CZ20012274A3 - Chinolinové a chinoxalinové sloučeniny jako inhibitory PDGF-receptorů a/nebo Lck tyrosinkinázy - Google Patents

Chinolinové a chinoxalinové sloučeniny jako inhibitory PDGF-receptorů a/nebo Lck tyrosinkinázy Download PDF

Info

Publication number
CZ20012274A3
CZ20012274A3 CZ20012274A CZ20012274A CZ20012274A3 CZ 20012274 A3 CZ20012274 A3 CZ 20012274A3 CZ 20012274 A CZ20012274 A CZ 20012274A CZ 20012274 A CZ20012274 A CZ 20012274A CZ 20012274 A3 CZ20012274 A3 CZ 20012274A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
compound
optionally substituted
ylamino
dimethoxyquinoxalin
cyclohexanol
Prior art date
Application number
CZ20012274A
Other languages
English (en)
Inventor
Alfred Spada
Wei He
Michael R. Myers
Original Assignee
Aventis Pharmaceuticals Products Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aventis Pharmaceuticals Products Inc. filed Critical Aventis Pharmaceuticals Products Inc.
Publication of CZ20012274A3 publication Critical patent/CZ20012274A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C07D241/42—Benzopyrazines with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C07D241/44—Benzopyrazines with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/50—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D241/52—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/50—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D241/54—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/06—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing isoquinuclidine ring systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)

