KR100784290B1 - 퀴놀린 및 퀴녹살린 화합물이 혼입된 스텐트 장치 - Google Patents

퀴놀린 및 퀴녹살린 화합물이 혼입된 스텐트 장치 Download PDF

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맥과이어마틴피.
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Abstract

본 발명은 혈소판 유도된 성장 인자 티로신 키나제 및/또는 Lck 티로신 키나제를 억제하는 퀴놀린/퀴녹살린 화합물, 이를 포함하는 약제학적 조성물 및, 세포 분화, 증식, 세포외 매트릭스 생성 또는 매개체 방출 및/또는 T 세포 활성화 및 증식과 관련된 질환/상태를 앓고 있거나 이런 상태에 처해 있는 환자를 치료하기 위한 이들 화합물의 용도에 관한 것이다.
퀴놀린/퀴녹살린 화합물, 혈소판 유도된 성장 인자 티로신 키나제, Lck 티로신 키나제, 과증식성 질환, 재협착증

Description

퀴놀린 및 퀴녹살린 화합물이 혼입된 스텐트 장치{A stent device incorporated with quinoline and quinoxaline compounds}
관련 문헌
본원은 1998년 11월 24일에 출원된 미국 특허 출원 제09/198,716호의 일부 계속 출원이며, 이는 다시 1998년 5월 28일에 출원된 PCT/US98/10999의 일부 계속 출원이고, 이는 다시 1997년 11월 18일에 출원되고 현재 포기된 미국 특허 출원 제08/972,614호의 일부 계속 출원이며, 이는 다시 1997년 5월 18일에 출원되고 현재 포기된 미국 특허 출원 제08/864,455호의 일부 계속 출원이다.
발명의 배경
1. 발명의 분야
본 발명은 유용한 단백질 티로신 키나제 억제제(TKI)인 퀴놀린/퀴녹살린 화합물을 사용한 세포 증식 및/또는 세포 매트릭스 생성 및/또는 세포 이동{화학주성(chemotaxis)} 및/또는 T 세포 활성화 및 증식의 억제에 관한 것이다.
세포성 신호전달은 세포-세포 접촉 또는 세포-매트릭스 접촉 또는 세포외 수용체-기질 접촉을 포함하는 상호작용 시스템을 통해 매개된다. 세포외 신호는 종종 신호전달 복합체가 결합된 세포막 하부의 기질 단백질에 영향을 주는 티로신 키나제에 의해 매개된 인산화를 통해 다른 세포 부분과 상호 작용한다. 수용체-효소의 특정 조합, 예를 들면 인슐린 수용체, 표피 성장 인자 수용체(EGF-R) 또는 혈소판 유도 성장 인자 수용체(PDGF-R)가 세포성 신호전달에 포함되는 티로신 키나제 효소의 예이다. 효소의 자가인산화(autophosphorylation)는 티로신 잔기를 포함하는 기질 단백질의 효율적인 효소-매개 인산화를 필요로 한다. 이러한 기질은 몇몇의 명명된 세포 증식, 세포 매트릭스 생성, 세포 이동 및 세포 사멸(apoptosis)을 포함하는 다양한 세포 반응에 영향을 주는 것으로 공지되어 있다.
다수의 질병 상태가 조절되지 않은 세포 재합성 또는 매트릭스의 과합성 또는 불량하게 조절된 체계화된 세포 사멸(apoptosis)에 의해 발생된다는 것을 알고 있다. 이러한 질병 상태는 다양한 세포 형태를 포함하며 질환, 예를 들면, 백혈병, 암, 다형성 교모세포종, 건선, 염증 질환, 골격 질환, 섬유성 질환(fibrotic disease), 죽상동맥경화증(atherosclerosis) 및, 관상 동맥, 대퇴부 또는 신장 동맥의 혈관 성형술 후에 발생할 수 있는 재협착증(restenosis) 또는 관절염, 허파, 신장 및 간의 섬유증과 같은 섬유증식성 질환을 포함한다. 또한, 조절이 파괴된 세포 증식 상태는 관상 동맥 바이패스 수술 후에 발생한다. 티로신 키나제 활성의 억제는 조절되지 않은 세포 재합성 또는 매트릭스의 과합성 또는 불량하게 조절된 체계화된 세포 사멸(apoptosis)의 조절시 유용하다고 여겨진다.
또한 임의의 티로신 키나제 억제제는 하나 이상의 티로신 키나제 효소 형태와 상호작용할 수 있다고 공지되어 있다. 몇몇의 티로신 키나제 효소는 신체의 정상적 기능에 중요하다. 예를 들면, 대부분의 정상 상태에서 인슐린 작용을 억제하는 것은 바람직하지 않다. 그러므로, 인슐린 수용체 키나제를 억제하는 데 유효한 농도 이하의 농도에서 PDGF-R 티로신 키나제 활성을 억제하는 화합물이 세포 증식 및/또는 세포 매트릭스 생성 및/또는 세포 이동(화학주성)을 특징으로 하는 질환, 예를 들면, 재협착증을 선택적으로 치료하기 위한 유용한 제제로 제공될 수 있다.
본 발명은 세포 신호전달, 세포 증식, 세포외 매트릭스 생성, 화학주성, 비정상 세포 성장 조절 및 세포 염증 반응의 조절(modulation) 및/또는 억제에 관한 것이다. 보다 구체적으로는, 본 발명은 혈소판-유도 성장 인자-수용체(PDGF-R) 티로신 키나제 활성 및/또는 Lck 티로신 키나제 활성을 효과적으로 억제함으로써 분화(differentiation), 증식 또는 매개체 방출을 선택적으로 억제하는 치환된 퀴녹살린 화합물의 용도에 관한 것이다.
2. 보고된 개발 상황
다수 문헌이 EGF-R 또는 PDGF-R과 같은 티로신 키나제 수용체 효소 또는 v-abl, p561ck 또는 c-src와 같은 비수용체 세포질 티로신 키나제 효소에 대해 선택적인 티로신 키나제 억제제를 개시하고 있다. 최근의 스파다(Spada) 및 마이에르스(Myers)의 문헌[Exp. Opin. Ther. Patents 1995, 5(8), 805] 및 브리지스(Bridges)의 문헌[Exp. Opin. Ther. Patents 1995, 5(12), 1245]에서는 티로신 키나제 억제제 및 EGF-R 선택적 억제제를 각각 개시하고 있다. 또한, 로(Law) 및 라이돈(Lydon)은 티로신 키나제 억제제의 항암 효과를 개시하고 있다[Emerging Drugs: The Prospect For Improved Medicines 1996, 241-260].
공지된 PDGF-R 티로신 키나네 활성 억제제는 마구르(Maguire) 등의 문헌[J.Med.Chem. 1994, 37, 2129] 및 돌(Dolle) 등의 문헌[J.Med.Chem. 1994, 37, 2627]에 기재된 퀴놀린-기재 억제제를 포함한다. 일종의 페닐아미노-피리미딘-기재 억제제가 최근에 트락슬러(Traxler) 등의 유럽 특허 제564409호 및 짐머만 제이(Zimmerman J.) 및 트락슬러 피 등의 문헌[Biorg.& Med. Chem. Lett. 1996, 6(11), 1221-1226] 및 부흐둔게르 이(Buchdunger E.) 등의 문헌[Proc. Nat. Acad. Sci. 1995, 92, 2558]에 보고되어 있다. 이 분야의 진전에도 불구하고, 증식 질환을 치료하기 위해 인간에게 사용할 수 있도록 승인된 이들 부류의 화합물로부터 유래한 제제가 없었다.
PDGF와 PDGF-R과 함께 재협착증의 다인자성 질환에 대한 관련성은 특정 문헌에 공지되어 있다. 그러나, 허파[Antoniades, H. N.; et al. J.Clin.Invest. 1990. 86, 1055], 신장 및 간[Peterson, T.C.Hepatology, 1993, 17, 486]의 섬유성 질환의 이해에 대한 최근의 진척으로부터 또한 PDGF 및 PDGF-R이 중요 역할을 하는 것을 알았다. 예를 들면, 슐츠(Shultz) 등의 문헌[Am. J. Physiol. 1988, 255, F674] 및 플로에지(Floege) 등의 문헌[Clin. Exp. Immun. 1991, 86, 334]에 기술된 바와 같이 사구체신염이 신부전증의 주요 원인이며 PDGF는 시험관내에서 혈관간 세포에 대한 잠재적 미토겐으로 인식되어졌다. TNF-알파 및 PDGF(인간 류마티스성 관절염 환자로부터 수득)가 활막 세포 증식에 관련된 주요 사이토킨이라는 것이 토른톤 에스 씨(Thornton S.C.) 등의 문헌[Clin. Exp. Immun. 1991, 86, 79]에 의해 보고되었다. 더우기, PDGF 단백질이나 수용체를 과발현시켜 자가 분비나 측분비 메카니즘에 의해 조절되지 않은 암세포의 성장을 유도하는 특정 종양 세포 형, 예를 들면 교모세포종 및 카포시(Kaposi) 육종이 인지되어 왔다[참고: Silver B.J., BioFactors, 1992, 3, 217]. 그러므로, PDGF 티로신 키나제 억제제가 이들의 병인학에서 PDGF 및/또는 PDGF-R과 관련됨을 특징으로 하는 다양한 외관상 비관련 인간 질병 상태를 치료하는 데 유용하다는 것이 예상되어 진다.
T 세포 활성화 및 증식에 관련된 염증-관련 상태에 있어서 p56lck(이하 "Lck"라 함)와 같은 다양한 비-수용체 티로신 키나제의 역할은 한케(Hanke) 등의 문헌[Inflamm. Res. 1995, 44, 357] 및 볼렌(Bolen)과 브루지(Brugge)의 문헌[Ann. Rev. Immunol., 1997, 15, 371]에 개시되어 있다. 이들 염증 상태로는 알러지, 자가면역 질환, 류마티스성 관절염 및 이식 거부를 들 수 있다. 또 다른 최근의 보고에서는 Lck 억제 활성을 갖는 화합물을 포함하는 다양한 부류의 티로신 키나제 억제제를 요약하고 있다[Groundwater, et. al Progress in Medicinal Chemistry, 1996, 33, 233]. Lck 티로신 키나제 활성의 억제제는 일반적으로 비-선택적 티로신 키나제 억제제인, 예를 들면 스타우로스포린(staurosporine), 제니스테인(genistein), 임의의 플라폰(flavone) 및 에르브스타틴(erbstatin)인 몇몇의 천연 물질을 포함한다. 최근에 담나칸톨(Damnacanthol)이 Lck의 낮은 nM 억제제라는 보고가 있었다[Faltynek,et.al, Biochemistry, 1995, 34, 12404]. 합성 Lck 억제제의 예로는 낮은 마이크로몰에서 서브마이크로몰의 활성을 갖는 것으로 보고된 일련의 디하이드록시-이소퀴놀린 억제제[Burke, et.al J.Med.Chem. 1993, 36,425] 및 610 마이크로몰의 Lck IC50을 갖는 보다 활성이 덜하다고 밝혀진 퀴놀린 유도체가 포함된다. 연구자들은 또한 낮은 마이크로몰 내지 서브마이크로몰 범위에서 Lck를 억제하는 일련의 4-치환된 퀴나졸린을 개시하고 있다[Myers et al, WO95/15758 and Myers, et.al Bioorg.Med.Chem.Lett. 1997, 7, 417]. 화이자(Pfizer)의 연구자들[Hanke, et. al J. Biol. Chem. 1996, 271, 695]은 Lck와 Fyn(또 다른 Src-키나제 부류)에 대해 낮은 나모몰의 잠재 효력을 갖는 PP1 및 PP2로 공지된 두개의 특정 피라졸로피리미딘 억제제를 개시하고 있다. 퀴놀린 또는 퀴녹살린 기재 화합물에 관한 어떠한 Lck 억제제도 개시된 바 없다. 그러므로, Lck 티로신 키나제 활성의 퀴놀린 또는 퀴녹살린 기재 억제제가 이들의 병인학에서 Lck 티로신 키나제 신호전달과 관련되어짐을 특징으로 할 수 있는 다양한 외관상 비관련 인간 질환 상태의 치료에 유용할 수 있다는 것을 예상한다.
발명의 요약
본원 발명은 다음 화학식 I의 화합물, 이의 N-옥사이드, 이의 수화물, 이의 용매화물, 이의 프로드럭(prodrug) 또는 이의 염에 관한 것이다.
Figure 112001012192257-pct00001
위의 화학식 I에서,
R1a는 임의로 치환된 알킬, 하이드록시, 아실옥시, 임의로 치환된 알콕시, 임의로 치환된 사이클로알킬옥시, 임의로 치환된 옥사헤테로사이클릴옥시, 임의로 치환된 헤테로사이클릴카보닐옥시 또는 할로이고,
R1b는 수소, 임의로 치환된 알킬, 하이드록시, 아실옥시, 임의로 치환된 알콕 시, 임의로 치환된 사이클로알킬옥시, 임의로 치환된 옥사헤테로사이클릴옥시, 임의로 치환된 헤테로사이클릴카보닐옥시 또는 할로이며,
R1c는 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 하이드록시, 아실옥시, 임의로 치환된 알콕시, 임의로 치환된 사이클로알킬옥시, 임의로 치환된 헤테로사이클릴옥시, 임의로 치환된 아릴옥시, 임의로 치환된 헤테로아릴옥시, 임의로 치환된 헤테로사이클릴카보닐옥시, 할로, 시아노, R5R6N- 또는 아실R5N-(여기서, R5 및 R6은 독립적으로 수소 또는 알킬이거나, 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 아자헤테로사이클릴을 형성한다)이고,
R2는
Figure 112001012192257-pct00002
또는
Figure 112001012192257-pct00003
(여기서, R3은 수소, 또는 오르토 또는 파라 플루오로, 또는 메타 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로 또는 카바모일이고, R4는 수소 또는 저급 알킬이다)이며,
Za는 N 또는 CH이며,
Zb는 NH 또는 O이고,
단, R1a 및 R1b 둘 다가 임의로 치환된 알킬인 것은 아니다.
본 발명의 또 다른 측면은 약제학적으로 유효량의 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 제조과정에 유용한 중간체, 중간체 및 화학식 I의 화합물의 제조방법 및 세포 분화, 증식, 세포외 매트릭스 생성 또는 매개체 방출을 포함하는 질병/상태를 앓고 있거나 이런 상태에 처해있는 환자를 치료하는 데 있어 화학식 I 화합물의 용도에 관한 것이다.
상기 및 발명의 설명 전체를 통해 사용된 바, 하기 용어는, 달리 지적이 없는 한, 다음 의미를 갖는 것으로 이해된다:
정의
"환자"는 인간을 포함하는 포유동물을 의미한다.
"유효량"은 PDGF-R 티로신 키나제 활성 및 또는 Lck 티로신 키나제 활성을 억제함으로써 목적하는 치료 효과를 생성하는데 유효한 본 발명의 화합물의 양을 의미한다.
"알킬"은 탄소수 약 1 내지 약 10의 측쇄화되거나 직쇄일 수 있는 지방족 탄화수소 그룹을 의미한다. 바람직한 알킬은 탄소수 약 1 내지 약 3인 "저급 알킬"이고; 좀더 바람직하게는 메틸이다. 측쇄화는 메틸, 에틸 또는 프로필과 같은 저급 알킬 그룹 하나 이상이 선형 알킬쇄에 부착되는 것을 의미한다. 알킬 그룹은 또한 임의로 알콕시, 할로, 카복시, 하이드록시 또는 R5R6N-(여기서, R5 및 R6은 독립적으로 수소 또는 알킬이거나, R5 및 R6은 R5 및 R6이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 아자헤테로사이클릴을 형성한다)에 의해 치환되고; 좀더 바람직하게는 플루오 로에 의해 임의로 치환된다. 알킬의 예는 메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 아밀 및 헥실을 포함한다.
