NO323720B1 - Kinolin- og kinoksalinforbindelser som inhiberer blodplateavledet vekstfaktor og/eller P561ck-tyrosinkinase - Google Patents

Kinolin- og kinoksalinforbindelser som inhiberer blodplateavledet vekstfaktor og/eller P561ck-tyrosinkinase Download PDF

Info

Publication number
NO323720B1
NO323720B1 NO19995818A NO995818A NO323720B1 NO 323720 B1 NO323720 B1 NO 323720B1 NO 19995818 A NO19995818 A NO 19995818A NO 995818 A NO995818 A NO 995818A NO 323720 B1 NO323720 B1 NO 323720B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
amine
compound according
bicyclo
dimethoxy
alkoxy
Prior art date
Application number
NO19995818A
Other languages
English (en)
Other versions
NO995818L (no
NO995818D0 (no
Inventor
Michael R Myers
Wei He
Martin P Maguire
Alfred P Spada
Original Assignee
Aventis Pharma Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aventis Pharma Inc filed Critical Aventis Pharma Inc
Publication of NO995818L publication Critical patent/NO995818L/no
Publication of NO995818D0 publication Critical patent/NO995818D0/no
Publication of NO323720B1 publication Critical patent/NO323720B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C07D241/42—Benzopyrazines with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C07D241/44—Benzopyrazines with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/50—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D241/52—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/50—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D241/54—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/06—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing isoquinuclidine ring systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)

