액을 적가한다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 1시간 교반한 후 1.5시간 동안 환류시킨다. 이 혼합물을 냉각하고 10% HCI로 퀀칭시키고, 10분 동안 교반한 후 5% NaOH로 염기성화한다. CH2Cl 및 H2O를 반응물에 가하고 혼합물을 밤새 교반한다. 추가의 CH2Cl2, H2O 및 NaCl을 가하고 혼합물을 여과한다. 수득되는 용액을 분별 깔대기에 붓고, 수성 층을 CH2Cl2로 3회 세척한다. 유기 층을 합하고 염수로 세척하고 건조(MgSO4) 및 실리카 겔 상에 농축시키고 크로마토그래피(50%-80% EtOAc/헥산)하여 오렌지색 고체(49% 수율)를 수득한다.
중간 실시예 14
6, 7-디메톡시-2-퀴녹살린 카복스알데하이드
아르곤하 반응 플라스크에 1,4-디옥산(20 mL), 2-메틸-6,7-디메톡시퀴녹살린 (1.09g, 5. 3mmol) 및 SeO2(1.8g, 16mmol)을 가한다. 이 혼합물을 100℃로 2시간 45분 동안 가열하고 냉각하며 셀라이트를 통해 여과한다. 이 패드를 EtOAc 및 CH2Cl2의 일부로 세척한다. 수득되는 용액을 농축시키고 MeOH/CH2Cl2에 넣고 실리카 겔 컬럼상에 로딩하고 크로마토그래피(30% EtOAc/CH2Cl2)하여 회백색 고체(73% 수율)를 수득한다.
중간 실시예 15
(2엑소, S엑소)-5-아미노비사이클로[2.2. 1] 헵탄-2-아세테이트
엑소-5-아세톡시비사이클로[2.2.1]헵탄-2-온 및 엑소-6-아세톡시비사이클로 [2.2.1]헵탄-2-온을 비사이클로[2.2.1]헵탄-2,5-디온으로 부터 문헌(참조: R. Gagnon (J. Chem. Soc., Perkin trans. 1,1505 1995)의 공정을 약간 변형시켜 수득한다.
THF 10mL중 엑소-5-아세톡시비사이클로[2.2.1]헵탄-2-온(350mg, 2.08mmol)의 용액에 1M 보란/THF 용액(1.2mL, 1.2mmol)을 가한다. 이 혼합물을 0℃로 메탄올(3mL) 및 1N HCl(1.5 mL)을 사용하여 퀀칭하기 전에 0.5 시간 동안 교반한다. 에틸아세테이트(3x30mL)를 사용하여 추출하고 황산마그네슘위에서 건조시킨다. 여과 및 농축시킨 후 잔사를 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 (2엔도, 5엑소)-5-아세톡시비사이클로헵탄2-올을 수득한다.
THF(10mL)중 (2엔도, 5엑소)-5-아세톡시비사이클로[2. 2.1]헵탄-2-올(350 mg, 2.06mmol)의 용액을 프탈이미드(454mg, 3.09mmol), 트리페닐포스핀(810mg, 3.09mmol) 및 디에틸 아조디카목실레이트(0.49mL, 3.09mmol)를 0℃에서 가한다. 반응 혼합물을 밤새 교반한 후 로터뱁상에서 농축시키고 잔사를 컬럼 크로마토그래피(20% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 황색 고체로서의 목적 산물을 수득한다.
메탄올 5mL중 상기 고체(300mg, 1mmol) 및 하이드라진(0.126mL, 2.2mmol)을 6시간 동안 가열하여 환류시킨다. 메탄올을 제거한 후, 디클로로메탄(3 x 30mL) 을 사용하여 잔사를 추출한다. 용매를 농축시켜 (엑소, 엑소)-5-아미노비사이클로 2.2.1 헵탄 2-아세테이트(127 mg, 75%)을 수득하고 이를 추가의 정제없이 커플링 반응에 사용한다.
유사하게, (2엔도, S엑소)-5-아미노비사이클로[2.2.1]헵탄-2-아세테이트, (2엔도. 6엑소)-6-아미노비사이클로[2.2.1]헵탄-2-아세테이트 및 (2엑소, 6엑소)-6-아미노비사이클로[2.2.1]헵탄-2-아세테이트를 적절한 출발 물질로 부터 제조한다.
중간 실시예 16
(2트랜스)-4-아미노-2-메틸사이클로헥산올
톨루엔 100mL중 3-메틸-2-사이클로헥사논(4g, 36.36mmol), 톨루엔설폰산(100 mg) 및 에틸렌 클리콜(7mL)을 밤새 환류시키고 형성된 물을 딘-스탁 트랩으로 제거한다. 농축시킨 후 잔사를 실리카 겔(10% 에틸 아세테이트/헥산)상에서 크로마토그래피하여 3.36 g(62%)의 7-메틸-1,4-디옥사-스피로[4.5]데크-7-엔을 수득한다.
테트라하이드로푸란(THF)중 7-메틸-1,4-디옥사-스피로[4.5]데크-7-엔(3.36 g, 22.47mmol)의 교반된 용액을 THF(22.47mL, 22.47mmol)중 보란 1M 용액에 실온에서 가한다. 이 혼합물을 1시간 교반하고, 반응물을 H2O(10mL)를 0℃에서 가한 후 과붕산나트륨 테트라하이드레이트(lO.Og, 66mmol)를 가하여 퀀칭시킨다. 이 혼합물을 밤새 교반한다. 2개 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트(4 x 150 mL)로 수회 세척한다. 목적한 알콜을 섬광 컬럼 크로마토그래피 후 선명한 액체로 수득한다.
상기 알콜(1.8g, 10.5mmol)을 메탄올(50 mL) 및 1N HCl(16 mL)에 용해한다. 이 반응 혼합물을 밤새 교반한다. 산성 용액을 1N 수산화나트륨(18mL)으로 중화하고 정상의 수성 후처리를 수행한다. 조 혼합물을 섬광 컬럼(50% 에틸 아세테이트)으로 정제하여 트랜스 4-하이드록시-3-메틸-사이클로헥사논을 수득한다.
트랜스 4-하이드록시-3-메틸-사이클로헥사논(780mg, 6.1mmol)의 용액에 물 (3mL)을 가하고 하이드록실아민 하이드로클로라이드(550mg, 7.92mmol)를 가한 다음 수(1.02mL)중 탄산나트륨(326mg, 3.8mmol)의 포화 용액을 서서히 가한다. 30분 동안 교반한 후 에테르를 반응 혼합물에 가하고, 2개의 층을 분리한다. 유기 층을 농축시키고 에탄올(10mL)에 용해한다. 환류하는 에탄올 용액에 나트륨(1.8g, 78.3mol)을 1시간에 걸쳐 가하고 수득되는 혼합물을 추가로 2.5시간 동안 가열한다. 에탄올을 제거한 후, n-프로판올(10mL), 에테르(25 mL) 및 물(3 mL)을 가한다. 유기 용액을 황산마그네슘위에서 건조시키고 여과한다. 용매를 농축시켜 백색 고체로서의 (2트랜스)-4-아미노-2-메틸사이클로헥산올을 수득한다.
중간 실시예 17
2-메톡시-4,5-디아미노페놀 디하이드로클로라이드
2-메톡시-4. 5-디니트로페놀을 문헌(참조: Ehrlich et al., J. Org. Chem., 1947,12,522)의 방법에 따라 수소화하여 표제 화합물을 제조한다.
중간 실시예 18
7-하이드록시-6-메톡시-퀴녹살린-2-올 및 6-하이드록시-7-메톡시-퀴녹살린-2-올
4-메톡시-5-하이드록시벤젠-1,2-디아민 디하이드로클로라이드로 부터 중간 실시예 2의 공정을 사용한 NaOH 및 에틸 글리옥살레이트와의 반응에 의해 표제 화합물을 제조한다.
중간 실시예 19
7-하이드록시-6-메톡시--2-클로로퀴녹살린 및 6-하이드록시-7-메톡시-2-클로로퀴녹살린
7-하이드록시-6-메톡시-퀴녹살린-2-올 및 6-하이드록시-7-메톡시-퀴녹살린-2-올로부터 중간 실시예 3의 공정을 사용하여 POCl3와의 반응에 의해 표제 화합물을 제조한다.
본원에 기술된 화학식 I의 하합물은 PDGF-R 타이로신 키나제 활성의 억제를 통해 세포 증식 및/또는 세포 간극 생산 및/또는 세포 이동(화학주성)의 억제를 억제한다.
다수의 질변 상태가 세포의 조절되지 않은 재생산 또는 간극의 과생성 또는 프로그램된 세포 사멸[아폽토시스(apoptosis)]의 조절 불량에 의해 유발된다. 이러한 질병 상태는 다수의 세포 유형을 포함하며 백혈병, 암, 교아종, 건선, 염증 질환, 골 질환, 섬유 질환, 아테롬성동맥경화증 및 후속적으로 발생하는 관상, 되토 또는 신장 동맥의 혈관형성술, 또는 관절염과 같은 섬유증식성 질환, 폐, 신장 및 간의 섬유증과 같은 질병을 포함한다. 특히, PDGF 및 PDGF-R은 뇌 암, 난소 암, 결장 암, 전립선 암, 폐 암, 카포시 육종 및 악성 흑색종과 같은 특정 유형의 암 및 종양에 관련된 것으로 보고되었다. 또한, 조절되지 않는 세포 증식 상태는 관상 바이패스 수술로 부터 유발된다. 타이로신 키나제 활성의 억제는 세포의 조절되지 않는 재생산 또는 간극의 과생성 또는 프로그램화된 세포 사멸(아폽토시스)의 불량한 조절을 조절하는데 이용되는 것으로 여겨진다.
본 발명은 세포 시그날화, 세포 증식 및/또는 세포 간극 생산 및/또는세포 이동(화학 주성), 비정상적인 세포 성장의 조절 및 세포 염증 반응의 조절 및또는 억제에 관한 것이다. 더욱 특히, 본 발명은 혈소판 기원한 성장 인자-수용체(PDGF-R) 타이로신 키나제 활성을 효과적으로 억제함으로써 분화, 즉식, 간극 생산, 화학주성 또는 조절인자 방출을 선택적으로 억제하는 치환된 퀴놀린 및 퀴녹살린 화합물이 용도에 관한 것이다.
자가포스포릴화, 즉 성장 인자 수용체 자체의 포스포릴화 및 세포내 기질의 숙주의 포스포릴화의 억제는 세포 시그날호, 세포 증식, 간극 생산, 화학주성 및 조절인자 방출에 관련되는 생화학적 현상중 일부이다.
Lck 타이로신 키나제 활성을 효과적으로 억제함으로써, 본 발명의 화합물은 또한 이식에 대한 거부 반응의 치료 및 류마치스 관절염, 다발성 경화증 및 전신 홍반성낭창, 이식 거부, 이식체 대 숙주 질환, 종양 및 건선과 같은 과증식성 질환, 및 천식, 장염 질환 및 췌장염과 같이 세포가 전구 염증 시그날을 수용하는 질환을 치료하는데 유용하다. 이식에 대한 거부 반응의 치료에 있어서, 본 발명의 화합물은 이식된 기관 또는 조직에 대한 사람 환자의 거부 반응에 대한 반응시 또는 예방학적으로 사용될 수 있다. 예방학적으로 사용될 경우, 본 발명의 화합물은 환자에게 또는 이식될 조직 또는 기관에 이식 수술에 앞서 투여된다. 예방학적 치료는 또한 이식 수술후 약제의 투여시 뿐만 아니라 이식에 대해 거부 반응의 특정 시그날이 관측되기 전도 포함될 수 있다. 거부 반응에 대한 반응시 투여하는 경우, 본 발명의 화합물은 거부 반응의 외부 시그날이 확대된 후 이식에 대한 거부 반응을 치료하기 위해 환자에 직접 투여된다.
본 발명의 추가의 특징은 청구의 범위 제1항에 따른 화합물을 PDGF 타이로신 키나제를 함유하는 조성물과 접촉시킴을 포함하여 PDGF 타이로신 키나제 활성을 억제하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 특징은 청구의 범위 제1항에 따른 화합물을 Lck 타이로신 키나제를 함유하는 조성물과 접촉시킴을 포함하여 Lck 타이로신 키나제 활성을 억제하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 추가의 특징은 PDGF-R 타이소신 키나제 활성의 억제제 및/또는 Lck 타이로신 키나제 활성의 억제제를 투여함으로써 완화되거나 방지될 수 있는 상태, 예를 들면, 위에서 기술한 상태에 속하거나 이러한 상태로 고생하는 환자에게 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 함유하는 조성물을 투여함을 포함하여 상기 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
본원의 치료에 대한 참조는 예방학적 치료요법 및 확립된 상태의 치료를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명은 또한 이의 범위내에 약제학적으로 허용되는 담체, 예를 들면, 보조제, 희석제, 제피제 및 부형제와 함께 화학식 I의 하합물 하나 이상을 약제학적으로 허용되는 양으로 포함하는 약제학적 조성물을 포함한다.
