KR100440756B1 - 혈소판-유래된 성장 인자 및/또는 Ｐ56ｌｃｋ 티로신키나제를 억제하는 퀴놀린 및 퀴녹살린 화합물 - Google Patents

혈소판-유래된 성장 인자 및/또는 Ｐ56ｌｃｋ 티로신키나제를 억제하는 퀴놀린 및 퀴녹살린 화합물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 혈소판-유래된 성장 인자 또는 p56lck티로신 키나제 활성을 억제하는 퀴놀린/퀴녹살린 화합물, 이러한 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 및 세포 분화, 증식, 세포외 매트릭스 생성 또는 매개체 방출 및/또는 T 세포 활성화 및 증식과 관련된 장해/상태를 겪고 있거나 겪을 수 있는 환자를 치료하는데 있어서의 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.

Description

혈소판-유래된 성장 인자 및/또는 Ｐ56ｌｃｋ 티로신 키나제를 억제하는 퀴놀린 및 퀴녹살린 화합물 {Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or Ｐ56ｌｃｋ tyrosine kinases}
수 많은 문헌이 EGF-R 또는 PDGF-R와 같은 티로신 키나제 수용체 효소, 또는 v-abl, p56lck 또는 c-src와 같은 비-수용체 세포질성 티로신 키나제 효소에 대한 선택적인 티로신 키나제 억제제를 기술하고 있다. 스파다 및 마이어스(Spada and Myers)의 문헌[Exp. Opin. Ther. Patents 1995, 5(8), 805] 및 브릿지스(Bridges)의 문헌[Exp. Opin. Ther. Patents 1995 5(12), 1245]에 따른 최근의 재조사는 각각, 티로신 키나제 억제제 및 EGF-R 선택적 억제제에 대한 문헌을 요약한다. 또한, 로 및 라이돈(Law and Lydon)은 티로신 키나제 억제제의 항암 잠재력을 요약하고 있다[Emerging Drugs: The Prospect For Improved Medicines 1996, 241-260].
PDGF-R 티로신 키나제 활성의 공지된 억제제에는 맥과이어 등(Maguire et al.)[J. Med. Chem. 1994, 37, 2129] 및 돌 등(Dolle et al.)[J. Med. Chem. 1994, 37, 2627]에 의해 보고된 퀴놀린-계 억제제들이 포함된다. 페닐아미노-피리미딘-계 억제제 부류가 최근 트랙슬러 등(Traxler et al.)[EP 제564409호], 짐머맨 제이 및 트랙슬러 피 등(Zimmerman, J. and Traxler, P. et al.)[Biorg & Med. Chem. Lett. 1996, 6(11), 1221-1226], 및 북스덩거 이 등(Buchdunger, E. et al.)[Proc.Nat. Acad. Sci. 1995, 92, 2558]에 의해 보고되었다. 당해 분야의 발전에도 불구하고, 상기 부류의 화합물중, 사람의 증식성 질환을 치료하는데 사용하도록 승인된 약제는 전혀없다.
PDGF 및 PDGF-R과 재협착증의 다인자성 질환사이의 상관관계는 과학 문헌 전반에 걸쳐 잘-공지되어 있다. 그러나, 최근, 폐[Antoniades, H. N. et al., J. Clin. Invest. 1990, 86, 1055], 신장 및 간[Peterson, T. C. Hepatology, 1993, 17, 486]의 섬유성 질환에 대한 이해가 높아짐에 따라 상기 질환에서 PDGF 및 PDGF-R이 일정한 역할을 수행함을 인식하게 되었다. 예를 들어, 사구체신염은 신 부전증의 주요한 원인이며, 슐츠 등(Shultz et al.)[Am. J. Physiol. 1988, 255, F674] 및 플로에게 등(Floege et al.)[Clin. Exp. Immun. 1991, 86, 334]에 의해 입증된 바와 같이, PDGF가 시험관내에서 사구체 맥관막 세포의 유효한 유사분열 물질로 확인되었다. 토른톤 에스 씨 등(Thornton, S. C., et al.)[Clin. Exp. Immun. 1991, 86, 79]은 TNF-α 및 PDGF(사람 류마티스성 관절염 환자로부터 수득)가 활막 세포의 증식에 관여하는 주요 사이토킨임을 보고하였다. 추가로, 신경교아종 및 카포시 육종 같은 특정 종양 세포 유형이 PDGF 단백질 또는 수용체를 과발현하여, 오토크라인(autocrine) 또는 파라크라인(paracrine) 메카니즘을 통해 암세포의 비조절된 성장을 초래하는 것으로 확인되었다[참조: Silver, B. J., BioFactors, 1992, 3, 217]. 따라서, PDGF 티로신 키나제 억제제가 이의 병인학에서 PDGF 및 PDGF-R가 관련됨을 특징으로 할 수 있는 무관해 보이는 각종 사람 질환 상태를 치료하는데 유용할 것이라는 것이 예견된다.
T 세포 활성화 및 증식과 관련된 염증-관련 상태에서 p56lck(이하 "Lck")같은 다양한 비-수용체 티로신 키나제의 역할은 행크 등(Hanke et al.)[Inflamm. Res. 1995, 44, 357] 및 볼렌 및 브루게(Bolen and Brugge)[Ann. Rev. Immunol., 1997, 15, 371]에 의해 재조사되었다. 이러한 염증 상태에는 알레르기, 자가면역 질환, 류마티스성 관절염 및 이식편 거부반응이 포함된다. 또 다른 최근 재조사는, Lck 억제 활성을 갖는 화합물들을 포함하는 다양한 부류의 티로신 키나제 억제제를 요약하고 있다[Groundwater, et al., Progress in Medicinal Chemistry, 1996, 33, 233]. Lck 티로신 키나제 활성의 억제제에는 스타우로스포린, 게니스테인, 특정 플라본 및 에르브스타틴과 같은 일반적으로 비-선택적인 티로신 키나제 억제제인 수 개의 천연 생성물이 포함된다. 최근에, 담나칸톨이 Lck의 낮은 nM 억제제인 것으로 보고되었다[Faltybnek, et al., Biochemistry, 1995, 34, 12404]. 합성 Lck 억제제의 예로 저 마이크로 몰 내지 마이크로 몰 이하의 활성을 갖는 것으로 공지된 일련의 디하이드록시-이소퀴놀린 억제제[Burke, et al., J. Med. Chem. 1993, 36, 425], 및 610 마이크로 몰의 Lck IC50을 갖는 보다 낮은 활성인 것으로 밝혀진 퀴놀린 유도체가 포함된다. 연구자들은 또한 저 마이크로 몰 내지 마이크로 몰 이하 범위에서 Lck를 억제하는 일련의 4-치환된 퀴나졸린을 밝혀냈다[Myers et al., WO 제95/15758호 및 Myers, et al., Bioorg. Chem. Lett. 1997, 7, 417]. 화이자사의 연구자들[Hanke, et al., J. Biol. Chem. 1996, 271, 695]은 Lck 및 Fyn(또 다른 Src-패밀리 키나제)에 대한 저 나노몰 효능을 갖는 PP1 및 PP2로서 공지된 두 개의 특정한 피라졸로피리미딘 억제제를 기술하였다. 퀴놀린 또는 퀴녹살린-계 화합물에 관하여는 어떠한 Lck 억제성도 보고된 바 없다. 따라서, Lck 티로신 키나제 활성에 대한 퀴놀린 또는 퀴녹살린-계 억제제는 이의 병인학에서 Lck 티로신 키나제 신호전달이 관련됨을 특징으로 할 수 있는 무관해 보이는 각종 사람 질환 상태를 치료하는데 유용할 것이라는 것이 예견된다.
발명의 요약
본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 N-산화물, 수화물, 용매화합물, 프로드럭 또는 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
상기식에서,
X는 L1OH 또는 L2Z2이고,
L1은 (CR3aR3b)r또는 (CR3aR3b)m-Z3-(CR3'aR3'b)n이고,
L2는 (CR3aR3b)p-Z4-(CR3'aR3'b)q또는 에테닐이고,
Z1은 CH 또는 N이고,
Z2는 치환되거나 비치환된 하이드록시사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 하이드록시사이클로알케닐, 치환되거나 비치환된 하이드록시헤테로사이클릴 또는 치환되거나 비치환된 하이드록시헤테로사이클레닐이고,
Z3은 O, NR4, S, SO 또는 SO2이고,
Z4는 O, NR4, S, SO, SO2또는 결합이고,
m은 0 또는 1이고,
n은 2 또는 3이고, n+m은 2 또는 3이고,
p 및 q는 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이고, Z4가 결합인 경우 p+q는 0, 1, 2, 3 또는 4이고, Z4가 결합이 아닌 경우 p+q는 0, 1, 2 또는 3이고,
r은 2, 3 또는 4이고,
R1a및 R1b는 독립적으로 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 하이드록시, 아실옥시, 치환되거나 비치환된 알콕시, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬옥시, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴옥시, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴카보닐옥시, 치환되거나 비치환된 아릴옥시, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴옥시, 시아노, R5R6N- 또는 아실R5N-이거나, 또는
R1a및 R1b중 하나는 수소 또는 할로이고, 다른 하나는 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 하이드록시,아실옥시, 치환되거나 비치환된 알콕시, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬옥시, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴옥시, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴카르보닐옥시, 치환되거나 비치환된 아릴옥시, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴옥시, 시아노, R5R6N 또는 아실R5N이고,
R1c는 수소, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 하이드록시, 아실옥시, 치환되거나 비치환된 알콕시, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬옥시, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴옥시, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴카보닐옥시, 치환되거나 비치환된 아릴옥시, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴옥시, 할로, 시아노, R5R6N- 또는 아실R5N-이고,
R3a, R3b, R3'a및 R3'b는 독립적으로 수소 또는 알킬이고,
R4는 수소, 알킬 또는 아실이고,
R5및 R6은 독립적으로 수소 또는 알킬이거나, 또는 R5및 R6은 이에 결합된 질소 원자와 함께 아자헤테로사이클릴을 형성한다.
본 발명의 또 다른 양태는 약제학적 유효량의 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 화학식 I의 화합물을 제조하는데 유용한 중간체, 이러한 중간체 및 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법, 및 세포 분화, 증식, 세포외 매트릭스 생성 및 매개체 방출과 관련된 장해/상태를 겪고 있거나 겪게될 환자를 치료하기 위한 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 유용한 단백질 티로신 키나제 억제제(TKI)인 퀴놀린/퀴녹살린 화합물을 사용하여 세포 증식 및/또는 세포 매트릭스 생성 및/또는 세포 운동(주화성) 및/또는 T 세포 활성화와 증식을 억제하는 것에 관한 것이다.
세포성 신호전달(signaling)은 세포-세포 접촉, 세포-매트릭스 접촉 또는 세포외 수용체-기질 접촉을 포함하는 상호작용 시스템을 통해 매개된다. 종종, 세포외 신호는 세포 막 결합된 신호전달 복합체의 하류의 기질 단백질들에 영향을 미치는 트로신 키나제 매개된 인산화를 통해 세포의 기타 부분으로 전달된다. 인슐린 수용체, 표피 성장 인자 수용체(EGF-R) 또는 혈소판-유래된 성장 인자 수용체(PDGF-R) 같은 수용체-효소의 특정 세트는 세포성 신호전달에 관여하는 트로신 키나제 효소의 예들이다. 효소의 자기인산화는 티로신 잔기를 함유하는 기질 단백질의 효율적인 효소-매개된 인산화에 필요하다. 이러한 기질들은, 몇몇 예를 들자면, 세포 증식, 세포 매트릭스 생성, 세포 이동 및 어팝토시스(apoptosis)를 포함하는 다양한 세포성 현상들에 관여하는 것으로 공지되어 있다.
수 많은 질병 상태들이 세포의 비조절된 재생, 매트릭의 과생성 또는 거의 조절되지 않는 예정된 세포 사멸(어팝토시스)에 의해 야기되는 것으로 이해된다. 이러한 질병 상태들은 다양한 세포 유형과 관련이 있으며, 이들에는 백혈병, 암, 신경교아종, 건선, 염증 질환, 골 질환, 섬유증 질환, 동맥경화증; 관상, 대퇴 또는 신장 동맥의 혈관형성술의 결과로서 발생하는 재협착증; 또는 관절염, 및 폐, 신장 및 간의 섬유증과 같은 섬유증식성 질환 같은 장해들이 포함된다. 또한, 조절되지 않는 세포 증식 상태가 관상 동맥 우회 수술후 야기된다. 티로신 키나제 활성을 억제하는 것이 세포의 비조절된 재생, 매트릭스의 과생성, 또는 거의 조절되지 않는 예정된 세포 사멸(어팝토시스)의 조절에서 유용한 것으로 사료된다.
특정 티로신 키나제 억제제는 하나 이상의 티로신 키나제 효소 유형과 상호작용할 수 있는 것으로 또한 공지되어 있다. 수 개의 티로신 키나제 효소들은 신체의 정상적인 기능에 중요하다. 예를 들어, 대부분 정상적인 상황에서 인슐린 작용을 억제하는 것은 바람직하지 않을 것이다. 따라서, 인슐린 수용체 키나제를 억제하는데 유효한 농도 미만의 농도에서 PDGF-R 티로신 키나제 활성을 억제하는 화합물은 세포 증식 및/또는 세포 매트릭스 생성 및/또는 세포 이동(주화성)과 같은 특징을 보이는 질환, 예를 들면 재협착증의 선택적인 치료를 위한 유용한 약제를 제공할 수 있을 것이다.
본 발명은 세포 신호전달, 세포 증식, 세포외 매트릭스 생성, 주화성, 비정상적인 세포 성장의 조절 및 세포 염증 반응의 조절 및/또는 억제에 관한 것이다.보다 구체적으로, 본 발명은 혈소판-유래된 성장 인자-수용체(PDGF-R) 티로신 키나제 활성 및/또는 Lck 티로신 키나제 활성을 효과적으로 억제함으로써 분화, 증식 또는 매개체 방출에 대한 선택적인 억제를 나타내는 치환된 퀴녹살린 화합물의 용도에 관한 것이다.
상기 사용된 바와 같이, 본 발명의 기술 전반에 걸쳐, 다른 언급이 없는 한, 하기 용어들은 하기 의미를 갖는 것으로 이해되어야 한다:
정의
"환자"는 사람 및 기타 포유동물 모두를 의미한다.
"유효량"은 PDGF-R 티로신 키나제 활성 및/또는 Lck 티로신 키나제 활성을 억제하는데 효과적이므로, 목적하는 치료학적 효과를 나타내는 본 발명의 화합물의 양을 의미한다.
"알킬"은 탄소수 약 1 내지 약 10개의 측쇄 또는 직쇄일 수 있는 지방족 탄화수소 그룹을 의미한다. 바람직한 알킬은 탄소수 약 1 내지 약 6개의 "저급 알킬"이다. 측쇄는 메틸, 에틸 또는 프로필과 같은 저급 알킬 그룹 하나 이상이 알킬 직쇄에 결합된 것을 의미한다. 알킬 그룹은 또한 비치환되거나, 알콕시, 할로, 카복시, 하이드록시 또는 R5R6N-로 치환된다. 알킬의 예로는 메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 아밀 및 헥실을 포함한다.
"알케닐"은 탄소-탄소 이중 결합을 포함하는, 탄소수 약 2 내지 약 10의 직쇄 또는 측쇄의 지방족 탄화수소 그룹을 의미한다. 바람직한 알케닐 그룹은 탄소수가 2 내지 약 6이며, 더욱 바람직하게는 탄소수가 약 2 내지 약 4이다. 측쇄는 메틸, 에틸 또는 프로필과 같은 저급 알킬 그룹 하나 이상이 알케닐 직쇄에 결합된 것을 의미한다. "저급 알케닐"은 탄소수 약 2 내지 약 4의 직쇄 또는 측쇄를 의미한다. 알케닐 그룹은 카르발콕시로 치환될 수 있다. 알케닐 그룹의 예로는 에테닐, 프로필, n-부테닐, i-부테닐, 3-메틸부트-2-엔일, n-펜테닐, 옥테닐, 사이클로헥실부테닐 및 데센일이 포함된다.
"에틸렌일"은 -CH=CH- 그룹을 의미한다.
"사이클로알킬"은 탄소수 약 3 내지 약 10의 비-방향족 모노- 또는 다중-사이클릭 환 시스템을 의미한다. 사이클로알킬 그룹은 하나 이상, 바람직하게는 1 내지 3개, 더욱 바람직하게는 1 내지 2개의 하기 "사이클로알킬 치환체", 알킬, 하이드록시, 아실옥시, 알콕시, 할로, R5R6N-, 아실R5N-, 카복시 또는 R5R6NCO- 치환체로 치환될 수 있으며, 더욱 바람직한 치환체는 알킬, 하이드록시, 아실옥시, 알콕시, 및 R5R6NCO- 이다. 또한, 사이클로알킬 그룹이 2개 이상의 하이드록시 치환체로 치환되는 경우, 2개 이상의 하이드록시 치환체가 탄소수 1 내지 6의 알데하이드 또는 케톤에 의해 케탈화 아세탈화되어 상응하는 케탈 또는 아세탈을 형성할 수 있다. "하이드록시사이클로알킬"은 사이클로알킬이 상기한 바와 같이 치환될 수 있는 HO-사이클로알킬을 의미한다. 하이드록시사이클로알킬 그룹이 하이드록시로 치환될 수 있는 사이클로알킬 그룹으로 부터 유도되는 경우, 2개의 하이드록시 치환체가 탄소수 1 내지 6의 알데하이드 또는 케톤에 의해 케탈화 아세탈화되어 상응하는 케탈 또는 아세탈을 형성할 수 있다. 겜(gem)-디올의 케탈화로 스피로 융합된 환 시스템이 형성된다. 바람직한 스피로 사이클로알킬 환은 1,4-디옥사스피로[4,5]덱-8-일이다. 바림직한 비치환된 또는 치환된 모노사이클릭 사이클로알킬 환은 사이클로펜틸, 하이드록시사이클로펜틸, 플루오로사이클로펜틸, 사이클로헥실, 하이드록시사이클로헥실, 하이드록시메틸사이클로헥실 및 사이클로헵틸이 포함되며, 더 바람직한 것은 하이드록시사이클로헥실 및 하이드록시사이클로펜틸이다. 다중사이클릭 사이클로알킬 환의 예로는 1-데칼린, 아다만트-(1- 또는 2-)일, [2.2.1]비사이클로헵타닐(노르보르닐), 하이드록시[2.2.1]비사이클로헵타닐(하이드록시노르보르닐), [2.2.2]비사이클로옥타닐 및 하이드록시[2.2.1]비사이클로옥타닐이 포함되며, 더욱 바람직한 것은 하이드록시[2.2.1]비사이클로헵타닐(하이드록시노르보르닐) 및 하이드로시[2.2.2]비사이클로옥타닐이다.
"사이클로알케닐"은 탄소-탄소 이중 결합을 포함하는, 탄소수 약 3 내지 약 10의 비-방향족 모노사이클릭 또는 다중사이클릭 환 시스템을 의미한다. 사이클로알케닐 그룹은 하나 이상, 바람직하게는 1 내지 3개, 더욱 바람직하게는 1 내지 2개의 상기한 바와 같은 사이클로알킬 치환체로 치환될 수 있다. "하이드록시사이클로알케닐"은 사이클로알킬이 상기한 바와 같이 치환될 수 있는 HO-사이클로알케닐을 의미한다. 바림직한 비치환된 또는 치환된 모노사이클릭 사이클로알케닐 환으로는 사이클로펜테틸, 사이클로헥세닐, 하이드록시사이클로펜테닐, 하이드록시사이클로헥세닐 및 사이클로헵테닐이 포함되며, 더 바람직한 것은 하이드록시사이클로펜테닐 및 하이드록시사이클로헥세닐이다. 바람직한 다중사이클릭 사이클로알케닐 환에는 [2.2.1]비사이클로펜테닐(노르보르닐) 및 [2.2.2]비사이클로옥테닐이 포함된다.
