PL194670B1 - Nowe związki chinolinowe i chinoksalinowe, kompozycja farmaceutyczna je zawierająca oraz ich zastosowanie - Google Patents

Nowe związki chinolinowe i chinoksalinowe, kompozycja farmaceutyczna je zawierająca oraz ich zastosowanie

Info

Publication number
PL194670B1
PL194670B1 PL98337084A PL33708498A PL194670B1 PL 194670 B1 PL194670 B1 PL 194670B1 PL 98337084 A PL98337084 A PL 98337084A PL 33708498 A PL33708498 A PL 33708498A PL 194670 B1 PL194670 B1 PL 194670B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
amine
compound
tyrosine kinase
compounds
wwizzeo
Prior art date
Application number
PL98337084A
Other languages
English (en)
Other versions
PL337084A1 (en
Inventor
Michael Myers
Alfred P. Spada
Paul E. Persons
Martin P. Maguire
Original Assignee
Aventis Pharma Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aventis Pharma Inc filed Critical Aventis Pharma Inc
Publication of PL337084A1 publication Critical patent/PL337084A1/xx
Publication of PL194670B1 publication Critical patent/PL194670B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C07D241/42—Benzopyrazines with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C07D241/44—Benzopyrazines with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/50—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D241/52—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/50—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D241/54—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/06—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing isoquinuclidine ring systems

Abstract

1. Zwiazek o wzorze I w którym R 1a i R 1b niezaleznie oznaczaja nizszy alkoksyl zawierajacy od jednego do trzech atomów wegla; R 1c oznacza atom wodoru; R 2 oznacza fenyl podstawiony R 3 ; R 3 oznacza atom wodoru, atom fluoru w pozycji para lub fluorowiec w pozycji meta; Z a oznacza N lub CH; i Z b oznacza NH lub O lub jego N-tlenek, lub jego sól. PL PL PL PL PL PL PL