"사이클로알킬"은 탄소수 약 3 내지 약 7의 비-방향족 모노사이클릭 환 시스템을 의미한다. 바람직한 모노사이클릭 사이클로알킬환은 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸을 포함하고; 좀더 바람직하게는 사이클로헥실 및 사이클로펜틸이다.
"아릴"은 탄소수 약 6 내지 약 10의 방향족 카보사이클릭 라디칼을 의미한다. 아릴의 예는 페닐 또는 나프틸, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 아릴 그룹 치환체[여기서, "아릴 그룹 치환체"는 수소, 하이드록시, 할로, 알킬, 알콕시, 카복시, 알콕시카보닐 또는 Y1Y2NCO-(여기서, Y1 및 Y2는 독립적으로 수소 또는 알킬이다)를 포함한다]에 의해 치환된 페닐 또는 나프틸을 포함한다.
"헤테로아릴"은 환 시스템 내의 탄소 원자 하나 이상이 탄소 이외의 원자, 예를들어 질소, 산소 또는 황인 약 5- 내지 약 10-원 방향족 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 탄화수소 환 시스템을 의미한다. "헤테로아릴"은 또한 전술한 "아릴 그룹 치환체" 하나 이상에 의해 치환될 수 있다. 헤테로아릴 그룹의 예는 치환된 피라지닐, 푸라닐, 티에닐, 피리딜, 피리미디닐, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 푸라자닐, 피롤릴, 이미다조[2,1-b]티아졸릴, 벤조푸라자닐, 인돌릴, 아자인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티에닐, 퀴놀리닐, 이미다졸릴 및 이소퀴놀리닐을 포함한다.
"헤테로사이클릴"은 환 시스템 내의 원자 하나 이상이 질소, 산소 또는 황 중에서 선택되는 탄소 이외의 원자인 약 4- 내지 약 7-원 모노사이클릭 환 시스템을 의미한다. 헤테로사이클릴 앞의 접두어인 아자 또는 옥사의 표시는 하나 이상의 질소 또는 산소 원자가 각각 환 원자로서 존재함을 의미한다. 모노사이클릭 헤테로사이클릴 그룹의 예는 피페리딜, 피롤리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티아졸리디닐, 1,3-디옥솔라닐, 1,4-디옥사닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티오페닐, 테트라하이드로티오피라닐 등을 포함한다. 헤테로사이클릴 잔기의 예는 퀴누클리딜, 펜타메틸렌설파이드, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오페닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐 또는 4-피페리디노피페리딘을 포함한다.
"헤테로사이클릴카보닐옥시"는 헤테로사이클릴이 본원에 정의된 바와 같은 헤테로사이클릴-C(O)O- 그룹을 의미한다. 헤테로사이클릴카보닐옥시 그룹의 예는 [1,4']-바이피페리딘-1'-일카보닐옥시(4-피페리디노피페리드-1-일카보닐옥시)이다.
"아실"은 알킬 그룹이 전술한 바와 같은 H-CO- 또는 알킬-CO- 그룹을 의미한다. 바람직한 아실은 저급 알킬을 포함한다. 아실 그룹의 예는 포밀, 아세틸, 프로파노일, 2-메틸프로파노일, 부타노일 및 카프로일을 포함한다.
"알콕시"는 알킬 그룹이 전술한 바와 같은 알킬-O- 그룹을 의미한다. 바람직한 알콕시는 탄소수 약 1 내지 약 3의 "저급 알콕시"이고 좀더 바람직하게는 메톡시이다. 알콕시는 임의로 하나 이상의 알콕시, 카복시, 알콕시카보닐, 카복시아 릴 또는 R5R6N-(여기서, R5 및 R6은 위에 정의된 바와 같다)에 의해 치환될 수 있다. 알콕시 그룹의 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, 헵톡시, 2-(모르폴린-4-일)에톡시 및 2-(에톡시)에톡시를 포함한다.
"사이클로알킬옥시"는 사이클로알킬 그룹이 전술한 바와 같은 사이클로알킬-O- 그룹을 의미한다. 사이클로알킬옥시 그룹의 예는 사이클로펜틸옥시 또는 사이클로헥실옥시를 포함한다.
"헤테로사이클릴옥시"는 헤테로사이클릴 그룹이 전술한 바와 같은 헤테로사이클릴-O- 그룹을 의미한다. 헤테로사이클릴옥시 그룹의 예는 펜타메틸렌설파이드옥시, 테트라하이드로피라닐옥시, 테트라하이드로티오페닐옥시, 피롤리디닐옥시 또는 테트라하이드로푸라닐옥시를 포함한다.
"아릴옥시"는 아릴 그룹이 전술한 바와 같은 아릴-O- 그룹을 의미한다.
"헤테로아릴옥시"는 헤테로아릴 그룹이 전술한 바와 같은 헤테로아릴-O- 그룹을 의미한다.
"아실옥시"는 아실 그룹이 전술한 바와 같은 아실-O- 그룹을 의미한다.
"카복시"는 HO(O)C- (카복실산) 그룹을 의미한다.
"R5R6N-"은 R5 및 R6이 전술한 바와 같은 치환되거나 비치환된 아미노 그룹을 의미한다. 상기 그룹의 예는 아미노 (H2N-), 메틸아미노, 에틸메틸아미노, 디메틸아미노 및 디에틸아미노를 포함한다.
"R5R6NCO-"은 R5 및 R6이 전술한 바와 같은 치환되거나 비치환된 카바모일 그 룹을 의미한다. 상기 그룹의 예는 카바모일(H2NCO-) 및 디메틸아미노카바모일(Me2NCO-)이다.
"아실R5N-"은 R5 및 아실이 본원에 정의된 바와 같은 아실아미노 그룹을 의미한다.
"할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 의미한다. 플루오로, 클로로 또는 브로모가 바람직하고, 플루오로 또는 클로로가 좀더 바람직하다.
"프로드럭"은 케탈, 에스테르 및 쯔비터이온 형태를 포함하여, 과도한 독성, 자극, 알러지 반응 등 없이 환자에게 투여하기에 적합하고 목적하는 용도에 효과적인 화학식 I의 화합물의 형태를 의미한다. 프로드럭은 생체 내에서 전환되어, 예를들어, 혈중에서 가수분해되어 화학식 I의 모 화합물을 생성한다. 완전한 논의는 본원에 참조로서 삽입된 문헌[T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A. C. S. Symposium Series, and Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987]에서 제공된다.
"용매화물(solvate)"은 본 발명의 화합물과 하나 이상의 용매 분자와의 물리적 결합을 의미한다. 상기 물리적 결합은 수소 결합을 포함하여 다양한 정도의 이온 결합 및 공유 결합을 포함한다. 특정한 예에서 용매화물은, 예를들어 하나 이상의 용매 분자가 결정형 고체의 결정 격자 내에 혼입되는 경우에, 분리될 수 있다. "용매화물"은 용액상 및 분리 가능한 용매화물 모두를 포괄한다. 대표적인 용매화물은 에타놀레이트, 메타놀레이트 등을 포함한다. "수화물"은 용매 분자가 H2O인 용매화물이다.
바람직한 양태
본 발명의 바람직한 화합물 양태는 R1a가 임의로 치환된 저급 알콕시, 임의로 치환된 모노 사이클릭 사이클로알킬옥시, 임의로 치환된 헤테로사이클릴카보닐옥시 또는 임의로 치환된 모노 사이클릭 옥사헤테로사이클릴옥시인 화학식 I의 화합물이고; 좀더 바람직하게는 R1a가 임의로 치환된 저급 알콕시 또는 임의로 치환된 모노 사이클릭 옥사헤테로사이클릴옥시이며; 더욱더 바람직하게는 R1a가 메톡시, 에톡시, 2-(에톡시)에톡시, 2-(4-모르폴리닐)에톡시 또는 푸라닐옥시이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 화합물 양태는 R1b가 수소, 임의로 치환된 저급 알콕시, 임의로 치환된 모노 사이클릭 사이클로알킬옥시, 임의로 치환된 헤테로사이클릴카보닐옥시 또는 임의로 치환된 모노 사이클릭 옥사헤테로사이클릴옥시인 화학식 I의 화합물이고; 좀더 바람직하게는 R1b가 수소 또는 임의로 치환된 저급 알콕시이며; 더욱더 바람직하게는 R1b가 메톡시 또는 에톡시이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 화합물 양태는 R1a 및 R1b가 저급 알콕시인 화학식 I의 화합물이고; 좀더 바람직하게는 저급 알콕시가 메톡시 또는 에톡시이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 화합물 양태는 R1c가 수소 또는 임의로 치환된 저급 알콕시인 화학식 I의 화합물이고; 좀더 바람직하게는 R1c가 수소, 메톡시 또는 에톡시이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 화합물 양태는 R2가
Figure 112001012192257-pct00004
인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 화합물 양태는 R2가
Figure 112001012192257-pct00005
인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 화합물 양태는 R3가 수소, 오르토 또는 파라 플루오로, 또는 메타 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 플루오로, 클로로, 브로모 또는 카바모일인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 화합물 양태는 R4가 수소 또는 메틸인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 화합물 양태는 Za가 N인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 화합물 양태는 Za가 CH인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 화합물 양태는 Zb가 NH인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 화합물 양태는 Zb가 O인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명에 따른 바람직한 화합물은 다음 부류 중에서 선택된다:
2-아닐리노-6-퀴녹살리놀;
2-((R)-α-메틸벤질-아미노)-6,7-디에톡시퀴녹살린;
2-아닐리노-6-이소프로폭시퀴녹살린;
2-페녹시-6-메톡시퀴녹살린;
(3-브로모벤질)-(6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일)-아민;
2-(3-카바모일페닐아미노)-6-메톡시퀴녹살린;
2-(2-플루오로페닐아미노)-6,7-디에톡시퀴녹살린;
2-(3-트리플루오로메틸페닐아미노)-6,7-디에톡시퀴녹살린;
페닐-[6-(테트라하이드로푸란-3(R)-일옥시)퀴녹살린-2-일]아민;
벤질-(6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일)-아민;
2-((S)-α-메틸벤질-아미노)-6,7-디에톡시퀴녹살린;
2-벤질아미노-6,7-디에톡시퀴녹살린;
(6-메톡시퀴녹살린-2-일)-(3-메틸페닐)-아민;
6-메톡시-2-페닐아미노-퀴녹살린;
2-아닐리노-6-에톡시퀴녹살린;
2-(3-메톡시페닐아미노)-6,7-디에톡시퀴녹살린;
2-(4-플루오로페닐아미노)-6,7-디에톡시퀴녹살린;
6,7-디에톡시-2-페녹시퀴녹살린;
2-페닐아미노-6,7-디에톡시퀴녹살린;
(6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일)-(3-플루오로페닐)-아민;
2-(3-플루오로페닐아미노)-6,7-디에톡시퀴녹살린;
(3-브로모페닐)-(6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일)-아민;
(6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일)-페닐-아민; 및
(3-클로로페닐)-(6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일)-아민.
좀더 바람직한 부류는 다음과 같다:
페닐-[6-(테트라하이드로푸란-3(R)-일옥시)퀴녹살린-2-일]아민;
벤질-(6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일)-아민;
2-((S)-α-메틸벤질-아미노)-6,7-디에톡시퀴녹살린;
2-벤질아미노-6,7-디에톡시퀴녹살린;
(6-메톡시퀴녹살린-2-일)-(3-메틸페닐)-아민;
6-메톡시-2-페닐아미노-퀴녹살린;
2-아닐리노-6-에톡시퀴녹살린;
2-(3-메톡시페닐아미노)-6,7-디에톡시퀴녹살린;
2-(4-플루오로페닐아미노)-6,7-디에톡시퀴녹살린;
6,7-디에톡시-2-페녹시퀴녹살린;
2-페닐아미노-6,7-디에톡시퀴녹살린;
(6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일)-(3-플루오로페닐)-아민;
2-(3-플루오로페닐아미노)-6,7-디에톡시퀴녹살린;
(3-브로모페닐)-(6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일)-아민;
(6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일)-페닐-아민; 및
(3-클로로페닐)-(6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일)-아민.
본 발명은 본 명세서에 기재된 특정 그룹들 및 바람직한 그룹들을 적절히 조합한 모든 그룹들을 포함하는 것으로 이해된다.
본 발명의 화합물은 문헌에 공지된 방법을 사용하여 공지 화합물 또는 용이하게 제조되는 중간체를 출발물질로 하여 제조할 수 있다. 일반적인 제법의 예가 하기되어 있다.
또한, 화학식 I의 화합물은 하기 반응식 1 내지 6의 방법에 따라 제조되는데, 이때 변수들은 당업자가 하기 방법에 부적당하다고 인식하는 변수들을 제외하고는 전술한 바와 같다.
Figure 112001012192257-pct00006
Figure 112001012192257-pct00007
Figure 112001012192257-pct00008
Figure 112006038410646-pct00013
Figure 112001012192257-pct00010
Figure 112006038410646-pct00014
Figure 112001012192257-pct00012
I. 일반적인 제조방법
1. 2-클로로 치환된 퀴녹살린과 아민 또는 아닐린과의 커플링
2-클로로-6,7-디메톡시퀴녹살린(1 당량)과 아민(약 1 내지 약 5당량)의 혼합물을 약 160℃ 내지 약 180℃ 에서 약 3시간 내지 밤새 가열한다. 암갈색 잔사를 메탄올/염화메틸렌(0% 내지 10%)에 용해시켜 헥산/에틸아세테이트 또는 메탄올/염화메틸렌(0% 내지 100%)을 전개액으로 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 목적 물질을 얻는다. 목적 물질은 다시 메탄올, 염화메틸렌 또는 메탄올/물에서 재결정화시켜 정제시킬 수 있다.
2. 2-클로로 치환된 퀴녹살린과 알코올 또는 페놀과의 커플링
무수 DMF/THF(0% 내지 50%)중의 알코올 또는 머캅탄(1 당량)과 수소화나트륨(약 1 내지 약 3당량)의 현탁액을 1시간 동안 환류시킨 후 2-클로로-6,7-디메톡시퀴녹살린(1 당량)을 부가한다. 그 결과 생성된 혼합물을 약 1시간 내지 약 4시간 동안 환류한다. 이 현탁액을 중화시켜 pH 약 5 내지 8이 되도록 한 후 염화메틸렌과 염수에 분배시킨다. 염화메틸렌을 농축한 후 잔사를 헥산/에틸 아세테이트 또는 메탄올/염화메틸렌(0% 내지 100%)을 전개액으로 하여 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 목적 물질을 얻는다.
3. 아미노-퀴놀린과 알데하이드 또는 케톤과의 환원성 아민화 반응
적절히 치환된 3-아미노 퀴놀린(1 당량)을 메탄올(또는 다른 적절한 용매 혼합물) 중의 적절한 알데하이드 또는 케톤 1 당량과 TLC 결과 이민 형성이 완결된 것을 확인할 때까지 교반한다. 과량의 NaCNBH4 또는 NaBH4, 또는 다른 적절한 환원제를 부가하여 TLC 결과 중간체 이민이 소모됨을 확인할 때까지 혼합물을 교반한다. 혼합물을 농축시켜 잔사를 헥산/에틸 아세테이트(0% 내지 100%) 또는 클로로포름/메탄올(0% 내지 20%)을 전개액으로 하여 실리카겔상에서 크로마트그래피하여 목적 물질을 얻는다.