"아릴"은 탄소수 약 6 내지 약 10의 방향족 카르보사이클릭 라디칼을 의미한다. 아릴의 예로는 페닐 또는 나프틸; 또는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 아릴 그룹 치환체[여기서, "아릴 그룹 치환체"에는 수소, 하이드록시, 할로, 알킬, 알콕시, 카복시, 알콕시카보닐 또는 Y1Y2NCO-(이때, Y1및 Y2는 독립적으로 수소 또는 알킬이다)이 포함된다]로 치환된 페닐 또는 나프틸이 포함된다. 바림직한 아릴 그룹 치환체로는 수소, 할로 및 알콕시가 포함된다.
"헤테로아릴"은 환 시스템 중 하나 이상의 탄소 원자가 탄소 이외의 원소, 예를 들어, 질소, 산소 또는 황인 약 5- 내지 약 10-원 방향족 모노사이클릭 또는 다중사이클릭 탄화수소 환 시스템을 의미한다. "헤테로아릴"은 또한 상기 언급된 하나 이상의 "아릴 그룹 치환체"로 치환될 수 있다. 헤테로아릴 그룹의 예로는 치환된 피라지닐, 푸라닐, 티에닐, 피리딜, 피리미디닐, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 푸라자닐, 피롤릴, 이미다조[2,1-b]티아졸릴, 벤조푸라자닐, 인돌릴, 아자인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티에닐, 퀴놀리닐, 이미다졸릴 및 이소퀴놀리닐이 포함된다.
"헤테로사이클릴"은 환 시스템 중 하나 이상의 원자들이 질소, 산소 또는 황중에서 선택된 탄소 이외의 원자인, 약 4 내지 약 10-원 모노사이클릭 또는 다중사이클릭 환 시스템을 의미한다. 헤테로사이클릴 그룹은 하나 이상, 바람직하게는 1내지 3개, 더욱 바람직하게는 1 내지 2개의 상기한 바와 같은 사이클로알킬 치환체에 의해 치환될 수 있다. "하이드록시헤테로사이클릴"은 헤테로사이클릴이 상기한 바와 같이 치환될 수 있는 HO-헤테로사이클릴을 의미한다. "아자헤테로사이클릴"은 환 원자중의 하나 이상이 질소인, 상기한 바와 같은 헤테로사이클릴을 의미한다. 헤테로사이클릴 잔기의 예로는 퀴누클리딜, 펜타메틸렌설피드, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오페닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐 또는 7-옥사비사이클로[2.2.1]헵타닐이 포함된다.
"헤테로사이클릴카보닐옥시"은 카보닐옥시(-C(O)O-) 그룹을 통해 모 분자 잔기에 결합된, 본원에서 정의한 바와 같은 헤테로사이클릴 그룹을 의미한다. 헤테로사이클릴 잔기는 비치환되거나, 하나 이상, 바람직하게는 1 내지 3, 더욱 바람직하게는 하나의 상기 정의한 바와 같은 사이클로알킬 치환체로 치환된다. 대표적인 헤테로사이클릴카보닐옥시는 [1,4']-비피페리딘-1'-일카보닐옥시이다.
"헤테로사이클레닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 또는 탄소-질소 이중 결합을 포함하는, 본원에서 정의된 바와 같은 헤테로사이클릴 환 시스템을 의미한다. 헤테로사이클레닐 그룹은 하나 이상, 바람직하게는 1 내지 3개, 더욱 바람직하게는 1 내지 2개의 상기한 바와 같은 사이클로알킬 치환체로 치환될 수 있다. "하이드록시헤테로사이클레닐"은 헤테로사이클레닐이 상기한 바와 같이 치환될 수 있는 HO-헤테로사이클레닐을 의미한다. "아자헤테로사이클레닐"은 환 원자중의 하나 이상이 질소인, 상기한 바와 같은 헤테로사이클레닐을 의미한다. 대표적인 모노사이클릭 헤테로사이클레닐 그룹으로는 1,2,3,4-테트라하이드록시피리딘, 1,2-다하이드로피리딜, 1,4-디하이드로피리딜, 1,2,3,6-테트라하이드로피리딘, 1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘, 3,4-디하이드로-2H-피란, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 2-이미다졸리닐, 2-피라졸리닐, 테트라하이드로티오페닐, 테트라하이드로티오피라닐 등이 포함된다.
"아실"은 H-CO- 그룹, 또는 알킬 그룹이 앞서 기술한 바와 같은 알킬-CO- 그룹을 의미한다. 아실 그룹의 예로는 포르밀, 아세틸, 프로파노일, 2-메틸프로파노일, 부타노일 및 팔미토일이 있다.
"아로일"은 알킬 그룹이 앞서 기술한 바와 같은 아릴-CO- 그룹을 의미한다. 아실 그룹의 예로는 벤조일 및 1- 및 2- 나프토일이 포함된다.
"알콕시"는 알킬 그룹이 앞서 기술한 바와 같은 알킬-O-그룹을 의미한다. 바람직한 알콕시는 탄소수 약 1 내지 약 6의 "저급 알콕시"이다. 알콕시는 비치환되거나, 하나 이상의 아미노, 알콕시, 카복시, 알콕시카보닐, 카복시아릴 카바모일 또는 헤테로사이클릴 그룹에 의해 치환될 수 있다. 알콕시 그룹의 예로는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, 헵톡시, 2-(모르폴린-4-일)에톡시, 2-(에톡시)에톡시, 2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시, 카바모일, N-메틸카바모일, N,N-디메틸카바모일, 카복시메톡시 및 메톡시카보닐메톡시가 포함된다.
"사이클로알킬옥시"는 사이클로알킬 그룹이 앞서 기술한 바와 같은 사이클로알킬-O-그룹을 의미한다. 사이클로알킬옥시 그룹의 예로는 사이클로펜틸옥시, 사이클로헥실옥시, 하이드로사이클로펜틸옥시 및 하이드록시사이클로헥실옥시가 포함된다.
"헤테로사이클릴옥시"는 헤테로사이클릴 그룹이 앞서 기술한 바와 같은 헤테로사이클릴-O-그룹을 의미한다. 헤테로사이클릴옥시 그룹의 예로는 퀴누클리딜옥시, 펜타메틸렌설피데옥시, 테트라하이드로피라닐옥시, 테트라하이드로티오페닐옥시, 피롤리디닐옥시, 테트라하이드로푸라닐옥시 또는 7-옥사비사이클로[2.2.1]헵타닐옥시, 하이드록시테트라하이드로피라닐옥시 및 하이드록시-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵타닐옥시가 포함된다.
"아릴옥시"는 아릴 그룹이 앞서 기술한 바와 같은 아릴-O- 그룹이다.
"헤테로아릴옥시"는 헤테로아릴 그룹이 앞서 기술한 바와 같은 헤테로아릴-O-그룹이다.
"아실옥시"는 아실 그룹이 앞서에 기술한 바와 같은 아실-O-그룹을 의미한다.
"카복시"는 HO(O)C-(카복실산) 그룹을 의미한다.
"R5R6N-"는 R5및 R6이 앞서 기술한 바와 같은, 치환되거나 비치환된 아미노 그룹을 의미한다. 이의 예로는 아미노(H2N-), 메틸아미노, 에틸메틸아미노, 디메틸아미노 및 디에틸아미노가 포함된다.
"R5R6NCO-"는 R5및 R6이 앞서 기술한 바와 같은, 치환되거나 비치환된 카바모일 그룹을 의미한다. 이의 예로는 카바모일(H2NCO-), N-메틸카바모일(MeNHCO-) 및 N,N-디메틸아미노카바모일(Me2NCO-)가 있다.
"아실R5N-"은 R5및 아실이 본원에서 정의한 바와 같은 아실아미노 그룹을 의미한다.
"할로"는 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 요오도를 의미한다. 바람직하게는 플루오로, 클로로 또는 브로모이며 보다 바람직하게는 플루오로 또는 클로로이다.
"프로드럭"은 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등을 수반하지 않으면서 환자에 투여하기 적합하며 이의 의도된 용도에 효과적인 화학식 I의 화합물의 형태, 예를 들면 케탈, 에스테르 및 쌍극성 이온 형태를 의미한다. 프로드럭은 생체내에서 예를 들어, 혈액중에서 가수분해에 의해 변환되어 상기 화학식의 모 화합물를 생성한다. 충분한 논의가 문헌[T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems. Vol. 14 of the A. C. S. Symposium Series, and Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987]에 제공되어 있으며, 이들 모두는 본원에 참조로 인용된다.
"용매화합물"은 본 발명의 화합물과 하나 이상의 용매 분자와의 물리적 결합물을 의미한다. 이러한 물리적 결합물은 수소 결합물을 포함하는 다양한 정도의 이온성 및 공유성 결합물을 포함한다. 특정 경우에, 예를 들어, 하나 이상의 용매 분자가 결정성 고체의 결정 격자 중에 혼입되는 경우, 용매화합물은 분리될 수 있을 것이다. "용매화합물"는 액상 및 분리가능한 용매화합물 모두를 포함한다. 대표적인 용매화합물로는 에타놀레이트, 메타놀레이트 등이 포함된다. "수화물"은용매 분자(들)이 H2O인 용매화합물이다.
바람직한 양태
본 발명의 바람직한 화합물 양태는,
L1이 (CR3aR3b)m-Z3-(CR3'aR3'b)n이고,
L2는 (CR3aR3b)p-Z4-(CR3'aR3'b)q이고,
Z2는 치환되거나 비치환된 하이드록시사이클로알킬 또는 치환되거나 비치환된 하이드록시헤테로사이클릴이고,
Z4는 O 또는 NR4이고,
m은 0이고,
n은 2 또는 3이고,
p+q는 0 또는 1이고,
R1a및 R1b는 독립적으로 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 알콕시, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬옥시, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴옥시 또는 R5R6N-이거나, 또는 R1a및 R1b중 하나는 수소 또는 할로이고,
R1c는 수소, 치환되거나 비치환된 알킬 또는 치환되거나 비치환된 알콕시이고,
R3a, R3b, R3'a및 R3'b는 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고,
R4는 수소이고,
R5및 R6은 이에 결합된 질소 원자와 함께 아자헤테로사이클릴을 형성하는, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 N-산화물, 수화물, 용매화합물, 프로드럭, 또는 약제학적으로 허용되는 염이다.
또 다른 본 발명의 바람직한 화합물 양태는,
X가 L2Z2이고,
L2는 (CR3aR3b)p-Z4-(CR3'aR3'b)q이고,
Z2는 치환되거나 비치환된 하이드록시사이클로알킬이고,
Z4는 O 또는 NR4이고,
p는 0이고,
q는 0 또는 1이고,
R1a및 R1b는 독립적으로 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 알콕시, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬옥시 또는 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴옥시이거나, 또는
R1a및 R1b중 하나는 수소 또는 할로이고, 다른 하나는 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 알콕시, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬옥시 또는 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴옥시이고,
R1c는 수소이고,
R3'a및 R3'b는 독립적으로 수소이고,
R4는 수소인, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 N-산화물, 수화물, 용매화합물, 프로드럭, 또는 약제학적으로 허용되는 염이다.
또 다른 본 발명의 바람직한 화합물 양태는,
R1a및 R1b가 독립적으로 비치환되거나 하이드록시 치환된 저급 알킬, 하이드록시, 저급 알콕시, 사이클로알킬옥시, 또는 헤테로사이클릴옥시이거나, 또는 R1a및 R1b중 하나가 수소 또는 할로이고, 다른 하나는 비치환되거나 하이드록시 치환된 저급 알킬, 하이드록시, 저급 알콕시, 사이클로알킬옥시 또는 헤테로사이클릴옥시인 화학식 I의 화합물이다.
또 다른 본 발명의 바람직한 화합물 양태는, R1a및 R1b가 독립적으로 헤테로사이클릴카보닐옥시 또는 비치환되거나 치환된 저급 알콕시이고, 보다 바림직하게는 저급 알콕시가 메톡시 또는 에톡시인 화학식 I의 화합물이다.
또 다른 본 발명의 바람직한 화합물 양태는, R1a및 R1b가 저급 알킬이고, 보다 바림직하게는 저급 알킬이 메틸 또는 에틸인 화학식 I의 화합물이다.
또 다른 본 발명의 바람직한 화합물 양태는, R1a및 R1b중 하나는 저급 알콕시이고, 다른 하나는 할로이고, 보다 바람직하게는 저급 알콕시가 메톡시 또는 에톡시이고, 할로는 클로로 또는 브로모인 화학식 I의 화합물이다.
또 다른 본 발명의 바람직한 화합물 양태는, R1a및 R1b중 하나는 저급 알킬이고, 다른 하나는 저급 알콕시이고, 보다 바람직하게는 저급 알콕시는 메톡시 또는 에톡시이고, 저급 알킬은 메틸 또는 에틸인 화학식 I의 화합물이다.
또 다른 본 발명의 바람직한 화합물 양태는, R1a및 R1b중 하나는 저급 알콕시이고, 다른 하나는 사이클로알킬옥시이고, 보다 바람직하게는 저급 알콕시는 메톡시 또는 에톡시이고, 사이클로알킬옥시는 사이클로펜틸옥시 또는 사이클로헥실옥시인 화학식 I의 화합물이다.
또 다른 본 발명의 바람직한 화합물 양태는, R1a및 R1b중 하나는 수소이고, 다른 하나는 저급 알콕시, 사이클로알킬옥시 또는 헤테로사이클릴옥시이고, 보다 바람직하게는 저급 알콕시는 메톡시 또는 에톡시이고, 사이클로알킬옥시는 사이클로펜틸옥시 또는 사이클로헥실옥시이고, 헤테로사이클릴옥시는 푸라닐옥시인 화학식 I의 화합물이다.
또 다른 본 발명의 바람직한 화합물 양태는, R1a및 R1b이, 비치환되거나 알콕시, 헤테로사이클릴 카복시, 알콕시카보닐 또는 카바모일로 치환된 저급 알콕시인 화학식 I의 화합물이다.
또 다른 본 발명의 바람직한 화합물 양태는, R1a및 R1b중 하나는 비치환된 저급 알콕시이고; 다른 하나는 치환되거나 비치환된 헤테로사이클리카보닐옥시이거나 알콕시, 헤테로사이클릴 카복시, 알콕시카보닐 또는 카바모일로 치환된 저급 알콕시인 화학식 I의 화합물이다.
또 다른 본 발명의 바람직한 화합물 양태는, R1a및 R1b중 하나는 메톡시이고; 다른 하나는 [1,4']-비피페라딘-1'일카보닐옥시, 2-(에톡시)에톡시, 2-(4-모르폴리닐)에톡시, 2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시, 카복시메톡시, 메톡시카보닐메톡시, 아미노카보닐메톡시, N-메틸아미노카보닐메톡시 또는 N,N-디메틸아미노카보닐메톡시인 화학식 I의 화합물이다.
또 다른 본 발명의 바람직한 화합물 양태는, R1c가 수소, 저급 알킬 또는 저급 알콕시이고, 보다 바람직하게는 저급 알콕시는 메톡시 또는 에톡시인 화학식 I의 화합물이다.
또 다른 본 발명의 바람직한 화합물 양태는, Z1이 CH인 화학식 I의 화합물이다.
또 다른 본 발명의 바람직한 화합물 양태는, Z1이 N인 화학식 I의 화합물이다.
또 다른 본 발명의 바람직한 화합물 양태는, Z2가 치환되거나 비치환된 하이드록시사이클로알킬인 화학식 I의 화합물이다.
또 다른 본 발명의 바람직한 화합물 양태는, p 및 q가 0인 화학식 I의 화합물이다.
또 다른 본 발명의 바람직한 화합물 양태는, p + q가 1인 화학식 I의 화합물이다.
또 다른 본 발명의 바람직한 화합물 양태는, Z4가 0인 화학식 I의 화합물이다.
또 다른 본 발명의 바람직한 화합물 양태는, Z4가 0이고, p 및 q가 0인 화학식 I의 화합물이다.
또 다른 본 발명의 바람직한 화합물 양태는, Z4가 0이고, p + q가 1인 화학식 I의 화합물이다.
또 다른 본 발명의 바람직한 화합물 양태는, Z4가 NR4인 화학식 I의 화합물이다.
또 다른 본 발명의 바람직한 화합물 양태는, Z4가 NR4이고, p 및 q가 0인 화학식 I의 화합물이다.
또 다른 본 발명의 바람직한 화합물 양태는, Z4가 NR4이고, m + n이 1인 화학식 I의 화합물이다.
또 다른 본 발명의 바람직한 화합물 양태는, Z4가 S인 화학식 I의 화합물이다.
또 다른 본 발명의 바람직한 화합물 양태는, Z4가 S이고, p 및 q가 0인 화학식 I의 화합물이다.
또 다른 본 발명의 바람직한 화합물 양태는, Z4가 S이고, p + q가 1인 화학식 I의 화합물이다.
또 다른 본 발명의 바람직한 화합물 양태는, Z2가 (하이드록시 또는 알킬) 치환된 헤테로사이클로알킬이고, 보다 바림직하게는 (저급 알킬)하이드록시사이클로알킬인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명에 따른 바람직한 화합물은 하기의 그룹중에서 선택된다:
트랜스-4-(7-클로로-6-메톡시퀴녹살린-2-일아미노)-사이클로헥산올,
트랜스-4-(6-클로로-7-메톡시퀴녹살린-2-일아미노)-사이클로헥산올,
트랜스-4-(6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일아미노)-사이클로헥산올,
시스-4-(6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일아미노)-사이클로헥산올,
(2엔도,5엑소)-5-(6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일아미노)-비사이클로[2.2.1]헵탄-2-올,
(2엑소,5엑소)-5-(6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일아미노)-비사이클로[2.2.1]헵탄-2-올,
(2엔도,3엑소,5엑소)-5-(6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일아미노)-비사이클로[2.2.1]헵탄-2,3-디올,
시스-2-(6-메톡시퀴녹살린-2-일아미노)-사이클로펜탄올,
트랜스-2-(6-메톡시퀴녹살린-2-일아미노)-사이클로펜탄올,
트랜스-4-(6-메톡시퀴녹살린-2-일아미노)-사이클로헥산올,
[3aR,4S,6R,6aS]-6-(6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일아미노)-2,2-디메틸-테트라하이드로-사이클로펜타[1.3]디옥솔-4-카복실산 에틸 아미드,
2-(1,4-디옥사-스피로[4.5]덱-8-일옥시)-6,7-디메톡시퀴녹살린,
4-(6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일옥시메틸)-사이클로헥산올,
3-(6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일옥시)-사이클로헥산올,
4-(6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일옥시)-사이클로헥산올,
5-(6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일옥시)-비사이클로[2.2.1]헵탄-2,3-디올,
(2엑소,3엑소,5엑소)-5-(6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일아미노)-비사이클로[2.2.1]헵탄-2,3-디올,
아세트산 시스-4-(6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일옥시)-사이클로헥실 에스테르,
시스-4-(6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일옥시)-사이클로헥산올,
디메틸-카밤산-4-(6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일옥시)-사이클로헥실 에스테르,
트랜스-4-(6,7-디메톡시-4-옥시퀴녹살린-2-일아미노)-사이클로헥산올,
아세트산 트랜스-4-(6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일아미노)-사이클로헥실 에스테르,
(2엑소,5엑소)-5-(6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일아미노)-비사이클로[2.2.1]헵탄-2-올,
(2엔도,5엑소)-5-(6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일아미노)-비사이클로[2.2.1]헵탄-2-올,
(2엑소,6엑소)-6-(6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일아미노)-비사이클로[2.2.1]헵탄-2-올,
4-(6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일아미노)-2-메틸-사이클로헥산올,
(2트랜스,4트랜스)-4-(6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일아미노)-2-메틸-사이클로헥산올,
(+)-(2트랜스,4트랜스)-4-(6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일아미노)-2-메틸-사이클로헥산올,
(-)-(2트랜스,4트랜스)-4-(6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일아미노)-2-메틸-사이클로헥산올,
(2트랜스,4트랜스)-4-(6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일아미노)-2-메틸-사이클로헥산올,
(2시스,4시스)-4-(6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일아미노)-2-메틸-사이클로헥산올,
(2시스,4트랜스)-4-(6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일아미노)-2-메틸-사이클로헥산올,
4-(6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일아미노)-사이클로헥산올 및
(1S,2R,5R)-5-(6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일아미노)-비사이클로[2.2.1]-헵탄-2-올.
