KR20010039512A - 혈소판-유도된 성장 인자 및/또는 Ｐ５６ｌｃｋ 티로신키나제를 억제하는 퀴놀린 및 퀴녹살린 화합물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 혈소판-유도된 성장 인자 티로신 키나제 및/또는 Lck 티로신 키나제를 억제하는 퀴놀린/퀴녹살린 화합물, 이러한 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 및 세포 분화, 증식, 세포외 매트릭스 생성 또는 매개체 방출 및/또는 T 세포 활성화 및 증식과 관련된 질환/상태로부터 고통받거나 걸리기 쉬운 환자를 치료하기 위한 이러한 화합물의 용도에 관한 것이다.

Description

혈소판-유도된 성장 인자 및/또는 Ｐ５６ｌｃｋ 티로신 키나제를 억제하는 퀴놀린 및 퀴녹살린 화합물 {Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or P56lck tyrosine kinases}
수 많은 문헌이 EGF-R 또는 PDGF-R 같은 티로신 키나제 수용체 효소들 또는 v-abl, p56lck 또는 c-src 같은 비-수용체 세포질성 티로신 키나제 효소들에 대해 선택적인 티로신 키나제 억제제를 기술하고 있다. 스파다 및 마이어스(Spada and Myers)[Exp. Opin. Ther. Patents 1995, 5(8), 805] 및 브릿지스(Bridges)[Exp. Opin. Ther. Patents 1995 5(12), 1245]에 의한 최근 보고는 각각, 티로신 키나제 억제제 및 EGF-R 선택적 억제제에 대한 문헌을 요약한다. 부가적으로, 로 및 라이돈(Law and Lydon)은 티로신 키나제 억제제의 항암 잠재력을 요약하고 있다[Emerging Drugs: The Prospect For Improved Medicines 1996, 241-260].
PDGF-R 티로신 키나제 활성의 공지된 억제제는 맥과이어 등(Maguire et al.)[J. Med. Chem. 1994, 37, 2129] 및 돌 등(Dolle et al.)[J. Med. Chem. 1994, 37, 2627]에 의해 보고된 퀴놀린-기초 억제제들을 포함한다. 한가지 부류의 페닐아미노-피리미딘-기초 억제제가 최근 트랙슬러 등(Traxler et al.)[EP 제564409호], 짐머맨 제이. 및 트랙슬러 피 등(Zimmerman, J. and Traxler, P. et al.)[Biorg ＆ Med. Chem. Lett. 1996, 6(11), 1221-1226], 및 북스덩거 이 등(Buchdunger, E. et al.)[Proc. Nat. Acad. Sci. 1995, 92, 2558]에 의해 보고되었다. 당해 분야에서의 진보에도 불구하고, 상기 부류의 화합물들로부터 사람에서 증식성 질환을 치료하는데 사용하도록 승인된 약제는 전혀없다.
PDGF 및 PDGF-R과 재발협착증의 다인자성 질환사이의 상관관계는 과학 문헌 전체에 걸쳐 잘-공지되어 있다. 그러나, 폐[Antoniades, H. N. et al., J. Clin. Invest. 1990, 86, 1055], 신장 및 간[Peterson, T. C. Hepatology, 1993, 17, 486]의 섬유증 질환에 대한 최근의 이해 진전은 또한 PDGF 및 PDGF-R이 역할을 수행함을 암시한다. 예를 들어, 사구체신염은 신장 이상의 주요한 원인이며, 슐츠 등(Shultz et al.)[Am. J. Physiol. 1988, 255, F674] 및 플로에게 등(Floege et al.)[Clin. Exp. Immun. 1991, 86, 334]에 의해 입증된 바와 같이, PDGF가 시험관내에서 사구체 맥관막 세포의 유사분열 물질로 확인되었다. 토른톤 에스 씨 등(Thornton, S. C., et al.)[Clin. Exp. Immun. 1991, 86, 79]은 TNF-α 및 PDGF(사람 류마티스성 관절염 환자로부터 수득)가 활액 세포의 증식에 관계하는 주요한 사이토킨임을 보고하였다. 추가로, 신경교아종 및 카포시 육종 같은 특정 종양 세포 유형이 PDGF 단백질 또는 수용체를 과발현하여 오토크라인(autocrine) 또는 파라크라인(paracrine) 메카니즘을 통해 암세포의 비조절된 성장을 초래하는 것으로 확인되었다[참조: Silver, B. J., BioFactors, 1992, 3, 217]. 따라서, PDGF 티로신 키나제 억제제가 이의 병인학에서 PDGF 및 PDGF-R과의 관련성에 의해 특성화될 수 있는 다양한 무관해 보이는 사람 질환 상태를 치료하는데 유용할 것이라는 것이 예견된다.
T 세포 활성화 및 증식과 관련된 염증-관련 상태에서 p56lck(이하 "Lck")같은 다양한 비-수용체 티로신 키나제의 역할은 행크 등(Hanke et al.)[Inflamm. Res. 1995, 44, 357] 및 볼렌 및 브루게(Bolen and Brugge)[Ann. Rev. Immunol., 1997, 15, 371]에 의해 보고되었다. 이러한 염증 상태는 알레르기, 자가면역 질환, 류마티스성 관절염 및 이식물 거부반응을 포함한다. 또 다른 최근 보고는 Lck 억제 활성을 갖는 화합물들을 포함하는 다양한 부류의 티로신 키나제 억제제를 요약하고 있다[Groundwater, et al., Progress in Medicinal Chemistry, 1996, 33, 233]. Lck 티로신 키나제 활성의 억제제는 스타우로스포린, 게니스테인, 특정 플라본 및 에르브스타틴 같은 일반적으로 비-선택적인 티로신 키나제들인 수 개의 천연 생성물을 포함한다. 담나칸톨은 최근에 Lck의 낮은 nM 억제제인 것으로 보고되었다 [Faltynek, et al., Biochemistry, 1995, 34, 12404]. 합성 Lck 억제제의 예는 저 마이크로 몰 내지 마이크로 몰 이하 활성을 갖는 것으로 공지된 일련의 디하이드록시-이소퀴놀린 억제제[Burke, et al., J. Med. Chem. 1993, 36, 425] 및 610 마이크로 몰의 Lck IC50을 갖는 보다 낮은 활성인 것으로 밝혀진 퀴놀린 유도체를 포함한다. 연구자들은 또한 저 마이크로 몰 내지 마이크로 몰 이하 범위에서 Lck를 억제하는 일련의 4-치환된 퀴놀린을 밝혀냈다[Myers et al., WO 제95/15758호 및 Myers, et al., Bioorg. Chem. Lett. 1997, 7, 417]. 화이자사의 연구자들[Hanke, et al., J. Biol. Chem. 1996, 271, 695]은 Lck 및 Fyn(또 다른 Src-패밀리 키나제)에 대한 저 나노몰 잠능을 갖는 PP1 및 PP2로서 공지된 두 개의 특정한 피라졸로피리미딘 억제제를 기술하였다. 퀴놀린 또는 퀴녹살린 기초 화합물과 관련해서는 어떠한 Lck 억제성도 공지된 바 없다. 따라서, Lck 티로신 키나제 활성에 대한 퀴놀린 또는 퀴녹살린 기초 억제제는 이의 병인학에서 Lck 티로신 키나제 신호 전달과의 관련성에 의해 특성화될 수 있는 다양한 무관해 보이는 사람 질환 상태를 치료하는데 유용할 것이라는 것이 예견된다.
발명의 요약
본 발명은 화학식 I의 화합물, 이의 N-옥사이드, 수화물, 용매화물, 프로드럭 또는 염에 관한 것이다.
상기식에서,
R1a는 임의로 치환된 알킬, 하이드록시, 아실옥시, 임의로 치환된 알콕시, 임의로 치환된 사이클로알킬옥시, 임의로 치환된 옥사헤테로사이클릴옥시, 임의로 치환된 헤테로사이클릴카보닐옥시 또는 할로이고;
R1b는 수소, 임의로 치환된 알킬, 하이드록시, 아실옥시, 임의로 치환된 알콕시, 임의로 치환된 사이클로알킬옥시, 임의로 치환된 옥사헤테로사이클릴옥시, 임의로 치환된 헤테로사이클릴카보닐옥시 또는 할로이고;
R1c는 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 하이드록시, 아실옥시, 임의로 치환된 알콕시, 임의로 치환된 사이클로알킬옥시, 임의로 치환된 헤테로사이클릴옥시, 임의로 치환된 아릴옥시, 임의로 치환된 헤테로아릴옥시, 임의로 치환된 헤테로사이클릴카보닐옥시, 할로, 시아노, R5R6N- 또는 아실R5N-이고;
R2는또는이고;
R3은 수소, 오르토 또는 파라 플루오로, 메타 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로 또는 카바모일이고;
R4는 수소 또는 저급 알킬이고;
R5및 R6은 독립적으로 수소 또는 알킬이거나, R5및 R6은 R5및 R6이 부착되는 질소 원자와 함께 아자헤테로사이클릴을 형성하고;
Za는 N 또는 CH이고;
Zb는 NH 또는 O이며;
단, R1a및 R1b는 둘 모두가 임의로 치환된 알킬은 아니다.
본 발명의 또 다른 양태는 약제학적으로 유효량의 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 화학식 I의 화합물을 제조하는데 유용한 중간체, 화학식 I의 화합물 및 중간체를 제조하는 방법, 및 세포 분화, 증식, 세포외 매트릭스 생성 및 매개체 방출과 관련된 질환/상태에 걸리거나 걸리기 쉬운 환자를 치료하기 위한 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 유용한 단백질 티로신 키나제 억제제(TKI)인 퀴놀린/퀴녹살린 화합물을 사용하여 세포 증식, 세포 매트릭스 생성, 세포 운동(주화성) 및/또는 T 세포 활성화 및 증식을 억제하는 것에 관한 것이다.
세포성 신호 전달(signaling)은 세포-세포 접촉, 세포-매트릭스 접촉 또는 세포외 수용체-기질 접촉을 포함하는 상호작용 시스템을 통해 매개된다. 세포외 신호는 종종 세포 막 결합된 신호 전달 복합체의 하류의 기질 단백질들에 영향을 미치는 티로신 키나제 매개된 인산화 사건을 통해 세포의 기타 부분으로 전달된다. 인슐린 수용체, 표피 성장 인자 수용체(EGF-R) 또는 혈소판-유도된 성장 인자 수용체(PDGF-R) 같은 수용체-효소의 특정 세트는 세포성 신호 전달에 관여하는 티로신 키나제 효소의 예들이다. 효소의 자가 인산화는 티로신 잔기를 함유하는 기질 단백질의 효과적인 효소-매개된 인산화에 필요하다. 이러한 기질들은 몇몇 예를 들자면, 세포 증식, 세포 매트릭스 생성, 세포 이동 및 아팝토시스를 포함하는 다양한 세포성 사건들에 관여하는 것으로 공지되어 있다.
수많은 질병 상태들이 세포의 비조절된 재생, 매트릭스의 과생성 또는 거의 조절되지 않는 프로그램된 세포 사멸(어팝토시스)에 의해 야기되는 것으로 이해된다. 이러한 질병 상태들은 다양한 세포 유형에 관여하며, 백혈병, 암, 신경교아종 (glioblastoma), 건선, 염증 질환, 골 질환, 섬유증 질환, 관상 동맥, 대퇴골 또는 신장 동맥의 혈관형성술에 이어 발생하는 동맥경화증 및 재발협착증, 또는 관절염, 폐, 신장 및 간의 섬유증 같은 섬유증식성 질환 같은 질환들을 포함한다. 부가적으로, 탈조절된 세포 증식 질환이 관상 동맥 우회 수술로부터 야기된다. 티로신 키나제 활성을 억제하는 것은 세포의 비조절된 재생, 매트릭스의 과생성 또는 거의 조절되지 않는 프로그램된 세포 사멸(어팝토시스)의 조절에서 유용한 것으로 사료된다.
특정 티로신 키나제 억제제는 티로신 키나제 효소 유형 하나 이상과 상호작용할 수 있는 것으로 또한 공지되어 있다. 수 개의 티로신 키나제 효소들은 신체의 정상적인 기능에 중요하다. 예를 들어, 대부분 정상적인 상황에서 인슐린 작용을 억제하는 것은 바람직하지 않을 것이다. 따라서, 인슐린 수용체 키나제를 억제하는데 유효한 농도 미만의 농도에서 PDGF-R 티로신 키나제 활성을 억제하는 화합물은 세포 증식, 세포 매트릭스 생성 및/또는 세포 이동(주화성)으로 특성화되는 재발협착증 같은 질환들의 선택적인 치료를 위한 유용한 약제를 제공할 수 있을 것이다.
본 발명은 세포 신호 전달, 세포 증식, 세포외 매트릭스 생성, 주화성, 비정상적인 세포 성장의 조절 및 세포 염증 반응의 조절 및/또는 억제에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 혈소판-유도된 성장 인자-수용체(PDGF-R) 티로신 키나제 활성 및/또는 Lck 티로신 키나제 활성을 효과적으로 억제함으로써 분화, 증식 또는 매개체 방출에 대한 선택적인 억제를 나타내는 치환된 퀴녹살린 화합물의 용도에 관한 것이다.
상기 사용된 바와 같이, 본 발명의 기술 전반에 걸쳐, 그밖에 언급이 없는 한, 하기 용어들은 하기 의미를 갖는 것으로 이해되어야 한다:
정의
"환자"는 사람을 포함하는 포유동물을 의미한다.
"유효량"은 PDGF-R 티로신 키나제 활성 및/또는 Lck 티로신 키나제 활성을 억제하는데 효과적이며 따라서, 바람직한 치료학적 효과를 생성시키는 본 발명의 화합물의 양을 의미한다.