4. 3-아미노 치환된 퀴놀린과 브로모페닐 화합물과의 커플링 반응
적절히 치환된 3-아미노 퀴놀린(1 당량)을 나트륨 t-부톡사이드와 같은 강염기 약 1.4 당량과 함께 교반하고, 적절한 브로모페닐 화합물 1 당량 및 촉매량의 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸(S-BINAP)과 비스(디벤질리덴아세톤)-팔라듐(Pb(dba)2)을 아르곤 등의 비활성 대기하에서 톨루엔과 같은 비활성 유기용매중에서 혼합한 후 약 80℃에서 밤새 가열한다. 이 혼합물을 냉각하고, 에테르와 같은 용매로 희석한 후, 여과, 농축시켜 50%의 EtOAc/헥산으로 크로마토그래피하여 목적 물질을 얻는다.
5. 미쯔노부 조건에서 3-하이드록시 치환된 퀴놀린으로부터 에테르 생성
적절히 치환된 하이드록시퀴녹살린의 THF 용액(약 0 내지 약 25℃)을, 목적하는 알코올, 트리페닐포스핀 그리고 최종적으로 디에틸아조디카복실레이트(DEAD) 또는 적절한 등가물 각각 1당량으로 처리한다. TLC로 반응 진행을 모니터하여 반응이 완결되면(약 1시간 내지 약 24시간) 혼합물을 농축하고 잔사를 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 목적 물질을 얻는다.
6. 저급 알콕시 치환된 퀴놀린 또는 퀴녹살린의 탈알킬화 및 후속적 알킬화
DMF 중의 적절한 저급 알콕시 치환된 퀴놀린 또는 퀴녹살린(1 당량)을 과량의 나트륨 에탄티올레이트(통상적으로 약 2 당량 이상)로 처리한 후 반응 혼합물을 약 1시간 내지 약 24시간 동안 가열 교반한다. 이 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시킨다. 필요한 경우, 추출 후처리한 다음 크로마토그래피하면 상응하는 목적 하이드록시 치환된 퀴놀린 또는 퀴녹살린 물질을 얻는다.
하이드록시 치환된 퀴놀린 또는 퀴녹살린 생성물은 위에서 기재한 미쯔노부 반응에 대한 조건을 사용하여 알킬화시킬 수 있다. 또한, 당해 분야에 공지되어 있는 방법을 사용하여 적합한 용매 중의 NaH 또는 또 다른 적합한 염기를 사용하는 반응성 알킬- 또는 벤질-할라이드를 사용한 간단한 알킬화로 목적하는 알킬화 생성물을 제공한다.
7. 퀴놀린 또는 퀴녹살린에서 질소를 이에 상응하는 N-옥사이드로 산화
화학식 I의 퀴놀린 또는 퀴녹살린 화합물 중의 이민(=N-) 잔기는, 이민 잔기가 바람직하게는 예컨대 아세트산중의 과아세트산 또는 디클로로메탄과 같은 비활성 용매중의 m-클로로퍼옥시벤조산과 같은 과산과, 약 실온 내지 환류 온도에서, 바람직하게는 승온에서 반응시켜 N-옥사이드로 산화되는 상응하는 화합물로 전환될 수 있다.
본 발명의 화합물은 유리염기 또는 유리산 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 형태로 유용하다. 모든 형태가 본 발명 범위에 포함된다.
본 발명의 화합물이 염기성 잔기로 치환되는 경우, 산부가염이 형성되고 간단하게 더 편리한 사용형태이며, 실제로, 염형태의 사용은 본질적으로 유리염기 형태의 사용량에 이른다. 산부가염을 만들기 위해 사용되는 산으로는, 바람직하게는, 유리염기와 결합하여 약제학적으로 허용되는 염, 다시 말해서, 염의 약제학적 투여량에서 염의 음이온이 환자에게 독성을 유발하지 않아 유리 염기가 본질적으로 갖고 있는 유리한 PDGF 억제 효과가 음이온에 의한 부작용에 의해 손상되지 않는 약제학적으로 허용되는 염을 생성하는 것들이 포함된다. 염기성 화합물의 약제학적으로 허용되는 염이 바람직하기는 하지만, 예컨대 염이 단지 정제와 성상확인 목적으로만 제조된 경우라든가 또는 이온 교환 과정에 의해 약제학적으로 허용되는 염을 만드는데 사용되는 중간체로서 사용되는 경우에서 처럼 설사 특정 염 자체가 단지 중간체로서만 바람직하다고 하더라도, 모든 산부가염이 유리염기 형태의 공급원으로서 유용하다. 본 발명의 범위에 포함되는 약제학적으로 허용되는 염들은 염산, 황산, 인산 및 설팜산과 같은 무기산; 아세트산, 시트르산, 젖산, 주석산, 말론산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 사이클로헥실설팜산, 퀸산 등과 같은 유기산으로부터 유도된 것들이다. 상응하는 산부가염으로는 하이드로할라이드, 예를 들면, 염산염, 브롬산염, 황산염, 인산염, 질산염, 설팜산염, 아세트산염, 시트르산염, 젖산염, 주석산염, 말론산염, 옥살산염, 살리실산염, 프로피온산염, 숙신산염, 푸마르산염, 말레인산염, 메틸렌-비스-베타-하이드록시나프토산염, 겐티산염, 메실산염, 이세티온산염 및 디-p-톨루오일타르트라테스메탄설폰산염, 에탄설폰산염, 벤젠설폰산염, p-톨루엔설폰산염, 사이클로헥실설팜산염 및 퀸산염 각각이 포함된다.
본 발명의 다른 태양에 따르면, 본 발명 화합물의 산부가염은 공지 방법을 이용 또는 적용하여 유리염기를 적절한 산과 반응시켜 제조된다. 예컨대, 본 발명 화합물의 산부가염은 유리염기를 수성 또는 수성-알코올 용액 또는 적절한 산을 포함하는 다른 적절한 용매에 용해시킨 후 용액을 증발시켜 염을 분리함으로써 제조하거나 또는 유리염기와 산을 유기 용매 중에서 반응시켜 제조할 수 있으며, 이 경우 염을 직접 분리하거나 용액을 농축시켜 얻는다.
본 발명의 화합물은 공지 방법을 이용 또는 적용하여 산부가염으로부터 재생될 수 있다. 예컨대, 본 발명의 모화합물은 산부가염으로부터 알칼리, 예컨대 중탄산나트륨 수용액 또는 암모니아 수용액으로 처리하여 재생할 수 있다.
본 발명의 화합물이 산성 잔기로 치환되는 경우, 염기 부가염이 얻어질 수 있고 간단히 더 편리한 사용형태이다; 실제로, 염 형태의 사용은 본질적으로 유리산 형태의 사용량에 이른다. 염기부가염을 제조하는데 사용되는 염기로서는, 바람직하게는, 유리산과 결합하여 약제학적으로 허용되는 염, 다시 말해서, 염의 약제학적 투여량에 있어서 염의 양이온이 동물조직에 독성을 유발하지 않아 유리 산이 본질적으로 갖고 있는 유리한 PDGF 억제 효과가 양이온에 의한 부작용에 의해 손상되지 않는 약제학적으로 허용되는 염을 생성하는 것들이 포함된다. 본 발명의 범위에 포함되는 약제학적으로 허용되는 염들은, 예컨대 알칼리 금속 및 알칼리 토금속염을 포함하여, 수소화나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 수산화알루미늄, 수산화리튬, 수산화마그네슘, 수산화아연, 암모니아, 트리메틸암모니아, 트리에틸암모니아, 에틸렌디아민, n-메틸-글루카민, 리신, 아르기닌, 오르니틴, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 디에탄올아민, 프로카인, n-벤질펜에틸아민, 디에틸아민, 피페라진, 트리스(하이드록시메틸)-아미노메탄, 수산화테트라메틸암모늄 등으로부터 유도된 것들이다.
본 발명의 화합물의 금속염은 선택된 금속의 수소화물, 수산화물, 탄산염 또는 이와 유사한 반응성 화합물을 수성 또는 유기 용매중에서 유리산 형태의 화합물과 접촉시켜 얻을 수 있다. 사용되는 수성 용매는 물 또는 물과 유기 용매, 바람직하게는 메탄올 또는 에탄올과 같은 알코올, 아세톤과 같은 케톤, 테트라하이드로푸란과 같은 지방족 에테르, 또는 에틸아세테이트와 같은 에스테르와의 혼합물일 수 있다. 이러한 반응은 통상적으로는 주위 온도에서 수행되나, 원하는 경우에는 가열과 함께 수행될 수도 있다.
본 발명 화합물의 아민염은 아민을 수성 또는 유기용매중에서 유리산 형태의 화합물과 접촉시켜 얻을 수 있다. 적절한 수성 용매로는 물 또는 물과 메탄올 또는 에탄올 같은 알코올, 테트라하이드로푸란과 같은 에테르, 아세토니트릴과 같은 니트릴 또는 아세톤과 같은 케톤과의 혼합물이 포함된다. 아미노산염도 이와 유사한 방법으로 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물은 공지 방법의 사용 또는 적용에 의해 염기 부가염으로부터 재생될 수 있다. 예를들면, 본 발명의 모화합물은 산, 예로서 염산으로 처리함으로써 염기 부가염으로부터 재생될 수 있다.
그 자체가 활성 화합물로서 유용할 뿐만 아니라 예를 들면, 당업자에게 잘 알려진 기술에 의해 염과 모화합물, 부산물 및/또는 출발 물질 사이의 용해성 차이를 이용함으로서 본 발명의 화합물의 염은 화합물의 정제 목적에서도 유용하다.
본 발명의 화합물은 비대칭적인 중심을 포함한다. 이러한 비대칭적인 중심은 독립적으로 R 또는 S배치 중 하나이다. 화학식 I의 특정 화합물이 기하 이성질체를 가진다는 것은 당업자에게 명백하다. 기하 이성질체는 본 발명의 화합물, 즉, 환 시스템에서 알케닐 잔기 또는 치환체를 가지는 화합물의 시스 또는 트랜스형을 포함한다. 더욱이, 바이사이클로 환 시스템은 엔도 및 엑소 이성체를 포함한다. 본 발명은 개개의 기하 이성체, 입체이성체, 에난티오머 및 이들의 혼합물을 포함한다.
이러한 이성체는 그들의 혼합물로부터 공지의 방법, 예를들면, 크로마토그래피 기술 및 재결정화 기술의 사용 또는 적용에 의해서 분리될 수 있거나, 그들의 중간체의 적당한 이성체로부터, 예를 들면, 본 발명에 기술된 방법의 사용 및 적용에 의해서 별도로 제조될 수 있다.
출발물질과 중간체는 공지의 방법, 예를들면 참조 실시예, 또는 그들의 명백한 화학적 등가물에 기술된 방법의 사용 및 적용, 또는 본 발명에 따른 방법에 의해서 제조된다.
본 발명은 본 발명에 따른 화합물의 제조를 기술하는 하기의 설명적 실시예에 의해서 한정되는 것이 아니라 추가의 예시가 가능하다.
더욱이, 하기의 실시예는 본 발명의 화합물을 합성하는 데에 사용되는 과정의 대표적인 예들이다.
실시예 1
2-(3-플루오로페닐아미노)-6,7-디에톡시퀴녹살린
0.25g(0.989mmol)의 2-클로로-6,7-디에톡시퀴녹살린에 2mL의 m-플루오로아닐린이 부가된다. 이 혼합물은 질소하에서 120℃까지 밤새 가열한다. 혼합물을 크로마토그래피(30:1 CH2Cl2:EtOH)하여 부분적으로 정제된 생성물을 수득한다. 이 고체는 에틸 아세테이트로 분쇄하여, 54.1%의 수율로 갈색을 띤 황색 고체로서 0.175g의 생성물을 수득한다(융점 193℃).
C18H18N3O2F·0.25H20에 대한 원소 분석
계산치 C, 65.15; H, 5.62; N, 12.66.
실측치 C, 65.30; H, 5.30; N 12.41.
실시예 2
2-아닐리노-6-메톡시-퀴녹살린 하이드로클로라이드
아르곤하 0.93g(4.8mmol)의 2-클로로-6-메톡시-퀴녹살린에 1.3mL(14.3mmol)의 아닐린을 부가한다. 이 혼합물을 120℃에서 2시간동안 가열하고, 150℃에서 1.5시간 동안 가열한다. 혼합물을 냉각하고 CH2Cl2를 부가한다. 현탁액을 교반하고 오렌지색 고체를 여과하고, CH2Cl2/Et2O로 세척하고 나서, 40분 동안 물에서 격렬하게 교반하고 여과하고, Et2O로 세척하여, 밝은 황색 고체를 수득한다.
하기의 화합물들은 적당한 출발물질로부터 시작하여 유사하게 제조된다.
2-(3-카바모일페닐아미노)-6-메톡시퀴녹살린, (융점 247℃)
C16H14N4O2·0.25H20에 대한 원소 분석
계산치 C, 64.31; H, 4.89; N, 18.75.
실측치 C, 64.24; H, 5.04; N, 18.75.
2-(2-플루오로페닐아미노)-6,7-디에톡시퀴녹살린, (융점 184℃)
C18H18FN3O2에 대한 원소 분석
계산치 C, 66.04; H, 5.54; F, 5.80.; N, 12.84
실측치 C, 65.75; H, 5.61; N, 12.68.
2-(3-트리플루오로메틸페닐아미노)-6,7-디에톡시퀴녹살린, (융점 158℃)
C19H18F3N3O2에 대한 원소 분석
계산치 C, 60.47; H, 4.81; F, 15.10.; N, 11.14
실측치 C, 60.27; H, 4.84; N, 10.97.
(6-메톡시퀴녹살린-2-일)-(3-메틸페닐)-아민, (융점 133-135℃)
C16H15N3O에 대한 원소 분석
계산치 C, 72.43; H, 5.70; N, 15.84
실측치 C, 72.43; H, 5.79; N, 15.77.
6-메톡시-2-페닐아미노-퀴녹살린, (융점 152-153℃)
C15H13N3O에 대한 원소 분석
계산치 C, 71.70; H, 5.21; N, 16.72
실측치 C, 71.70; H, 5.16; N, 16.80.
2-아닐리노-6-에톡시퀴녹살린, (융점 118-120℃)
C16H15N3O·0.63H2O에 대한 원소 분석
계산치 C, 69.48; H, 5.92; N, 15.19
실측치 C, 69.24; H, 5.97; N, 15.14.
2-(3-메톡시페닐아미노)-6,7-디에톡시퀴녹살린, (융점 173℃)
C19H21N3O3에 대한 원소 분석
계산치 C, 67.24; H, 6.24; N, 12.38
실측치 C, 67.02; H, 6.23; N, 12.21.
2-(4-플루오로페닐아미노)-6,7-디에톡시퀴녹살린, (융점 242℃)
C18H18FN3O2·0.50H2O에 대한 원소 분석
계산치 C, 64.27; H, 5.69; N, 12.49
실측치 C, 64.21; H, 5.39; N, 12.24.
2-페닐아미노-6,7-디에톡시퀴녹살린, (융점 239℃)
(6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일)-(3-플루오로페닐)-아민, (융점 99-100℃)
C16H14FN3O2에 대한 원소 분석
계산치 C, 64.21; H, 4.71; F, 6.35; N, 14.04
실측치 C, 64.35; H, 4.61; N, 13.84.
2-(3-플루오로페닐아미노)-6,7-디에톡시퀴녹살린, (융점 193℃)
C18H18FN3O2·0.25H2O에 대한 원소 분석
계산치 C, 65.15; H, 5.62; N, 12.66
실측치 C, 65.30; H, 5.30; N, 12.41.
(3-브로모페닐)-(6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일)-아민, (융점 197-198℃)
C16H14BrN3O2에 대한 원소 분석
계산치 C, 53.35; H, 3.92; Br, 22.18; N, 11.67
실측치 C, 53.39; H, 3.82; N, 11.64.
(6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일)-페닐-아민, (융점 88-90℃)
C16H15N3O2에 대한 원소 분석
계산치 C, 68.31; H, 5.37; N, 14.94
실측치 C, 68.02; H, 5.52; N, 14.91.