보다 바림직한 화합물은 다음과 같다:
트랜스-4-(6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일아미노)-사이클로헥산올,
시스-4-(6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일아미노)-사이클로헥산올,
4-(6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일아미노)-2-메틸-사이클로헥산올,
(-)-(2트랜스,4트랜스)-4-(6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일아미노)-2-메틸-사이클로헥산올,
(2엑소,5엑소)-5-(6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일아미노)-비사이클로[2.2.1]-헵탄-2-올,
트랜스-4-(7-클로로-6-메톡시퀴녹살린-2-일아미노)-사이클로헥산올, 및
4-(6,7-디메톡시퀴녹살린-3-일아미노)-사이클로헥산올 및
(1S,2R,4S,5R)-5-(6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일아미노)-비사이클로[2.2.1]-헵탄-2-올.
본 발명은 본원에 언급된 특정 그룹 및 바람직한 그룹의 모든 적당한 조합물을 포함하는 것으로 이해된다.
본 발명의 화합물은 문헌에 공지된 방법을 사용하여, 공지된 화합물 또는 용이하게 제조되는 중간체로부터 출발하여 제조할 수 있다. 예시적인 일반적인 방법은 하기와 같다.
또한, 화학식 I의 화합물은 반응식 I 내지 X(여기서, 치환체들은 상기된 바와 같으나, 단, 당업자들이 기술된 방법에 부적당하다고 여기는 치환체들은 제외된다)에 따라 제조된다.
상기 반응식에서,
반응물의 R1a, R1b및 R1c의 하나 이상은 저급 알콕시이고, X'"는 L1OP' 또는 L2Z2이고, P'는 염기와 알킬화제의 존재하에서 하이드록실 잔기를 보호하는데 적당한 보호 그룹이고,
생성물의 R1a, R1b및 R1c의 하나 이상은 본원에서 정의한 바와 같고, X'"는 L1OP'이고, 이 후, 보호 그룹인 P'를 제거하여 상응하는 OH 잔기를 수득한다.
상기 반응식 VI 및 하기 반응식 VII 및 VIII에서,
R은 본원에서 정의한 바와 같은 R1a, R1b및 R1c에 대한 전구체 그룹이므로, 상기 반응식 VI 및 하기 반응식 VII 및 VIII에 기술된 조건하에서 방향족 하이드록시 그룹과 RBr, ROH 또는 RCOCl과의 반응에 의해 R1a, R1b또는 R1c이 형성되며;
대표적인 RBr에는 브로모아세트산 및 메틸 및 에틸 브로모아세테이트가 포함되며;
대표적인 ROH에는 2-에톡시에탄올, 2-(4-모르폴리닐)에탄올 및 3-(4-메틸피페라지닐)프로판올이 포함되며;
대표적인 RCOCl은 [1,4']-비피페리딘-1'일카보닐 클로라이드이다.
상기 반응식에서,
X'"는 L1OP" 또는 L2Z2이고, P"는 반응식 I, II, III 및 IX에 기술된 반응 조건하에서 하이드록시 잔기를 보호하는데 적당한 그룹이다.
상기 반응식에서,
X'"는 L1OP" 또는 L2Z2이고, P" 및 P'"는 반응식 I, II, III 및 IX에 기술된 반응 조건하에서 하이드록실 잔기를 보호하는데 적당한 그룹이다.
상기 반응식에서,
반응시약 XaMgX'"의 Xa는 Cl, Br 또는 I이고, X'"는 L1OP' 또는 L2Z2이고, P'는 그리나드(Gringard) 시약의 존재하에 하이드록시 잔기를 보호하는데 적당한 그룹이고,
생성물의 X'"는 L1OP'이고, 이 후, 적당한 탈보호제를 사용하여 OP' 잔기를 상응하는 OH 잔기로 전환시킨다.
I. 일반적인 방법:
1. 2-클로로 치환된 퀴녹살린과 아민 또는 아닐린의 결합
2-클로로-6,7-디메톡시퀴녹살린(1 당량) 및 아민(약 1 내지 약 5 당량)의 혼합물을 약 160 내지 약 180℃에서 약 3시간 내지 밤새 가열한다. 암갈색 잔사를 메탄올/메틸렌 클로라이드(0% 내지 10%)에 용해시키고, 헥산/에틸 아세테이트 또는 메탄올/메틸렌 클로라이드(0% 내지 100%)로 용출시켜 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 목적하는 생성물을 수득한다. 목적하는 생성물을 메탄올, 메틸렌 클로라이드 또는 메탄올/물 중에서 추가로 재결정화하여 정제할 수 있다.
2. 2-클로로 치환된 퀴녹살린과 알코올 또는 페놀의 결합
무수 DMF/THF(0% 내지 50%) 중 알코올 또는 머캅탄(1 당량) 및 수소화나트륨(약 1 내지 약 3 당량)의 현탁액을 1시간 동안 재환류시킨 후 2-클로로-6,7-디메톡시퀴녹살린(1 당량)을 가한다. 생성된 혼합물을 약 1 내지 약 4시간 동안 재환류시킨다. 상기 현탁액을 약 pH 5 내지 8로 중화시키고 메틸렌 클로라이드와 염수 사이에 분배시킨다. 메틸렌 클로라이드의 농축 후 잔사를 헥산/에틸 아세테이트 또는 메탄올/메틸렌 클로라이드(0% 내지 100%)로 용출시켜 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 바람직한 생성물을 수득한다.
3. 아미노-퀴놀린 및 알데하이드 또는 케톤을 사용한 환원성 아민화 반응
TLC가 이민 형성이 완결됨을 나타낼 때까지, 적합하게 치환된 3-아미노 퀴놀린(1 당량)을 메탄올 (또는 적합한 또 다른 용매 혼합물) 중 적당한 알데하이드 또는 케톤 1 당량과 교반시킨다. 과량의 NaCNBH4또는 NaBH4, 또는 또 다른 적합한 환원제를 가하고, TLC가 중간체 이민의 소진을 나타낼 때까지, 혼합물을 교반시킨다. 상기 혼합물을 농축하고 잔사를 헥산/에틸 아세테이트(0% 내지 100%) 또는 클로로포름/메탄올(0% 내지 20%)로 용출시켜서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 목적하는 생성물을 수득한다.
4. 3-아미노 치환된 퀴놀린과 브로모페닐 화합물의 결합 반응
적합하게 치환된 3-아미노 퀴놀린(1 당량)을 나트륨 t-부특사이드와 같은 강염기 약 1.4 당량, 적당한 브로모페닐 화합물 1 당량 및 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸(S-BINAP) 촉매량과 교반시키고, 비스(디벤질리덴아세톤)-팔라듐(Pd(dba)2)를 아르곤 같은 불활성 대기하에서 톨루엔 같은 불활성 유기 용매 중에서 혼합하고 약 80℃에서 밤새 가열한다. 상기 혼합물을 냉각시키고, 에테르 같은 용매로 희석시키고 여과하고 농축한 후 50% EtOAc/헥산을 사용하여 크로마토그래피하여 목적하는 생성물을 수득한다.
5. 미쓰노부 조건(Mitsunobu conditions)을 통한 3-하이드록시 치환된 퀴놀린으로부터의 에테르 형성
적합하게 치환된 하이드록시퀴녹살린(약 0 내지 약 25℃에서)의 THF 용액을 목적하는 알코올, 트리페닐포스핀 및 최종적으로 디에틸아조디카복실레이트(DEAD) 또는 적당한 등가물의 각 1 당량으로 처리한다. 반응 진행을 TLC로 모니터링하며, 반응의 완료시 때(약 1 내지 약 24시간), 상기 혼합물을 농축하고 잔사를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 목적하는 생성물을 수득한다.
6. 저급 알콕시 치환된 퀴놀린 또는 퀴녹살린의 탈알킬화 및 후속적인 알킬화
DMF 중 적당한 저급 알콕시 치환된 퀴놀린 또는 퀴녹살린(1 당량)을 과량의 나트륨 에탄티올레이트(일반적으로 약 2 당량 이상)로 처리하고, 반응 혼합물을 약 1 내지 약 24시간 동안 가열하면서 교반시킨다. 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시킨다. 경우에 따라, 추출 후처리 후 크로마토그래피하여 상응하는목적하는 하이드록시 치환된 퀴놀린 또는 퀴녹살린 생성물을 수득한다.
하이드록시 치환된 퀴놀린 또는 퀴녹살린 생성물을 상기 상술된 바와 같은 미쓰노부 반응 조건을 사용하여 알킬화시킬 수 있다. 달리, 적당한 용매 중 NaH 또는 또 다른 적당한 염기를 사용하고 반응성 알킬- 또는 벤질-할라이드를 사용하는 당해 분야에 숙지된 방법을 사용하는 단순한 알킬화로 목적하는 알킬화된 생성물을 수득한다.
7. 퀴놀린 또는 퀴녹살린 중 질소의 상응하는 N-산화물로의 산화
화학식 I의 퀴놀린 또는 퀴녹살린 화합물 중 이민(=N-) 잔기는 상응하는 화합물로 전환될 수 있으며, 이때, 이민 잔기는 약 실온 내지 환류 온도, 바람직하게는 승온에서 바람직하게는 디클로로메탄 같은 불활성 용매에서 과산, 예를 들어, 아세트산 또는 m-클로로퍼옥시벤조산 중 과아세트산과의 반응에 의해 N-산화물로 산화된다.
본 발명의 화합물은 유리 염기 또는 산의 형태 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 형태로 유용하다. 모든 형태가 본 발명의 범위내에 포함된다.
본 발명의 화합물이 염기성 잔기로 치환되는 경우, 산 부가염이 형성되며 단지 사용하기에 보다 용이한 형태가 되며; 실제로는, 염 형태의 사용은 유리 염기 형태의 사용과 실질적으로 동일하다. 산 부가염을 제조하는데 사용될 수 있는 산은 바람직하게는 유리 염기와 혼합될 때 약제학적으로 허용되는 염을 생성하는 것들, 즉, 상기염의 약제학적 투여량에서 이의 음이온이 환자에게 비-독성이므로, 유리 염기 중 내재하는 PDGF에 대한 유익한 억제 효과가 음이온에 기인하는 부작용에 의해 손상되지 않는 것들을 포함한다. 상기 염기성 화합물의 약제학적으로 허용되는 염이 바람직하다고 할지라도, 가령 특정 염 그 자체가 예를 들어, 염이 정제 및 분리만을 목적으로 형성되는 경우 또는 이온 교환 방법에 의해 약제학적으로 허용되는 염을 제조하는 중간체로서 사용되는 경우와 같이 중간체 생성물로서만 요구되는 경우라해도, 모든 산 부가염이 유리 염기 형태의 공급원으로서 유용하다. 본 발명의 범위내의 약제학적으로 허용되는 염은 염산, 황산, 인산 및 설팜산 같은 무기산; 및 아세트산, 시트르산, 락트산, 타르타르산, 말론산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 사이클로헥실설팜산, 퀸산 등과 같은 유기산으로부터 유도된 것들이다. 상응하는 산 부가염에는 각각, 하이드로클로라이드와 하이드로브로마이드 같은 하이드로할라이드, 설페이트, 포스페이트, 니트레이트, 설파메이트, 아세테이트, 시트레이트, 락테이트, 타르타레이트, 말로네이트, 옥살레이트, 살리실레이트, 프로피오네이트, 석시네이트, 푸마레이트, 말레에이트, 메틸렌-비스-β-하이드록시나프토에이트, 겐티세이트, 메실레이트, 이세티오네이트, 디-p-톨루오일타르트레이트, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트, 사이클로헥실설파메이트 및 퀴네이트가 포함된다.
본 발명의 추가적 특징에 따르면, 본 발명의 화합물의 산 부가염은 유리 염기와 적당한 산과의 반응, 공지된 방법의 적용 또는 공지된 방법의 응용에 의해 제조된다. 예를 들어, 본 발명의 화합물의 산 부가염은, 적당한 산을 함유하는 수성 또는 수성-알코올 용액 또는 다른 적당한 용매 중에 유리 염기를 용해시키고 상기용액을 증발시켜 염을 분리함으로써, 또는 유기 용매 중에서 유리 염기 및 산을 반응시키고 염을 직접적으로 분리하거나 용액을 농축시켜 수득함으로써 제조된다.
본 발명의 화합물은 공지된 방법의 적용 또는 응용에 의해 산 부가염으로부터 재생성될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 모 화합물은 알칼리, 예를 들어, 중탄산나트륨 수용액 또는 암모니아 수용액으로 처리함으로써 산 부가염으로부터 재생성될 수 있다.
본 발명의 화합물을 산성 잔기로 치환시키는 경우, 염기 부가염이 형성될 수 있으며 단지 사용하기에 보다 용이한 형태가 되며; 실제로, 염 형태의 사용은 유리 산 형태의 사용과 실질적으로 동일하다. 염기 부가염을 제조하는데 사용될 수 있는 염기에는 바람직하게는, 유리산과 혼합되는 경우 약제학적으로 허용되는 염을 생성하는 것들, 즉, 상기염의 약제학적 투여량에서 이의 양이온이 동물 유기체에 비-독성이므로, 유리 산에 내재하는 PDGF에 대한 유익한 억제 효과가 양이온에 기인하는 부작용에 의해 손상되지 않는 염이 포함된다. 본 발명의 범위내에서 예를 들어, 알칼리 및 알칼리 토금속 염을 포함하는 약제학적으로 허용되는 염은 수소화나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 수산화알루미늄, 수산화리튬, 수산화마그네슘, 수산화아연, 암모니아, 트리메틸암모니아, 트리에틸암모니아, 에틸렌디아민, n-메틸-글루카민, 리신, 아르기닌, 오르니틴, 콜린, N.N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 디에탄올아민, 프로카인, n-벤질펜에틸아민, 디에틸아민, 피페라진, 트리스(하이드록시메틸)-아미노메탄, 테트라메틸암모늄 하이드록사이드 등과 같은 염기로부터 유도되는 것들이다.
본 발명의 화합물의 금속염은 수성 또는 유기 용매 중에서 선택된 금속의 하이드라이드, 하이드록사이드, 카보네이트 또는 유사한 반응성 화합물을 상기 화합물의 유리 산 형태와 접촉시킴으로써 수득할 수 있다. 사용되는 수성 용매는 물이거나, 물과 유기 용매, 바람직하게는 메탄올 또는 에탄올과 같은 알코올, 아세톤과 같은 케톤, 테트라하이드로푸란과 같은 지방족 에테르, 또는 에틸 아세테이트와 같은 에스테르와의 혼합물일 수 있다. 상기 반응을 정상적으로는 주위 온도에서 수행하지만, 경우에 따라, 가열하면서 수행할 수 있다.
본 발명의 화합물의 아민염은 수성 또는 유기 용매 중 아민을 상기 화합물의 유리 산 형태와 접촉시킴으로써 수득할 수 있다. 적합한 수성 용매에는 물, 및 물과 메탄올 또는 에탄올과 같은 알코올, 테트라하이드로푸란과 같은 에테르, 아세토니트릴과 같은 니트릴, 또는 아세톤과 같은 케톤의 혼합물이 포함된다. 아미노산염이 유사하게 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물은 공지된 방법의 적용 또는 응용에 의해 염기 부가염으로부터 재생성될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 모 화합물은 산, 예를 들어, 염산으로 처리하여 이의 염기 부가염으로부터 재생성될 수 있다.
활성 화합물로서 그 자체로서 유용할 뿐만 아니라, 본 발명의 화합물의 염은 예를 들어, 당해 분야의 숙련가에게 숙지된 기술로 염과 모 화합물, 부산물 및/또는 출발 물질 간의 용해도 차이를 이용함으로써, 화합물의 정제용으로도 유용하다.
본 발명의 화합물은 비대칭성 중심을 포함할 수 있다. 이러한 비대칭성 중심은 독립적으로 R 또는 S 배위 중 하나일 수 있다. 또한 화학식 I의 특정 화합물이 기하학적 이성질화를 나타낼 수 있다는 것은 당해 분야의 숙련가에게는 명백할 것이다. 기하학적 이성체에는 본 발명의 화합물의 시스 및 트랜스 형태, 즉, 환 시스템상에 알케닐 잔기 또는 치환체를 갖는 화합물들이 포함된다. 또한, 비사이클로 환 시스템에는 엔도 및 엑소 이성체가 포함된다. 본 발명은 개별적인 기하학적 이성체, 입체 이성체, 에난티오머 및 이의 혼합물을 포함한다.
상기 이성체들은 공지된 방법의 적용 또는 응용에 의해, 예를 들어, 크로마토그래피 기술 및 재결정화 기술에 의해 이의 혼합물로부터 분리될 수 있거나, 이들은 예를 들어, 본원에 기술된 방법의 적용 또는 응용에 의해 이의 중간체의 적당한 이성체로부터 독립적으로 제조된다.
출발 물질 및 중간체는 공지된 방법의 적용 또는 응용, 예를 들어, 참조 실시예에 기술된 방법 또는 이의 명백한 화학적 등가법 또는 본원에 따라 기술된 방법에 의해 제조된다.
본 발명은 추가로 본 발명에 따르는 화합물의 제조 방법을 기술하는 하기 예증적인 실시예를 예시하지만 이에 제한되지는 않는다.
추가로, 하기 실시예는 본 발명의 화합물의 합성에 사용되는 방법을 제시한다.
실시예 1
3-사이클로헥실-6,7-디메톡시퀴놀린
0℃에서 THF 용액(30ml)에 3-하이드록시-6,7-디메톡시퀴놀린(0.237g, 1.15mmole), 사이클로헥산올(0.347g, 3.46mmole), Ph3P(0.908g, 3.46mmole)을 가한다. 디에틸아조디카르보실레이트를, 용액이 진한 적색을 유지할 때까지 분할하여 가한다(0.663g, 3.81mmole). 4 시간 후, 용액을 농축시키고 잔사를 크로마토그래피(헥산중의 50% EtOAC)한다. 생성물을 백색 고체의 HCl 염으로서 이소프로판올/헥산으로 부터 재결정시킨다(융점: 229 내지 232℃, 분해).
실시예 2
2-아닐리노-6-이소프로폭시-퀴녹살린 하이드로클로라이드
아르곤하에서 NaH(0.033g, 0.84mmol)에 DMF 1ml을 가한다. DNF 1.5ml중의 2-아닐리노-6-퀴녹살린올(0.1g, 0.42mmol)을 분할하여 가한다. 30분 후, 2-브로모프로판을 적가하고, 용액을 50℃로 1.5시간 동안 가열한다. 냉각된 반응 혼합물을 물로 급냉시키고 EtOAC와 H2O 사이에 분배시키고, H2O(3회), 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 농축시킨다. 생성된 잔사를 크로마토그래피(30% EtOAc/헥산)하여 디알킬화 생성물 0.05g 및 표제 화합물 0.1g을 수득한다. HCl의 분석 샘플을, IPA(이소프로판올)/HCl을 유리 염기의 Et2O/IPA 용액에 가하여 HCl 염을 제조하는 방법으로 수득한다(융점 205 내지 210℃ 분해).
C17H17N3O·HCl에 대한 분석
계산치: C, 64.65; H, 5.74; N, 13.31
실측치: C, 64.51; H, 5.90; N, 13.09
실시예 3
2-아닐리노-6-메톡시-퀴녹살린 하이드로클로라이드
아르곤하에 2-클로로-6-메톡시-퀴녹살린(0.93g, 4.8mmol)에 아닐린(1.3ml, 14.3mmol)을 가한다. 반응 혼합물을 120℃에서 2시간 동안, 이 후 150℃에서 1.5시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 냉각시키고, CH2Cl2를 가한다. 생성된 현탁액을 교반하고, 오렌지색 고체를 여과하고, CH2Cl2/Et2O로 세척한 다음, H2O에서 40분간 격렬히 교반하고, 여과한 후 Et2O로 세척하여 담황색 고체를 수득한다.
