PL195552B1 - Nowe związki chinolinowe i chinoksalinowe, kompozycja farmaceutyczna je zawierająca oraz ich zastosowanie - Google Patents

Nowe związki chinolinowe i chinoksalinowe, kompozycja farmaceutyczna je zawierająca oraz ich zastosowanie

Info

Publication number
PL195552B1
PL195552B1 PL98337087A PL33708798A PL195552B1 PL 195552 B1 PL195552 B1 PL 195552B1 PL 98337087 A PL98337087 A PL 98337087A PL 33708798 A PL33708798 A PL 33708798A PL 195552 B1 PL195552 B1 PL 195552B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
compound
ylamino
bicyclo
dimethoxyquinoxalin
heptan
Prior art date
Application number
PL98337087A
Other languages
English (en)
Other versions
PL337087A1 (en
Inventor
Alfred P. Spada
Wei He
Michael R. Myers
Original Assignee
Aventis Pharma Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aventis Pharma Inc filed Critical Aventis Pharma Inc
Publication of PL337087A1 publication Critical patent/PL337087A1/xx
Publication of PL195552B1 publication Critical patent/PL195552B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C07D241/42—Benzopyrazines with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C07D241/44—Benzopyrazines with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/50—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D241/52—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/50—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D241/54—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/06—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing isoquinuclidine ring systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)