Description

Denne oppfinnelse er rettet på forbindelser som angitt i krav 1, som er egnet til inhibering av celleproliferasjon og/eller cellematriksproduksjon og/eller cellebevegelse (kjemotakse) og/eller T-celleaktivering og proliferasjon under anvendelse av kinolin/kinoksalinforbindelser som er nyttige proteiniske tyrosinkinaseinhibitorer (TKI-stoffer).
Cellulær signalisering medieres via et system av veksel-virkninger som innbefatter celle-cellekontakt eller celle-matrikskontakt eller ekstracellulær reseptorsubstratkon-takt. Det ekstracellulære signal overføres ofte til andre deler av cellen via en tyrosinkinasemediert fosforyle-ringsforeteelse som påvirker substratproteiner nedstrøms for det cellemembranbundne signaliseringskompleks. Et spesifikt sett av reseptor-enzymer så som insulinreseptoren, den epiderme vekstfaktorreseptor(EGF-R) eller den blod-plateavledede vekstfaktorreseptor (PDGF-R) er eksempler på tyrosinkinase-enzymer som er involvert i cellulær signalisering. Autofosforylering av enzymet er nødvendig for effektiv enzym-mediert fosforylering av substratproteiner inneholdende tyrosinrester. Disse substrater er kjent for å være ansvarlige for flere forskjellige cellulære foreteelser inklusive cellulær proliferasjon, cellulær matriksproduksjon, cellulær migrasjon og apoptosis for å nevne noen få.
Det er underforstått at et stort antall sykdomstilstander forårsakes av enten ukontrollert reproduksjon av celler eller overproduksjon av matriks eller dårlig regulert programmert celledød (apoptosis). Disse sykdomstilstander involverer flere forskjellige celletyper og innbefatter forstyrrelser så som leukemi, cancer, glioblastoma, psoriasis, inflammatoriske sykdommer, bensykdommer, fibrotiske sykdommer, aterosklerose og restenose som opptrer etter angioplasti av koronar-, femoral- eller nyrearteriene eller fibroproliferativ sykdom så som i artritt, fibrose i lungene, nyrene og leveren. I tillegg er ukontrollerte cellulære proliferative tilstander en følge av koronar bypasskirurgi. Inhiberingen av tyrosinkinaseaktivitet antas å kunne utnyttes i reguleringen av ukontrollert reproduksjon av celler eller overproduksjon av matriks eller dårlig regulert programmert celledød (apoptosis).
Det er også kjent at visse tyrosinkinaseinhibitorer kan innvirke på hverandre med mer enn én type av tyrosinkinase-enzym. Flere tyrosinkinase-enzymer er kritiske for kroppens normale funksjon. For eksempel ville det være uønskelig å inhibere insulinvirkningen under de fleste normale omstendigheter. Derfor vil forbindelser som inhiberer PDGF-R-tyrosinkinaseaktivitet ved konsentrasjoner som er mindre enn konsentrasjonene som er effektive når det gjelder å inhibere insulinreseptorkinasen, kunne tilveiebringe verdifulle midler for selektiv behandling av sykdommer som karakteriseres ved celleproliferasjon og/eller cellematriksproduksjon og/eller cellebevegelse (kjemotakse) så som restenose.
Denne oppfinnelse vedrører forbindelser som er egnet til modulering og/eller inhibering av cellesignalisering, celleproliferasjon, ekstracellulær matriksproduksjon, kjemotakse, reguleringen av abnorm cellevekst og cellulær inflammatorisk respons. Mer spesifikt vedrører denne oppfinnelse anvendelsen av slike substituerte kinoksalinforbindelser som er angitt i krav 1 og som oppviser selektiv inhibering av differensiering, proliferasjon eller mediatorfrigivelse ved fremstilling av et medikament som er egnet til å inhibere blodplateavledet vekstfaktorreseptorisk (PDGF-R) tyrosinkinaseaktivitet og/eller Lek-tyrosinkinaseaktivitet .
Teknikkens stand
Et antall litteraturrapporter beskriver tyrosinkinaseinhibitorer som er selektive for tyrosinkinasereseptorenzymer så som EGF-R eller PDGF-R eller ikke-reseptoriske cytoso-liske tyrosinkinase-enzymer så som v-abl, p561ck eller c-src. Nyere oversikter av Spada og Myers ( Exp. Opin. Ther.
Patents 1995, 5(8), 805) og Bridges { Exp. Opin. Ther.
Patents 1995, 5(12), 1245) oppsummerer litteraturen for tyrosinkinaseinhibitorer og EGF-R-selektive inhibitorer respektive. I tillegg har Law og Lydon oppsummert antican-cerpotensialet av tyrosinkinaseinhibitorer ( Emerging Drugs: The Prospect For Improved Medieines 1996, 241-260).
Kjente inhibitorer av PDGF-R-tyrosinkinaseaktivitet innbefatter kinolinbaserte inhibitorer rapportert av Maguiré et al. ( J. Med. Chem. 1994, 37, 2129), og av Dolle et al. («7. Med. Chem. 1994, 37, 2627). En klasse fenylamino-pyrimi-dinbaserte inhibitorer ble nylig rapportert av Traxler et al. I EP 564409 og av Zimmerman, J.; og Traxler, P. et al.
( Biorg. & Med. Chem. Lett. 1996, 5(11), 1221-1226) og av Buchdunger, E. et al. (Proe. «at. Acad. Sei. 1995, 92, 2558) . Til tross for fremgangen på området er det ingen midler fra disse klasser av forbindelser som er blitt god-kjent for anvendelse på mennesker for å behandle prolife-rativ sykdom.
Korrelasjonen mellom den multifaktoriske sykdom restenose med PDGF og PDGF-R er veldokumentert i hele den vitenska-pelige litteratur. Imidlertid er det slik at den senere tids forskning vedrørende forståelsen av fibrotiske sykdommer i lungene (Antoniades, H. N.; et al. J. Clin. Invest. 1990, 86, 1055), nyrene og leveren (Peterson, T. C. Hepatology, 1993, 17, 486) har også implisert PDGF og PDGF-R for å spille en rolle. For eksempel er glomerulonefritt en viktig årsak til renal svikt, og PDGF har vist seg å være et potent mitogen for mesangiale celler in vitro, som påvist av Shultz et al. (Am. J. Physiol. 1988, 255, F674) og av Floege, et al. ( Clin. Exp. Immun. 1991, 86, 334). Det er blitt rapportert av Thornton, S. C; et al. ( Clin. Exp. Immun. 1991, 86, 79) at TNF-alfa og PDGF (erholdt fra menneskelige reumatoide artrittpasienter) er de viktigste cytokiner involvert i proliferasjon av synoviale celler. Videre er spesifikke tumorcelletyper blitt identifisert (se Silver, B. J., BioFactors, 1992, 3, 217) så som glioblastoma og Kaposis sarkom som overekspresjonerer enten PDGF-proteinet eller reseptoren og således fører til ukontrollert vekst av cancerceller via en autokrin eller parakrin mekanisme. Derfor er det nærliggende å tro at en PDGF-tyrosinkinaseinhibitor vil være nyttig når det gjelder å behandle flere forskjellige tilsynelatende ubeslektede menneskelige sykdomstilstander som kan karakteriseres ved medvirkning av PDGF og eller PDGF-R i sin etiologi.
Forskjellige ikke-reseptoriske tyrosinkinasers rolle, så som p56<Icfc> (i det følgende "Lek") i inflammasjonsrelaterte tilstander som innbefatter T-celleaktivering og proliferasjon, er blitt gjennomgått av Hanke, et al { Inflamm. Res. 1995, 44, 357) og av Bolen og Brugge { Ann. Rev. Immunol., 1997, 15, 371). Disse inflammatoriske tilstander innbefatter allergi, autoimmun sykdom, reumatoid artritt og transplantat re j eks j on . En annen nylig oversikt oppsummerer forskjellige klasser av tyrosinkinaseinhibitorer inklusive forbindelser som har Lek-inhiberende aktivitet (Groundvann, et. al Progress in Medicinal Chemistry, 1996, 33, 233). Inhibitorer av Lek-tyrosinkinaseaktivitet innbefatter flere naturlige produkter som generelt er ikke-selektive tyrosinkinaseinhibitorer så som staurosporin, genistein, visse flavoner og erbstatin. Damnacanthol ble nylig beskrevet som en lav-nM-inhibitor av Lek {Faltynek, et. al, Biochemistry, 1995, 34, 12404). Eksempler på syntetiske Lek-inhibitorer innbefatter: en serie av dihydroksy-isokinolin-inhibitorer beskrevet med lavmikromolar til submikromolar aktivitet (Burke, et. al J". Med. Chem. 1993, 36, 425) ,* og et kinolinderivat som har vist seg å være meget mindre aktivt og ha en Lek IC5o på 610 mikromol. Forskerne har også beskrevet en serie av 4-substituerte kinazoliner som inhiberer Lek i det lavmikromolare til submikromolare område (Myers et al, W095/15758 og Myers, et. al Bioorg. Med. Chem. Lett. 1997, 7, 417). Forskerne ved Pfizer (Hanke, et. al J. Biol. Chem. 1996, 271, 695) har beskrevet to spesifikke pyrazolopyrimidin-inhibitorer kjent som PP1 og PP2 som har lav-nanomolar potens mot Lek og Fyn. (en annen Src-beslektet kinase). Ingen Lck-inhibi-sjon er blitt rapportert vedrørende kinolin- eller kinok-salinbaserte forbindelser. Derfor er det nærliggende å tro at en kinolin- eller kinoksalinbasert inhibitor av Lck-tyrosinkinaseaktivitet vil kunne være nyttig når det gjelder å behandle flere forskjellige tilsynelatende ubeslektede menneskelige sykdomstilstander som kan karakteriseres ved medvirkning av Lck-tyrosinkinasesignalisering i sin etiologi.
OPPSUMMERING AV OPPFINNELSEN
Denne oppfinnelse er rettet på en forbindelse med formel I:
hvori
X er Li eller L2Z2;
Li er (CR3aR3b)iT.;
L2 er Z4- (CR3-aR3 b)<i;
Zi er CH eller N;
Z2 er Cj-Cio-cykloalkyl, C3-C10-cykloalkenyl eller tetrahydropyranyl eller azabicyklo-C7-Ci0-alkyl hvor Z2 er usubstituert eller substituert med en eller flere Ci-C4-alkyl, Ci-C4-alkoksy, hydroksy, karboksy eller en enoksygruppe mellom to hosliggende karbonatomer;
Z4 er 0, NH eller S;
m er 2, 3 eller 4;
q er 0, 1, 2 eller 3;
Ria og Rlb er hydroksy, C3-Ci0-cykloalkyloksy, tetrahydrofuranyl, morfolinyl, Ct^-alkoksy som er usubstituert eller substituert med di-Ci-Cio-alkylaminokarbonyl, karboksy eller morfolinyl, eller en av Rla og Rib er hydrogen eller halogen, og den andre er Ci-C4-alkoksy,
R3a» R3bf R3-a er hydrogen eller Ci-4-alkyl, eller
et N-oksid derav, hydrat derav, solvat derav, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Et annet aspekt av oppfinnelsen er rettet på en farmasøy-tisk blanding omfattende en farmasøytisk effektiv mengde av en forbindelse med formel I eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav og en farmasøytisk akseptabel bærer.
DETALJERT BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN
Anvendt ovenfor og gjennom hele beskrivelsen av oppfinnelsen, har følgende uttrykk, hvis intet annet er sagt, føl-gende betydninger:
Definisjoner
"Pasient" innbefatter både mennesker og andre pattedyr.
"Effektiv mengde" betyr en mengde av en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse som er effektiv når det gjelder å inhibere PDGF-R-tyrosinkinaseaktivitet og eller Lck-tyrosinkinaseaktivitet, og således fremkaller den ønskede terapeutiske virkning.
"Alkyl" betyr en alifatisk hydrokarbongruppe som kan være forgrenet eller rettkjedet med ca. 1 til ca. 10 karbonatomer. Foretrukket alkyl er "lavere alkyl" med ca. 1 til ca.
6 karbonatorner; mer foretrukket med ca. 1 til ca. 4 kar-bona tomer. Forgrenet betyr at en eller flere lavere alkyl-grupper så som metyl, etyl eller propyl er bundet til en lineær alkylkjede. Alkylgruppen er også eventuelt substi-
tuert med alkoksy, halogen, karboksy, hydroksy eller R5RcN-
. Eksempler på alkyl innbefatter metyl, fluormetyl, difluormetyl, trifluormetyl, etyl, n-propyl, isopropyl, butyl, sec-butyl, t-butyl, amyl og heksyl.
"Alkenyl" betyr en alifatisk hydrokarbongruppe inneholdende en karbon-karbon-dobbeltbinding og som kan være rett eller forgrenet med ca. 2 til ca. 10 karbonatomer i kjeden. Foretrukne alkenylgrupper har 2 til ca. 6 karbonatomer i kjeden; og mer foretrukket ca. 2 til ca. 4 karbonatomer i kjeden. Forgrenet betyr at en eller flere lavere alkyl-grupper så som metyl, etyl eller propyl er bundet til en lineær alkenylkjede. "Lavere alkenyl" betyr ca. 2 til ca. 4 karbonatomer i kjeden som kan være rett eller forgrenet. Alkenylgruppen kan være substituert med karbalkoksy. Eksempler på alkenylgrupper innbefatter etenyl, propenyl, n-butenyl, i-butenyl, 3-metylbut-2-enyl, n-pentenyl, heptenyl, oktenyl, cykloheksylbutenyl og decenyl.
"Etylenyl" betyr en -CH=CH-gruppe.
"Cykloalkyl" betyr et ikke-aromatisk mono- eller multicyklisk ringsystem på ca. 3 til ca. 10 karbonatomer. Cykloalkylgruppen som en del av variablene Ria, Rit eller Ric er eventuelt substituert med en eller flere, fortrinnsvis en til tre, mer foretrukket en til to, av følgende "cykloalkylsubstituenter", alkyl, hydroksy, acyloksy, alkoksy, halogen, R5R6N-, acylR5N-, karboksy eller R5R6NCO-substituenter, eller et toverdig oksygen (- 0-) på to til-støtende karbonatomer for å danne et epoksid, mer foretrukne substituenter er alkyl, hydroksy, acyloksy, alkoksy, bivalent oksygen og R5R6NCO-. Cykloalkylgruppen som en del av variablene Z2 er eventuelt substituert med en eller flere, fortrinnsvis en til tre, mer foretrukket en til to, av følgende "cykloalkylsubstituenter", alkyl, alkoksy, halogen, R5R6N-, acylRsN-, karboksy eller R5R6NCO-substituenter, eller et toverdig oksygen (-0-) på to til-støtende karbonatomer for å danne et epoksid, mer fore-
trukne substituenter er alkyl, hydroksy, acyloksy, alkoksy, bivalent oksygen og R5R6NCO-. Videre, når cykloalkylgruppen er substituert med minst to hydroksysubstituenter, deretter kan minst to av hydroksysubstituentene være ketalisert eller acetalisert med et aldehyd eller keten med et til seks karbonatomer for å danne det tilsvarende ketal eller acetal. Ketalisering av en grem-diol resulterer i dannelsen av et spiro-kondensert ringsystem. En foretrukket spirocykloalkylring er 1,4-dioksaspiro[4,5]dec-8-yl. Foretrukne usubstituerte eller substituerte monocykliske cykloalkylringer innbefatter cyklopentyl, fluorcyklopentyl, cykloheksyl og cykloheptyl; mer foretrukket er cykloheksyl og cyklopentyl. Eksempler på multicykliske cykloalkylringer innbefatter 1-decalin, adamant-(l- eller 2-)yl, [2.2.1]bicykloheptanyl (norbornyl) og
[2.2.2]bicyklooktanyl; mer foretrukket er [2.2.1]bicykloheptanyl og [2.2.2]bicyklooktanyl.
"Cykloalkenyl" betyr et ikke-aromatisk monocyklisk eller multicyklisk ringsystem inneholdende en karbon-karbon-dobbeltbinding og med ca. 3 til ca. 10 karbonatomer. Cykloalkenylgruppen som en del av variablene Ria, Ru> eller Ric er eventuelt substituert med en eller flere, fortrinnsvis en til tre, mer foretrukket en til to cykloalkylsubstituenter som beskrevet ovenfor. Cykloalkenylgruppen som en del av variablene Z2 er eventuelt substituert med en eller flere, fortrinnsvis en til tre, mer foretrukket en til to cykloalkylsubstituenter som beskrevet ovenfor. Foretrukne usubstituerte eller substituerte monocykliske cykloalkenylringer innbefatter cyklopentenyl, cykloheksenyl og cykloheptenyl; mer foretrukket er cyklopentenyl og cykloheksenyl . Foretrukne multicykliske cykloalkenylringer innbefatter [2.2.1]bicykloheptenyl (norbornenyl) og [2.2.2]bicyklooktenyl.
"Aryl" betyr et aromatisk karbocyklisk radikal inneholdende ca. 6 til ca. 10 karbonatomer. Eksempler på aryl innbefatter fenyl eller naftyl, eller fenyl eller naftyl
substituert med en eller flere arylgruppesubstituenter som kan være like eller forskjellige, hvor "arylgruppesubsti-tuent" innbefatter hydrogen, hydroksy, halogen, alkyl, alkoksy, karboksy, alkoksykarbonyl eller Y<1>Y<2>NCO-, hvori Y<1 >og Y<2> er uavhengig hydrogen eller alkyl. Foretrukne arylgruppesubstituenter innbefatter hydrogen, halogen og alkoksy.
"Heteroaryl" betyr et ca. 5- til ca. 10-leddet aromatisk monocyklisk eller multicyklisk hydrokarbonringsystem hvori et eller flere av karbonatomene i ringsystemet er element (er) som ikke er karbon, for eksempel nitrogen, oksygen eller svovel. Betegnelsen av aza, oksa eller tia som et prefiks foran heteroaryl angir at minst ett nitrogen-, oksygen- eller svovelatom er nærværende respektive som et ringatora. "Heteroarylet" kan også være substituert med en eller flere av ovennevnte <*>arylgruppesubstituenter".
Eksempler på heteroarylgrupper innbefatter substituert pyrazinyl, furanyl, tienyl, pyridyl, pyrimidinyl, isoksa-zolyl, isotiazolyl, oksazolyl, tiazolyl, pyrazolyl, fura-zanyl, pyrrolyl, imidazo[2,1-b]tiazolyl, benzofurazanyl, indolyl, azaindolyl, benzimidazolyl, benzotienyl, kinoli-nyl, imidazolyl og isokinolinyl.
"Heterocyklyl" betyr et ca. 4- til ca. 10-leddet monocyklisk eller multicyklisk ringsystem hvori et eller flere av atomene i ringsystemet er et element som ikke er karbon valgt blant nitrogen, oksygen eller svovel. Heterocyklylgruppen som en del av variablene Rla, Rib eller Rie er eventuelt substituert med en eller flere, fortrinnsvis en til tre, mer foretrukket en til to cykloalkylsubstituenter som beskrevet ovenfor. Heterocyklylgruppen som en del av variablene Z2 er eventuelt substituert med en eller flere, fortrinnsvis en til tre, mer foretrukket en til to cykloalkylsubstituenter som beskrevet ovenfor. Betegnelsen av aza, oksa eller tia som et prefiks foran heterocyklyl angir at minst ett nitrogen-, oksygen- eller svovelatom er
nærværende respektive som et ringatom. Eksempler på monocykliske heterocyklylgrupper innbefatter piperidyl, pyrrolidinyl, piperazinyl, morfolinyl, tiomorfolinyl, tiazoli-dinyl, 1,3-dioxolanyl, 1,4-dioksanyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrotiofenyl, tetrahydrotiopyranyl og lignende. Eksempler på heterocyklylgrupper innbefatter kinuklidyl, pentametylensulfid, tetrahydropyranyl, tetrahydrotiofenyl, pyrrolidinyl, tetrahydrofuranyl, 7-oksabicyklo-[2.2.l]heptanyl eller 4-piperidinopiperidin.
"Heterocyklylkarbonyloksy" betyr en heterocyklyl-C(0)0-gruppe hvori heterocyklylet er som definert heri. Et eksempel på en heterocyklylkarbonyloksygruppe er [1,4']-biperidinyl-1<*->karbonyloksy (4-piperidinopiperid-l-ylkar-bonyloksy).
"Heterocyklenyl" betyr et ca. 4- til ca. 10-leddet monocyklisk eller multicyklisk ringsystem som er delvis umettet og hvori et eller flere av atomene i ringsystemet er et element som ikke er karbon valgt blant nitrogen, oksygen eller svovel. Heterocyklenylgruppen som en del av variablene Ria, Rib eller Rlc er eventuelt substituert med en eller flere, fortrinnsvis en til tre, mer foretrukket en til to cykloalkylsubstituenter som beskrevet ovenfor. Heterocyklenylgruppen som en del av variablene Z2 er eventuelt substituert med en eller flere, fortrinnsvis en til tre, mer foretrukket en til to cykloalkylsubstituenter som beskrevet ovenfor. Betegnelsen av aza, oksa eller tia som et prefiks foran heterocyklenyl angir at minst ett nitrogen- , oksygen- eller svovelatom er nærværende respektive som et ringatom. Eksempler på monocykliske azaheterocykle-nylgrupper innbefatter 1,2,3,4-tetrahydrohydropyridyl, 1,2-dihydropyridyl, 1,4-dihydropyridyl, 1,2,3,6-tetra-hydropyridyl, 1,4,5,6-tetrahydropyrimidyl, 2-pyrrolinyl, 3-pyrrolinyl, 2-imidazolinyl, 2-pyrazolinyl og lignende. Eksempler på oksaheterocyklenylgrupper innbefatter 3,4-di-hydro-2H-pyran, dihydrofuranyl og fluordihydrofuranyl. Et eksempel på en multicyklisk oksaneterocyklenylgruppe er 7-
oksabicyklo{2.2.ljheptenyl. Eksempler på monocykliske tia-ne ter ocyklenylgrupper innbefatter dihydrotiofenyl og di-hydrotiopyranyl.
"Acyl" betyr en H-CO- eller alkyl-CO-gruppe hvori alkylgruppen er som tidligere beskrevet. Foretrukne acylgrupper inneholder et lavere alkyl. Eksempler på acylgrupper innbefatter formyl, acetyl, propanoyl, 2-metylpropanoyl, butanoyl og caproyl. ••Aroyl" betyr en aryl-CO-gruppe hvori alkylgruppen er som tidligere beskrevet. Eksempler på grupper innbefatter ben-zoyl og 1- og 2-naftoyl.
"Alkoksy" betyr en alkyl-O-gruppe hvori alkylgruppen er som tidligere beskrevet. Foretrukket alkoksy er "lavere alkoksy" med ca. l til ca. 6 karbonatomer. Alkoksygruppen kan eventuelt være substituert med en eller flere amino-, alkoksy-, karboksy-, alkoksykarbonyl-, karboksyaryl-, karbamoyl- eller heterocyklylgrupper. Eksempler på alkoksy-grupper innbefatter metoksy, etoksy, n-propoksy, i-propoksy, n-butoksy, heptoksy, 2-(morfolin-4-yl)etoksy, 2-{etoksy)etoksy, 2-(4-metylpiperazin-l-yl)etoksy, karbamoyl, N-metylkarbamoyl, N,N-dimetylkarbamoyl, karboksymetoksy og metoksykarbonylmetoksy.
"Cykloalkyloksy" betyr en cykloalkyl-O-gruppe hvori cykloalkylgruppen er som tidligere beskrevet. Eksempler på cykloalkyloksygrupper innbefatter cyklopentyloksy og cykloheksyloksy.
"Heterocyklyloksy" betyr en heterocyklyl-O-gruppe hvori heterocyklylgruppen er som tidligere beskrevet. Eksempler på heterocyklyloksygrupper innbefatter kinuklidyloksy, pentametylensulfidoksy, tetrahydropyranyloksy, tetrahydro-tiofenyloksy, pyrrolidinyloksy, tetrahydrofuranyloksy og 7-oksabicyklo[2.2.1]heptanyloksy.
"Aryloksy" betyr aryl-O-gruppe hvori arylgruppen er som tidligere beskrevet.
"Heteroaryloksy" betyr en heteroaryl-O-gruppe hvori hete-roarylgruppen er som tidligere beskrevet.
"Acyloksy" betyr en acyl-O-gruppe hvori acylgruppen er som tidligere beskrevet.
"Karboksy" betyr en HO{0)C-gruppe {karboksylsyre).
"RsRsN-" betyr en substituert eller usubstituert amino-gruppe, hvori R5 °9 R6 er som tidligere beskrevet. Eksempler på grupper innbefatter amino {H2N-), metylamino, etyl-metylamino, dimetylamino og dietylamino.
"R5R6KCO-" betyr en substituert eller usubstituert karba-moylgruppe, hvori Rs °Sf R« er som tidligere beskrevet. Eksempler på grupper er karbamoyl (H2NCO-), N-metylkarbamoyl (MeNHCO-) og N,N-dimetylaminokarbamoyl (Me2NCO-).
'•AcylRs N-" betyr an acylaminogruppe hvori Rs og acyl er som definert heri. ••Halogen" betyr fluor klor, brom eller jod. Foretrukket er fluor klor eller brom, og mer foretrukket er fluor eller klor.
"Prodroge" betyr en form av forbindelsen med formel I som egner seg for administrasjon til en pasient uten utilbørlig toksisitet, irritasjon, allergisk respons og lignende, og effektiv for sin tiltenkte anvendelse, inklusive ketal-, ester- og zwitterionformer. En prodroge omdannes in vivo og gir moderforbindelsen med ovennevnte formel, for eksempel ved hydrolyse i blod. En grundig omtale tilveiebringes i T. Higuchi og V. Stella, Pro- druqs as Novel Delivery Systems. Vol. 14 av the A. C. S. Symposium Series, og i Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American
Pharmaceutical Association og Pergamon Press, 1987, som begge er inkorporert heri i henhold til referanse.
"Solvat" betyr en fysikalsk forening av en forbindelse ifølge denne oppfinnelse med en eller flere løsningsmid-delmolekyler. Denne fysikalske forening involverer varie-rende grader av ionisk og kovalent binding, inklusive hydrogenbinding. I visse tilfeller vil solvåtet kunne iso-leres, for eksempel når en eller flere løsningsmiddelmole-kyler er innlemmet i det krystallinske faste stoffs krys-tallgitter. "Solvat" innbefatter både oppløsningsfasen og uløselige solvater. Eksempler på solvater innbefatter eta-nolater, metanolater og lignende. "Hydrat" er et solvat hvori løsningsmiddelmolekylet(ene) er H20.
Foretrukne utførelsesformer
Et foretrukket forbindelsesaspekt av oppfinnelsen er en forbindelse med formel I hvori
Li er (CR3aR3b)»;
L2 er -z4- (CR3-aR3.b)q;
Z2 er som angitt i krav l;
Z4 er 0 og NH;
m er 2, 3 eller 4;
p er 0, 1, 2 eller 3;
Ria og Rib er som angitt i krav 1;
Rie er hydrogen eller Ci-C4-alkyl;
R3a» R3b» R3'a og R3-b er uavhengig hydrogen eller Ci-C4-alkyl, eller et N-oksid derav, hydrat derav, solvat derav eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Et annet foretrukket forbindelsesaspekt ifølge oppfinnelsen er en forbindelse med formel I hvori
X er L2Z2;
L2 er -Z4- (CR3.*R3.b)q;
Z2 er som angitt i krav 1;
q er 0 eller 1;
Ria og Rib er som angitt i krav 1;
Rie er hydrogen;
R3.a og R3'b er uavhengig hydrogen, et N-oksid derav, hydrat derav, solvat derav, en prodroge derav eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Et annet foretrukket forbindelsesaspekt ifølge oppfinnelsen er en forbindelse med formel I hvori Li er Ci-C4-alkyl.
Et annet foretrukket forbindelsesaspekt ifølge oppfinnelsen er en forbindelse med formel I hvori Zx er CH.
Et annet foretrukket forbindelsesaspekt ifølge oppfinnelsen er en forbindelse med formel I hvori Zi er N.
