ES2235331T3 - Compuestos quinolina y quinoxalina que inhiben el factor de crecimiento derivado de plaquetas y/o tirosina quinasas p561ck. - Google Patents

Compuestos quinolina y quinoxalina que inhiben el factor de crecimiento derivado de plaquetas y/o tirosina quinasas p561ck.

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ES2235331T3 ES98925022T ES98925022T ES2235331T3 ES 2235331 T3 ES2235331 T3 ES 2235331T3 ES 98925022 T ES98925022 T ES 98925022T ES 98925022 T ES98925022 T ES 98925022T ES 2235331 T3 ES2235331 T3 ES 2235331T3
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Alfred P. Spada
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Abstract

La invención se refiere a compuestos de quinolina/quinoxalina que inhiben la tiroxina-quinasa y/o la tiroxina-quinasa lck y/o el factor de crecimiento derivado de las plaquetas, a las composiciones farmacéuticas que contienen a estos compuestos, y al empleo de estos compuestos para tratar a pacientes que sufren o están sometidos a los trastornos y estados asociados a la diferenciación celular, proliferación de la matriz extracelular o la liberación de mediadores químicos y/o la activación y proliferación del linfocitos T.

Description

Compuestos de quinolina y quinoxalina que inhiben el factor de crecimiento derivado de plaquetas y/o tirosina quinasas P56^{lck}.
Fundamento de la invención 1. Campo de la invención
Esta invención se dirige a la inhibición de la proliferación de células y/o producción de matriz de células y/o movimiento de células (quimiotaxis) y/o activación y proliferación de células T usando compuestos de quinolina/quinoxalina que son inhibidores de tirosina quinasa (TKIs) de proteínas útiles.
La señalización celular es mediada a través de un sistema de interacciones que incluyen contacto célula-célula o contacto célula-matriz o contacto receptor extracelular-sustrato. La señal extracelular se comunica a menudo a otras partes de la célula mediante un caso de fosforilación mediada por tirosina quinasa que afecta a las proteínas de sustrato aguas abajo de la membrana celular unida a un complejo de señalización. Un conjunto específico de receptor-enzimas tales como el receptor de insulina, el receptor de factor de crecimiento epidérmico (EGF-R) o el receptor de factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF-R) son ejemplos de enzimas de tirosina quinasa que están implicadas en la señalización celular. Se requiere la autofosforilación de la enzima para una fosforilación mediada por enzimas eficaz de proteínas de sustrato que contienen residuos de tirosina. Se sabe que estos sustratos son responsables de una variedad de sucesos celulares que incluyen proliferación celular, producción de matriz celular, migración celular y apoptosis por nombrar unos pocos.
Se entiende que un gran número de estados de enfermedad es causado por reproducción incontrolada de células o sobreproducción de matriz o muerte de células programada escasamente regulada (apoptosis). Estos estados de enfermedad implican una variedad de tipos de células e incluyen trastornos tales como leucemia, cáncer, glioblastoma, psoriasis, enfermedades inflamatorias, enfermedades de huesos, enfermedades fibróticas, aterosclerosis y reestenosis, que tienen lugar después de angioplastia de las arterias coronarias, femorales o del riñón, o enfermedad fibroproliferativa tal como en artritis, fibrosis del pulmón, riñón e hígado. Además, condiciones proliferativas celulares desreguladas son el resultado de cirugía de bypass coronario. Se cree que la inhibición de la actividad de tirosina quinasa tiene utilidad en el control de la reproducción incontrolada de células o sobreproducción de matriz o muerte de células programada escasamente regulada (apoptosis).
También se sabe que ciertos inhibidores de tirosina quinasa pueden interactuar con más de un tipo de enzima de tirosina quinasa. Varias enzimas de tirosina quinasa son críticas para la función normal del cuerpo. Por ejemplo, sería indeseable inhibir la acción de la insulina en muchas circunstancias normales. Por tanto, compuestos que inhiben la actividad de tirosina quinasa de PDGF-R en concentraciones inferiores a las concentraciones eficaces para inhibir la quinasa del receptor de insulina podrían proporcionar agentes valiosos para el tratamiento selectivo de enfermedades caracterizadas por proliferación de células y/o producción de matriz de células y/o movimiento de células (quimiotaxis) tales como reestenosis.
Esta invención se refiere a la modulación y/o inhibición de la señalización de células, proliferación de células, producción de matriz extracelular, quimiotaxis, el control del crecimiento anormal de células y la respuesta inflamatoria de células. Más específicamente, esta invención se refiere al uso de compuestos de quinoxalina sustituida que presentan inhibición selectiva de diferenciación, proliferación o liberación de mediador inhibiendo eficazmente la actividad de tirosina quinasa de receptor de factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF-R) y/o la actividad de tirosina quinasa de Lck.
2. Desarrollos presentados
Un cierto número de informes bibliográficos describen inhibidores de tirosina quinasa que son selectivos para la enzimas de receptor de tirosina quinasa tales como EGF-R o PDGF-R o enzimas de tirosina quinasa citosólicas no receptoras tales como v-abl, p561ck o c-src. Análisis recientes de Spada y Myers (Exp. Opin. Ther. Patents 1995, 5(8), 805) y Bridges (Exp. Opin. Ther. Patents 1995, 5(12), 1245) resumen la bibliografía para inhibidores de tirosina quinasa e inhibidores selectivos de EGF-R respectivamente. Adicionalmente, Law y Lydon han resumido el potencial anticáncer de inhibidores de tirosina quinasa (Emerging Drugs: The Prospect For Improved Medicines 1996, 241-260).
Los inhibidores conocidos de la actividad de tirosina quinasa de PDGF-R incluyen inhibidores basados en quinolina presentados por Maguire et al. (J. Med. Chem. 1994 37, 2129) y por Dolle et al. (J. Med. Chem. 1994, 37, 2627). Se ha informado recientemente de una clase de inhibidores basados en fenilamino-pirimidina por Traxler et al. en el documento EP 564409 y por Zimmerman, J. y Traxler, P. et al. (Biorg. & Med Chem. Lett. 1996, 6(11), 1221-1226) y por Buchdunger, E. et al. (Proc. Na. Acad. Sci. 1995, 92, 2558). A pesar del progreso en este campo, no hay agentes de estas clases de compuestos que se hayan aprobado para su uso en seres humanos para tratar enfermedad proliferativa.
La correlación entre la enfermedad multifactorial de reestenosis con PDGF y PDGF-R está bien documentada por toda la bibliografía científica. Sin embargo, desarrollos recientes en la comprensión de enfermedades fibróticas del pulmón (Antoniades, H. N., et al., J. Clin. Invest. 1990, 86, 1055), riñón e hígado (Peterson, T.C. Hepatology, 1993, 17, 486) han implicado también a PDGF y PDGF-R como que juegan un papel. Por ejemplo, la glomerulonefritis es una causa principal de fallo renal y se ha identificado a PDGF como un eficaz mitógeno para células mesangiales in vitro, como se demuestra por Shultz et al. (Am. J. Physiol. 1988, 255, F674) y por Floege et al. (Clin. Exp. Immun. 1991, 86, 334). Se ha dado cuena por Thomton, S.C. et al. (Clin. Exp. Immun. 1991, 86, 79) de que TNF-alfa y PDGF (obtenidos de pacientes con artritis reumatoide humanos) son las principales citoquinas implicadas en la proliferación de células sinoviales. Además, se han identificado tipos de células tumorales específicos (véase Silver, B. J., BioFactors, 1992, 3, 217) tales como glioblastoma y sarcoma de Kaposi que sobreexpresan la proteína o el receptor de PDGF, conduciendo así al desarrollo incontrolado de células cancerosas mediante un mecanismo de autocrina o paracrina. Por tanto, se anticipa que un inhibidor de tirosina quinasa de PDGF sería útil para tratar una variedad de estados de enfermedad humana no relacionados aparentemente que pueden caracterizarse por la implicación de PDGF y/o PDGF-R en su etiología.
El papel de diversas tirosina quinasas no receptoras tales como p56^{lck} (en adelante "Lck") en estados relacionados con inflamación que implican activación y proliferación de células T ha sido analizado por Hanke et al. (Inflamm. Res. 1995, 44, 357) y por Bolen y Brugge (Ann. Rev. Immunol., 1997, 15, 371). Estos estados inflamatorios incluyen alergia, enfermedad autoinmune, artritis reumatoide y rechazo de trasplantes. Otro análisis reciente resume diversas clases de inhibidores de tirosina quinasa que incluyen compuestos que tienen actividad inhibidora de Lck (Groundwater et al., Progress in Medicinal Chemistry, 1996, 33, 233). Los inhibidores de la actividad de tirosina quinasa de Lck incluyen varios productos naturales que son generalmente inhibidores de tirosina quinasa no selectivos tales como estaurosporina, genisteína, ciertas flavonas y erbstatina. Se ha informado recientemente de que damnacantol es un bajo inhibidor nM de Lck (Faltynek et al., Biuochemistry, 1995, 34, 12464). Los ejemplos de inhibidores de Lck sintéticos incluyen: una serie de inhibidores de dihidroxi-isoquinolina de los que se indica que tienen baja actividad de micromolar a submicromolar (Burke et al., J. Med. Chem., 1993, 36, 425); y un derivado de quinolina que se ha encontrado que es mucho menos activo que tiene una IC_{50} de Lck de 610 micromolar. Los investigadores han descrito también una serie de quinazolinas 4-sustituidas que inhiben Lck en el intervalo de micromolar bajo a submicromolar (Myers et al., documento WO95/15758, y Myers et al., Bioorg. Med Chem. Lett. 1997, 7, 417). Investigdores de Pfizer (Hanke et al. J. Biol. Chrem. 1996, 271, 695) han descrito dos inhibidores de pirazolopirimidina específicos conocidos como PP1 y PP2 que tienen baja eficacia nanomolar contra Lck y Fyn (otra quinasa de la familia Src). No se ha dado cuenta inhibidora de Lck con respecto a compuestos basados en quinolina o quinoxalina. Por tanto, se anticipa que un inhibidor de la actividad de tirosina quinasa de Lck basado en quinolina o quinoxalina podría ser útil para tratar una variedad de estados de enfermedad humana aparentemente no relacionados que pueden caracterizarse por la implicación en su etiología de la señalización de tirosina quinasa de Lck.
