MXPA00010738A

MXPA00010738A - Pirimidinas biciclicas y 3,4-dihidropirimidinas biciclicas como inhibidores de proliferacion celular

Info

Publication number: MXPA00010738A
Application number: MXPA/A/2000/010738A
Authority: MX
Inventors: Ellen Myra Dobrusin; James Marino Hamby; James Bernard Kramer; Mel Conrad Schroeder; Howard Daniel Hollis Showalter; Peter Toogood; Susanne A Trumppkallmeyer
Original assignee: Warnerlambert Company
Priority date: 1998-05-26
Filing date: 2000-10-31
Publication date: 2001-09-07

Abstract

La presente invención proporciona heterociclos bicíclicos que sonútiles para tratar desordenes proliferativos celulares, tales como el cáncer y la restenosis, asícomo la angiogénesis y la arteroesclerosis. Los compuestos son bicíclicos son componentes inhibidores de las kinasas ciclina-dependientes(cdks), kinasas que median el factor de crecimiento y las kinasas no receptoras. Los compuestos se sintetizan rápidamente y pueden administrarse a través de diversas rutas, incluyendo la oral y tienen suficiente biodisponibilidad para uso clínico. Estáinvención proporciona compuestos dela Fórmula (1), en donde Z es N o CH, G es N o CH, W es NH, S, SO o S02, R'incluye al fenilo y al fenilo sustituido, R2 incluye al alquilo y al cicloalquilo, R3 incluye al alquilo e hidrógeno, R8 y R9 incluyen al hidrógeno y al alquilo y a las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Estáinvención también proporciona formulaciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la Fórmula (1) junto con un portador farmacéuticamente aceptable, diluyente o excipiente para el mismo.

Description

P1R1MIDINAS BICICLICAS Y 3.4-DIHIDROPIRIMIDINAS BICICLICAS COMO INHIBIDORES DE PROLIFERACIÓN CELULAR CAMPO DE LA INVENTION Está invención se refiere a heterociclos bicíclicos que inhiben enzimas cinasa y tirosinas cinasa dependientes de ciclina, y como tales son útiles para tratar trastornos proliferativos celulares tales como angiogénesis, aterosclerosis, restenosis, y cáncer.

ARTE PREVIO Las ciclo cinasa celulares son enzimas que ocurren naturalmente involucradas en la regulación del ciclo celular (Meijer L., "Chemical Inhibitors of Cyclin-Dependent Kinases", Progress in Cell Cycle Research, 1995;1:351-363). Las enzimas típicas incluyen las cinasas dependientes de ciclina (cdk) cdk 1 (también conocida como cdc2), cdk2, cdk4, cdk5, cdk6, y cinasa "wee-1". La actividad incrementada o la activación temporalmente anormal de estás cinasas han demostrado resultar en el desarrollo de tumores humanos y otros trastornos proliferativos tales como restenosis. Los compuestos que inhiben las cdks, ya sea al bloquear la interacción entre una ciclina y su cinasa compañera, o al unirse e inactivar la cinasa, causan inhibición de la proliferación celular, y así son útiles para tratar los tumores u otras células anormalmente proliferantes.