Description

(57) Anotace:
Řešení se týká chinolinových/chinoxalinových sloučenin obecného vzorce I, ve kterém X je ί,ΟΗ nebo L2Z2; L, je (CR3aR3h)r nebo (CR3aR3h)m-Z3-(CR3 .aR311)n; L2 představuje (CR3aR3h)n-Z4- ÍCRVaR,.h)(l nebo ethenyl; Z, je CH nebo N; Z2 je popřípadě substituovaný hydroxycykloalkyl, popřípadě substituovaný hydroxycykloalkenyl, popřípadě substituovaný hydroxyheterocyklyl nebo popřípadě substituovaný hydroxyheterocyklenyl; Z3 je O, NR4, s SO nebo SO2; Z4 je O, NR4, S, SO, SO2 nebo vazba; m je 0 nebo 1; n je 2 nebo 3 a n+m=2 nebo 3; p a q jsou nezávisle na sobě 0, 1, 2, 3 nebo 4 a p + q = 0, 1, 2, 3 nebo 4 pokud Z4 je vazba, a p + q = 0, 1,2, nebo 3 pokud Z4 nebo vazba; r je 2, 3 nebo 4, které inhibitují tyrosinkinázovou aktivitu růstového faktoru odvozeného od krevních destiček nebo p56lck, farmaceutických kompozic s obsahem těchto sloučenin a použití těchto sloučenin pro léčení pacientů trpících nebo vystavených poruchám a/nebo stavům, zahrnujícím buněčnou diferenciaci, protiferaci, tvorbu buněčné matrix nebo uvolňování mediátoru a/nebo aktivaci a proliferaci T buněk.
O (13) Druh dokumentu: A3
7 (51) int. Cl. :
C07D 241/44
C07D 215/20
C07D 215/38
C07D 405/12
C07D 241/42
A61K 31/50
Z 2001 - 2274 A3
4 • ·
• 4
JUDr. Pavel Zelený advokát Hálkova 2,120 00 Praha 2
Chinolinové a chinoxalinové sloučeniny jako inhibitory PDGF-receptorů a/nebo Lek tyrosinkinázy
Oblast techniky
Předložený vynález se týká inhibice buněčné proliferace a/nebo produkce buněčné matrix a/nebo pohybu buněk > (chemotaxe) a/nebo aktivace a proliferace T buněk použitím chinolinových/chinoxalinových sloučenin, které jsou použitelné jako inhibitory proteinových tyrosinkináz (tyrosine kinase inhibitors - TKI).
Předávání buněčných signálů je zprostředkováno systémem interakcí, které zahrnují vzájemý kontakt buněk nebo kontakt buněk s mezibuněčnou matrix nebo konktakt mimobuněčného receptoru se substrátem. Mimobuněčný signál je často přenášen do dalších částí buňky fosforylačním efektem, přenášeným tyrosinkinázou, který ovlivňuje proteiny substrátu v signalizačním komplexu pod buněčnou membránou. Specifický soubor receptorových enzymů jako je receptor inzulínu, receptor epidermálního růstového faktoru (epidermal growth factor receptor - EGF-R) nebo receptor » růstového faktoru odvozeného od krevních destiček (PDGF-R) jsou příklady tyrosinkinázových enzymů, které se účastní předávání buněčných signálů. Autofosforylace enzymu je nutná pro účinnou enzymově zprostředkovanou fosforylaci substrátových proteinů obsahujících tyrosinové zbytky. Je známo, že tyto substráty zodpovídají za množství buněčných dějů včetně buněčné proliferace, tvorby buněčné matrix, (apoptózou). Tyto chorobné patří mezi ně poruchy » glioblastomy, psoriáza, onemocnění. fibrotická migrace a apoptózy buněk, aby byly vyjmenovány alespoň některé.
Je známo, že velké množství chorobných stavů je způsobováno buď nekontrolovanou reprodukcí buněk nebo nadprodukcí matrix nebo špatně regulovanou programovanou buněčnou smrtí stavy zahrnuji řadu typů buněk a jako je leukemie, rakovina, zánětlivá onemocnění, kostní onemocnění, ateroskleróza a restenóza, ke které dochází často po angioplastice koronárních, femorálních nebo ledvinových artérií nebo fibroproliferativní onemocnění jako je artritida a fibróza plic, ledvin a jater. Kromě toho neregulované buněčné proliferativni stavy následují po chirurgickém vytvoření koronárních bypassů. Předpokládá se, že inhibice tyrosinkinázové aktivity má vliv na řízení nekontrolované reprodukce buněk nebo nadprodukce matrix nebo na špatně regulovanou programovanou buněčnou smrt (apoptózu).
Je také známo, že jisté tyrosinkinázové inhibitory mohou interagovat s více než jedním typem tyrosinkinázového enzymu. Několik tyrosinkinázových enzymů je kritických pro normální funkci těla. Například by nebylo žádoucí inhibovat za většiny normálních okolností působení inzulínu. Proto sloučeniny, které inhibují PDGF-R tyrosinkinázovou aktivitu v koncentracích nižších než je koncentrace účinná pro inhibici inzulínových receptorů by byly cenným činidlem pro selektivní léčbu onemocnění charakterizovaných buněčnou proliferací a/nebo produkcí buněčné matrix a/nebo pohybem
buněk (chemotaxe), jako je restenóza.
Předložený vynález se týká modulace a/nebo inhibice buněčných signálů, buněčné proliferace, nadprodukce buněčné matrix, chemotaxe, kontroly abnormálního růstu buněk a zánětlivé odezvy buněk. Předložený vynález se konkrétně týká použití substituovaných chinoxalinových sloučenin, které vykazují selektivní inhibici diferenciace, proliferace nebo uvolňování mediátoru účinnou inhibici tyrosinkinázové aktivity receptoru růstového faktoru odvozeného od krevních destiček (platelet-derived growth factor receptor - PDGF-R) a/nebo Lek tyrosinkinázové aktivity.
Dosavadní stav techniky
Tato přihláška je částečným pokračováním U.S. patentové přihlášky č. 09/198,720, podané 24. listopadu 1998, která je sama částečným pokračováním mezinárodní patentové přihlášky č. PCT/US98/11000, podané 28. května 1998, která je sama částečným pokračováním U.S. patentové přihlášky č. 08/972,614, podané 18. listopadu 1997, která je sama částečným pokračováním U.S. patentové přihlášky č. 08/864,455, podané 18. května 1997, nyní odvolaných.
Řada zpráv v literatuře popisuje tyrosinkinázové inhibitory, které jsou selektivní pro tyrosinkinázové receptorové enzymy jako je EGF-R nebo PDGF-R nebo nereceptorové cytosolové tyrosinkinázové enzymy jako je v4 • ·
abl, p561ck nebo c-src. Nedávné přehledy autorů Spada a Myers (Exp. Opin. Ther. Patents 1995, 5(8), 805) a Bridges (Exp. Opin. Ther. Patents 1995, 5(12), 1245) podávají přehled literatury o tyrosinkinázových inhibitorech respektive o EGF-R selektivních inhibitorech. Kromě toho Law a Lydon podávají přehled protirakovinného potenciálu tyrosinkinázových inhibitorů (Emerging Drugs: The Prospect For Improved Medicines 1996, 241-260) .
Známé inhibitory PDGF-R tyrosinkinázové aktivity zahrnují na chinolinu založené inhibitory, které popsali Maguire a kol. (J. Med. Chem. 1994, 37, 2129) a Dolle a kol. (J. Med Chem. 1994, 37, 2627). Třídu na fenylamino-pyrimidinu založených inhibitorů nedávno popsali Traxler a kol. v EP 564409, Zimmerman, J. a Traxler, P. a kol. (Biorg. & Med. Chem. Lett. 1996, 6(11), 1221-1226) a Buchdunger, E. a kol. (Proč. Nat. Acad Sci. 1995, 92, 2558). I přes pokrok v této oblasi neexistují činidla z této třídy sloučenin, které by byly schváleny pro použití u člověka pro léčbu proliferativních onemocnění.
Korelace mezi multifaktoriálním onemocněním jako je restenóza s PDGF a PDGF-R je ve vědecké literatuře dobře dokumentována. Navíc nedávný vývoj v chápání fibrotických onemocnění plic (Antomades, Η. N.: a kol. J. Clin. Invest.
1990, 86,
1055), ledvin a jater (Peterson, T. C.
Hepatology,
1993,
17,
486) také ukazují, že v těchto případech roli PDGF a PDGF-R.
Například glomerulonefritida je hlavní příčinou ledvinového selhání a
PDGF byl identifikován jako silný mitogen mesangiálních
bun2k in vitro, jak dokázali Shultz a kol. (Am. J. Physiol. 1988, 255, F674) a Floege a kol. (Clin. Exp. Immun. 1991, 86, 334). Thornton, S. C. a kol. popsali (Clin. Exp. Immun. 1991, 86, 79) , že TNF-alfa a PDGF (získané od lidských pacientů s rheumatoidní artritidou) jsou hlavními cytokiny účastnícími se proliferace synoviálních buněk. Kromě toho byly identifikovány specifické typy nádorových buněk (viz Silver, B. J. , BioFactors, 1992, 3, 217), jako je glioblastom a Kaposiho sarkom, u kterých dochází k nadprodukci buď PDGF proteinu nebo receptorů, což vede k nekontrolovanému růstu rakovinných buněk prostřednictvím autokrinního nebo parakrinního mechanismu. Proto se má za to, že PDGF tyrosinkinázový inhibitor by byl použitelný pro léčbu řady na první pohled spolu nesouvisejících chorobných stavů u člověka, které mohou být charakterizovány tím, že se jejich etiologie účastní PDGF a nebo PDGF-R.
Přehled prací, zabývajících se rolí různých nereceptorových tyrosinkináz, jako je p56lck (dále označovaná jako Lek), u stavů souvisejících se zánětem, při kterých dochází k aktivaci a proliferaci T buněk, podali Hanke a kol. (Infamm. Res. 1995, 44, 357) a Bolen a Brugge (Ann. Rev. Immunol., 1997, 15, 371). Tyto zánětlivé stavy zahrnují alergii, autoimunitní onemocnění, reumatoidní artritidu a odmítání transplantátu. Další nedávný přehled sumarizuje různé třídy tyrosinkinázových inhibitorů včetně sloučenin, které mají Lek inhibiční aktivitu (Groundwater, a kol., Progress in Medicinal Chemistry, 1996, 33, 233) . Inhibitory Lek tyrosinkinázové aktivity zahrnují několik přírodních produktů, které jsou obecně neselektivní tyrosinkinázové
« ·
inhibitory, jako je staurosporin, gemstein, jisté flavony a erbstatin. Nedávno bylo popsáno, že damnacanthol je nanomolový inhibitor Lek (Faltynek a kol., Biochemistry, 1995, 34, 12404). Příklady syntetických Lek inhibitorů zahrnují: řadu dihydroxy-isochinolinových inhibitorů, u kterých bylo popsáno, že mají nízkomikromolární až submikromolární aktivitu (Burke a kol., J. Med. Chem. 1993, 36, 425); a chinolinové deriváty, u kterých bylo zjištěno, že jsou mnohem méně účinné a mají IC50 pro Lek o výši 610 mikromolů. Byla také popsána řada 4-substituovaných chinazolinů, které inhibují Lek v nízkomikromolární až submikromolární oblasti (Myers a kol., W095/15758 a Myers a kol., Bioorg. Med. Chem. Lett. 1997, 7, 417). Badatelé společnosti Pfizer (Hanke a kol., J. Biol. Chem. 1996, 271, 695) objevili dva specifické pyrazolpyrimidinové inhibitory, které jsou známy jako PPI a PP2, které mají nízkonanomolární účinnost proti Lek a Fyn (jiná Src-třída kináz). Nebyly však popsány žádné Lek inhibitory na bázi chinolinových nebo chinoxalinových sloučenin. Proto se předpokládá, že inhibitory Lek tyrosinkinázové aktivity na bázi chinolinu nebo chinoxalinu mohou být užitečné pro léčbu různých na prvních pohled nesouvisejících chorobných stavů u člověka, které mohou být charakterizovány působením Lck-tyrosinkinázových signálů v v jejich etiologii.
Podstata vynálezu
Předložený vynález se týká sloučeniny obecného vzorce I:
ve kterém
X představuje L]OH nebo L2Z2;
Li představuje (CR3aR3b)r nebo (CR3aR3b)m-Z3- (CR3.aR3.b)n;
L2 představuje (CR3aR3b) P-Z4- (CR3.aR3.b) q nebo ethenyl;
Ζχ představuje CH nebo N;
Z2 představuje popřípadě substituovaný hydroxycykloalkyl, popřípadě substituovaný hydroxycykloalkenyl, popřípadě substituovaný hydroxyheterocyklyl nebo popřípadě substituovaný hydroxyheterocyklenyl:
Z3 představuje 0, NR4, S, SO nebo S02;
Z4 představuje 0, nr4, s, SO , so2 nebo vazbu;
m je 0 nebo 1;
n je 2 nebo 3, a
n+m=2 nebo 3;
p a q představují nezávisle na sobě 0, 1, 2, 3 nebo 4 a p +
q = 0, 1, 2, 3 nebo 4 pokud Z4 představuje vazbu, a p + q = 0, 1, 2 nebo 3 pokud Z4 nepředstavuje vazbu;
r j e 2, 3 nebo 4;
Ria a Rib představují nezávisle na sobě popřípadě substituovaný alkyl, popřípadě substituovaný aryl, popřípadě substituovaný heteroaryl, hydroxy, acyloxy, popřípadě substituovaný zbytek alkoxy, popřípadě substituovaný zbytek cykloalkyloxy, popřípadě substituovaný zbytek heterocyklyloxy, popřípadě substituovaný zbytek heterocyklylkarbonyloxy, popřípadě substituovaný zbytek aryloxy, popřípadě substituovaný zbytek heteroaryloxy, skupiny kyano, R5RgN- nebo acylRsN- nebo jeden ze zbytků Ria a Rib představuje atom vodíku nebo atom halogenu a druhý z nich představuje popřípadě substituovaný alkyl, popřípadě substituovaný aryl, popřípadě substituovaný heteroaryl, acyloxy, popřípadě substituovaný zbytek alkoxy, substituovaný zbytek cykloalkyloxy, zbytek heterocyklyloxy, zbytek heterocyklylkarbonyloxy, zbytek aryloxy, popřípadě popřípadě popřípadě popřípadě substituovaný hydroxy, popřípadě substituovaný substituovaný substituovaný zbytek heteroaryloxy, skupiny kyano, R5R6N- nebo acylR5N-; Ric představuje atom vodíku, popřípadě substituovaný alkyl, popřípadě substituovaný aryl, heteroaryl, hydroxy, acyloxy, popřípadě popřípadě popřípadě substituovaný kyano, R5R6N- nebo substituovaný hydroxy, zbytek alkoxy, cykloalkyloxy, heterocyklyloxy, popřípadě halogenu, popřípadě popřípadě substituovaný substituovaný substituovaný zbytek zbytek substituovaný substituovaný zbytek zbytek atom aryloxy, heteroaryloxy, acylRsN-;
R31 a a R3-b představují nezávisle na sobě
R3a, R3br vodíku nebo alkyl;
R4 představuje atom vodíku, alkyl nebo acyl; a
R5 a Rď představují nezávisle na sobě atom vodíku atom nebo alkyl nebo R5 a R6 uvažovány spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou R5 a Ré vázány, vytvářejí azaheterocyklyl nebo jejího N-oxidu, jejího hydrátu, jejího solvátu, jejího
prekurzoru nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
vynález se také týká farmaceuticky účinné
Předložený obsahuj ící obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli a farmaceuticky přijatelný nosič.
týká meziproduktů obecného vzorce sloučenin obecného vzorce I pro poruchám proliferaci, mediátoru.
nebo farmaceutické kompozice množství sloučeniny
Předložený vynález se také použitelných pro přípravu sloučenin 1, způsobů vzorce 1 a přípravy meziproduktů a použití sloučenin obecného trpícího nebo vystaveného léčení pacienta stavům, zahrnujícím buněčnou diferenciaci, tvorbu mimobuněčné matrix nebo uvolňování
Detailní popis vynálezu
Pokud nebude uvedeno jinak, budou mít dále uvedené výrazy, tak jak byly použity výše nebo budou použity dále v popisu předloženého vynálezu, následující významy:
Definice pacient zahrnuje člověka i ostatní savce.
Účinné množství znamená množství sloučeniny podle předloženého vynálezu, které je účinné pro inhibici PDGF-R tyrosinkinázové aktivitz a nebo Lek tyrosinkinázové aktivity a tudíž přináší požadovaný terapeutický účinek.
Alkyl znamená alifatickou uhlovodíkovou skupinu, která může být přímá nebo rozvětvená a mít od přibližně 1 do přibližně 10 atomů uhlíku. Výhodný alkyl je nižší alkyl,
který má od přibližně 1 do přibližně 6 atomů uhlíku.
Rozvětvený znamená, že jedna nebo více nižších alkylových skupin, jako je methyl, ethyl nebo propyl, jsou vázány k přímému alkylovému řetězci. Alkylová skupina je také popřípadě substituována skupinou alkoxy, atomem halogenu, skupinami karboxy, hydroxy nebo R5R6N-.
Příklady alkylů zahrnuj i methyl, fluormethyl, difluormethyl, trifluormethyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, butyl, sek.
butyl, terč.-butyl, amyl a hexyl.
Alkenyl znamená alifatickou uhlovodíkovou skupinu, obsahující dvojnou vazbu uhlík-uhlík, která může být přímá nebo rozvětvená a obsahovat od přibližně 2 do přibližně 10 atomů uhlíku v řetězci. Výhodné alkenylové skupiny mají 2 až přibližně 6 atomů uhlíku v řetězci a výhodněji přibližně 2 až přibližně 4 atomy uhlíku v řetězci. Rozvětvený znamená, že jedna nebo více nižších alkylových skupin, jako je methyl, ethyl nebo propyl, jsou vázány k přímému alkenylovému řetězci. Nižší alkenyl znamená přibližně 2 až přibližně 4 atomů uhlíku v řetězci, který může být přímý nebo rozvětvený. Alkenylová skupina může být substituovaná skupinou karbalkoxy. Příklady alkenylových skupin zahrnují ethenyl, propenyl, n-butenyl, i-butenyl, 3-methylbut-2enyl, n-pentenyl, heptenyl, oktenyl, cyklohexylbutenyl a decenyl.
Ethylenyl znamená skupinu -CH=CH-.
Cykloalkyl znamená nearomatický mono- nebo multicyklický kruhový systém obsahující přibližně 3 až přibližně 10 atomů uhlíku. Cykloalkylové skupina může být substituovaná jedním nebo více, výhodně jedním až třemi, výhodněji jedním až dvěma, následujícími cykloalkylovými substituenty: substituenty alkyl, hydroxy, acyloxy, alkoxy, atom halogenu, R5R6N-, acylR5N-, karboxy nebo R5R6NCO, výhodné substituenty jsou alkyl, hydroxy, acyloxy, alkoxy a R5R6NCO-. Kromě toho pokud je cykloalkylové skupina substituovaná alespoň dvěma hydroxy substituenty, potom alespoň dva hydroxy substituenty mohou tvořit ketal nebo acetal s aldehydem nebo ketonem jednoho až šesti atomů uhlíku pro vytvoření odpovídajícího ketalu nebo acetalu.
Hydroxycykloalkyl znamená HO-cykloalkyl, ve kterém cykloalkyl může být substituován jak bylo uvedeno výše. Pokud je hydroxycykloalkylová skupina odvozena od cykloalkylové skupiny, která je také substituována skupinou hydroxy, dva hydroxy substituenty mohou tvořit ketal nebo acetal s aldehydem nebo ketonem jednoho až šesti atomů uhlíku pro vytvoření odpovídajícího ketalu nebo acetalu. Ketalizace gem-diolů vede na vytvoření spirokondenzovaných kruhových systémů. Výhodný spirocykloalkylový kruh je 1,4dioxaspiro[4.5]dec-8-yl. Výhodné nesubstituované nebo substituované monocyklické cykloalkylové kruhy zahrnují cyklopentyl, hydroxycyklopentyl, fluorcyklopentyl, cyklohexyl, hydroxycyklohexyl, hydroxymethylcyklohexyl a cykloheptyl; výhodnější jsou hydroxycyklohexyl a hydroxycyklopentyl. Příklady multicyklických cykloalkylových kruhů zahrnují 1-decalin, adamant-(l- nebo 2-)yl, [2.2.1]bicykloheptanyl (norbornyl), hydroxy[2.2.1]bicykloheptanyl (hydroxynorbornyl),
[2.2.2]bicyklooktanyl a hydroxy[2.2.2]bicyklooktanyl; výhodnější jsou hydroxy[2.2.1]bicykloheptanyl (hydroxynorbornyl) a hydroxy[2.2.2]bicyklooktanyl.
Cykloalkenyl znamená nearomatický monocyklický nebo multicyklický kruhový systém obsahující dvojnou vazbu uhlík-uhlík, který má od přibližně 3 do přibližně 10 atomů uhlíku. Cykloalkenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo více, výhodně jedním až třemi, výhodněji jedním až dvěma cykloalkylovými substituenty jak byly popsány výše. Hydroxycykloalkenyl znamená HO-cykloalkenyl, kde cykloalkenyl může být substituován, jak bylo uvedeno výše. Výhodné nesubstituované nebo substituované monocyklické cykloalkenylové kruhy zahrnují cyklopentenyl, cyklohexenyl, hydroxycyklopentenyl, hydroxycyklohexenyl a cykloheptenyl; výhodněji hydroxycyklopentenyl a hydroxycyklohexenyl. Výhodné multicyklické cykloalkenylové kruhy zahrnují [2.2.1] bicykloheptenyl (norbornenyl) a [2.2.2] bicyklooktenyl.
Aryl znamená aromatický karbocyklický zbytek, obsahující od přibližně 6 do přibližně 10 atomů uhlíku. Příklady arylů zahrnují fenyl nebo naftyl nebo fenyl nebo naftyl substituované jednou nebo více substituenty arylových skupin, které mohou být stejné nebo odlišné, kde substituent arylové skupiny zahrnuje atom vodíku, skupinu hydroxy, atom halogenu, skupiny alkyl, alkoxy, karboxy, alkoxykarbonyl nebo Y1Y2NCO-, kde Y1 a Y2 představují nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkyl. Výhodné substituenty arylové skupiny zahrnují atom vodíku, atom
halogenu a alkoxy.
Heteroaryl znamená přibližné 5- až přibližně 10-členný aromatický monocyklický nebo multicyklický uhlovodíkový kruhové systém, ve kterém jeden nebo více atomů uhlíku v kruhovém systému jsou nahrazeny atomy prvků jiných než uhlík, například dusík, kyslík nebo síra. Heteroaryl může také být substituovaný jedním nebo více výše uvedenými substituenty arylové skupiny. Příklady heteroarylových skupin zahrnují substituovaný pyrazinyl, furanyl, thienyl, pyridyl, pyrimidinyl, isoxazolyl, isothiazolyl, oxazolyl, thiazolyl, pyrazolyl, furazanyl, pyrrolyl, imidazo[2,1b]thiazolyl, benzofurazanyl, indolyl, azaindolyl, benzimidazolyl, benzothienyl, chinolinyl, imidazolyl a isochinolinyl.
Heterocyklyl znamená přibližně 4 až přibližně 10-členný monocyklický nebo multicyklický kruhový systém, ve kerém jeden nebo více atomů v kruhovém systému je atom prvku jiného než uhlík, které jsou zvoleny ze souboru, zahrnujícího atomy dusíku, kyslíku nebo síry. Heterocyklylová skupina může být substituována jedním nebo více, výhodně jedním až třemi, výhodněji jedním až dvěma cykloalkylovými substituenty, jak byly popsány výše. Hydroxyheterocyklyl znamená HO-heterocyklyl, kde heterocyklyl může být substituován, jak bylo uvedeno výše. Azaheterocyklyl znamená heterocyklyl, jak byl popsán výše, ve kterém alespoň jedním z atomů kruhu je atom dusíku. Příklady heterocyklylových skupin zahrnují chinuklidyl, pentamethylensulfid, tetrahydropyranyl, tetrahydrothiofenyl, pyrrolidinyl, tetrahydrofuranyl, 7oxabicyklo[2.2.1]heptanyl.
Heterocyklylkarbonyloxy znamená heterocyklylovou skupinu jak byla definována výše spojenou se základní částí molekuly skupinou karbonyloxy (-C(0)0-0. Heterocyklylkarbonyloxy skupina může být substituována jedním nebo více, výhodně jedním až třemi, výhodněji jedním cykloalkylovým substituentem, jak byly popsány výše. Příkladem heterocyklylkarbonyloxy skupiny je [1,4']biperidinyl-1'-karbonyloxy.
Heterocyklenyl znamená heterocyklylový kruhový systém, jak byl definován výše, který obsahuje alespoň jednu dvojnou vazbu uhlík-uhlík nebo uhlík-dusík. Heterocyklenylová skupina může být popřípadě substituována jedním nebo více, výhodně jedním až třemi, výhodněji jedním až dvěma cykloalkylovými substituenty, jak byly popsány výše. Heterocyklenylová skupina jako součást zbytků Z2 je popřípadě substituována jedním nebo více, výhodně jedním až třemi, výhodněji jedním až dvěma cykloalkylovými substituenty, jak byly popsány výše. Hydroxyheterocyklenyl znamená HO-heterocyklenyl, kde heterocyklenyl může být substituován jak bylo uvedeno výše. Azaheterocyklenyl znamená heterocyklenyl jak bylo uvedeno výše, ve kterém alespoň jeden z atomů kruhu je atom dusíku. Příklady monocyklických azaheterocyklenylových skupin zahrnuji 1,2,3,4-tetrahydrohydropyridyl, 1,2dihydropyridyl, 1,4-dihydropyridyl, 1,2,3,6tetrahydropyridyl, 1,4,5,6-tetrahydropyrimidyl, 3,415 • · · ·.» • t c dihydro-2H-pyran, 2-pyrrolinyl, 3-pyrrolinyl, 2imidazolinyl, 2-pyrazolinyl, tetrahydrothiofenyl, tetrahydrothiopyranyl a podobně.
Acyl znamená H-CO- nebo alkyl-CO- skupinu, ve které je obsažena alkylová skupina, jak byla popsána výše. Výhodné acyly obsahují nižší alkyl. Příklady acylových skupin zahrnují formyl, acetyl, propanoyl, 2-methylpropanoyl, butanoyl a palmitoyl.
Aroyl znamená aryl-CO- skupinu, ve které je obsažena alkylová skupina, jak byla popsána výše. Příklady skupin zahrnuji benzoyl a 1- a 2-naftoyl.
Alkoxy znamená skupinu alkyl-θ-, ve které je obsažena alkylová skupina, jak byla popsána výše. Výhodný alkoxy je nižší alkoxy, obsahující přibližně 1 až přibližně 6 atomů uhlíku. Skupina alkoxy může být popřípadě substituována jedním nebo více skupinami amino, alkoxy, karboxy, alkoxykarbonyl, karboxyaryl, karbamoyl nebo heterocyklyl. Příklady alkoxy skupin zahrnují methoxy, ethoxy, n-propoxy, i-propoxy, n-butoxy, heptoxy, 2-(morfolin-4-yl)ethoxy, 2(ethoxy)ethoxy, 2-(4-methylpiperazin-l-yl)ethoxy, karbamoyl, N-methylkarbamoyl, N,N-dimethylkarbamoyl, karboxymethoxy a methoxykarbonylmethoxy.
Cykloalkyloxy znamená skupinu cykloalkyl-O-, ve které cykloalkylová skupina je jak byla popsána výše. Příklady cykloalkyloxy skupin zahrnují cyklopentyloxy, cyklohexyloxy, hydrocyklopentyloxy a hydroxycyklohexyloxy.
* ·
Heterocyklyloxy znamená skupinu heterocyklyl-O-, ve které heterocyklylová skupina je jak byla popsána výše. Příklady heterocyklyloxy skupin zahrnují chinuklidyloxy, pentamethylensulfidoxy, tetrahydropyranyloxy, tetrahydrothiofenyloxy, pyrrolidinyloxy, tetrahydrofuranyloxy, 7oxabicyklo[2.2.1]heptanyloxy, hydroxytetrahydropyranyloxy a hydroxy-7-oxabicyklo[2.2.1]heptanyloxy.
Aryloxy znamená skupinu aryl-Ο-, ve které arylová skupina je jak byla popsána výše.
Heteroaryloxy znamená skupinu heteroaryl-Ο-, ve které heteroarylové skupina je jak byla popsána výše.
Acyloxy znamená skupinu acyl-O-, ve které acylová skupina je jak byla popsána výše.
Karboxy znamená skupinu HO(0)C-(karboxylová kyselina).
R5R6N- znamená substituovanou nebo nesubstituovanou aminovou skupina, kde R5 a R6 jsou jak bylo popsáno výše. Příklady skupin zahrnuji amino(H2N-), methylamdno, ethylmethylamino, dimethylamino a diethylamino.
R5R6NCO- znamená substituovanou nebo nesubstituovanou karbamoylovou skupinu, kde R5 a R6 jsou jak bylo popsáno výše. Příklady skupin jsou karbamoyl (H2NCO-), Nmethylkarbamoyl(MeNHCO-) a N,N-dimethylaminokarbamoyl(Me2NC0-) .
AcylR5N- znamená skupinu acylamino, kde R5 a acyl jsou jak bylo popsáno výše.
Atom halogenu znamená atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu. Výhodné jsou atom fluoru, chloru nebo bromu a výhodnější jsou atom fluoru nebo chloru.
Prekurzor znamená formu sloučeniny obecného vzorce I, vhodnou pro podávání pacientovi bez nežádoucí toxicity, podráždění, alergické reakce a podobně a účinnou pro její zamýšlený účel, včetně formy ketalu, esteru a zwitterionu. Prekurzor je transformován in vivo pro vytvoření rodičovské sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce, například hydrolýzou v krvi. Podrobnou diskusi lze nalézt v práci T. Higuchi a V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems. Sv. 14 A. C. S. Symposium Series a v Edward B. Roche. ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, Američan Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, keré jsou zde obě zahrnuty jako reference.
Solvát znamená fyzikální spojení sloučeniny podle předloženého vynálezu s jednou nebo více molekulami rozpouštědla. Toto fyzikální spojení zahrnuje různé stupně iontových a kovalentních vazeb, včetně vodíkové vazby. V jistých případech je možné solvát isolovat, například pokud jedna nebo více molekul solvátu jsou zabudovány do krystalické mřížky krystalické pevné látky. Solvát zahrnuje jak látky ve fázi roztoku, tak i isolovatelné solváty. Příklady solvátu zahrnují ethanoláty, methanoláty • · ·> · · · · é · · · · « ·· ·· « 9 ♦ · · ··· · · · a podobně. Hydrát je solvát, ve kterém molekula nebo molekuly rozpouštědla je/jsou H20.
Výhodná provedeni
Výhodné sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých
Li představuje (CR3aR3b) Π1-Ζ3-(CR3>aR3'b) n;
L2 představuje (CR3aR3b) P-Z4- (CR3-aR3,b) q;
Z2 představuje popřípadě substituovaný hydroxycykloalkyl, popřípadě substituovaný hydroxyheterocyklyl;
Z4 představuje 0 a NR4;
m je 0;
n je 2 nebo 3;
p+q=O nebo 1;
Ria a Rib představují nezávisle na sobě popřípadě substituovaný alkyl, popřípadě substituovaný zbytek alkoxy, popřípadě substituovaný zbytek cykloalkyloxy, popřípadě substituovaný zbytek heterocyklyloxy nebo R5RgN- nebo jeden ze zbytků RXa a Rib představuje atom vodíku nebo atom halogenu;
Ric představuje atom vodíku, popřípadě substituovaný alkyl nebo popřípadě substituovaný zbytek alkoxy;
R3a, R3bz R3'a, R3’bz představují nezávisle na sobě atom vodíku nebo nižší alkyl;
R4 představuje atom vodíku; a
R5 a R6 uvažovány spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou R5 a R6 vázány, vytvářejí azaheterocyklyl nebo jejich N-oxidy, jejich hydráty, jejich solváty, jejich prekurzory nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Další výhodné sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce 1, ve kterém
X představuje L2Z2;
L2 představuje (CR3aR3b) p-Z4- (CR3-aR3>b) q;
Z2 představuje popřípadě substituovaný hydroxycykloalkyl;
Z3 představuje 0 a NR4;
p je 0; .
q j e 0 nebo 1;
Ria a Rib představují nezávisle na sobě popřípadě substituovaný alkyl, popřípadě substituovaný zbytek alkoxy, popřípadě substituovaný zbytek cykloalkyloxy nebo popřípadě substituovaný zbytek heterocyklyloxy nebo jeden ze zbytků Ria a Rib představuje atom vodíku nebo atom halogenu a druhý ze zbytků R3a a R4b představuje popřípadě substituovaný alkyl, popřípadě substituovaný zbytek alkoxy, popřípadě substituovaný zbytek cykloalkyloxy nebo popřípadě substituovaný zbytek heterocyklyloxy;
Ric představuje atom vodíku;
R3'a a R3.b představují nezávisle na sobě atom vodíku;