Abstract

1. Zwi azek o wzorze I w którym X oznacza L 1 OH lub L 2 Z 2 ; L 1 oznacza (CR 3a R 3b ) r lub (CR 3a R 3b ) m -Z 3 -(CR 3'a R 3'b ) n ; L 2 oznacza O, NH; Z 1 oznacza CH lub N; Z 2 oznacza cykloheksyl, 3-metylocykloheksyl, 2,2-dimetylopropan-1-ol, 4-hydroksycykloheksyl, propan-1-ol, bicy- klo[2.2.1]hept-2-yl, bicyklo[2.2.1]hept-5-en-2-yl, bicyklo[2.2.1]heptan-2-ol, bicyklo[2.2.1]heptan-2,3-diol, cyklopentyl, etyloamid kwasu dimetylotetrahydrocyklopenta-1,3-diokso-4-karboksylowego, 4-metoksycykloheksyl, 1,4-dioksa-spiro[4,5]dec-8-yl, kwas 4-cykloheksakarboksylowy, 4-hydroksycykloheksanometyl, eter metylowy kwasu 4-cykloheksanokarboksylowego, ester kwasu 4-cykloheksanodimetylokarbaminowego, 2-metylocykloheksan-4-ol; Z 3 oznacza O, NR 4 lub S; m oznacza 0 lub 1; n oznacza 2 lub 3, i n + m = 2 lub 3; r oznacza 2, 3 lub 4; R 1a oznacza metoksyl, wodór, izopropoksyl, hydroksyl, tetrahydrofuran-3-yloksyl, chlor; R 1b oznacza metoksyl, chlor, cykloheksyloksyl, morfolin-4-yl, 2-morfolin-4-ylo-etoksyl, R 1c oznacza atom wodoru, R 3a , R 3b , R 3'a i R 3'b oznaczaj a niezale znie atom wodoru lub alkil o 1 do 10 atomach w egla; R 4 oznacza atom wodoru, alkil o 1 do 10 atomach w egla lub acyl o 1 do 10 atomach w egla; i jego N-tlenek, lub jego farmaceutycznie dopuszczaln a sól. PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są nowe związki chinolinowe i chinoksalinowe, kompozycja farmaceutyczna je zawierająca oraz ich zastosowanie.
Przekazywanie sygnału między komórkami zachodzi poprzez system współoddziaływań obejmujących kontaktowanie się komórek między sobą lub z macierzą międzykomórkową oraz kontakt zewnątrzkomórkowego substratu z receptorem. Sygnał zewnątrzkomórkowy jest często przekazywany do innych przedziałów komórki przez fosforylację, w której pośredniczy kinaza tyrozynowa, zmieniającą stan białek-substratów położonych za związanymi z błoną komórkową kompleksem sygnalizującym. Przykładami enzymów o aktywności kinaz tyrozynowych zaangażowanych w przekazywanie sygnałów między komórkami jest grupa specyficznych receptorów-enzymów, takich jak receptor insulinowy, receptor naskórkowego czynnika wzrostu (EGF-R) lub receptor płytkopochodnego czynnika wzrostu (PDGF-R). Do skutecznej fosforylacji białka-substratu, zawierającego reszty tyrozynowe, przez enzym potrzebna jest autofosforylacja enzymu. Substraty te uważa się za odpowiedzialne za szereg procesów komórkowych, obejmujących między innymi proliferację komórek, powstawanie substancji międzykomórkowej, migrację komórek i apoptozę.
Wiadomo, że duża liczba stanów chorobowych jest powodowana przez niekontrolowane podziały komórek lub nadmierne wytwarzanie substancji międzykomórkowej albo niewłaściwą regulację zaprogramowanej śmierci komórki (apoptozy). Te stany chorobowe dotyczą rozmaitych typów komórek i obejmują choroby takie jak: białaczka, rak, glejak, łuszczyca, choroby zapalne, choroby kości, choroby zwłóknieniowe, miażdżyca naczyń i nawrót zwężenia po angioplastyce naczyń wieńcowych, udowych lub nerkowych, oraz choroby związane z proliferacją włókien takie jak zapalenie stawów, zwłóknienie płuc, nerki i wątroby. Ponadto, rozregulowane warunki proliferacji komórek następują po chirurgii bypass naczyń wieńcowych. Uważa się, że inhibicja aktywności kinazy tyrozynowej jest korzystna w kontroli niekontrolowanych podziałów komórek lub nadmiernego wytwarzania substancji międzykomórkowej oraz niewłaściwej regulacji zaprogramowanej śmierci komórki (apoptozy).
Wiadomo również, że niektóre inhibitory kinazy tyrozynowej mogą oddziaływać z więcej niż jednym rodzajem enzymu kinazy tyrozynowej. Niektóre enzymy kinazy tyrozynowej są niezbędne dla prawidłowego funkcjonowania organizmu. Na przykład, niepożądana jest zazwyczaj inhibicja działania insuliny. Zatem, związki inhibujące aktywność kinazy tyrozynowej PDGF-R w stężeniach niższych niż stężenia działające inhibująco na kinazę receptora insuliny mogłyby być wartościowymi środkami leczniczymi w wybiórczym leczeniu chorób charakteryzujących się proliferacją komórek i/lub nadmiernym wytwarzaniem substancji międzykomórkowej i/lub przemieszczaniem się komórek (chemotaksją) takich, jak nawrót zwężenia.
Liczne doniesienia literaturowe opisują inhibitory kinazy tyrozynowej selektywne wobec receptorów-enzymów o aktywności kinazy tyrozynowej takich jak EGF-R lub PDGF-R albo wobec niereceptorowych cytoplazmatycznych enzymów o aktywności kinazy tyrozynowej, takich jak v-abl, p561ck lub c-sre. Ostatnie artykuły przeglądowe Spada i Myers (Exp. Opira. Ther. Patents 1995, 5(8), 805) i Bridges (Exp. Opin. Ther. Patents 1995, 5(12), 1245) podsumowują literaturę dotyczącą odpowiednio inhibitorów kinazy tyrozynowej i wybiórczych inhibitorów EGF-R. Ponadto, Law i Lydon podsumowali potencjalne działanie przeciwrakowe inhibitorów kinazy tyrozynowej (Emerging Drugs: The Prospect For Improved Medicines 1996, 241-260).
Znane inhibitory aktywności kinazy tyrozynowej PDGF-R obejmują oparte na chinolinie inhibitory opisywane przez Maguire i in. (J. Med Chem. 1994, 37, 2129) oraz przez Dolle i in. (J. Med. Chem. 1994, 37, 2627). Klasa inhibitorów opartych na fenyloamino-pirymidynie została ostatnio opisana przez Traxler i in. W EP 564409 i przez Zimmerman, J.; i Traxler, P. i in. (Biorg. & Med. Chem. Lett. 1996. 6(11), 1221-1226) oraz przez Buchdunger, E. i in. (Proc. Nat. Acad. Sci. 1995, 92,2558). Pomimo postępu w dziedzinie nie ma środków z tych klas związków, które zostałyby dopuszczone do zastosowania u ludzi w leczeniu chorób proliferacyjnych.
Korelacja pomiędzy wieloczynnikową chorobą nawrotu zwężenia a PDGF i PDGF-R jest dobrze udokumentowana w piśmiennictwie naukowym. Jednakże, ostatnie postępy w rozumieniu zwłóknieniowej choroby płuc (Antoniades, H. N.; i in. J. Glin. Invest. 1990, 8G, 1055), nerek i wątroby (Peterson, T. C. Hepatology, 1993, 17, 486) wykazały również zaangażowanie PDGF i PDGF-R. Przykładowo, w kłębuszkowym zapaleniu nerek, które jest główną przyczyną niewydolności nerek, stwierdzono że PDGF jest silnym mitogenem dla komórek mezangialnych in vitro, jak wykazali Shultz i in. (Ann. J. Physiol. 1988, 255, F674) i Floege, i in. (Clin Exp. Immun. 1991, 86, 334). Thornton, S. C.; i in.
PL 195 552 B1 (Clin. Exp. Immun. 1991, 86,79) opisywali, że TNF-alfa i PDGF (otrzymane od pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów) są głównymi cytokinami zaangażowanymi w proliferację komórek maziówki. Ponadto, w specyficznych rodzajach komórek guza (patrz Silver, B. J., BioFuctous, 1992, 3, 217), takich jak glejak i mięsak Kaposiego, stwierdzono nadekspresję bądź białka PDGF, bądź jego receptora, prowadząc do niekontrolowanego wzrostu komórek rakowych przez mechanizm autokrynowy lub parakrynowy. Zatem, przewiduje się, że inhibitor aktywności kinazy tyrozynowej PDGF będzie przydatny w leczeniu różnorodnych pozornie niezwiązanych ludzkich stanów chorobowych, które charakteryzują się zaangażowaniem PDGF i/lub PDGF-R w etiologii.
Rola rozmaitych nie-receptorowych kinaz tyrozynowych, takich jak p56lck (dalej nazywanych „Lck) w stanach związanych z zapaleniami, w które zaangażowane są aktywacja i proliferacja limfocytów T, zostały podsumowane przez Hanke, i in. (Inflamm. Res. 1995, 44, 357) oraz przez Bolen i Brugge (Ann. Rev. Immunol., 1997, 15, 371). Te stany zapalne obejmują alergię, choroby autoimmunologiczne, reumatoidalne zapalenie stawów i odrzucenie przeszczepu. Inne ostatnie prace przeglądowe podsumowują rozmaite klasy inhibitorów kinaz tyrozynowych, obejmujące związki o aktywności inhibitorów Lck (Groundwater, i in. Progress in Medicinal Chemistry, 1996, 33, 233). Inhibitory aktywności kinaz tyrozynowych Lck obejmują liczne naturalne produkty o zasadniczo nie wybiórczym działaniu inhibitorowym wobec kinazy tyrozynowej, takie jak staurosporyna, genisteina, pewne flawony i erbstatyna. Ostatnio opisywano, ż e Damnacanthol jest nisko nM inhibitorem Lck (Faltynek i in., Biochemistry, 1995, 34, 12404). Przykłady syntetycznych inhibitorów Lck obejmują: szereg inhibitorów dihydroksyizochinoliny opisywany jako posiadający aktywność w stężeniach mikromolarnych do submikromolarnych (Hurke, i in. J Med. Chem. 1993, 36, 425): i pochodna chinoliny o wiele mniej aktywna, o Lck IC50 przy 610 mikromolach. Badacze opisali również szereg 4-podstawionych chinazolin, inhibujących Lck w stężeniach mikromolarnych do submikromolarnych (Myers i in., WO95/15758 i Myers, i in. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1997, 7, 417). Badacze z Pfizer (Hanke, i in., J. Biol. Chem. 1996, 271, 695) opisali dwa specyficzne inhibitory pirazolopirymidynowe znane jako PP1 i PP2, o nisko nanomolarnym działaniu wobec Lck i Fyn (inne kinazy z rodziny kinaz Src). Nie opisano inhibitorów Lck opartych na związkach chinoliny lub chinoksaliny. Zatem, przewiduje się, że oparte na chinolinie lub chinoksalinie inhibitory aktywności kinazy tyrozynowej Lck, mogą być przydatne w leczeniu rozmaitych pozornie niezwiązanych ludzkich stanów chorobowych, które charakteryzują się zaangażowaniem przekazywania sygnału przez kinazy tyrozynowe Lck w ich etiologię.
Związek według wynalazku ma wzór I
w którym
X oznacza L1OH lub L2Z2;
L1 oznacza (CR3aR3b)r lub (CR3aR3b)m-Z3-(CR3'aR3'b)n;
L2 oznacza O, NH;
Z1 oznacza CH lub N;
Z2 oznacza cykloheksyl, 3-metylocykloheksyl, 2,2-dimetylopropan-1-ol, 4-hydroksycykloheksyl, propan-1-ol, bicyklo[2.2.1]hept-2-yl, bicyklo[2.2.1]hept-5-en-2-yl, bicyklo[2.2.1]heptan-2-ol, bicyklo[2.2.1]heptan-2,3-diol, cyklopentyl, etyloamid kwasu dimetylotetrahydrocyklopenta-1,3-diokso-4-karboksylowego, 4-metoksycykloheksyl, 1,4-dioksa-spiro[4,5]dec-8-yl, kwas 4-cykloheksakarboksylowy, 4-hydroksycykloheksanometyl, eter metylowy kwasu 4-cykloheksanokarboksylowego, ester kwasu 4-cykloheksanodimetylokarbaminowego, 2-metylocykloheksan-4-ol;
Z3 oznacza O, NR4 lub S; m oznacza O lub 1; n oznacza 2 lub 3, i n + m = 2 lub 3;
PL 195 552 B1 r oznacza 2, 3 lub 4;
R1a oznacza metoksyl, wodór, izopropoksyl, hydroksyl, tetrahydrofuran-3-yloksyl, chlor;
R1b oznacza metoksyl, chlor, cykloheksyloksyl, morfolin-4-yl, 2-morfolin-4-ylo-etoksyl,
R1c oznacza atom wodoru,
R3a, R3b, R3'a i R3'b oznaczają niezależnie atom wodoru lub alkil o 1 do 10 atomach węgla;
R4 oznacza atom wodoru, alkil o 1 do 10 atomach węgla lub acyl o 1 do 10 atomach węgla.
W zakres wynalazku wchodzi też jego N-tlenek, lub jego farmaceutycznie dopuszczaln ą sól.
Korzystnie, w związku według wynalazku
L1 oznacza (CR3aR3b)m-Z3-(CR3'aR3'b)n;
L2 oznacza O, NH;
Z2 oznacza cykloheksyl, 3-metylocykloheksyl, 2,2-dimetylopropan-1-ol, 4-hydroksycykloheksyl, propan-1-ol, bicyklo[2.2.1]hept-2-yl, bicyklo[2.2.1]hept-5-en-2-yl, bicyklo[2.2.1]heptan-2-ol, bicyklo[2.2.1]heptan-2,3-diol, cyklopentyl, etyloamid kwasu dimetylotetrahydrocyklopenta-1,3-diokso-4-karboksylowego, 4-metoksycykloheksyl, 1,4-dioksa-spiro[4,5]dec-8-yl, kwas 4-cykloheksakarboksylowy, 4-hydroksycykloheksanometyl, eter metylowy kwasu 4-cykloheksanokarboksylowego, ester kwasu 4-cykloheksanodimetylokarbaminowego, 2-metylocykloheksan-4-ol;
m oznacza 0; n oznacza 2 lub 3;
R1a oznacza metoksyl, wodór, izopropoksyl, hydroksyl, tetrahydrofuran-3-yloksyl, chlor;
R1b oznacza metoksyl, chlor, cykloheksyloksyl, morfolin-4-yl, 2-morfolin-4-ylo-etoksyl,
R1c oznacza atom wodoru;
R3a, R3b, R3'a i R3'b oznaczają niezależnie atom wodoru lub niższy alkil o 1 do 6 atomach węgla;
R4 oznacza atom wodoru.
Korzystnie, w związku według wynalazku
X oznacza L2Z2;
L2 oznacza O, NH;
Z2 oznacza 4-hydroksycykloheksyl, bicyklo[2.2.1]hept-2-yl, bicyklo[2.2.1]hept-5-en-2-yl, bicyklo[2.2.1]heptan-2-ol, bicyklo[2.2.1]heptan-2,3-diol, etyloamid kwasu dimetylotetrahydrocyklopenta-1,3-diokso-4-karboksylowego, 4-metoksycykloheksyl, 1,4-dioksa-spiro[4,5]dec-8-yl, kwas 4-cykloheksakarboksylowy, 4-hydroksycykloheksanometyl, eter metylowy kwasu 4-cykloheksanokarboksylowego, ester kwasu 4-cykloheksanodimetylokarbaminowego, 2-metylocykloheksan-4-ol;
R1a oznacza metoksyl, wodór, izopropoksyl, hydroksyl, tetrahydrofuran-3-yloksyl, chlor;
R1b oznacza metoksyl, chlor, cykloheksyloksyl, morfolin-4-yl, 2-morfolin-4-ylo-etoksyl,
R1c oznacza atom wodoru;
R3'a i R3'b oznaczają atom wodoru; i
R4 oznacza atom wodoru.
Korzystnie, w związku według wynalazku
Z1 oznacza CH.
Korzystnie, w związku według wynalazku
Z1 oznacza N.
Korzystnie, w związku według wynalazku
Z2 oznacza 4-hydroksycykloheksyl, bicyklo[2.2.1]hept-2-yl, bicyklo[2.2.1]hept-5-en-2-yl, bicyklo[2.2.1]heptan-2-ol, bicyklo[2.2.1]heptan-2,3-diol, etyloamid kwasu dimetylotetrahydrocyklopenta-1,3-diokso-4-karboksylowego, 4-metoksycykloheksyl, 1,4-dioksa-spiro[4,5]dec-8-yl, kwas 4-cykloheksakarboksylowy, 4-hydroksycykloheksanometyl, eter metylowy kwasu 4-cykloheksanokarboksylowego, ester kwasu 4-cykloheksanodimetylokarbaminowego, 2-metylocykloheksan-4-ol;
Korzystnie, w związku według wynalazku
R1a oznacza metoksyl lub izopropoksyl, a R1b oznacza metoksyl, morfolin-4-yl lub 2-morfolin-4-ylo-etoksyl.
Korzystnie, w związku według wynalazku
R1a oznacza metoksyl lub izopropoksyl, a R1b oznacza atom chloru.
Korzystnie, w związku według wynalazku
R1a oznacza atom chloru, a R1b, oznacza metoksyl.
Korzystnie, w związku według wynalazku
R1a oznacza metoksyl lub izopropoksyl i R1b oznacza cykloheksyloalkoksyl.
Korzystnie, w związku według wynalazku
PL 195 552 B1
R1a oznacza atom wodoru i R1b oznacza metoksyl lub cykloheksyloksyl.
Korzystnie, w związku według wynalazku
R1a oznacza metoksyl lub izopropoksyl i R1b oznacza atom wodoru.
Korzystnie, w związku według wynalazku
Z2 oznacza 4-hydroksycykloheksyl, bicyklo[2.2.1]heptan-2-ol, bicyklo[2.2.1]heptan-2,3-diol lub
2-metylocykloheksan-4-ol.
Korzystną grupę związków według wynalazku stanowią następujące związki: trans-4-(7-chloro-6-metoksychinoksalin-2-yloamino)cykloheksanol; trans-4-(6-chloro-7-metoksychinoksalin-2-yloamino)cykloheksanol; trans-4-(6,7-dimetoksychinoksalin-2-yloamino)cykloheksanol;
cis-4-(6,7-dimetoksychinoksalin-2-yloamino)cykloheksanol;
(2endo,5egzo)-5-(6,7-dimetoksychinoksalin-2-yloamino)bicyklo-[2,2,1]heptan-2-ol, (2egzo,5egzo)-5-(6,7-dimetoksychinoksalin-2-yloamino)bicyklo-[2,2,1]heptan-2-ol;
(2endo,3egzo,5egzo)-5-(6,7-dimetoksychinoksalin-2-yloamino)-bicyklo[2,2,1]heptano-2,3-diol; cis-2-(6-metoksychinoksalin-2-yloamino)cyklopentanol; trans-2-(6-metoksychinoksalin-2-yloamino)cyklopentanol; trans-4-(6-metoksychinoksalin-2-yloamino)cykloheksanol; [3aR,4S,6R,6aS]-6-(6,7-dimetoksychinoksalin-2-yloamino)-2,2-etyloamid kwasu dimetylotetrahydrocyklopenta[1,3]dioksolo-4-karboksylowego;
2-(1,4-dioksa-spiro[4,5]dec-8-ylooksy)-6,7-dimetoksychinoksalina;
4-(6,7-dimetoksychinoksalin-2-ylooksymetylocykloheksanol;
3-(6,7-dimetoksychinoksalin-2-ylooksy)cykloheksanol;
4-(6,7-dimetoksychinoksalin-2-ylooksy)cykloheksanol;
5-(6,7-Dimetoksychinoksalin-2-ylooksy)bicyklo[2,2,1]heptano-2,3-diol;
(2egzo,3egzo,5egzo)-5-(6,7-dimetoksychinoksalin-2-yloamino)bicyklo[2,2,1]heptano-2,3-diol; ester cis-4-(6,7-dimetoksychinoksalin-2-ylooksy)cykloheksylowy kwasu octowego; cis-4-(6,7-dimetoksychinoksalin-2-ylooksy)cykloheksanol, ester 4-(6,7-dimetoksychinoksalin-2-ylooksy)cykloheksylowy kwasu dimetylokarbaminowego;
trans-4-(6,7-dimetoksy-4-oksychinoksalin-2-yloamino)cykloheksanol;
ester trans-4-(6,7-dimetoksychinoksalin-2-yloamino)cykloheksylowy kwasu octowego;
(2egzo,5egzo)-5-(6,7-dimetoksychinoksalin-2-yloamino)bicyklo-[2,2,1]-heptan-2-ol;
(2endo,5egzo)-5-(6,7-dimetoksychinolin-2-yloamino)bicyklo-[2,2,1]heptan-2-ol;
(2egzo,6egzo)-6-(6,7-dimetoksychinolin-2-yloamino)bicyklo-[2,2,1]heptan-2-ol;
4-(6,7-dimetoksychinoksalin-2-yloamino)-2-metylocykloheksanol;
(2-trans,4trans}-4-(6,7-dimetoksychinoksalin-2-yloamino-2-metylocykloheksanol;
(+)-(2trans,4trans)-4-(6,7-dimetoksychinoksalin-2-yloamino)-2-metylocykloheksanol;
(-)-(2trans,4trans)-4-(6,7-dimetoksychinoksalin-2-yloamino)-2-metylocykloheksanol;
(2trans,4cis)-4-(6,7-dimetoksychinoksalin-2-yloamino)-2-metylocykloheksanol;
(2cis,4cis)-4-(6,7-dimetoksychinoksalin-2-yloamino)-2-metylocykloheksanol;
(2cis,4trans)-4-(6,7-dimetoksychinoksalin-2-yloamino)-2-metylocykloheksanol; i
4-(6,7-dimetylochinoksalin-2-yloamino)cykloheksanol.
Szczególnie korzystnym związkiem jest 4-(6,7-dimetoksychinolin-3-yloamino)cykloheksanol.
Kolejnym szczególnie korzystnym związkiem jest (1S,2R,4S,SR)-5-(6,7-dimetoksychinoksalin-2-yloamino)bicyklo[2,2,1]-heptan-2-ol.
Kolejnym szczególnie korzystnym związkiem jest sól siarczanowa trans-4(6,7-dimetoksychinoksalin-2-ylamino)-cykloheksanolu.
Kompozycja farmaceutyczna według wynalazku zawiera substancję aktywną i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik i charakteryzuje się tym, że jako substancję aktywną zawiera związek o wzorze I określony powyżej.
Zastosowanie według wynalazku polega na zastosowaniu związku o wzorze I określonego powyżej do wytwarzania leku do inhibicji aktywności kinazy tyrozynowej PDGF przez łączenie związku według wynalazku z kompozycją zawierającą kinazę tyrozynową PDGF.
Następne zastosowanie według wynalazku polega na zastosowaniu związku o wzorze I określonego powyżej do wytwarzania leku do inhibicji aktywności kinazy tyrozynowej Lck przez łączenie związku według wynalazku z kompozycją zawierającą kinazę tyrozynową Lck.
PL 195 552 B1
Kolejne zastosowanie według wynalazku polega na zastosowaniu związku o wzorze I określonego powyżej do wytwarzania leku do leczenia nawrotu zwężenia.
Kolejne zastosowanie według wynalazku polega na zastosowaniu związku o wzorze I określonego powyżej do wytwarzania leku do leczenia nawrotu zwężenia, przy czym lek zawiera ilość związku wystarczającą do inhibicji proliferacji komórek naczyń mięśni gładkich oraz migracji w z góry określonym obszarze.
Kolejne zastosowanie według wynalazku polega na zastosowaniu związku o wzorze I określonego powyżej do wytwarzania leku do leczenia w obszarze, który jest miejscem mechanicznego zranienia ściany tętnicy spowodowanego leczeniem zmian miażdżycowych metodą chirurgii plastycznej naczyń.
Kolejne zastosowanie według wynalazku polega na zastosowaniu związku o wzorze I określonego powyżej do wytwarzania leku stosowanego w angioplastyce balonikowej, w której balonik pokryty jest hydrofilową warstwą nasyconą związkiem według wynalazku.
Kolejne zastosowanie według wynalazku polega na zastosowaniu związku o wzorze I określonego powyżej do wytwarzania leku do powlekania urządzenia do udrażniania.
Kolejne zastosowanie według wynalazku polega na zastosowaniu związku o wzorze I określonego powyżej do wytwarzania leku do podawania metodą cewnikowania z komory infuzyjnej zawierającej roztwór tego związku.
Kolejne zastosowanie według wynalazku polega na zastosowaniu związku o wzorze I określonego powyżej do wytwarzania leku do leczenia zaburzeń takich jak białaczka, rak, glejak, łuszczyca, choroby zapalne, choroby kości, choroby zwłóknieniowe, zapalenie stawów, zwłóknienie płuc, zwłóknienie nerki, zwłóknienie wątroby, miażdżyca naczyń lub nawrót zwężenia po angioplastyce naczyń wieńcowych, udowych lub nerkowych.
Kolejne zastosowanie według wynalazku polega na zastosowaniu związku o wzorze I określonego powyżej do wytwarzania leku do leczenia patologii związanej z zaburzeniem nadproliferacyjnym, którym jest nowotwór podatny na leczenie poprzez inhibicję kinazy tyrozynowej PDGF.
Kolejne zastosowanie według wynalazku polega na zastosowaniu związku o wzorze I określonego powyżej do wytwarzania leku do leczenia nowotworu takiego jak rak mózgu, rak jajnika, rak jelita grubego, rak prostaty, rak płuc, mięsak Kaposiego lub czerniak złośliwy.
Kolejne zastosowanie według wynalazku polega na zastosowaniu związku o wzorze I określonego powyżej do wytwarzania leku inhibitującego kinazę tyrozynową Lck do leczenia schorzeń takich jak reumatoidalne zapalenie stawów, stwardnienie rozsiane, toczeń rumieniowaty układowy, reakcji na przeszczep przeciw gospodarzowi, astma, zapalna choroba jelit lub zapalenie trzustki.
Kolejne zastosowanie według wynalazku polega na zastosowaniu związku o wzorze I określonego powyżej do wytwarzania leku do leczenia zapalenia u pacjenta cierpiącego na takie zaburzenia.
Jeśli nie wskazano inaczej, to następujące terminy, użyte w powyższej i dalszej części opisu wynalazku, mają następujące znaczenia:
„Pacjent obejmuje zarówno człowieka i inne ssaki.
„Skuteczna ilość oznacza ilość związku według niniejszego wynalazku skuteczną do blokowania aktywności kinazy tyrozynowej PDGF-R i/lub aktywności kinazy tyrozynowej Lck, co daje żądany efekt terapeutyczny.
„Alkil oznacza alifatyczną grupę węglowodorową, która może być rozgałęziona lub prostołańcuchowa, mająca od 1 do około 10 atomów węgla. Korzystnie alkil oznacza „niższy alkil mający od 1 do około 6 atomów węgla. Rozgałęziony oznacza, że jedna lub więcej niższych grup alkilowych takich jak metyl, etyl lub propyl jest przyłączona do prostego łańcucha alkilowego. Grupa alkilowa jest także ewentualnie podstawiona przez alkoksyl, atom chlorowca, karboksyl, hydroksyl lub R5R6N-. Przykłady alkili obejmują metyl, fluorometyl, difluorometyl, trifluorometyl, etyl, n-propyl, izopropyl, butyl, sec-butyl, t-butyl, amyl i heksyl.
„Alkenyl oznacza alifatyczną grupę węglowodorową zawierającą podwójne wiązanie węgielwęgiel, która może być prostołańcuchowa lub rozgałęziona, mająca około 2 do około 10 atomów węgla w łańcuchu. Korzystnie grupy alkenylowe mają 2 do około 6 atomów węgla w łańcuchu; i korzystniej około 2 do około 4 atomów węgla w łańcuchu. Rozgałęziona oznacza, że jedna lub więcej niższych grup alkilowych takich jak metyl, etyl lub propyl jest przyłączona do liniowego łańcucha alkenylowego. „Niższy alkeny” oznacza około 2 do około 4 atomów węgla w łańcuchu, który może być prosty lub rozgałęziony. Grupa alkenylowa może być podstawiona przez karbalkoksyl. Przykładowa grupa
PL 195 552 B1 alkenylowa obejmuje etenyl, propenyl, n-butenyl, i-butenyl, 3-metylobut-2-enyl, n-pentenyl, heptenyl, oktenyl, cykloheksylobutenyl i decenyl.
„Etyleny” oznacza grupę -CH=CH-.
„Cykloalkil oznacza niearomatyczny mono- lub wielocykliczny układ pierścieni zawierający około 3 do około 10 atomów węgla. Grupa cykloalkilowa może być podstawiona przez jeden lub więcej, korzystnie jeden do trzech, korzystniej jeden do dwu, następujących „podstawników cykloalkilowych”, alkil, hydroksyl, acyloksyl, alkoksyl, atom chlorowca, R5R6N-, acylo R5N-, karboksyl lub R5R6NCO-, korzystniej podstawnikami są alkil, hydroksyl, acyloksyl, alkoksyl i R5R6NCO-. Ponadto, gdy grupa cykloalkilowa jest podstawiona co najmniej dwoma podstawnikami hydroksylowymi, wtedy co najmniej dwa z podstawników hydroksylowych mogą być ketalowane lub acetalowane aldehydem lub ketonem o jednym do sze ściu atomów węgla, z wytworzeniem odpowiedniego ketalu lub acetalu. „Hydroksycykloalkil” oznacza HO-cykloalkil, w którym cykloalkil może być podstawiony, jak to zaznaczono. Gdy grupa hydroksycykloalkilowa pochodzi od grupy cykloalkilowej, która także jest podstawiona przez hydroksyl, dwa z podstawników hydroksylowych mogą być ketalowane lub acetalowane aldehydem lub ketonem o jednym do sześciu atomów węgla, z wytworzeniem odpowiedniego ketalu lub acetalu. Ketalizacja gem-diolu prowadzi do powstania układu spiro pierścieni skondensowanych. Korzystnym pierścieniem spiro cykloalkilowym jest 1,4-dioksaspiro[4,5]dec-8-yl. Korzystnie niepodstawione lub podstawione monocykliczne cykloalkilowe pierścienie obejmują cyklopentyl, hydroksycyklopentyl, fluorocyklopentyl, cykloheksyl, hydroksycykloheksyl, hydroksymetylocykloheksyl i cykloheptyl; korzystniej hydroksycykloheksyl i hydroksycyklopentyl. Przykładowe wielocykliczne cykloalkilowe pierścienie obejmują takie jak 1-dekalina, adamanto-(1- lub 2-)yl, [2,2,1]bicykloheptanyl (norbornyl), hydroksy[2,2,1]bicykloheptanyl (hydroksynorbornyl), [2,2,2]bicyklooktanyl i hydroksy[2,2,2]bicyklooktanyl; korzystniej hydroksy[2,2,1]bicykloheptanyl (hydroksynorbornyl) i hydroksy[2,2,2)bicyklooktanyl.
„Cykloalkenyl” oznacza niearomatyczny monocykliczny lub wielocykliczny system pierścieni zawierający podwójne wiązanie węgiel-węgiel i mający około 3 do około 10 atomów węgla. Grupa cykloalkenylowa może być podstawiona przez jeden lub więcej, korzystnie jeden do trzech, korzystniej jeden do dwu podstawnikami cykloalkilowymi, jak to opisano powyżej. „Hydroksycykloalkenyl” oznacza HO-cykloalkenyl, w którym cykloalkil może być podstawiony, jak to zaznaczono. Korzystnie niepodstawione lub podstawione monocykliczne pierścienie cykloalkenylowe obejmują cyklopentenyl, cykloheksenyl, hydroksycyklopentenyl, hydroksycykloheksenyl i cykloheptenyl; korzystniej hydroksycyklopentenyl i hydroksycykloheksenyl. Korzystnie wielocykliczne pierścienie cykloalkenylowe obejmują[2,2,1]bicykloheptenyl (norbornenyl) i [2,2,2]bicyklooktenyl.