Los documentos US 5.480.883 y US 5.409.930 describen compuestos de arilo y heteroarilo bis mono y/o bicíclicos de los que se dice que presentan actividad de inhibición de tirosina quinasa de proteína. El documento EP-A-0662473 describe derivados de 2-oxindol de los que se dice que presentan inhibición de tirosina quinasa. Una serie de derivados de quinolina 3-sustituida de los que se dice que tienen la misma actividad se describe en J. Med. Chem. 1994, 37, 2129-2137.
Sumario de la invención
Esta invención se dirige a un compuesto de fórmula I:
1
en la que
R_{1a} es alcoxi de uno a tres carbonos;
R_{1b} es alcoxi de uno a tres carbonos;
R_{2} es
2
R_{3} es hidrógeno o meta-halo;
Z_{a} es N o CH; y
Z_{b} es NH u O, o
un N-óxido del mismo, hidrato del mismo, solvato del mismo o sal del mismo.
Otro aspecto de la invención se dirige a una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz farmacéuticamente de un compuesto de fórmula I y un vehículo aceptable farmacéuticamente.
Descripción detallada de la invención
Según se han usado antes, y por toda la descripción de la invención, las siguientes expresiones, salvo indicación en contrario, se entenderá que tienen los siguientes significados:
Definiciones
"Paciente" significa un mamífero, incluyendo un ser humano.
"Cantidad eficaz" significa una cantidad de compuesto de la presente invención eficaz para inhibir la actividad de tirosina quinasa de PDGF-R y/o la actividad de tirosina quinasa de Lck, y producir así el efecto terapéutico deseado.
"Alquilo" significa un grupo hidrocarbonado alifático que puede ser de cadena ramificada o recta que tiene de alrededor de 1 a aproximadamente 10 átomos de carbono. Un alquilo preferido es "alquilo inferior" que tiene de alrededor de 1 a aproximadamente 3 átomos de carbono; es más preferido metilo. Ramificado significa que uno o más grupos alquilo inferior tales como metilo, etilo o propilo están incorporados a una cadena de alquilo lineal. El grupo alquilo está también opcionalmente sustituido con alcoxi, halo, carboxi, hidroxi o R_{5}R_{6}N- (en el que R_{5} y R_{6} son independientemente hidrógeno o alquilo, o R_{5} y R_{6} tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están incorporados R_{5} y R_{6} for-
man azaheterociclilo), más preferiblemente sustituido opcionalmente con fluoro. Los ejemplos de alquilo incluyen metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, etilo, n-propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, t-butilo, amilo 
\hbox{y hexilo.}
"Cicloalquilo" significa un sistema de anillo monocíclico no aromático de alrededor de 3 a aproximadamente 7 átomos de carbono. Los anillos cicloalquilo monocíclicos preferidos incluyen ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo; son más preferidos ciclohexilo y ciclopentilo.
"Arilo" significa un radical carbocíclico aromático que contiene de alrededor de 6 a aproximadamente 10 átomos de carbono. Los ejemplos de arilo incluyen fenilo o naftilo, o fenilo o naftilo sustituidos con uno o más sustituyentes del grupo arilo que pueden ser iguales o diferentes en los que "sustituyente del grupo arilo" incluye hidrógeno, hidroxi, halo, alquilo, alcoxi, carboxi, alcoxicarbonilo o Y^{1}Y^{2}NCO-, en el que Y^{1} e Y^{2} son independientemente hidrógeno o alquilo.
"Heteroarilo" significa un sistema de anillos hidrocarbonados monocíclico o multicíclico aromático de alrededor de 5 a aproximadamente 10 miembros, en el que uno o más de los átomos de carbono del sistema de anillos es/son elemento(s) distinto(s) de carbono, por ejemplo, nitrógeno, oxígeno o azufre. El "heteroarilo" también puede estar sustituido con uno o más de los "sustituyentes del grupo arilo" mencionados antes. Los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen pirazinilo, furanilo, tienilo, piridilo, pirimidinilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, furazanilo, pirrolilo, imidazo[2,1-b]tiazolilo, benzofurazanilo, indolilo, azaindolilo, bencimidazolilo, benzotienilo, quinolinilo, imidazolilo e isoquinolinilo sustituidos.
"Heterociclilo" significa un sistema de anillo monocíclico de alrededor de 4 a aproximadamente 7 miembros en el que uno o más de los átomos del sistema de anillo es un elemento distinto de carbono escogido entre nitrógeno, oxígeno o azufre. La designación de los aza u oxa como prefijo antes de heterociclilo define que al menos un átomo de nitrógeno u oxígeno está presente respectivamente como un átomo del anillo. Los ejemplos de grupos heterociclilo monocíclicos incluyen piperidilo, pirrolidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo, 1,3-dioxolanilo, 1,4-dioxanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidrotiopiranilo y similares. Los ejemplos de restos heterociclilo incluyen quinuclidilo, pentametilensulfuro, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiofenilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo o 4-piperidinopiperidina.
"Heterociclilcarboniloxi" significa un grupo heterociclilo-C(O)O, en el que el heterociclilo es como se define aquí. Un ejemplo de grupo heterociclilcarboniloxi es [1,4']-bipiperidin-1'-ilcarboniloxi (4-piperidinopiperid-1-ilcarboniloxi).
"Acilo" significa un grupo H-CO- o alquilo-CO- en el que el grupo alquilo es como se ha descrito previamente. Los acilos preferidos contienen un alquilo inferior. Los ejemplos de grupo acilo incluyen formilo, acetilo, propanoilo, 2-metilpropanoilo, butanoilo y caproilo.
"Alcoxi" significa un grupo alquilo-O- en el que el grupo alquilo es como se ha descrito previamente. Alcoxi preferido es "alcoxi inferior", que tiene de alrededor de 1 a aproximadamente 3 átomos de carbono; es más preferido metoxi. El alcoxi puede estar sustituido opcionalmente con uno o más alcoxi, carboxi, alcoxicarbonilo, carboxiarilo o R_{5}R_{6}N- (en el que R_{5} y R_{6} son como se ha definido antes). Los ejemplos de grupos alcoxi incluye metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi, n-butoxi, heptoxi, 2-(morfolin-4-il)etoxi y 2-(etoxi)etoxi.
"Cicloalquiloxi" significa un grupo cicloalquilo-O- en el que el grupo cicloalquilo es como se ha descrito previamente. Los ejemplos de grupos cicloalquiloxi incluyen ciclopentiloxi o ciclohexiloxi.
"Heterocicliloxi" significa un grupo heterociclilo-O- en el que el grupo heterociclilo es como se ha descrito previamente. Los ejemplos de grupos heterocicliloxi incluyen pentametilensulfidesoxi, tetrahidropiraniloxi, tetrahidrotiofeniloxi, pirrolidiniloxi o tetrahidrofuraniloxi.
"Ariloxi" significa un grupo arilo-O- en el que el grupo arilo es como se ha descrito previamente.
"Heteroariloxi" significa un grupo heteroarilo-O- en el que el grupo heteroarilo es como se ha descrito previamente.
"Aciloxi" significa un grupo acilo-O- en el que el grupo acilo es como se ha descrito previamente.
"Carboxi" significa un grupo HO(O)C-(ácido carboxílico).
"R_{5}R_{6}N-" significa un grupo amino sustituido o no sustituido, en el que R_{5} y R_{6} son como se ha definido previamente. Los ejemplos de grupos incluyen amino (H_{2}N-), metilamino, etilmetilamino, dimetilamino y dietilamino.
"R_{5}R_{6}NCO-" significa un grupo carbamoilo sustituido o no sustituido, en el que R_{5} y R_{6} son como se ha descrito previamente. Son ejemplos de grupos carbamoilo (H_{2}NCO-) y dimetilaminocarbamoilo (Me_{2}NCO-).
"AciloR_{5}N-" significa un grupo acilamino en el que R_{5} y acilo son como se define aquí.
"Halo" significa fluoro, cloro, bromo o yodo. Se prefieren fluoro, cloro o bromo, y son más preferidos fluoro o cloro.
"Profármaco" significa una forma del compuesto de fórmula I adecuada para administración a un paciente sin toxicidad, irritación, respuesta alérgica y similares indebidas, y eficaz para su uso propuesto, incluyendo formas de cetal, éster y con carga positiva y negativa. Un profármaco se transforma in vivo para producir el compuesto padre de la fórmula anterior, por ejemplo mediante hidrólisis en sangre. Se proporciona una discusión completa en T. Higuchi y V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 de las A.C.S. Symposium Series, y en Edward B. Roche, red., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, ambos de los cuales se incorporan aquí como referencia.
"Solvato" significa una asociación física de un compuesto de esta invención con una o más moléculas de disolvente. La asociación física implica grados variables de unión iónica y covalente, incluyendo unión de hidrógeno. En ciertos casos, el solvato será capaz de aislamiento, por ejemplo, cuando una o más moléculas de disolvente se incorporan a la malla de cristal del sólido cristalino. "Solvato" abarca solvatos en fase solución y aislables. Los solvatos representativos incluyen etanolatos, metanolatos y similares. "Hidrato" es un solvato en el que la(s) molécula(s) de disolvente es/son H_{2}O.