a R4 představuje atom vodíku nebo jejich N-oxidy, jejich hydráty, jejich solváty, jejich prekurzory nebo jejich farmaceuticky přijatelné sole.
Další výhodná sloučenina podle předloženého vynálezu je sloučenina obecného vzorce I, v kterém Rla a Rib představují nezávisle na sobě hydroxy substituovaný nižší alkyl, hydroxy, nižší alkoxy, cykloalkyloxy, heterocyklyloxy nebo • ·
jeden ze zbytků Ria a Rib představuje atom vodíku nebo atom halogenu a druhý ze zbytků Ria a Rib představuje popřípadě hydroxy substituovaný alkyl, hydroxy, nižší alkoxy, cykloalkyloxy, heterocyklyloxy.
Další výhodná sloučenina podle předloženého vynálezu je sloučenina obecného vzorce I, v kterém Ria a Rlb představují nezávisle na sobě hydroxycyklylkarbonyloxy nebo popřípadě substituovaný nižší alkoxy; výhodněji nižší alkoxy je methoxy nebo ethoxy.
Další výhodná sloučenina podle předloženého vynálezu je sloučenina obecného vzorce I, v kterém Ria a Rib představují nižší alkyl; výhodněji nižší alkyl je methyl nebo ethyl.
Další výhodná sloučenina podle předloženého vynálezu je sloučenina obecného vzorce I, v kterém jeden ze substituentů Ria a Rib představuje nižší alkoxy a druhý ze substituentů Ria a Rib představuje atom halogenu; výhodněji nižší alkoxy je methoxy nebo ethoxy a atom halogenu je atom chloru nebo atom bromu.
Další výhodná sloučenina podle předloženého vynálezu je sloučenina obecného vzorce I, v kterém jeden ze substituentů Ria a Rib představuje nižší alkyl a druhý ze substituentů Rla a Rib představuje nižší alkoxy; výhodněji nižší alkoxy je methoxy nebo ethoxy a nižší alkyl je methyl nebo ethyl.
Další výhodná sloučenina podle předloženého vynálezu je
sloučenina obecného vzorce I, v kterém jeden ze substituentů Ria a Rib představuje nižší alkoxy a druhý ze substituentů Ria a Rib představuje cykloalkyloxy; výhodněji nižší alkoxy je methoxy nebo ethoxy a cykloalkyloxy je cyklopentyloxy nebo cyklohexyloxy.
Další výhodná sloučenina podle předloženého vynálezu je sloučenina obecného vzorce I, v kterém jeden ze substituentů Ria a Rib představuje atom vodíku a druhý ze substituentů Rla a Rib představuje nižší alkoxy, cykloalkyloxy nebo heterocykloalkyloxy; výhodněji nižší alkoxy je methoxy nebo ethoxy a cykloalkyloxy je cyklopentyloxy nebo cyklohexyloxy a heterocykloalkyloxy je furanyloxy.
Další výhodná sloučenina podle předloženého vynálezu je sloučenina obecného vzorce I, v kterém substituenty Ria a Rib představují nižší alkoxy, kde nižší alkoxy je popřípadě substituován skupinami alkoxy, heterocyklyl, karboxy, alkoxykarbonyl nebo karbamoyl.
Další výhodná sloučenina podle předloženého vynálezu je sloučenina obecného vzorce I, v kterém jeden ze substituentů Ria a Rib představuje nesubstituovaný nižší alkoxy a druhý ze substituentů Ria a Rib představuje popřípadě substituovaný zbytek heerocyklylkarbonyloxy nebo nižší alkoxy, kde nižší alkoxy je substituován skupinami alkoxy, heterocyklyl, karboxy, alkoxykarbonyl nebo karbamoyl.
Další výhodná sloučenina podle předloženého vynálezu je sloučenina obecného vzorce I, v kterém jeden ze substituentů Ria a Rib představuje methoxy a druhý ze substituentů Ria a Rib představuje [1, 4' ]-bipiperadin-1'ylkarbonyloxy, 2-(ethoxy)ethoxy, 2-(4-morfolinyl)ethoxy, 2(4-methylpiperazin-l-yl)ethoxy, karboxymethoxy, methoxykarbonylmethoxy, aminokarbonylmethoxy, Nmethylaminokarbonylmethoxy nebo N,Ndimethylaminokarbonylmethoxy.
Další výhodná sloučenina podle předloženého vynálezu je sloučenina obecného vzorce I, v kterém Ric představuje atom vodíku, nižší alkyl nebo nižší alkoxy; výhodněji nižší alkoxy je methoxy nebo ethoxy.
Další výhodná sloučenina podle předloženého vynálezu je sloučenina obecného vzorce I, v kterém Ζχ představuje CH.
Další výhodná sloučenina podle předloženého vynálezu je sloučenina obecného vzorce I, v kterém Ζχ představuje N.
Další výhodná sloučenina podle předloženého vynálezu je sloučenina obecného vzorce I, v kterém Z2 představuje popřípadě substituovaný hydroxycykloalkyl.
Další výhodná sloučenina podle předloženého vynálezu je sloučenina obecného vzorce I, v kterém p a q jsou 0.
Další výhodná sloučenina podle předloženého vynálezu je sloučenina obecného vzorce I, v kterém p + q = 1.
Další výhodná sloučenina podle předloženého vynálezu je sloučenina obecného vzorce I, v kterém Z4 představuje 0.
Další výhodná sloučenina podle předloženého vynálezu je sloučenina obecného vzorce I, v kterém Z4 představuje 0 a p a q jsou 0.
Další výhodná sloučenina podle předloženého vynálezu
sloučenina obecného vzorce I, v kterém Z4 představuje 0 a p+q = 1.
Další výhodná sloučenina podle předloženého vynálezu je sloučenina obecného vzorce I, v kterém Z4 představuje NR4.
Další výhodná sloučenina podle předloženého vynálezu je sloučenina obecného vzorce I, v kterém Z4 představuje NR4 a p a q jsou 0.
Další výhodná sloučenina podle předloženého vynálezu je sloučenina obecného vzorce I, v kterém Z4 představuje NR4 a m + η = 1 .
Další výhodná sloučenina podle předloženého vynálezu je sloučenina obecného vzorce I, v kterém Z4 představuje S.
Další výhodná sloučenina podle předloženého vynálezu je sloučenina obecného vzorce I, v kterém Z4 představuje S a p a q jsou 0.
Další výhodná sloučenina podle předloženého vynálezu je sloučenina obecného vzorce I, v kterém Z4 představuje S a p + q = 1.
Další výhodná sloučenina podle předloženého vynálezu je sloučenina obecného vzorce I, v kterém Z2 představuje (hydroxy nebo alkyl) substituovaný hydroxycykloalkyl, výhodněji (nižší alkyl)hydroxycykloalkyl.
Výhodné sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou zvoleny z následujících látek:
trans-4-(7-chloro-6-methoxychinoxalin-2~ylamino)cyklohexanol;
trans-4-(6-chloro-7-methoxychinoxalin-2-ylamino)cyklohexanol;
trans-4-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-ylamino)-cyklohexanol; cis-4-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-ylamino)-cyklohexanol;
(2endo,5exo)-5-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-ylamino)bicyklo[2.2.1]heptan-2-ol;
(2exo,5exo)-5-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-ylamino)bicyklo[2.2.1]heptan-2-ol;
(2endo,3exo,5exo)-5-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-ylamino)bicyklo[2.2.1]heptan-2,3-diol;
cis-2-(6-methoxychinoxalin-2-ylamino)-cyklopentanol; trans-2-(6-methoxychinoxalin-2-ylamino)-cyklopentanol;
trans-4-(6-methoxychinoxalin-2-ylamino)-cyklohexanol;
[3aR, 4S,6R,6aS]-6-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-ylamino)-2,2dimethyl-tetrahydrocyklopenta[1.3]dioxol-4 • · karboxylethylamid;
2- (1,4-dioxa-spiro[4,5]dec-8-yloxy)-6,7- dimethoxychinoxalin;
4-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-yloxymethyl)-cyklohexanol;
3- (6,7-dimethoxychinoxalin-2-yloxy)-cyklohexanol;
4- (6,7-dimethoxychinoxalin-2-yloxy)-cyklohexanol;
5- (6,7-dimethoxychinoxalin-2-yloxy)-bicyklo[2.2.1]heptan-
2,3-diol;
(2exo,3exo,5exo)-5-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-ylamino)bicyklo[2.2.1]heptan-2,3-diol;
cis-4-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-yloxy)-cyklohexyl ester kyseliny octové;
cis-4-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-yloxy)-cyklohexanol;
4-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-yloxy)-cyklohexyl ester kyseliny dimethyl-karbamové;
trans-4-(6,7-dimethoxy-4-oxychinoxalin-2-ylamino)cyklohexanol;
trans-4-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-ylamino)-cyklohexyl ester kyseliny octové;
(2exo,5exo)-5-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-ylamino)bicyklo[2.2.1]heptan-2-ol;
(2endo,5exo)-5-(6,7-dimethoxychinolin-2-ylamino)bicyklo[2.2.1]heptan-2-ol;
(2exo,6exo)-6-(6,7-dimethoxychinolin-2-ylamino)bicyklo[2.2.1]heptan-2-ol;
4-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-ylamino)-2-methylcyklohexanol;
(2trans,4trans)-4-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-ylamino)-2methyl-cyklohexanol;
(+)-(2trans,4trans)-4-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-ylamino)26 • ·
• 4 · · · · • · · · • ·· ··· · · ·
2-methyl-cyklohexanol;
(-)-(2trans, 4trans)-4-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-ylamino)2-methyl-cyklohexanol;
(2trans,4cis)-4-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-ylamino)-2methyl-cyklohexanol;
(2cis, 4cis)-4-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-ylamino)-2-methylcyklohexanol;
(2cis,4trans )-4-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-ylamino)-2methyl-cyklohexanol;
4-(6,7-dimethylchinoxalin-2-ylamino)cyklohexanol; nebo (1S,2R,4S,5R)-5-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-ylamino)bicyklo[2.2.1]heptan-2-ol.
Výhodnější sloučeniny jsou následující:
trans-4-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-ylamino)-cyklohexanol; cis-4-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-ylamino)-cyklohexanol;
4-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-ylamino)-2-methylcyklohexanol ;
(-)-(2trans,4trans)-4-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-ylamino)2-methyl-cyklohexanol;
(2exo, 5exo)-5-(6,7-dimethoxychinolin-2-ylamino)bicyklo[2.2.1]heptan-2-ol;
trans-4-(7-chloro-6-methoxychinoxalin-2-ylamino)cyklohexanol;
4-(6,7-dimethoxychinolin-3-ylamino)-cyklohexanol;
(1S,2R,4S,5R)-5-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-ylamino)bicyklo[2.2.1]heptan-2-ol.
Je zřejmé, že předložený vynález pokrývá všechny ···· · · · · · fc· ·· ··· ··· · · ··· odpovídající kombinace konkrétních a výhodných skupin, které byly uvedeny výše.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být připraveny použitím způsobů známých z literatury, vycházejíce ze známých sloučenin nebo snadno připravitelných meziproduktů. Následují příklady obecných způsobů.
Kromě toho se sloučeniny obecného vzorce I připravují podle následujících Schémat I-X, kde proměnné jsou jak bylo uvedeno výše, s výjimkou těch případů, kdy odborník v oboru vidí, že by neodpovídaly uváděném způsobu přípravy.
Schéma I
• * • · ·
Schéma III
Schéma IV
Schéma V
NO2
HO
1) H2, Pd/C
2) HONO, HCI.teplo
3) Ph3P, DEAD
• · ·
Schéma VI
1) NaSEt
2) báze, RBr nebo ROH, Ph3P, DEAD or RCOCI
kde alespoň jeden ze zbytků Ria, Rib 3 Ric představuje nižší alkoxy a X' je LiOP' nebo L2Z2, kde P' je ochranná skupina vhodná pro ochranu hydroxylové skupiny v přítomnosti báze a alkylačního činidla; Ve Schématech VI, VII skupinu pro Ria, RXb takovu, že reakce RBr, skupinou za podmínek popsaných vede k vytvoření Ria, Reprezentativní RBr a ethyl-bromacetát. Reprezentativní ROH morfolinyl)ethanol a 3Reprezentativní RCOCI chlorid.
kde alespoň jeden ze zbytků Ria, Rib a Ric je zde definován a kde X představuje LiOP', ochranná skupina P' se potom odstraní pro získání odpovídající skupiny OH;
a VIII, R představuje prekurzorovou nebo Ric jak zde byly definovány, ROH nebo RCOCI s aromatickou hydroxy ve Schématech VI, VII a VIII
Rib nebo Ric.
zahrnují kyselinu bromoctovou a methyl zahrnuje 2-ethoxyethanol, 2-(4(4-methylpiperazinyl)propanol.
je [1,4']-bipiperidin-1'-ylkarbonyl
Schéma VII
1) H2, Pd/C
2) NaOH, Ethyl-glyoxalát
3) POCI3
báze.RBr nebo
ROH. Ph3P, DEAD nebo RCOCI
kde X' je LiOP nebo L2Z2, kde P je skupina vhodná pro ochranu hydroxylové skupiny za reakčnich podmínek popsaných ve Schématech I, II, III a IX *··«· · · · · ····« · · · · · • · · · · · ·· • · ·· · · · · · · · · ·
Schéma VIII
1) H2, Pd/C
2) NaOH, Ethyl-glyoxalát
3) POCI3
4) Ochrana
jak je popsáno ve Schématech I, II, III
kde X' je LiOP nebo L2Z2, kde P a P' jsou skupiny vhodné pro ochranu hydroxylové skupiny za reakčnich podmínek popsaných ve Schématech I, II, III a IX
Schéma VIII (pokrač.) báze, RBr nebo
ROH, ΡΙΐβΡ, DEAD nebo RCOCI
Schéma IX
Ni Katalyzátor
Xa je Cl, Br nebo I
X' je (LiOP’ nebo L2Z2), kde P' je skupina vhodná pro ochranu hydroxys kupiny v přítomnosti
Gringardova reagentu když X' je LXOP', potom skupina OP' může být přeměněna na odpovídající skupinu OH použitím vhodného deprotekčniho činidla
Schéma X
I. Obecné způsoby:
1. Kopulace 2-chlor-substituovaných chinoxalinů a aminů nebo anilinů
Směs 2-chlor-6,7-dimethoxychinoxalinu (1 ekviv.) a aminu (přibližně 1 až přibližně 5 ekviv.) se zahřívá na teplotu přibližně 160 až přibližně 180 °C po dobu od přibližně tří hodin do zahřívání přes noc. Tmavě hnědé residuum se rozpustí ve směsi methanol/methylenchlorid (0%-10%) a chromatografuje na silikagelu s vymýváním směsí hexan/ethylacetát nebo methanol/methylenchlorid (0%-100%) pro získání požadovaného produktu. Požadovaný produkt může dále být čištěn rekrystalizací v methanolu, methylenchloridu nebo směsi methanol/voda.
2. Kopulace 2-chlor-substituovaných chinoxalinů a alkoholů nebo fenolů
Suspenze alkoholu nebo merkaptanu (1 ekviv.) a hydridu sodného (přibližně 1 až přibližně 3 ekviv.) v bezvodém DMF/THF (0%—50%) se zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu 1 hodiny před přidáním 2-chlor-6,7dimethoxychinoxalinu (1 ekviv.). Výsledná směs se zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu přibližně jedné až čtyř hodin. Suspenze se neutralizuje na pH přibližně 5-8 a rozdělí se mezi methylenchlorid a solný roztok. Residuum se po koncentraci methylenchloridu chromatografuje na silikagelu s vymýváním směsí hexan/ethylacetát nebo methanol/methylenchlorid (0%—100%) pro získání požadovaného produktu.
3. Redukční aminačni reakce s amino-chinoliny a aldehydy nebo ketony.
Vhodně substituovaný 3-amino-chinolin (1 ekviv.) se míchá s 1 ekviv. vhodného aldehydu nebo ketonu v methanolu (nebo jiné vhodné směs rozpouštědel) dokud TLC neukáže, že tvorba iminu je ukončena. Přidá se přebytek NaCNBH4 nebo NaBH4 nebo jiného vhodného redukčního činidla a směs se míchá « · dokud TLC neukáže spotřebováni meziproduktového iminu. Směs se koncentruje a residuum se chromatografuje na silikagelu směsi hexan/ethylacetát (0-100 %) nebo chlorform/methanol (0-20%) pro získáni požadovaného produktu.
4. Kopulační reakce 3-amino substituovaných chinolinů a bromfenylových sloučenin.
Vhodný a odpovídající substituovaný 3-amino chinolin (1 ekviv.) se míchá s přibližně 1,4 ekviv. silné báze jako je terč.-butoxid sodný, 1 ekviv. vhodné bromfenylové sloučeniny a katalytické množství 2,2'-bis(difenylfosfino)1-1'-binaftylu (S-BINAP) a bis(dibenzylidenacetone)paládium (Pd(dba)2) se míchají v inertním organickém rozpouštědle jako je toluen pod inertní atmosférou jako je argon a zahřívají se přes noc na teplotu přibližně 80 °C. Směs se ochladí, zředí se rozpouštědlem jako je ether, filtruje, koncentruje a chromatografuje směsí 50% EtOAc/hexan pro získání požadovaného produktu.
5. Tvorba etheru z 3-hydroxy substituovaných chinolinů za Mitsunobu podmínek.
THF roztok vhodně substituovaného hydroxychinoxalinu (při teplotě přibližně 0 až 25 °C) se zpracovává po 1 ekviv. požadovaného alkoholu, trifenylfosfinu a nakonec diethylazodikarboxylátu (DEAD) nebo vhodného ekvivalentu. Postup reakce se monitoruje pomocí TLC a po ukončení reakce (přibližně 1 až přibližně 24 hodin) se směs koncentruje a residuum se chromatografuje na silikagelu pro získání • · požadovaného produktu.
6. Dealkylace nižších alkoxy substituovaných chinolinů nebo chinoxalinů a následná alkylace.
Vhodný nižší alkoxy substituovaný chinolin nebo chinoxalin (1 ekviv.) v DMF se zpracovává přebytkem ethanthiolátu sodného (obvykle přibližně 2 nebo více ekviv.) a reakční směs se míchá za zahřívání po přibližně 1 až přibližně 24 hodin. Směs se rozdělí mezi vodu a ethylacetát. Extrakční zpracování následované chromatografií, je-li to nutné, dává odpovídající požadovaný hydroxy substituovaný chinolinový nebo chinoxalinový produkt.
Hydroxy substituovaný chinolinový nebo chinoxalinový produkt může být alkylován za použití podmínek pro Mitsunobu reakci, jak bylo podrobněji uvedeno výše. Alternativně dává prostá alkylace použitím způsobů dobře známých v oboru pomocí reaktivních alkyl- nebo benzylhalogenidu a použitím NaH nebo jiné vhodné báze ve vhodném rozpouštědle požadovaný alkylovaný produkt.
7. Oxidace dusíku v chinolinů nebo chinoxalinů na odpovídající N-oxid.
Iminová (=N-) skupina chinolinové nebo chinoxalinové sloučeniny obecného vzorce odpovídající sloučeninu, ve na N-oxid, výhodně kyselina peroctovou chlorperoxybenzoové reakcí (I) může být přeměněna na to které je iminová část oxidována s peroxykyselinou, například v kyselině octové nebo kyselině mv inertním rozpouštědle jako je • ·
«.*··· · · · · * ···· · · » ♦ · • #ι«· · · · · dichlormethan, za teploty v rozmezí od přibližně teploty okolí do teploty zpětného toku, výhodpě za zvýšené teploty.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou použitelné ve formě volné báze nebo kyseliny nebo ve formě jejich farmaceuticky přijatelné soli. Všechny formy spadají do rozsahu předmětu předloženého vynálezu.
Pokud je sloučenina podle předloženého vynálezu substituována bázickou skupinou, vytvářejí se adiční soli kyselin a představují jednoduchou a vhodnější formu pro používání a v praxi použití určitého množství soli v zásadě odpovídá použití stejného množství volné báze. Kyseliny, které mohou být použity pro přípravu adičních solí kyselin zahrnují výhodně ty kyseliny, které vytvářejí, jsou-li zkombinovány s volnou bází, farmaceuticky přijatelná sole, to znamená sole, jejichž anionty jsou netoxické pro pacienta ve farmaceutických dávkách sole, takže příznivé účinky na PDGF, které jsou vlastni volné bázi nejsou zmařeny vedlejšími účinky, které lze připsat aniontům. Ačkoli farmaceuticky přijatelné sole uvedených bázických sloučenin jsou výhodné, všechny adiční sole kyselin jsou použitelné jako zdroje formy představované volnou bází dokonce i když konkrétné sůl je sama o sobě požadována pouze jako meziprodukt, jako například když je sůl vytvořena pouze pro potřebu purifikace a identifikace nebo pokud je používána jako meziprodukt při přípravě farmaceuticky přijatelné soli iontoměničovým způsobem. Farmaceuticky přijatelné sole, které spadají do rozsahu předmětu předloženého vynálezu jsou sole, které jsou • ·
odvozeny od následujících kyselin: anorganické kyseliny jako je kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná a kyselina sulfamová; a organické kyseliny jako je kyselina octová, kyselina citrónová, kyselina mléčná, kyselina vinná, kyselina malonová, kyselina methansufonová, kyselina ethansulfonová, kyselina benzensulfonová, kyselina p-toluensulfonová, kyselina cyklohexylsulfamová, kyselina chinová a podobně. Odpovídající adiční sole kyselin zahrnují následující: hydrogenhalogenidy, například hydrochlorid a hydrobromid, sírany, fosforečnany, dusičnany, malonany, sulfamáty, octany, citronony, mléčnany, vínany, šťavelany, oxaláty, salicyláty, propionáty, jantarany, fumarany, maleinany, methylen-bis-βhydroxynaftoáty, gentisáty, mesyláty, isethionáty a di-ptoluoyltartrátmethansulfonáty, ethansulfonáty, benzensulfonáty, p-toluensulfonáty, cyklohexylsulfamáty a chináty.
Dalším předmětem předloženého vynálezu je příprava adičních solí kyselin sloučenin podle předloženého vynálezu reakcí volné báze s odpovídající vhodnou kyselinou použitím nebo modifikací známých způsobů. Adičční sole kyselin sloučenin podle předloženého vynálezu se například připraví buď • rozpuštěním volné báze ve vodném nebo vodném-alkoholovém roztoku nebo dalších vhodných rozpouštědlech obsahujících odpovídající kyselinu a izolace soli odpařením roztoku nebo reakcí volné báze a kyseliny v organickém rozpouštědle, kdy se v takovém případě sůl separuje přímo nebo může být získána koncentrací roztoku.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být regenerovány z adičních solí kyselin použitím nebo modifikací známých způsobů. Například může být původní sloučenina podle předloženého vynálezu regenerována ze své adiční soli kyseliny působením alkalické látky, například vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného nebo vodným amonným roztokem.
Pokud je sloučenina podle předloženého vynálezu substituována jen kyselými skupinami, mohou být vytvořeny adiční sole bází a jsou jednoduchou v výhodnější formou pro použití; a v praxi použití sloučeniny ve formě soli odpovídá množství pro použití ve formě volné kyseliny. Báze, které mohou být použity pro přípravu adičních solí bází zahrnují výhodně báze, které po kombinaci s volnou kyselinou dávají farmaceuticky přijatelné sole, to jest sole, jejichž kationty nejsou toxické organismu živočicha ve farmaceutických dávkách sole, takže příznivé účinky na
PDGF vlastní volné kyselině vedlejšími účinky, které Farmaceuticky přijatelné sole alkalických kovů a kovů předloženého vynálezu jsou následujících bází: hydrid draselný, hydroxid vápenatý, lithný, hydroxid hořečnatý, trimethylamonium, triethylamonium, ethylendiamin, glukamin, lysin, arginin, ornithin, cholin, dibenzylethylendiamin, chlorprokain, jsou nejsou znehodnoceny lze připsat kationtům. zahrnují například sole alkalických zemin, v rozsahu sole, které jsou odvozeny od sodný, hydroxid sodný, hydroxid hlinitý, hydroxid zinečnatý, hydroxid hydroxid amonium, n-methylN,N’ diethanolamin, prokain, n-benzylfenethylamin, diethylamin, piperazin, • · · · · • · · ···» · · · · · • 4 ·* ··· * · · · · · · · • ·>
tris(hydroxymethyl)-aminomethan, hydroxid tetramethylamonia a podobně.
Sole kovů sloučenin podle předloženého vynálezu mohou být získány kontaktem hydridu, hydroxidu, uhličitanu nebo podobné reaktivní sloučeniny zvoleného kovu ve vodném nebo organickém rozpouštědle se sloučeninou ve formě volné kyseliny. Použité vodné rozpouštědlo může být voda nebo jím může být směs vody s vhodným organickým rozpouštědlem, výhodně alkoholem jako je methanol nebo ethanol, ketonem jako je aceton, alifatickým etherem jako je tetrahydrofuran nebo esterem jako je ethylacetát. Takové reakce se normálně provádí za teploty okolí, ale mohou být, je-li to požadováno, prováděny za zahřívání.
Aminové sole sloučenin podle předloženého vynálezu mohou být získány přivedením aminu ve vodném nebo organickém rozpouštědle do kontaktu s sloučeninou ve formě volné kyseliny. Vhodná vodná rozpouštědla zahrnují vodné směsi vody s alkoholy jako je methanol nebo ethanol, ethery jako je tetrahydrofuran, nitrily jako je acetonitril nebo ketony jako je aceton. Aminové soli kyselin mohou být připraveny podobně.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být regenerovány z adičních solí bází použitím nebo modifikací známých způsobů. Například může být základní sloučenina podle předloženého vynálezu regenerována z adiční sole báze působením kyselinou, například kyselinou chlorovodíkovou.
• ·
Kromě toho, že jsou užitečné samy o sobě jako účinné sloučeniny, jsou sole sloučenin podle předloženého vynálezu použitelné pro potřebu purifikace sloučenin, například použitím rozdílů v rozpustnosti mezi solí a původní sloučeninou, vedlejšími produkty a/nebo výchozími materiály použitím způsobů dobře známých odborníkům v oboru.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou obsahovat asymetrická centra. Tato asymetrická centra mohou být nezávisle na sobě buď v R nebo S konfiguraci. Odborníkovii je také zřejmé, že jisté sloučeniny obecného vzorce I mohou vykazovat geometrickou isomerii. Geometrické isomery zahrnují cis a trans formy sloučenin podle předloženého vynálezu, to jest sloučeniny, které mají alkenyl skupiny nebo substituenty na kruhových systémech. Kromě toho bicyklické kruhové systémy zahrnují endo a exo isomery. Předložený vynález zahrnuje všechny individuální geometrické isomery, stereoisomery, enantiomery a jejich směsi.
Takové isomery mohou být separovány z jejich směsí použitím nebo modifikací známých způsobů, například chromatografickými způsoby a rekrystalizačními způsoby nebo se odděleně připraví z vhodných isomerů jejich meziproduktů, například použitím nebo modifikací známých způsobů.
Výchozí materiály a meziprodukty se připraví použitím nebo modifikací známých způsobů, například způsoby popsanými v referenčních příkladech nebo jejich zřejmými chemickými ekvivalenty nebo způsoby podle předloženého vynálezu, popsanými dále.
Příklady provedeni vynálezu
Předložený vynález je ilustrován neomezujícími příklady, které popisují přípravu sloučenin podle předloženého vynálezu.
Kromě toho jsou následující příklady reprezentativními ukázkami způsobů přípravy jednotlivých typů sloučenin podle předloženého vynálezu.
Příklad 1
3-Cyklohexyloxy-6,7-dimethoxychinolin
Do THF roztoku (30 ml) o teplotě 0 °C se přidá 3-hydroxy6,7-dimethoxy-chinolin (0,237 g, 1,15 mmolů) , cyklohexanol (0,347 g, 3,46 mmolů) a FenylaP (0, 908 0, 3, 46 mmolů). Po částech se přidává diethylazodikarboxylát, dokud roztok neztratí tmavě červenou barvu (0,663 g, 3,81 mmolů). Po uplynutí 4 hodin se roztok koncentruje a residuum se chromatografuje (50% EtOAc v hexanech). Produkt se rekrystalizuje ze směsi isopropanol/hexany jako HC1 sůl ve formě bílé pevné látky (teplota tání: 229-232 °C, dekompozice).
Příklad 2
2-Anilino-6-isopropoxy-chinoxalin, hydrochlorid
Do NaH (0,033 g, 0,84 mmolů) pod argonovou atmosférou se přidá 1 ml DMF. Po částech se přidá 2-amino-6-chinoxalinol (0,1 g, 0,42 mmolů) v 1,5 ml DMF. Po uplynutí 30 minut se přidá po kapkách 2-brompropan a roztok se zahřívá na teplotu 50 °C po dobu 1,5 hodin. V ochlazené reakční směsi se reakce zastaví vodou a směs se rozdělí mezi EtOAc a H2O, promývá se H2O (3X), solným roztokem, suší (MgSO4) a koncentruje. Výsledné residuum se chromatografuje (30% EtOAc/hexany) pro získání 0,05 g dialkylovaného produktu a 0,1 g sloučeniny z názvu. Analytický vzorek HC1 soli se získá přidáním směsi IPA (isopropanol)/HC1 do Et2O/IPA roztoku volné báze pro získání HC1 soli (teplota tání: 205210 °C, dekompozice).
Analýza:
Vypočteno pro C17H17N3O . HC1: C, 64,65; H, 5,74; N, 13,31. Nalezeno: C, 64,51; H, 5,90; N, 13,09.
Příklad 3
Hydrochlorid 2-anilino-6-methoxy-chinoxalinu
Do 2-chlor-6-methoxy-chinoxalinu (0,93 g, 4,8 mmolů) se pod argonovou atmosférou přidá anilin (1,3 ml, 14,3 mmolů). Reakční směs se zahřívá na teplotu 120 °C po dobu 2 hodin, potom na teplotu 150 °C po dobu 1,5 hodiny. Směs se ochladí a přidá se CH2C12. Výsledná suspenze se míchá a odfiltruje se oranžová látka, která ase promývá s CH2Cl2/Et2O a potom intenzívně míchá s H20 po dobu 40 minut, filtruje se a promývá Et2O pro získání jasně žluté pevné látky.
Přiklad 4
2-Anilino-6-chinoxalinol
Použitím způsobu, který popsali Feutrill, G.I.; Mirrington, R. N. Tet. Lett. 1970, 1327, se arylmethylether přemění na fenolový derivát. Do 2-anilino-6-methoxy-chinoxalinu (0,27 g, 1,07 mmolů) pod argonovou atmosférou v DMF se přidá sodná sůl ethanthiolu (0,19 g, 2 mmolů). Reakční směs se zahřívá přes noc na teplotu 110 °C. Směs se koncentruje a rozdělí mezi EtOAc a H2O/5% kyseliny vinné tak, že pH vodné vrstvy je přibližně 4. Organická vrstva se promývá H2O (4X) , potom 2,5% NaOH (4X). Bázické vrstvy se kombinují, promývají EtOAc (2X), reacidifikuji pomocí 5% kyseliny vinné a promývají vícenásobnými dávkami EtOAc. Organické vrstvy se zkombinují, promývají solným roztokem, suší (Na2SO4) a koncentrují. Výsledná pevná látka se chromatografuje (50% EtOAC/ hexany). Analytický vzorek se získá rozetřením produktu s Et2O pro získání žlutého prášku (teplota tání: 211-213 °C).
Analýza:
Vypočteno pro C14H11N3O: C, 70,88; H, 4,67; N, 17,71. Nalezeno: C, 70,64; H, 4,85; N, 17,58.
Příklad 5
Fenyl-[6-(tetrahydrofuran-3-(R)-yl-oxy)chinoxalin-2-yl]amin