„Aryl” oznacza aromatyczny karbocykliczny rodnik zawierający około 6 do około 10 atomów węgla. Przykładowy aryl obejmuje fenyl lub naftyl, lub fenyl lub naftyl podstawiony jedną lub więcej podstawnikami arylowymi, które mogą być takie same lub różne, gdzie „podstawnik arylowy obejmuje atom wodoru, hydroksyl, atom chlorowca, alkil, alkoksyl, karboksyl, alkoksykarbonyl lub Y1y2-NCO-, w którym Y1 i Y2 oznaczają niezależnie atom wodoru lub alkil. Korzystnie podstawniki arylowe obejmują atom wodoru, atom chlorowca i alkoksyl.
„Heteroaryl” oznacza około 5- do około 10-członowy, aromatyczny, monocykliczny lub wielocykliczny węglowodorowy układ pierścieni, w którym jeden lub więcej atomów węgla w układzie pierścienia oznacza/oznaczają element(elementy) inne niż węgiel, np. azot, tlen lub siarka. „Heteroaryl” może także być podstawiony przez jeden lub więcej wymienionych powyżej „podstawników arylowych”. Przykładowe grupy heteroarylowe obejmują podstawiony pirazynyl, furanyl, tienyl, pirydyl, pirymidynyl, izoksazolil, izotiazolil, oksazolil, tiazolil, pirazolil, furazanyl, pirolil, imidazo[2,1-b]tiazolil, benzofurazanyl, indolil, azaindolil, benzoimidazolil, benzotienyl, chinolinyl, imidazolil i izochinolinyl.
„Heterocyklil” oznacza około 4 do około 10 członowy monocykliczny lub wielocykliczny system pierścieni, w którym jeden lub więcej atomów w układzie pierścienia oznacza element inny niż atom węgla wybrany spośród takich jak azot, tlen lub siarka. Grupa heterocyklilowa może być podstawiona przez jeden lub więcej, korzystnie jeden do trzech, korzystniej jeden do dwu podstawników cykloalkilowych, jak to opisano powyżej. „Hydroksyheterocyklil” oznacza HO-heterocyklil, w którym heterocyklil może być podstawiony, jak to zaznaczono. „Azaheterocyklil” oznacza heterocyklil, jak zaznaczono w dalszej części opisu, w którym co najmniej jeden z atomów pierścienia oznacza azot. Przykładowe grupy heterocykliczne obejmują chinuklidyl, pentametylenosiarczek, tetrahydropiranyl, tetrahydrotiofenyl, pirolidynyl, tetrahydrofuranyl lub 7-oksabicyklo[2,2,1]heptanyl.
„Heterocyklokarbonyloksyl” oznacza grupę heterocykliczną, omówioną we wcześniejszej części opisu, która jest przyłączona do części cząsteczki macierzystej przez grupę karbonylotlenową
PL 195 552 B1 (-C(O)O-). Grupa heterocykliczna jest ewentualnie podstawiona jednym lub więcej, korzystnie jednym do trzech, korzystniej jednym podstawnikiem cykloalkilowym, jak to zdefiniowano powyżej. Reprezentatywnym heterocyklilokarbonyloksylem jest[1,4']-bipiperydyno-1'-ylo-karbonyloksyl.
„Heterocyklenyl” oznacza układ pierścieni heterocyklicznych, jak to zdefiniowano we wcześniejszej części opisu, który zawiera co najmniej jedno wiązanie podwójne węgiel-węgiel lub węgiel-azot. Grupa heterocyklenylowa może być podstawiona przez jeden lub więcej, korzystnie jeden do trzech, korzystniej jeden do dwu podstawników cykloalkilowych, jak to opisano powyżej. „Hydroksyheterocyklenyl oznacza HO-heterocyklenyl, w którym heterocyklenyl może być podstawiony, jak to zaznaczono. „Azaheterocyklenyl” oznacza heterocyklenyl, jak zaznaczono we wcześniejszej części opisu, w którym co najmniej jeden atomów pierścienia oznacza azot. Reprezentatywne monocykliczne heterocyklenylowe grupy obejmują 1,2,3,4-tetrahydro-hydropirydynę, 1,2-dihydropirydyl, 1,4-dihydropirydyl, 1,2,3,6-tetrahydropirydynę, 1,4,5,6-tetrahydropirymidynę, 3,4-dihydro-2N-piran, 2-pirolinyl, 3-pirolinyl, 2-imidazo-linyl, 2-pirazolinyl, tetrahydrotiofenyl, tetrahydrotiopiranyl, itp.
„Acyl” oznacza grupę H-CO- lub alkil-CO-, w których grupa alkilowa ma powyżej opisane znaczenie. Korzystnie acyle zawierają niższy alkil. Przykładowe grupy acylowe obejmują formyl, acetyl, propanoil, 2-metylopropanoil, butanoil i palmitoil.
„Aroil” oznacza grupę aryl-CO-, w której grupa alkilowa ma powyżej opisane znaczenie. Przykładowe grupy obejmują benzoli i 1- i 2-naftoil.
„Alkoksyl” oznacza grupę alkil-O-, w której grupa alkilowa ma powyżej opisane znaczenie. Korzystnie alkoksyl oznacza „niższy alkoksyl” mający około 1 do około 6 atomów węgla. Alkoksyl może być ewentualnie podstawiony przez jedną lub więcej grup takich jak aminowa, alkoksyl, karboksyl, alkoksykarbonyl, karboksyaryl, karbamoil lub heterocyklil. Przykładowe grupy alkoksylowe obejmują metoksyl, etoksyl, n-propoksyl, i-propoksyl, n-butoksyl, heptoksyl, 2-(morfolin-4-ylo)etoksyl, 2-(etoksy)etoksyl, 2-(4-metylopiperazyn-1-ylo)etoksyl, karbamoil, N-metylokarbamoil, N,N-dimetylokarbamoil, karboksymetoksyl i metoksykarbonylometoksyl.
„Cykloalkoksyl” oznacza grupę cykloalkil-O-, w której grupa cykloalkilowa ma powyżej opisane znaczenie. Przykładowe grupy cykloalkilotlenowe obejmują cyklopentyloksyl, cykloheksyloksyl, hydrocyklopentyloksyl i hydroksycykloheksyloksyl.
„Heterocykliloksyl” oznacza grupę heterocyklil-O-, w której grupa heterocykliczna ma powyżej opisane znaczenie. Przykładowe grupy heterocykliloksylowe obejmują chinuklidyloksyl, pentametylonosiarkooksyl, tetrahydropiranyloksyl, tetrahydrotiofenyloksyl, pirolidynyloksyl, tetrahydrofuranyloksyl lub 7-oksabicyklo[2,2,1]heptanyloksyl, hydroksy-tetrahydropiranyloksyl i hydroksy-7-oksabicyklo[2,2,1]heptanyloksyl.
„Aryloksyl” oznacza grupę aryl-O-, w której grupa arylowa ma powyżej opisane znaczenie. „Heteroaryloksyl oznacza grupę heteroaryl-O-, w której grupa heteroarylowa ma powyżej opisane znaczenie.
„Acyloksyl” oznacza grupę acyl-O-, w której grupa acylowa ma powyżej opisane znaczenie.
„Karboksyl” oznacza grupę HO(O)C-(kwas karboksylowy).
„R5R6N- oznacza podstawioną lub niepodstawioną grupę aminową, w której R5 i R6 mają powyżej opisane znaczenia. Przykładowe grupy obejmują grupy aminową (H2N-), metyloaminową, etylometyloaminową, dimetyloaminową i dietyloaminową.
„R5R6NCO-” oznacza podstawioną lub niepodstawioną grupę karbamoilową, w której R5 i R6 mają powyżej opisane znaczenia. Przykładowe grupy obejmują karbamoil (H2NCO-), N-metylokarbamoil (MeNHCO-) i N,N-dimetyloaminokarbamoil (Me2NCO-).
„AcyloR5N-” oznacza grupę acyloaminową, w której R5 i acyl mają powyżej opisane znaczenia.
„Atom chlorowca” oznacza atom fluoru, chloru, bromu lub jodu. Korzystnie oznacza atom fluoru, chloru lub bromu, i korzystniej oznacza atom fluoru lub chloru.
Związki tego wynalazku można wytworzyć, stosując metody znane w literaturze, wychodząc od znanych związków lub łatwych do otrzymania związków pośrednich. Zostaną podane przykładowe ogólne metody.
Ponadto, związki o wzorze I wytwarza się zgodnie z następującymi Schematami I-X, dla których zmienne oznaczają jak to powyżej opisano, oprócz tych zmiennych, co jest zrozumiałe dla fachowców w tej dziedzinie, których znaczenie był oby niezgodne z opisywaną metodą .
PL 195 552 B1
PL 195 552 B1
w którym co najmniej jeden z R1a, R1b i R1c oznacza niż szy alkoksyl i X' oznacza L1OP' lub L2P2, w którym P' oznacza grupę zabezpieczającą odpowiednią do zabezpieczenia grupy hydroksylowej w obecności zasady i czynnika alkilującego w którym co najmniej jeden z R1a, R1b i R1c maj ą podane w opisie znaczenia i gdzie X oznacza L1OP', grupę zabezpieczającą P' następnie usuwa się z wytworzeniem odpowiedniej grupy OH
Na Schematach VI, VII i VIII, R oznacza grupę prekursorową dla R 1a, R 1b lub R 1c, których znaczenia podano w opisie. Taka reakcja RBr, ROH lub RCOCI z aromatyczną grupą hydroksylową w warunkach wyszczególnionych na Schematach VI, VII i VIII prowadzi do powstania R 1a, R 1b lub R 1c.
Reprezentatywny RBr obejmuje kwas bromooctowy, metyl i bromooctan etylu. Reprezentatywny ROH obejmuje 2-etoksy-etanol, 2-(4-morfolinylo)etanol i 3-(4-metylopiperazynylo)-propanol.
Reprezentatywnym RCOCl jest chlorek[1,4']-bipiperydyn-1'-ylokarbonylu.
PL 195 552 B1
Schemat VII
HO
MeO
NO2 1) H2, Pd/C
2) glikoksolan
3) POC13
NO2
Cl .Cl zasada,RBr lub ROH,Ph3P,DEAD lub RCOC1
jak opisano na Schematach I,II, III lub IX
-► Rlb\ /X
Ίί ύ
Me
w którym X,zr oznacza L^OP lub Ι<22/ w którym P oznacza grupę odpowiednią do zabezpieczenia grupy hydroksylowej w warunkach reakcji opisanych na Schematach I, II, III i IX
PL 195 552 B1
PL 195 552 B1
I. Metody ogólne:
1. Sprzęganie podstawionej atomem chloru w pozycji 2 chinoksaliny i amin lub anilin
Mieszaninę 2-chloro-6,7-dimetoksychinoksaliny (1 równoważnik) i aminy (około 1 do około 5 równoważników) ogrzewa się w temperaturze około 160 do około 180°C, od około trzech godzin do całej nocy. Ciemnobrunatną pozostałość rozpuszcza się w mieszaninie metanol/chlorek metylenu (0%-10%) i poddaje chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną heksan/octan etylu lub metanol/chlorek metylenu (0%-100%), z wytworzeniem żądanego produktu. Żądany produkt może być oczyszczony następnie przez rekrystalizację w metanolu, chlorku metylenu lub mieszaninie metanol/woda.
2. Sprzęganie podstawionej atomem chloru w pozycji 2 chinoksaliny i alkoholi lub fenoli Zawiesinę alkoholu lub merkaptanu (1 równoważnik) i wodorku sodu (około 1 do około 3 równoważników) w bezwodnym DMF/THF (0%-50%) ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 1 godzinę, a następnie dodaje 2-chloro-6,7-dimetoksychinoksalinę (1 równoważnik). Uzyskaną mieszaninę ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez około jedną do około czterech godzin. Zawiesinę zobojętnia się do wartości pH około 5-8 i dzieli pomiędzy chlorek metylenu i solankę. Pozostałość po stężeniu chlorkiem metylenu poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną heksan/octan etylu lub metanol/chlorek metylenu (0%-100%) z wytworzeniem żądanego produktu.
PL 195 552 B1
3. Reakcja redukcyjnego aminowania z amino-chinolinami i aldehydami lub ketonami. Odpowiednio podstawioną 3-amino-chinolinę (1 równoważnik) miesza się z 1 równoważnikiem odpowiedniego aldehydu lub ketonu w metanolu (lub innej odpowiedniej mieszaninie rozpuszczalników) aż do momentu, gdy TLC wskaże, że tworzenie się iminy zostało zakończone. Wówczas dodaje się nadmiar NaCNBH4 lub NaBH4, lub innego odpowiedniego czynnika redukcyjnego i mieszaninę miesza się aż do momentu, gdy TLC wskaże, że wyczerpanie się związku pośredniego - iminy. Mieszaninę zatęża się, a pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym z mieszaniną heksan/octan etylu (0-100%) lub chloroform/metanol (0-20%) z wytworzeniem żądanego produktu.
4. Reakcja sprzęgania chinolin podstawionych atomem chloru w pozycji 3 i związków bromofenylu.
Odpowiednio podstawioną 3-aminochinolinę (1 równoważnik) miesza się z ~1,4 równoważnika silnej zasady takiej jak t-butanolan sodu, 1 równoważnikiem odpowiedniego związku bromofenylu, katalityczną ilością 2,2'-bis(difenylofosfino)-1-1'-binaftylu (S-BINAP) i bis(dibenzylidenoaceton)-palladem (Pd(dba)2), w obojętnym organicznym rozpuszczalniku takim, jak toluen, w obojętnej atmosferze np. argonu i ogrzewa się w temperaturze do około 80°C przez noc. Mieszaninę ochładza się, rozcieńcza rozpuszczalnikiem takim jak eter, przesącza, zatęża i poddaje chromatografii z 50% mieszaniną EtOAc/heksan z wytworzeniem żądanego produktu.
5. Otrzymywanie eteru z chinolin podstawionych grupą hydroksylową w pozycji 3 przez zastosowanie warunków Mitsunobu.
Roztwór w THF odpowiednio podstawionej hydroksychinoliny (w temperaturze około 0 do około 25°C) traktuje się 1 równoważnikiem żądanego alkoholu, trifenylofosfiną i na koniec dietyloazodikarboksynianem (DEAD) lub odpowiednim związkiem równoważnym. Postęp reaction bada się, stosując TLC i po zakończeniu reakcji (około 1 do około 24 godzin) mieszaninę zatęża się i pozostałość poddaje chromatografii na żelu krzemionkowym z wytworzeniem żądanego produktu.
6. Dezalkilowanie chinoliny podstawionej niższym alkoksylem lub chinoksaliny, a następnie alkilowanie.
Odpowiednią chinolinę podstawioną niższym alkoksylem lub chinoksalinę (1 równoważnik) w DMF traktuje się nadmiarem etanotiolanem sodu (zazwyczaj okoł o 2 lub wię cej równoważ ników) i miesza, ogrzewając od około 1 do około 24 godzin. Mieszaninę dzieli się pomiędzy wodę i octan etylu. Ekstrakcja, której rezultaty, jeśli to konieczne, śledzi się chromatograficznie, daje odpowiednią żądaną chinolinę podstawioną grupą hydroksylową lub chinoksalinę.
Chinolina podstawiona grupą hydroksylową lub chinoksalina można alkilować, stosując warunki dla reakcji Mitsunobu, jak to wyszczególniono powyżej. Alternatywnie stosowane proste alkilowanie z zastosowaniem metod dobrze znanych w dziedzinie, wykorzystujących reaktywny halogenek alkilu lub benzylu i NaH lub inną odpowiednią zasadę w odpowiednim rozpuszczalniku również daje żądany alkilowany produkt.
7. Utlenienie azotu w chinolinie lub chinoksalinie do odpowiedniego N-tlenku.
Grupę iminową (=N-) w cząsteczce chinoliny lub chinoksaliny o wzorze (I) można przekształcić do odpowiedniego związku, w którym grupa iminowa utlenia się do N-tlenku, korzystnie przez przeprowadzenie reakcji z kwasem nadtlenowym np. kwasem nadoctowym w kwasie octowym lub kwasem m-nadchlorobenzoesowym, w obojętnym rozpuszczalniku takim jak dichlorometan, w temperaturze od pokojowej do temperatury wrzenia, korzystnie w podwyższonej temperaturze.
Związki według niniejszego wynalazku są stosowane w postaci wolnej zasady lub kwasu lub w postaci ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli. Wszystkie postacie mieszczą się w zakresie niniejszego wynalazku.
Gdy związek według wynalazku jest podstawiony grupą zasadową, tworzą się sole addycyjne kwasów, które po prostu stanowią wygodniejszą formę do stosowania; i w praktyce, zastosowanie formy soli znacząco przewyższa zastosowanie formy wolnej zasady. Kwasy, które można stosować do otrzymywania soli addycyjnych kwasów obejmują korzystnie te, które w połączeniu z wolną zasadą tworzą farmaceutycznie dopuszczalne sole, tj. sole których aniony są nietoksyczne dla pacjenta w dawkach farmaceutycznych przewidzianych dla soli tak, aby korzystne efekty blokowania PDGF, znaczniejsze w przypadku wolnej zasady, nie były zamaskowane efektami ubocznymi towarzyszącymi zastosowaniu anionów. Chociaż farmaceutycznie dopuszczalne sole wymienionych związków zasadowych są korzystne, wszystkie sole addycyjne kwasów przydatne są jako źródła wolnej zasady nawet, jeśli konkretnej soli jako takiej wymaga się tylko jako związku pośredniego tak jak wówczas np. gdy sól tworzy się tylko w celach oczyszczania i identyfikacji, lub gdy stosuje się ją jako związek poPL 195 552 B1 średni do wytwarzania farmaceutycznie dopuszczalnej soli z zastosowaniem metod wymiany jonowej. Farmaceutycznie dopuszczalne sole zgodnie z zakresem wynalazku pochodzą od kwasów takich jak: kwasy nieorganiczne takie, jak kwas chlorowodorowy, kwas siarkowy, kwas fosforowy i kwas amidosulfonowy; i kwasy organiczne takie, jak kwas octowy, kwas cytrynowy, kwas mlekowy, kwas winowy, kwas malonowy, kwas metanosulfonowy, kwas etanosulfonowy, kwas benzenosulfonowy, kwas p-toluenosulfonowy, kwas cykloheksyloamidosulfonowy, kwas chinowy itp. Odpowiednie sole addycyjne kwasów obejmują odpowiednio takie jak halogenowodorki, np. chlorowodorek i bromowodorek, siarczan, fosforan, azotan, amidosulfonian, octan, cytrynian, mleczan, winian, malonian, szczawian, salicylan, propionian, bursztynian, fumaran, maleinian, metyleno-bis-e-hydroksynaftolany, gentyzyniany, mezylany, izetioniany i di-p-toluoilowinianometanosulfonian, etanosulfonian, benzenosulfonian, p-toluenosulfonian, cykloheksyloamidosulfonian i chinian.
Zgodnie z kolejną cechą wynalazku, sole addycyjne kwasów związków według wynalazku wytwarza się poprzez reakcję wolnej zasady z odpowiednim kwasem, stosując lub adaptując znane metody. Np. sole addycyjne kwasów związków według wynalazku wytwarza się albo metodą rozpuszczenia wolnej zasady w wodnym lub wodno-alkoholowym roztworze lub innych odpowiednich rozpuszczalnikach zawierających odpowiedni kwas i wydzielając sól przez odparowanie roztworu, lub przez poddanie wolnej zasady i kwasu reakcji w organicznym rozpuszczalniku, wówczas sól strąca się bezpośrednio lub można ją otrzymać przez zatężenie roztworu.
Związki według wynalazku można regenerować z soli addycyjnych kwasów przez zastosowanie lub zaadaptowanie znanych metod. Np. macierzyste związki według wynalazku mogą być regenerowane z ich soli addycyjnych kwasów metodą traktowania zasadą, np. wodnym roztworem wodorowęglanu sodu lub wodnym roztworem amoniaku.
Gdy związek według wynalazku jest podstawiony grupą kwasową, można utworzyć sole addycyjne zasad, które są dogodniejszą formą do stosowania; w praktyce zastosowanie formy soli znacząco przewyższa zastosowanie formy wolnego kwasu. Zasady, które można stosować do otrzymywania soli addycyjnych zasad obejmują korzystnie te, które po połączeniu z wolnym kwasem prowadzą do farmaceutycznie dopuszczalnych soli, tj. soli, których kationy w farmaceutycznych dawkach są nietoksyczne dla organizmu zwierzęcego tak, aby korzystne efekty blokowania PDGF, znaczniejsze w przypadku wolnego kwasu, nie były zamaskowane efektami ubocznymi towarzyszącymi zastosowaniu kationów. Farmaceutycznie dopuszczalnymi solami, obejmującymi np. zasady i sole metali alkalicznych, w zakresie wynalazku są te, które pochodzącą od zasad takich jak: wodorek sodu, wodorotlenek sodu, wodorotlenek potasu, wodorotlenek wapnia, wodorotlenek glinu, wodorotlenek litu, wodorotlenek magnezu, wodorotlenek cynku, amoniak, trimetyloamoniak, trietyloamoniak, etylenodiamina, n-metylo-glukamina, lizyna, arginina, ornityna cholina, N,N'-dibenzyloetylenodiamina, chloroprokaina, dietanolamina, prokaina, n-benzylofenetyloamina, dietyloamina, piperazyna, tris(hydroksymetylo)aminometan, wodorotlenek tetrametyloamoniowy, itp.
Sole metali i związków według niniejszego wynalazku można otrzymać przez przereagowanie wodorku, wodorotlenku, węglanu lub podobnego związku reaktywnego wybranego metalu w wodnym lub organicznym rozpuszczalniku ze związkiem w formie wolnego kwasu. Zastosowanym wodnym rozpuszczalnikiem może być woda lub mieszanina wody z organicznym rozpuszczalnikiem, korzystnie alkoholem takim jak metanol lub etanol, ketonem takim jak aceton, alifatycznym eterem takim jak tetrahydrofuran, lub estrem takim jak octan etylu. Takie reakcje normalnie prowadzi się w temperaturze otoczenia, ale jeśli to pożądane, można je również prowadzić z ogrzewaniem.
Sole aminowe związków według niniejszego wynalazku można otrzymywać przez przereagowanie aminy w wodnym lub organicznym rozpuszczalniku ze związkiem w formie wolnego kwasu. Odpowiednie wodne rozpuszczalniki obejmują wodę i mieszaniny wody z alkoholami takimi jak metanol lub etanol, eterami takimi jak tetrahydrofuran, nitrylami takimi jak acetonitryl lub ketonami takimi jak aceton. Podobnie można wytwarzać sole aminokwasów.
Związki według wynalazku można regenerować z soli addycyjnych zasad przez zastosowanie lub zaadaptowanie znanych metod. Np. macierzyste związki według wynalazku można regenerować z ich soli addycyjnych zasad metodą traktowania kwasem np. kwasem chlorowodorowym.
Sole związków według wynalazku jako takie są przydatne jako związki aktywne, a także dla celów oczyszczania związków np. przez wykorzystanie różnic w rozpuszczalności pomiędzy solami i związkami macierzystymi, produktami ubocznymi i/lub substancjami wyjściowymi z zastosowaniem technik dobrze znanych fachowcom w tej dziedzinie.
PL 195 552 B1
Związki według niniejszego wynalazku mogą zawierać centra asymetrii. Te centra asymetrii mogą niezależnie być w konfiguracji R lub S. Dla fachowców w dziedzinie konfiguracji będzie widoczne, że pewne związki o wzorze I mogą wykazywać izomerię geometryczną. Izomeria geometryczna obejmuje formy cis i trans związków według wynalazku, tj. związków mających grupy alkenylowe lub podstawniki w układzie pierścieni. Ponadto, bicykliczne układy pierścieni obejmują izomery endo i egzo. Niniejszy wynalazek oddzielne izomery geometryczne, stereoizomery, enancjomery i ich mieszaniny.
Takie izomery mogą być wydzielone z ich mieszanin, przez zastosowanie lub zaadaptowanie znanych metod np. technik chromatograficznych i rekrystalizacyjnych, lub wytwarza się je oddzielnie z odpowiednich izomerów ich zwią zków poś rednich np. przez zastosowanie lub zaadaptowanie metod omówionych w opisie.
Wyjściowe substancje i produkty pośrednie wytwarza się przez zastosowanie lub zaadaptowanie znanych metod np. metod opisanych w przykładach lub ich oczywistych chemicznych związkach równoważnych, lub metodami omówionych w opisie wynalazku.
Następujące przykłady są reprezentatywne dla sposobów zastosowanych do syntezy związków według niniejszego wynalazku.
P r z y k ł a d 1. 3-cykloheksyloksy-6,7-dimetoksychinolina
Do roztworu THF (30 ml) w temperaturze 0°C dodaje się 3-hydroksy-6,7-dimetoksychinolinę (0,237 g, 1,15 mmol), cykloheksanol (0,347 g, 3,46 mmol), Ph3P (0,908 g, 3,46 mmol). Następnie dodaje się porcjami dietyloazodikarboksylan (0,663 g, 3,81 mmol) aż roztwór uzyska głębokie czerwone zabarwienie. Po 4 godzinach roztwór zatęża się i pozostałość poddaje chromatografii (50% EtOAc w heksanach). Produkt rekrystalizuje się z mieszaniny izopropanol/heksany jako sól HCl w postaci białego ciała stałego (temperatura topnienia 329-332°C, rozkład).
P r z y k ł a d 2. Chlorowodorek 2-anilino-6-izopropoksychinoksaliny
Do NaH (0,033 g, 0,84 mmol) w atmosferze argonu dodaje się 1 ml DMF. Następnie dodaje się porcjami 2-anilino-6-chinoksalinol (0,1 g, 0,42 mmol) w 1,5 ml DMF. Po 30 minutach dodaje się kroplami 2-bromopropan i roztwór ogrzewa się w temperaturze 50°C przez 1,5 godziny. Mieszaninę reakcyjną ochładza się, reakcję przerywa się stosując wodę i mieszaninę reakcyjną dzieli się pomiędzy EtOAc i H2O, przemywa H2O (3X), solanką, osusza (MgSO4) i zatęża. Uzyskaną pozostałość poddaje się chromatografii (30% EtOAc/heksany) z wytworzeniem 0,05 g produktu dialkilowanego i 0,1 g tytułowego związku. Próbkę analityczną soli HCl otrzymuje się przez dodanie mieszaniny izopropanol/HCl do roztworu wolnej zasady w mieszaninie Et2O/izopropanol z wytworzeniem soli HCl (temperatura topnienia 205-210°C rozkład). Wartości obliczone dla C17H17N3O*HCl: C=64,65; H=5,74: N=13,31: Znaleziono: C=64,51; H=5,90; N=13,09.
P r z y k ł a d 3. Chlorowodorek 2-anilino-6-metoksychinoksaliny
Do 2-chloro-6-metoksychinoksaliny (0,93 g, 4,8 mmol) w atmosferze argonu dodaje się anilinę (1,3 ml, 14,3 mmol). Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w temperaturze 120°C przez 2 godziny, następnie w temperaturze 150°C przez 1,5 godziny. Mieszaninę ochładza się i dodaje CH2Cl2. Uzyskaną zawiesinę miesza się i odsącza się pomarańczowe ciało stałe, które przemywa się CH2Cl2/Et2O, następnie miesza energicznie w H2O przez 40 minut, odsącza i przemywa Et2O z wytworzeniem jasnożółtego ciała stałego.
P r z y k ł a d 4. 2-anilino-6-chinoksalinol
Sposobem według Feutrill, G, I.; Mirrington, R. N. Tet. Lett. 1970, 1327; eter arylometylowy przekształca się do pochodnej fenolu. Do 2-anilino-6-metoksychinoksaliny (0,27 g, 1,07 mmol) w atmosferze argonu w DMF dodaje się sól sodową etanotiolu (0,19 g, 2 mmol). Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w temperaturze 110°C przez noc. Mieszaninę zatęża się i dzieli pomiędzy EtOAc i mieszaninę H2O/5% kwas winowy tak, że pH warstwy wodnej wynosi w przybliżeniu 4. Warstwę organiczną przemywa się H2O (4X), następnie 2,5% NaOH (4X). Zasadowe warstwy łączy się, przemywa EtOAc (2X), ponownie zakwasza 5% kwasem winowym i przemywa wielokrotnie porcjami EtOAc. Warstwy organiczne łączy się, przemywa solanką, osusza (Na2SO4) i zatęża. Uzyskane ciało stałe poddaje się chromatografii (50% EtOAc/ heksany). Próbkę analityczną otrzymuje się przez roztarcie produktu z Et2O z wytworzeniem żółtego proszku (temperatura topnienia 211-213°C). Wartości obliczone dla C14H11N3O: C=70,88; H=4,67; N=17,71: Znaleziono: C=70,64; H=4,85; N=17,58.
P r z y k ł a d 5. Fenylo-[6-(tetrahydrofuran-3-(R)-yloksy)chinoksalin-2-ylo]amina
Do roztworu THF w temperaturze 0°C w atmosferze argonu dodaje się 2-anilino-6-chinoksalinol (0,23 g, 0,97 mmol), (S)-(+)-3-hydroksytetrahydrofuran (0,086 ml, 1,3 mmol) i trifenylofosfinę (0,31 g,
PL 195 552 B1
1,2 mmol). Następnie dodaje się porcjami DEAD (0,18 ml, 1,2 mmol). Reakcję pozostawia się do ogrzania do temperatury pokojowej i miesza przez 1,5 godziny. Mieszaninę zatęża się i dzieli pomiędzy EtOAc i H2O. Warstwę organiczną przemywa się H2O, solanką, osusza (MgSO4) i zatęża. Uzyskany żółty olej poddaje się chromatografii (50% EtOAc/heksany) i rozpuszcza w mieszaninie Et2O/izopropanol. Następnie dodaje się kroplami roztwór HCl/Et2O i uzyskany czerwono-pomarańczowy proszek osusza się pod zmniejszonym ciśnieniem. Proszek pozbawia się zasady mieszając w MeOH z przemytą (3X H2O, 5X MeOH) zasadową ż ywicą jonowymienną . Mieszaninę miesza się 30 minut, przesącza, zatęża i rekrystalizuje z mieszaniny EtOAc/heksany z wytworzeniem, w dwu zbiorach, produktu (temperatura topnienia 173-175°C).