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są nowe związki chinolinowe i chinoksalinowe, kompozycja farmaceutyczna je zawierająca oraz ich zastosowanie. Związki według wynalazku mogą być zastosowane do inhibicji kinaz białkowych.
Przekazywanie sygnału między komórkami zachodzi poprzez system współodziaływań obejmujących kontaktowanie się komórek między sobą lub z macierzą międzykomórkową oraz kontakt zewnątrzkomórkowego substratu z receptorem. Sygnał zewnątrzkomórkowy jest często przekazywany do innych przedziałów komórki przez fosforylację, w której pośredniczy kinaza tyrozynowa, zmieniającą stan białek-substratów położonych za związanymi z błoną komórkową kompleksem sygnalizującym. Przykładami enzymów o aktywności kinaz tyrozynowych zaangażowanych w przekazywanie sygnałów między komórkami jest grupa specyficznych receptorów-enzymów, takich jak receptor insulinowy, receptor naskórkowego czynnika wzrostu (EGF-R) lub receptor płytkopochodnego czynnika wzrostu (PDGF-R). Do skutecznej fosforylacji białka-substratu, zawierającego reszty tyrozynowe przez enzym potrzebna jest autofosforylacja enzymu. Substraty te uważa się za odpowiedzialne za szereg procesów komórkowych, obejmujących między innymi proliferację komórek, powstawanie substancji międzykomórkowej, migrację komórek i apoptozę.
Wiadomo, że duża liczba stanów chorobowych jest powodowana przez niekontrolowane podziały komórek lub nadmierne wytwarzanie substancji międzykomórkowej albo niewłaściwą regulację zaprogramowanej śmierci komórki (apoptozy). Te stany chorobowe dotyczą rozmaitych typów komórek i obejmują choroby, takie jak: białaczka, rak, glejak, łuszczyca, choroby zapalne, choroby kości, choroby zwłóknieniowe, miażdżyca naczyń i nawrót zwężenia po angioplastyce naczyń wieńcowych, udowych lub nerkowych oraz choroby związane z proliferacją włókien, takie jak zapalenie stawów, zwłóknienie płuc, nerki i wątroby. Ponadto, rozregulowane warunki proliferacji komórek następują po chirurgii bypass naczyń wieńcowych. Uważa się, że inhibicja aktywności kinazy tyrozynowej jest korzystna w kontroli niekontrolowanych podziałów komórek lub nadmiernego wytwarzania substancji międzykomórkowej oraz niewłaściwej regulacji zaprogramowanej śmierci komórki (apoptozy).
Wiadomo również, że niektóre inhibitory kinazy tyrozynowej mogą oddziaływać z więcej niż jednym rodzajem enzymu kinazy tyrozynowej. Niektóre enzymy kinazy tyrozynowej są niezbędne dla prawidłowego funkcjonowania organizmu. Na przykład, niepożądana jest zazwyczaj inhibicja działania insuliny. Zatem, związki inhibitujące aktywność kinazy tyrozynowej PDGF-R w stężeniach niższych niż stężenia działające inhibitująco na kinazę receptora insuliny mogłyby być wartościowymi środkami leczniczymi w wybiórczym leczeniu chorób charakteryzujących się proliferacją komórek i/lub nadmiernym wytwarzaniem substancji międzykomórkowej, i/lub przemieszczaniem się komórek (chemotaksją), takich jak nawrót zwężenia.
Liczne doniesienia literaturowe opisują inhibitory kinazy tyrozynowej selektywne wobec receptorów-enzymów o aktywności kinazy tyrozynowej, takich jak EGF-R lub PDGF-R albo wobec nie receptorowych cytoplazmatycznych enzymów o aktywności kinazy tyrozynowej, takich jak v-abl, p561ck lub c-sre. Ostatnie artykuły przeglądowe Spada i Myers (Exp. Opira. Ther. Patents 1995, 5 (8), 805) i Bridges (Exp. Opin. Ther. Patents 1995, 5 (12), 1245) podsumowują literaturę dotyczącą odpowiednio inhibitorów kinazy tyrozynowej i wybiórczych inhibitorów EGF-R. Ponadto, Law i Lydon podsumowali potencjalne działanie przeciwrakowe inhibitorów kinazy tyrozynowej (Emerging Drugs: The Prospect For Improved Medicines 1996, 241-260).
Znane inhibitory aktywności kinazy tyrozynowej PDGF-R obejmują oparte na chinolinie inhibitory opisywane przez Maguire i in. (J. Med Chem. 1994, 37, 2129) oraz przez Dolle i in. (J. Med. Chem. 1994, 37, 2627). Klasa inhibitorów opartych na fenyloaminopirymidynie została ostatnio opisana przez Traxler i in. W EP 564409 i przez Zimmerman, J. i Traxler, P. i in. (Biorg. & Med. Chem. Lett. 1996. 6 (11), 1221-1226) oraz przez Buchdunger, E. i in. (Proc. Nat. Acad. Sci. 1995, 92, 2558). Pomimo postępu w dziedzinie nie ma środków z tych klas związków, które zostałyby dopuszczone do zastosowania u ludzi w leczeniu chorób proliferacyjnych.
Korelacja pomiędzy wieloczynnikową chorobą nawrotu zwężenia a PDGF i PDGF-R jest dobrze udokumentowana w piśmiennictwie naukowym. Jednakże, ostatnie postępy w rozumieniu zwłóknieniowej choroby płuc (Antoniades, H. N.; i in. J. Clin. Invest. 1990, 8G, 1055), nerek i wątroby (Peterson, T. C. Hepatology, 1993, 17, 486) wykazały również zaangażowanie PDGF i PDGF-R. Przykładowo, w kłębuszkowym zapaleniu nerek, które jest główną przyczyną niewydolności nerek stwierdzono, że PDGF jest silnym mitogenem dla komórek mezangialnych in vitro, jak wykazali Shultz i in. (Ann.
PL 194 670 B1
J. Physiol. 1988, 255, F674) i Floege, i in. (Clin. Exp. Immun. 1991, 86, 334). Thomton, S. C.; i in. (Clin. Exp. Immun. 1991, 86, 79) opisywali, że TNF-alfa i PDGF (otrzymane od pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów) są głównymi cytokinami zaangażowanymi w proliferację komórek maziówki. Ponadto, w specyficznych rodzajach komórek guza (patrz Silver, B. J., BioFuctous, 1992, 3, 217), takich jak glejak i mięsak Kaposiego, stwierdzono nadekspresję bądź białka PDGF, bądź jego receptora, prowadząc do niekontrolowanego wzrostu komórek rakowych przez mechanizm autokrynowy lub parakrynowy. Zatem, przewiduje się, że inhibitor aktywności kinazy tyrozynowej PDGF będzie przydatny w leczeniu różnorodnych pozornie niezwiązanych ludzkich stanów chorobowych, które charakteryzują się zaangażowaniem PDGF i/lub PDGF-R w etiologii.
lck
Rola rozmaitych nie receptorowych kinaz tyrozynowych, takich jak p56 (dalej nazywanych „Lck”) w stanach związanych z zapaleniami, w które zaangażowane są aktywacja i proliferacja limfocytów T, zostały podsumowane przez Hanke, i in. (Inflamm. Res. 1995, 44, 357) oraz przez Bolen i Brugge (Ann. Rev. Immunol., 1997, 15, 371). Te stany zapalne obejmują alergię, choroby autoimmunologiczne, reumatoidalne zapalenie stawów i odrzucenie przeszczepu. Inne ostatnie prace przeglądowe podsumowują rozmaite klasy inhibitorów kinaz tyrozynowych, obejmujące związki o aktywności inhibitorów Lck (Groundwater, i in. Progress in Medicinal Chemistry, 1996, 33, 233). Inhibitory aktywności kinaz tyrozynowych Lck obejmują liczne naturalne produkty o zasadniczo nie wybiórczym działaniu inhibitorowym wobec kinazy tyrozynowej, takie jak staurosporyna, genisteina, pewne flawony i erbstatyna. Ostatnio opisywano, że Damnacanthol jest nisko nM inhibitorem Lck (Faltynek i in., Biochemistry, 1995, 34, 12404). Przykłady syntetycznych inhibitorów Lck obejmują: szereg inhibitorów dihydroksyizochinoliny opisywany jako posiadający aktywność w stężeniach mikromolarnych do submikromolarnych (Hurke, i in. J. Med. Chem. 1993, 36, 425) i pochodna chinoliny wile mniej aktywna, o Lck 1050 przy 610 mikromolach. Badacze opisali również szereg 4-podstawionych chinazolin, inhibitujących Lck w stężeniach mikromolarnych do submikromolarnych (Myers i in., WO95/15758 i Myers, i in. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1997, 7, 417). Badacze z Pfizer (Hanke, i in., J. Biol. Chem. 1996, 271,695) opisali dwa specyficzne inhibitory pirazolopirymidynowe znane jako PP1 i PP2, o nisko nanomolarnym działaniu wobec Lck i Fyn (inne kinazy z rodziny kinaz Src). Nie opisano inhibitorów Lck opartych na związkach chinoliny lub chinoksaliny. Zatem przewiduje się, że oparte na chinolinie lub chinoksalinie inhibitory aktywności kinazy tyrozynowej Lck, mogą być przydatne w leczeniu rozmaitych pozornie niezwiązanych ludzkich stanów chorobowych, które charakteryzują się zaangażowaniem przekazywania sygnału przez kinazy tyrozynowe Lck w ich etiologię.
Związek według wynalazku ma wzór (I)
w którym
R1a i R1b niezależnie oznaczają niższy alkoksyl zawierający od jednego do trzech atomów węgla; R1C oznacza atom wodoru;
R2 oznacza fenyl podstawiony R3;
R3 oznacza atom wodoru, atom fluoru w pozycji para lub fluorowiec w pozycji meta;
Za oznacza N lub CH; i
Zb oznacza NH lub O, lub jego N-tlenek, lub jego sól.
Korzystny jest związek o wzorze (I), w którym R1a i R1b niezależnie oznaczają metoksyl lub etoksyl.
Korzystny jest związek o wzorze (I), w którym R3 oznacza atom wodoru, atom fluoru w pozycji meta, atom chloru w pozycji meta lub atom bromu w pozycji meta.
Korzystny jest związek o wzorze (I), w którym Za oznacza N.
Korzystny jest związek o wzorze (I), w którym Za oznacza CH.
PL 194 670 B1
Korzystny jest związek o wzorze (I), w którym Zb oznacza NH.
Korzystny jest związek o wzorze (I), w którym Zb oznacza O.
Korzystnie, związek o wzorze (I) jest wybrany spośród następujących związków:
2-anilino-6-chinoksalinol;
2-((R)-a-metylobenzyloamino)-6,7-dietoksychinoksalina;
2-anilino-6-izopropoksychinoksalina;
2-fenoksy-6-metoksychinoksalina;
(3-bromobenzylo)-(6,7-dimetoksychinoksalin-2-ylo)amina;
2-(3-karbamoilofenyloamino)-6-metoksychinoksalina;
2-(3-trifluorometylofenyloamino)-6,7-dietoksychinoksalina;
fenylo-[6-(tetrahydrofuran-3(R)-ylooksy)chinoksalin-2-ylo]amina;
benzylo-(6,7-dimetoksychinoksalin-2-ylo)amina;
2-((S)-a-metylobenzyloamino)-6,7-dietoksychinoksalina;
2-benzyloamino-6,7-dietoksychinoksalina;
(6-metoksychinoksalin-2-ylo)-(3-metylofenylo)amina;
6-metoksy-2-fenyloaminochinoksalina;
2-anilino-6-etoksychinoksalina;
2-(3-metoksyfenyloamino)-6,7-dietoksychinoksalina;
2-(4-fluorofenyloamino)-6,7-dietoksychinoksalina;
6,7-dietoksy-2-fenoksychinoksalina;
2-fenyloamino-6,7-dietoksychinoksalina;
(6,7-dimetoksychinoksalin-2-ylo)-(3-fluorofenylo)amina;
2-(3-fluorofenyloamino)-6,7-dietoksychinoksalina;
(3-bromofenylo)-(6,7-dimetoksychinoksalin-2-ylo)amina;
(6,7-dimetoksychinoksalin-2-ylo)fenyloamina; i (3-chlorofenylo)-(6,7-dimetoksychinoksalin-2-ylo)amina.
Bardziej korzystną grupę związków według wynalazku stanowią:
(3-bromofenylo)-(6,7-dimetoksychinoksalin-2-ylo)amina;
fenylo-[6-(tetrahydrofuran-3(R)-ylooksy)chinoksalin-2-ylo]amina;
benzylo-(6,7-dimetoksychinoksalin-2-ylo)-amina;
(6,7-dimetoksychinoksalin-2-ylo)-(3-fluorofenylo)amina; oraz (3-chlorofenylo)-(6,7-dimetoksychinoksalin-2-ylo)amina.
Kompozycja farmaceutyczna według wynalazku zawiera substancję aktywną i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik i charakteryzuje się tym, że jako substancję aktywną zawiera związek o wzorze (I) określony powyżej.
Zastosowanie według wynalazku polega na zastosowaniu związku o wzorze (I) do wytwarzania środka farmaceutycznego do inhibicji aktywności kinazy tyrozynowej PDGF przez kontaktowanie związku według wynalazku z kompozycją zawierającą kinazę tyrozynową PDGF.
Inne zastosowanie według wynalazku polega na zastosowaniu związku o wzorze (I) do wytwarzania środka farmaceutycznego do inhibicji aktywności kinazy tyrozynowej Lck przez kontaktowanie związku według wynalazku z kompozycją zawierającą kinazę tyrozynową Lck.
Kolejne zastosowanie według wynalazku polega na zastosowaniu związku o wzorze (I) do wytwarzania środka farmaceutycznego do inhibicji poliferacji, różnicowania się komórek lub uwalniania przenośnika u pacjenta cierpiącego na zaburzenia związane z taką proliferacją i/lub różnicowaniem się, i/lub uwalnianiem przenośnika, przy czym zaburzeniem jest białaczka, rak, glejak, łuszczyca, choroby zapalne, choroby kości, choroby zwłóknieniowe, zapalenie kości i stawów, zwłóknienie płuc, zwłóknienie nerek, zwłóknienie wątroby, miażdżyca tętnic, nawrót zwężenia po przeprowadzonej angioplastyce wieńcowej, tętnic udowych lub nerkowych.
Kolejne zastosowanie według wynalazku polega na zastosowaniu związku o wzorze (I) do wytwarzania środka farmaceutycznego do leczenia nawrotu zwężenia. Korzystnie, związek według wynalazku stanowi powleczenie stentu.
Kolejne zastosowanie według wynalazku polega na zastosowaniu związku o wzorze (I) do wytwarzania środka farmaceutycznego do leczenia nowotworu podlegającego leczeniu przez inhibicję kinazy tyrozynowej PDGF. Korzystnie, nowotworem jest rak mózgu, rak jajników, rak jelita grubego, rak prostaty, rak płuc, mięsak Kaposiego lub czerniak złośliwy.
PL 194 670 B1
Kolejne zastosowanie według wynalazku polega na zastosowaniu związku o wzorze (I) do wytwarzania środka farmaceutycznego do leczenia zapalenia.
Kolejne zastosowanie według wynalazku polega na zastosowaniu związku o wzorze (I) do wytwarzania środka farmaceutycznego do leczenia gośćca przewlekłego postępującego, stwardnienia rozsianego, toczenia rumieniowatego ogólnoustrojowego, reakcji przeszczepu przeciw gospodarzowi, astmy lub zapalenia jelit i trzustki zawierającego związek określony w zastrz. 1 w ilości skutecznie hamującej kinazę tyrozynową Lck.
Jeśli nie wskazano inaczej, to terminy zastosowane w powyższej i dalszej części opisu wynalazku, mają następujące znaczenia.
„Pacjent” obejmuje zarówno człowieka, jak i inne ssaki.
„Skuteczna ilość” oznacza ilość związku według niniejszego wynalazku skuteczną do inhibicji aktywności kinazy tyrozynowej PDGF-R i/lub aktywności kinazy tyrozynowej Lck, co daje żądany efekt terapeutyczny.
„Alkil” oznacza alifatyczną grupę węglowodorową, która może być rozgałęziona lub prostołańcuchowa, mającą od 1 do około 10 atomów węgla. Korzystnie alkil oznacza „niższy alkil” mający od 1 do około 3 atomów węgla; bardziej korzystnie oznacza metyl, rozgałęziony oznacza, że jeden lub więcej niższych grup alkilowych, takich jak metyl, etyl lub propyl są przyłączone do prostego łańcucha alkilowego. Grupa alkilowa jest także ewentualnie podstawiona przez alkoksyl, atom chlorowca, karboksyl, hydroksyl lub R5R6N- (w którym R5 i R6 oznaczają niezależnie atom wodoru lub alkil lub R5 i R6 razem z atomem azotu, do którego są przyłączone tworzą azaheterocyklil); korzystniej ewentualnie podstawione przez atom fluoru. Przykłady alkili obejmują metyl, fluorometyl, difluorometyl, trifluorometyl, etyl, n-propyl, izopropyl, butyl, sec-butyl, t-butyl, amyl i heksyl.
„Cykloalkil” oznacza nie aromatyczny monocykliczny pierścień zawierający od około 3 do około 7 atomów węgla. Korzystnie monocykliczne pierścienie cykloalkilowe obejmują cyklopentyl, cykloheksyl i cykloheptyl; korzystniej oznaczają cykloheksyl i cyklopentyl.
„Aryl” oznacza aromatyczny karbocykliczny rodnik zawierający około 6 do około 10 atomów węgla. Przykładowy aryl obejmuje fenyl lub naftyl, lub fenyl lub naftyl podstawiony przez jeden lub więcej podstawnik grupy arylowwj, które mogą być takie same lub różne, gdzie „podstawnik grupy arylowej” obejmuje atom wodoru, hydroksyl, atom chlorowca, alkil, alkoksyl, karboksyl, alkoksykarbonyl lub Y1Y2NCO-, w którym Y1 l i Y2 oznaczają niezależnie atom wodoru lub alkil.
„Heteroaryl” oznacza około 5- do około 10-członowy aromatyczny monocykliczny lub wielocykliczny układ pierścieni węglowodorowych, w którym jeden lub więcej atomów węgla w układzie pierścieni oznacza/oznaczają element(elementy) inne niż atom węgla, np. atom azotu, atom tlenu lub atom siarki. „Heteroaryl” może być także podstawiony przez jedną lub więcej ze wcześniej wymienionych podstawników grupy arylowej. Przykładowe grupy heteroarylowe obejmują podstawiony pirazynyl, furanyl, tienyl, pirydyl, pirymidynyl, izoksazolil, izotiazolil, oksazolil, tiazolil, pirazolil, furazanyl, pirolil, imidazo[2,1-b]tiazolil, benzofurazanyl, indolil, azaindolil, benzimidazolil, benzotienyl, chinolinyl, imidazolil i izochinolinyl.
„Heterocyklil” oznacza około 4 do około 7 członowy monocykliczny pierścień, w którym jeden lub więcej atomów w pierścieniu oznacza element inny niż atom węgla, wybrany spośród atomu azotu, atomu tlenu lub atomu siarki. Umieszczenie przedrostka aza lub oksa przed heterocyklilem oznacza, że odpowiednio atom azotu lub atom tlenu obecny jest jako atom pierścienia. Przykładowe monocykliczne heterocyklile obejmują piperydyl, pirolidynyl, piperazinyl, morfolinyl, tiomorfolinyl, tiazolidynyl, 1,3-dioksolanyl, 1,4-dioksanyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrotiofenyl, tetrahydrotiopiranyl, itp. Przykładowe grupy heterocyklilowe obejmują chinuklidyl, pentametylenosiarczek, tetrahydropiranyl, tetrahydrotiofenyl, pirolidynyl, tetrahydrofuranyl lub 4-piperydynopiperydynę.
„Heterocyklilokarbonylooksyl” oznacza grupę heterocyklil-C(O)O-, w której heterocyklil ma uprzednio zdefiniowane znaczenie. Przykładowe grupy heterocyklilokarbonylooksylowe obejmują [1,4']-bipiperydyn-1'-ylokarbonylooksy-1-(4-piperydynopiperyd-1-ylokarbonylooksyl).
„Acyl” oznacza grupę H-CO- lub alkil-CO-, w której alkil ma uprzednio zdefiniowane znaczenie. Korzystnie acyle zawierają niższy alkil. Przykładowe grupy acyloowe obejmują formyl, acetyl, propanoil, 2-metylopropanoil, butanoli i kaproil.
„Alkoksyl” oznacza grupę alkil-O-, w której grupa alkilowa ma uprzednio zdefiniowane znaczenie. Korzystny alkoksyl oznacza „niższy alkoksyl” mający od 1 do około 3 atomów węgla; korzystniej oznacza metoksyl. Alkoksyl może być ewentualnie podstawiony przez jeden lub więcej alkoksyl, karboksyl, alkoksykarbonyl, karboksyaryl lub R5R6N- (w którym R5 i R6 mają uprzednio zdefiniowane zna6
PL 194 670 B1 czenia). Przykładowe grupy alkoksylowe obejmują metoksyl, etoksyl, n-propoksyl, i-propoksyl, n-butoksyl, heptoksyl, 2-(morfolin-4-ylo)etoksyl i 2-(etoksy)etoksyl.
„Cykloalkilooksyl” oznacza grupę cykloalkilo-O-, w której grupa cykloalkilowa ma uprzednio zdefiniowane znaczenie. Przykładowe grupy cykloalkilooksylowe obejmują cyklopentylooksyl lub cykloheksylooksyl.
„Heterocykliloksy” oznacza grupę heterocyklil-O-, w której grupa heterocyklilowa ma uprzednio zdefiniowane znaczenie. Przykładowe grupy heterocykliloksylowe obejmują pentametyloenosiarczekoksyl ,tetrahydropiranyloksyl, tetrahydrotiofenylooksyl, pirolidynyloksy lub tetrahydrofuranyloksy.
„Arylooksyl” oznacza grupę aryl-O-, w której grupa arylowa ma uprzednio zdefiniowane znaczenie.
„Heteroarylooksyl” oznacza grupę heteroaryl-O-, w której grupa heteroarylowa ma uprzednio zdefiniowane znaczenie.
„Acylooksyl” oznacza grupę acylo-O-, w której grupa acyloowa ma uprzednio zdefiniowane znaczenie.
„Karboksyl” oznacza grupę HO(O)C- (kwas karboksylowy).
„R5R6N-” oznacza podstawioną lub nie podstawioną grupę aminową, w której R5 i R6 mają uprzednio opisane znaczenia. Przykładowe grupy obejmują aminową (H2N-), metyloaminową, etylometyloaminową, dimetyloaminową i dietyloaminową.
„R5R6NCO-” oznacza podstawioną lub nie podstawioną grupę karbamoilową, w której R5 i R mają uprzednio opisane znaczenia. Przykładowe grupy obejmują karbamoil (H2NCO-) i dimetyloaminokarbamoil (Me2NCO-).
„AcyloR5N-” oznacza grupę acyloaminową, w której R5 i acyl mają uprzednio opisane znaczenia.
„Atom chlorowca” oznacza atom fluoru, chloru, bromu lub jodu. Korzystnie oznacza atom fluoru, chloru lub bromu i korzystniej oznacza atom fluoru lub chloru.
Związki tego wynalazku można wytworzyć, stosując metody znane w literaturze, wychodząc od znanych związków lub łatwych do otrzymania związków pośrednich. Zostaną podane przykładowe ogólne metody.
Ponadto, związki o wzorze I wytwarza się zgodnie z następującymi schematami I-X, dla których zmienne oznaczają jak to powyżej opisano, oprócz tych zmiennych, co jest zrozumiałe dla fachowców w tej dziedzinie, których znaczenie byłoby niezgodne z opisywaną metodą.
PL 194 670 Β1
Schemat III
PL 194 670 B1
1) H2,Pd/C
2) HONO,HC1,ogrzewanie
3) Ph3P,DHAD '
1) NaSHt
2) zasada,RidBr lub
RlciOH, Ph3P, DEAD w których Rld oznacza ewentualnie podstawiony alkil, ewentualnie podstawiony cykloalkil lub ewentualnie podstawionyoksaheterocyklil lub
RleCOCl w którym Rje oznacza acyl lub u ewentualnie podstawiony heterocyklil
w którym R1a, Rib lub R1c oznacza niższy alkoksyl powyżej obecnie oznacza acyloksy, ewentualnie podstawiony alkoksyl, ewentualnie podstawiony cykloalkilooksy, ewentualnie podstawiony oksaheterocykliloksy lub ewentualnie podstawiony heterocyklilokarbonylooksy
PL 194 670 B1
w którym R1a i Rib oznaczają acyloksy, ewentualnie podstawiony alkoksyl, ewentualnie podstawiony cykloalkilooksy, ewentualnie podstawiony oksaheterocykliloksy lub ewentualnie podstawiony heterocyklilokarbonylooksy
I. Metody ogólne
1. Sprzęganie podstawionej atomem chloru w pozycji 2 chinoksaliny i amin lub anilin Mieszaninę 2-chloro-6,7-dimetoksychinoksaliny (1 równoważnik) i aminy (około 1 do około 5 równoważników) ogrzewa się w temperaturze około 160 do około 180°C, od około trzech godzin do całej nocy. Ciemnobrunatną pozostałość rozpuszcza się w mieszaninie metanol/chlorek metylenu (0%-10%) i poddaje chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną heksan/octan etylu lub metanol/chlorek metylenu (0%-100%), z wytworzeniem żądanego produktu. Żądany produkt może być oczyszczony następnie przez rekrystalizację w metanolu, chlorku metylenu lub mieszaninie metanol/woda.