Do THF roztoku se při teplotě 0 °C pod argonovou atmosférou přidá 2-anilino-6-chinoxalinol (0,23 g, 0,97 mmolů), (S)(+)-3-hydroxytetrahydrofuran (0,086 ml, 1,3 mmolů) a trifenylfosfin (0,31 g, 1,2 mmolů). Po částech se přidá
DEAD (0,18 ml, 1,2 mmolů) . Reakční směs se ponechá zahřát na teplotu okolí a míchá se po 1,5 hodiny. Směs se koncentruje a rozdělí se mezi EtOAc a H2O. Organická vrstva se promývá H2O, solným roztokem, suší se (MgSO4) a koncentruje. Výsledný žlutý olej se chromatografuje (50% EtOAc/hexany) a vyjme v Et2O/IPA. Po kapkách se přidá HCl/Et2O roztok a výsledný červeno-oranžový prášek se suší ve vakuu. Prášek se přemění na volnou bázi mícháním v MeOH s promýcáním (3X H2O, 5X MeOH) bázickou iontoměničovou pryskyřicí. Směs se míchá 30 minut, filtruje se, koncentruje a rekrystalizuje ze směsi EtOAc/hexany pro získání, ve dvou dávkách, produktu (teplota tání: 173-175 °C) .
Analýza:
Vypočteno pro C18H17N3O2: C, 70,35; H, 5,57; N, 13,67. Nalezeno: C, 70,19; H, 5,60; N, 13,66.
Příklad 6
2,7-Bis-cyklohexyloxy-6-methoxy-chinoxalin
Do DMF roztoku (5 ml) NaH (0,32 g, 8 mmolů) pod argonovou atmosférou se přidá po kapkách cyklohexanol (0,7 ml, 6,7 mmolů) . Směs se míchá při teplotě okolí po dobu 25 minut, potom se přidá po částech 2-chlor-6,7-dimethoxychinoxalin. Reakce se míchá po dobu 15 minut při teplotě okolí, při teplotě 90 °C po dobu 2 hodin a při teplotě 110 °C po dobu 1 hodiny. Směs se ochladí, reakce se zastaví H2O a směs se rozdělí mezi EtOAc/H2O. Organická vrstva se promývá H2O a solným roztokem, suší (MgSO4) a chromatografuje (10% EtOAc/hexany) pro získání voskovité bílé pevné látky
(teplota táni: 75-78 °C).
Analýza:
Vypočteno pro C21H28N2O3: C, 70,76; H, 7,92; N, 7,86. Nalezeno: C, 70,81; H, 7,79; N, 7,70.
Přiklad 7
Cyklohexyl-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-ylmethyl)-amin
Do 0,067 M roztok 6,7-dimethoxy-2-chinoxalin karboxaldehydu v 2:1 MeOH/1,2-dichlorethanu (7,5 ml, 0,5 mmolu) se přidá cyklohexylamin (0,11 ml, 0,9 mmolů). Reakční směs se ponechá za míchání při teplotě okolí přes noc, potom se přidá NaBH4 (0,038 g, 1 mmol) a reakční směs se míchá přes noc. Směs se potom koncentruje a chromatografuje (50% EtOAc/hexany - přibližně 5% MeOH v 50% EtOAc/hexany) . Olej se rozpustí ve směsi EtOAc/hexany a zpracovává se v HCI v EtOH. Výsledný roztok se koncentruje a pevné látky se rozetřou s isopropanolem pro získání bílé pevné látky po sušení ve vakuu při teplotě 60 °C (teplota tání: 185-190 °C, dekompozice).
Analýza:
Vypočteno pro C17H23N3O2 · HCI: C, 60,44; H, 7,16; N, 12,44. Nalezeno: C, 60,48; H, 6,88; N, 12,07.
Příklad 8 (6,7-dimethoxychinolin-3-yl)-trans-(3-(R)-methylcyklohexyl)-amin a (6,7-dimethoxychinolin-3-yl)-cis-(3-(R)-methyl-cyklohexyl)amin
- 47 Reakce se provádí podobně jako bylo uvedeno výše použitím volné báze 3-amino-6,7-dimethoxychinolinu (0,32 g, 1,6 mmolů) a (R)-(+)-3-methylcyklohexanonu (0,23 ml, 1,9 mmolů). Získaná produktová směs se chromatografuje (70% EtOAc/hexany) a rekrystalizuje ze směsi EtOAc/hexany pro získání bílé pevné látky (1 : 1 směs cis a trans isomerů) (teplota tání: 153-160 °C).
Analýza:
Vypočteno pro C18H24N2O3: C, 71,97; H, 8,05; N, 9,33. Nalezeno: C, 72,12; H, 7,85; N, 9,29.
Příklad 9
3-(6,7-dimethoxychinolin-3-yl-amino)-2,2-dimethyl-propan-lol
Reakce se provádí podobně jako příprava v Příkladu 11. Do MeOH roztoku 4Á práškových molekulárních sít (0,35 g) pod argonovou atmosférou se přidá 3-amino-6,7-dimethoxychinolin (0,32 g, 1,6 mmolů) a 2,2-dimethyl-3-hydroxypropionaldehyd (0,19 g, 1,9 mmolů). Produktová směs se chromatografuje (3% MeOH/CHC13) což poskytne 0,10 g materiálu, který se rozdělí mezi CH2C12/10% NaOH. Organická vrstva se promývá 10% NaOH, H2O a solným roztokem, potom se suší (MgSO4) a rekrystalizuje ze směsi EtOAc/hexany pro získání světle oranžové pevné látky (teplota tání: 170-173,5 °C).
Analýza:
Vypočteno pro C16H22N2O3: C, 66,18; H, 7,64; N, 9,65.
Nalezeno: C, 66,11; H, 7,49; N, 9,33.
Příklad 10 • ·
Cyklohexyl-(6-methoxy-7-morfolin-4-yl-chinoxalin-2-yl)-amin
Tato příprava je založena na modifikaci způsobu, který popsali Buchwald a kol. J. Am. Chem. Soc., 1996, 118, 7215. Do toluenového roztoku 2-cyklohexylamino-6-methoxy-7-bromchinoxalinu (0,1 g, 0,3 mmolů) pod argonovou atmosférou se přidá morfolin (0,1 g, 0,3 mmolů), terč.-butoxid sodný (0,04 g, 0,42 mmolů), S-(-)-BINAP (kat., 0,001 g) a bis(dibenzylidenaceton)-paládium (kat., 0,001 g) . Reakční směs se přes noc zahřívá na teplotu 80 °C. Směs se ochladí, zředí Et2O, filtruje, koncentruje a chromatografuje (50% EtOAc/hexany). Produkt se rekrystalizuje ze směsi EtOAc/hexany pro získání, ve dvou dávkách, žluté pevné látky (teplota tání: 194-196 °C).
Analýza:
Vypočteno pro C19H26N4O2: C, 66, 64; H, 7,65; N, 16,36. Nalezeno: C, 66,60; H, 7,60; N, 16,51.
Příklad 11 trans-4-(7-chlor-6-methoxy-chinoxalin-2-amino)-cyklohexanol a trans-4-(6-chlor-7-methoxy-chinoxalin-2-yl-amino)cyklohexanol
Do reakční lahve pod argonovou atmosférou, opatřené DeanStarkovým lapačem a kondenzátorem, se přidá 6:1 směs 2,7dichlor-6-methoxy-chinoxalinu a 2,6-dichlor-7-methoxychinoxalinu (0,30 g, 1,3 mmolů) a trans-4-aminocyklohexanol (0,35 g, 3 mmolů). Reakční směs se zahřívá na teplotu 170 °C po dobu přibližně 10 hodin, potom se koncentruje a dvakrát chromatografuje. (7% MeOH/CHC13 potom
5% MeOH/CHCls) . Produkt se rekrystalizuje ze směsi EtOAc/hexany pro získání světle žluté pevné látky (teplota tání: 144-147 °C) .
Analýza:
Vypočteno pro C19H26N4O2 · 0,4 H2O: C, 57,20; H, 6,02; N,
13,34.
Nalezeno: C, 57,21; H, 5,97; N, 13,08.
XH NMR analýza odhalila, že produkt je 2:1 směs trans-4 (7-chlor-6-methoxy-chinoxalin-2-amino)-cyklohexanolu a trans-4-(6-chlor-7-methoxy-chinoxalin-2-yl-amino)cyklohexanolu.
Příklad 12 trans-4-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-ylamino)-cyklohexanol
Trans-4-aminocyklohexanol (0,11 g, 2 ekviv.) a 2-chlor-6,7dimethoxychinoxalin (0,1 g, 1 ekviv.) se zkombinuji a zahřívají se na teplotu 160-180 °C po dobu 4-8 hodin. Tmavě hnědá suspenze se filtruje a koncentruje. Residuum se čistí sloupcovou mžikovou chromatografií s vymýváním směsí 3% methanol/methylenchlorid pro získání produktu ve formě žlutého prášku s teplotou tání 119-123 °C.
Analýza:
Vypočteno pro Ci6H2iN3O3: C, 62,33; H, 7,05; N, 13,63.
Nalezeno: C, 62,35; H, 7,09; N, 13,18.
Sloučenina může být rekrystalizována následujícím způsobem. Vycházejíce z 0,2 g žlutého prášku ve směsi 2,5 ml vody a 1,25 ml methanolu se po zahřívání na teplotu zpětného toku získá čirý oranžově zbarvený roztok. Horký roztok se
ponechá v klidu postupně ochladnout. Vzniklé oranžvě zbarvené jehličkovité krystaly se izolují filtrací a suší za vysokého vakua pro získání žluté pevné látky (teplota tání: 119-120 °C).
Alternativně se HCI sůl sloučeniny z názvu se připraví následujícím způsobem: Do roztoku trans-4-(6,7dimethoxy(chinoxalin-2-ylamino)-cyklohexanolu v isopropanolu se při teplotě 0 °C přidá roztok HCI. Směs se míchá po dobu 15 minut před provedením filtrace. Shromážděná pevná látka se suší za vysokého vakua pro získání trans-4-(6,7dimethoxychinoxalin-2-ylamino)-cyklohexanolu jako soli kyseliny chlorovodíkové.
Analýza:
Vypočteno pro C16H22CIN3O3 · 1,2 H2O: C, 53,19; H, 6,80; N, 11,63; Cl, 9,81.
Nalezeno: C, 53,14; H, 6,85; N, 11,24; Cl, 10,28.
Alternativně se sulfátová sloučeniny z názvu připraví následujícím způsobem: v typickém způsobu přípravy se trans-4-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-ylamino)-cyklohexanol rozpustí v acetonu nebo jiném vhodném organickém rozpouštědle se zahříváním až na teplotu 45 °C, poud je to nutné. Do výsledného roztoku se opatrně přidá vodná H2SO4, (1 ekviv., 1 M roztok) za rychlého míchání. Takto vzniklá sůl se izoluje a suší pro získání sulfátu s >80% výtěžkem.
Příklad 13
Cis-4-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-ylamino)-cyklohexanol • « • · ·· · • · · ·· • · ·· • · · ♦
Směs cis-4-aminocyklohexanolu (400 mg, 2 mmolů) v 5 ml ethanolu se umísti v uzavřené trubici a potom zahřívá na teplotu 180 °C po dobu 3 hodin. Tmavě hnědá směs se chromatografuje na silikagelu a vymývá ethylacetátem pro získání požadovaného produktu (teplota tání 65-66 °C).
Analýza:
Vypočteno pro Ci6H2iN3O3 · 0,6 H2O: C, 61,17; H, 7,12; N,
13,37.
Nalezeno: C, 61,22; H, 7,19; N, 12,19.
Příklad 14 (+)-Bicyklo[2.2.1]hept-2-yl-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-yl)amin
Způsob A: Směs 2-chlor-6,7-dimethoxychinoxalinu (5 g, 22,3 mmolů) a (+)-exo-norbornyl-2-aminu (10 g, 90 mmolů) se zahřívá při teplotě 160-180 °C přes noc. Tmavě hnědé residuum se rozpustí v 200 ml methylenchloridu a promývá se 1 N NaOH (50 ml) . Organická vrstva se suší na síranu hořečnatém a potom filtruje. Residuum se po koncentraci chromatografuje na silikagelu s vymýváním směsí hexan/ethylacetát (80%) pro získání požadovaného produktu ve formě žluté pevné látky, která může být rekrystalizována v methanolu.
Způsob B: Směs 2-chlor-6,7-dimethoxychinoxalinu (9 g, -40,1 mmolů) a (+)-exo-norbornyl-2-aminu (5,77 g, 52 mmolů), terč.-butoxidu sodného (4,22 g, 44 mmolů), 2,2'bis(difenylfosfino)-1,1'-binaftylu (BINAP, 120 mg) a bis(dibenzylidenaceton)-paládia Pd(dba)2, 40 mg v 80 ml v
- 52 toluenu se zahřívá při teplotě 80 °C po dobu osmi hodin. Přidá se další dávka BINAP (60 mg) a Pd(dba)2 (20 mg) a směs se zahřívá při teplotě 100 °C přes noc. Po zředění 200 ml methylenchloridu se reakčni směs promývá 1 N NaOH (100 ml). Organická vrstva se suší na síranu hořečnatém a filtruje. Residuum se po koncentraci chromatografuje na silikagelu s vymýváním směsí hexan/ethylacetát (80%) pro získání požadovaného produktu ve formě světle žluté pevné látky (teplota tání: 188-189 °C) .
Analýza:
Vypočteno pro C17H21N3O3: C, 68,20; H, 7,07; N, 14,04. Nalezeno: C, 68,18; H, 7,03; N, 14,03.
Následující sloučeniny se připraví podobně vycházejíce v vhodného výchozího materiálu (způsob A).
Exo-bicyklo[2.2.1]hept-5-en-2-yl-(6,7-dimethoxychinoxalin-
2-yl)-amin (Teplota tání: 175-177 °C).
Analýza: Vypočteno pro: C17H19N3O2 · 0,4 H2O: C, 60,94; H,
6,56; N, 13,78.
Nalezeno: C, 66,98; H, 6,62; N, 12,73.
(2endo,5exo)-5-(6,7-dimethyloxychinoxalin-2-ylamino)bicyklo[2.2.1]heptan-2-ol (teplota tání 90-93 °C) .
(2exo,5exo)-5-(6,7-dimethyloxychinoxalin-2-ylamino)bicyklo[2.2.1]heptan-2-ol (teplota tání 97-100 °C).
(2endo,3exo,5exo)-5-(6,7-dimethyloxychinoxalin-2-ylamino)53 • · • « · ·· • · ·· • · ·· • · · ·
bicyklo[2.2.1]heptan-2,3-diol (teplota táni 220-222 °C) Analýza: Vypočteno pro: C17H21N3O4 · 0,2 H20: C, 60,96; H,
6,44; N, 12,54.
Nalezeno: C, 60,93; H, 6,06; N, 11,60.
Cyklohexyl-(6,8-dimethyl-chinoxalin-2-yl)-amin [MS m/z: 255 (M+)].
Analýza:
Vypočteno pro: Ci6H2iN3: C, 75,26; H, 8,29; N, 16,46.
Nalezeno: C, 75,08; H, 8,28; N, 15,86.
cis/trans-2-(6-methoxychinoxalin-2-ylamino)cyklopentanol (teplota tání 137-139 °C)
Analýza: Vypočteno pro: Ci4Hi7N3O2: C, 64,85; H, 6,61; N,
16,20.
Nalezeno: C, 64,87; H, 6,45; N, 16,22.
trans-4-(6-methoxychinoxalin-2-ylamino)cyklohexanol (teplota táni 70-75 °C)
Analýza: Vypočteno pro: Ci5Hi9N3O2 · 0,3 H20: C, 64,64; H,
7,09; N, 15,08.
Nalezeno: C, 64,68; H, 7,06; N, 14,77.
[3aR, 4S, 6R, 6aS]-6-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-ylamino)-2,2dimethyl-tetrahydrocyklopenta[1,3]dioxol-4-karboxylethylamid (teplota tání 94-97 °C)
Analýza: Vypočteno pro: C2iH28N4O5 · 0,3 H2O: C, 59, 79; H,
6,83; N, 13,28.
Nalezeno: C, 59,80; H, 6,89; N, 12,03.
- 54 (6,7-dimethoxychinoxalin-2-yl)-(4-methoxy-cyklohexyl)-amin (teplota táni 58-68 °C)
Analýza: Vypočteno pro: C17H23N3O3 · 0,5 H2O: C, 62,56; H,
7,41; N, 12,87.
Nalezeno: C, 62,53; H, 7,22; N, 12,22.
Příklad 15 exo-2-(Bicyklo[2.2.1]hept-2-yloxy)-6,7-dimethoxychinoxalin
Směs exo-2-norborneolu (223 mg, 2 mmolů) a NaH (60%, 100 mg, 2,5 mmolů) v 10 ml bezvodého THF se zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu 0,5 hodiny před přidáním 2-chlor-6,7dimethoxychinoxalinu (336 mg, 1,5 mmolů). Zahřívání výsledné směsi na teplotu zpětného toku pokračuje po dobu dalších dvou hodin. Residuum se po filtraci a koncentraci chromatografuje na silikagelu (50% ether/hexan) pro získání požadovaného produktu ve formě bílé pevné látky (teplota tání: 135-137 °C).
Analýza:
Vypočteno pro Ci7H20N2O3: C, 67,98; H, 6,71; N, 9,33. Nalezeno: C, 67,96; H, 6,762; N, 9,19.
Následující sloučeniny byly připraveny podobným způsobem za použití odpovídajících výchozích materiálů:
exo-2-(Bicyklo[2.2.1]hept-5-en-2-yloxy)-6, 7dimethoxychinoxalin (teplota tání: 108-11 0 °C) .
Analýza: Vypočteno pro C17H18N2O3: C, 68,44; H, 6,08; N, 9, 39.
Nalezeno: C, 68,54; H, 6,23; N, 9,27.
2-(Bicyklo[2.2.1]hept-5-en-2-yloxy)-6,7-dimethoxychinoxalin (teplota táni: 93-95 °C).
Analýza: Vypočteno pro: C17H18N2O3: C, 68,44; H, 6,08; N,
9, 39.
Nalezeno: C, 68,32; H, 5,98; N, 9,25.
2-(1,4-dioxa-spi^o[4,5]dec-8-yloxy)-6,7-dimethoxychinoxalin (teplota tání: 124-125 °C).
Analýza: Vypočteno pro: C18H22N2O5: C, 62,42; H, 6,40; N, 8,09.
Nalezeno: C, 62,63; H, 6,46; N, 7,79.
Přiklad 16 cis/trans-4-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-yloxy)cyklohexankarboxylová kyselina.
Směs kyseliny cis/trans-4-hydroxy-cyklohexankarboxylové (144 mg, 1 mmol) a NaH (60%, 160 mg, 4 mmolů) v bezvodém
THF/DMF (10 ml/2 ml) se zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu jedné hodiny před přidáním 2-chlor-6,7dimethoxychinoxalinu (225 mg, 1 mmol). Výsledná směs se dále zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu čtyř hodin. Reakční směs se neutralizuje na pH 5 a extrahuje ethylacetátem (2x50 ml). Spojené organické roztoky se suší na síranu horečnatém a filtrují. Residuum po koncentraci se chromatografuje na silikagelu (ethylacetát, následovaný methanolem) pro získání požadovaného produktu ve formě bílé pevné látky (teplota tání: 90-93 °C).
Analýza:
Vypočteno pro: C17H20N2O5 · 0,5 H2O: C, 59,89; H, 6,19; N,
8,22.
Nalezeno: C, 59,91; H, 6,62; N, 7,90.
Následující sloučeniny se připraví podobně vycházejíce z vhodného výchozího materiálu
4-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-yloxymethyl)-cyklohexanol (teplota tání 118-121 °C).
Analýza: Vypočteno pro: Ci7H22N2O4 · 0,3 H2O: C, 63,15; H,
7,03; N, 8,66;
Nalezeno: C, 63,13; H, 6,65; N, 9,01.
3-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-yloxy)-cyklohexanol tání 151-153 °C).
(teplota
Analýza: Vypočteno pro: C16H20N2O4: C, 63,14; H, 6,62; N,
9,20;
Nalezeno: C, 62,56; H, 6,58; N, 8,67.
4-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-yloxy)-cyklohexanol (teplota tání 162-164 °C).
Analýza: Vypočteno pro: C16H20N2O4: C, 63,14; H, 6,62; N,
9,20.
Nalezeno: C, 62,52; H, 6,80; N, 8,88.
Příklad 17
5-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-yloxy)-bicyklo[2.2.1]heptan-
2,3-diol
Do roztoku
2-(bicyklo[2.2.1]hept-5-en-2-yloxy)-6,757
• ·
dimethoxy-chinoxalinu (149 mg, 0,5 mmolů) a N-oxid 4methylmorfolinu (234 mg, 2 mmolů) se při teplotě okolí v 5 ml THF přidá roztok OsO4 v t-butanolu (2,5% hmot., 0,2 ml). Hnědý roztok se míchá intenzívně po dvě hodiny před ukončením reakce nasyceným NaHS2O3 (2 ml) . Ether (3x 100 ml) se použije pro extrakci a směs se potom suší nad síranem hořečnatým. Residuum se po filtraci a koncentraci chromatografuje na silikagelu (50% ethylacetát/hexan) pro získání požadovaného produktu (teplota tání 85-88 °C). Analýza: Vypočteno pro: C17H20N2O5 «0,9 H2O: C, 58,73; H,
6,29; N, 8,06.
Nalezeno: C, 58,74; H, 5,91; N, 7,53.
Podobně se připraví (2exo, 3exo, 5exo)-5-(6,7dimethoxychinoxalin-2-ylamino)bicyklo[2.2.1]heptan-2,3-diol (teplota tání 150-153 °C).
Příklad 18 cis-4-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-yloxy)-cyklohexyl ester kyseliny octové a cis-4-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-yloxy)cyklohexanol
Směs cis 4-acetoxy-cyklohexanolu (632 mg, 4 mmolů) a NaH (60%, 220 mg, 5,5 mmolů) v 15 ml bezvodého THF se zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu 0,5 hodin před přidáním 2chlor-6,7-dimethoxychinoxalinu (674 mg, 3 mmolů). Výsledná směs se dále zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu dvou hodin. Residuum se po filtraci a koncentraci chromatografuje na silikagelu (ether) pro získání cis-4(6,7-dimethoxychinoxalin-2-yloxy)-cyklohexyl esteru • · ·· « ♦ · · ·o • · ·· • ·9 ·
kyseliny octové (teplota tání 150-152 °C).
Analýza: Vypočteno pro: C18H22N2O5: C, 62,42; H, 6,40; N,
8,09.
Nalezeno: C, 62,39; H, 6,55; N, 7,82 a cis-4-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-yloxy)-cyklohexanol (teplota tání 148-150 °C).
Analýza: Vypočteno pro: C16H20N2O4: C, 63,14; H, 6,62; N,
9,20.
Nalezeno: C, 62,80; H, 6,76; N, 8,67.
trans-4-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-yloxy)-cyklohexanol [MS m/z: 304 (M+) ] se připraví podobným způsobem.
Příklad 19
4-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-yloxy)-cyklohexyl ester kyseliny dimethyl-karbamové
Směs 4-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-yloxy)-cyklohexanolu (100 mg, 0,33 mmolů), dimethylkarbamylchloridu (90 μΐ, 1,2 mmolů) a NaH (60%, 19,6 mg, 0,49 mmolů) v 5 ml THF se míchá při teplotě okolí po dobu tří dní pro získání bílé pevné látky (teplota tání 152-155 °C) , která se izoluje chromatografii (50% ethylacetát/hexan).
Analýza: Vypočteno pro: C19H25N3O5: C, 60, 79; H, 6,71; N, 11,19.
Nalezeno: C, 60,38; H, 6,54; N, 10,43.
Příklad 20
1-oxid 3-cyklohexyloxy-6,7-dimethoxychinoxalinu
Směs 2-cyklohexyloxy-6,7-dimethoxychinoxalinu (110 mg, 0,38 mmolů) a perkyseliny metachlorbenzoové (70%, 113 mg, 0,46 mmolů) v 10 ml methylenchloridu se míchá při teplotě okolí po dobu jednoho dne. Roztok se po filtraci koncentruje a residuum se chromatografuje na silikagelu (20% ethylacetát/hexan) pro získání požadovaného produktu (teplota tání 167-169 °C).
trans-4-(6,7-dimethoxy-4-oxy-chinoxalin-2-ylamino)cyklohexanol (teplota tání 220-222 °C) se připraví podobným způsobem.
Analýza: Vypočteno pro: Ci6H2iN3O4 *0,2 H2O: C, 59,42; H, 6,69; N, 12,99.
Nalezeno: C, 59,43; H, 6,64; N, 12,95.
Příklad 21 trans-4-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-ylamino)-cyklohexyl ester kyseliny octové
Směs trans-4-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-ylamino)cyklohexanolu (303 mg, 1 mmol), acetanhydridu (2 ml) a pyridinu (2 ml) v 10 ml dichlormethanu se míchá přes noc při teplotě okolí. Reakce se zastaví vodou (5 ml) a směs se extrahuje dichlormethanem (2x 30 ml). Po sušení nad nad síranem horečnatým a filtraci se roztok koncentruje na rotační odparce. Residuum se chromatografuje na silikagelu (ethylacetát) pro získání požadovaného acetátu ve formě světle žluté pevné látky (teplota tání 176-177 °C).
Analýza: Vypočteno pro: Ci&H23N3O4: C, 62,59; H, 6,71; N, 12,17.
Nalezeno: C, 62,89; H, 6,67; N, 11,95.
Přiklad 22 (2exo, 5exo) -5- (6, 7-Dimethoxychinoxalin-2-ylamino) bicyklo[2.2.1]heptan-2-ol
Směs (2exo,5exo)-5-aminobicyklo[2.2.1]heptan-2-acetátu (127 mg, 0,75 mmol ) a 2-chlor-6,7-dimethoxychinoxalinu (224 mg, 1 mmolů) se zahřívá na teplotu 180 °C po dobu šesti hodin. Po uplynutí této doby se směs ochladí na teplotu okolí, rozpustí v methylenchloridu a purifikuje sloupcovou mžikovou chromatografií. Získaný produkt (20 mg, 7,5 % výtěžek) se rozpustí v methanolu (2 ml) a přidá se čerstvý roztok 1 N methoxidu sodného (0,063 ml, 0,063 mmolů). Reakční směs se zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu devadesáti minut. Surová směs se čistí preparativní chromatografií na tenké vrstvě pro získání produktu ve formě žluté pevné látky s teplotou tání of 97-100 °C.
C17H21N3O3 (m/z): 315.
Následující sloučeniny se připraví podobně vycházejíce z vhodného výchozího materiálu (2endo,5exo)-5-(6,7-dimethoxychinolin-2-ylamino)bicyklo[2.2.1]heptan-2-ol, ve formě žluté pevné látky. C17H21N3O3 (m/z ): 315.
(2exo, 6exo)-6-(6,7-dimethoxychinolin-2-ylamino)bicyklo[2.2.1]heptan-2-ol, ve formě žluté pevné látky (30 mg, celkově 21 %) . C17H21N3O3 (m/z ): 315.
Analýza: Vypočteno pro: C17H21N3O3: C, 64,74; H, 6,71; N, 13,32.
• * ····· · · ·« • · · · · ···· ···· · · « · • · » · ··· «· * ·· · · ·
Nalezeno: C, 58,42; H, 6,26; N, 11,56.
Příklad 23 (2trans,4cis)-4-(6,7-dimethoxychinoxaline-2-ylamino)-2methyl-cyklohexanol a (2trans,4trans)-4-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-ylamino)-2methylcyklohexanol
Směs 2-chlor-6,7-dimethoxychinoxalinu (1,08 g, 4,81 mmol) a (2trans)-4-amino-2-methylcyklohexanolu (620 mg, 4,81 mmol) se zahřívá na teplotu 180 °C po dobu šesti hodin. Reakce dává dva diastereomery.
Hlavní isomer se izoluje ve formě žluté pevné látky, určené jako (2trans,4trans)-4-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-ylamino)2-methyl-cyklohexanol (240 mg, 0,76 mmolu). C17H21N3O3 (m/z): 317.
Analýza: Vypočteno pro: C17H21N3O3 . 2H2O: C, 58,00; H, 7,69; N, 11,94.
Nalezeno C 58,0; H, 6,58; N, 11,24.
Minoritní isomer se také izoluje ve formě žluté pevné látky, určené jako (2trans,4cis)-4-(6,7dimethoxychinoxalin-2ylamino)-2-methyl-cyklohexanol, C17H2iN3O3 (m/z): 317.
Analýza: Vypočteno pro: C17H21N3O3 . H20: C, 60,08; H, 6,94; N, 12,53.
Nalezeno: C, 61,21; H, 6,94; N, 11,56.
(2trans,4trans)-4-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-ylamino)-2methyl-cyklohexanol se dále separuje chirální HPLC na své • · • ·
jednotlivé enantiomery. První enantiomer má (+)-rotaci (pořadí vymývání na Chiracel OJ). The second enantiomer has a (-)-rotation (elution order on Chiracel OJ). Analytické podmínky na koloně Chiracel OD vedly k tomu, že se (+) enantiomer vymýval jako druhý. (-)-enantiomer vykazuje výhodnou aktivitu v PDGF-R ELISA testu.
Příklad 24 (2cis,4cis)-4-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-ylamino)-2-methylcyklohexanol a (2cis,4trans)-4-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-ylamino)-2methyl-cyklohexanol
Do roztoku 2:1 směsi (2trans,4trans)-4-(6,7dimethoxychinoxalin-2-ylamino)-2-methyl-cyklohexanolu a (2trans,4cis)-4-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-ylamino)-2methyl-cyklohexanolu (120 mg, 0,38 mmol) v THF (7 ml) se přidá trifenylfosfin (110 mg, 0,42 mmol) a diethylazodikarboxylát (0,066 ml, 0,42 mmolů) a kyselina benzoová (46,4 mg, 0,38 mmol). Směs se míchá při teplotě okolí přes noc a residuum se po zpracování separuje na silikagelu (30% ethylacetát/hexan) pro získání směsi benzoátů.
Do roztoku hlavního benzoátů (50 mg, 0,12 mmolů) v methanolu (2 ml) se přidá 1N hydroxid sodný (0,12 ml, 0,12 mmolů). Čistý produkt (13 mg, 32 % výtěžek) se izoluje preparativní chromatografií na tenké vrstvě ve formě žluté pevné látky (teplota tání 85-88 °C) , určené jako (2cis,4cis)-4-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-ylamino)-2-methylcyklohexanol.
C17H23N3O3 (m/z ) : 317.
Podobně se minoritní benzoát (4,4 mg) hydrolyzuje a požadovaný produkt (3,3 mg, 100%) se také izoluje preparativní chromatografií na tenké vrstvě ve formě žluté pevné látky, určené jako (2cis,4trans)-4(6,7dimethoxychinoxalin-2-ylamino)-2-methyl-cyklohexanol. C17H23N3O3 (m/z ): 317.
Příklad 25 (IR,2R,4S)-( + )-bicyklo[2.2.1]hept-2-yl-(6, 7dimethoxychinoxalin-2-yl)-amin.
(±)-bicyklo[2.2.1]hept-2-yl-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-yl)amin z Příkladu 14 se separuje na chirální HPLC koloně (Chiralpac AD, 25x2 cm, 60% heptan/40% ethanol s 10 mM kyselinou (1S)-(+)-kafrsulfonovou, 12 ml/minutu) a produkt z názvu se získá jako první frakce. Získané frakce se zkombinují a promývají 50 ml 1 N NaOH před sušením (MgSO4) . Roztok se po filtraci koncentruje na rotační odparce a potom suší za vysokého vakua.Získá se žlutá pevná látka. [oc]d 20 +19,5° (c=0,20, CH2C12)
Teplota tání 184-186 °C.
Analýza: Vypočteno pro: C17H21N3O2 . 0,3 H2O: C, 66,90; H,
7,15; N, 13,77.
Nalezeno: C, 66,86; H, 7,01; N, 13,86.
Příklad 26
Biotransformační příprava (1S,2R,4S,5R)-S-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-ylamino)-bicyklo[2.2.1]heptan-2-olu
Houby kmene F 2052 (Mortierella isabellina) byly zakoupeny od Northern Utilization Research and Development Division uchovávány při teplotě -25 °C. 250 ml každá obsahující 50 ml očkovacího (médium 216) (NRRL). Houby byly kónické lahvičky, kultivačního média suspenze houby a ot./minutu inkubovány při teplotě 23 °C byly naočkovány 2 ml rotačním shakeru (200 po dny. 250 ml kónické lahvičky, naočkovány každá obsahující ml téhož shakeru (200 ml zárodečné kultury inkubovány ot./minutu při teplotě 23 °C. Po média byly v rotačním uplynutí 24 hodin byl (IR,2R,4S)-(+)-bicyklo[2.2.1]hept-2-yl-(6,7dimethoxychinoxalin-2-yl)-amin z Příkladu 25 rozpuštěn v MeOH a přidán do lahviček s konečnou koncentrací 300 mg/l.
Kultury byly sklizeny po 24 hodinách inkubace. (Médium 216: glukóza 0,4%, kvasinkový extrakt 0,05%, sójová moučka 0,05%, NaCl 0,05%, KH2PO4 0,05.) Extrakce se prováděla použitím 2 objemů acetonitrilu, 1 objemu terc.butylmethyletheru a 1 objem n-heptanu byl přidán k jednomu objemu tekutiny.Po magnetickém míchání při teplotě 22 °C se extrakt separoval do 3 vrstev. Střední vrstva se odebrala a sušila do sucha a znovu rozpustila v ethylacetátu. Ethylacetátový extrakt se separoval na silikagelu (0,040,063 mm) použitím ethylacetátu jako vymývacího rozpouštědla. Frakce obsahující biotransformační produkt se separovaly na C 18 oxidu křemičitém použitím gradientu using a H2O/MeOH jako vymývacího rozpouštědla. TAto chromatografie dává čistou sloučeninu z názvu jako amorfní žlutý prášek, teplota tání 190-192 °C.
• · • · · · · • · · · · · • · · · · • · · ··· «9 ««·
Přiklad 27 trans-4-[7-methoxy-6-(2-morfolin-4-yl-ethoxy)-chinoxalin-2ylamino]cyklohexanol a trans-4-[6-metboxy-7-(2-morfolin-4yl-ethoxy)-chinoxalin-ylamino]-cyklohexanol
Sloučenina z názvu se připraví Mitsunobu kopulací 6hydroxy-7-methoxy-2-chlorchinoxalinu: 7-(2-morfolin-4ylethoxy)-6-methoxy-2-chlorchinoxalin a 2-(morfolin-4yl)ethanol použitím způsobu podle Příkladu 1 a reakce výsledného 6-(2-morfolin-4-ylethoxy)-7-methoxy-2chlorchinoxalinu: 7-(2-morfolin-4-ylethoxy)-6-methoxy-2chlorchinoxalin a trans-4-amino-cyklohexanol použitím způsobu podle Příkladu 11.
Příklad 28
2-[2-(trans-4-hydroxy-cyklohexylamino)-7-methoxychinoxalin-6-yloxyl]-1-octová kyselina a 2-[2-(trans-4hydroxy-cyklohexylamino)-6-methoxy-chinoxalin-7-yloxyl]-1octová kyselina
Sloučenina z názvu se připraví dealkylací 4-(6,7dimethoxychinoxalin-2-ylamino)cyklohexanolu použitím sodné soli ethanethiolu v DMF, jak je popsáno v Příkladu 4, následovanou alkylací kyselinou bromoctovou v přítomnosti báze, jak je popsáno v obecné proceduře 6.
Příklad 29
2-[2-(trans-4-hydroxy-cyklohexylamino)-7-methoxychinoxalin-6-yloxyl]-N,N-dimethyl-acetamid a 2-[2-(trans-4hydroxy-cyklohexylamino)-6-methoxychinoxalin-7-yloxyl]-N,N66
dimethyl-acetamid
Sloučenina z názvu se připraví aminolýzou sloučeniny z Příkladu 28 použitím dimethylaminu.
Meziproduktový příklad 1
4-Brom-5-methoxy-benzen-l,2-diamin, dihydrochlorid
Do roztoku EtOAc (50 ml) a 5-brom-4-methoxy-2-nitrofenylaminu (2,5 g, 10 mmolů) se pod argonovou atmosférou přidá 5% Pd/C (0,5 g) . Reakční směs se hydrogenuje při tlaku 50 psi po dobu 1 hodiny. Směs se filtruje přes Celit do roztoku HCl/IPA/EtOAC a druhá vrstva se promývá dodatečným EtOAc. Výsledný precipitát se odfiltruje pro získání bílé pevné látky.
Meziproduktový příklad 2
7-Brom-6-methoxy-chinoxalin-2-ol a 6-Brom-7-methoxy-chinoxalin-2-ol