실시예 4
2-아닐리노-6-퀴녹살린올
문헌[Feutril, G.I.: Mirrington, R. N. Tet. Leu. 1970, 1327]의 방법으로, 아릴 메틸 에테르를 페놀 유도체로 전환시킨다. 아르곤하에 DMF중의 2-아닐리노-6-메톡시-퀴녹살린(0.27g, 1.07mmol)에 에탄에티올의 나트륨 염(0.19g, 2mmol)을 가한다. 반응 혼합물을 110℃로 밤새 가열한다. 혼합물을 농축시키고 EtOAc와 H2O/5% 타르타르산사이에 분배시켜 수성층의 pH가 약 4가 되도록 한다. 유기층을 H2O(4회)에 이어, 2.5% NaOH(4회)로 세척한다. 염기성 층을 합하고, EtOAc(2회)로 세척하고, 5% 타르타르산으로 재-산성화시키고, 수차례 EtOAc 분할액으로 세척한다. 유기층을 합하고, 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2S04), 농축시킨다. 생성된 고체를 크로마토그래피(50% EtOAc/헥산)한다. 분석 샘플을, 생성물을 Et2O로 연마하여 황색 분말을 제조하는 방법으로 수득한다(융점 211 내지 213℃).
C14H11N3O에 대한 분석
계산치: C, 70.88; H, 4.67; N, 17.71
실측치: C, 70.64; H, 4.85; N, 17.58.
실시예 5
페닐-[6-(테트라하이드로푸란-3-(R)-일-옥시)퀴녹살린-2-일]아민
아르곤하에 0℃, THF 용액에 2-아닐리노-6-퀴녹살린올(0.23g, 0.97mmol), (S)-(+)-3-하이드록시테트라하이드로푸란(0.086ml, 1.3mmol), 및 트리페닐포스핀 (0.31g, 1.2mmol)을 가한다. DEAD(1.8ml, 1.2mmol)를 분할하여 가한다. 반응물을 실온까지 가온하고 1.5시간 동안 교반한다. 혼합물을 농축시키고 EtOAc와 H2O사이에 분배시킨다. 유기 층을 H2O, 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 농축시킨다. 생성된 황색 오일을 크로마토그래피(50% EtOAc/헥산)하고, Et2O/IPA중에 용해시킨다. HCl/Et2O 용액을 분할하여 가하고 생성된 붉은 오렌지색 분말을 진공중에서 건조시킨다. 염기성 이온 교환 수지로 세척하고(3×H2O, 5×MeOH), MeOH중에서 교반하여, 상기 분말을 유리-염기화한다. 혼합물을 30분간 교반하고, 여과하고, 농축시키고, EtOAc/헥산으로 부터 재결정화시켜, 2회 회수물로서, 생성물을 수득한다(융점 173 내지 175℃).
C18H17N3O2에 대한 분석
계산치: C, 70.35; H, 5.57; N, 13.67
실측치: C, 70.19; H, 5.60; N, 13.66.
실시예 6
2,7-비스-사이클로헥실옥시-6-메톡시-퀴녹살린
아르곤하에서 NaH(0.32g, 8mmol)의 DMF 용액(5ml)에 사이클로헥산올(0.7ml, 6.7mmol)을 적가한다. 혼합물을 실온에서 25분간 교반한 후, 2-클로로-6,7-디메톡시퀴녹살린을 분할하여 가한다. 반응물을 실온에서 15분간, 90℃에서 2시간 동안, 110℃에서 1시간 동안 교반한다. 혼합물을 냉각시키고 H2O로 급냉시킨 후, EtOAc/H2O사이에 분배시킨다. 유기층을 H2O 및 염수로 세척하고 건조시키고(MgSO4), 크로마토그래피(10% EtOAc/헥산)하여 왁스성 백색 고체를 수득한다(융점 75 내지 78℃).
C21H28N2O3에 대한 분석
계산치: C, 70.76; H, 7.92; N, 7.86
실측치: C, 70.81; H, 7.79; N, 7.70.
실시예 7
사이클로헥실-(6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일메틸)-아민
2:1의 MeOH/1,2-디클로로에탄중의 6,7-디메톡시-2-퀴녹살린 카복스알데하이드(7.5ml, 0.5mmol)의 0.067M 용액에 사이클로헥실아민(0.11ml, 0.9mmol)을 가한다. 반응물을 실온에서 밤새 교반한 다음 NaBH4(0.038g, 1mmol)을 가하고 반응 혼합물을 밤새 교반한다. 이어서, 혼합물을 농축시키고 크로마토그래피(50% EtOAc/헥산 - 50% EtOAc/헥산중의 약 5% MeOH)한다. 당해 오일을 EtOAc/헥산에 용해시키고, EtOH중의 HCl로 처리한다. 60℃의 진공하에서 건조시킨 후, 생성된 용액을 농축시키고 고체를 이소프로판올로 연마하여 백색 고체를 수득한다(융점 185 내지 190℃ 분해).
C17H23N3O2·HCl에 대한 분석
계산치: C, 60.44; H, 7.16; N, 12.44
실측치: C, 60.48; H, 6.88; N, 12.07.
실시예 8
(6,7-디메톡시퀴놀린-3-일)-트랜스-(3-(R)-메틸-사이클로헥실) 아민 및 (6,7-디메톡시퀴놀린-3-일)-시스-(3-(R)-메틸-사이클로헥실) 아민
(R)-(+)-3-메틸사이클로헥산온(0.23ml, 1.9mmol) 및 3-아미노-6,7-디메톡시퀴놀린(0.32g, 1.6mmol)의 유리 염기를 사용하여 상기 제조 방법과 유사하게 반응을 수행한다. 수득된 반응 혼합물을 크로마토그래피(70% EtOAc/헥산)하고, EtOAc/헥산으로 부터 제결정화시켜 백색 고체(시스와 트랜스 이성체의 1:1 혼합물)를 수득한다(융점: 153 내지 160℃).
C18H24N2O2에 대한 분석
계산치: C, 71.97; H, 8.05; N, 9.33.
실측치: C, 72.12; H, 7.85; N, 9.29.
실시예 9
3-(6,7-디메톡시퀴놀린-3-일)-2,2-디메틸-프로판-1-올
실시예 7의 제조 방법과 유사하게 반응을 수행한다. 아르곤하에 4Å 분말화 분자 체(sieve)의 MeOH 용액(0.35g)에 3-아미노-6,7-디메톡시퀴놀린(0.32g, 1.6mmol) 및 2,2-디메틸-3-하이드록시프로피온알데하이드(0.19g, 1.9mmol)을 가한다. 생성 혼합물을 크로마토그래피(3% MeOH/CHCl3)하여 물질 0.10g을 수득하고, 이를 CH2Cl2/10% NaOH 사이에 분배시킨다. 유기층을 10% NaOH, H2O 및 염수로 세척한 다음, 건조시키고(MgSO4), EtOAc/헥산으로 부터 재결정화시켜 밝은 오렌지색 고체를 수득한다(융점: 170 내지 173.5℃).
C16H22N2O3에 대한 분석
계산치: C, 66.18; H, 7.64; N, 9.65
실측치: C, 66.11; H, 7.49; N, 9.33.
실시예 10
사이클로헥실-(6-메톡시-7-모르폴린-4-일-퀴녹살린-2-일)아민
이 제법은 문헌[Buchwald, et al., J.Am. Chem. Soc., 1996. 118, 7215]에 기술된 방법의 변형을 기초로 한다. 아르곤하에서 2-사이클로헥실아민-6-메톡시-7-브로모-퀴놀살린(0.1g, 0.3mmol)에 모르폴린(0.1g, 0.3mmol), 나트륨-3급-부톡사이드(0.04g, 0.42mmol), S-(-)-BINAP(약 0.001g), 및 비스(디벤질리덴아세톤)-팔라듐(0.001g)을 가한다. 반응 혼합물을 80℃로 밤새 가열한다. 혼합물을 냉각시키고, Et2O로 희석시키고, 여과하고, 농축시키고, 크로마토그래피(50% EtOAc/헥산)한다. 생성물을 EtOAc/헥산으로 부터 재결정화시켜, 2회 회수물로서, 황색 고체를 수득한다(융점: 194 내지 196℃).
C19H26N4O2에 대한 분석
계산치: C, 66.44; H, 7.65; N, 16.36
실측치: C, 66.60; H, 7.60; N, 16.51.
실시예 11
트랜스-4-(7-클로로-6-메톡시-퀴녹살린-2-아미노)-사이클로헥산올 및 트랜스-4-(6-클로로-7-메톡시-퀴녹살린-2-일-아미노)-사이클로헥산올
Dean-Stark 트랩 및 응축기가 장착된 아르곤하의 반응 플라스크에 6:1의2,7-디클로로-6-메톡시-퀴녹살린: 2,6-디클로로-7-메톡시-퀴녹살린(0.30g, 1.3mmol) 및 트랜스-4-아미노-사이클로헥산올(0.35g, 3mmol)을 가한다. 반응 혼합물을 약 10 시간 동안 170℃로 가열한 후, 농축시키고, 2회 크로마토그래피(7% MeOH/CHCl3에 이어, 5% MeOH/CHCl3)한다. 생성물을 EtOAc/헥산으로 부터 재결정화시켜 담황색 고체를 수득한다(융점: 144 내지 147℃).
C19H26N4O2·H2O에 대한 분석
계산치: C, 57.20; H, 6.02; N, 13.34
실측치: C, 57.21; H, 5.97; N, 13.08.
1H NMR 분석으로 부터, 생성물이 트랜스-4-(7-클로로-6-메톡시-퀴녹살린-2-아미노)-사이클로헥산올: 트랜스-4-(6-클로로-7-메톡시-퀴녹살린-2-일-아미노)-사이클로헥산올의 2:1 혼합물임이 밝혀졌다.
실시예 12
트랜스-4-(6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일아미노)-사이클로헥산올
트랜스-4-아미노사이클로헥산올(0.11g, 2당량) 및 2-클로로-6,7-디메톡시퀴녹살린(0.1g, 1당량)을 합하고, 4 내지 8시간 동안 160 내지 180℃로 가열한다. 암갈색 현탁액을 여과하여 농축시킨다. 잔사를 3% 메탄올/메틸 클로라이드로 플래쉬 칼럼상에서 용출시켜 정제하여 황색 분말의 생성물을 수득한다(융점: 119 내지 123℃).
C16H21N3O3에 대한 분석
계산치: C, 62.33; H, 7.05; N, 13.63
실측치: C, 62.35; H, 7.09; N, 13.18.
상기 화합물을 다음과 같은 방법으로 재결정화시킬 수 있다. 물 2.5ml와 메탄올 1.25ml의 혼합물중의 상기 황색 분말 0.2g으로 부터 출발하는 경우, 환류시 청명한 오렌지 색의 용액이 수득된다. 고온 용액을 방치하여 점진적으로 냉각시킨다. 오렌지 색의 침상 결정을 여과하여 수집하고, 고진공하에서 건조시켜 황색 고체를 수득한다(융점: 119 내지 120℃).
달리, 표제 화합물의 HCl 염을 다음과 같이 제조한다: 이소프로판올중의 트랜스-4-(6,7-디메톡시퀴놀살린-2-일아미노)사이클로헥산올 용액에 0℃의 HCl의 용액을 가한다. 혼합물을 15분간 교반한 후 여과한다. 수집된 고체를 고진공하에서 건조하여 트랜스-4-(6,7-디메톡시퀴놀살린-2-일아미노)-사이클로헥산올 염산 염을 수득한다.
C16H22ClN3O3·1.2H2O에 대한 분석
계산치: C, 53.19; H, 6.80; N, 11.63; Cl, 9.81
실측치: C, 53.14; H, 6.85; N, 11.24, Cl, 10.28.
달리, 표제 화합물의 황산 염을 다음과 같이 제조한다: 전형적 방법으로, 트랜스-4-(6,7-디메톡시퀴녹살린-2일아미노)-사이클로헥산을 필수적으로 45℃로 가온하면서, 아세톤 또는 또 다른 적당한 유기 용매에 용해시킨다. 생성된 용액에 수성 H2SO4(1 당량, 1M 용액)을 신속히 교반하면서 조심스럽게 가한다. 이렇게 형성된 염을 수집하고, 건조하여 황산염을 80% 초과의 수율로 수득한다.
하기 화합물을 적당한 출발 물질로 부터 시작하여 유사하게 제조한다.
3-(6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일아미노)-프로판-1-올(융점: 154 내지 156℃)
C13H17N3O3에 대한 분석
계산치: C, 59.30; H, 6.51; N, 15.96
실측치: C, 59.30; H, 6.46; N, 15.87.
3-(6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일아미노)-2,2-디메틸-프로판-1-올(융점: 174 내지 176.5℃)
C15H21N3O3에 대한 분석
계산치: C, 61.84; H, 7.27; N, 14.42
실측치: C, 61.67; H, 7.22; N, 14.22.
4-(6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일아미노)-사이클로헥산올(융점: 168 내지 171℃)
C16H21N3O에 대한 분석
계산치: C, 70.82; H, 7.80; N, 15.48
실측치: C, 70.76; H, 7.90; N, 15.20.
실시예 13
시스-4-(6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일아미노)-사이클로헥산올
에탄올 5ml중의 시스-4-아미노사이클로헥산올(400mg, 3.48mmole)과 2-클로로-6,7-디메톡시퀴녹살린(450mg, 2mmole)의 혼합물을 밀봉된 튜브내에 넣은 다음 180℃로 3시간 동안 가열한다. 암갈색 혼합물을 실리카 겔상에서 에틸 아세테이트로 용출시켜 크로마토그래피하여 목적하는 생성물을 수득한다(융점: 65 내지 67℃)
C16H21N3O3·0.6H2O에 대한 분석
계산치: C, 61.17; H, 7.12; N, 13.37
실측치: C, 61.22; H, 7.19; N, 12.19.
실시예 14
(±)-비사이클로[2.2.1]헵트-2-일-(6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일)아민
과정 A: 2-클로로-6,7-디메톡시퀴녹살린(5g, 22.3mmol)과 (±)-엑소-노르보르닐-2-아민(10g, 90mmol)의 혼합물을 160 내지 180℃에서 밤새 가열한다. 암갈색 잔사를 메틸렌 클로라이드 200mL에 용해시키고 1N NaOH(50mL)로 세척한다. 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시킨 다음 여과한다. 농축 후 잔사를 실리카 겔 상에서 헥산/에틸 아세테이트(80%)로 용출시켜 크로마토그래피하여 목적하는 황색 고체의 생성물을 수득하고, 이를 메탄올내에서 재결정화시킨다.
과정 B: 톨루엔 80mL 중의 2-클로로-6,7-디메톡시퀴녹살린(9g, 40.1mmol), (±)-엑소-노르보르닐-2-아민(5.77g, 52mmol), 나트륨 t-부톡사이드(4.22g,44mmol), 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸(BINAP, 120mg) 및 비스(디벤질리덴아세톤)-팔라듐(Pd(dba)240mg의 혼합물을 80℃에서 8시간 동안 가열한다. BINAP(60mg) 및 Pd(dba)2(20mg)의 분획물을 추가로 가한 다음 혼합물을 100℃에서 밤새 가열한다. 메틸렌 클로라이드 200mL로 희석시킨 후, 반응 혼합물을 1N NaOH(100mL)로 세척한다. 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고 여과한다. 농축 후 잔사를 실리카 겔 상에서 헥산/에틸 아세테이트(80%)로 용출시켜 크로마토그래피하여 목적하는 담황색 고체의 생성물을 수득한다(융점: 188 내지 189℃).
C17H21N3O3에 대한 분석:
계산치: C, 68.20; H, 7.07; N, 14.04
실측치: C, 68.18; H, 7.03; N, 14.03.
하기 화합물을 적합한 출발 물질로부터 시작하여 유사하게 제조한다(과정 A).
엑소-비사이클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일-(6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일)아민(융점: 175 내지 177℃)
C17H19N3O2·0.4H2O에 대한 분석:
계산치: C, 60.94; H, 6.56; N, 13.78
실측치: C, 66.98; H, 6.62; N, 12.73.
(2엔도,5엑소)-5-(6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일아미노)-비사이클로[2.2.1]헵탄-2-올(융점: 90 내지 93℃)
(2엑소,5엑소)-5-(6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일아미노)-비사이클로[2.2.1]헵탄-2-올 (융점: 97 내지 100℃)
(2엔도,3엑소,5엑소)-5-(6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일아미노)-비사이클로[2.2.1]헵탄-2,3-디올 (융점: 220 내지 222℃)
C17H21N3O4·0.2H2O에 대한 분석:
계산치: C, 60.96; H, 6.44; N, 12.54
실측치: C, 60.93; H, 6.06; N, 11.60.
사이클로헥실-(6,8-디메틸-퀴녹살린-2-일)아민[MS m/z: 255(M+)]
C16H21N3에 대한 분석:
계산치: C, 75.26; H, 8.29; N, 16.49
실측치: C, 75.08; H, 8.28; N, 15.86.
시스/트랜스-2-(6-메톡시-퀴녹살린-2-일아미노)-사이클로펜탄올 (융점: 137 내지 139℃)
C14H17N3O2에 대한 분석:
계산치: C, 64.85; H, 6.61; N, 16.20
실측치: C, 64.87; H, 6.45; N, 16.22.
트랜스-4-(6-메톡시-퀴녹살린-2-일아미노)-사이클로헥산올 (융점: 70 내지 75℃)
C15H19N3O2·0.3H2O에 대한 분석:
계산치: C, 64.64; H, 7.09; N, 15.08
실측치: C, 64.68; H, 7.06; N, 14.77.
[3aR,4S,6R,6aS]-6-(6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일아미노)-2,2-디메틸-테트라하이드로사이클로펜타[1,3]디옥솔-4-카복실 에틸아미드 (융점: 94 내지 97℃)
C21H28N4O5·0.3H2O에 대한 분석:
계산치: C, 59.79; H, 6.83; N, 13.28
실측치: C, 59.80; H, 6.89; N, 12.03.
(6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일)-(4-메톡시-사이클로헥실)-아민 (융점: 58 내지 68℃)
C17H23N3O3·0.5H2O에 대한 분석:
계산치: C, 62.56; H, 7.41; N, 12.87
실측치: C, 62.53; H, 7.22; N, 12.22.
실시예 15
엑소-2-(비사이클로[2.2.1]헵트-2-일옥시)-6,7-디메톡시퀴녹살린
무수 THF 10mL 중의 엑소-2-노르보르네올(223mg, 2mmol) 및 NaH(60%, 100mg, 2.5mmol)의 혼합물을 1.5시간 동안 환류시킨 후, 2-클로로-6,7-디메톡시퀴녹살린(336mg, 1.5mmol)을 가한다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 계속적으로 환류시킨다. 여과 및 농축 후 잔사를 실리카 겔(50% 에테르/헥산) 상에서 크로마토그래피하여 목적하는 백색 고체의 생성물을 수득한다(융점: 135 내지 137℃).
C17H20N2O3에 대한 분석:
계산치: C, 67.98; H, 6.71; N, 9.33
실측치: C, 67.96; H, 6.762; N, 9.19.
하기의 화합물을 적합한 출발 물질로 부터 시작하여 유사하게 제조한다.:
엑소-2-(비사이클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일옥시)-6,7-디메톡시퀴녹살린(융점: 108 내지 110℃)
C17H18N2O3에 대한 분석:
계산치: C, 68.44; H, 6.08; N, 9.39
실측치: C, 68.54; H, 6.23; N, 9.27.
2-(비사이클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일옥시)-6,7-디메톡시퀴녹살린(융점: 93 내지 95℃)
C17H18N2O3에 대한 분석:
계산치: C, 68.44; H, 6.08; N, 9.39
실측치: C, 68.32; H, 5.98; N, 9.25.
2-(1,4-디옥사-스피로[4.5]덱-8-일옥시)-6,7-디메톡시퀴녹살린(융점: 124 내지 125℃)
C18H22N2O5에 대한 분석:
계산치: C, 62.42; H, 6.40; N, 8.09
실측치: C, 62.63; H, 6.46; N, 7.79.