실제로 본 발명에 따른 치료용 화합물 또는 조성물은 각종의 적합한 형태, 예를 들면, 흡입에 의해, 국소적으로, 비경구적으로, 직장내 또는 경구적으로, 더욱 바람직하게는 경구적으로 투여될 수 있다. 더욱 특수한 투여 경로는 정맥내, 근육내, 피하내, 안내, 활액내, 결장내, 복강내, 경피를 포함하는 경내피세포내, 안내, 설하, 볼내, 공기흡입기 및 에어로졸을 통한 비내 흡입을 포함한다.
화학식 I의 화합물은 가장 적합한 경로에 의해 투여하도록 하는 형태를 취할 수 있으며, 본 발명은 또한 환자에게서 약제로 사용하기에 적합한 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 이러한 조성물은통상의 방법에 따라, 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 보조제 또는 부형제를 사용하여 제조할 수 있다. 보조제는 특히 희석제, 멸균 수성 매질 및 각종의 비 독성 유기 용매를 포함한다. 조성물은 정제, 필제, 입제, 산제, 수성 액제 또는 현탁제, 주사액제, 엘릭서르제 또는 시럽제의 형태로 존재할 수 있으며 약제학적으로 허용되는 제제를 수득하기 위한 슈크로즈, 락토즈, 프럭토즈, 사카란 또는 뉴트라스위트(NutrasweetR)와 같은 감미제, 페퍼민트 오일, 노루발풀속 오일 또는 체리나 오렌지 풍미와 같은 풍미제, 착색제, 또는 메틸- 또는 프로필-파라벤과 같은 안정화제를 포함하는 그룹중에서 선택된 하나 이상의 제제를 함유할 수 있다.
비경구 투여의 경우, 유제, 현탁제, 또는 식물성유(예: 면실유, 땅콩유 또는 올리브유), 또는 수성 유기 용액(예: 물 및 프로필렌 글리콜), 주사 가능한 유기 에스테르(예: 에틸렌 올레에이트) 및 약제학적으로 허용되는 염의 멸균 수용액에서 본 발명에 따르는 화합물의 용액을 사용한다. 주사 가능한 형태는 용이하게 시린지될 수 있는 정도로 유액일 수 있고, 적절한 유동성이, 예를 들면, 레시틴 등의 피막을 사용하고, 분산액의 경우에 필요한 입자 크기를 유지하며 계면활성제를 사용하여 유지될 수 있다. 주사 가능한 조성물의 흡수는 대체로 흡수 지연제(예: 모노스테아레이트산알루미늄 및 젤라틴)를 사용하여 연장될 수 있다. 본 발명에 따르는 생성물의 염의 용액은 근육내 주사 또는 피하 주사에 의해 투여하기에 특히 유용하다. 유리 염기로서 또는 약리학적으로 허용되는 염으로서의 활성 화합물 용액은 계면활성제(예: 하이드록시프로필-셀룰로즈)와 적절하게 혼합된 물 속에서 제조할 수 있다. 또한, 분산액은 글리세롤, 액상 폴리에틸렌 글리콜 및 이들의 혼합물 및 오일 속에서 제조할 수도 있다. 순수한 증류수 속에 염 용액을 포함하는 수용액은 또한 정맥내 투여에 사용할 수 있으나, 단 이들의 pH는 적절하게 조절되며, 적절하게 완충되어 충분량의 글루코즈 또는 염화나트륨으로 등장성으로 되며 가열, 복사, 미세 여과 및/또는 각종 항세균제 및 항진균제(예: 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산, 티머로살 등)에 의해 멸균된다.
주사 가능한 멸균 용액은 위에서 열거한 장종 다른 성분들과 함께 적절한 용액 속에서 소정량으로 배합되는 활성 화합물을 혼입하여 제조하고, 경우에 따라, 이어서 멸균 여과한다. 일반적으로, 분산액은 각종 멸균 활성 성분을 염기성 분산 매질과 위에서 열거한 성분들과는 상이한 필수적인 성분들을 포함하는 멸균 비히클 속으로 혼입하여 제조한다. 주사 가능한 멸균 용액의 제조를 위한 멸균 분말의 경우, 바람직한 제조방법은 활성 성분의 분말과 임의의 추가의 목적하는 성분을 이의 이전의 멸균 여과액으로부터 수득하는 냉동 건조 방법 및 진공 건조 방법이다.
국부 투여의 경우, 겔제(물 및 알콜계), 크림제, 또는 본 발명의 화합물을 함유하는 연고가 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 피부 차단을 통과하여 화합물의 제어 방출을 허용할 수 있는 패치에 적용하기 위한 겔 또는 매트릭스 기재 속에 혼입될 수도 있다.
흡입에 의한 투여의 경우, 본 발명의 화합물은 중화제 또는 현탁제 또는 에어로졸액에서 사용하기에 적합한 캐리어에 용해되거나 현탁되거나, 무수 분막 흡입기에서 사용하기에 적합한 고형 캐리어로 흡수되거나 흡입될 수 있다.
직장 투여용 고형 조성물은 공지된 방법에 따라 제형화되고 화학식 Ⅰ의 하나 이상의 화합물을 포함하는 좌제를 포함한다.
본 발명에 따르는 조성물은 또한 대류 및/또한 확산에 의해 혈관(동맥 도는 정맥)벽으로부터 신속한 정화를 역행하는 방식으로 제형화되어, 이로 인해 목적하는 작용 부위에서 바이러스성 입자들의 체류 시간이 증가할 수도 있다. 본 발명에 따르는 화합물을 포함하는 주변 외래 저장소(periadventitial depot)는 서방출용으로 사용될 수 있다. 본 발명에 따르는 화합물을 투여하기 위한 한 가지 유용한 저장소는 공중합체 매트릭스(예: 에틸렌-비닐 아세테이트), 또는 셸락 쉘 주의의 폴리비닐 알콜 겔일 수 있다. 또한, 본 발명에 따르는 화합물은 adventitia에서 이식되는 실리콘 중합체로부터 국부적으로 전달될 수 있다.
경피, 혈관내 전달 동안의 본 발명에 따르는 화합물의 유실을 최소화하기 위한 또 다른 방법으로는, 비확산 가능한, 약제-용출 미립자의 사용을 포함한다. 미립자는, 예를 들면, 각종 합성 중합체(예: 폴리락티드) 또는 단백질 또는 폴리사카라이드를 포함하는 천연 물질로 구성될 수 있다. 이러한 미립자는 약제의 총 용량 및 이의 방출 역학을 포함하는 다양한 전략적인 조작을 가능하게 한다. 미립자는 다공성 벌륜형 카테테르 또는 풍선 오버 스텐트(ballon over stent)를 통과하여 동맥벽 또는 정맥벽 속으로 충분히 주사할 수 있고 약 2주 이상 동안 혈관벽과 주변 외래 조직 속에 유지된다. 치료제의 제형과 국부적 방법론, 혈관내 부위-특이적 전달은 본 명세서에 전문이 참고로 인용되어 있는 라이센 등[참조: J. Am. Coll. Cardiol. 1994; 23: 1234-1244)이 토의하였다.
본 발명에 따르는 조성물은 또한 약제 흡수용 스폰제로서 작용할 수 있는 임의의 생혼화성 또는 비세포질(호모 또는 헤테로)중합체(예: 친수성 폴리아크릴산 중합체)로부터 제조되는 하이드로겔을 포함할 수도 있다. 적합한 중합체는, 예를 들면, 본 명세서에 전문이 참고로 인용되어 있는 WO제93/08845호에 기재되어 있다. 이들 중 일부, 예를 들면, 특히 에틸렌 및/또는 프로필렌 옥사이드로부터 수득되는 중합체가 시판되다.
고증식성 질환과 관련된 병리학을 치료하기 위한 본 발명에 따르는 화합물의 용도의 경우, 본 발명의 화합물은 상이한 방식으로 투여할 수 있다. 협착증을 치료하기 위해, 본 발명의 화합물은 본 발명의 화합물로 포화되고 친수성 필름(예: 하이드로겔)으로 피복되어 있는 풍선 혈관성형술에 의하거나 당해 화합물에 대한 주입 챔버를 포함하는 다른 카테터에 의해 혈관벽으로 직접 투여하며, 이렇게 하여 정밀 방식으로 치료하고자 하는 부위로 도포되고 치료하고자 하는 세포의 위치에서 당해 화합물을 국부적이고도 충분히 유리시킨다. 이러한 투여 방식은 유리하게는 화합물이 치료를 요하는 세포와 신속하게 접촉되도록 한다.
본 발명의 치료 방법은 바람직하게는 치료하고자 하는 부위에서 본 발명에 따르는 화합물을 도입하는 방법으로 구성된다. 예를 들면, 하이드로겔 함유 조성물은, 예를 들면, 외과 중재 동안에 치료하고자 하는 조직 표면으로 직접 부착될 수 있다. 유리하게는, 하이드로겔은 목적하는 혈관내 부위에서 카테터(예: 풍선 카테터)를 피복시킴으로써 도입되고, 바람직하게는 혈관성형시에 혈관벽으로 전달된다. 특히 유리한 방식으로, 포화 하이드로겔은 풍선 카테터에 의해 치료하고자하는 부위로 도입된다. 풍선은, 카테터가 혈류로 도입된 후에 약제 유실을 최소화하기 위해, 카테터가 목적하는 혈관을 통하여 진행하도록 보호 피복재가 동반될 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태는 관류 풍선에 의해 투여하고자 하는 본 발명에 따르는 화합물을 제공한다. 이들 관류 풍선은, 혈류를 유지하여 풍선의 팽창시에 심근 허혈의 위험을 감소시키고 또한 화합물이 20분 이상의 비교적 장시간 동안 정상 혈압에서 국보적으로 전달되도록 하며, 이는 최적 작용에 필수적일 수 있다. 또한, 채널형 풍선 카테터["채널형 혈관성형술 풍선 카테터", 매사추세츠주 워터타운에 소재하는 만스필스 메티칼, 보스톤 과학 주식회사(Mansfield Medical, Boston Scientific Corp., Watertown, MA)]를 사용할 수 있다. 후자는 24개의 관통된 채널로 이루어진 층으로 피복되며 독립적인 루멘을 거쳐서 추가의 주입구를 통하여 살포되된 통상적인 풍선으로 이루어진다. 각종 풍선 카테터(예: 이중 풍선, 다공성 풍산, 미공성 풍선, 채널 풍선, 벌룬 오버 스탠트 및 하이드로겔 카테터)는 이들 모두 본 발명에 실제로 사용될 수 있으며, 본 명세서 전문이 참고로 인용되어 있는 라이센 등의 공보(1994)에 기재되어 있다.
관류 풍선 카테터를 사용하는 것이 특히 유리한데, 이는 하이드로겔의 부위 특이성과 용이한 활주 특성을 유지시킴으로써 장시간 동안 풍선을 팽창시키 이점이 있기 때문이며, 이는 동시에 수득된다.
본 발명의 또 다른 국면은 본 발명에 따르는 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 폴옥사머(poloxamer)[예: 폴옥사머(Poloxamer) 407은 무독성 생혼화성 폴리올이며 뉴 저지주의 파시패니에 소재하는 바스프(BASF, Parsippany, NH)가 시판한다]에 관한 것이다.
본 발명에 따르는 화합물로 함침되는 폴옥사머는, 예를 들면, 외과 중재 동안에 치료하고자 하는 조직 표면에 직접 부착될 수 있다. 폴옥사머는 본질적으로 저점도을 가지면서 하이드로겔과 동일한 이점을 갖는다.
본 발명에 따르는 화합물로 함침된 폴옥사머와 채널 풍선 카테터를 사용하는 것은 특히 유리하다. 이 경우에, 폴옥사머의 용이한 활주 특성과 부위 특이성을 유지하면서 장시간 동안에 풍선 팽창을 유지하는 두 가지 이점은 동시에 수득된다.
본 발명의 조성물에서의 활성 성분의 비율은 다양할 수 있으며, 이는 접합한 용량을 수득할 수 있는 비율로 구성될 것이 필요하다. 사용되는 용량은 물리학자 또는 우수한 의학 전문가가 측정하며 목적하는 치료 효과, 투여 경로 및 치료 기간 및 환자의 중증도에 의존한다. 성인의 경우, 용량은 일반적으로 흡입 투여의 경우에는 1일당 약 0.001 내지 약 50mg/체중kg, 바람직하게는 약 0.001 내지 약 5mg/체중kg이고, 경구 투여의 경우에는 1일당 약 0.001 내지 약 100mg/체중kg, 바람직하게는 약 0.001 내지 약 10mg/체중kg, 보다 특히 0.01 내지 10mg/체중kg이다. 각각 특별한 경우, 용량은 치료하고자 하는 환자에 대한 독특한 요인, 예를 들면, 연령, 체중, 일반적인 건강 상태 및 본 발명에 따르는 화합물의 효과에 영향을 미칠 수 있는 기타 특징에 따라 결정한다.