(3-클로로페닐)-(6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일)-아민, (융점 187-188℃)
C18H14ClN3O2에 대한 원소 분석
계산치 C, 60.86; H, 4.47; Cl, 11.23; N, 13.31
실측치 C, 60.85; H, 4.59; N, 13.26.
실시예 3
2-벤질아미노-6,7-디에톡시퀴녹살린
0.3g(1.19mmol)의 2-클로로-6,7-디에톡시퀴녹살린에 2mL의 벤질아민을 부가한다. 이 혼합물을 120℃까지 밤새 질소하에서 가열한다. 혼합물은 CH2Cl2와 포화된 NaHCO3 용액 사이에서 분배된다. 유기층을 농축하고, 잔사를 크로마토그래피하여(30:1 CH2Cl2; EtOH) 0.337g의 생성물을 87.6%의 수율로 황색 고체로서 수득한다.(융점 136℃).
C19H21N3O2에 대한 원소 분석
계산치 C, 70.57; H, 6.54; N, 12.99.
실측치 C, 70.54; H, 6.66; N, 12.80.
하기의 화합물들은 적당한 출발물질로 부터 시작하여 유사하게 제조된다.
(3-브로모벤질)-(6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일)-아민, (융점 199-206℃)
C17H16BrN3O2에 대한 원소 분석
계산치 C, 54.56; H, 4.31; Br, 21.35; N, 11.23
실측치 C, 49.90; H, 4.00; N, 10.14.
벤질-(6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일)-아민, (융점 210-214℃)
C17H17N3O2에 대한 원소 분석
계산치 C, 69.14; H, 5.80; N, 14.23
실측치 C, 61.78; H, 5.47; N, 12.64.
2-벤질아미노-6,7-디에톡시퀴녹살린, (융점 136℃)
C19H21N3O2에 대한 원소 분석
계산치 C, 70.57; H, 6.55; N, 12.99
실측치 C, 70.54; H, 6.66; N, 12.80.
실시예 4
2-(R)-α메틸벤질아미노-6,7-디에톡시퀴녹살린
0.3g(1.19mmol)의 2-클로로-6,7-디에톡시퀴녹살린에 2mL의 (R)-(+)-α-메틸벤질아민을 부가한다. 이 혼합물을 120℃까지 3일 동안 질소하에서 가열한다. 혼합물은 CHCl3와 포화된 NaHCO3 용액 사이에서 분배된다. 유기층은 농축하고, 잔사를 크로마토그래피하여(30:1 CH2Cl2; EtOH) 0.118g의 생성물을 29.4%의 수율로 황색 고체로서 수득한다.(융점 53-56℃).
C20H23N3O2·0.25H2O에 대한 원소 분석
계산치 C, 70.26; H, 6.93; N, 12.29.
실측치 C, 70.56; H, 6.80; N, 12.35.
하기의 화합물들은 적당한 출발물질로 부터 시작하여 유사하게 제조된다.
2-((S)-α-메틸벤질-아미노)-6,7-디에톡시퀴녹살린, (융점 55-58℃)
C20H23N3O2·0.25H2O에 대한 원소 분석
계산치 C, 70.26; H, 6.93; N, 12.29
실측치 C, 70.49; H, 6.89; N, 12.23.
실시예 5
2,7-비스-사이클로헥실옥시-6-메톡시-퀴녹살린
아르곤하에서 NaH(0.32g, 8mmol)의 DMF 용액(5㎖)에, 사이클로헥산올(0.7mL, 6.7mmol)을 적가한다. 이 혼합물을 실온에서 25분간 교반하고, 2-클로로-6,7-디메톡시퀴녹살린을 수회 나누어 부가한다. 반응물을 실온에서 15분간, 90℃에서 2시간, 110℃에서 1시간 교반한다. 혼합물을 냉각하고, 물로 급냉시키고, EtOAc/H2O 사이에서 분배시킨다. 유기층은 물과 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 크로마토그래피하여(10% EtOAc/헥산) 왁스성 백색 고체를 수득한다.(융점 75-78℃).
C21H28N2O3에 대한 원소 분석
계산치 C, 70.76; H, 7.92; N, 7.86.
실측치 C, 70.81; H, 7.79; N, 7.70.
하기의 화합물들은 적당한 출발물질로 부터 시작하여 유사하게 제조된다.
2-페녹시-6-메톡시퀴녹살린, (융점 79-81℃);및
6,7-디에톡시-2-페녹시퀴녹살린, (융점 130-131℃)
C18H18N2O3에 대한 원소 분석
계산치 C, 69.66; H, 5.85; N, 9.03
실측치 C, 69.53; H, 5.82; N, 8.91.
실시예 6
사이클로헥실-(6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일메틸)-아민
2:1 메탄올/1,2-디클로로에탄(7.5mL,0.5mmol) 중의 6,7-디메톡시-2-퀴녹살린 카복스알데하이드의 0.067M 용액에 사이클로헥실아민(0.11mL, 0.9mmol)을 부가한다. 이 반응물을 실온에서 밤새 교반하고, NaBH4(0.038g, 1mmol)을 부가하고, 반응혼합물을 밤새 교반한다. 혼합물을 농축하고, 크로마토그래피한다(50% EtOAc/헥산-50% EtOAc/헥산 중의 약 5% MeOH). 오일은 EtOAc/헥산에 용해되고 에탄올 중의 HCl로 처리한다. 용액을 농축하고 고체를 이소프로판올로 분쇄하여 60℃ 진공에서 건조한뒤 백색 고체를 수득한다.(융점 185-190℃, 분해)
C17H23N3O2·HCl에 대한 원소 분석
계산치 C, 60.44; H, 7.16; N, 12.44.
실측치 C, 60.48; H, 6.88; N, 12.07.
실시예 7
사이클로헥실-(6-메톡시-7-모르폴린-4-일-퀴녹살린-2-일)-아민
이 제조는 문헌[참조: Buchwald, et al, J.Am. Chem. Soc., 1996,118,7215]에 기재된 방법의 적용에 근거한다.
아르곤하에서 2-사이클로헥실아미노-6-메톡시-7-브로모-퀴녹살린(0.1g, 0.3mmol)의 톨루엔 용액에 모르폴린(0.1g, 0.3mmol), 나트륨 3급-부톡사이드(0.04g, 0.42mmol), S-(-)-BINAP(촉매, 0.001g) 및 Pd(dba)2(촉매, 0.001g)을 부가한다. 반응혼합물을 80℃에서 밤새 가열한다. 혼합물을 냉각하고, Et2O로 희석시키고, 여과하고, 농축시키고, 크로마토그래피한다(50% EtOAc/헥산). 생성물을 EtOAc/헥산으로부터 재결정화하여 2개의 수득물로 황색 고체를 수득한다. (융점 194-196℃)
C19H26N4O2에 대한 원소 분석
계산치 C, 66.64; H, 7.65; N, 16.36.
실측치 C, 66.60; H, 7.60; N, 16.51.
실시예 8
3-사이클로헥실옥시-6,7-디메톡시퀴놀린
0℃에서 THF 용액(30mL)에 3-하이드록시-6,7-디메톡시퀴놀린(0.237g, 1.15mmol), 사이클로헥산올(0.347g, 3.46mmol), Ph3P(0.908g, 3.46mmol)을 부가한다. 디에틸아조디카복실레이트를 용액이 진한 적색을 유지할때까지 수회 나누어 부가한다(0.663g, 3.81mmol). 4시간후 용액을 농축시키고, 잔사를 크로마토그래피한다(헥산 중의 50% EtOAc). 생성물을 이소프로판올/헥산으로부터 재결정화하여 HCl염으로 백색 고체를 수득한다. (융점 229-232℃, 분해)
실시예 9
2-아닐리노-6-퀴녹살리놀
문헌[참조: Feutrill,G.I.;Mirrington, R.N.Tet.Lett.1970,1327]에 기재된 방법에 의하면, 아릴 메틸 에테르가 페놀 유도체로 전환된다. DMF 중의 아르곤하에서 2-아닐리노-6-메톡시-퀴녹살린(0.27g, 1.07mmol)에 에탄티올(0.19g, 2mmol)의 나트륨염을 부가한다. 반응 혼합물을 110℃까지 밤새 가열한다. 혼합물을 농축시키고, EtOAc와 H2O/5% 주석산 사이에서 분배하여 수성층의 pH가 대략 4가 되도록한다. 유기층은 물로(4X) 세척하고, 그리고 나서 2.5% 수산화나트륨(4X)으로 세척한다. 염기층을 합하고, EtOAc(2X)로 세척하고, 5% 주석산으로 재산성화하고, 여러번 EtOAc로 세척한다. 유기층은 합하고, 염수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 농축시킨다. 고체를 크로마토그래피한다(50% EtOAc/헥산). 분석용 샘플이 생성물을 Et2O로 분쇄하여 얻어지고, 황색 분말을 수득한다. (융점 211-213℃)
C14H11N3O에 대한 원소 분석
계산치 C, 70.88; H, 4.67; N, 17.71.
실측치 C, 70.64; H, 4.85; N, 17.58.
실시예 10
페닐-[6-(테트라히드로푸란-3-(R)-일-옥시)퀴녹살린-2-일]아민
아르곤 하 0℃의 THF 용액에 2-아닐리노-5-퀴녹살리놀(0.23 g, 0.97 mmol), (S)-(+)-3-하이드록시테트라히드로푸란(0.086 mL, 1.3 mmol), 및 트리페닐포스핀(0.31 g, 1.2 mmol)을 부가한다. DEAD (0.18 mL, 1.2 mmol)을 수회 나누어 부가한다. 반응물을 실온으로 가온하고 1.5 시간동안 교반한다. 혼합물을 농축하고, EtOAc 및 H2O으로 분배한다. 유기층을 H2O, 염수로 세척하고, 건조한 후(MgSO4), 농축한다. 생성된 황색 오일을 크로마토그래피(50% EtOAc/헥산)하고 Et2O/IPA(이소프로판올)에 용해시킨다. HCl/Et2O 용액을 적가하고, 생성된 붉은-오렌지색 분말을 진공 건조시킨다. 분말을 MeOH 내에서 세척된 (3X H2O, 5X MeOH) 염기성 이온 교환 수지로 교반하여 유리-염기화(free based) 시킨다. 혼합물을 30분간 교반하고, 여과하고, 농축한 후 EtOAc/헥산으로 재결정화하여 2개의 수득물로 생성물(융점 173-175℃)를 수득한다.
C18H17N3O2에 대한 원소 분석 계산치: C, 70.35; H, 5.57; N, 13.67
실측치: C, 70.19; H, 5.60; N, 13.66
실시예 11
2-아닐리노-6-이소프로폭시-퀴녹살린 하이드로클로라이드
아르곤하 NaH(0.033 g, 0.84 mmol)에 DMF 1 mL를 부가한다. DMF 1.5 mL 중의 2-아닐리노-6-퀴녹살리놀 (0.1 g, 0.42 mmol)을 수회 나누어 부가한다. 30분 후, 2-브로모프로판을 적가하고, 용액을 50℃로 1.5시간 동안 가열한다. 냉각시킨 반응 혼합물을 물로 급냉시키고, EtOAc 및 H2O로 분배시키고, H2O(3X), 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 농축시킨다. 생성된 잔사를 크로마토그래피하여(30% EtOAc/헥산) 디알킬화된 생성물 0.5 g 및 표제화합물 0.1 g을 얻는다. 유리 염기의 Et2O/IPA 용액에 IPA/HCl을 첨가하여 HCl 염(융점 205~210℃, 분해)를 제조하여 HCl 염의 분석 샘플을 얻는다.
C17H17N3O·HCl에 대한 원소 분석 계산치: C, 64.65; H, 5.74; N, 13.31
실측치: C, 64.51; H, 5.90; N, 13.09.
실시예 12
3-사이클로헥실옥시-6,7-디메톡시퀴녹살린 1-옥사이드
염화메틸렌 10 mL 중의 2-사이클로헥실옥시-6,7-디메톡시퀴녹살린 (110 mg, 0.38 mmol) 및 메타클로로 과벤조산 (70%, 113 mg, 0.46 mmol)의 혼합물을 실온에서 하루동안 교반한다. 여과 후 용액을 농축시키고 잔사를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여(20% 에틸 아세테이트/헥산) 목적하는 생성물을 얻는다(융점 167-169℃). 유사하게 트랜스-4-(6,7-디메톡시-4-옥시-퀴녹살린-2-일아미노)-사이클로헥산올 (융점 220-222℃)를 제조한다.
C16H21N3O4·0.2H2O에 대한 원소 분석 계산치: C, 59.42; H, 6.69; N, 12.99
실측치: C, 59.43; H, 6.64; N, 12.95.
중간체 실시예 1
4-브로모-5-메톡시-벤젠-1,2-디아민 디하이드로클로라이드
아르곤하 EtOAc (50 mL) 및 5-브로모-4-메톡시-2-니트로-페닐아민 (2.5 g, 10 mmol)의 용액에 5% Pd/C (0.5 g)을 부가한다. 반응 혼합물을 50 psi에서 1시간 동안 수소화시킨다. 혼합물을 셀리트(Celite)를 통해 HCl/IPA/EtOAc 용액 내로 여과시키고, 패드를 가외의 EtOAc로 세척한다. 생성된 침전물을 여과시켜 백색 고체를 제조한다.
중간체 실시예 2
7-브로모-6-메톡시-퀴녹살린-2-올 및 6-브로모-7-메톡시-퀴녹살린-2-올
아르곤 하 MeOH (15 mL) 용액에 분쇄시킨 NaOH 펠릿(0.86 g, 21 mmol) 및 4-브로모-5-메톡시-벤젠-1,2-디아민 디하이드로클로라이드(2.7 g, 9.3 mmol)을 부가한다. 혼합물을 10분간 교반한 후, 톨루엔 중의 45% 에틸 글리옥실레이트 용액(2.7g, 12 mmol)을 수회 나누어 부가한다. 반응 혼합물을 1시간 동안 환류시킨 후, 냉각한다. 물을 부가한 후, 현탁액을 여과한다. 생성된 고체를 H2O, MeOH, IPA 및 Et2O로 연속적으로 세척하여 황색 분말을 얻는다.
중간체 실시예 3
7-브로모-2-클로로-6-메톡시-퀴녹살린 및 6-브로모-2-클로로-7-메톡시-퀴녹살린
7-브로모-6-메톡시-퀴녹살린-2-올 및 6-브로모-7-메톡시-퀴녹살린-2-올의 혼합물(1g, 3.9 mmol)에 POCl3 (5 mL)를 부가한다. 반응 혼합물을 1시간 동안 환류시킨 다음, 빙수에 붓고, 여과한 후 물로 세척하여 옅은 황갈색 고체를 얻는다. 1H NMR 결과 7-브로모-2-클로로-6-메톡시퀴녹살린: 6-브로모-2-클로로-7-메톡시-퀴녹살린의 비는 대략 7:1이다.
중간체 실시예 4
5-클로로-4-메톡시-2-니트로아닐린
5N HCl(20 mL) 중의 N-(5-클로로-4-메톡시-2-니트로페닐)-아세트아미드(2 g, 8.2 mmol)의 용액에 1.4-디옥산(10 mL)을 부가하고, 혼합물을 60℃에서 1.5 시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 농축시키고 EtOAc/2N NaOH로 분배한다. 수성층을 EtOAc(3X), 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 실리카 겔 상에 흡착시켜 크로마토그래피(70% EtOAc/헥산)하여 오렌지색 분말을 얻는다.