실시예 16
시스/트랜스-4-(6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일옥시)-사이클로헥산카복실산
무수 THF/DMF(10mL/2mL) 중의 시스/트랜스-4-하이드록시-사이클로헥산카복실산(144mg, 1mmol) 및 NaH(60%, 160mg, 4mmol)의 혼합물을 1시간 동안 환류시킨 후, 2-클로로-6,7-디메톡시퀴녹살린(225mg, 1mmol)을 가한다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 계속적으로 환류시킨다. 반응 혼합물을 pH 5로 중화시키고 에틸 아세테이트(2x50mL)로 추출한다. 합한 유기 용액을 황산마그레슘으로 건조시키고 여과한다. 농축 후 잔사를 실리카 겔(에틸 아세테이트, 이어서 메탄올) 상에서 크로마토그래하여 목적하는 백색 고체의 생성물을 수득한다(융점: 90 내지 93℃).
C17H20N2O5·0.5H2O에 대한 분석:
계산치: C, 59.89; H, 6.19; N, 8.22
실측치: C, 59.91; H, 6.62; N, 7.90.
하기 화합물을 적당한 출발 물질로 부터 시작하여 유사하게 제조한다.
4-(6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일옥시메틸)-사이클로헥산올(융점: 118 내지 121℃)
C17H22N2O4·0.3H2O에 대한 분석
계산치: C, 63.15; H, 7.03; N, 8.66
실측치: C, 63.13; H, 6.65; N, 9.01.
3-(6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일옥시)-사이클로헥산올(융점: 151 내지 153℃)
C16H20N2O4에 대한 분석
계산치: C, 63.14; H, 6.62; N, 9.20
실측치: C, 62.56; H, 6.58; N, 8.67.
4-(6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일옥시)-사이클로헥산올(융점: 162 내지 164℃)
C16H20N2O4에 대한 분석
계산치: C, 63.14; H, 6.62; N, 9.20
실측치: C, 62.52; H, 6.80; N, 8.88.
실시예 17
5-(6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일옥시)-비사이클로[2.2.1]헵탄-2,3-디올
THF 5ml중의 2-(비사이클로[2.2.1]헵트-5엔-2-일옥시)-6,7-디메톡시-퀴녹살린(149mg, 0.5mmole) 및 4-메틸모르폴린 N-옥사이드(234mg, 2mmole)의 실온 용액에t-부탄올중의 OsO4용액(2.5중량%, 0.2ml)을 가한다. 갈색 용액을 격렬히 2시간 동안 교반한 후, 포화 NaHS2O3로 급냉시킨다. 에테르(3×100ml)를 사용하여 추출한 다음 황산마그네슘으로 건조시킨다. 여과 및 농축 후 잔사를 실리카 겔(50% 에틸 아세테이트/헥산)상에서 크로마토그래피하여 목적하는 생성물을 수득한다(융점: 85 내지 88℃).
C17H20N2O5·0.9H2O에 대한 분석
계산치: C, 58.73; H, 6.29; N, 8.06
실측치: C, 58.74; H, 5.91; N, 7.53.
(2엑소, 3엑소, 5엑소)-5-(6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일아미노)-바사이클로 [2.2.1]헵탄-2,3-디올(융점: 150 내지 153℃)을 유사하게 제조한다.
실시예 18
아세트산 시스-4-(6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일옥시)-사이클로헥실 에스테르 및 시스-4-(6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일옥시)-사이클로헥산올
무수 THF 15ml중의 시스-4-아세톡시-사이클로헥산올(632mg, 4mmole)과 NaH(60%, 220mg, 5.5mmole)의 혼합물을 0.5시간 동안 환류시킨 후, 2-클로로-6,7-디메톡시퀴녹살린(674mg, 3mmole)을 가한다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 계속하여 환류시킨다. 여과 및 농축 후 잔사를 실리카 겔(에테르)상에서 크로마토그래피하여 하기 화합물을 수득한다:
아세트산 시스-4-(6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일옥시)-사이클로헥실 에스테르(융점: 150 내지 152℃).
C18H22N2O5에 대한 분석
계산치: C, 62.42; H, 6.40; N, 8.09
실측치: C, 62.39; H, 6.55; N, 7.82.
시스-4-(6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일옥시)-사이클로헥산올(융점: 148 내지 150℃).
C16H20N2O4에 대한 분석
계산치: C, 63.14; H, 6.62; N, 9.20
실측치: C, 62.80; H, 6.76; N, 8.67.
트랜스-4-(6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일옥시)-사이클로헥산올[MS m/z 304(M+)]을 유사하게 제조한다.
실시예 19
디메틸-카밤산 4-(6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일옥시)-사이클로헥실 에스테르
THF 5ml중의 4-(6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일옥시)-사이클로헥산올(100mg, 0.33mmole), 디메틸카바밀 클로라이드(90㎕, 1.2mmole)와 NaH(60%, 19.6mg, 0.49mmole)의 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하고, 크로마토그래피(50% 에틸 아세테이트/헥산)로 분리하여 백색 고체를 수득한다(융점: 152 내지 155℃).
C19H25N3O5에 대한 분석
계산치: C, 60.79; H, 6.71; N, 11.19
실측치: C, 60.38; H, 6.54; N, 10.43.
실시예 20
3-사이클로헥실-6,7-디메톡시퀴녹살린-1-옥사이드
메틸렌 클로라이드 10ml중의 2-사이클로헥실옥시-6,7-디메톡시퀴녹살린 (110mg, 0.38mmole)과 메타클로로벤조 과산(70%, 113mg, 0.46mmole)의 혼합물을 실온에서 1일 동안 교반한다. 여과 후 용액을 농축하고 잔사를 실리카 겔(20% 에틸 아세테이트/헥산)상에서 크로마토그래피하여 목적하는 생성물을 수득한다(융점: 167 내지 169℃). 트랜스-4-(6,7-디메톡시-4-옥시-퀴녹살린-2-일아미노)-사이클로헥산올(융점: 220 내지 222℃)을 유사하게 제조한다.
C16H21N3O4·0.2H2O에 대한 분석
계산치: C, 59.42; H, 6.69; N, 12.99
실측치: C, 59.43; H, 6.64; N, 12.95.
실시예 21
아세트산 트랜스-4-(6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일아미노)-사이클로헥실 에스테르
디클로로메이트 10ml중의 트랜스-4-(6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일아미노)-사이클로헥산올(303mg, 1mmole), 아세트산 무수물(2ml)과 피리딘(2ml)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 혼합물을 물(5ml)로 급냉시키고, 디클로로메탄(2×30ml)으로 추출한다. 황산 마그네슘으로 건조시키고 여과시킨 후, 용액을 회전증발기상에서 농축시킨다. 잔사를 실리카 겔(에틸 아세테이트)상에서 크로마토그래피하여 목적하는 담황색 고체의 아세테이트를 수득한다(융점: 176 내지 177℃).
C18H23N3O4에 대한 분석
계산치: C, 62.59; H, 6.71; N, 12.17
실측치: C, 62.89; H, 6.67; N, 11.95.
실시예 22
(2엑소, 5엑소)-5-(6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일아미노)-비사이클로[2.2.1]헵탄-2-올
(2엑소, 5엑소)-5-아미노비사이클로[2.2.1]헵탄-2-아세테이트(127mg, 0.75mmole)와 2-클로로-2,6-디메톡시퀴녹살린(224mg, 1mmole)의 혼합물을 6시간 동안 180℃로 가열한다. 이 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 메틸렌 클로라이드중에 용해시킨 다음, 플래쉬 칼럼을 통해 정제한다. 회수된 생성물(20mg, 7.5% 수율)을 메탄올(2ml)중에 용해시키고, 1N 나트륨 메톡사이드의 새로운 용액(0.063ml, 0.063mmole)을 가한다. 조 혼합물을 예비적 박층 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체의 생성물을 수득한다(융점: 97 내지 100℃). C17H21N3O3(m/z): 315.
하기의 화합물을 적당한 출발 물질로 부터 시작하여 유사하게 제조한다.
황색 고체의 (2엔도, 5엑소)-5-(6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일아미노)-비사이클로[2.2.1]헵탄-2-올. C17H21N3O3(m/z): 315. 황색 고체의 (2엑소, 6엑소)-6-(6,7-디메톡시-퀴녹살린-2-일아미노)-비사이클로[2.2.1]헵탄-2-올. C17H21N3O3(m/z): 315.
C17H21N3O3에 대한 분석
계산치: C, 64.74; H, 6.71; N, 13.32
실측치: C, 58.42; H, 6.26; N, 11.56.
실시예 23
(2트랜스, 4시스)-4-(6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일아미노)-2-메틸-사이클로헥산올 및 (2트랜스, 4트랜스)-4-(6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일아미노)-2-메틸-사이클로헥산올
2-클로로-6,7-디메톡시 퀴녹살린(1.08g, 4.81mmole)과 (2트랜스)-4-아미노-2-메틸사이클로헥산올(620mg, 4.81mmole)의 혼합물을 6시간 동안 180℃로 가열한다. 이 반응에 의해 2종의 부분입체이성체가 수득된다.
다수의 이성체는 황색 고체의 (2트랜스, 4트랜스)-4-(6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일아미노)-2-메틸-사이클로헥산올(240mg, 0.76mmole)로서 분리된다. C17H23N3O3(m/z): 317.
C17H23N3O3·2H2O에 대한 분석
계산치: C, 58.00; H, 7.69; N, 11.94
실측치: C, 58.0; H, 6.58; N, 11.24.
소수의 이성체는 황색 고체의 (2트랜스, 4시스)-4-(6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일아미노)-2-메틸-사이클로헥산올이다. C17H23N3O3(m/z): 317.
C17H23N3O3·H2O에 대한 분석
계산치: C, 60.08; H, 6.94; N, 12.53
실측치: C, 61.21; H, 6.94; N, 11.56.
추가로 , (2트랜스, 4트랜스)-4-(6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일아미노)-2-메틸-사이클로헥산올을 키랄 HPLC로 각각의 에난티오머로 분리한다. 제1 에난티오머는 (+)-회전(Chiracel OJ상에서의 용출 순서)을 가진다. 제2 에난티오머는 (-)-회전(Chiracel OJ상에서의 용출 순서)을 가진다. Chiracel OD 칼럼을 사용하는 분석적 조건에 의해 (+) 에난티오머가 제2로 용출된다. (-) 에난티오모가 PDGF-R-ELISA 분석에서 바람직한 활성을 나타낸다.
실시예 24
(2시스, 4시스)-4-(6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일아미노)-2-메틸-사이클로헥산올 및 (2시스, 4트랜스)-4-(6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일아미노)-2-메틸-사이클로헥산올
THF(7ml)중의 (2트랜스, 4트랜스)-4-(6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일아미노)-2-메틸-사이클로헥산올과 (2트랜스, 4시스)-4-(6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일아미노)-2-메틸-사이클로헥산올의 2:1 혼합물(120mg, 0.38mmole) 용액에트리페닐포스핀(110mg, 0.42mmole), 디에틸 아조디카복실레이트(0.066ml, 0.42mmol) 및 벤조산(46.4mg, 0.38mmole)을 가한다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반하고, 후처리한 후 잔사를 실리카 겔(30% 에틸 아세테이트/헥산)상에서 분리하여 벤조에이트의 혼합물을 수득한다.
메탄올(2ml)중의 다수의 벤조에이트(50mg, 0.12mmol) 용액에 1N 수산화나트륨(0.12ml, 0.12mmol)을 가한다. 순수한 생성물(13mg, 32% 수율)을 황색 고체(융점: 85 내지 88℃)의 (2시스,4시스)-4-(6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일아미노)-2-메틸 -사이클로헥산올로서 예비적 박층 크로마토그래피로 부터 분리한다. C17H23N3O3(m/z): 317.
유사하게 소수의 벤조에이트(4.4mg)를 가수분해하고, 목적하는 생성물(3.3mg, 100%)을 황색 고체의 (2시스,4트랜스)-4-(6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일아미노)-2-메틸 -사이클로헥산올로서 예비적 박층 크로마토그래피로 부터 분리한다. C17H23N3O3(m/z): 317.
실시예 25
(1R,2R,4S)-(+)-비사이클로[2.2.1]헵트-2일-(6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일)-아민
실시예 14의 (±)-비사이클로[2.2.1]헵트-2일-(6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일)-아민을 키랄 HPLC 칼럼(Chiralpac AD. 25×22cm, 10 mM (1S)-(+)-캄포르설폰산과 60% 헵탄/40% 에탄올, 12ml/분)상에서 분석하고 상기 표제 화합물을 제1의 용출물로서 수득한다. 수집된 분획물을 합하고 1N NaOH 50ml로 세척한 후, 건조시킨다(MgSO4). 여과 후 용액을 회전증발기상에서 농축시킨 다음 고진공하에서 건조시킨다. 황색 고체를 수득한다. [α]d 20+(19.5。)(c=0.20, CH2Cl2), 융점: 184 내지 186℃).
C17H21N3O2x 0.3H2O에 대한 분석
계산치: C, 66.90; H, 7.15; N, 13.77
실측치: C, 66.86; H, 7.01; N, 13.86.
실시예 26
(1S,2R,4S,5R)-5-(6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일)-아미노)-비사이클로[2.2.1]헵탄-2-올의 생물형질전환적 제조
F 2052 진균주(모르티에렐라 이사벨리나: Mortierella isabellina)를 시중[Northern Utlilization Research and Develoment Division: NRRL)에서 구입한다.
상기 진균을 -25℃에서 보관한다. 시드(seed) 배양 배지(배지 216) 50ml를 함유하는 각각의 250ml의 원뿔 플라스크에 진균 현탁액 2ml을 접종하고, 회전 진탕기(200rpm)상에서, 23℃로 3일간 배양한다. 동일한 배지 50ml를 함유하는 각각의 250ml의 원뿔 플라스크에 시드 배양물 2ml를 접종하고, 회전 진탕기(200rpm)상에서, 23℃로 배양한다. 24시간 후, 실시예 25의 (1R,2R,4S)-(+)-비사이클로[2.2.1]헵트-2일-(6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일)-아민을 MeOH에 용해시키고, 최종 농도가 300mg/l가 되도록 플라스크에 가한다. 24시간의 배양 후, 배양물을 수거한다(배지 216: 클루코즈 0.4%, 효모 추출물 0.05%, 콩가루 0.05%, NaCl 0.05%, KH2PO40.05.). 2 용량의 아세토니트릴을 사용하여 추출을 수행하고, 1 용량의 데 3급-부틸메틸 에테르 및 1 용량의 n-헵탄을 1용량의 브로쓰에 가한다. 22℃에서 자성 교반 후, 추출물을 3 층으로 분리한다. 중간층을 수집하고, 증발건조시키고, 에틸 아세테이트에서 재용해시킨다. 에틸 아세테이트 추출물을 용리액으로서 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔(0.04 내지 0.063mm)상에서 분리한다. 생물형질전환 생성물을 함유하는 분획물을 용리액으로서 H2O/MeOH 구배를 사용하여 C18 실리카상에서 분리한다. 이러한 크로마토그래피를 통해 비결정형 황색 분말의 순수한 표제 화합물이 수득된다(융점: 190 내지 192℃).
실시예 27
트랜스-4-[7-메톡시-6-(2-모르폴린-4-일에톡시)-퀴녹살린-2-일아미노]-사이클로헥산올 및 트랜스-4-[6-메톡시-7-(2-모르폴린-4-일에톡시)-퀴녹살린-2-일아미노]-사이클로헥산올
표제 화합물을 실시예 1의 과정을 사용한 6-하이드록시-7-메톡시-2-클로로퀴녹살린: 7-(2-모르폴린-4-일에톡시)-6-메톡시-2-클로로퀴녹살린 및 2-(모르폴린-4-일)에탄올의 미쓰노부 커플링 및 실시예 11의 과정을 사용한 생성된6-(2-모르폴린-4-일에톡시)-7-메톡시-2-클로로퀴녹살린: 7-(2-모르폴린-4-일에톡시)-6-메톡시-2-클로로퀴녹살린 및 트랜스-4-아미노-사이클로헥산올의 반응에 의해 제조한다.
실시예 28
2-[2-(트랜스-4-하이드록시-사이클로헥실아미노)-7-메톡시퀴녹살린-6-일옥실]-1-아세트산 및 2-[2-(트랜스-4-하이드록시-사이클로헥실아미노)-6-메톡시퀴녹살린-7-일옥실]-1-아세트산
표제 화합물을, 실시예 4에 기술된 바와 같이 DMF 중의 에탄티올의 나트륨 염을 사용하여 4-(6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일아미노)사이클로헥산올을 탈알킬화시키고, 이어서, 일반적 과정 6에 기술된 바와 같이 염기의 존재하에 브로모아세트산을 사용하여 알킬화시켜 제조한다.
실시예 29
2-[2-(트랜스-4-하이드록시-사이클로헥실아미노)-7-메톡시퀴녹살린-6-일옥시]-N,N-디메틸-아세트아미드 및 2-[2-(트랜스-4-하이드록시-사이클로헥실아미노)-6-메톡시퀴녹살린-7-일옥시]-N,N-디메틸-아세트아미드
디메틸아민을 사용하여 실시예 28의 화합물을 아미노분해시켜 표제 화합물을 제조한다.
중간체 실시예 1
4-브로모-5-메톡시-벤젠-1,2-디아민 디하이드로클로라이드
아르곤하에서 EtOAc(50㎖) 및 5-브로모-4-메톡시-2-니트로-페닐아민(2.5g, 10mmol)의 용액에 5% Pd/C(0.5g)을 가한다. 반응 혼합물을 50psi에서 1시간 동안 수소화시킨다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시켜 HCl/IPA/EtOAc 용액내로 넣고, 패드를 추가의 EtOAC로 세척한다. 생성된 침전물을 여과하여 백색 고체를 수득한다.
중간체 실시예 2
7-브로모-6-메톡시-퀴녹살린-2-올 및 6-브로모-7-메톡시-퀴녹살린-2-올
아르곤하에서 MeOH(15㎖) 용액에 분쇄시킨 NaOH 펠렛(0.86g, 21mmol) 및 4-브로모-5-메톡시-벤젠-1,2-디아민 디하이드로클로라이드(2.7g, 9.3mmol)을 가한다. 상기 혼합물을 10분 동안 교반시킨 후, 톨루엔 중 45% 에틸 글리옥실레이트(2.7g, 12mmol)의 용액을 분할하여 가한다. 반응 혼합물을 1시간 동안 환류시킨 후 냉각시킨다. 물을 가하고, 현탁액을 여과시킨다. 생성되는 고체를 H2O, MeOH, IPA 및 Et2O로 연속적으로 세척하여 황색 분말을 수득한다.
중간체 실시예 3
7-브로모-2-클로로-6-메톡시-퀴녹살린 및 6-브로모-2-클로로-7-메톡시-퀴녹살린
7-브로모-6-메톡시-퀴녹살린-2-올과 6-브로모-7-메톡시-퀴녹살린-2-올의 혼합물(1g, 3.9mmol)에 POCl3(5㎖)을 가한다. 반응 혼합물을 1시간 동안 환류시키고, 빙수에 넣고, 여과한 후 물로 세척하여 담갈색 고체를 수득한다. 7-브로모-2-클로로-6-메톡시-퀴녹살린:6-브로모-2-클로로-7-메톡시-퀴녹살린의 비율은1H NMR에 의하면 약 7:1이다.
중간체 실시예 4
5-클로로-4-메톡시-2-니트로아닐린
5N HCl(20㎖) 중 N-(5-클로로-4-메톡시-2-니트로페닐)-아세트아미드(2g, 8.2mmol)의 용액에 1,4-디옥산(10㎖)을 가하고 상기 혼합물을 1.5시간 동안 60℃에서 교반시킨다. 반응 혼합물을 농축시키고 EtOAc/2N NaOH 사이에 분배시킨다. 수성층을 EtOAc(3회) 및 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 실리카 겔 상에 흡착시킨 후 크로마토그래피(70% EtOAc/헥산)하여 오렌지색 분말을 수득한다.
중간체 실시예 5
4-클로로-5-메톡시-벤젠-1,2-디아민 디하이드로클로라이드
아르곤하에서 EtOAc(25㎖)와 5-클로로-4-메톡시-2-니트로-페닐아민(1.6g, 7.9mmol)의 용액에 5% Pd/C(0.5g)을 가한다. 반응 혼합물을 50psi에서 1시간 동안 수소화시킨다. 상기 혼합물을 N2하에서 셀라이트를 통해 여과하여 EtOAc 중 1NHCl/Et2O에 넣고, 패드를 추가의 EtOAc로 세척한다. 생성된 침전물을 여과하여 백색 고체를 수득한다.