"알킬"은 탄소수 약 1 내지 약 10개의 측쇄 또는 직쇄일 수 있는 지방족 탄화수소 그룹을 의미한다. 바람직한 알킬은 탄소수 약 1 내지 약 3개의 "저급 알킬"이며, 보다 바람직하게는 메틸이다. 측쇄는 메틸, 에틸 또는 프로필 같은 저급 알킬 그룹 하나 이상이 선형 알킬 쇄에 부착됨을 의미한다. 알킬 그룹은 또한 알콕시, 할로, 카복시, 하이드록시 또는 R5R6N-(이때, R5및 R6은 독립적으로 수소 또는 알킬이거나, R5및 R6은 R5및 R6이 부착되는 질소 원자와 함께 아자헤테로사이클릴을 형성한다)에 의해 임의로 치환되며; 보다 바람직하게는 플루오로에 의해 임의로 치환된다. 알킬의 예는 메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 아밀 및 헥실을 포함한다.
"사이클로알킬"은 탄소수 약 3 내지 약 7개의 비-방향족 모노사이클릭 환계를 의미한다. 바람직한 모노사이클릭 사이클로알킬 환은 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸을 포함하며; 보다 바람직하게는 사이클로헥실 및 사이클로펜틸이다.
"아릴"은 탄소수 약 6 내지 약 10개의 방향족 카보사이클릭 라디칼을 의미한다. 아릴의 예는 페닐, 나프틸, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 아릴 그룹 치환체[여기서, "아릴 그룹 치환체"는 수소, 하이드록시, 할로, 알킬, 알콕시, 카복시, 알콕시카보닐 또는 Y1Y2NCO-(이때, Y1및 Y2는 독립적으로 수소 또는 알킬이다)를 포함한다]에 의해 치환된 페닐 또는 나프틸을 포함한다.
"헤테로아릴"은 환계 중 탄소 원자 하나 이상이 탄소 이외의 원소, 예를 들어, 질소, 산소 또는 황인 약 5- 내지 약 10-원 방향족 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 탄화수소 환계를 의미한다. "헤테로아릴"은 또한 상기 언급된 "아릴 그룹 치환체" 하나 이상에 의해 치환될 수 있다. 헤테로아릴 그룹의 예는 치환된 피라지닐, 푸라닐, 티에닐, 피리딜, 피리미디닐, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 푸라자닐, 피롤릴, 이미다조[2,1-b]티아졸릴, 벤조푸라자닐, 인돌릴, 아자인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티에닐, 퀴놀리닐, 이미다졸릴 및 이소퀴놀리닐을 포함한다.
"헤테로사이클릴"은 환계 중 하나 이상의 원자들이 탄소 이외에 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 원자인 약 4- 내지 약 7-원 모노사이클릭 환계를 의미한다. 헤테로사이클릴 앞의 접두사로서 아자 또는 옥사의 정의는 질소 또는 산소 원자 하나 이상이 환 원자로서 각각 존재함을 정의한다. 모노사이클릭 헤테로사이클릴 그룹의 예는 피페리딜, 피롤리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티아졸리디닐, 1,3-디옥솔라닐, 1,4-디옥사닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티오페닐, 테트라하이드로티오피라닐 등을 포함한다. 헤테로사이클릴 잔기의 예는 퀴누클리딜, 펜타메틸렌설파이드, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오페닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐 또는 4-피페리디노피페리딘을 포함한다.
"헤테로사이클릴카보닐옥시"는 헤테로사이클릴이 본원에서 정의한 바와 같은 헤테로사이클릴-C(O)O- 그룹을 의미한다. 헤테로사이클릴카보닐옥시 그룹의 예는 [1,4']-비피페리딘-1'-일카보닐옥시(4-피페리디노피페리드-1-일카보닐옥시)이다.
"아실"은 H-CO- 또는 알킬-CO- 그룹(이때 알킬 그룹은 이전에 기술된 바와 같다)을 의미한다. 바람직한 아실은 저급 알킬을 함유한다. 아실 그룹의 예는 포르밀, 아세틸, 프로파노일, 2-메틸프로파노일, 부타노일 또는 카프로일을 포함한다.
"알콕시"는 알킬 그룹이 이전에 기술된 바와 같은 알킬-O- 그룹을 의미한다. 바람직한 알콕시는 탄소수 약 1 내지 약 3개의 "저급 알콕시"이며; 보다 바람직하게는 메톡시이다. 알콕시는 하나 이상의 알콕시, 카복시, 알콕시카보닐, 카복시아릴 또는 R5R6N-(이때, R5및 R6은 상기 정의된 바와 같다)에 의해 임의로 치환될 수 있다. 알콕시 그룹의 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, 헵톡시, 2-(모르폴린-4-일)에톡시 및 2-(에톡시)에톡시를 포함한다.
"사이클로알킬옥시"는 사이클로알킬 그룹이 이전에 기술된 바와 같은 사이클로알킬-O- 그룹을 의미한다. 사이클로알킬옥시 그룹의 예는 사이클로펜틸옥시 또는 사이클로헥실옥시를 포함한다.
"헤테로사이클릴옥시"는 헤테로사이클릴 그룹이 이전에 기술된 바와 같은 헤테로사이클릴-O- 그룹을 의미한다. 헤테로사이클릴옥시 그룹의 예는 펜타메틸렌설피데옥시, 테트라하이드로피라닐옥시, 테트라하이드로티오페닐옥시, 피롤리디닐옥시 또는 테트라하이드로푸라닐옥시를 포함한다.
"아릴옥시"는 아릴 그룹이 이전에 기술된 바와 같은 아릴-O- 그룹을 의미한다.
"헤테로아릴옥시"는 헤테로아릴 그룹이 이전에 기술된 바와 같은 헤테로아릴-O- 그룹을 의미한다.
"아실옥시"는 아실 그룹이 이전에 기술된 바와 같은 아실-O- 그룹을 의미한다.
"카복시"는 HO(O)C-(카복실산)그룹을 의미한다.
"R5R6N-"는 치환되거나 비치환된 아미노 그룹(이때, R5및 R6은 이전에 기술된 바와 같다)을 의미한다. 이의 예는 아미노(H2N-), 메틸아미노, 에틸메틸아미노, 디메틸아미노 및 디에틸아미노를 포함한다.
"R5R6NCO-"는 치환되거나 비치환된 카바모일 그룹(이때, R5및 R6은 이전에 기술된 바와 같다)을 의미한다. 이의 예는 카바모일(H2NCO-) 및 디메틸아미노카바모일(Me2NCO-)이다.
"아실R5N-"은 R5및 아실이 본원에서 정의된 바와 같은 아실아미노 그룹을 의미한다.
"할로"는 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 요오도를 의미한다. 바람직하게는 플루오로, 클로로 또는 브로모이며 보다 바람직하게는 플루오로 또는 클로로이다.
"프로드럭"은 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등이 없이 환자에게 투여하기 적합하며 이의 의도된 용도로 효과적인 화학식 I의 화합물의 케탈, 에스테르 및 쌍극성 이온 형태를 포함하는 형태를 의미한다. 프로드럭은 생체내에서 예를 들어, 혈액중에서 가수분해에 의해 변형되어 상기 화학식의 모 화합물을 생성한다. 완전한 검토가 문헌[T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems. Vol. 14 of the A. C. S. Symposium Series, and Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987]에서 제공되며, 이들 모두는 본원에 참조로 인용된다.
"용매화물"은 본 발명의 화합물과 용매 분자 하나 이상의 물리적 결합을 의미한다. 이러한 물리적 결합은 수소 결합을 포함하는 다양한 정도의 이온 결합 및 공유 결합과 관련된다. 특정 경우에, 예를 들어, 용매 분자 하나 이상이 결정성 고체의 결정 격자 중에 삽입되는 경우, 용매화물은 분리될 수 있을 것이다. "용매화물"은 액상 및 분리시킬 수 있는 용매화물 모두를 포함한다. 대표적인 용매화물은 에타놀레이트, 메타놀레이트 등을 포함한다. "수화물"은 용매 분자(들)이 H2O인 용매화물이다.
바람직한 양태
본 발명의 바람직한 화합물 양태는 R1a가 임의로 치환된 저급 알콕시, 임의로 치환된 모노사이클릭 사이클로알킬옥시, 임의로 치환된 헤테로사이클릴카보닐옥시 또는 임의로 치환된 모노사이클릭 옥사헤테로사이클릴옥시이고; 보다 바람직하게는 R1a가 임의로 치환된 저급 알콕시 또는 임의로 치환된 모노사이클릭 옥사헤테로사이클릴옥시이며; 보다 더 바람직하게는 R1a가 메톡시, 에톡시, 2-(에톡시)에톡시, 2-(4-모르폴리닐)에톡시 또는 푸라닐옥시인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 화합물 양태는 R1b가 수소, 임의로 치환된 저급 알콕시, 임의로 치환된 모노사이클릭 사이클로알킬옥시, 임의로 치환된 헤테로사이클릴카보닐옥시 또는 임의로 치환된 모노사이클릭 옥사헤테로사이클릴옥시이고; 보다 바람직하게는 R1b가 수소 또는 임의로 치환된 저급 알콕시이며; 보다 더 바람직하게는 R1b가 메톡시 또는 에톡시인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 화합물 양태는 R1a및 R1b가 저급 알콕시이고; 보다 바람직하게는 저급 알콕시가 메톡시 또는 에톡시인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 화합물 양태는 R1c가 수소 또는 임의로 치환된 저급 알콕시이고; 보다 바람직하게는 R1c가 수소, 메톡시 또는 에톡시인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 화합물 양태는 R2가인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 화합물 양태는 R2가인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 화합물 양태는 R3이 수소, 오르토 또는 파라 플루오로, 메타 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 플루오로, 클로로, 브로모 또는 카바모일인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 화합물 양태는 R4가 수소 또는 메틸인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 화합물 양태는 Za가 N인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 화합물 양태는 Za가 CH인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 화합물 양태는 Zb가 NH인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 화합물 양태는 Zb가 O인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명에 따르는 바람직한 화합물은,
2-아닐리노-6-퀴녹살리놀;
2-((R)-α-메틸벤질-아미노)-6,7-디에톡시퀴녹살린;
2-아닐리노-6-이소프로폭시퀴녹살린;
2-페녹시-6-메톡시퀴녹살린;
(3-브로모벤질)-(6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일)-아민;
2-(3-카바모일페닐아미노)-6-메톡시퀴녹살린;
2-(2-플루오로페닐아미노)-6.7-디에톡시퀴녹살린;
2-(3-트리플루오로메틸페닐아미노)-6,7-디에톡시퀴녹살린;
페닐-[6-(테트라하이드로푸란-3(R)-일옥시)퀴녹살린-2-일]아민;
벤질-(6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일)-아민;
2-((S)-α-메틸벤질-아미노)-6,7-디에톡시퀴녹살린;
2-벤질아미노-6,7-디에톡시퀴녹살린;
(6-메톡시퀴녹살린-2-일)-(3-메틸페닐)-아민;
6-메톡시-2-페닐아미노-퀴녹살린;
2-아닐리노-6-에톡시퀴녹살린;
2-(3-메톡시페닐아미노)-6,7-디에톡시퀴녹살린;
2-(4-플루오로페닐아미노)-6,7-디에톡시퀴녹살린;
6,7-디에톡시-2-페녹시퀴녹살린;
2-페닐아미노-6,7-디에톡시퀴녹살린;
(6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일)-(3-플루오로페닐)-아민;
2-(3-플루오로페닐아미노)-6,7-디에톡시퀴녹살린;
(3-브로모페닐)-(6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일)-아민;
(6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일)-페닐-아민; 및
(3-클로로페닐)-(6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일)-아민으로부터 선택된다.
보다 바람직한 화합물은,
페닐-[(6-테트라하이드로푸란-3(R)-일옥시)퀴녹살린-2-일]아민;
벤질-(6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일)-아민;
2-((S)-α-메틸벤질-아미노)-6,7-디에톡시퀴녹살린;
2-벤질아미노-6,7-디에톡시퀴녹살린;
(6-메톡시퀴녹살린-2-일)-(3-메틸페닐)-아민;
6-메톡시-2-페닐아미노-퀴녹살린;
2-아닐리노-6-에톡시퀴녹살린;
2-(3-메톡시페닐아미노)-6,7-디에톡시퀴녹살린;
2-(4-플루오로페닐아미노)-6,7-디에톡시퀴녹살린;
6,7-디에톡시-2-페녹시퀴녹살린;
2-페닐아미노-6,7-디에톡시퀴녹살린;
(6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일)-(3-플루오로페닐)-아민;
2-(3-플루오로페닐아미노)-6,7-디에톡시퀴녹살린;
(3-브로모페닐)-(6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일)-아민;
(6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일)-페닐-아민; 및
(3-클로로페닐)-(6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일)-아민이다.
본 발명은 본원에 인용된 특정 그룹 및 바람직한 그룹의 모든 적합한 혼합물을 포함하는 것으로 이해된다.
본 발명의 화합물은 공지된 화합물 또는 용이하게 제조되는 중간체로부터 출발하는 문헌에 공지된 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 예증적인 일반적인 방법은 하기된다.
부가적으로, 화학식 I의 화합물은 반응식 I 내지 VI(이때, 변수들은 상기된 바와 같으나, 단, 당해 분야의 숙련가들이 기술된 방법과 부적당하다고 판단하는 변수들은 제외된다)에 따라 제조된다.
I. 일반적인 방법:
1. 2-클로로 치환된 퀴녹살린 및 아민 또는 아닐린의 결합
2-클로로-6,7-디메톡시퀴녹살린(1 당량) 및 아민(약 1 내지 약 5 당량)의 혼합물을 약 160 내지 약 180℃에서 약 3시간 내지 밤새 가열한다. 암갈색 잔사를 메탄올/메틸렌 클로라이드(0% 내지 10%)에 용해시키고 헥산/에틸 아세테이트 또는 메탄올/메틸렌 클로라이드(0% 내지 100%)로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 바람직한 생성물을 수득한다. 바람직한 생성물을 메탄올, 메틸렌 클로라이드 또는 메탄올/물 중에서 추가로 재결정화하여 정제할 수 있다.