본 발명에 따르는 화합물/조성물은 목적하는 치료 효과를 얻기 위해 필요에 따라 자주 투여할 수 있다. 몇몇 환자들은 고용량 또는 저용량으로 신속하게 반응할 수 있으며 훨씬 미약한 적당한 유지 용량을 알아낼 수 있다. 기타 환자의 경우, 각각의 특이한 환자의 생리적 요건에 따라서 1일당 1 내지 4회로 장기 투여가 필요할 수 있다. 일반적으로, 활성 물질은 1일당 1 내지 4회 경구 투여할 수 있다. 물론, 기타 환자의 경우에는 1일당 1 또는 2회 이하로 처방하는 것이 필요하다.
본 발명의 화합물은 또한 시약 등의 기타 치료제와 함께 사용하거나 화학식 Ⅰ의 화합물을 적용을 통하여 개선될 수 있는 약리학적 질환을 언급하기 위해 치료 기법의 적용과 관련하여 사용하기 위해 다음과 같이 제형화될 수도 있다:
본 발명의 화합물은 풍선, 절제술 또는 레이저 기법 등의 임의의 장치를 사용하여 혈관성형술 후의 협착증의 치료에 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 (1) 혈관 차단을 위한 1차적 치료, 또는 (2) 임의의 장치를 사용하는 혈관성형술에 의해 신규한 동맥을 얻지 못하는 경우에 맥관 구조에서의 스텐트 위치에 따르는 협착증의 치료에 사용할 수 있다. 본 발명의 화합물은 경구 투여 또는 비경구 투여에 의해 사용하거나 당해 화합물이 특이적 장치의 중재를 통하거나 스텐트 장치에 적절하게 제형화된 피막으로서 국부적으로 적용될 수 있다.
한 가지 국면에 있어서, 스텐트 장지에의 피막은 본 발명의 화합물이 하나 이상의 스텐트 장치 표면에 혼입되는 중합체 물질을 적용하여 형성된다.
본 발명의 화합물을 혼입하기에 적합한 중합체 물질은 비교적 가공 온도가 낮은 중합체(예: 폴리카프로락탄, 폴리(에틸렌-공비닐 아세테이트) 또는 폴리(비닐 아세테이트 또는 실리콘 검 고무) 및 유사한 비교적 가공 온도가 낮은 중합체를 포함한다. 다른 적합한 중합체는 치료 약제를 운반하거나 전달할 수 있는 비분해 가능한 중합체(예: 라텍스, 우레탄, 폴리실록산, 스티렌-에틸렌/부틸렌-스티렌 블럭 공중합(SEBS)) 및 치료 약제를 운반하거나 전달할 수 있는 생분해성, 생흡수성 중합체(예: 폴리-DL-악트산(DL-PLA) 및 폴리-L-락트산(L-PLA), 폴리오르토에스테르, 폴리이미노카보네이트, 지방족 폴리카보네이트 및 폴리포스파젠)를 포함한다.
포로시전(porosigen)은 또한 치료 약제에 따라 중합체로 포로시전을 가하여 다공성 약제 로딩된 중합체 멤브레인을 형성하여 약제 로딩된 중합체 속으로 혼입될 수 있다. "포로시전"은 임의의 잔기(예: 염화나트륨, 락토즈 미립자), 또는 중합체 물질속에 다공성 망 이면으로 방출시키기 위해 체액 속에 침지되는 경우에 용해되거나 분해되는 나트륨 헤파린을 의미한다. 이러한 포로시전에 의해 방치된 공극은 전형적으로 10μ의 크기일 수 있다. 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 폴리에틸렌 옥사이드/폴리프로필렌 옥사이드(PEO/PPO) 공중합체 등의 포로시전에 의해 형성되는 공극은, 예를 들면, 1μ 미만일 수도 있으며, 연속 약제 로딩된 중합체 매트릭스로부터 상 분리를 형성하여 이후에 체액에 의해 여과될 수 있는 기타 유사한 재료는 또한 1μ 미만의 공극을 형성하기에 적합할 수도 있다. 중합체 물질은 치료 약제와 포로시전 물질이 중합체 물질 내에 함유되어 있으면서 스텐트로 적용되어, 스텐트가 혈관에 위치하는 경우에 포로시전이 체액에 의해 용해되거나 분해되거나, 포로시전이 용해되어 혈관 내에 스텐트와 배합되어 있는 중합체 물질로부터 제거된다.
경우에 따라, 비율 제어 멤브레인은 또한 약제 로딩된 중합체로 도포되어 본발명의 화합물의 방출율을 제한할 수 있다. 비율 제어 멤브레인은 용액을 형성하기 위한 피막 또는 적층물을 도포하여 가할 수 있다. 중합체 물질에 도포되는 비율 제어 멤브레인은 비율 제어 멤브레인에서 포로시전의 균질한 분산을 포함하도록 형성될 수 있으며, 비율 제어 멤브레인에서의 포로시전은 용해되어 전형적으로 10μ로 크거나 1μ로 작은, 예를 들면, 공극이 1μ 미만일 수 있는 비율 제어 멤브레인에서 공극을 생성한다. 비율 제어 멤브레인에서의 포로시전은, 예를 들면, 염화나트륨, 락토즈, 나트륨 헤파린, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 옥사이드/폴리프로필렌 옥사이드 공중합체 및 이들의 혼합물일 수 있다.
또 다른 국면에 있어서, 스텐트 장치에서의 피막은 본 발명의 화합물을 하나 이상의 스텐트 장치 표면에 도포하여 생활성층을 형성하고, 하나 이상의 다공성 중합체 물질의 피막을 생활성층으로 도포하여, 다공성 중합체 물질이 적절한 두께를 갖게 되어 당해 화합물의 제어 방출을 제공한다.
한 가지 국면에 있어서, 다공성 중합체 물질은 촉매 유리 증착법에 의해 도포되는, 폴리아미드, 아릴렌 또는 파릴렌 유도체로 구성된다. 파릴렌이란 본 명세서에 참고로 인용되어 있는 미국 특허 제5,824,049호에 기재되어 있는 바와 같은 증기상 중합에 의해 제조되는 p-크실렌계 중합체라고 한다.
또한, 다공성 중합체 물질은 플라즈마 부착에 의해 도포된다. 플라즈마 부착에 적합한 대표적인 중합체는 폴리(에틸렌 옥사이드), 폴리(에틸렌 글리콜), 폴리(포르폴렌 옥사이드), 및 메탄, 실리콘, 테트라플루오로에틸렌 테트라메틸디실록산 등의 중합체를 포함한다.
기타 적합한 중합체 시스템은 광중합 가능한 단량체(바람직하게는 2개 이상의 가교결합 가능한 C-C(탄소 대 탄소) 이중결합을 갖는 액상 단량체)로부터 유도되는 중합체를 포함하며, 이는 대기 압력에서 비점이 100℃ 이상이고 분자량이 약 100 내지 1,500인 비가스상 부가 중합가능한 에틸렌성 불포화 화합물일 수 있고 고분자량 부가 중합체를 용이하게 형성할 수 있다. 보다 바람직하게는, 단량체는 바람직하게는 1분자당 2개 이상의 아크릴레이트 또는 메타크릴레이트 그룹 또는 이들의 혼합물을 포함하는 부가 광중합 가능한 폴리에틸렌성 불포화 아크릴산 또는 메타크릴산 에스테르이다. 이러한 다작용성 아크릴레이트의 대표적인 예는 글리콜 이아크릴레이트, 에틸렌 글리콜 디메타크릴레이트, 트리메틸올프로판 트리아크릴레이트, 트리메틸올프로판 트리메타크릴레이트, 펜타에티트리톨 테트라아크릴레이트 또는 펜타에티트리톨 테트라메타크릴레이트, 1,6-헥산디올 디메타크릴레이트 및 디에틸렌글리콜 디메타크릴레이트이다.
또한 몇 가지 특정한 물질에서 유용한 것에는 모노아크릴레이트, 예를 들면, n-부틸-아크릴레이트, n-부틸 메타크릴레이트, 2-에틸헥실 아크릴레이트, 라우릴-아크릴레이트 및 2-하이드록시-프로필 아크릴레이트가 있다. 소량의 (메트)아크릴산의 아미드, 예를 들면, N-메틸올 메타크릴아미드 에테르가 적당하고, N-비닐 화합물, 예를 들면, N-비닐 피롤리돈, 지방산 모노카복실산의 비닐 에스테르, 예를 들면, 비닐 올레에이트, 디올의 비닐 에테르, 예를 들면, 부탄디올-1,4-디비닐 에테르 및 알릴 에테르 및 알릴 에스테르가 적당하다. 또한 포함되는 것은 다른 단량체, 예를 들면, 디 또는 폴리에폭사이드의 반응 생성물, 예를 들면, 부탄디올-1,4-디글리시딜 에테르 또는 (메트)아크릴산을 가진 비스페놀 A 디글리시딜 에테르이다. 매질에 분산되는 광중합성 액체의 특징은 특정한 목적을 위해 단량체 또는 이의 혼합물을 적당히 선택하여 변형시킬 수 있다는 것이다.
다른 유용한 중합체 시스템은 생분해될 수 있고 스텐트(stent)를 이식할 경우, 혈관 벽에 염증을 최소화할 수 있는 중합체를 포함한다. 중합체는 바람직한 방출률 또는 바람직한 중합체 안정도에 따라 생체 안정성이거나 생체 흡수성 중합체일 수 있다. 사용될 수 있는 생체 흡수성 중합체는 폴리(L-락트산), 폴리카프로락톤, 폴리(락티드-코-글리콜리드), 폴리(하이드록시부티레이트), 폴리(하이드록시부티레이트-코-발레레이트), 폴리디옥사논, 폴리오르토에스테르, 폴리엔하이드라이드, 폴리(글리콜산), 폴리(D,L-락트산), 폴리(글리콜산-코트리메틸렌 카보네이트), 폴리포스포에스테르, 폴리포스포에스테르 우레탄, 폴리(아미노산). 시아노아크릴레이트, 폴리(트리메틸렌 카보네이트), 폴리(이미노카보네이트), 코폴리(에테르-에스테르)(예를 들면, PEO.PLA), 폴리알킬렌 옥슬레이트, 폴리포오스파젠 및 생분자, 예를 들면, 피브린, 피브리노겐, 셀룰로즈, 전분, 콜라겐 및 하이알루론산을 포함한다. 또한 비교적 낮은 만성적인 세포 응답을 가진 생체 안정성 중합체, 예를 들면, 폴리우레탄, 실리콘 및 폴리에스테르가 사용될 수 있고, 다른 중합체는 또한 이들이 스텐트, 예를 들면, 폴리올레핀, 폴리이소부틸렌 및 에틸렌-알파올레핀 공중합체; 아크릴산 공중합체 및 공중합체, 비닐 할라이드 중합체 및 공중합체, 예를 들면, 폴리비닐 클로라이드; 폴리비닐 에테르, 예를 들면, 폴리비닐 메틸 에테르; 폴리비닐리덴 할라이드, 예를 들면, 폴리비닐리덴 플루오로아이드 및 폴리비닐리덴클로라이드; 폴리아크릴로니트릴, 폴리비닐 케톤, 폴리비닐 방향족, 예를 들면, 폴리스티렌, 폴리비닐 에스테르, 예를 들면, 폴리비닐 아세테이트; 비닐 단량체 간의 공중합체 및 올레핀, 예를 들면, 에틸렌-메틸 메타크릴레이트 공중합체, 아크릴로니트릴-스티렌 공중합체, ABS 수지 및 에틸렌-비닐 아세테이트 공중합체; 폴리아미드, 예를 들면, 닐론(nilone) 66 및 폴리카프로락탐; 알킬 수지, 폴리카보네이트; 폴리옥시케닐렌; 폴리이미드, 폴리에테르; 에폭시 수지, 폴리우레탄; 레이온; 레이온-트리아세테이트; 셀룰로즈, 셀룰로즈 아세테이트, 셀룰로즈 부티레이트; 셀룰로즈 아세테이트 부릴레이트; 셀로판, 셀룰로즈 니트레이트, 셀룰로즈 프로리온네이트; 셀룰로즈 에테르; 및 카복시메틸 셀룰로즈에 용해시키고 경화시키거나 중합체화시킬 수 있는 경우, 사용될 수 있다.
또한 플라즈마 침전 및 수증기상 침전을 위해, 스텐트 표면에 각종의 피복을 적용시키기 위한 다른 기술이 사용될 수 있다. 예를 들면, 중합체 용액은 스텐트에 적용하고 용매는 기화시켜 이 때문에 스텐트 표면에 중합체 및 치료성 물질의 피복을 이탈시킬 수 있다. 통상적으로, 용액은 스텐트에 용액을 분사하거나 용액에 스텐트를 담금으로써 스텐트에 적용시킬 수 있다.