Et annet foretrukket forbindelsesaspekt ifølge oppfinnelsen er en forbindelse med formel I hvori Za er C3-Cio-cykloalkyl som er usubstituert eller substituert med en eller flere Ci-C4-alkyl, Ci-C4-alkoksy, hydroksy, karboksy eller en enoksygruppe mellom to hosliggende karbonatomer.
Et annet foretrukket forbindelsesaspekt ifølge oppfinnelsen er en forbindelse med formel I hvori Z2 er Cl-C4-alkyl substituert monocyclic C3-Cio-cykloalkyl; mer foretrukket metylcyklopentyl eller metylcykloheksyl.
Et annet foretrukket forbindelsesaspekt ifølge oppfinnelsen er en forbindelse med formel I hvori Z2 er foretrukket [2.2.1]bicykloheptanyl (norbornyl) og
[2.2.2]bicyklooktanyl.
Et annet foretrukket forbindelsesaspekt ifølge oppfinnelsen er en forbindelse med formel I hvori Z2 er cyklopentenyl og cykloheksenyl. Foretrukne multicykliske cykloalkenylringer innbefatter [2.2.1]bicykloheptenyl (norbornenyl) og [2.2.2]bicyklooktenyl.
Et annet foretrukket forbindelsesaspekt ifølge oppfinnelsen er en forbindelse med formel I hvori Z2 er cyklopentenyl eller cykloheksenyl.
Et annet foretrukket forbindelsesaspekt ifølge oppfinnelsen er en forbindelse med formel I hvori Z2 er
[2.2.1]bicykloheptenyl (norbornenyl) eller
[2.2.2]bicyklooktenyl.
Et annet foretrukket forbindelsesaspekt ifølge oppfinnelsen er en forbindelse med formel I hvori q er 0.
Et annet foretrukket forbindelsesaspekt ifølge oppfinnelsen er en forbindelse med formel I hvori Z4 er O.
Et annet foretrukket forbindelsesaspekt ifølge oppfinnelsen er en forbindelse med formel I hvori Z4 er O, og q er 0.
Et annet foretrukket forbindelsesaspekt ifølge oppfinnelsen er en forbindelse med formel I hvori Z4 er NH.
Et annet foretrukket forbindelsesaspekt ifølge oppfinnelsen er en forbindelse med formel I hvori Z4 er NH og q er 0.
Et annet foretrukket forbindelsesaspekt ifølge oppfinnelsen er en forbindelse med formel I hvori Z4 er S.
Et annet foretrukket forbindelsesaspekt ifølge oppfinnelsen er en forbindelse med formel I hvori Z, er S, og q er 0.
Et annet foretrukket forbindelsesaspekt ifølge oppfinnelsen er en forbindelse med formel I hvori Rla og RXb er uavhengig eventuelt hydroksysubstituert Ci-C4-alkyl, hydroksy, Ci-C4-alkoksy, cykloalkyl oksy, eller en av Ria og RXb er hydrogen eller halogen.
Et annet foretrukket forbindelsesaspekt ifølge oppfinnelsen er en forbindelse med formel I hvori Ria og Rib er uavhengig C1-C4 alkoksy, metoksy eller etoksy.
Et annet foretrukket forbindelsesaspekt ifølge oppfinnelsen er en forbindelse med formel I hvori Rla og Ru> er lavere alkyl; mer foretrukket metyl eller etyl.
Et annet foretrukket forbindelsesaspekt ifølge oppfinnelsen er en forbindelse med formel I hvori en av Rla og Rn» er Ci-C4 alkoksy, og den andre av Rla og Rib er halogen; mer foretrukket er Ci-C4-alkoksyf orbindelsen metoksy eller etoksy, og halogenet er klor eller brom.
Et annet foretrukket forbindelsesaspekt ifølge oppfinnelsen er en forbindelse med formel I hvori en av Ria og Rib er Ci-C« alkyl, og den andre av Rla og Rib er C1-C4 alkoksy; mer foretrukket er Ci-C4-al kok sy f orbindelsen metoksy eller etoksy, og Ci-C4-alkylforbindelsen er metyl eller etyl.
Et annet foretrukket forbindelsesaspekt ifølge oppfinnelsen er en forbindelse med formel I hvori en av Ria og Rib er Ci-C4 alkoksy, og den andre av Rla og Rib er C3-Ci0 cykloalkyloksy; mer foretrukket er Ci-C4-alkoksyforbindelsen metoksy eller etoksy, og Ci-Cio-cykloalkyloksygruppen er cyklopentyloksy eller cykloheksyloksy.
Et annet foretrukket forbindelsesaspekt ifølge oppfinnelsen er en forbindelse med formel I hvori en av Ri„ og Rib er hydrogen, og den andre av Ria og Rib er Ci-C4-alkoksy, C3-C10-cykloalkyloksy; mer foretrukket er Ci- C4- alkoksy f orbindelsen metoksy eller etoksy, og C3-Ci0-cykloalkyloksygruppen er cyklopentyloksy eller cykloheksyloksy.
Et annet foretrukket forbindelsesaspekt ifølge oppfinnelsen er en forbindelse med formel I hvori Ric er hydrogen eller Ci-C4-alkyl.'
Et annet foretrukket forbindelsesaspekt ifølge oppfinnelsen er en forbindelse med formel I hvori Ria og Rlb er Ci-C4 alkoksy hvori alkoksygruppen er eventuelt substituert med di-Ca-Cg-alkylaminokarbonyl, karboksy, eller morfolinyl.
Et annet foretrukket forbindelsesaspekt ifølge oppfinnelsen er en forbindelse med formel I hvori en av Ria og Ry» er usubstituert Ci-C4 alkoksy, og den andre av Rla og Rlb er Ci-C4 alkoksy substituert med di-Ci-C6-alkylaminokarbonyl, karboksy eller morfolinyl.
Et annet foretrukket forbindelsesaspekt ifølge oppfinnelsen er en forbindelse med formel I hvori en av Ria og Rib er metoksy, og den andre av Ria og Rib er [1,4']-bipiperadin-1'-ylkarbonyloksy, 2-(etoksy)etoksy, 2-(4-morfolinyl) etoksy, 2-(4-metylpiperazin-l-yl)etoksy, karboksymetoksy, metoksykarbonylraetoksy, aminokarbonylmetoksy, N-metylaminokarbonylmetoksy eller N,N-dimetylaminokarbonyl-metoksy.
Foretrukne forbindelser i henhold til oppfinnelsen er valgt fra de følgende: 3-Cykloheksyloksy-6,7-dimetoksykinolin;
2-cykloheksylamino-6,7-dimetoksykinoksalin;
exo-bicyklo [2.2.1]hept-2-yl- (6-klor-7-metoksykinoksalin-2-yl)amin;
exo-bicyklo [2.2.1]hept-2-yl- (7-klor-6-metoksykinoksalin-2-yl)amin;
Bicyklo[2.2.1]hept-2-yl-(6,7-dimetyl-kinoksalin-2-yl)-amin; 2-cykloheptylamino-6,7-dimetoksykinoksalin; 2-cyklopentylamino-6,7-dimetoksykinoksalin; 2- cykloheksylamino-6-metoksykinoksalin;
3- Aminocykloheksyl-6,7-dimetoksy-kinolin;
(6,7-dimetoksy-kinolin-3-yl)- cis-(3-(R)-metyl-cykloheksyl) amin;
2-Cykloheksylamino-6-metoksy-7-brom-kinoksalin-hydroklorid;
(6,7-Dimetoksykinolin-3-yl)-cis/ trans-(3-(R)-metyl-cykloheksyl)-amin
(6,7-Dimetoksykinolin-3-yl)-trans-(3-(R)-metyl-cykloheksyl) -amin
(6, 7-Dimetoksykinolin-3-yl) -cis- (3- (R) -metyl-cykloheksyl) -
amin;
(6,7-dimetoksy-kinolin-3-yl)- (3-metyl-cyklopentyl)amin; Cyklohex-3-enyl-(6,7-dimetoksykinoksalin-2-yl)-amin; 2,7-Bis-cykloheksyloksy-6-metoksy-kinoksalin; cykloheksyl-(6,7-dimetoksykinoksalin-2-ylmetyl)-amin; (6, 7-Dimetoksykinolin-3-yl)-isobutylamin;
Cykloheksyl-(6-metoksy-7-mor£olin-4-yl-kinoksalin-2-yl)-amin;
(+)-Bicyklo[2.2.1]hept-2-yl-(6,7-dimetoksykinoksalin-2-yl)-amin ;
exo-bicyklo [2.2.1] hept-5-en-2-yl- (6, 7-dimetoksykinoksalin-2-yl)-amin; Cykloheksyl-(6,8-dimetyl-kinoksalin-2-yl)-amin; Endo-bicyklo[2.2.1]hept-2-yl-(6,7-dimetoksykinoksalin-2-yl)-amin;
( 6, 7-Dimetoksykinoksalin-2-yl)-{4-metoksy-cykloheksyl)-amin;;
Exo-bicyklo[2.2.1]hept-2-yl-(6-metoksykinoksalin-2-yl)-amin;
exo- 2-{Bicyklo[2.2.l]hept-2-yloksy)-6,7-dimetoksykinoksalin ;
2'(Bicyklo[2.2.2]okt-2-yloksy)-6,7-dimetoksy-kinoksalin; Endo-2-(bicyklo[2.2.1]hept-2-yloksy)-6,7-dimetoksy-kinoksalin;
exo-2-(Bicyklo[2.2.l]hept-5-en-2-yloksy)-6,7-dimetoksykinoksalin;
2-(Bicyklo[2.2.1]hept-5-en-2-yloksy)-6,7-dimetoksykinoksalin;
2-Cykloheksyloksy-6,7-dimetoksykinoksalin;
2*cyklopentyltio-6,7-dimetoksy-kinoksalin;
6,7-dimetoksy-2-cyklopentyloksy-kinoksalin; 2-cyklopentylmetyloksy-6,7-dimetoksy-kinoksalin; 6,7-dimetoksy-2-1et rahydropyran-4-oksy-kinoksalin;
exo,exo-6,7-dimetoksy-2-(5,6-epoksy-bicyklo[2.2.l]heptan-2-yloksy)-kinoksalin;
cis/ trans- 4-(6,7-Dimetoksykinoksalin-2-yloksy)-cyklohek-sankarboksylsyre;
6,7-Dimetoksy-2-(4-metoksy-cykloheksyloksy)-kinoksalin; (1R,2R,4S)-{+)-Bicyklo[2.2.1]hept-2-yl-(6,7-dimetoksykinoksalin- 2-yl)-amid-as, 2S,4R) -(-)-Bicyklo[2.2.1]hept-2-yl-(6,7-dimetoksykinoksalin- 2 -yl) -amin;
2-{6,7-Dimétoksy-kinoksalin-2-yl)-2-aza-bicyklo[2.2.2]oktan-3-one;
Cis/trans-4-{6,7-Dimetoksy-kinoksalin-2-ylamino)-cyklohek-sankarboksylsyre metyl ester;
Cis/trans-4-(6,7-dimetoksy-kinoksalin-2-ylamino)-cyklohek-sankarboksylsyre;
Cis-4-(6,7-dimetoksy-kinoksalin-2-ylamino)-cykloheksankar-boksylsyremetylester;
Trans-4-(6,7-dimetoksy-kinoksalin-2-ylamino)-cykloheksan-karbok sylsyrernety1es ter;
(6,7-dimetoksy-kinoksalin-2-yl)-cis/trans-(3-(R)-metylcykloheksyl)amin;
(6,7-dimetoksy-kinoksalin-2-yl) - trans-(3-(R)-metylcykloheksyl)amin;
(6,7-dimetoksy-kinoksalin-2-yl)- cis-(3-(R)-metylcyklohek-syDamin; og
metyl cis/trans-4-(6,7-Dimetoksykinoksalin-2-yloksy)-cyk-loheksankarboksylat, eller
et N-oksid derav, hydrat derav, solvat derav eller et far-masøytisk akseptabelt salt derav.
Mer foretrukne forbindelser er de følgende: 2-cykloheksylamino-6,7-dimetoksykinoksalin;
exo-bicyklo [2.2.1]hept-2-yl- (6-klor-7-metoksykinoksalin-2-yl)amin;
exo-bicyklo [2.2.1]hept-2-yl- (7-klor-6-metoksykinoksalin-2-yl)amin;
Bicyklo[2.2.1]hept-2-yl-{6,7-dimetyl-kinoksalin-2-yl)-amin;
2-cykloheptylamino-6,7-dimetoksykinoksalin; 2-cyklopentylamino-6,7-dimetoksykinoksalin;
3 -Aminocykloheksyl-6,7-dimetoksy-kinolin; (6,7-dimetoksy-kinolin-3-yl)- cis-(3-(R)-metyl-cyklohek syl) amin; (6,7-Dimetoksykinolin-3-yl)-cis/ trans-(3-(R)-metyl-cyklo heksyl)-amin (6,7-Dimetoksykinolin-3-yl)-trans-(3-(R)-metyl-cyklohek syl) -amin (6, 7-Dimetoksykinolin-3-yl)-cis-(3-(R)-metyl-cykloheksyl)- amin; Cyklohex-3-enyl-(6,7-dimetoksykinoksalin-2-yl)-amin; 2, 7-Bis-cykloheksyloksy-6-metoksy-kinoksalin; (6,7-Dimetoksykinolin-3-yl)-isobutylamin; (+)-Bicyklo[2.2.1]hept-2-yl-(6/7-dimetoksykinoksalin-2- yl)-amin; exo-bicyklo[2.2.1]hept-5-en-2-yl-(6,7-dimetoksykinoksalin- 2-yl)-amin; Endo-bicyklo[2.2.1]hept-2-yl-(6,7-dimetoksykinoksalin-2- yl)-amin; Exo-bicyklo[2.2.1]hept-2-yl-(6-metoksykinoksalin-2-yl)- amin; exo-2- (Bicyklo [2 .2 .1] nept-2-yloksy) -6, 7-dimetoksykinoksa lin ; 2-(Bicyklo[2.2.2]okt-2-yloksy)-6,7-dimetoksy-kinoksalin; Endo-2-(bicyklo [2.2.1]hept-2-yloksy)-6,7-dimetoksy-kinok salin; exo-2-(Bicyklo[2.2.1]hept-5-en-2-yloksy)-6,7-dimetoksyki noksalin; 2-(Bicyklo [2.2.1]hept-5-en-2-yloksy)-6,7-dimetoksykinoksa lin; 2 -Cykloheksyloksy-6,7-dimetoksykinoksalin;
2-cyklopentyltio-6,7-dimetoksy-kinoksalin;
6, 7-dimetoksy-2-cyklopentyloksy-kinoksalin; 2-cyklopentylmetyloksy-6,7-dimetoksy-kinoksalin; 6,7-dimetoksy-2-tetrahydropyran-4-oksy-kinoksalin; exo,exo-6,7-dimetoksy-2-(5,6-epoksy-bicyklo[2.2.1]heptan-2-yloksy)-kinoksalin;
6,7-Dimetoksy-2-(4-metoksy-cykloheksyloksy)-kinoksalin;
(1R,2R,4S)-(+)-Bicyklo[2.2.1]hept-2-yl-(6,7-dimetoksykinoksalin- 2 -yl) -amin;
(1S,2S,4R)-{-)-Bicyklo[2.2.1]nept-2-yl-(6,7-dimetoksykinoksalin -2-yl) -amin;
Cis/ trans- 4-(6,7-Dimetoksy-kinoksalin-2-ylamino)-cyklohek-sankarboksy1syrernetylester;
Cis-4-(6,7-dimetoksy-kinoksalin-2-ylamino)-cykloheksankar-boksylsyrenretylester;
Trans- 4-(6,7-dimetoksy-kinoksalin-2-ylamino)-cykloheksan-karboksylsyrernetylester;
(6,7-dimetoksy-kinoksalin-2-yl)-cis/ trans-(3-(R)-metylcykloheksyl)amin;
(6, 7-dimetoksy-kinoksalin-2-yl) - trans-(3-(R)-metylcyklo-heksyDamin;
c (6,7-dimetoksy-kinoksalin-2-yl) - cis- (3- (R) -metylcykloheksyl)amin; og
metyl cis/ trans- 4-{6,7-Dimetoksykinoksalin-2-yloksy)-cyk-1oheksankarboksylat, eller
et N-oksid derav, hydrat derav, solvat derav eller et far-masøytisk akseptabelt salt derav.
Det bør være underforstått at denne oppfinnelse dekker alle egnede kombinasjoner av de spesielle og foretrukne grupperinger omtalt heri.
Forbindelsene ifølge denne oppfinnelse kan fremstilles ved å anvende prosedyrer kjent i litteraturen utgående fra kjente forbindelser eller lettfremstilte mellomprodukter. Eksempler på generelle prosedyrer følger.
Dessuten fremstilles forbindelser med formel I i henhold til følgende skjemaer I-VIII, hvori variablene er som beskrevet ovenfor, med unntagelse av de variabler som en fagkyndig person ville forstå ville være uoverensstemmende med den beskrevne metode. I skjemaene VI, VII og VIII, R representerer en forløpende gruppe til Rla, Rlb eller Rlc som definert heri, slik at omsetning av RBr, ROH, eller RCOC1 med den aromatiske hyd-roksygruppe under betingelsene beskrevet i Skjemaene VI, VII og VIII resulterer i dannelsen av Rla, Rlb eller Rlc. Representative RBr innbefatter bromeddiksyre og metyl- og etylbromacetat.
Representative ROH innbefatter 2-etoksyetanol, 2-(4-morfolinyl) etanol og 3-(4-metylpiperazinyDpropanol.
A representative RC0C1 er [1,4']-bipiperidin-1'-ylkarbo-nylklorid.
I. Generelle prosedyrer:
1. Kobling av 2- klorsubstituert kinoksalin oa aminer eller aniliner
En blanding av 2-klor-6,7-dimetoksykinoksalin (1 ekv.) og et amin (ca. 1 til ca. 5 ekv.) oppvarmes ved ca. 160 til ca. 180 °C fra ca. tre timer til over natten. Det mørke-brune residuum oppløses i metanol/metylenklorid (0%-10%) og kromatograferes på silikagel eluert med heksan/etyl-acetat eller metanol/metylenklorid (0%-100%) hvilket gir det ønskede produkt. Det ønskede produkt kan renses videre ved omkrystallisering i metanol, metylenklorid eller metanol/vann.
2. Kobling av 2- klorsubstituert kinoksalin og alkoholer eller fenoler
En suspensjon av en alkohol eller et merkaptan <l ekv.) og natriumhydrid (ca. 1 til ca. 3 ekv.) i vannfritt DMP/THF (0%-50%) oppvarmes under tilbakeløp i 1 time før tilsetning av 2-klor-6,7-dimetoksykinoksalin (1 ekv.). Den resulterende blanding oppvarmes under tilbakeløp i ca. en til ca. fire timer. Suspensjonen nøytraliseres til ca. pH 5-8 og fordeles mellom metylenklorid og saltvann. Residuet etter konsentrering av metylenklorid krornatograferes på silikagel eluert med heksan/etylacetat eller metanol/metylenklorid (0%-100%) hvilket gir det ønskede produkt. 3. Reduktiv amineringsreaksjon med amino- kinoliner og aldehyder eller ketoner.
Et passende substituert 3-aminokinolin (l ekv.) omrøres med 1 ekv. av et passende aldehyd eller keton i metanol (eller noe annet som egner seg som løsningsmiddelblanding) inntil TLC indikerer at imindannelsen er fullstendig. Et overskudd av NaCNBH4 eller NaBH4, eller noe annet som egner seg som reduksjonsmiddel, tilsettes, og blandingen omrøres inntil TLC viser forbruk av det intermediære amin. Blandingen konsentreres, og residuet kromatograferes på silikagel med heksan/etylacetat (0-100 %) eller kloroform/metanol (0-20%) hvilket gir det ønskede produkt. 4. Koblinqsreaksjon av 3- aminosubstituerte kinoliner og bromfenylforbindeIser.
Et passende substituert 3-aminokinolin (1 ekv.) omrøres med
-1,4 ekv. av en sterk base så som natrium-t-butoksid, 1 ekv. av en passende bromfenylforbindelse og katalytiske mengder av 2,2'-bis(difenylfosfino)-1-1'-binaftyl (S-BINAP) og bis(dibenzylidenaceton)-palladium (Pd(dba)2) blandes i et inert organisk løsningsmiddel så som toluen under en inert atmosfære så som argon og oppvarmes til ca. 80°C over
natten. Blandingen avkjøles, fortynnes med et løsnings-middel så som eter, filtreres, konsentreres og kromatograferes med 50% EtOAc/heksan hvilket gir det ønskede produkt. 5. Eterdannelse fra 3- hydroksysubstituerte kinoliner ved Mitsunobus betin<g>elser.
En THF-løsning av et passende substituert hydroksykinoksa-lin (ved ca. 0 til ca. 25 °C) behandles med 1 ekv. av den ønskede alkohol, trifenylfosfin og til slutt dietylazodikarboksylat (DEAD) eller noe tilsvarende. Reaksjonsforløpet overvåkes via TLC, og når reaksjonen er fullstendig (ca. 1 til ca. 24 timer), konsentreres blandingen, og residuet kromatograferes på silikagel hvilket gir det ønskede produkt. 6. Dealkylerin<q> av et lavere alkoksysubstituert kinolin eller kinoksalin og påfølgende alkylerinq.
Et passende lavere alkoksysubstituert kinolin eller kinoksalin (1 ekv.) i DMF behandles med et overskudd av natri-umetantiolat (vanligvis ca. 2 eller mer ekv.), og reaksjonsblandingen omrøres med oppvarming fra ca. 1 til ca. 24 timer. Blandingen fordeles mellom vann og etylacetat. Ekstraherende opparbeidelse etterfulgt av kromatografi, hvis nødvendig, tilveiebringer det tilsvarende ønskede hydroksysubstituerte kinolin- eller kinoksalinprodukt.
Det hydroksysubstituerte kinolin- eller kinoksalinprodukt kan alkyleres under anvendelse av betingelsene for Mitsunobus reaksjon som angitt nærmere ovenfor. Alternativt tilveiebringer enkel alkylering under anvendelse av metoder som er velkjent i faget, med et reaktivt alkyl- eller benzylhalogenid under anvendelse av NaH eller en annen passende base som egner seg som løsningsmiddel, det ønskede alkylerte produkt. 7. Oksidasjon av et nitrogen i et kinolin eller kinoksalin til det tilsvarende N- oksid.
En amingruppe (=N-) i en kinolin- eller kinoksalinforbin-delse med formel (I) , kan omdannes til den tilsvarende forbindelse hvori imingruppen oksideres til et N-oksid, fortrinnsvis ved omsetning med en persyre, for eksempel pereddiksyre i eddiksyre eller m-klorperoksybenzosyre i et inert løsningsmiddel så som diklormetan, ved en temperatur fra ca. romstemperatur til tilbakeløpstemperaturen, fortrinnsvis ved forhøyet temperatur.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er nyttige i form av den frie base eller syre eller i form av et farma-søytisk akseptabelt salt derav. Alle former er innenfor omfanget av oppfinnelsen.
Hvor forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse er substituert med en basisk gruppe, dannes syreaddisjonssalter, og de er helt enkelt en mer bekvem anvendeIsesform; og i praksis er anvendelse av saltformen ensbetydende med anvendelse av den frie baseform. Syrene som kan anvendes for å fremstille syreaddisjonssaltene innbefatter fortrinnsvis de som tilveiebringer, når de kombineres med den frie base, farmasøytisk akseptable salter, dvs. salter hvis anioner er ikke-toksiske for pasienten i farmasøytiske doser av saltene, slik at de velgjørende inhiberende virkninger på PDGF som er inherent i den frie base, ikke spoleres av bivirkninger som kan tilskrives anionene. Skjønt farmasøytisk akseptable salter av nevnte basiske forbindelser er foretrukket, er alle syreaddisjonssalter nyttige som kilder for den frie baseform selv om det spesielle salt i seg selv er ønskelig bare som mellomprodukt, som f.eks. når saltet dannes bare for rensingens skyld, og for identifikasjon, eller når det anvendes som mellomprodukt ved fremstilling av et farmasøytisk akseptabelt salt ved ioneutbytningsprosedyrer. Farmasøytisk akseptable salter' innenfor omfanget av oppfinnelsen er de som er avledet fra følgende syrer: mineralsyrer så som saltsyre, svovelsyre, fosforsyre og sulfaminsyre; og organiske syrer så som eddiksyre, sitronsyre, melkesyre, vinsyre, malonsyre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, benzensulfonsyre, p-tolu-ensulfonsyre, cykloheksylsulfaminsyre, kininsyre og lignende. De tilsvarende syreaddisjonssalter omfatter de føl-gende: hydrohalogenider, f.eks. hydroklorid og hydrobromid, sulfat, fosfat, nitrat, sulfamat, acetat, citrat, laktat, tartrat, malonat, oksalat, salicylat, propionat, succinat, fumarat, maleat, metylen-bis-p-hydroksynaftoater, gentisater, mesylater, isetionater og di-p-toluoyl-tartratmetansulfonat, etansulfonat, benzensulfonat, p-to-luensulfonat, cykloheksylsulfamat hhv. kinat.
I henhold til et ytterligere trekk av oppfinnelsen fremstilles syreaddisjonssalter av forbindelsene ifølge denne oppfinnelse ved omsetning av den frie base med en passende syre ved anvendelse eller tilpasning av kjente metoder. For eksempel fremstilles syreaddisjonssaltene av forbindelsene ifølge denne oppfinnelse enten ved å oppløse den frie base i vandig eller vandig-alkoholisk oppløsning eller noe annet som egner seg som løsningsmiddel inneholdende en passende syre og isolere saltet ved å inndampe løsningen, eller ved å omsette den frie base og syre i et organisk løsningsmiddel, hvori vedkommende salt utskilles direkte eller kan erholdes ved konsentrering av løsningen.
Forbindelsene ifølge denne oppfinnelse regenereres fra syreaddisjonssaltene ved anvendelse eller tilpasning av kjente metoder. For eksempel regenereres moderforbindelsene ifølge oppfinnelsen fra sine syreaddisjonssalter ved behandling med et alkali, f.eks. vandig natriumbikarbonat-løsning eller vandig ammoniakkløsning.
Hvor forbindelsen ifølge oppfinnelsen er substituert med en sur gruppe, kan baseaddisjonssalter dannes, og de er helt enkelt en mer bekvem anvendelsesform; og i praksis er anvendelse av saltformen ensbetydende med anvendelse av den frie syreform. Basene som kan anvendes for å fremstille baseaddisjonssaltene, innbefatter fortrinnsvis de som tilveiebringer når de kombineres med den frie syre, farmasøytisk akseptable salter, dvs. salter hvis kationer er ikke-toksiske for dyreorganismen i farmasøytiske doser av saltene, slik at de velgjørende inhiberende virkninger på PDGF som er inherent i den frie syre ikke spoleres av bivirkninger som kan tilskrives kationene. Farmasøytisk akseptable salter, inklusive for eksempel alkali- og jord-alkalimetallsalter, innenfor omfanget av oppfinnelsen er de som er avledet fra følgende baser: natriumhydrid, nat-riumhydroksid, kaliumhydroksid, kalsiumhydroksid, alumini-umhydroksid, litiumhydroksid, magnesiumhydroksid, sink-hydroksid, ammoniakk, trimetylammoniakk, trietylammoniakk, etylendiamin, n-metyl-glukamin, lysin, arginin, ornitin, kolin, N,N'-dibenzyletylendiamin, klorprokain, dietanola-min, prokain, n-benzylfenetylamin, dietylamin, piperazin, tris(hydroksymetyl)-aminometan, tetråmetylammoniumhydroksid og lignende.
Metallsalter av forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse kan erholdes ved å omsette et hydrid, hydroksid, karbonat eller en lignende reaktiv forbindelse av det valgte metall i et vandig eller organisk løsningsmiddel med den frie syreform av forbindelsen. Det anvendte vandige løsningsmiddel kan være vann, eller det kan være en blanding av vann med et organisk løsningsmiddel, fortrinnsvis en alkohol så som metanol eller etanol, et keton så som aceton, en alifatisk eter så som tetrahydrofuran, eller en ester så som etylacetat. Slike reaksjoner utføres vanligvis ved omgivelsestemperatur, men de kan, hvis ønskelig, utføres med oppvarming.
Aminsalter av forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse kan erholdes ved å omsette et amin i et vandig eller organisk løsningsmiddel med den frie syreform av forbindelsen. Passende vandige løsningsmidler innbefatter vann og blandinger av vann med alkoholer så som metanol eller etanol, etere så som tetrahydrofuran, nitriler så som acetonitril, eller ketoner så som aceton. Aminosyresalter kan fremstilles på lignende måte.
Forbindelsene ifølge denne oppfinnelse regenereres fra baseaddisjonssaltene ved anvendelse eller tilpasning av kjente metoder. For eksempel moderforbindelsene ifølge oppfinnelsen regenereres fra sine baseaddisjonssalter ved behandling med en syre, f.eks. saltsyre.
Foruten å være nyttige i seg selv som aktive forbindelser, er salter av forbindelsene ifølge oppfinnelsen nyttige for å rense forbindelsene, for eksempel ved å utnytte løslig-hetsforskjellene mellom saltene og moderforbindelsene, biproduktene og/eller utgangsmaterialene ved hjelp av teknikker som er velkjent for fagkyndige personer.
Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse kan inneholde asymmetriske sentre. Disse asymmetriske sentre kan uavhengig være i enten R- eller S-konfigurasjonen. Det vil også være åpenbart for fagkyndige personer at visse forbindelser med formel I kan oppvise geometrisk isomeri. Geometriske isomerer innbefatter cis- og trans-formene av forbindelser av oppfinnelsen, dvs. forbindelser som har alkenylgrupper eller substituenter på ringsystemene. I tillegg innbefatter bicykloringsysternene endo- og exo-isomerer. Foreliggende oppfinnelse omfatter de individuelle geometriske isomerer, stereoisomerer, enantiomerer og blandinger derav.
Slike isomerer kan separeres fra sine blandinger, ved anvendelse eller tilpasning av kjente metoder, for eksempel kromatografiske teknikker og omkrystallisasjonsteknikker, eller de fremstilles separat fra de egnede isomerer av sine mellomprodukter, for eksempel ved anvendelse eller tilpasning av metoder beskrevet heri.
Utgangsmaterialene og mellomproduktene fremstilles ved anvendelse eller tilpasning av kjente metoder, for eksempel metoder som beskrevet i referanseeksemplene eller deres åpenbare kjemiske tilsvarigheter, eller ved hjelp av metoder beskrevet i henhold til oppfinnelsen heri.