2. Sprzęganie podstawionej atomem chloru w pozycji 2 chinoksaliny i alkoholi lub fenoli Zawiesinę alkoholu lub merkaptanu (1 równoważnik) i wodorku sodu (około 1 do około 3 równoważników) w bezwodnym DMF/THF (0%-50%) ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 1 godzinę, a następnie dodaje 2-chloro-6,7-dimetoksychinoksalinę (1 równoważnik).
PL 194 670 B1
Uzyskaną mieszaninę ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez około jedną do około czterech godzin. Zawiesinę zobojętnia się do wartości pH około 5-8 i dzieli pomiędzy chlorek metylenu i solankę. Pozostałość po stężeniu chlorkiem metylenu poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną heksan/octan etylu lub metanol/chlorek metylenu (0%-100%) z wytworzeniem żądanego produktu.
3. Reakcja redukcyjnego aminowania z amino-chinolinami i aldehydami lub ketonami
Odpowiednio podstawioną 3-amino-chinolinę (1 równoważnik) miesza się z 1 równoważnikiem odpowiedniego aldehydu lub ketonu w metanolu (lub innej odpowiedniej mieszaninie rozpuszczalników) aż do momentu, gdy TLC wskaże, że tworzenie się iminy zostało zakończone. Wówczas dodaje się nadmiar NaCNBH lub NaBH4, lub innego odpowiedniego czynnika redukcyjnego i mieszaninę miesza się aż do momentu, gdy TLC wskaże wyczerpanie się związku pośredniego - iminy. Mieszaninę zatęża się, a pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym z mieszaniną heksan/octan etylu (0-100%) lub chloroform/metanol (0-20%) z wytworzeniem żądanego produktu.
4. Reakcja sprzęgania chinolin podstawionych atomem chloru w pozycji 3 i związków bromofenylu
Odpowiednio podstawioną 3-aminochinolinę (1 równoważnik) miesza się z ~1,4 równoważnika silnej zasady, takiej jak t-butanolan sodu, 1 równoważnikiem odpowiedniego związku bromofenylu, katalityczną ilością 2,2'-bis(difenylofosfino)-1,1'-binaftylu (S-BLNAP) i bis(dibenzylidenoaceton)palladem (Pd(dba)2), w obojętnym organicznym rozpuszczalniku, takim jak toluen, w obojętnej atmosferze, np. argonu i ogrzewa się w temperaturze do około 80°C przez noc. Mieszaninę ochładza się, rozcieńcza rozpuszczalnikiem, takim jak eter, przesącza, zatęża i poddaje chromatografii z 50% mieszaniną EtOAc/heksan z wytworzeniem żądanego produktu.
5. Otrzymywanie eteru z chinolln podstawionych grupą hydroksylową w pozycji 3 przez zastosowanie warunków Mitsunobu
Roztwór w THF odpowiednio podstawionej hydroksychinoliny (w temperaturze około 0 do około 25°C) traktuje się 1 równoważnikiem żądanego alkoholu, trifenylofosfiną i na koniec dietyloazodikarboksynianem (DEAD) lub odpowiednim związkiem równoważnym. Postęp reakcji bada się stosując TLC i po zakończeniu reakcji (około 1 do około 24 godzin) mieszaninę zatęża się i pozostałość poddaje chromatografii na żelu krzemionkowym z wytworzeniem żądanego produktu.
6. Dezalkiiowanie chinollny ροο^θννίοΓ^ alkoksylem lub chinoksallny, a nassępnie alkilowanie
Odpowiednią chinolinę podstawioną niższym alkoksylem lub chinoksalinę (1 równoważnik) w DMF traktuje się nadmiarem etanotiolanem sodu (zazwyczaj około 2 lub więcej równoważników) i miesza, ogrzewając od około 1 do około 24 godzin. Mieszaninę dzieli się pomiędzy wodę i octan etylu. Eksrakcja, której rezultaty, jeśli to konieczne, śledzi się chromatograficznie, daje odpowiednią żądaną chinolinę podstawioną grupą hydroksylową lub chinoksalinę. Chinolina podstawiona grupą hydroksylową lub chinoksalina można alkilować, stosując warunki dla reakcji Mitsunobu, jak to wyszczególniono powyżej. Alternatywnie stosowane proste alkilowanie z zastosowaniem metod dobrze znanych w dziedzinie, wykorzystujących reaktywny halogenek alkilu lub benzylu i NaH lub inną odpowiednią zasadę w odpowiednim rozpuszczalniku również daje żądany alkilowany produkt.
7. Utlenienie azotu w chinolinie lub chinoksalinie do odpowiedniego N-tlenku
Grupę iminową (=N-) w cząsteczce chinoliny lub chinoksaliny o wzorze (I) można przekształcić do odpowiedniego związku, w którym grupę iminową utlenia się do N-tlenku, korzystnie przez przeprowadzenie reakcji z kwasem nadtlenowym np. kwasem nadoctowym w kwasie octowym lub kwasem m-nadchlorobenzoesowym, w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak dichlorometan, w temperaturze od pokojowej do temperatury wrzenia, korzystnie w podwyższonej temperaturze.
Związki według niniejszego wynalazku są stosowane w postaci wolnej zasady lub kwasu, lub w postaci jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli. Wszystkie postacie mieszczą się w zakresie niniejszego wynalazku.
Gdy związek według wynalazku jest podstawiony grupą zasadową, tworzą się sole addycyjne kwasów, które po prostu stanowią wygodniejszą formę do stosowania i w praktyce zastosowanie formy soli znacząco przewyższa zastosowanie formy wolnej zasady. Kwasy, które można stosować do otrzymywania soli addycyjnych kwasów obejmują korzystnie te, które w połączeniu z wolną zasadą tworzą farmaceutycznie dopuszczalne sole, tj. sole, których aniony są nietoksyczne dla pacjenta w dawkach farmaceutycznych przewidzianych dla soli tak, aby korzystne efekty inhibicji PDGF, znaczniejsze w przypadku wolnej zasady, nie były zamaskowane efektami ubocznymi towarzyszącymi zastosowaniu anionów. Chociaż farmaceutycznie dopuszczalne sole wymienionych związków zasadoPL 194 670 B1 wych są korzystne, wszystkie sole addycyjne kwasów przydatne są jako źródła wolnej zasady nawet, jeśli konkretnej soli jako takiej wymaga się tylko jako związku pośredniego, tak jak wówczas np. gdy sól tworzy się tylko w celach oczyszczania i identyfikacji lub gdy stosuje się ją jako związek pośredni do wytwarzania farmaceutycznie dopuszczalnej soli z zastosowaniem metod wymiany jonowej. Farmaceutycznie dopuszczalne sole zgodnie z zakresem wynalazku pochodzą od kwasów, takich jak: kwasy nieorganiczne, takie jak kwas chlorowodorowy, kwas siarkowy, kwas fosforowy i kwas amidosulfonowy; i kwasy organiczne takie, jak kwas octowy, kwas cytrynowy, kwas mlekowy, kwas winowy, kwas malonowy, kwas metanosulfonowy, kwas etanosulfonowy, kwas benzenosulfonowy, kwas p-toluenosulfonowy, kwas cykloheksyloamidosulfonowy, kwas chinowy itp. Odpowiednie sole addycyjne kwasów obejmują odpowiednio takie jak halogenowodorki, np. chlorowodorek i bromowodorek, siarczan, fosforan, azotan, amidosulfonian, octan, cytrynian, mleczan, winian, malonian, szczawian, salicylan, propionian, bursztynian, fumaran, maleinian, metyleno-bis-p-hydroksynaftolany, gentyzyniany, mezylany, izetioniany i di-p-toluoilowinianometanosulfonian, etanosulfonian, benzenosulfonian, p-toluenosulfonian, cykloheksyloamidosulfonian i chinian.
Zgodnie z kolejną cechą wynalazku, sole addycyjne kwasów związków według wynalazku wytwarza się poprzez reakcję wolnej zasady z odpowiednim kwasem, stosując lub adaptując znane metody. Np. sole addycyjne kwasów związków według wynalazku wytwarza się albo metodą rozpuszczenia wolnej zasady w wodnym lub wodno-alkoholowym roztworze lub innych odpowiednich rozpuszczalnikach zawierających odpowiedni kwas i wydzielając sól przez odparowanie roztworu lub przez poddanie wolnej zasady i kwasu reakcji w organicznym rozpuszczalniku, wówczas sól strąca się bezpośrednio lub można ją otrzymać przez zatężenie roztworu.
Związki według wynalazku można regenerować z soli addycyjnych kwasów przez zastosowanie lub zaadaptowanie znanych metod. Np. macierzyste związki według wynalazku mogą być regenerowane z jego soli addycyjnych kwasów metodą traktowania zasadą, np. wodnym roztworem wodorowęglanu sodu lub wodnym roztworem amoniaku.
Gdy związek według wynalazku jest podstawiony grupą kwasową, można utworzyć sole addycyjne zasad, które są dogodniejszą formą do stosowania; w praktyce zastosowanie formy soli znacząco przewyższa zastosowanie formy wolnego kwasu. Zasady, które można stosować do otrzymywania soli addycyjnych zasad obejmują korzystnie te, które po połączeniu z wolnym kwasem prowadzą do farmaceutycznie dopuszczalnych soli, tj. soli, których kationy w farmaceutycznych dawkach są nietoksyczne dla organizmu zwierzęcego tak, aby korzystne efekty inhibicji PDGF, znaczniejsze w przypadku wolnego kwasu, nie były zamaskowane efektami ubocznymi towarzyszącymi zastosowaniu kationów. Farmaceutycznie dopuszczalnymi solami, obejmującymi np. zasady i sole metali alkalicznych, w zakresie wynalazku są te, które pochodzącą od zasad, takich jak: wodorek sodu, wodorotlenek sodu, wodorotlenek potasu, wodorotlenek wapnia, wodorotlenek glinu, wodorotlenek litu, wodorotlenek magnezu, wodorotlenek cynku, amoniak, trimetyloamoniak, trietyloamoniak, etylenodiamina, n-metyloglukamina, lizyna, arginina, ornityna, cholina, N,N'-dibenzyloetylenodiamina, chloroprokaina, dietanolamina, prokaina, n-benzylofenetyloamina, dietyloamina, piperazyna, tris(hydroksymetylo)aminometan, wodorotlenek tetrametyloamoniowy, itp.
Sole metali i związków według niniejszego wynalazku można otrzymać przez przereagowanie wodorku, wodorotlenku, węglanu lub podobnego związku reaktywnego wybranego metalu w wodnym lub organicznym rozpuszczalniku ze związkiem w formie wolnego kwasu. Zastosowanym wodnym rozpuszczalnikiem może być woda lub mieszanina wody z organicznym rozpuszczalnikiem, korzystnie alkoholem, takim jak metanol lub etanol, ketonem, takim jak aceton, alifatycznym eterem, takim jak tetrahydrofuran lub estrem, takim jak octan etylu. Takie reakcje normalnie prowadzi się w temperaturze otoczenia, ale jeśli to pożądane, można je również prowadzić z ogrzewaniem.
Sole aminowe związków według niniejszego wynalazku można otrzymywać przez przereagowanie aminy w wodnym lub organicznym rozpuszczalniku ze związkiem w formie wolnego kwasu. Odpowiednie wodne rozpuszczalniki obejmują wodę i mieszaniny wody z alkoholami, takimi jak metanol lub etanol, eterami, takimi jak tetrahydrofuran, nitrylami, takimi jak acetonitryl lub ketonami, takimi jak aceton. Podobnie można wytwarzać sole aminokwasów.
Związki według wynalazku można regenerować z soli addycyjnych zasad przez zastosowanie lub zaadaptowanie znanych metod. Np. macierzyste związki według wynalazku można regenerować z jego soli addycyjnych zasad metodą traktowania kwasem, np. kwasem chlorowodorowym.
Sole związków według wynalazku jako takie są przydatne jako związki aktywne, a także dla celów oczyszczania związków, np. przez wykorzystanie różnic w rozpuszczalności pomiędzy solami
PL 194 670 B1 i związkami macierzystymi, produktami ubocznymi i/lub substancjami wyjściowymi z zastosowaniem technik dobrze znanych fachowcom w tej dziedzinie.
Związki według niniejszego wynalazku mogą zawierać centra asymetrii. Te centra asymetrii mogą niezależnie być w konfiguracji R lub S. Dla fachowców w dziedzinie konfiguracji będzie widoczne, że pewne związki o wzorze I mogą wykazywać izomerię geometryczną. Izomeria geometryczna obejmuje formy cis i trans związków według wynalazku, tj. związków mających grupy alkenylowe lub podstawniki w układzie pierścieni. Ponadto, bicykliczne układy pierścieni obejmują izomery endo i egzo. Niniejszy wynalazek obejmuje oddzielne izomery geometryczne, stereoizomery, enancjomery i ich mieszaniny. Takie izomery mogą być wydzielone z jego mieszanin, przez zastosowanie lub zaadaptowanie znanych metod, np. technik chromatograficznych i rekrystalizacyjnych lub wytwarza się je oddzielnie z odpowiedniego izomeru jego związków pośrednich, np. przez zastosowanie lub zaadaptowanie metod omówionych w opisie.
Wyjściowe substancje i produkty pośrednie wytwarza się przez zastosowanie lub zaadaptowanie znanych metod, np. metod opisanych w przykładach lub jego oczywistych chemicznych związkach równoważnych lub metodami omówionych w opisie wynalazku.
Następujące przykłady są reprezentatywne dla sposobów zastosowanych do syntezy związków według niniejszego wynalazku.
Pr zy kł a d 1
2-(fluorofenyloamino)-6,7-dietoksychinoksalina
Do 0,25 g (0,989 mmol) 2-chloro-6,7-dietoksychinoksaliny dodaje się 2 ml m-fluoroaniliny. Mieszaninę ogrzewa się pod ciśnieniem azotu przez noc w temperaturze 130°C. Uzyskaną mieszaninę poddaje się chromatografii (30:1 CH2Cl2: EtOH) z wytworzeniem częściowo oczyszczonego produktu w postaci ciała stałego, które rozciera się z octanem etylu z wytworzeniem 0,175 g produktu w postaci brunatnożółtego ciała stałego, z wydajnością 54,1% (temperatura topnienia 193°C).
Wartości dla C18H18N3O2F · 0,25 H2O:
obliczone: C = 65,15 ; H = 5,62 ; N = 12,66;
znalezione: C = 65,30; H = 5,30 ; N = 12,41.
Przy kł a d 2
Chlorowodorek 2-anilino-6-metoksychinoksaliny
Do 2-chloro-6-metoksychinoksaliny (0,93 g, 4,8 mmol) pod ciśnieniem argonu dodaje się anilinę (1,3 mL, 14,3 mmol). Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w temperaturze 120°C przez 2 godziny, a następnie w temperaturze 150°C przez 1,5 godziny. Mieszaninę ochładza się i dodaje się CH2Cl2. Uzyskaną zawiesinę miesza się, a powstałe pomarańczowe ciało stałe odsącza się, przemywa CH2Cl2/Et2O, następnie miesza energicznie w H2O przez 40 minut, odsącza i przemywa Et2O z wytworzeniem jasnożółtego ciała stałego.
Następujące związki wytwarza się podobnie, zaczynając od odpowiedniej substancji wyjściowej:
2-(3-karbamoilofenyloamino)-6-metoksychinoksalina, temperatura topnienia 247°C.
Wartości dla C16H14N4O2 · 0,25 H2O:
obliczone: C = 64,31 ; H = 4,89 ; N = 18,75;
znalezione: C = 64,24 ; H = 5,04 ; N = 18,75.
2-(2-fluorofenyloamino)-6,7-dietoksychinoksalina, temperatura topnienia 184°C.
Wartości dla C18H18FN3O2:
obliczone: C = 66,04 ; H = 5,54 ; F= 5,80 ; N = 12,84;
znaleziono: C = 65,75; H = 5,61; N = 12,68.
2-(3-trifluorometylofenyloamino)-6,7-dietoksychinoksalina, temperatura topnienia 158°C. Wartości dla C19H18F3N3O2:
obliczone: C = 60,47; H = 4,81; F = 15,10; N = 11,14;
znalezione: C = 60,27; H = 4,84; N = 10,97.
(6-metoksychinoksalin-2-ylo)-(3-metylofenylo)amina, temperatura topnienia 133-135°C.
Wartości dla C16H15N3O:
obliczone: C = 72,43 ; H = 5,70 ; N = 15,84;
znalezione: C = 72,43 ; H = 5,79 ; N =
6-metoksy-2-fenyloaminochinoksalina, temperatura topnienia 152-153°C.
Wartości dla C15H13N3O:
obliczone: C = 71,70 ; H = 5,21 ; N = 16,72;
znaleziono: C = 71,70 ; H = 5,16 ; N = 16,80.
PL 194 670 B1
2-anilino-6-etoksychinoksalina, temperatura topnienia 118-120°C.
Wartości dla C16H15N3O · 0,63 H2O:
obliczone: C = 69,48; H = 5,92; N = 15,19;
znalezione: C = 69,24; H = 5,97; N = 15,14.
2-(3-metoksyfenyloamino)-6,7-dietoksychinoksalina, temperatura topnienia 173°C.
Wartości dla C19H21N3O3:
obliczone: C = 67,24; H = 6,24; N = 12,38;
znalezione: C = 67,02; H = 6,23; N = 12,21.
2-(4-fluorofenyloamino)-6,7-dietoksychinoksalina, temperatura topnienia 242°C.
Wartości dla C18H18FN3O · 0,50 H2O:
obliczone: C = 64,27; H = 5,69; N = 12,49;
znalezione: C = 64,21; H = 55,39; N = 12,24.
2-fenyloamino-6,7-dietoksychinoksalina, temperatura topnienia 239°C; (6,7-dimetoksychinoksalin-2-ylo)-(3-fluorofenylo)amina, temperatura topnienia 99-100°C. Wartości dla C16H14FN3O2:
obliczone: C = 64,21; H = 4,71; F = 6,35; N = 14,04;
znalezione: C = 64,35; H = 4,61; N = 13,84.
2-(3-fluorofenyloamino)-6,7-dietoksychinoksalina, temperatura topnienia 193°C.
Wartości dla C18H18FN3O2 · 0,25 H2O:
obliczone: C = 65,15; H = 55,62; N = 12,66;
znalezione: C = 65,30; H = 55,30; N = 12,41.
(3-bromofenylo)-(6,7-dimetoksychinoksalin-2-ylo)-amina, temperatura topnienia 197-198°C. Wartości dla C16H14BrN3O2:
obliczone: C = 53,35; H = 3,92; Br = 22,18; N = 11,67;
znalezione: C = 53,39; H = 3,82; N = 11,64.
(6,7-dimetoksychinoksalin-2-ylo)fenyloamina, temperatura topnienia 88-90°C.
Wartości dla C16H15N3O2;
obliczone: C = 68,31; H = 55,37; N = 14,94;
znalezione: C = 68,02; H = 55,52; N = 14,91.
(3-chlorofenylo)-(6,7-dimetoksychinoksalin-2-ylo)amina, temperatura topnienia 187-188°C. Wartości dla C18H14ClN3O2:
obliczone: C = 60,86; H = 4,47; Cl = 11,23; N = 13,31;
znalezione: C = 60,85; H = 4,59; N = 13,26.
P r z y k ł a d 3
2-benzyloamino-6,7-dietoksychinoksalina
Do 0,3 g (1,19 mmol) 2-chloro-6,7-dietoksychinoksaliny dodaje się 2 ml benzyloaminy. Tę mieszaninę ogrzewa się pod ciśnieniem azotu przez noc, w temperaturze 120°C.
Uzyskaną mieszaninę dzieli się pomiędzy CH2Cl2 i nasycony roztwór NaHCO3.
Warstwę organiczną zatęża się i pozostałość poddaje chromatografii (30:1 CH2Cl2; EtOH), uzyskując 0,337 g produktu w postaci żółtego ciała stałego, z wydajnością 87,6% (temperatura topnienia 136°C).
Wartości dla C19H21N3O2:
obliczone: C = 70,57; H = 6,54; N = 12,99;
znalezione: C = 70,54; H = 6,66; N = 12,80.
Następujące związki wytwarza się podobnie, zaczynając od odpowiednich substancji wyjściowych.
(3-bromobenzylo)-(6,7-dimethoychinoksaiin-2-ylo)amina, temperatura topnienia 199-206°C. Wartości dla C17H16BrN3O2:
obliczone: C = 54,56; H = 4,31; Br = 21,35 ; N = 11,23;
znalezione: C = 49,90; H = 4,00; N = 10,14.
benzylo-(6,7-dimetoksychinoksalin-2-ylo)amina, temperatura topnienia 210-214°C.
Wartości dla C17H17N3O2:
obliczone: C = 69,14; H = 55,80; N = 14,23;
znalezione: C = 61,78; H = 55,47; N = 12,64.
2-benzyloamino-6,7-dietoksychinoksalina, temperatura topnienia 136°C.
PL 194 670 B1
Wartości dla C-19H21N3O2:
obliczone: C = 70,57; H = 6,55 ; N = 12,99;
znalezione: C = 70,54; H = 6,66 ; N = 12,80.
P r z y k ł a d 4
2-((R)-a-metylobenzyloamino-6,7-dietoksychinoksalina
Do 0,3 g (1,19 mmol) 2-chloro-6,7-dietoksychinoksaliny dodaje się 2 ml (R)-(+)-a-metylobenzyloaminy. Tę mieszaninę ogrzewa się przez trzy dni pod ciśnieniem azotu, w temperaturze 120°C. Uzyskaną mieszaninę dzieli się pomiędzy CHCl2 i nasycony roztwór NaHCO3. Warstwę organiczną zatęża się i pozostałość poddaje chromatografii (30:1 CH2Cl2:EtOH) z wytworzeniem 0,118 g produktu w postaci żółtego ciała stałego, z wydajnością 29,4% (temperatura topnienia 53-56°C).
Wartości dla C20H23N3O2 · 0,25 H2O:
obliczone: C = 70,26; H = 6,93; N = 12,29;
znalezione: C = 70,56; H = 6,80; N = 12,35.
Następujący związek wytwarza się podobnie, zaczynając od odpowiedniej substancji wyjściowej:
2-((S)-a-metylobenzyloamino)-6,7-dietoksychinoksalina, temperatura topnienia 55-58°C.
Wartości dla C2oH23N3O2 · 0,25 H2O:
obliczone: C = 70,26; H = 6,93; N = 12,29;
znalezione: C = 70,49; H = 6,89; N = 12,23.
P r z y k ł a d 5
2,7-bis-cykloheksylooksy-6-metoksychinoksalina
Do roztworu NaH (0,32 g, 8 mmol) w DMF (3 ml), w atmosferze argonu dodaje się kroplami cykloheksanol (0,7 ml, 6,7 mmol). Mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej przez 25 minut, następnie dodaje się porcjami 2-chloro-6,7-dimetoksychinoksalinę, miesza się przez 15 minut w temperaturze pokojowej, następnie w temperaturze 90°C przez 1 godzinę i w temperaturze 110°C przez 1 godzinę. Mieszaninę ochładza się, reakcję zatrzymuje stosując H2O i mieszaninę dzieli się pomiędzy EtOAc/H2O. Warstwę organiczną przemywa się H2O i solanką, osusza (MgSO4) i poddaje chromatografii (10% EtOAc/heksany), uzyskując woskowate białe ciało stałe (temperatura topnienia 75-78°C).
Wartości dla C21H28N2O2:
obliczone: C = 70,76; H = 7,92; N = 7,86;
znalezione: C = 70,81; H = 7,79; N = 7,70.
Następujące związki wytwarza się podobnie, zaczynając od odpowiednich substancji wyjściowych:
2-fenoksy-6-metoksychinoksalina, temperatura topnienia 79-81°C i 6,7-dietoksy-2-fenoksychinoksalina, temperatura topnienia 130-131 °C.
Wartości dla C18H18N2O3:
obliczone: C = 69,66; H = 5,85; N = 9,03;
znalezione: C = 69,53; H = 5,82; N = 8,91.
P r z y k ł a d 6 cykloheksylo-(6,7-dimetoksychinoksalin-2-ylo-metylo)amina
Do 0,067 M roztworu karboksaldehydu 6,7-dimetoksy-2-chinoksaliny w 2:1 mieszaninie MeOH/1,2-dichloroetan (7,5 ml, 0,5 mmol) dodaje się cykloheksyloaminę (0,11 ml, 0,9 mmol). Reakcję pozostawia się, mieszając w temperaturze pokojowej przez noc, następnie dodaje się NaBH4 (0,038 g, 1 mmol) i miesza się przez noc. Mieszaninę następnie zatęża się i poddaje chromatografii (50% EtOAc/heksany - w przybliżeniu 5% MeOH w 50% EtOAc/heksany). Olej rozpuszcza się w mieszaninie EtOAc/heksany i traktuje HCl w EtOH. Uzyskany roztwór zatęża się i ciało stałe rozciera z izopropanolem z wytworzeniem po osuszeniu pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 60°C białego ciała stałego (temperatura topnienia 185-190°C, rozkład).
Wartości dla C17H23N3O2 · HCl:
obliczone: C = 60,44; H = 7,16; N = 12,44;
znalezione: C = 60,48; H = 6,88; N = 12,07.
P r z y k ł a d 7 cykloheksylo-(6-metoksy-7-morfolin-4-ylochinoksalin-2-ylo)amina
Synteza ta opiera się o modyfikację metody opisanej przez Buchwalda i in., J. Am. Chem. Soc.,
1996, 118, 7215. Do toluenowego roztworu 2-cykloheksyloamino-6-metoksy-7-bromochinoksaliny (0,1 g,
0,3 mmol), w atmosferze argonu dodaje się morfolinę (0,1 g, 0,3 mmol), tert-butanolan sodu (0,04 g,