Realizaciones preferidas
Un aspecto de compuesto preferido de la invención es un compuesto de fórmula I en la que R_{1a} es metoxi o etoxi.
Otro aspecto de compuesto preferido de la invención es un compuesto de fórmula I en la que R_{1b} es metoxi o etoxi.
Otro aspecto de compuesto preferido de la invención es un compuesto de fórmula I en la que R_{1a} y R_{1b} son alcoxi inferior; más preferiblemente el alcoxi inferior es metoxi o etoxi.
Otro aspecto de compuesto preferido de la invención es un compuesto de fórmula I en la que R_{1c} y R_{1b} son metoxi o etoxi.
Otro aspecto de compuesto preferido de la invención es un compuesto de fórmula I en la que R_{3} es hidrógeno, o meta fluoro, cloro o bromo.
Otro aspecto de compuesto preferido de la invención es un compuesto de fórmula I en la que Z_{a} es N.
Otro aspecto de compuesto preferido de la invención es un compuesto de fórmula I en la que Z_{a} es CH.
Otro aspecto de compuesto preferido de la invención es un compuesto de fórmula I en la que Z_{b} es NH.
Otro aspecto de compuesto preferido de la invención es un compuesto de fórmula I en la que Z_{b} es O.
Los compuestos preferidos según la invención se seleccionan de las siguientes especies:
6,7-Dietoxi-2-fenoxiquinoxalina;
2-Fenilamino-6,7-dietoxiquinoxalina;
(6,7-Dimetoxiquinoxalin-2-il)-(3-fluorofenil)amina;
2-(3-Fluorofenilamino)-6,7-dietoxiquinoxalina;
(3-Bromofenil)-(6,7-dimetoxiquinoxalin-2-il)amina;
(6,7-Dimetoxiquinoxalin-2-il)fenilamina; y
(3-Clorofenil)-(6,7-dimeroxiquinoxalin-2-il)amina.
Se entiende que esta invención cubre todas las combinaciones apropiadas de los agrupamientos particulares y preferidos a los que se hace referencia aquí.
Los compuestos de esta invención pueden prepararse empleando procedimientos conocidos en la bibliografía partiendo de compuestos conocidos o compuestos intermedios preparados fácilmente. Siguen ejemplos de procedimientos generales.
Además, los compuestos de fórmula I se preparan según los siguientes Esquemas I-V, en los que las variables son como se ha descrito antes, exceptuando aquellas variables que un experto en la técnica apreciaría como incongruentes con el método descrito.
Esquema I
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Esquema II
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Esquema III
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Esquema IV
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Esquema V
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I. Procedimientos generales 1. Acoplamiento de quinoxalina 2-cloro sustituida y aminas o anilinas
Una mezcla de 2-cloro-6,7-dimetoxiquinoxalina (1 eq.) y una amina (de alrededor de 1 a apoximadamente 5 eq.) se calienta entre aproximadamente 160 y aproximadamente 180ºC durante aproximadamente de tres horas a por la noche. El residuo marrón oscuro se disuelve en metanol/cloruro de metileno (0%-10%) y se cromatografía en el de sílice eluido con hexano/acetato de etilo o metanol/cloruro de metileno (0%-100%) para producir el producto deseado. El producto deseado puede purificarse adicionalmente mediante recristalización en metanol, cloruro de metileno o metanol/agua.
2. Acoplamiento de quinoxalina 2-cloro sustituida y alcoholes o fenoles
Una suspensión de un alcohol o mercaptano (1 eq.) e hidruro sódico (de alrededor de 1 a aproximadamente 3 eq.) en DMF/THF anhidros (0%-50%) se tiene a reflujo durante 1 hora antes de añadir 2-cloro-6,7-dimetoxiquinoxalina (1 eq.). La mezcla resultante se tiene a reflujo durante alrededor de una a aproximadamente cuatro horas. Se neutraliza la suspensión a aproximadamente pH 5-8 y se reparte entre cloruro de metileno y salmuera. Después de concentrar el cloruro de metileno se cromatografía el residuo en gel de sílice eluido con hexano/acetato de etilo o metanol/cloruro de metileno (0%-100%) para dar el producto deseado.
3. Reacción de aminación reductora con aminoquinolinas y aldehídos o cetonas
Se agita una 3-aminoquinolina sustituida apropiadamente (1 eq.) con 1 eq. del aldehído o la cetona apropiados en metanol (u otra mezcla de disolventes adecuada) hasta que la TLC indica que la formación de imina es completa. Se añade NaCNBH_{4} o NaBH_{4} en exceso, u otro agente reductor adecuado, y se agita la mezcla hasta que la TLC muestra consumo de la imina intermedia. Se concentra la mezcla y el residuo se cromatografía en gel de sílice con hexano/acetato de etilo (0-100%) o cloroformo/metanol (0-20%) para dar el producto deseado.
4. Reacción de acoplamiento de quinolinas 3-amino sustituidas y compuestos de bromofenilo
Una 3-aminoquinolina sustituida apropiadamente (1 eq.) se agita con 1,4 eq. de una base fuerte tal como t-butóxido sódico, 1 eq. del compuesto de bromofenilo apropiado y cantidades catalíticas de 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo (S-BINAP) y bis(dibencilidenacetona)paladio (Pd(dba)_{2}) se mezclan en un disolvente orgánico inerte tal como tolueno bajo una atmósfera inerte tal como argón, y se calientan a aproximadamente 80ºC durante la noche. La mezcla se enfría, se diluye con un disolvente tal como éter, se filtra, se concentra y se cromatografía con EtOAc del 50%/hexano para dar el producto deseado.
5. Formación de éter a partir de quinolinas 3-hidroxi sustituidas mediante condiciones de Mitsunobu
Una solución en THF de una hidroxiquinoxalina sustituida apropiadamente (a alrededor de 0 a aproximadamente 25ºC) se trata con 1 eq. cada uno del alcohol deseado, trifenilfosfina y finalmente azodicarboxilato de dietilo (DEAD) o un equivalente adecuado. Se vigila el progreso de la reacción por TLC y, tras completarse la reacción (de alrededor de 1 a aproximadamente 24 horas), se concentra la mezcla y se cromatografía el residuo en gel de sílice para producir el producto deseado.
6. Desalquilación de una quinolina o quinoxalina sustituida con alcoxi inferior, y alquilación subsiguiente
Una quinolina o quinoxalina sustituida con alcoxi inferior apropiada (1 eq.) en DMF se trata con etantiolato sódico en exceso (habitualmente alrededor de 2 o más eq.) y se agita la mezcla de reacción con calentamiento de alrededor de 1 a aproximadamente 24 horas. Se reparte la mezcla entre agua y acetato de etilo. La elaboración extractiva seguida por cromatografía, si es necesario, proporciona el correspondiente producto de quinolina o quinoxalina sustituida con hidroxi deseado.
El producto de quinolina o quinoxalina sustituida con hidroxi puede alquilarse usando las condiciones para la reacción de Mitsunobu como se ha detallado antes. Alternativamente, la alquilación simple usando métodos muy conocidos en la técnica con un haluro de alquilo o bencilo reactivo usando NaH u otra base apropiada en un disolvente adecuado proporciona el producto alquilado deseado.
7. Oxidación de un nitrógeno en una quinolina o quinoxalina al correspondiente N-óxido
Un resto imina (=N-) en un compuesto quinolina o quinoxalina de fórmula (I) puede convertirse en el compuesto correspondiente en el que el resto imina está oxidado a un N-óxido, preferiblemente haciendo reaccionar con un perácido, por ejemplo, ácido peracético en ácido acético o ácido m-cloroperoxibenzoico en un disolvente inerte, tal como diclorometano, a una temperatura desde aproximadamente temperatura ambiente hasta reflujo, preferiblemente a temperatura elevada.
Los compuestos de la presente invención son útiles en forma de base libre o ácido o en forma de una sal del mismo aceptable farmacéuticamente. Todas las formas están dentro del alcance de la invención.
Cuando el compuesto de la presente invención está sustituido con un resto básico, se forman sales de adición de ácido y son simplemente una forma más conveniente de uso; en la práctica, el uso de la forma de sal equivale inherentemente al uso de la forma de base libre. Los ácidos que pueden usarse para preparar las sales de adición de ácido incluyen preferiblemente aquellos que producen, cuando se combinan con la base libre, sales aceptables farmacéuticamente, esto es, sales cuyos aniones son no tóxicos para el paciente en dosis farmacéuticas de las sales, de manera que los efectos inhibidores beneficiosos sobre PDGF inherentes a la base libre no son destruidos por efectos secundarios atribuibles a los aniones. Aunque se prefieren sales aceptables farmacéuticamente de dichos compuestos básicos, todas las sales de adición de ácido son útiles como fuentes de la forma de base libre incluso si la sal particular, per se, se desea sólo como producto intermedio, como, por ejemplo, cuando la sal se forma sólo con fines de purificación e identificación, o cuando se usa como compuesto intermedio para preparar una sal aceptable farmacéuticamente por procedimientos de intercambio iónico. Las sales aceptables farmacéuticamente dentro del alcance de la invención son las derivadas de los siguientes ácidos: ácidos minerales tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico y ácido sulfámico; y ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido cítrico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido malónico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido ciclohexilsulfámico, ácido quínico y similares. Las sales de adición de ácido correspondientes comprenden las siguientes: hidrohaluros, por ejemplo, hidrocloruro e hidrobromuro, sulfato, fosfato, nitrato, sulfamato, acetato, citrato, lactato, tartrato, malonato, oxalato, salicilato, propionato, succinato, fumarato, maleato, metilen-bis-(\beta-hidroxi)naftoatos, gentisatos, mesilatos, isetionatos y di-p-toluoiltartratometanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato, ciclohexilsulfamato y quinato, respectivamente.