Wartości obliczone dla C18H17N3O2: C=70,35; H=5,57: N=13,67; Znaleziono: C=70,19; H=5,60; N=13,66.
P r z y k ł a d 6. 2,7-bis-cykloheksyloksy-6-metoksychinoksalina
Do roztworu NaH (0,32 g, 8 mmol) w DMF (5 ml), w atmosferze argonu, dodaje się kroplami cykloheksanol (0,7 ml, 6,7 mmol). Mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej przez 25 minut, następnie dodaje się porcjami 2-chloro-6,7-dimetoksychinoksalinę. Mieszaninę reakcyjną miesza się przez 15 minut w temperaturze pokojowej, w temperaturze 90°C przez 2 godziny i w temperaturze 110°C przez 1 godzinę. Mieszaninę ochładza się, reakcję zatrzymuje dodając H2O, i dzieli pomiędzy EtOAc/H2O. Warstwę organiczną przemywa się H2O i solanką, osusza (MeSO4) i poddaje chromatografii (10% EtOAc/heksany) z wytworzeniem woskowatego białego ciała stałego (temperatura topnienia 75-78°C). Wartości obliczone dla C21H28N2O3: C=70,76; H=7,92; N=7,86; Znaleziono: C=70,81; H=7,79; N=7,70.
P r z y k ł a d 7. Cykloheksylo-(6,7-dimetoksychinoksalin-2-ylo-metylo)amina
Do 0,067 M roztworu karboksyaldehydu 6,7-dimetoksy-2-chinoksaliny w mieszaninie MeOH/1,2dichloroetan 2:1 (7,5 ml, 0,5 mmol) dodaje się cykloheksyloaminę (0,11 ml, 0,9 mmol). Reakcję pozostawia się do zmieszania w temperaturze pokojowej przez noc, następnie dodaje się NaBH4 (0,038 g, 1 mmol) i miesza się przez noc. Mieszaninę następnie zatęża się i poddaje chromatografii (50% EtOAc/heksany - w przybliżeniu 5% MeOH w 50% EtOAc/heksany). Olej rozpuszcza się w mieszaninie EtOAc/heksany i traktuje HCl w EtOH. Uzyskany roztwór zatęża się i części stałe rozciera się z izopropanolem, z wytworzeniem białego ciała stałego po osuszeniu pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 60°C (temperatura topnienia 185-190°C, rozkład). Wartości obliczone dla C17H23N3O2HCl: C=60,44; H=7,16: N=12,44: Znaleziono: C=60,48; H=6,88: N=12,07.
P r z y k ł a d 8. (6,7-dimetoksychinolin-3-ylo)-trans-(3-(R)-metylocykloheksylo)amina i (6,7-dimetoksychinolin-3-ylo)cis-(3-(R)-metylocykloheksylo)amina
Reakcję przeprowadza się podobnie do opisanej powyżej, stosując wolną zasadę 3-amino-6,7-dimetoksychinoliny (0,32 g, 1,6 mmol) i (R)-(+)-3-metylocykloheksanon (0,23 ml, 1,9 mmol). Uzyskaną mieszaninę produktu poddaje się chromatografii (70% EtOAc/heksany) i rekrystalizuje z mieszaniny EtOAc/heksany z wytworzeniem białego ciała stałego (mieszanina izomerów cis i trans 1:1) (temperatura topnienia 153-160°C). Wartości obliczone dla C18H24N2O2: C=71,97: H=8,05; N=9,33; Znaleziono: C=72,12; H=7,85; N=9,29.
P r z y k ł a d 9. 3-(6,7-dimetoksychinolin-3-yloamino)-2,2-dimetylopropan-1-ol
Reakcję prowadzi się podobnie do opisanej w przykładzie 7. Do roztworu sproszkowanych sit molekularnych 4A (0,35 g), w atmosferze argonu dodaje się 3-amino-6,7-dimetoksychinolinę (0,32 g, 1,6 mmol) i 2,2-dimetylo-3-hydroksypropionaldehyd (0,19 g, 1,9 mmol). Mieszaninę produktu poddaje się chromatografii (3% MeOH/CHCl3) z wytworzeniem 0,10 g substancji, którą dzieli się pomiędzy CH2Cl2/10% NaOH. Warstwę organiczną przemywa się 10% NaOH=H2O i solanką, następnie osusza (MgSO4), i rekrystalizuje z EtOAc/heksany z wytworzeniem jasnopomarańczowego ciała stałego (temperatura topnienia 170-173,5°C). Wartości obliczone dla C16H22N2O3: C=66,18: H=7,64; N=9,65; Znaleziono: C=66,11: H=7,49; N=9,33.
P r z y k ł a d 10. Cykloheksylo-(6-metoksy-7-morfolin-4-ylochinoksalin-2-ylo)amina
Synteza ta opiera się o adaptację metody opisanej przez Buchwald i in. w J. Am. Chem. Soc., 1996, 118, 7215. Do toluenowego roztworu 2-cykloheksyloamino-6-metoksy-7-bromo-chinoksaliny (0,1 g, 0,3 mmol) w atmosferze argonu dodaje się morfolinę (0,1 g, 0,3 mmol), tert-butanolan sodu (0,04 g, 0,42 mmol), S-(-)-BINAP (katalizator, 0,001 g) i bis(dibenzylidenoaceton)pallad (katalizator, 0,001 g). Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w temperaturze 80°C przez noc. Mieszaninę ochładza się, rozcieńcza Et2O, przesącza, zatęża i poddaje chromatografii (50% EtOAc/heksany). Produkt rekrystalizuje się z mieszaniny EtOAc/heksany z wytworzeniem, w dwu zbiorach, żółtego ciała stałego
PL 195 552 B1 (temperatura topnienia 194-196°C). Wartości obliczone dla C19H26N4O2: C=66,64; H=7,65; N=16,36: Znaleziono: C=66,60; H=7,60; N=16,51.
P r z y k ł a d 11. Trans-4-(7-chloro-6-metoksychinoksalin-2-amino)cykloheksanol i trans-4-(6-chloro-7-metoksychinoksalin-2-yloamino)cykloheksanol
W atmosferze argonu, do kolby reakcyjnej zaopatrzonej w nasadkę Dean-Starka i chłodnicę dodaje się mieszaninę 2,7-dichloro-6-metoksychinoksaliny : 2,6-dichloro-7-metoksy-chinoksaliny 6:1 (0,30 g, 1,3 mmol) i trans-4-aminocykloheksanol (0,35 g, 3 mmol). Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w temperaturze 170°C przez w przybliżeniu 10 godzin, nastę pnie zatęża i poddaje dwukrotnie chromatografii, (7% MeOH/CHCl3, następnie 5% MeOH/CHCl3). Produkt rekrystalizuje się z mieszaniny EtOAc/heksany z wytworzeniem jasnożółtego ciała stałego (temperatura topnienia 144-147°C). Wartości obliczone dla C19H26N4O2*0,4 H2O; C=57,20; H=6,02; N=13,34; Znaleziono: C=57,21; H=5,97; N=13,08. Analiza 1H NMR wykazała, że produkt jest mieszaniną trans-4-(7-chloro-6-metoksychinoksalino-2-amino)cykloheksanolu : trans-4-(6-chloro-7-metoksychinoksalin-2-yloamino)cykloheksanol 2:1.
P r z y k ł a d 12. Trans-4-(6,7-dimetoksychinoksalin-2-yloamino)cykloheksanol
Trans-4-aminocykloheksanol (0,11 g, 2 równoważniki) i 2-chloro-6,7-dimetoksychinoksalinę (0,1 g, 1 równoważnik) łączy się i ogrzewa się w temperaturze 160-180°C przez okres 4-8 godzin. Ciemnobrunatną zawiesinę przesącza się i zatęża. Pozostałość oczyszcza się na kolumnie do chromatografii rzutowej, eluując 3% mieszaniną metanol/chlorek metylenu z wytworzeniem produktu w postaci ż ó ł tego proszku o temperaturze topnienia 119-123°C. Wartoś ci obliczone dla C16H21N3O3: C=62,33; H=7,05; N=13,63; Znaleziono: C=62,35; H=7,09; N=13,18.
Związek można rekrystalizować następującym sposobem. Zaczynając od 0,2 g żółtego proszku w mieszaninie 2,5 ml wody i 1,25 ml metanolu ogrzewają c pod chł odnicą zwrotną otrzymuje się klarowny pomarańczowy roztwór. Gorący roztwór odstawia się i stopniowo ochładza. Pomarańczowe iglaste kryształy zbiera się przez odsączenie i osusza pod silnie zmniejszonym ciśnieniem, z wytworzeniem żółtego ciała stałego (temperatura topnienia 119-120°C).
Alternatywnie, sól HCl tytułowego związku wytwarza się jak następuje: do roztworu trans-4-(6,7dimetoksychinoksalin-2-yloamino)cykloheksanolu w izopropanolu dodaje się roztwór HCl w temperaturze 0°C. Przed odsączeniem mieszaninę miesza się przez 15 minut. Po zebraniu ciało stałe osusza się pod wysoką próżnią z wytworzeniem soli kwasu chlorowodorowego z trans-4-(6,7-dimetoksychinoksalin-2-yloamino)cykloheksanolem. Wartości obliczone dla C16H22ClN3O3*1,2 H2O: C=53,19; H=6,80; N=11,63; Cl=9,81; Znaleziono: C=53,14: H=6,85; N=11,24; Cl=0,28.
Alternatywnie, sól siarczanowa tytułowego związku wytwarza się jak następuje: w typowej metodzie trans-4-(6,7-dimetoksychinoksalin-2-yloamino)cykloheksanol rozpuszcza się w acetonie lub innym odpowiednim organicznym rozpuszczalniku, jeśli to konieczne ogrzewając w temperaturze 45°C. Do uzyskanego roztworu ostrożnie dodaje się wodny H2SO4 (1 równoważnik, roztwór 1 M), szybko mieszając. Tak uzyskaną sól zbiera się i osusza z wytworzeniem siarczanu z wydajnością >80%.
Następujące związki wytwarza się podobnie rozpoczynając od odpowiedniej substancji wyjściowej.
3-(6,7-dimetoksychinoksalin-2-yloamino)-propan-1-ol (temperatura topnienia 154,5-156°C). Wartości obliczone dla C13H17N3O3: C=59,30; H=6,51; N=15,96; Znaleziono: C=59,30; H=6,46; N=15,87.
3-(6,7-dimetoksychinoksalin-2-yloamino)-2,2-dimetylopropan-1-ol (temperatura topnienia 174-176,5°C). Wartości obliczone dla C15H21N3O3: C=61,84; H=7,27; N=14,42: Znaleziono: C=61,67; H=7,22; N=14,22.
4-(6,7-dimetylochinoksalin-2-yloamino)cykloheksanol (temperatura topnienia 168-171°C). Wartości obliczone dla C16H21N3O: C=70,82; H=7,80; N=15,48; Znaleziono: C=70,76: H=7,90; N=15,20.
P r z y k ł a d 13. Cis-4-(6,7-dimetoksychinoksalin-2-yloamino)cykloheksanol
Mieszaninę cis-4-aminocykloheksanolu (400 mg, 3,48 mmol) i 2-chloro-6,7-dimetoksychinoksaliny (450 mg, 2 mmol) w 5 ml etanolu umieszcza się w szczelnej rurce i następnie ogrzewa się w temperaturze 180°C przez 3 godziny. Ciemnobrunatną mieszaninę poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym i eluuje octanem etylu z wytworzeniem żądanego produktu (temperatura topnienia 65-67°C). Wartości obliczone dla C16H21N3O3*0,6 H2O: C=61,17; H=7,12; N=13,37; Znaleziono: C=61,22; H=7,19; N=12,19.
PL 195 552 B1
P r z y k ł a d 14. (±)-bicyklo[2,2,1]hept-2-ylo-(6,7-dimetoksychinoksalin-2-ylo)amina
Metoda A: Mieszaninę 2-chloro-6,7-dimetoksychinoksaliny (5 g, 22,3 mmol) i (±)-egzonorbornylo-2-aminy (10 g, 90 mmol) ogrzewa się w temperaturze 160-180°C przez noc. Ciemnobrunatną pozostałość rozpuszcza się w 200 ml chlorku metylenu i przemywa 1N NaOH (50 ml). Warstwę organiczną osusza się nad siarczanem magnezu i następnie przesącza. Pozostałość po zatężeniu poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną heksan/octan etylu (80%), z wytworzeniem żądanego produktu w postaci ż ó ł tego ciał a stał ego, które moż e być rekrystalizowane z metanolu.
Metoda B: Mieszaninę 2-chloro-6,7-dimetoksychinoksaliny (9 g, 40,1 mmol), (±)-egzo-norbornylo-2-aminy (5,77 g, 52 mmol), t-butanolanu sodu (4,22 g, 44 mmol), 2,2'-bis-(difenylofosfino)-1-1'-binaftylu (BILAP, 120 mg) i bis(di-benzylidenoaceton)-palladu Pd(dba)2, 40 mg w 80 ml toluenu, ogrzewa się w temperaturze 80°C przez osiem godzin. Następnie dodaje się kolejną porcją BILAP (60 mg) i Pd(dba)2 (20 mg) i mieszaninę ogrzewa się w temperaturze 100°C przez noc. Po rozcieńczeniu 200 ml chlorku metylenu, mieszaninę reakcyjną przemywa się 1N NaOH (100 ml). Warstwę organiczną osusza się nad siarczanem magnezu i przesącza. Pozostałość po zatężeniu poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną heksan/octan etylu (80%), z wytworzeniem żądanego produktu w postaci jasnożółtego ciała stałego (temperatura topnienia 188-189°C). Wartości obliczone dla C17H21N3O3: C=68,20; H=7,07; N=14,04; Znaleziono: C=68,18; H=7,03; N=14,03.
Następujące związki wytwarza się podobnie zaczynając od odpowiedniej substancji wyjściowej (metoda A).
egzo-bicyklo[2,2,1]hept-5-en-2-ylo-(6,7-dimetoksychinoksalin-2-ylo)-amina (temperatura topnienia 175-177°C). Wartości obliczone dla C17H19N3O2*0,4 H2O: C=60,94; H=6,56; N=13,78; Znaleziono: C=66,98: H=6,62; N=12,73.
(2endo,5egzo)-5-(6,7-dimetoksychinoksalin-2-yloamino)bicyklo[2,2,1]heptan-2-ol (temperatura topnienia 90-93°C).
(2egzo,5egzo)-5-(6,7-dimetoksychinoksalin-2-yloamino)bicyklo[2,2,1]heptan-2-ol (temperatura topnienia 97-100°C).
(2endo,3egzo,5egzo)-5-(6,7-dimetoksychinoksalin-2-yloamino)bicyklo[2,2,1]heptan-2,3-diol (temperatura topnienia 220-222°C). Wartości obliczone dla C17H21N3O4*0,2-H2O: C=60,96; H=6,44; N=12,54; Znaleziono: C=60,93; H=6,06; N=11,64.
cykloheksylo-(6,8-dimetylochinoksalin-2-ylo)-amina [MS m/z: 255 (M+)]. Wartości obliczone dla C16H21N3: C=75,26; H=8,29; N=16,46; Znaleziono: C=75,08; H=8,28; N=15,86.
cis/trans-2-(6-metoksychinoksalin-3-yloamino)cyklopentanol (temperatura topnienia 137-139°C). Wartości obliczone dla C14H17N3O2: C=64,85; H=6,61; N=16,20; Znaleziono: C=64,87: H=6,45; N=16,22.
trans-4-(6-metoksychinoksalin-2-yloamino)cykloheksanol (temperatura topnienia 70-75°C). Wartości obliczone dla C15H19N3O2*0,3 H2O: C=64,64; H=7,09; N=15,08: Znaleziono: C=64,68; H=7,06; N=14,77.
Etyloamid kwasu [3aR,4S,6R,6aS]-6-(6,7-dimetoksychinoksalin-2-yloamino)-2,2-dimetylotetrahydrocyklopenta[1,3]diokso-4-karboksylowego (temperatura topnienia 94-97°C). Wartości obliczone dla C21H28N4O5*0,3 H2O: C=59,79; H=6,83; N=13,28; Znaleziono: C=59,80; H=6,89; N=12,03.
(6,7-dimetoksychinoksalin-2-ylo)-(4-metoksycykloheksylo)amina (temperatura topnienia 58-68°C). Wartości obliczone dla C17H23N3O3*0,5 H2O: C=62,56; H=7,41; N=12,87; Znaleziono: C=62,53: H=7,22; N=12,22.
P r z y k ł a d 15. Egzo-2-(bicyklo[2,2,1]hept-2-yloksy)-6,7-dimetoksychinoksalina
Mieszaninę egzo-2-norborneolu (223 mg, 2 mmol) i NaH (60%, 100 mg, 2,5 mmol) w 10 ml bezwodnym THF ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 0,5 godziny, przed dodaniem 2-chloro-6,7-dimetoksychinoksaliny (336 mg, 1,5 mmol). Uzyskaną mieszaninę nadal ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez dwie godziny. Pozostałość po odsączeniu i zatężeniu poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym (50% eter/heksan) z wytworzeniem żądanego produktu w postaci białego ciała stałego (temperatura topnienia 135-137°C). Wartości obliczone dla C17H20N3O3: C=67,98; H=6,71; N=9,33; Znaleziono: C=67,96; H=6,762; N=9,19.
PL 195 552 B1
Następujące związki wytwarza się podobnie zaczynając od odpowiedniej substancji wyjściowej. egzo-2-(bicyklo[2,2,1]hept-5-en-2-yloksy)-6,7-dimetoksychinoksalina (temperatura topnienia
108-110°C). Wartości obliczone dla C17H18N2O3: C=68,44; H=6,08; N=9,39; Znaleziono: C=68,54; H=6,23; N=9,27.
2-(bicyklo[2,2,1]hept-5-en-2-yloksy)-6,7-dimetoksychinoksalina (temperatura topnienia 93-95°C). Wartości obliczone dla C17H18N2O3: C=68,44; H=6,08; N=9,39; Znaleziono: C=68,32; H=5,98; N=9,25.
2-(1,4-dioksa-spiro[4,5]dec-8-yloksy)-6,7-dimetoksychinoksalina (temperatura topnienia 124-125°C). Wartości obliczone dla C18H22N2O5: C=62,42; H=6,40; N=8,09; Znaleziono: C=62,63; H=6,46; N=7,79.
P r z y k ł a d 16. Kwas cis/trans-4-(6,7-dimetoksychinoksalin-2-yloksy)cykloheksanokarboksylowy.
Mieszaninę kwasu cis/trans-4-hydroksycykloheksanokarboksylowego (144 mg, 1 mmol) i NaH (60%, 160 mg, 4 mmol) w bezwodnym THF/DMF (10 ml/2 ml) ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez jedną godzinę, przed dodaniem 2-chloro-6,7-dimetoksychinoksaliny (225 mg, 1 mmol). Uzyskaną mieszaninę nadal ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez cztery godziny. Mieszaninę reakcyjną zobojętnia się do pH 5 i ekstrahuje octanem etylu (2x50 ml). Połączone organiczne roztwory osusza się nad siarczanem magnezu i przesącza. Pozostałość po zatężeniu poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym (octan etylu, a następnie metanol), z wytworzeniem żądanego produktu w postaci białego ciała stałego (temperatura topnienia 90-93°C). Wartości obliczone dla C17H20N2O5, 0,5 H2O: C=59,89; H=6,19; N=8,22: Znaleziono: C=59,91; H=6,62; N=7,90.
Następujące związki wytwarza się podobnie zaczynając od odpowiedniej substancji wyjściowej.
4-(6,7-dimetoksychinoksalin-2-yloksymetylo)cykloheksanol (temperatura topnienia 118-121°C). Wartości obliczone dla C17H22N2O4*0,3 H2O: C=63,15; H=7,03; N=8,66: Znaleziono: C=63,13: H=6,65; N=9,01.
3-(6,7-dimetoksychinoksalin-2-yloksy)cykloheksanol (temperatura topnienia 151-153°C). Wartości obliczone dla C16H20N2O4: C=63,14; H=6,62; N=9,20; Znaleziono: C=62,56; H=6,58; N=8,67.
4-(6,7-dimetoksychinoksalin-2-yloksy)cykloheksanol (temperatura topnienia 162-164°C). Wartości obliczone dla C16H20N2O4: C=63,14; H=6,62; N=9,20; Znaleziono: C=62,52; H=6,80; N=8,88.
P r z y k ł a d 17. 5-(6,7-dimetoksychinoksalin-2-yloksy)bicyklo-[2,2,1]heptan-2,3-diol
Do roztworu 2-(bicyklo[2,2,1]hept-5-en-2-yloksy)-6,7-dimetoksychinoksaliny (149 mg, 0,5 mmol) i N-tlenku 4-metylo-morfoliny (234 mg, 2 mmol) w 5 ml THF, w temperaturze pokojowej dodaje się roztwór OsO4 w t-butanolu (2,5% wagowych, 0,2 ml). Brunatny roztwór miesza się energicznie przez dwie godziny przed zatrzymaniem reakcji z zastosowaniem nasyconego NaHS2O3 (2 ml). Do ekstrakcji stosuje się eter (3x100 ml), a następnie osusza nad siarczanem magnezu. Pozostałość po odsączeniu i stężeniu poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym (50% octan etylu/heksan), z wytworzeniem żądanego produktu (temperatura topnienia 85-88°C). Wartoś ci obliczone dla C17H20N2O5*0,9 H2O: C=58,73; H=6,29; N=8,06; Znaleziono: C=58,74; H=5,91; N=7,53.
Podobnie wytwarza się (2egzo,3egzo,5egzo)-5-(6,7-dimetoksychinoksalin-2-yloamino)bicyklo[2,2,1]heptano-2,3-diol (temperatura topnienia 150-153°C).
P r z y k ł a d 18. Ester cis-4-(6,7-dimetoksychinoksalin-2-yloksy)cykloheksylowy kwasu octowego i cis-4-(6,7-dimetoksy-chinoksalin-2-yloksy)cykloheksanol
Mieszaninę cis 4-acetoksycykloheksanolu (632 mg, 4 mmol) i NaH (60%, 220 mg, 5,5 mmol) w 15 ml bezwodnego THF ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod ch ł odnicą zwrotną przez 0,5 godziny, przed dodaniem 2-chloro-6,7-dimetoksychinoksaliny (674 mg, 3 mmol). Uzyskaną mieszaninę nadal miesza się pod chłodnicą zwrotną przez dwie godziny. Pozostałość po odsączeniu i zatężeniu poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym (eter) z wytworzeniem estru cis-4-(6,7-dimetoksychinoksalin-2-yloksy)cykloheksylowego kwasu octowego (temperatura topnienia 150-152°C). Wartości obliczone dla C16H20N2O5: C=62,42: H=6,40; N=8,09; Znaleziono: C=62,39; H=6,55; N=7,82 i cis-d-(6,7-dimetoksychinoksalin-2-yloksy)cykloheksanolu (temperatura topnienia 148-150°C). Wartości obliczone dla C16H20N2O4: C=63,14; H=6,62; N=9,20; Znaleziono: C=62,80; H=6,76; N=8,67.
Trans-4-(6,7-dimetoksychinoksalin-2-yloksy)cykloheksanol [MS m/z: 304 (M+)] wytwarza się podobnie.
PL 195 552 B1
P r z y k ł a d 19. Ester 4-(6,7-dimetoksychinoksalin-2-yloksy)cykloheksylowy kwasu dimetylokarbamowego
Mieszaninę 4-(6,7-dimetoksychinoksalin-2-yloksy)cykloheksanolu (100 mg, 0,33 mmol), chlorku dimetylokarbamylu (90 μ!, 1,2 mmol) i NaH (60%, 19,6 mg, 0,49 mmol) w 5 ml THF, miesza się w temperaturze pokojowej przez trzy dni, z wytworzeniem białego ciała stałego (temperatura topnienia 152-155°C) wydzielonego metodą chromatografii (50% octan etylu/heksan). Wartości obliczone dla C19H25N3O5: C=60,79; H=6,71; N=11,19; Znaleziono: C=60,38: H=6,54; N=10,43.
P r z y k ł a d 20. 1-tlenek 3-cykloheksyloksy-6,7-dimetoksychinoksaliny.
Mieszaninę 2-cykloheksyloksy-6,7-dimetoksychinoksaliny (110 mg, 0,38 mmol) i kwasu metanadchlorobenzoesowego (70%,) 13 mg, 0,46 mmol) w 10 ml chlorku metylenu miesza się w temperaturze pokojowej przez jeden dzień. Roztwór po odsączeniu zatęża się i pozostałość poddaje chromatografii na żelu krzemionkowym (20% octan etylu/heksan), z wytworzeniem żądanego produktu (temperatura topnienia 167-169°C). Trans-4-6,7-dimetoksy-4-oksy-chinoksalin-2-yloamino)cykloheksanol (temperatura topnienia 220-222°C) wytwarza się podobnie. Wartości obliczone dla C16H21N3O4*0,2 H2O: C=59,42; H=6,69; N=12,99; Znaleziono: C. 59,43; H=6,64; N=12,95.
P r z y k ł a d 21. Ester trans-4-(6,7-dimetoksychinoksalin-2-ylo-amino)cykloheksylowy kwasu octowego
Mieszaninę trans-4-(6,7-dimetoksychinoksalin-2-yloamino)cykloheksanolu (303 mg, 1 mmol), bezwodnika octowego (2 ml) i pirydyny (2 ml) w 10 ml dichlorometanu miesza się w temperaturze pokojowej przez noc. Reakcję zatrzymuje się wodą (5 ml) i mieszaninę ekstrahuje dichlorometanem (2 x 30 ml). Po osuszeniu nad siarczanem magnezu i odsączeniu, roztwór zatęża się na wyparce obrotowej. Pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym (octan etylu), z wytworzeniem żądanego octanu w postaci jasnożółtego ciała stałego (temperatura topnienia 176-177°C). Wartości obliczone dla C18H23N3O4: C=62,59; H=6,71; N=12,17; Znaleziono: C=62,89; H=6,67; N=11,95.
P r z y k ł a d 22. (2egzo,5egzo)-5-(6,7-dimetoksychinoksalin-2-yloamino)bicyklo[2,2,1]heptan-2-ol
Mieszaninę (2egzo,5egzo)-5-aminobicyklo[2,2,1]heptan-2-octanu (127 mg, 0,75 mmol) i 2-chloro-6,7-dimetoksy-chinoksaliny (224 mg, 1 mmol) ogrzewa się w temperaturze 160°C przez sześć godzin. Po tym czasie mieszaninę ochładza się do temperatury pokojowej, rozpuszcza w chlorku metylenu i oczyszczona na kolumnie rzutowej. Odzyskany produkt (20 mg, wydajność 7,5%) rozpuszcza się w metanolu (2 ml) i dodaje się świeży roztwór 1 N metanolanu sodu (0,063 ml, 0,063 mmol). Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez dziewięćdziesiąt minut. Surową mieszaninę oczyszcza się metodą preparatywnej cienkowarstwowej chromatografii z wytworzeniem produktu w postaci żółtego ciała stałego o temperaturze topnienia 97-100°C. C17H21N3O3 (m/z): 315.
Następujące związki wytwarza się podobnie zaczynając od odpowiedniej substancji wyjściowej.
(2endo,5egzo)-5-(6,7-dimetoksychinolin-2-yloamino)bicyklo-[2,2,1]heptan-2-ol, w postaci żółtego ciała stałego. C17H21N3O3 (m/z): 315.
(2egzo,6egzo)-6-(6,7-dimetoksy-chinolin-2-yloamino)bicyklo-[2,2,1]heptan-2-ol, w postaci żółtego ciała stałego (30 mg, ogólnie 21%). C17H21N3O3 (m/z): 315. Wartości obliczone dla C17H21N3O3: C 64,74; H=6,71; N=13,32; Znaleziono: C 58,42; H=6,26; N=11,56.
P r z y k ł a d 23. (2trans,4cis)-4-(6,7-dimetoksychinoksalin-2-yloamino)-2-metylocykloheksanol i (2trans,4trans)-4-(6,7-dimetoksychinoksalin-2-yloamino)-2-metylocykloheksanol
Mieszaninę 2-chloro-6,7-dimetoksychinoksaliny (1,08 g, 4,81 mmol) i (2trans)-4-amino-2-metylocykloheksanolu (620 mg, 4,81 mmol) ogrzewa się w temperaturze 180°C przez sześć godzin. W reakcji powstają dwa diastereoizomery.
Większość izomeru wydziela się w postaci żółtego ciała stałego, oznaczonego jako (2trans,4trans)-4-(6,7-dimetoksy-chinoksalin-2-yloamino)-2-metylocykloheksanol (240 mg, 0,76 mmol). C17H23N3O3 (m/z): 317. Wartości obliczone dla C17H23N3O3*2H2O: C=58,00; H=7,69; N=11,94; Znaleziono: C=8,0; H=6,58: N=11,24.
Drugi izomer jest także żółtym ciałem stałym, oznaczonym jako (2trans,4cis)-4-(6,7-dimetoksychinoksalin-2-yloamino)-2-metylo-cykloheksanol, C17H23N3O3 (m/z): 317. Wartości obliczone dla C17H23N3O3*H2O: C=60,08; H=6,94; N=12,53; Found C=61,21: H=6,94; N=11,56.
(2trans,4trans)-4-(6,7-dimetoksychinoksalin-2-yloamino)-2-metylocykloheksanol oddziela się następnie na chiralnym HPLC na osobne enancjomery. Pierwszy enancjomer ma kierunek skrętu (+) (kolejność wymywania na Chiracel OJ). Drugi enancjomer ma kierunek skrętu (-) (kolejność wymywa22
PL 195 552 B1 nia na Chiracel OJ). Warunki analizy przy zastosowaniu kolumny Chiracel OD powodują, że enancjomer (+) jest wymywany jako drugi. Enancjomer (-) wykazuje korzystną aktywność w teście PDGF-R ELISA.
P r z y k ł a d 24. (2cis,4cis)-4-(6,7-dimetoksychinoksalin-2-ylo-amino)-2-metylo-cykloheksanol i (2cis,4trans)-4-(6,7-dimetoksychinoksalin-2-yloamino)-2-metylocykloheksanol
Do roztworu mieszaniny (2trans,4trans)-4-(6,7-dimetoksy-chinoksalin-2-yloamino)-2-metylocykloheksanolu i (2trans,4cis)-4-(6,7-dimetoksychinoksalin-2-yloamino)-2-metylocykloheksanolu 2:1 (120 mg, 0,38 mmol) w THF (7 ml) Następnie dodaje się trifenylofosfinę (110 mg, 0,42 mmol) i azodikarboksylan dietylu (0,066 ml, 0,42 mmol) i kwas benzoesowy (46,4 mg, 0,38 mmol). Mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej przez noc i pozostałość po przereagowaniu oddziela się na żelu krzemionkowym (30% octan etylu/heksan) z wytworzeniem mieszaniny benzoesanów.
Do roztworu głównego benzoesanu (50 mg, 0,12 mmol) w metanolu (2 ml) dodaje się 1N roztwór wodorotlenku sodu (0,12 ml, 0,12 mmol). Czysty produkt (13 mg, wydajność 32%) wydziela się, stosując cienkowarstwową chromatografię preparatywną, w postaci żółtego ciała stałego (temperatura topnienia 85-88°C), oznaczonego jako (2cis,4cis)-4-(6,7-dimetoksychinoksalin-2-yloamino)-2-metylocykloheksanol.
C17H23N3O3 (m/z): 317.
Podobnie drugi benzoesan (4,4 mg) hydrolizuje się i żądany produkt (3,3 mg, 100%) także wydziela się, stosując cienkowarstwową chromatografię preparatywną, w postaci żółtego ciała stałego, oznaczonego jako (2cis,4trans)-4-(6,7-dimetoksychinoksalin-2-yloamino)-2-metylocykloheksanol.
C17H23N3O3 (m/z): 317.
P r z y k ł a d 25. (1R,2R,4S)-(+)-bicyklo[2,2,1]hept-2-ylo-(6,7-dimetoksychinoksalin-2-ylo)amina.
(±)-Bicyklo[2,2,1]hept-2-ylo-(6,7-dimetoksychinoksalin-2-ylo)amina według przykładu 14 jest rozpuszczana na chiralnej kolumnie HPLC (Chiralpac AD. 25x2 cm, 60% heptan/40% etanol z 10 mM kwasu (1S)-(+)kamforosulfonowego, 12 ml/minutę) i powyższy tytułowy produkt otrzymuje się jako pierwszy eluent. Zebrane frakcje łączy się i przemywa 50 ml 1N NaOH przed osuszeniem (MgSO4).
Roztwór po odsączeniu zatęża się na wyparce obrotowej i następnie osusza pod wysoką próżnią.
Otrzymuje się żółte ciało stałe. [a]d30 +19,5° (c=0,20, CH2Cl2) temperatura topnienia 184-186°C. Wartości obliczone dla C17H21N3O2*0,3 H2O: C=66,90; H=7,15; N=13,77. Znaleziono: C=66,86; H=7,01; N=13,86.
P r z y k ł a d 26. Biotransformacyjne wytwarzanie (1S,2R,4S,5R)-5-(6,7-dimetoksychinoksalin-2-yloamino)bicyklo[2,2,1]heptan-2-olu