Foreliggende oppfinnelse er videre eksemplifisert, men ikke begrenset av de følgende illustrative eksempler som beskriver fremstillingen av forbindelsene i henhold til oppfinnelsen.
Videre er følgende eksempler representative for fremgangs-måtene som anvendes for å syntetisere forbindelsene ifølge denne oppfinnelse.
EKSEMPEL 1
3- Cykloheksyloksy- 6, 7- dimetoksykinolin
Til en THF-løsning (30 ml) ved 0°C tilsettes 3-hydroksy-6,7-dimetoksykinolin (0,237 g, 1,15 mmol), cykloheksanol (0,347 g, 3,46 mmol), Ph3P (0,908 g, 3,46 mmol). Dietylazodikarboksylat tilsettes porsjonsvis inntil løsningen bibe-holder en dyp rød farve (0,663 g, 3,81 mmol). Etter 4 timer konsentreres løsningen, og residuet kromatograferes (50% EtOAc i heksaner). Produktet omkrystalliseres fra isopropanol/heksaner som HCl-salt som et hvitt fast stoff (smp. 229-232°C, dekomp.).
EKSEMPEL 2
2- Anilino- 6- is opropoksy- kinoksalin- hydrok1orid
Til NaH (0,033 g, 0,84 mmol) under argon tilsettes l ml DMF. 2-Anilino-6-kinoksalinol (0,1 g, 0,42 mmol) i 1,5 ml DMF tilsettes porsjonsvis. Etter 30 minutter tilsettes 2-brompropan dråpevis, og løsningen oppvarmes til 50°C i 1,5 timer. Reaksjonen undertrykkes i den avkjølte reaksjons-blanding med vann og fordeles mellom EtOAc og HaO, vaskes med H20 (3X), saltvann, tørkes (MgS04) og konsentreres. Det resulterende residuum kromatograferes {30% EtOAc/heksaner) for å tilveiebringe 0,05 g dialkylert produkt og 0,1 g av tittelforbindelsen. En analytisk prøve av HC1-saltet erholdes ved tilsetning av IPA (isopropanol)/HC1 til en Eta0/IPA-løsning av den frie base for å tilveiebringe HC1-salt (smp. 205-210°C dekomp.). Anal. beregnet for Ci7Hi7N30 •HC1: C, 64,65; H, 5,74; N, 13,31; Funnet: C, 64,51; H, 5,90; N, 13,09.
EKSEMPEL 3
2- cykloheksylamino- 6, 7- dimetoksykinoksalin
Til 0,3 g (1,34 mmol) 2-klor-6,7-dimetoksykinoksalin tilsettes ca. 1 ml cykloheksylamin. Blandingen oppvarmes over natten ved 105 °C og ytterligere 10 timer ved 135 °C. Blandingen fordeles mellom CH2C12 og mettet NaHC03. Det organiske lag tørkes (MgS04) og konsentreres. Den resulterende sirup kromatograferes (1:1 EtOAc : CH2C12) for å tilveiebringe 0,265 g av produktet som et lysebrunt fast stoff i 69% utbytte (smp. 188-189,5). Anal. beregnet for Ci6H21N302: C, 66,88; H, 7,37; N, 14,62. Funnet: C, 66,82; H, 7,28; N, 14,45.
Under anvendelse av standard koblingsprotokollen og anvende de passende utgangsmaterialer fremstilles følgende forbindelser: exo-bicyklo [2.2.1]hept-2-yl-(6-klor-7-metoksykinoksalin-2-yDamin (smp. 171-173 °C) . Anal. beregnet for Ci€Hi8N3OCl: C, 63,26; H, 5,97; N, 13,83. Funnet: C, 63,37; H, 5,91; N, 13,83.
exo-bicyklo [2.2.1]hept-2-yl- (7-klor-6-metoksykinoksalin-2-yl)amin (smp. 146-147,5 °C). Anal. beregnet for Ci6Hi8N3OCl: C, 63,26; H, 5,97; N, 13,83. Funnet: C, 63,34; H, 5,93; N, 13,77.
Bicyklo[2.2.1]hept-2-yl-(6,7-dimetyl-kinoksalin-2-yl)-amin (smp. 155-57 °C) . Anal. beregnet for Ci7H21N3: C, 76,37; H, 7,92; N, 15,72. Funnet: C, 75,58; H, 7,55; N, 15,38.
2-cykloheptylamino-6,7-dimetoksykinoksalin (smp. 134-136°C) . Anal. beregnet for C17H23N302: C, 67,75; H, 7,69; N, 13,94. Funnet: C, 67,80; H, 7,61; N, 13,77.
2-cyklopentylamino-6,7-dimetoksykinoksalin (smp. 149-151°C) . Anal. beregnet for Ci5H19N302: C, 65,91; H, 7,01; N, 15,37. Funnet: C, 66,04; H, 6,96; N, 15,47.
2-cykloheksylamino-6-metoksykinoksalin (smp. 242-248°C) .
EKSEMPEL 4
3- Aminocykloheksyl- 6. 7- dimetoksy- kinolin
Til en MeOH (3 ml) løsning av 4Å pulverisert molekylsikt (0,11 g) under argon tilsettes 3-amino-6,7-dimetoksy-kino-linhydroklorid (0,17 g, 0,68 mmol) og NaOMe (0,039 g, 0,71 mmol). Reaksjonsblandingen omrøres ved romstemperatur i 30 min., og cykloheksanon (0,074 ml, 0,71 mmol), deretter pyridin»boran (0,072 ml, 0,071 mmol) tilsettes porsjonsvis. Blandingen omrøres i 4,5 h, deretter tilsettes 5N HC1 (1,4 ml, 6,8 mmol) porsjonsvis. Reaksjonsblandingen omrøres 45 min., gjøres deretter sterkt basisk med 5N NaOH. Blandingen fordeles mellom EtOAC og HaO, og det vandige lag vaskes med EtOAc (2X). Det kombinerte organiske lag vaskes med saltvann, (IX), tørkes (MgS04) , kromatograferes (50% EtOAc/heksaner) og omkrystalliseres fra EtOAc/heksaner for å oppnå 0,112 g av et lysegult fast stoff i 57% utbytte (smp. 164-165). Anal. beregnet for C17H22N2O2: C, 71,30; H, 7,74; N, 9,78. Funnet: C, 71,45; H, 7,49; N, 9,80.
EKSEMPEL 5
2- Cykloheksylamino- 6- metokSY- 7- brom- kinoksalin- hydroklorid
Til 0,75 g (2,7 mmol) 7:1 7-brom-6-metoksy-kinoksalin-2-ol
: 6-brom-7-metoksy-kinoksalin-2-ol i et lukket rør tilsettes 5 ml cykloheksylamin. Reaksjonsblandingen oppvarmes til 12 0° C i 2 h. Cykloheksylamin fjernes under redusert trykk, og residuet fordeles mellom EtOAc/H20. Det organiske lag vaskes med H20 (2X) og saltvann (IX) og tørkes (MgS04) . Det resulterende material kromatograferes (20% deretter 3 0% EtOAc/heksaner) for å tilveiebringe 0,81 g hovedprodukt i 88% utbytte. En analytisk prøve erholdes ved å omdanne tilnærmelsesvis 0,13 g av den frie base til dens hydrokloridsalt (smp. 280 dekomp.}. Anal. beregnet for Ci5HieN30Br • HC1: C, 48,34; H, 5,14; N, 11,27. Funnet: C, 48,51; H, 4,98; N, 11,09.
EKSEMPEL 6
( 6. 7- dimetoksy- kinolin- 3- vl)- cis-( 3-( R)- metvl- cvkloheksvl)-amin- dihydroklorid og ( 6. 7- dimetoksv- kinolin- 3- yl)- trans-( 3-( R)- metyl- cykloheksyl)- amindihydroklorid
En cis/trans-blanding av (6,7-dimetoksy-kinolin-3-yl)-(3-(R)-metyl-cykloheksyl)-amin fremstilt ved reduktiv amine-ring av 3-amino-6,7,-dimetoksykinolin og 3-(R)-metyl-cykloheksanon separeres ved RP-HPLC. Begge prøver kromatograferes på nytt (70% EtOAc/heksaner) for å oppnå den rene frie base. En analytisk prøve av hver isomer erholdes ved å omdanne separat de frie base til amorfe og noe hygrosko-piske dihydrokloridsalter. 500 MHz <*>H NMR er overensstemmende for produktet, og LC/MS og FAB bekreftet M+H = 301 for hver isomer.
EKSEMPEL 7
C yklohex- 3- enyl-( 6. 7- dimetoksykinoksalin- 2- yl)- amin Til en løsning av trans-4-(6,7-dimetoksy-kinoksalin-2-yla-mino) -cykloheksanol (303 rag, l mmol) i 10 ml THF ved -78°C tilsettes trifenylfosfin (524 mg, 2 mmol) og dietylazodikarboksylat (1 ml) . Blandingen omrøres ved -78°C i en time før tilsetning av 4-nitrobenzosyre (334 mg, 2 mmol). Etter omrøring ved -78°C i en time omrøres blandingen videre ved romstemperatur i ytterligere en time og konsentreres deretter. Residuet kromatograferes på silikagel (eter) hvilket gir 250 mg (87,7%) cykloheks-3-enyl-(6,7-dimetoksyki-noksal in -2 -yl) -amin.
EKSEMPEL 8
2 - Anilino- 6- kinoksalinol
Ved hjelp av metoden beskrevet av Feutrill, G. I.; Mirrington, R. N. Tet. Lett. 1970, 1327; omdannes arylme-tyleteren til fenolderivatet. Til 2-anilino-6-metoksy-kinoksalin (0,27 g, 1,07 mmol) under argon i DMF tilsettes natriumsaltet av etantibl (0,19 g, 2 mmol). Reaksjonsblandingen oppvarmes til 110°C over natten. Blandingen konsentreres og fordeles mellom EtOAc og H20/5% vinsyre slik at pH-verdien i det vandige lag er tilnærmelsesvis 4. Det organiske lag vaskes med H20 (4X) , deretter med 2,5% NaOH (4X). De basiske lag slås sammen, vaskes med EtOAc (2X), surgjøres på nytt med 5% vinsyre, og vaskes med flere porsjoner EtOAc. De organiske lag slås sammen, vaskes med saltvann, tørkes (Na2S0<) og konsentreres. Det resulterende faste stoff kromatograferes (50% EtOAc/ heksaner). En analytisk prøve erholdes ved å triturere produktet med Et20 for å tilveiebringe et gult pulver (smp. 211-213'»C) . Anal. beregnet for C14HnN30: C, 70,88; H, 4,67; N, 17,71; Funnet: C, 70,64; H, 4,85; N, 17,58.
EKSEMPEL 9
Fenvl-f6-( tetrahvdro£uran- 3-( R)- vl- oksv) kinoksalin- 2-yl1 amin
Til en THF-løsning ved 0°C under argon tilsettes 2-anilino-6-kinoksalinol {0,23 g, 0,97 mmol), (S)-{+)-3-hydroksy-tetrahydrofuran {0,086 ml, 1,3 mmol) og trifenylfosfin (0,31 g, 1,2 mmol). DEAD (0,18 ml, 1,2 mmol) tilsettes porsjonsvis. Reaksjonsblandingen får anta romstemperatur og omrøres i 1,5 timer. Blandingen konsentreres og fordeles mellom EtOAc og H20. Det organiske lag vaskes med H20, saltvann, tørkes (MgS04) og konsentreres. Den resulterende gule olje kromatograferes (50% EtOAc/heksaner) og tas opp i Et20/IPA. HC1/ Et20-løsning tilsettes dråpevis, og det resulterende rødoransje pulver tørkes in vacuo. Pulveret omdannes til den frie base ved omrøring i MeOH med vasket (3X H20, 5X MeOH) basisk ionebytterharpiks. Blandingen om-røres 3 0 minutter, filtreres, konsentreres og omkrystalliseres fra EtOAc/heksaner for å tilveiebringe, i to omganger, produktet (smp. 173-175°C). Anal. beregnet for C18H17N302: C, 70,35; H, 5,57; N, 13,67; Funnet: C, 70,19; H, 5,60; N, 13,66.
EKSEMPEL 10
2, 7- Bis- cvkloheksyloksy- 6- metoksy- kinoksalin
Til en DMF-løsning (5 ml) av NaH (0,32 g, 8 mmol) under argon tilsettes cykloheksanol (0,7 ml, 6,7 mmol) dråpevis. Blandingen omrøres ved romstemperatur i 25 minutter, hvoretter 2-klor-6,7-dimetoksykinoksalin tilsettes porsjonsvis. Reaksjonsblandingen omrøres i 15 minutter ved roms temperatur, ved 90°C i 2 timer og ved 110°C i 1 time. Blandingen avkjøles, reaksjonen undertrykkes med H20, og blandingen fordeles mellom EtOAc/ H20. Det organiske lag vaskes med H20 og saltvann, tørkes (MgS04) og kromatograferes (10% EtOAc/heksaner) for å tilveiebringe et voksaktig hvitt fast stoff (smp. 75-78°C). Anal. beregnet for C21H28N2O3: C, 70,76; H, 7,92; N, 7,86; Funnet: C, 70,81; H, 7,79; N, 7,70.
EKSEMPEL 11
Cykloheksyl-( 6. 7- dimetoksykinoksalin- 2- ylmetyl)- amin Til en 0,067 M løsning av 6,7-dimetoksy-2-kinoksalinkar-boksaldehyd i 2:1 MeOH/1,2-dikloretan (7,5 ml, 0,5 mmol) tilsettes cykloheksylamin (0,11 ml, 0,9 mmol). Reaksjonsblandingen får omrøres ved romstemperatur over natten, deretter tilsettes NaBH4 (0,038 g, 1 mmol), og reaksjonsblandingen omrøres over natten. Blandingen konsenteres deretter og kromatograferes (50% EtOAc/heksaner-tilnærmelsesvis 5% MeOH i 50% EtOAc/heksaner). Oljen oppløses i EtOAc/ heksaner og behandles med HC1 i EtOH. Den resulterende løsning konsentreres, og de faste stoffer tritureres med isopropanol for å tilveiebringe et hvitt fast stoff etter tørking in vacuQ ved 60 °C (smp. 185-190°C, dekomp.). Anal. beregnet for C17H23N3O2 «HC1: C, 60,44; H, 7,16; N, 12,44; Funnet: C, 60,48; H, 6,88; N, 12,07.
EKSEMPEL 12
( 6, 7- Dimetoksykinolin- 3- yl)- trans -( 3 -( R)- metyl- cykloheksyl)- amin og ( 6. 7- Dimetoksykinolin- 3- yl)- cis -( 3-( R)- metyl-cykloheksyl)- amin
Reaksjonen utføres på samme måte som ovennevnte fremstilling under anvendelse av den frie base av 3-amino-6,7-dimetoksykinolin (0,32 g, 1,6 mmol) og (R)-(+)-3-metylcyklo-heksanon (0,23 ml, 1,9 mmol). Den erholdte produktblanding kromatograferes (70% EtOAc/heksaner) og omkrystalliseres fra EtOAc/heksaner for å oppnå et hvitt fast stoff (1:1-blanding av cis- og trans-isomerer) (smp. 153-160°C). Anal. beregnet for Ci8H24Na02: C, 71,97; H, 8,05; N, 9,33; Funnet: C, 72,12; H, 7,85; N, 9,29.
Under anvendelse av standardkoblingsprotokollen ovenfor og anvende det passende utgangsmaterial fremstilles følgende forbindelse: (6,7-dimetoksy-kinolin-3-yl)- (3-metyl-cyklopentyl) amin (smp. 106-109°C) . Anal. Beregnet for C17H22N202: C, 71,30; H, 7,74; N, 9,78. Funnet: C, 71,24; H, 7,56; N, 9,61.
EKSEMPEL 13
3-( 6, 7- Dimetoksykinolin- 3- yl- amino)- 2, 2- dimetyl-propan- l- ol
Reaksjonen utføres på samme måte som fremstillingen i Eksempel 11. Til en MeOH-løsning av 4Å pulverisert molekylsikt (0,35 g) under argon tilsettes 3-amino-6,7-dimetoksykinolin (0,32 g, 1,6 mmol) og 2,2-dimetyl-3-hydrok-sypropionaldehyd (0,19 g, 1,9 mmol). Produktblåndingen kromatograferes (3% MeOH/CHCl3) hvilket gir 0,10 g material som fordeles mellom CH2C12/10% NaOH. Det organiske lag vaskes med 10% NaOH, H20, og saltvann, tørkes deretter (MgS04) og omkrystalliseres fra EtOAc/heksaner for å tilveiebringe et lyst oransjefarvet fast stoff (smp. 170-173,5°C) . Anal. beregnet for C16H22N2O3: C, 66,18; H, 7,64; N, 9,65; Funnet: C, 66,11; H, 7,49; N, 9,33.
Under anvendelse av standardkoblingsprotokollen ovenfor og anvende det passende utgangsmaterial fremstilles følgende forbindelse: (6,7-Dimetoksykinolin-3-yl)-isobutylamin (smp. 158-162°C) . Anal. Beregnet for C15H20N2O2: C, 69,20; H, 7,74; N, 10,76. Funnet: C, 69,06; H, 7,82; N, 11,01.
EKSEMPEL 14
Cykloheksyl-( 6- metoksv- 7- morfolin- 4- vl- kinoksalin- 2- vl)-amin
Denne fremstilling er basert på en tilpasning av metoden beskrevet av Buchwald, et al, J. Am. Chem. Soc, 1996, 118, 7215. Til en toluenløsning av 2-cykloheksylamino-6-metoksy-7-brom-kinoksalin {0,1 g, 0,3 mmol) under argon tilsettes morfolin {0,1 g, 0,3 mmol), natriumtert-butoksid (0,04 g, 0,42 mmol), S-(-)-BINAP (kat., 0,001 g), og bis(dibenzyl-idenaceton)-palladium (kat., 0,001 g). Reaksjonsblandingen oppvarmes til 80°C over natten. Blandingen avkjøles, fortynnes med Et20, filtreres, konsentreres og kromatograferes (50% EtOAc/heksaner). Produktet omkrystalliseres fra EtOAc/heksaner for å tilveiebringe, i to omganger, et gult fast stoff (smp. 194-196°C). Anal. beregnet for Ci9H26N<02: C, 66,64; H, 7,65; N, 16,36; Funnet: C, 66,60; H, 7,60; N, 16,51.
EKSEMPEL 15
trans - 4-( 7- Klor- 6- metoksv- kinoksalin- 2- amino)- cykloheksanol og trans - 4-( 6- klor- 7- metoksy- kinoksalin- 2- yl- amino)-c<y>kloheksanol
Til en reaksjonskolbe under argon utstyrt med en Dean-Stark-felle og en kjøler tilsettes 6:1 2,7-diklor-6-metoksy- kinoksalin : 2,6-diklor-7-metoksy-kinoksalin (0,30 g, 1,3 mmol) og trans-4-amino-cykloheksanol (0,35 g, 3 mmol). Reaksjonsblandingen oppvarmes til 170°C i tilnærmelsesvis 10 timer, konsentreres og kromatograferes deretter to ganger, (7% MeOH/CHCl3, deretter 5% MeOH/CHCl3) . Produktet omkrystalliseres fra EtOAc/heksaner for å tilveiebringe et lysegult fast stoff (smp. 144-147°C). Anal. beregnet for C19H26N402 »0,4 H20: C, 57,20; H, 6,02; N, 13,34; Funnet: C, 57,21; H, 5,97; N, 13,08,1H NMR-analyse viste at produktet er en 2:l-blanding av trans-4 -(7-klor-6-metoksy-kinoksalin-2-araino)-cykloheksanol : trans-4 -{6-klor-7-metoksy-kinoksalin-2-yl-amino)-cykloheksanol.
EKSEMPEL 16
trans - 4 -( 6. 7- Dimetoksykinoksalin- 2- viamino)- cykloheksanol
trans-4-Aminocykloheksanol (0,11 g, 2 ekv.) og 2-klor-6,7-dimetoksykinoksalin (0,1 g, 1 ekv.) slås sammen og oppvarmes til 160-180°C i løpet av 4-8 timer. Den mørkebrune suspensjon filtreres og konsentreres. Residuet renses på en flash-kolonne eluert med 3% metanol/metylenklorid for å tilveiebringe produktet som et gult pulver med smp. 119-123°C. Anal. beregnet for C1.6H21N3O3: C, 62,33; H, 7,05; N, 13,63; Funnet: C, 62,35; H, 7,09; N, 13,18.
Forbindelsen kan omkrystalliseres ved hjelp av følgende metode. Utgående fra 0,2 g gult pulver i en blanding av 2,5 ml vann og 1,25 ml metanol erholdes en klar oransjefarvet løsning etter kokning under tilbakeløp. Den varme løsning får stå og avkjøles gradvis. Oransjefarvede nålelignende krystaller oppsamles ved filtrering og tørkes under høyvakuum hvilket gir et gult fast stoff (smp. 119-120 °C) .
Alternativt fremstilles HC1-saltet av tittelforbindelsen som følger: Til en løsning av trans-4-(6,7-dimetoksykinoksalin- 2 -ylamino) -cykloheksanol i isopropanol tilsettes en løsning av HC1 ved 0°C. Blandingen omrøres i 15 minutter før filtrering. Det oppsamlede faste stoff tørkes under et høyvakuum for å tilveiebringe the trans-4-(6,7-dimetoksykinoksalin- 2-ylamino)-cykloheksanol-saltsyresalt. Anal. beregnet for C16H22CIN3O3 «1,2 H20: C, 53,19; H, 6,80; N, 11,63; Cl, 9,81; Funnet: C, 53,14; H, 6,85; N, 11,24; Cl, 10,28.
Alternativt fremstilles sulfatsaltet av tittelforbindelsen som følger: i en typisk prosedyre oppløses trans-4-(6,7-dimetoksykinoksalin-2-ylamino)-cykloheksanol i aceton eller noe annet som egner seg som organisk løsningsmiddel med oppvarming opp til 45 °C, alt etter behov. Til den resulterende løsning tilsettes forsiktig vandig HaS04 (1 ekviv., 1 M løsning) under hurtig omrøring. Det således dannede salt oppsamles og tørkes for å tilveiebringe sul-fatet i >80% utbytte.
EKSEMPEL 17
( + )- Bicvklo f2. 2. lihept- 2- vl-( 6. 7- dimetoksykinoksalin- 2- vi)-amin
Prosedyre A: En blanding av 2-klor-6,7-dimetoksykinoksalin (5 g, 22,3 mmol) og (+)-exo-norbornyl-2-amin (10 g, 90 mmol) oppvarmes ved 160-180°C over natten. Det mørkebrune residuum oppløses i 200 ml metylenklorid og vaskes med IN NaOH (50 ml). Det organiske lag tørkes over magnesiumsulfat og filtreres deretter. Residuet etter konsentrering kromatograferes på silikagel eluert med heksan/etylacetat (80%) for å tilveiebringe det ønskede produkt som et gult fast stoff som kan omkrystalliseres i metanol.
Prosedyre B: En blanding av 2-klor-6,7-dimetoksykinoksalin (9 g, 40,1 mmol) og (+)-exo-norborny1-2-amin (5,77 g, 52 mmol), natrium-t-butoksid (4,22 g, 44 mmol), 2,2'-bis(di-fenylfosfino)-1-1'-binaftyl (BINAP, 120 mg) og bis(diben-zylidenaceton) -palladium Pd(dba)2, 40 mg i 80 ml toluen oppvarmes ved 80°C i åtte timer. En annen porsjon av BINAP (60 mg) og Pd(dba)2 (20 mg) tilsettes, og blandingen oppvarmes ved 100°C over natten. Etter å ha blitt fortynnet med 2 00 ml metylenklorid vaskes reaksjonsblandingen med IN NaOH (100 ml). Det organiske lag tørkes over magnesiumsulfat og filtreres. Residuet etter konsentrering kromatograferes på silikagel eluert med heksan/etylacetat (80%) for å tilveiebringe det ønskede produkt som et lysegult fast stoff (smp. 1.88-189°C) . Anal. beregnet for Ci7H2iN303: C, 68,20; H, 7,07; N, 14,04; Funnet: C, 68,18; H, 7,03; N, 14, 03
De følgende forbindelser fremstilles på lignende måte be-gynnende med det passende utgangsmaterial (prosedyre A).
exo-bicyklo[2.2.1]nept-5-en-2-yl-(6,7-dimetoksykinoksalin-2-yl)-amin (smp. 175-177°C) . Anal. beregnet for C17H19N302 •0,4 H20: C, 60,94; H, 6,56; N, 13,78; Funnet: C, 66,98; H, 6,62; N, 12,73.
Cykloheksyl-(6,8-dimetyl-kinoksalin-2-yl)-amin [MS m/z: 255 (M+)]. Anal. beregnet for C16H21N3: C, 75,26; H, 8,29; N, 16,46; Funnet: C, 75,08; H, 8,28; N, 15,86.
Endo-bicyklo[2.2.1]hept-2-yl-(6,7-dimetoksykinoksalin-2-yl)-amin (smp. 79-82° C) .
(6,7-Dimetoksykinoksalin-2-yl)-(4-metoksy-cykloheksyl)-amin (smp. 58-68°C) . Anal. beregnet for Ci7H23N303 »0,5 H20: C, 62,56; H, 7,41; N, 12,87; Funnet: C, 62,53; H, 7,22; N, 12,22 .
Exo-bicyklo[2.2.l]hept-2-yl-(6-metoksykinoksalin-2-yl)-amin (smp. 98-100° C) . Anal. Beregnet for C16H19N30: C, 71,35; H, 7,11; N, 15,60. Funnet: C, 70,38; H, 7,03; N, 15,05.
EKSEMPEL 18
exo- 2-( Bicyklo[ 2. 2. 1] hept- 2- yloksy)- 6. 7-dimetoksykinoksalin
En blanding av exo-2-norborneol (223 mg, 2 mmol) og NaH (60%, 100 mg, 2,5 mmol) i 10 ml vannfritt THF oppvarmes under tilbakeløp i 0,5 time før tilsetning av 2-klor-6,7-dimetoksykinoksalin (336 mg, 1,5 mmol). Den resulterende blanding kokes videre ved tilbakeløpstemperaturen i to timer. Residuet etter filtrering og konsentrering kromatograferes på silikagel (50% eter/heksan) for å tilveiebringe det ønskede produkt som et hvitt fast stoff (smp. 135-137 °C) . Anal. beregnet for C17H20N2O3: C, 67,98; H, 6,71; N, 9,33; Funnet: C, 67,96; H, 6,762; N, 9,19.
Under anvendelse av standardkoblingsprotokollen ovenfor og anvende passende utgangsmaterialer fremstilles følgende forbindelser: 2-(Bicyklo[2.2.2]okt-2-yloksy)-6,7-dimetoksy-kinoksalin (smp. 147-148° C) . Endo-2-(bicyklo[2.2.1]hept-2-yloksy)-6,7-dimetoksy-kinoksalin (smp. 110-111° C) . exo-2-(Bicyklo[2.2.1]nept-5-en-2-yloksy)-6,7-dimetoksykinoksalin (smp. 108-110°C) . Anal. beregnet for C17Hi8N203: C, 68,44; H, 6,08; N, 9,39; Funnet: C, 68,54; H, 6,23; N, 9,27.
2-(Bicyklo[2.2.1]nept-5-en-2-yloksy)-6,7-dimetoksykinoksalin (smp. 93-95°C) . Anal. beregnet for C17HieN203: C, 68,44; H, 6,08; N, 9,39; Funnet: C, 68,32; H, 5,98; N, 9,25.
2-Cykloheksyloksy-6,7-dimetoksykinoksalin (smp. 104-106°
C) .
2-cyklopentyltio-6,7-dimetoksy-kinoksalin (smp. 123-124° C) . Anal. beregnet for Ci5H18NaOaS: C, 62,04; H, 6,25; N, 9,65. Funnet: C, 61,90; H, 6,02; N, 9,48.
6,7-dimetoksy-2-cyklopentyloksy-kinoksalin (smp. 87-89° C) . Anal. beregnet for CiSHieN203: C, 65,68; H, 6,61; N, 10,21. Funnet: C, 65,63; H, 6,52; N, 10,13.
2-cyklopentyImetyloksy-6,7-dimetoksy-kinoksalin (smp. 99-102° C) . Anal. beregnet for Cx6HaoNa03: C, 66,65; H, 6,99; N, 9,72. Funnet: C, 66,66; H, 7,03; N, 9,70.
6, 7-dimetoksy-2-tetrahydropyran-4-oksy-kinoksalin (smp. 155-158° C) . Anal. beregnet for Ci5Hi8N204: C, 62,06; H, 6,25; N, 9,65. Funnet: C, 62,26; H, 6,27; N, 9,67.
exo,exo-6,7-dimetoksy-2-(5,6-epoksy-bicyklo[2.2.1]heptan-2-yloksy)-kinoksalin (smp. 173-175° C) .
EKSEMPEL 19
cis / trans - 4 -( 6. 7- Dimetoksykinoksalin- 2- yloksy)- cyklohek-
sankarboks<y>lsyre.
En blanding av cis/ trans- 4-hydroksy-cykloheksankarboksyl-syre (144 mg, 1 mmol) og NaH (60%, 160 mg, 4 mmol) i vannfritt THF/DMF(10 ml/2 ml) oppvarmes under tilbakeløp i en time før tilsetning av 2-klor-6,7-dimetoksykinoksalin (225 mg, 1 mmol). Den resulterende blanding kokes videre ved tilbakeløpstemperaturen i fire timer. Reaksjonsblandingen nøytraliseres til pH 5 og ekstraheres med etylacetat (2x50 ml). De kombinerte organiske løsninger tørkes over magnesiumsulfat og filtreres. Residuet etter konsentrering kromatograferes på silikagel (etylacetat, etterfulgt av metanol) for å tilveiebringe det ønskede produkt som et hvitt fast stoff (smp. 90-93 °C) . Anal. beregnet for C17H2oN2Os •0,5 H20: C, 59,89; H, 6,19; N, 8,22; Funnet: C, 59,91; H, 6,62; N, 7,90.
EKSEMPEL 20
6, 7- Dimetoksy- 2-( 4- metoksy- cykloheksyloksy)- kinoksalin En blanding av cis/trans-4-(6,7-dimetoksy-kinoksalin-2-yloksy)-cykloheksanol (170 mg, 0,56 mmol) og NaH (60%, 22,4 mg, 0,56 mmol) i vannfritt THF/DMF (10 ml/2 ml) omrøres ved 0°C i 10 min. før tilsetning av metyljodid (50 ul 0,56 mmol). Etter omrøring ved romstemperatur i fire timer undertrykkes reaksjonen med vann (0,5 ml) og konsentreres. Det vandige lag ekstraheres med metylenklorid (2x20 ml), og de kombinerte organiske løsninger vaskes med saltvann (5
■ml). Residuet etter konsentrering kromatograferes på silikagel (30% etylacetat/heksan) hvilket gir 80 mg (45%) av det ønskede produkt (smp. 85-90° C) .
EKSEMPEL 21
3- Cykloheksyloksy- 6, 7- dimetoksykinoksalin 1- oksid.
En blanding av 2-cykloheksyloksy-6,7-dimetoksykinoksalin (110 mg, 0,38 mmol) og meta-klorbenzopersyre (70%, 113 mg, 0,46 mmol) i 10 ml metylenklorid omrøres ved romstemperatur i en dag. Løsningen etter filtrering konsentreres, og residuet kromatograferes på silikagel (20% etylacetat/heksan) for å tilveiebringe det ønskede produkt (smp. 167-169
°C) .
trans-4-(6,7-Dimetoksy-4-oksy-kinoksalin-2-ylamino)-cykloheksanol (smp. 220-222<»>C) fremstilles på lignende måte. Anal. beregnet for Ci6H21N304 «0,2 H20: C, 59,42; H, 6,69; N, 12,99; Funnet: C, 59,43; H, 6,64; N, 12,95.
EKSEMPEL 22
( 1R. 2R. 4S)-(+)- Bicyklo[ 2. 2. l] hept- 2- vl-( 6. 7- dimetoksyki-noksal in- 2 - yl) - amin
( + ) -Bcyklo [2.2.1] hept-2-yl- (6, 7-dimetoksykinoksalin-2-yl) - amin fra Eksempel 17 oppløses på en chiral HPLC-kolonne (Chiralpac AD, 25x2 cm, 60% heptan/40% etanol med 10 mM (IS)-(+)-kamfersulfonsyre, 12 ml/minutt), og ovennevnte tittelprodukt erholdes som det først eluerte stoff. De oppsamlede fraksjoner slås sammen og vaskes med 50 ml 1 N NaOH før tørking (MgS04) . Løsningen etter filtrering konsentreres på en rotovap og tørkes deretter under et høyva-kuum. Et gult fast stoff erholdes, [a]a<20> +19,5° (c=0,20, CH2C12) smp. 184-186 °C. Anal. beregnet for Ci7H2iN302 x 0,3 H20: C, 66,90; H, 7,15; N, 13,77. Funnet: C, 66,86; H, 7,01; N, 13,86.
EKSEMPEL 23