2. 2-클로로 치환된 퀴녹살린 및 알콜 또는 페놀의 결합
무수 DMF/THF(0% 내지 50%) 중 알콜 또는 머캅탄(1 당량) 및 수소화나트륨(약 1 내지 약 3 당량)의 현탁액을 1시간 동안 재환류시킨 후 2-클로로-6,7-디메톡시퀴녹살린(1 당량)을 부가한다. 생성되는 혼합물을 약 1 내지 약 4시간 동안 재환류시킨다. 상기 현탁액을 약 pH 5 내지 8로 중화시키고 메틸렌 클로라이드 및 염수 사이에서 분획화시킨다. 메틸렌 클로라이드의 농축 후 잔사를 헥산/에틸 아세테이트 또는 메탄올/메틸렌 클로라이드(0% 내지 100%)로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 바람직한 생성물을 수득한다.
3. 아미노-퀴놀린 및 알데하이드 또는 케톤을 사용한 환원 아민화 반응
TLC가 이민 형성이 완결됨을 나타낼 때까지, 적합하게 치환된 3-아미노 퀴놀린(1 당량)을 메탄올 (또는 적합한 또 다른 용매 혼합물) 중 적당한 알데하이드 또는 케톤 1 당량과 함께 교반시킨다. 과량의 NaCNBH4또는 NaBH4, 또는 또 다른 적합한 환원제를 부가하고 TLC가 중간체 이민의 소진을 나타낼 때까지, 혼합물을 교반시킨다. 상기 혼합물을 농축하고 잔사를 헥산/에틸 아세테이트(0% 내지 100%) 또는 클로로포름/메탄올(0% 내지 20%)로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 바람직한 생성물을 수득한다.
4. 3-아미노 치환된 퀴놀린 및 브로모페닐 화합물의 결합 반응
적합하게 치환된 3-아미노 퀴놀린(1 당량)을 나트륨 t-부톡사이드 약 1.4 당량, 적당한 브로모페닐 화합물 1 당량 및 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸(S-BINAP) 촉매량과 교반시키고 비스(디벤질이덴아세톤)-팔라듐(Pd(dba)2)을 아르곤 같은 불활성 대기하에서 톨루엔 같은 불활성 유기 용매 중에서 혼합하고 약 80℃에서 밤새 가열한다. 상기 혼합물을 냉각시키고, 에테르 같은 용매로 희석시키고 여과하고 농축한 후 50% EtOAc/헥산을 사용하여 크로마토그래피하여 바람직한 생성물을 수득한다.
5. 미쓰노부 조건(Mitsunobu conditions)을 통한 3-하이드록시 치환된 퀴놀린으로부터의 에테르 형성
적합하게 치환된 하이드록시퀴녹살린(약 0 내지 약 25℃에서)의 THF 용액을 바람직한 알콜, 트리페닐포스핀 및 최종적으로 디에틸아조디카복실레이트(DEAD) 또는 적당한 등가물 1 당량으로 처리한다. 반응 진행은 TLC로 모니터링하며, 반응이 완결될 때(약 1 내지 약 24시간), 상기 혼합물을 농축하고 잔사를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 바람직한 생성물을 수득한다.
6. 저급 알콕시 치환된 퀴놀린 또는 퀴녹살린의 탈알킬화 및 후속적인 알킬화
DMF 중 적당한 저급 알콕시 치환된 퀴놀린 또는 퀴녹살린(1 당량)을 과량의 나트륨 에탄티올레이트(일반적으로 약 2 당량 이상)로 처리하고 반응 혼합물을 약 1 내지 약 24시간 동안 가열과 함께 교반시킨다. 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트 사이에서 분할시킨다. 경우에 따라, 추출 후처리 후 크로마토그래피로 상응하는 바람직한 하이드록시 치환된 퀴놀린 또는 퀴녹살린 생성물을 수득한다.
하이드록시 치환된 퀴놀린 또는 퀴녹살린 생성물은 상기 상술된 바와 같은 미쓰노부 반응 조건을 사용하여 알킬화시킬 수 있다. 대안으로, 적당한 용매 중 NaH 또는 또 다른 적당한 염기를 사용하는 반응성 알킬- 또는 벤질-할라이드와 함께 당해 분야에 숙지된 방법을 사용하여 단순한 알킬화로 바람직한 알킬화된 생성물을 수득한다.
7. 퀴놀린 또는 퀴녹살린 중 질소의 상응하는 N-옥사이드로의 산화
화학식 I의 퀴놀린 또는 퀴녹살린 화합물 중 이민(=N-) 잔기는 상응하는 화합물로 전환될 수 있으며, 이때, 이민 잔기는 약 실온 내지 환류 온도, 바람직하게는 승온에서, 바람직하게는 디클로로메탄 같은 불활성 용매 중 과산, 예를 들어, 아세트산 또는 m-클로로퍼옥시벤조산 중 과산과의 반응에 의해 N-옥사이드로 산화된다.
본 발명의 화합물은 유리 염기 또는 산의 형태 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 형태로 유용하다. 모든 형태가 본 발명의 범위내에 포함된다.
본 발명의 화합물이 염기성 잔기로 치환되는 경우, 산부가염이 형성되며 단지 사용하기에 보다 용이한 형태가 되며; 실제로는, 염 형태의 사용은 유리 염기 형태의 사용과 근본적으로 동일하게 된다. 산부가염을 제조하기 위해서 사용될 수 있는 산은 바람직하게는 유리 염기와 혼합될 때 약제학적으로 허용되는 염을 생성하는 것들, 즉, 상기염의 약제학적 투여량에서 이의 음이온이 환자에게 비-독성이며 결과적으로 유리 염기 중 내재하는 PDGF에 대한 유익한 억제 효과가 음이온에 기인하는 부작용에 의해 손상되지 않는 것들을 포함한다. 상기 염기성 화합물의 약제학적으로 허용되는 염이 바람직하다고 할지라도, 가령 특정 염 그 자체가 예를 들어, 염이 정제 및 분리만을 목적으로 형성되는 경우 또는 이온 교환 방법에 의해 약제학적으로 허용되는 염을 제조하는 중간체로서 사용되는 경우와 같이 중간체 생성물로서만 바람직한 경우라해도, 모든 산부가염이 유리 염기 형태의 공급원으로서 유용하다. 본 발명의 범위내의 약제학적으로 허용되는 염은 염산, 황산, 인산 및 설팜산 같은 무기산; 및 아세트산, 시트르산, 락트산, 타르타르산, 말론산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 사이클로헥실설팜산, 퀸산 등과 같은 유기산으로부터 유도된 것들이다. 상응하는 산부가염은 각각, 하이드로클로라이드 및 하이드로브로마이드 같은 하이드로할라이드, 설페이트, 포스페이트, 니트레이트, 설파메이트, 아세테이트, 시트레이트, 락테이트, 타르타레이트, 말로네이트, 옥살레이트, 살리실레이트, 프로피오네이트, 석시네이트, 푸마레이트, 말레에이트, 메틸렌-비스-β-하이드록시나프토에이트, 겐티세이트, 메실레이트, 이세티오네이트, 디-p-톨루오일타르트레이트, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트, 사이클로헥실설파메이트 및 퀴네이트를 포함한다.
본 발명의 추가의 특성에 따라서, 본 발명의 화합물의 산부가염은 유리 염기와 적당한 산과의 반응, 공지된 방법의 적용 또는 공지된 방법의 응용에 의해 제조된다. 예를 들어, 본 발명의 화합물의 산부가염은 적당한 산을 함유하는 수성 또는 수성-알콜 용액 또는 다른 적당한 용매 중에 유리 염기를 용해시키고 상기 용액을 증발시켜 염을 분리하거나, 유기 용매 중에서 유리 염기 및 산을 반응시키고 염을 직접적으로 분리하거나 용액을 농축시켜 수득함으로써 제조된다.
본 발명의 화합물은 공지된 방법의 적용 또는 응용에 의해 산부가염으로부터 재생될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 모 화합물은 알칼리, 예를 들어, 중탄산나트륨 수용액 또는 암모니아 수용액으로 처리함으로써 산부가염으로부터 재생될 수 있다.
본 발명의 화합물을 산성 잔기로 치환시키는 경우, 염기 부가염이 형성될 수 있으며 단지 사용하기에 보다 용이한 형태가 되며; 실제로는, 염 형태의 사용은 유리 산 형태의 사용과 근본적으로 동일하게 된다. 염기 부가염을 제조하는데 사용될 수 있는 염기는 바람직하게는, 유리산과 혼합되는 경우 약제학적으로 허용되는 염을 생성하는 것들, 즉, 이의 양이온이 상기염의 약제학적 투여량에서 동물 유기체에 비-독성이며 결과적으로 유리 산에 내재하는 PDGF에 대한 유익한 억제 효과가 양이온에 기인하는 부작용에 의해 손상되지 않는 염을 포함한다. 본 발명의 범위내에서 예를 들어, 알칼리 및 알칼리 토금속 염을 포함하는 약제학적으로 허용되는 염은 수소화나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 수산화알루미늄, 수산화리튬, 수산화마그네슘, 수산화아연, 암모니아, 트리메틸암모니아, 트리에틸암모니아, 에틸렌디아민, n-메틸-글루카민, 리신, 아르기닌, 오르니틴, 콜린, N.N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 디에탄올아민, 프로카인, n-벤질펜에틸아민, 디에틸아민, 피페라진, 트리스(하이드록시메틸)-아미노메탄, 테트라메틸암모늄 하이드록사이드 등으로부터 유도되는 것들이다.
본 발명의 화합물의 금속염은 수성 또는 유기 용매 중에서 선택된 금속의 수소화물, 수산화물, 탄산염 또는 유사한 반응성 화합물을 상기 화합물의 유리 산 형태와 접촉시킴으로써 수득할 수 있다. 사용되는 수성 용매는 물이거나, 물과 유기 용매, 바람직하게는 메탄올 또는 에탄올 같은 알콜, 아세톤 같은 케톤, 테트라하이드로푸란 같은 지방족 에테르, 또는 에틸 아세테이트 같은 에스테르와의 혼합물일 수 있다. 상기 반응은 정상적으로는 주위 온도에서 수행되지만, 경우에 따라, 가열과 함께 수행될 수 있다.
본 발명의 화합물의 아민염은 수성 또는 유기 용매 중 아민을 상기 화합물의 유리 산 형태와 접촉시킴으로써 수득할 수 있다. 적합한 수성 용매는 물 및 물과 메탄올 또는 에탄올 같은 알콜, 테트라하이드로푸란 같은 에테르, 아세토니트릴 같은 니트릴, 또는 아세톤 같은 케톤의 혼합물을 포함한다. 아미노산염이 유사하게 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물은 공지된 방법의 적용 또는 응용에 의해 염기 부가염으로부터 재생될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 모 화합물은 산, 예를 들어, 염산으로 처리하여 이의 염기 부가염으로부터 재생될 수 있다.
활성 화합물로서 그 자체로서 유용할 뿐만 아니라, 본 발명의 화합물은 예를 들어, 당해 분야의 숙련가에게 숙지된 기술로 염과 모 화합물, 부산물 및/또는 출발 물질 사이의 용해도 차이를 이용함으로써, 화합물의 정제용으로도 유용하다.
본 발명의 화합물은 비대칭성 중심을 함유할 수 있다. 이러한 비대칭성 중심은 독립적으로 R 또는 S 배위 중 하나일 수 있다. 또한 화학식 I의 특정 화합물이 기하학적 이성질화를 나타낼 수 있다는 것은 당해 분야의 숙련가에게는 명백할 것이다. 기하학적 이성체는 본 발명의 화합물의 시스 및 트랜스 형태, 즉, 환계상에 알케닐 잔기 또는 치환체를 갖는 화합물들을 포함한다. 부가적으로, 비사이클로 환계는 엔도 및 엑소 이성체를 포함한다. 본 발명은 개별적인 기하학적 이성체, 입체 이성체, 거울상 이성체 및 이의 혼합물을 포함한다.
상기 이성체들은 공지된 방법의 적용 또는 응용에 의해, 예를 들어, 크로마토그래피 기술 및 재결정화 기술에 의해 이의 혼합물로부터 분리될 수 있거나, 이들은 예를 들어, 본원에 기술된 방법의 적용 또는 응용에 의해 이의 중간체의 적당한 이성체로부터 개별적으로 제조된다.
출발 물질 및 중간체는 공지된 방법의 적용 또는 응용, 예를 들어, 참조 실시예 또는 이의 명백한 화학적 등가법에서 기술된 방법 또는 본원에 따라 기술된 방법에 의해 제조된다.
본 발명은 추가로 본 발명에 따르는 화합물의 제조 방법을 기술하는 하기 예증적인 실시예를 예시하지만 이에 제한되지는 않는다.
추가로, 하기 실시예는 본 발명의 화합물의 합성에 사용되는 방법의 전형적인 예이다.
실시예 1
2-(3-플루오로페닐아미노)-6,7-디에톡시퀴녹살린
2-클로로-6,7-디에톡시퀴녹살린 0.25g(0.989mmol)에 m-플루오로아닐린 2㎖를 부가한다. 상기 혼합물을 질소하에서 120℃까지 밤새 가열한다. 생성되는 혼합물을 크로마토그래피(30:1 CH2Cl2:EtOH)하여 부분적으로 정제된 생성물을 수득한다. 상기 고체를 에틸 아세테이트로 분쇄하여 황갈색 고체로서 생성물 0.175g(수율: 54.1%)을 수득한다(융점: 193℃).
C18H18N3O2F·0.25H2O에 대한 분석
계산치: C, 65.15; H, 5.62; N, 12.66
실측치: C, 65.30; H, 5.30; N, 12.41
실시예 2
2-아닐리노-6-메톡시-퀴녹살린 하이드로클로라이드
아르곤하에서 2-클로로-6-메톡시-퀴녹살린(0.93g, 4.8mmol)에 아닐린(1.3㎖, 14.3mmol)을 부가한다. 반응 혼합물을 120℃에서 2시간 동안 가열한 후 150℃에서 1.5시간 동안 가열한다. 혼합물을 냉각시키고 CH2Cl2를 부가한다. 생성되는 현탁액을 교반시키고 오렌지색 고체를 여과하고, CH2Cl2/Et2O로 세척한 후, H2O 중에서 40분 동안 격렬하게 교반시키고, 여과하고 Et2O로 세척하여 담황색 고체를 수득한다.