Szczep grzybów F 2052 (Mortierella isabellina) zakupiony od Northern Utilization Research & Development Division (NRRL).
Grzyby przechowuje się w temperaturze -25°C. 250 ml kolby stożkowe, każda zawierająca 50 ml pożywkę dla kultury posiewowej (pożywka 216), zaszczepia się 2 ml zawiesiny grzybów i inkubuje na trzęsawce obrotowej (200 rpm) w temperaturze 23°C przez 3 dni. Każdą 250 ml kolbę stożkową, zawierająca 50 ml tej samej pożywki, zaszczepiono 2 ml kultury posiewowej i inkubowano na trzęsawce obrotowej (200 rpm) w temperaturze 23°C. Po 24 godzinach (1R,2R,4S)-(+)-bicyklo[2,2,1]hept-2-ylo-(6,7-dimetoksychinoksalin-2-ylo)-aminę według przykładu 25 rozpuszcza się w MeOH i dodaje do kolb do uzyskania stężenia końcowego 300 mg/l. Kultury zbiera się po 24 godzinach inkubacji, (pożywka 216: glukoza 0,4%, ekstrakt drożdżowy 0,05%, mąka sojowa 0,05%, NaCl 0,05%, KH2PO4 0,05%). Ekstrakcję przeprowadza się stosując 2 objętości acetonitrylu, 1 objętość eteru tert-butylometylowego i 1 objętość n-heptanu dodanego do 1 objętości bulionu. Po wymieszaniu na mieszadle magnetycznym w temperaturze 22°C, ekstrakt dzieli się na 3 warstwy. Warstwę środkową zbiera się i odparowuje do suchej masy, i rozpuszcza w octanie etylu. Ekstrakt w octanie etylu rozdziela się na żelu krzemionkowym (0,04-0,063 mm), stosując octan etylu jako eluent. Frakcje zawierające produkt biotransformacji oddziela się na krzemionce C18, stosując gradient H2O/MeOH jako eluent. Chromatografia pozwala na uzyskanie czystego związku tytułowego w postaci bezpostaciowego żółtego proszku, temperatura topnienia 190-192°C.
P r z y k ł a d 27. Trans-4-[7-metoksy-6-(2-morfolin-4-yloetoksy)-chinoksalin-2-yloamino]cykloheksanol i trans-4-(6-metoksy-7-(2-morfolin-4-yloetoksy)chinoksalin-2-yloamino]cykloheksanol
Tytułowy związek wytwarza się metodą sprzęgania Mitsunobu 6-hydroksy-7-metoksy-2-chlorochinoksaliny: 7-(2-morfolin-4-yletoksy)-6-metoksy-2-chlorochinoksaliny i 2-(morfolin-4-ylo)etanolu,
PL 195 552 B1 stosując metodę według przykładu 1 i poddając uzyskane 6-(2-morfolin-4-yletoksy)-7-metoksy-2-chlorochinoksalinę:
7-(2-morfolin-4-yletoksy)-6-metoksy-2-chlorochinoksalinę i trans-4-aminocykloheksanol reakcji zgodnie z metodą według przykładu 11.
P r z y k ł a d 28. Kwas 2-[2-(trans-4-hydroksycykloheksyloamino)-7-metoksychinoksalin-6-yloksyl]-1-octowy i kwas 2-[2-(trans-4-hydroksycykloheksyloamino)-6-metoksychinoksalin-7-yloksy]-1-octowy
Tytułowy związek wytwarza się metodą dealkilowania 4-6,7-dimetoksychinoksalin-2-yloamino)cykloheksanolu, stosując sól sodową etanotiolu w DMF, jak to opisano w przykładzie 4, a następnie alkilując z zastosowaniem kwasu bromooctowego w obecności zasady, jak to opisano w Metodzie Ogólnej 6.
P r z y k ł a d 29. 2-[2-(trans-4-hydroksycykloheksyloamino)-7-metoksychinoksalin-6-yloksylo]-N,N-dimetyloacetamid i 2-[2-(trans-4-hydroksycykloheksyloamino)-6-metoksychinoksalin-7-yloksylo)-N,N-dimetyloacetamid
Tytułowy związek wytwarza się metodą aminolizy związku według przykładu 28 stosując dimetyloaminę.
P r z y k ł a d p o ś r e d n i 1. Dichlorowodorek 4-bromo-5-metoksybenzeno-1,2-diaminy
Do roztworu EtOAc (50 ml) i 5-bromo-4-metoksy-2-nitrofenyloaminy (2,5 g, 10 mmol), w atmosferze argonu dodaje się 5% Pd/C (0,5 g). Mieszaninę reakcyjną uwodornia się przy ciśnieniu 50 psi przez 1 godzinę. Mieszaninę przesącza się przez celit do roztworu HCl/izopropanol/EtOAC i placek filtracyjny przemywa się dodatkowo EtOAc. Uzyskany osad przesącza się z wytworzeniem białego ciała stałego.
P r z y k ł a d p o ś r e d n i 2. 7-bromo-6-metoksychinoksalin-2-ol i 6-bromo-7-metoksychinoksalin-2-ol
Do roztworu MeOH (15 ml), w atmosferze argonu dodaje się sproszkowany granulat NaOH (0,86 g, 21 mmol) i dichlorowodorek 4-bromo-5-metoksybenzeno-1,2-diaminy (2,7 g, 9,3 mmol). Mieszaninę miesza się przez 10 minut, następnie dodaje się porcjami roztwór 45% glioksalanu etylu w toluenie (2,7 g, 12 mmol). Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 1 godzinę, następnie ochładza. Dodaje się wodę, a następnie zawiesinę przesącza się. Uzyskane ciało stałe przemywa się kolejno H2O, MeOH, izopropanolem i Et2O z wytworzeniem żółtego proszku.
P r z y k ł a d p o ś r e d n i 3. 7-bromo-2-chloro-6-metoksychinoksalina i 6-bromo-2-chloro-7-metoksychinoksalina
Do mieszaniny 7-bromo-6-metoksychinoksalin-2-olu i 6-bromo-7-metoksychinoksalin-2-olu (1 g, 3,9 mmol) dodaje się POCl3 (5 ml). Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną i godzinę, wylewa do wody z lodem, przesącza, a następnie przemywa wodą z wytworzeniem jasnobrązowego ciała stałego. Stosunek 7-bromo-2-chloro-6-metoksychinoksaliny: 6-bromo-2-chloro-7-metoksychinoksaliny jest w przybliżeniu równy 7:1 zgodnie z 1HNMR.
Przykład pośredni 4. 5-chloro-4-metoksy-2-nitroanilina
Do roztworu N-(5-chloro-4-metoksy-2-nitrofenylo)acetamidu (2 g, 8,2 mmol) w 5N HCl (20 ml) dodaje się 1,4-dioksan (10 ml) i miesza się w temperaturze 60°C przez 1,5 godziny. Mieszaninę reakcyjną zatęża się i dzieli pomiędzy EtOAc/2 N NaOH. Warstwy wodne przemywa się EtOAc (3X), solanką, osusza (MgSO4), adsorbuje na żelu krzemionkowym i poddaje chromatografii (70% EtOAc/heksany), z wytworzeniem pomarańczowego proszku.
P r z y k ł a d p o ś r e d n i 5. Dichlorowodorek 4-chloro-5-metoksybenzeno-1,2-diaminy
Do roztworu EtOAc (25 ml) i 5-chloro-4-metoksy-2-nitro-fenyloaminy (1,6 g, 7,9 mmol), w atmosferze argonu dodaje się 5% Pd/C (0,5 g). Mieszaninę reakcyjną uwodornia się przy ciśnieniu 50 psi przez 1 godzinę. Mieszaninę przesącza się pod ciśnieniem N2 przez celit do 1N roztworu HCl/Et2O w EtOAC i placek filtracyjny przemywa się dodatkowo EtOAc. Uzyskany osad przesącza się z wytworzeniem białego ciała stałego.
P r z y k ł a d p o ś r e d n i 6. 7-chloro-6-metoksychinoksalin-2-ol i 6-chloro-7-metoksychinoksalin-2-ol
Do roztworu dichlorowodorku 4-chloro-5-metoksybenzeno-1,2-diaminy (1,8 g, 7,2 mmol) w EtOH (15 ml), w atmosferze argonu dodaje się TEA (2,5 ml, 18 mmol) w temperaturze 0°C. Mieszaninę miesza się przez 20 minut, następnie dodaje się porcjami 45% roztwór glioksalanu etylu w toluenie (2,1 g, 9,3 mmol). Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się do temperatury pokojowej, ogrzewa się
PL 195 552 B1 w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 1,5 godziny i ochłodzą. Następnie dodaje się wodę, zawiesinę filtruje się i przemywa kolejno H2O, izopropanolem i Et2O z wytworzeniem jasnożółtego proszku. Produkt kilkakrotnie azeotropowo destylowano z toluenem i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem przed zastosowaniem.
P r z y k ł a d p o ś r e d n i 7. 2,7-dichloro-6-metoksychinoksalina i 2,6-dichloro-7-metoksychinoksalina
Do mieszaniny 7-chloro-6-metoksychinoksalin-2-olu i 6-chloro-7-metoksychinoksalin-2-olu (1 g, 4,7 mmol), pod rurką suszącą zawierającą CaCl3 dodaje się POCl3 (5 ml). Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 30 minut, wylewa do zimnego nasyconego roztworu NaHC3, przesącza, a następnie przemywa wodą z wytworzeniem ciała stałego. Stosunek 2,7-dichloro-6-metoksychinoksaliny: 2,6-dichloro-7-metoksychinoksaliny wynosi w przybliżeniu 6:1 zgodnie z 1HNMR.
P r z y k ł a d p o ś r e d n i 8. Cis-4-aminocykloheksanol
Cis-4-aminocykloheksanol wytwarza się według metody literaturowej nieznacznie zmodyfikowanej [J. Med. Chem. 18(6) 634 1975).
P r z y k ł a d p o ś r e d n i 9. Egzo-bicyklo[2,2,1]hept-5-eno-2-amina
Egzo-bicyklo[2,2,1]hept-5-en-2-aminę wytwarza się według tych samych metod jak w przykładzie pośrednim 15 z 5-norbornen-3-olu przez uniwersalny związek pośredni izoindolo-1,3-dion egzo-2-bicyklo[2,2,1]hept-5-en-2-ylu.
P r z y k ł a d p o ś r e d n i 10. Izoindolo-1,3-dion (2egzo,6egzo)-2-6-hydroksybicyklo[2,2,1]hept-2-ylu i izoindolo-1,3-dion (2egzo,5egzo)-2-(5-hydroksy-bicyklo[2,2,1]hept-2-ylu
Do mieszaniny izoindolo-1,3-dionu egzo-2-bicyklo[2,2,1]-hept-5-en-2-ylu (320 mg, 1,34 mmol) w 5 ml THF, w temperaturze 0°C dodaje się roztwór BH3/THF (1 M, 2 ml, 2 mmol). Mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej przez dwie godziny przed dodaniem wody (2 ml) i NaBO3*4H2O (900 mg). Uzyskaną zawiesinę miesza się przez noc. Do ekstrakcji stosuje się eter (3x50 ml), a osusza się nad siarczanem magnezu. Pozostałość po odsączeniu i zatężeniu poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym (eter) z wytworzeniem żądanych produktów, które mogą być dalej rozdzielane.
P r z y k ł a d p o ś r e d n i 11. Izoindol-1,3-dion (2egzo,5endo)-2-(5-hydroksybicyklo[2,2,1]-hept-2-yl (a): Mieszaninę izoindolo-1,3-dionu (2egzo,6egzo)-2-(6-hydroksybicyklo[2,2,1]hept-2-ylu i izoindolo-1,3-dionu (2egzo,5egzo)-3-(5-hydroksybicyklo[2,2,1]hept-2-ylu (800 mg, 3,3 mmol) i chlorochromianu pirydyny (2 g) w 10 ml chlorku metylenu miesza się w temperaturze pokojowej przez weekend. Po rozcieńczeniu eterem (100 ml), zawiesinę przesącza się i roztwór zatęża się. Pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym (eter) z wytworzeniem 750 mg (95%) odpowiednich ketonów. Ketony następnie rozdziela się stosując HPLC na fazie normalnej i odwróconej (CH3CN/H2O, 10-70%), z wytworzeniem izoindolo-1,3-dionu egzo-2-(5-oksy-bicyklo-[2,2,1]hept-2-ylu.
(b): Do roztworu izoindolo-1,3-dionu egzo-2-(5-oksy-bicyklo[2,2,1)hept-2-ylu (250 mg, 0,98 mmol) w 10 ml metanolu, w temperaturze 0°C dodaje się NaBH4 (38 mg, 1 mmol). Mieszaninę miesza się przez dodatkowe pół godziny i reakcję zatrzymuje się stosując 1N HCl (1 ml). Po zatężeniu pozostałość ekstrahuje się chlorkiem metylenu (2x50 ml). Odparowanie chlorku metylenu dało żądany produkt, który użyto bezpośrednio bez dalszego oczyszczania.
P r z y k ł a d p o ś r e d n i 12. (2endo,5egzo)-5-aminobicyklo[2,2,1]-heptan-2-ol, (2egzo,5egzo)-5-aminobicyklo[2,2,1]heptan-2-ol, (2endo,6egzo)-6-aminobicyklo[2,2,1]heptan-2-ol i (2egzo,6egzo)-6-aminobicyklo[2,2,1]heptan-2-ol.
Tytułowe związki wytwarza się z odpowiedniej substancji wyjściowej przez zastosowanie powyżej opisanej metody według przykładu pośredni 11.
P r z y k ł a d p o ś r e d n i 13. 2-metylo-6,7-dimetoksychinoksalina
Tytułowy związek wytwarza się stosując zaadaptowaną opublikowaną metodę: Tamao, i in. Tetrahedron. 1982, 38, 3347-3354. Do roztworu THF, w atmosferze argonu dodaje się 2-chloro-6,7-dimetoksychinoksalinę (5 g, 26 mmol) i NiCl2 (dppp) (0,14 g, 0,26 mmol). Mieszaninę reakcyjną ochładza się do temperatury 0°C i dodaje się porcjami 3M roztwór MeMgBr w Et2O (13 ml, 39 mmol). Mieszaninę reakcyjną pozostawia się do ogrzania do temperatury pokojowej, miesza przez 1 godzinę, następnie ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 1,5 godziny. Mieszaninę ochładza się, reakcję zatrzymuje stosując 10% HCl, miesza 10 minut, następnie alkalizuje z zastosowaniem 5% NaOH. Do mieszaniny reakcyjnej dodaje się CH2Cl2 i H2O miesza przez noc. Następnie dodaje się dodatkowo CH2Cl2, H2O i NaCl, i mieszaninę przesącza się. Uzyskany roztwór wylewa się
PL 195 552 B1 do rozdzielacza i warstwy wodne przemywa się 3X stosując CH2Cl2. Warstwy organiczne łączy się, przemywa solanką, osusza (MgSO4), zatęża na żelu krzemionkowym i poddaje chromatografii (50%-80% EtOAc/heksany), z wytworzeniem pomarańczowego ciała stałego (wydajność 49%).
P r z y k ł a d p o ś r e d n i 14. Karboksaldehyd 6,7-dimetoksy-2-chinoksaliny
Do kolby reakcyjnej, w atmosferze argonu dodaje się 1,4-dioksan (20 ml), 2-metylo-6,7-dimetoksychinoksalinę (1,09 g, 5,3 mmol) i SeO2 (1,8 g, 16 mmol). Mieszaninę ogrzewa się w temperaturze 100°C przez 2 godziny 45 minut, ochłodzą i przesącza przez celit. Placek filtracyjny przemywa się porcjami EtOAc i CH2Cl2. Uzyskany roztwór zatęża się, rozpuszcza w MeOH/CH2Cl2, wprowadza na kolumnę z żelem krzemionkowym i poddaje chromatografii (30% EtOAc/CH2Cl2), z wytworzeniem białawego ciała stałego (wydajność 73%).
P r z y k ł a d p o ś r e d n i 15. 2-octan (2egzo,5egzo)-5-aminobicyklo[2,2,1]heptanu
Egzo-5-acetoksybicyklo[2,2,1]heptan-2-on i egzo-6-acetoksybicyklo[2,2,1]heptan-2-on otrzymuje się z bicyklo-[2,2,1]hepta-2,5-dienu zgodnie z metodą: R. Gagnon (J. Chem. Soc., Perkin trans. 1, 1505, 1995) po nieznacznej modyfikacji.
Do roztworu egzo-5-acetoksybicyklo[2,2,1]heptan-2-onu (350 mg, 2,08 mmol) w 10 ml THF, w temperaturze pokojowej dodaje się 1M roztwór boran/THF (1,2 ml, 1,2 mmol). Mieszaninę miesza się przez 0,5 godziny przed zatrzymaniem reakcji w temperaturze 0°C z zastosowaniem metanolu (3 ml) i 1N HCl (1,5 ml). Do ekstrakcji stosuje się octan etylu (3x30 ml), a osusza się nad siarczanem magnezu. Pozostałość po przesączeniu i zatężeniu poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym z wytworzeniem (2endo,5egzo)-5-acetoksybicyklo[2,2,1]heptan-2-olu.
Do roztworu (2endo,5egzo)-5-acetoksybicyklo[2,2,1]heptan-2-olu (350 mg, 2,06 mmol) w THF (10 ml) dodaje się ftalimid (454 mg, 3,09 mmol), trifenylofosfinę (810 mg, 3,09 mmol) i dietyloazodikarboksylan (0,49 ml, 3,09 mmol) w temperaturze 0°C. Reakcję pozostawia się do wymieszania przez noc, następnie zatęża na wyparce obrotowej i pozostałość oczyszcza się metodą chromatografii kolumnowej (20% octan etylu/heksan), z wytworzeniem żądanego produktu w postaci żółtego ciała stałego.
Mieszaninę powyższego ciała stałego (300 mg, 1 mmol) i hydrazyny (0,126 ml, 2,2 mmol) w 5 ml metanolu, ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez sześć godzin. Po usunięciu metanolu do ekstrakcji pozostałości stosuje się dichlorometan (3x30 ml). Odparowanie rozpuszczalnika daje (egzo,egzo)-5-aminobicyklo[2,2,1]heptano-2-octan (127 mg, 75%), który stosuje się w reakcji sprzę gania bez dalszego oczyszczania.
Podobnie wytwarza się 2-octan (2endo,5egzo)-5-aminobicyklo[3,2,1]heptanu, 2-octan (2endo,6egzo)-6-aminobicyklo-[2,2,1]heptanu i 3-octan (2egzo,6egzo)-6-aminobicyklo-[2,2,1]heptanu z właściwej substancji wyjściowej.
P r z y k ł a d p o ś r e d n i 16. (2trans)-4-amino-2-metylocykloheksanol
Mieszaninę 3-metylo-2-cykloheksenonu (4 g, 36,36 mmol), kwasu toluenosulfonowego (100 mg) i glikolu etylenowego (7 ml) w 100 ml toluenu ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez noc, a utworzoną wodę usuwa się metodą Dean-Starka. Pozostałość po zatężeniu poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym (10% octan etylu/heksan) z wytworzeniem 3,36 g (62%) 7-metylo-1,4-dioksa-spiro-[4,5]dec-7-enu.
Do mieszanego roztworu 7-metylo-1,4-dioksa-spiro[4,5]-dec-7-enu (3,36 g, 22,47 mmol) w tetrahydrofuranie (THF) (125 ml) dodaje się 1M roztworu boranu w THF (22,47 ml, 22,47 mmol) w temperaturze pokojowej. Mieszaninę miesza się przez jedną godzinę i reakcję zatrzymuje się przez dodanie H2O (10 ml) w temperaturze 0°C, a następnie przez tetrahydrat nadboranu sodu (10,0 g, 66 mmol). Mieszaninę pozostawia się, mieszając przez noc. Dwie warstwy rozdziela się i warstwę wodną przemywa kilkakrotnie octanem etylu (4 x 150 ml). Żądany alkohol otrzymuje się w postaci klarownej cieczy po zastosowaniu kolumnowej chromatografii rzutowej.
Powyższy alkohol (1,8 g, 10,5 mmol) rozpuszcza się w metanolu (50 ml) i 1N HCl (16 ml). Mieszaninę reakcyjną pozostawia się mieszając przez noc. Kwaśny roztwór zobojętnia się 1N wodorotlenkiem sodu (18 ml). Surową mieszaninę oczyszcza się na kolumnie rzutowej (50% octan etylu) z wytworzeniem trans 4-hydroksy-3-metylocykloheksanonu.
Do roztworu trans 4-hydroksy-3-metylocykloheksanonu (780 mg, 6,1 mmol) w wodzie (3 ml) dodaje się chlorowodorek hydroksylaminy (550 mg, 7,92 mmol), a następnie powoli dodaje się nasycony roztwór węglanu sodu (326 mg, 3,8 mmol) w wodzie (1,02 ml). Po wymieszaniu przez trzydzieści minut, do mieszaniny reakcyjnej dodaje się eter i rozdziela się dwie warstwy. Warstwę organiczną zatęża się i rozpuszcza w etanolu (10 ml). Do wrzącego roztworu etanolu dodaje się sód (1,8 g, 76,3 mmol)
PL 195 552 B1 przez okres jednej godziny i uzyskaną mieszaninę ogrzewa się przez dodatkowe 2,5 godziny. Po usunięciu etanolu dodaje się n-propanol (10 ml), eter (25 ml) i wodę (3 ml). Organiczny roztwór osusza się nad siarczanem magnezu i przesącza. Odparowanie rozpuszczalników daje mieszaninę (2trans)-4-amino-2-metylocykloheksanolu w postaci białego ciała stałego.
P r z y k ł a d p o ś r e d n i 17. Dichlorowodorek 2-metoksy-4,5-diaminofenolu
Tytułowy związek wytwarza się przez uwodornienie 2-metoksy-4,5-dinitrofenolu według metody: Ehrlich i in., J. Org. Chem., 1947, 12, 522.
P r z y k ł a d p o ś r e d n i 18. 7-hydroksy-6-metoksychinoksalin-2-ol i 6-hydroksy-7-metoksychinoksalin-2-ol.
Tytułowe związki wytwarza się z dichlorowodorku 4-metoksy-5-hydroksybenzeno-1,2-diaminy metodą reakcji z NaOH i glioksalanem etylu, stosując metodę z przykładu pośredniego 2.
P r z y k ł a d p o ś r e d n i 19. 7-hydroksy-6-metoksy-2-chlorochinoksalina i 6-hydroksy-7-metoksy-2-chlorochinoksalina.
Tytułowe związki wytwarza się z 7-hydroksy-6-metoksy-chinoksalin-2-olu i 6-hydroksy-7-metoksychinoksalin-2-olu przez reakcję z POCl3, stosując metodę z przykładu pośredniego 3.
Opisane powyżej związki o wzorze I inhibują proliferację komórek/lub wytwarzanie substancji międzykomórkowej i/lub przemieszczanie się komórek (chemotaksję) poprzez inhibicję aktywności kinazy tyrozynowej PDGF-R. Duża liczba stanów chorobowych jest powodowana przez bądź niekontrolowane podziały komórkowe, bądź nadmierne wytwarzanie substancji zewnątrzkomórkowej lub niewłaściwą regulację zaprogramowanej śmierci komórki (apoptozę). Te stany chorobowe angażują rozmaite typy komórek i obejmują choroby takie, jak białaczka, rak, glejak, łuszczyca, choroby zapalne, choroby kości, choroby zwłóknieniowe, miażdżyca naczyń i nawrót zwężenia po angioplastyce naczyń wieńcowych, udowych lub nerkowych, oraz choroby związane z proliferacją włókien takie jak zapalenie stawów, zwłóknienie płuc, nerki i wątroby. W szczególności, opisano zaangażowanie PDGF i PDGF-R w poszczególne rodzaje raków i guzów, takich jak rak mózgu, rak jajnika, rak jelita grubego, rak prostaty, rak płuc, mięsak Kaposiego i czerniak złośliwy. Ponadto, rozregulowanie proliferacji komórek następuje po chirurgii bypass naczyń wieńcowych. Uważa się, że inhibicja aktywności kinazy tyrozynowej będzie użyteczna w kontrolowaniu niekontrolowanych podziałów komórkowych, bądź nadmiernego wytwarzania substancji zewnątrzkomórkowej lub niewłaściwej regulacji zaprogramowanej śmierci komórki (apoptozy).
Związki według wynalazku mogą być zastosowane do regulacji i/lub inhibicji przekazywania sygnału w komórce, proliferacji komórek, wytwarzania substancji zewnątrzkomórkowej, chemotaksji, kontrola nieprawidłowego wzrostu komórek i odpowiedzi zapalnej komórek. Dokładniej, przedmiotem wynalazku jest zastosowanie podstawionych związków chinoliny i chinoksaliny, wykazujących wybiórczą inhibicję różnicowania, proliferacji, wytwarzania substancji międzykomórkowej lub uwalniania mediatora przez skuteczną inhibicję aktywności kinazy tyrozynowej receptora płytkopochodnego czynnika wzrostu (PDGF-R).
Zapoczątkowanie autofosforylacji, tj. fosforylacja bądź samego receptora czynnika wzrostowego, bądź wewnątrzkomórkowych substratów są jednymi z reakcji biochemicznych zaangażowanych w przekazywanie sygnału w komórce, proliferacji komórek, wytwarzanie substancji zewnątrzkomórkowej, chemotaksję i uwalnianie mediatorów.
Przez skuteczną inhibicję aktywności kinazy tyrozynowej Lck, związki niniejszego wynalazku są również przydatne w leczeniu oporności na przeszczep i chorób autoimmunologicznych, takich jak reumatoidalne zapalenie stawów, stwardnienie rozsiane i toczeń rumieniowaty układowy, w odrzucaniu przeszczepów, w chorobie przeszczep przeciw gospodarzowi, w chorobach związanych z nadmierną proliferacją, jak guzy i łuszczyca i w chorobach, w których komórki otrzymują sygnały prozapalne, jak w astmie, zapalnej chorobie jelit i zapaleniu trzustki. W leczeniu oporności na przeszczep związek według tego wynalazku można stosować zarówno profilaktycznie, jak i w odpowiedzi na niepożądaną reakcję pacjenta na przeszczepiany narząd lub tkankę. Gdy zastosowany profilaktycznie, związek według wynalazku jest podawany pacjentowi lub do tkanki albo narządu przeznaczonego do transplantacji przed operacją przeszczepiania. Leczenie profilaktyczne może również obejmować podanie leku po operacji przeszczepienia, ale przed wystąpieniem jakichkolwiek oznak niepożądanej reakcji na przeszczep. Gdy podawany w odpowiedzi na niepożądaną reakcję pacjenta, związek według wynalazku jest podawany bezpośrednio pacjentowi w celu leczenia oporności na przeszczep po wystąpieniu zewnętrznych oznak oporności.
PL 195 552 B1
Związki według wynalazku można zastosować do leczenia pacjenta cierpiącego wskutek, lub poddanego schorzeniu, które można polepszyć lub im zapobiec przez podanie inhibitora aktywności kinazy tyrozynowej PDGF-R i/lub aktywności kinazy tyrozynowej Lck, polegającego na podaniu pacjentowi leczniczo skutecznej ilości związku o wzorze 1 lub kompozycji zawierającej związek o wzorze 1, albo jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli.
W niniejszym opisie odniesienia do leczenia powinny być rozumiane jako dotyczące zarówno leczenia profilaktycznego, jak i leczenia ustalonego schorzenia.
W zakres niniejszego wynalazku wchodzą również kompozycje farmaceutyczne zawierające farmaceutycznie dopuszczalne ilości co najmniej jednego ze związków o wzorze I w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem, np. adiuwantem, rozpuszczalnikiem, powleczeniem i rozczynnikiem.
W praktyce związki lub kompozycje do leczenia według niniejszego wynalazku mogą być podane w jakiejkolwiek z odpowiadających postaci, np. przez inhalację, miejscowo, pozajelitowe, doodbytniczo lub doustnie; najkorzystniej doustnie. Dokładniej drogi podawania obejmują dożylną, domięśniową, podskórną, dooczną, domaziówkową, dookrężniczą, dootrzewnową, przeznaskórkową włączając przezskórną, dooczną, podjęzykową, policzkową, skórną, oczną, inhalację nosową przez wdmuchiwanie i aerozol.
Związki o wzorze I mogą być obecne w formach pozwalających na podanie najodpowiedniejszą drogą i przedmiotem wynalazku są także kompozycje farmaceutyczne zawierające co najmniej jeden związek według wynalazku, które są odpowiednie do zastosowania jako lek u pacjenta. Te kompozycje mogą być wytworzone według zwyczajowych metod, przy użyciu jednego lub więcej farmaceutycznie dopuszczalnych adiuwantów lub rozczynników. Adiuwanty obejmują, między innymi, rozpuszczalniki, jałowe nośniki wodne i rozmaite nietoksyczne rozpuszczalniki organiczne. Kompozycje mogą zostać umieszczone w postaci tabletek, pigułek, granulek, proszków, roztworów wodnych lub zawiesin, roztworów do wstrzykiwania, eliksirów lub syropów, i mogą zawierać jeden lub więcej środków wybranych z grupy zawierającej środki słodzące, takie jak sacharoza, laktoza, fruktoza, sacharyna lub Nutrasweet®, środki smakowe takie jak olejek miętowy, olejek wintergrynowy, lub smak wiśniowy albo pomarańczowy, barwniki, stabilizatory takie jak metylo- lub propyloparaben w celu wytworzenia farmaceutycznie dopuszczalnych preparatów.
Wybór nośnika i zawartość substancji czynnej w nośniku są zwykle określane w zależności od rozpuszczalności i właściwości chemicznych produktu, szczególnej drogi podawania warunków stosowanych w praktyce farmaceutycznej. Np. rozczynnik taki jak laktoza, cytrynian sodu, węglan wapnia, fosforan wapnia i środki spulchniające, takie jak skrobia, kwasy alginowe i niektóre kompleksy żeli krzemionkowych w połączeniu z substancjami zwilżającymi, jak stearynian magnezu, laurylosiarczan sodu i talk można stosować do przygotowania tabletek, pastylek, pigułek, kapsułek itp. Aby przygotować kapsułkę, korzystne jest użycie laktozy i płynnego nośnika, takiego jak glikole polietylenowe o wysokiej masie cząsteczkowej. Rozmaite inne substancje mogą być użyte jako powleczenia lub do innych modyfikacji fizycznej postaci jednostek do podawania. Przykładowo, tabletki, pigułki, lub kapsułki mogą być powleczone szelakiem, cukrem lub obydwoma. Przy stosowaniu wodnych zawiesin, można do nich dodać środki emulgujące lub ułatwiające zawieszanie. Można również użyć rozpuszczalników, takich jak sacharoza, etanol, poliole takie jak poli(glikol etylenowy), glikol propylenowy, glicerol oraz chloroform lub ich mieszaniny. Ponadto, związek czynny może być włączony do środków i preparatów o spowolnionym uwalnianiu.
Przy podawaniu doustnym czynny związek może być podany, np. z obojętnym rozpuszczalnikiem lub z przyswajalnym, jadalnym nośnikiem, lub może być zamknięty w twardo- lub miękko skorupkowych kapsułkach żelatynowych, albo też może być sprasowany w tabletki, lub może być włączony bezpośrednio do pokarmu w diecie lub może być połączony z rozczynnikiem i użyty w postaci ulegających strawieniu tabletek, tabletek podjęzykowych, pastylek, kapsułek, eliksirów, zawiesin, syropów, opłatków, itp.