Do roztoku MeOH (15 ml) pod argonovou atmosférou se přidají pulverizované tablety NaOH (0,86 g,21 mmolů) a dihydrochloridu 4-brom-5-methoxy-benzen-l,2-diaminu (2,7 g, 9,3 mmolů). Směs se míchá po dobu 10 minut, potom se přidá po částech roztok 45% ethylglyoxylátu v toluenu (2,7 g, 12 mmolů). Reakční směs se zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu 1 hodiny a potom se ochladí. Přidá se voda, potom se suspenze filtruje. Výsledná pevná látka se promývá postupně Η2Ο, MeOH, IPA a Et2O pro získání žlutého prášku.
• · · • · • · · • ·
Meziproduktový příklad 3
7-Brom-2-chlor-6-methoxy-chinoxalin a 6-brom-2-chlor-7methoxy-chinoxalin
Do směsi 7-brom-6-methoxy-chinoxalin-2-olu a 6-brom-7methoxy-chinoxalin-2-olu (1 g, 3,9 mmol se přidá POC13 (5 ml) . Reakční směs se zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu 1 hodiny, vlije se do ledové vody, filtruje, potom promývá vodou pro získání světle hnědé pevné látky. Poměr 7-brom-2-chlor-6-methoxy-chinoxalin : 6-brom-2-chlor-7methoxy-chinoxalin je přibližně 7:1 podle 1H NMR.
Meziproduktový příklad 4
5-Chlor-4-methoxy-2-nitroamin
Do roztoku N-(5-chlor-4-methoxy-2-nitrofenyl)-acetamidu (2 g, 8,2 mmolů) v 5N HCI (20 ml) se přidá 1,4-dioxan (10 ml), a směs se míchá při teplotě 60 °C po dobu 1,5 hodin. Reakční směs se koncentruje a rozdělí mezi EtOAc/2N NaOH. Vodné vrstvy se promývají EtOAc (3X), solným roztokem, suší (MgSO4) , adsorbují na silikagelu a chromatografuji (70% EtOAC/hexany) pro získání oranžového prášku.
Meziproduktový příklad 5
Dihydrochlorid 4-chlor-5-methoxy-benzen-l,2-diaminu
Do roztoku EtOAC (25 ml) a 5-chlor-4-methoxy-2nitrofenylaminu (1,6 g, 7,9 mmolů) pod argonovou atmosférou se přidá 5% Pd/C (0,5 g) . Reakční směs se hydrogenuje při tlaku 50 psi po dobu 1 hodiny. Směs se filtruje pod • «
atmosférou N2 přes Celit do roztoku 1 N HCl/Et2O v EtOAc a vrstva se promývá dalším EtOAc. Výsledný precipitát se odfiltruje pro získání bílé pevné látky.
Meziproduktový příklad 6 7-Chlor-6-methoxy-chinoxalin-2-ol a
6-Chlor-7-methoxy-chinoxalin-2-ol
Do roztoku dihydrochloridu 4-chlor-5-methoxy-benzen-l,2diaminu (1,8 g, 7,2 mmolů) v EtOH (15 ml) pod argonovou atmosférou se při teplotě 0 °C přidá TEA (2,5 ml, 18 mmolů) . Směs se míchá po dobu 20 minut, potom se přidá po částech roztok 45% ethylglyoxylátu v toluenu (2,1 g, 9,3 mmolů). Reakční směs se zahřeje na teplotu okolí, potom zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu 1,5 hodiny, potom se ochladí, přidá se voda, potom se suspenze filtruje a promývá postupně H2O, IPA a Et2O pro získání světle žlutého prášku. Produkt se azeotropuje několikrát toluenem a před použitím se suší ve vakuu.
Meziproduktový příklad 7
2,7-Dichlor-6-methoxy-chinoxalin a 2,6-dichlor-7-methoxychinoxalin
Do směsi 7-chlor-6-methoxy-chinoxalin-2-olu a 6-chlor-7methoxy-chinoxalin-2-olu (1 g, 4,7 mmolů) ve CaCl2 sušicí trubici se přidá POC13 (5 ml) . Reakční směs se zahřívá na teplotu zpětného toku 30 minut, vleje se do studeného nasyceného roztoku NaHCO3, filtruje, potom promývá vodou pro získání pevné látky. Poměr 2,7-dichlor-6-methoxy chinoxalin : 2,6-dichlor-7-methoxy-chinoxalin je přibližně 6:1 na základě XH NMR.
Meziproduktový příklad 8 cis-4-aminocyklohexanol cis-4-aminocyklohexanol se vyrobí způsobem podle literatury s malými modifikacemi [J. Med. Chem. 18(6) 634 1975].
Meziproduktový příklad 9
Exo-bicyklo[2.2.1]hept-5-en-2-amin
Exo-bicyklo[2.2.1]hept-5-en-2-amin se připraví stejným způsobem jako Meziproduktový příklad 15 z 5-norbornen-2-olu přes universální meziprodukt exo-2-bicyklo[2.2.1]hept-5-en2-yl isoindol-1,3-dion
Meziproduktový příklad 10 (2exo,6exo)-2- (6-hydroxy-bicyklo[2.2.1]hept2-yl isoindol1,3-dion a (2exo,5exo)-2-(5-hydroxy-bicyklo[2.2.1]hept-2-yl isoindol-1,3-dion
Do směsi exo-2-bicyklo[2.2.1]hept-5-en-2-yl isoindol-1,3dionu (320 mg, 1,34 mmolů) v 5 ml THF se při teplotě O °C přidá BH3/THF roztok (1 M, 2 ml, 2 mmolů) . Směs se míchá při teplotě okolí po dobu dvou hodin před přidáním vody (2 ml) a NaBO3 . 4H2O (900 mg). Výsledná suspenze se míchá přes noc. Ether (3x50 ml) se použije pro extrakci a produkt se suší nad síranem horečnatým. Residuum se po filtraci a koncentraci chromatografuje na silikagelu (ether) pro získáni požadovaných produktů, které mohou být dále separovány.
Meziproduktový příklad 11 (2exo,5endo)-2-(5-hydroxybicyklo[2.2.1]hept-2-yl isoindol1,3-dion (a): Směs (2exo, 6exo)-2-(6-hydroxy-bicyklo[2.2.1]hept-2-yl (2exo,5exo)-2-(5-hydroxyisoindol-1,3-dionu isoindol-1,3-dionu chlorchromátu (2 (800 mg, 3,3
g) přes v 10 víkend.
bicyklo[2.2.1]hept-2-yl mmolů) a pyridinium methylenchloridu se míchá při teplotě okolí zředění etherem (100 ml) se suspenze filtuje a
Residuum se chromatografuje na získání 750 mg (95%) odpovídajících dále separují HPLC s obrácenými fázemi
10-70%) pro získání exo-2-(5-oxykoncentruj e.
ml
Po roztok se silikagelu ketonů.
Ketony se (CH3CN/H2O, pro bicyklo[2.2.1]hept-2-yl isoindol-1,3-dionu.
(b) : Do roztoku exo-2-(5-oxy-bicyklo[2.2.1] hept-2-yl isoindol-1,3-dionu (250 mg, 0,98 mmolů) v 10 ml methanolu se při teplotě 0 °C se přidá NaBH4 (38 mg, 1 mmol) . Směs se míchá další půlhodinu a reakce se zastaví přidáním IN HC1 (1 ml). Po koncentraci se residuum extrahuje methylenchloridem (2x50 ml). Odpaření methylenchloridu dává požadovaný produkt, který se používá přímo bez dalšího čištění.
Meziproduktový příklad 12 (2endo,5exo)-5-amino-bicyklo[2.2.1]heptan-2-ol, « · ···· · · ·· ·· · · · · · ··· · · (2exo,5exo)-5-amino-bicyklo[2.2.1]heptan-2-ol, (2endo,6exo)-6-amino-bicyklo[2.2.1]heptan-2-ol, a (2exo,6exo)-6-amino-bicyklo[2.2.1]heptan-2-ol
Sloučeniny z názvu se připraví z odpovídajícího výchozího materiálu použitím výše uvedeného způsobu podle meziproduktového příkladu 11.
Meziproduktový příklad 13
2-Methyl-6,7-dimethoxychinoxalin
Sloučenina z názvu se připraví použitím upraveného způsobu podle Tamao, a kol., Tetrahedron, 1982, 38, 3347-3354. Do
THF roztoku pod argonovou atmosférou se přidá 2-chlor-6,7dimethoxychinoxalin (5 g, 26 mmolů) a NiCl2(dppp) (0,14 g, 0,26 mmolů). Reakčni směs se ochladí na teplotu 0 °C a přidá se po částech 3 M roztok MeMgBr v Et2O (13 ml, 39 mmolů). Reakčni směs se ponechá zahřát se na teplotu okolí, míchá se po dobu 1 hodiny, potom se zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu 1,5 hodin. Směs se ochladí, reakce se zastaví pomocí 10% HC1, směs se míchá po 10 minut, potom se alkalizuje pomocí 5% NaOH. Do reakčni směsi se přidají CH2CI2 a H2O a směs se míchá přes noc. Potom se přidají další CH2CI2, H2O a NaCl a směs se filtruje. Výsledný roztok se vleje do separační nálevky a vodné vrstvy se promývájí 3X pomocí CH2C12. Organické vrstvy se zkombinují, promývájí solným roztokem, suší (MgSO4) , koncentrují na silikagelu a chromatografuji (50%-80% EtOAc/hexany) pro získání oranžové pevné látky (49% výtěžku) .
• ·
Meziproduktový příklad 14
6,7-dimethoxy-2-chinoxalin karboxaldehyd
Do reakční láhve se pod argonovou atmosférou přidá 1,4dioxan (20 ml), 2-methyl-6,7-dimethoxychinoxalin (1,09 g, 5,3 mmolu) a SeO2 (1,8 g, 16 mmolů) . Směs se zahřívá na teplotu 100 °C po dobu 2 hodin 45 minut, ochladí se a filtruje přes Celit, který se promývá dávkami EtOAc a CH2CI2. Výsledný roztok se koncentruje, vyjme se v MeOH/CH2Cl2, přenese do silikagelové kolony a chromatografuje (30% EtOAc/CH2C12) pro získání bělavé pevné látky (73% výtěžku).
Meziproduktový přiklad 15 (2exo, 5exo)-5-Aminobicyklo[2.2.1]heptan-2-acetát
Exo-5-Acetoxybicyklo[2.2.1]heptan-2-on a exo-6-acetoxybicyklo[2.2.1]heptan-2-on se získají z bicyklo[2.2.1]hepta2,5-dienu způsobem, který popsal R. Gagnon (J. Chem. Soc. , Perkin Trans. 1, 1505, 1995) s nepodstatnými modifikacemi.
Do roztoku exo-5-acetoxybicyklo[2.2.1]heptan-2-onu (350 mg, 2,08 mmolů) v 10 ml THF se při teplotě okolí přidá roztok 1 M boritan/THF (1,2 ml, 1,2 mmolů). Směs se míchá po dobu 0,5 hodiny před zastavením reakce při teplotě 0 °C methanolem (3 ml) a IN HC1 (1,5 ml) . Pro extrakci se použije ethylacetát (3 x 30 ml) a látka se suší na síranu horečnatém. Residuum se po filtraci a koncentraci chromatografuje na silikagelu pro získání (2endo, 5exo)-5acetoxybicyklo[2.2.1]heptan-2-olu.
• · · · · • · · · · • · · · • · · ·
Do roztoku (2endo,5exo)-5-acetoxybicyklo[2.2.1]heptan-2-olu (350 mg, 2,06 mmol ) v THF (10 ml) se přidá ftalimid (454 mg, 3,09 mmolů), trifenylfosfin diethyl azodikarboxylát °C. Reakce kondenzuje se ponechá na rotační (810 mg, 3,09 (0,49 ml, 3,09 mmolů) při za míchání přes noc a odparce a residuum chromatografií získání požadovaného produktu mmolů) a teplotě 0 potom se se čistí sloupcovou (20% ethylacetát/hexan) pro ve formě žluté pevné látky.
Směs výše uvedené pevné látky (300 mg, 1 mmol) a hydrazinu (0,126 ml, 2,2 mmolů) v 5 ml methanolu se zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu šesti hodin. Po odstranění methanolu se použije pro extrakci residua dichlormethan (3 x 30 ml). Koncentrace rozpouštědla dává (exo,exo)-5aminobicyklo[2.2.1]heptan-2-acetát (127 mg, 75%), který se použije v kopulační reakci bez dalšího čištění.
Podobně se (2endo,5exo)-5-aminobicyklo[2.2.1]heptan-2acetát, (2endo,6exo)-6-aminobicyklo[2.2.1]heptan-2-acetát a (2exo,6exo)-6-aminobicyklo[2.2.1]hepta-2-acetát připraví z vhodných výchozích materiálů.
Meziproduktový příklad 16 (2trans)-4-amino-2-methylcyklohexanol
Směs 3-methyl-2-cyklohexenonu (4 g, 36,36 mmolů), kyseliny toluensulfonové (100 mg) a ethylenglykolu (7 ml) v 100 ml toluenu se zahřívá přes noc na teplotu zpětného toku a vytvářená voda se odvádí Dean-Starkovým lapačem. Residuum • · se po koncentraci chromatografuje na silikagelu (10% ethylacetát/hexan) pro získání 3,36 g (62%) 7-methyl-l,4dioxa-spiro[4,5]dec-7-enu.
Do míchaného roztoku 7-methyl-l,4-dioxa-spiro[4,5]dec-7-enu (3,36 g, 22,47 mmolu) v tetrahydrofuranu (THF) (125 ml) se přidá 1 M roztok boritanu v THF (22,47 ml, 22,47 mmolů) při teplotě okolí. Směs se míchá po dobu jedné hodiny a reakce se zastaví přidáním H2O (10 ml) o teplotě 0 °C, následované tetrahydráten perboritanu sodného (10,0 g, 66 mmolů). Směs se ponechá za míchání přes noc. Oddělí se dvě vrstvy a vodná vrstva se promývá několikrát ethylacetátem (4 x 150 ml) . Požadovaný alkohol se získá jako čirá tekutina po mžikové sloupcové chromatografií.
Výše uvedený alkohol (1,8 g, 10,5 mmolů) se rozpustí v methanolu (50 ml) a IN HC1 (16 ml). Reakční směs se pojechá za míchání přes noc. Kyselý roztok se neutralizuje IN hydroxidem sodným (18 ml) a následuji normální vodné zpracování. Surová směs se čistí mžikovou sloupcovou chromatografií (50% ethylacetát) pro získání trans-4hydroxy-3-methyl-cyklohexanonu.
Do roztoku trans-4-hydroxy-3-methyl-cyklohexanonu (780 mg, 6,1 mmol) ve vodě (3 ml) se přidá hydrochlorid hydroxylaminu (550 mg, 7,92 mmol ), následovaný pomalým přidáním nasyceného roztoku uhličitanu sodného (326 mg, 3,8 mmolů) ve vodě (1,02 ml). Po míchání po 30 minut se přidá do reakční směsi ether a dvě vrstvy se separují. Organická vrstva se kondenzuje a rozpustí v ethanolu (10 ml). Do ethanolového roztoku, zahřívaného na teplotu zpětného toku, se přidává sodík (1,8 g, 78,3 mmolů) během jedné hodiny a výsledná směs se zahřívá po další 2,5 hodiny. Po odstranění ethanolu se přidá n-propanol (10 ml), ether (25 ml) a voda (3 ml). Organický roztok se suší nad síranem hořečnatým a filtruje. Koncentrace ředidel dává směs (2trans)-4-amino-2methylcyklohexanolu ve formě bílé pevné látky.
Meziproduktový příklad 17
Dihydrochlorid 2-methoxy-4,5-diaminofenolu
Sloučenina z názvu se připraví hydrogenací 2-methoxy-4,5dinitrofenolu způsobem, který popsali Ehrlich a kol., J. Org. Chem. 1947, 12, 522.
Meziproduktový příklad 18
7-hvdroxy-6-methoxy-chinoxalin-2-ol a
6- hydroxý- 7-methoxy-chinoxalin-2-ol.
Sloučeniny z názvu se připraví z dihydrochloridu 4-met.hoxyč-hydrcxyhenzen-l,2-diaminu reakcí s NaOH a ethyl glyoxalátem použitím' způsobu podle Meziproduktového příkladu 2.
Meziproduktový příklad 19
7- hydroxy-6-methoxy-2-chlorchinoxalín a 6-hydroxy-7-methoxy-2-chlorchinoxalin-:
Sloučeniny z názvu se připraví z 7-hydroxy-6-methoxychinoxalin-2’Olu a 6-hvdroxy-7-methoxy-chinoxalin-2-olu • *
reakci s POCI3 použitím způsobu podle Meziproduktového příkladu 3.
Sloučeniny obecného vzorce 1, jak zde byly popsány, inhibují buněčnou proliferaci a/nebo produkci buněčné matrix a/nebo pohyb v buňce (chemotaxi) inhibicí PDGF-R tyrosinkinázové aktivity. Velké množství chorobných stavů je způsobováno buď nekontrolovanou reprodukcí buněk nebo nadprodukcí matrix nebo špatně regulovanou programovanou buněčnou smrtí (apoptózou). Tyto chorobné stavy se týkají řady různých typů buněk a zahrnují poruchy jako je leukemie, rakovina, glioblastom, psoriáza, zánětlivá onemocněni, kostní onemocnění, fibrotická onemocnění, ateroskleróza a stavy následující po angioplastice koronárních, femorálních nebo ledvinových artérií nebo fibroproliferativni onemocnění jaká nastávají u arthritidy, fibrózy plic, ledvin a jater. Konkrétně bylo posáno, že jako je rakovina mozku, rakovina vaječniků,
PDGF a PDGF-R se podílejí na specifických typech rakovin a nádorů, rakovina
Kaposiho buněčné trakčniku, rakovina prostaty, sarkom a maligní melanom. Kromě toho proliferativní stavy provedení koronárního bypassu. tyrosinkinázové . nekontrolované následují rakovina plic, neregulované chirurgickém
PO aktivity reprodukce
Předpokládá užitečná se, že inhibice při kontrole je buněk nebo nadprodukcí matrix regulované programované buněčné smrti
Přprll nženv vvnálp?
tvkÁ τηηΗιι 1 a οα α/παΗο inhíbírA • · buněčné matrix a/nebo pohybu buněk (chemotaxe), řízeni abnormálního růstu buněk a buněčné zánětlivé odezvy. Konkrétněji se předložený vynález týká použití substituovaných chinolinových a chinoxalinových sloučenin, které vykazují selektivní inhibici diferenciace, proliferace, tvorby matrix, chemotaxe nebo uvolňování mediátoru účinnou inhibici tyrosinkinázové aktivity receptorů růstového faktoru odvozeného od krevních destiček (PDGF-R).
Inicializace autofosforylace, to jest fosforylace samotného receptorů růstového faktoru a fosforylace mezibuněčných substrátů, jsou některé z biochemických událostí, které se účastní předávání buněčných signálů, buněčné proliferace, tvorba matrix, chemotaxe a uvolňování mediátoru.
Účinnou inhibici Lek tyrosinkinázové aktivity jsou sloučeniny podle předloženého vynálezu také užitečné při léčení rezistence k transplantátu a autoimunitních onemocnění jako je rheumatoidní artritida, roztroušená skleróza a systemický lupus erythematodes, při odmítání transplantátu, při onemocnění typu štěp versus hostitel, u hyperproliferativních poruch jako jsou nádory a psoriáza a u onemocnění, při kterých buňky dostávají prozánětlivé signály, jako je astma, zánětlivá střevní onemocnění a pankreatitida.
Při léčení rezistence k transplantátu může být sloučenina podle předloženého vynálezu použita buď profylakticky nebo v odezvě na nepříznivou reakci lidského subjektu na transplantovaný orgán nebo tkáň. Pokud je použita profylakticky, sloučenina podle předloženého vynálezu se podává pacientovi nebo do tkáně nebo orgánu určenému k transplantaci před transplantačni operaci. Profylaktické léčeni také zahrnuje podáváni léku po transplantačni operaci, ale před jakýmikoli známkami nepřizivé reakce na transplantaci, které by byly pozorovány. Pokud jsou podávány v odezvě na nepříznivou reakci, jsou sloučeniny podle předloženého vynálezu podávány přímo pacientovi pro léčení rezistence na transplantaci poté, kdy se manifestovaly vnější znaky rezistence.
Vynález se dále týká způsobu inhibice PDGF tyrosinkinázové aktivity, zahrnující uvedení sloučeniny podle nároku 1 do kontaktu s kompozicí obsahující PDGF tyrosinkinázu.
Předložený vynález se dále týká způsobu inhibice Lek tyrosinkinázové aktivity, který zahrnuje uvedení sloučeniny podle nároku I do kontaktu s kompozicí obsahující Lek tyrosinkinázu.
Předložený vynález se dále týká způsobu léčeni pacienta trpícího nebo vystaveného stavům, které mohou být zlepšeny nebo zabráněny podáváním inhibitoru PDGF-R tyrosinkinázové aktivity a/nebo Lek tyrosinkinázové aktivity, například stavů, které zde byly popsány, přitom způsob zahrnuje podávání pacientovi účinného množství sloučeniny obecného vzorce I nebo kompozice obsahující sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl.
Zde uvedené reference na léčení je třeba chápat tak, že
- 79 zahrnuji profylaktickou terapii stejně tak jako léčení vzniklých stavů.
Předložený vynález se také týká farmaceutických kompozic, kteé obsahují farmaceuticky přijatelné množství alespoň jedné ze sloučenin obecného vzorce I spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem, například adjuvans, ředidlem, povlakem a excipientem. V praxi mohou být sloučeniny nebo kompozice pro léčení podle předloženého vynálezu podávány ve velkém množství vhodných forem, například inhalací, topicky, parenterálně, rektálně nebo orálně, výhodněji orálně. Konkrétněji popsané cesty podávání zahrnují intravenózní, intramuskulární, subkutánní, intraokulární, intrasynoviální, kolonickou, peritoneální, transepiteliální včetně transdermální, ofthalmické, sublingvální, bukální, dermální, oční, nosní inhalaci insuflací a aerosol.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou být předkládány v řadě forem, dovolujících podávání většinou vhodných cest a předložený vynález se také týká farmaceutických kompozic obsahujících alespoň jednu sloučeninu podle předloženého vynálezu, které jsou vhodné pro použití jako léčivo pro pacienta. Tyto kompozice mohou být připraveny obvyklými způsoby, použitím jednoho nebo více farmaceuticky přijatelných adjuvans nebo excipientů. Adjuvans zahrnují mezi jiným řeidla, sterilní vodná média a různá netoxická organická rozpouštědla. Kompozice mohou být podávány ve formě tablet, pilulek, granulí, prášků, vodných roztoků nebo suspenzí, injektovatelných roztoků, elixírů nebo sirupů a mohou obsahovat jedno nebo více činidel zvolených
ze souboru zahrnujícího sladidla jako je sacharóza, laktóza, fruktóza, sacharin nebo Nutrasweet®, chuťová činidla jako je pepermintový olej, olej libavky nebo třešňová nebo pomerančová chuťová činidla, barviva nebo stabilizátory jako je methyl- nebo propyl-paraben, pro získání farmaceuticky přijatelných přípravků.
Volba vehikula a obsah účinné látky ve vehikulu se obecně určí v závislosti na rozpustnosti a chemických vlastnostech produktu, konkrétním způsobu podávání a ustanoveních, které mají být dodržena ve farmaceutické praxi. Například excipienty jako je laktóza, citrát sodný, uhličitan vápenatý, fosforečnan vápenatý a desintegrační činidla jako je škrob, kyseliny alginové a jisté komplexní silikagely kombinované s lubrikanty jako je stearan horečnatý, laurylsulfát sodný a talek může být použity pro přípravu tablet, pastilek, pilulek, kapslí. Pro přípravu kapslí je výhodné používat laktózu a kapalný nosič, jako jsou vysokomolekulární polyethylenglykoly. Různé další materiály mohou být přítomny jako povlaky nebo modifikovat jiným způsobem fyzikální formu dávkové jednotky. Například tablety, pilulky nebo kapsle mohou být povlékány šelakem, cukrem nebo oběma těmito materiály. Pokud se používají vodné suspenze, mohou obsahovat emulzifikační činidlo nebo činidla, která usnadňují tvorbu suspenze. Mohu být také použity ředidla jako je sacharóza, ethanol, polyoly jako je polyethylenglykol, propylenglykol a glycerol a chlorform nebo jejich směsi. Kromě toho účinná sloučenina může být zabudována do přípravku pro trvalé uvolňování a obecných přípravků.
- 81 Pro orální podáváni může být účinná sloučenina podávána například s inertním ředidlem nebo s poživatelným nosičem nebo může být vložena do tvrdé nebo měkké želatinové kapsle nebo může být lisována do tablet nebo může být vložena přímo do podávané potravy nebo může být zabudována do excipientu a používána ve formě form tablet určených pro polknutí, bukálních tablet, pilulek, kapslí, elixírů, suspenzí, sirupů, oplatek a podobně.
Pro parenterální podávání se používají emulze, suspenze nebo roztoky sloučenin podle předloženého vynálezu v rostlinném oleji, například sezamovém oleji, podzemnicovém oleji nebo olivovém oleji nebo ve vodných organických roztocích jako je voda a propylenglykol, injektovatelných organických esterech jako je ethyloleát, stejně jako ve sterilních vodných roztocích farmaceuticky přijatelných solí. Injektovatelné formy musí být natolik tekuté, aby bylo možné je snadno aplikovat injekční stříkačkou a vhodná tekutost musí být udržena například při použití povlaků jako je lecitin, udržováním vhodných rozměrů částic v případě disperzí a použitím povrchově aktivních látek. Prodloužená absorpce injektovatelných kompozic může být dosažena použitím činidel zpomalujících absorpci, například monostearaném hlinitým a želatinou. Roztoky solí produktů podle předloženého vynálezu jsou obzvláště použitelné pro podávání intramuskulární nebo subkutánní injekcí. Roztoky účinné sloučeniny ve formě volné báze nebo farmakologicky přijatelné soli mohou být připraveny ve vodě vhodným přidáním povrchově aktivní látky jako je hydroxypropyl celulóza. Disperze také mohou být připraveny v glycerolu, kapalných polyethylenglykolech, jejich směsích a v olejích. Vodné roztoky, také zahrnující roztoky solí v čisté destilované vodě, mohou být použity pro intravenózní podávání s tím, že jejich pH je vhodným způsobem upraveno, že jsou uváženě pufrovány a učiněny isotonickými dostatečným množstvím glukózy nebo chloridu sodného a že jsou sterilizovány zahříváním, ozařováním, mikrofiltrací, a/nebo různými antibakteriálními a antifungálními činidly, například parabeny, chlorbutanolem, fenolsorbovými kyselinami, thimerosalem a podobně.
Sterilní injektovatelné roztoky se připraví vložením účinné sloučeniny do požadovaného množství vhodného rozpouštědla s různými dalšími výše uvedenými přípravky, je-li to požadováno, s následující filtrační sterilizací. Obecně se disperze připraví vložením různých sterilizovaných účinných složek do sterilního vehikula, které obsahuje bázické disperzní médium a požadované další ingredienty, tak jak byly uvedeny výše. V případě sterilních prášků pro přípravu sterilních injektovatelných roztoků je výhodný způsob přípravy vakuové sušení a sušeni vymrazováním, které dávají prášek účinné složky spolu s libovolnou další složkou z jejího předem filtračně sterilizovaného filtrovaného roztoku.
Pro topické podávání mohou být použity gely (na bázi vody nebo alkoholu), krémy nebo masti obsahující sloučeniny podle předloženého vynálezu. Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být také zabudovány do gelové nebo matricové
báze pro aplikaci ve formě náplasti, která umožní řízené uvolňování sloučeniny přes transdermální bariéru.
Pro podávání inhalací mohou být sloučeniny podle předloženého vynálezu rozpuštěny nebo suspendovány ve vhodném nosiči pro použití v nebulizéru nebo jako suspenze nebo roztokový aerosol nebo mohou být absorbovány nebo adsorbovány na vhodný pevný nosič pro použití jako suchý prášek pro inhaci.
Pevné kompozice pro rektální podávání zahrnují čípky připravené v souladu s obecně používanými způsoby a obsahující alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I.
Kompozice podle předloženého vynálezu mohou být také připraveny pro používání způsobem, ve kterém je dosaženo odolnosti proti rychlému vyloučení vaskulární (arteriální nebo venózní) stěnou konvekcí a/nebo difúzí, čímž se zvýší doba pobytu částic v požadováním místě působení. Pro dosažení trvalého uvolňování může být použit periadventitiální depot obsahující sloučeninu podle předloženého vynálezu. Jedna z možností vytvoření takového depotu pro podáváni sloučeniny podle předloženého vynálezu může být kopolymerní matrice, jako je ethylenvinylacetátový nebo polyvinylalkoholový gel obklopený obalem Silastic. Alternativně může být sloučenina podle předloženého vynálezu podávána lokálně ze silikonového polymeru implantovaného do blízkosti orgánu.
Alternativní přístup pro minimalizaci vyplavování sloučenin podle předloženého vynálezu při perkutánnim, transvaskulárním podávání zahrnuje použití mikročástic,
Mikročástice syntetických přírodních ze kterých mohou být polymerů, jako látek, včetně nedifunduj icích účinná látka.
se vymývá tvořeny množstvím různých je například polylaktid nebo proteinů nebo polysacharidů.
Takové mikročástice umožňují strategickou manipulaci proměnných včetně celkové dávky účinné látky a kinetiky jejího uvolňování. Mikročástice mohou být injektovány účinným způsobem do arteriální nebo venózní stěny porézním balónovým katetrem nebo balónem s použitím stentu a udržují se ve vaskulární stěně a periadventiciální tkáni po alespoň přibližně dva týdny. Obecné přípravky a methodologie pro lokální, intravaskulární místně specifické podávání terapeutických činidel jsou diskutovány v Reissen a kol.
(<J. Am. Coli. Cardiol. 1994; 23: 1234-1244), který je zde ve své celistvosti zahrnut jako reference.
Kompozice podle předloženého vynálezu mohou zahrnovat hydrogel, který se připraví z libovolného biokompatibilního nebo necytotoxického (homo nebo hetero) polymeru, hydrofilní polymery na bázi polyakrylových mohou působit ve formě houby absorbující například jako jsou kyselin, které účinnou látku.
Takové polymery byly popsány přihlášce W093/08845, která je zahrnut jako reference. Některé jsou například ty, které lze propylenoxidu jsou komerčně dostupné.
v patentové zde ve své celistvosti z těchto polymerů, jako získat z ethylen- a/nebo
Při použití sloučenin podle předloženého vynálezu pro
léčeni patologií, které souvisejí s hyperproliferativními poruchami, mohou být sloučeniny podle předloženého vynálezu podávány různými způsoby. Pro léčbu restenózy se sloučeniny podle předloženého vynálezu podávají přímo do krevních cév pomocí angioplastického balónku, který je pokryt hydrofilním povlakem (například hydrogelem), který je nasycen sloučeninou nebo pomocí libovolného jiného katetru obsahujícího infuzni komoru pro sloučeninu, která tak může být aplikována přesným způsobem do ošetřovaného místa a umožňuje, aby sloučenina se uvolňovala lokálně a účinně v místě, kde se nacházejí buňky, které mají být ošetřeny. Tento způsob podávání výhodně umožňuje, aby sloučenina vstoupila rychle do kontaktu s buňkami, které vyžadují ošetření.
Způsob léčby s použitím sloučenin podle předloženého vynálezu výhodně spočívá v aplikaci sloučeniny podle předloženého vynálezu do místa, které má být ošetřeno. Například hydrogel obsahující kompozici může být uložen přímo na povrch tkáně, která má být ošetřena, například během chirurgické intervence. Výhodně se hydrogel vloží do požadovaného intravaskulárního místa katetrem, například a balónovým katetrem a je podán do vaskulární stěny, výhodně během provádění angioplastiky. V obzvláště výhodném způsobu se nasycený hydrogel vloží do místa, určeného k ošetření pomocí balónového katetru. Balón může být chráněn ochranným obalem v okamžiku, kdy katetr směřuje k cílové cévě, aby bylo minimalizováno vymývání účinné látky po vsunutí katetru do krevního řečiště.
• ·
Jiné provedení předloženého vynálezu se týká sloučenin podle předloženého vynálezu pro podávání prostřednictvím perfuzních balónů. Tyto perfuzní balóny, které mohou umožňovat udržování krevního toku a tím snižovat riziko ischemie myokardu po nafouknutí balónu, také umožňují aby sloučenina byla podávána lokálně za normálního tlaku po relativně dlouhou dobu, více než dvacet minut, které mohou být nutné pro její optimální působení. Alternativně může být použit kanálový balónový katetr (channelled balloon angioplasty catether, Mansfield Medical, Boston Scientific Corp.. Watertown, MA) . Ten spočívá v použití obvyklého balónu pokrytého vrstvou 24 perforovaných kanálů, které jsou promývány nezávislou trubicí přes dodatečný infuzní otvor. Různé typy balónových katetrů, jako je dvojitý balón, porézní balón, mikropórézní balón, kanálový balón, balón na stentu a hydrogelový katetr, mohou být všechny použity pro provádění předloženého vynálezu a jsou popsány v Reissen a kol. (1994), kerý je zde ve své celistvosti zahrnut jako reference.