0,42 mmol), S-(-)-BINAP (katalizator, 0,001 g) i Pd(dba)2 (katalizator, 0,001 g). Mieszaninę reakcyjną
PL 194 670 B1 ogrzewa się w temperaturze 80°C przez noc, następnie ochładza się, rozcieńcza Et2O, przesącza, zatęża i poddaje chromatografii (50% EtOAc/heksany). Produkt poddaje się rekrystalizacji z mieszaniny EtOAc/heksany, w dwu zbiorach uzyskując żółte ciało stałe (temperatura topnienia 194-196°C).
Wartości dla C19H26N4O2:
obliczone: C = 66,64 ; H = 7,65 ; N = 16,66;
znalezione: C = 66,60 ; H = 7,60 ; N = 1^,51.
Pr zy kł a d 8
3-cykloheksylooksy-6,7-dimetoksychinolina
Do roztworu THF (30 ml) w temperaturze 0°C dodaje się 3-hydroksy-6,7-dimetoksychinolinę (0,237 g, 1,15 mmol), cykloheksanol (0,347 g, 3,46 mmol) i Ph,P (0,908 g, 3,46 mmol). Następnie do roztworu dodaje się porcjami dietyloazodikarboksylan (0,663 g, 3,81 mmol) aż do uzyskania ciemnoczerwonego zabarwienia. Po 4 godzinach roztwór zatęża się i pozostałość poddaje chromatografii (50% EtOAc w heksanach). Produkt poddaje się rekrystalizacji z mieszaniny izopropanol/heksany, uzyskując sól HCl w postaci białego ciała stałego (temperatura topnienia 229-232°C, rozkład).
Pr zy kł a d 9
2-anilino-6-chinoksalinol
Sposobem według Feutrill, G., L.; Mirrington, R. N. Tet. Lett. 1970, 1327; eter arylometylowy przekształca się do pochodnej fenolu. Do 2-anilino-6-metoksychinoksaliny (0,27 g, 1,07 mmol) w atmosferze argonu w DMF dodaje się sól sodową etanotiolu (0,19 g, 2 mmol). Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w temperaturze 110°C przez noc. Mieszaninę zatęża się i dzieli pomiędzy EtOAc i mieszaninę H2O/5% kwas winowy tak, że pH warstwy wodnej wynosi w przybliżeniu 4. Warstwę organiczną przemywa się H2O (4 x), następnie 2,5% NaOH (4 x). Zasadowe warstwy łączy się, przemywa EtOAc (2 x), ponownie zakwasza 5% kwasem winowym i przemywa wielokrotnie porcjami EtOAc. Warstwy organiczne łączy się, przemywa solanką, osusza (Na2SO4) i zatęża. Uzyskane ciało stałe poddaje się chromatografii (50% EtOAc/heksany). Próbkę analityczną otrzymuje się przez roztarcie produktu z Et2O z wytworzeniem żółtego proszku (temperatura topnienia 211-213°C).
Wartości dla C14H11N3O:
obliczone: C = 70,88 ; H = 4,67 ; N = 17,11;
znalezione: C = 70,64 ; H = 4,85 ; N = HT,88.
Pr zy kł a d 10 fenylo-[6-(tetrahydrofuran-3-(R)-ylooksy)chinoksalin-2-ylo]amina
Do roztworu THF w temperaturze 0°C w atmosferze argonu dodaje się 2-anilino-6-chinoksalinol (0,23 g, 0,97 mmol), (S)-(+)-3-hydroksytetrahydrofuran (0,086 ml, 1,3 mmol) i trifenylofosfinę (0,31 g, 1,2 mmol). Następnie dodaje się porcjami DEAD (0,16 ml, 1,2 mmol). Reakcję pozostawia się do ogrzania do temperatury pokojowej i miesza przez 1,5 godziny. Mieszaninę zatęża się i dzieli pomiędzy EtOAc i H2O. Warstwę organiczną przemywa się H2O, solanką, osusza (MgSO4) i zatęża. Uzyskany żółty olej poddaje się chromatografii (50% EtOAc/heksany) i rozpuszcza w mieszaninie Et2O/izopropanol. Następnie dodaje się kroplami roztwór HCl/Et2O i uzyskany czerwono-pomarańczowy proszek osusza się pod zmniejszonym ciśnieniem. Proszek pozbawia się zasady mieszając w MeOH z przemytą (3 x H2O, 5 x MeOH) zasadową żywicą jonowymienną. Mieszaninę miesza się 30 minut, przesącza, zatęża i rekrystalizuje z mieszaniny EtOAc/heksany z wytworzeniem, w dwu zbiorach, produktu (temperatura topnienia 173-175°C).
Wartości dla C18H17N3O2:
obliczone: C = 70,35 ; H = 5,57 ; 1^ = 1,,67:
znalezione: C = 70,19 ; H = 5,60 ;
Pr zy kł a d 11
Chlorowodorek 2-anilino-6-izopropoksychinoksaliny
Do NaH (0,033 g, 0,84 mmol) w atmosferze argonu dodaje się 1 ml DMF. Następnie dodaje się porcjami 2-anilino-6-chinoksalinol (0,1 g, 0,42 mmol) w 1,5 ml DMF. Po 30 minutach dodaje się kroplami 2-bromopropan i roztwór ogrzewa się w temperaturze 50°C przez 1,5 godziny. Mieszaninę reakcyjną ochładza się, reakcję przerywa się stosując wodę i mieszaninę reakcyjną dzieli się pomiędzy EtOAc i H2O, przemywa H2O (3 x), solanką, osusza (MgSO4) i zatęża. Uzyskaną pozostałość poddaje się chromatografii (30% EtOAc/heksany) z wytworzeniem 0,05 g produktu dialkilowanego i 0,1 g tytułowego związku. Próbkę analityczną soli HCl otrzymuje się przez dodanie mieszaniny izopropanol/HCl do roztworu wolnej zasady w mieszaninie Et2O/izopropanol z wytworzeniem soli HCl (temperatura topnienia 205-210°C rozkład).
PL 194 670 B1
Wartości dla C17H17N3O · HCl:
obliczone: C = 64,65 ; H = 5,74 ; N = 13,31;
znalezione: ¢^ = 6-^,51 ; H = 5,90 ; N = 13,09.
Przykład 12
1-tlenek 3-cykloheksylooksy-=,7-dimetoksychinoksaliny.
Mieszaninę 2-cykloheksylooksy-=,7-dimetoksychinoksaliny (110 mg, 0,38 mmol) i kwasu metanadchlorobenzoesowego (70%,) 13 mg, 0,6= mmol) w 10 ml chlorku metylenu miesza się w temperaturze pokojowej przez jeden dzień. Roztwór po odsączeniu zatęża się i pozostałość poddaje chromatografii na żelu krzemionkowym (20% octan etylu/heksan), z wytworzeniem żądanego produktu (temperatura topnienia 1=7-1=9°C). Trans-6-=,7-dimetoksy-6-oksy-chinoksalin-2-yloamino)cykloheksanol (temperatura topnienia 220-222°C) wytwarza się podobnie.
Wartości dla C1=H21NaO6· 0,2 H2O:
obliczone: C = 59,42; H = 6,69 ; N = 12,99;
znalezione: C = 59,43 ; H = 6,64 ; N = 12.95.
Przykład pośredni 1 dichlorowodorek 6-bromo-5-metoksy-benzeno-1,2-diaminy
Do roztworu EtOAc (50 ml) i 5-bromo-6-metoksy-2-nitrofenyloaminy (2,5 g, 10 mmol), w atmosferze argonu dodaje się 5% Pd/C (0,5 g). Mieszaninę reakcyjną uwodornia się przy ciśnieniu 50 psi przez 1 godzinę. Mieszaninę przesącza się przez celit do roztworu HCl/izopropanol/EtOAC i placek filtracyjny przemywa się dodatkowo EtOAc. Uzyskany osad przesącza się z wytworzeniem białego ciała stałego.
Przykład pośredni 2
7-bromo-=-metoksychinoksalin-2-ol i =-bromo-7-metoksychinoksalin-2-ol
Do roztworu MeOH (15 ml), w atmosferze argonu dodaje się sproszkowany granulat NaOH (0,8= g, 21 mmol) i dichlorowodorek 6-bromo-5-metoksybenzeno-1,2-diaminy (2,7 g, 9,3 mmol). Mieszaninę miesza się przez 10 minut, następnie dodaje się porcjami roztwór 65% glioksalanu etylu w toluenie (2,7 g, 12 mmol). Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 1 godzinę, następnie ochładza. Dodaje się wodę, a następnie zawiesinę przesącza się. Uzyskane ciało stałe przemywa się kolejno H2O, MeOH, izopropanolem i Et2O z wytworzeniem żółtego proszku.
Przykład pośredni 3
7-bromo-2-chloro-=-metoksychino-ksalina i =-bromo-2-chloro-7-metoksychinoksalina
Do mieszaniny 7-bromo-=-metoksychinoksalin-2-olu i =-bromo-7-metoksychinoksalin-2-olu (1 g, 3,9 mmol) dodaje się POCl3 (5 ml). Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną 1 godzinę, wylewa do wody z lodem, przesącza, a następnie przemywa wodą z wytworzeniem jasnobrązowego ciała stałego. Stosunek 7-bromo-2-chloro-=-metoksychinoksaliny:=-bromo-2-chloro-7-metoksychinoksaliny jest w przybliżeniu równy 7:1 zgodnie z 1H NMR.
Przykład pośredni 6
5-chloro-6-metoksy-2-nitroanilina
Do roztworu N-(5-chloro-6-metoksy-2-nitrofenylo)acetamidu (2 g, 8,2 mmol) w 5N HCl (20 ml) dodaje się 1,6-dioksan (10 ml) i miesza się w temperaturze =0°C przez 1,5 godziny. Mieszaninę reakcyjną zatęża się i dzieli pomiędzy EtOAc/2N NaOH. Warstwy wodne przemywa się EtOAc (3 x), solanką, osusza (MgSO6), adsorbuje na żelu krzemionkowym i poddaje chromatografii (70% EtOAc/heksany), z wytworzeniem pomarańczowego proszku.
Przykład pośredni 5 dichlorowodorek 6-chloro-5-metoksybenzeno-1,2-diaminy
Do roztworu EtOAc (25 ml) i 5-chloro-6-metoksy-2-nitrofenyloaminy (1,= g, 7,9 mmol), w atmosferze argonu dodaje się 5% Pd/C (0,5 g). Mieszaninę reakcyjną uwodornia się przy ciśnieniu 3667,38 hPa przez 1 godzinę. Mieszaninę przesącza się pod ciśnieniem N2 przez celit do 1N roztworu HCl/Et2O w EtOAC i placek filtracyjny przemywa się dodatkowo EtOAc. Uzyskany osad przesącza się z wytworzeniem białego ciała stałego.
Przykład pośredni =
7-chloro-=-metoksychinoksalin-2-ol i =-chloro-7-metoksychinoksalin-2-ol
Do roztworu dichlorowodorku 6-chloro-5-metoksybenzeno-1,2-diaminy (1,8 g, 7,2 mmol) w EtOH (15 ml), w atmosferze argonu dodaje się TEA (2,5 ml, 18 mmol) w temperaturze 0°C. Mieszaninę miesza się przez 20 minut, następnie dodaje się porcjami 65% roztwór glioksalanu etylu w toluPL 194 670 B1 enie (2,1 g, 9,3 mmol). Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się do temperatury pokojowej, ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 1,5 godziny i ochładza. Następnie dodaje się wodę, zawiesinę filtruje się i przemywa kolejno H2O, izopropanolem i Et2O z wytworzeniem jasnożółtego proszku. Produkt kilkakrotnie azeotropowo destylowano z toluenem i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem przed zastosowaniem.
Pr zy kła d p o śr ed ni 7
2,7-dichloro-6-metoksychinoksalina i 2,6-dichloro-7-metoksychinoksalina
Do mieszaniny 7-chloro-6-metoksychinoksalin-2-olu i 6-chloro-7-metoksychinoksalin-2-olu (1 g, 4,7 mmol), pod rurką suszącą zawierającą CaCb dodaje się POCh (5 ml). Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 30 minut, wylewa do zimnego nasyconego roztworu NaHC3, przesącza, a następnie przemywa wodą z wytworzeniem ciała stałego. Stosunek 2,7-dichloro-6-metoksychinoksaliny:2,6-dichloro-7-metoksychinoksaliny wynosi w przybliżeni 6:1 zgodme z 1IH NMR.
Opisane powyżej związki o wzorze 1 inhibują proliferację komórek i/lub wytwarzanie substancji międzykomórkowej, i/lub przemieszczanie się komórek (chemotaksję) poprzez inhibicję aktywności kinazy tyrozynowej PDGF-R. Duża liczba stanów chorobowych jest powodowana przez bądź niekontrolowane podziały komórkowe, bądź nadmierne wytwarzanie substancji zewnątrzkomórkowej lub niewłaściwą regulację zaprogramowanej śmierci komórki (apoptozę). Te stany chorobowe angażują rozmaite typy komórek i obejmują choroby, takie jak białaczka, rak, glejak, łuszczyca, choroby zapalne, choroby kości, choroby zwłóknieniowe, miażdżyca naczyń i nawrót zwężenia po angioplastyce naczyń wieńcowych, udowych lub nerkowych oraz choroby związane z proliferacją włókien, takie jak zapalenie stawów, zwłóknienie płuc, nerki i wątroby. W szczególności, opisano zaangażowanie PDGF i PDGF-R w poszczególne rodzaje raków i guzów, takich jak rak mózgu, rak jajnika, rak jelita grubego, rak prostaty, rak płuc, mięsak Kaposiego i czerniak złośliwy. Ponadto, rozregulowanie proliferacji komórek następuje po chirurgii bypass naczyń wieńcowych. Uważa się, że inhibicja aktywności kinazy tyrozynowej będzie użyteczna w kontrolowaniu niekontrolowanych podziałów komórkowych, bądź nadmiernego wytwarzania substancji zewnątrzkomórkowej lub niewłaściwej regulacji zaprogramowanej śmierci komórki (apoptozy).
Rolą związków według wynalazku jest regulacja i/lub inhibicja przekazywania sygnału w komórce, proliferacji komórek, wytwarzania substancji zewnątrzkomórkowej, chemotaksji, kontrola nieprawidłowego wzrostu komórek i odpowiedzi zapalnej komórek. Dokładniej, przedmiotem wynalazku jest zastosowanie podstawionych związków chinoliny i chinoksaliny, wykazujących wybiórczą inhibicję różnicowania, proliferacji, wytwarzania substancji międzykomórkowej lub uwalniania mediatora przez skuteczną inhibicję aktywności kinazy tyrozynowej receptora płytkopochodnego czynnika wzrostu (PDGF-R).
Zapoczątkowanie autofosforylacji, tj. fosforylacja bądź samego receptora czynnika wzrostowego, bądź wewnątrzkomórkowych substratów są jednymi z reakcji biochemicznych zaangażowanych w przekazywanie sygnału w komórce, proliferacji komórek, wytwarzanie substancji zewnątrzkomórkowej, chemotaksję i uwalnianie mediatorów.
Przez skuteczną inhibicję aktywności kinazy tyrozynowej Lck, związki niniejszego wynalazku są również przydatne w leczeniu oporności na przeszczep i chorób autoimmunologicznych, takich jak reumatoidalne zapalenie stawów, stwardnienie rozsiane i toczeń rumieniowaty układowy, w odrzucaniu przeszczepów, w chorobie przeszczep przeciw gospodarzowi, w chorobach związanych z nadmierną proliferacją, jak guzy i łuszczyca i w chorobach, w których komórki otrzymują sygnały prozapalne, jak w astmie, zapalnej chorobie jelit i zapaleniu trzustki. W leczeniu oporności na przeszczep związek według tego wynalazku można stosować zarówno profilaktycznie, jak i w odpowiedzi na niepożądaną reakcję pacjenta na przeszczepiany narząd lub tkankę. Gdy zastosowany profilaktycznie, związek według wynalazku jest podawany pacjentowi lub do tkanki albo narządu przeznaczonego do transplantacji przed operacją przeszczepiania. Leczenie profilaktyczne może również obejmować podanie leku po operacji przeszczepienia, ale przed wystąpieniem jakichkolwiek oznak niepożądanej reakcji na przeszczep. Gdy podawany w odpowiedzi na niepożądaną reakcję pacjenta związek według wynalazku jest podawany bezpośrednio pacjentowi w celu leczenia oporności na przeszczep po wystąpieniu zewnętrznych oznak oporności.
Związki według wynalazku mogą być zastosowane do leczenia pacjenta cierpiącego wskutek lub poddanego schorzeniu, które można polepszyć lub im zapobiec przez podanie inhibitora aktywności kinazy tyrozynowej PDGF-R i/lub aktywności kinazy tyrozynowej Lck, przez podawanie pacjentowi
PL 194 670 B1 leczniczo skutecznej ilości związku o wzorze 1 lub kompozycji zawierającej związek o wzorze 1 albo jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli.
W niniejszym opisie odniesienia do leczenia powinny być rozumiane jako dotyczące zarówno leczenia profilaktycznego, jak i leczenia ustalonego schorzenia.
W zakres niniejszego wynalazku wchodzą również kompozycje farmaceutyczne zawierające farmaceutycznie dopuszczalne ilości co najmniej jednego ze związków o wzorze 1 w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem, np. adiuwantem, rozpuszczalnikiem, powleczeniem i rozczynnikiem.
W praktyce związki lub kompozycje do leczenia według niniejszego wynalazku mogą być podane w jakiejkolwiek z odpowiadających postaci, np. przez inhalację, miejscowo, pozajelitowo, doodbytniczo lub doustnie; najkorzystniej doustnie. Dokładniej drogi podawania obejmują dożylną, domięśniową, podskórną, dooczną, domaziówkową, dookrężniczą, dootrzewnową, przeznaskórkową, włączając przezskórną, dooczną, podjęzykową, policzkową, skórną, oczną, inhalację nosową przez wdmuchiwanie i aerozol.
Związki o wzorze 1 mogą być obecne w formach pozwalających na podanie najodpowiedniejszą drogą i przedmiotem wynalazku są także kompozycje farmaceutyczne zawierające co najmniej jeden związek według wynalazku, które są odpowiednie do zastosowania jako lek u pacjenta. Te kompozycje mogą być wytworzone według zwyczajowych metod, przy użyciu jednego lub więcej farmaceutycznie dopuszczalnych adiuwantów lub rozczynników. Adiuwanty obejmują, między innymi, rozpuszczalniki, jałowe nośniki wodne i rozmaite nietoksyczne rozpuszczalniki organiczne. Kompozycje mogą zostać umieszczone w postaci tabletek, pigułek, granulek, proszków, roztworów wodnych lub zawiesin, roztworów do wstrzykiwania, eliksirów lub syropów i mogą zawierać jeden lub więcej środków wybranych z grupy zawierającej środki słodzące, takie jak sacharoza, laktoza, fruktoza, sacharyna lub Nutrasweet®, środki smakowe, takie jak olejek miętowy, olejek wintergrynowy lub smak wiśniowy albo pomarańczowy, barwniki, stabilizatory, takie jak metylo- lub propyloparaben w celu wytworzenia farmaceutycznie dopuszczalnych preparatów.
Wybór nośnika i zawartość substancji czynnej w nośniku są zwykle określane w zależności od rozpuszczalności i właściwości chemicznych produktu, szczególnej drogi podawania, warunków stosowanych w praktyce farmaceutycznej. Np. rozczynnik taki jak laktoza, cytrynian sodu, węglan wapnia, fosforan wapnia i środki spulchniające, takie jak skrobia, kwasy alginowe i niektóre kompleksy żeli krzemionkowych w połączeniu z substancjami zwilżającymi, jak stearynian magnezu, laurylosiarczan sodu i talk można stosować do przygotowania tabletek, pastylek, pigułek, kapsułek itp.. Aby przygotować kapsułkę, korzystne jest użycie laktozy i płynnego nośnika, takiego jak glikole polietylenowe o wysokiej masie cząsteczkowej. Rozmaite inne substancje mogą być użyte jako powleczenia lub do innych modyfikacji fizycznej postaci jednostek do podawania. Przykładowo, tabletki, pigułki lub kapsułki mogą być powleczone szelakiem, cukrem lub obydwoma. Przy stosowaniu wodnych zawiesin, można do nich dodać środki emulgujące lub ułatwiające zawieszanie. Można również użyć rozpuszczalników, takich jak sacharoza, etanol, poliole takie jak poli(glikol etylenowy), glikol propylenowy, glicerol oraz chloroform lub ich mieszaniny. Ponadto, związek czynny może być włączony do środków i preparatów o spowolnionym uwalnianiu.
Przy podawaniu doustnym czynny związek może być podany np. z obojętnym rozpuszczalnikiem lub z przyswajalnym, jadalnym nośnikiem, lub może być zamknięty w twardo- lub miękko-skorupkowych kapsułkach żelatynowych, albo też może być sprasowany w tabletki, lub może być włączony bezpośrednio do pokarmu w diecie, lub może być połączony z rozczynnikiem i użyty w postaci ulegających strawieniu tabletek, tabletek podjęzykowych, pastylek, kapsułek, eliksirów, zawiesin, syropów, opłatków, itp.
Przy podawaniu stosuje się pozajelitowe emulsje, zawiesiny lub roztwory związków według wynalazku w oleju roślinnym, np. sezamowym, oleju arachidowym lub oliwie z oliwek albo wodnoorganicznych roztworach, takich jak woda i glikol propylenowy, mogące być wstrzykiwanymi estrach organicznych, takich jak oleinian etylu, jak również jałowe roztwory wodne farmaceutycznie dopuszczalnych soli. Postaci do wstrzykiwania muszą być płynne w stopniu umożliwiającym łatwe wstrzyknięcie, a właściwa płynność może być utrzymana np. przez użycie powleczenia, takiego jak lecytyna, utrzymanie pożądanej wielkości cząsteczek w przypadku dyspersji i przez użycie środków powierzchniowo czynnych. Przedłużone wchłanianie kompozycji do wstrzykiwania może zostać osiągnięte przez zastosowanie środków opóźniających wchłanianie, np. monostearynian glinu i żelatyna. Roztwory soli związków według wynalazku są szczególnie przydatne do podawania w zastrzyku domięśniowym lub
PL 194 670 B1 podskórnym. Roztwory związku czynnego jako wolna zasada lub farmaceutycznie dopuszczalna sól można wytworzyć w wodzie odpowiednio wymieszanej ze środkiem powierzchniowo czynnym, takim jak hydroksypropyloceluloza. Dyspersja może również zostać zrobiona w glicerolu, płynnym glikolu polietylenowym, ich mieszaninach i w olejach. Roztwory wodne, również zawierające roztwory soli w czystej wodzie destylowanej, można stosować do podawania dożylnego przy zastrzeżeniu, że ich pH jest odpowiednie, są właściwie buforowane i izotoniczne, z odpowiednią ilością glukozy lub chlorku sodu i że zostały wysterylizowane przez ogrzewanie, napromienianie, mikrofiltrację i/lub rozmaite środki przeciwbakteryjne i przeciwgrzybowe, np. parabeny, chlorobutanol, fenol, kwas sorbinowy, timerosal, itp.
Sterylne roztwory do wstrzykiwania wytwarza się przez dodanie czynnego związku w wymaganej ilości do odpowiedniego rozpuszczalnika wraz z rozmaitymi innymi składnikami wymienionymi powyżej, gdy zachodzi taka potrzeba, a następnie przez sterylizację przez przesączanie. Ogólnie, dyspersje wytwarza się przez dodanie rozmaitych sterylnych składników czynnych do sterylnego nośnika zawierającego zasadowy ośrodek dyspersyjny i inne wymagane składniki spośród wymienionych powyżej. W przypadku sterylnych proszków do przygotowywania sterylnych roztworów do wstrzykiwania, korzystnym sposobem przygotowywania jest suszenie próżniowe i liofilizacja, technika pozwalająca otrzymać proszek ze składnika aktywnego wraz z którymkolwiek ze środków z ich uprzednio wysterylizowanego przez przesączanie roztworu.
Do podawania miejscowego można stosować żele (na bazie wody lub alkoholu), kremy lub maści zawierające związki według wynalazku. Związki według wynalazku można również włączać do żelu lub bazy zasadowej do aplikacji w formie plastra, co pozwala na kontrolowane uwalnianie związku przez barierę przezskórną.
Do podawania w formie inhalacji, związki według wynalazku można rozpuszczać lub zawieszać w odpowiednim nośniku do zastosowania w nebulizatorze lub jako aerozol zawiesiny czy roztworu, albo też mogą być absorbowane lub adsorbowane na odpowiednim stałym nośniku do użycia w inhalatorze suchego proszku.
Kompozycje stałe do podawania doodbytniczego obejmują czopki wytworzone znanymi metodami i zawierające co najmniej jeden związek o wzorze 1.
Kompozycje według wynalazku mogą być również sporządzone w sposób, który zapobiega szybkiemu usunięciu ze ściany naczyń (tętniczych lub żylnych) przez unoszenie i/lub dyfuzję, zwiększając w ten sposób czas przebywania cząstek wirusowych w wybranym miejscu działania. Do zwolnionego uwalniania można stosować okołoprzydankowe złoże zawierające związek według wynalazku. Jednym z takich przydatnych złóż do podawania związku według wynalazku może być złoże kopolimerowe, takie jak octan etylenowowinylowy lub żel alkoholu poliwynylowego otoczony powłoką z Silasticu. Alternatywnie związek według wynalazku może być dostarczany miejscowo z silikonowego polimeru wszczepionego w przydankę.