Según un aspecto adicional de la invención, se preparan sales de adición de ácido de los compuestos de esta invención por reacción de la base libre con el ácido apropiado, por aplicación o adaptación de métodos conocidos. Por ejemplo, las sales de adición de ácido de los compuestos de esta invención se preparan disolviendo la base libre en solución acuosa o acuoso-alcohólica u otros disolventes adecuados que contengan el ácido apropiado y aislando la sal evaporando la solución, o haciendo reaccionar la base libre y ácido en un disolvente orgánico, en cuyo caso se separa la sal directamente o puede obtenerse por concentración de la solución.
Los compuestos de esta invención pueden regenerarse de las sales de adición de ácido por aplicación o adaptación de métodos conocidos. Por ejemplo, pueden regenerarse compuestos padres de la invención de sus sales de adición de ácido por tratamiento con un álcali, por ejemplo, solución acuosa de bicarbonato sódico o solución acuosa de amoníaco.
Cuando el compuesto de la invención está sustituido con un resto ácido, pueden formarse sales de adición de base y son simplemente una forma más conveniente de uso; y, en la práctica, el uso de la forma de sal equivale inherentemente al uso de la forma de ácido libre. Las bases que pueden usarse para preparar las sales de adición de base incluyen preferiblemente aquellas que producen, cuando se combinan con el ácido libre, sales aceptables farmacéuticamente, esto es, sales cuyos cationes son no tóxicos para el organismo del animal en dosis farmacéuticas de las sales, de manera que los efectos inhibidores beneficiosos sobre PDGF inherentes al ácido libre no son destruidos por efectos secundarios atribuibles a los cationes. Las sales aceptables farmacéuticamente incluyendo, por ejemplo, sales de metales alcalinos y alcalinotérreos, dentro del alcance de la invención, son las derivadas de las siguientes bases: hidruro sódico, hidróxido sódico, hidróxido potásico, hidróxido cálcico, hidróxido de aluminio, hidróxido de litio, hidróxido magnésico, hidróxido de zinc, amoníaco, trimetilamoníaco, trietilamoníaco, etilendiamina, n-metilglucamina, lisina, arginina, ornitina, colina, N,N'-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, dietanolamina, procaína, n-bencilfenetilamina, dietilamina, piperazina, tris(hidroximetil)aminometano, hidróxido de tetrametilamonio y similares.
Pueden obtenerse sales de metales de compuestos de la presente invención poniendo en contacto un hidruro, hidróxido, carbonato o compuesto reactivo similar del metal escogido en un disolvente acuoso u orgánico con la forma de ácido libre del compuesto. El disolvente acuoso empleado puede ser agua o puede ser una mezcla de agua con un disolvente orgánico, preferiblemente un alcohol tal como metanol o etanol, una cetona tal como acetona, un éter alifático tal como tetrahidrofurano, o un éster tal como acetato de etilo. Tales reacciones se realizan normalmente a temperatura ambiente, pero pueden realizarse, si se desea, con calentamiento.
Pueden obtenerse sales de amina de compuestos de la presente invención poniendo en contacto una amina en un disolvente acuoso u orgánico con la forma de ácido libre del compuesto. Los disolventes acuosos adecuados incluyen agua y mezclas de agua con alcoholes tales como metanol o etanol, éteres tales como tetrahidrofurano, nitrilos tales como acetonitrilo o cetonas tales como acetona. Pueden prepararse de modo similar sales de aminoácidos.
Los compuestos de esta invención pueden regenerarse de las sales de adición de base por aplicación o adaptación de métodos conocidos. Por ejemplo, pueden regenerarse compuestos padres de la invención de sus sales de adición de base por tratamiento con un ácido, por ejemplo, ácido clorhídrico.
Así como son útiles por sí mismas como compuestos activos, las sales de compuestos de la invención son útiles con fines de purificación de los compuestos, por ejemplo, por explotación de las diferencias de solubilidad entre las sales y los compuestos padres, productos secundarios y/o materiales de partida por métodos muy conocidos por los expertos en la técnica.
Los compuestos de la presente invención pueden contener centros asimétricos. Estos centros asimétricos pueden estar independientemente en configuración R o S. También será evidente para los expertos en la técnica que ciertos compuestos de fórmula I pueden presentar isomerismo geométrico. Los isómeros geométricos incluyen las formas cis y trans de compuestos de la invención, es decir, compuestos que tienen restos o sustituyentes alquenilo en los sistemas de anillos. Además, sistemas de anillos biciclo incluyen isómeros endo y exo. La presente invención comprende los isómeros geométricos individuales, estereoisómeros, enantiómeros y mezclas de ellos.
Tales isómeros pueden separarse de sus mezclas por aplicación o adaptación de métodos conocidos, por ejemplo, técnicas cromatográficas y técnicas de recristalización, o se preparan separadamente de los isómeros apropiados de sus compuestos intermedios, por ejemplo, por aplicación o adaptación de métodos descritos aquí.
Los materiales de partida y los compuestos intermedios se preparan por aplicación o adaptación de métodos conocidos, por ejemplo métodos como se describen en los Ejemplos de referencia o sus equivalentes químicos obvios, o por métodos descritos aquí según la invención.
La presente invención se ejemplifica adicionalmente mediante los siguientes ejemplos ilustrativos que describen la preparación de compuestos según la invención.
Además, los siguientes ejemplos son representativos de los procedimientos usados para sintetizar los compuestos de esta invención.
Ejemplo de referencia 1
Hidrocloruro de 2-anilino-6-metoxiquinoxalina
Se añade anilina (1,3 ml, 14,3 mmoles) a 2-cloro-6-metoxiquinoxalina (0,93 g, 4,8 mmoles) bajo argón. Se calienta la mezcla de reacción a 120ºC durante 2 horas y después a 150ºC durante 1,5 horas. Se enfría la mezcla y se añade CH_{2}Cl_{2}. La suspensión resultante se agita y el sólido naranja se separa por filtración, se lava con CH_{2}Cl_{2}/Et_{2}O, se agita después vigorosamente en H_{2}O durante 40 minutos, se filtra y se lava con Et_{2}O para proporcionar un sólido amarillo brillante.
Se preparan de manera similar los siguientes compuestos comenzando con el material de partida apropiado.
2-(4-Fluorofenilamino)-6,7-dietoxiquinoxalina, p.f. 242ºC. Análisis calculado para C_{18}H_{18}FN_{3}O\cdot0,50 H_{2}O: C,
64,27; H, 5,69; N, 12,49. Encontrado: C, 64,21; H, 5,39; N, 12,24;
2-Fenilamino-6,7-dietoxiquinoxalina, p.f. 239ºC;
(6,7-Dimetoxiquinoxalin-2-il)-(3-fluorofenil)amina, p.f. 99-100ºC. Análisis calculado para C_{16}H_{14}FN_{3}O_{2}: C, 64,21; H, 4,71; F, 6,35, N, 14,04. Encontrado: C, 64,35; H, 4,61; N, 13,84;
2-(3-Fluorofenilamino)-6,7-dietoxiquinoxalina, p.f. 193ºC. Análisis calculado para C_{18}H_{18}FN_{3}O_{2}\cdot0,25 H_{2}O: C, 65,15; H, 5,62; N, 12,66. Encontrado: C, 63,50; H, 5,30; N, 12,41;
(3-Bromofenil)-(6,7-dimetoxiquinoxalin-2-il)amina, p.f. 197-198ºC. Análisis calculado para C_{16}H_{14}BrN_{3}O_{2}: C, 53,35; H, 3,92; Br, 22,18, N, 11,67. Encontrado: C, 53,39; H, 3,82; N, 11,64;
(6,7-Dimetoxiquinoxalin-2-il)-fenilamina, p.f. 88-90ºC. Análisis calculado para C_{18}H_{15}N_{3}O_{2}: C, 68,31; H, 5,37; N, 14,94. Encontrado: C, 68,02; H, 5,52; N, 14,91; y
(3-Clorofenil)-(6,7-dimetoxiquinoxalin-2-il)amina, p.f. 187-188ºC. Análisis calculado para C_{18}H_{14}ClN_{3}O_{2}: C,
60,86; H, 4,47; Cl, 11,23, N, 13,31. Encontrado: C, 60,85; H, 4,59; N, 13,26.
Ejemplo de referencia 2
2,7-Bisciclohexiloxi-6-metoxiquinoxalina
A una solución en DMF (5 ml) de NaH (0,32 g, 8 mmoles), bajo argón, se añade gota a gota ciclohexanol (0,7 ml, 6,7 mmoles). Se agita la reacción durante 15 minutos a temperatura ambiente, a 90ºC durante 2 horas y a 110ºC durante 1 hora. Se enfría la mezcla, se apaga con H_{2}O y se reparte entre EtOAc/H_{2}O. La capa orgánica se lava con H_{2}O y salmuera, se seca (MgSO_{4}) y se cromatografía (EtOAc al 10%/hexanos) para proporcionar un sólido blanco ceroso (p.f. 75-78ºC). Análisis calculado para C_{21}H_{28}N_{2}O_{3}: C, 70,76; H, 7,92; N, 7,86. Encontrado: C, 70,81; H, 7,79; N, 7,70.
El siguiente compuesto se prepara de manera similar comenzando con los materiales de partida apropiados.
6,7-Dietoxi-2-fenoxiquinoxalina, p.f. 130-131ºC. Análisis calculado para C_{18}H_{18}N_{2}O_{3}: C, 69,66; H, 5,85; N, 9,03. Encontrado: C, 69,53; H, 5,82; N, 8,91.