하기 화합물은 적당한 출발 물질로 유사하게 개시하여 제조한다.
2-(3-카바모일페닐아미노)-6-메톡시퀴녹살린, 융점: 247℃
C16H14N4O2·0.25H2O에 대한 분석
계산치: C, 64.31; H, 4.89; N, 18.75
실측치: C, 64.24; H, 5.04; N, 18.75;
2-(2-플루오로페닐아미노)-6,7-디에톡시퀴녹살린, 융점: 184℃
C18H18FN3O2에 대한 분석
계산치: C, 66.04; H, 5.54; F, 5.80; N, 12.84
실측치: C, 65.75; H, 5.61; N, 12.68;
2-(3-트리플루오로메틸페닐아미노)-6,7-디에톡시퀴녹살린, 융점: 158℃
C19H18F3N3O2에 대한 분석
계산치: C, 60.47; H, 4.81; F, 15.10; N, 11.14
실측치: C, 60.27; H, 4.84; N, 10.97;
(6-메톡시퀴녹살린-2-일)-(3-메틸페닐)-아민, 융점: 133 내지 135℃
C16H15N3O에 대한 분석
계산치: C, 72.43; H, 5.70; N, 15.84
실측치: C, 72.43; H, 5.79; N, 15.77;
6-메톡시-2-페닐아미노-퀴녹살린, 융점: 152 내지 153℃
C15H13N3O에 대한 분석
계산치: C, 71.70; H, 5.21; N, 16.72
실측치: C, 71.70; H, 5.16; N, 16.80;
2-아닐리노-6-에톡시퀴녹살린, 융점: 118 내지 120℃
C16H15N3O·0.63H2O에 대한 분석
계산치: C, 69.48; H, 5.92; N, 15.19
실측치: C, 69.24; H, 5.97; N, 15.14;
2-(3-메톡시페닐아미노)-6,7-디에톡시퀴녹살린, 융점: 173℃
C19H21N3O3에 대한 분석
계산치: C, 67.24; H, 6.24; N, 12.38
실측치: C, 67.02; H, 6.23; N, 12.21;
2-(4-플루오로페닐아미노)-6,7-디에톡시퀴녹살린, 융점: 242℃
C18H18FN3O2·0.50H2O에 대한 분석
계산치: C, 64.27; H, 5.69; N, 12.49
실측치: C, 64.21; H, 5.39; N, 12.24;
2-페닐아미노-6,7-디에톡시퀴녹살린, 융점: 239℃;
(6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일)-(3-플루오로페닐)-아민, 융점 99 내지 100℃
C16H14FN3O2에 대한 분석
계산치: C, 64.21; H, 4.71; F, 6.35; N, 14.04
실측치: C, 64.35; H, 4.61; N, 13.84;
2-(3-플루오로페닐아미노)-6,7-디에톡시퀴녹살린, 융점: 193℃
C18H18FN3O2·0.25H2O에 대한 분석
계산치: C, 65.15; H, 5.62; N, 12.66
실측치: C, 65.30; H, 5.30; N, 12.41;
(3-브로모페닐)-(6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일)-아민, 융점: 197 내지 198℃
C16H14BrN3O2에 대한 분석
계산치: C, 53.35; H, 3.92; Br, 22.18; N, 11.67
실측치: C, 53.39; H, 3.82; N, 11.64;
(6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일)-페닐-아민, 융점: 88 내지 90℃
C16H15N3O2에 대한 분석
계산치: C, 68.31; H, 5.37; N, 14.94
실측치: C, 68.02; H, 5.52; N, 14.91; 및
(3-클로로페닐)-(6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일)-아민, 융점: 187 내지 188℃
C18H14ClN3O2에 대한 분석
계산치: C, 60.86; H, 4.47; Cl, 11.23; N, 13.31
실측치: C, 60.85; H, 4.59; N, 13.26.
실시예 3
2-벤질아미노-6,7-디에톡시퀴녹살린
2-클로로-6,7-디에톡시퀴녹살린 0.3g(1.19mmol)에 벤질아민 2㎖를 부가한다. 상기 혼합물을 질소하에서 120℃까지 가열한다. 생성되는 혼합물을 CH2Cl2및 포화된 NaHCO3용액 사이에서 분획화시킨다. 유기층을 농축하고, 잔사를 크로마토그래피 (30:1 CH2Cl2:EtOH)하여 황색 고체로서 생성물 0.337g(수율 87.6%)을 수득한다(융점: 136℃).
C19H21N3O2에 대한 분석
계산치: C, 70.57; H, 6.54; N, 12.99
실측치: C, 70.54; H, 6.66; N, 12.80.
하기 화합물들은 적당한 출발 물질로 유사하게 개시하여 제조된다.
(3-브로모벤질)-(6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일)아민, 융점: 199 내지 206℃
C17H16BrN3O2에 대한 분석
계산치: C, 54.56; H, 4.31; Br, 21.35; N, 11.23
실측치: C, 49.90; H, 4.00; N, 10.14;
벤질-(6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일)-아민, 융점: 210 내지 214℃
C17H17N3O2에 대한 분석
계산치: C, 69.14; H, 5.80; N, 14.23
실측치: C, 61.78; H, 5.47; N, 12.64; 및
2-벤질아미노)-6,7-디에톡시퀴녹살린, 융점: 136℃
C19H21N3O2에 대한 분석
계산치: C, 70.57; H, 6.55; N, 12.99
실측치: C, 70.54; H, 6.66; N, 12.80.
실시예 4
2-((R)-α-메틸벤질아미노-6,7-디에톡시퀴녹살린
2-클로로-6,7-디에톡시퀴녹살린 0.3g(1.19mmol)에 (R)-(+)-α-메틸벤질-아민 2㎖를 부가한다. 상기 혼합물을 3일 동안 질소하에서 120℃까지 가열한다. 생성되는 혼합물을 CHCl3및 포화된 NaHCO3용액 사이에서 분획화시킨다. 유기층을 농축하고, 잔사를 크로마토그래피(30:1 CH2Cl2:EtOH)하여 황색 고체로서 생성물 0.118g(수율: 29.4%)을 수득한다(융점: 53 내지 56℃).
C20H23N3O2·0.25H2O에 대한 분석
계산치: C, 70.26; H, 6.93; N, 12.29
실측치: C, 70.56; H, 6.80; N, 12.35.
하기 화합물은 적당한 출발 물질로 유사하게 개시하여 제조한다.
2-((S)-α-메틸벤질-아미노)-6,7-디에톡시퀴녹살린, 융점: 55 내지 58℃
C20H23N3O2·0.25H2O에 대한 분석
계산치: C, 70.26; H, 6.93; N, 12.29
실측치: C, 70.49; H, 6.89; N, 12.23.
실시예 5
2,7-비스-사이클로헥실옥시-6-메톡시-퀴녹살린
아르곤하에서 NaH(0.32g, 8mmol)의 DMF 용액에 사이클로헥사놀(0.7㎖, 6.7mmol)을 적가한다. 상기 혼합물을 실온에서 25분 동안 교반시킨 후, 2-클로로-6,7-디메톡시퀴녹살린을 약간씩 부가한다. 반응물을 실온에서 15분 동안, 90℃에서 2시간 동안 및 110℃에서 1시간 동안 교반시킨다. 상기 혼합물을 냉각시키고, H2O로 반응을 종결시키고 EtOAc/H2O 사이에서 분획화시킨다. 유기층을 H2O 및 염수로 세척하고 MgSO4상에서 건조시켜 크로마토그래피(10% EtOAc/헥산)하여 왁스성 백색 고체를 수득한다(융점: 75 내지 78℃).
C21H28N2O3에 대한 분석
계산치: C, 70.76; H, 7.92; N, 7.86
실측치: C, 70.81; H, 7.79; N, 7.70.
하기 화합물은 적당한 출발 물질로 유사하게 개시하여 제조한다.
2-페녹시-6-메톡시퀴녹살린, 융점: 79 내지 81℃; 및
6,7-디에톡시-2-페녹시퀴녹살린, 융점: 130 내지 131℃
C18H18N2O3에 대한 분석
계산치: C, 69.66; H, 5.85; N, 9.03
실측치: C, 69.53; H, 5.82; N, 8.91.
실시예 6
사이클로헥실-(6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일메틸)-아민
2:1 MeOH/1,2-디클로로에탄 중 6,7-디메톡시-2-퀴녹살린 카복스알데하이드의 0.067M 용액(7.5㎖, 0.5mmol)에 사이클로헥실아민(0.11㎖, 0.9mmol)을 부가한다. 반응물을 실온에서 밤새 교반시킨 후, NaBH4(0.038g, 1mmol)을 부가하고, 반응 혼합물을 밤새 교반시킨다. 이후, 혼합물을 농축시키고 크로마토그래피(50% EtOAc/헥산-약 50% EtOAc/헥산 중 5% MeOH)한다. 상기 오일을 EtOAc/헥산 중에 용해시키고 EtOH 중 HCl로 처리한다. 생성되는 용액을 농축시키고 고체를 이소프로판올로 분쇄하여 백색 고체를 수득하고 60℃에서 진공하에 건조시킨다(융점: 185 내지 190 ℃, 분해).
C17H23N3O2·HCl에 대한 분석
계산치: C, 60.44; H, 7.16; N, 12.44
실측치: C, 60.48; H, 6.88; N, 12.07.
실시예 7
사이클로헥실-(6-메톡시-7-모르폴린-4-일-퀴녹살린-2-일)-아민
본 제조 방법은 문헌[Buchwald et al., J. Am. Chem. Soc., 1996, 118, 7215]에 기술된 방법의 응용에 기초한다. 질소하에서 2-사이클로헥실아미노-6-메톡시-7-브로모-퀴녹살린(0.1g, 0.3mmol)의 톨루엔 용액에 모르폴린(0.1g, 0.3mmol), 나트륨 3급-부톡사이드(0.04g, 0.42mmol), S-(-)-BINAP(촉매, 0.001g), 및 Pd(dba)2(촉매, 0.001g)을 부가한다. 반응 혼합물을 80℃까지 밤새 가열한다. 혼합물을 냉각시키고, Et2O로 희석하고, 여과하고, 농축한 후, 크로마토그래피(50% EtOAc/헥산)한다. 생성물을 EtOAc/헥산으로부터 재결정화시켜 2회 회수에서 황색 고체를 수득한다(융점: 194 내지 196℃).
C19H26N4O2에 대한 분석
계산치: C, 66.64; H, 7.65; N, 16.36
실측치: C, 66.60; H, 7.60; N, 16.51.
실시예 8
3-사이클로헥실옥시-6,7-디메톡시퀴놀린
0℃에서 THF 용액(30㎖)에 3-하이드록시-6,7-디메톡시퀴놀린(0.237g, 1.15mmol), 사이클로헥사놀(0.347g, 3.46mmol), Ph3P(0.908g, 3.46mmol)를 부가한다. 용액이 진홍색으로 유지될 때까지 디에틸아조디카복실레이트를 약간씩 부가한다(0.663g, 3.81mmol). 4시간 후, 용액을 농축시키고 잔사를 크로마토그래피(헥산 중 50% EtOAc)한다. 생성물을 이소프로판올/헥산으로부터 재결정화하여 백색 고체로서 HCl염을 수득한다(융점: 229 내지 232℃, 분해).
실시예 9
2-아닐리노-6-퀴녹살리놀
문헌[Feutrill, G. I.: Mirrington, R. N. Tet. Lett. 1970, 1327]의 방법에 따라, 아릴 메틸 에테르를 페놀 유도체로 전환시킨다. 아르곤하에서 DMF 중 2-아닐리노-6-메톡시-퀴녹살린(0.27g, 1.07mmol)에 에탄에티올(0.19g, 2mmol)의 나트륨염을 부가한다. 반응 혼합물을 110℃까지 밤새 가열한다. 혼합물을 농축시키고 EtOAc 및 H2O/50% 타르타르산 사이에서 분획시키면 수성층의 pH가 약 4로 조절된다. 유기층을 H2O로 4회 세척하고, 2.5% NaOH로 4회 세척한다. 염기층을 혼합하고, EtOAc로 2회 세척하고, 5% 타르타르산으로 재산성화시킨 후, EtOAc의 다수 분획으로 세척한다. 유기층을 혼합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고 농축시킨다. 생성되는 고체를 크로마토그래피(50% EtOAc/헥산)한다. 생성물을 Et2O로 분쇄하여 황색 분말로서 분석용 샘플을 수득한다(융점: 211 내지 213℃).
C14H11N3O에 대한 분석
계산치: C, 70.88; H, 4.67; N, 17.71
실측치: C, 70.64; H, 4.85; N, 17.58.
실시예 10
페닐-[6-(테트라하이드로푸란-3-(R)-일-옥시)퀴녹살린-2-일]아민
아르곤하에서 0℃에서 THF 용액에 2-아닐리노-6-퀴녹살리놀(0.23g, 0.97mmol), (S)-(+)-3-하이드록시테트라하이드로푸란(0.086㎖, 1.3mmol) 및 트리페닐포스핀(0,31g, 1.2mmol)을 부가한다. DEAD(0.18㎖, 1.2mmol)을 약간씩 부가한다. 반응물을 실온으로 승온시킨 후 1.5시간 동안 교반시킨다. 혼합물을 농축시키고 EtOAc 및 H2O 사이에서 분획화시킨다. 유기층을 H2O와 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시켜 농축시킨다. 생성되는 황색 오일을 크로마토그래피(50% EtOAc/헥산)하고 Et2O/IPA(이소프로판올) 중에 넣는다. HCl/Et2O 용액을 적가하고 생성되는 적-오렌지색 분말을 진공하에서 건조시킨다. 분말을 세척된(3회 H2O, 5회 MeOH) 염기성 이온 교환 수지를 사용하여 MeOH 중에서 교반시킴으로써 유리-염기화시킨다. 상기 혼합물을 30분 동안 교반시키고, 여과하고, 농축한 후, EtOAc/헥산으로부터 재결정화하여 2회 회수에서 생성물을 수득한다(융점: 173 내지 175℃).