Alternatywnym sposobem na zminimalizowanie wymywania związku według wynalazku podczas dostarczania przezskórnego lub przeznaczyniowego jest użycie nierozpuszczalnych wydzielających lek mikrocząstek. Mikrocząstki mogą zawierać rozmaite syntetyczne polimery, jak np. polilaktyd lub substancje naturalne, włączając białka i polisacharydy. Takie mikrocząstki pozwalają na strategiczną manipulację takich zmiennych jak całkowita ilość leku i kinetyka jego uwalniania. Mikrocząstki mogą być skutecznie wstrzykiwane do ściany tętnicy lub żyły przy użyciu porowatego cewnika balonnikowego lub balonika nad rurką udrażniającą i są utrzymywane w ścianie naczyń i tkance okołoprzydankowej przez co najmniej około dwóch tygodni. Preparaty i metodologia miejscowego donaczyniowego miejscowo-specyficznego dostarczania środków leczniczych są omówione w Reissen i in. (J. Am. Coll. Cardiol. 1994; 23: 1234-1244), którego cała treść jest do niniejszego opisu włączona jako odniesienie.
Kompozycja według wynalazku może również zawierać hydrożel wytworzony z jakiegokolwiek biokompatybilnego lub nie cytotoksycznego (homo lub hetero) polimeru, takiego jak hydrofilowy polimer kwasu poliakrylowego, który może działać jako gąbka absorbująca lek. Takie polimery były opisywane, np. w zgłoszeniu WO93/08845, którego cała treść jest do niniejszego opisu włączona jako odniesienie. Niektóre z nich, a w szczególności te otrzymane z tlenku etylenu i/lub propylenu są dostępne w handlu.
Przy zastosowaniu związków według wynalazku do leczenia patologii związanych z chorobami hiperproliferacyjnymi związki według wynalazku mogą zostać podane rozmaitymi drogami. Do leczenia nawrotu zwężenia związki według wynalazku są podawane bezpośrednio do ściany naczynia
PL 194 670 B1 krwionośnego przy pomocy balonika angioplastycznego pokrytego powłoką hydrofilową (np. hydrożelem), nasyconą związkiem lub za pomocą innej sondy zawierającej komorę infuzyjną na związek, który w ten sposób można podać w precyzyjny sposób do leczonego miejsca i pozwalają na uwolnienie związku miejscowo i skutecznie w miejscu, gdzie znajdują się komórki będące celem leczenia. Ten sposób podawania korzystnie pozwala na szybki kontakt związku z komórkami potrzebującymi leczenia.
Leczenie związkami według wynalazku korzystnie polega na wprowadzaniu związku według wynalazku do miejsca, które ma być leczone. Np. hydrożel zawierający kompozycję może zostać umieszczony bezpośrednio na powierzchni leczonej tkanki, np. podczas interwencji chirurgicznej. Korzystnie, hydrożel wprowadza się do pożądanej lokalizacji wewnątrznaczyniowej przez pokrytą nim sondę, na przykład sondę balonikową i dostarcza do ściany naczynia, korzystnie podczas angioplastyki. W szczególnie korzystnej formie nasycony hydrożel wprowadza się do leczonego miejsca za pomocą sondy balonikowej. Aby zminimalizować wymywanie leku po wprowadzeniu sondy do strumienia krwi, balonik może być chroniony przez osłonkę ochronną podczas przesuwania sondy do docelowego naczynia.
Innym korzystnym zastosowaniem związku według wynalazku jest podawanie go przy pomocy baloników perfuzyjnych. Baloniki perfuzyjne umożliwiają utrzymanie przepływu krwi zmniejszając w ten sposób ryzyko niedokrwienia mięśnia sercowego przy nadmuchiwaniu balonika również umożliwiają dostarczenie związku miejscowo przy zwykłym ciśnieniu przez stosunkowo długi czas, dłuższy niż dwadzieścia minut, co może być niezbędne dla jego optymalnego działania. Alternatywnie, można stosować kanałowy cewnik balonikowy („channelled balloon angioplasty catheter”, Mansfield Medical. Boston Scientific Corp., Watertown, MA). Składa się on ze zwykłego balonika pokrytego warstwą 24 perforowanych kanałów perfundowanych przez niezależne światło poprzez dodatkowy otwór infuzyjny. Rozmaite rodzaje sond balonikowych, takie jak podwójny balonik, porowaty balonik, mikroporowany balonik, kanałowy balonik, balonik z rurką udrażniającą i sonda hydrożelowa, wszystkie, które można użyć w zastosowaniu wynalazku, omawia Reissen i in. (1994), którego cała treść jest do niniejszego opisu włączona jako odniesienie.
Użycie sondy-balonika perfuzyjnego jest szczególnie korzystne, ponieważ ma zalety zarówno utrzymywania nadmuchanego balonika przez dłuższy okres czasu przy jednoczesnym zachowaniu właściwości ułatwiających ześlizgiwanie i miejscową specyficzność hydrożelu.
Innym aspektem niniejszego wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna zawierająca związek według wynalazku i poloksamer, taki jak Poloksamer 407, który jest nie toksycznym, biokompatybilnym poliolem, dostępnym w handlu (BASF, Parsippany, NJ).
Poloksamer nasycany związkiem według wynalazku może być odkładany bezpośrednio na powierzchni leczonej tkanki, np. podczas interwencji chirurgicznej. Poloksamer posiada zasadniczo te same zalety co hydrożel, przy mniejszej lepkości.
Zastosowanie kanałowej sondy balonikowej z poloksamerem nasyconym związkiem według wynalazku jest szczególnie korzystne. W tym przypadku również utrzymywane są zalety zarówno utrzymywania nadmuchanego balonika przez dłuższy okres czasu, jak i ułatwionego ślizgania się i miejscowej specyficzności poloksameru.
Procentowa zawartość czynnego składnika w kompozycji według wynalazku może być zmieniana, ponieważ jest niezbędne, by stanowił on część odpowiednią do wymaganej dawki. Oczywiście, kilka form podawania może być stosowane w tym samym czasie. Stosowaną dawkę może określić lekarz lub wykwalifikowany zawodowy medyk i zależy ona od pożądanego efektu leczniczego, drogi podawania i czasu trwania leczenia oraz stanu pacjenta. U dorosłej osoby dawki na ogół wynoszą od około 0,001 do około 50, korzystnie od około 0,001 do około 5 mg/kg masy ciała dziennie przy inhalacji, od około 0,01 do około 100, korzystnie 0,1 to 70, w szczególności od 0,5 do 10 mg/kg masy ciała dziennie przy podawaniu doustnym i od około 0,001 do około 10, korzystnie 0,01 do 10 mg/kg masy ciała dziennie przy podawaniu dożylnym. W każdym z poszczególnych przypadków dawki są określane w zgodzie z czynnikami szczególnymi dla leczonego chorego, takimi jak wiek, waga, ogólny stan zdrowia i inne czynniki charakterystyczne, mogące wpływać na skuteczność związku według wynalazku.
Związki/kompozycje według wynalazku mogą być podawane tak często, jak zachodzi potrzeba, dla wywarcia pożądanego skutku terapeutycznego. Niektórzy pacjenci mogą reagować szybko na wyższa lub niższą dawkę leku i może się okazać właściwe utrzymanie niższych dawek. U innych pacjentów może okazać się konieczne dłuższe leczenie w ilości 1 do 4 dawek dziennie, w zgodzie z fizjologicznym zapotrzebowaniem danego pacjenta. Ogólnie, związek czynny może być podawany
PL 194 670 B1 doustnie 1 do 4 razy dziennie. Oczywiście dla innych pacjentów konieczne może być przepisanie nie więcej niż jednej lub dwóch dawek dziennie
Związki niniejszego wynalazku mogą być również przygotowane do użycia w połączeniu z innymi środkami leczniczymi, takimi jak środki farmakologiczne lub zastosowania technik terapeutycznych w odpowiedzi na stan chorobowy, który może zostać poprawiony przez użycie związku o wzorze 1 w następujący sposób:
Związki według niniejszego wynalazku można stosować w leczeniu nawrotu zwężenia po angioplastyce stosując jedną z technik takich jak balonik, ablacja lub techniki laserowe. Związki według niniejszego wynalazku można stosować w leczeniu nawrotu zwężenia następującym po umieszczeniu rurki udrażniającej w układzie naczyniowym zarówno jako 1) pierwotne leczenie blokady naczyń, jak i 2) w razie, gdy angioplastyka przy użyciu jakiegokolwiek narzędzia nie pozwala na udrożnienie arterii. Związki niniejszego wynalazku można stosować zarówno doustnie, przez podawanie pozajelitowe lub podanie miejscowe związku podczas interwencji przy użyciu szczególnego narzędzia lub jako prawidłowo sporządzone pokrycie urządzenia do udrażniania.
Związki niniejszego wynalazku można stosować w leczeniu nawrotu zwężenia w połączeniu z jakimkolwiek lekiem przeciw krzepliwości, przeciwpłytkowym, prezciwzakrzepowym lub środkiem fibrynolitycznym. Często pacjenci są razem leczeni przed, podczas i po procedurze interwencji środkami tej klasy albo aby bezpiecznie dokonać operacji, albo aby zapobiec niszczącym skutkom powstawania skrzepów. Niektóre przykłady klas środków znanych jako przeciw krzepliwości, przeciwpłytkowe, przeciwzakrzepowe lub środki fibronolityczne obejmują wszystkie preparaty heparyny, heparyny o niskiej masie cząsteczkowej, pentasacharydy, antagoniści receptora fibrinogenu, inhibitory trombiny, inhibitory czynnika Xa lub inhibitory czynnika VIIa.
Związki niniejszego wynalazku można stosować w połączeniu z jakimkolwiek środkiem przeciw nadciśnieniu lub regulującym gospodarkę cholesterolową lub lipidową w leczeniu nawrotu zwężenia lub miażdżycy naczyń jednocześnie z leczeniem wysokiego ciśnienia krwi lub miażdżycy tętnic. Niektóre przykłady środków przydatnych w leczeniu wysokiego ciśnienia krwi obejmują związki następujących klas; beta-blokery, inhibitory ACE, antagoniści kanałów wapniowych i antagoniści alfa-receptorów. Niektóre przykłady środków przydatnych w leczeniu podwyższonego poziomu cholesterolu lub niewłaściwych poziomów lipidów obejmują związki znane jako inhibitory reduktazy HMGCoA, związki z klasy fibratów.
Związki niniejszego wynalazku można stosować w leczeniu różnych postaci raka, bądź samodzielnie, bądź w połączeniu ze związkami znanymi jako przydatne w leczeniu raka. Uważa się, że niniejszy wynalazek obejmuje połączenie związków niniejszego wynalazku z jednym lub więcej środków z wymienionych powyżej leczniczych.
Związki pozostające w zakresie niniejszego wynalazku wykazują działanie farmakologiczne zgodnie z badaniami opisanymi w literaturze, których to wyniki uważa się za skorelowane z ich aktywnością farmakologiczną u ludzi i innych ssaków. Następujące wyniki badań farmakologicznych in vitro i in vivo są typowe dla charakterystyki związków niniejszego wynalazku.
Przygotowanie kompozycji farmaceutycznych i przekrój badań farmakologicznych
Związki w zakresie niniejszego wynalazku wykazują znaczącą aktywność jako inhibitory białkowej kinazy tyrozynowej i posiadają wartość leczniczą jako środki przeciw proliferacji komórek w leczeniu niektórych stanów chorobowych, włączając łuszczycę, miażdżycę naczyń i uszkodzenia związane z nawrotem zwężenia. Związki w zakresie niniejszego wynalazku wykazują modulację i/lub inhibicję przekazywania sygnałów komórkowych, i/lub proliferacji komórek, i/lub wytwarzania substancji międzykomórkowej, i/lub chemotaksji, i/lub odpowiedzi zapalnej komórek i można je stosować w zapobieganiu lub opóźnianiu wystąpienia, lub ponownego wystąpienia takich stanów chorobowych, lub do leczenia stanów chorobowych.
Aby określić skuteczność związków według tego wynalazku, użyto testów farmakologicznych opisanych poniżej, uznawanych w dziedzinie i uważanych za współzależne z aktywnością farmakologiczną u ssaków. Związki w zakresie niniejszego wynalazku poddano tym różnego rodzaju badaniom i uważa się, że otrzymane wyniki korelują z ich przydatnością jako mediatorów aktywności różnicowania komórek. Uważa się, że wyniki tych badań dostarczają wystarczającej informacji osobom biegłym w dziedzinach chemii farmakologicznej i medycznej do określenia parametrów stosowania badanych związków w jednym lub więcej opisanych w niniejszym opisie sposobów leczenia.
PL 194 670 B1 .Test ELLSA autofosforylacji kinazy tyrozynowej PDGF-R
Tytułowy test przeprowadza się jak w opisie Dolle i in. (J. Med. Chem. 1994, 37, 2627), który jest dołączony do niniejszego opisu jako odwołanie, wyjąwszy użycie lizatów komórek otrzymanych z komórek ludzkich mięśni gładkich aorty (MHAMSC) w sposób opisany poniżej.
2. Ogólna procedura testu mitogenezy
a. Hodowla komórek
Komórki ludzkich mięśni gładkich aorty (pasaż 4-9) umieszczono na 96-studzienkowych płytkach w pożywce podtrzymującej wzrost po 6000 komórek/studzienkę pozwolono im wzrastać 2-3 dni. Przy około 85% pokryciu wspólną monowarstwą zatrzymano wzrost komórek pożywką serum free media (SFM).
b. Test mitogenezy
Po 24 godzinnym pozbawieniu osocza pożywkę usuwa się i zastępuje badanym związkiem/nośnikiemw SFM (200 μΙ/studzienkę). Związki rozpuszcza się w DMSO do hodowli do stężenia 10 nM, a kolejne rozcieńczenia sporządza się następnie w SFM. Po 30 min. inkubacji wstępnej ze związkiem, komórki są pobudzane PDGF w stężeniu 10 ng/mL. Określenia przeprowadza w powtórzeniu dla stymulowanych i nie stymulowanych studzienek dla każdego rozcieńczenia związku. Cztery godziny później dodaje się po 1 μΟί3Η tymidyny/studzienkę. Hodowlę kończy się 24 godziny po dodaniu czynnika wzrostowego. Komórki odrywa się trypsyną i pobiera na matę filtra przy użyciu automatycznego próbnika komórek (Waflac Mach lL96). Mata filtru jest zliczana w liczniku scyntylacyjnym, (Wallac Betaplate), aby określić włączenie znacznika do DNA.
3. Test chemotaksji
Komórki ludzkich mięśni gładkich aorty (HASMO) we wczesnych pasażach otrzymano od ATOO. Komórki rosły w Clonetics SmGM 2 SingleQuots (używano pożywki i komórki w pasażach 4-10). Gdy 80% komórek uzyska formę spójnej monowarstwy dodaje się wyznakowaną fluorescencyjnie sondę kalceiny AM (5 mM, Molecular Probe) do pożywki i inkubuje komórki przez 30 minut. Po przemyciu solą fizjologiczną buforowaną HEPES, komórki odtrawia się trypsyną i neutralizuje buforem MODB 131 (Gibco) z 0,1% BSA, 10 mM glutaminą i 10% płodowym osoczem bydlęcym. Po wirowaniu komórki przemywa się jeszcze raz i zawiesza w tym samym buforze bez płodowego osocza bydlęcego w stężeniu 30000 komórek/50 mL. Komórki inkubuje się z różnymi stężeniami związku o wzorze I (końcowe stężenie DMSO = 1%) przez 30 min. w 37°O. Do badania chemotaksji stosuje się 96-studzienkowe zmienione komory Boyden (Neuroprobe, Inc.) i poliwęglanowe membrany o średnicy porów 8 mm (Poretics, OA). Membranę pokrywa się kolagenem (Sigma O3657, 0,1 mg/mL). W niższej komorze umieszcza się PDGF-ββ (3 ng/mL) w buforze z i bez związku o wzorze 1. Komórki (30000), z i bez inhibitora, umieszcza się w wyższej komorze. Komórki inkubuje się 4 godziny. Usuwa się filtr membranowy i komórki z górnej strony membrany. Po wysuszeniu oznacza się fluorescencję membrany przy użyciu Oytofluor LL (Millipore) przy długościach fal wzbudzenia/emisji 485/530 nm. W każdym doświadczeniu średnią migrację komórek otrzymuje się z sześciu powtórzeń. Procentową inhibicję określa się z prób kontrolnych potraktowanych DMSO. Z pięciu punktów inhibicji zależnej od stężenia oblicza się wartość IO5c. Wyniki przedstawia się jako średnia±SEM z pięciu takich doświadczeń.
4. Oczyszczanie receptora EGF
Oczyszczanie receptora EGF jest oparte na procedurze Yardena i Schfessingera. Komórki A431 hoduje się w 80 cm butelkach do uzyskania spójnej monowarstwy (2 x 10 komórek na butelkę). Komórki przemywa się dwukrotnie PBS i pobiera w PBS zawierającym 11,0 mmol EDTA (1 godzina 37°O i wirowanie przy 600 g przez 10 minut). Komórki rozpuszcza się w 1 mL na 2 x 107 komórek zimnego buforu rozpuszczającego (50 mmol bufor Hepes, pH 7,6, 1% Triton Χ-100, 150 mmol NaOl, 5 mmol EGTA, 1 mmol PMSF, 50 mg/mL aprotyniny, 25 mmol benzamidyny, 5 mg/mL leupeptyny i 10 mg/mL sojowego inhibitora trypsyny) przez 20 minut w 4°O. Po wirowaniu przy 100000 g przez 30 minut supernatant umieszcza się na kolumnach z WGA-agarozy (100 mL upakowanego złoża na 2 x 107 komórek) i wytrząsa przez 2 godziny w 4°O. Nie zaabsorbowany materiał usuwa się i złoże przemywa dwukrotnie buforem HTN (50 mmol Hepes, pH 7,6, 0,1% Triton K-100, 150 mmol NaOl), dwukrotnie buforem HTN zawierającym 1M NaOl i dwukrotnie buforem HTNG (50 mmol Hepes, pH 7,6, 0,1% Triton Χ-100, 150 mmol NaOl i 10% glicerol). Receptor EGF eluuje się porcjami buforem HTNG zawierającym 0,5 M N-acetylo-D-glucozaminę (200 mLna 2 x 107 komórek). Eluowany materiał przechowuje się w porcjach w -70°O i rozcieńcza przed użyciem buforem TMTNG (50 mmol bufor Tris-Mes, pH 7,6, 0,1% Triton K-100,150 mmol NaOl, 10% glicerol).
PL 194 670 B1
5. Inhibicja autofosforylacji EGF-R
Komórkom A431 pozwala się rosnąć do uzyskania wspólnej warstwy na pokrytych ludzką fibronektyną szalkach do hodowli tkankowej. Po przemyciu 2 razy lodowatym PBS, komórki lizuje się dodając 500 mL/szalkę buforu do lizy (50 mmol Hepes, pH 7,5, 150 mmol NaCl, 1,5 mmol MgCl2, 1 mmol EGTA, 10% glicerol, 1% triton X-100, 1 mmol PMSF, 1 mg/mL aprotynina, 1 mg/mL leupeptyna) i inkubuje 5 minut w 4°C. Po stymulacji EGF (500 mg/mL przez 10 minut w 37°C) przeprowadza się immunoprecypitację przeciwciałami przeciw EGF-R (Ab 108) i przeprowadza się reakcję autofosforylacji (objętości 50 mL, 3 mCi [g-32P]ATP) w obecności 2 lub 10 mM stężenia związku według wynalazku, przez 2 minuty w 4°C. Reakcję zatrzymuje się dodając gorący bufor do próbek do elektroforezy. Po rozdziale SDA-PAGE (7,5% els) przeprowadza się autoradiografię i mierzy się ilościowo produkty reakcji densytometryczne na kliszy rentgenowskiej.
a. Hodowle tkankowe
Komórki określone jako HER 14 i K721 A wytwarza się transfekując komórki NLH3T3 (klon 2.2) (od C. Fryling, NCl, NLH), pozbawione endogennego receptora EGF, konstruktami cDNA receptora EGF dzikiego typu lub zmutowanego receptora EGF, któremu brak aktywności kinazy tyrozynowej (w którym Lys 721 w miejscu wiązania ATP jest zastąpione resztą Ala). Wszystkie komórki rosną w DMEM z 10% osoczem cielęcym (Hyclone, Logan, Utah).
6. Wybiórczość wobec PKA i PKC jest określana przy użyciu zestawów komercyjnych
a. Pierce Colorimetric PKA Assay Kit, Spinzyme Format
Protokół w skrócie:
Enzym PKA (z serca wołowego) lU/probówkę
Peptyd Kemptide (wyznakowany barwnie) substrat 45 minut w 30°C
Absorbancja przy 570 nm
b. Pierce Colorimetric PKC Assay kit, Spinzyme Format
Protokół w skrócie:
Enzym PKC (mózg szczura) 0,025U/probówkę
Peptyd Neurogranina peptide (wyznakowany barwnie) substrat 3 minut w 30°C
Absorbancja przy 570 nm lck
Pomiary inhibicji aktywności kinazy tyrozynowej p56 .
Inhibicja aktywności kinazy tyrozynowej jest określana według procedury opisanej w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych nr 5 714 493, załączonym jako odnośnik do niniejszego opisu.
Alternatywnie, inhibicja aktywności kinazy tyrozynowej jest określana według następującej metody. Substrat (zawierający tyrozynę substrat, Biot-(p Ala)3-Lys-Val-Glu-Lys-Ile-Gly-Glu-Gly-Thr-Tyrlck
-Glu-Val-Val-Tyr-Lys-(NH2) rozpoznawany przez p56 , 1 pM) jest wpierw fosforylowany w obecności lub przy braku danego stężenia testowanego związku przez daną ilość enzymu (enzym jest wytwalck rzany przez ekspresję genu p56 w konstrukcie drożdżowym) oczyszczona z klonów drożdżowych (oczyszczanie enzymu przeprowadza się następującymi klasycznymi sposobami) w obecności ATP (10 pM) MgCl2 (2,5 mM), MnCl2 (2,5 mM), NaCl (25 mM), DTT (0,4 mM) w Hepes 50 mM, pH 7,5 przez 10 minut w temperaturze pokojowej.
Całkowita objętość reakcji wynosi 50 pl, a reakcję przeprowadza się w czarnej 96-studzienkowej płytce fluorescencyjnej. Reakcję zatrzymuje się dodaniem 150 ul buforu stopującego (100 mM Hepes pH 7,5, KF 400 mM, EDTA 133 mM, BSA 1 g/L), zawierającego wybrane przeciwciało przeciwtyrozynowe wyznakowane Europium cryptate (PY20-K) w stężeniu 0,8 pg/ml i wyznakowaną allofikocyjaniną streptawidynę (KL665) w stężeniu 4 pg/ml. Znakowanie streptawidyny i przeciwciał przeciwtyrozynowych przeprowadzono w Cis-Bio International (France). Mieszaninę zlicza się przy użyciu licznika Packard Discovery mogącego mierzyć przenoszenie homogenicznej fluorescencji w czasie (wzbudzenie przy 337 nm, odczyt przy 620 nm i 665 nm). Stosunek sygnałów 665 nm i 620 nm jest miarą stężenia ufosforylowanej tyrozyny. Próbę kontrolną otrzymuje się zastępując enzym buforem.
Specyficzny sygnał jest różnicą pomiędzy stosunkiem otrzymanym bez inhibitora i stosunkiem dla próby kontrolnej. Oblicza się wartość procentową specyficznego sygnału. IC50 oblicza się dla 10 stężeń inhibitora w dwóch powtórzeniach przy użyciu Xlfit soft. Substancją odniesienia jest staurosporyna (Sigma) i o IC50 30 ± 6 nM (n = 20). Otrzymane powyższymi metodami eksperymentalnymi dowody, że związki w zakresie niniejszego wynalazku posiadają użyteczne właściwości inhibicji białlck kowej kinazy tyrozynowej receptora PDGF lub właściwości inhibicji kinazy tyrozynowej p56 i zatem posiadają wartość leczniczą. Wyniki powyższych badań farmakologicznych można stosować do określania dawki i sposobu podawania w poszczególnych poszukiwanych terapiach.