Los diversos compuestos que inhiben la cdks han demostrado actividad anti-tumoral preclínica y clínica. Por ejemplo, el flavopiridol es un flavonoide que ha demostrado ser un potente inhibidor de diversos tipos de células cancerosas de mama y pulmón (Kaur, et al., J Nati. Cáncer Inst., 1992;84: 1736-1740; Int. J. Oncol., 1996; 9:1143-1168). El compuesto ha demostrado inhibir cdk2 y cdk4. La olomoucina [2-(hidroxietilamina)-6-bencilamina-9-metilpurina] es un potente inhibidor de cdk2 y cdkd (Vesely, et al., Eur J Biochem., 1994; 224:771-786), y ha demostrado inhibir la proliferación de aproximadamente 60 diferentes líneas de células tumorales humanas utilizadas por el National Cáncer Institute (NCI) para seleccionar nuevas terapias de cáncer (Abraham, et al., Biology of the Cell, 1995, 83:105-120). Además, las tirosina cinasas son una clase de enzimas que catalizan la transferencia del fosfato terminal del trifosfato de adenosina (ATP) a los residuos de tirosina sobre sustratos de proteínas. Las tirosina cinasas son una parte integral de los receptores del factor de crecimiento y son esenciales para la propagación de la transducción de la señal del factor de crecimiento que conduce a la proliferación, diferenciación, y migración celular. Los receptores del factor de crecimiento también son conocidos por los receptores de tirosina cinasas (RTKs). La regulación anormal de los factores de crecimiento o sus receptores parientes juegan un papel crítico en la progresión de las enfermedades proliferativas. Por ejemplo, el factor de crecimiento de fibroblasto (FGF) y el factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF) han estado implicados como mediadores importantes de la angiogénesis promovida por tumor. Los tumores sólidos son dependientes de la formación de nuevos vasos sanguíneos de los vasos preexistentes (angiogénesis) para nutrir su crecimiento y para proporcionar un conducto para la metástasis. En consecuencia, los inhibidores del FGF y VEGF RTKs, así como otras tirosina cinasas, son agentes útiles para la prevención y tratamiento de las enfermedades proliferativas dependientes de estas enzimas. A pesar del progreso que se ha hecho, continua la búsqueda de compuestos de peso molecular pequeño que sean oralmente biodisponibles y útiles para el tratamiento de una amplia variedad de tumores humanos y otros trastornos proliferativos tales como restenosis, angiogénesis retinopatía diabética, psoriasis, adhesiones quirúrgicas, degeneración macular, y aterosclerosis.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Está invención proporciona heterociclo bicíclicos que son útiles para tratar los trastornos proliferativos celulares, tales como cáncer, aterosclerosis, restenosis, angiogénesis, retinopatía diabética, psoriasis, y endometriosis. Se ha descubierto un grupo de análogos de pirimidina bicíclica que son inhibidores potentes de las cinasas dependientes de ciclina (cdks) y tirosina cinasa. Los compuestos son fácilmente