중간체 실시예 6
7-클로로-6-메톡시-퀴녹살린-2-올 및 6-클로로-7-메톡시-퀴녹살린-2-올
아르곤하에서 EtOH(15㎖) 중 4-클로로-5-메톡시-벤젠-1,2-디아민 디하이드로클로라이드(1.8g, 7.2mmol)의 용액에 0℃에서 TEA(2.5㎖, 18mmol)을 가한다. 혼합물을 20분 동안 교반시킨 후, 톨루엔 중 45% 에틸 글리옥실레이트(2.1g, 9.3mmol)을 분할하여 가한다. 반응 혼합물을 실온으로 승온시키고, 1.5시간 동안 환류시킨 후 냉각시키고, 물을 가한 후, 상기 현탁액을 여과시키고 H2O, IPA, 및 Et2O로 연속적으로 세척하여 담황색 분말을 수득한다. 생성물을 수 차례에 걸쳐 톨루엔과 공비등시키고, 사용전에 진공중에 건조시킨다.
중간체 실시예 7
2,7-디클로로-6-메톡시-퀴녹살린 및 2,6-디클로로-7-메톡시-퀴녹살린
CaCl2건조 튜브 하에서 7-클로로-6-메톡시-퀴녹살린-2-올 및 6-클로로-7-메톡시-퀴녹살린-2-올(1g, 4.7mmol)의 혼합물에 POCl3(5㎖)을 가한다. 반응 혼합물을 30분 동안 환류시키고, 포화된 NaHCO3냉용액에 넣은 후, 여과하고 물로 세척하여 고체를 수득한다. 2,7-디클로로-6-메톡시-퀴녹살린:2,6-디클로로-7-메톡시-퀴녹살린의 비율은1H NMR에 의하면 약 6:1이다.
중간체 실시예 8
시스-4-아미노사이클로헥산올
시스-4-아미노사이클로헥산올을 다소 변형시킨 문헌의 방법[J. Med. Chem. 18(6) 634 1975]에 따라 제조한다.
중간체 실시예 9
엑소-비사이클로[2.2.1]헵트-5-엔 2-아민
엑소-비사이클로[2.2.1]헵트-5-엔 2-아민을, 다용도의 중간체인 엑소-2-비사이클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일 이소인돌-1,3-디온을 통해 5-노르보르넨-2-올로 부터 중간체 실시예 15에서와 동일한 방법으로 제조한다.
중간체 실시예 10
(2엑소,6엑소)-2-(6-하이드록시-비사이클로[2.2.1]헵트-2일 이소인돌-1,3-디온 및 (2엑소,5엑소)-2-(5-하이드록시-비사이클로[2.2.1]헵트-2일 이소인돌-1,3-디온
0℃에서 THF 5ml중의 엑소-2-비사이클로[2.2.1]헵트-5-엔-2일 이소인돌-1,3-디온(320mg, 1.34mmole)의 혼합물에 BH3/THF 용액(1M, 2ml, 2mmole)을 가한다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 물(2ml) 및 NaBO3·4H2O(900mg)을 가한다.생성된 현탁액을 밤새 교반한다. 에테르(3x50ml)를 사용하여 추출하고 황산 마그네슘으로 건조시킨다. 여과 및 농축 후, 잔사를 실리카 겔(에테르)상에서 크로마토그래피하여 목적하는 생성물을 수득하고, 이를 추가로 분리할 수 있다.
중간체 실시예 11
(2엑소,5엔도)-2-(5-하이드록시-비사이클로[2.2.1]헵트-2일 이소인돌-1,3-디온
(a) 메틸렌 클로라이드 10ml중의 (2엑소,6엑소)-2-(6-하이드록시-비사이클로 [2.2.1]헵트-2일 이소인돌-1,3-디온과 (2엑소,5엑소)-2-(5-하이드록시-비사이클로 [2.2.1]헵트-2일 이소인돌-1,3-디온(800mg, 3.3mmole) 및 피리디늄 클로로크로메이트(2g)의 혼합물을 주말에 걸쳐 실온에서 교반한다. 에테르(100ml)로 희석시킨 후, 현탁액을 여과하고 용액을 농축시킨다. 잔사를 실리카 겔(에테르)상에서 크로마토그래피하여 상응하는 케톤 750mg(95%)을 수득한다. 추가로, 케톤을 역상 HPLC(CH3CN/H2O, 10 내지 70%)로 분리하여 엑소-2-(5-비사이클로[2.2.1]헵트-2일 이소인돌-1,3-디온을 수득한다.
(b) 0℃의 메탄올 10ml중의 엑소-2-(5-옥시-비사이클로[2.2.1]헵트-2일 이소인돌-1,3-디온(250mg, 0.98mmole) 용액에 NaBH4(38mg, 1mmole)을 가한다. 혼합물을 추가로 30분간 교반하고, 1N HCl(1ml)로 급냉시킨다. 농축시킨 후, 잔사를 메틸렌 클로라이드(2x50ml)로 추출한다. 메틸렌 클로라이드를 증발시켜 목적하는 생성물을 수득하여, 추가 정제 없이 직접 사용한다.
중간체 실시예 12
(2엔도,5엑소)-5-아미노-비사이클로[2.2.1]헵탄-2-올, (2엑소,5엑소)-5-아미노-비사이클로[2.2.1]헵탄-2-올, (2엔도,6엑소)-6-아미노-비사이클로[2.2.1]헵탄-2-올, 및 (2엑소,6엑소)-6-아미노-비사이클로[2.2.1]헵탄-2-올
표제 화합물을 상기 중간체 실시예 11의 벙법을 적용하여 적당한 출발 물질로 부터 제조한다.
중간체 실시예 13
2-메틸-6,7-디메톡시퀴녹살린
표제 화합물을 문헌[Tamao, et al. Tetrahedron, 1982, 38. 3347-3354]의 공지된 방법의 변형을 사용하여 제조한다. 아르곤하의 THF 용액에 2-클로로-6,7-디메톡시퀴녹살린(5g, 26mmole) 및 NiCl2(dppp)(0.14g, 0.26mmol)을 가한다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, Et2O중의 MeMgBr의 3M 용액(13ml, 39mmol)을 분할하여 가한다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 1시간 동안 교반한 다음, 1.5시간 동안 환류시킨다. 혼합물을 냉각시킨 후, 10% HCl로 급냉시키고, 10분간 교반한 다음, 5% NaOH로 염기성으로 만든다. CH2Cl2및 H2O를 반응물에 가하고, 혼합물을 밤새 교반한다. 이어서, 추가로 CH2Cl2, H2O 및 NaCl를 가한 후, 혼합물을 여과시킨다. 생성된 용액을 분리 깔대기에 붓고, 수성층을 CH2Cl2로 3회 세척한다. 유기층을 합하고, 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시킨 후, 실리카 겔상에서 농축시키고 크로마토그래피(50% 내지 80% EtOAc/헥산)하여 오렌지색 고체를 수득한다(수율 40%).
중간체 실시예 14
6,7-디메톡시-2-퀴녹살린 카복스알데하이드
아르곤하의 반응 플라스크에 1,4-디옥산(20ml), 2-메틸-6,7-디메톡시퀴녹살린(1.09g, 5.3mmol) 및 SeO2(1.8g, 16mmol)을 가한다. 혼합물을 2시간 45분 동안 100℃로 가열하고, 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과한다. 패드를 EtOAc 및 CH2Cl2의 분액으로 세척한다. 생성된 용액을 농축시키고, MeOH/CH2Cl2에 용해시키고, 실리카 겔상에 충전시킨 후, 크로마토그래피(30% EtOAc/CH2Cl2)하여 회색 고체를 수득한다(수율 73%).
중간체 실시예 15
(2엑소,5엑소)-5-아미노비사이클로[2.2.1]헵탄-2-아세테이트
엑소-5-아세톡시비사이클로[2.2.1]헵탄-2-온 및 엑소-6-아세톡시비사이클로[2.2.1]헵탄-2-온을 비사이클로[2.2.1]헵타-2,5-디엔으로부터 문헌[참조: R. Gagnon, J. Chem. Soc. Perkin trans. 1, 1505, 1995]의 과정에 따라 제조한다.
THF 10mL 중의 엑소-5-아세톡시비사이클로[2.2.1]헵탄-2-온(350mg,2.08mmol) 용액에 실온에서 1M 보란/THF 용액(1.2mL, 1.2mmol)을 가한다. 상기 혼합물을 0.5시간 동안 교반시킨 다음, 메탄올(3mL) 및 1N HCl(1.5mL)로 0℃에서 급냉시킨다. 에틸 아세테이트(3x30mL)를 사용하여 추출하고 황산마그네슘으로 건조시킨다. 여과 및 농축 후 잔사를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 (2엔도,5엑소)-5-아세톡시비사이클로[2.2.1]헵탄-2-올을 수득한다.
THF(10mL) 중의 (2엔도,5엑소)-5-아세톡시비사이클로[2.2.1]헵탄-2-올(350mg, 2.06mmol) 용액에 프탈이미드(454mg, 3.09mmol), 트리페닐포스핀(810mg, 3.09mmol) 및 디에틸 아조디카복실레이트(0.49mL, 3.09mmol)를 0℃에서 가한다. 상기 반응물을 밤새 교반시킨 다음, 회전증발기 상에서 응축시키고 잔사를 칼럼 크로마토그래피(20% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 목적하는 황색 고체의 생성물을 수득한다.
메탄올 5mL 중의 상기 고체(300mg, 1mmol)과 하이드라진(0.126mL, 2.2mmol)의 혼합물을 6시간 동안 가열 환류시킨다. 메탄올의 제거 후, 디클로로메탄(3x30mL)을 사용하여 잔사를 추출한다. 용매를 농축시켜 (엑소,엑소)-5-아미노비사이클로[2.2.1]헵탄-2-아세테이트(127mg, 75%)를 수득하고, 이를 추가의 정제없이 결합 반응에 사용한다.
유사하게, (2엔도,5엑소)-5-아미노비사이클로[2.2.1]헵탄-2-아세테이트, (2엔도,6엑소)-6-아미노비사이클로[2.2.1]헵탄-2-아세테이트 및 (2엑소,6엑소)-6-아미노비사이클로[2.2.1]헵탄-2-아세테이트를 적당한 출발 물질로부터 제조한다.
중간체 실시예 16
(2-트랜스)-4-아미노-2-메틸사이클로헥산올
톨루엔 100ml중의 3-메틸-2-사이클로헥센온(4g, 36.36mmole), 톨루엔설폰산(100mg) 및 에틸렌 글리콜(7ml)의 혼합물을 밤새 환류시키고 형성된 물을 Dean-Stark 트랩으로 제거한다. 농축시킨 후, 잔사를 실리카 겔(10% 에틸 아세테이트/헥산)상에서 크로마토그래피하여 7-메틸-1,4-디옥사-스피로[4.5]덱 7-엔을 수득한다.
테트라하이드로푸란(THF)(125ml)중의 7-메틸-1,4-디옥사-스피로[4.5]덱 7-엔(3.36g, 22.47mmol)의 교반 용액에 THF중의 1M 보란 용액(22.47ml, 22.47mmol)을 실온에서 가한다. 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 0℃의 H2O(10ml)에 이어, 나트륨 퍼보레이트 테트라하이드레이트(10.0g, 66mmol)를 가하여 반응물을 급냉시킨 다. 혼합물을 밤새 교반한다. 2 상을 분리하고, 수성층을 에틸아세테이트(4x150ml)로 수 차례 세척한다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 처리후, 목적하는 알코올을 청명한 액체로서 수득한다.
상기 알코올(1.8g, 10.5mmol)을 메탄올(50ml)와 1N HCl(16ml)에 용해시킨다. 반응 혼합물을 밤새 교반한다. 산성 용액을 1N 수산화나트륨(18ml)로 중화시킨 후, 통상의 수성 후처리를 수행한다. 조 혼합물을 플래쉬 칼럼(50% 에틸아세테이트)로 정제하여 트랜스-4-하이드록시-3-메틸-사이클로헥산온을 수득한다.
물(3ml)중의 트랜스-4-하이드록시-3-메틸-사이클로헥산온(780mg, 6.1mmol)의 용액에 하이드록시아민 하이드로클로라이드(550mg, 7.92mmol)를 가하고, 이어서,물(1.02ml)중의 탄산나트륨(326mg, 3.8mmol)의 포화 용액을 천천히 가한다. 30분간 교반한 후, 에테르를 반응 혼합물에 가하고, 2 층을 분리한다. 유기층을 응축시키고 에탄올(10ml)중에 용해시킨다. 환류시킨 에틴올 용액에 나트륨(1.8g, 78.3mmol)을 1시간에 걸쳐 가하고, 생성된 혼합물을 2.5시간 동안 추가로 가열한다. 에탄올을 제거한 후, n-프로판올(10ml), 에테르(25ml) 및 물(3ml)을 가한다. 유기 용액을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과한다. 용매를 농축하여 백색 고체의 (2트랜스)-4-아미노-2-메틸사이클로헥산올을 수득한다.
중간체 실시예 17
2-메톡시-4,5-디아미노페놀 디하이드로클로라이드
표제 화합물은 문헌[참조: Ehrlich et al., J. Org. Chem., 1947, 12, 522]에 따라 2-메톡시-4,5-디니트로페놀의 수소화에 의해 제조한다.
중간체 실시예 18
7-하이드록시-6-메톡시-퀴녹살린-2-올 및 6-하이드록시-7-메톡시-퀴녹살린-2-올
표제 화합물을, 중간체 실시예 2의 과정을 이용하여 NaOH와 에틸 글리옥살레이트를 반응시켜 4-메톡시-5-하이드록시벤젠-1,2-디아민 디하이드로클로라이드로부터 제조한다.
중간체 실시예 19
7-하이드록시-6-메톡시-2-클로로퀴녹살린 및 6-하이드록시-7-메톡시-2-클로로퀴녹살린
표제 화합물을, 중간체 실시예 3의 과정을 이용하여 POCl3과 반응시켜 7-하이드록시-6-메톡시퀴녹살린-2-올 및 6-하이드록시-7-메톡시퀴녹살린-2-올로부터 제조한다.
본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물은 PDGF-R 티로신 키나제 활성의 억제를 통해 세포 증식, 세포 매트릭스 생성 및/또는 세포 이동(주화성)의 억제를 나타낸다. 다수의 질환 상태들이 세포의 비조절된 재생, 매트릭스의 과발현 또는 거의 조절되지 않는 예정된 세포 사멸(어팝토시스)에 의해 야기된다. 이러한 질환 상태들은 다양한 세포 유형에 관련되며 백혈병, 암, 신경교아종, 건선, 염증성 질환, 골 질환, 섬유증 질환, 동맥경화증; 관상, 대퇴 또는 신장 동맥의 혈관형성술의 결과로서 발생하는 재협착증; 또는 관절염 및 폐, 신장 및 간의 섬유증과 같은 섬유증식성 질환과 같은 질환들을 포함한다. 특히, PDGF 및 PDGF-R은 뇌암, 난소암, 결장암, 전립선암, 폐암, 카포시 육종 및 악성 흑종과 같은 특정 유형의 암 및 종양과 관련이 있는 것으로 보고되어 있다. 또한, 조절되지 않는 세포 증식 상태는 관상동맥 우회 수술 후 야기된다. 티로신 키나제 활성의 억제는 세포의 비조절된 재생, 매트릭스의 과발현 또는 거의 조절되지 않는 예정된 세포 사멸(어팝토시스)의 조절에 유용한 것으로 간주된다.
본 발명은 세포 신호전달, 세포 증식, 세포 매트릭스 생성 및/또는 세포 이동(주화성)의 조절 및/또는 억제, 비정상적인 세포 성장 및 세포 염증성 반응의 조절에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 혈소판-유래된 성장 인자-수용체 (PDGF-R) 티로신 키나제 활성을 효과적으로 억제함으로써 분화, 증식, 매트릭스 생성, 주화성 또는 매개체 방출에 대한 선택적인 억제를 나타내는 치환된 퀴놀린 및 퀴녹살린의 용도에 관한 것이다.
자가인산화, 즉, 성장 인자 수용체 그 자체의 인산화 및 숙수의 세포내 기질의 인산화의 개시는 세포 신호전달, 세포 증식, 매트릭스 생성, 주화성 및 매개체 방출과 관련된 특정의 생화학적 현상이다.
Lck 티로신 키나제 활성을 효과적으로 억제함으로써, 본 발명의 화합물은 또한 이식 거부; 류마티스성 관절염, 다발성 경화증, 전신 홍반성 낭창과 같은 자가 면역 질환; 이식편 거부 반응; 대숙주 이식편 질환(graft vs. host disease), 종양 및 건선과 같은 과증식성 질환; 및 천식, 염증성 장 질환 및 췌장염과 같이 세포가 전-염증성 시그날을 수용하는 질환의 치료에서 유용하다. 이식에 대한 거부반응의 치료에서, 본 발명의 화합물은 예방적으로, 또는 이식된 기관 또는 조직에 대한 사람 환자에 의한 부작용에 대하여 사용될 수 있다. 예방적으로 사용할 경우, 본 발명의 화합물을 이식 수술에 앞서 환자에게, 또는 이식할 조직 또는 기관에 투여한다. 예방적 치료는 또한 이식 수술 후 이식에 대한 부작용의 어떤 징후가 관찰되기 전의 약제 투여를 포함할 수 있다. 부작용에 대한 조치로 투여할 경우, 본 발명의 화합물은 거부반응의 외적 징후가 명백해진 후 이식에 대한 거부반응을 치료하기 위해서 환자에게 직접적으로 투여한다.
본 발명의 추가 특징에 따르면, 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 함유하는 조성물을 환자에게 투여함을 포함하여, PDGF-R 티로신 키나제 활성 및/또는 Lck 티로신 키나제 활성의 억제제를 투여함으로써 경감되거나 예방될 수 있는 질환, 예를 들어, 전술한 바와 같은 질환을 앓고 있거나 이에 걸리기 쉬운 환자를 치료하는 방법이 제공된다.
본원에서 인용되는 치료는 확립된 상태의 치료 뿐만 아니라 예방적 치료를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명은 또한 약제학적으로 허용되는 양의 화학식 I의 화합물 하나 이상을 약제학적으로 허용되는 담체, 예를 들어, 보조제, 희석제, 제피제 및 부형제와 함께 포함하는 약제학적 조성물을 발명의 범위내에 포함한다.
실제적으로, 본 발명에 따르는 치료용 화합물 또는 조성물은 모든 다양한 적합한 형태, 예를 들어, 흡입적으로, 국부적으로, 비경구적으로, 직장내로 또는 경구적으로; 보다 바람직하게는 경구적으로 투여할 수 있다. 보다 구체적인 투여 경로는 정맥내, 근육내, 피하내, 안내, 활액내, 직장내, 복막내, 경피내를 포함하는 경상피내, 눈, 설하, 구내, 피부, 안구, 가스 주입법을 통한 비내 흡입 및 에어로졸을 포함한다.
화학식 I의 화합물은 가장 적합한 경로로 투여가능한 형태로 존재할 수 있으며, 본 발명은 또한 환자에게 약제로서 사용하기에 적합한 하나 이상의 본 발명에 따른 화합물을 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 이러한 조성물들은 약제학적으로 허용되는 보조제 또는 부형제 하나 이상을 사용하여 통상적인 방법에 따라 제조할 수 있다. 보조제는 그 자체로 희석제, 무균 수성 매질 및 다양한 무독성 유기 용매를 포함한다. 상기 조성물은 정제, 환제, 입제, 산제, 수성 용제 또는 현탁제, 주사가능한 용제, 엘릭서제 또는 시럽제의 형태로 존재할 수 있으며, 수크로스, 락토스, 프럭토스, 사카린 또는 뉴트라스위트R(NutrasweetR)와 같은 감미제; 페파민트 오일, 동록유, 또는 체리 또는 오렌지 향료와 같은 향료; 착색제, 또는 메틸- 또는 프로필-파라벤과 같은 안정화제를 포함하는 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 제제를 포함하여 약제학적으로 허용되는 제제를 수득할 수 있다.