Claims (23)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Związek owzorzel w Otórym
    Ria i Rib nikzalkżnik oznaczajz niższy alOoOsyl zawierajzcy od jednego do trzech atomów węgla; Ric oznacza atom wodoru;
    R2 oznacza fenyl podstawiony R3;
    R3 oznacza atom wodoru, atom fluoru w pozycji para lub fluorowiec w pozycji meta;
    Wa oznacza N lub CH; i
    Wb oznacza NH lub O lub jego N-tleneO, lub jego sól.
  2. 2. WwizzeO według zastrz. 1, w Otórym Ria i Rib niezależnie oznaczajz metoksyl lub etoksyl.
  3. 3. WwizzeO według zastrz. i, w Otórym R3 oznacza atom wodoru, atom fluoru w pozycji meta, atom chloru w pozycji meta lub atom bromu w pozycji meta.
  4. 4. WwizzeO według zastrz. i, w Otórym Wa oznacza N.
  5. 5. WwizzeO według zastrz. i, w Otórym Wa oznacza CH.
  6. 6. WwizzeO według zastrz. i, w Otórym Wb oznacza NH.
  7. 7. WwizzeO według zastrz. i, w Otórym Wb oznacza O.
  8. 8. WwizzeO według zastrz. i, Otóry jest wybrany spośród następujzcych zwizzOów: 2-anilino-6-chinoOsalinol;
    2-((R)-a-metylobenzyloamino)-6,7-dietoOsychinoOsalina;
    2-anilino-6-izopropoOsychinoOsalina;
    2-fenoOsy-6-metoOsychinoOsalina;
    (3-bromobenzylo)-(6,7-dimetoOsychinoOsalin-2-ylo)amina;
    2-(3-Oarbamoilofenyloamino)-6-metoOsychinoOsalina;
    2-(3-trifluorometylofenyloamino)-6,7-dietoOsychinoOsalina;
    fenylo-[6-(tetrahydrofuran-3(R)-ylooOsy)chinoOsaiin-2-ylo]amina;
    benzylo-(6,7-dimetoOsychinoOsalin-2-ylo)amina;
    2-((S)-o-metylobenzyloamino)-6,7-dietoOsychinoOsalina;
    2-benzyloamino-6,7-dietoOsychinoOsalina;
    (6-metoOsychinoOsalin-2-ylo)-(3-metylofenylo)amina;
    6-metoOsy-2-fenyloaminochinoOsalina;
    2-anilino-6-etoOsychinoOsalina;
    2-(3-metoOsyfenyloamino)-6,7-dietoOsychinoOsalina;
    2-(4-fluorofenyloamino)-6,7-dietoOsychinoOsalina;
    6,7-dietoOsy-2-fenoOsychinoOsalina;
    2-fenyloamino-6,7-dietoOsychinoOsalina;
    (6,7-dimetoOsychinoOsalin-2-ylo)-(3-fluorofenylo)amina; 2-(3-fluorofenyloamino)-6,7-dietoOsychinoOsalina; (3-bromofenylo)-(6,7-dimetoOsychinoOsalin-2-ylo)amina; (6,7-dimetoOsychinoOsalin-2-ylo)fenyloamina; i (3-chlorofenylo)-(6,7-dimetoOsychinoOsalin-2-ylo)amina.
  9. 9. WwizzeO według zastrz. i, Otórym jest (3-bromofenylo)-(6,7-dimetoOsychinoOsalin-2-ylo)amina.
  10. 10. WwizzeO według zastrz. i, Otórym jest fenylo-[6-(tetrahydrofuran-3(R)-ylooOsy)chinoOsalin-2-ylo]amina.
  11. 11. WwiązeO według zastrz. i, Otórym jest benzylo-(6,7-dimetoOsychinoOsalin-2-ylo)amina.
    PL 194 670 B1
  12. 12. Związek według zastrz. 1, którym jest (6,7-dimetoksychinoksalin-2-ylo)-(3-fluorofenylo)amina.
  13. 13. Związek według zastrz. 1, którym jest (3-chlorofenylo)-(6,7-dimetoksychinoksalin-2-ylo)amina.
  14. 14. Kompoozcja farmaceutyycna zzwierającc substancję aktywną i farmaacutyycnie dopuuzczalny nośnik, znamienna tym, że jako substancję aktywną zawiera związek określony w zastrz. 1.
  15. 15. Za^ysowami związku okkeśloneeo w zajsz. 1 do w}ywarzznie środda farmaceutyycneeo do inhiSicji aktywności kinazy tyrozynowej PDGF przez kontakt związku określonego w zastrz. 1 z kompozycją zawierającą kinazę tyrozynową PDGF.
  16. 16. Zantosowanie zwiąą^ ο^θΠογ^ο w ζθ^ζ. 1 do w}ywarzznie środk.a farmaceutyycneeo do inhiSicji aktywności kinazy tyrozynowej Lck przez kontakt związku określonego w zastrz. 1 z kompozycją zawierającą kinazę tyrozynową Lck.
  17. 17. Zantosowanie zwiąą^ ο^θΠογ^ο w zajsz. 1 do w}ywarzznie środka farmaceutyycneeo do inhiSicji poliferacji, różnicowania się komórek luS uwalniania przenośnika u pacjenta cierpiącego na zaburzenia związane z taką proliferacją i/luS różnicowaniem się, i/luS uwalnianiem przenośnika, przy czym zaSurzeniem jest Siałaczka, rak, glejak, łuszczyca, choroSy zapalne, choroSy kości, choroSy zwłóknieniowe, zapalenie kości i stawów, zwłóknienie płuc, zwłóknienie nerek, zwłóknienie wątroSy, miażdżyca tętnic, nawrót zwężenia po przeprowadzonej angioplastyce wieńcowej, tętnic udowych luS nerkowych.
  18. 18. Zantosowanie zwiąą^ ο^θΠογ^ο w zajsz. 1 do w}ywarzznie środka farmaceutyycneeo do leczenia nawrotu zwężenia.
  19. 19. Zantosowanieweeług zajsz. 18, znamiennn tym, że związekokteulonaw zzisz. 1 ssanowi powleczenie stentu.
  20. 20. Zantosowanie zwiąą^ ο^θΠογ^ο w zajsz. 1 do w}ywarzznie środka Sarmaceutyycneeo do leczenia nowotworu podlegającego leczeniu przez inhiSicję kinazy tyrozynowej PDGF.
  21. 21. Zantysuwnnie weeługzantrz. Z2, znnmiennn tym, że żowotwc)sem jsakmóózu, sakj jjjr^ików, rak jelita gruSego, rak prostaty, rak płuc, mięsak Kaposiego luS czerniak złośliwy.
  22. 22. Zantosowanie zwiąą^ ο^θΠογ^ο w zajsz. 1 do wytwa^z^i środku farmaceutyccneeo do leczenia zapalenia.
  23. 23. Zantosowanie zwiąą^ ο^θΠογ^ο w zajsz. 1 do w}ywarzznie środka Sarmaceutyycneeo do leczenia gośćca przewlekłego postępującego, stwardnienia rozsianego, toczenia rumieniowatego ogólnoustrojowego, reakcji przeszczepu przeciw gospodarzowi, astmy luS zapalenia jelit i trzustki zawierającego związek określony w zastrz. 1 w ilości skutecznie hamującej kinazę tyrozynową Lck.
PL98337084A 1997-05-28 1998-05-28 Nowe związki chinolinowe i chinoksalinowe, kompozycja farmaceutyczna je zawierająca oraz ich zastosowanie PL194670B1 (pl)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US86445597A 1997-05-28 1997-05-28
US97261497A 1997-11-18 1997-11-18
PCT/US1998/010999 WO1998054156A1 (en) 1997-05-28 1998-05-28 QUINOLINE AND QUINOXALINE COMPOUNDS WHICH INHIBIT PLATELET-DERIVED GROWTH FACTOR AND/OR P56lck TYROSINE KINASES