sintetizados y pueden administrarse por una diversidad de rutas, que incluyen oralmente y parenteralmente, y tiene poca o ninguna toxicidad. Los compuestos de la invención son miembros de la clase de compuestos de la Fórmula I: y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: la línea punteada representa un doble enlace opcional; Z es N o CH; G es N o CH; W es NH, S, SO, o SO2; X es ya sea O, S, o NR10; R1, R2, y R 0 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, (CH2)n, Ar, COR4, (CH2)nheteroarilo, (CH2)nheterociclilo, alquilo de C,-C10, cicloalquilo de C3-C10, alquenilo de C2-C10, y alquinilo de C2-C10 en donde n es 0, 1, 2, o 3, y el (CH2)nAr, (CH2)heteroarilo, y grupos alquilo, cicloalquilo, alquenilo, y alquinilo se sustituyen opcionalmente por hasta 5 grupos seleccionados de NR4R5, N(0)R R5, NR4R5R6Y, alquilo, fenilo, fenilo sustituido, (CH2)nheteroarilo, hidroxi, alcoxi, fenoxi, tiol, tioalquilo, halo, COR4, CO2R4, CONR4R5, SO2NR4R5 SO3R4, P03R4, aldehido, nitrilo, nitro, OR5 heteroariloxí, T(CH2)mQR4, T(CH2)mC-(CH2)mQR4, H C(O)T(CH2)mQR4, NHC(O)T(CH2)m, QR4, T(CH2)mC(O)NR4NR5, o T(CH2)mCO2R4 en donde cada m es independientemente 1-6, T es O, S, NR4, N(O)R4, NR4R6Y, o CR4R5, y Q es O, S, NR5, N(O)R5, o NR5R6Y; en donde la línea punteada está presente, R3 está ausente; de otra forma R3 tiene los significados de R2, en donde R2 es como se definió anteriormente, así como OH, NR4R5, COOR4, OR4, CONR4R5, SO2NR R5, S03R\ PO3R4, OR: T(CH2)mQR4, T(CH2)mC-(CH2)mQR4, H en donde T y Q son como se definió anteriormente; R4 y R5 son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de Ca-Ce, alquilo sustituido, alquenilo de C2-C6, alquenilo de C2-Cßl N(aIquilo de Ci-Ce), ó 2, (CH2)nAr, cicloalquilo de C3-C10, heterociclilo, y heteroarilo, o R4 y R5 junto con el nitrógeno en el cual se forma opcionalmente un anillo que tiene de 3 a 7 átomos de carbono y el anillo contiene opcionalmente 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, nitrógeno sustituido, oxígeno, y azufre; cuando R4 y R5 junto con el nitrógeno al cual se unen forman un anillo, el anillo se sustituye opcionalmente por 1 a 3 grupos seleccionados de OH, OR4, NR4R5, (CH2)mOR\ (CH2)mNR4R5, T-(CH2)mQR4, CO-T-(CH2)mQR4, NH(CO)T(CH2)mQR4, T(CH2)mCO2R4, o T(CH2)mCONR R5. R6 es alquilo; R8 y R9 son independientemente H, alquilo de CrC3, NR4R5, N(O)R R5, NR4R5RßY, hidroxi, alcoxi, tiol, tioalquilo, halógeno, COR4, CO2R4, CONR4R5, SO2NR4R5, SO3R4, PO3R4, CHO, CN, o NO2; cuando la línea punteada está ausente, R9 es adicionalmente carbonilo, tiocarbonilo, imina e imina sustituida, oxima y oxima éter, y Y es un contraion halo. En una modalidad preferida, la invención proporciona compuestos de Fórmula II, III, y IV en donde R1, R2, R3, W, R8, y R9 son como se definió anteriormente. Compuestos adicionalmente preferidos tienen las fórmulas anteriores en donde W es NH. También preferidos son aquellos compuestos en donde R1 es alquilo, fenilo, o piridilo sustituido.