( 1S. 2S. 4R)-(-)- Bicyklo [ 2. 2. 11 hept- 2- vi-( 6. 7- dimetoksvki-noksalin- 2- yl)- amin (i) ( + )-Bicyklo[2.2.1]hept-2-yl-(6,7-dimetoksykinoksalin-2-yl)-amin fra Eksempel 17 oppløses på en chiral HPLC {Chiralpac AD, 25x2 cm, 60% heptan/40% etanol med 10 mM (IS)-(+)-kamfersulfonsyre, 12 ml/min) som den andre eluerte stoff. De oppsamlede fraksjoner slås sammen og vaskes med 50 ml av IN NaOH før tørking over magnesiumsulfat. Løsningen etter filtrering konsentreres på en rotovap og tørkes deretter under et høyvakuum. Et gult fast stoff erholdes. [a]d<ao> -19,5° (c=0,22, CH2C12) smp. 185-187° C (ii) En blanding av 2-klor-6,7-dimetoksykinoksalin (462 mg, 2,06 mmol) og (IS, 2S, 4JR) -norbornyl-2-amin (300 mg, 2,7 mmol), natrium-t-butoksid (220 mg, 2,3 mmol), BINAP (9 mg) og Pd(dba)2 (3 mg) i 10 ml toluen oppvarmes ved 80° -100° C over natten. Suspensjonen kromatograferes på silikagel eluert med heksan/etylacetat (60%) hvilket gir 370 mg (60%) av det ønskede produkt som et gult fast stoff som hadde samme retensjonstid som det først eluerte stoff under ovennevnte chirale HPLC-betingelser. [a]d<20> -19° (c=0,19, CH2C12)
EKSEMPEL 24
2-( 6. 7- Dimetoksy- kinoksalin- 2- yl)-2-aza-bicyklo[ 2. 2. 2] oktan- 3- one
2-Azabicyklo[2.2.2]oktan-3-on (228 mg, 2,3 mmol) oppløses i en blanding av THF/DMF (5 ml/3 ml) og behandles med NaH (60%, 184 mg, 4,6 mmol). Den resulterende blanding oppvarmes ved 60° C i 0,5 time før tilsetning av 2-klor-6,7-dimetoksykinoksalin (344 mg, 1,5 mmol). Etter oppvarming ved 80° C over natten konsentreres reaksjonsblandingen. Residuet kromatograferes på silikagel (50% etylacetat/heksan)
hvilket gir 164 mg (23%) av et gult fast stoff (smp. 158-159° C) .
EKSEMPEL 25
Cis/ trans- 4-( 6, 7- Dimetoksy- kinoksalin- 2- ylamino)- cyklohek-sankarboksylsyre- metviester
Til en løsning av 2-(6,7-dimetoksy-kinoksalin-2-yl)-2-aza-bicyklo[2.2.2]oktan-3-on (100 mg, 0,32 mmol) i 10 ml metanol tilsettes en nyfremstilt NaOMe/metanolløsning (54 mg, 1 mmol), og blandingen omrøres ved romstemperatur i 0,5 time før konsentrering. Metylenklorid anvendes for å ekstrahere, og blandingen tørkes deretter med magnesiumsulfat. Residuet etter filtrering og konsentrering kromatograferes på silikagel (40% etylacetat) hvilket gir 85 mg (77%) av cis/trans-4-(6,7-dimetoksy-kinoksalin-2-ylamino)-cykloheksankarboksylsyre-metylester som et lysegult fast Stoff (smp. 68-80° C) .
EKSEMPEL 26
Cis/ trans- 4-( 6, 7- dimetoksy- kinoksalin- 2- ylamino)- cyklohek-sankarboksyl syre
Når NaOMe i ovennevnte prosedyre erstattes med NaOH, omdannes 2-(6,7-dimetoksy-kinoksalin-2-yl)-2-aza-bicyklo[2.2.2]oktan-3-on til cis/trans-4-(6,7-dimetoksy-kinoksalin-2-ylamino)-cykloheksankarboksylsyre.
EKSEMPEL 27
Cis- 4-( 6. 7- dimetoksy- kinoksalin- 2- ylamino)- cykloheksankar-boksyl svre- metviester og trans- 4-( 6. 7- dimetoksy- kinoksalin-2- ylamino)- cykloheksankarboksylsyre- metylester
Cis-4-(6,7-dimetoksy-kinoksalin-2-ylamino)-cykloheksankar-boksyl syre -me tyle st er [MS m/ z: 345 (M*) ] og trans-4-(6,7-dimetoksy-kinoksalin-2-ylamino)-cykloheksankarboksylsyre-metylester [MS m/ z: 345 (M+) ] separeres på preparativ TLC fra cis/trans-4-(6,7-dimetoksy-kinoksalin-2-ylamino)-cykloheksankarboksylsyreester med 65% etylacetat/heksan som første hhv. andre eluerte stoff.
EKSEMPEL 28
trans- 4-[ 7- metoksy- 6-( 2- morfolin- 4- yl- etoksy)- kinoksalin- 2-ylamino]- cykloheksanol og trans - 4 -[ 6- metoksy- 7-( 2- morfolin-4- yl- etoksy)- kinoksalin- 2- ylamino]- cykloheksanol
Tittelforbindelsen fremstilles ved hjelp av Mitsunobus kobling av 6-hydroksy-7-metoksy-2-klorkinoksalin: 7-(2-morfolin-4-yletoksy)-6-metoksy-2-klorkinoksalin og 2-(morfolin-4-yl)etanol under anvendelse av prosedyren fra Eksempel 1 og omsetning av den resulterende 6-{2-morfolin-4-yletoksy)-7-metoksy-2-klorkinoksalin: 7-(2-morfolin-4-yletoksy)-6-metoksy-2-klorkinoksalin og trans-4-amino-cykloheksanol under anvendelse av prosedyren fra Eksempel 11.
EKSEMPEL 29
2-[ 2-( trans - 4 - Hydroksy- cykloheksylamino)- 7- metoksy- kinoksalin- 6- yloksvl]- 1- eddiksvre oa 2-[ 2-( trans- 4- hydroksy-cvkloheksylamino)- 6- metoksy- kinoksalin- 7- yloksyll- 1-eddiksyre
Tittelforbindelsen fremstilles ved dealkylering av 4-(6,7-dimetoksykinoksalin-2-ylamino)cykloheksanol under anvendelse av natriumsaltet av etantiol i DMF som beskrevet i Eksempel 8, etterfulgt av alkylering med bromeddiksyre i nærvær av base som beskrevet i den generelle prosedyre 6.
EKSEMPEL 30
2- f 2-( trans - 4 - Hvdroksv- cykloheksylamino)- 7- metoksy- kinoksalin- 6- vloksyll- N. N- dimetyl- acetamid og 2-[ 2-( trans- 4-Hydroksy- cvkloheksvlamino)- 6- metoksy- kinoksalin- 7- yloksyll-N. N- dimetvl- acetamid
Tittelforbindelsen fremstilles ved aminolyse av forbindelsen fra Eksempel 29 under anvendelse av dimetylamin.
EKSEMPEL 31
f6. 7- dimetoksy- kinoksalin- 2- yl)-( 3-( R)- metylcykloheksyl)
amin og dets cis- og trans - isomerer Forbindelsene fremstilles initielt som en blanding av cis-og trans-isomerer. De fremstilles fra cykloheksylaminet avledet fra reduksjon av oksimet av 3-(R)-metylcykloheksa-non etterfulgt av kobling av aminet med 2-klor-6,7-dimetoksykinoksalin under anvendelse av standard betingelser. En analytisk prøve av hver isomer erholdes via preparativ RP-HPLC. 300 MHz <X>H NMR og MS er overensstemmende for begge strukturer skjønt den relative stereokjemi kunne ikke bestemmes definitivt for cykloheksyl-karbon som bar nitroge-net .
EKSEMPEL 32
metvl cis / trans - 4 -( 6, 7- Dimetoksykinoksalin- 2- yloksy)-cykloheksankarboksylat.
I
Tittelforbindelsen fremstilles ved esterifisering av produktet fra Eksempel 19 under anvendelse av standard teknikker hvilket gir tittelforbindelsen. Smp. 130-132°C. Anal. Beregnet for CiaH2aN205: C, 62,42; H, 6,40; N, 8,09. Funnet: C, 62,60; H, 6,55; N, 7,89.
MELLOMPRODUKTERSEMPEL 1
4- Brom- 5- metoksy- benzen- l. 2- diamindihydroklorid
Til en løsning av EtOAc (50 ml) og 5-brom-4-metoksy-2-ni-tro-fenylamin (2,5 g, 10 mmol) under argon tilsettes 5% Pd/C (0,5 g). Reaksjonsblandingen hydrogeneres ved 50 psi i 1 time. Blandingen filtreres gjennom celitt inn i en løsning av HCl/IPA/EtOAc, og filterputen vaskes med ytterligere EtOAc. Den resulterende felling avfiltreres for å tilveiebringe et hvitt fast stoff.
MELLOMPRODUKTERSEMPEL 2
7- Brom- 6- metoksy- kinoksalin- 2- ol og 6- Brom- 7- metoksy-kinoksalin- 2- ol
Til en løsning av MeOH (15 ml) under argon tilsettes pul-veriserte NaOH-perler (0,86 g, 21 mmol) og 4-brom-5-metoksy -ben zen- 1, 2-diamindihydroklorid (2,7 g, 9,3 mmol). Blandingen omrøres i 10 minutter, hvoretter en løsning av 45% etylglyoksylat i toluen (2,7 g, 12 mmol) tilsettes porsjonsvis. Reaksjonsblandingen oppvarmes under tilbakeløp i 1 time og avkjøles deretter. Vann tilsettes, og deretter filteres suspensjonen. Det resulterende faste stoff vaskes suksessivt med H20, MeOH, IPA og Et20 for å tilveiebringe et gult pulver.
MELLOMPRODUKTEKSEMPEL 3
7- Brom- 2- klor- 6- metoksy- kinoksaiin oa 6- brom- 2- klor- 7- metoksv- kinoksalin
Til en blanding av 7-brom-6-metoksy-kinoksalin-2-ol og 6-brom-7-metoksy-kinoksalin-2-ol (1 g, 3,9 mmol tilsettes P0C13 (5 ml). Reaksjonsblandingen oppvarmes under tilbake-løp 1 time, helles i isvann og filtreres, deretter vaskes med vann for å tilveiebringe et lysebrunt fast stoff. Forholdet 7-brom-2-klor-6-metoksy-kinoksalin : 6-brom-2-klor-7-metoksy-kinoksalin er tilnærmelsesvis 7:1 ifølge <l>H NMR.
MELLOMPRODUKTERSEMPEL 4
5- Klor- 4- metoksy- 2- nitroanilin
Til en løsning av N-(5-klor-4-metoksy-2-nitrofenyl)-acetamid (2 g, 8,2 mmol) i 5N HC1 (20 ml) tilsettes 1,4-dioksan (10 ml) , og blandingen omrøres ved 60°C i 1,5 timer. Reaksjonsblandingen konsentreres og fordeles mellom EtOAc/ 2N NaOH. Det vandige lag vaskes med EtOAc (3X), saltvann, tørkes (MgS04) , adsorberes på silikagel og kromatograferes (70% EtOAc/heksaner) for å tilveiebringe et oransje pulver.
MELLOMPRODUKTEKSEMPEL 5
4- Klor- 5- metoksy- benzen- l, 2- diamindihydroklorid
Til en løsning av EtOAc (25 ml) og 5-klor-4-metoksy-2-nitro-fenylamin (1,6 g, 7,9 mmol) under argon tilsettes 5% Pd/C (0,5 g). Reaksjonsblandingen hydrogeneres ved 50 psi i 1 time. Blandingen filtreres under N2 gjennom celitt inn i en løsning av 1 N HCl/EtjO i EtOAc, og filterputen vaskes med ytterligere EtOAc. Den resulterende felling avfiltreres for å tilveiebringe et hvitt fast stoff.
MELLOMPRODUKTEKSEMPEL 6
7- Klor- 6- metoksy- kinoksalin- 2- ol og 6- klor- 7- metoksy-kinoksalin- 2- ol
Til en løsning av 4-klor-5-metoksy-benzen-l,2-diamindihydroklorid (1,8 g, 7,2 mmol) i EtOH (15 ml) under argon tilsettes TEA (2,5 ml, 18 mmol) ved 0°C. Blandingen omrøres i 20 minutter, hvoretter en løsning av 45% etylglyoksylat i toluen (2,1 g, 9,3 mmol) tilsettes porsjonsvis. Reaksjonsblandingen oppvarmes til romstemperatur, kokes under tilbakeløp i 1,5 timer og avkjøles deretter. Vann tilsettes, og deretter filteres suspensjonen og vaskes suksessivt med H20, IPA og Et30 for å tilveiebringe et lysegult pulver. Produktet destilleres azeotropisk flere ganger med toluen og tørkes in vacuo før anvendelse.
MELLOMPRODUKTEKSEMPEL 7
2, 7- Diklor- 6- metoksy- kinoksalin og 2. 6- Diklor- 7- metoksy-kinoksalin
Til en blanding av 7-klor-6-metoksy-kinoksalin-2-ol og 6-klor-7-metoksy-kinoksalin-2-ol (1 g, 4,7 mmol) under et CaCl2-tørkerør tilsettes POCl3 (5 ml) . Reaksjonsblandingen oppvarmes under tilbakeløp 30 minutter, helles i kald mettet NaHC03 løsning, filtreres, deretter vaskes med vann for å tilveiebringe et fast stoff. Forholdet 2,7-diklor-6-metoksy-kinoksalin: 2,6-diklor-7-metoksy-kinoksalin er tilnærmelsesvis 6:1 by <X>H NMR.
MELLOMPRODUKTEKSEMPEL 8
( lg. 2S . AR )- norbornyl- 2- amin
(3a): Til en løsning av R-(+)-Endo-norborneol (2,24 g, 20 mmol) i 20 ml THF ved -78° C tilsettes trifenylfosfin (6,55 g, 25 mmol), ftalimid (3,68 g, 25 mmol) og dietylazodikarboksylat (4,4 ml, 28 mmol). Blandingen omrøres ved
romstemperatur over natten og konsentreres deretter. Residuet kromatograferes på silikagel (20 % etylacetat/ heksan) hvilket gir 4,6 g (95%) (IS, 23, 4J?) -2-bicyklo[2.2.1]hept-2-yl isoindol-1,3-dion.
(3b): En blanding av ( IS, 2S, 4*)-2-bicyklo[2.2.1Jhept-2-yl isoindol-1,3-dion (1,2 g, 5 mmol) og monohydratisert H2NNH2 (300 mg, 6 mmol) i 10 ml metanol oppvarmes under tilbakeløp i fire timer før konsentrering til tørrhet. Metylenklorid
(2x100 ml) anvendes for å ekstrahere, og det faste stoff fjernes ved filtrering. Inndampning av metylenklorid gir 300 mg (54%) av (IS, 25, 4R)-norbornyl-2-amin.
MELLOMPRODUKTEKSEMPEL 9
exo- Bicyklo[ 2. 2. 11hept- 5- en- 2- amin
exo-Bicyklo[2.2.1]hept-5-en-2-arain fremstilles med de samme prosedyrer som i mellomprodukteksempel 12 fra 5-norbornen-2-ol via et ustadig mellomprodukt exo- 2-bicyklo[2.2.1]-hept-5-en-2-yl isoindol-1,3-dion
MELLOMPRODUKTEKSEMPEL 10
2- Metyl- 6. 7- dimetoksykinoksalin Tittelforbindelsen fremstilles under anvendelse av en tilpasning av den publiserte metode av Tamao, et al. Tetra-hedron, 1982, 38, 3347-3354. Til en THF-løsning under argon tilsettes 2-klor-6,7-dimetoksykinoksalin (5 g, 26 mmol) og NiCla(dppp) (0,14 g, 0,26 mmol). Reaksjonsblandingen avkjøles til 0°C, og en 3 M løsning av MeMgBr i Et20 (13 ml, 39 mmol) tilsettes porsjonsvis. Reaksjonsblandingen får anta romstemperatur, omrøres i 1 time og kokes deretter under tilbakeløp i 1,5 timer. Blandingen avkjøles, reaksjonen undertrykkes med 10% HC1, omrøres 10 minutter og gjøres deretter basisk med 5% NaOH. CH2Cl2 og H20 tilsettes til reaksjonsblandingen, og blandingen omrøres over natten. Ytterligere CH2C12, H2Of og NaCl tilsettes deretter, og blandingen filtreres. Den resulterende løsning helles i en skilletrakt, og det vandige lag vaskes 3X med CH2C12. De organiske lag slås sammen, vaskes med saltvann, tørkes (MgS04) , konsentreres på silikagel og kromatograferes (50%-80% EtOAc/heksaner) for å tilveiebringe et oransje fast stoff (49% utbytte).
MELLOMPRODUKTEKSEMPEL 11
6. 7- Dimetoksy- 2- kinoksalinkarboksaldehvd
Til en reaksjonskolbe under argon tilsettes 1,4-dioksan (20 ml), 2-metyl-6,7-dimetoksykinoksalin (1,09 g, 5,3 mmol) og Se02 (1,8 g, 16 mmol). Blandingen oppvarmes til 100°C i 2 timer 45 minutter, avkjøles og filtreres gjennom celitt. Pilterputen vaskes med porsjoner av EtOAc og CH2C12. Den resulterende løsning konsentreres, tas opp i MeOH/ CH2C12, anbringes på en silikagelkolonne og kromatograferes (30% EtOAc/CH2C12) for å tilveiebringe et hvi taktig fast stoff {73% utbytte).
MELLOMPRODUKTERS EMPEL 12
( 2exo. 5exo)- 5- Aminobicyklo 12 . 2 , 1 ] heptan- 2- acetat exo-5-Acetoksybicyklo[2.2.1]heptan-2-on og exo-6-acetoksy-bicyklo[2.2.1] heptan-2-on erholdes fra bicyklo[2.2.1]-hepta-2,5-dien i henhold til prosedyren av R. Gagnon («7. Chem. Soc., Perkin trans. 1, 1505 1995) med små modifika-sj oner.
Til en løsning av exo-5-acetoksybicyklo[2.2.1]heptan-2-on (350 mg, 2,08 mmol) i 10 ml THF ved romstemperatur tilsettes en IM boran/THF-løsning (1,2 ml, 1,2 mmol). Blandingen omrøres i 0,5 time før reaksjonen undertrykkes ved 0°C med metanol (3 ml) og IN HC1 (1,5 ml). Etylacetat (3x 30 ml) anvendes for å ekstrahere, og blandingen tørkes over magnesiumsulfat. Residuet etter filtrering og konsentrering kromatograferes på silikagel for å tilveiebringe (2endo,5exo)-5-acetoksybicyklo [2.2.1] heptan-2-ol.
Til en løsning av (2endo,5exo)-5-acetoksybicyklo [2.2.1] heptan-2-ol {350 mg, 2,06 mmol) i THF (10 ml) tilsettes ftalimid (454 mg, 3,09 mmol), trifenylfosfin (810 mg, 3,09 mmol) og dietylazodikarboksylat (0,49 ml, 3,09 mmol) ved 0°C. Reaksjonen får omrøres over natten og konsentreres i et rotavap-apparat, og residuet renses ved hjelp av kolon-nekromatografi (20% etylacetat/heksan) for å tilveiebringe det ønskede produkt som et gult fast stoff.
En blanding av ovennevnte faste stoff (300 mg, 1 mmol) og hydrazin (0,126 ml, 2,2 mmol) i 5 ml metanol oppvarmes til tilbakeløpstemperaturen i seks timer. Etter fjerning av metanol anvendes diklormetan (3x 30 ml) for å ekstrahere residuet. Konsentrering av løsningsmiddelet gir (exo, exo)-5-aminobicyklo[2.2.1]heptan-2-acetat {127 mg, 75%) som anvendes i koblingsreaksjonen uten videre rensing.
På lignende måte fremstilles {2endo,5exo)-5-aminobicyklo-[2.2.1]heptan-2-acetat, (2endo,6exo)-6-aminobicyklo-[2.2.1]heptan-2-acetat og (2exo,6exo)-6-aminobicyklo-[2.2.1]heptan-2-acetat fra egnet utgangsmaterial.
MELLOMPRODUKTERSEMPEL 13
2- metoksy- 4, 5- diaminofenol dihydroklorid Tittelforbindelsen fremstilles ved hydrogenering av 2-metoksy- 4,5-dinitrofenol i henhold til prosedyren av Ehrlich et al., J. Org. Chem., 1947, 12, 522.
MELLOMPRODUKTEKSEMPEL 14
7- hydroksy- 6- metoksy- kinoksalin- 2- ol og 6- hydroksy- 7-metoksy- kinoksalin- 2- ol.
Tittelforbindelsene fremstilles fra 4-metoksy-5-hydroksy-benzen-l,2-diamindihydroklorid ved omsetning med NaOH og etylglyoksalat under anvendelse av prosedyren i Mellomprodukt eksempel 2.
MELLOMPRODUKTEKSEMPEL 15
7- hydroksy- 6- metoksy- 2- klorkinoksalin og 6- hydroksv- 7-metoksy- 2- klorkinoksalin.
Tittelforbindelsene fremstilles fra 7-hydroksy-6-metoksy-kinoksalin-2-ol og 6-hydroksy-7-metoksy-kinoksalin-2-ol ved omsetning med POCl3 under anvendelse av prosedyren i Mellomprodukteksempel 3.
Forbindelsene med formel I som beskrevet heri inhiberer inhiberingen av celleproliferasjon og/eller cellematriksproduksjon og/eller cellebevegelse (kjemotakse) via inhiberingen av PDGF-R-tyrosinkinaseaktivitet. Et stort antall sykdomstilstander forårsakes av enten ukontrollert reproduksjon av celler eller overproduksjon av matriks eller dårlig regulert programmert celledød (apoptosis). Disse sykdomstilstander involverer flere forskjellige celletyper og innbefatter forstyrrelser så som leukemi, cancer, glioblastorna, psoriasis, inflammatoriske sykdommer, bensykdommer, fibrotiske sykdommer, aterosklerose og som opptrer etter angioplasti av koronar-, femoral- eller nyrearteriene eller fibroproliferativ sykdom så som i artritt, fibrose i lungene, nyrene og leveren. Spesielt PDGF og PDGF-R har vist seg å være implisert i spesifikke typer av cancer og tumorer så som hjernecancer, ovariecancer, coloncancer, prostatacancer, lungecancer, Kaposis sarkom og malignant melanoma. I tillegg er ukontrollerte cellulære proliferative tilstander en følge av koronar bypasskirurgi. Inhiberingen av tyrosinkinaseaktivitet antas å kunne utnyttes i reguleringen av ukontrollert reproduksjon av celler eller overproduksjon av matriks eller dårlig regulert programmert celledød (apoptosis).
Denne oppfinnelse vedrører forbindelser som er egnet for modulering og/eller inhibering av cellesignalisering, celleproliferasjon og/eller cellematriksproduksjon og/eller cellebevegelse (kjemotakse), reguleringen av abnorm cellevekst og cellulær inflammatorisk respons. Mer spesifikt vedrører denne oppfinnelse anvendelsen av substituerte kinolin- og kinoksalinforbindelser med formel (I) som angitt i krav l og som oppviser selektiv inhibering av differensiering, proliferasjon, matriksproduksjon, kjemotakse eller mediatorfrigivelse ved fremstilling av medika-menter som er effektive til å inhibere blodplateavledet vekstfaktorreseptorisk (PDGF-R) tyrosinkinaseaktivitet.
Initiering av autofosforylering, dvs. fosforylering av vekstfaktorreseptoren i seg selv, og av fosforyleringen av en vert i intracellulære substrater er noen av de biokje-miske foreteelser som er involvert i cellesignalisering, celleproliferasjon, matriksproduksjon, kjemotakse og mediatorfrigivelse.
Ved effektivt å inhibere Lek-tyrosinkinaseaktivitet er forbindelsene ifølge denne oppfinnelse også nyttige i behandlingen av resistens mot transplantasjon og autoimmune sykdommer så som reumatoid artritt, multippel sklerose og systemisk lupus erythematosus, i transplantatrejeksjon, i "graft versus host"-sykdom, i hyperproliferative forstyrrelser så som tumorer og psoriasis, og i sykdommer hvori celler mottar pro-inflammatoriske signaler så som astma, inflammatorisk tarmsykdom og pankreatitt. I behandlingen av resistens mot transplantasjon kan en forbindelse ifølge denne oppfinnelse anvendes enten profylaktisk eller i respons til en skadelig reaksjon i pasienten mot et trans-plantert organ eller vev. Anvendt profylaktisk administreres en forbindelse ifølge denne oppfinnelse til pasienten eller til vevet eller organet som skal transplanteres før transplantasjonsoperasjonen. Profylaktisk behandling kan også innbefatte administrasjon av medisineringen etter transplantasjonsoperasjonen, men før noen tegn på skadelig reaksjon til transplantasjon er iakttatt. Administrert i respons til en skadelig reaksjon administreres en forbindelse ifølge denne oppfinnelse direkte til pasienten for å behandle resistens mot transplantasjon etter ytre tegn på
at resistens er blitt manifestert.
Foreliggende oppfinnelse innbefatter også innenfor sitt omfang farmasøytiske sammensetninger som omfatter en far-masøytisk akseptabel mengde av minst én av forbindelsene med formel I i blanding med en farmasøytisk akseptabel bærer, for eksempel en adjuvant, diluent, belegg og eksi-pient.
I praksis kan forbindelsene eller sammensetningene for behandling ifølge foreliggende oppfinnelse administreres på enhver passende måte, for eksempel ved inhalering, topisk, parenteralt, rektalt eller oralt; mer foretrukket oralt. Mer spesifikke administrasjonsmåter innbefatter intravenøs, intramuskulær, subkutan, intraokular, intrasynovial, colonisk, peritoneal, transepitel administrasjon inklusive transdermal, oftalmisk, sublingual, bukkal, dermal, okular administrasjon, nasal inhalering via insufflasjon og aerosoladministrasj on.
Forbindelsene med formel I kan foreligge i former som muliggjør administrasjon på den mest egnede måte, og oppfinnelsen vedrører også farmasøytiske sammensetninger inneholdende minst én forbindelse i henhold til oppfinnelsen som egner seg for anvendelse som et medikament i en pasient. Disse sammensetninger kan fremstilles i henhold til vanlige metoder, under anvendelse av en eller flere farmasøytisk akseptable adjuvanter eller eksipienser. Adjuvantene omfatter bl.a. diluenter, sterile vandige medier og forskjellige ikke-toksiske organiske løsnings-midler. Sammensetningene kan foreligge i form av tabletter, piller, granuler, pulvere, vandige løsninger eller suspensjoner, injiserbare løsninger, eliksirer eller siruper, og kan inneholde en eller flere midler valgt fra gruppen omfattende søtningsstoffer så som sukrose, laktose, fruktose, sakkarin eller Nutrasweet<*>, aromastoffer så som peppermynteolje, vintergrønnolje eller kirsebær- eller appelsinaroma, farvestoffer eller stabiliseringsstoffer så som metyl- eller propyl-paraben for å oppnå farmasøytisk akseptable preparater.
Valget av vehikkel og innholdet av aktiv substans i vehik-kelet bestemmes vanligvis i henhold til produktets opp-løselignet og kjemiske egenskaper, den spesielle administ-rasjonsmåte og bestemmelsene som må iakttas i farmasøytisk praksis. For eksempel kan eksipienser så som laktose, natriumcitrat, kalsiumkarbonat, dikalsiumfosfat og disin-tegreringsmidler så som stivelse, alginsyrer og visse komplekse silikageler kombinert med lubrikanter så som magnesiumstearat, natriumlaurylsulfat og talkum anvendes for å fremstille tabletter, pastiller, piller, kapsler og lignende. Por å fremstille en kapsel er det fordelaktig å anvende laktose og en flytende bærer, så som høymolekylære polyetylenglykoler. Forskjellige andre materialer kan være nærværende som belegg eller på annen måte modifisere dose-ringsenhetens fysiske form. For eksempel tabletter, piller eller kapsler kan være belagt med skjellakk, sukker eller begge deler. Når vandige suspensjoner anvendes, kan de inneholde emulgeringsmidler eller midler som underletter suspensjon. Diluenter så som sukrose, etanol, polyoler så som polyetylenglykol, propylenglykol og glyserol, og klo-roform eller blandinger derav kan også anvendes. I tillegg kan den aktive forbindelse være innlemmet i preparater og formuleringer med vedvarende frigivelse.
For oral administrasjon kan den aktive forbindelse admi-nisteres for eksempel med en inert diluent eller med en assimilerbar spiselig bærer, eller den kan være innkapslet i hard- eller bløtskallede gelatinkapsler, eller den kan være presset til tabletter, eller den kan innlemmes direkte i føden, eller kan være innlemmet med eksipiens og anvendes i form av fordøyelige tabletter, bukkale tabletter, pastiller, kapsler, eleksirer, suspensjoner, siruper, lameller og lignende.
For parenteral administrasjon anvendes emulsjoner, suspensjoner eller løsninger av forbindelsene i henhold til oppfinnelsen i vegetabilsk olje, for eksempel sesamolje, jordnøttolje eller olivenolje, eller vandig-organiske løs-ninger så som vann og propylenglykol, injiserbare organiske estere så som etyloleat, samt sterile vandige løsninger av de farmasøytisk akseptable salter. De injiserbare former må være flytende i den grad at de lett kan fylles i sprøyter, og passende fluiditet kan opprettholdes for eksempel ved å anvende et belegg så som lecitin, ved å opprettholde den nødvendige partikkelstørrelse når det gjelder dispersjon og anvende surfaktanter. Forlenget absorpsjon av de injiserbare sammensetninger kan frembringes ved å anvende midler som forsinker absorpsjonen, for eksempel aluminiummonostearat og gelatin. Løsninger av saltene av produktene i henhold til oppfinnelsen er spesielt nyttige for administrasjon ved intramuskulær eller subkutan injeksjon. Løsninger av den aktive forbindelse som en fri base eller farmakologisk akseptabelt salt kan fremstilles i vann i passende blanding med en surfaktant så som hydroksypropyl-cellulose. Dispersjoner kan også fremstilles i glyserol, flytende polyetylenglykoler og blandinger derav og i oljer. De vandige løsninger, også omfattende løsninger av saltene i rent destillert vann, kan anvendes for intra-venøs administrasjon med det forbehold at deres pH er passende innstilt, at de er skjønnsomt bufret og gjort isotonisk med en tilstrekkelig mengde glukose eller natriumklorid og at de er sterilisert ved oppvarming, bestråling, mikrofiltrering, og/eller med forskjellige antibakterielle og antifungale midler, for eksempel parabener, klorbutanol, fenol, sorbinsyre, thimerosal og lignende.