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL337084A1 PL337084A1 (en) 2000-07-31
PL194670B1 true PL194670B1 (pl) 2007-06-29

Family

ID=27127839

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL337086A PL194980B1 (pl) 1997-05-28 1998-05-28 Nowe związki chinolinowe i chinoksalinowe, kompozycja farmaceutyczna je zawierająca oraz ich zastosowanie
PL98337084A PL194670B1 (pl) 1997-05-28 1998-05-28 Nowe związki chinolinowe i chinoksalinowe, kompozycja farmaceutyczna je zawierająca oraz ich zastosowanie
PL98337087A PL195552B1 (pl) 1997-05-28 1998-05-28 Nowe związki chinolinowe i chinoksalinowe, kompozycja farmaceutyczna je zawierająca oraz ich zastosowanie

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL337086A PL194980B1 (pl) 1997-05-28 1998-05-28 Nowe związki chinolinowe i chinoksalinowe, kompozycja farmaceutyczna je zawierająca oraz ich zastosowanie

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL98337087A PL195552B1 (pl) 1997-05-28 1998-05-28 Nowe związki chinolinowe i chinoksalinowe, kompozycja farmaceutyczna je zawierająca oraz ich zastosowanie

Country Status (26)

Country Link
EP (3) EP1001945B1 (pl)
JP (3) JP2002513417A (pl)
KR (2) KR100440756B1 (pl)
CN (3) CN1140516C (pl)
AP (3) AP1554A (pl)
AT (3) ATE286886T1 (pl)
AU (3) AU747026B2 (pl)
BG (3) BG64419B1 (pl)
BR (3) BR9809172A (pl)
CA (3) CA2291750A1 (pl)
CZ (3) CZ298521B6 (pl)
DE (3) DE69842151D1 (pl)
DK (1) DK0991628T3 (pl)
EA (4) EA008136B1 (pl)
ES (1) ES2235331T3 (pl)
HK (1) HK1028042A1 (pl)
HU (2) HUP0004807A3 (pl)
IL (3) IL133009A0 (pl)
NO (3) NO323721B1 (pl)
OA (3) OA11222A (pl)
PL (3) PL194980B1 (pl)
PT (1) PT991628E (pl)
SI (1) SI0991628T1 (pl)
SK (4) SK158199A3 (pl)
UA (1) UA57790C2 (pl)
WO (3) WO1998054158A1 (pl)