Está invención también proporciona Formulaciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de Fórmula I junto con un portador diluyente, o incipiente farmacéuticamente aceptable para el mismo. Los compuestos dentro del alcance de la presente invención son inhibidores de las cinasas-dependientes de ciclina tales como cdk2, cdc2, y cdk4. Algunos de los compuestos de la presente invención también inhiben el factor de crecimiento mediado por tirosina cinasas que incluyen aquellos del factor de crecimiento derivado de plaqueta (PDGF), factor de crecimiento de fibroblasto (FGF), y factor de crecimiento de epidermis (EGF), así como tiros?na cinasa sin receptor tales como c-Src. Como inhibidores de tirosina cínasa dependientes de ciclina, así como del factor de crecimiento mediado por tirosina cinasa y tirosina cinasa sin receptor, los compuestos de la presente invención son útiles para controlar los trastornos proliferativos tales como cáncer, psoriasis, proliferación de células de músculo liso vascular asociadas con aterosclerosis, retinopatía diabética, y angio'génesis, y estenosis y restenosis vascular posquirúrgica en mamíferos. Una modalidad adicional de está invención es un método para tratar sujetos que sufren de enfermedades cautilizadas por proliferación celular. El método vincula inhibir la proliferación de células tumorigénicas de origen epitelial y de músculo liso vascular, y/o migración celular al administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula I a un sujeto en necesidad de tratamiento. Una modalidad adicional de está invención es un método para tratar sujetos que sufren de enfermedades cautilizadas por ADN de virus tumorales tales como virus de herpes.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Se ha descubierto una nueva clase de compuestos que son potentes inhibidores de las cinasas dependientes de ciclina (cdks) y tirosina cinasas que son agentes útiles para tratar sujetos que sufren de enfermedades cautilizadas por la proliferación, anormal de células. Los compuestos dentro del alcance de la presente invención son inhibidores de las cinasas dependientes de ciclina tales como cdc2, cdk2, y cdk4, y tirosina cinasas tales como PDGFr. FGFr, y c-Src. Como inhibidores de estas cinasas, los compuestos de la presente invención son útiles para controlar trastornos proliferativos tales como cáncer, psoriasis, proliferación del músculo liso vascular asociado con aterosclerosis, estenosis vascular posquirúrgica angiogénesis, retinopatía diabética, y restenosis en mamíferos. Los compuestos de la invención son miembros de la clase de compuestos de Fórmula I: y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: la línea punteada (---) representan un doble enlace opcional; Z es N o CH; G es N o CH;. W es NH, S SO, o SO2; X es O, S, o NR10; R\ R2, y R10 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, (CH2)nAr, COR4, (CH2)nheteroarilo (CH2)nheterociclico, alquilo de C,-C10, cicloalquilo de C3-C10, alquenilo de C2-C10, y alquinilo de C2-C10, en donde n es 0, 1, 2 ó 3, y los grupos (CH2)nAr, (CH2)nheteroarilo, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, y alquinilo se sustituyen opcionalmente por hasta 5 grupos seleccionados NR4R5, N(O)R4R5, NR4R5R6Y, alquilo, fenilo, fenilo sustituido, (CH2)nheteroarilo, hidroxi, alcoxi, fenoxi, tiol, tioalquilo, halo, COR4, CO2R4, CONR4R5, SO2NR4R5 SO3R4, P03R4, aldehido, nitrilo, nitro, OR! heteroariloxi, T(CH2)mQR4, T(CH2)mC-(CH2)mQR' H C(O)T(CH2)mQR\ NHC(O)T(CH2)mQR4, T(CH2)mC(O) NR NR5, o T(CH2)mCO2R4 en donde cada m es independientemente 1-6, T es O, S, NR4, N(O)R4, NR4R6Y, o CR4R5, y Q es O, S, NR5, N(0)R5, o NR5R6Y; cuando la línea punteada está presente, R3 está ausente; de otra forma (cuando --- está ausente) R3 tiene los significados de R2, en donde R2 es como se definió anteriormente, así como OH, NR4R5, COOR4, OR4, CONR4R5, S02NR4R5, SO3R4, PO3R4, OR5 T(CH2)mQR4, T(CH2)mC-(CH2)mQR¿ H en donde T y Q son como se definió anteriormente; R4 y R5 son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C, -C6, alquilo sustituido, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, N(alquilo de CrC6)1 ó 2, (CH2)nAr, cicloalquilo de C3-C10, heterociclilo, y heteroarilo, o R4 y R5 junto con el nitrógeno al cual se forma opcionalmente un anillo que tiene de 3 a 7 átomos de carbono y el anillo contiene opcionalmente 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, nitrógeno sustituido, oxígeno, y azufre; cuando R4 y Re junto con el nitrógeno al cual se unen forman un anillo, el anillo se substituye opcionalmente por 1 a 3 grupos seleccionados de OH, OR4, NR4R5, (CH2)mOR4, (CH2)mNR R5, T-(CH2)mQR4, CO-T-(CH2)mQR\ NH(CO)T(CH2)mQR4, T(CH2)mCO2R4, o T(CH2)mCONR4R5. R6 es alquilo; R8 y R9 son independientemente H, alquilo de C.-C;,, NR R5, N(O)R4R5, NR4R5R6Y, hidroxi, alcoxi, tiol, tioalquilo, halo, COR4, CO,R4, CONR R5, SO2NR R5, SO3R4, PO3R4, CHO, CN, o NO 2< cuando la línea punteada está ausente, R9 es adicionalmente carbonilo, tiocarbonilo, imina e ¡mina sustituida, oxima y oxima éter, y Y es un contraion halo. Un grupo especialmente preferido de compuestos tiene la fórmula anterior en donde X es O. Otro grupo preferido de compuestos son aquellos en donde W es NH.