Los compuestos de fórmula I como se han descrito aquí inhiben la proliferación de células y/o la producción de matriz de células y/o el movimiento de células (quimiotaxis) mediante la inhibición de la actividad de tirosina quinasa de PDGF-R. Un gran número de estados de enfermedad son causados por la reproducción incontrolada de células o la sobreproducción de matriz o muerte de células programada escasamente regulada (apoptosis). Estos estados de enfermedad implican una variedad de tipos de células e incluyen trastornos tales como leucemia, cáncer, glioblastoma, psoriasis, enfermedades inflamatorias, enfermedades de huesos, enfermedades fibróticas y aterosclerosis, y que tienen lugar después de angioplastia de las arterias coronarias, femorales o del riñón, o enfermedad fibroproliferativa tal como en artritis, fibrosis del pulmón, riñón e hígado. En particular, se ha dado cuenta de que PDGF y PDGF-R están implicados en tipos específicos de cánceres y tumores tales como cáncer cerebral, cáncer de ovario, cáncer de colon, cáncer de próstata, cáncer de pulmón, sarcoma de Kaposi y melanoma maligno. Además, estados proliferativos celulares desregulados son el resultado de cirugía de bypass coronario. Se cree que la inhibición de la actividad de tirosina quinasa tiene utilidad en el control de la reproducción incontrolada de células o sobreproducción de matriz o muerte de células programada escasamente regulada (apoptosis).
Esta invención se refiere a la modulación y/o inhibición de la señalización de células, la proliferación de células y/o la producción de matriz de células y/o el movimiento de células (quimiotaxis), el control del crecimiento anormal de células y la respuesta inflamatoria de células. Más específicamente, esta invención se refiere al uso de compuestos de quinolina y quinoxalina sustituidas que presentan inhibición selectiva de diferenciación, proliferación, producción de matriz, quimiotaxis o liberación de mediador inhibiendo eficazmente la actividad de tirosina quinasa de receptor de factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF-R).
La iniciación de la autofosforilación, es decir, la fosforilación del propio receptor de factor de crecimiento, y la fosforilación de un hospedante de sustratos intracelulares son algunos de los casos bioquímicos que están implicados en la señalización de células, la proliferación de células, la producción de matriz, la quimiotaxis y la liberación de mediador.
Inhibiendo eficazmente la actividad de tirosina quinasa de Lck, los compuestos de esta invención también son útiles en el tratamiento de la resistencia al trasplante y enfermedades autoinmunes tales como artritis reumatoide, esclerosis múltiple y lupus eritematoso sistémico, en rechazo de trasplantes, en injerto frente a enfermedad del hospedante, en trastornos hiperproliferativos tales como tumores y psoriasis, y en enfermedades en las que reciben células señales pro-inflamatorias tales como asma, enfermedad intestinal inflamatoria y pancreatitis. En el tratamiento de resistencia a trasplante, un compuesto de esta invención puede usarse profilácticamente o en respuesta a una reacción adversa por el sujeto humano a un órgano o tejido trasplantado. Cuando se usa profilácticamente, un compuesto de esta invención se administra al paciente o al tejido u órgano a trasplantar antes de la operación de trasplante. El tratamiento profiláctico también puede incluir administración de la medicación después de la operación de trasplante pero antes de observar algún signo de reacción adversa al trasplante. Cuando se administran como respuesta a una reacción adversa, un compuesto de esta invención se administra directamente al paciente con el fin de tratar la resistencia al trasplante después de manifestarse signos externos de la resistencia. Según un aspecto adicional de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula I en la preparación de un medicamento para el tratamiento de un estado que puede mejorarse o prevenirse por administración de un inhibidor de actividad de tirosina quinasa de PDGF-R y/o actividad de tirosina quinasa de Lck, por ejemplo estados como se han descrito anteriormente.
La referencia aquí al tratamiento debe entenderse que incluye terapia profiláctica así como tratamiento de estados establecidos.
La presente invención incluye también dentro de su alcance composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad aceptable farmacéuticamente de al menos uno de los compuestos de fórmula I en asociación con un vehículo aceptable farmacéuticamente, por ejemplo, un coadyuvante, diluyente, revestimiento y excipiente.
En la práctica, compuestos o composiciones para tratar según la presente invención pueden administrarse en cualquier variedad de formas adecuadas, por ejemplo, por inhalación, tópicamente, parenteralmente, rectalmente u oralmente; más preferiblemente, oralmente. Las vías más específicas de administración incluyen intravenosa, intramuscular, subcutánea, intraocular, intrasinovial, colónica, peritoneal, transepitelial incluyendo transdérmica, oftálmica, sublingual, bucal, dérmica, ocular, inhalación nasal mediante insuflación y aerosol.
Los compuestos de fórmula I pueden presentarse en formas que permiten la administración por la vía más adecuada y la invención se refiere también a composiciones farmacéuticas que contienen al menos un compuesto según la invención que son adecuadas para su uso como medicamento en un paciente. Estas composiciones pueden prepararse según los métodos acostumbrados, usando uno o más coadyuvantes o excipientes aceptables farmacéuticamente. Los coadyuvantes comprenden, entre otros, diluyentes, medios acuosos estériles y los diversos disolventes orgánicos no tóxicos. Las composiciones pueden presentarse en forma de pastillas, píldoras, gránulos, polvos, soluciones o suspensiones acuosas, soluciones inyectables, elixires o jarabes, y pueden contener uno o más agentes escogidos del grupo que comprende edulcorantes tales como sacarosa, lactosa, fructosa, sacarina o Nutrasweet®, saporíferos tales como aceite de menta piperita, aceite de pirola, o saporíferos de cereza o naranja, colorantes o estabilizantes tales como metil-o propil-parabén, con el fin de obtener preparaciones aceptables farmacéuticamente.
La elección de vehículo y el contenido de sustancia activa en el vehículo se determinan generalmente según la solubilidad y las propiedades químicas del producto, el modo particular de administración y las disposiciones a observar en la práctica farmacéutica. Por ejemplo, pueden usarse excipientes tales como lactosa, citrato sódico, carbonato cálcico, fosfato bicálcico y agentes desintegrantes tales como almidón, ácidos algínicos y ciertos geles de sílice complejos combinados con lubricantes tales como estearato magnésico, laurilsulfato sódico y talco, para preparar pastillas, grageas, píldoras, cápsulas y similares. Para preparar una cápsula, es ventajoso usar lactosa y un vehículo líquido, tal como polietilenglicoles de alto peso molecular. Otros materiales diversos pueden estar presentes como revestimientos o para modificar de otro modo la forma física de la unidad de dosificación. Por ejemplo, pueden revestirse pastillas, píldoras o cápsulas con goma laca, azúcar o ambos. Cuando se usan suspensiones acuosas, pueden contener agentes emulsionantes o agentes que faciliten la suspensión. Pueden usarse también diluyentes tales como sacarosa, etanol, polioles tales como polietilenglicol, propilenglicol y glicerol, y cloroformo o mezclas de ellos. Además, el compuesto activo puede incorporarse a preparaciones y formulaciones de liberación sostenida.
Para administración oral, el compuesto activo puede administrarse, por ejemplo, con un diluyente inerte o con un vehículo comestible asimilable, o puede encerrarse en cápsulas de gelatina de envoltura dura o blanda, o puede comprimirse en pastillas, o puede incorporarse directamente al alimento o la dieta, o puede incorporarse a excipiente y usarse en forma de pastillas ingeribles, pastillas bucales, grageas, cápsulas, elixires, suspensiones, jarabes, obleas y similares.
Para administración parenteral, se usan emulsiones, suspensiones o soluciones de los compuestos según la invención en aceite vegetal, por ejemplo, aceite de sésamo, aceite de cacahuete o aceite de oliva, o soluciones acuoso-orgánicas tales como agua y propilenglicol, ésteres orgánicos inyectables tales como oleato de etilo, así como soluciones acuosas estériles de las sales aceptables farmacéuticamente. Las formas inyectables deben ser fluidas hasta el extremo en que puedan administrarse con jeringa fácilmente, y puedan mantenerse una fluidez apropiada, por ejemplo, mediante el uso de un revestimiento tal como lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño de partículas requerido en el caso de dispersión y mediante el uso de tensioactivos. Puede realizarse una absorción prolongada de las composiciones inyectables mediante el uso de agentes que retrasen la absorción, por ejemplo, monoestearato de aluminio y gelatina. Las soluciones de las sales de los productos según la invención son especialmente útiles para administración por inyección intramuscular o subcutánea. Las soluciones del compuesto activo como base libre o sal aceptable farmacológicamente pueden prepararse en agua mezclada convenientemente con un tensioactivo tal como hidroxipropilcelulosa. También puede prepararse dispersión en glicerol, polietilenglicoles líquidos y mezclas de ellos y en aceites. Las soluciones acuosas, que comprenden también soluciones de las sales en agua destilada pura, pueden usarse para administración intravenosa con la condición de que su pH se ajuste convenientemente, de que se tamponen acertadamente y se hagan isotónicas con una cantidad suficiente de glucosa o cloruro sódico, y que se esterilicen por calentamiento, irradiación, microfiltración y/o mediante diversos agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabens, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, timerosal y similares.
Se preparan soluciones inyectables estériles incorporando el compuesto activo en la cantidad requerida al disolvente apropiado con diversos de los otros ingredientes enumerados antes, según se requiera, seguido por esterilización por filtrado. Generalmente, se preparan dispersiones incorporando los diversos ingredientes activos esterilizados a un vehículo estéril que contiene el medio de dispersión básico y los otros ingredientes requeridos de los enumerados antes. En el caso de polvos estériles para la preparación de soluciones inyectables estériles, los métodos preferidos de preparación son secado bajo vacío y la técnica de liofilización, que producen un polvo del ingrediente activo más cualquier ingrediente adicional deseado de la solución filtrada estéril previamente del mismo.