비히클 및 비히클 중의 활성 물질의 함량의 선택은 일반적으로 생성물의 용해도 및 화학적 특성, 투여의 특정 방식 및 약제학적 실시에서 관찰될 수 있는 설비에 따라서 결정된다. 예를 들어, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 활석과 같은 윤활제와 혼합된, 락토스, 시트르산나트륨, 탄산칼슘, 인산이칼슘과 같은 부형제 및 전분, 알긴산 및 특정 복합 실리카 겔과 같은 붕해제는 정제, 트로키제, 환제, 캡슐제 등을 제조하는데 사용될 수 있다. 캡슐제를 제조하기 위해서, 락토스 및 고분자 폴리에틸렌 글리콜과 같은 액상 담체를 사용하는 것이 유리하다. 다양한 기타 물질이 제피제로서 또는 그밖에, 투여량 단위의 물리적 형태를 개질시키기 위해서 존재할 수 있다. 예를 들어, 정제, 환제 또는 캡슐제는 셸락, 당 또는 둘 모두에 의해 피복될 수 있다. 수성 현탁제를 사용할 경우, 이들은 유화제 또는 현탁 촉진제를 함유할 수 있다. 수크로스, 에탄올, 폴리올, 예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜 및 글리세롤, 및 클로로포름 또는 이의 혼합물과 같은 희석제를 또한 사용할 수 있다. 또한, 활성 화합물을 서방성 제제 또는 제형내로 혼입시킬 수 있다.
경구 투여를 위해서, 활성 화합물을, 예를 들어, 불활성 희석제 또는 동화성 식용 담체와 함께 투여하거나, 경질 또는 연질 외피 젤라틴 캡슐내에 봉입하거나, 정제로 압축하거나, 식품과 함께 직접적으로 혼입하거나, 부형제와 함께 혼입할 수 있으며, 섭취할 수 있는 정제, 구내용 정제, 트로키제, 캡슐제, 엘릭서제, 현탁제, 시럽제, 웨이퍼제 등의 형태로 사용할 수 있다.
비경구 투여를 위해서, 약제학적으로 허용되는 염의 무균 수용액 뿐만 아니라 식물성 오일(예: 참깨유, 땅콩유 또는 올리브유), 수성-유기 용액(예: 물 및 프로필렌 글리콜), 주사가능한 유기 에스테르(예: 에틸 올레에이트) 중의 본 발명에 따른 화합물의 유화제, 현탁제 또는 용제를 사용한다. 주사가능한 형태는 용이하게 주사할 수 있을 정도로 유동적이어야 하며, 적합한 유동성은, 예를 들어, 레시틴과 같은 제피제를 사용하고, 분산제의 경우 요구되는 입자 크기를 유지시키고, 계면활성제를 사용함으로써 유지될 수 있다. 주사가능한 조성물의 연장된 흡수는 흡수 지연제, 예를 들어, 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴을 사용함으로써 야기시킬 수 있다. 본 발명에 따른 생성물의 염 용액은 특히 근육내 또는 피하 주사에 의한 투여에 유용하다. 유리 염기 또는 약제학적으로 허용되는 염으로서의 활성 화합물의 용액은 물 중에서 하이드록시프로필-셀룰로스와 같은 계면활성제와 적합하게 혼합함으로서 제조될 수 있다. 분산제는 또한 글리세롤, 액상 폴리에틸렌 글리콜 및 이의 혼합물 중에서 및 오일 중에서 제조될 수 있다. 또한 순수한 증류수 중의 염 용액을 포함하는 수용액은 정맥 주사용으로 사용될 수 있지만, 단, 이의 pH를 적합하게 조절하고, 충분한 양의 글루코스 또는 염화나트륨으로 신중하게 완충시켜 등장성으로 만들고, 가열, 조사, 미세여과에 의해 멸균시키고/시키거나 다양한 항세균제 및 항진균제, 예를 들어, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산, 티메로살 등에 의해 멸균시켜야 한다.
무균 주사가능한 용제는 필요한 양의 활성 화합물을 상기 기술된 다양한 기타 성분들과 함께 적합한 용매 중에서 혼합하고, 경우에 따라, 멸균 여과시켜 제조한다. 일반적으로, 분산제는 다양한 멸균된 활성 성분을 염기성 분산 매질 및 상기 언급된 것들로부터의 기타 필요한 성분들을 함유하는 멸균 비히클에 혼합시켜 제조한다. 멸균 주사가능한 용액을 위한 멸균 산제의 경우, 바람직한 제조 방법은 미리 멸균 여과시킨 이의 용액으로부터 활성 성분과 또 다른 목적하는 성분의 산제를 생산하는 진공 건조 및 동결 건조 기술이다.
국부 투여에 있어서, 본 발명의 화합물을 함유하는 겔(물 또는 알콜계), 크림 또는 연고를 사용할 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 패치내 적용을 위한 겔내에 또는 매트릭스 기재내에 혼입될 수 있으며, 이는 경피 장벽을 통한 화합물의 조절된 방출을 가능하게 한다.
흡입에 의한 투여에 있어서, 본 발명의 화합물은 분무기, 현탁제 또는 용제 에어로졸에서 사용하기 위한 적합한 담체에 용해시키거나 현탁시킬 수 있거나, 건조 산제 흡입기에서 사용하기 위한 적합한 고체 담체내로 흡수시키거나 흡착시킬 수 있다.
직장내 투여를 위한 고체 조성물에는 공지된 방법에 따라 제형화되고 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 함유하는 좌제가 포함된다.
본 발명에 따른 조성물은 또한 혈관(동맥 또는 정맥) 벽으로부터 환류 및/또는 확산에 의해 신속히 제거되지 않도록 제형화시킬 수 있으며, 이로써 목적 활성 부위에서 바이러스 입자의 잔류 시간이 증가될 수 있다. 본 발명에 따른 화합물을 포함하는 혈관외막주위 데포우를 서방성 방출을 위해 사용할 수 있다. 본 발명에 따른 화합물을 투여하기 위한 한 가지 유용한 상기 데포우는 에틸렌-비닐 아세테이트와 같은 공중합체 매트릭스, 또는 실라스틱(Silastic) 외피에 의해 둘러싸인 폴리비닐 알콜 겔일 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 화합물은 외막에 이식된 실리콘 중합체로부터 국부적으로 전달할 수 있다.
경피, 경혈관 전달 동안 본 발명의 화합물의 유실을 최소화하기 위한 대안적인 접근 방법은 비확산성, 약제-용출 미세입자의 사용을 포함한다. 상기 미세입자는, 예를 들어, 폴리락타이드와 같은 다양한 합성 중합체, 또는 단백질 또는 폴리사카라이드를 포함하는 천연 물질을 포함할 수 있다. 상기 미세입자는 약물의 총 투여량 및 이의 방출 역학을 포함하는 변수들의 전략적인 조작을 가능하게 한다. 미세입자는 스텐트 상의 다공성 밸룬(balloon) 카테테르 또는 밸룬을 통해 동맥 또는 정맥 벽내로 효과적으로 주입될 수 있으며, 약 2주 이상 동안 혈관벽 및 혈관외막주위 조직에 잔류한다. 치료제의 국부적, 혈관내 부위-특이적 전달을 위한 제형 및 방법학은 문헌[Reissen et al., J. Am. Coll. Cardiol. 1994, 23: 1234-1244]에 기술되어 있으며 이의 전체 내용은 본원에 참조로 인용된다.
본 발명에 따른 조성물은 또한 약제 흡수 스폰지로 작용할 수 있는 친수성 폴리아크릴산 중합체와 같은 모든 생적합성 또는 무세포독성(호모 또는 헤테로) 중합체로부터 제조되는 하이드로겔을 포함할 수 있다. 상기 중합체는, 예를 들어, 문헌[WO 제93/08845호]에 기술되어 있으며, 이의 전체 내용은 본원에 참조로 인용된다. 상기의 일부, 특히 에틸렌 및/또는 프로필렌 옥사이드로부터 수득되는 것들은 시판중이다.
과증식성 장해에 관련된 질환 상태를 치료하기 위한 본 발명에 따른 화합물의 사용에 있어서, 본 발명에 따른 화합물은 상이한 방식으로 투여할 수 있다. 재협착증을 치료하기 위해서, 본 발명의 화합물은 당해 화합물로 포화시킨 친수성 박막(예를 들어, 하이드로겔)으로 피복된 혈관형성술 밸룬을 수단으로, 또는 화합물용 주입 챔버를 함유하는 모든 기타 카테테르에 의해 혈관벽에 직접적으로 투여하며, 결과적으로, 이는 치료하고자 하는 부위에 정확한 방식으로 적용되어 치료하고자 하는 세포의 부위에서 국부적이고 효과적으로 화합물이 방출될 수 있다. 상기 투여 방법은 유리하게는 상기 화합물이 치료를 필요로 하는 세포와 신속하게 접촉하는 것을 가능하게 한다.
본 발명의 치료 방법은 바람직하게는 치료하고자 하는 부위에 본 발명에 따른 화합물을 도입시키는 것으로 이루어진다. 예를 들어, 외과 수술 동안, 예를 들어, 조성물을 함유하는 하이드로겔을 치료하고자 하는 조직의 표면 상에 직접적으로 축적시킬 수 있다. 유리하게는, 하이드로겔은 카테테르, 예를 들어, 밸룬 카테테르를 피복함으로써 목적 혈관내 부위에 도입되거나, 바람직하게는 혈관성형술 시술시 혈관벽에 전달된다. 특히 유리한 방법에서, 포화된 하이드로겔은 밸룬 카테테르에 의해 치료하고자 하는 부위에 도입된다. 밸룬은 상기 카테테르가 표적 혈관으로 향하는 동안 보호성 피포에 의해 보호되어, 카테테르가 혈류내로 도입된 후 약제 유실이 최소화될 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태는 환류 밸룬을 사용하여 투여하고자 하는 본 발명에 따른 화합물을 제공한다. 이러한 환류 밸룬은 혈류의 유지를 가능하게 하여 심근의 허혈 위험을 감소시키며, 밸룬의 팽창시에, 또한 상대적으로 장시간, 20분 이상 동안 정상적인 압력에서 국부적으로 화합물이 전달되는 것을 가능하게 하며, 이는 화합물의 최적의 작용을 위해서 필요할 수 있다. 또한, 채널화된 밸룬 카테테르["Channelled balloon angioplasty catheter", Mansfield Medical, Boston Scientific Corp., Watertown, MA]를 사용할 수 있다. 채널화된 밸룬 카테테르는 부가적인 주입 구멍을 통해 독립적인 관을 경유하여 환류하는, 한 층의 24개의 천공된 채널로 덮힌 통상적인 밸룬으로 이루어진다. 이중 밸룬, 다공성 밸룬, 미세다공성 밸룬, 채널 밸룬, 스텐트 상의 밸룬 및 하이드로겔 카테테르와 같은 다양한 유형의 밸룬 카테테르는 모두 본 발명을 실시하는데 사용할 수 있으며, 문헌[Reissen et al., 1994]에 기술되어 있으며, 상기 문헌의 전체 내용은 본원에 참조로 인용된다.
환류 밸룬 카테테르의 사용이 특히 유리하며, 이는 하이드로겔의 촉진된 활주성 및 부위 특이성의 특성을 유지시킴으로써 보다 장시간 동안 밸룬을 팽창된 채로 유지시키는 장점 모두를 동시에 수득할 수 있기 때문이다.
본 발명의 또 다른 양태는 본 발명에 따른 화합물 및 폴록사머를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이며, 예를 들어 폴록사머 407은 무독성, 생적합성 폴리올이며, 시판중이다(제조원: BASF, Parsippany, NJ).
본 발명에 따른 화합물이 함침된 폴록사머는, 예를 들어, 외과 수술 동안에 치료하고자 하는 조직의 표면에 직접적으로 축적될 수 있다. 폴록사머는 낮은 점도를 갖는 한편, 하이드로겔과 동일한 장점들을 필수적으로 갖는다.
본 발명에 따른 화합물이 함침된 폴록사머와 함께 채널 밸룬 카테테르를 사용하는 것이 특히 유리하다. 이러한 경우, 폴록사머의 촉진된 활주성 및 부위 특이성의 특성을 유지하면서, 보다 장시간 동안 밸룬을 팽창된 채로 유지시키는 장점들이 동시에 수득한다.
본 발명의 조성물 중의 활성 성분의 백분율은 다양할 수 있으며, 적합한 투여량이 수득되는 비율로 구성할 필요가 있다. 명백히, 수개의 단위 투여량 형태를 동시에 투여할 수 있다. 사용되는 투여량은 의사 또는 자격있는 의약 전문가에 의해 결정될 수 있으며, 원하는 치료 효과, 투여 경로, 치료 지속 기간, 및 환자의 상태에 따른다. 성인에 있어서, 흡입의 경우 투여량은 일반적으로 약 0.001 내지 약 50, 바람직하게는 약 0.001 내지 약 5㎎/체중 ㎏/일이고, 경구 투여의 경우 투여량은 약 0.01 내지 약 100, 바람직하게는 0.1 내지 70, 보다 특히, 0.5 내지 10㎎/체중 ㎏/일이며, 정맥내 투여의 경우 약 0.001 내지 약 10, 바람직하게는 0.01 내지 10㎎/체중 ㎏/일이다. 각각의 특정 경우에, 투여량은 연령, 체중, 건강의 일반적인 상태 및 본 발명에 따르는 화합물의 효능에 영향을 미칠 수 있는 기타 특성과 같은 치료하고자 하는 환자의 독특한 인자들에 따라 결정된다.
본 발명에 따르는 화합물/조성물은 원하는 치료 효과를 수득하기 위해서 필요한 경우 빈번히 투여할 수 있다. 일부 환자는 보다 높은 투여량 또는 보다 낮은 투여량에 신속하게 반응할 수 있으며 훨씬 더 약한 유지 투여량이 적합할 수 있다. 기타 환자에 있어서, 개별적인 환자의 생리적 필요 조건에 따라 1 내지 4회 투여/일의 비율로 장기간의 치료가 필요할 수 있다. 일반적으로, 활성 생성물은 1일 1 내지 4회 경구적 투여될 수 있다. 물론, 다른 환자의 경우 1일 1회 또는 2회 이하로 처방하는 것도 필요할 것이다.
본 발명의 화합물은 또한 약제와 같은 기타 치료제와 연계하여 사용하기 위해 , 또는 하기한 바와 같이, 화학식 I의 화합물의 적용을 통해 경감될 수 있는 약리학적 상태를 제시하기 위한 치료 기술의 적용과 관련하여 사용하기 위해 제형화시킬 수 있다:
본 발명의 화합물은 밸룬, 절개 또는 레이저 기술과 같은 임의의 장치를 사용하는 혈관형성술 후 재협착증의 치료에서 사용할 수 있다. 본 발명의 화합물은 1) 혈관 차단을 위한 제1 치료로서, 또는 2) 예를 들어, 임의의 장치를 사용한 혈관성형술이 개방 동맥을 생성하는데 실패한 경우에 혈관계에서 스텐트 장착 후 재협착증의 치료에서 사용할 수 있다. 본 발명의 화합물은 경구적으로 또는 비경구적 투여에 의해 사용할 수 있거나, 상기 화합물은 특정 장치의 매개를 통해, 또는 스텐트 장치 상에 적당하게 제형화된 피복제로서 국부적으로 적용시킬 수 있다.
본 발명의 화합물은 임의의 항응고제, 항혈소판제, 항혈전제 또는 프로피브리노겐용해제와 혼합하여 재협착증 치료에 사용할 수 있다. 종종 개입 방법을 안전하게 수행하거나 혈전 형성의 유해한 효과를 예방하기 위해서 개입 방법 이전에, 개입 방법 동안 및 개입 방법 이후에 상기 부류의 약제를 사용하여 동시에 환자를치료한다. 항응고제, 항혈소판제, 항혈전제 또는 프로피브리노겐용해제로 공지된 약제의 부류의 특정 예는 헤파린, 저분자량 헤파린, 펜타사카라이드, 피브리노겐 수용체 길항제, 트롬빈 억제제, 인자 Xa 억제제 또는 인자 VIIa 억제제의 제형을 포함한다.
본 발명의 화합물은 혈압강하제, 또는 콜레스테롤 또는 지방 조절제와 함께 사용하여 고혈압증 또는 동맥경화증의 치료와 함께 재협착증 또는 동맥경화증을 치료할 수 있다. 고혈압 치료에 유용한 약제의 특정 예는 베타-차단제, ACE-억제제, 칼슘 채널 길항제 및 알파-수용체 길항제 부류의 화합물들을 포함한다. 상승된 콜레스테롤 수치 또는 이상 조절된 지방 수치의 치료에 유용한 약제의 특정 예는 피브레이트 부류의 화합물인 HMGCoA 리덕타제 억제제로서 공지된 화합물을 포함한다.
본 발명의 화합물은 단독으로 또는 암 치료에 유용한 것으로 공지된 화합물들과 혼합하여 다양한 형태의 암을 치료하는데 사용할 수 있다.
본 발명은 본 발명의 화합물과 하나 이상의 상기 언급된 치료학적 부류의 약제의 혼합물을 포함하는 것으로 이해된다.
본 발명의 범주내의 화합물은 시험 결과가 사람 및 기타 포유동물에서 약리학적 활성과 상호관련이 있는 것으로 간주되는 문헌에 기술된 시험들에 따라 현저한 약리학적 활성을 나타낸다. 하기 시험관내 및 생체내 약리학적 시험 결과는 본 발명의 화합물을 특성화하기 위한 전형적인 것이다.
약제학적 조성물의 제조 및 약리학적 시험 부문
본 발명의 범주내의 화합물은 단백질 티로신 키나제 억제제로서의 현저한 활성을 나타내며 건선, 동맥경화증 및 재협착증 손상을 포함하는 특정 상태의 치료를 위한 세포성 항증식제로서 치료학적 유용성을 갖는다. 본 발명의 범주내의 화합물은 세포 신호전달, 세포 증식, 매트릭스 생성, 주화성 및/또는 세포 염증성 반응의 조절 및/또는 억제를 나타내며, 상기 상태의 발병 또는 재발을 예방하거나 지연시키거나 상기 상태를 치료하는데 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물의 효능을 측정하기 위해서, 당해 분야에서 허용되며 포유동물에서 약리학적 활성과 상관관계가 있는 것으로 인식되는 하기 기술되는 약리학적 시험들을 사용한다. 본 발명의 범주내의 화합물을 다양한 시험에 적용하였으며, 수득된 결과는 유용한 세포 분화 매개체 활성과 상관관계가 있는 것으로 간주된다. 이러한 시험 결과는 약리학적 및 의약적 화학 분야의 숙련가에게 본원에 기술된 치료 하나 이상에서 연구된 화합물을 사용하기 위한 변수를 결정하기에 충분한 정보를 제공하는 것으로 간주된다.
1. PDGF-R 티로신 키나제 자가인산화 ELISA 검정
상기 표제의 검정은 본원에 참조로 인용되는 문헌[Dolle et al., J. Med. Chem. 1994, 37, 2627]에 기술된 바와 같이 수행하는데, 단, 하기 기술된 바와 같이 사람 대동맥 평활근 세포(HASMC)로부터 유래되는 세포 용해물을 사용한다.
2. 유사분열 유발 검정 일반적 과정
a. 세포 배양
사람 대동맥 평활근 세포(4 내지 9회 계대 배양)를 성장 지원 배지 중에 웰 당 6000개 세포로 96웰 플레이트에 플레이팅하고 2 내지 3일 동안 성장시킨다. 약 85% 컨플루언스(confluence) 상태에서, 무혈청 배지(SFM)로 세포 성장을 정지시킨다.
b. 유사분열 유발 검정
혈청 결핍 24시간 후, 배지를 제거하고 SFM 중의 시험 화합물/비히클(200㎕/웰)로 대체시킨다. 화합물을 10mM 농도로 세포 배양용 DMSO에 용해시키고 SFM 중에서 추가로 희석액을 제조한다.