C18H17N3O2에 대한 분석
계산치: C, 70.35; H, 5.57; N, 13.67
실측치: C, 70.19; H, 5.60; N, 13.66.
실시예 11
2-아닐리노-6-이소프로폭시-퀴녹살린 하이드로클로라이드
아르곤하에서 NaH(0.033g, 0.83mmol)에 DMF 1㎖을 부가한다. DMF 1.5㎖ 중 2-아닐리노-6-퀴녹살린(0.1g, 0.42mmol)을 약간씩 부가한다. 30분 후, 2-브로모프로판을 적가하고 상기 용액을 1.5시간 동안 50℃까지 가열한다. 냉각시킨 반응 혼합물을 물로 반응 종결시키고, EtOAc 및 H2O 사이에서 분획화시키고, H2O(3회) 및 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고 농축시킨다. 생성되는 잔사를 크로마토그래피(30% EtOAc/헥산)하여 디알킬화된 생성물 0.05g 및 표제 화합물 0.1g을 수득한다. 유리 염기의 Et2O/IPA 용액에 IPA/HCl을 부가하여 분석용 샘플의 HCl 염을 수득한다(융점: 205 내지 210℃, 분해).
C17H17N3O·HCl에 대한 분석
계산치: C, 64.65; H, 5.74; N, 13.31
실측치: C, 64.51; H, 5.90; N, 13.09.
실시예 12
3-사이클로헥실옥시-6,7-디메톡시퀴녹살린 1-옥사이드
메틸렌 클로라이드 10㎖ 중 2-사이클로헥실옥시-6,7-디메톡시퀴녹살린(110㎎, 0.38mmol) 및 메타-클로로벤조 과산(70%, 113㎎, 0.46mmol)의 혼합물을 실온에서 1일 동안 교반시킨다. 여과 후 용액을 농축시키고 잔사를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(20% 에틸 아세테이트/헥산)하여 바람직한 생성물을 수득한다(융점: 167 내지 169℃). 트랜스-4-(6,7-디메톡시-4-옥시-퀴녹살린-2-일아미노)-사이클로헥사놀(융점: 220 내지 222℃)이 유사하게 제조된다.
C16H21N3O4·0.2H2O에 대한 분석
계산치: C, 59.42; H, 6.69; N, 12.99
실측치: C, 59.43; H, 6.64; N, 12.95.
중간체 실시예 1
4-브로모-5-메톡시-벤젠-1,2-디아민 디하이드로클로라이드
아르곤하에서 EtOAc(50㎖) 및 5-브로모-4-메톡시-2-니트로-페닐아민(2.5g, 10mmol)의 용액에 5% Pd/C(0.5g)을 부가한다. 반응 혼합물을 50psi에서 1시간 동안 수소화시킨다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시켜 HCl/IPA/EtOAc 용액내로 넣고, 패드를 부가적인 EtOAC로 세척한다. 생성되는 침전물을 여과하여 백색 고체를 수득한다.
중간체 실시예 2
7-브로모-6-메톡시-퀴녹살린-2-올 및 6-브로모-7-메톡시-퀴녹살린-2-올
아르곤하에서 MeOH(15㎖) 용액에 분쇄시킨 NaOH 펠렛(0.86g, 21mmol) 및 4-브로모-5-메톡시-벤젠-1,2-디아민 디하이드로클로라이드(2.7g, 9.3mmol)을 부가한다. 상기 혼합물을 10분 동안 교반시킨 후, 톨루엔 중 45% 에틸 글리옥실레이트(2.7g, 12mmol)의 용액을 약간씩 부가한다. 반응 혼합물을 1시간 동안 환류시킨 후 냉각시킨다. 물을 부가하고, 현탁액을 여과시킨다. 생성되는 고체를 H2O, MeOH, IPA 및 Et2O로 연속적으로 세척하여 황색 분말을 수득한다.
중간체 실시예 3
7-브로모-2-클로로-6-메톡시-퀴녹살린 및 6-브로모-2-클로로-7-메톡시-퀴녹살린
7-브로모-6-메톡시-퀴녹살린-2-올 및 6-브로모-7-메톡시-퀴녹살린-2-올(1g, 3.9mmol)의 혼합물에 POCl3(5㎖)을 부가한다. 반응 혼합물을 1시간 동안 환류시키고, 빙수에 넣고, 여과한 후 물로 세척하여 담갈색 고체를 수득한다. 7-브로모-2-클로로-6-메톡시-퀴녹살린:6-브로모-2-클로로-7-메톡시-퀴녹살린의 비율은1H NMR에 의하면 약 7:1이다.
중간체 실시예 4
5-클로로-4-메톡시-2-니트로아닐린
5N HCl(20㎖) 중 N-(5-클로로-4-메톡시-2-니트로페닐)-아세트아미드(2g, 8.2mmol)의 용액에 1,4-디옥산(10㎖)을 부가하고 상기 혼합물을 1.5시간 동안 60℃에서 교반시킨다. 반응 혼합물을 농축시키고 EtOAc/2N NaOH 사이에서 분획화시킨다. 수성층을 EtOAc(3회) 및 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 실리카 겔 상에 흡착시킨 후 크로마토그래피(70% EtOAc/헥산)하여 오렌지색 분말을 수득한다.
중간체 실시예 5
4-클로로-5-메톡시-벤젠-1,2-디아민 디하이드로클로라이드
아르곤하에서 EtOAc(25㎖) 및 5-클로로-4-메톡시-2-니트로-페닐아민(1.6g, 7.9mmol)의 용액에 5% Pd/C(0.5g)을 부가한다. 반응 혼합물을 50psi에서 1시간 동안 수소화시킨다. 상기 혼합물을 N2하에서 셀라이트를 통해 여과하여 EtOAc 중 1N HCl/Et2O의 용액에 넣고, 패드를 부가적인 EtOAc로 세척한다. 생성되는 침전물을 여과하여 백색 고체를 수득한다.
중간체 실시예 6
7-클로로-6-메톡시-퀴녹살린-2-올 및 6-클로로-7-메톡시-퀴녹살린-2-올
아르곤하에서 EtOH(15㎖) 중 4-클로로-5-메톡시-벤젠-1,2-디아민 디하이드로클로라이드(1.8g, 7.2mmol)의 용액에 0℃에서 TEA(2.5㎖, 18mmol)을 부가한다. 혼합물을 20분 동안 교반시킨 후, 톨루엔 중 45% 에틸 글리옥실레이트(2.1g, 9.3mmol)을 약간씩 부가한다. 반응 혼합물을 실온으로 승온시키고, 1.5시간 동안 환류시킨 후 냉각시키고, 물을 부가하여 상기 현탁액을 여과시키고 H2O, IPA, 및 Et2O로 연속적으로 세척하여 담황색 분말을 수득한다. 생성물을 수 차례에 걸쳐 톨루엔으로 공비등시키고 사용전에 진공에서 건조시킨다.
중간체 실시예 7
2,7-디클로로-6-메톡시-퀴녹살린 및 2,6-디클로로-7-메톡시-퀴녹살린
CaCl2건조 튜브 하에서 7-클로로-6-메톡시-퀴녹살린-2-올 및 6-클로로-7-메톡시-퀴녹살린-2-올(1g, 4.7mmol)의 혼합물에 POCl3(5㎖)을 부가한다. 반응 혼합물을 30분 동안 환류시키고, 차가운 포화된 NaHCO3용액내로 넣고 여과시킨 후, 물로 세척하여 고체를 수득한다. 2,7-디클로로-6-메톡시-퀴녹살린:2,6-디클로로-7-메톡시-퀴녹살린의 비율은1H NMR에 의하면 약 6:1이다.
본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물은 PDGF-R 티로신 키나제 활성의 억제를 통해 세포 증식, 세포 매트릭스 생성 및/또는 세포 이동(주화성)의 억제를 나타낸다. 수 많은 질환 상태들이 세포의 비조절된 재생, 매트릭스의 과발현 또는 거의 조절되지 않는 프로그램된 세포 사멸(어팝토시스)에 의해 야기된다. 이러한 질환 상태들은 다양한 세포 유형에 관련되며 백혈병, 암, 신경교아종, 건선, 염증성 질환, 골 질환, 섬유증 질환, 관상 동맥, 대퇴골 또는 신장 동맥의 혈관형성술에 이어 발생하는 동맥경화증 및 재발협착증, 또는 관절염, 폐, 신장 및 간의 섬유증 같은 섬유증식성 질환 같은 질환들을 포함한다. 특히, PDGF 및 PDGF-R은 뇌암, 난소암, 결장암, 전립선암, 폐암, 카포시 육종 및 악성 흑색소 세포종 같은 특정 유형의 암 및 종양에서 관련되는 것으로 보고되어져 왔다. 부가적으로, 탈조절된 세포 증식 상태는 관상동맥 우회 수술후에 야기된다. 티로신 키나제 활성의 억제는 세포의 비조절된 재생, 매트릭스의 과발현 또는 거의 조절되지 않는 프로그램된 세포 사멸(어팝토시스)의 조절에 유용하리라 사료된다.
본 발명은 세포 신호 전달, 세포 증식, 세포 매트릭스 생성 및/또는 세포 이동(주화성)의 조절 및/또는 억제, 비정상적인 세포 성장 및 세포 염증 반응의 조절에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 혈소판-유도된 성장 인자-수용체 (PDGF-R) 티로신 키나제 활성을 효과적으로 억제함으로써 분화, 증식, 매트릭스 생성, 주화성 또는 매개체 방출에 대한 선택적인 억제를 나타내는 치환된 퀴놀린 및 퀴녹살린의 용도에 관한 것이다.
자가 인산화, 즉, 성장 인자 수용체 그 자체의 인산화 및 수 많은 세포내 기질의 인산화의 개시는 세포 신호 전달, 세포 증식, 매트릭스 생성, 주화성 및 매개체 방출과 관련된 생화학적 사건의 일부이다.
Lck 티로신 키나제 활성을 효과적으로 억제함으로써, 본 발명의 화합물은 또한 이식물에 대한 거부, 및 류마티스성 관절염, 다발성 경화증, 전신계 낭창성 홍반 같은 자가 면역 질환의 치료에서, 이식물 거부에서, 이식물 대 숙주 질환에서, 종양 및 건선 같은 과증식성 질환에서, 및 세포가 천식, 염증성 장 질환 및 췌장염 같은 전-염증 시그날을 수용하는 질환에서 유용하다. 이식물에 대한 거부 치료에서, 본 발명의 화합물은 예방적으로, 또는 사람 환자에 의한 이식된 기관 또는 조직에 대한 역반응에 반응하여 사용될 수 있다. 예방적으로 사용되는 경우, 본 발명의 화합물은 환자에게 투여되거나 이식 수술에 앞서 이식될 조직 또는 기관에 투여된다. 예방적 치료는 또한 이식 수술 후 이식물에 대한 역반응의 어떤 징후가 관찰되기 전의 약제 투여를 포함할 수 있다. 역반응에 대한 반응으로 투여되는 경우, 본 발명의 화합물은 거부의 외적 징후가 명백해진 후 이식물에 대한 거부를 치료하기 위해서 환자에게 직접적으로 투여된다.
본 발명의 추가 특징에 따라서, 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 함유하는 조성물을 환자에게 투여함을 포함하는, PDGF-R 티로신 키나제 활성 및/또는 Lck 티로신 키나제 활성의 억제제를 투여함으로써 경감되거나 예방될 수 있는 질환, 예를 들어 전술한 바와 같은 질환에 걸리거나 걸리기 쉬운 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
본원에서 인용되는 치료는 확인된 질환의 치료 뿐만 아니라 예방적 치료를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명은 또한 발명의 범위내에 약제학적으로 허용되는 담체, 예를 들어, 보조제, 희석제, 제피제 및 부형제와 함께 약제학적으로 허용되는 양의 화학식 I의 화합물 하나 이상을 포함하는 약제학적 조성물을 포함한다.
실제적으로, 본 발명에 따르는 치료용 화합물 또는 조성물은 모든 다양한 적합한 형태, 예를 들어, 흡입적으로, 국부적으로, 비경구적으로, 직장내로 또는 경구적으로; 보다 바람직하게는 경구적으로 투여될 수 있다. 보다 특이적인 투여 경로는 정맥내, 근육내, 피하내, 안내로, 활액내, 직장내, 복막내, 경피내를 포함하는 경상피내, 안내(ophthalmic), 설하로, 협측으로, 피부로, 안구로(ocular), 가스 주입법을 통한 비내 흡입 및 에어로졸을 포함한다.
화학식 I의 화합물은 가장 적합한 경로로 투여가능한 형태로 존재할 수 있으며, 본 발명은 또한 환자에게 약제로서 사용하기에 적합한 본 발명에 따른 화합물 하나 이상을 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 이러한 조성물들은 약제학적으로 허용되는 보조제 또는 부형제 하나 이상을 사용하여 통상적인 방법에 따라 제조될 수 있다. 보조제는 그 자체로 희석제, 멸균 수성 매질 및 다양한 비-독성 유기 용매를 포함한다. 상기 조성물은 정제, 환제, 과립제, 산제, 수성 용액 또는 현탁액, 주사가능한 용액, 엘릭서제 또는 시럽제의 형태로 존재할 수 있으며, 수크로오스, 락토오스, 프럭토오스, 사카린 또는 누트라스위트R(NutrasweetR) 같은 감미제, 페파민트 오일, 동록유, 버찌유 또는 오렌지 향미제 같은 향미제, 착색제, 또는 메틸- 또는 프로필-파라벤 같은 안정화제를 포함하는 그룹으로부터 선택되는 제제 하나 이상을 포함하여 약제학적으로 허용되는 제제를 수득할 수 있다.