Przy podawaniu stosuje się pozajelitowym emulsje, zawiesiny lub roztwory związków według wynalazku w oleju roślinnym, np. sezamowym, oleju arachidowym lub oliwie z oliwek, albo wodnoorganicznych roztworach, takich jak woda i glikol propylenowy, mogące być wstrzykiwanymi estrach organicznych takich, jak oleinian etylu, jak również jałowe roztwory wodne farmaceutycznie dopuszczalnych soli. Postaci do wstrzykiwania muszą być płynne w stopniu umożliwiającym łatwe wstrzyknięcie, a właściwa płynność może być utrzymana np. przez użycie powleczenia takiego, jak lecytyna, utrzymanie pożądanej wielkości cząsteczek w przypadku dyspersji i przez użycie środków powierzch28
PL 195 552 B1 niowo czynnych. Przedłużone wchłanianie kompozycji do wstrzykiwania może zostać osiągnięte przez zastosowanie środków opóźniających wchłanianie, np. monostearynian glinu i żelatyna. Roztwory soli związków według wynalazku są szczególnie przydatne do podawania w zastrzyku domięśniowym lub podskórnym. Roztwory związku czynnego jako wolna zasada lub farmaceutycznie dopuszczalna sól można wytworzyć w wodzie odpowiednio wymieszanej ze środkiem powierzchniowo czynnym takim jak hydroksypropyloceluloza. Dyspersja może również zostać zrobiona w glicerolu, płynnym glikolu polietylenowym, ich mieszaninach i w olejach. Roztwory wodne, również zawierające roztwory soli w czystej wodzie destylowanej, można stosować do podawania doż ylnego przy zastrzeżeniu, że ich pH jest odpowiednie, są właściwie buforowane i izotoniczne, z odpowiednią ilością glukozy lub chlorku sodu i że zostały wysterylizowane przez ogrzewanie, napromienianie, mikrofiltrację i/lub rozmaite środki przeciwbakteryjne i przeciwgrzybowe, np. parabeny, chlorobutanol, fenol, kwas sorbinowy, timerosal, itp.
Sterylne roztwory do wstrzykiwania wytwarza się przez dodanie czynnego związku w wymaganej ilości do odpowiedniego rozpuszczalnika wraz z rozmaitymi innymi składnikami wymienionymi powyżej, gdy zachodzi taka potrzeba, a następnie przez sterylizację przez przesączanie. Ogólnie, dyspersje wytwarza się przez dodanie rozmaitych sterylnych składników czynnych do sterylnego nośnika zawierającego zasadowy ośrodek dyspersyjny i inne wymagane składniki spośród wymienionych powyżej. W przypadku sterylnych proszków do przygotowywania sterylnych roztworów do wstrzykiwania, korzystnym sposobem przygotowywania jest suszenie próżniowe i liofilizacja, technika pozwalająca otrzymać proszek ze składnika aktywnego wraz z którymkolwiek ze środków z ich uprzednio wysterylizowanego przez przesączanie roztworu.
Do podawania miejscowego można stosować żele (na bazie wody lub alkoholu), kremy lub maści zawierające związki według wynalazku. Związki według wynalazku można również włączać do żelu lub bazy zasadowej do aplikacji w formie plastra, co pozwala na kontrolowane uwalnianie związku przez barierę przezskórną.
Do podawania w formie inhalacji, związki według wynalazku można rozpuszczać lub zawieszać w odpowiednim noś niku do zastosowania w nebulizatorze lub jako aerozol zawiesiny czy roztworu, albo też mogą być absorbowane lub adsorbowane na odpowiednim stałym nośniku do użycia w inhalatorze suchego proszku.
Kompozycje stałe do podawania doodbytniczego obejmują czopki wytworzone znanymi metodami i zawierające co najmniej jeden związek o wzorze I.
Kompozycje według wynalazku mogą być również sporządzone w sposób, który zapobiega szybkim usunięciu ze ściany naczyń (tętniczych lub żylnych) przez unoszenie i/lub dyfuzję, zwiększając w ten sposób czas przebywania cząstek wirusowych w wybranym miejscu działania. Do zwolnionego uwalniania można stosować okołoprzydankowe złoże zawierające związek według wynalazku. Jednym z takich przydatnych złóż do podawania związku według wynalazku może być złoże kopolimerowe, takie jak octan etylenowowinylowy, lub żel alkoholu poliwinylowego otoczony powłoką z Silasticu. Alternatywnie zwią zek wedł ug wynalazku moż e być dostarczany miejscowo z silikonowego polimeru wszczepionego w przydankę.
Alternatywnym sposobem na zminimalizowanie wymywania związku według wynalazku podczas dostarczania przezskórnego lub przeznaczyniowego jest użycie nierozpuszczalnych wydzielających lek mikrocząstek. Mikrocząstki mogą wchodzić zawierać rozmaite syntetyczne polimery, jak np. polilaktyd lub substancje naturalne, włączając białka i polisacharydy. Takie mikrocząstki pozwalają na strategiczną manipulację takich zmiennych jak całkowita ilość leku i kinetyka jego uwalniania. Mikrocząstki mogą być skutecznie wstrzykiwane do ściany tętnicy lub żyły przy użyciu porowatego cewnika balonnikowego lub balonik nad rurką udrażniającą i są utrzymywane w ścianie naczyń i tkance okołoprzydankowej przez co najmniej około dwóch tygodni. Preparaty i metodologia miejscowego donaczyniowego miejscowo-specyficznego dostarczania środków leczniczych są omówione w Reissen i in. (J. Am. Coll. Cardiol. 1994; 23: 1234-1244), którego cała treść jest do niniejszego opisu włączona jako odniesienie.
Kompozycja według wynalazku może również zawierać hydrożel wytworzony z jakiegokolwiek biokompatybilnego lub niecytotoksycznego (homo lub hetero) polimeru, takiego jak hydrofilowy polimer kwasu poliakrylowego, który może działać jako gąbka absorbująca lek. Takie polimery były opisywane, np. w zgłoszeniu WO93/08845, którego cała treść jest do niniejszego opisu włączona jako odniesienie. Niektóre z nich, a w szczególności te otrzymane z tlenku etylenu i/lub propylenu są dostępne w handlu.
PL 195 552 B1
Przy zastosowaniu związków według wynalazku do leczenia patologii związanych z chorobami hiperproliferacyjnymi związki według wynalazku mogą zostać podane rozmaitymi drogami. Do leczenia nawrotu zwężenia związki według wynalazku są podawane bezpośrednio do ściany naczynia krwionośnego przy pomocy balonika angioplastycznego pokrytego powłoką hydrofilową (np. hydrożelem), nasyconą związkiem, lub za pomocą innej sondy zawierającej komorę infuzyjną na związek, który w ten sposób można podać w precyzyjny sposób do leczonego miejsca i pozwalają na uwolnienie związku miejscowo i skutecznie w miejscu, gdzie znajdują się komórki będące celem leczenia. Ten sposób podawania korzystnie pozwala na szybki kontakt związku z komórkami potrzebującymi leczenia.
Leczenie związkami według wynalazku korzystnie polega na wprowadzaniu związku według wynalazku do miejsca, które ma być leczone. Np. hydrożel zawierający kompozycję może zostać umieszczony bezpośrednio na powierzchni leczonej tkanki, np. podczas interwencji chirurgicznej. Korzystnie, hydrożel wprowadza się do pożądanej lokalizacji wewnątrznaczyniowej przez pokrytą nim sondę, na przykład sondę balonikową, i dostarcza do ściany naczynia, korzystnie podczas angioplastyki. W szczególnie korzystnej formie nasycony hydrożel wprowadza się do leczonego miejsca za pomocą sondy balonikowej. Aby zminimalizować wymywanie leku po wprowadzeniu sondy do strumienia krwi, balonik może być chroniony przez osłonkę ochronną podczas przesuwania sondy do docelowego naczynia.
Innym korzystnym zastosowaniem związku według wynalazku jest podawanie przy pomocy baloników perfuzyjnych. Baloniki perfuzyjne umożliwiają utrzymanie przepływu krwi zmniejszając w ten sposób ryzyko niedokrwienia mięśnia sercowego, przy nadmuchiwaniu balonika, również umożliwiają dostarczenie związku miejscowo przy zwykłym ciśnieniu przez stosunkowo długi czas, dłuższy niż dwadzieścia minut, co może być niezbędne dla jego optymalnego działania. Alternatywnie, można stosować kanałowy cewnik balonikowy („channelled balloon angioplasty catheter”, Mansfield Medical. Boston Scientific Corp., Watertown, MA). Składa się on ze zwykłego balonika pokrytego warstwą 24 perforowanych kanałów, perfundowanych przez niezależne światło poprzez dodatkowy otwór infuzyjny. Rozmaite rodzaje sond balonikowych, takie jak podwójny balonik, porowaty balonik, mikroporowany balonik, kanałowy balonik, balonik z rurką udrażniającą i sonda hydrożelowa, wszystkie, które można użyć w zastosowaniu wynalazku, omawia Reissen i in. (1994), którego cała treść jest do niniejszego opisu włączona jako odniesienie.
Użycie sondy-balonika perfuzyjnego jest szczególnie korzystne, ponieważ ma zalety zarówno utrzymywania nadmuchanego balonika przez dłuższy okres czasu przy jednoczesnym zachowaniu właściwości ułatwiających ześlizgiwanie i miejscową specyficzność hydrożelu.
Innym aspektem niniejszego wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna zawierająca związek według wynalazku i poloksamer, taki jak Poloksamer 407, który jest nietoksycznym, biokompatybilnym poliolem, dostępnym w handlu (BASF, Parsippany, NJ).
Poloksamer nasycany związkiem według wynalazku może być odkładany bezpośrednio na powierzchni leczonej tkanki, np. podczas interwencji chirurgicznej. Poloksamer posiada zasadniczo te same zalety co hydrożel, przy mniejszej lepkości.
Zastosowanie kanałowej sondy balonikowej z poloksamerem nasyconym związkiem według wynalazku jest szczególnie korzystne. W tym przypadku również utrzymywane są zalety zarówno utrzymywania nadmuchanego balonika przez dłuższy okres czasu, jak i ułatwionego ślizgania się i miejscowej specyficzności poloksameru.
Procentowa zawartość czynnego składnika w kompozycji według wynalazku może być zmieniana ponieważ jest niezbędne, by stanowił on część odpowiednią do wymaganej dawki. Oczywiście, kilka form podawania może być stosowane w tym samym czasie. Stosowaną dawkę może określić lekarz lub wykwalifikowany zawodowy medyk i zależy ona od pożądanego efektu leczniczego, drogi podawania i czasu trwania leczenia oraz stanu pacjenta u dorosłej osoby, dawki na ogół wynoszą od około 0,001 do około 50, korzystnie od około 0,001 do około 5, mg/kg masy ciała dziennie przy inhalacji, od około 0,01 do około 100, korzystnie 0,1 to 70, w szczególności od 0,5 do 10, mg/kg masy ciała dziennie przy podawaniu doustnym, i od około 0,001 do około 10, korzystnie 0,01 do 10 mg/kg masy ciała dziennie przy podawaniu dożylnym. W każdym z poszczególnych przypadków dawki są określane w zgodzie z czynnikami szczególnymi dla leczonego chorego, takimi jak wiek, waga, ogólny stan zdrowia i inne czynniki charakterystyczne, mogące wpływać na skuteczność związku według wynalazku.
Związki/kompozycje według wynalazku mogą być podawane tak często, jak zachodzi potrzeba dla wywarcia pożądanego skutku terapeutycznego. Niektórzy pacjenci mogą reagować szybko na wyższą lub niższą dawkę leku i może się okazać właściwe utrzymanie niższych dawek. U innych pa30
PL 195 552 B1 cjentów może okazać się konieczne dłuższe leczenie w ilości 1 do 4 dawek dziennie, w zgodzie z fizjologicznym zapotrzebowaniem danego pacjenta. Ogólnie, związek czynny może być podawany doustnie 1 do 4 razy dziennie. Oczywiście, dla innych pacjentów, konieczne może być przepisanie nie więcej niż jednej lub dwóch dawek dziennie
Związki niniejszego wynalazku mogą być również przygotowane do użycia w połączeniu z innymi środkami leczniczymi, takimi jak środki farmakologiczne lub zastosowania technik terapeutycznych w odpowiedzi na stan chorobowy który może zostać poprawiony przez użycie związku o wzorze 1 w nastę pują cy sposób:
Związki według niniejszego wynalazku można stosować w leczeniu nawrotu zwężenia po angioplastyce stosując jedną z technik takich jak balonik, ablacja lub techniki laserowe. Związki według niniejszego wynalazku można stosować w leczeniu nawrotu zwężenia następującym po umieszczeniu rurki udrażniającej w układzie naczyniowym zarówno jako 1) pierwotne leczenie blokady naczyń, jak i 2) w razie, gdy angioplastyka przy uż yciu jakiegokolwiek narzędzia nie pozwala na udroż nienie arterii. Związki niniejszego wynalazku można stosować zarówno doustnie, przez podawanie pozajelitowe lub podanie miejscowe związku podczas interwencji przy użyciu szczególnego narzędzia lub jako prawidłowo sporządzone pokrycie urządzenia do udrożniania.
Związki niniejszego wynalazku można stosować w leczeniu nawrotu zwężenia w połączeniu z jakimkolwiek lekiem przeciw krzepliwości, przeciwpłytkowym, preciwzakrzepowym lub ś rodkiem fibrynolitycznym. Często pacjenci są razem leczeni przed, podczas i po procedurze interwencji środkami tej klasy albo aby bezpiecznie dokonać operacji, albo aby zapobiec niszczącym skutkom powstawania skrzepów. Niektóre przykłady klas środków znanych jako przeciwkrzepliwości, przeciwpłytkowe, przeciwzakrzepowe lub środki fibronolityczne obejmują wszystkie preparaty heparyny, heparyny o niskiej masie czą steczkowej, pentasacharydy, antagoniś ci receptora fibrinogenu, inhibitory trombiny, inhibitory czynnika Xa lub inhibitory czynnika VIIa.
Związki niniejszego wynalazku można stosować w połączeniu z jakimkolwiek środkiem przeciw nadciśnieniu lub regulującym gospodarkę cholesterolową lub lipidową w leczeniu nawrotu zwężenia lub miażdżycy naczyń jednocześnie z leczeniem wysokiego ciśnienia krwi lub miażdżycy tętnic. Niektóre przykłady środków przydatnych w leczeniu wysokiego ciśnienia krwi obejmują związki następujących klas; beta-blokery, inhibitory ACE, antagoniści kanałów wapniowych i antagoniści alfareceptorów. Niektóre przykłady środków przydatnych w leczeniu podwyższonego poziomu cholesterolu lub niewłaściwych poziomów lipidów obejmują związki znane jako inhibitory reduktazy HMGCoA, związki z klasy fibratów.
Związki niniejszego wynalazku można stosować w leczeniu różnych postaci raka, bądź samodzielnie, bądź w połączeniu ze związkami znanymi jako przydatne w leczeniu raka.
Uważa się, że niniejszy wynalazek obejmuje połączenie związków niniejszego wynalazku z jednym lub więcej środków z wymienionych powyżej leczniczych.
Związki pozostające w zakresie niniejszego wynalazku wykazują działanie farmakologiczne zgodnie z badaniami opisanymi w literaturze, których to wyniki uważa się za skorelowane z ich aktywnością farmakologiczną u ludzi i innych ssaków. Następujące wyniki badań farmakologicznych in vitro i in vivo są typowe dla charakterystyki zwią zków niniejszego wynalazku.
Przygotowanie kompozycji farmaceutycznych i przekrój badań farmakologicznych
Związki w zakresie niniejszego wynalazku wykazują znaczącą aktywność jako inhibitory białkowej kinazy tyrozynowej i posiadają wartość leczniczą jako środki przeciw proliferacji komórek w leczeniu niektórych stanów chorobowych, włączając łuszczycę, miażdżycy naczyń i uszkodzenia związane z nawrotem zwężenia. Związki w zakresie niniejszego wynalazku wykazują modulację i/lub inhibicję przekazywania sygnałów komórkowych i/lub proliferacji komórek i/lub wytwarzania substancji międzykomórkowej i/lub chemotaksji i/lub odpowiedzi zapalnej komórek i można je stosować w zapobieganiu lub opóźnianiu wystąpienia lub ponownego wystąpienia takich stanów chorobowych lub do leczenia stanów chorobowych.
Aby określić skuteczność związków według tego wynalazku, użyto testów farmakologicznych opisanych poniżej, uznawanych w dziedzinie i uważanych za współzależne z aktywnością farmakologiczną u ssaków. Związki w zakresie niniejszego wynalazku poddano tym różnego rodzaju badaniom i uważ a się, że otrzymane wyniki korelują z ich przydatnością jako mediatorów aktywności róż nicowania komórek. Uważa się, że wyniki tych badań dostarczają wystarczającej informacji osobom biegłym w dziedzinach chemii farmakologicznej i medycznej do okreś lenia parametrów stosowania badanych związków w jednym lub więcej opisanych w niniejszym opisie sposobów leczenia.
PL 195 552 B1
1. Test ELISA autofosforylacji kinazy tyrozynowej PDGF-R
Tytułowy test przeprowadza się jak w opisie Dolle i in. (J. Med. Chem. 1994, 37, 2627), który jest dołączony do niniejszego opisu jako odwołanie, wyjąwszy użycie lizatów komórek otrzymanych z komórek ludzkich mięśni gładkich aorty (MHAMSC) w sposób opisany poniżej.
2. Ogólna procedura testu mitogenezy
a. Hodowla komórek
Komórki ludzkich mięśni gładkich aorty (pasaż 4-9) umieszczono na 96 studzienkowych płytkach w pożywce podtrzymującej wzrost po 6000 komórek/studzienka pozwolono im wzrastać 2-3 dni.
Przy około 85% pokryciu wspólną monowarstwą zatrzymano wzrost komórek pożywką serum free media(SFM).
b. Test mitogenezy
Po 24 godzinnym pozbawieniu osocza pożywkę usuwa się i zastępuje badanym związkiem/nośnikiem w SFM (200 μl/studzienkę). Związki rozpuszcza się w DMSO do hodowli do stężenia 10 mM, a kolejne rozcieńczenia sporządza się następnie w SFM.
Po 30 min inkubacji wstępnej ze związkiem, komórki są pobudzane PDGF w stężeniu 10 ng/mL. Określenia przeprowadza w powtórzeniu dla stymulowanych i nie stymulowanych studzienek dla każdego rozcieńczenia związku.
Cztery godziny później dodaje się po 1 μCi3H tymidyny/studzienkę.
Hodowlę kończy się 24 godziny po dodaniu czynnika wzrostowego. Komórki odrywa się trypsyną i pobiera na matę filtra przy użyciu automatycznego próbnika komórek (Waflac Machll96). Mata filtru jest zliczana w liczniku scyntylacyjnym, (Wallac Betaplate) aby określić włączenie znacznika do DNA.
3. Test chemotaksji
Komórki ludzkich mięśni gładkich aorty (HASMC) we wczesnych pasażach otrzymano od ATCC. Komórki rosły w Clonetics SmGM 2 SingleQuots (używano pożywki i komórki w pasażach 4-10. Gdy 80% komórek uzyska formę spójnej monowarstwy dodaje się wyznakowaną fluorescencyjnie sondę kalceiny AM (5 mM, Molecular Probe) do pożywki i inkubuje komórki przez 30 minut. Po przemyciu solą fizjologiczną buforowaną HEPES, komórki odtrawia się trypsyną i neutralizuje buforem MCDB 131 (Gibco) z 0,1% BSA, 10 mM glutaminą i 10% płodowym osoczem bydlęcym. Po wirowaniu komórki przemywa się jeszcze raz i zawiesza w tym samym buforze bez płodowego osocza bydlęcego w stężeniu 30000 komórek/50 mL. Komórki inkubuje się z różnymi stężeniami związku o wzorze I (końcowe stężenie DMSO = 1%) przez 30 min w 37°C. Do badania chemotaksji stosuje się 96 studzienkowe zmienione komory Boyden (Neuroprobe, Inc.) i poliwęglanowe membrany o średnicy porów 8 mm (Poretics, CA). Membranę pokrywa się kolagenem (Sigma C3657, 0,1 mg/mL). W niższej komorze umieszcza się PDGF-ββ (3 ng/mL) w buforze z i bez związku o wzorze I. Komórki (30000), z i bez inhibitora, umieszcza się w wyższej komorze. Komórki inkubuje się 4 godziny. Usuwa się filtr membranowy i komórki z górnej strony membrany. Po wysuszeniu oznacza się fluorescencję membrany przy użyciu Cytofluor II (Millipore) przy długościach fal wzbudzenia/emisji 465/530 nm. W każdym doświadczeniu średnią migrację komórek otrzymuje się z sześciu powtórzeń. Procentową inhibicję określa się z prób kontrolnych potraktowanych DMSO. Z pięciu punktów inhibicji zależnej od stężenia oblicza się wartość IC50. Wyniki przedstawia się jako średnia ± SEM z pięciu takich doświadczeń.
4. Oczyszczanie receptora EGF
Oczyszczanie receptora EGF jest oparte na procedurze Yardena i Schfessingera. Komórki A431 hoduje się w 80 cm2 butelkach do uzyskania spójnej monowarstwy (2 x 107 komórek na butelkę). Komórki przemywa się dwukrotnie PBS i pobiera w PBS zawierającym 11,0 mmol EDTA (1 godzina 37°C, i wirowanie przy 600 g przez 10 minut). Komórki rozpuszcza się w 1 mL na 2 x 107 komórek zimnego buforu rozpuszczającego (50 mmol bufor Hepes, pH 7,6, 1% Triton K-100, 150 mmol NaCl, 5 mmol EGTA, 1 mmol PMSF, 50 mg/mL aprotyniny, 25 mmol benzamidyny, 5 mg/mL leupeptyny,
10 mg/mL sojowego inhibitora trypsyny) przez 20 minut w 4°C. Po wirowaniu przy 100000 g przez 30 minut supernatant umieszcza się na kolumnach z WGA-agarozy (100 mL upakowanego złoża na x 107 komórek) i wytrząsa przez 2 godziny w 4°C. Niezaabsorbowany materiał usuwa się i złoże przemywa dwukrotnie buforem HTN (50 mmol Hepes, pH 7,6, 0,1% Triton X-100, 150 mmol NaCl), dwukrotnie buforem HTN zawierającym 1M NaCl, i dwukrotnie buforem HTNG (50 mmol Hepes, pH 7,6, 0,1% Triton X-100, 150 mmol NaCl, i 10% glicerol). Receptor EGF eluuje się porcjami buforem HTNG zawierającym 0,5 M N-acetylo-D-glucozaminę (200 mL na 2 x 107 komórek). Eluowany materiał
PL 195 552 B1 przechowuje się w porcjach w -70°C i rozcieńcza przed użyciem buforem TMTNG (50 mmol bufor Tris-Mes, pH 7,6, 0,1% Triton X-100. 150 mmol NaCl, 10% glicerol).
5. Inhibicja autofosforylacji EGF-R
Komórkom A431 pozwala się rosnąć do uzyskania wspólnej warstwy na pokrytych ludzką fibronektyną szalkach do hodowli tkankowej. Po przemyciu 2 razy lodowatym PBS, komórki lizuje się dodając 500 mL/szalkę buforu do lizy (50 mmol Hepes, pH 7,5, 150 mmol NaCl 1,5 mmol MgCl2, 1 mmol EGTA, 10% glicerol 1% triton X-100, 1 mmol PMSF, 1 mg/mL aprotynina, 1 mg/mL leupeptyna) i inkubuje 5 minut w 4°C. Po stymulacji EGF (500 mg/mL przez 10 minut w 37°C) przeprowadza się immunoprecypitację przeciwciałami przeciw EGF-R (Ab 108) i przeprowadza się reakcję autofosforylacji (objętości 50 mL, 3 mCi [g-32P]ATP) w obecności 2 lub 10 mM stężenia związku według wynalazku, przez 2 minuty w 4°C. Reakcję zatrzymuje się dodając gorący bufor do próbek do elektroforezy. Po rozdziale SDA-PAGE (7,5% els) przeprowadza się autoradiografię i mierzy się ilościowo produkty reakcji densytometryczne na kliszy rentgenowskiej.
a. Hodowle tkankowe
Komórki określone jako HER 14 i K721 A wytwarza się transfekując komórki NIH3T3 (klon 2.2) (od C. Fryling, NCl, NLH), pozbawione endogennego receptora EGF, konstruktami cDNA receptora EGF dzikiego typu lub zmutowanego receptora EGF któremu brak aktywności kinazy tyrozynowej (w którym Lys 721 w miejscu wiązania ATP jest zastąpione resztą Ala). Wszystkie komórki rosną w DMEM z 10% osoczem cielęcym (Hyclone, Logan, Utah).
6. Wybiórczość wobec PKA i PKC jest określana przy użyciu zestawów komercyjnych:
a. Pierce Colorimetric PKA Assay Kit, Spinzyme Format
Protokół w skrócie:
Enzym PKA (z serca wołowego) lU/probówkę
Peptyd Kemptide (wyznakowany barwnie) substrat minut w 30°C
Absorbancja przy 570 nm
b. Pierce Colorimetric PKC Assay kit, Spinzyme Format
Protokół w skrócie:
Enzym PKC (mózg szczura) 0,025 U/probówka
Peptyd Neurogranina peptide (wyznakowany barwnie) substrat minut w 30°C
Absorbancja przy 570 nm
Pomiary inhibicji aktywności kinazy tyrozynowej p56lck Inhibicja aktywności kinazy tyrozynowej jest określana według procedury opisanej w Opisie Patentowym Stanów Zjednoczonych nr 5714493, załączonym jako odnośnik do niniejszego opisu.
Alternatywnie, inhibicja aktywności kinazy tyrozynowej jest określana według następującej metody. Substrat (zawierający tyrozynę substrat, Biot-(e Ala)3-Lys-Val-Glu-Lys-Ile-Gly-Glu-Gly-Thr-TyrGlu-Val-Val-Tyr-Lys-(NH2) rozpoznawany przez p56lck, 1 μΜ) jest wpierw fosforylowany w obecności lub przy braku danego stężenia testowanego związku przez daną ilość enzymu (enzym jest wytwarzany przez ekspresję genu p561lck w konstrukcie drożdżowym) oczyszczona z klonów drożdżowych (oczyszczanie enzymu przeprowadza się następującymi klasycznymi sposobami) w obecności ATP (10 μΜ) MgCl2 (2,5 mM), MnCl2 (2,5 mM), NaCl (25 mM), DTT (0,4 mM) w Hepes 50 mM, pH 7,5 przez 10 minut w temperaturze pokojowej. Całkowita objętość reakcji wynosi 50 μ( a reakcję przeprowadza się w czarnej 96-studzienkowej płytce fluorescencyjnej. Reakcję zatrzymuje się dodaniem 150 μl buforu stopującego (100 mM Hepes pH 7,5, KF 400 mM, EDTA 133 mM, BSA 1 g/L), zawierającego wybrane przeciwciało przeciwtyrozynowe wyznakowane Europium cryptate (PY20-K) w stężeniu 0,8 μg/ml i wyznakowaną allofikocyjaniną streptawidynę (XL665) w stężeniu 4 μg/ml. Znakowanie streptawidyny i przeciwciał przeciwtyrozynowych przeprowadzono w Cis-Bio International (France). Mieszaninę zlicza się przy użyciu licznika Packard Discovery mogącego mierzyć przenoszenie homogenicznej fluorescencji w czasie (wzbudzenie przy 337 nm, odczyt przy 620 nm i 665 nm). Stosunek sygnałów 665 nm i 620 nm jest miarą stężenia ufosforylowanej tyrozyny. Próbę kontrolną otrzymuje się zastępując enzym buforem. Specyficzny sygnał jest różnicą pomiędzy stosunkiem otrzymanym bez inhibitora i stosunkiem dla próby kontrolnej. Oblicza się wartość procentową specyficznego sygnału. IC50 oblicza się dla 10 stężeń inhibitora w dwóch powtórzeniach przy użyciu Xlfit soft. Substancją odniesienia jest staurosporyna (Sigma) i o IC50 30±6 nM (n=20).
PL 195 552 B1
Otrzymane powyższymi metodami eksperymentalnymi dowody, że związki w zakresie niniejszego wynalazku posiadają użyteczne właściwości inhibicji białkowej kinazy tyrozynowej receptora PDGF lub właściwości inhibicji kinazy tyrozynowej p56lck i zatem posiadają wartość leczniczą. Wyniki powyższych badań farmakologicznych można stosować do określania dawki i sposobu podawania w poszczególnych poszukiwanych terapiach.