Pueden usarse administración tópica, geles (basados en agua o alcohol), cremas o ungüentos que contienen compuestos de la invención. Los compuestos de la invención pueden incorporarse también a una base de gel o matriz para aplicación en un parche, que permitiría una liberación controlada del compuesto a través de la barrera transdérmica.
Para administrar por inhalación, pueden disolverse o suspenderse compuestos de la invención en un vehículo adecuado de uso en un nebulizador o un aerosol de suspensión o solución, o pueden absorberse o adsorberse en un vehículo sólido adecuado de uso en un inhalador de polvo seco.
Las composiciones sólidas para administración rectal incluyen supositorios formulados según métodos conocidos y que contienen al menos un compuesto de fórmula I.
Las composiciones según la invención pueden formularse también de una manera que resista el franqueo rápido desde la pared vascular (arterial o venosa) por convección y/o difusión, aumentando por ello el tiempo de permanencia de las partículas víricas en el lugar de acción deseado. Puede usarse para liberación sostenida un depósito periadventicial que comprenda un compuesto según la invención. Un depósito útil tal para administrar un compuesto según la invención puede ser una matriz de copolímero, tal como etileno-acetato de vinilo, o un gel de poli(alcohol vinílico) rodeado por una envoltura Silastic. Alternativamente, un compuesto según la invención puede entregarse localmente desde un polímero de silicona implantado en la adventicia.
Un método alternativo para minimizar el escape de un compuesto según la invención durante la entrega transvascular percutánea comprende el uso de micropartículas que eluyen fármaco, no difusibles. Las micropartículas pueden estar constituidas por una variedad de polímeros sintéticos, tales como, por ejemplo, poliactida, o sustancias naturales, incluyendo proteínas o polisacáridos. Tales micropartículas permiten la manipulación estratégica de variables que incluyen la dosis total de fármaco y la cinética de su liberación. Las micropartículas pueden inyectarse eficazmente en la pared arterial o venosa a través de un catéter de balón poroso o un balón sobre stent, y se retienen en la pared vascular y el tejido periadventicial durante al menos aproximadamente dos semanas. Se discuten en Reissen et al. (J. Am. Coll. Cardiol. 1994; 23: 1234-1244) formulaciones y metodologías para entrega específica para el lugar intravascular, local, de agentes terapéuticos, cuyo contenido completo se incorpora aquí como referencia.
Una composición según la invención puede comprender también un hidrogel que se prepara a partir de cualquier polímero biocompatible o no citotóxico (homo o hetero), tal como un polímero de poli(ácido acrílico) hidrófilo que puede actuar como una esponja absorbente de fármaco. Tales polímeros se han descrito, por ejemplo, en la solicitud WO93/08845, cuyo contenido completo se incorpora aquí como referencia. Algunos de ellos, tales como, en particular, los obtenidos de óxido de etileno y/u óxido de propileno están disponibles comercialmente.
En el uso de compuestos según la invención para tratar patologías que están enlazadas a trastornos hiperproliferativos, los compuestos según la invención pueden administrarse de diferentes formas. Para el tratamiento de reestenosis, los compuestos de la invención se administran directamente a la pared del vaso sanguíneo por medio de un balón de angioplastia que está revestido con una película hidrófila (por ejemplo, un hidrogel) que está saturada con el compuesto, o por medio de cualquier otro catéter que contenga una cámara de infusión para el compuesto, que puede aplicarse así de manera precisa al lugar a tratar y permite liberar el compuesto local y eficazmente en la situación de las células a tratar. Este método de administración hace posible ventajosamente que el compuesto tome rápidamente contacto con las células que necesitan tratamiento.
El método de tratamiento que implica compuestos de la invención consiste preferiblemente en introducir un compuesto según la invención en el lugar a tratar. Por ejemplo, una composición que contenga hidrogel puede depositarse directamente en la superficie del tejido a tratar, por ejemplo durante una intervención quirúrgica. Ventajosamente, el hidrogel se introduce en el lugar intravascular deseado revistiendo un catéter, por ejemplo un catéter de balón, y se entrega a la pared vascular, preferiblemente en el momento de la angioplastia. En una manera particularmente ventajosa, el hidrogel saturado se introduce en el lugar a tratar mediante un catéter de balón. El balón puede acompañarse por una envoltura protectora a medida que se hace avanzar el catéter hacia el vaso objetivo, con el fin de minimizar el lavado del fármaco después de introducir el catéter en la corriente sanguínea.
El compuesto según la invención puede administrarse por medio de balones de perfusión. Estos balones de perfusión, que hacen posible mantener un flujo sanguíneo y disminuir así los riesgos de isquemia del miocardio, en el inflado del balón, permiten también entregar localmente el compuesto a presión normal durante un tiempo relativamente largo, más de veinte minutos, que puede ser necesario para su acción óptima. Alternativamente, puede usarse un catéter de balón acanalado ("channelled balloon angioplasty catheter", Mansfield Medical, Boston Scientific Corp., Watertown, MA). Este último consiste en un balón convencional cubierto por una capa de 24 canales perforados que se perfusionan mediante un paso independiente a través de un orificio de infusión adicional. Se describen en Reissen et al. (1994) diversos tipos de catéteres de balón, tales como de doble balón, de balón poroso, de balón microporoso, de balón de canales, de balón sobre stent y catéter de hidrogel, todos los cuales pueden usarse para practicar la invención.
El uso de un catéter de balón de perfusión es especialmente ventajoso, porque tiene las ventajas de conseguir simultáneamente mantener el balón inflado durante un período de tiempo más largo conservando las propiedades de deslizamiento facilitado y de especificidad para el lugar del hidrogel.
Otro aspecto de la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto según la invención y poloxámero, tal como Poloxamer 407, que es un poliol biocompatible, no tóxico, disponible comercialmente (BASF, Parsippany, NJ).
Un poloxámero impregnado con un compuesto según la invención puede depositarse directamente en la superficie del tejido a tratar, por ejemplo durante una intervención quirúrgica. El poloxámero posee esencialmente las mismas ventajas que el hidrogel mientras que tiene una viscosidad más baja.
Es especialmente ventajoso el uso de un catéter de balón de canales con un poloxámero impregnado con un compuesto según la invención. En este caso, se consiguen simultáneamente las ventajas de mantener el balón inflado durante un período más largo de tiempo, conservando las propiedades de deslizamiento facilitado, y de especificidad para el lugar del poloxámero.
El porcentaje de ingrediente activo en las composiciones de la invención puede variar, siendo necesario que constituya una proporción tal que se obtenga una dosificación adecuada. Obviamente, pueden administrarse a aproximadamente el mismo tiempo varias formas de dosificación unitaria. Una dosis empleada puede determinarse por un médico o un profesional médico cualificado, y depende del efecto terapéutico deseado, de la vía de administración y la duración del tratamiento, y del estado del paciente. En el adulto, las dosis son generalmente de alrededor de 0,001 a aproximadamente 50, preferiblemente de alrededor de 0,001 a aproximadamente 5, mg/kg de peso corporal por día mediante inhalación, de alrededor de 0,01 a aproximadamente 100, preferiblemente de 0,1 a 70, más especialmente de 0,5 a 10, mg/kg de peso corporal por día mediante administración oral, y de alrededor de 0,001 a aproximadamente 10, preferiblemente de 0,01 a 10, mg/kg de peso corporal por día mediante administración intravenosa. En cada caso particular, las dosis se determinan según los factores distintivos del paciente a tratar, tales como edad, peso, estado general de salud y otras características que pueden influir en la eficacia del compuesto según la invención.
Los compuestos/composiciones según la invención pueden administrarse tan frecuentemente como sea necesario con el fin de obtener el efecto terapéutico deseado. Algunos pacientes pueden responder rápidamente a una dosis mayor o menor y pueden encontrar adecuadas dosis de mantenimiento mucho más débiles. Para otros pacientes, puede ser necesario tener tratamientos a largo plazo en la proporción de 1 a 4 dosis por día, según los requisitos fisiológicos de cada paciente particular. Generalmente, el producto activo puede administrarse oralmente de 1 a 4 veces por día. Por supuesto, para otros pacientes, será necesario prescribir no más de una o dos dosis por día.
Los compuestos de la presente invención pueden formularse también para su uso conjuntamente con otros agentes terapéuticos, tales como agentes o en conexión con la aplicación de técnicas terapéuticas para dirigirse a condiciones farmacológicas que puedan mejorarse mediante la aplicación de un compuesto de fórmula I, tal como en las siguientes:
Los compuestos de la presente invención pueden usarse en el tratamiento de reestenosis post angioplastia usando cualquier dispositivo, tal como balón, ablación o técnicas de láser. Los compuestos de la presente invención pueden usarse en el tratamiento de reestenosis tras colocación de stent en la vasculatura como 1) tratamiento principal para bloqueo vascular, o 2) en el caso en que falla la angioplastia usando cualquier dispositivo, para dar una arteria patente. Los compuestos de la presente invención pueden usarse oralmente, por administración parenteral o puede aplicarse tópicamente el compuesto mediante la intervención de un dispositivo específico o como un revestimiento formulado apropiadamente en un dispositivo de stent.
Los compuestos de la presente invención pueden usarse en el tratamiento de reestenosis en combinación con cualquier agente anticoagulante, antiplaquetas, antitrombótico o profibrinolítico. A menudo, se tratan concurrentemente pacientes antes, durante y después de procedimientos de intervención con agentes de estas clases con el fin de realizar con seguridad el procedimiento de intervención o para prevenir efectos perjudiciales de formación de trombos. Algunos ejemplos de clases de agentes que se sabe que son agentes anticoagulantes, antiplaquetas, antitrombóticos o profibrinolíticos incluyen cualquier formulación de heparina, heparinas de bajo peso molecular, pentasacáridos, antago-
nistas de receptores de fibrinógeno, inhibidores de trombina, inhibidores de Factor Xa o inhibidores de Factor VIIa.