비히클 및 비히클 중 활성 물질의 함량의 선택은 일반적으로 약제학적 실시에서 관찰되는 생성물의 용해도 및 화학적 특성, 투여의 특정 방식 및 규정에 따라서 결정된다. 예를 들어, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 활석 같은 윤활제와 혼합되는, 락토오스, 시트르산나트륨, 탄산칼슘, 인산2칼슘 같은 부형제 및 전분, 알긴산 및 특정 복합 실리카 겔 같은 붕해제는 정제, 트로키제, 환제, 캅셀제 등을 제조하는데 사용할 수 있다. 캅셀제를 제조하기 위해서, 락토오스 및 고분자 폴리에틸렌 글리콜 같은 액상 담체를 사용하는 것이 유리하다. 다양한 기타 물질이 제피제로서 또는 그밖에, 투여량 단위의 물리적 형태를 개질시키기 위해서 존재할 수 있다. 예를 들어, 정제, 환제 또는 캅셀제는 셸락, 당 또는 둘 모두에 의해 제피될 수 있다. 수성 현탁제가 사용되는 경우, 이들은 에멀션화제 또는 현탁 촉진제를 함유할 수 있다. 수크로오스, 에탄올, 폴리올(예, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜 및 글리세롤), 및 클로로포름 또는 이의 혼합물 같은 희석제가 또한 사용될 수 있다. 부가적으로, 활성 화합물은 서방성 제제 또는 제형으로 혼입될 수 있다.
경구 투여를 위해서, 활성 화합물은 예를 들어, 불활성 희석제 또는 동화성 식용 담체와 함께 투여되거나, 경성 또는 연성 외피 젤라틴 캅셀내에 포장되거나, 정제로 압축되거나, 식품내로 직접적으로 혼입되거나, 부형제와 함께 혼입되어 섭취할 수 있는 정제, 볼 정제(buccal tablet), 트로키제, 캅셀제, 엘릭서제, 현탁제, 시럽제, 오블라토제(wafer) 등의 형태로 사용될 수 있다.
비경구 투여를 위해서, 약제학적으로 허용되는 염의 멸균 수용액 뿐만 아니라 식물성 오일(예를 들어, 참기름, 낙화생유 또는 올리브유), 수성-유기 용액(물 및 프로필렌 글리콜), 주사가능한 유기 에스테르(에틸 올레에이트) 중 본 발명에 따른 화합물의 에멀션화제, 현탁제 또는 용제가 사용된다. 주사가능한 형태는 용이하게 주사될 수 있을 정도로 유동성이어야 하며, 적당한 유동성은 예를 들어, 레시틴 같은 제피제를 사용함으로써, 분산제의 경우 요구되는 입자 크기를 유지시킴으로써, 및 계면활성제를 사용함으로써 유지될 수 있다. 주사가능한 조성물의 연장된 흡수는 흡수 지연제, 예를 들어, 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴을 사용함으로써 야기시킬 수 있다. 본 발명에 따른 생성물의 염 용액은 특히 근육내 또는 피하 주사에 의한 투여에 유용하다. 유리 염기 또는 약제학적으로 허용되는 염으로서의 활성 화합물의 용액은 물 중에서 하이드록시프로필-셀룰로오스 같은 계면활성제와 적합하게 혼합하여 제조할 수 있다. 분산제는 또한 글리세롤, 액상 폴리에틸렌 글리콜 및 이의 혼합물 중에서 및 오일 중에서 제조할 수 있다. 또한 순수한 증류수 중 염 용액을 포함하는 수용액은 정맥 주사용으로 사용될 수 있지만, 단, 이의 pH는 적합하게 조절되고, 충분한 양의 글루코오스 또는 염화나트륨으로 신중하게 완충되고 등장성이 되며, 가열, 조사, 미세 여과에 의해 및/또는 다양한 항세균제 및 항진균제, 예를 들어, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산, 티메로살 등에 의해 멸균되어야한다.
멸균 주사가능한 용액은 필요한 양의 활성 화합물을 상기 기술된 다양한 기타 성분들과 함께 적합한 용매 중에서 혼합하고, 경우에 따라, 멸균 여과시켜 제조한다. 일반적으로, 분산제는 다양한 멸균된 활성 성분을 염기성 분산 매질 및 상기 언급된 것들로부터의 기타 필요한 성분들을 함유하는 멸균 비히클에 혼합시켜 제조한다. 멸균 주사가능한 용액을 위한 멸균 산제의 경우, 바람직한 제조 방법은 활성 성분과 이전에 멸균 여과시킨 이의 용액으로부터의 모든 바람직한 부가 성분의 산제를 생산하는 진공 건조 및 동결 건조 기술이다.
국부 투여에 있어서, 본 발명의 화합물을 함유하는 겔(물 또는 알콜 기재), 크림 또는 연고가 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 겔내에, 또는 패치내 적용을 위한 매트릭스 기재내에 혼입될 수 있으며, 이는 경피 장벽을 통해 화합물의 조절된 방출을 가능하게 한다.
흡입에 의한 투여에 있어서, 본 발명의 화합물은 분무기, 현탁제 또는 용액 에어로졸에서 사용하기 위한 적합한 담체 중에 용해되거나 현탁될 수 있거나, 건조 산제 흡입기에서 사용하기 위한 적합한 고체 담체내로 흡수되거나 흡착될 수 있다.
직장내 투여를 위한 고체 조성물은 공지된 방법에 따라 제형화되고 화학식 I의 화합물 하나 이상을 함유하는 좌제를 포함한다.
본 발명에 따른 조성물은 또한 순환 및/또는 확산에 의해 혈관(동맥 또는 정맥) 벽으로부터의 신속한 제거에 저항하여 바람직한 활성 부위에서 약제 입자의 잔류 시간을 증가시키는 방식으로 제형화될 수 있다. 본 발명에 따른 화합물을 포함하는 혈관외막주위 디포우(depot)를 서방성 방출을 위해 사용할 수 있다. 본 발명에 따른 화합물을 투여하기 위한 한 가지 유용한 상기 디포우는 에틸렌-비닐 아세테이트 같은 공중합체 매트릭스, 또는 실라스틱(Silastic) 외피에 의해 둘러싸인 폴리비닐 알콜 겔일 수 있다. 대안으로, 본 발명에 따른 화합물은 외막에 이식된 실리콘 중합체로부터 국부적으로 전달될 수 있다.
피하, 경혈관 전달 동안 본 발명의 화합물의 유실을 최소화하기 위한 대안적인 접근 방법은 비확산성, 약제-용출 미세입자의 사용을 포함한다. 상기 미세입자는 예를 들어, 폴리락타이드 같은 다양한 합성 중합체, 또는 단백질 또는 폴리사카라이드를 포함하는 천연 물질을 포함할 수 있다. 상기 미세입자는 약제의 전체 투여량 및 이의 방출 역학을 포함하는 변수들의 전략적인 조절을 가능하게 한다. 미세입자는 스텐트 상의 다공성 기구 카테테르(balloon catheter) 또는 기구를 통해 동맥 또는 정맥 벽내로 효과적으로 주입될 수 있으며, 약 2주 이상 동안 혈관벽 및 혈관외막주위 조직에 잔류한다. 치료제의 국부적, 혈관내 부위-특이적 전달을 위한 제형 및 방법학은 문헌[Reissen et al., J. Am. Coll. Cardiol. 1994, 23: 1234-1244]에 기술되어 있으며 이의 전체 내용은 본원에 참조로 인용된다.
본 발명에 따른 조성물은 또한 약제 흡수 스폰지로 작용할 수 있는 친수성 폴리아크릴산 중합체 같은 모든 생적합성 또는 비-세포독성(호모 또는 헤테로) 중합체로부터 제조되는 하이드로겔을 포함할 수 있다. 상기 중합체는 예를 들어, 문헌[WO 제93/08845호]에서 기술되어 있으며, 이의 전체 내용은 본원에 참조로 인용된다. 상기의 일부, 특히 에틸렌 및/또는 프로필렌 옥사이드로부터 수득되는 것들은 시판중이다.
과증식성 질환에 관련된 병인을 치료하기 위한 본 발명에 따른 화합물의 사용에 있어서, 본 발명에 따른 화합물은 상이한 방식으로 투여될 수 있다. 재발협착증을 치료하기 위해서, 본 발명의 화합물은 화합물로 포화시킨 친수성 필름(예를 들어, 하이드로겔)으로 피복된 혈관형성술 기구를 수단으로, 또는 화합물용 주입 챔버를 함유하는 모든 기타 카테테르를 수단으로 혈관벽에 직접적으로 투여되며, 결과적으로, 이는 치료하고자 하는 부위에 정확한 방식으로 적용되어 치료하고자 하는 세포의 부위에서 국부적이고 효과적으로 화합물을 방출하게 할 수 있다. 상기 투여 방법은 유리하게는 상기 화합물이 치료를 필요로하는 세포와 신속하게 접촉하는 것을 가능하게 한다.
본 발명의 치료 방법은 바람직하게는 치료하고자 하는 부위에 본 발명에 따른 화합물을 도입시키는 것으로 이루어진다. 예를 들어, 외과 수술 동안 예를 들어, 조성물을 함유하는 하이드로겔을 치료하고자 하는 조직의 표면 상에 직접적으로 축적시킬 수 있다. 유리하게는, 하이드로겔은 카테테르, 예를 들어, 기구 카테테르를 피복함으로써 바람직한 혈관내 부위에 도입되거나, 혈관벽으로의 전달을 위해서는, 바람직하게는 혈관성형술 시술시 도입된다. 특히 유리한 방법에서, 포화시킨 하이드로겔은 기구 카테테르를 수단으로 치료하고자 하는 부위에 도입된다. 기구는 상기 카테테르가 표적 혈관으로 전진하는 동안 보호성 외피에 의해 보호되어, 카테테르가 혈류내로 도입된 후 약제 유실을 최소화시킬 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태는 환류 기구를 사용하여 투여하고자 하는 본 발명에 따른 화합물을 제공한다. 이러한 환류 기구는 혈류의 유지를 가능하게 하여 심근의 허혈 위험을 감소시키며, 기구의 팽창시에, 또한 상대적으로 장 시간, 20분 이상 동안 정상적인 압력으로 국부적으로 화합물이 전달되는 것을 가능하게 하며, 이는 화합물의 최적의 작용을 위해서 필요할 수 있다. 대안으로, 채널화된 기구 카테테르["Channelled balloon angioplasty catheter", Mansfield Medical, Boston Scientific Corp., Watertown, MA]가 사용될 수 있다. 채널화된 기구 카테테르는 부가적인 주입 구멍을 통해 독립적인 관을 통해 환류하는, 한 층의 24개의 천공된 채널로 덮힌 통상적인 기구로 이루어진다. 이중 기구, 다공성 기구, 미세다공성 기구, 채널 기구, 스텐트 상의 기구 및 하이드로겔 카테테르 같은 다양한 유형의 기구 카테테르는 모두 본 발명을 실시하는데 사용될 수 있으며, 문헌[Reissen et al., 1994]에 기술되어 있으며, 상기 문헌의 전체 내용은 본원에 참조로 인용된다.
환류 기구 카테테르의 사용이 특히 유리하며, 이는 하이드로겔의 촉진된 활탈 및 부위 특이성의 특성을 유지시킴으로써 보다 장 시간 동안 기구를 팽창된 채로 유지시키는 장점 모두를 동시에 수득할 수 있기 때문이다.
본 발명의 또 다른 양태는 본 발명에 따른 화합물 및 폴록사머를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이며, 폴록사머 407 같은 것은 비독성, 생적합성 폴리올이며, 시판중이다(제조원: BASF, Parsippany, NJ).
본 발명에 따른 화합물로 함침시킨 폴록사머는 예를 들어, 외과 수술 동안에 치료하고자 하는 조직의 표면에 직접적으로 축적될 수 있다. 폴록사머는 낮은 점도를 갖는 반면 하이드로겔과 동일한 장점들을 필수적으로 소유한다.
본 발명에 따른 화합물로 함침시킨 폴록사머와 함께 채널 기구 카테테르를 사용하는 것이 특히 유리하다. 이러한 경우, 폴록사머의 촉진된 활탈 및 부위 특이성의 특성을 유지하면서, 보다 장시간 동안 기구를 팽창된 채로 유지시키는 장점들이 동시에 수득된다.
본 발명의 조성물 중의 활성 성분의 퍼센트는 다양할 수 있으며, 적당한 투여량이 수득되는 비율로 구성될 필요가 있다. 명백히, 수 개의 단위 투여량 형태가 동시에 투여될 수 있다. 사용되는 투여량은 의사 또는 자격있는 의약 전문가에 의해 결정될 수 있으며, 바람직한 치료 효과, 투여 경로, 치료 지속 기간, 및 환자의 상태에 따른다. 성인에 있어서, 흡입의 경우 투여량은 일반적으로 약 0.001 내지 약 50, 바람직하게는 약 0.001 내지 약 5㎎/㎏ 체중/일이고, 경구 투여의 경우 투여량은 약 0.01 내지 약 100, 바람직하게는 0.1 내지 70, 보다 특히, 0.5 내지 10㎎/㎏ 체중/일이며, 정맥내 투여의 경우 약 0.001 내지 약 10, 바람직하게는 0.01 내지 10㎎/㎏ 체중/일이다. 각각의 특정 경우에, 투여량은 연령, 체중, 건강의 일반적인 상태 및 본 발명에 따르는 화합물의 효능에 영향을 미칠 수 있는 기타 특성 같은 치료하고자 하는 환자에게 독특한 인자들에 따라 결정된다.
본 발명에 따르는 화합물/조성물은 바람직한 치료 효과를 수득하기 위해서 필요한 만큼 빈번히 투여될 수 있다. 일부 환자는 보다 높은 투여량 또는 보다 낮은 투여량에 신속하게 반응할 수 있으며 훨씬 더 약한 유지 투여량이 적합할 수 있다. 기타 환자에 있어서, 개별적인 환자의 생리적 필요 조건에 따라 1 내지 4회 투여/일의 비율로 장기간의 치료가 필요할 수 있다. 일반적으로, 활성 생성물은 1일 1 내지 4회 경구적으로 투여될 수 있다. 물론, 1일 1회 또는 2회 이하로 처방하는 것도 필요할 것이다.