본 발명의 화합물은 임의의 항응고제, 항혈소판제, 항혈전제 또는 프로파이브리놀리제를 조합하여 재발협착증의 치료에 사용될 수 있다. 종종 환자들은 안전하게 조정 절차를 수행하거나 혈전 형성의 유해한 영향을 억제하기 위하여 조정 절차 전, 동안 및 후에 이들 부류의 치료제와 함께 치료한다. 치료제의 몇가지 예는 항응고제, 항혈소판제, 항혈전제 또는 임의의 헤파린 형성을 포함하는 프로파이놀리제, 낮은 분자량의 헤파린, 펜타사카라이드, 피브리노겐 수용 길항제, 트롬빈 억제제, 벡터 Xa 억제제 또는 벡터 VIIa 억제제으로 공지된다.
본 발명의 화합물은 재발협착증 또는 동맥경화증의 치료에서 고혈압 또는 동맥경화증의 치료와 함께 임의의 항고혈압제 또는 콜레스테롤 또는 액체 조절제를 조합하여 사용될 수 있다. 고혈압의 치료에서 유용한 몇가지 치료제는 다음 부류; 베타-장애물, ACE 억제제, 칼슘 채널 길항제 및 알파-수용 길항제를 포함된다. 증가된 콜레스테롤 레벨 또는 불규칙적인 액체 레벨의 치료에서 유용한 몇가지 치료제는 HMGCoA 리덕테이즈 억제제, 피브레이트 부류의 화합물로 공지된 화합물을 포함한다.
본 발명의 화합물은 각종 형태의 암의 치료에서 단독으로 또는 암의 치료에서 유용한 것으로 공지되어 있는 화합물을 조합하여 사용될 수 있다.
본 발명은 하나 이상의 앞서 언급한 치료제 부류를 가진 본 발명의 화합물의 조합을 포함함은 당연하다.
본 발명의 범위 안에 화합물은 명세서에서 기술한 바와 같은 시험에 따른 표지된 약제학적 활동을 나타내며, 시험 결과는 인간 및 다른 포유동물에서의 약제학적 활동과 서로 관련되어 있다고 믿는다. 다음 약제학적 시험관 내에서 및 시험관 내에서의 시험 결과는 본 발명의 특징적인 화합물을 대표한다.
약제학적 조성물의 제조 및 약리학적 시험 부분
본 발명의 범위안에 화합물은 단백질 티로신 키나제 억제제로서 상당한 활동을 나타내고, 건선, 동맥경화증 및 재발협착증 상처를 포함하는 어떤 조건의 치료를 위한 세포질의 항증식성 치료제로서 치료성 가치를 가지고 있다. 본 발명의 범위 내의 화합물은 세포 시그널링 및/또는 세포 증식성 및/또는 매트릭스 생산성 및/또는 화학주성 및/또는 세포 면역적 응답의 조절성 및/또는 억제성을 나타내고, 이러한 조건 또는 달리 처리하는 조건의 발생 또는 재발생을 억제하거나 지연시키는데 사용된다.
본 발명의 화합물의 유효성을 결정하기 위해, 약리학적 시험을 아래에 기재하고, 당해 기술분야에서 수용되었으며 포유동물에서 약리학적 활동과 서로 관련이 있다. 본 발명의 범위 내에 화합물은 이들 각종의 시험을 거쳤으며 수득된 결과는 유용한 세로질 차별 중재자 활동과 관련이 있다고 밝혀졌다. 이들 시험의 결과는 약리학 및 의약 화학 당해 기술분야에서의 숙련가들에게 본원에 기재된 하나 이상의 치료에서 연구되는 화합물을 이용하기 위한 변수들을 결정하기 위한 충분한 정보를 제공한다.
1.PDGF-R 티로신 키나제 인산화 ELISA 검정
표제 검정을 Dolle et al.(J. Med. Chem. 1994, 37, 2627)에 기재한 바와 같이 수행하고 인간의 대동맥 평활 근육 세포(HAMSC)로부터 유도된 세포 용해질을 사용을 제외하고 아래에 기재된 바와 같이 문헌에 의해 본원을 통합시킨다.
2.마이토제네시스(mitogenesis) 검정 일반적인 절차
a. 세포 배양
인간의 대동맥 평활 근육 세포(passage 4-9)를 6000세포/웰에서 성장 지지 매질에서 96 웰 플레이트에 플레이트하고 2-3일 동안 배양한다.
대략 85% 컨플루언스(confluence) 후에, 세포를 세럼 자유 메디아(SFM)와 함께 성장을 정지시킨다.
b. 마이토제네시스 검정
24시간 후 세럼을 상실한 후에 매질을 제거하고 SFM(200μm)에서 시험 화합물/운반체를 대체한다. 화합물을 10mM 농도에서 세포 배양 DMSO에서 용해시키고 추가의 희석제를 SFM으로 만든다.
화합물로 30분 동안 예비배양한 후, 세포를 10ng/mL의 PDGF로 자극한다. 가각각의 화합물 농도에서 자극된 웰과 자극되지 안은 웰을 사용하여 측정을 2회 수행한다.
4시간 후에, 1μCi3H 티미딘/웰을 가한다.
성장 인자를 가한지 24시간 후에 배양물을 정지시킨다. 세포를 트립신을 사용하여 리프팅하고 자동화 셀 하비스터(Wallac MachII96)를 사용하여 필터 매트 상에 하비스팅한다. 필터 매트를 신틸레이션 계수기로(Wallac Betaplate) 계수하여 DNA-인코포레이팅된 라벨을 측정한다.
3. 화학 주성 검정
초기 패시지의 사람 대동맥 평활근 세포(HASMC)를 ATCC로부터 얻는다. 세포를 클로네틱스 SmGM 2 싱글쿼트(SingleQuots) 속에서 성장시킨다(배지 및 패시지 4 내지 10의 세포를 사용한다). 세포가 80% 유착되는 때에 형광 프로브, 칼세인 AM(5mM, Molecular Probe)을 배지에 가하고 세포를 30분 동안 배양한다. HEPES 완충된 염수로 세척한 수에, 세포를 트립신으로 리프팅하고 0.1% BSA, 10mM 글루타민 및 10% 송아지 혈청을 함유하는 MCDB 131 완충액(Gibco)로 중화시킨다. 원심분리한 후에, 세포를 1회 이상 세척하고 30000세포/50mL 농도의, 송아지 혈청을 함유하지 않는 동일한 완충액 속에 재현탁시킨다. 세포를 다른 농도(최종 DMSO 농도 = 1%)의 화학식 I의 화합물로 37℃에서 30분 동안 배양한다. 화학주성 시험에서, 96웰 변형된 보이덴 챔버(Neuroprobe, Inc.) 및 기공 크기가 8mm인 폴리카보네이트 막(Poretics, CA)을 사용한다. 막은 콜라겐(Sigma C3657, 0.1mg/mL)으로 피복한다. 일반식 I의 화합물을 함유하는 완충액 중의 PDGF-ββ(3ng/mL)와 일반식 I의 화합물을 함유하지 않는 완충액 중의 PDGF-ββ(3ng/mL)를 하부에 위치하는 챔버에 도입한다. 억제제를 함유하는 세포(30,000) 및 억제제를 함유하지 않는 세포(30,000)를 상부에 위치하는 챔버에 도입한다. 세포를 4시간 동안 배양한다. 필터 막을 제거하고 상부 막의 세포를 제거한다. 건조시킨 후, Cytoflour II(Milipor)를 사용하여 485/530nm 여기/방출 파장에서 막의 형광을 측정한다. 각각의 시험에서, 6개의 복제물로부터 평균 세포 이동을 구한다. DMSO 처리된 대조치로부터 억제율(%)을 측정한다. 5점 농도-의존성 억제율, IC50값을 계산한다. 5회의 이러한 시험으로부터의결과를 평균±SEM으로 나타낸다.
4. EGF-수용체 정제
EGF-수용체 정제는 야르덴(Yarden) 및 슐레씽거(Schlessinger)의 과정을 기초로 한다. A431 세포를 컨플루언시한 상태로 되도록 80㎠ 병에서 성장시킨다(2×107세포/병). 세포를 PBS로 2회 세척하여 11.0mmol EDTA를 함유하는 PBS를 사용하여 수거하고(37℃에서 1시간) 이를 600g에서 10분 동안 원심분리한다. 세포를 4℃에서 20분 동안 2×107세포당 냉각 용해 완충액(50mmol Hepes 완충액, pH 7.6, 1% 트리톤 X-100, 150mmol NaCl, 5mmol EGTA, 1mmol PMSF, 50mg/ml 아프로티닌, 25mmol 벤즈아미딘, 5mg/ml 루펩틴 및 10mg/ml 대두 트립신 억제제) 1ml에 용해시킨다. 100,000g에서 30분 동안 원심분리한 후, 상청액을 WGA-아가로스 컬럼(2×107세포당 충전된 수지 100ml)에 장전하여 4℃에서 2시간 동안 진탕시킨다. 흡수되지 않은 물질을 제거시키고 수지를 HTN 완충액(50mmol Hepes, pH 7.6, 0.1% 트리톤 X-100, 150mmol NaCl)으로 2회 세척하고, 1M NaCl을 함유하는 HTN 완충액으로 2회 세척하며, HTNG 완충액(50mmol Hepes, pH 7.6, 0.1% 트리톤 X-100, 150mmol NaCl 및 10% 글리세롤)으로 2회 세척한다. 0.5M N-아세틸-D-글루코사민을 함유하는 HTNG 완충액(2×107세포당 200ml)으로 EGF 수용체를 배치식으로 용출시킨다. 용출된 물질을 분취량씩 -70℃에 저장하고, 사용하기 전에 TMTNG 완충액(50mmolTris-Mes 완충액, pH 7.6, 0.1% 트리톤 X-100, 150mmol NaCl, 10% 글리세롤)으로 희석시킨다.
5. EGF-R 자가인산화의 억제
A31 세포를 사람 피브로넥틴 피복된 조직 배양 접시에 컨플루언스될 때까지 성장시킨다. 빙냉 PBS로 2회 세정한 후, 용해 완충액(50mmol Hepes, pH 7.5, 150mmol NaCl, 1.5mmol MgCl2, 1mmol EGTA, 10% 글리세롤, 1% 트리톤 X-100, 1mmol PMSF, 1㎎/㎖ 아프로티닌, 1㎎/㎖ 루펩틴) 500㎖/접시의 양으로 첨가하여 4℃에서 5분 동안 배양하여 세포를 용해시킨다. EGF 시뮬레이션(500㎎/㎖ 37℃ 10분) 후, 항 EGF-R(Ab 108)을 사용한 면역침강반응을 수행하고, 자가인산화 반응(50㎖의 분취량, 3mCi[g-32P]ATP) 샘플을 본 발명의 화합물 2 내지 10mM의 존재하에 4℃에서 2분 동안 수행한다. 비등시킨 전기영동 샘플 완충액을 가하여 반응을 중간시킨다. SDA-PAGE 분석(7.5% els)에 이어 방사능 자동 사진법을 수행하고, x선 필름의 광농도측정 스캐닝에 의해 반응을 정량한다.
a. 세포 배양
내인성 EGF-수용체가 결핍된 NIH3T3 세포(클론 2.2)(입수처; C. Fryling, NCI, NIH)를 티로신 키나아제 활성이 결핍된 와일드형 EGF-수용체 또는 돌연변이체 EGF-수용체로 구성된 cDNA(여기서, ATP-결합 부위의 Lys 721이 각각 Ala로 대체된다)로 형질감염시켜 HER 14 및 K7214A라고 불리는 세포를 제조한다. 모든 세포를10% 송아지 혈청을 포함하는 DMEM(제조원; Hyclone, Logan, Utah) 속에서 성장시킨다.
6. PKA 및 PKC에 대한 선택성은 시판 키트를 사용하여 측정한다:
a. 피어스 비색 측정용 PKA 분석 키트, 스핀자임 포맷
간략한 프로토콜 :
PKA 효소(소의 심장) 1U/분석 시험관
캠프타이드 펩타이드(염료 표지됨) 기질
30℃에서 45분
570nm에서 흡광도 측정
b. 피어스 비색 측정용 PKC 분석 키트, 스핀자임 포맷
간략한 프로토콜 :
PKC 효소(랫트의 뇌) 0.025U/분석 시험관
뉴로그래닌 펩타이드(염료 표지됨) 기질
30℃에서 30분
570nm에서 흡광도 측정
7. p56 lck 티로신 키나아제 억제 활성 측정
p56lck티로신 키나아제 억제 활성은 본원에 참고로 인용되어 있는 미국 특허제5,714,493호에 기재된 과정에 따라 측정한다.