Sterile injiserbare løsninger fremstilles ved å innarbeide den aktive forbindelse i den nødvendige mengde i et passende løsningsmiddel med forskjellige andre ingredienser angitt ovenfor, alt etter behov, etterfulgt av filterste-rilisering. Generelt fremstilles dispersjoner ved å innarbeide den aktuelle steriliserte aktive ingrediens i et sterilt vehikkel som inneholder det basiske dispersjons-medium og de nødvendige andre ingredienser blant dem som er angitt ovenfor. Når det gjelder sterile pulvere for fremstilling av sterile injiserbare løsninger, er den foretrukne fremstillingsmetode vakuumtørking og frysetørking hvilket gir et pulver med den aktive ingrediens pluss enhver ytterligere ønskelig ingrediens fra en på forhånd sterilfiltrert løsning derav.
Topisk administrasjon, geler {vann- eller alkoholbasert), kremer eller salver inneholdende forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan anvendes. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan være også innlemmet i en gel- eller matriksbase for anvendelse i et plaster, som vil muliggjøre en kontrollert frigivelse av forbindelsen gjennom den transdermale barri-ere .
For administrasjon ved inhalering kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen oppløses eller suspenderes i en passende bærer for anvendelse i en forstøver eller en suspensjons- eller løsningsaerosol, eller kan absorberes eller adsorberes på en passende fast bærer for anvendelse i en tørrpulver-inhalator.
Faste sammensetninger for rektal administrasjon innbefatter suppositorier formulert i henhold til kjente metoder og inneholdende minst én forbindelse med formel I.
Sammensetninger i henhold til oppfinnelsen kan også formuleres på en måte som motstår hurtig frigivelse fra den vaskulære (arterielle eller venøse) vegg ved konveksjon og/eller diffusjon, og øker dermed oppholdstiden for de virale partikler ved det ønskede aksjonssete. Et periad-ventitielt depot omfattende en forbindelse i henhold til oppfinnelsen kan anvendes for forhalet frigivelse. Et slikt nyttig depot for administering av en forbindelse i henhold til oppfinnelsen kan være en kopolymer matriks, så som etylen-vinylacetat, eller en polyvinylalkoholgel omgitt av et silastikk-skall. Alternativt kan en forbindelse i henhold til oppfinnelsen avgis lokalt fra en silikonpolymer implantert i adventitia.
En alternativ metode for å minimalisere utvasking av en forbindelse i henhold til oppfinnelsen under perkutan, transvaskulær avgivelse omfatter anvendelsen av ikke-dif-funderbare, medikamenteluerende mikropartikler. Mikropar-tiklene kan være omfattet av flere forskjellige syntetiske polymerer, så som polylaktid for eksempel eller naturlige substanser, inklusive proteiner eller polysakkarider. Slike mikropartikler muliggjør strategisk manipulering av variablene inklusive medikamentets totale dose og kinetik-ken for dets frigivelse. Mikropartikler kan injiseres effektivt inn i den aterielle eller venøse vegg gjennom et porøst ballongkateter eller en ballong over en stent, og tilbakeholdes i den vaskulære vegg og det periadventitielle vev i minst ca. to uker. Formuleringer og metodologier for lokal, intravaskulær stedsspesifikk avgivelse av terapeutiske midler er omtalt i Reissen et al. ( J. Am. Coll. Cardiol. 1994; 23: 1234-1244), og hele innholdet deri er herved innlemmet ifølge referansé.
En sammensetning i henhold til oppfinnelsen kan også om-fatte en hydrogel som fremstilles fra enhver biokompatibel eller ikke-cytotoksisk (homo eller hetero) polymer, så som en hydrofil polyakrylsyrepolymer som kan virke som en medikament absorberende svamp. Slike polymerer er blitt beskrevet for eksempel i søknad WO93/08845, og hele innholdet deri er herved innlemmet ifølge referanse. Visse av dem, så som spesielt de som er erholdt fra etylen- og/eller propylenoksid, er kommersielt tilgjengelig.
Ved anvendelse av forbindelser i henhold til oppfinnelsen for å behandle patologier som er forbundet med hyperproliferative forstyrrelser kan forbindelsene i henhold til oppfinnelsen administreres på forskjellige måter. For behandlingen av restenose administreres forbindelsene ifølge oppfinnelsen direkte til blodkarveggen ved hjelp av en angioplastiballong som er belagt med en hydrofil film (for eksempel en hydrogel) som er mettet med forbindelsen, eller ved hjelp av ethvert annet kateter inneholdende et infusjonskammer for forbindelsen, som således kan tilføres på en presis måte til stedet som skal behandles og mulig-gjøre forbindelsens frigivelse lokalt og effektivt ved det sted hvor de celler som skal behandles, befinner seg. Denne administrasjonsmetode gjør det på fordelaktig måte mulig å bringe forbindelsen hurtig i kontakt med cellene i behov av behandling.
En mulig behandling md en forbindelse ifølge oppfinnelsen består fortrinnsvis i å innføre en slik forbindelse ved stedet som skal behandles. For eksempel kan en hydrogel-holdig sammensetning påføres direkte på overflaten av vevet som skal behandles, for eksempel under et kirurgisk inngrep. Med fordel tilføres hydrogelen til det ønskede intravaskulære sete ved belegning av et kateter, for eksempel et ballongkateter, og avgivelse til den vaskulære vegg, fortrinnsvis under angioplasti. Det er spesielt fordelaktig å tilføre den mettede hydrogel ved stedet som skal behandles ved hjelp av et ballongkateter. Ballongen kan være beskyttet av et beskyttende lag idet kateteret føres mot målkaret for å minimalisere medikamentutvaskelsen etter at kateteret er innført i blodstrømmen.
I en annen utførelsesform anvendes en forbindelse i henhold til oppfinnelsen ved fremstilling av et medikament for administrasjon ved hjelp av perfusjonsballonger. Disse perfusjonsballonger som gjør det mulig å opprettholde en blodstrøm og således redusere risikoen for iskemi av myo-cardium, gjør det også mulig ved oppblåsing av ballongen å avgi forbindelsen lokalt ved normalt trykk i relativt lang tid, mer enn tyve minutter hvilket kan være nødvendig for optimal virkning. Alternativt kan et ballongkateter med kanaler {"channelled balloon angioplasti catheter", Mansfield Medical, Boston Scientific Corp., Vanntown, MA) anvendes. Sistnevnte består av en konvensjonell ballong belagt med et lag av 24 perforerte kanaler som perfuseres via en uavhengig lyskilde gjennom en ytterligere infu-sjonsblender. Forskjellige typer av ballongkatetere, så som en dobbeltballong, porøs ballong, mikroporøs ballong, kanalballong, ballong over en stent og hydrogelkateter, som alt kan anvendes for å utøve oppfinnelsen, er beskrevet i Reissen et al. (1994), og hele innholdet deri er herved innlemmet ifølge referanse.
Anvendelsen av et perfusjonsballongkateter er spesielt fordelaktig, idet dette har de fordeler at ballongen holdes oppblåst i en lengre tidsperiode ved å bibeholde egenskapene å underlette glidningen og samtidig oppnå hydrogelens steds-spesifisitet.
Et annet aspekt ifølge foreliggende oppfinnelse vedrører en farmasøytisk blanding omfattende en forbindelse i henhold til oppfinnelsen og en polyoksamer, så som Poloksamer 407, som er en ikke-toksisk, biokompatibel polyol, kommersielt tilgjengelig (BASF, Parsippany, NJ).
En poloksamer impregnert med en forbindelse i henhold til oppfinnelsen kan påføres direkte på overflaten av vevet som skal behandles, for eksempel under et kirurgisk inngrep. Poloksamer innehar hovedsakelig de samme egenskaper som hydrogel mens den har en lavere viskositet.
Anvendelsen av et kanalballongkateter med en poloksamer impregnert med en forbindelse i henhold til oppfinnelsen er spesielt fordelaktig. I dette tilfelle oppnås fordelene at ballongen holdes oppblåst i en lengre tidsperiode, mens egenskapene lettere glidning og poloksamerens steds-spesifisitet samtidig opprettholdes.
Prosentandelen av aktiv ingrediens i sammensetningene ifølge oppfinnelsen kan varieres, og det er nødvendig at den utgjør en andel slik at en passende dosering oppnås. Naturligvis kan flere doseringsformer administreres ved omtrent samme tid. En anvendt dose kan bestemmes av en lege eller kvalifisert medisinsk profesjonell person, og avhenger den ønskede terapeutiske virkning, administra-sjons ru ten og behandlingens varighet og pasientens til-stand. I et voksent menneske er dosene generelt fra ca. 0,001 til ca. 50, fortrinnsvis ca. 0,001 til ca. 5, mg/kg kroppsvekt pr. dag ved inhalering, fra ca. 0,01 til ca. 100, fortrinnsvis 0,1 til 70, mer spesielt 0,5 til 10, mg/kg kroppsvekt pr. dag ved oral administrasjon, og fra ca. 0,001 til ca. 10, fortrinnsvis 0,01 til 10, mg/kg kroppsvekt pr. dag ved intravenøs administrasjon. I hvert enkelt tilfelle bestemmes dosene i henhold til faktorene som er særegne for pasienten som skal behandles, så som alder, vekt, generell helsetilstand og andre karakteristika som kan innvirke på effektiviteten av forbindelsen i henhold til oppfinnelsen.
Forbindelsene/sammensetningene i henhold til oppfinnelsen kan administreres så ofte som nødvendig for å oppnå den ønskede terapeutiske virkning. Noen pasienter kan reagere hurtig på en høyere eller lavere dose og kan finne meget svakere opprettholdelsesdoser adekvate. For andre pasienter kan det være nødvendig å ha langtidsbehandlinger i et antall av l til 4 doser pr. dag, i henhold til hver enkelt pasients fysiologiske behov. Generelt kan det aktive produkt administreres oralt 1 til 4 ganger pr. dag. For andre pasienter vil det naturligvis være nødvendig å ordinere ikke mer enn én eller to doser pr. dag.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan også formuleres for anvendelse i blanding med andre terapeutiske midler eller i tilknytning til anvendelsen av terapeutiske teknikker for å behandle farmakologiske tilstander som kan lindres ved å anvende en forbindelse med formel I, så som
følgende:
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan anvendes i behandlingen av restenose etter angioplasti under anvendelse av enhver anordning så som ballong, ablasjon eller laserteknikk. Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan anvendes i behandlingen av restenose etter en stentplassering i vaskulaturen enten som 1) primær behandling for vaskulær blokkering, eller 2) i tilfeller hvor angioplasti under anvendelse av enhver anordning mislykkes i å gi en åpen arterie. Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan anvendes enten oralt, ved parenteral administrasjon eller forbindelsen kan påføres topisk ved hjelp av en spesifikk anordning eller som et passende formulert belegg på en stentanordning.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan anvendes i behandlingen av restenose i kombinasjon med et hvert antikoagulerende, antiblodplatisk, antitrombotisk eller profibrinolytisk middel. Ofte behandles pasienter samtidig før, under og etter intervensjonale prosedyrer med midler av disse klasser enten for på sikker måte å utføre den intervensjonale prosedyre eller for å forebygge skadelige virkninger av trombusdannelse. Noen eksempler på klasser av midler som er kjent for å være antikoagulerende, anti-trombotiske eller profibrinolytiske midler, innbefatter enhver formulering av heparin, lavmolekylære hepariner, pentasakkarider, fibrinogenreseptorantagonister, trombin-inhibitorer, Faktor Xa-inhibitors eller Faktor VTIa-inhibitorer.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan anvendes i kombinasjon med ethvert antihypertensivt middel eller kolesterol- eller lipidregulerende middel i behandlingen av restenose eller aterosklerose samtidig med behandlingen av høyt blodtrykk eller aterosklerose. Noen eksempler på midler som er nyttige i behandlingen av høyt blodtrykk, innbefatter forbindelser av følgende klasser; beta-blokke-rere, ACE-inhibitorer, kalsiumkanal-antagonister og alfa-reseptor-antagonister. Noen eksempler på midler som er nyttige i behandlingen av forhøyde kolesterolnivåer eller disregulerte lipidnivåer, innbefatter forbindelser kjent for å være HMGCoA-reduktase-inhibitorer, forbindelser av fibratklassen,
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan anvendes i behandlingen av forskjellige former av cancer enten alene eller i kombinasjon med forbindelser som er kjent for å være nyttige i behandlingen av cancer.
Det er underforstått at foreliggende oppfinnelse innbefatter kombinasjoner av forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse med en eller flere av de tidlige nevnte terapeutiske midler
Forbindelser innenfor omfanget av foreliggende oppfinnelse oppviser markante farmakologiske aktiviteter i henhold til tester beskrevet i litteraturen, hvilke tester antas å korrelere med farmakologisk aktivitet i mennesker og andre pattedyr. De følgende farmakologiske in vi tro og in vivo testresultater er typiske for å karakterisere forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse.
Fremstillin<g> av farmasøytiske sammensetninger og Farmakologisk testavsnitt
Forbindelser innenfor omfanget av denne oppfinnelse oppviser signifikant aktivitet som proteiniske tyrosinkinaseinhibitorer og innehar terapeutisk verdi som cellulære antiproliferative midler for behandlingen av visse tilstander inklusive psoriasis, aterosklerose og restenose-skader. Forbindelser innenfor omfanget av foreliggende oppfinnelse oppviser modulering og/eller inhibering av cellesignalisering og/eller celleproliferasjon og/eller matriksproduksjon og/eller kjemotakse og/eller cellulær inflammatorisk respons, og kan anvendes for å forebygge eller forsinke forekomsten eller ny forekomst av slike tilstander eller på annen måte behandle tilstanden.
For å bestemme effektiviteten av forbindelser ifølge denne oppfinnelse utnyttes de farmakologiske tester som er beskrevet nedenfor, og som er akseptert i faget og aner-kjent for å korrelere med farmakologisk aktivitet i pattedyr. Forbindelser innenfor omfanget av denne oppfinnelse er blitt underkastet disse forskjellige tester, og de erholdte resultater antas å korrelere med nyttig cellulær differensieringsmediatorisk aktivitet. Resultatene av disse tester antas å tilveiebringe tilstrekkelig informasjon til personer som er kyndige i faget farmakologisk og medisinsk kjemi, slik at de kan bestemme parametrene for å anvende de studerte forbindelser i en eller flere av terapiene beskrevet heri.
1. PDGF- R- tyrosinkinaseautofosforyle r ings- ELISA- under-søkelse
Tittelundersøkelsen utføres som beskrevet av Dolle et al.
(J. Med. Chem. 1994, 37, 2627), som er inkorporert heri i henhold til referanse, med unntagelse av at det anvendes cellelysater avledet fra Menneskelige aortiske glattmuskelceller (HAMSC) som beskrevet nedenfor.
2. Generell prosedyre for mi togeneseundersøkelse a. Cellekultur
Menneskelige aortiske glattmuskelceller (passasje 4-9) ut-sås i skåler i 96 brønners skåler i et vekstfremmende medium ved 6000 celler/brønn og får vokse 2-3 dager.
Ved tilnærmelsesvis 85% konflux stoppes celleveksten med serumfritt medium (SPM).
b. Mitogeneseundersøkelse
Etter 24 timers serumforsakelse fjernes mediet og erstattes med testforbindelse/vehikkel i SFM (200 ul/brønn). Forbindelsene oppløses i cellekultur-DMSO ved en konsentrasjon av 10 mM, og videre fortynninger fremstilles i SFM.
Etter 30 min forhåndsinkubering med forbindelse stimuleres cellene med PDGF ved 10 ng/ml. Bestemmelsene utføres i duplikat med stimulerte og ustimulerte brønner ved hver konsentrasjon av forbindelsen.
Fire timer senere tilsettes 1 /xCi <3>H tymidin/brønn.
Kulturene avsluttes 24 timer etter tilsetning av vekstfaktor. Cellene heves med trypsin og høstes på en filtermatte under anvendelse av et automatisk celleinnhøstningsapparat (Wallac MachII96). Filtermatten telles i et seintilla-sjonstelleapparat (Wallac Betaplate) for å bestemme DNA-innlemmede merkede stoffer.
3. Kiemotakseundersøkelse
Menneskelige aortiske glattmuskelceller (HASMC) ved tidligere passasjer erholdes fra ATCC. Cellene dyrkes i Clonetics SmGM 2 SingleQuots (medium og celler ved passa-sjene 4-10 anvendes. Når cellene er 80% konfluent, tilsettes en fluorescerende probe, calcein AM (5 mM, Molecular Probe), til mediet, og cellene inkuberes i 30 minutter. Etter vasking med HEPES-bufret saltvann heves cellene med trypsin og nøytraliseres med MCDB 131 buffer (Gibco) med 0,1% BSA, 10 mM glutamin og 10% føtalt kalveserum. Etter sentrifugéring vaskes cellene en gang til og suspenderes på nytt i det samme buffer uten føtalt kalveserum ved 30000 celler/50 ml. Cellene inkuberes ved forskjellige konsentrasjoner av en forbindelse med formel I (DMSO-sluttkonsentrasjon = 1 %) i 30 min ved 37°C. Por kjemotak-sestudiene anvendes 96 brønners modifiserte Boyden-kammere (Neuroprobe, Inc.) og en polykarbonatmembran med 8 mm porestørrelse (Poretics, CA). Membranen er belagt med kol-lagen (Sigma C3657, 0,1 mg/ml). PDGF-ØP (3 ng/ml) i buffer med og uten en forbindelse med formel I anbringes i det lavere kammer. Celler (30,000), med og uten inhibitor anbringes i det øvre kammer. Cellene inkuberes i 4 timer. Piltermembranen fjernes, og cellene på den øvre membranside fjernes. Etter tørking bestemmes fluorescensen på membranen under anvendelse av Cytofluor II (Millipore) ved eksitasjons/emisjonsbølgelengder på 485/530 nm. I hvert eksperiment erholdes en gjennomsnittlig cellemigrasjon fra seks replikater. Den prosentuelle inhibering bestemmes fra DSMO-behandlede kontroilverdier. Fra fem punkters konsen-trasjonsavhengige inhiberinger beregnes IC50-verdien. Resultatene er angitt som et gjennomsnitt±SEM fra fem slike eksperimenter.
4. EGF- reseptorrensing
EGF-reseptor-rensingen er basert på prosedyren av Yarden og Schlessinger. A431-cellene dyrkes i 80 cm<2> flasker til konflux (2 x IO<7> celler pr. flaske). Cellene vaskes to ganger med PBS og høstes med PBS inneholdende 11,0 mmol EDTA (1 time ved 37°C, og sentrifugeres ved 600g i 10 minutter. Cellene oppløses i 1 ml pr. 2 x IO<7> celler kald solubiliseringsbuffer (50 mmol Hepes buffer, pH 7,6, 1% Triton X-100, 150 mmol NaCl, 5 mmol EGTA, 1 mmol PMSF, 50 mg/ml aprotinin, 25 mmol benzamidin, 5 mg/ml leupeptisk og 10 mg/ml soyabønnetrypsinisk inhibitor) i 20 minutter ved 4°C. Etter sentrifugering ved 100.000g i 30 minutter anbringes supernatanten på en WGA-agarose-kolonne (100 ml pakket harpiks pr. 2 x IO<7> celler) og rystes i 2 timer ved 4°C. Det uabsorberte material fjernes, og harpiksen vaskes to ganger med HTN-buffer (50 mmol Hepes, pH 7,6, 0,1% Triton X-100, 150 mmol NaCl), to ganger med HTN-buffer inneholdende 1 M NaCl, og to ganger med HTNG-buffer (50 mmol Hepes, pH 7,6, 0,1% Triton X-100, 150 mmol NaCl, og 10% glyserol). EGF-reseptoren evalueres satsvis med HTNG-buffer inneholdende 0,5 M N-acetyl-D-glucosamin (200 ml pr. 2 x IO<7> celler.). Det evaluerte material lagres i alikvoter ved -70°C og fortynnes før anvendelse med TMTNG-buffer (50 mmol Tris-Mes-buffer, pH 7,6, 0,1% Triton X-100, 150 mmol NaCl, 10% glyserol).
5. Inhibering av EGF- R- autofosforylering
A431-cellene dyrkes til konflux i skåler med vevskulturer belagt med menneskelig fibronektin. Etter vasking 2 ganger med iskald PBS lyseres cellene ved tilsetning av 500 ml/skål lyseringsbuffer (50 mmol Hepes, pH 7,5, 150 mmol NaCl, 1,5 mmol MgCl2, 1 mmol EGTA, 10% glyserol, 1% triton X-100, 1 mmol PMSF, l mg/ml aprotinin, 1 mg/ml leupeptin) og inkubering 5 minutter ved 4°C. Etter EGF-stimulering (500 mg/ml 10 minutter ved 37°C) utføres immunopresipite-ring med anti EGF-R (Ab 108), og autofosforylerings-reaksjonen {50 ml alikvoter, 3 mCi [g-<32>P]ATP) utføres i nærvær av 2 eller 10 mM av en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse, i 2 minutter ved 4°C. Reaksjonen stoppes ved tilsetning av varm elektroforeseprøvebuffer. SDA-PAGE-analyse (7,5% els) etterfølges av autoradiografi, og reaksjonen kvantifiseres ved densitometri-skanning av røntgenfilmene.
a. Cellekultur
Celler kalt HER 14 og K721A fremstilles ved transfeksjon av NIH3T3-celler (klone 2.2) (Fra C. Fryling, NCI, NIH), som mangler endogene EGF-reseptorer, med cDNA-deler av typen vild EGF-reseptor eller mutant EGF-reseptor som mangler tyrosinkinaseaktivitet (hvori Lys 721 ved ATP-bindingssetet er erstattet med en Ala-rest, respektive). Alle celler dyrkes i DMEM med 10% kalveserum (Hyelone, Logan, Utah). 6. Selektivitet versus PKA og PKC bestemmes under anvendelse av kommersielle kits: a. Pierce Colorimetric PKA Assay Kit, Spinzyme Format Kortfattet protokoll:
PKA-enzym (bovint hjerte) lU/prøverør
Kemptid-peptid (farvemerket) substrat
45 minutter @ 30°C
Absorbans ved 570 nm
b. Pierce Colorimetric PKC Assay kit, Spinzyme Format Kortfattet protokoll:
PKC enzym (rottehjerne) 0,025U/prøverør
Neurogranin-peptid (farvemerket) substrat
30 minutter @ 30°C
Absorbans ved 570 nm
7. Målin<g>er av p56J<*- tvrosinkinaseinhiberende aktivitet
p56 lck-tyrosinkinaseinhiberende aktivitet bestemmes i henhold til en prosedyre beskrevet i United States Patent No. 5,714,493, inkorporert heri i henhold til referanse.
I et alternativ bestemmes den tyrosinkinaseinhiberende aktivitet i henhold til følgende metode. Et substrat (tyro-sin-holdig substrat, Biot-(p Ala)3-Lys-Val-Glu-Lys-Ile-Gly-Glii-Gly- Thr - Tyr - Glu - Val - Val - Tyr - Lys - {NH2) påvist ved P56<lck>
, 1 j*M) fosforyleres først i nærvær eller fravær av en gitt konsentrasjon av testforbindelsen, av en gitt mengde av enzym (enzymet fremstilles ved ekspresjon av P56<lck->gen i en gjær-byggedel) renset fra en klonet gjærsort (rensing av enzymet utføres ifølge klassiske metoder) i nærvær av ATP ( 10pM) MgCl2( 2,5mM), MnC12 (2,5mM), NaCl (25mM), DTT (0,4mM) i Hepes 50mM, pH 7,5, over 10 min ved omgivelsestemperatur. Det totale reaksjons volum er 5 0/xl, og reaksjo-nene utføres i en sort 96-brønners fluoroplate. Reaksjonen stoppes ved tilsetning av 150^1 stoppebuffer (lOOmM Hepes pH7,5, KF 400mM, EDTA 133 mM, BSA lg/l.) inneholdende et utvalgt antityrosin-antistoff merket med Europium-kryptat (PY20-K) ved 0,8/xg/ml og allofykocyanin-merket streptavidin (XL665) ved 4/xg/ml. Merkingen av Streptavidin og antityrosin-antistof fer ble utført av Cis-Bio International (France). Blandingen telles under anvendelse av et Packard Discovery-telleapparat som kan måle tidsbestemt homogen fluoescensoverføring (eksitasjon ved 337 nm, avlesning ved 620 nm og 665 nm). Forholdet 665 nm signal / 620nm signal er et mål på den fosforylerte tyrosinkonsentrasjon. Blind-prøven erholdes ved å erstatte enzym med buffer. Det spesifikke signal er forskjellen mellom forholdet erholdt uten inhibitor og forholdet med blindprøven. Prosentandelen av spesifikt signal beregnes. ICS0 beregnes med 10 konsentrasjoner av inhibitor i duplikat under anvendelse av Xlfit soft. Referanseforbindelsen er staurosporin (Sigma), og det oppviser en IC50 på 30± 6 nM (n=20) .
Resultatene erholdt ved hjelp av ovennevnte eksperimentelle metoder viser at forbindelsene innenfor omfanget av foreliggende oppfinnelse innehar nyttige PDGP-reseptorpro-teiniske tyrosinkinaseinhiberende egenskaper eller p56<lck->tyrosinkinaseinhiberende egenskaper, og således innehar terapeutisk verdi. Ovennevnte farmakologiske testresulter kan anvendes for å bestemme doseringen og administrasjons-modusen for den spesielle terapi som søkes.