Použití perfuzního balónového katetru je obzvláště výhodné, neboť umožňuje na jedné straně udržování balónu v nafouknutém stavu po dlouhou dobu a současně si udržuje vlastnosti usnadňující vklouznutí a místní uložení hydrogelu.
Předložený vynález se také týká farmaceutických kompozic obsahujících sloučeninu podle předloženého vynálezu a poloxamer, jako je Poloxamer 407, což je netoxický, biokompatibilní polyol který je komerčně dostupný (BASF,
Parsippany, NJ).
Poloxamer impregnovaný sloučeninou podle předloženého vynálezu může být uložen přímo na povrchu ošetřované tkáně, například během chirurgického zákroku. Poloxamer přináší v zásadě stejné výhody jako hydrogel a má přitom nižší viskositu.
Použití kanálového balónového . katetru s poloxamerem impregnovaným sloučeninou podle předloženého vynálezu je obzvláště výhodné. V tomto případě se dosahuje současně výhod udržování balónu nafouknutého po delší dobu a udržení vlastností, které usnadňují vklouznutí a místní specificitu poloxameru.
Procentní množství účinné složky v kompozicích podle předloženého vynálezu může být různé, přičemž může být nutné, aby obsahovalo součást, která umožní dosažení vhodné dávky účinné sloučeniny. Je zřejmé, že některé dávkové formy mohou být podávány přibližně současně. Použitá dávka může být určena lékařem nebo kvalifikovaným lékařským specialistou a závisí na požadovaném léčebném účinku, cestě podávání a době působení a na stavu pacienta. U dospělého pacienta jsou dávky obecně od přibližně 0,001 do přibližně 50, výhodně od přibližně 0,001 do přibližně 5 mg na jeden kilogram tělesné hmotnosti denně inhalací, od přibližně 0,01 do přibližně 100, výhodně od 0,1 do 70, obzvláště od 0,5 do 10 mg na jeden kilogram tělesné hmotnosti denně při orálním podávání a od přibližně 0,001 do přibližně 10, výhodně od 0,01 do 10 mg na jeden kilogram tělesné hmotnosti denně při intravenózním podávání. V každém konkrétním případě se dávky určí v závislosti na faktorech důležitých pro ošetřovaného pacienta, jako je věk, hmotnost, obecný zdravotní stav a další charakteristiky, které mohou ovlivnit účinnost sloučenin podle předloženého vynálezu.
Sloučeniny/kompozice podle předloženého vynálezu mohou být podávány tak často, jak je nutné, pro pro získání požadovaného terapeutického účinku. Někteří pacienti mohou mít okamžitou odezvu na vyšší nebo nižší dávky a může být shledáno, že daleko slabší udržovací dávky jsou postačující a odpovídající stavu pacienta. U dalších pacientů může být nutné udržovat dlouhodobé působení s podáváním 1 až 4 dávek denně, v závislosti na fyziologických požadavcích jednotlivých konkrétních pacientů. Obecně může být účinný produkt podáván orálně 1 až 4 krát denně. Je ovšem zřejmé, že u dalších pacientů může být nutné nepředepisovat více než jednu nebo dvě dávky denně.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být připraveny ve formě obecných přípravků pro použití společně s dalšími terapeutickými činidly jako jsou činidla nebo současně s použitím terapeutických technik, které berou v ohled farmakologické stavy, které mohou být zlepšeny použitím sloučeniny obecného vzorce I, jako jsou následující činidla a techniky:
Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být použity při léčení restenózy po provedení angioplastiky použitím
- 89 zařízení jako je balón, ablace nebo laserové techniky. Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být použity při léčení restenózy po vložení stentu do vaskulatury buď jako
1) primární léčení vaskulárního blokování nebo
2) v případě, kdy angioplastika používající libovolného zařízení neumožní zlepšení stavu arterie.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být použity buď orálně, parenterálním podáváním nebo sloučenina může být aplikována topicky prostřednictvím intervence specifického zařízení nebo ve formě vhodně formulované jako povlak stentového zařízení.
Podle jednoho provedení je povlak na povrchu stentového zařízení tvořen aplikací polymerního materiálu, do kterého je zabudována sloučenina podle předloženého vynálezu na alespoň jednom povrchu stentového zařízení.
Polymérní materiály vhodné pro zabudování sloučeniny podle předloženého vynálezu zahrnují polymery, které mají relativně nízké teploty pro zpracování, jako jsou polykaprolaktony, póly(ethylen-ko-vinylacetáty) nebo polyvinylacetáty nebo silikonové kaučuky a polymery, které mají podobné relativně nízké teploty pro zpracování. Další vhodné polymery zahrnují nedegradovatelné polymery, které mohou nést a podávat terapeutické sloučeniny jako jsou latexy, uretany, polysiloxany, styren-ethylen/butylenstyrenové blokové kopolymery (SEBS) a biodegradovatelné bioabsorbovatelné polymery, které mohou nést a podávat terapeutické sloučeniny, jako jsou poly-DL-mléčné kyseliny (DL-PLA) a poly-L-mléčné kyseliny (L-PLA), polyorthoestery, polyiminokarbonáty, alifatické polykarbonáty a polyfosřazeny.
Do polymeru s obsahem účinné látky může být také vložen porosigen přidáním porosigenu k polymeru s terapeutickou látkou pro vytvoření porézní polymerní membrány s obsahem účinné látky. Porosigen znamená libovolnou látku jako jsou mikrogranule chloridu sodného, laktóza nebo heparin sodný, například látka, která se rozpouští nebo jinak degraduje, pokud je ponořena do tělesných tekutin a zanechává po sobě porézní síť v polymerním materiálu. Póry, které po sobě zanechávají porosigny mohou typicky být tak velké jako 10 mikronů. Póry vytvořené porosigny jako jsou například polyethylenglykoly (PEG) a polyethylenoxidové/ polypropylenoxidové (PEO/PPO) kopolymery, mohou také být menší než jeden mikron, ačkoliv další podobné materiály, které představují fázovou separaci od spojitě léčivem plněné polymerní matrice a mohou být později vymyty tělesnými tekutinami, mohou také být vhodné pro vytváření pórů menších než jeden mikron. Polymerní materiály mohou být aplikovány do stentu, přičemž terapeutická látka a porosigenový materiál jsou obsaženy v polymerním materiálu, aby bylo umožněno, aby se porosigen rozpustil nebo byl degradován tělesnými tekutinami, když je stent umístěn v krevní cévě nebo alternativně může být porosigen rozpuštěn a odstraněn z polymerního materiálu pro vytvoření pórů v polymerním materiálu před umístěním polymerního materiálu kombinovaného se stentem v krevních cévách.
- 91 Je-li to požadováno, membrána udávající rychlost působení může také být aplikována na polymer naplněný léčivem, aby byla omezena rychlost uvolňování sloučeniny podle předloženého vynálezu. Membrána udávající rychlost působení může být přidána aplikací povlaku, vytvořeného roztokem nebo laminací. Membrána udávající rychlost působení, aplikovaná na polymerní materiál, může být vytvořena tak, aby zahrnovala stejnoměrnou disperzi porosigenu v membráně a porosigen v membráně udávající rychlost působení může být rozpuštěn tak, aby zanechal póry v membráně udávající rychlost působení, které mají typicky velikost řádově 10 mikronů nebo například řádově jako 1 mikron, ačkoliv póry mohou také být menší než 1 mikron. Porosigen v membráně udávající rychlost působení může být například chlorid sodný, laktóza, heparin sodný, polyethylenglykol, polyethylenoxidové/polypropylenoxidové kopolymery a jejich směsi.
Povlak na povrchu stentového zařízení může být také vytvořen aplikací sloučeniny podle předloženého vynálezu na alespoň jeden povrch stentového zařízení pro vytvoření biologicky účinné vrstvy a potom aplikací jednoho nebo více povlaků porézního polymerního materiálu na biologicky účinnou vrstvu, jako je /porézní polymerní materiál, jehož tloušťka je odpovídající pro dosažení kontrolovaného uvolňování sloučeniny.
Porézní polymerní materiál může být složen z polyamidu, parylenu nebo parylenového derivátu aplikovaného bezkatalyzátorovým parním nanášením. Parylen se týká polymeru založeného na p-xylylenu a vytvořeného polymerizaci v parní fázi, jak je popsán v U.S. patentu č. 5,821,049, který je zde uveden jako reference.
Alternativně se porézní polymerní materiál nanáší plasmovým ukládáním. Příklady polymerů vhodnýých plasmové ukládání zahrnují póly(ethylenoxid) , póly(ethylenglykol), póly(propylenoxid) a polymery methanu, silikonu, tetrafluorethylen, tetramethyldisiloxan a podobně.
Další vhodné polymerní systémy zahrnují polymery odvozené od fotopolymerizovatelných monomerů jako jsou kapalné monomery, které výhodně mají alespoň dvě zesíťovatelné dvojné vazby C-C (uhlík na uhlík) a jsou polymerovatelné neplynovou adicí ethylenicky nenasycené sloučeniny, která má teplotu varu nad 100 °C při atmosférickém tlaku a s molekulovou hmotností přibližně 100-1500, které umožňují snadné vytváření vysokomolekulárních adičních polymerů. Výhodněji je monomer výhodně adičně fotopolymerizovatelný polyethylenově nenasycený ester kyseliny akrylové nebo methakrylové, obsahující dvě nebo více akrylátových nebo methakrylátových skupinna molekulu nebo jejich směsi. Representativní příklady takových multifunkčnich akrylátů jsou ethylenglykolové diakryláty, ethylenglykolové dimethakryláty, trimethylopropanové triakryláty, trimethylopropanové tetraakryláty nebo trimethakryláty, pentaerythritolové pentaerythritolové tetramethakryláty,
1,6-hexanedioldimethakrylát, a diethylengiykoldimethakrylát.
» · • · · · · · · * * · · · φ · * φ · ··
V některých speciálních případech jsou také výhodné monoakryláty jako je n-butyl-akrylát, n-butylmethakrylát, 2-ethylhexylakrylát, lauryl-akrylát a 2-hydroxypropylakrylát. Malá množství amidů kyseliny (meth)akrylové, jako je N-methylolmethakrylamid butyl ether jsou také vhodná. N-vinylové sloučeniny jako je N-vinylpyrrolidon, vinylestery alifatických monokarboxylových kyselin jako je vinyloleát, vinylethery diolů jako je butandiol-1,4-divinyl ether a allylether a allylester jsou také vhodné. Zahrnuty jsou také další monomery jako jsou reakční produkty dinebo polyepoxidů jako je butandiol-1,4-diglycidylether nebo bisfenol A diglycidyl ether s (meth)akrylovou kyselinou. Vlastnosti fotopolymerizovatelných kapalných disperzních médií mohou být modifikovány pro specifický účel vhodnou volbou monomerů nebo jejich směsí.
Další užitečné polymerní systémy zahrnují polymer, který je biologicky slučitelný a minimalizuje podráždění cévní stěny stentem, který je implantován. Polymer může být buď biologicky stabilní nebo biologicky absorbovatelný polymer v závislosti na požadované rychlosti uvolňování nebo požadovaném stupni polymerní stability. Biologicky absorbovatelné polymery, které mohou být použity, zahrnují póly(L-mléčnou kyselinu), polykaprolakton, póly(laktid-koglykolid), póly(hydroxybutyrát), póly(hydroxybutyrát-kovalerát), polydioxanon, polyorthoester, polyanhydrid, póly(glykolovou kyselinu), póly(D,L-mléčnou kyselinu), póly(glykolovou kyselinu-kotrimethylenkarbonát), polyfosfoester, polyfosfoesterurethan, póly(aminokiseliny), kyanoakryláty, póly(trimethylenkarbonát), póly « · (iminokarbonát) , kopoly(ether-estery) (např. PEO/PLA), polyalkylenoxláty, polyfoosfazeny a biologické molekuly jako je fibrin, fibrinogen, celulóza, škrob, kolagen a hyaluronová kyselina. Mohou také být použity biologicky stabilní polymery s relativně nízkou chronickou tkáňovou odezvou jako jsou polyurethany, silikony a polyestery a mohou také být použity další polymery, pokud mohou být rozpuštěny a vytvrzeny nabo polymerizovány na stentu, jako jsou polyolefiny, polyisobutylen a ethylen-alfaolefinové kopolymery;
akrylové polymery a kopolymery, vinylhalogenidové polymery a polyvinylchlorid; polyvinylethery ether; polyvinylidenhalogenidy kopolymery, jako jako fluoride a polyvinylidenchlorid; polyvinylketony, polyvinylaromatické polystyren, polyvinylestery kopolymery vinylových monomerů ethylen-methylmethakrylátové styrenové kopolmery, ABS acetátové kopolymery;
jako je jako je je polyvinylmethylje polyvinylidenpolyakrylonitril, látky jako je pólyvinylácetát, navzájem a olefiny jako jsou kopolymery, pryskyřice polvamidy jako alkylové pryskyřice, je polykaprolaktam, akrylonitrilethylen-vinyl Nylon 66 a pólykarbonáty, polyoxymethyleny; polyimidy, polyethery; epoxidové pryskyřice, polyurethany; rayon; rayon-triacetát; celulóza, acetát celulózy, butyrát celulózy; acetát butyrát celulózy; celopfán, nitrát celulózy; propionát celulózy; celulózové ethery; a karboxymethylcelulóza.
Kromě plasmového nanášení a nanášení v parní fázi mohou být použity další způsoby aplikace různých povlaků na povrch stentu. Například může být na stent aplikován roztok polymeru a rozpouštědlo ponecháno odpařit se, čímž na povrchu stentu vznikne povlak polymeru a účinné terapeutické látky. Typicky může být roztok aplikován na stent buď rozprašováním roztoku na stent nebo ponořením stentu do roztoku.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být použity při léčení restenózy v kombinaci s libovolným antikoagulačním, protidestičkovým, protitrombotickým nebo profibrinolytickým činidlem. Pacienti jsou často současně ošetřováni před intervenční procedurou, během ní nebo po ní, činidly z těchto tříd buď pro bezpečné provedení intervenční procedury nebo pro prevenci nepříznivých účinků vytváření trombů.
je známo, že protítrombotické libovolný přípravek obsahující heparin,
Některé příklady tříd mají antikoagulační, nebo profibrinolytické činidel, o kterých protidestičkové, působení zahrnují hepariny s nízkou molekulovou hmotností, pentasacharidy, antagonisty receptorů fibrinogenu, inhibitory thrombinu, inhibitory
Faktoru Xa nebo inhibitory Faktoru Vila.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být použity v kombinaci s libovolným antihypertenzním činidlem nebo činidlem regulujícím hladinu cholesterolu nebo lipidů pro léčení restenózy nebo aterosklerózy současně s léčením vysokého krevního tlaku nebo aterosklerózy. Některé příklady činidel, která jsou použitelné pro léčení vysokého krevního tlaku zahrnují sloučeniny následujících tříd: beta-blokery, ACE inhibitory, antagonisty vápníkových kanálů a antagonisty alfa-receptorů. Některé příklady
- 96 činidel, která jsou použitelná pro léčení zvýšených hladin cholesterolu nebo deregulovaných hladin lipidů, zahrnují sloučeniny známé jako inhibitory HMG CoA reduktázy, sloučeniny z třídy fibrátů.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být použity při léčení různých forem rakoviny buď samotné nebo v kombinaci se sloučeninami, o kterých je známo, že jsou použitelné při léčení rakoviny.
Je zřejmé, že předložený vynález zahrnuje kombinace sloučenin podle předloženého vynálezu s jednou nebo více výše uvedenými třídami terapeutických činidel.
Sloučeniny, které spadají do rozsahu předmětu předloženého vynálezu, vykazují výrazné farmakologické aktivity, jak bylo prokázáno testy popsanými v literatuře, o jejichž výsledcích se předpokládá, že korelují s farmakologickou aktivitou u člověka a u dalších savců. Následující výsledky farmakologických in vitro a in vivo testů jsou typické pro charakterizaci sloučenin podle předloženého vynálezu.
Příprava farmaceutických kompozic a farmakologické testy
Sloučeniny podle předloženého vynálezu vykazují významnou aktivita jako inhibitory proteinových tyrosinkináz a mají terapeutickou hodnotu jako buněčná antiproliferativní činidla pro léčení jistých stavů zahrnujících psoriázu, aterosklerózu a restenózu. Sloučeniny podle předloženého vynálezu vykazují schopnost modulace a/nebo inhibicce
- 97 buněčných signálů a/nebo buněčná proliferace a/nebo tvorby matrix a/nebo chemotaxe a/nebo buněčné zánětlivé odezvy a mohou být použity pro prevenci nebo zpoždění výskytu nebo opětovného výskytu takových stavů nebo jinak léčit tyto stavy.
Pro určení účinnosti sloučenin podle předloženého vynálezu byly použity farmakologické testy popsané dále, které jsou přijímány odborníky v oboru a uznává se, že jsou v korelaci s farmakologickou aktivitou u savců. Sloučeniny podle předloženého vynálezu byly podrobeny těmto různým testům a má se za to, že jejich výsledky jsou v korelaci s využitelnou aktivitou mediátoru buněčné diferenciace. Předpokládá se, že tyto testy podávají dostatečnou informaci osobám, ovládajícím farmakologickou a lékařskou chemii, pro určení parametrů pro použití studovaných sloučenin v jedné nebo více zde popsaných terapiích.
1. ELISA test PDGF-R tyrosinkinázové autofosforylace
Test uvedený v názvu odstavce se provádí způsobem, který popsali Dolle a kol. (J. Med. Chem. 1994, 37, 2627), který je zde zahrnut jako reference, s tim, že byly používány buněčné lyzáty odvozené z buněk lidského hladkého svalstva aorty (human aortic smooth muscle cells - HAMSC)jak je popsáno dále.
2. Mitogenní test - obecná procedura
a. Buněčná kultura • ·
Buňky lidského hladkého svalstva aorty (průchod 4-9) se vloží do jamek 96 jamkové destičky v médiu podporujícím růst buněk s 6000 buňkami na jamku a ponechají se růst 2-3 dny.
Po dosažení přibližně 85% konfluence se růst buněk zastaví médiem bez séra (sérum free medium - SFM).
b. Test mitogenese
Po uplynutí 24 hodin sérové deprivace se médium odstraní a nahradí testovanou sloučeninou/vehikulem v SFM (200 μΐ/jamku). Sloučeniny se solubilizují v buněčné kultuře DMSO o koncentraci 10 mM a další zředění se provádějí v SFM.
Po uplynutí 30 minut preinkubace se sloučeninou se buňky stimulují pomocí PDGF s koncentrací 10 ng/ml. Určování se provádí dvojmo se stimulovanými a nestimulovanými jamkami pro každou koncentraci sloučeniny.
Po uplynutí čtyř hodin se přidá 1 μθί 3H thymidinu/jamku.
Kultivace se ukončí 24 hodin po přidání růstového faktoru. Buňky se liftují trypsinem a izolují na filtrační podložku použitím automatického přístroje pro izolaci buněk (Wallac MachII96). Filtrační podložka se zpracovává scintilačním počítačem (Wallac Betaplate) pro určení do DNA zabudovaného «
označeni.
Test chemotaxe
Buňky lidského hladkého svalstva aorty (HASMC) v časnějších pasážích byly získány od ATCC. Buňky byly pěstovány v Clonetics SmGM 2 SingleQuots (používají se médium a buňky z pasáží 4-10. Když buňky dosáhnou 80% konfluence, do média se přidá fluorescenční sonda, calcein AM (5 mM, Molecular Probe) a buňky se inkubují po 30 minut. Po promývání solným roztokm pufrovaným HEPES se buňky liftují trypsinem a neutralizují MCDB 131 pufrem (Gibco) s 0,1% BSA, 10 mM glutaminu a 10% fetálního hovězího séra. Po centrifugaci se buňky promývájí ještě jednou a resuspendují ve stejném pufru bez fetálního hovězího séra v množství 30000 buněk/50 ml. Buňky se inkubují s různými koncentracemi sloučenin obecného vzorce I (konečná DMSO koncentrace =1 %) po 30 minut při teplotě 37 °C. Pro studium chemotaxe se použijí 96 jamkové modifikované Boydenovy komory (Neuroprobe, lne.) a polykarbonátová membrána s velikostí pórů 8 mm (Poretics, CA). Membrána se povleče kolagenem (Sigma C3657, 0,1 mg/ml). PDGF-ββ (3 ng/ml) v pufru se sloučeninou i bez sloučeniny obecného vzorce I se umístí v nižší komoře. Buňky (30000), s inhibitorem a bez inhibitoru, se umístí do horní komory. Buňky se inkubují po 4 hodiny. Filtrační membrána se odstraní a buňky na horní straně membrány se odstraní. Po usušení se fluorescence membrány určí použitím přístroje Cytofluor II (Millipore) s excitační/emisní vlnovou délkou 485/530 nm. V každém experimentu se střední buněčná migrace získá ze šesti replikátů. Procento inhibice
100 se urči z kontrolních hodnot u kontrol ošetřených DMSO. Z pěti bodů koncentračně závislé inhibice se určí hodnoty IC50. Výsledky jsou presentovány jako střední hodnota ± standardní odchylka z pěti takových experimentů.
4. Purifikace EGF-Receptorů
Purifikace EGF-receptorů je založena na proceduře, kterou popsali Yarden a Schlessinger. A431 buňky se pěstují v 80 cm2 lahvích do konfluence (2 χ 107 buněk na láhev). Buňky se promývají dvakrát PBS a izolují pomocí PBS obsahujícího 11,0 mmol EDTA (1 hodina při teplotě 37 °C a centrifugace při 600 g po dobu 10 minut) . Buňky se solubilizují v 1 ml na 2 χ 107 buněk studeného solubilizačního pufru (50 mmol Hepes pufr, pH 7,6, 1 % Triton X-100, 150 mmol NaCl, 5 mmol EGTA, 1 mmol PMSF, 50 mg/ml aprotininu, 25 mmol benzamidinu, 5 mg/ml leupeptinu a 10 mg/ml sójového inhibitoru trypsinu) po dobu 20 minut při teplotě 4 °C. Po centrifugaci při 100000 g po dobu 30 minut se supernatant přenese do WGA-agarózové kolony (100 ml pryskyřice na 2 x 107 buněk) a třepá po dobu 2 hodin při teplotě 4 °C. Neabsorbovaný materiál se odstraní a pryskyřice se promývá dvakrát HTN pufrem (50 mmol Hepes, pH 7,6, 0,1% Triton X100, 150 mmol NaCl), dvakrát HTN pufrem obsahujícím 1M NaCl a dvakrát HTNG pufrem (50 mmol Hepes, pH 7,6, 0,1 % Triton X-100, 150 mmol NaCl a 10% glycerol) . EGF receptor se vymývá dávkově HTNG pufrem obsahujícím 0,5 M N-acetyl-Dglukosaminu (200 ml na 2 χ 107 buněk). Vymytý materiál se uschovává v alikvotech při teplotě -70 °C a zředí se před použitím TMTNG pufrem (50 mmol Tris-Mes pufr, pH 7,6, 0,1 % • ·
101
• *· • ·· · · • ·· • ·· • · · ·
Triton X-100, 150 mmol NaCl, 10% glycerol).
5. Inhibice EGF-R autofosforylace
A431 buňky se pěstují do konfluence v kultivačních tkáňových miskách pokrytých lidským fibronektinem. Po promývání dvakrát ledově studeným PBS se buňky lyžují přidáním lýzového pufru v množství 500 ml/misku (50 mmol Hepes, pH 7,5, 150 mmol NaCl, 1,5 mmol MgCl2, 1 mmol EGTA, 10% glycerolu, 1 % triton X-100, 1 mmol PMSF, 1 mg/ml aprotininu, 1 mg/ml leupeptinu) a inkubují 5 minut při teplotě 4 °C. Po EGF stimulaci (500 mg/ml 10 minut při teplotě 37 °C) se provádí imunoprecipitace pomocí anti EGFR (Ab 108) a autofosforylační reakce (50 ml alikvoty, 3 mCi [g-32P]ATP) se provádí v přítomnosti 2 nebo 10 mM sloučeniny podle předloženého vynálezu po dobu 2 minut při teplotě 4 °C. Reakce se zastaví přidáním horkého elektroforézního vzorkového pufru. SDA-PAGE analýza (7,5% eis) je následována autoradiografií a reakce je kvantifikována denzitometrickým skanováním rtg-filmů.
a. Buněčná kultura
Buňky nazývané HER 14 a K721 A se připraví transfekci NIH3T3 buněk (klon 2.2) (od C. Fryling, NCI, NIH), které postrádají endogenní EGF-receptory, cDNA konstrukty EGFreceptoru divokého typu nebo mutantem EGF-receptoru postrádajícím tyrosinkinázovou aktivitu (ve kterém Lys 721 v ATP-vazebném místě je nahrazeno zbytkem Ala). Všechny buňky se pěstují v DMEM s 10% telecího séra (Hyclone, Logan, Utah).
102
6. Selektivita vůči PKA a PKC se určí pomocí komerčních souprav:
a. Pierce kolorimetrická PKA testovací souprava, Formát Spinzyme
Stručný protokol:
PKA enzym (hovězí srdce) 1 U/testovací zkumavku
Kemptidový peptidový substrát (označen barvivém) minut při teplotě 30 °C
Absorbce na vlnové délce 570 nm
b. Pierce kolorimetrická PKC testovací souprava, Formát Spinzyme
Stručný protokol:
PKC enzym (krysí mozek) 0,025 U/testovací zkumavku Neurograninový peptidový substrát (označen barvivém) 30 minut při teplotě 30 °C
Absorbce na vlnové délce 570 nm
7. Měření p56Ick tyrosinkinázové inhibiční aktivity p56lck tyrosinkinázové inhibiční aktivita se určí způsobem popsaným v U.S. patentu č. 5,714,493, který je zde zahrnut jako reference.
V alternativě se tyrosinkinázové inhibiční aktivita určí pomocí následujícího způsobu. Substrát (tyrosin-obsahujíci substrát, Β1ού-(β Ala) 3-Lys-Val-Glu-Lys-Ile-Gly-Glu-Gly103
Thr-Tyr-Glu-Val-Val-Tyr-Lys-(NH2) rozpoznávaný P56lck, 1 μΜ) se nejprve fosforyluje v přítomnosti nebo nepřítomnosti dané koncentrace testované sloučeniny daným množstvím enzymu (enzym je produkován expresí P56lck genu v kvasinkovém konstruktu) purifikovaným z klonovaných kvasinek (purifikace enzymu se provede následujícím klasickým způsobem) v přítomnosti ATP (10 μΜ) MgCl2 ( 2,5mM), MnCl2 (2,5mM), NaCl (25mM), DTT (0,4mM) v Hepes 50mM, pH 7,5, po dobu 10 minut při teplotě okolí. Celkový reakční objem je 50 μΐ a reakce se provádí v černé 96jamkové fluorové destičce. Reakce se zastaví přidáním 150 μΐ stop pufru (100 mM Hepes pH 7,5, KF 400 mM, EDTA 133 mM, BSA 1 g/l) obsahujícího zvolenou antityrosinovou protilátku označenou Europium kryptátem (PY20-K) v množství 0,8 μς/ιηΐ a alofykokyaninem označený streptavidin (XL665) v množství μς/ιηΐ. Označování Streptavidinu a antityrosinových protilátek bylo provedeno pomocí Cis-Βίο International
(Francie). Směs se odečítá pomocí počítače Packard
Discovery, který umožňuje měření časově rozlišeného
homogenního fluorescenčního přenosu (excitace na vlnové
délce 337 nm, odečítání na 620 nm a 665 nm) . Poměr 665 nm signál/ 620 nm signál je mírou koncentrace fosforylovaného tyrosinu. Kontrolní měřeni se získá nahrazením enzymu pufrem. Specifický signál je rozdíl mezi poměrem získaným bez inhibitoru a poměrem s kontrolou. Vypočte se specifický signál v procentech. IC50 se vypočte s 10 koncentracemi inhibitoru v dvojmo použitím software Xlfit. Referenční sloučenina je staurosporin (Sigma), která vykazuje IC50
30±6 nM (n=20) .
- 104
8. Měřeni nádorové inhibice in vitro
Inhibice nádorového růstu in vitro sloučeninami podle předloženého vynálezu se určí následujícím způsobem:
C6 krysí gliomové buněčné linie (schválené ATCC) se pěstují v jednoduché vrstvě v Dubelccově modifikovaném Eagle médiu obsahujícím 2 mM L-glutaminu, 200 U/ml penicilinu, 200 pg/ml streptomycinu a doplněném o 10% (obj.) teplem inaktivované fetální telecí sérum. Buňky v exponenciální fázi růstu se trypsinizuji, promývají PBS a zředí na konečnou koncentraci 6500 buněk/ml v úplném médium. Látka určená k testování nebo kontrolní rozpouštědlo se přidají do buněčné suspenze (2,5 ml) v objemu 50 μΐ a přidá se 0,4 ml 2,4% Noble Difco agaru udržovaného na teplotě 45 °C a směs se promíchá. Směs se okamžitě vleje na Petriho misky a ponechá v klidu po dobu 5 minut při teplotě 4 °C. Počet buněčných klonů (=60 buněk) se měří po 12 dnech inkubace při teplotě 37 °C pod atmosférou 5% CO2. Každá látka se testuje v koncentracích 10, 1, 0,1, a 0,01 μς^Ι (konečná koncentrace v agaru) dvojmo. Výsledky se vyjádři v procentech inhibice klonognicity vzhledem k neošetřenému kontrolnímu vzorku. Hodnoty IC50 se určují graficky ze semilogaritmických grafů středních hodnot určených pro každou koncentraci testované látky.
9. Měření inhibice nádorů in vivo
105
Inhibice růstu nádorů in vivo sloučeninami podle předloženého vynálezu se určí pomoci v modelu xenograftu, který byl popsán v U.S. patentech č. 5,700,823 a 5,760,066, ve kterých jsou myším implantovány C6 gliomové buňky a růst nádoru se měří použitím venierových kalibrů.
Výsledky získané sloučeniny podle vlastnosti PDGF výše uvedenými experimenty předloženého vynálezu receptorové proteinové tyrosinkinázové inhibice nebo p56lck tyrosinkinázové terapeutickou hodnotu. Výše dokazují, že mají užitečné inhibice hodnotu.
uvedené a tedy mají výsledky farmakologických testů mohou být dávkování a způsobu podávání pro pro určení použity uvažovanou konkrétní terapii.
Předložený vynález může být prováděn dalšími konkrétními provedeními, aniž by došlo k odchýlení z rozsahu předmětu vynálezu nebo jeho podstatných znaků.