Los compuestos de la presente invención pueden usarse en combinación con cualquier agente antihipertensivo o agente regulador de colesterol o lípidos en el tratamiento de reestenosis o aterosclerosis concurrentemente con el tratamiento de alta presión sanguínea o aterosclerosis. Algunos ejemplos de agentes que son útiles en el tratamiento de alta presión sanguínea incluyen compuestos de las siguientes clases: beta-bloqueadores, inhibidores de ACE, antagonistas de canales de calcio y antagonistas de alfa-receptores. Algunos ejemplos de agentes que son útiles en el tratamiento de niveles de colesterol elevados o niveles de lípidos desregulados incluyen compuestos que se sabe que son inhibidores de reductasa de HMGCoA y compuestos de la clase fibratos.
Los compuestos de la presente invención pueden usarse en el tratamiento de diversas formas de cáncer, solos o en combinación con compuestos que se sabe que son útiles en el tratamiento de cáncer.
Se entiende que la presente invención incluye combinaciones de compuestos de la presente invención con uno o más de los agentes de la clase terapéutica antedicha.
Los compuestos dentro del alcance de la presente invención presentan actividades farmacológicas acusadas según ensayos descritos en la bibliografía, cuyos resultados de los ensayos se cree que se correlacionan con la actividad farmacológica en seres humanos y otros mamíferos. Los siguientes resultados de ensayos in vitro e in vivo farmacológicos son típicos para caracterizar compuestos de la presente invención.
Preparación de composiciones farmacéuticas y sección de ensayo farmacológico
Los compuestos dentro del alcance de esta invención presentan actividad significativa como inhibidores de tirosina quinasa de proteína y poseen valor terapéutico como agentes antiproliferativos celulares para el tratamiento de ciertos estados que incluyen psoriasis, aterosclerosis y lesiones por reestenosis. Los compuestos dentro del alcance de la presente invención muestran la modulación y/o inhibición de la señalización de células y/o la proliferación de células y/o la producción de matriz y/o la quimiotaxis y/o la respuesta inflamatoria de células, y pueden usarse para prevenir o retrasar la aparición o reaparición de tales estados o tratar de otro modo el estado.
Para determinar la eficacia de compuestos de esta invención, se utilizan los ensayos farmacológicos descritos después, que se aceptan en la técnica y se reconoce que se correlacionan con actividad farmacológica en mamíferos. Se han sometido compuestos dentro del alcance de esta invención a estos ensayos diversos, y se cree que los resultados obtenidos se correlacionan con la actividad de un mediador de la diferenciación celular útil. Se cree que los resultados de estos ensayos proporcionan suficiente información a personas expertas en las técnicas de la química farmacológica y medicinal para determinar los parámetros para usar los compuestos estudiados en una o más de las terapias descritas aquí.
1. Ensayo ELISA de autfosforilación de tirosina quinasa de PDGF-R
El ensayo del título se realiza como se describe por Dolle et al. (J. Med. Chem. 1994, 37, 2627) que se incorpora aquí como referencia, con la excepción de usar los lisados de células derivados de células de músculo liso aórtico humano (HAMSC) como se describe después.
2. Procedimiento general de ensayo de mitogénesis a. Cultivo de células
Se ponen en placa células de músculo liso aórtico humano (paso 4-9) en placas de 96 pocillos en un medio soporte de crecimiento a razón de 6.000 células/pocillo y se permite crecer durante 2-3 días. Con aproximadamente 85% de confluencia, se detiene el crecimiento de las células con medio libre de suero (SFM).
b. Ensayo de mitogénesis
Después de 24 horas de privación de suero, se separa el medio y se sustituye por compuesto de ensayo/vehículo en SMF (200 \mul/pocillo). Se solubilizan los compuestos en DMSO de cultivo de células con una concentración de 10 mM y se hacen diluciones adicionales en SMF.
Después de 30 min de preincubación con compuesto, se estimulan las células con PDGF a 10 ng/ml. Se realizan determinaciones por duplicado con pocillos estimulados y sin estimular a cada concentración de compuesto.
Cuatro horas más tarde, se añade 1 \muCi de ^{3}H timidina/pocillo.
Se terminan los cultivos 24 horas después de añadir el factor de crecimiento. Se elevan las células con tripsina y se cosechan en una malla filtrante usando un cosechador de células automatizado (Wallac Mach 1196). Se cuenta la malla filtrante en un contador de escintilación (Wallac Betaplate) para determinar la marca incorporada a ADN.
3. Ensayo de quimiotaxis
Se obtienen de la ATCC células de músculo liso aórtico humano (HASMC) con pasos anteriores. Se desarrollan las células en Clonetics SmGM 2 SingleQuots (se usan medio y células en los pasos 4-10). Cuando las células son 80% confluentes, se añade al medio una sonda fluorescente, calceína AM (5 mM, Molecular Probe) y se incuban las células durante 30 minutos. Después de lavar con solución salina tamponada con HEPES, se elevan las células con tripsina y se neutralizan con tampón MCDB 131 (Gibco) con 0,1% de BSA, glutamina 10 mM y 10% de suero de bovino fetal. Después de centrifugar, se lavan las células una vez más y se resuspenden en el mismo tampón sin suero de bovino fetal a razón de 30.000 células/50 ml. Se incuban las células con diferentes concentraciones de un compuesto de fórmula I (concentración de DMSO final = 1%) durante 30 min a 37ºC. Para estudios de quimiotaxis, se usan cámaras Boyden modificadas de 96 pocillos (Neuroprobe, Inc.) y una membrana de policarbonato con tamaño de poros de 8 mm (Poretics, CA). La membrana se reviste con colágeno (Sigma C3657, 0,1 mg/ml). Se pone en una cámara inferior PDGF-\beta\beta (3 ng/l) en tampón con y sin un compuesto de fórmula I. Se ponen en la cámara superior células (30.000) con y sin inhibidor. Se incuban las células durante 4 horas. Se separa la membrana filtrante y se separan las células de la cara superior de la membrana. Después de secar, se determina la fluorescencia en la membrana usando Cytofluor II (Millipore) con longitudes de onda de excitación/emisión de 485/530 nm. En cada experimento, se obtiene una migración de células media de seis réplicas. La inhibición porcentual se determina a partir de valores de testigos tratados con DMSO. De inhibiciones dependientes de la concentración de cinco puntos, se calcula el valor IC_{50}. Los resultados se presentan como media \pm error típico de la media de tales cinco experimentos.
4. Purificación de receptor de EGF
La purificación de receptor de EGF se basa en el procedimiento de Yarden y Schlessinger. Se desarrollan células A431 en botellas de 80 cm^{2} hasta confluencia (2 x 10^{7} células por botella). Las células se lavan dos veces con PBS y se cosechan con PBS que contiene EDTA 11,0 mM (1 hora a 37ºC) y se centrifuga a 600 g durante 10 minutos. Se solubilizan las células en 1 ml por 2 x 10^{7} células de tampón de solubilización frío (tampón Hepes 50 mM, pH 7,6, 1% de Triton X-100, NaCl 150 mM, EGTA 5 mM, PMSF 1 mM, 50 mg/ml de aprotinina, benzamidina 25 mM, 5 mg/ml de leupéptico y 10 mg/ml de inhibidor de tripsina de soja) durante 20 minutos a 4ºC. Después de centrifugar a 100.000 g durante 30 minutos, se carga el sobrenadante en una columna de WGA-agarosa (100 ml de resina rellena por 2 x 10^{7} células) y se sacude durante 2 horas a 4ºC. Se separa el material no absorbido y se lava dos veces la resina con tampón HTN (Hepes 50 mM, pH 7,6, 0,1% de Triton X-100, NaCl 150 mM), dos veces con tampón HTN que contiene NaCl 1 M y dos veces con tampón HTNG (Hepes 50 mM, pH 7,6, 0,1% de Triton X-100, NaCl 150 mM y 10% de glicerol). El receptor de EGF se eluye por lotes con tampón HTNG que contiene N-acetil-D-glucosamina 0,5 M (200 ml por
2 x 10^{7} células). El material eluido se guarda en partes alícuotas a -70ºC y se diluye antes de usar con tampón TMTNG (tampón Tris-Mes 50 mM, pH 7,6, 0,1% de Triton X-100, NaCl 150 mM y 10% de glicerol).
5. Inhibición de la autofosforilación de EGF-R
Se desarrollan a confluencia células A431 en placas de cultivo de tejido revestidas de fibronectina humana. Después de lavar 2 veces con PBS enfriada con hielo, se lisan las células por adición de 500 ml/placa de tampón de lisis (Hepes 50 mM, pH 7,5, NaCl 150 mM, MgCl_{2} 1,5 mM, EGTA 1 mM, 10% de glicerol, 1% de Triton X-100, PMSF 1 mM, 1 mg/ml de aprotinina, 1 mg/ml de leupeptina) e incubando 5 minutos a 4ºC. Después de estimular con EGF (500 mg/ml, 10 minutos a 37ºC), se realiza inmunoprecipitación con anti EGF-R (Ab 108) y la reacción de autofosforilación (partes alícuotas de 50 ml, 3 mCi [g-^{32}P]ATP) de la muestra se realiza en presencia de 2 o 10 mM del compuesto de la presente invención, durante 2 minutos a 4ºC. Se detiene la reacción añadiendo tampón de muestra de electroforesis caliente. Se sigue al análisis SDS-PAGE (eluciones del 7,5%) por autoradiografía y se cuantifica la reacción por escaneo de densitometría de las películas de rayos X.
a. Cultivo de células
Se preparan células denominadas HER 14 y K721A transfectando células N1H3T3 (clon 2.2) (de C. Fryling, NCl, NIH) que carecen de receptores de EGF endógenos, con construcciones de cADN de receptor de EGF de tipo natural o receptor de EGF mutante carentes de actividad de tirosina quinasa (en las que Lys 721 en el lugar de unión de ATP está sustituida por un residuo de Ala, respectivamente). Todas las células se desarrollan en DMEM con 10% de suero de becerro (Hyclone, Logan, Utah).