Claims (58)

1. Forbindelse karakterisert ved at den har formel I hvori X er LiOH eller L2Z2; Li er <CR3aR3b>»; . L2 er -z4-(CR3.aR3.b)q; Za er CH eller N; Z2 er C3-Ci0 cykloalkyl, C3-Ci0 cykloalkenyl eller tetrahydropyranyl eller azabicyklo-C7-C10-alkyl hvor z2 er usubstituert eller substituert med en eller flere Ci-C4 alkyl, Ci-C4 alkoksy, hydroksy, karboksy eller en epoksygruppe mellom to hosliggende karbonatomer; Z4 er 0, NH eller S; m er 2, 3 eller 4; q er 0, 1, 2 eller 3; Rla og Rib er hydroksy, C3-Ci0-cykloalkyloksy, tetrahydrofuranyl, morfolinyl, Ci-C4-alkoksy som er usubstituert eller substituert med di - Ci-C6-alkyl ami-nokarbonyl, karboksy eller morfolinyl, eller en av Ria og Rib er hydrogen eller halogen, og den andre er Ci-C4-alkoksy; Rie er hydrogen eller Ci - C4 -alkyl; R3at R3b» R3-a og ^3'b er hydrogen eller Ci-C4-alkyl; eller et N-oksid derav, hydrat derav, solvat derav, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
2. Forbindelse ifølge krav 1 karakterisert ved at Z4 er 0 og NH4; Ria og Rib er uavhengig av hverandre C3-Ci0-cykloal-koksy, tetrahydrofuranyl, morfolinyl eller Ci-C4-alkoksy som er usubstituert eller substituert med di-Ci-Cfi-alkylaminokarbonyl, karboksy eller morfolinyl, eller en av Ria og Rib er hydrogen eller halogen og den andre er Ci-C4-alkoksy eller et N-oksid derav, hydrat derav, solvat derav eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
3. Forbindelse ifølge krav 1 karakterisert ved at X er L2Z2; Z2 er C3-Cio-cykloalkyl eller C3-Ci0 cykloalkenyl, hvor Z2 er usubstituert eller substituert med en eller flere Ci-C4-alkyl, Ci-C4-alkoksy, hydroksy, karboksy eller en epoksygruppe mellom to hosliggende karbonatomer; q er 0 eller 1; Ria og Rib er uavhengig C3-Cio-cykloalkyloksy, tetrahydrofuranyl, morfolinyl eller Ci-C4-alkoksy som er usubstituert eller substituert med di-Ci-C6-alkylaminokarbonyl, karboksy eller morfolinyl eller en av Ria og Rib er hydrogen eller halogen og den andre er Ci-C4-alkoksy; RXc er hydrogen; og R3.a og R3-b er uavhengig av hverandre hydrogen; eller et N-oksid derav, hydrat derav, solvat derav eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
4. Forbindelse ifølge krav 1 karakterisert ved atZierCH.
5. Forbindelse ifølge krav 1 karakterisert ved at Zi er N.
6. Forbindelse ifølge krav 1 karakterisert ved at Z3 er C3-Ci0-cykloalkyl som er usubstituert eller substituert med Ci-C4-alkyl, hydroksy, karboksy eller en epoksygruppe mellom to hosliggende karbonatomer.
7. Forbindelse ifølge krav 1 karakterisert ved atz3er Ci-C4 alkylsub-stituert monocyklisk C3-Ci0 cykloalkyl.
8. Forbindelse ifølge krav 7, karakterisert ved "at Z2 er me tyl cyklopentyl eller metylcykloheksyl.
9. Forbindelse ifølge krav l karakterisert ved at Z2 er [2.2.1]bicykloheptanyl (norbornyl) eller [2.2.2]bicyklooktanyl.
10. Forbindelse ifølge krav 1 karakterisert ved at Z2 er C3-C10 cykloalkenyl som er usubstituert eller substituert med Ci-C4-alkyl, Ci-C4-alkoksy, hydroksy, karboksy eller en epoksygruppe mellom to hosliggende karbonatomer.
11. Forbindelse ifølge krav 1 karakterisert ved at Z2 er cyklopentenyl og cykloheksenyl.
12. Forbindelse ifølge krav l karakterisert ved at Z2 er [2.2, l]bicykloheptenyl (norbornenyl) eller [2.2.2]bicyklooktenyl.
13. Forbindelse ifølge krav 1 karakterisert Ved atqerO.
14. Forbindelse ifølge krav 1 karakterisert ved at q = 1.
15. Forbindelse ifølge krav 1 karakterisert ved at Z4 er O.
16. Forbindelse ifølge krav 1 karakterisert ved at Z4 er O, og q er 0.
17. Forbindelse ifølge krav 1 karakterisert ved at Z( er O, og q » 1.
18. Forbindelse ifølge krav 1 karakterisert ved at Z4 er NH.
19. Forbindelse ifølge krav 1 karakterisert ved at Z4 er NH, oggerO.
20. Forbindelse ifølge krav 1 karakterisert ved at Z4 er NH.
21. Forbindelse ifølge krav 1 karakterisert ved at Z4 er S.
22. Forbindelse ifølge krav 1 karakterisert ved at Z4 er S, og q er 0.
23. Forbindelse ifølge krav l hvori Z4 er S, og q = 1.
24. Forbindelse ifølge krav 1 karakterisert ved at Ria og Rlb er uavhengig av hverandre hydroksy, C3- Cio -cykloalkyloksy, tetrahydrofuranyl, morfolinyl eller Ci-C4-alkoksy, eller en av Rla og Rib er hydrogen eller halogen og den andre er Ci-C4-alkoksy.
25. Forbindelse ifølge krav l • karakterisert ved at Rxa og Rib er uavhengig av hverandre Ci-C4-alkoksy som er usubstituert eller substituert med di-Ci-C6-alkylaminokarbonyl, karboksy eller morfolinyl.
26. Forbindelse ifølge krav 1 karakterisert ved at Ci-C6-alkoksygruppen er metoksy eller etoksy.
27. Forbindelse ifølge krav l karakterisert ved at en av RXa og Rib er Ci-C4-alkoksy, og den andre av Ria og Rib er halogen.
28. Forbindelse ifølge krav 27 karakterisert ved at den lavere alkoksy-gruppe er metoksy eller etoksy, og halogénet er klor eller brom.
29. Forbindelse ifølge krav 1 karakterisert ved at en av Ri, og Rib er Ci-C4 alkoksy, og den andre av Rla og Rib er C3-Cio cykloalkyloksy.
30. Forbindelse ifølge krav 29 karakterisert ved at den lavere alkoksy-gruppe er metoksy eller etoksy, og cykloalkyloksygruppen er cyklopentyloksy eller cykloheksyloksy.
31. Forbindelse ifølge krav 1 karakterisert ved at en av Ria og Rib er hydrogen, og den andre av Ria og Rib er Ci-C4 alkoksy eller C3-C10 cykloalkyloksy.
32. Forbindelse ifølge krav 31 karakterisert ved at alkoksygruppen er metoksy eller etoksy.
33. Forbindelse ifølge krav 31 karakterisert ved at cykloalkyloksygruppen er cyklopentyloksy eller cykloheksyloksy.
34. Forbindelse ifølge krav 1 karakterisert ved at Rla og Rib er Ci-C4 alkoksy som er usubstituert eller er substituert med karboksy .
35. Forbindelse ifølge krav 1 karakterisert ved at en av Ria og Rib er usubstituert Ci-C4 alkoksy, og den andre av RXa og Rib er Cx-C4 alkoksy substituert med karboksy.
36. Forbindelse ifølge krav 1 karakterisert ved at en av Rla og Rib er metoksy, og den andre av Ria og Rlb er 2- (4-morfolinyl) - etoksy eller karboksynretoksy.
37. Forbindelse ifølge krav 1 karakterisert ved at den er: 3-Cykloheksyloksy-6,7-dimetoksykinolin; 2-cykloheksylamino-6,7-dimetoksykinoksalin; exo-bicyklo [2.2.1]hept-2-yl- (6-klor-7-metoksykinok-salin-2-yl)amin; exo-bicyklo [2.2.1]hept-2-yl- <7-klor-6-metoksykinok-salin-2-yl)amin; Bicyklo[2.2.1]hept-2-yl-(6,7-dimetyl-kinoksalin-2-yl)-amin; 2-cykloheptylamino-6,7-dimetoksykinoksalin; 2-cyklopentylamino-6,7-dimetoksykinoksalin; 2- cykloheksylamino-6-metoksykinoksalin; 3- Aminocykloheksyl-6,7-dimetoksy-kinolin; {6,7-dimetoksy-kinolin-3-yl)-cis-(3-(R)-metyl-cykloheksyl )amin; 2-Cykloheksy1amino-6-metoksy-7-brom-kinoksalin-hydroklorid; (6,7-Dimetoksykinolin-3-yl)- eie/ trans-(3-(R)-metyl-cykloheksyl)-amin (6,7-Dimetoksykinolin-3-yl)-trans-(3-(R)-metyl-cykloheksyl) -amin; (6,7-Dimetoksykinolin-3-yl)- cis-(3-(R)-metyl-cykloheksyl) -amin; (6,7-dimetoksy-kinolin-3-yl)- (3-metyl-cyklopentyl)-amin; Cyklohex-3-enyl-(6,7-dimetoksykinoksalin-2-yl)-amin; 2,7-Bis-cykloheksyloksy-6-metoksy-kinoksalin; Cykloheksyl-{6,7-dimetoksykinoksalin-2-ylmetyl)-amin; (6,7-Dimetoksykinolin-3-yl)-isobutylamin; Cykloheksyl-(6-metoksy-7-morfolin-4-yl-kinoksalin-2-yl)-amin; (+)-Bicyklo[2.2.1]hept-2-yl-(6,7-dimetoksykinoksalin-2-yl)-amin; exo-bicyklo[2.2.l]nept-5-en-2-yl-(6,7-dimetoksykinoksalin-2-yl)-amin; Cykloheksyl-(6,8-dimetyl-kinoksalin-2-yl)-amin; endo-bicyklo[2.2.1]hept-2-yl-(6,7-dimetoksykinoksalin-2-yl)-amin; (6,7-Dimetoksykinoksalin-2-yl)-(4-metoksy-cykloheksyl) -amin;; exo-bicyklo[2.2.1]hept-2-yl-(6-metoksykinoksalin-2-yl)-amin; exo-2-(Bicyklo[2.2.l]hept-2-yloksy)-6,7-dimetoksykinoksalin; (Bicyklo[2.2.2]okt-2-yloksy)-6,7-dimetoksy-kinoksalin; endo-2-(bicyklo[2.2.1]hept-2-yloksy)-6,7-dimetoksy-kinoksalin; exo-2-(Bicyklo[2.2.1]hept-5-en-2-yloksy)-6,7-dimetok-sykinoksal in; (Bicyklo[2.2.1]hept-5-en-2-yloksy)-6,7-dimetoksykinoksalin; 2-Cykloheksyloksy-6,7-dimetoksykinoksalin; 2-cyklopentyltio-6,7-dimetoksy-kinoksalin; 6,7-dimetoksy-2-cyklopentyloksy-kinoksalin; 2-cyklopentylmetyloksy-6,7-dimetoksy-kinoksalin; 6, 7-dimetoksy-2-tetrahydropyran-4-oksy-kinoksalin; exo,exo-6,7-dimetoksy-2-(5,6-epoksy-bicyklo [2.2.1]heptan-2-yloksy)-kinoksalin; cis/ trans- 4.- (6,7-Dimetoksykinoksalin-2-yloksy) -cyklo-heksankarboksyl syre ; 6,7-Dimetoksy-2-(4-metoksy-cykloheksyloksy)-kinoksalin; (1R,2R,4S)-( + )-Bicyklo[2.2.l]hept-2-yl-(6,7-dimetoksy-kinoksal in- 2 -yl) -amin; (1S,2S,4R)-{-)-Bicyklo[2.2.1]hept-2-yl-(6,7-dimetoksy-kinoksal in- 2 -yl) -amin; (6,7-Dimetoksy-kinoksalin-2-yl)-2-aza-bicyklo[2.2.2]-oktan-3-one; Cis/trans-4-(6,7-Dimetoksy-kinoksalin-2-ylamino)-cyk-1oheksankarboksy1syrernetylester; Cis/trans-4-(6,7-dimetoksy-kinoksalin-2-ylamino)-cyk-1oheksankarboksylsyre; Cis-4-(6,7-dimetoksy-kinoksalin-2-ylamino)-cyklohek-sankarboksyl syrerne ty1es ter; Trans-4-(6,7-dimetoksy-kinoksalin-2-ylamino)-cyklohek-sankarboksyl syrerne tyles ter ; (6,7-dimetoksy-kinoksalin-2-yl)- cis/ trans-(3-(R)-metylcykloheksyl)amin; (6,7-dimetoksy-kinoksalin-2-yl) -trans-(3-(R)-metyl-cykloheksyl)amin; (6,7-dimetoksy-kinoksalin-2-yl)-cis-(3-(R)-metylcyklo-heksyDamin,- eller metyl cis/ trans- 4-( 6,7-dimetoksykinoksalin-2-yloksy)-cykloheksankarboksylat, eller et N-oksid derav, hydrat derav, solvat derav eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
38. Forbindelse ifølge krav l karakterisert ved at den er exo-bicyklo-[2.2.1]hept-5-en-2-yl-(6,7-dimetoksykinoksalin-2-yl)-amin, eller et N-oksid derav, hydrat derav, solvat derav eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
39. Forbindelse ifølge krav 1 karakterisert ved at den er (1R,2R,4S)-{+)-bicyklo[2.2.1]hept-2-yl-(6,7-dimetoksykinoksalin-2-yl)-amin, eller et N-oksid derav, hydrat derav, solvat derav eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
40. Forbindelse ifølge krav 1 karakterisert ved at den er {1S,2S,4R)-{-)-bicyklo[2.2.1]hept-2-yl-( 6,7-dimetoksykinoksalin-2-yl)-amin, eller et N-oksid derav, hydrat derav, solvat derav eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
41. Forbindelse ifølge krav 1 karakterisert ved at den er (6,7-dimetoksy-kinoksalin-2-yl) - trans-(3-(R)-metylcykloheksyl) amin, eller et N-oksid derav, hydrat derav, solvat derav eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
42. Forbindelse ifølge krav 1 karakterisert ved at den er (6,7-dimetoksy-kinoksalin- 2 -yl) -cis-(3-(R)-metylcykloheksyl) amin, eller et N-oksid derav, hydrat derav, solvat derav eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
43. Farmasøytisk blanding karakterisert ved at den omfatter forbindelsen ifølge krav 1, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav og en farmasøytisk akseptabel bærer.
44. Anvendelse av forbindelse ifølge krav 1 ved inhibering av PDGF-tyrosinkinaseaktivitet omfattende å bringe en forbindelse ifølge krav 1 i kontakt med en sammensetning inneholdende en PDGF-tyrosinkinase.
45. Anvendelse av forbindelse ifølge krav 1 ved inhibering av Lek-tyrosinkinaseaktivitet omfattende å bringe en forbindelse ifølge krav 1 i kontakt med en sammensetning inneholdende en Lek-tyrosinkinase.
46. Anvendelse av forbindelse ifølge krav 1 ved fremstilling av et medikament egnet til å inhibere celleproliferasjon, differensiering, eller mediatorfrigivelse i en pasient som lider av en forstyrrelse som karakteriseres ved slik proliferasjon og/eller differensiering og/eller mediatorfrigivelse.
47. Anvendelse av forbindelse ifølge krav 1 ved fremstilling av et medikament egnet til å behandle en patologi forbundet med en hyperproliferativ forstyrrelse.
48. Anvendelse ifølge krav 47, hvori nevnte patologi er restenose.
49. Anvendelse av forbindelse ifølge krav 1 ved fremstilling av et medikament egnet til å behandle restenose i en pasient er i stand til å inhibere vaskulær glattmuskulær celleproliferasjon og migrasjon på et forutbestemt sted.
50. Anvendelse ifølge krav 47, hvori nevnte hyperproliferative forstyrrelse er på et sted med mekanisk beskadi-gelse på en arterievegg fremkalt ved behandling av en ate-rosklerotisk lesjon ved angioplasti.
51. Anvendelse ifølge krav 47, hvori forbindelsen ifølge krav 1 foreligger som en angioplastiballong belagt med en hydrofil film mettet med forbindelsen ifølge krav l.
52. Anvendelse ifølge krav 47, hvori forbindelsen ifølge krav 1 foreligger som et kateter omfattende et infusjonskammer inneholdende en løsning av forbindelsen ifølge krav 1.
53. Anvendelse av forbindelse ifølge krav 1 ved fremstilling av et medikament egnet til å behandle inflammasjon.
54. Anvendelse ifølge krav 48 hvor forbindelsen ifølge krav l foreligger som et belegg på en stent-anordning.
55. Anvendelse ifølge krav 47, hvor sykdommen som er forbundet med en hyperproliferativ lidelse er kreft som er mottakelig for behandling ved inhibering av PDGF tyrosinkinase .
56. Anvendelse ifølge krav 55, hvor krefttypen er hjerne-kreft, ovariekreft, tarmkreft, prostatakreft, lungekreft, Kaposi's sarkom eller ondartet melanom.
57. Anvendelse ifølge krav 55, hvor lidelsen er leukemi, kreft, glioblastom, psoriasis, inflammatorisk sykdom, ben-sykdom, fibrotisk sykdom, artritt, lungefibrose, nyrefib-rose, leverfibrose, aterosklerose eller restenose som opptrer etter angioplasti av de koronare, femorale eller nyrearteriene.
58. Anvendelse av forbindelse ifølge krav 1 ved fremstilling av et medikament som er egnet til behandling av rheu-matoid artritt, multippel sklerose, systemisk lupus eryte-matosus, transplantat-mot-vert-sykdom, astma, inflammatorisk tarmsykdom eller pankretaitt, hvor medikamentet omfatter en Lek tyrosinkinase-inhibitorisk mengde av forbindelsen ifølge krav l.
NO19995818A 1997-05-28 1999-11-26 Kinolin- og kinoksalinforbindelser som inhiberer blodplateavledet vekstfaktor og/eller P561ck-tyrosinkinase NO323720B1 (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US86445597A 1997-05-28 1997-05-28
US97261497A 1997-11-18 1997-11-18
PCT/US1998/011036 WO1998054158A1 (en) 1997-05-28 1998-05-28 QUINOLINE AND QUINOXALINE COMPOUNDS WHICH INHIBIT PLATELET-DERIVED GROWTH FACTOR AND/OR p56lck TYROSINE KINASES