Claims (60)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1 . Sloučenina obecného vzorce I ve kterém
    X představuje LiOH nebo L2Z2:
    Li představuje (CR3aR3b)r nebo (CR3aR3b) m-Z3-(CR3.aR3.b) n;
    L2 představuje (CR3aR3b) P-Z4- (CR3taR3>b) q nebo ethenyl;
    Zi představuje CH nebo N;
    Z2 představuje popřípadě substituovaný hydroxycykloalkyl, popřípadě substituovaný hydroxycykloalkenyl, popřípadě substituovaný hydroxyheterocyklyl nebo popřípadě substituovaný hydroxyheterocykleny1;
    Z3 představuje 0, NR4, S, SO nebo S02;
    Z4 představuje 0, NR4, S, SO, S02 nebo vazbu;
    m je 0 nebo 1:
    n je 2 nebo 3 a n+m=2 nebo 3;
    p a q představují nezávisle na sobě 0, 12, 3 nebo 4 a p + q = 0, 1, 2, 3 nebo 4 pokud Z4 představuje vazbu, a p + q = 0, 1, 2 nebo 3 pokud Z4 nepředstavuje vazbu;
    r j e 2, 3 nebo 4;
    Ria a Rib představují nezávisle na sobě popřípadě
    107 substituovaný alkyl, popřípadě substituovaný aryl, popřípadě substituovaný heteroaryl, hydroxy, acyloxy, popřípadě substituovaný zbytek alkoxy, popřípadě substituovaný zbytek cykloalkyloxy, popřípadě substituovaný zbytek heterocyklyloxy, popřípadě substituovaný zbytek heterocyklylkarbonyloxy, popřípadě substituovaný zbytek aryloxy, popřípadě substituovaný zbytek heteroaryloxy, skupiny kyano, R5R6N- nebo acylR5N- nebo jeden ze zbytků Rla a Rib představuje atom vodíku nebo atom halogenu a druhý z nich představuje popřípadě substituovaný alkyl, popřípadě substituovaný aryl, popřípadě substituovaný heteroaryl, hydroxy, acyloxy, popřípadě substituovaný zbytek alkoxy, popřípadě substituovaný zbytek cykloalkyloxy, popřípadě substituovaný zbytek heterocyklyloxy, popřípadě substituovaný zbytek heterocyklylkarbonyloxy, popřípadě substituovaný zbytek aryloxy, popřípadě substituovaný zbytek heteroaryloxy, skupiny kyano, R5R6N- nebo acylR5N-;
    Rlc představuje atom vodíku, popřípadě substituovaný alkyl, popřípadě substituovaný aryl, popřípadě substituovaný heteroaryl, hydroxy, acyloxy, popřípadě substituovaný zbytek alkoxy, popřípadě substituovaný zbytek cykloalkyloxy, popřípadě substituovaný zbytek heterocyklyloxy, popřípadě substituovaný zbytek heterocyklylkarbonyloxy, popřípadě substituovaný zbytek aryloxy, popřípadě substituovaný zbytek heteroaryloxy, atom halogenu, kyano, R5R6N- nebo acylR5N-;
    R3a, R3bř R3-a a R3'b představují nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkyl;
    R4 představuje atom vodíku, alkyl nebo acyl; a
    R5 a R6 představují nezávisle na sobě atom vodíku nebo
    108 alkyl nebo R5 a Rg uvažovány spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou R5 a Rg vázány, vytvářejí azaheterocyklyl nebo její N-oxid, její hydrát, její solvát, její prekurzor nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
  2. 2. Sloučenina podle nároku 1, kde
    Li představuje (CR3aR3b)m“Z3- (CR3.aR3.b) n;
    L2 představuje (CR3aR3b) p-Z4-(CR3.aR3.b) q;
    Z2 představuje popřípadě substituovaný hydroxycykloalkyl nebo popřípadě substituovaný hydroxyheterocyklyl;
    Z4 představuje O a NR4;
    m je 0;
    n je 2 nebo 3;
    p+q=0 nebo 1;
    Ria a Rib představují nezávisle na sobě popřípadě substituovaný alkyl, popřípadě substituovaný zbytek alkoxy, popřípadě substituovaný zbytek cykloalkyloxy, popřípadě substituovaný zbytek heterocyklyloxy nebo R5R6N- nebo jeden ze zbytků Ria a Rib představuje atom vodíku nebo atom halogenu a druhý ze zbytků Ria a Rib představuje popřípadě substituovaný alkyl, popřípadě substituovaný zbytek alkoxy, popřípadě substituovaný zbytek cykloalkyloxy, popřípadě substituovaný zbytek heterocyklyloxy nebo R5R5N~;
    Ric představuje atom vodíku, popřípadě substituovaný alkyl nebo popřípadě substituovaný zbytek alkoxy;
    R3a, R3br R3'a, a R3>b představují nezávisle na sobě atom vodíku nebo nižší alkyl;
    R4 představuje atom vodíku; a
    R5 a Rg uvažovány spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou R5
    109 a Rg vázány, vytvářejí azaheterocyklyl, nebo její N-oxid nebo její hydrát nebo její solvát nebo její prekurzor nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
  3. 3. Sloučenina podle nároku 1 ve kterém
    X představuje L2Z2;
    L2 představuje (CR3aR3b) p-Z4- (CR3.aR3.b) q/
    Z2 představuje popřípadě substituovaný hydroxycykloalkyl;
    Z4 představuje O a NR4;
    p je 0;
    q je 0 nebo 1;
    Ria a Rib představují nezávisle na sobě popřípadě substituovaný alkyl, popřípadě substituovaný zbytek alkoxy, popřípadě substituovaný zbytek cykloalkyloxy nebo popřípadě substituovaný zbytek heterocyklyloxy nebo jeden ze zbytků Ria a Rib představuje atom vodíku nebo atom halogenu a druhý ze zbytků Ria a Rib představuje popřípadě substituovaný alkyl, popřípadě substituovaný zbytek alkoxy, popřípadě substituovaný zbytek cykloalkyloxy nebo popřípadě substituovaný zbytek heterocyklyloxy;
    Rlc představuje atom vodíku;
    R3'a a R3-b představují nezávisle na sobě atom vodíku;
    a R4 představuje atom vodíku nebo její N-oxid, její hydrát, její solvát, její prekurzor nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
  4. 4. Sloučenina podle nároku 1, kde Zi představuje CH.
    - 110
  5. 5. Sloučenina podle nároku 1, kde Ζχ představuje N.
  6. 6. Sloučenina podle nároku 1, kde Z2 představuje popřípadě substituovaný hydroxycykloalkyl.
  7. 7. Sloučenina podle nároku 1, kde p a q jsou 0.
  8. 8. Sloučenina podle nároku 1, kde p + q = 1.
  9. 9. Sloučenina podle nároku 1, kde Z4 představuje O.
  10. 10. Sloučenina podle nároku 1, jsou 0.
  11. 11. Sloučenina podle nároku 1, = 1.
  12. 12. Sloučenina podle nároku 1,
  13. 13. Sloučenina podle nároku 1, q jsou 0.
  14. 14. Sloučenina podle nároku 1, q = 1.
  15. 15. Sloučenina podle nároku 1,
  16. 16. Sloučenina podle nároku 1, kde Z4 představuje O a p a q kde Z4 představuje O a p + q kde Z4 představuje NR4.
    kde Z4 představuje NR4 a p a kde Z4 představuje NR4 a p + kde Z4 představuje S.
    kde Z4 představuje S a p a q jsou 0.
    111
  17. 17. Sloučenina podle nároku 1, kde Z4 představuje S a p + q = 1.
  18. 18. Sloučenina podle nároku 1, kde Rla a Rib představují nezávisle na sobě popřípadě popřípadě skupinou hydroxy substituovaný nižší alkyl, hydroxy, nižší alkoxy, cykloalkyloxy, heterocyklyloxy nebo jeden ze zbytků Rla a Rib představuje atom vodíku nebo atom halogenu a druhý ze zbytků Ria a Rlb představuje popřípadě hydroxy substituovaný nižší alkyl, hydroxy, nižší alkoxy, cykloalkyloxy, heterocyklyloxy.
  19. 19. Sloučenina podle nároku 1, kde Ria a Rlb představují nezávisle na sobě popřípadě substituovaný zbytek heterocyklylkarbonyloxy nebo popřípadě substituovaný zbytek nižší alkoxy.
  20. 20. Sloučenina podle nároku 19, kde nižší alkoxy je methoxy nebo ethoxy.
  21. 21. Sloučenina podle nároku 1, kde Rla a Rib jsou nižší alkyl.
  22. 22. Sloučenina podle nároku 21, kde nižší' alkyl je methyl nebo ethyl.
  23. 23. Sloučenina podle nároku 1, kde jeden ze zbytků Ria a Rib představuje nižší alkoxy a druhý ze zbytků Ria a R4b představuje atom halogenu.
    112
  24. 24. Sloučenina podle nároku 23, kde nižší alkoxy je methoxy nebo ethoxy a atom halogenu je atom chloru nebo atom bromu.
  25. 25. Sloučenina podle nároku 1, kde jeden ze zbytků Ria a Rib představuje nižší alkyl a druhý ze zbytků Ria a Rib představuje nižší alkoxy.
  26. 26. Sloučenina podle nároku 25, kde nižší alkoxy je methoxy nebo ethoxy a nižší alkyl je methyl nebo ethyl.
  27. 27. Sloučenina podle nároku 1, kde jeden ze zbytků Ria a Rib představuje nižší alkoxy a druhý ze zbytků Ria a Rib představuje cykloalkyloxy.
  28. 28. Sloučenina podle nároku 27, kde nižší alkoxy je methoxy nebo ethoxy a cykloalkyloxy je cyklopentyloxy nebo cyklohexyloxy.
  29. 29. Sloučenina podle nároku 1, kde jeden ze zbytků Ria a Rlb představuje atom vodíku a druhý ze zbytků Ria a Rib představuje nižší alkoxy, cykloalkyloxy nebo heterocyklyloxy.
  30. 30. Sloučenina podle nároku 29, kde nižší alkoxy je methoxy nebo ethoxy, cykloalkyloxy je cyklopentyloxy nebo cyklohexyloxy a heterocyklyloxy je furanyloxy.
  31. 31. Sloučenina podle nároku 1, kde Ric představuje atom vodíku, nižší alkyl nebo nižší alkoxy.
    113
  32. 32. Sloučenina podle nároku 31, kde nižší alkyl je methyl nebo ethyl a nižší alkoxy je methoxy nebo ethoxy.
  33. 33. Sloučenina podle nároku 1, kde Z2 je hydroxycykloalkyl popřípadě substituovaný skupinou hydroxy nebo alkyl.
  34. 34. Sloučenina podle nároku 33, kde Z2 je hydroxycykloalkyl popřípadě substituovaný skupinou nižší alkyl.
  35. 35. Sloučenina podle nároku 19, kde nižší alkoxy je popřípadě substituován skupinou alkoxy, heterocyklyl, karboxy, alkoxykarbonyl nebo karbamoyl.
  36. 36. Sloučenina podle nároku 35, kde jeden ze zbytků Ria a Rib představuje nesubstituovaný nižší alkoxy a druhý ze zbytků Rla a Rib představuje popřípadě substituovaný heterocyklylkarbonyloxy nebo nižší alkoxy substituovaný skupinou alkoxy, heterocyklyl, karboxy, alkoxykarbonyl nebo karbamoyl.
  37. 37. Sloučenina podle nároku 36, kde jeden ze zbytků Rla a
    Rib představuje methoxy a druhý ze zbytků Rla a Rib představuje [1,4']-bipiperadin-1'-ylkarbonyloxy, 2(ethoxy)ethoxy, 2-(4-morfolinyl)ethoxy, 2-(4-methylpiperazin-l-yl)ethoxy, karboxymethoxy, methoxykarbonylmethoxy, aminokarbonylmethoxy, N-methylaminokarbonylmethoxy nebo N,N-dimethyl-aminokarbonylmethoxy.
  38. 38. Sloučenina podle nároku 1, kterou je jedna z následujících sloučenin:
    114 trans-4-(7-chloro-6~methoxychinoxalin-2-ylamino)cyklohexanol;
    trans-4-(6-chloro-7-methoxychinoxalin-2-ylamino)cyklohexanol;
    trans-4-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-ylamino)-cyklohexanol; cis-4-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-ylamino)-cyklohexanol; (2endo, 5exo) -5- (6, 7-dimethoxychinoxalin-2-ylainino) bicyklo[2.2.1]heptan-2-ol;
    (2exo,5exo)-5-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-ylamino)bicyklo[2.2.1]heptan-2-ol;
    (2endo,3exo,5exo)-5-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-ylamino)bicyklo[2.2.1]heptan-2,3-diol;
    cis-2-(6-methoxychinoxalin-2-ylamino)-cyklopentanol;
    trans-2-(6-methoxychinoxalin-2-ylamino)-cyklopentanol;
    trans-4-(6-methoxychinoxalin-2-ylamino)-cyklohexanol;
    [3aR,4S, 6R,6aS]-6-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-ylamino)-2,2dimethyl-tetrahydrocyklopenta[1.3]dioxol-4karboxylethylamid;
    2- (1,4-dioxa-spiro[4,5]dec-8-yloxy)-6,7dimethoxychinoxalin;
    4-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-yloxymethyl)-cyklohexanol;
    3- (6,7-dimethoxychinoxalin-2-yloxy)-cyklohexanol;
    4- (6,7-dimethoxychinoxalin-2-yloxy)-cyklohexanol;
    5- (6,7-dimethoxychinoxalin-2-yloxy)-bicyklo[2.2.1]heptan-
    2,3-diol;
    (2exo,3exo,5exo)-5-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-ylamino)bicyklo[2.2.1]heptan-2,3-diol;
    cis-4-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-yloxy)-cyklohexyl ester kyseliny octové;
    115 cis-4-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-yloxy)-cyklohexanol;
    4-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-yloxy)-cyklohexyl ester kyseliny dimethyl-karbamové;
    trans-4-(6,7-dimethoxy-4-oxychinoxalin-2-ylamino)cyklohexanol;
    trans-4-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-ylamino)-cyklohexyl ester kyseliny octové;
    (2exo, 5exo)-5-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-ylamino)bicyklo[2.2.1]heptan-2-ol;
    (2endo, 5exo)-5-(6,7-dimethoxychinolin-2-ylamino)bicyklo[2.2.1]heptan-2-ol;
    (2exo,6exo)-6-(6,7-dimethoxychinolin-2-ylamino)bicyklo[2.2.1]heptan-2-ol;
    4-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-ylamino)-2-methylcyklohexanol;
    (2trans,4trans)-4-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-ylamino)-2methyl-cyklohexanol;
    ( + )-(2trans, 4trans)-4-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-ylamino)2-methyl-cyklohexanol;
    (-)-(2trans,4trans)-4-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-ylamino)2-methyl-cyklohexanol;
    (2trans,4cis)-4-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-ylamino)-2methyl-cyklohexanol;
    (2cis,4cis)-4-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-ylamino)-2-methylcyklohexanol;
    (2cis,4trans)-4-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-ylamino)-2methyl-cyklohexanol;
    4-(6,7-dimethylchinoxalin-2-ylamino)cyklohexanol; nebo (1S,2R,4S,5R)-5-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-ylamino)bicyklo[2.2.1]heptan-2-ol,
    - 116 její N-oxid nebo její hydrát nebo její solvát nebo její prekurzor nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
  39. 39. Sloučenina podle nároku 1, kterou je trans-4-(6,7dimethoxychinoxalin-2-ylamino)-cyklohexanol nebo její Noxid nebo její hydrát nebo její solvát nebo její prekurzor nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
  40. 40. Sloučenina podle nároku 1, kterou je cis-4-(6,7dimethoxychinoxalin-2-ylamino)-cyklohexanol nebo její Noxid nebo její hydrát nebo její solvát nebo její prekurzor nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
  41. 41. Sloučenina podle nároku 1, kterou je 4-(6,7dimethoxychinoxalin-2-ylamino)-2-methyl-cyklohexanol nebo její N-oxid nebo její hydrát nebo její solvát nebo její prekurzor nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
  42. 42. Sloučenina podle nároku 1, kterou je (2exo,5exo)-5(6,7-dimethoxychinolin-2-ylamino)-bicyklo[2.2.1]heptan-2-ol nebo její N-oxid nebo její hydrát nebo její solvát nebo její prekurzor nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
  43. 43. Sloučenina podle nároku 1, kterou je trans-4-(7-chlor-
    6-methoxychinoxalin-2-ylamino)-cyklohexanol nebo její Noxid nebo její hydrát nebo její solvát nebo její prekurzor nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
  44. 44. Sloučenina podle nároku 1, kterou je 4-(6,7117 dimethoxychinolin-3-ylamino)-cyklohexanol nebo její N-oxid nebo její hydrát nebo její solvát nebo její prekurzor nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
  45. 45. Sloučenina podle nároku 1, kterou je (-)(2trans, 4trans)-4-(6,7-dimethoxychinoxalin-2-ylamino)-2methyl-cyklohexanol nebo její N-oxid nebo její hydrát nebo její solvát nebo její prekurzor nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
  46. 46. Sloučenina podle nároku 1, kterou je (1S,2R,4S,5R)-5(6,7-dimethoxychinoxalin-2-ylamino)-bicyklo[2.2.1]heptan-2ol nebo její N-oxid nebo její hydrát nebo její solvát nebo její prekurzor nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
  47. 47. Farmaceutická kompozice vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle nároku 1 a farmaceuticky přijatelný nosič.
  48. 48. Způsob inhibice PDGF tyrosinkinázové aktivity vyznačující se tím, že zahrnuje uvedení sloučeniny podle nároku 1 do kontaktu s kompozicí obsahující PDGF tyrosinkinázu.
  49. 49. Způsob inhibice Lek tyrosinkinázové aktivity vyznačující se tím, že zahrnuje uvedení sloučeniny podle nároku 1 do kontaktu s kompozicí obsahující Lek tyrosinkinázu.
  50. 50. Způsob inhibice buněčné proliferace, diferenciace nebo
    118 ···· · · ·· · ··· ·· · · · · ·· ····· · · · · · ····· · · · · · · ···· · · ··· ·· ·· ··· ··· ·· ··· uvolňováni mediátoru u pacienta trpícího poruchou charakterizovanou takovou proliferací a/nebo diferenciací a/nebo uvolňováním mediátoru vyznačující se tím, že zahrnuje podávání farmaceuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 1 pacientovi.
  51. 51. Způsob léčení patologie vztahující se k hyperproliferativní poruše, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání farmaceuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 1 pacientovi, který má potřebu takového léčení.
  52. 52. Způsob podle nároku 51, vyznačující se tím, že uvedená patologie je restenóza.
  53. 53. Způsob léčení restenózy u pacienta vyznačující se tím, že zahrnuje podávání farmaceuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 1 v předem určeném místě uvedenému pacientovi, který má potřebu takového léčení.
  54. 54. Způsob podle nároku 53, vyznačující se tím, že uvedené místo je místo mechanického poškození arteriální stěny, které je způsobeno léčením aterosklerotické léze angioplastikou.
  55. 55. Způsob podle nároku 53, vyznačující se tím, že sloučenina podle nároku 1 se podává prostřednictvím angioplastického balónu, pokrytého hydrofilním filmem nasyceným sloučeninou podle nároku 1.
  56. 56. Způsob podle nároku 53, vyznačující se tím, že
    119 • · · · · ··· • · · ·· • · o · ·· • · · ·· • · · · · · · · · · · sloučenina podle nároku 1 se podává prostřednictvím katetru zahrnujícího infuzní komoru, obsahující roztok sloučeniny podle nároku 1.
  57. 57. Způsob podle nároku 53, vyznačující se tím, že sloučenina podle nároku 1 se podává prostřednictvím povlaku na stentovém zařízení, kde povlak obsahuje sloučeninu podle nároku 1.
  58. 58. Způsob podle nároku 51, vyznačující se tím, že patologie vztahující se k hyperproliferativní poruše je rakovina, která je léčitelná inhibicí PDGF tyrosinkinázy.
  59. 59. Způsob podle nároku 58, vyznačující se tím, že rakovina je rakovina mozku, rakovina vaječníků, rakovina trakčníku, rakovina prostaty, rakovina plic, Kaposiho sarkom nebo maligní melanom.
  60. 60. Způsob léčení zánětu u pacienta trpícího takovou poruchou, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny podle nároku 1 uvedenému pacientovi.
CZ20012274A 1998-11-24 1999-11-23 Chinolinové a chinoxalinové sloučeniny jako inhibitory PDGF-receptorů a/nebo Lck tyrosinkinázy CZ20012274A3 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US09/198,720 US6245760B1 (en) 1997-05-28 1998-11-24 Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or p56lck tyrosine kinases
PCT/US1999/027760 WO2000031049A1 (en) 1998-11-24 1999-11-23 Quinoline and quinoxaline compounds as pdgf-r and/or lck tyrosine kinase inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20012274A3 true CZ20012274A3 (cs) 2002-02-13