또는, 티로신 키나아제 억제 활성은 다음의 방법에 따라 측정한다. 기질(티로신-함유 기질, P56lck로 인지된 Biot-(β Ala)3-Lys-Val-Glu-Lys-Ile-Gly-Glu-Gly-Thr-Tyr-Glu-Val-Val-Tyr-Lys-(NH2), 1μM)을 먼저 Hepes(50mM, pH 7.5) 중의 ATP(10μM), MgCl2(2.5mM), MnCl2(2.5mM), NaCl(25mM), DTT(0.4mM의 존재하에 클론화 효모로부터 정제된 소정량의 효소(여기서, 효소는 다음과 같은 고전적인 방법으로 정제한다)에 의해 소정 농도의 시험 화합물의 존재 또는 부재하에 주위 온도에서 10분에 걸쳐 인산화시킨다. 총 반응 용적은 50㎕이며, 반응은 블랙 96-웰 플루오로플레이트에서 수행한다. 8㎍/㎖의 유로피눔 크립테이트(PY 20-K)로 표지된 선택된 항 티로신 항체와 4㎍/㎖의 알로피코시아닌-표지된 스트렙타비딘(XL665)를 함유하는 중단 완충액(100mM Hepes pH 7.5, KF 400mM, EDTA 133mM, BSA 1g/ℓ) 150㎕를 첨가하여 반응을 중단시킨다. 스트렙타비딘와 항-티로신 항체의 라벨링은 Cis-Bio International(France)에 의해 수행한다. 시간당 분해된 균질 형광 이동을 측정할 수 있는 계수 장치(상품명; Packard Discovery counter)(337nm에서 여기, 620nm 및 665nm에서 판독)를 사용하여 혼합물을 계수한다. 665nm 시그널/620nm 시그널의 비가 인산화된 티로신 농도의 측정치이다. 효소를 완충액으로 대체시켜 블랭크를 수득한다. 억제제 부재하에서 수득된 비율과 블랭크를 사용하여 수득한 비율 간의 차이가 특정 시그널이다. 특정 시그널의 비율을 계산한다. IC50은 X1fit소프트를 사용하여 10가지 농도의 억제제에 대해 듀플리케이트로 계산한다. 참조 화합물은 스타우로스포린(제조원; Sigma)이고 이는 30±6nM(n=20)의 IC50을 나타낸다.
8. 시험관내 종양 억제의 측정
본 발명의 화합물에 의한 종양 성장의 억제는 다음과 같이 측정한다:
C6 랫트 신경교정 세포계(ATCC에서 제공됨)를 2mM L-글루타민, 200U/㎖ 페니실린, 200㎍/㎖ 스트렙토마이신을 함유하고 10%(v/v) 열불활성화된 송아지 태아 혈청으로 보충된 듀벨코의 개질된 이글 매질 속에서 단일층으로 성장시킨다. 성장 지수기의 세포를 트립신화하여 PBS로 세척한 다음 완전 매질 속에서 최종 농도가 6500cell/㎖로 되도록 희석한다. 시험하고자 하는 약제 또는 대조 용매를 50㎕ 이하의 용량으로 세포 현탁액(2.5㎖)에 가하고 45℃로 유지시킨 2.4% 노블 디프코 한천 0.4㎖를 가하여 혼합한다. 이들 혼합물을 직시 페트리 접시에 부어 4℃에서 5부 동안 정치시킨다. 5% CO2대기하에 37℃에서 12일 동안 배양한 후 세포 클론(>60세포)의 수를 측정한다.
약물은 10, 1, 0.1 및 0.01㎕/㎖(한천중의 최종 농도)에서 중복 시험한다. 결과는 비처리된 대조군에 관련하여 증식(clonogenicity)의 퍼센트 억제로 표현한다. IC50은 각각의 약물 농도에 대하여 측정된 평균 값의 세미-대수 플롯으로부터 도표로 나타내어 측정한다.
9.생체내에서 종양 억제의 측정
본 발명의 화합물에 의한 생체내의 종양 증식의 억제는 마우스에 C6 교종 세포를 이식하고 종양 증식을 venier 측경기를 사용하여 측정하는 미국 특허원 제5,700,823호 및 5,760,066호에서 기술된 바와 같은 subucatenous 이종이식 모델을 사용하여 측정한다.
상기 실험 방법에 의해 수득되는 결과는 본 발명의 범주내의 화합물이 PDGF 수용체 단백질 티로신 키나제 억제성 또는 P56lck티로신 키나제 억제성을 갖으며 치료학적 가치를 가진다는 사실을 증명한다. 상기의 약제학적 시험 결과는 특정한 치료 목적을 위한 복용량 및 투여 방식을 정하는데 사용될 수 있다.
본 발명은 이의 성향 및 특성과 상이하지 않은 또 다른 특정 형태로 양태화 될 수 있다.

Claims (60)

  1. 화학식 I의 화합물, 또는 이의 N-산화물, 수화물, 용매화물, 프로드럭 또는 약제학적으로 허용되는 염.
    화학식 I
    위의 화학식 I에서,
    X는 L1OH 또는 L2Z2이고,
    L1은 (CR3aR3b)r또는 (CR3aR3b)m-Z3-(CR3'aR3'b)n이며,
    L2는 (CR3aR3b)p-Z4-(CR3'aR3'b)q또는 에테닐이고,
    Z1은 CH 또는 N이며,
    Z2는 임의로 치환된 하이드록시사이클로알킬, 임의로 치환된 하이드록시사이클로알케닐, 임의로 치환된 하이드록시헤테로사이클릴 또는 임의로 치환된 하이드록시헤테로사이클레닐이고,
    Z3은 O, NR4, S, SO 또는 SO2이며,
    Z4는 O, NR4, S, SO, SO2또는 결합이고,
    m은 0 또는 1이며,
    n은 2 또는 3이고,
    n+m은 2 또는 3이며,
    p 및 q는 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이고,
    p+q는, Z4가 결합인 경우에는 0, 1, 2, 3 또는 4이고, Z4가 결합이 아닌 경우에는 0, 1, 2 또는 3이며,
    r은 2, 3 또는 4이고,
    R1a및 R1b는 독립적으로, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 하이드록시, 아실옥시, 임의로 치환된 알콕시, 임의로 치환된 사이클로알킬옥시, 임의로 치환된 헤테로사이클릴옥시, 임의로 치환된 헤테로사이클릴카보닐옥시, 임의로 치환된 아릴옥시, 임의로 치환된 헤테로아릴옥시, 시아노, R5R6N 또는 아실R5N이거나,
    R1a및 R1b중의 하나는 수소 또는 할로이고, 다른 하나는 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 하이드록시, 아실옥시, 임의로 치환된 알콕시, 임의로 치환된 사이클로알킬옥시, 임의로 치환된 헤테로사이클릴옥시, 임의로 치환된 헤테로사이클릴카보닐옥시, 임의로 치환된 아릴옥시, 임의로 치환된 헤테로아릴옥시, 시아노, R5R6N 또는 아실R5N이며,
    R1c는 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 하이드록시, 아실옥시, 임의로 치환된 알콕시, 임의로 치환된 사이클로알킬옥시, 임의로 치환된 헤테로사이클릴옥시, 임의로 치환된 헤테로사이클릴카보닐옥시, 임의로 치환된 아릴옥시, 임의로 치환된 헤테로아릴옥시, 할로, 시아노, R5R6N 또는 아실R5N이고,
    R3a, R3b, R3'a및 R3'b는 독립적으로, 수소 또는 알킬이며,
    R4는 수소, 알킬 또는 아실이고,
    R5및 R6은 독립적으로, 수소 또는 알킬이거나,
    R5및 R6은 이들이 결합된 질소원자와 함께 아자헤테로사이클릴을 형성한다.
  2. 제1항에 있어서,
    L1이 (CR3aR3b)m-Z3-(CR3'aR3'b)n이고,
    L2가 (CR3aR3b)p-Z4-(CR3'aR3'b)q이며,
    Z2가 임의로 치환된 하이드록시사이클로알킬 또는 임의로 치환된 하이드록시헤테로사이클릴이고,
    Z4가 O 및 NR4이며,
    m이 0이고,
    n이 2 또는 3이며,
    p+q가 0 또는 1이고,
    R1a및 R1b가 독립적으로, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알콕시, 임의로 치환된 사이클로알킬옥시, 임의로 치환된 헤테로사이클릴옥시 또는 R5R6N이거나,
    R1a및 R1b중의 하나가 수소 또는 할로이고 다른 하나가 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알콕시, 임의로 치환된 사이클로알킬옥시, 임의로 치환된 헤테로사이클릴옥시 또는 R5R6N이며,
    R1c가 수소, 임의로 치환된 알킬 또는 임의로 치환된 알콕시이고,
    R3a, R3b, R3'a및 R3'b가 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이며,
    R4가 수소이고,
    R5및 R6이 이들이 결합된 질소원자와 함께 아자헤테로사이클릴을 형성하는 화합물, 또는 이의 N-산화물, 수화물, 용매화물, 프로드럭 또는 약제학적으로 허용되는 염.
  3. 제1항에 있어서,
    X가 L2Z2이고,
    L2가 (CR3aR3b)p-Z4-(CR3'aR3'b)q이며,
    Z2가 임의로 치환된 하이드록시사이클로알킬이고,
    Z4가 O 및 NR4이며,
    p가 0이고,
    q가 0 또는 1이며,
    R1a및 R1b가 독립적으로, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알콕시, 임의로 치환된 사이클로알킬옥시 또는 임의로 치환된 헤테로사이클릴옥시이거나,
    R1a및 R1b중의 하나는 수소 또는 할로이고 다른 하나는 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알콕시, 임의로 치환된 사이클로알킬옥시 또는 임의로 치환된 헤테로사이클릴옥시이고,
    R1c가 수소이며,
    R3'a및 R3'b가 독립적으로 수소이고,
    R4가 수소인 화합물, 또는 이의 N-산화물, 수화물, 용매화물, 프로드럭 또는 약제학적으로 허용되는 염.
  4. 제1항에 있어서, Z1이 CH인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, Z1이 N인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, Z2가 임의로 치환된 하이드록시사이클로알킬인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, p 및 q가 0인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, p+q가 1인 화합물.
  9. 제1항에 있어서, Z4가 O인 화합물.
  10. 제1항에 있어서, Z4가 O이고, p 및 q가 0인 화합물.
  11. 제1항에 있어서, Z4가 O이고, p 및 q가 1인 화합물.
  12. 제1항에 있어서, Z4가 NR4인 화합물.
  13. 제1항에 있어서, Z4가 NR4이고, p 및 q가 0인 화합물.
  14. 제1항에 있어서, Z4가 NR4이고, p+q가 1인 화합물.
  15. 제1항에 있어서, Z4가 S인 화합물.
  16. 제1항에 있어서, Z4가 S이고, p 및 q가 0인 화합물.
  17. 제1항에 있어서, Z4가 S이고, p+q가 1인 화합물.
  18. 제1항에 있어서, R1a및 R1b가 독립적으로, 임의로 하이드록시 치환된 저급 알킬, 하이드록시, 저급 알콕시, 사이클로알킬옥시 또는 헤테로사이클릴옥시이거나, R1a및 R1b중의 하나가 수소 또는 할로이고 다른 하나가 임의로 하이드록시 치환된 저급 알킬, 하이드록시, 저급 알콕시, 사이클로알킬옥시 또는 헤테로사이클릴옥시인 화합물.
  19. 제1항에 있어서, R1a및 R1b가 독립적으로, 임의로 치환된 헤테로사이클릴카보닐옥시 또는 임의로 치환된 저급 알콕시인 화합물.
  20. 제19항에 있어서, 저급 알콕시가 메톡시 또는 에톡시인 화합물.
  21. 제1항에 있어서, R1a및 R1b가 저급 알킬인 화합물.
  22. 제21항에 있어서, 저급 알킬이 메틸 또는 에틸인 화합물.
  23. 제1항에 있어서, R1a및 R1b중의 하나가 저급 알콕시이고, 다른 하나가 할로인 화합물.
  24. 제23항에 있어서, 저급 알콕시가 메톡시 또는 에톡시이고, 할로가 클로로 또는 브로모인 화합물.
  25. 제1항에 있어서, R1a및 R1b중의 하나가 저급 알킬이고, 다른 하나가 저급 알콕시인 화합물.
  26. 제25항에 있어서, 저급 알콕시가 메톡시 또는 에톡시이고, 저급 알킬이 메틸 또는 에틸인 화합물.
  27. 제1항에 있어서, R1a및 R1b중의 하나가 저급 알콕시이고, 다른 하나가 사이클로알킬옥시인 화합물.
  28. 제27항에 있어서, 저급 알콕시가 메톡시 또는 에톡시이고, 사이클로알킬옥시가 사이클로펜틸옥시 또는 사이클로헥실옥시인 화합물.
  29. 제1항에 있어서, R1a및 R1b중의 하나가 수소이고, 다른 하나가 저급 알콕시, 사이클로알킬옥시 또는 헤테로사이클릴옥시인 화합물.