중간체 실시예 5
4-클로로-5-메톡시-벤젠-1,2-디아민 디하이드로클로라이드
아르곤하 EtOAc (25 mL) 및 5-클로로-4-메톡시-2-니트로-페닐아민 (1.6 g, 7.9 mmol)의 용액에 5% Pd/C (0.5 g)을 부가한다. 반응 혼합물을 50 psi에서 1시간 동안 수소화시킨다. 혼합물을 N2 하에서 셀리트(Celite)를 통해 EtOAc 중의 1 N HCl/Et2O 용액 내로 여과시키고, 패드는 가외의 EtOAc로 세척한다. 생성된 침전물은 여과시켜 백색 고체를 얻는다.
중간체 실시예 6
7-클로로-6-메톡시-퀴녹살린-2-올 및 6-클로로-7-메톡시-퀴녹살린-2-올
아르곤하 EtOH(15 mL) 중의 4-클로로-5-메톡시-벤젠-1,2-디아민 디하이드로클로라이드(1.8 g, 7.2 mmol)의 용액에 TEA (25 mL, 18 mmol)을 0℃에서 부가한다. 혼합물을 20분간 교반한 후, 톨루엔 중의 45% 에틸 글리옥실레이트 용액(2.1g, 9.3 mmol)을 수회에 나누어 부가한다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 1.5 시간 동안 환류한 다음 냉각한다. 물을 부가하고, 현탁액을 여과시켜 H2O, IPA 및 Et2O로 연속적으로 세척하여 옅은 황색 분말을 얻는다. 사용 전에 생성물을 톨루엔으로 수회 공비 증류시킨 다음 진공 건조한다.
중간체 실시예 7
2,7-디클로로-6-메톡시-퀴녹살린 및 2,6-디클로로-7-메톡시-퀴녹살린
CaCl2 건조 튜브 하에서 7-클로로-6-메톡시-퀴녹살린-2-올 및 6-클로로-7-메톡시-퀴녹살린-2-올의 혼합물(1g, 4.7 mmol)에 POCl3 (5 mL)을 부가한다. 반응 혼합물을 30분간 환류하고, 냉각된 포화 NaHCO3 용액에 붓고, 여과한 후 물로 세척하여 고체를 생성한다. 1H NMR 결과 2,7-디클로로-6-메톡시-퀴녹살린: 2,6-디클로로-7-메톡시-퀴녹살린의 비는 대략 6:1이다.
본 발명에 기술된 화학식 I의 화합물은 PDGF-R 티로신 키나제 활성의 억제를 통해 세포증식 및/또는 세포 매트릭스 생성 및/또는 세포 이동(화학주성)을 억제한다. 다수의 질환 상태가 조절되지 않은 세포 재합성 또는 매트릭스의 과합성 또는 불량하게 조절된 체계화된 세포 사멸(apoptosis)에 기인한다. 이들 질환상태는 여러가지 세포유형에 관계되고, 질환, 예를 들면, 백혈병, 암, 다형성 교모세포종, 건선, 염증 질환, 골격 질환, 섬유성 질환, 죽상 동맥경화증 및 관상 동맥, 대퇴부 또는 신장 동맥의 혈관성형술후에 발생할 수 있는 질환, 또는 관절염, 허파, 신장 및 간의 섬유증과 같은 섬유증식성 질환을 포함한다. 특히, PDGF 및 PDGF-R은 뇌암, 자궁암, 결장암, 전립선암, 폐암, 카포시 육종 및 악성 흑종과 같은 특정 유형의 암 및 종양에 관련된다고 보고된 바 있다. 또한, 관상 동맥 바이패스 수술로부터 조절이 파괴된 세포 증식 상태가 나타난다. 티로신 키나제 활성의 억제는 조절되지 않은 세포 재합성 또는 매트릭스의 과합성 또는 불량하게 조절된 체계화된 세포 사멸(apoptosis)의 억제에 유용한 것으로 여겨진다.
본 발명은 세포 신호전달, 세포증식 및/또는 세포 매트릭스 생성 및/또는 세포 이동(화학주성)의 조절 및/또는 억제, 비정상 세포 성장 및 세포 염증반응의 조절에 관한 것이다. 보다 구체적으로는, 본 발명은 혈소판-유도 성장인자-수용체(PDGF-R) 티로신 키나제 활성을 효과적으로 억제함으로써 분화, 증식, 매트릭스 생성, 화학주성 또는 매개체 방출의 선택적 억제를 나타내는 치환된 퀴놀린 및 퀴녹살린 화합물의 용도에 관한 것이다.
자가 인산화의 개시, 즉 성장인자 수용체 자체의 인산화 및 세포내기질의 숙주의 인산화의 개시는 세포 신호 전달, 세포 증식, 매트릭스 생성, 화학주성 및 매개체 방출에 관련된 생화학적 반응의 일부이다.
Lck 티로신 키나제 활성을 효과적으로 억제함으로써, 본 발명의 화합물은 이식에 대한 내성 및 류마티스성 관절염, 다발성 경화증 및 전신성 홍반성 루푸스와 같은 자가면역질환의 치료, 이식거부, 이식편 대 숙주 질환, 종양 및 건선과 같은 과증식성 질환, 천식, 염증성 장질환 및 췌장염과 같은 세포가 전-감염성 신호를 수용하는 질환에 유용하다. 이식에 대한 내성의 치료에서, 본 발명의 화합물은 예방적으로 사용되거나 또는 인간 피험자의 이식된 기관 또는 조직에 대한 부작용에 대한 응답으로 사용될 수 있다. 예방적으로 사용될 때, 본 발명의 화합물은 환자에게 투여되거나 또는 이식 수술 전에 이식될 조직 또는 기관에 투여된다. 예방적 치료는 또한 이식수술 이후 이식 수술에 대한 부작용의 신호가 관찰되기 이전에 약물의 투여도 포함한다. 부작용에 대한 응답으로 투여될때, 본 발명의 화합물은 내성의 신호가 외부로 명백히 나타난 후 이식에 대한 내성을 처리하기 위하여 환자에게 직접 투여된다.
본 발명의 다른 특징에 따르면, 제1항의 화합물을 PDGF 티로신 키나제를 포함하는 조성물과 접촉시키는 것을 포함하는, PDGF 티로신 키나제 활성의 억제 방법이 제공된다.
본 발명의 또 다른 특징에 따르면, 제1항의 화합물을 Lck 티로신 키나제를 포함하는 조성물과 접촉시키는 것을 포함하는, Lck 티로신 키나제 활성의 억제방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 특징에 따르면, PDGF-R 티로신 키나제 활성 및/또는 Lck 티로신 키나제 활성의 억제제의 투여에 의해 경감되거나 예방될 수 있는 상태(예를 들어 앞에서 기술한 상태와 같은)로 PDGF-R 티로신 키나제 활성 및/또는 Lck 티로신 키나제 활성으로 고생하고 있거나 이런 상태에 처해 있는 환자에게 화학식 I의 화합물 또는 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 조성물을 유효량 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
치료는 예방적 치료 및 기존의 상태의 치료를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명은 또한 본 발명의 범위내에 약제학적으로 허용되는 양의 하나 이상의 화학식 I의 화합물과 약제학적으로 허용되는 담체(예를 들어, 보조제, 희석제, 피복물 및 부형제)를 포함하는 약제학적 조성물을 포함한다.
본 발명에 따른 치료용 화합물 또는 조성물은 실제로는 여러가지 적합한 형태로 투여될 수 있는데, 예를 들면, 흡입, 국소, 비경구, 직장 또는 경구 등의 형태, 보다 바람직하게는 경구 투여 형태로 투여될 수 있다. 보다 구체적인 투여 경로는 정맥내, 근육내, 피하, 눈속(intraocular), 활액내, 결장, 복막, 경피등의 경상피, 눈(ophthalmic), 설하, 구강, 피부, 안구(ocular), 취입에 의한 비강 흡입 및 에어로졸 등을 들 수 있다.
화학식 I의 화합물은 가장 적합한 경로로 투여될 수 있는 형태로 존재할 수 있으며, 본 발명은 또한 환자에게 약물로 사용하기에 적합한 하나 이상의 본 발명의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 이들 조성물은 1종 이상의 약제학적으로 허용되는 보조제 또는 부형제를 사용하는 통상적인 방법에 의하여 제조될 수 있다. 보조제로는 특히 희석제, 멸균 수성 매질 및 여러가지 비독성 유기 용매 등이 있다. 조성물은 정제, 환제, 과립, 분말, 수성 용액, 수성 현탁액, 주사액, 영약 또는 시럽의 형태로 존재할 수 있으며, 약제학적으로 허용되는 제제를 얻기 위하여, 수크로스, 락토오스, 프럭토스, 사카린 또는 누트라스위트(NutrasweetR) 등의 감미제, 페파민트유, 윈터그린 오일(oil of wintergreen) 등의 조미료, 또는 체리나 오렌지 조미료, 착색제, 또는 메틸 파라벤, 프로필 파라벤과 같은 안정화제 등을 포함하는 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 제제를 함유할 수 있다.
비히클의 선택과 비히클 중의 활성 물질의 함량은 일반적으로 생성물의 용해도와 화학적 성질, 특정 투여 방식 및 제약 분야에서 요구되는 규정에 따라 결정된다. 예를 들면, 락토오스, 나트륨 시트레이트, 탄산칼슘, 인산이칼슘과 같은 부형제; 전분, 알긴산과 같은 붕해제; 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 탈크와 같은 윤활제와 혼합된 특정 복합 실리카 겔 등이 정제, 구내정제(troches), 환제, 캡슐 등을 제조하기 위하여 사용될 수 있다. 캡슐을 제조하기 위해서는 고분자량 폴리에틸렌 글리콜과 같은 액체 담체 및 락토오스를 사용하는 것이 유리하다. 여러가지 기타 물질들이 피복물로 존재할 수 있거나 투약 단위의 물리적 형태를 개질시키기 위해 존재할 수 있다. 예를 들면, 정제, 환제 또는 캡슐은 쉘락, 설탕 또는 이들 모두에 의하여 피복될 수 있다. 수성 현탁액을 사용하는 경우 이들 수성 현탁액은 유화제 또는 현탁을 촉진시키는 제제를 함유할 수 있다. 수크로스, 에탄올, 폴레에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜 및 글리세롤과 같은 폴리올 및 클로로포름 또는 이들의 혼합물 등의 희석제가 또한 사용될 수 있다. 또한, 활성 화합물은 서방성 제제 및 제형에 혼입될 수 있다.
경구 투여의 경우, 활성 화합물은 예를 들면, 비활성 희석제 또는 동화성(同化性) 식용 담체와 함께 투여될 수 있거나 경질 쉘 젤라틴 캡슐 또는 연질 쉘 젤라틴 캡슐에 포함될 수 있거나, 정제로 압축되거나, 다이어트용 음식에 직접적으로 혼입되거나 부형제와 혼입되어 섭취용 정제, 구강용 정제, 구내정제, 캡슐, 영약, 현탁액, 시럽, 웨이퍼 등의 형태로 사용될 수 있다.
비경구 투여의 경우, 예를 들면 참기름, 땅콩유 또는 올리브유 등의 식물성유; 물, 프로필렌 글리콜과 같은 수성 유기 용액, 에틸 올레에이트와 같은 주사가능한 유기 에스테르 중의 본 발명에 따른 화합물의 에멀젼, 현탁액 또는 용액 및 약제학적으로 허용되는 염의 멸균 수용액이 사용된다. 주사 형태는 용이하게 주사될 수 있을 정도로 유동성이 있어야 한다. 적절한 유동성은 예컨대, 레시틴과 같은 피복물을 사용하고, 분산액의 경우 요구되는 입도를 유지시키고, 계면활성제를 사용함으로써, 유지될 수 있다. 주사가능한 조성물의 흡수의 지속은 흡수를 지연시키는 제제, 예컨대 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴을 사용함으로써 가능할 수 있다. 본 발명에 따른 생성물의 염 용액은 특히 근육내 또는 피하 주사로 투여하는데에 유용하다. 유리 염기로서의 활성 화합물 용액 또는 약리학적으로 허용되는 염은 적합하게는 하이드록시프로필-셀룰로오스와 같은 계면활성제와 혼합된 물에서 제조될 수 있다. 분산액은 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜, 이들의 혼합물 및 오일에서 제조될 수 있다. 순수한 증류수에서의 염 용액을 포함하는 수용액은 pH가 적절하게 조절되고, 이들이 올바르게 완충되고 글루코스나 염화나트륨의 충분한 양에 의하여 등장성이 되고, 이들이 열, 조사, 마이크로여과 및/또는 여러가지 항균제 및 항진균제 - 예를 들면, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산, 티메로살 등 - 에 의하여 살균되는 정맥내 투여용으로 사용될 수 있다.
멸균 주사가능한 용액은 필요한 경우, 상기 열거한 기타 다양한 성분들과 함께 활성 화합물을 요구되는 양만큼 적당한 용매에 넣고, 그 다음에 여과 멸균을 수행하여 제조한다. 일반적으로 분산액은 여러가지 멸균 활성 성분을 염기성 분산 매질과 기타 상술한 필요 성분들을 함유하는 멸균 비히클에 혼입하여 제조한다. 멸균 주사가능한 용액의 제제용 멸균 분말의 경우, 바람직한 제조방법은 진공건조와 냉건조 기술이며, 이 기술에 의하여 활성 성분 및 사전에 멸균-여과된 용액으로부터의 추가 목적 성분의 분말을 얻게된다.
국소투여의 경우, 본 발명의 화합물을 함유하는 겔(물 또는 알코올을 기본으로 함), 크림 또는 연고가 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 패취에서의 용도로 겔 또는 매트릭스 기재에 혼입될 수 있어, 경피벽을 통하여 화합물의 방출을 조절할 수 있다.
흡입 투여의 경우, 본 발명의 화합물은 분무기 또는 현탁액 또는 용액 에어로졸의 용도로 적절한 담체에 용해 또는 현탁될 수 있다. 또한 건조 분말 흡입기용의 적합한 고체 담체상에 흡수 또는 흡착될 수도 있다.
직장내 투여를 위한 고체 조성물로는 화학식 I의 화합물을 하나 이상 함유하며 공지된 방법에 의하여 제형화되는 좌약 등이 있다.
본 발명에 따른 조성물은 대류 및/또는 확산에 의하여 혈관벽(동맥 또는 정맥)으로부터의 급속한 제거에 견디는 방식으로 제형화되어 목적하는 작용 부위에서의 바이러스성 입자의 체류시간을 증가시킨다. 본 발명의 화합물을 함유하는 외막주위 데포(periadventitial depot)가 지속적인 방출을 위하여 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물을 투여하기 위한 유용한 데포는 공중합체 매트릭스일 수 있으며, 예를 들면, 에틸렌-비닐 아세테이트 또는 실라스틱 쉘로 둘러싸인 폴리비닐 알코올 겔 등이다. 또한, 본 발명에 따른 화합물은 외막에 이식된 실리콘 중합체로부터 국부적으로 전달될 수 있다.
피부, 혈관을 통하여 전달되는 동안 본 발명에 따른 화합물의 세척을 최소화하기 위한 또 다른 방법은 비확산성 약물-용출 마이크로 입자를 사용하는 것 등이다. 마이크로입자들은 폴리락티드와 같은 다양한 합성 중합체 또는 단백질이나 폴리사카라이드를 포함하는 천연물 등으로 이루어질 수 있다. 이러한 마이크로입자들은 약물의 전체 투여량과 이들의 방출의 운동학을 포함하여 다양한 변수 전략적 조작을 가능케 해준다. 마이크로입자들은 다공성 풍선 카테터(catheter) 또는 풍선 오버 스텐트를 통하여 효율적으로 동맥 또는 정맥 벽으로 주사될 수 있으며, 혈관벽과 외막주위 조직에서 대략 2주 이상 동안 유지된다. 치료제의 국부, 혈관내 부위-특정 전달의 제형화 및 방법은 레이센 등의 문헌[J. Am. Coll. Cardiol. 1994; 23: 1234-1244]에 잘 나타나 있으며 이 문헌의 모든 내용들을 본 명세서에 참고로 인용한다.