Un grupo preferido de compuestos de Fórmula I tiene la fórmula anterior en donde X es O o NHR10, y R3 es H o arilo sustituido. También son preferidos los compuestos de Fórmula I en donde R8 y R9 son hidrógeno. Otro grupo preferido de compuestos de Fórmula I tiene la fórmula anterior en donde X.es O, y R2 es Et, Pr, /-Pr, /-Bu, i-pentilo, o c?cloalquilo. En un grupo especialmente preferido de compuestos, X es O y R2 es ciclopentilo o etilo En aún otro grupo preferido de compuestos Fórmula I, X es O, W es NH, y R1 es alquilo, alquilo sustituido o fenilo o fenilo sustituido, piridilo o piridilo sustituido. Los grupos preferidos R1 fenilo sustituido, incluyen 4-piperidinilo (con o sin sustitución), 4-(2-dietilaminoetoxi), 4-pirrol, 4-pirazol, y 4-(4-metil piperazin-1 -ilo). En un grupo especialmente preferido de compuestos, X es O, y R1 es fenilo sustituido con hidroxi, alcoxi, NR4R5, o T(CH2)mQR4, donde R4 y R5, T, m, y Q son todos como se definió anteriormente. En un grupo aún más preferido de compuestos, X es O, y R' es fenilo sustituido con NR4R5 o T(CH2)mQR4 en donde R4 y R5, T, m, y Q son todos como se definió anteriormente. Otro grupo preferido de compuestos de Fórmula I son aquellos en donde X es NH. Compuestos adicionales preferidos son las pirimido[4,5-c/]pirimidinas de Fórmula I en donde Z es N.