6. La selectividad frente a PKA y PKC se determina usando equipos comerciales a. Equipo de ensayo de PKA colorimétrico Pierce. Formato espinzima
Protocolo breve:
Enzima de PKA (corazón de bovino) 1 U/tubo de ensayo
Sustrato de péptido de kemptida (marcado con colorante)
45 minutos a 30ºC
Absorbancia a 570 nm.
b. Equipo de ensayo de PKC colorimétrico Pierce. Formato espinzima
Protocolo breve:
Enzima de PKC (cerebro de rata) 0,02 US/tubo de ensayo
Sustrato de péptido de neurogranina (marcado con colorante)
30 minutos a 30ºC
Absorbancia a 570 nm.
7. Mediciones de actividad de inhibición de tirosina quinasa de p56^{lck}
La actividad de inhibición de tirosina quinasa de p56^{lck} se determina según un procedimiento descrito en la Patente de los Estados Unidos Nº 5.714.493, incorporada aquí como referencia.
Como alternativa, la actividad de inhibición de tirosina quinasa se determina según el siguiente método. Un sustrato (sustrato que contiene tirosina, Mancha-(\beta Ala)_{3}-Lys-Val-Glu-Lys-fle-Gly-Glu-Gly-Thr-Tyr-Glu-Val-Val- Tyr-Lys-(NH_{2}) reconocido por P56^{kk}, 1 \muM) se fosforila primero en presencia o ausencia de una concentración dada del compuesto de ensayo, por una cantidad dada de enzima (la enzima es producida por expresión de gen de P56^{lck} en una construcción de levadura) purificada de una levadura clonada (la purificación de la enzima se hace siguiendo métodos clásicos) en presencia de ATP (10 \muM), MgCl_{2} (2,5 mM), MnCl_{2} (2,5 mM), NaCl (25 mM), DTT (0,4 mM) en Hepes 50 mM, pH 7,5, durante 10 min a temperatura ambiente. El volumen de reacción total es 50 \mul, y las reacciones se realizan en una fluoroplaca de 96 pocillos negra. La reacción se detiene por adición de 150 \mul de tampón de detención (Hepes 100 mM pH 7,5, KF 400 mM, EDTA 133 mM, BSA 1 g/l), que contiene un anticuerpo anti tirosina seleccionado marcado con el criptato de europio (PY20-K) a 0,8 \mug/ml y estreptavidina marcada con aloficocianina (XL665) a 4 \mug/ml. El marcado de estreptavidina y anticuerpos anti-tirosina se realizó por Cis-Bio International (Francia). Se cuenta la mezcla usando un contador Packard Discovery que es capaz de medir transferencia de fluorescencia homogénea resuelta en el tiempo (excitación a 337 nm, lectura a 620 nm y 665 nm). La relación de la señal a 665 nm/señal a 620 nm es una medida de la concentración de tirosina fosforilada. El blanco se obtiene sustituyendo enzima por tampón. La señal específica es la diferencia entre la relación obtenida sin inhibidor y la relación con el blanco. Se calcula el porcentaje de señal específica. La IC_{50} se calcula con 10 concentraciones de inhibidor por duplicado usando Xlfit blando. El compuesto de referencia es estaurosporina (Sigma) y presenta una IC_{50} de 30 \pm 6 nM ( n = 20).
Los resultados obtenidos por los métodos experimentales anteriores evidencian que los compuestos dentro del alcance de la presente invención poseen propiedades útiles de inhibición de tirosina quinasa de proteína de receptor de PDGF o propiedades de inhibición de tirosina quinasa de p56^{lck}, y poseen así valor terapéutico. Los resultados de los ensayos farmacológicos anteriores pueden usarse para determinar la dosificación y modo de administración para la terapia particular buscada.

Claims (27)

1. Un compuesto de fórmula I
7
en la que
R_{1a} es alcoxi de uno a tres carbonos;
R_{1b} es alcoxi de uno a tres carbonos;
R_{2} es
8
R_{3} es hidrógeno o meta-halo;
Z_{a} es N o CH; y
Z_{b} es NH u O, o
un N-óxido del mismo, hidrato del mismo, solvato del mismo o sal del mismo.
2. El compuesto de la reivindicación 1ª, en el que R_{1a} es metoxi o etoxi.
3. El compuesto de la reivindicación 1ª, en el que R_{1b} es metoxi o etoxi.
4. El compuesto de la reivindicación 1ª, en el que R_{1a} y R_{1b} son metoxi o etoxi.
5. El compuesto de la reivindicación 1ª, en el que R_{3} es hidrógeno o meta-fluoro, meta-cloro o meta-bromo.
6. El compuesto de la reivindicación 1ª, en el que Z_{a} es N.
7. El compuesto de la reivindicación 1ª, en el que Z_{a} es CH.
8. El compuesto de la reivindicación 1ª, en el que Z_{b} es NH.
9. El compuesto de la reivindicación 1ª, en el que Z_{b} es O.
10. Un compuesto de la reivindicación 1ª, que se selecciona entre las siguientes especies:
6,7-Dietoxi-2-fenoxiquinoxalina;
2-Fenilamino-6,7-dietoxiquinoxalina;
(6,7-Dimetoxiquinoxalin-2-il)-(3-fluorofenil)amina;
2-(3-Fluorofenilamino)-6,7-dietoxiquinoxalina;
(3-Bromofenil)-(6,7-dimetoxiquinoxalin-2-il)amina;
(6,7-Dimetoxiquinoxalin-2-il)fenilamina; y
(3-Clorofenil)-(6,7-dimetoxiquinoxalin-2-il)amina, o
un N-óxido del mismo, hidrato del mismo, solvato del mismo o sal del mismo aceptable farmacéuticamente.
11. El compuesto según la reivindicación 1ª, que es (6,7-Dimetoxiquinoxalin-2-il)-(3-fluorofenil)amina, o un N-óxido del mismo, hidrato del mismo, solvato del mismo o sal del mismo aceptable farmacéuticamente.
12. El compuesto según la reivindicación 1ª, que es (3-Bromofenil)-(6,7-dimetoxiquinoxalin-2-il)amina, o un N-óxido del mismo, hidrato del mismo, solvato del mismo o sal del mismo aceptable farmacéuticamente.
13. El compuesto según la reivindicación 1ª, que es (3-Clorofenil)-(6,7-dimetoxiquinoxalin-2-il)amina, o un N-óxido del mismo, hidrato del mismo, solvato del mismo o sal del mismo aceptable farmacéuticamente.
14. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de la reivindicación 1ª y un vehículo aceptable farmacéuticamente.
15. Un método para inhibir la actividad de tirosina quinasa de PDGF, que comprende poner en contacto un compuesto según la reivindicación 1ª con una composición ex vivo que contiene una tirosina quinasa de PDGF.
16. Un método para inhibir la actividad de tirosina quinasa de Lck, que comprende poner en contacto un compuesto según la reivindicación 1ª con una composición ex vivo que contiene una tirosina quinasa de Lck.
17. El uso de un compuesto según la reivindicación 1ª en la preparación de un medicamento para inhibir la proliferación de células, la diferenciación o la liberación de mediador en un paciente que padece un trastorno caracterizado por tal proliferación y/o diferenciación y/o liberación de mediador.
18. El uso de un compuesto según la reivindicación 1ª en la preparación de un medicamento usado para tratar a un paciente sujeto a una patología enlazada a un trastorno hiperproliferativo.
19. El uso según la reivindicación 18ª, en el que dicha patología es reestenosis.
20. El uso de un compuesto según la reivindicación 1ª en la preparación de un medicamento para tratar inflamación.
21. El uso según la reivindicación 19ª, en el que el compuesto según la reivindicación 1ª se incorpora a un revestimiento sobre un dispositivo de stent.
22. El uso según la reivindicación 18ª, en el que la patología enlazada a un trastorno hiperproliferativo es un cáncer susceptible de tratamiento por inhibición de tirosina quinasa de PDGF.
23. El uso según la reivindicación 22ª, en el que el cáncer es cáncer cerebral, cáncer de ovario, cáncer de colon, cáncer de próstata, cáncer de pulmón, sarcoma de Karposi o melanoma maligno.
24. El uso según la reivindicación 17ª, en el que el trastorno es leucemia, cáncer, glioblastoma, psoriasis, enfermedades inflamatorias, enfermedades de huesos, enfermedades fibróticas, artritis, fibrosis del pulmón, fibrosis del riñón, fibrosis del hígado, aterosclerosis; o reestenosis que tiene lugar tras angioplastia de las arterias coronaria, femoral o del riñón.
25. El uso de un compuesto según la reivindicación 1ª en la preparación de un medicamento para tratar artritis reumatoide, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico, injerto frente a enfermedad del hospedante, asma, enfermedad intestinal inflamatoria o pancreatitis.
26. Un balón de angioplastia revestido con una película hidrófila saturada con un compuesto según la reivindicación 1ª.
27. Un catéter que comprende una cámara de infusión que contiene una solución de un compuesto según la reivindicación 1ª.
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