본 발명의 화합물은 또한 약제 같은 기타 치료제와 연계하여, 또는 하기에서와 같이, 화학식 I의 화합물의 적용을 통해 경감될 수 있는 약리학적 상태를 제시하기 위한 치료 기술의 적용과 관련하여 사용하기 위해 제형화될 수 있다:
본 발명의 화합물은 기구, 절개 또는 레이저 기술 같은 임의의 장치를 사용하는 혈관형성술 후 재발협착증의 치료에서 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 1) 혈관 차단을 위한 제1 치료 또는 2) 예를 들어, 임의의 장치를 사용한 혈관성형술이 개방된 혈관을 생성하는데 실패한 경우에서와 같이 혈관계에서 스텐트 장착 후 재발협착증의 치료에서 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 경구적으로 또는 비경구적 투여에 의해 사용될 수 있거나, 상기 화합물은 특정 장치의 중개를 통해, 또는 스텐트 장치 상에 적당하게 제형화된 피복제로서 국부적으로 적용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 임의의 항응고제, 항혈소판제, 항혈전제 또는 프로피브리노겐 용해제와 혼합하여 재발협착증 치료에 사용할 수 있다. 종종 환자는 개입 방법을 안전하게 수행하거나 혈전 형성의 유해한 효과를 예방하기 위해서 개입 방법 이전에, 개입 방법 동안 및 개입 방법 이후에 상기 부류의 약제를 사용하여 동시에 치료된다. 항응고제, 항혈소판제, 항혈전제 또는 프로피브리노겐 용해제로 공지된 약제의 부류의 특정 예는 모든 헤파린 제형, 저분자량 헤파린, 펜타사카라이드, 피브리노겐 수용체 길항제, 트롬빈 억제제, 인자 Xa 억제제 또는 인자 VIIa 억제제를 포함한다.
본 발명의 화합물은 모든 혈압강하제, 또는 콜레스테롤 또는 지방 조절제와 함께 사용하여 고혈압 또는 동맥경화증의 치료와 함께 재발협착증 또는 동맥경화증을 치료할 수 있다. 고혈압 치료에 유용한 약제의 특정 예는 베타-차단제, ACE-억제제, 칼슘 채널 길항제 및 알파-수용체 길항제 부류의 화합물들을 포함한다. 상승된 콜레스테롤 수치 또는 이상 조절된 지방 수치의 치료에 유용한 약제의 특정 예는 피브레이트 부류의 화합물인 HMGCoA 리덕타제 억제제로서 공지된 화합물을 포함한다.
본 발명의 화합물은 단독으로 또는 암 치료에 유용한 것으로 공지된 화합물들과 혼합하여 다양한 형태의 암을 치료하는데 사용할 수 있다.
본 발명은 본 발명의 화합물과 상기 언급된 치료학적 부류의 약제 하나 이상의 혼합물을 포함하는 것으로 이해된다.
본 발명의 범위내의 화합물은 시험 결과가 사람 및 기타 포유동물에서 약리학적 활성과 상호관련이 있는 것으로 사료되는 문헌에 기술된 시험들에 따르면 현저한 약리학적 활성을 나타낸다. 하기 시험관내 및 생체내 약리학적 시험 결과는 본 발명의 화합물을 특성화하기 위한 전형적인 것이다.
약제학적 조성물 및 약리학적 시험 절편의 제조
본 발명의 범위내의 화합물은 단백질 티로신 키나제 억제제로서의 현저한 활성을 나타내며 건선, 동맥경화증 및 재발협착증 손상을 포함하는 특정 상태의 치료를 위한 세포성 항증식제로서 치료학적 가치를 소유한다. 본 발명의 범위내의 화합물은 세포 신호 전달, 세포 증식, 매트릭스 생성, 주화성 및/또는 세포 염증 반응의 조절 및/또는 억제를 나타내며, 상기 상태의 발병 또는 재발을 예방하거나 지연시키거나 상기 상태를 치료하는데 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물의 효능을 결정하기 위해서, 당해 분야에서 허용되며 포유동물에서 약리학적 활성과 상관관계가 있는 것으로 인식되는 하기 기술되는 약리학적 시험들이 사용된다. 본 발명의 범위내의 화합물을 다양한 시험에 적용하였으며, 수득된 결과는 유용한 세포 분화 매개체 활성과 상관관계가 있는 것으로 사료된다. 이러한 시험 결과는 약리학적 및 의약적 화학 분야의 숙련가에게 본원에 기술된 치료 하나 이상에서 연구된 화합물을 사용하기 위한 변수를 결정하기에 충분한 정보를 제공하는 것으로 사료된다.
1. PDGF-R 티로신 키나제 자가 인산화 ELISA 검정법
상기 표제의 검정법은 본원에 참조로 인용되는 문헌[Dolle et al., J. Med. Chem. 1994, 37, 2627]에 기술된 바와 같이 수행되며, 단 하기 기술된 바와 같이 사람 대동맥 평활근 세포(HASMC)로부터 유도되는 세포 용해물을 사용한다.
2. 유사분열 유발 검정법 일반 방법
a. 세포 배양
사람 대동맥 평활근 세포(4 내지 9회 계대 배양)를 성장 지원 배지 중에 웰 당 6000개 세포로 96웰 플레이트에 플레이팅하고 2 내지 3일 동안 성장시킨다. 약 85% 컨플루언스 상태에서, 혈청 비함유 배지(SFM)로 세포 성장을 정지시킨다.
b. 유사분열 유발 검정법
혈청 결핍 24시간 후, 배지를 제거하고 SFM 중 시험 화합물/비히클(200㎕/웰)로 대체시킨다. 화합물을 10mM 농도로 세포배양용 DMSO에 용해시키고 SFM 중에서 추가로 희석액을 제조한다.
화합물을 사용한 예비 배양 30분 후, 세포를 10ng/㎖로 PDGF를 사용하여 자극시킨다. 측정은 각각의 화합물 농도에서 자극된 및 비자극된 웰을 사용하여 2회 반복하여 수행한다.
4시간 후, 1μCi3H 티미딘/웰을 부가한다.
성장 인자 부가 24시간 후 배양을 종결시킨다. 세포를 트립신으로 분리시켜 자동화 세포 수획기(제조원: Wallac MachII96)를 사용하여 필터 매트상에서 회수한다. 상기 필터 매트를 신틸레이션 계수기(제조원: Wallac Betaplate)에서 계수하여 DNA-삽입된 표지를 측정한다.
3. 주화성 검정법
초기 계대 배양 단계의 사람 대동맥 평활근 세포(HASMC)를 ATCC로부터 획득한다. 세포를 Clonetics SmGM 2 SingleQuots 배지에서 성장시킨다(4 내지 10회 계대 배양 중의 세포를 사용한다). 세포가 80% 컨플루언스 상태가 될 때, 형광 탐침인 칼세인 AM(5mM, 제조원: Molecular Probe)을 배지에 부가하고 세포를 30분 동안 배양한다. HEPES 완충된 염수로 세척한 후, 세포를 트립신으로 분리시켜 0.1% BSA, 10mM 글루타민 및 10% 송아지 태아 혈청과 함께 MCDB 131 완충액(제조원: Gibco)으로 중화시킨다. 원심분리 후, 세포를 1회 이상 세척하고 송아지 태아 혈청을 비함유한 동일한 배지에 30,000 세포/50㎖로 재현탁시킨다. 세포를 37℃에서 30분 동안 상이한 농도의 화학식 I의 화합물(최종 DMSO 농도=1%)과 함께 배양한다. 주화성 연구를 위해서, 96웰 개질된 보이덴(Boyden) 챔버(제조원: Neuroprobe, Inc.) 및 8㎜ 세공 크기를 갖는 폴리카보네이트 막(제조원: Poretics, CA)을 사용한다. 상기 막을 콜라겐(Sigma C3657, 0.1㎎/㎖)으로 피복한다. 화학식 I의 화합물을 함유하는 및 함유하지 않는 완충액 중 PDGF-ββ(3ng/㎖)를 하부 챔버에 위치시킨다. 억제제를 함유하는 및 함유하지 않는 세포(30,000개)를 상부 챔버에 위치시킨다. 세포를 4시간 동안 배양시킨다. 필터막을 제거시키고 상부 막상의 세포를 분리한다. 건조시킨 후, 막 상의 형광을 485/530㎚의 여기/방출 파장에서 Cytofluor II(제조원: Millipore)를 사용하여 측정한다. 각각의 실험에서, 세포 이동 평균은 6회 반복 시험으로부터 수득된다. 억제율(%)은 DMSO 처리된 대조군 값으로부터 결정된다. 5지점 농도-의존성 억제로부터, IC50값이 계산된다. 결과는 5회 시험으로부터의 평균±SEM으로서 나타낸다.
4. EGF-수용체 정제
EGF-수용체 정제는 야르덴 및 쉴레싱어(Yarden and Schlessinger)의 방법에 기초한다. A431 세포는 80㎠ 병속에서 컨플루언스까지(2 X 107세포/병) 성장시킨다. 세포를 PBS로 2회 세척하고 11.0mmol EDTA를 함유하는 PBS로 회수하여 37℃에서 1시간 후, 600g에서 10분 동안 원심분리시킨다. 세포를 4℃에서 20분 동안 차가운 용해 완충액(50mmol Hepes 완충액, pH 7.6, 1% 트립톤 X-100, 150mmol NaCl, 5mmol EGTA, 1mmol PMSF, 50㎎/㎖ 아프로티닌, 25mmol 벤즈아미딘, 5㎎/㎖ 류펩틴, 및 10㎎/㎖ 대두 트립신 억제제) 1㎖ 당 2 x 107세포로 용해시킨다. 30분 동안 100,000g에서 원심분리 후, 상등액을 WGA-아가로오스 컬럼(압축된 수지 100㎖ 당 2 x107세포)에 로딩하고 4℃에서 2시간 동안 진탕시킨다. 비흡수된 물질을 제거하고 수지를 HTN 완충액(50mmol HEPES, pH 7.6, 0.1% 트리톤 X-100, 150mmol NaCl)으로 2회, 1M NaCl를 함유하는 HTN 완충액으로 2회 및 HTNG 완충액(50mmol HEPES, pH 7.6, 0.1% 트리톤 X-100, 150mmol NaCl, 및 10% 글리세롤)으로 2회 세척한다. EGF 수용체를 0.5M N-아세틸-D-글루코사민(200㎖ 당 2 x 107세포)을 함유하는 HTNG 완충액으로 배치식으로 용출시킨다. 용출된 물질을 분취액으로 -70℃에 저장하고 사용직전에 TMTNG 완충액(50mmol 트리스-Mes 완충액, pH 7.6, 0.1% 트리톤 X-100, 150mmol NaCl, 10% 글리세롤)으로 희석시킨다.
5. EGF-R 자가 인산화의 억제
A431 세포를 사람 피브로넥틴 피복된 조직 배양 디쉬 상에서 컨플루언스까지 성장시킨다. 빙냉시킨 PBS로 2회 세척한 후, 세포를디쉬 당 500㎖의 용해 완충액(50mmol Hepes, pH 7.5, 150mmol NaCl, 1.5mmol MgCl2, 1mmol EGTA, 10% 글리세롤, 1% 트리톤 X-100, 1mmol PMSF, 1㎎/㎖ 아프로티닌, 1㎎/㎖ 류펩틴)을 부가하여 용해시키고 4℃에서 5분 동안 항온처리한다. EGF 자극(37℃에서 10분 동안 500㎎/㎖)한 후, 항 EGF-R(Ab 108)을 사용하여 면역침전을 수행하고 자가 인산화 반응(50㎖ 분취액, 3mCi[g-32P]ATP) 샘플을 본 발명의 화합물 2 또는 10mM의 존재하에 4℃에서 2분 동안 수행한다. 뜨거운 전기영동 샘플 완충액을 부가하여 반응을 종결시킨다. SDA-PAGE 분석(7.5% 겔) 후 방사선 사진에 노출시키고 x-선 필름을 스캐닝하는 농도계로 정량화한다.
a. 세포 배양
HER 14 및 K721A라는 세포를, 내인성 EGF-수용체가 결핍된 NIH3T3세포(클론 2.2)(프릴링 씨로부터, NCI, NIH)를 야생형 EGF-수용체 또는 티로신 키나제 활성이 결핍된 돌연변이체 EGF-수용체(ATP-결합 부위에서 Lys 721이 Ala 잔기로 각각 교체된다)의 cDNA 작제물로 형질감염시켜 제조한다. 모든 세포를 10% 송아지 혈청과 함께 DMEM 배지(제조원: Hyclone, Logan, Utah)에서 성장시킨다.
6. PKA 및 PKC에 대한 선택도는 시판중인 키트를 사용하여 측정한다:
a. 피어스 비색(Pierce colorimetric) PKA 검정법 키트, 스핑자임 포맷
간단한 프로토콜:
PKA 효소(소 심장) 1U/검정 튜브
켐프타이드 펩타이드(염료 표지됨) 기질
30℃에서 45분
570㎚에서 흡광도
b. 피어스 비색 PKC 검정법 키트, 스핑자임 포맷
간단한 프로토콜:
PKC 효소(랫트 뇌) 0.025U/검정 튜브
뉴로그라닌 펩타이드(염료 표지됨) 기질
30℃에서 30분
570㎚에서 흡광도
7. p56lck티로신 키나제 억제 활성 측정
p56lck티로신 키나제 억제 활성은 본원에 참조로 인용된 문헌[미국 특허 제5,714,493호]에 기술된 방법에 따라서 측정된다.