Claims (31)

1. Związek o wzorze I w którym
X oznacza L1OH lub L2Z2;
L1 oznacza (CR3aR3b)r lub (CR3aR3b)m-Z3-(CR3'aR3'b)n;
L2 oznacza O, lub NH;
Z1 oznacza CH lub N;
Z2 oznacza cykloheksyl, 3-metylocykloheksyl, 2,2-dimetylopropan-1-ol, 4-hydroksycykloheksyl, propan-1-ol, bicyklo[2.2.1]hept-2-yl, bicyklo[2.2.1]hept-5-en-2-yl, bicyklo[2.2.1]heptan-2-ol, bicyklo[2.2.1]heptan-2,3-diol, cyklopentyl, etyloamid kwasu dimetylotetrahydrocyklopenta-1,3-diokso-4-karboksylowego, 4-metoksycykloheksyl, 1,4-dioksa-spiro[4,5]dec-8-yl, kwas 4-cykloheksakarboksylowy, 4-hydroksycykloheksanometyl, eter metylowy kwasu 4-cykloheksanokarboksylowego, ester kwasu 4-cykloheksanodimetylokarbaminowego, lub 2-metylocykloheksan-4-ol;
Z3 oznacza O, NR4 lub S; m oznacza 0 lub 1; n oznacza 2 lub 3, i n + m = 2 lub 3; r oznacza 2, 3 lub 4;
R1a oznacza metoksyl, wodór, izopropoksyl, hydroksyl, tetrahydrofuran-3-yloksyl, lub chlor;
R1b oznacza metoksyl, chlor, cykloheksyloksyl, morfolino-4-yl, lub 2-morfolino-4-ylo-etoksyl,
R1c oznacza atom wodoru,
R3a, R3b, R3'a i R3'b oznaczają niezależnie atom wodoru lub alkil o 1 do 10 atomach węgla;
R4 oznacza atom wodoru, alkil o 1 do 10 atomach węgla lub acyl o 1 do 10 atomach węgla; i jego N-tlenek, lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
2. Związek według zastrz. 1, w którym
L1 oznacza (CR3aR3b)m-Z3-(CR3'aR3'b)n;
L2 oznacza O, lub NH;
Z2 oznacza cykloheksyl, 3-metylocykloheksyl, 2,2-dimetylopropan-1-ol, 4-hydroksycykloheksyl, propan-1-ol, bicyklo[2.2.1]hept-2-yl, bicyklo[2.2.1]hept-5-en-2-yl, bicyklo[2.2.1]heptan-2-ol, bicyklo[2.2.1]heptan-2,3-diol, cyklopentyl, etyloamid kwasu dimetylotetrahydrocyklopenta-1,3-diokso-4-karboksylowego, 4-metoksycykloheksyl, 1,4-dioksa-spiro[4,5]dec-8-yl, kwas 4-cykloheksakarboksylowy, 4-hydroksycykloheksanometyl, eter metylowy kwasu 4-cykloheksanokarboksylowego, ester kwasu 4-cykloheksanodimetylokarbaminowego, lub 2-metylocykloheksan-4-ol;
m oznacza 0; n oznacza 2 lub 3;
R1a oznacza metoksyl, wodór, izopropoksyl, hydroksyl, tetrahydrofurano-3-yloksyl, lub chlor;
R1b oznacza metoksyl, chlor, cykloheksyloksyl, morfolino-4-yl, lub 2-morfolino-4-ylo-etoksyl,
R1c oznacza atom wodoru;
R3a, R3b, R3'a i R3'b oznaczają niezależnie atom wodoru lub niższy alkil o 1 do 6 atomach węgla; R4 oznacza atom wodoru,
PL 195 552 B1 lub jego N-tlenek, lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
3. Związek według zastrz. 1, w którym
X oznacza L2Z2;
L2 oznacza O, lub NH;
Z2 oznacza 4-hydroksycykloheksyl, bicyklo[2.2.1]hept-2-yl, bicyklo[2.2.1]hept-5-en-2-yl, bicyklo[2.2.1]heptan-2-ol, bicyklo[2.2.1]heptan-2,3-diol, etyloamid kwasu dimetylotetrahydrocyklopenta-1,3-diokso-4-karboksylowego, 4-metoksycykloheksyl, 1,4-dioksa-spiro[4,5]dec-8-yl, kwas 4-cykloheksakarboksylowy, 4-hydroksycykloheksanometyl, eter metylowy kwasu 4-cykloheksanokarboksylowego, ester kwasu 4-cykloheksanodimetylokarbaminowego, lub 2-metylocykloheksan-4-ol;
R1a oznacza metoksyl, wodór, izopropoksyl, hydroksyl, tetrahydrofuran-3-yloksyl, lub chlor;
R1b oznacza metoksyl, chlor, cykloheksyloksyl, morfolino-4-yl, lub 2-morfolino-4-ylo-etoksyl,
R1c oznacza atom wodoru;
R3'a i R3'b oznaczają atom wodoru; i
R4 oznacza atom wodoru, lub jego N-tlenek, lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
4. Związek według zastrz. 1, w którym Z1 oznacza CH.
5. Związek według zastrz. 1, w którym Z1 oznacza N.
6. Związek według zastrz. 1, w którym Z2 oznacza 4-hydroksycykloheksyl, bicyklo[2.2.1]hept-2-yl, bicyklo[2.2.1]hept-5-en-2-yl, bicyklo[2.2.1]heptan-2-ol, bicyklo[2.2.1]heptan-2,3-diol, etyloamid kwasu dimetylotetrahydrocyklopenta-1,3-diokso-4-karboksylowego, 4-metoksycykloheksyl, 1,4-dioksaspiro[4,5]dec-8-yl, kwas 4-cykloheksakarboksylowy, 4-hydroksycykloheksanometyl, eter metylowy kwasu 4-cykloheksanokarboksylowego, ester kwasu 4-cykloheksanodimetylokarbaminowego, lub
2-metylocykloheksan-4-ol.
7. Związek według zastrz. 1, w którym R1a oznacza metoksyl lub izopropoksyl, a R1b oznacza metoksyl, morfolino-4-yl, lub 2-morfolino-4-ylo-etoksyl.
8. Związek według zastrz. 1, w którym R1a oznacza metoksyl lub izopropoksyl, a R1b oznacza atom chloru.
9. Związek według zastrz. 1, w którym R1a oznacza atom chloru, a R1b oznacza metoksyl.
10. Związek według zastrz. 1, w którym R1a oznacza metoksyl lub izopropoksyl i R1b oznacza cykloheksyloalkoksyl.
11. Związek według zastrz. 1, w którym R1a oznacza atom wodoru i R1b oznacza metoksyl lub cykloheksyloksyl.
12. Związek według zastrz. 1, w którym R1a oznacza metoksyl lub izopropoksyl i R1b oznacza atom wodoru.
13. Związek według zastrz. 1, w którym Z2 oznacza 4-hydroksycykloheksyl, bicyklo[2.2.1]heptan-2-ol, bicyklo[2.2.1]heptan-2, 3-diol, lub 2-metylocykloheksan-4-ol.
14. Związek według zastrz. 1 którym jest trans-4-(7-chloro-6-metoksychinoksalin-2-yloamino)cykloheksanol;
trans-4-(6-chloro-7-metoksychinoksalin-2-yloamino)cykloheksanol;
trans-4-(6,7-dimetoksychinoksalin-2-yloamino)cykloheksanol;
cis-4-(6,7-dimetoksychinoksalin-2-yloamino)cykloheksanol;
(2endo,5egzo)-5-(6,7-dimetoksychinoksalin-2-yloamino)bicyklo-[2,2,1]heptan-2-ol, (2egzo,5egzo)-5-(6,7-dimetoksychinoksalin-2-yloamino)bicyklo-[2,2,1]heptan-2-ol;
(2endo,3egzo,5egzo)-5-(6,7-dimetoksychinoksalin-2-yloamino)bicyklo[2,2,1]heptano-2,3-diol;
cis-2-(6-metoksychinoksalin-2-yloamino)cyklopentanol;
trans-2-(6-metoksychinoksalin-2-yloamino)cyklopentanol;
trans-4-(6-metoksychinoksalin-2-yloamino)cykloheksanol;
[3aR,4S,6R,6aS]-6-(6,7-dimetoksychinoksalin-2-yloamino)-2,2-etyloamid kwasu dimetylotetrahydrocyklopenta[1,3]dioksolo-4-karboksylowego;
2- (1,4-dioksa-spiro[4,5]dec-8-ylooksy)-6,7-dimetoksychinoksalina; 4-(6,7-dimetoksychinoksalin-2-ylooksymetylocykloheksanol;
3- (6,7-dimetoksychinoksalin-2-ylooksy)cykloheksanol;
4- (6,7-dimetoksychinoksalin-2-ylooksy)cykloheksanol;
5- (6,7-Dimetoksychinoksalin-2-ylooksy)bicyklo[2,2,1]heptano-2,3-diol; (2egzo,3egzo,5egzo)-5-(6,7-dimetoksychinoksalin-2-yloamino)bicyklo[2,2,1]heptano-2,3-diol; ester cis-4-(6,7-dimetoksychinoksalin-2-ylooksy)cykloheksylowy kwasu octowego;
PL 195 552 B1 cis-4-(6,7-dimetoksychinoksalin-2-ylooksy)cykloheksanol, ester 4-(6,7-dimetoksychinoksalin-2-ylooksy)cykloheksylowy kwasu dimetylokarbaminowego;
trans-4-(6,7-dimetoksy-4-oksychinoksalin-2-yloamino)cykloheksanol;
ester trans-4-(6,7-dimetoksychinoksalin-2-yloamino)cykloheksylowy kwasu octowego;
(2egzo,5egzo)-5-(6,7-dimetoksychinoksalin-2-yloamino)bicyklo-[2,2,1]-heptan-2-ol;
(2endo,5egzo)-5-(6,7-dimetoksychinolin-2-yloamino)bicyklo-[2,2,1]heptan-2-ol;
(2egzo,6egzo)-6-(6,7-dimetoksychinolin-2-yloamino)bicyklo-[2,2,1]heptan-2-ol;
4-(6,7-dimetoksychinoksalin-2-yloamino)-2-metylocykloheksanol;
(2-trans,4trans)-4-(6,7-dimetoksychinoksalin-2-yloamino-2-metylocykloheksanol;
(+)-(2trans,4trans)-4-(6,7-dimetoksychinoksalin-2-yloamino)-2-metylocykloheksanol;
(-)-(2trans,4trans)-4-(6,7-dimetoksychinoksalin-2-yloamino)-2-metylocykloheksanol;
(2trans,4cis)-4-(6,7-dimetoksychinoksalin-2-yloamino)-2-metylocykloheksanol;
(2cis,4cis)-4-(6,7-dimetoksychinoksalin-2-yloamino)-2-metylocykloheksanol;
(2cis,4trans)-4-(6,7-dimetoksychinoksalin-2-yloamino)-2-metylocykloheksanol; i
4-(6,7-dimetylochinoksalin-2-yloamino)cykloheksanol.
15. Związek według zastrz. 1, którym jest 4-(6,7-dimetoksychinolin-3-yloamino)cykloheksanol.
16. Związek według zastrz. 1, którym jest (1S,2R,4S,SR)-5-(6,7-dimetoksychinoksalin-2-yloamino)-bicyklo[2,2,1]-heptan-2-ol.
17. Związek według zastrz. 1, który stanowi sól siarczanową trans-4(6,7-dimetoksychinoksalin-2-ylamino)-cykloheksanolu.
18. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca substancję aktywną i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, znamienna tym, że jako substancję aktywną zawiera związek z zastrz. 1.
19. Zastosowanie związku określonego w zastrz. 1 do wytwarzania leku do inhibicji aktywności kinazy tyrozynowej PDGF przez łączenie związku z zastrz. 1 z kompozycją zawierającą kinazę tyrozynową PDGF.
20. Zastosowanie związku określonego w zastrz. 1 do wytwarzania leku do inhibicji aktywności kinazy tyrozynowej Lck przez łączenie związku z zastrz. 1 z kompozycją zawierającą kinazę tyrozynową Lck.
21. Zastosowanie związku określonego w zastrz. 1 do wytwarzania leku do leczenia nawrotu zwężenia.
22. Zastosowanie związku określonego w zastrz. 1 do wytwarzania leku do leczenia nawrotu zwężenia, przy czym lek zawiera ilość związku wystarczającą do inhibicji proliferacji komórek naczyń mięśni gładkich oraz migracji w z góry określonym obszarze.
23. Zastosowanie według zastrz. 22 do wytwarzania leku do leczenia w obszarze, który jest miejscem mechanicznego zranienia ściany tętnicy spowodowanego leczeniem zmian miażdżycowych metodą chirurgii plastycznej naczyń.
24. Zastosowanie według zastrz. 22 do wytwarzania leku stosowanego w angioplastyce balonikowej, w której balonik pokryty jest hydrofilową warstwą nasyconą związkiem z zastrz. 1.
25. Zastosowanie związku określonego w zastrz. 1 do wytwarzania leku do powlekania urządzenia do udrażniania.
26. Zastosowanie związku określonego w zastrz. 1 do wytwarzania leku do podawania metodą cewnikowania z komory infuzyjnej zawierającej roztwór tego związku.
27. Zastosowanie związku określonego w zastrz. 1 do wytwarzania leku do leczenia zaburzeń takich jak białaczka, rak, glejak, łuszczyca, choroby zapalne, choroby kości, choroby zwłóknieniowe, zapalenie stawów, zwłóknienie płuc, zwłóknienie nerki, zwłóknienie wątroby, miażdżyca naczyń lub nawrót zwężenia po angioplastyce naczyń wieńcowych, udowych lub nerkowych.
28. Zastosowanie związku określonego w zastrz. 1 do wytwarzania leku do leczenia patologii związanej z zaburzeniem nadproliferacyjnym, którym jest nowotwór podatny na leczenie poprzez inhibicję kinazy tyrozynowej PDGF.
29. Zastosowanie związku określonego w zastrz. 1 do wytwarzania leku do leczenia nowotworu takiego jak rak mózgu, rak jajnika, rak jelita grubego, rak prostaty, rak płuc, mięsak Kaposiego lub czerniak złośliwy.
30. Zastosowanie związku określonego w zastrz. 1 do wytwarzania leku inhibitującego kinazę tyrozynową Lck do leczenia schorzeń takich jak reumatoidalne zapalenie stawów, stwardnienie rozsiane, toczeń rumieniowaty układowy, reakcji na przeszczep przeciw gospodarzowi, astma, zapalna choroba jelit lub zapalenie trzustki.
PL 195 552 B1
31. Zastosowanie związku określonego w zastrz. 1 do wytwarzania leku do leczenia zapalenia u pacjenta cierpiącego na takie zaburzenia.
PL98337087A 1997-05-28 1998-05-28 Nowe związki chinolinowe i chinoksalinowe, kompozycja farmaceutyczna je zawierająca oraz ich zastosowanie PL195552B1 (pl)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US86445597A 1997-05-28 1997-05-28
US97261497A 1997-11-18 1997-11-18
PCT/US1998/011000 WO1998054157A1 (en) 1997-05-28 1998-05-28 QUINOLINE AND QUINOXALINE COMPOUNDS WHICH INHIBIT PLATELET-DERIVED GROWTH FACTOR AND/OR p561ck TYROSINE KINASES