  30. 제29항에 있어서, 저급 알콕시가 메톡시 또는 에톡시이고, 사이클로알킬옥시가 사이클로펜틸옥시 또는 사이클로헥실옥시이며, 헤테로사이클릴옥시가 푸라닐옥시인 화합물.
  31. 제1항에 있어서, R1c가 수소, 저급 알킬 또는 저급 알콕시인 화합물.
  32. 제31항에 있어서, 저급 알킬이 메틸 또는 에틸이고, 저급 알콕시가 메톡시 또는 에톡시인 화합물.
  33. 제1항에 있어서, Z2가 하이드록시 또는 알킬에 의해 임의로 치환된 하이드록시사이클로알킬인 화합물.
  34. 제33항에 있어서, Z2가 저급 알킬에 의해 임의로 치환된 하이드록시사이클로알킬인 화합물.
  35. 제19항에 있어서, 저급 알콕시가 알콕시, 헤테로사이클릴, 카복시, 알콕시카보닐 또는 카바모일에 의해 임의로 치환된 화합물.
  36. 제35항에 있어서, R1a및 R1b중의 하나가 치환되지 않은 저급 알콕시이고 다른 하나가 임의로 치환된 헤테로사이클릴카보닐옥시이거나 알콕시, 헤테로사이클릴, 카복시, 알콕시카보닐 또는 카바모일에 의해 치환된 저급 알콕시인 화합물.
  37. 제36항에 있어서, R1a및 R1b중의 하나가 메톡시이고, 다른 하나가 [1,4']-비피페라딘-1'-일카보닐옥시, 2-(에톡시)에톡시, 2-(4-모르폴리닐)에톡시, 2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시, 카복시메톡시, 메톡시카보닐메톡시, 아미노카보닐메톡시, N-메틸아미노카보닐메톡시 또는 N,N-디메틸아미노카보닐메톡시인 화합물.
  38. 제1항에 있어서,
    트랜스-4-(7-클로로-6-메톡시퀴녹살린-2-일아미노)-사이클로헥산올,
    트랜스-4-(6-클로로-7-메톡시퀴녹살린-2-일아미노)-사이클로헥산올,
    트랜스-4-(6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일아미노)-사이클로헥산올,
    시스-4-(6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일아미노)-사이클로헥산올,
    (2엔도,5엑소)-5-(6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일아미노)-비사이클로[2.2.1]헵탄-2-올,
    (2엑소,5엑소)-5-(6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일아미노)-비사이클로[2.2.1]헵탄-2-올,
    (2엔도,3엑소,5엑소)-5-(6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일아미노)-비사이클로[2.2.1]헵탄-2,3-디올,
    시스-2-(6-메톡시퀴녹살린-2-일아미노)-사이클로펜탄올,
    트랜스-2-(6-메톡시퀴녹살린-2-일아미노)-사이클로펜탄올,
    트랜스-4-(6-메톡시퀴녹살린-2-일아미노)-사이클로헥산올,
    [3aR,4S,6R,6aS]-6-(6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일아미노)-2,2-디메틸-테트라하이드로사이클로펜타[1,3]디옥솔-4-카복실산 에틸아미드,
    2-(1,4-디옥사-스피로[4,5]덱-8-일옥시)-6,7-디메톡시퀴녹살린,
    4-(6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일옥시메틸)-사이클로헥산올,
    3-(6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일옥시)-사이클로헥산올,
    4-(6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일옥시)-사이클로헥산올,
    5-(6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일옥시)-비사이클로[2.2.1]헵탄-2,3-디올,
    (2엑소,3엑소,5엑소)-5-(6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일아미노)-비사이클로[2.2.1]헵탄-2,3-디올,
    아세트산 시스-4-(6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일옥시)-사이클로헥실 에스테르,
    시스-4-(6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일옥시)-사이클로헥산올,
    디메틸-카밤산 4-(6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일옥시)-사이클로헥실 에스테르,
    트랜스-4-(6,7-디메톡시-4-옥시퀴녹살린-2-일아미노)-사이클로헥산올,
    아세트산 트랜스-4-(6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일아미노)-사이클로헥실 에스테르,
    (2엑소,5엑소)-5-(6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일아미노)-비사이클로[2.2.1]헵탄-2-올,
    (2엔도,5엑소)-5-(6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일아미노)-비사이클로[2.2.1]헵탄-2-올,
    (2엑소,6엑소)-6-(6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일아미노)-비사이클로[2.2.1]헵탄-2-올,
    4-(6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일아미노)-2-메틸-사이클로헥산올,
    (2트랜스,4트랜스)-4-(6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일아미노)-2-메틸-사이클로헥산올,
    (+)-(2트랜스,4트랜스)-4-(6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일아미노)-2-메틸-사이클로헥산올,
    (-)-(2트랜스,4트랜스)-4-(6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일아미노)-2-메틸-사이클로헥산올,
    (2트랜스,4시스)-4-(6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일아미노)-2-메틸-사이클로헥산올,
    (2시스,4시스)-4-(6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일아미노)-2-메틸-사이클로헥산올,
    (2시스,4트랜스)-4-(6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일아미노)-2-메틸-사이클로헥산올,
    4-(6,7-디메틸퀴녹살린-2-일아미노)사이클로헥산올 또는
    (1S,2R,4S,5R)-5-(6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일아미노)-비사이클로[2.2.1]헵탄-2-올인 화합물, 또는 이의 N-산화물, 수화물, 용매화물, 프로드럭 또는 약제학적으로 허용되는 염.
  39. 제1항에 있어서, 트랜스-4-(6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일아미노)-사이클로헥산올인 화합물, 또는 이의 N-산화물, 수화물, 용매화물, 프로드럭 또는 약제학적으로 허용되는 염.
  40. 제1항에 있어서, 시스-4-(6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일아미노)-사이클로헥산올인 화합물, 또는 이의 N-산화물, 수화물, 용매화물, 프로드럭 또는 약제학적으로 허용되는 염.
  41. 제1항에 있어서, 4-(6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일아미노)-2-메틸사이클로헥산올인 화합물, 또는 이의 N-산화물, 수화물, 용매화물, 프로드럭 또는 약제학적으로 허용되는 염.
  42. 제1항에 있어서, (2엑소,5엑소)-5-(6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일아미노)-비사이클로[2.2.1]헵탄-2-올인 화합물, 또는 이의 N-산화물, 수화물, 용매화물, 프로드럭 또는 약제학적으로 허용되는 염.
  43. 제1항에 있어서, 트랜스-4-(7-클로로-6-메톡시퀴녹살린-2-일아미노)-사이클로헥산올인 화합물, 또는 이의 N-산화물, 수화물, 용매화물, 프로드럭 또는 약제학적으로 허용되는 염.
  44. 제1항에 있어서, 4-(6,7-디메톡시퀴녹살린-3-일아미노)-사이클로헥산올인 화합물, 또는 이의 N-산화물, 수화물, 용매화물, 프로드럭 또는 약제학적으로 허용되는 염.
  45. 제1항에 있어서, (-)-(2트랜스,4트랜스)-4-(6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일아미노)-2-메틸사이클로헥산올인 화합물, 또는 이의 N-산화물, 수화물, 용매화물, 프로드럭 또는 약제학적으로 허용되는 염.
  46. 제1항에 있어서, (1S,2R,4S,5R)-5-(6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일아미노)-비사이클로[2.2.1]-헵탄-2-올인 화합물, 또는 이의 N-산화물, 수화물, 용매화물, 프로드럭 또는 약제학적으로 허용되는 염.
  47. 제1항에 따르는 화합물과 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적조성물.
  48. 제1항에 따르는 화합물을 PDGF 티로신 키나아제를 함유하는 조성물과 접촉시킴을 포함하는, PDGF 티로신 키나아제의 억제 방법.
  49. 제1항에 따르는 화합물을 Lck 티로신 키나아제를 함유하는 조성물과 접촉시킴을 포함하는, Lck 티로신 키나아제의 억제 방법.
  50. 제1항에 따르는 화합물 약제학적 유효량을 증식 및/또는 분화 및/또는 매개체 방출을 특징으로 하는 질환을 앓고 있는 환자에게 투여함을 포함하여, 이러한 환자에서 세포 증식, 분화 또는 매개체 방출을 억제하는 방법.
  51. 제1항에 따르는 화합물 약제학적 유효량을 과증식성 질환과 관련된 병변의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 과증식성 질환과 관련된 병변을 치료하는 방법.
  52. 제51항에 있어서, 병변이 재협착증인 방법.
  53. 제1항에 따르는 화합물 약제학적 유효량을 재협착증의 치료를 필요로 하는 환자에게 소정 부위에 투여함을 포함하여, 재협착증을 치료하는 방법.
  54. 제53항에 있어서, 부위가 혈관성형에 의한 죽상경화증 병변을 치료함으로써 생성된 동맥벽에 대한 기계적 손상 부위인 방법.
  55. 제53항에 있어서, 제1항에 따르는 화합물이, 제1항에 따르는 화합물로 포화된 친수성 필름으로 피복된 혈관성형용 풍선에 의해 투여되는 방법.
  56. 제53항에 있어서, 제1항에 따르는 화합물이, 제1항에 따르는 화합물의 용액을 함유하는 주입 챔버를 포함하는 카테터(catheter)에 의해 투여되는 방법.
  57. 제53항에 있어서, 제1항에 따르는 화합물이, 스텐트 장치(stent device) 위의 피막(여기서, 당해 피막은 제1항에 따르는 화합물을 포함한다)에 의해 투여되는 방법.
  58. 제51항에 있어서, 과증식성 질환과 관련된 병변이 PDGF 티로신 키나아제의 억제에 의한 치료에 민감한 암인 방법.
  59. 제58항에 있어서, 암이 뇌암, 난소암, 결장암, 전립선암, 폐암, 카포시 육종(Kaposi's sarcoma) 또는 악성 흑색종인 방법.
  60. 제1항에 따르는 화합물 유효량을 염증을 앓고 있는 환자에게 투여함을 포함하여, 당해 환자의 염증을 치료하는 방법.
KR1020017006535A 1998-11-24 1999-11-23 퀴놀린 및 퀴녹살린 화합물이 혼입된 중합체성 코팅을 갖는 스텐트 장치 KR100784289B1 (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US09/198,720 US6245760B1 (en) 1997-05-28 1998-11-24 Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or p56lck tyrosine kinases
US09/198,720 1998-11-24

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20010086049A true KR20010086049A (ko) 2001-09-07
KR100784289B1 KR100784289B1 (ko) 2007-12-12

Family

ID=22734521

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020017006535A KR100784289B1 (ko) 1998-11-24 1999-11-23 퀴놀린 및 퀴녹살린 화합물이 혼입된 중합체성 코팅을 갖는 스텐트 장치

Country Status (22)

Country Link
US (2) US6245760B1 (ko)
EP (1) EP1133481A1 (ko)
JP (1) JP2002530387A (ko)
KR (1) KR100784289B1 (ko)
CN (1) CN100357276C (ko)
AU (1) AU768625B2 (ko)
BG (1) BG65482B1 (ko)
BR (1) BR9915650A (ko)
CA (1) CA2352583A1 (ko)
CZ (1) CZ20012274A3 (ko)
EA (1) EA007290B1 (ko)
EE (1) EE200100278A (ko)
HU (1) HUP0104752A3 (ko)
ID (1) ID30406A (ko)
IL (1) IL143404A (ko)
NO (1) NO319803B1 (ko)
NZ (2) NZ512094A (ko)
PL (1) PL348605A1 (ko)
RO (1) RO121210B1 (ko)
SK (1) SK9052001A3 (ko)
UA (1) UA59480C2 (ko)
WO (1) WO2000031049A1 (ko)

Families Citing this family (150)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6180632B1 (en) * 1997-05-28 2001-01-30 Aventis Pharmaceuticals Products Inc. Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or p56lck tyrosine kinases
US6159978A (en) * 1997-05-28 2000-12-12 Aventis Pharmaceuticals Product, Inc. Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or p56lck tyrosine kinases
US6245760B1 (en) * 1997-05-28 2001-06-12 Aventis Pharmaceuticals Products, Inc Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or p56lck tyrosine kinases
DE19904710A1 (de) * 1999-02-05 2000-08-10 Aventis Pharma Gmbh Substituierte 4-Amino-2-aryl-tetrahydrochinazoline, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
US6455734B1 (en) 2000-08-09 2002-09-24 Magnesium Diagnostics, Inc. Antagonists of the magnesium binding defect as therapeutic agents and methods for treatment of abnormal physiological states
US20070032853A1 (en) 2002-03-27 2007-02-08 Hossainy Syed F 40-O-(2-hydroxy)ethyl-rapamycin coated stent
US7807211B2 (en) 1999-09-03 2010-10-05 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Thermal treatment of an implantable medical device
US9522217B2 (en) 2000-03-15 2016-12-20 Orbusneich Medical, Inc. Medical device with coating for capturing genetically-altered cells and methods for using same
US8088060B2 (en) 2000-03-15 2012-01-03 Orbusneich Medical, Inc. Progenitor endothelial cell capturing with a drug eluting implantable medical device
EP1650203B1 (en) 2000-09-11 2008-02-20 Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. Process of preparation of benzimidazol-2-yl quinolinone derivatives
US6953560B1 (en) 2000-09-28 2005-10-11 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Barriers for polymer-coated implantable medical devices and methods for making the same
US7807210B1 (en) 2000-10-31 2010-10-05 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Hemocompatible polymers on hydrophobic porous polymers
GB0100761D0 (en) * 2001-01-11 2001-02-21 Biocompatibles Ltd Drug delivery from stents
US6780424B2 (en) * 2001-03-30 2004-08-24 Charles David Claude Controlled morphologies in polymer drug for release of drugs from polymer films
US8741378B1 (en) 2001-06-27 2014-06-03 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Methods of coating an implantable device
US6695920B1 (en) 2001-06-27 2004-02-24 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Mandrel for supporting a stent and a method of using the mandrel to coat a stent
US7682669B1 (en) 2001-07-30 2010-03-23 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Methods for covalently immobilizing anti-thrombogenic material into a coating on a medical device
US8303651B1 (en) 2001-09-07 2012-11-06 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Polymeric coating for reducing the rate of release of a therapeutic substance from a stent
US20030077310A1 (en) 2001-10-22 2003-04-24 Chandrashekhar Pathak Stent coatings containing HMG-CoA reductase inhibitors
MXPA04003906A (es) * 2001-10-25 2005-02-17 Wisconsin Alumni Res Found Endoprotesis vacular o injerto revestido o impregnado con inhibidores de quinasa de tirosina de proteina y metodo para utilizar los mismos.