본 발명에 따른 조성물은 생체 적합성 또는 비세포파괴성 (호모 또는 헤테로) 중합체, 예컨대 약물 흡수 스폰지로 작용할 수 있는 친수성 폴리아크릴산 중합체로부터 제조되는 하이드로겔을 포함할 수 있다. 이러한 중합체는 예컨데 WO93/08845에 기재되어 있으며, 상기 문헌의 모든 내용을 본 명세서에서 참고로 인용한다. 이들 중 특히 에틸렌 및/또는 프로필렌 옥사이드로부터 제조되는 것들이 시판되고 있다.
본 발명에 따른 화합물을 과증식성 질환과 관련된 병리학적 치료용으로 사용하는 경우, 본 발명의 화합물들은 상이한 방식으로 투여될 수 있다. 재협착증을 치료하는 경우, 본 발명의 혼합물은 본 발명의 화합물로 포화된 친수성 필름(예컨대 하이드로겔)으로 피복된 혈관 성형술 풍선에 의하여, 또는 본 화합물을 위한 주입 챔버를 함유하는 기타 카테터에 의하여 혈관벽에 직접 투여되어, 처리될 부위에 정확하게 도포될 수 있어 본 화합물이 국부적으로 방출되어 세포의 위치에서 효율적으로 치료할 수 있도록 한다. 이 투여방법은 유리하게는 치료가 요구되는 세포에 화합물이 급속하게 접촉하도록 해 준다.
본 발명의 치료방법은 바람직하게는 치료될 부위에 본 발명의 화합물을 도입함으로써 이루어진다. 예를 들면, 하이드로겔 함유 조성물을 치료될 조직의 표면상에 예를 들면, 외과적 중재 동안 직접 침착된다. 유리하게는, 하이드로겔은 카테터, 예를 들면 풍선 카테터를 피복함으로써 목적 혈관내 부위에 도입되고 바람직하게는 혈관성형술시 혈관벽에 전달된다. 특히, 포화 하이드로겔을 풍선 카테터에 의하여 치료될 부위에 도입하는 방법이 유리한 방법이다. 표적 용기를 향하여 카테터가 전진함에 따라 풍선은 보호 쉬스에 의하여 샤프롱역할을 할 수 있어 카테터가 혈류에 도입된 후의 약물의 세척을 최소화시킨다.
본 발명의 다른 양태는 관류 풍선(perfusion balloon)에 의하여 투여되는 본 발명의 화합물을 제공하는 것이다. 이들 관류 풍선은 혈액 흐름을 유지하게 함으로써 심근의 국소빈혈의 위험을 감소시키며, 풍선이 팽창함에 따라, 정상 압력에서, 상대적으로 긴 시간 동안, 즉 20분 이상 동안 상기 화합물을 국부적으로 전달시키도록 하는데, 이는 최적 작용을 위해 필수적일 수 있다. 또한, 채널 풍선 카테터 ("채널 풍선 혈관성형 카테터", 만스필드 메디칼, 보스턴 사이언티픽 코포레이션, 워터타운, MA)를 사용할 수 있다. 후자는 추가 주입 구멍을 통하여 독립적인 루멘을 거쳐서 관류시킨 24개의 구멍이 있는 채널 층으로 덮여있는 통상의 풍선으로 되어 있다. 이중 풍선, 다공성 풍선, 마이크로다공성 풍선, 채널 풍선, 풍선 오버 스텐트 및 하이드로겔 카테터와 같은 여러 형태의 풍선 카테터가 레이센 등의 문헌(1994)에 기술되어 있으며, 이들은 모두 본 발명에서 실제 사용될 수 있다. 이들 문헌의 모든 내용이 본원 명세서에 참고로 인용된다.
관류 풍선 카테터를 사용하는 것이 특히 유리한데, 그 이유는 슬라이딩을 촉진하는 특성을 유지함으로써, 장시간 동안 팽창된 풍선을 유지할 수 있다는 장점과, 하이드로겔의 부위 특이성 장점을 동시에 가질 수 있기 때문이다.
본 발명의 다른 면은 본 발명의 화합물 및 폴록사머(예컨대 폴록사머 407)을 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이며, 폴록사머는 시판되는 비독성 생체 적합성 폴리올이다.(바스프사, 파시파니, NJ 판매)
본 발명에 따른 화합물이 함침된 폴록사머는 외과적 중재 동안 치료될 조직의 표면상에 직접 침착될 수 있다. 폴록사머는 본질적으로 하이드로겔과 같은 이점을 가지며 보다 낮은 점성을 갖는다.
채널 풍선 카테터를 본 발명에 따른 화합물이 함침된 폴록사머와 함께 사용하는 것이 특히 유리하다. 이 경우, 슬라이딩을 촉진하는 특성을 유지하면서 장기간 풍선의 팽창을 유지시키는 이점과 폴록사머의 부위 특이성 이점이 동시에 얻어진다.
본 발명의 조성물 중의 활성 성분의 퍼센트는 다양하게 변할 수 있고, 적절한 용량이 수득되도록 비율을 구성하는 것이 필요하다. 분명히, 수회 단위의 용량 형태가 거의 동시에 투여될 수 있다. 사용되는 용량은 의사 또는 자격있는 의학 전문가에 의해 결정될 수 있고, 이는 목적하는 치료 효과, 투여 경로와 치료의 지속상태 및 환자의 상태에 의존한다. 성인의 경우, 용량은 흡입 투여의 경우에 1일당 약 0.001 내지 약 50mg/체중 1kg, 바람직하게는 약 0.001 내지 약 5mg/체중 1kg이, 경구 투여의 경우에는 1일당 약 0.01 내지 약 100mg/체중 1kg, 바람직하게는 0.1 내지 70mg/체중 1kg, 더욱 바람직하게는 0.5 내지 10mg/체중 1kg이, 그리고 정맥내 투여의 경우에는 1일당 약 0.001 내지 약 10mg/체중 1kg, 바람직하게는 0.01 내지 10mg/체중 1kg이 일반적이다. 각각의 특별한 경우에는, 용량은 치료될 환자에 중요한 인자, 예를 들면, 연령, 체중, 일반적인 건강 상태 및 본 발명의 화합물의 효능에 영향을 미칠 수 있는 기타 특성에 따라 결정된다.
본 발명의 화합물/조성물은 목적하는 치료 효과를 얻기 위해 필요한 만큼 자주 투여될 수 있다. 몇몇 환자는 높은 또는 낮은 용량에 신속히 반응할 수 있고, 훨씬 더 약한 적절한 지속 용량을 찾을 수 있다. 다른 환자의 경우에는, 각 개별적인 환자의 생리학적 요건에 따라 1일당 1 내지 4회의 투여 비율로 장기 치료가 필요할 수도 있다. 일반적으로, 활성 생성물은 1일당 1 내지 4회 경구 투여될 수 있다. 물론, 다른 환자의 경우에는, 1일당 1 또는 2회 이하의 투여로 처방하는 것이 필요할 것이다.
본 발명의 화합물은 또한 화학식 I의 화합물의 적용을 통해 경감될 수 있는 다음에 제시되는 것과 같은 약리학적 상태를 치료하기 위해 다른 치료제와 함께 또는 치료학적 기술의 응용과 함께 사용을 위해 제형화될 수 있다:
본 발명의 화합물은 풍선, 절제 또는 레이저 기술과 같은 장치를 사용하여 혈관성형술 후의 재협착증의 치료에 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 1) 혈관 봉쇄에 대한 1차 치료로서, 또는 2) 임의의 장치를 사용하는 혈관성형시 동맥 관개(patent artery)에 실패한 경우에, 맥관계에 스텐트 설치 후에 일어난 재협착증의 치료에 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 경구적으로 또는 비경구적으로 투여될 수 있고, 또는 화합물은 스텐트 장치 위에 적절하게 제형화된 피복물로서 또는 특수 장치의 중재를 통해 국소적으로 적용될 수 있다.
스텐트 장치 상의 피복물로서 국소 투여하는 경우에, 피복된 스텐트 장치는 본 발명의 화합물이 스텐트 장치의 하나 이상의 표면에 혼입된 중합체성 물질을 도포함으로써 제조된다.
본 발명의 화합물을 혼입시키기 위해 적절한 중합체성 물질은 비교적 낮은 가공 온도를 갖는 중합체, 예를 들면 폴리카프로락톤, 폴리(에틸렌-코-비닐 아세테이트) 또는 폴리(비닐 아세테이트 또는 실리콘 검 고무) 및 유사한 비교적 낮은 가공 온도를 갖는 중합체를 포함한다. 다른 적절한 중합체로는 치료 약물을 운반 및 전달할 수 있는 비분해성 중합체, 예를 들면 라텍스, 우레탄, 폴리실록산, 스티렌-에틸렌/부틸렌-스테린 블록 공중합체(SEBS) 및 치료 약물을 운반 및 전달할 수 있는 생분해성, 생체흡수성 중합체, 예를 들면 폴리-DL-락트산(DL-PLA)과 폴리-L-락트산(L-PLA), 폴리오르토에스테르, 폴리이미노카보네이트, 지방족 폴리카보네이트 및 폴리포스파젠을 포함한다.
또한, 포로사이겐(porosigen)을 치료약물과 함께 중합체에 가함으로써 포로사이겐을 약물이 적재된 중합체에 혼입시켜 다공성의 약물 적재된 중합체성 막을 형성할 수 있다. "포로사이겐"은 예를 들면, 염화나트륨, 락토오스 또는 나트륨 헤파린의 미소입자와 같은, 체액에 침지되었을때 용해되거나 그렇지 않으면 분해되어 중합체성 물질에 다공성 망상구조를 뒤에 남기는 임의의 잔기를 의미한다. 이러한 포로사이겐에 의해 남겨진 공극은 전형적으로 10 마이크론 정도로 클 수 있다. 예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 폴리에틸렌 옥사이드/폴리프로필렌 옥사이드(PEO/PPO) 공중합체 등의 포로사이겐에 의해 형성된 공극은 또한, 연속적인 약물 적재된 중합체성 매트릭스로부터 상분리를 형성하고 체액에 의해 나중에 침출될 수 있는 다른 유사한 물질이 1 마이크론보다 작은 공극을 형성하기에 적절할 수 있을지라도 1 마이크론보다 작을 수 있다. 중합체성 물질은 치료 약물과 포로사이겐 물질이 중합체성 물질에 함유되는 동안에 스텐트에 도포될 수 있고, 이는 스텐트가 혈관중에 놓여졌을 때 체액에 의해 포로사이겐이 용해 또는 분해되게 하고, 또는 혈관내에 스텐트와 함께 중합체성 물질이 놓이기 전에 중합체성 물질에 공극을 형성하기 위해 포로사이겐이 용해되어 중합체성 물질로부터 제거될 수 있다.
필요한 경우, 속도-조절막이 또한 약물이 적재된 중합체 상에 도포되어 본 발명의 화합물의 방출 속도를 제한할 수 있다. 속도-조절막은 피복물을 도포함으로써 가해져 용액 또는 적층물을 형성할 수 있다. 중합체성 물질 상에 도포된 속도-조절막은 속도-조절막내에 포로사이겐이 균일하게 분산되도록 형성될 수 있고, 공극이 1 마이크론보다 작을 수도 있으나, 속도-조절막 중의 포로사이겐은 용해되어 속도-조절막에 전형적으로 예를 들면, 10 마이크론 정도로 크거나 1 마이크론 정도로 작은 공극을 남길 수 있다. 속도-조절막 중의 포로사이겐은 예를 들면, 염화나트륨, 락토오스, 나트륨 헤파린, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 옥사이드/폴리프로필렌 옥사이드 공중합체 및 이의 혼합물일 수 있다.
다른 양태로, 스텐트 장치 상의 피복물은 스텐트 장치의 하나 이상의 표면에 본 발명의 화합물을 도포하여 생체활성층을 형성한 다음, 이 생체활성층 위에 다공성 중합체성 물질의 하나 이상의 피막을 다공성 중합체성 물질이 화합물의 조절된 방출을 제공하기에 적절한 두께를 갖도록 도포함으로써 형성할 수 있다.
다공성 중합체성 물질은 폴리아미드, 파릴렌 또는 파릴렌 유도체로 이루어지고, 이는 촉매 없는 기상 증착에 의해 스텐트 장치에 도포될 수 있다. "파릴렌"은 참고문헌으로써 본 명세서에 인용된 미국 특허 제5,824,049호에 기술된 것과 같은 기상 중합에 의해 제조되고 p-크실릴렌에 기초한 중합체를 나타낸다.
또한, 다공성 중합체성 물질은 플라즈마 증착에 의해 도포될 수 있다. 플라즈마 증착에 적절한 대표적인 중합체는 폴리(에틸렌 옥사이드), 폴리(에틸렌 글리콜), 폴리(프로필렌 옥사이드) 및 메탄, 실리콘, 테트라플루오로에틸렌 테트라메틸디실록산의 중합체 등을 포함한다.
다른 적절한 중합체 시스템은 바람직하게는 둘 이상의 가교결합성 C-C(탄소 -탄소) 이중 결합을 갖고, 비기체상 부가 중합성 에틸렌계 불포화 화합물이며, 대기압에서 비점이 100℃를 초과하고, 분자량이 약 100 내지 1500이며, 고분자량 부가 중합체를 쉽게 형성할 수 있는 액체 단량체와 같은 광중합성 단량체로부터 유도된 중합체를 포함한다. 더욱 바람직하게는, 단량체는 분자 1개당 둘 이상의 아크릴레이트 또는 메타크릴레이트 그룹을 포함하는 부가 광중합성 폴리에틸렌계 불포화 아크릴산 또는 메타크릴산 에스테르 또는 이의 혼합물이다. 상기 다작용성 아크릴레이트의 대표적인 예는 에틸렌 글리콜 디아크릴레이트, 에틸렌 글리콜 디메타크릴레이트, 트리메틸올프로판 트리아크릴레이트, 트리메틸올프로판 트리메타크릴레이트, 펜타에리트리톨 테트라아크릴레이트 또는 펜타에리트리톨 테트라메타크릴레이트, 1,6-헥산디올 디메타크릴레이트 및 디에틸렌글리콜 디메타크릴레이트이다.
몇몇 특별한 경우에는, n-부틸 아크릴레이트, n-부틸-메타크릴레이트, 2-에틸헥실 아크릴레이트, 라우릴-아크릴레이트 및 2-하이드록시-프로필 아크릴레이트 등의 모노아크릴레이트가 또한 유용하다. N-메틸올 메타크릴아미드 부틸 에테르 등의 (메트)아크릴산 아미드의 소량도 또한 적절하고, N-비닐 피롤리돈 등의 N-비닐 화합물, 비닐 올레에이트 등의 지방족 모노카복실산의 비닐 에스테르, 부탄디올-1,4-디비닐 에테르 등의 디올의 비닐 에테르 및 알릴 에테르와 알릴 에스테르도 또한 적절하다. 또한, 부탄디올-1,4-디글리시딜 에테르 또는 비스페놀 A 디글리시딜 에테르 등의 디- 또는 폴리에폭사이드와 (메트)아크릴산과의 반응 생성물과 같은 다른 단량체도 포함된다. 광중합성 액체 분산 매질의 특성은 단량체 또는 이의 혼합물을 적절히 선택함으로써 특정 목적을 위해 개질될 수 있다.