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL337087A1 PL337087A1 (en) 2000-07-31
PL195552B1 true PL195552B1 (pl) 2007-10-31

Family

ID=27127839

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL337086A PL194980B1 (pl) 1997-05-28 1998-05-28 Nowe związki chinolinowe i chinoksalinowe, kompozycja farmaceutyczna je zawierająca oraz ich zastosowanie
PL98337084A PL194670B1 (pl) 1997-05-28 1998-05-28 Nowe związki chinolinowe i chinoksalinowe, kompozycja farmaceutyczna je zawierająca oraz ich zastosowanie
PL98337087A PL195552B1 (pl) 1997-05-28 1998-05-28 Nowe związki chinolinowe i chinoksalinowe, kompozycja farmaceutyczna je zawierająca oraz ich zastosowanie

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL337086A PL194980B1 (pl) 1997-05-28 1998-05-28 Nowe związki chinolinowe i chinoksalinowe, kompozycja farmaceutyczna je zawierająca oraz ich zastosowanie
PL98337084A PL194670B1 (pl) 1997-05-28 1998-05-28 Nowe związki chinolinowe i chinoksalinowe, kompozycja farmaceutyczna je zawierająca oraz ich zastosowanie

Country Status (26)

Country Link
EP (3) EP1001946B1 (pl)
JP (3) JP2002500675A (pl)
KR (2) KR100425638B1 (pl)
CN (3) CN1261353A (pl)
AP (3) AP1362A (pl)
AT (3) ATE286886T1 (pl)
AU (3) AU747026B2 (pl)
BG (3) BG64444B1 (pl)
BR (3) BR9809501A (pl)
CA (3) CA2291750A1 (pl)
CZ (3) CZ298521B6 (pl)
DE (3) DE69828607T2 (pl)
DK (1) DK0991628T3 (pl)
EA (4) EA008136B1 (pl)
ES (1) ES2235331T3 (pl)
HK (1) HK1028042A1 (pl)
HU (2) HUP0004807A3 (pl)
IL (3) IL133007A (pl)
NO (3) NO316377B1 (pl)
OA (3) OA11222A (pl)
PL (3) PL194980B1 (pl)
PT (1) PT991628E (pl)
SI (1) SI0991628T1 (pl)
SK (4) SK286084B6 (pl)
UA (1) UA57790C2 (pl)
WO (3) WO1998054156A1 (pl)

Families Citing this family (68)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6245760B1 (en) 1997-05-28 2001-06-12 Aventis Pharmaceuticals Products, Inc Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or p56lck tyrosine kinases
US6180632B1 (en) 1997-05-28 2001-01-30 Aventis Pharmaceuticals Products Inc. Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or p56lck tyrosine kinases
US6159978A (en) * 1997-05-28 2000-12-12 Aventis Pharmaceuticals Product, Inc. Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or p56lck tyrosine kinases
CZ298521B6 (cs) * 1997-05-28 2007-10-24 Aventis Pharmaceuticals Inc. Derivát chinolinu a chinoxalinu, farmaceutický prostredek obsahující tuto slouceninu a použití tétoslouceniny
GB9904103D0 (en) 1999-02-24 1999-04-14 Zeneca Ltd Quinoline derivatives
US6506769B2 (en) 1999-10-06 2003-01-14 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds useful as inhibitors of tyrosine kinases
US7101869B2 (en) 1999-11-30 2006-09-05 Pfizer Inc. 2,4-diaminopyrimidine compounds useful as immunosuppressants
WO2002014319A2 (en) 2000-08-11 2002-02-21 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds useful as inhibitors of tyrosine kinases
ES2307919T3 (es) 2002-03-27 2008-12-01 Glaxo Group Limited Derivados de quinolina y su uso como ligandos de 5-ht6.
DE10237423A1 (de) * 2002-08-16 2004-02-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verwendung von LCK-Inhibitoren für die Behandlung von immunologischen Erkrankungen
US20050043233A1 (en) 2003-04-29 2005-02-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation, migration or apoptosis of myeloma cells or angiogenesis
PT1558582E (pt) 2003-07-22 2006-05-31 Arena Pharm Inc Derivados de diaril- e aril-heteroaril-ureia como moduladores do receptor de serotonina 5-ht2a uteis para a profilaxia e tratamento de desordens relacionadas com o mesmo
UA85698C2 (ru) 2004-01-16 2009-02-25 Уайет Хинолиновые промежуточные соединения для синтеза ингибиторов рецепторной тирозинкиназы и способ их получения
TW200902008A (en) 2007-05-10 2009-01-16 Smithkline Beecham Corp Quinoxaline derivatives as PI3 kinase inhibitors
EP2254564A1 (en) 2007-12-12 2010-12-01 Glaxo Group Limited Combinations comprising 3-phenylsulfonyl-8-piperazinyl-1yl-quinoline
US20110021538A1 (en) 2008-04-02 2011-01-27 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of pyrazole derivatives useful as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor
US9126946B2 (en) 2008-10-28 2015-09-08 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes useful for the preparation of 1-[3-(4-bromo-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-methoxy-phenyl]-3-(2,4-difluoro-phenyl)urea and crystalline forms related thereto
EP2241557A1 (de) 2009-04-02 2010-10-20 Æterna Zentaris GmbH Chinoxalin-Derivate und deren Anwendung zur Behandlung gutartiger und bösartiger Tumorerkrankungen
US9340528B2 (en) 2009-09-04 2016-05-17 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted aminoquinoxalines as tyrosine threonine kinase inhibitors
GB201007286D0 (en) 2010-04-30 2010-06-16 Astex Therapeutics Ltd New compounds
CN101823998B (zh) * 2010-05-05 2015-03-25 江苏利田科技股份有限公司 一种反应器耦合模拟移动床乙氧基喹啉清洁生产工艺
ES2553771T3 (es) 2010-10-08 2015-12-11 Nivalis Therapeutics, Inc. Nuevos compuestos de quinolina sustituidos como inhibidores de la S-nitrosoglutatión reductasa
GB201020179D0 (en) 2010-11-29 2011-01-12 Astex Therapeutics Ltd New compounds
CA2821412A1 (en) 2010-12-16 2012-06-21 N30 Pharmaceuticals, Inc. Novel substituted bicyclic aromatic compounds as s-nitrosoglutathione reductase inhibitors
WO2012088266A2 (en) 2010-12-22 2012-06-28 Incyte Corporation Substituted imidazopyridazines and benzimidazoles as inhibitors of fgfr3
GB201118652D0 (en) 2011-10-28 2011-12-07 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201118675D0 (en) 2011-10-28 2011-12-14 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201118656D0 (en) 2011-10-28 2011-12-07 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201118654D0 (en) 2011-10-28 2011-12-07 Astex Therapeutics Ltd New compounds
EP2825540B1 (en) 2012-03-14 2016-09-14 Bayer Intellectual Property GmbH Substituted imidazopyridazines
WO2013163190A1 (en) 2012-04-24 2013-10-31 Vertex Pharmaceutical Incorporated Dna-pk inhibitors
GB201209609D0 (en) 2012-05-30 2012-07-11 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201209613D0 (en) 2012-05-30 2012-07-11 Astex Therapeutics Ltd New compounds
CN107652289B (zh) 2012-06-13 2020-07-21 因塞特控股公司 作为fgfr抑制剂的取代的三环化合物
WO2014026125A1 (en) 2012-08-10 2014-02-13 Incyte Corporation Pyrazine derivatives as fgfr inhibitors
US9266892B2 (en) 2012-12-19 2016-02-23 Incyte Holdings Corporation Fused pyrazoles as FGFR inhibitors
LT2970218T (lt) * 2013-03-12 2019-03-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Dna-pk inhibitoriai
JP6449244B2 (ja) 2013-04-19 2019-01-09 インサイト・ホールディングス・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ Ｆｇｆｒ抑制剤としての二環式複素環
GB201307577D0 (en) 2013-04-26 2013-06-12 Astex Therapeutics Ltd New compounds
CN105377848A (zh) 2013-06-11 2016-03-02 拜耳制药股份公司 取代的三唑并吡啶的前体药物衍生物
SG11201602962PA (en) 2013-10-17 2016-05-30 Vertex Pharma Co-crystals of (s)-n-methyl-8-(1-((2'-methyl-[4,5'-bipyrimidin]-6-yl)amino)propan-2-yl)quinoline-4-carboxamide and deuterated derivatives thereof as dna-pk inhibitors
JO3512B1 (ar) 2014-03-26 2020-07-05 Astex Therapeutics Ltd مشتقات كينوكسالين مفيدة كمعدلات لإنزيم fgfr كيناز
PL3122358T3 (pl) 2014-03-26 2021-06-14 Astex Therapeutics Ltd. Połączenia inhibitorów fgfr i cmet w leczeniu nowotworu
RU2715893C2 (ru) 2014-03-26 2020-03-04 Астекс Терапьютикс Лтд Комбинации ингибитора fgfr и ингибитора igf1r
US10851105B2 (en) 2014-10-22 2020-12-01 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
JOP20200201A1 (ar) 2015-02-10 2017-06-16 Astex Therapeutics Ltd تركيبات صيدلانية تشتمل على n-(3.5- ثنائي ميثوكسي فينيل)-n'-(1-ميثيل إيثيل)-n-[3-(ميثيل-1h-بيرازول-4-يل) كينوكسالين-6-يل]إيثان-1.2-ثنائي الأمين
US9580423B2 (en) 2015-02-20 2017-02-28 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
MA41551A (fr) 2015-02-20 2017-12-26 Incyte Corp Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4
WO2016134320A1 (en) 2015-02-20 2016-08-25 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
US10478494B2 (en) 2015-04-03 2019-11-19 Astex Therapeutics Ltd FGFR/PD-1 combination therapy for the treatment of cancer
RU2017145976A (ru) 2015-06-12 2019-07-15 Аксовант Сайенсиз Гмбх Производные диарил- и арилгетероарилмочевины, применимые для профилактики и лечения нарушения поведения во время REM-фазы сна
KR20180064373A (ko) 2015-07-15 2018-06-14 엑소반트 사이언시즈 게엠베하 신경퇴행성 질환과 관련된 환각의 예방 및 치료에 유용한 5-ht2a 세로토닌 수용체의 조절자로서의 다이아릴 및 아릴헤테로아릴 우레아 유도체
WO2017044766A1 (en) 2015-09-10 2017-03-16 Nivalis Therapeutics, Inc. Solid forms of an s-nitrosoglutathione reductase inhibitor
BR112018005637B1 (pt) 2015-09-23 2023-11-28 Janssen Pharmaceutica Nv Compostos derivados de quinoxalina, quinolina e quinazolinona,composições farmacêuticas que os compreende, e uso dos referidos compostos
HUE057090T2 (hu) 2015-09-23 2022-04-28 Janssen Pharmaceutica Nv BI-heteroaril-szubsztituált 1,4-benzodiazepinek és alkalmazásuk rák kezelésében
KR20190062485A (ko) 2016-09-27 2019-06-05 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 Dna-손상제 및 dna-pk 저해제의 조합을 사용한 암 치료 방법
AR111960A1 (es) 2017-05-26 2019-09-04 Incyte Corp Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación
DK3788047T3 (da) 2018-05-04 2024-09-16 Incyte Corp Faste former af en FGFR-inhibitor og fremgangsmåder til fremstilling deraf
SG11202010882XA (en) 2018-05-04 2020-11-27 Incyte Corp Salts of an fgfr inhibitor
US11628162B2 (en) 2019-03-08 2023-04-18 Incyte Corporation Methods of treating cancer with an FGFR inhibitor
WO2021007269A1 (en) 2019-07-09 2021-01-14 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
MX2022004513A (es) 2019-10-14 2022-07-19 Incyte Corp Heterociclos biciclicos como inhibidores de los receptores del factor de crecimiento de fibroblastos (fgfr).
WO2021076728A1 (en) 2019-10-16 2021-04-22 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
BR112022010664A2 (pt) 2019-12-04 2022-08-16 Incyte Corp Derivados de um inibidor de fgfr
JP2023505258A (ja) 2019-12-04 2023-02-08 インサイト・コーポレイション Ｆｇｆｒ阻害剤としての三環式複素環
US12012409B2 (en) 2020-01-15 2024-06-18 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
EP4323405A1 (en) 2021-04-12 2024-02-21 Incyte Corporation Combination therapy comprising an fgfr inhibitor and a nectin-4 targeting agent
CA3220274A1 (en) 2021-06-09 2022-12-15 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1288436C (en) * 1983-07-22 1991-09-03 David Paul Hesson Phenylquinolinecarboxylic acids and derivatives as antitumor agents
US4888427A (en) * 1987-04-07 1989-12-19 University Of Florida Amino acids containing dihydropyridine ring systems for site-specific delivery of peptides to the brain
GB9004483D0 (en) 1990-02-28 1990-04-25 Erba Carlo Spa New aryl-and heteroarylethenylene derivatives and process for their preparation
WO1992020642A1 (en) * 1991-05-10 1992-11-26 Rhone-Poulenc Rorer International (Holdings) Inc. Bis mono-and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit egf and/or pdgf receptor tyrosine kinase
US5480883A (en) * 1991-05-10 1996-01-02 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Bis mono- and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
US5710158A (en) 1991-05-10 1998-01-20 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
US6177401B1 (en) * 1992-11-13 2001-01-23 Max-Planck-Gesellschaft Zur Forderung Der Wissenschaften Use of organic compounds for the inhibition of Flk-1 mediated vasculogenesis and angiogenesis
KR100224135B1 (ko) * 1993-01-28 1999-10-15 다께다 구니오 퀴놀린 또는 퀴나졸린 유도체, 그 제조 및 용도
DE4426373A1 (de) * 1994-07-26 1996-02-01 Bayer Ag 3-Substituierte Chinolin-5-carbonsäurederivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
CA2260999C (en) * 1996-07-19 2006-07-11 Takeda Chemical Industries, Ltd. Heterocyclic compounds, their production and use in tyrosine kinase inhibition
NZ336826A (en) * 1997-01-21 2000-06-23 Nissan Chemical Ind Ltd Industrial antimicrobial/mildew-proofing agents, algicides and antifouling agents containing N-quinoxalylanilines
CZ298521B6 (cs) * 1997-05-28 2007-10-24 Aventis Pharmaceuticals Inc. Derivát chinolinu a chinoxalinu, farmaceutický prostredek obsahující tuto slouceninu a použití tétoslouceniny

Also Published As

Publication number Publication date
EP0991628A1 (en) 2000-04-12
DE69842077D1 (de) 2011-02-10
CN1261353A (zh) 2000-07-26
BR9809515A (pt) 2000-06-20
EP1001946B1 (en) 2010-12-29
PL337086A1 (en) 2000-07-31
AU7706298A (en) 1998-12-30
EA004103B1 (ru) 2003-12-25
IL133007A (en) 2005-06-19
EP1001946A1 (en) 2000-05-24
NO995817D0 (no) 1999-11-26
ATE286886T1 (de) 2005-01-15
DE69828607D1 (de) 2005-02-17
EA200100575A1 (ru) 2002-02-28
HUP0002084A3 (en) 2000-12-28
JP2002500675A (ja) 2002-01-08
BG104006A (en) 2000-07-31
EA007807B1 (ru) 2007-02-27
SK158099A3 (en) 2000-06-12
EA199901086A1 (ru) 2000-06-26
HUP0004807A2 (hu) 2001-11-28
OA11264A (en) 2002-11-19
NO995818L (no) 1999-11-26
CA2291750A1 (en) 1998-12-03
AP1444A (en) 2005-07-18
EP1001945A1 (en) 2000-05-24
BG103963A (en) 2000-07-31
EA199901090A1 (ru) 2000-08-28
NO995819L (no) 1999-11-26
CZ298490B6 (cs) 2007-10-17
AP1362A (en) 2005-01-19
AU751188B2 (en) 2002-08-08
BG103965A (en) 2000-07-31
NO995819D0 (no) 1999-11-26
JP2002513417A (ja) 2002-05-08
PL337084A1 (en) 2000-07-31
IL133009A0 (en) 2001-03-19
KR100440756B1 (ko) 2004-07-21
AU747026B2 (en) 2002-05-09
BR9809172A (pt) 2000-08-01
BR9809501A (pt) 2000-06-20
CZ417999A3 (cs) 2000-05-17
KR20010013057A (ko) 2001-02-26
CN1140516C (zh) 2004-03-03
BG64419B1 (bg) 2005-01-31
OA11221A (en) 2003-07-16
CN1280572A (zh) 2001-01-17
NO323720B1 (no) 2007-06-25
DE69828607T2 (de) 2006-01-05
CZ418099A3 (cs) 2000-05-17
HUP0004807A3 (en) 2001-12-28
SK286084B6 (sk) 2008-03-05
NO995818D0 (no) 1999-11-26
KR20010039512A (ko) 2001-05-15
AU7803798A (en) 1998-12-30
SK158199A3 (en) 2000-06-12
ATE500233T1 (de) 2011-03-15
PL194670B1 (pl) 2007-06-29
WO1998054157A1 (en) 1998-12-03
PL194980B1 (pl) 2007-07-31
BG64445B1 (en) 2005-02-28
EP1001946A4 (en) 2000-07-26
AP9901709A0 (en) 1999-12-31
IL133008A0 (en) 2001-03-19
CZ296845B6 (cs) 2006-07-12
AP9901710A0 (en) 1999-12-31
JP2002500676A (ja) 2002-01-08
NO316377B1 (no) 2004-01-19
IL133007A0 (en) 2001-03-19
SK157999A3 (en) 2000-06-12
HK1028042A1 (en) 2001-02-02
AP1554A (en) 2006-01-18
SI0991628T1 (en) 2005-06-30
BG64444B1 (en) 2005-02-28
EP1001945A4 (en) 2000-07-26
KR100425638B1 (ko) 2004-04-03
EP1001945B1 (en) 2011-03-02
CN1261354A (zh) 2000-07-26
EA002600B1 (ru) 2002-06-27
WO1998054156A1 (en) 1998-12-03
CZ298521B6 (cs) 2007-10-24
EA199901092A1 (ru) 2000-06-26
HUP0002084A2 (hu) 2000-10-28
OA11222A (en) 2003-07-16
NO995817L (no) 1999-11-26
PL337087A1 (en) 2000-07-31
EP0991628B1 (en) 2005-01-12
EA008136B1 (ru) 2007-04-27
EP0991628A4 (en) 2000-07-26
CA2291728A1 (en) 1998-12-03
NO323721B1 (no) 2007-06-25
DK0991628T3 (da) 2005-05-17
UA57790C2 (uk) 2003-07-15
CA2291774A1 (en) 1998-12-03
AU751188C (en) 2005-06-30
DE69842151D1 (de) 2011-04-14
AP9901711A0 (en) 1999-12-31
ATE493389T1 (de) 2011-01-15
WO1998054158A1 (en) 1998-12-03
PT991628E (pt) 2005-05-31
AU742739B2 (en) 2002-01-10
AU7707998A (en) 1998-12-30
CZ415899A3 (cs) 2000-05-17
ES2235331T3 (es) 2005-07-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL195552B1 (pl) Nowe związki chinolinowe i chinoksalinowe, kompozycja farmaceutyczna je zawierająca oraz ich zastosowanie
US6482834B2 (en) Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or p56lck tyrosine kinases
US6528526B1 (en) Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or p56lck tyrosine kinases
US7550597B2 (en) Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or p56lck tyrosine kinases
KR100480360B1 (ko) 혈소판-유도된 성장 인자 및/또는 ｐ56ｌｃｋ 티로신 키나제를 억제하는 퀴놀린 및 퀴녹살린 화합물
MXPA99011017A (en) QUINOLINE AND QUINOXALINE COMPOUNDS WHICH INHIBIT PLATELET-DERIVED GROWTH FACTOR AND/OR p56lck
MXPA99011025A (en) QUINOLINE AND QUINOXALINE COMPOUNDS WHICH INHIBIT PLATELET-DERIVED GROWTH FACTOR AND/OR p561ck
MXPA99011026A (en) Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or p56lck tyrosine kinases

Legal Events

Date Code Title Description
RECP Rectifications of patent specification
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20090528