Family

ID=22734521

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20012274A CZ20012274A3 (cs) 1998-11-24 1999-11-23 Chinolinové a chinoxalinové sloučeniny jako inhibitory PDGF-receptorů a/nebo Lck tyrosinkinázy

Country Status (22)

Country Link
US (2) US6245760B1 (cs)
EP (1) EP1133481A1 (cs)
JP (1) JP2002530387A (cs)
KR (1) KR100784289B1 (cs)
CN (1) CN100357276C (cs)
AU (1) AU768625B2 (cs)
BG (1) BG65482B1 (cs)
BR (1) BR9915650A (cs)
CA (1) CA2352583A1 (cs)
CZ (1) CZ20012274A3 (cs)
EA (1) EA007290B1 (cs)
EE (1) EE200100278A (cs)
HU (1) HUP0104752A3 (cs)
ID (1) ID30406A (cs)
IL (1) IL143404A (cs)
NO (1) NO319803B1 (cs)
NZ (2) NZ542336A (cs)
PL (1) PL348605A1 (cs)
RO (1) RO121210B1 (cs)
SK (1) SK9052001A3 (cs)
UA (1) UA59480C2 (cs)
WO (1) WO2000031049A1 (cs)

Families Citing this family (150)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6245760B1 (en) * 1997-05-28 2001-06-12 Aventis Pharmaceuticals Products, Inc Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or p56lck tyrosine kinases
US6159978A (en) * 1997-05-28 2000-12-12 Aventis Pharmaceuticals Product, Inc. Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or p56lck tyrosine kinases
US6180632B1 (en) * 1997-05-28 2001-01-30 Aventis Pharmaceuticals Products Inc. Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or p56lck tyrosine kinases
DE19904710A1 (de) * 1999-02-05 2000-08-10 Aventis Pharma Gmbh Substituierte 4-Amino-2-aryl-tetrahydrochinazoline, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
US6455734B1 (en) 2000-08-09 2002-09-24 Magnesium Diagnostics, Inc. Antagonists of the magnesium binding defect as therapeutic agents and methods for treatment of abnormal physiological states
US20070032853A1 (en) 2002-03-27 2007-02-08 Hossainy Syed F 40-O-(2-hydroxy)ethyl-rapamycin coated stent
US7807211B2 (en) 1999-09-03 2010-10-05 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Thermal treatment of an implantable medical device
US9522217B2 (en) 2000-03-15 2016-12-20 Orbusneich Medical, Inc. Medical device with coating for capturing genetically-altered cells and methods for using same
US8088060B2 (en) 2000-03-15 2012-01-03 Orbusneich Medical, Inc. Progenitor endothelial cell capturing with a drug eluting implantable medical device
SG174632A1 (en) 2000-09-11 2011-10-28 Novartis Vaccines & Diagnostic Quinolinone derivatives
US6953560B1 (en) 2000-09-28 2005-10-11 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Barriers for polymer-coated implantable medical devices and methods for making the same
US7807210B1 (en) 2000-10-31 2010-10-05 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Hemocompatible polymers on hydrophobic porous polymers
GB0100761D0 (en) * 2001-01-11 2001-02-21 Biocompatibles Ltd Drug delivery from stents
US6780424B2 (en) * 2001-03-30 2004-08-24 Charles David Claude Controlled morphologies in polymer drug for release of drugs from polymer films
US6695920B1 (en) 2001-06-27 2004-02-24 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Mandrel for supporting a stent and a method of using the mandrel to coat a stent
US8741378B1 (en) 2001-06-27 2014-06-03 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Methods of coating an implantable device
US7682669B1 (en) 2001-07-30 2010-03-23 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Methods for covalently immobilizing anti-thrombogenic material into a coating on a medical device
US8303651B1 (en) 2001-09-07 2012-11-06 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Polymeric coating for reducing the rate of release of a therapeutic substance from a stent
US20030077310A1 (en) 2001-10-22 2003-04-24 Chandrashekhar Pathak Stent coatings containing HMG-CoA reductase inhibitors
CA2464093A1 (en) * 2001-10-25 2003-05-01 Wisconsin Alumni Research Foundation Vascular stent or graft coated or impregnated with protein tyrosine kinase inhibitors and method of using same
US20030186221A1 (en) * 2002-04-02 2003-10-02 Lockhart David J. Phage display affinity filter and forward screen
US6919348B2 (en) * 2002-05-02 2005-07-19 Edward T. Wei Therapeutic 1,2,3,6-tetrahydropyrimidine-2-one compositions and methods therewith
US7056523B1 (en) 2002-06-21 2006-06-06 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Implantable medical devices incorporating chemically conjugated polymers and oligomers of L-arginine
US7217426B1 (en) 2002-06-21 2007-05-15 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Coatings containing polycationic peptides for cardiovascular therapy
US7033602B1 (en) 2002-06-21 2006-04-25 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Polycationic peptide coatings and methods of coating implantable medical devices
US8506617B1 (en) 2002-06-21 2013-08-13 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Micronized peptide coated stent
US7794743B2 (en) 2002-06-21 2010-09-14 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Polycationic peptide coatings and methods of making the same
US20040204458A1 (en) * 2002-08-16 2004-10-14 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Use of Lck inhibitors for treatment of immunologic diseases
EP1539754A4 (en) 2002-08-23 2009-02-25 Novartis Vaccines & Diagnostic BENZIMIDAZOLE QUINOLINONES AND USES THEREOF
DE10244847A1 (de) 2002-09-20 2004-04-01 Ulrich Prof. Dr. Speck Medizinische Vorrichtung zur Arzneimittelabgabe
KR20050075005A (ko) 2002-11-13 2005-07-19 카이론 코포레이션 암을 치료하는 방법 및 관련 방법
US7758880B2 (en) 2002-12-11 2010-07-20 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Biocompatible polyacrylate compositions for medical applications
US7776926B1 (en) 2002-12-11 2010-08-17 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Biocompatible coating for implantable medical devices
US7074276B1 (en) 2002-12-12 2006-07-11 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Clamp mandrel fixture and a method of using the same to minimize coating defects
US20060002968A1 (en) 2004-06-30 2006-01-05 Gordon Stewart Anti-proliferative and anti-inflammatory agent combination for treatment of vascular disorders
US7758881B2 (en) 2004-06-30 2010-07-20 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Anti-proliferative and anti-inflammatory agent combination for treatment of vascular disorders with an implantable medical device
US8435550B2 (en) 2002-12-16 2013-05-07 Abbot Cardiovascular Systems Inc. Anti-proliferative and anti-inflammatory agent combination for treatment of vascular disorders with an implantable medical device
US20040220656A1 (en) * 2003-04-30 2004-11-04 Epstein Samuel J. Coated medical devices and methods of making the same
US20080215137A1 (en) * 2003-04-30 2008-09-04 Boston Scientific Scimed, Inc. Therapeutic driving layer for a medical device
US7279174B2 (en) 2003-05-08 2007-10-09 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Stent coatings comprising hydrophilic additives
WO2004113556A2 (en) * 2003-06-20 2004-12-29 Ambit Biosciences Corporation Assay and kits for detecting protein binding
US20050118344A1 (en) 2003-12-01 2005-06-02 Pacetti Stephen D. Temperature controlled crimping
US7785512B1 (en) 2003-07-31 2010-08-31 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Method and system of controlled temperature mixing and molding of polymers with active agents for implantable medical devices
KR101501870B1 (ko) 2003-08-27 2015-03-12 옵쏘테크 코포레이션 안구의 혈관신생성 장애를 치료하기 위한 조합 치료법
US7198675B2 (en) 2003-09-30 2007-04-03 Advanced Cardiovascular Systems Stent mandrel fixture and method for selectively coating surfaces of a stent
US7261946B2 (en) * 2003-11-14 2007-08-28 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Block copolymers of acrylates and methacrylates with fluoroalkenes
US9114198B2 (en) 2003-11-19 2015-08-25 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Biologically beneficial coatings for implantable devices containing fluorinated polymers and methods for fabricating the same
US8192752B2 (en) 2003-11-21 2012-06-05 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Coatings for implantable devices including biologically erodable polyesters and methods for fabricating the same
US7435788B2 (en) 2003-12-19 2008-10-14 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Biobeneficial polyamide/polyethylene glycol polymers for use with drug eluting stents
AU2005206541A1 (en) 2004-01-16 2005-08-04 Wyeth Quinoline intermediates of receptor tyrosine kinase inhibitors and the synthesis thereof
BRPI0507891A (pt) 2004-02-20 2007-07-24 Chiron Corp modulação dos processos inflamatório e metastático
US8685431B2 (en) 2004-03-16 2014-04-01 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Biologically absorbable coatings for implantable devices based on copolymers having ester bonds and methods for fabricating the same
US8778014B1 (en) 2004-03-31 2014-07-15 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Coatings for preventing balloon damage to polymer coated stents
US7820732B2 (en) 2004-04-30 2010-10-26 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Methods for modulating thermal and mechanical properties of coatings on implantable devices
US8293890B2 (en) 2004-04-30 2012-10-23 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Hyaluronic acid based copolymers
US9561309B2 (en) 2004-05-27 2017-02-07 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Antifouling heparin coatings
US20050271700A1 (en) * 2004-06-03 2005-12-08 Desnoyer Jessica R Poly(ester amide) coating composition for implantable devices
US7563780B1 (en) 2004-06-18 2009-07-21 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Heparin prodrugs and drug delivery stents formed therefrom
US20050287184A1 (en) 2004-06-29 2005-12-29 Hossainy Syed F A Drug-delivery stent formulations for restenosis and vulnerable plaque
US7494665B1 (en) 2004-07-30 2009-02-24 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Polymers containing siloxane monomers
US8357391B2 (en) 2004-07-30 2013-01-22 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Coatings for implantable devices comprising poly (hydroxy-alkanoates) and diacid linkages
US20060046962A1 (en) 2004-08-25 2006-03-02 Aegis Therapeutics Llc Absorption enhancers for drug administration
US20090047347A1 (en) * 2005-07-29 2009-02-19 Aegis Therapeutics, Inc. Compositions for Drug Administration
US9895444B2 (en) 2004-08-25 2018-02-20 Aegis Therapeutics, Llc Compositions for drug administration
US8268791B2 (en) * 2004-08-25 2012-09-18 Aegis Therapeutics, Llc. Alkylglycoside compositions for drug administration
US20140162965A1 (en) 2004-08-25 2014-06-12 Aegis Therapeutics, Inc. Compositions for oral drug administration
US7648727B2 (en) 2004-08-26 2010-01-19 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Methods for manufacturing a coated stent-balloon assembly
US7244443B2 (en) 2004-08-31 2007-07-17 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Polymers of fluorinated monomers and hydrophilic monomers
US8110211B2 (en) 2004-09-22 2012-02-07 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Medicated coatings for implantable medical devices including polyacrylates
US9011831B2 (en) 2004-09-30 2015-04-21 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Methacrylate copolymers for medical devices
US20060083770A1 (en) * 2004-10-15 2006-04-20 Specialty Coating Systems, Inc. Medical devices and methods of preparation and use
AU2005299797A1 (en) * 2004-10-25 2006-05-04 Merck & Co., Inc. Heterocyclic indanone potentiators of metabotropic glutamate receptors
US8603634B2 (en) 2004-10-27 2013-12-10 Abbott Cardiovascular Systems Inc. End-capped poly(ester amide) copolymers
US20070287716A1 (en) * 2004-10-28 2007-12-13 Hu Essa H Pyrimidine and Quinoline Potentiators of Metabotropic Glutamate Receptors
US7390497B2 (en) 2004-10-29 2008-06-24 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Poly(ester amide) filler blends for modulation of coating properties
US8609123B2 (en) 2004-11-29 2013-12-17 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Derivatized poly(ester amide) as a biobeneficial coating
US7892592B1 (en) 2004-11-30 2011-02-22 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Coating abluminal surfaces of stents and other implantable medical devices
US7604818B2 (en) 2004-12-22 2009-10-20 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Polymers of fluorinated monomers and hydrocarbon monomers
US7419504B2 (en) 2004-12-27 2008-09-02 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Poly(ester amide) block copolymers
US8007775B2 (en) 2004-12-30 2011-08-30 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Polymers containing poly(hydroxyalkanoates) and agents for use with medical articles and methods of fabricating the same
US7960417B2 (en) * 2005-02-24 2011-06-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Benzazole potentiators of metabotropic glutamate receptors
US7700659B2 (en) * 2005-03-24 2010-04-20 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Implantable devices formed of non-fouling methacrylate or acrylate polymers
US9381279B2 (en) 2005-03-24 2016-07-05 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Implantable devices formed on non-fouling methacrylate or acrylate polymers
US7795467B1 (en) 2005-04-26 2010-09-14 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Bioabsorbable, biobeneficial polyurethanes for use in medical devices
US8778375B2 (en) 2005-04-29 2014-07-15 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Amorphous poly(D,L-lactide) coating
ES2440799T3 (es) 2005-05-13 2014-01-30 Novartis Ag Métodos para tratar cáncer resistente a los fármacos
RU2425041C2 (ru) 2005-05-23 2011-07-27 Новартис Аг Кристаллические и другие формы солей, образованных из молочной кислоты и 4-амино-5-фтор-3-[6-(4-метилпиперазин-1-ил)-1н-бензимидазол-2-ил]-1н-хинолин-2-она
US7823533B2 (en) 2005-06-30 2010-11-02 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Stent fixture and method for reducing coating defects
US8021676B2 (en) 2005-07-08 2011-09-20 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Functionalized chemically inert polymers for coatings
US7785647B2 (en) 2005-07-25 2010-08-31 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Methods of providing antioxidants to a drug containing product
US7735449B1 (en) 2005-07-28 2010-06-15 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Stent fixture having rounded support structures and method for use thereof
US7994372B2 (en) * 2005-10-31 2011-08-09 Specialty Coating Systems, Inc. Parylene variants and methods of synthesis and use
US7976891B1 (en) 2005-12-16 2011-07-12 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Abluminal stent coating apparatus and method of using focused acoustic energy
US7867547B2 (en) 2005-12-19 2011-01-11 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Selectively coating luminal surfaces of stents
US20070148390A1 (en) * 2005-12-27 2007-06-28 Specialty Coating Systems, Inc. Fluorinated coatings
US20070196428A1 (en) 2006-02-17 2007-08-23 Thierry Glauser Nitric oxide generating medical devices
US7713637B2 (en) 2006-03-03 2010-05-11 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Coating containing PEGylated hyaluronic acid and a PEGylated non-hyaluronic acid polymer
US7985441B1 (en) 2006-05-04 2011-07-26 Yiwen Tang Purification of polymers for coating applications
US8003156B2 (en) 2006-05-04 2011-08-23 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Rotatable support elements for stents
US8304012B2 (en) 2006-05-04 2012-11-06 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Method for drying a stent
US7775178B2 (en) 2006-05-26 2010-08-17 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Stent coating apparatus and method
US9561351B2 (en) 2006-05-31 2017-02-07 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Drug delivery spiral coil construct
US8568764B2 (en) 2006-05-31 2013-10-29 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Methods of forming coating layers for medical devices utilizing flash vaporization
US8703167B2 (en) 2006-06-05 2014-04-22 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Coatings for implantable medical devices for controlled release of a hydrophilic drug and a hydrophobic drug
US8778376B2 (en) 2006-06-09 2014-07-15 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Copolymer comprising elastin pentapeptide block and hydrophilic block, and medical device and method of treating
US8114150B2 (en) 2006-06-14 2012-02-14 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. RGD peptide attached to bioabsorbable stents
US20080095918A1 (en) * 2006-06-14 2008-04-24 Kleiner Lothar W Coating construct with enhanced interfacial compatibility
US8603530B2 (en) 2006-06-14 2013-12-10 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Nanoshell therapy
US8048448B2 (en) 2006-06-15 2011-11-01 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Nanoshells for drug delivery
US8017237B2 (en) 2006-06-23 2011-09-13 Abbott Cardiovascular Systems, Inc. Nanoshells on polymers
US8226949B2 (en) 2006-06-23 2012-07-24 Aegis Therapeutics Llc Stabilizing alkylglycoside compositions and methods thereof
US8956640B2 (en) * 2006-06-29 2015-02-17 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Block copolymers including a methoxyethyl methacrylate midblock
US20080008736A1 (en) * 2006-07-06 2008-01-10 Thierry Glauser Random copolymers of methacrylates and acrylates
US9028859B2 (en) 2006-07-07 2015-05-12 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Phase-separated block copolymer coatings for implantable medical devices
US7678838B2 (en) * 2006-08-04 2010-03-16 University Of Memphis Research Foundation Nanothin polymer films with selective pores and method of use thereof
US8703169B1 (en) 2006-08-15 2014-04-22 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Implantable device having a coating comprising carrageenan and a biostable polymer
US20080085293A1 (en) * 2006-08-22 2008-04-10 Jenchen Yang Drug eluting stent and therapeutic methods using c-Jun N-terminal kinase inhibitor
US20080051702A1 (en) * 2006-08-24 2008-02-28 Herrmann Robert A Therapeutic agent delivery for the treatment of asthma via implantable and insertable medical devices
US20080118541A1 (en) * 2006-11-21 2008-05-22 Abbott Laboratories Use of a terpolymer of tetrafluoroethylene, hexafluoropropylene, and vinylidene fluoride in drug eluting coatings on medical devices
US7713541B1 (en) 2006-11-21 2010-05-11 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Zwitterionic terpolymers, method of making and use on medical devices
WO2008064058A2 (en) * 2006-11-21 2008-05-29 Abbott Laboratories Use of a terpolymer of tetrafluoroethylene, hexafluoropropylene, and vinylidene fluoride in drug eluting coatings
US7829155B1 (en) 2006-11-22 2010-11-09 The University Of Memphis Research Foundation Nanothin polymer coatings containing thiol and methods of use thereof
US8597673B2 (en) 2006-12-13 2013-12-03 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Coating of fast absorption or dissolution
US8017141B2 (en) 2006-12-15 2011-09-13 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Coatings of acrylamide-based copolymers
US7652178B2 (en) 2007-02-26 2010-01-26 Specialty Coating Systems, Inc. Perfluoroparacyclophane and methods of synthesis and use thereof
US20080286332A1 (en) 2007-05-14 2008-11-20 Pacetti Stephen D Implantable medical devices with a topcoat layer of phosphoryl choline acrylate polymer for reduced thrombosis, and improved mechanical properties
US8147769B1 (en) 2007-05-16 2012-04-03 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Stent and delivery system with reduced chemical degradation
US9056155B1 (en) 2007-05-29 2015-06-16 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Coatings having an elastic primer layer
US8109904B1 (en) 2007-06-25 2012-02-07 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Drug delivery medical devices
US8048441B2 (en) 2007-06-25 2011-11-01 Abbott Cardiovascular Systems, Inc. Nanobead releasing medical devices
US20090258865A1 (en) 2008-03-28 2009-10-15 Hale Biopharma Ventures, Llc Administration of benzodiazepine compositions
US8753561B2 (en) * 2008-06-20 2014-06-17 Baxter International Inc. Methods for processing substrates comprising metallic nanoparticles
US8178120B2 (en) * 2008-06-20 2012-05-15 Baxter International Inc. Methods for processing substrates having an antimicrobial coating
US8277826B2 (en) 2008-06-25 2012-10-02 Baxter International Inc. Methods for making antimicrobial resins
US8440631B2 (en) 2008-12-22 2013-05-14 Aegis Therapeutics, Llc Compositions for drug administration
US20120189641A1 (en) 2009-02-25 2012-07-26 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination anti-cancer therapy
US8465912B2 (en) 2009-02-27 2013-06-18 OSI Pharmaceuticals, LLC Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
WO2010099363A1 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
WO2010099138A2 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
US20100227052A1 (en) * 2009-03-09 2010-09-09 Baxter International Inc. Methods for processing substrates having an antimicrobial coating
EP2241557A1 (de) 2009-04-02 2010-10-20 Æterna Zentaris GmbH Chinoxalin-Derivate und deren Anwendung zur Behandlung gutartiger und bösartiger Tumorerkrankungen
EA021275B9 (ru) 2009-09-03 2015-08-31 Байоэнердженикс Гетероциклические соединения, содержащая их фармацевтическая композиция и их применение для лечения pask-опосредованного заболевания
US8685433B2 (en) 2010-03-31 2014-04-01 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Absorbable coating for implantable device
JP5980812B2 (ja) * 2011-01-05 2016-08-31 バイオエナジェニックス Ｐａｓｋの阻害のための複素環化合物
WO2012149014A1 (en) 2011-04-25 2012-11-01 OSI Pharmaceuticals, LLC Use of emt gene signatures in cancer drug discovery, diagnostics, and treatment
PL3415139T3 (pl) 2011-06-14 2022-07-11 Neurelis, Inc. Podawanie benzodiazepiny
WO2013152252A1 (en) 2012-04-06 2013-10-10 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination anti-cancer therapy
ES2721441T3 (es) 2013-10-25 2019-07-31 Kuraray Co Composición adhesiva termofusible
JP6652506B2 (ja) 2015-01-27 2020-02-26 株式会社クラレ アクリル系ブロック共重合体および粘接着剤組成物
ES2805030T3 (es) * 2016-07-14 2021-02-10 Bristol Myers Squibb Co Compuestos monocíclicos sustituidos con heteroarilo

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3272824A (en) 1962-12-06 1966-09-13 Norwich Pharma Co 4-amino-6, 7-di(lower) alkoxyquinolines
US4358307A (en) 1979-10-02 1982-11-09 Ici Australia Limited Herbicidal quinoxaline carboxylic acid derivatives
JPS57102871A (en) 1980-12-19 1982-06-26 Nissan Chem Ind Ltd 2-anilinoquinoxaline derivative, its preparation and selective herbicide
US4462994A (en) 1981-05-19 1984-07-31 Nissan Chemical Industries, Inc. N-Containing heterocyclic ring-substituted O-arylphosphate derivatives, preparation thereof, and insecticides, acaricides and nematocides containing said derivatives
JPS6097964A (ja) 1983-11-02 1985-05-31 Nissan Chem Ind Ltd Ν−キノキザリルアニリン系化合物，その製造法および農園芸用殺菌，殺虫，殺ダニ剤
US4661499A (en) 1985-06-18 1987-04-28 Merck Frosst Canada, Inc. 2-[(substituted)-phenoxymethyl]quinolines
US4888427A (en) 1987-04-07 1989-12-19 University Of Florida Amino acids containing dihydropyridine ring systems for site-specific delivery of peptides to the brain
DE69110787T2 (de) * 1990-02-28 1996-04-04 Medtronic Inc Intraluminale prothese mit wirkstoffeluierung.
US5480883A (en) 1991-05-10 1996-01-02 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Bis mono- and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
DE69222637T2 (de) 1991-05-10 1998-02-26 Rhone Poulenc Rorer Int Bis mono- und bicyclische aryl- und heteroarylderivate mit inhibierender wirkung auf die egf und/oder pdgf-rezeptor tyrosinkinase
US6177401B1 (en) 1992-11-13 2001-01-23 Max-Planck-Gesellschaft Zur Forderung Der Wissenschaften Use of organic compounds for the inhibition of Flk-1 mediated vasculogenesis and angiogenesis
US5336518A (en) 1992-12-11 1994-08-09 Cordis Corporation Treatment of metallic surfaces using radiofrequency plasma deposition and chemical attachment of bioactive agents
US5700823A (en) 1994-01-07 1997-12-23 Sugen, Inc. Treatment of platelet derived growth factor related disorders such as cancers
WO1995024190A2 (en) 1994-03-07 1995-09-14 Sugen, Inc. Receptor tyrosine kinase inhibitors for inhibiting cell proliferative disorders and compositions thereof
DE4426373A1 (de) 1994-07-26 1996-02-01 Bayer Ag 3-Substituierte Chinolin-5-carbonsäurederivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
US5637113A (en) 1994-12-13 1997-06-10 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Polymer film for wrapping a stent structure
US5605696A (en) 1995-03-30 1997-02-25 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Drug loaded polymeric material and method of manufacture
US5721277A (en) 1995-04-21 1998-02-24 Sugen, Inc. Compounds and methods for inhibiting hyper-proliferative cell growth
CA2178541C (en) 1995-06-07 2009-11-24 Neal E. Fearnot Implantable medical device
JP3476604B2 (ja) * 1995-08-22 2003-12-10 鐘淵化学工業株式会社 薬剤を付着・コーティングしたステントの製造方法
NZ336826A (en) * 1997-01-21 2000-06-23 Nissan Chemical Ind Ltd Industrial antimicrobial/mildew-proofing agents, algicides and antifouling agents containing N-quinoxalylanilines
DE69831938T2 (de) * 1997-02-20 2006-07-06 Cook Inc., Bloomington Beschichtetes, implantierbares medizinisches geräte
US6245760B1 (en) * 1997-05-28 2001-06-12 Aventis Pharmaceuticals Products, Inc Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or p56lck tyrosine kinases
US6159978A (en) * 1997-05-28 2000-12-12 Aventis Pharmaceuticals Product, Inc. Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or p56lck tyrosine kinases
CA2291750A1 (en) * 1997-05-28 1998-12-03 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or p56lck tyrosine kinases

Also Published As

Publication number Publication date
AU768625B2 (en) 2003-12-18
ID30406A (id) 2001-11-29
IL143404A (en) 2005-05-17
EA007290B1 (ru) 2006-08-25
SK9052001A3 (en) 2001-12-03
EA200100576A1 (ru) 2002-02-28
BR9915650A (pt) 2001-12-04
CA2352583A1 (en) 2000-06-02
EE200100278A (et) 2002-12-16
US6482834B2 (en) 2002-11-19
AU2028400A (en) 2000-06-13
BG105623A (en) 2002-01-31
BG65482B1 (bg) 2008-09-30
HUP0104752A3 (en) 2002-09-30
NO20012583D0 (no) 2001-05-25
HUP0104752A2 (hu) 2002-07-29
PL348605A1 (en) 2002-06-03
US6245760B1 (en) 2001-06-12
RO121210B1 (ro) 2007-01-30
NZ542336A (en) 2007-05-31
US20010023250A1 (en) 2001-09-20
KR100784289B1 (ko) 2007-12-12
CN1356991A (zh) 2002-07-03
NO20012583L (no) 2001-07-19
EP1133481A1 (en) 2001-09-19
NO319803B1 (no) 2005-09-19
IL143404A0 (en) 2002-04-21
NZ512094A (en) 2004-05-28
WO2000031049A1 (en) 2000-06-02
JP2002530387A (ja) 2002-09-17
UA59480C2 (uk) 2003-09-15
CN100357276C (zh) 2007-12-26
KR20010086049A (ko) 2001-09-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20012274A3 (cs) Chinolinové a chinoxalinové sloučeniny jako inhibitory PDGF-receptorů a/nebo Lck tyrosinkinázy
EP1001946B1 (en) QUINOXALINE COMPOUNDS WHICH INHIBIT PLATELET-DERIVED GROWTH FACTOR AND/OR p56lck TYROSINE KINASES
US6821962B2 (en) Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and /or p56lck tyrosine kinases
US6524347B1 (en) Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or p56lck tyrosine kinases
MXPA99011017A (en) QUINOLINE AND QUINOXALINE COMPOUNDS WHICH INHIBIT PLATELET-DERIVED GROWTH FACTOR AND/OR p56lck
MXPA99011025A (en) QUINOLINE AND QUINOXALINE COMPOUNDS WHICH INHIBIT PLATELET-DERIVED GROWTH FACTOR AND/OR p561ck
MXPA01005319A (en) Quinoline and quinoxaline compounds