Los compuestos especialmente preferidos proporcionados por la invención tienen Fórmulas II. , y IV en donde R'. R2, R3, W, R8, R9, y X son como se definió anteriormente. Compuestos adicionalmente preferidos tienen las fórmulas anteriores en donde W es NH. También son preferidos aquellos compuestos en donde R' es alquilo, fenilo sustituido o piridilo.

Compuestos adicionales preferidos de la presente invención tienen la Fórmula V: en donde R2 es como se definió anteriormente, y Ar es fenilo, fenilo sustituido, o heteroarilo. Idealmente, R2 es alquilo tal como etilo, isopropilo, propilo, butilo, o isopentilo, o cicloalquilo tal como norbornilo, ciclopentilo, ciciohexilo, o adamantilo. Un grupo Ar más preferido es fenilo, preferentemente sustituido con 1, 2 ó 3 grupos seleccionados de fenilo como cloro, bromo, metilo, metoxi, hidroxi, hidroximetilo, 2-dietilaminoetoxi, metoxicarbonilmetilo, carboxi, carboximetilo, etoxicarbonilo, 2-carboxietilo, 2-etoxicarboniletilo, NR4R5, y O(CH2)0.6NR4R5, en donde R4 y R5 son como se definió anteriormente. Otro grupo Ar preferido es piridilo y tiazolilo, por ejemplo, 3-piridilo, 2-tiazolilo, cada uno opcionalmente sustituido por alquilo, halo, fenilo, hidroxifenilo, o alcoxifenilo. Otros compuestos preferidos tienen Fórmula VI arilo alquilo VI heteroarilo en donde alquilo, Ar, arilo, heteroarilo, R2, y X son como se definió anteriormente. Compuestos particularmente, preferidos de la Fórmula VI son aquellos en donde X es O o NHCOR4, por ejemplo, NHCO alquilo y NHCONH alquilo. Los grupos arilo preferido son fenilo y fenilo sustituidos. Los grupos heteroarilo preferidos son piridilo y piridilo sustituidos. Compuestos de Fórmula I en donde W es S, SO, o SO2 son especialmente útiles como intermediarios que conducen a compuestos en donde W es NH, pero tales compuestos también inhiben actividad inhibitoria en contra de las cinasas dependientes de ciclina y de las tirosina cinasas. A menos que se diga expresamente lo contrario, se adhieren las siguientes definiciones a través de está descripción. "Alquilo" significa un radical hidrocarburo lineal o ramificado que tiene de 1 a I0 átomos de carbono (a menos que se diga lo contrario) e incluye, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, p-butilo, sec-butilo, isobutilo, fer-butilo, n-pentilo, isopentilo, n-hexilo, y similares . "Halo" incluye fluoro, cloro, bromo, y yodo. "Alquenilo" significa radicales hidrocarburos lineales y ramificados que tienen 2 a 10 átomos de carbono y uno o dos dobles enlaces e incluye etenilo, 3-buten-1-ilo, 2-etenilbutilo, 3-hexen-1-ilo, 3,6-octadien-1 -ilo, y similares. "Alquinilo" significa radicales hidrocarburo lineales y ramificados que tienen de 2 a 10 átomos de carbono y uno o dos triples enlaces e incluyen etinilo, 3-butin-1 -ilo, propinilo, 2-butin-1-iIo,.3-pentin-1-iIo, 3,6-octadin-1 -ilo, y similares. "Cicloalquílo" significa un grupo hidrocarbilo monocíclico o policíclico tal como ciclopropilo, cicioheptilo, ciclooctilo, ciclodecilo, ciclobutilo, adamantilo, norpinanilo, decalinilo, norbornilo, ciciohexilo, y ciclopentilo. Tales grupos puede sustituirse con grupos tales como hidroxi, ceto, y similares. También se incluyen anillos en los cuales I a 3 heteroátomos reemplazan carbonos. Tales grupos se llaman "heterociclilo", lo cual significa un grupo cicloalquilo que también tiene al menos un heteroátomo seleccionado de O, S, o NR2, siendo por ejemplos el oxiranilo, pirrolidinilo, piperidilo, tetrahidropiran y morfolino. "Alcoxi" se refiere a los grupos alquilo mencionados anteriormente unidos a través de oxígeno, ejemplos de los cuales incluyen metoxi, y etoxi, isopropoxi, fer-butoxi, y similares. Además, alcoxi se refiere a poliéteres tales como -O-(CH2)2-O-OH3, y similares. Los grupos "alcanoilo" son alquilos unidos a través de un carbonilo, es decir Tales grupos incluyen formilo, acetilo, propionilo, butirilo, e isobutirilo. "Acilo" significa un grupo alquilo o arilo (Ar) unido a través de un grupo carbonilo, es decir R-C(O). Por ejemplo, acilo que 'incluye un alcanoilo de CrCl0 que incluye alcanoilo, sustituido, en donde la porción alquilo, puede sustituirse por NR4R5 o un grupo carboxílico o heterocíclico. Los grupos acilo típico incluyen acetilo, benzoilo, y similares. Los grupos alquilo, alquenilo, alcoxi, y alquinilo descritos anteriormente se sustituyen opcionalmente de preferencia por I a 3 grupos seleccionados de NR R5, N(0)R4R5, NR4R5R6Y, fenilo, fenilo sustituido, tioalquilo de C.-C-o, alcoxi C,-C10 hidroxi, carboxi, alcoxicarbonilo de C,-C10, halo, nitrilo, cicloalquilo y un anillo carbocíclico o anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que tiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, nitrógeno sustituido, oxígeno y azufre. "Nitrógeno Sustituido" significa nitrógeno que tiene alquilo de C,-C|0 o (CH2)nPh en donde n es 0, 1, 2 ó 3. También se abarca la substitución perhalo y polihalo. Ejemplos de grupos alquilo sustituidos incluyen 2-aminoetilo, pentacloroetilo, trifluorometilo, 2-dietilaminoetiIo, 2-dimetilaminopropilo, hetoxicarbonilmetilo, 3-fenilbutilo, metanilsulfanilmetilo, metoximetilo, 3-hidroxipentilo, 2-carbQxibutilo, 4-clorobutilo, 3-ciclopropilpropilo, pentafluoroetilo, 3-morfolinopropiIo, piperazinilmetilo, y 2-(4-metilpiperazinil)etilo. Ejemplos de grupos alquinilo sustituido incluyen 2-metoxietinilo, 2-etilsulfanietinilo, 4-(1-piperazinil)-3-(butinilo), 3-feniI-5-hexinilo, 3-dietilamino-3-butinilo, 4-cloro-3-butinilo, 4-ciclobutil-4-hexenilo, y similares.