대안으로, 티로신 키나제 억제 활성은 하기 방법에 따라서 측정된다. 우선, 주위 온도에서 10분 동안 Hepes 50mM, pH 7.5 중 ATP(10μM), MgCl2(2.5mM), MnCl2(2.5mM), NaCl(25mM), DTT(0.4mM)의 존재하에, 주어진 농도의 시험 화합물의 존재 또는 부재하에, 클론된 효모(효소의 정제는 하기되는 전통적인 방법으로 수행된다)로부터 정제된 주어진 양의 효소(효소는 효모 작제물에서 P56lck유전자의 발현에 의해 생성된다)에 의해 기질(P56lck에 의해 인식되는 티로신-함유 기질, Biot-(βAla)3-Lys-Val-Glu-Lys-Ile-Gly-Glu-Gly-Thr-Tyr-Glu-Val-Val-Tyr-Lys-(NH2), 1μM)이 인산화된다. 전체 반응 용적은 50㎕이며, 반응은 검은색 96-웰 형광 플레이트내에서 수행된다. 반응은 유로퓸 크리프테이트(PY20-K) 0.8㎍/㎖ 및 알로피코시아닌-표지된 스트렙트아비딘(XL665) 4㎍/㎖를 함유하는 종결 완충액 (100mM Hepes pH 7.5, KF 400mM, EDTA 133mM, BSA 1g/ℓ) 150㎕를 부가하여 종결시킨다. 스트렙트아비딘 및 항-티로신 항체의 표지는 시스-바이오 인터내셔날사 (Cis-Bio International, France)에 의해 수행된다. 상기 혼합물을 시간-분석형 균질 형광 전이(337㎚에서 여기, 620㎚ 및 665㎚에서 판독)를 측정할 수 있는 팩커드 디스커버리 계수기(Packard Discovery counter)를 사용하여 계수한다. 665㎚ 신호/620㎚ 신호의 비율은 인산화된 티로신 농도의 척도이다. 바탕값은 효소를 완충액으로 대체하여 수득한다. 특정 신호는 억제제 비함유로 수득된 비율 및 바탕값의 비율 사이에서 상이하다. 특정 신호의 퍼센트는 계산된다. IC50은 XIfit 소프트를 사용하여 2회 반복하여 억제제 10가지 농도를 사용하여 계산한다. 참조 화합물은 스타우로스포린(제조원: Sigma)이며 이는 30±6nM(n=20)의 IC50을 나타낸다.
상기 실험 방법에 의해 수득된 결과는 본 발명의 범위내의 화합물이 유용한 PDGF 수용체 단백질 티로신 키나제 억제 특성 또는 p56lck티로신 키나제 억제 특성을 소유하며, 결과적으로 치료학적 가치를 갖는다는 것을 입증한다. 상기 약리학적 시험 결과를 사용하여 추구하는 특정 치료를 위한 투여량 및 투여 형태를 결정할 수 있다.
본 발명은 이의 취지 또는 특정 특성으로부터 벗어나지 않고도 기타 특정 형태로 구체화될 수 있다.

Claims (44)

  1. 화학식 I의 화합물, 이의 N-옥사이드, 수화물, 용매화물, 프로드럭 또는 염.
    화학식 I
    상기식에서,
    R1a는 임의로 치환된 알킬, 하이드록시, 아실옥시, 임의로 치환된 알콕시, 임의로 치환된 사이클로알킬옥시, 임의로 치환된 옥사헤테로사이클릴옥시, 임의로 치환된 헤테로사이클릴카보닐옥시 또는 할로이고;
    R1b는 수소, 임의로 치환된 알킬, 하이드록시, 아실옥시, 임의로 치환된 알콕시, 임의로 치환된 사이클로알킬옥시, 임의로 치환된 옥사헤테로사이클릴옥시, 임의로 치환된 헤테로사이클릴카보닐옥시 또는 할로이고;
    R1c는 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 하이드록시, 아실옥시, 임의로 치환된 알콕시, 임의로 치환된 사이클로알킬옥시, 임의로 치환된 헤테로사이클릴옥시, 임의로 치환된 아릴옥시, 임의로 치환된 헤테로아릴옥시, 임의로 치환된 헤테로사이클릴카보닐옥시, 할로, 시아노, R5R6N- 또는 아실R5N-이고;
    R2는또는이고;
    R3은 수소, 오르토 또는 파라 플루오로, 메타 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로 또는 카바모일이고;
    R4는 수소 또는 저급 알킬이고;
    R5및 R6은 독립적으로 수소 또는 알킬이거나, R5및 R6은 R5및 R6이 부착되는 질소 원자와 함께 아자헤테로사이클릴을 형성하고;
    Za는 N 또는 CH이고;
    Zb는 NH 또는 O이며;
    단, R1a및 R1b는 둘 모두가 임의로 치환된 알킬은 아니다.
  2. 제1항에 있어서, R1a가 임의로 치환된 저급 알콕시, 임의로 치환된 모노사이클릭 사이클로알킬옥시, 임의로 치환된 헤테로사이클릴카보닐옥시 또는 임의로 치환된 모노사이클릭 옥사헤테로사이클릴옥시인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, R1a가 임의로 치환된 저급 알콕시 또는 임의로 치환된 모노사이클릭 옥사헤테로사이클릴옥시인 화합물.
  4. 제3항에 있어서, R1a가 메톡시, 에톡시, 2-(에톡시)에톡시, 2-(4-모르폴리닐)에톡시 또는 푸라닐옥시인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, R1b가 수소, 임의로 치환된 저급 알콕시, 임의로 치환된 모노사이클릭 사이클로알킬옥시, 임의로 치환된 헤테로사이클릴카보닐옥시 또는 임의로 치환된 모노사이클릭 옥사헤테로사이클릴옥시인 화합물.
  6. 제5항에 있어서, R1b가 수소 또는 임의로 치환된 저급 알콕시인 화합물.
  7. 제6항에 있어서, R1b가 메톡시 또는 에톡시인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, R1a및 R1b가 저급 알콕시인 화합물.
  9. 제8항에 있어서, R1a및 R1b가 메톡시 또는 에톡시인 화합물.
  10. 제1항에 있어서, R1c가 수소 또는 임의로 치환된 저급 알콕시인 화합물.
  11. 제10항에 있어서, R1c가 수소, 메톡시 또는 에톡시인 화합물.
  12. 제1항에 있어서, R2가인 화합물.
  13. 제1항에 있어서, R2가인 화합물.
  14. 제1항에 있어서, R3이 수소, 오르토 또는 파라 플루오로, 메타 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 플루오로, 클로로, 브로모 또는 카바모일인 화합물.
  15. 제1항에 있어서, R4가 수소 또는 메틸인 화합물.
  16. 제1항에 있어서, Za가 N인 화합물.
  17. 제1항에 있어서, Za가 CH인 화합물.
  18. 제1항에 있어서, Zb가 NH인 화합물.
  19. 제1항에 있어서, Zb가 O인 화합물.
  20. 제1항에 있어서,
    2-아닐리노-6-퀴녹살리놀;
    2-((R)-α-메틸벤질-아미노)-6,7-디에톡시퀴녹살린;
    2-아닐리노-6-이소프로폭시퀴녹살린;
    2-페녹시-6-메톡시퀴녹살린;
    (3-브로모벤질)-(6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일)-아민;
    2-(3-카바모일페닐아미노)-6-메톡시퀴녹살린;
    2-(2-플루오로페닐아미노)-6.7-디에톡시퀴녹살린;
    2-(3-트리플루오로메틸페닐아미노)-6,7-디에톡시퀴녹살린;
    페닐-[6-(테트라하이드로푸란-3(R)-일옥시)퀴녹살린-2-일]아민;
    벤질-(6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일)-아민;
    2-((S)-α-메틸벤질-아미노)-6,7-디에톡시퀴녹살린;
    2-벤질아미노-6,7-디에톡시퀴녹살린;
    (6-메톡시퀴녹살린-2-일)-(3-메틸페닐)-아민;
    6-메톡시-2-페닐아미노-퀴녹살린;
    2-아닐리노-6-에톡시퀴녹살린;
    2-(3-메톡시페닐아미노)-6,7-디에톡시퀴녹살린;
    2-(4-플루오로페닐아미노)-6,7-디에톡시퀴녹살린;
    6,7-디에톡시-2-페녹시퀴녹살린;
    2-페닐아미노-6,7-디에톡시퀴녹살린;
    (6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일)-(3-플루오로페닐)-아민;
    2-(3-플루오로페닐아미노)-6,7-디에톡시퀴녹살린;
    (3-브로모페닐)-(6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일)-아민;
    (6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일)-페닐-아민; 및
    (3-클로로페닐)-(6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일)-아민으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 N-옥사이드, 수화물, 용매화물, 프로드럭 또는 약제학적으로 허용되는 염.
  21. 제1항에 있어서,
    페닐-[6-(테트라하이드로푸란-3(R)-일옥시)퀴녹살린-2-일]아민;
    벤질-(6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일)-아민;
    2-((S)-α-메틸벤질-아미노)-6,7-디에톡시퀴녹살린;
    2-벤질아미노-6,7-디에톡시퀴녹살린;
    (6-메톡시퀴녹살린-2-일)-(3-메틸페닐)-아민;
    6-메톡시-2-페닐아미노-퀴녹살린;
    2-아닐리노-6-에톡시퀴녹살린;
    2-(3-메톡시페닐아미노)-6,7-디에톡시퀴녹살린;
    2-(4-플루오로페닐아미노)-6,7-디에톡시퀴녹살린;
    6,7-디에톡시-2-페녹시퀴녹살린;
    2-페닐아미노-6,7-디에톡시퀴녹살린;
    (6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일)-(3-플루오로페닐)-아민;
    2-(3-플루오로페닐아미노)-6,7-디에톡시퀴녹살린;
    (3-브로모페닐)-(6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일)-아민;
    (6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일)-페닐-아민; 및
    (3-클로로페닐)-(6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일)-아민으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 N-옥사이드, 수화물, 용매화물, 프로드럭 또는 약제학적으로 허용되는 염.
  22. 제1항에 있어서, 페닐-[(6-(테트라하이드로푸란-3(R)-일옥시)퀴녹살린-2-일]아민인 화합물, 또는 이의 N-옥사이드, 수화물, 용매화물, 프로드럭 또는 약제학적으로 허용되는 염.
  23. 제1항에 있어서, 벤질-(6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일)-아민인 화합물, 또는 이의 N-옥사이드, 수화물, 용매화물, 프로드럭 또는 약제학적으로 허용되는 염.
  24. 제1항에 있어서, 2-((S)-α-메틸벤질-아미노)-6,7-디에톡시퀴녹살린인 화합물, 또는 이의 N-옥사이드, 수화물, 용매화물, 프로드럭 또는 약제학적으로 허용되는 염.
  25. 제1항에 있어서, 2-벤질아미노-6,7-디에톡시퀴녹살린인 화합물, 또는 이의 N-옥사이드, 수화물, 용매화물, 프로드럭 또는 약제학적으로 허용되는 염.
  26. 제1항에 있어서, (6-메톡시퀴녹살린-2-일)-(3-메틸페닐)-아민인 화합물, 또는 이의 N-옥사이드, 수화물, 용매화물, 프로드럭 또는 약제학적으로 허용되는 염.
  27. 제1항에 있어서, 6-메톡시-2-페닐아미노-퀴녹살린인 화합물, 또는 이의 N-옥사이드, 수화물, 용매화물, 프로드럭 또는 약제학적으로 허용되는 염.
  28. 제1항에 있어서, 2-아닐리노-6-에톡시퀴녹살린인 화합물, 또는 이의 N-옥사이드, 수화물, 용매화물, 프로드럭 또는 약제학적으로 허용되는 염.
  29. 제1항에 있어서, 2-(3-메톡시페닐아미노)-6,7-디에톡시퀴녹살린인 화합물, 또는 이의 N-옥사이드, 수화물, 용매화물, 프로드럭 또는 약제학적으로 허용되는 염.
  30. 제1항에 있어서, 2-(4-플루오로페닐아미노)-6,7-디에톡시퀴녹살린인 화합물, 또는 이의 N-옥사이드, 수화물, 용매화물, 프로드럭 또는 약제학적으로 허용되는 염.
  31. 제1항에 있어서, 6,7-디에톡시-2-페녹시퀴녹살린인 화합물, 또는 이의 N-옥사이드, 수화물, 용매화물, 프로드럭 또는 약제학적으로 허용되는 염.
  32. 제1항에 있어서, 2-페닐아미노-6,7-디에톡시퀴녹살린인 화합물, 또는 이의 N-옥사이드, 수화물, 용매화물, 프로드럭 또는 약제학적으로 허용되는 염.
  33. 제1항에 있어서, (6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일)-(3-플루오로페닐)-아민인 화합물, 또는 이의 N-옥사이드, 수화물, 용매화물, 프로드럭 또는 약제학적으로 허용되는 염.
  34. 제1항에 있어서, 2-(3-플루오로페닐아미노)-6,7-디에톡시퀴녹살린인 화합물, 또는 이의 N-옥사이드, 수화물, 용매화물, 프로드럭 또는 약제학적으로 허용되는 염.
  35. 제1항에 있어서, (3-브로모페닐)-(6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일)-아민인 화합물, 또는 이의 N-옥사이드, 수화물, 용매화물, 프로드럭 또는 약제학적으로 허용되는 염.
  36. 제1항에 있어서, (6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일)-페닐-아민인 화합물, 또는 이의 N-옥사이드, 수화물, 용매화물, 프로드럭 또는 약제학적으로 허용되는 염.
  37. 제1항에 있어서, (3-클로로페닐)-(6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일)-아민인 화합물, 또는 이의 N-옥사이드, 수화물, 용매화물, 프로드럭 또는 약제학적으로 허용되는 염.
  38. 제1항의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  39. 제1항에 따르는 화합물을 PDGF 티로신 키나제를 함유하는 조성물에 접촉시킴을 포함하는 PDGF 티로신 키나제 활성을 억제하는 방법.
  40. 제1항에 따르는 화합물을 Lck 티로신 키나제를 함유하는 조성물에 접촉시킴을 포함하는 Lck 티로신 키나제 활성을 억제하는 방법.
  41. 세포 증식, 분화 및/또는 매개체 방출로 특징지어지는 질환으로 고통받는 환자에게 약제학적으로 유효량의 제1항에 따르는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여함을 포함하는, 상기 환자에서 세포 증식, 분화, 또는 매개체 방출을 억제하는 방법.
  42. 과증식성 질환과 관련된 병인에 걸리기 쉬운 환자에게 약제학적으로 유효량의 제1항에 따르는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여함을 포함하는, 과증식성 질환과 관련된 병인에 걸리기 쉬운 환자를 치료하는 방법.
  43. 제42항에 있어서, 병인이 재발협착증인 방법.
  44. 염증 질환으로부터 고통받는 환자에게 유효량의 제1항에 따르는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여함을 포함하는, 상기 환자에서 염증 질환을 치료하는 방법.
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