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO995818L NO995818L (no) 1999-11-26
NO995818D0 NO995818D0 (no) 1999-11-26
NO323720B1 true NO323720B1 (no) 2007-06-25

Family

ID=27127839

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19995817A NO316377B1 (no) 1997-05-28 1999-11-26 Kinolin- og kinoksalinforbindelser som inhiberer blodplateavledet vekstfaktor og/eller P56<O>lck</O>-tyrosinkinase, farmas degree ytisk blandinginneholdende detsamme samt anvendelse derav
NO19995819A NO323721B1 (no) 1997-05-28 1999-11-26 Kinolin- og kinoksalinforbindelser som inhiberer blodplateavledet vekstfaktor og/eller P56lck-tyrosinkinase og farmasoytisk formulering inneholdende det samme, samt anvendelse derav
NO19995818A NO323720B1 (no) 1997-05-28 1999-11-26 Kinolin- og kinoksalinforbindelser som inhiberer blodplateavledet vekstfaktor og/eller P561ck-tyrosinkinase

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19995817A NO316377B1 (no) 1997-05-28 1999-11-26 Kinolin- og kinoksalinforbindelser som inhiberer blodplateavledet vekstfaktor og/eller P56<O>lck</O>-tyrosinkinase, farmas degree ytisk blandinginneholdende detsamme samt anvendelse derav
NO19995819A NO323721B1 (no) 1997-05-28 1999-11-26 Kinolin- og kinoksalinforbindelser som inhiberer blodplateavledet vekstfaktor og/eller P56lck-tyrosinkinase og farmasoytisk formulering inneholdende det samme, samt anvendelse derav

Country Status (26)

Country Link
EP (3) EP1001946B1 (no)
JP (3) JP2002500675A (no)
KR (2) KR100425638B1 (no)
CN (3) CN1261353A (no)
AP (3) AP1362A (no)
AT (3) ATE286886T1 (no)
AU (3) AU747026B2 (no)
BG (3) BG64444B1 (no)
BR (3) BR9809501A (no)
CA (3) CA2291750A1 (no)
CZ (3) CZ298521B6 (no)
DE (3) DE69828607T2 (no)
DK (1) DK0991628T3 (no)
EA (4) EA008136B1 (no)
ES (1) ES2235331T3 (no)
HK (1) HK1028042A1 (no)
HU (2) HUP0004807A3 (no)
IL (3) IL133007A (no)
NO (3) NO316377B1 (no)
OA (3) OA11222A (no)
PL (3) PL194980B1 (no)
PT (1) PT991628E (no)
SI (1) SI0991628T1 (no)
SK (4) SK286084B6 (no)
UA (1) UA57790C2 (no)
WO (3) WO1998054156A1 (no)

Families Citing this family (68)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6245760B1 (en) 1997-05-28 2001-06-12 Aventis Pharmaceuticals Products, Inc Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or p56lck tyrosine kinases
US6180632B1 (en) 1997-05-28 2001-01-30 Aventis Pharmaceuticals Products Inc. Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or p56lck tyrosine kinases
US6159978A (en) * 1997-05-28 2000-12-12 Aventis Pharmaceuticals Product, Inc. Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or p56lck tyrosine kinases
CZ298521B6 (cs) * 1997-05-28 2007-10-24 Aventis Pharmaceuticals Inc. Derivát chinolinu a chinoxalinu, farmaceutický prostredek obsahující tuto slouceninu a použití tétoslouceniny
GB9904103D0 (en) 1999-02-24 1999-04-14 Zeneca Ltd Quinoline derivatives
US6506769B2 (en) 1999-10-06 2003-01-14 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds useful as inhibitors of tyrosine kinases
US7101869B2 (en) 1999-11-30 2006-09-05 Pfizer Inc. 2,4-diaminopyrimidine compounds useful as immunosuppressants
WO2002014319A2 (en) 2000-08-11 2002-02-21 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds useful as inhibitors of tyrosine kinases
ES2307919T3 (es) 2002-03-27 2008-12-01 Glaxo Group Limited Derivados de quinolina y su uso como ligandos de 5-ht6.
DE10237423A1 (de) * 2002-08-16 2004-02-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verwendung von LCK-Inhibitoren für die Behandlung von immunologischen Erkrankungen
US20050043233A1 (en) 2003-04-29 2005-02-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation, migration or apoptosis of myeloma cells or angiogenesis
PT1558582E (pt) 2003-07-22 2006-05-31 Arena Pharm Inc Derivados de diaril- e aril-heteroaril-ureia como moduladores do receptor de serotonina 5-ht2a uteis para a profilaxia e tratamento de desordens relacionadas com o mesmo
UA85698C2 (ru) 2004-01-16 2009-02-25 Уайет Хинолиновые промежуточные соединения для синтеза ингибиторов рецепторной тирозинкиназы и способ их получения
TW200902008A (en) 2007-05-10 2009-01-16 Smithkline Beecham Corp Quinoxaline derivatives as PI3 kinase inhibitors
EP2254564A1 (en) 2007-12-12 2010-12-01 Glaxo Group Limited Combinations comprising 3-phenylsulfonyl-8-piperazinyl-1yl-quinoline
US20110021538A1 (en) 2008-04-02 2011-01-27 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of pyrazole derivatives useful as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor
US9126946B2 (en) 2008-10-28 2015-09-08 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes useful for the preparation of 1-[3-(4-bromo-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-methoxy-phenyl]-3-(2,4-difluoro-phenyl)urea and crystalline forms related thereto
EP2241557A1 (de) 2009-04-02 2010-10-20 Æterna Zentaris GmbH Chinoxalin-Derivate und deren Anwendung zur Behandlung gutartiger und bösartiger Tumorerkrankungen
US9340528B2 (en) 2009-09-04 2016-05-17 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted aminoquinoxalines as tyrosine threonine kinase inhibitors
GB201007286D0 (en) 2010-04-30 2010-06-16 Astex Therapeutics Ltd New compounds
CN101823998B (zh) * 2010-05-05 2015-03-25 江苏利田科技股份有限公司 一种反应器耦合模拟移动床乙氧基喹啉清洁生产工艺
ES2553771T3 (es) 2010-10-08 2015-12-11 Nivalis Therapeutics, Inc. Nuevos compuestos de quinolina sustituidos como inhibidores de la S-nitrosoglutatión reductasa
GB201020179D0 (en) 2010-11-29 2011-01-12 Astex Therapeutics Ltd New compounds
CA2821412A1 (en) 2010-12-16 2012-06-21 N30 Pharmaceuticals, Inc. Novel substituted bicyclic aromatic compounds as s-nitrosoglutathione reductase inhibitors
WO2012088266A2 (en) 2010-12-22 2012-06-28 Incyte Corporation Substituted imidazopyridazines and benzimidazoles as inhibitors of fgfr3
GB201118652D0 (en) 2011-10-28 2011-12-07 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201118675D0 (en) 2011-10-28 2011-12-14 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201118656D0 (en) 2011-10-28 2011-12-07 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201118654D0 (en) 2011-10-28 2011-12-07 Astex Therapeutics Ltd New compounds
EP2825540B1 (en) 2012-03-14 2016-09-14 Bayer Intellectual Property GmbH Substituted imidazopyridazines
WO2013163190A1 (en) 2012-04-24 2013-10-31 Vertex Pharmaceutical Incorporated Dna-pk inhibitors
GB201209609D0 (en) 2012-05-30 2012-07-11 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201209613D0 (en) 2012-05-30 2012-07-11 Astex Therapeutics Ltd New compounds
CN107652289B (zh) 2012-06-13 2020-07-21 因塞特控股公司 作为fgfr抑制剂的取代的三环化合物
WO2014026125A1 (en) 2012-08-10 2014-02-13 Incyte Corporation Pyrazine derivatives as fgfr inhibitors
US9266892B2 (en) 2012-12-19 2016-02-23 Incyte Holdings Corporation Fused pyrazoles as FGFR inhibitors
LT2970218T (lt) * 2013-03-12 2019-03-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Dna-pk inhibitoriai
JP6449244B2 (ja) 2013-04-19 2019-01-09 インサイト・ホールディングス・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ Ｆｇｆｒ抑制剤としての二環式複素環
GB201307577D0 (en) 2013-04-26 2013-06-12 Astex Therapeutics Ltd New compounds
CN105377848A (zh) 2013-06-11 2016-03-02 拜耳制药股份公司 取代的三唑并吡啶的前体药物衍生物
SG11201602962PA (en) 2013-10-17 2016-05-30 Vertex Pharma Co-crystals of (s)-n-methyl-8-(1-((2'-methyl-[4,5'-bipyrimidin]-6-yl)amino)propan-2-yl)quinoline-4-carboxamide and deuterated derivatives thereof as dna-pk inhibitors
JO3512B1 (ar) 2014-03-26 2020-07-05 Astex Therapeutics Ltd مشتقات كينوكسالين مفيدة كمعدلات لإنزيم fgfr كيناز
PL3122358T3 (pl) 2014-03-26 2021-06-14 Astex Therapeutics Ltd. Połączenia inhibitorów fgfr i cmet w leczeniu nowotworu
RU2715893C2 (ru) 2014-03-26 2020-03-04 Астекс Терапьютикс Лтд Комбинации ингибитора fgfr и ингибитора igf1r
US10851105B2 (en) 2014-10-22 2020-12-01 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
JOP20200201A1 (ar) 2015-02-10 2017-06-16 Astex Therapeutics Ltd تركيبات صيدلانية تشتمل على n-(3.5- ثنائي ميثوكسي فينيل)-n'-(1-ميثيل إيثيل)-n-[3-(ميثيل-1h-بيرازول-4-يل) كينوكسالين-6-يل]إيثان-1.2-ثنائي الأمين
US9580423B2 (en) 2015-02-20 2017-02-28 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
MA41551A (fr) 2015-02-20 2017-12-26 Incyte Corp Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4
WO2016134320A1 (en) 2015-02-20 2016-08-25 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
US10478494B2 (en) 2015-04-03 2019-11-19 Astex Therapeutics Ltd FGFR/PD-1 combination therapy for the treatment of cancer
RU2017145976A (ru) 2015-06-12 2019-07-15 Аксовант Сайенсиз Гмбх Производные диарил- и арилгетероарилмочевины, применимые для профилактики и лечения нарушения поведения во время REM-фазы сна
KR20180064373A (ko) 2015-07-15 2018-06-14 엑소반트 사이언시즈 게엠베하 신경퇴행성 질환과 관련된 환각의 예방 및 치료에 유용한 5-ht2a 세로토닌 수용체의 조절자로서의 다이아릴 및 아릴헤테로아릴 우레아 유도체
WO2017044766A1 (en) 2015-09-10 2017-03-16 Nivalis Therapeutics, Inc. Solid forms of an s-nitrosoglutathione reductase inhibitor
BR112018005637B1 (pt) 2015-09-23 2023-11-28 Janssen Pharmaceutica Nv Compostos derivados de quinoxalina, quinolina e quinazolinona,composições farmacêuticas que os compreende, e uso dos referidos compostos
HUE057090T2 (hu) 2015-09-23 2022-04-28 Janssen Pharmaceutica Nv BI-heteroaril-szubsztituált 1,4-benzodiazepinek és alkalmazásuk rák kezelésében
KR20190062485A (ko) 2016-09-27 2019-06-05 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 Dna-손상제 및 dna-pk 저해제의 조합을 사용한 암 치료 방법
AR111960A1 (es) 2017-05-26 2019-09-04 Incyte Corp Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación
DK3788047T3 (da) 2018-05-04 2024-09-16 Incyte Corp Faste former af en FGFR-inhibitor og fremgangsmåder til fremstilling deraf
SG11202010882XA (en) 2018-05-04 2020-11-27 Incyte Corp Salts of an fgfr inhibitor
US11628162B2 (en) 2019-03-08 2023-04-18 Incyte Corporation Methods of treating cancer with an FGFR inhibitor
WO2021007269A1 (en) 2019-07-09 2021-01-14 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
MX2022004513A (es) 2019-10-14 2022-07-19 Incyte Corp Heterociclos biciclicos como inhibidores de los receptores del factor de crecimiento de fibroblastos (fgfr).
WO2021076728A1 (en) 2019-10-16 2021-04-22 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
BR112022010664A2 (pt) 2019-12-04 2022-08-16 Incyte Corp Derivados de um inibidor de fgfr
JP2023505258A (ja) 2019-12-04 2023-02-08 インサイト・コーポレイション Ｆｇｆｒ阻害剤としての三環式複素環
US12012409B2 (en) 2020-01-15 2024-06-18 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
EP4323405A1 (en) 2021-04-12 2024-02-21 Incyte Corporation Combination therapy comprising an fgfr inhibitor and a nectin-4 targeting agent
CA3220274A1 (en) 2021-06-09 2022-12-15 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1288436C (en) * 1983-07-22 1991-09-03 David Paul Hesson Phenylquinolinecarboxylic acids and derivatives as antitumor agents
US4888427A (en) * 1987-04-07 1989-12-19 University Of Florida Amino acids containing dihydropyridine ring systems for site-specific delivery of peptides to the brain
GB9004483D0 (en) 1990-02-28 1990-04-25 Erba Carlo Spa New aryl-and heteroarylethenylene derivatives and process for their preparation
WO1992020642A1 (en) * 1991-05-10 1992-11-26 Rhone-Poulenc Rorer International (Holdings) Inc. Bis mono-and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit egf and/or pdgf receptor tyrosine kinase
US5480883A (en) * 1991-05-10 1996-01-02 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Bis mono- and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
US5710158A (en) 1991-05-10 1998-01-20 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
US6177401B1 (en) * 1992-11-13 2001-01-23 Max-Planck-Gesellschaft Zur Forderung Der Wissenschaften Use of organic compounds for the inhibition of Flk-1 mediated vasculogenesis and angiogenesis
KR100224135B1 (ko) * 1993-01-28 1999-10-15 다께다 구니오 퀴놀린 또는 퀴나졸린 유도체, 그 제조 및 용도
DE4426373A1 (de) * 1994-07-26 1996-02-01 Bayer Ag 3-Substituierte Chinolin-5-carbonsäurederivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
CA2260999C (en) * 1996-07-19 2006-07-11 Takeda Chemical Industries, Ltd. Heterocyclic compounds, their production and use in tyrosine kinase inhibition
NZ336826A (en) * 1997-01-21 2000-06-23 Nissan Chemical Ind Ltd Industrial antimicrobial/mildew-proofing agents, algicides and antifouling agents containing N-quinoxalylanilines
CZ298521B6 (cs) * 1997-05-28 2007-10-24 Aventis Pharmaceuticals Inc. Derivát chinolinu a chinoxalinu, farmaceutický prostredek obsahující tuto slouceninu a použití tétoslouceniny

Also Published As

Publication number Publication date
EP0991628A1 (en) 2000-04-12
DE69842077D1 (de) 2011-02-10
CN1261353A (zh) 2000-07-26
BR9809515A (pt) 2000-06-20
EP1001946B1 (en) 2010-12-29
PL337086A1 (en) 2000-07-31
AU7706298A (en) 1998-12-30
EA004103B1 (ru) 2003-12-25
IL133007A (en) 2005-06-19
EP1001946A1 (en) 2000-05-24
NO995817D0 (no) 1999-11-26
ATE286886T1 (de) 2005-01-15
DE69828607D1 (de) 2005-02-17
EA200100575A1 (ru) 2002-02-28
HUP0002084A3 (en) 2000-12-28
JP2002500675A (ja) 2002-01-08
BG104006A (en) 2000-07-31
EA007807B1 (ru) 2007-02-27
SK158099A3 (en) 2000-06-12
EA199901086A1 (ru) 2000-06-26
HUP0004807A2 (hu) 2001-11-28
OA11264A (en) 2002-11-19
NO995818L (no) 1999-11-26
CA2291750A1 (en) 1998-12-03
AP1444A (en) 2005-07-18
EP1001945A1 (en) 2000-05-24
BG103963A (en) 2000-07-31
EA199901090A1 (ru) 2000-08-28
NO995819L (no) 1999-11-26
CZ298490B6 (cs) 2007-10-17
AP1362A (en) 2005-01-19
AU751188B2 (en) 2002-08-08
BG103965A (en) 2000-07-31
NO995819D0 (no) 1999-11-26
JP2002513417A (ja) 2002-05-08
PL337084A1 (en) 2000-07-31
IL133009A0 (en) 2001-03-19
KR100440756B1 (ko) 2004-07-21
AU747026B2 (en) 2002-05-09
BR9809172A (pt) 2000-08-01
BR9809501A (pt) 2000-06-20
CZ417999A3 (cs) 2000-05-17
KR20010013057A (ko) 2001-02-26
CN1140516C (zh) 2004-03-03
BG64419B1 (bg) 2005-01-31
OA11221A (en) 2003-07-16
CN1280572A (zh) 2001-01-17
DE69828607T2 (de) 2006-01-05
CZ418099A3 (cs) 2000-05-17
HUP0004807A3 (en) 2001-12-28
SK286084B6 (sk) 2008-03-05
NO995818D0 (no) 1999-11-26
KR20010039512A (ko) 2001-05-15
AU7803798A (en) 1998-12-30
SK158199A3 (en) 2000-06-12
ATE500233T1 (de) 2011-03-15
PL194670B1 (pl) 2007-06-29
WO1998054157A1 (en) 1998-12-03
PL194980B1 (pl) 2007-07-31
BG64445B1 (en) 2005-02-28
EP1001946A4 (en) 2000-07-26
AP9901709A0 (en) 1999-12-31
IL133008A0 (en) 2001-03-19
CZ296845B6 (cs) 2006-07-12
AP9901710A0 (en) 1999-12-31
JP2002500676A (ja) 2002-01-08
NO316377B1 (no) 2004-01-19
IL133007A0 (en) 2001-03-19
SK157999A3 (en) 2000-06-12
PL195552B1 (pl) 2007-10-31
HK1028042A1 (en) 2001-02-02
AP1554A (en) 2006-01-18
SI0991628T1 (en) 2005-06-30
BG64444B1 (en) 2005-02-28
EP1001945A4 (en) 2000-07-26
KR100425638B1 (ko) 2004-04-03
EP1001945B1 (en) 2011-03-02
CN1261354A (zh) 2000-07-26
EA002600B1 (ru) 2002-06-27
WO1998054156A1 (en) 1998-12-03
CZ298521B6 (cs) 2007-10-24
EA199901092A1 (ru) 2000-06-26
HUP0002084A2 (hu) 2000-10-28
OA11222A (en) 2003-07-16
NO995817L (no) 1999-11-26
PL337087A1 (en) 2000-07-31
EP0991628B1 (en) 2005-01-12
EA008136B1 (ru) 2007-04-27
EP0991628A4 (en) 2000-07-26
CA2291728A1 (en) 1998-12-03
NO323721B1 (no) 2007-06-25
DK0991628T3 (da) 2005-05-17
UA57790C2 (uk) 2003-07-15
CA2291774A1 (en) 1998-12-03
AU751188C (en) 2005-06-30
DE69842151D1 (de) 2011-04-14
AP9901711A0 (en) 1999-12-31
ATE493389T1 (de) 2011-01-15
WO1998054158A1 (en) 1998-12-03
PT991628E (pt) 2005-05-31
AU742739B2 (en) 2002-01-10
AU7707998A (en) 1998-12-30
CZ415899A3 (cs) 2000-05-17
ES2235331T3 (es) 2005-07-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO323720B1 (no) Kinolin- og kinoksalinforbindelser som inhiberer blodplateavledet vekstfaktor og/eller P561ck-tyrosinkinase
US6852712B2 (en) Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or p56lck tyrosine kinases
US6482834B2 (en) Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or p56lck tyrosine kinases
KR100480360B1 (ko) 혈소판-유도된 성장 인자 및/또는 ｐ56ｌｃｋ 티로신 키나제를 억제하는 퀴놀린 및 퀴녹살린 화합물
MXPA99011017A (en) QUINOLINE AND QUINOXALINE COMPOUNDS WHICH INHIBIT PLATELET-DERIVED GROWTH FACTOR AND/OR p56lck
MXPA99011025A (en) QUINOLINE AND QUINOXALINE COMPOUNDS WHICH INHIBIT PLATELET-DERIVED GROWTH FACTOR AND/OR p561ck