화합물과 함께 예비 배양 30분 후, 세포를 10ng/mL로 PDGF를 사용하여 자극시킨다. 측정은 각각의 화합물 농도에서 자극된 및 비자극된 웰을 사용하여 2회 반복하여 수행한다.
4시간 후, 1μCi3H 티미딘/웰을 가한다.
성장 인자를 첨가한지 24시간 후 배양을 종결시킨다. 세포를 트립신으로 분해하여 자동화 세포 수거기(제조원: Wallac MachII96)를 사용하여 필터 매트상에서 회수한다. 상기 필터 매트를 신틸레이션 계수기(제조원: Wallac Betaplate)에서 계수하여 DNA-삽입된 표지를 측정한다.
3. 주화성 검정
초기 계대 배양 단계의 사람 대동맥 평활근 세포(HASMC)를 ATCC로부터 구입한다. 세포를 Clonetics SmGM 2 SingleQuots(4 내지 10회 계대 배양 중의 배지 및 세포 사용)에서 성장시킨다. 세포가 80% 컨플루언스 상태가 될 때, 형광 탐침인 칼세인 AM(5mM, 제조원: Molecular Probe)을 배지에 가하고 세포를 30분 동안 배양한다. HEPES 완충된 염수로 세척한 후, 세포를 트립신으로 분해하여 0.1% BSA, 10mM 글루타민 및 10% 송아지 태아 혈청과 함께 MCDB 131 완충액(제조원: Gibco)으로 중화시킨다. 원심분리 후, 세포를 1회 이상 세척하고 송아지 태아 혈청을 함유하지 않은 동일한 배지에 30,000개 세포/50mL로 재현탁시킨다. 세포를 37℃에서 30분 동안 상이한 농도의 화학식 I의 화합물(최종 DMSO 농도=1%)과 함께 배양한다. 주화성 연구를 위해서, 96웰 개질된 보이덴(Boyden) 챔버(제조원: Neuroprobe, Inc.) 및 8㎜ 세공 크기를 갖는 폴리카보네이트 막(제조원: Poretics, CA)을 사용한다. 상기 막을 콜라겐(Sigma C3657, 0.1㎎/mL)으로 피복한다. 화학식 I의 화합물을 함유하거나 함유하지 않는 완충액 중의 PDGF-ββ(3ng/mL)를 하부 챔버에 위치시킨다. 억제제를 함유하거나 함유하지 않는 세포(30,000개)를 상부 챔버에 위치시킨다. 세포를 4시간 동안 배양한다. 필터막을 제거하고 상부 막 측면 상의 세포를 제거한다. 건조시킨 후, 막 상의 형광을 485/530㎚의 여기/방출 파장에서 Cytofluor II(제조원: Millipore)를 사용하여 측정한다. 각각의 실험에서, 평균 세포 이동율을 6회 반복 시험으로부터 수득한다. 억제율(%)은 DMSO 처리된 대조군 값으로부터 측정한다. 5지점 농도-의존성 억제로부터, IC50값을 계산한다. 결과는 5회 시험으로부터의 평균±SEM으로서 나타낸다.
4. EGF-수용체 정제
EGF-수용체 정제는 야르덴 및 슐레씽어(Yarden and Schlessinger)의 방법에 기초한다. A431 세포를 80㎠ 병속에서 컨플루언스(2X107개 세포/병) 상태까지 성장시킨다. 세포를 PBS로 2회 세척하고 11.0mmol EDTA를 함유하는 PBS로 회수하여 37℃에서 1시간 후, 600g에서 10분 동안 원심분리한다. 세포를 4℃에서 20분 동안 차가운 용해 완충액(50mmol Hepes 완충액, pH 7.6, 1% 트립톤 X-100, 150mmol NaCl, 5mmol EGTA, 1mmol PMSF, 50㎎/mL 아프로티닌, 25mmol 벤즈아미딘, 5㎎/mL 로이펩틴, 및 10㎎/mL 대두 트립신 억제제) 1mL당 2x107개 세포로 용해시킨다. 30분 동안 100,000g에서 원심분리한 후, 상등액을 WGA-아가로스 칼럼(2x107개 세포당 충전된 수지 100mL)에 로딩시키고 4℃에서 2시간 동안 진탕시킨다. 비흡수된 물질을 제거하고 수지를 HTN 완충액(50mmol HEPES, pH 7.6, 0.1% 트리톤 X-100, 150mmol NaCl)으로 2회, 1M NaCl를 함유하는 HTN 완충액으로 2회 및 HTNG 완충액(50mmol HEPES, pH 7.6, 0.1% 트리톤 X-100, 150mmol NaCl, 및 10% 글리세롤)으로 2회 세척한다. EGF 수용체를 0.5M N-아세틸-D-글루코사민(2x107개 세포당 200mL)을 함유하는 HTNG 완충액을 사용하여 배치식으로 용출시킨다. 용출된 물질을 분취액으로 -70℃에 저장하고 사용 전에 TMTNG 완충액(50mmol 트리스-Mes 완충액, pH 7.6, 0.1% 트리톤 X-100, 150mmol NaCl, 10% 글리세롤)으로 희석시킨다.
5. EGF-R 자가인산화의 억제
A431 세포를 사람 피브로넥틴 피복된 조직 배양 디쉬 상에서 컨플루언스까지 성장시킨다. 빙냉시킨 PBS로 2회 세척한 후, 세포를 디쉬당 500mL의 용해 완충액(50mmol Hepes, pH 7.5, 150mmol NaCl, 1.5mmol MgCl2, 1mmol EGTA, 10% 글리세롤, 1% 트리톤 X-100, 1mmol PMSF, 1㎎/mL 아프로티닌, 1㎎/mL 로이펩틴)을 가하여 용해시키고 4℃에서 5분 동안 배양한다. EGF 자극(37℃에서 10분 동안 500㎎/mL)한 후, 항 EGF-R(Ab 108)을 사용하여 면역침전을 수행하고, 자가인산화 반응(50mL 분취액, 3mCi[g-32P]ATP) 샘플을 본 발명의 화합물 2 또는 10mM의 존재하에 4℃에서 2분 동안 수행한다. 뜨거운 전기영동 샘플 완충액을 가하여 반응을 종결시킨다. SDA-PAGE 분석(7.5% 겔) 후 방사선 사진법을 수행하고 x-선 필름의 농도계 스캐닝에 의해 정량화시킨다.
a. 세포 배양
HER 14 및 K721A로 불리는 세포를 내인성 EGF-수용체가 결핍된 NIH3T3세포(클론 2.2)(C. Fryling로부터, NCI, NIH)를 야생형 EGF-수용체 또는 티로신 키나제 활성이 결핍된 돌연변이체 EGF-수용체(ATP-결합 부위에서 Lys 721이 Ala 잔기로 각각 교체된다)의 cDNA 작제물로 형질감염시켜 제조한다. 모든 세포를 10% 송아지 혈청과 함께 DMEM 배지(제조원: Hyclone, Logan, Utah)에서 성장시킨다.
6. PKA 및 PKC에 대한 선택도는 시판중인 키트를 사용하여 측정한다:
a. 피어스(Pierce) 비색측정 PKA 검정 키트, 스핀자임 포맷(Spinzyme Format)
간단한 프로토콜:
PKA 효소(소 심장) 1U/검정 튜브
켐프타이드 펩타이드(염료 표지됨) 기질
약 30℃에서 45분
570㎚에서의 흡광도
b. 피어스 비색측정 PKC 검정 키트, 스핀자임 포맷
간단한 프로토콜:
PKC 효소(랫트 뇌) 0.025U/검정 튜브
뉴로그라닌 펩타이드(염료 표지됨) 기질
약 30℃에서 30분
570㎚에서의 흡광도
7. p56 lck 티로신 키나제 억제 활성 측정
p56lck티로신 키나제 억제 활성을 본원에 참조로 인용된 문헌[미국 특허 제5,714,493호]에 기술된 방법에 따라 측정한다.
또한, 티로신 키나제 억제 활성을 하기 방법에 따라 측정한다. 우선, 주위 온도에서 10분 동안 Hepes 50mM, pH 7.5 중의 ATP(10μM), MgCl2(2.5mM), MnCl2(2.5mM), NaCl(25mM), DTT(0.4mM)의 존재하에, 소정 농도의 시험 화합물의 존재 또는 부재하에, 클로닝된 효모(효소의 정제는 하기한 전통적인 방법으로 수행함)로부터 정제된 소정 양의 효소(효소는 효모 작제물에서 P56lck유전자의 발현에 의해 생성됨)에 의해 기질(P56lck에 의해 인식되는 티로신-함유 기질, Biot-(βAla)3-Lys-Val-Glu-Lys-Ile-Gly-Glu-Gly-Thr-Tyr-Glu-Val-Val-Tyr-Lys-(NH2), 1μM)을 인산화시킨다. 전체 반응 용적은 50㎕이며, 반응은 흑색 96-웰 형광 플레이트내에서 수행한다. 반응은 유로퓸 크리프테이트(PY20-K) 0.8㎍/mL 및 알로피코시아닌-표지된 스트렙트아비딘(XL665) 4㎍/mL로 표지된 선별된 항 티로신 항체를 함유하는 종결 완충액(100mM Hepes pH 7.5, KF 400mM, EDTA 133mM, BSA 1g/ℓ) 150㎕를 가하여 종결시킨다. 스트렙트아비딘 및 항-티로신 항체의 표지를 시스-바이오 인터내셔날(Cis-Bio International, France)에 의해 수행한다. 상기 혼합물을 시간-분석형 균질 형광 전달(337㎚에서 여기, 620㎚ 및 665㎚에서 판독)을 측정할 수 있는 팩커드 디스커버리(Packard Discovery) 계수기를 사용하여 계수한다. 665㎚ 신호/620㎚ 신호의 비율은 인산화된 티로신 농도의 척도이다. 바탕값은 효소를 완충액으로 대체함으로써 수득된다. 특정 신호는 억제제 비함유로 수득된 비율 및 바탕값의 비율간의 차이이다. 특정 신호의 백분율을 계산한다. IC50은 Xlfit 소프트를 사용하여 10가지 농도의 억제제로 2회 반복하여 계산한다. 참조 화합물은 스타우로스포린(제조원: Sigma)이며 이는 30±6nM(n=20)의 IC50을 나타낸다.
상기 실험 방법에 의해 수득된 결과는 본 발명의 범주내의 화합물이 유용한 PDGF 수용체 단백질 티로신 키나제 억제 특성 또는 p56lck티로신 키나제 억제 특성을 가지며, 결과적으로 치료학적 유용성을 갖는다는 것을 입증한다. 상기 약리학적 시험 결과를 사용하여 추구하는 특정 치료를 위한 투여량 및 투여 방식을 결정할 수 있다.
본 발명은 이의 취지 또는 본질적인 속성으로부터 벗어나지 않고도 기타 특정 형태로 구체화될 수 있다.

Claims (63)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
    화학식 I
    상기식에서,
    X는 L1OH, -OZ2, -OCH2Z2또는 -NHZ2이고,
    L1은 (CR3aR3b)r이고,
    Z1은 CH 또는 N, 또는 이의 N-산화물이고,
    Z2는 비치환된 탄소수 3 내지 10의 하이드록시사이클로알킬이거나 또는 탄소수 1 내지 6의 저급 알킬 또는 하이드록시로 치환된 탄소수 3 내지 10의 하이드록시사이클로알킬이고,
    R1a및 R1b는 독립적으로 하이드록시, 탄소수 4 내지 10의 헤테로 사이클릴, 탄소수 4 내지 10의 헤테로사이클릴옥시, 탄소수 3 내지 10의 사이클로알킬옥시, 탄소수 1 내지 6의 측쇄 또는 직쇄의 저급 알콕시 또는 탄소수 4 내지 10의 헤테로사이클릴로 치환된 탄소수 1 내지 6의 저급 알콕시이거나; 또는
    R1a및 R1b중 하나는 수소 또는 할로이고, 다른 하나는 하이드록시, 탄소수 4 내지 10의 헤테로 사이클릴, 탄소수 4 내지 10의 헤테로사이클릴옥시, 탄소수 3 내지 10의 사이클로알킬옥시, 탄소수 1 내지 6의 측쇄 또는 직쇄의 저급 알콕시 또는 탄소수 4 내지 10의 헤테로사이클릴로 치환된 탄소수 1 내지 6의 저급 알콕시이고;
    R1c, R3a및 R3b는 독립적으로 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 저급알킬이고;
    r은 2, 3 또는 4이다.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 제1항에 있어서, Z1이 CH인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, Z1이 N인 화합물.
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 제1항에 있어서, X가 -OZ2또는 OCH2Z2인 화합물.
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 제1항에 있어서, X가 -NHZ2인 화합물.
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 삭제
  17. 삭제
  18. 제1항에 있어서, R1a및 R1b가 독립적으로 하이드록시, 탄소수 4 내지 10의 헤테로사이클릴옥시, 탄소수 3 내지 10의 사이클로알킬옥시 또는 측쇄 또는 직쇄의 탄소수 1 내지 6의 저급 알콕시; 또는
    R1a및 R1b중 하나가 수소 또는 할로이고, R1a및 R1b중 다른 하나가 하이드록시, 탄소수 4 내지 10의 헤테로사이클릴옥시, 탄소수 3 내지 10의 사이클로알킬옥시 또는 측쇄 또는 직쇄의 탄소수 1 내지 6의 저급 알콕시인 화합물.
  19. 제1항에 있어서, R1a및 R1b가 독립적으로 비치환된 측쇄 또는 직쇄의 탄소수 1 내지 6의 저급 알콕시 또는 탄소수 4 내지 10의 헤테로사이클릴로 치환된 탄소수 1 내지 6의 저급 알콕시인 화합물.
  20. 제19항에 있어서, 저급 알콕시가 메톡시인 화합물.
  21. 삭제
  22. 삭제
  23. 제1항에 있어서, R1a및 R1b중 하나가 측쇄 또는 직쇄의 탄소수 1 내지 6의 저급 알콕시이고, R1a및 R1b중 다른 하나가 할로인 화합물.
  24. 제23항에 있어서, 저급 알콕시가 메톡시이고, 할로가 클로로인 화합물.
  25. 삭제
  26. 삭제
  27. 제1항에 있어서, R1a및 R1b중 하나가 측쇄 또는 직쇄의 탄소수 1 내지 6의 저급 알콕시이고, R1a및 R1b중 다른 하나가 탄소수 3 내지 10의 사이클로알킬옥시인 화합물.
  28. 제27항에 있어서, 저급 알콕시가 메톡시이고, 사이클로알킬옥시가 사이클로헥실옥시인 화합물.
  29. 제1항에 있어서, R1a및 R1b중 하나가 수소이고, R1a및 R1b중 다른 하나가 측쇄 또는 직쇄의 탄소수 1 내지 6의 저급 알콕시, 탄소수 3 내지 10의 사이클로알킬옥시 또는 탄소수 4 내지 10의 헤테로사이클릴옥시인 화합물.
  30. 제29항에 있어서, 저급 알콕시가 메톡시이고, 사이클로알킬옥시가 사이클로헥실옥시이고, 헤테로사이클릴옥시가 테트라하이드로푸라닐옥시인 화합물.
  31. 제1항에 있어서, R1c가 탄소수 1 내지 6의 저급 알킬인 화합물.
  32. 제31항에 있어서, 저급 알킬이 메틸인 화합물.
  33. 제1항에 있어서, Z2가하이드록시 또는 탄소수 1 내지 6의 저급알킬로 치환된 탄소수 3 내지 10의 하이드록시사이클로알킬인 화합물.
  34. 삭제
  35. 제19항에 있어서, R1a또는 R1b중의 저급 알콕시가 탄소수 4 내지 10의 헤테로사이클릴로 치환된 화합물.
  36. 제35항에 있어서, R1a또는 R1b중의 하나가 비치환된 저급 알콕시이고, R1a또는 R1b중의 다른 하나가 탄소수 4 내지 10의 헤테로사이클릴로 치환된 저급 알콕시인 화합물.
  37. 제36항에 있어서, R1a또는 R1b중의 하나가 메톡시이고, R1a또는 R1b중의 다른 하나가 2-(4-모르폴리닐)에톡시인 화합물.
  38. 제1항에 있어서,
    트랜스-4-(7-클로로-6-메톡시퀴녹살린-2-일아미노)-사이클로헥산올,
    트랜스-4-(6-클로로-7-메톡시퀴녹살린-2-일아미노)-사이클로헥산올,
    트랜스-4-(6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일아미노)-사이클로헥산올,
    시스-4-(6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일아미노)-사이클로헥산올,
    (2엔도,5엑소)-5-(6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일아미노)-비사이클로[2.2.1]헵탄-2-올,
    (2엑소,5엑소)-5-(6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일아미노)-비사이클로[2.2.1]헵탄-2-올,
    (2엔도,3엑소,5엑소)-5-(6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일아미노)-비사이클로[2.2.1]헵탄-2,3-디올,
    시스-2-(6-메톡시퀴녹살린-2-일아미노)-사이클로펜탄올,
    트랜스-2-(6-메톡시퀴녹살린-2-일아미노)-사이클로펜탄올,
    트랜스-4-(6-메톡시퀴녹살린-2-일아미노)-사이클로헥산올,
    4-(6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일옥시메틸)-사이클로헥산올,
    3-(6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일옥시)-사이클로헥산올,
    4-(6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일옥시)-사이클로헥산올,
    5-(6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일옥시)-비사이클로[2.2.1]헵탄-2,3-디올,
    (2엑소,3엑소,5엑소)-5-(6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일아미노)-비사이클로[2.2.1]헵탄-2,3-디올,
    시스-4-(6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일옥시)-사이클로헥산올,
    트랜스-4-(6,7-디메톡시-4-옥시퀴녹살린-2-일아미노)-사이클로헥산올,
    (2엑소,5엑소)-5-(6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일아미노)-비사이클로[2.2.1]헵탄-2-올,
    (2엔도,5엑소)-5-(6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일아미노)-비사이클로[2.2.1]헵탄-2-올,
    (2엑소,6엑소)-6-(6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일아미노)-비사이클로[2.2.1]헵탄-2-올,
    4-(6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일아미노)-2-메틸-사이클로헥산올,
    (2트랜스,4시스)-4-(6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일아미노)-2-메틸-사이클로헥산올,
    (+)-(2트랜스,4트랜스)-4-(6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일아미노)-2-메틸-사이클로헥산올,
    (-)-(2트랜스,4트랜스)-4-(6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일아미노)-2-메틸-사이클로헥산올,
    (2트랜스,4시스)-4-(6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일아미노)-2-메틸-사이클로헥산올,
    (2시스,4시스)-4-(6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일아미노)-2-메틸-사이클로헥산올,
    (2시스,4트랜스)-4-(6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일아미노)-2-메틸-사이클로헥산올 또는
    4-(6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일아미노)-사이클로헥산올인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염.
  39. 제1항에 있어서, 트랜스-4-(6,7-디메톡시-퀴녹살린-2-일아미노)-사이클로헥산올인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염.
  40. 제1항에 있어서, 시스-4-(6,7-디메톡시-퀴녹살린-2-일아미노)-사이클로헥산올인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염.
  41. 제1항에 있어서, 4-(6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일아미노)-2-메틸-사이클로헥산올인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염.
  42. 제1항에 있어서, (2엑소,5엑소)-5-(6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일아미노)-비사이클로 [2.2.1]헵탄-2-올인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염.
  43. 제1항에 있어서, 트랜스-4-(7-클로로-6-메톡시퀴녹살린-2-일아미노)-사이클로헥산올인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염.
  44. 제1항에 있어서, 4-(6,7-디메톡시퀴녹살린-3-일아미노)-사이클로헥산올인
    화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염.
  45. 제1항에 있어서, (-)-(2트랜스,4트랜스)-4-(6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일아미노)-2-메틸-사이클로헥산올인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염.
  46. 제1항에 있어서, (1S,2R,4S,5R)-5-(6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일아미노)-비사이클로 [2.2.1]헵탄-2-올인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염.
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  63. 제1항에 있어서, 트랜스-4-(6,7-디메톡시-퀴녹살린-2-일아미노)-사이클로헥산올 설페이트 염인 화합물.
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