US20030186221A1 (en) * 2002-04-02 2003-10-02 Lockhart David J. Phage display affinity filter and forward screen
US6919348B2 (en) * 2002-05-02 2005-07-19 Edward T. Wei Therapeutic 1,2,3,6-tetrahydropyrimidine-2-one compositions and methods therewith
US7794743B2 (en) 2002-06-21 2010-09-14 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Polycationic peptide coatings and methods of making the same
US7056523B1 (en) 2002-06-21 2006-06-06 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Implantable medical devices incorporating chemically conjugated polymers and oligomers of L-arginine
US7217426B1 (en) 2002-06-21 2007-05-15 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Coatings containing polycationic peptides for cardiovascular therapy
US7033602B1 (en) 2002-06-21 2006-04-25 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Polycationic peptide coatings and methods of coating implantable medical devices
US8506617B1 (en) 2002-06-21 2013-08-13 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Micronized peptide coated stent
US20040204458A1 (en) * 2002-08-16 2004-10-14 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Use of Lck inhibitors for treatment of immunologic diseases
AU2003288899B2 (en) 2002-08-23 2009-09-03 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Benzimidazole quinolinones and uses thereof
DE10244847A1 (de) 2002-09-20 2004-04-01 Ulrich Prof. Dr. Speck Medizinische Vorrichtung zur Arzneimittelabgabe
EP1565187A4 (en) 2002-11-13 2010-02-17 Novartis Vaccines & Diagnostic CANCER TREATMENT METHODS AND RELATED METHODS
US7758880B2 (en) 2002-12-11 2010-07-20 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Biocompatible polyacrylate compositions for medical applications
US7776926B1 (en) 2002-12-11 2010-08-17 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Biocompatible coating for implantable medical devices
US7074276B1 (en) 2002-12-12 2006-07-11 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Clamp mandrel fixture and a method of using the same to minimize coating defects
US8435550B2 (en) 2002-12-16 2013-05-07 Abbot Cardiovascular Systems Inc. Anti-proliferative and anti-inflammatory agent combination for treatment of vascular disorders with an implantable medical device
US7758881B2 (en) 2004-06-30 2010-07-20 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Anti-proliferative and anti-inflammatory agent combination for treatment of vascular disorders with an implantable medical device
US20060002968A1 (en) 2004-06-30 2006-01-05 Gordon Stewart Anti-proliferative and anti-inflammatory agent combination for treatment of vascular disorders
US20040220656A1 (en) * 2003-04-30 2004-11-04 Epstein Samuel J. Coated medical devices and methods of making the same
US20080215137A1 (en) * 2003-04-30 2008-09-04 Boston Scientific Scimed, Inc. Therapeutic driving layer for a medical device
US7279174B2 (en) 2003-05-08 2007-10-09 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Stent coatings comprising hydrophilic additives
AU2004250256B8 (en) * 2003-06-20 2010-04-08 Ambit Biosciences Corporation Assay and kits for detecting protein binding
US20050118344A1 (en) 2003-12-01 2005-06-02 Pacetti Stephen D. Temperature controlled crimping
US7785512B1 (en) 2003-07-31 2010-08-31 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Method and system of controlled temperature mixing and molding of polymers with active agents for implantable medical devices
CA2876822C (en) 2003-08-27 2015-11-17 David Shima Combination therapy for the treatment of ocular neovascular disorders
US7198675B2 (en) 2003-09-30 2007-04-03 Advanced Cardiovascular Systems Stent mandrel fixture and method for selectively coating surfaces of a stent
US7261946B2 (en) * 2003-11-14 2007-08-28 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Block copolymers of acrylates and methacrylates with fluoroalkenes
US9114198B2 (en) 2003-11-19 2015-08-25 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Biologically beneficial coatings for implantable devices containing fluorinated polymers and methods for fabricating the same
US8192752B2 (en) 2003-11-21 2012-06-05 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Coatings for implantable devices including biologically erodable polyesters and methods for fabricating the same
US7435788B2 (en) 2003-12-19 2008-10-14 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Biobeneficial polyamide/polyethylene glycol polymers for use with drug eluting stents
AU2005206541A1 (en) 2004-01-16 2005-08-04 Wyeth Quinoline intermediates of receptor tyrosine kinase inhibitors and the synthesis thereof
US7875624B2 (en) 2004-02-20 2011-01-25 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Modulating and measuring cellular adhesion
US8685431B2 (en) 2004-03-16 2014-04-01 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Biologically absorbable coatings for implantable devices based on copolymers having ester bonds and methods for fabricating the same
US8778014B1 (en) 2004-03-31 2014-07-15 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Coatings for preventing balloon damage to polymer coated stents
US7820732B2 (en) 2004-04-30 2010-10-26 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Methods for modulating thermal and mechanical properties of coatings on implantable devices
US8293890B2 (en) 2004-04-30 2012-10-23 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Hyaluronic acid based copolymers
US9561309B2 (en) 2004-05-27 2017-02-07 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Antifouling heparin coatings
US20050271700A1 (en) * 2004-06-03 2005-12-08 Desnoyer Jessica R Poly(ester amide) coating composition for implantable devices
US7563780B1 (en) 2004-06-18 2009-07-21 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Heparin prodrugs and drug delivery stents formed therefrom
US20050287184A1 (en) 2004-06-29 2005-12-29 Hossainy Syed F A Drug-delivery stent formulations for restenosis and vulnerable plaque
US8357391B2 (en) 2004-07-30 2013-01-22 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Coatings for implantable devices comprising poly (hydroxy-alkanoates) and diacid linkages
US7494665B1 (en) 2004-07-30 2009-02-24 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Polymers containing siloxane monomers
US20140162965A1 (en) 2004-08-25 2014-06-12 Aegis Therapeutics, Inc. Compositions for oral drug administration
US20090047347A1 (en) * 2005-07-29 2009-02-19 Aegis Therapeutics, Inc. Compositions for Drug Administration
US9895444B2 (en) 2004-08-25 2018-02-20 Aegis Therapeutics, Llc Compositions for drug administration
US8268791B2 (en) * 2004-08-25 2012-09-18 Aegis Therapeutics, Llc. Alkylglycoside compositions for drug administration
US20060046962A1 (en) 2004-08-25 2006-03-02 Aegis Therapeutics Llc Absorption enhancers for drug administration
US7648727B2 (en) 2004-08-26 2010-01-19 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Methods for manufacturing a coated stent-balloon assembly
US7244443B2 (en) 2004-08-31 2007-07-17 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Polymers of fluorinated monomers and hydrophilic monomers
US8110211B2 (en) 2004-09-22 2012-02-07 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Medicated coatings for implantable medical devices including polyacrylates
US9011831B2 (en) 2004-09-30 2015-04-21 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Methacrylate copolymers for medical devices
US20060083770A1 (en) * 2004-10-15 2006-04-20 Specialty Coating Systems, Inc. Medical devices and methods of preparation and use
CN101048157A (zh) * 2004-10-25 2007-10-03 默克公司 代谢型谷氨酸受体的杂环二氢茚酮增强剂
US8603634B2 (en) 2004-10-27 2013-12-10 Abbott Cardiovascular Systems Inc. End-capped poly(ester amide) copolymers
EP1809608A4 (en) * 2004-10-28 2009-11-04 Merck & Co Inc PYRIMIDINES AND CHINOLINES THAT ACTIVATE AS REINFORCING SUBSTANCES OF METABOTROPIC GLUTAMATE RECEPTORS
US7390497B2 (en) 2004-10-29 2008-06-24 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Poly(ester amide) filler blends for modulation of coating properties
US8609123B2 (en) 2004-11-29 2013-12-17 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Derivatized poly(ester amide) as a biobeneficial coating
US7892592B1 (en) 2004-11-30 2011-02-22 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Coating abluminal surfaces of stents and other implantable medical devices
US7604818B2 (en) 2004-12-22 2009-10-20 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Polymers of fluorinated monomers and hydrocarbon monomers
US7419504B2 (en) 2004-12-27 2008-09-02 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Poly(ester amide) block copolymers
US8007775B2 (en) 2004-12-30 2011-08-30 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Polymers containing poly(hydroxyalkanoates) and agents for use with medical articles and methods of fabricating the same
CA2598531A1 (en) * 2005-02-24 2006-08-31 Merck & Co., Inc. Benzazole potentiators of metabotropic glutamate receptors
US7700659B2 (en) * 2005-03-24 2010-04-20 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Implantable devices formed of non-fouling methacrylate or acrylate polymers
US9381279B2 (en) 2005-03-24 2016-07-05 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Implantable devices formed on non-fouling methacrylate or acrylate polymers
US7795467B1 (en) 2005-04-26 2010-09-14 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Bioabsorbable, biobeneficial polyurethanes for use in medical devices
US8778375B2 (en) 2005-04-29 2014-07-15 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Amorphous poly(D,L-lactide) coating
US8299081B2 (en) 2005-05-13 2012-10-30 Novartis Ag Methods for treating drug resistant cancer
SG154451A1 (en) 2005-05-23 2009-08-28 Novartis Ag Crystalline and other forms of 4-amino-5-fluoro-3-[6-(4-methylpiperazin-1- yl)-1h-benzimidazol-2-yl]-1h-quinolin-2-one lactic acid salts
US7823533B2 (en) 2005-06-30 2010-11-02 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Stent fixture and method for reducing coating defects
US8021676B2 (en) 2005-07-08 2011-09-20 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Functionalized chemically inert polymers for coatings
US7785647B2 (en) 2005-07-25 2010-08-31 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Methods of providing antioxidants to a drug containing product
US7735449B1 (en) 2005-07-28 2010-06-15 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Stent fixture having rounded support structures and method for use thereof
US7994372B2 (en) * 2005-10-31 2011-08-09 Specialty Coating Systems, Inc. Parylene variants and methods of synthesis and use
US7976891B1 (en) 2005-12-16 2011-07-12 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Abluminal stent coating apparatus and method of using focused acoustic energy
US7867547B2 (en) 2005-12-19 2011-01-11 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Selectively coating luminal surfaces of stents
US20070148390A1 (en) * 2005-12-27 2007-06-28 Specialty Coating Systems, Inc. Fluorinated coatings
US20070196428A1 (en) 2006-02-17 2007-08-23 Thierry Glauser Nitric oxide generating medical devices
US7713637B2 (en) 2006-03-03 2010-05-11 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Coating containing PEGylated hyaluronic acid and a PEGylated non-hyaluronic acid polymer
US7985441B1 (en) 2006-05-04 2011-07-26 Yiwen Tang Purification of polymers for coating applications
US8304012B2 (en) 2006-05-04 2012-11-06 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Method for drying a stent
US8069814B2 (en) 2006-05-04 2011-12-06 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Stent support devices
US7775178B2 (en) 2006-05-26 2010-08-17 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Stent coating apparatus and method