Families Citing this family (66)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6245760B1 (en) * 1997-05-28 2001-06-12 Aventis Pharmaceuticals Products, Inc Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or p56lck tyrosine kinases
CA2291750A1 (en) * 1997-05-28 1998-12-03 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or p56lck tyrosine kinases
US6180632B1 (en) * 1997-05-28 2001-01-30 Aventis Pharmaceuticals Products Inc. Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or p56lck tyrosine kinases
US6159978A (en) * 1997-05-28 2000-12-12 Aventis Pharmaceuticals Product, Inc. Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or p56lck tyrosine kinases
GB9904103D0 (en) 1999-02-24 1999-04-14 Zeneca Ltd Quinoline derivatives
US6506769B2 (en) 1999-10-06 2003-01-14 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds useful as inhibitors of tyrosine kinases
US7101869B2 (en) 1999-11-30 2006-09-05 Pfizer Inc. 2,4-diaminopyrimidine compounds useful as immunosuppressants
MXPA03001306A (es) 2000-08-11 2003-10-15 Boehringer Ingelheim Pharma Compuestos heterociclicos utiles como inhibidores de las quinasas de tirosina.
PL209872B1 (pl) 2002-03-27 2011-10-31 Glaxo Group Ltd Pochodna chinolinowa, sposób jej wytwarzania i jej zastosowanie oraz zawierająca ją farmaceutyczna kompozycja
DE10237423A1 (de) * 2002-08-16 2004-02-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verwendung von LCK-Inhibitoren für die Behandlung von immunologischen Erkrankungen
US20050043233A1 (en) * 2003-04-29 2005-02-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation, migration or apoptosis of myeloma cells or angiogenesis
DE602004000260T2 (de) 2003-07-22 2006-08-24 Arena Pharmaceuticals, Inc., San Diego Diaryl- und arylheteroarylharnstoffderivate als modulatoren des 5-ht2a-serotoninrezeptors, die sich zur prophylaxe und behandlung von damit im zusammenhang stehenden erkrankungen eignen
CA2553729A1 (en) 2004-01-16 2005-08-04 Wyeth Quinoline intermediates of receptor tyrosine kinase inhibitors and the synthesis thereof
EP2150255A4 (en) 2007-05-10 2011-10-05 Glaxosmithkline Llc CHINOXALINE DERIVATIVES AS P13 KINASE INHIBITORS
EP2508177A1 (en) 2007-12-12 2012-10-10 Glaxo Group Limited Combinations comprising 3-phenylsulfonyl-8-piperazinyl-1yl-quinoline
US20110021538A1 (en) 2008-04-02 2011-01-27 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of pyrazole derivatives useful as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor
WO2010062321A1 (en) 2008-10-28 2010-06-03 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes useful for the preparation of 1-[3-(4-bromo-2-methyl-2h-pyrazol-3-yl)-4-methoxy-phenyl]-3-(2,4-difluoro-phenyl)-urea and crystalline forms related thereto
EP2241557A1 (de) 2009-04-02 2010-10-20 Æterna Zentaris GmbH Chinoxalin-Derivate und deren Anwendung zur Behandlung gutartiger und bösartiger Tumorerkrankungen
JP5728683B2 (ja) 2009-09-04 2015-06-03 バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツングＢａｙｅｒ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ ＧｍｂＨ チロシンスレオニンキナーゼ阻害剤としての置換アミノキノキサリン
GB201007286D0 (en) 2010-04-30 2010-06-16 Astex Therapeutics Ltd New compounds
CN101823998B (zh) * 2010-05-05 2015-03-25 江苏利田科技股份有限公司 一种反应器耦合模拟移动床乙氧基喹啉清洁生产工艺
BR112013007907A2 (pt) 2010-10-08 2016-06-14 N30 Pharmaceuticals Inc novos compostos de quinolina substituída como inibidores de s-nitrosoglutationa reductase
GB201020179D0 (en) 2010-11-29 2011-01-12 Astex Therapeutics Ltd New compounds
AU2011343518B2 (en) 2010-12-16 2016-11-10 Nivalis Therapeutics, Inc. Novel substituted bicyclic aromatic compounds as S-nitrosoglutathione reductase inhibitors
US8754114B2 (en) 2010-12-22 2014-06-17 Incyte Corporation Substituted imidazopyridazines and benzimidazoles as inhibitors of FGFR3
GB201118654D0 (en) 2011-10-28 2011-12-07 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201118675D0 (en) 2011-10-28 2011-12-14 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201118652D0 (en) * 2011-10-28 2011-12-07 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201118656D0 (en) 2011-10-28 2011-12-07 Astex Therapeutics Ltd New compounds
CN104284896B (zh) 2012-03-14 2016-06-01 拜耳知识产权有限责任公司 取代的咪唑并哒嗪
RU2638540C1 (ru) 2012-04-24 2017-12-14 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Ингибиторы днк-пк
GB201209609D0 (en) 2012-05-30 2012-07-11 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201209613D0 (en) 2012-05-30 2012-07-11 Astex Therapeutics Ltd New compounds
ME03300B (me) 2012-06-13 2019-07-20 Incyte Holdings Corp Supsтituisana triciklična jedinjenja као inhibiтori fgfr
WO2014026125A1 (en) 2012-08-10 2014-02-13 Incyte Corporation Pyrazine derivatives as fgfr inhibitors
US9266892B2 (en) 2012-12-19 2016-02-23 Incyte Holdings Corporation Fused pyrazoles as FGFR inhibitors
HRP20211855T1 (hr) 2013-03-12 2022-03-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitori dnk-pk
DK2986610T5 (en) 2013-04-19 2018-12-10 Incyte Holdings Corp BICYCLIC HETEROCYCLES AS FGFR INHIBITORS
GB201307577D0 (en) 2013-04-26 2013-06-12 Astex Therapeutics Ltd New compounds
WO2014198647A2 (en) 2013-06-11 2014-12-18 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Prodrug derivatives of substituted triazolopyridines
PL3424920T3 (pl) 2013-10-17 2020-11-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Kokryształy (S)-N-metylo-8-(1-((2'-metylo-4’,6'-dideutero-[4,5'-bipirymidyn]-6-ylo)amino)propan-2-ylo)chinolino-4-karboksyamidu i ich deuterowane pochodne jako inhibitory DNA-PK
HUE053654T2 (hu) 2014-03-26 2021-07-28 Astex Therapeutics Ltd FGFR- és CMET-inhibitorok kombinációi a rák kezelésére
JP6980385B2 (ja) 2014-03-26 2021-12-15 アステックス、セラピューティックス、リミテッドAstex Therapeutics Limited Ｆｇｆｒ阻害剤とｉｇｆ１ｒ阻害剤の組合せ
JO3512B1 (ar) 2014-03-26 2020-07-05 Astex Therapeutics Ltd مشتقات كينوكسالين مفيدة كمعدلات لإنزيم fgfr كيناز
US10851105B2 (en) 2014-10-22 2020-12-01 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
JOP20200201A1 (ar) 2015-02-10 2017-06-16 Astex Therapeutics Ltd تركيبات صيدلانية تشتمل على n-(3.5- ثنائي ميثوكسي فينيل)-n'-(1-ميثيل إيثيل)-n-[3-(ميثيل-1h-بيرازول-4-يل) كينوكسالين-6-يل]إيثان-1.2-ثنائي الأمين
MA41551A (fr) 2015-02-20 2017-12-26 Incyte Corp Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4
EA038045B1 (ru) 2015-02-20 2021-06-28 Инсайт Корпорейшн Бициклические гетероциклы в качестве ингибиторов fgfr
WO2016134294A1 (en) 2015-02-20 2016-08-25 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr4 inhibitors
US10478494B2 (en) 2015-04-03 2019-11-19 Astex Therapeutics Ltd FGFR/PD-1 combination therapy for the treatment of cancer
JP2018516992A (ja) 2015-06-12 2018-06-28 アクソファント サイエンシーズ ゲーエムベーハーＡｘｏｖａｎｔ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｇｍｂｈ レム睡眠行動障害の予防および処置のために有用なジアリールおよびアリールヘテロアリール尿素誘導体
RU2018103338A (ru) 2015-07-15 2019-08-15 Аксовант Сайенсиз Гмбх Производные диарил- и арилгетероарилмочевины для профилактики и лечения галлюцинаций, ассоциированных с нейродегенеративным заболеванием
WO2017044766A1 (en) 2015-09-10 2017-03-16 Nivalis Therapeutics, Inc. Solid forms of an s-nitrosoglutathione reductase inhibitor
KR20180052631A (ko) 2015-09-23 2018-05-18 얀센 파마슈티카 엔.브이. 비-헤테로아릴 치환된 1,4-벤조디아제핀 및 암의 치료를 위한 이의 용도
BR112018005637B1 (pt) 2015-09-23 2023-11-28 Janssen Pharmaceutica Nv Compostos derivados de quinoxalina, quinolina e quinazolinona,composições farmacêuticas que os compreende, e uso dos referidos compostos
KR20190062485A (ko) 2016-09-27 2019-06-05 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 Dna-손상제 및 dna-pk 저해제의 조합을 사용한 암 치료 방법
AR111960A1 (es) 2017-05-26 2019-09-04 Incyte Corp Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación
EA202092649A1 (ru) 2018-05-04 2021-06-21 Инсайт Корпорейшн Соли ингибитора fgfr
US11466004B2 (en) 2018-05-04 2022-10-11 Incyte Corporation Solid forms of an FGFR inhibitor and processes for preparing the same
US11628162B2 (en) 2019-03-08 2023-04-18 Incyte Corporation Methods of treating cancer with an FGFR inhibitor
US11591329B2 (en) 2019-07-09 2023-02-28 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
IL291901A (en) 2019-10-14 2022-06-01 Incyte Corp Bicyclyl heterocycles as fgr suppressors
WO2021076728A1 (en) 2019-10-16 2021-04-22 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
KR20220131900A (ko) 2019-12-04 2022-09-29 인사이트 코포레이션 Fgfr 억제제의 유도체
WO2021113479A1 (en) 2019-12-04 2021-06-10 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
AR126102A1 (es) 2021-06-09 2023-09-13 Incyte Corp Heterociclos tricíclicos como inhibidores de fgfr

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU583793B2 (en) * 1983-07-22 1989-05-11 Du Pont Pharmaceuticals Company Phenylquinolinecarboxylic acids and derivatives as antitumor agents
US4888427A (en) * 1987-04-07 1989-12-19 University Of Florida Amino acids containing dihydropyridine ring systems for site-specific delivery of peptides to the brain
GB9004483D0 (en) * 1990-02-28 1990-04-25 Erba Carlo Spa New aryl-and heteroarylethenylene derivatives and process for their preparation
US5480883A (en) 1991-05-10 1996-01-02 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Bis mono- and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
US5710158A (en) 1991-05-10 1998-01-20 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
DK0584222T3 (da) * 1991-05-10 1998-02-23 Rhone Poulenc Rorer Int Bis-mono- og bicycliske aryl- og heteroarylforbindelser, som inhiberer EGF- og/eller PDGF-receptor-tyrosinkinase
US6177401B1 (en) * 1992-11-13 2001-01-23 Max-Planck-Gesellschaft Zur Forderung Der Wissenschaften Use of organic compounds for the inhibition of Flk-1 mediated vasculogenesis and angiogenesis
NO306992B1 (no) * 1993-01-28 2000-01-24 Takeda Chemical Industries Ltd Quinolinderivater, farmasoeytiske preparater inneholdende forbindelsene og anvendelsen av forbindelsene
DE4426373A1 (de) * 1994-07-26 1996-02-01 Bayer Ag 3-Substituierte Chinolin-5-carbonsäurederivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP0912562A1 (en) 1996-07-19 1999-05-06 Takeda Chemical Industries, Ltd. Heterocyclic compounds, their production and use
WO1998031228A1 (fr) * 1997-01-21 1998-07-23 Nissan Chemical Industries, Ltd. Agents antimicrobiens/imputrescibilisants industriels, agents algicides et antiparasites contenant des n-quinoxalylanilines
CA2291750A1 (en) * 1997-05-28 1998-12-03 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or p56lck tyrosine kinases

Also Published As

Publication number Publication date
PL337087A1 (en) 2000-07-31
NO995818D0 (no) 1999-11-26
NO316377B1 (no) 2004-01-19
DK0991628T3 (da) 2005-05-17
EA004103B1 (ru) 2003-12-25
DE69842151D1 (de) 2011-04-14
EP1001946A1 (en) 2000-05-24
EA199901090A1 (ru) 2000-08-28
BG103963A (en) 2000-07-31
IL133007A (en) 2005-06-19
CZ417999A3 (cs) 2000-05-17
CA2291750A1 (en) 1998-12-03
AU7707998A (en) 1998-12-30
EA200100575A1 (ru) 2002-02-28
EP0991628A1 (en) 2000-04-12
EP1001945B1 (en) 2011-03-02
CZ296845B6 (cs) 2006-07-12
SI0991628T1 (en) 2005-06-30
PL194980B1 (pl) 2007-07-31
NO995819L (no) 1999-11-26
SK286084B6 (sk) 2008-03-05
EA199901086A1 (ru) 2000-06-26
AU7803798A (en) 1998-12-30
BG64445B1 (en) 2005-02-28
AU747026B2 (en) 2002-05-09
BR9809172A (pt) 2000-08-01
KR20010039512A (ko) 2001-05-15
CZ298490B6 (cs) 2007-10-17
NO323721B1 (no) 2007-06-25
AU751188C (en) 2005-06-30
AU742739B2 (en) 2002-01-10
OA11221A (en) 2003-07-16
EP1001946B1 (en) 2010-12-29
HUP0004807A3 (en) 2001-12-28
EP0991628A4 (en) 2000-07-26
AP1554A (en) 2006-01-18
CZ298521B6 (cs) 2007-10-24
EP1001945A4 (en) 2000-07-26
ES2235331T3 (es) 2005-07-01
ATE500233T1 (de) 2011-03-15
DE69828607T2 (de) 2006-01-05
HUP0002084A3 (en) 2000-12-28
JP2002500676A (ja) 2002-01-08
BR9809515A (pt) 2000-06-20
KR100425638B1 (ko) 2004-04-03
EA008136B1 (ru) 2007-04-27
OA11264A (en) 2002-11-19
KR100440756B1 (ko) 2004-07-21
SK158199A3 (en) 2000-06-12
BG104006A (en) 2000-07-31
IL133007A0 (en) 2001-03-19
CN1261353A (zh) 2000-07-26
UA57790C2 (uk) 2003-07-15
AP9901710A0 (en) 1999-12-31
EA007807B1 (ru) 2007-02-27
EA199901092A1 (ru) 2000-06-26
EP0991628B1 (en) 2005-01-12
CA2291774A1 (en) 1998-12-03
ATE286886T1 (de) 2005-01-15
IL133009A0 (en) 2001-03-19
AP1362A (en) 2005-01-19
CN1280572A (zh) 2001-01-17
OA11222A (en) 2003-07-16
PL195552B1 (pl) 2007-10-31
KR20010013057A (ko) 2001-02-26
JP2002500675A (ja) 2002-01-08
CZ418099A3 (cs) 2000-05-17
HK1028042A1 (en) 2001-02-02
CZ415899A3 (cs) 2000-05-17
AP9901711A0 (en) 1999-12-31
ATE493389T1 (de) 2011-01-15
NO995819D0 (no) 1999-11-26
NO995818L (no) 1999-11-26
AU751188B2 (en) 2002-08-08
HUP0004807A2 (hu) 2001-11-28
PL337084A1 (en) 2000-07-31
WO1998054158A1 (en) 1998-12-03
HUP0002084A2 (hu) 2000-10-28
WO1998054156A1 (en) 1998-12-03
BG103965A (en) 2000-07-31
CN1261354A (zh) 2000-07-26
JP2002513417A (ja) 2002-05-08
EP1001946A4 (en) 2000-07-26
EP1001945A1 (en) 2000-05-24
PT991628E (pt) 2005-05-31
AP1444A (en) 2005-07-18
BG64419B1 (bg) 2005-01-31
CA2291728A1 (en) 1998-12-03
DE69828607D1 (de) 2005-02-17
EA002600B1 (ru) 2002-06-27
SK158099A3 (en) 2000-06-12
SK157999A3 (en) 2000-06-12
AP9901709A0 (en) 1999-12-31
BG64444B1 (en) 2005-02-28
PL337086A1 (en) 2000-07-31
NO995817D0 (no) 1999-11-26
BR9809501A (pt) 2000-06-20
WO1998054157A1 (en) 1998-12-03
CN1140516C (zh) 2004-03-03
NO323720B1 (no) 2007-06-25
NO995817L (no) 1999-11-26
IL133008A0 (en) 2001-03-19
AU7706298A (en) 1998-12-30
DE69842077D1 (de) 2011-02-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL194670B1 (pl) Nowe związki chinolinowe i chinoksalinowe, kompozycja farmaceutyczna je zawierająca oraz ich zastosowanie
US7550597B2 (en) Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or p56lck tyrosine kinases
KR100480360B1 (ko) 혈소판-유도된 성장 인자 및/또는 ｐ56ｌｃｋ 티로신 키나제를 억제하는 퀴놀린 및 퀴녹살린 화합물
MXPA99011026A (en) Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or p56lck tyrosine kinases
MXPA01005319A (en) Quinoline and quinoxaline compounds

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20090528