다른 유용한 중합체 시스템은 스텐트가 이식되었을 때 혈관벽에 대한 자극을 최소화하고 생체적합성인 중합체를 포함할 수 있다. 이 중합체는 목적하는 방출 속도 또는 목적하는 중합체의 안정도에 따라 생체안정성 또는 생체흡수성 중합체일 수 있다. 사용될 수 있는 생체흡수성 중합체는 폴리(L-락트산), 폴리카프로락톤, 폴리(락타이드-코-글리콜라이드), 폴리(하이드록시부티레이트), 폴리(하이드록시부티레이트-코-발레레이트), 폴리디옥사논, 폴리오르토에스테르, 폴리무수물, 폴리(글리콜산), 폴리(D,L-락트산), 폴리(글리콜산-코트리메틸렌 카보네이트), 폴리포스포에스테르, 폴리포스포에스테르 우레탄, 폴리(아미노산), 시아노아크릴레이트, 폴리(트리메틸렌 카보네이트), 폴리(이미노카보네이트), 코폴리(에테르-에스테르)(예; PEO/PLA), 폴리알킬렌 옥살레이트, 폴리포스파젠 및 생체분자(예: 피브린, 피브리노겐, 셀룰로오스, 전분, 콜라겐 및 히알루론산)를 포함한다. 또한, 폴리우레탄, 실리콘 및 폴리에스테르와 같은, 비교적 낮은 만성 조직 반응을 갖는 생체안정성 중합체가 사용될 수 있고, 폴리올레핀, 폴리이소부틸렌 및 에틸렌-알파올레핀 공중합체; 아크릴성 중합체와 공중합체, 비닐 할라이드 중합체와 공중합체(예: 폴리비닐 클로라이드); 폴리비닐 에테르(예: 폴리비닐 메틸 에테르); 폴리비닐리덴 할라이드(예: 폴리비닐리덴 플루오라이드 및 폴리비닐리덴 클로라이드); 폴리아크릴로니트릴, 폴리비닐 케톤, 폴리비닐 방향족 화합물(예: 폴리스티렌), 폴리비닐 에스테르(예: 폴리비닐 아세테이트); 비닐 단량체 서로 및 올레핀과의 공중합체(예: 에틸렌-메틸 메타크릴레이트 공중합체, 아크릴로니트릴-스티렌 공중합체, ABS 수지 및 에틸렌-비닐 아세테이트 공중합체); 폴리아미드(예: 나일론 66 및 폴리카프로락탐); 알킬 수지, 폴리카보네이트; 폴리옥시메틸렌; 폴리이미드, 폴리에테르; 에폭시 수지, 폴리우레탄; 레이온; 레이온-트리아세테이트; 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 부티레이트; 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트; 셀로판, 셀룰로오스 니트레이트; 셀룰로오스 프로피오네이트; 셀룰로오스 에테르; 및 카복시메틸 셀룰로오스와 같은 다른 중합체들도 이들이 용해되어 스텐트 상에서 경화되거나 중합될 수 있다면 사용될 수 있다.
플라즈마 증착과 기상 증착 외에, 스텐트 표면에 다양한 피복물을 도포하기 위한 다양한 기술이 사용될 수 있다. 예를 들면, 중합체 용액을 스텐트에 도포하고, 용매를 증발시켜 스텐트 표면에 중합체 및 치료 물질의 피복물을 남길 수 있다. 전형적으로, 용액은 스텐트 상에 용액을 분무하거나 용액에 스텐트를 침지시킴으로써 스텐트에 도포할 수 있다.
본 발명의 화합물은 항응고제, 항혈소판제, 항혈전제 또는 전구섬유소용해제(profibrinolytic agent)와 함께 재협착증의 치료에 사용될 수 있다. 종종, 중재 시술을 안전하게 수행하기 위해 또는 혈전 형성의 유해한 효과를 예방하기 위해, 중재 시술전에, 시술 중에 및 시술 후에 환자는 이들 부류의 제제로 동시에 치료된다. 항응고제, 항혈소판제, 항혈전제 또는 전구섬유소용해제라고 공지된 제제의 부류의 몇몇 예는 헤파린, 저분자량 헤파린, 펜타사카라이드, 피브리노겐 수용체 길항제, 트롬빈 억제제, 인자 Xa 억제제 또는 인자 VIIa 억제제의 임의 제형을 포함한다.
본 발명의 화합물은 고혈압 또는 죽상동맥경화증의 치료와 동시에 재협착증 또는 죽상동맥경화증의 치료에서 항고혈압제 또는 콜레스테롤이나 지질 조절제와 함께 사용될 수 있다. 고혈압 치료에 유용한 제제의 몇몇 예는 다음 부류의 화합물을 포함한다: 베타-차단제, ACE 억제제, 칼슘 채널 길항제 및 알파-수용체 길항제. 상승된 콜레스테롤 수치나 조절이 파괴된 지질 수치의 치료에 유용한 제제의 몇몇 예는 HMGCoA 환원효소 억제제라고 알려진 화합물과 피브레이트(fibrate) 부류의 화합물을 포함한다.
본 발명의 화합물은 단독으로 또는 암 치료에 유용하다고 알려진 화합물과 함께 다양한 형태의 암 치료에 사용될 수 있다.
본 발명은 하나 이상의 전술한 부류의 치료제와 본 발명의 화합물의 배합물을 포함함이 이해되어야 한다.
본 발명의 범위 내의 화합물들은 시험 결과가 인간과 기타 포유동물에서의 약리학적 활성이 서로 관련이 있다고 믿어지는 문헌에 기술된 시험에 따르면, 현저한 약리학적 활성을 보인다. 다음의 시험관내와 생체내에서의 약리학적 활성의 시험 결과는 본 발명의 화합물을 특징짓기 위한 전형적인 것이다.
약제학적 조성물의 제조 및 약리 시험 부분
본 발명의 범위 내의 화합물은 단백질 티로신 키나제 억제제로서의 현저한 활성을 나타내며, 건선, 죽상 동맥경화증 및 재협착증 손상을 포함하는 특정한 상태를 치료하기 위한 세포 항증식제로서 치료학적 가치를 갖는다. 본 발명의 범위 내의 화합물은 세포 신호전달 및/또는 세포 증식 및/또는 매트릭스 생성 및/또는 화학주성 및/또는 세포 염증 반응의 조절 및/또는 억제를 나타내며, 이러한 상태의 발생 및 재발을 예방 또는 지연시키거나 당해 상태를 치료하는 데 사용될 수 있다.
본 발명 화합물의 효능을 측정하기 위해, 당업계에서 허용되고 포유동물에 있어서 약리 활성과 상호관련되는 것으로 인정되는, 하기 기재된 약리 시험을 이용한다. 본 발명의 범위 내의 화합물에 대해 이들 각종 시험을 실시하고, 수득된 결과는 유용한 세포 분화 매개체 활성과 상호관련되는 것으로 생각된다. 이들 시험 결과는 약리학적 및 의화학적 분야의 전문가에게 본원에 기재된 하나 이상의 치료에 있어서 연구된 화합물을 사용하는 파라미터를 결정하기 위한 충분한 정보를 제공할 것으로 생각된다.
1. PDGF-R 티로신 키나제 자가인산화 ELISA 검정
표제의 검정은 본원에서 참조로서 인용되는 문헌[참조: Dolle et al., J. Med. Chem. 1994, 37, 2627]에 기재된 바와 같이 실시하지만, 단 하기 기재된 바와 같은 인간 대동맥 평활근 세포(HAMSC)로부터 유도한 세포 용해질을 사용한다.
2. 유사분열 검정의 일반 공정
a. 세포 배양
인간 대동맥 평활근 세포(4 내지 9계대)를 성장 지지 배지의 96웰 플레이트에 6000개의 세포/웰로 플레이팅시키고, 2 내지 3일 동안 성장시킨다. 대략 85% 컨플루언스 상태에서, 세포의 성장을 혈청 비함유 배지(SFM)으로 정지시킨다.
b. 유사분열 검정
혈청 박탈 24시간 후, 배지를 제거하고, SFM 중의 시험 화합물/비히클(200㎕/웰)로 대체시킨다. 화합물을 10mM의 농도로 세포 배양 DMSO에 가용화시키고, 추가의 희석물을 SFM에서 제조한다.
화합물과 함께 예비 항온처리한 지 30분 후, 세포를 10ng/mL의 PDGF로 자극시킨다. 측정은 각각의 시험 화합물 농도에서 자극된 웰과 자극되지 않은 웰에서 이중으로 실시한다.
4시간 후, 1μCi 3H 티미딘/웰을 부가한다.
배양은 성장 인자 부가후 24시간에서 종결시킨다. 세포를 트립신으로 처리하고, 자동화 세포 수거기(Wallac MachII96)을 사용하여 여과 매트 위에서 수거한다. 여과 매트를 신틸레이션 계수기(Wallac Betaplate)로 계수하여 DNA-도입된 표지를 측정한다.
3. 화학주성 검정
최초 계대의 인간 대동맥 평활근 세포(HASMC)는 ATCC로부터 수득한다. 세포를 클로네틱스(Clonetics) SmGM 2 SingleQuots에서 성장시킨다(4 내지 10계대의 세포 및 배지가 사용된다). 세포가 80% 컨플루언스 상태에 도달한 경우, 형광 프로브, 칼세인 AM(5mM, 분자 프로브)를 배지에 부가하고, 세포를 30분 동안 항온처리한다. HEPES 완충 염수로 세척한 후, 세포를 트립신으로 처리하고, 0.1% BSA, 10mM 글루타민 및 10% 송아지 태아 혈청과 함께 MCDB 131 완충액(Gibco)로 중화시킨다. 원심분리시킨 후, 세포를 1회 이상 세척하고, 30000개의 세포/50mL에서 송아지 태아 혈청이 없는 동일한 완충액에 재현탁시킨다. 세포를 상이한 농도의 화학식 I의 화합물(최종 DMSO 농도=1%)와 함께 30분 동안 37℃에서 항온처리한다. 화학주성 연구를 위해, 96웰 변형된 보이덴 챔버(Neuroprobe, Inc.) 및 세공 크기가 8mm인 폴리카보네이트 막(Poretics, CA)가 사용된다. 막을 콜라겐(Sigma C3657, 0.1mg/mL)으로 피복시킨다. 화학식 I의 화합물의 존재 및 부재하에 완충액 속의 PDGF-ββ(3ng/mL)를 하부 챔버에 넣는다. 억제제의 존재 또는 부재하에 세포(30,000개)를 상부 챔버에 넣는다. 세포를 4시간 동안 항온처리한다. 여과 막을 제거하고, 상부 막 측면 상의 세포를 제거한다. 건조시킨 후, 막 위의 형광을 485/530nm의 여기/방사 파장에서 사이토플루오르(Cytofluor) II(Millipore)를 사용하여 측정한다. 각각의 실험에서, 평균 세포 이동은 6개의 복제물로부터 수득한다. 억제(%)는 DMSO 처리된 대조군 값으로부터 측정한다. 5개의 포인트(point) 농도-의존적 억제로부터, IC50 값을 계산한다. 결과는 5회의 각 실험으로부터 평균 ± 표준편차로서 기재한다.
4. EGF-수용체 정제
EGF-수용체 정제는 야덴 및 슐레씽거(Yarden and Schlessinger)의 공정에 기초한다. A431 세포를 컨플루언스 상태(2×107개의 세포/병)까지 80cm2 병에서 성장시킨다. 세포를 PBS로 2회 세척하고, 11.0mmol EDTA를 함유하는 PBS로 수거하며(37℃에서 1시간), 10분 동안 600g에서 원심분리한다. 세포를 2×107개의 세포당 1mL의 차가운 가용화 완충액(50mmol 헤페스 완충액, pH 7.6, 1% 트리톤 X-100, 150mmol NaCl, 5mmol EGTA, 1mmol PMSF, 50mg/mL 아프로티닌, 25mmol 벤즈아미딘, 5mg/mL 류펩틴 및 10mg/ml 대두 트립신 억제제)에 20분 동안 4℃에서 가용화시킨다. 30분 동안 100,000g에서 원심분리한 후, 상청액을 WGA-아가로즈 컬럼(2×107개의 세포당 충전된 수지 100mL)에 적재하고, 2시간 동안 4℃에서 진탕시킨다. 흡수되지 않은 물질을 제거하고, 수지를 HTN 완충액(50mmol 헤페스, pH 7.6, 0.1% 트리톤 X-100, 150mmol NaCl)으로 2회, 1M NaCl을 함유하는 HTN 완충액으로 2회 및 HTNG 완충액(50mmol 헤페스, pH 7.6, 0.1% 트리톤 X-100, 150mmol NaCl 및 10% 글리세롤)으로 2회 세척한다. EGF 수용체는 0.5M N-아세틸-D-글루코스아민(2×107개의 세포당 200mL)를 함유하는 HTNG 완충액으로 배치식으로 용출시킨다. 용출된 물질을 -70℃에서 분액으로 저장하고, 사용 전에 TMTNG 완충액(50mmol 트리스-Mes 완충액, pH 7.6, 0.1% 트리톤 X-100, 150mmol NaCl, 10% 글리세롤)로 희석시킨다.
5. EGF-R 자가인산화의 억제
A431 세포를 인간 피브로넥틴 피복된 조직 배양 접시에서 컨플루언스 상태로 성장시킨다. 빙냉 PBS로 2회 세척한 후, 접시당 500mL의 용해 완충액(50mmol 헤페스, pH 7.5, 150mmol NaCl, 1.5mmol MgCl2, 1mmol EGTA, 10% 글리세롤, 1% 트리톤 X-100, 1mmol PMSF, 1mg/mL 아프로티닌, 1mg/mL 류펩틴)을 부가하여 세포를 용해시키고 5분 동안 4℃에서 항온처리한다. EGF 자극(500mg/mL, 37℃에서 10분)시킨 후, 면역침강을 항 EGF-R(Ab 108)로 실시하고, 자가인산화 반응(50mL 분액, 3mCi[g-32P]ATP) 샘플은 본 발명의 화합물 2 또는 10mM의 존재하에 2분 동안 4℃에서 실시한다. 반응은 가온 전기영동 샘플 완충액을 부가하여 정지시킨다. SDA-PAGE 분석(7.5% els)은 자동방사선 사진술로 수행하고, 반응은 x-선 필름을 밀도측정 주사하여 정량화한다.
a. 세포 배양
HER 14 및 K721A으로 명명된 세포는 내인성 EGF-수용체가 결핍된 NIH3T3 세포(클론 2.2)(C. Fryling, NCI, NIH로부터)를 야생형 EGF-수용체 또는 티로신 키나제 활성이 결핍된 돌연변이체 EGF-수용체의 cDNA 작제물로 형질감염시켜 제조한다(여기서, ATP-결합 부위에 있는 Lys 721은 각각 Ala 잔기로 대체된다). 모든 세포는 10% 송아지 혈청(Hyclone, Logan, Utah)을 함유하는 DMEM에서 성장시킨다.
6. 상업적 키트를 사용하여 측정되는 선택성 대 PKA 및 PKC
a. 피어스(Pierce) 비색 PKA 검정 키트, 스핀자임 포맷
간단한 프로토콜:
PKA 효소(소 심장) 1U/검정 튜브
켐프타이드 펩타이드(표지된 염료) 기질
30℃에서 45분
흡광도 570nm
b. 피어스 비색 PKC 검정 키트, 스핀자임 포맷
간단한 프로토콜:
PKC 효소(랫트 뇌) 0.025U/검정 튜브
뉴로그라닌 펩타이드(표지된 염료) 기질
30℃에서 30분
흡광도 570nm
7. p56 lck 티로신 키나제 억제 활성 측정
p56lck 티로신 키나제 억제 활성은 본원에서 참조로서 인용되는 미국 특허 제5,714,493호에 기재된 공정에 따라 측정한다.