US8568764B2 (en) 2006-05-31 2013-10-29 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Methods of forming coating layers for medical devices utilizing flash vaporization
US9561351B2 (en) 2006-05-31 2017-02-07 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Drug delivery spiral coil construct
US8703167B2 (en) 2006-06-05 2014-04-22 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Coatings for implantable medical devices for controlled release of a hydrophilic drug and a hydrophobic drug
US8778376B2 (en) 2006-06-09 2014-07-15 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Copolymer comprising elastin pentapeptide block and hydrophilic block, and medical device and method of treating
US20080095918A1 (en) * 2006-06-14 2008-04-24 Kleiner Lothar W Coating construct with enhanced interfacial compatibility
US8603530B2 (en) 2006-06-14 2013-12-10 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Nanoshell therapy
US8114150B2 (en) 2006-06-14 2012-02-14 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. RGD peptide attached to bioabsorbable stents
US8048448B2 (en) 2006-06-15 2011-11-01 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Nanoshells for drug delivery
US8226949B2 (en) 2006-06-23 2012-07-24 Aegis Therapeutics Llc Stabilizing alkylglycoside compositions and methods thereof
US8017237B2 (en) 2006-06-23 2011-09-13 Abbott Cardiovascular Systems, Inc. Nanoshells on polymers
US8956640B2 (en) * 2006-06-29 2015-02-17 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Block copolymers including a methoxyethyl methacrylate midblock
US20080008736A1 (en) * 2006-07-06 2008-01-10 Thierry Glauser Random copolymers of methacrylates and acrylates
US9028859B2 (en) 2006-07-07 2015-05-12 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Phase-separated block copolymer coatings for implantable medical devices
US7678838B2 (en) * 2006-08-04 2010-03-16 University Of Memphis Research Foundation Nanothin polymer films with selective pores and method of use thereof
US8703169B1 (en) 2006-08-15 2014-04-22 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Implantable device having a coating comprising carrageenan and a biostable polymer
US20080085293A1 (en) * 2006-08-22 2008-04-10 Jenchen Yang Drug eluting stent and therapeutic methods using c-Jun N-terminal kinase inhibitor
US20080051702A1 (en) * 2006-08-24 2008-02-28 Herrmann Robert A Therapeutic agent delivery for the treatment of asthma via implantable and insertable medical devices
US20080118541A1 (en) * 2006-11-21 2008-05-22 Abbott Laboratories Use of a terpolymer of tetrafluoroethylene, hexafluoropropylene, and vinylidene fluoride in drug eluting coatings on medical devices
JP5557373B2 (ja) 2006-11-21 2014-07-23 アボット ラボラトリーズ 薬剤溶出性コーティングにおけるテトラフルオロエチレン、ヘキサフルオロプロピレン、及びフッ化ビニリデンのターポリマーの使用
US7713541B1 (en) 2006-11-21 2010-05-11 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Zwitterionic terpolymers, method of making and use on medical devices
US7829155B1 (en) 2006-11-22 2010-11-09 The University Of Memphis Research Foundation Nanothin polymer coatings containing thiol and methods of use thereof
US8597673B2 (en) 2006-12-13 2013-12-03 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Coating of fast absorption or dissolution
US8017141B2 (en) * 2006-12-15 2011-09-13 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Coatings of acrylamide-based copolymers
US7652178B2 (en) 2007-02-26 2010-01-26 Specialty Coating Systems, Inc. Perfluoroparacyclophane and methods of synthesis and use thereof
US20080286332A1 (en) 2007-05-14 2008-11-20 Pacetti Stephen D Implantable medical devices with a topcoat layer of phosphoryl choline acrylate polymer for reduced thrombosis, and improved mechanical properties
US8147769B1 (en) 2007-05-16 2012-04-03 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Stent and delivery system with reduced chemical degradation
US9056155B1 (en) 2007-05-29 2015-06-16 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Coatings having an elastic primer layer
US8109904B1 (en) 2007-06-25 2012-02-07 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Drug delivery medical devices
US8048441B2 (en) 2007-06-25 2011-11-01 Abbott Cardiovascular Systems, Inc. Nanobead releasing medical devices
CA2756690C (en) 2008-03-28 2016-08-16 Hale Biopharma Ventures, Llc Administration of benzodiazepine compositions
US8178120B2 (en) * 2008-06-20 2012-05-15 Baxter International Inc. Methods for processing substrates having an antimicrobial coating
US8753561B2 (en) * 2008-06-20 2014-06-17 Baxter International Inc. Methods for processing substrates comprising metallic nanoparticles
US8277826B2 (en) * 2008-06-25 2012-10-02 Baxter International Inc. Methods for making antimicrobial resins
US8440631B2 (en) 2008-12-22 2013-05-14 Aegis Therapeutics, Llc Compositions for drug administration
US20120189641A1 (en) 2009-02-25 2012-07-26 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination anti-cancer therapy
EP2401613A2 (en) 2009-02-27 2012-01-04 OSI Pharmaceuticals, LLC Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
WO2010099138A2 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
WO2010099363A1 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
US20100227052A1 (en) * 2009-03-09 2010-09-09 Baxter International Inc. Methods for processing substrates having an antimicrobial coating
EP2241557A1 (de) 2009-04-02 2010-10-20 Æterna Zentaris GmbH Chinoxalin-Derivate und deren Anwendung zur Behandlung gutartiger und bösartiger Tumorerkrankungen
BR112012004533B1 (pt) 2009-09-03 2021-11-09 Bioenergenix Composto, composição farmacêutica, e uso do composto
US8685433B2 (en) 2010-03-31 2014-04-01 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Absorbable coating for implantable device
CN103391932B (zh) * 2011-01-05 2015-10-14 拜奥埃内杰尼克斯公司 用于抑制pask的杂环化合物
JP2014519813A (ja) 2011-04-25 2014-08-21 オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー 癌薬剤発見、診断、および治療におけるｅｍｔ遺伝子シグネチャーの使用
EP4085899A1 (en) 2011-06-14 2022-11-09 Neurelis, Inc. Administration of benzodiazepine
WO2013152252A1 (en) 2012-04-06 2013-10-10 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination anti-cancer therapy
ES2721441T3 (es) 2013-10-25 2019-07-31 Kuraray Co Composición adhesiva termofusible
EP3252090B1 (en) 2015-01-27 2019-08-14 Kuraray Co., Ltd. Acrylic block copolymer and adhesive composition
JP7102388B2 (ja) * 2016-07-14 2022-07-19 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー 単環式ヘテロアリール置換化合物

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3272824A (en) 1962-12-06 1966-09-13 Norwich Pharma Co 4-amino-6, 7-di(lower) alkoxyquinolines
NZ194883A (en) 1979-10-02 1983-05-31 Ici Australia Ltd -(quinoxalin-2-ylaminophen (oxy or ylthio) alkanoic acid derivatives
JPS57102871A (en) 1980-12-19 1982-06-26 Nissan Chem Ind Ltd 2-anilinoquinoxaline derivative, its preparation and selective herbicide
US4462994A (en) 1981-05-19 1984-07-31 Nissan Chemical Industries, Inc. N-Containing heterocyclic ring-substituted O-arylphosphate derivatives, preparation thereof, and insecticides, acaricides and nematocides containing said derivatives
JPS6097964A (ja) 1983-11-02 1985-05-31 Nissan Chem Ind Ltd Ν−キノキザリルアニリン系化合物，その製造法および農園芸用殺菌，殺虫，殺ダニ剤
US4661499A (en) 1985-06-18 1987-04-28 Merck Frosst Canada, Inc. 2-[(substituted)-phenoxymethyl]quinolines
US4888427A (en) 1987-04-07 1989-12-19 University Of Florida Amino acids containing dihydropyridine ring systems for site-specific delivery of peptides to the brain
EP0470246B1 (en) * 1990-02-28 1995-06-28 Medtronic, Inc. Intralumenal drug eluting prosthesis
CA2102780C (en) 1991-05-10 2007-01-09 Alfred P. Spada Bis mono-and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit egf and/or pdgf receptor tyrosine kinase
US5480883A (en) 1991-05-10 1996-01-02 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Bis mono- and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
US6177401B1 (en) 1992-11-13 2001-01-23 Max-Planck-Gesellschaft Zur Forderung Der Wissenschaften Use of organic compounds for the inhibition of Flk-1 mediated vasculogenesis and angiogenesis
US5336518A (en) 1992-12-11 1994-08-09 Cordis Corporation Treatment of metallic surfaces using radiofrequency plasma deposition and chemical attachment of bioactive agents
US5700823A (en) 1994-01-07 1997-12-23 Sugen, Inc. Treatment of platelet derived growth factor related disorders such as cancers
AU2096895A (en) 1994-03-07 1995-09-25 Sugen, Incorporated Receptor tyrosine kinase inhibitors for inhibiting cell proliferative disorders and compositions thereof
DE4426373A1 (de) 1994-07-26 1996-02-01 Bayer Ag 3-Substituierte Chinolin-5-carbonsäurederivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
US5637113A (en) 1994-12-13 1997-06-10 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Polymer film for wrapping a stent structure
US5605696A (en) 1995-03-30 1997-02-25 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Drug loaded polymeric material and method of manufacture
US5721277A (en) 1995-04-21 1998-02-24 Sugen, Inc. Compounds and methods for inhibiting hyper-proliferative cell growth
AU716005B2 (en) 1995-06-07 2000-02-17 Cook Medical Technologies Llc Implantable medical device
JP3476604B2 (ja) * 1995-08-22 2003-12-10 鐘淵化学工業株式会社 薬剤を付着・コーティングしたステントの製造方法
AU5574798A (en) * 1997-01-21 1998-08-07 Nissan Chemical Industries Ltd. Industrial antimicrobial/mildew-proofing agents, algicides and antifouling agents containing n-quinoxalylanilines
EP0968013B1 (en) * 1997-02-20 2005-10-19 Cook Incorporated Coated implantable medical device
EA002600B1 (ru) 1997-05-28 2002-06-27 Авентис Фармасьютикалз Продактс Инк. ХИНОЛИНОВЫЕ И ХИНОКСАЛИНОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ, ИНГИБИРУЮЩИЕ ТИРОЗИНКИНАЗЫ ТРОМБОЦИТАРНОГО ФАКТОРА РОСТА И/ИЛИ р56
US6245760B1 (en) * 1997-05-28 2001-06-12 Aventis Pharmaceuticals Products, Inc Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or p56lck tyrosine kinases
US6159978A (en) * 1997-05-28 2000-12-12 Aventis Pharmaceuticals Product, Inc. Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or p56lck tyrosine kinases

Also Published As

Publication number Publication date
CA2352583A1 (en) 2000-06-02
NO20012583L (no) 2001-07-19
NZ542336A (en) 2007-05-31
UA59480C2 (uk) 2003-09-15
HUP0104752A3 (en) 2002-09-30
IL143404A0 (en) 2002-04-21
WO2000031049A1 (en) 2000-06-02
PL348605A1 (en) 2002-06-03
NO20012583D0 (no) 2001-05-25
IL143404A (en) 2005-05-17
CZ20012274A3 (cs) 2002-02-13
KR100784289B1 (ko) 2007-12-12
BG65482B1 (bg) 2008-09-30
US6245760B1 (en) 2001-06-12
NO319803B1 (no) 2005-09-19
US20010023250A1 (en) 2001-09-20
AU2028400A (en) 2000-06-13
CN1356991A (zh) 2002-07-03
SK9052001A3 (en) 2001-12-03
AU768625B2 (en) 2003-12-18
EA007290B1 (ru) 2006-08-25
BG105623A (en) 2002-01-31
NZ512094A (en) 2004-05-28
HUP0104752A2 (hu) 2002-07-29
EP1133481A1 (en) 2001-09-19
BR9915650A (pt) 2001-12-04
US6482834B2 (en) 2002-11-19
EA200100576A1 (ru) 2002-02-28
CN100357276C (zh) 2007-12-26
RO121210B1 (ro) 2007-01-30
EE200100278A (et) 2002-12-16
JP2002530387A (ja) 2002-09-17
ID30406A (id) 2001-11-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100784289B1 (ko) 퀴놀린 및 퀴녹살린 화합물이 혼입된 중합체성 코팅을 갖는 스텐트 장치
KR100440756B1 (ko) 혈소판-유래된 성장 인자 및/또는 Ｐ56ｌｃｋ 티로신키나제를 억제하는 퀴놀린 및 퀴녹살린 화합물
KR100784291B1 (ko) 퀴놀린 및 퀴녹살린 화합물이 혼입된 중합체성 피복물을 갖는 스텐트 장치
US6524347B1 (en) Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or p56lck tyrosine kinases
KR100480360B1 (ko) 혈소판-유도된 성장 인자 및/또는 ｐ56ｌｃｋ 티로신 키나제를 억제하는 퀴놀린 및 퀴녹살린 화합물

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
AMND Amendment
E902 Notification of reason for refusal
AMND Amendment
E601 Decision to refuse application
J201 Request for trial against refusal decision
AMND Amendment
E902 Notification of reason for refusal
B701 Decision to grant
GRNT Written decision to grant
LAPS Lapse due to unpaid annual fee