또는, 티로신 키나제 억제 활성은 하기 방법에 따라 측정한다. 기질(티로신-함유 기질, P56lck에 의해 인식되는 Biot-(β-Ala)3-Lys-Val-Glu-Lys-Ile-Gly-Glu-Gly-Thr-Tyr-Glu-Val-Val-Tyr-Lys-(NH2), 1μM)를 먼저, 주어진 농도의 시험 화합물의 존재 또는 부재하에, 클로닝된 효모로부터 정제(효소의 정제는 하기 고전적인 방법으로 실시한다)된 주어진 양의 효소(효소는 효모 작제물에서 P56lck 유전자의 발현으로 생성된다)에 의해 헤페스 50mM(pH 7.5) 속에서 ATP(10μM), MgCl2(2.5mM), MnCl2(2.5mM), NaCl(25mM), DTT(0.4mM)의 존재하에 주위 온도에서 10분에 걸쳐 인산화시킨다. 전체 반응 용적은 50㎕이고, 반응은 블랙 96-웰 형광플레이트에서 실시한다. 반응은 0.8㎍/ml의 유로피움 크립테이트(PY20-K) 및 4㎍/ml의 알로피코시아닌-표지된 스트렙트아비딘(XL665)로 표지된 선택된 항 티로신 항체를 함유하는 150㎕의 정지 완충액(100mM 헤페스(pH 7.5), KF 400mM, EDTA 133mM, BSA 1g/ℓ)를 부가하여 정지시킨다. 스트렙트아비딘 및 항-티로신 항체의 표지화는 시스-바이오 인터내셔날(Cis-Bio International)(프랑스)로 실시한다. 시간-용해된 균질성 형광 이동(337nm에서 여기, 620nm 및 665nm에서 판독)을 측정할 수 있는 팩카드 디스커버리(Packard Discovery) 계수기를 사용하여 혼합물을 계수한다. 665nm 신호/620nm 신호의 비는 인산화 티로신 농도의 척도이다. 블랭크는 효소를 완충액으로 대체하여 수득한다. 특이적 신호는 억제제의 부재하에 수득된 비와 블랭크에서 수득한 비와의 차이이다. 특이적 신호(%)를 계산한다. IC50은 X1피트 소프트를 사용하여 억제제의 10개 농도에서 이중 계산한다. 참조 화합물은 스타우로스포린(시그마)이며, 이는 30±6nM(n=20)의 IC50을 나타낸다.
8. 시험관내 종양 억제 측정
본 발명의 화합물에 의한 시험관내 종양 성장 억제를 다음과 같이 측정한다:
L-글루타민 2mM, 페니실린 200U/mL, 스트렙토마이신 200㎍/mL를 함유하는 듀벨코 개질화 이글 배지(Dubelcco's Modified Eagle Medium) 속에서 C6 랫트 신경교종 세포주(ATCC에 의해 제공됨)를 단층으로서 성장시키고 10%(v/v) 열 불활성화 송아지 태아 혈청으로 보충한다. 성장의 지수상인 세포를 트립신화시키고, PBS로 세척하고 완전 배지에서 1mL당 6500개의 세포 최종 농도로 희석시킨다. 시험되는 약물 또는 대조 용매를 50㎕ 용적하에 세포 현탁액(2.5mL)에 부가하고, 45℃에서 유지시킨 2.4% 노블 디프코 아가(Noble Difco agar) 0.4mL를 부가하여 혼합시킨다. 혼합물을 즉시 페트리 접시에 붓고 4℃에서 5분 동안 정치시킨다. 5% CO2 대기하에 37℃에서 12일간 항온처리시킨 후, 세포성 클론의 수(60개 초과의 세포)를 측정한다. 각각의 약물을 10㎍/mL, 1㎍/mL, 0.1㎍/mL 및 0.01㎍/mL(아가에서의 최종 농도)에서 2회 시험한다. 그 결과는 미처리 대조군에 대한 클론원성 억제(%)로 나타낸다. 각각의 약물 농도에 대해 측정된 평균값의 반-대수학적 플롯으로부터 IC50을 그래프상으로 측정한다.
9. 생체내 종양 억제 측정
미국 특허 제5,700,823호 및 미국 특허 제5,760,066호에 기재되어 있는 바와 같은 피하 이종이식 모델을 사용하여 본 발명의 화합물에 의한 생체내 종양 성장 억제를 측정하며, 마우스에 C6 신경교종 세포를 이식시키고 베니어 캘리퍼스를 사용하여 종양 성장을 측정한다.
상기 실험법으로 수득한 결과는, 본 발명의 범위에 속하는 화합물이 유용한 PDGF 수용체 단백질 티로신 키나제 억제 특성 또는 p56lck 티로신 키나제 억제 특성을 가지므로 치료학적 가치가 있음을 입증한다. 상기 약리 시험 결과를 사용하여 추구하는 특정 치료를 위한 투여량과 투여 방식을 결정할 수 있다.
본 발명은 이의 특성 또는 필수적인 기여도를 벗어나지 않으면서 다른 구체적인 형태로 양태화될 수 있다.

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  52. 폴리카프로락톤, 폴리(에틸렌-코-비닐 아세테이트), 폴리(비닐 아세테이트), 실리콘 검 고무, 라텍스, 우레탄, 폴리실록산, 스티렌-에틸렌/부틸렌-스티렌 블록 공중합체, 폴리-DL-락트산, 폴리-L-락트산, 폴리오르토에스테르, 폴리이미노카보네이트, 지방족 폴리카보네이트, 폴리포스파젠, 폴리(락타이드-코-글리콜라이드), 폴리(하이드록시부티레이트), 폴리(하이드록시부티레이트-코-발레레이트), 폴리디옥사논, 폴리무수물, 폴리(글리콜산), 폴리(글리콜산-코트리메틸렌 카보네이트), 폴리포스포에스테르, 폴리포스포에스테르 우레탄, 폴리(아미노산), 시아노아크릴레이트, 폴리(트리메틸렌 카보네이트), 폴리(이미노카보네이트), 폴리(에테르-에스테르), 폴리알킬렌 옥살레이트, 피브린, 피브리노겐, 셀룰로오스, 전분, 콜라겐, 히알루론산, 폴리우레탄, 실리콘, 폴리에스테르, 폴리올레핀, 폴리이소부틸렌, 에틸렌-알파올레핀 공중합체, 아크릴성 중합체와 공중합체, 비닐 할라이드 중합체와 공중합체, 폴리비닐 에테르, 폴리비닐리덴 할라이드, 폴리아크릴로니트릴, 폴리비닐 케톤, 폴리비닐 방향족 화합물, 폴리비닐 에스테르, 비닐 단량체 서로 및 올레핀과의 공중합체, 폴리아미드, 알킬 수지, 폴리카보네이트, 폴리옥시메틸렌, 폴리이미드, 폴리에테르, 에폭시 수지, 레이온, 레이온-트리아세테이트, 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 부티레이트, 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트, 셀로판, 셀룰로오스 니트레이트, 셀룰로오스 프로피오네이트, 셀룰로오스 에테르, 카복시메틸 셀룰로오스, 폴리비닐 클로라이드, 폴리비닐 메틸 에테르, 폴리비닐리덴 플루오라이드, 폴리비닐리덴 클로라이드, 폴리스티렌, 폴리비닐 아세테이트, 에틸렌-메틸 메타크릴레이트 공중합체, 아크릴로니트릴-스티렌 공중합체, ABS 수지, 에틸렌-비닐 아세테이트 공중합체, 나일론 66 및 폴리카프로락탐으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 중합체성 피복물에 화학식 I의 화합물, 이의 N-옥사이드 또는 이의 염을 혼입시킨, 당해 중합체성 피복물을 갖는 스텐트 장치.
    화학식 I
    Figure 112007032163310-pct00015
    위의 화학식 I에서,
    R1a 및 R1b는 독립적으로 탄소수 1 내지 3의 알콕시이고,
    R1c는 수소이고,
    R2는 R3에 의해 치환된 페닐이고,
    R3은 수소 또는 메타-할로이고,
    Za는 N이고,
    Zb는 NH 또는 O이다.
  53. 청구항 53은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    제52항에 있어서, R1a 및 R1b가 독립적으로 메톡시 또는 에톡시인 스텐트 장치.
  54. 청구항 54은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    제52항에 있어서, R3이 수소, 메타-플루오로, 메타-클로로 또는 메타-브로모인 스텐트 장치.
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  56. 청구항 56은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    제52항에 있어서, Zb가 NH인 스텐트 장치.
  57. 청구항 57은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    제52항에 있어서, Zb가 O인 스텐트 장치.
  58. 제52항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 6,7-디에톡시-2-페녹시퀴녹살린, 2-페닐아미노-6,7-디에톡시퀴녹살린, (6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일)-(3-플루오로페닐)-아민, 2-(3-플루오로페닐아미노)-6,7-디에톡시퀴녹살린, (3-브로모페닐)-(6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일)-아민, (6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일)-페닐-아민, (3-클로로페닐)-(6,7-디메톡시퀴녹살린-2-일)-아민, 이들의 N-옥사이드 및 약제학적으로 허용되는 이들의 염으로부터 선택되는 스텐트 장치.
  59. 청구항 59은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    제52항에 있어서, 중합체성 피복물이 폴리카프로락톤, 폴리(에틸렌-코-비닐 아세테이트), 폴리(비닐 아세테이트) 및 실리콘 검 고무로 이루어진 그룹으로부터 선택된 중합체를 포함하는 스텐트 장치.
  60. 청구항 60은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    제52항에 있어서, 중합체성 피복물이 라텍스, 우레탄, 폴리실록산 및 스티렌-에틸렌/부틸렌-스티렌 블록 공중합체로 이루어진 그룹으로부터 선택된 중합체를 포함하는 스텐트 장치.
  61. 청구항 61은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    제52항에 있어서, 중합체성 피복물이 폴리-DL-락트산, 폴리-L-락트산, 폴리오르토에스테르, 폴리이미노카보네이트, 지방족 폴리카보네이트 및 폴리포스파젠으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 중합체를 포함하는 스텐트 장치.
  62. 제52항에 있어서, 중합체성 피복물이 염화나트륨, 락토오스, 나트륨 헤파린, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 옥사이드/폴리프로필렌 옥사이드 공중합체 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 포로사이겐을 추가로 포함하는 스텐트 장치.
  63. 청구항 63은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    제62항에 있어서, 포로사이겐이 염화나트륨, 락토오스 또는 나트륨 헤파린의 미소입자로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 스텐트 장치.
  64. 청구항 64은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    제62항에 있어서, 포로사이겐이 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리에틸렌 옥사이드/폴리프로필렌 옥사이드 공중합체로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 스텐트 장치.
  65. 청구항 65은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    제52항에 있어서, 속도-조절막이 중합체성 피복물 상에 도포되어 중합체성 피복물로부터 화학식 I의 화합물의 방출 속도를 제한하는 스텐트 장치.
  66. 청구항 66은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    제65항에 있어서, 속도-조절막이 염화나트륨, 락토오스, 나트륨 헤파린, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 옥사이드/폴리프로필렌 옥사이드 공중합체 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 포로사이겐을 포함하는 스텐트 장치.
  67. 청구항 67은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    제52항에 있어서, 화학식 I의 화합물을 스텐트 장치의 표면에 도포하여 생체활성층을 형성시킨 다음, 폴리아미드, 파릴렌, 폴리(에틸렌 옥사이드), 폴리(에틸렌 글리콜), 폴리(프로필렌 옥사이드), 및 메탄, 실리콘, 테트라플루오로에틸렌 및 테트라메틸디실록산의 중합체로 이루어진 그룹으로부터 선택된 다공성 중합체성 물질의 피막을 생체활성층 상에 도포함으로써 화학식 I의 화합물이 중합체성 피복물에 혼입되는 스텐트 장치.
  68. 청구항 68은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    제67항에 있어서, 다공성 중합체성 물질이 폴리아미드 또는 파릴렌을 포함하는 스텐트 장치.
  69. 청구항 69은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    제67항에 있어서, 다공성 중합체성 물질이 플라즈마 증착에 의해 도포되는 스텐트 장치.
  70. 청구항 70은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    제69항에 있어서, 다공성 중합체성 물질이 폴리(에틸렌 옥사이드), 폴리(에틸렌 글리콜), 폴리(프로필렌 옥사이드), 및 메탄, 실리콘, 테트라플루오로에틸렌 및 테트라메틸디실록산의 중합체로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 스텐트 장치.
  71. 청구항 71은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    제52항에 있어서, 중합체성 피복물이 분자 1개당 2 내지 4개의 아크릴레이트 또는 메타크릴레이트 그룹을 함유하는 부가 광중합성 폴리에틸렌계 불포화 아크릴산 또는 메타크릴산 에스테르, 또는 이들의 혼합물로부터 유도되는 스텐트 장치.
  72. 청구항 72은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    제71항에 있어서, 단량체가 에틸렌 글리콜 디아크릴레이트, 에틸렌 글리콜 디메타크릴레이트, 트리메틸올프로판 트리아크릴레이트, 트리메틸올프로판 트리메타크릴레이트, 펜타에리트리톨 테트라아크릴레이트, 펜타에리트리톨 테트라메타크릴레이트, 1,6-헥산디올 디메타크릴레이트 및 디에틸렌글리콜 디메타크릴레이트로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 스텐트 장치.
  73. 청구항 73은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    제71항에 있어서, 단량체가 n-부틸 아크릴레이트, n-부틸 메타크릴레이트, 2-에틸헥실 아크릴레이트, 라우릴 아크릴레이트 및 2-하이드록시프로필 아크릴레이트로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 스텐트 장치.
  74. 청구항 74은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    제52항에 있어서, 중합체성 피복물이 폴리(L-락트산), 폴리카프로락톤, 폴리(락타이드-코-글리콜라이드), 폴리(하이드록시부티레이트), 폴리(하이드록시부티레이트-코-발레레이트), 폴리디옥사논, 폴리오르토에스테르, 폴리무수물, 폴리(글리콜산), 폴리(D,L-락트산), 폴리(글리콜산-코트리메틸렌 카보네이트), 폴리포스포에스테르, 폴리포스포에스테르 우레탄, 폴리(아미노산), 시아노아크릴레이트, 폴리(트리메틸렌 카보네이트), 폴리(이미노카보네이트), 폴리(에테르-에스테르), 폴리알킬렌 옥살레이트, 폴리포스파젠, 피브린, 피브리노겐, 셀룰로오스, 전분, 콜라겐 및 히알루론산으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 중합체를 포함하는 스텐트 장치.
  75. 청구항 75은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    제52항에 있어서, 중합체성 피복물이 폴리우레탄, 실리콘, 폴리에스테르, 폴리올레핀, 폴리이소부틸렌, 에틸렌-알파올레핀 공중합체, 아크릴성 중합체와 공중합체, 비닐 할라이드 중합체와 공중합체, 폴리비닐 에테르, 폴리비닐리덴 할라이드, 폴리아크릴로니트릴, 폴리비닐 케톤, 폴리비닐 방향족 화합물, 폴리비닐 에스테르, 비닐 단량체 서로 및 올레핀과의 공중합체, 폴리아미드, 알킬 수지, 폴리카보네이트, 폴리옥시메틸렌, 폴리이미드, 폴리에테르, 에폭시 수지, 폴리우레탄, 레이온, 레이온-트리아세테이트, 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 부티레이트, 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트, 셀로판, 셀룰로오스 니트레이트, 셀룰로오스 프로피오네이트, 셀룰로오스 에테르, 및 카복시메틸 셀룰로오스로 이루어진 그룹으로부터 선택된 중합체를 포함하는 스텐트 장치.
  76. 청구항 76은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    제75항에 있어서, 중합체성 피복물이 폴리비닐 클로라이드, 폴리비닐 메틸 에테르, 폴리비닐리덴 플루오라이드, 폴리비닐리덴 클로라이드, 폴리스티렌, 폴리비닐 아세테이트, 에틸렌-메틸 메타크릴레이트 공중합체, 아크릴로니트릴-스티렌 공중합체, ABS 수지, 에틸렌-비닐 아세테이트 공중합체, 나일론 66 및 폴리카프로락탐으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 중합체를 포함하는 스텐트 장치.
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