Los grupos alcoxi sustituidos típicos incluyen 2-aminoetoxi, trifluorometoxi, 2-dietilaminoetoxi, 2-etoxicarboniletoxi, 3-hidroxipropoxi, 6-carboxhexiloxi, y similares. Ejemplos adicionales de grupos alquilo, alquenilo, y alquinilo incluyen dimetilaminometilo, carboximetilo, 4-dimetilamino-3-buten-1-¡lo, 5-etilmetilamino-3-pentin-1 -ilo, 4-morfolinobutilo, 4-tetrahidropirinidilbutilo, 3-imidazolidin-1 -ilpropilo, 4-tetrahidrotiazol-3-il-butilo, fenilmetilo, 3-clorofenilmetilo, y similares. Los términos "Ar" y "arilo" se refieren a grupos aromáticos no sustituidos y sustituidos. Los grupos heteroarilo tiene de 4 a 9 átomos en el anillo, de 1 a 4 de los cuales se seleccionan independientemente del grupo que consiste de O, S, y N. Los grupos heteroarilo preferidos tiene 1 ó 2 heteroátomos en un anillo aromático de 5 ó 6 miembros. Los sistemas de anillo aromático mono y bicíclico se incluyen en la definición de arilo y heteroarilo. Los grupos típicos arilo y heteroarilo incluyen fenilo, 3-cIorofenilo, 2,6-dibromofenilo, 2-piridilo, 3-metilo-2-piridilo, 3-benzotienilo, 2,4,6-tribromofenilo, 4-etil-2-benzotienilo, 2-furanilo, 3,4-dietil-2-furanilo, 1 -naftilo, 4,7-dicloro-2-naftilo, pirrol, pirazol, imidazol, tiazol, y similares. Un grupo heteroarilo especialmente preferido es piridilo. Los grupos Ar preferido es fenilo y fenilo sustituido por 1, 2 ó 3 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo, alcoxi, tio, tioalquilo, hidroxi, -COOR7, amino de la Fórmula -NR4R5, CONR R5, y T(CH2)mQR4 o T(CH2)mCO2R4 en donde m es 1 ó 6, T es O, S, NR4, N(O)R4 NR4R6Y, o CR4R5, Q es O, S, NR5, N(O)R5, o NR5R6Y en donde R4 y R5 son como se describió anteriormente, y R7 es H, alquilo o alquilo sustituido por ejemplo, metilo, 2-aminoetilo, tricloroetilo, difenilmetilo, y similares. Los grupos alquilo y alcoxi pueden sustituirse como se definió anteriormente. Por ejemplo, los grupos típicos son carboxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, hidroxialquilo, hidroxialcoxi, y alcoxialquilo. Los compuestos de la invención se nombraran en la presente de acuerdo con las siguientes asignaciones de posición. cuando G = N, cuando G = CH. Se apreciará por aquellos expertos en la técnica que los compuestos definidos por la fórmula anterior pueden existir en formas tautoméricas. Por ejemplo, un compuesto 2-ceto puede tautometizar a 2-enol cuando R2 es hidrógeno como sigue: En forma similar, los compuestos 2-imino pueden tautomerizar a compuestos 2-amino como sigue: Las 2-tionas puede tautomerizar a tioles como sigue: Todas las formas tautoméricas de los compuestos de Fórmulas 1-IV se contemplan e incluyen dentro del alcance de está invención. Los compuestos de la presente invención pueden existir en formas sin solvatar así como en formas solvatadas, que incluyen formas hidratadas. En general, las formas solvatadas, que incluyen formas hidratadas, son equivalentes a las formas sin solvatar y están destinadas para ser abarcadas dentro del alcance de la presente invención. Los compuestos de Fórmula I son capaces de formar adicionalmente formulaciones farmacéuticamente aceptables que comprenden sales, que incluyen pero no se limitan a las sales de adición acida y/o de base, solvatos y N-óxidos. Está invención también proporciona formulaciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de Fórmula 1 junto con un portador diluyente o incipiente farmacéuticamente aceptable para el mismo. Todas estas formas están dentro de la presente invención. Las sales de adición acida farmacéuticamente aceptables de los compuestos de Fórmula I incluyen sales derivadas de ácidos inorgánicos tales como clorhídrico, nítrico, fosfórico. sulfúrico, bromhídrico, hidriódico, fosfórico, y similares, así como las sales derivadas de ácidos orgánicos, tales como ácidos alifáticos mono y dicarboxílicos, ácidos alcanoicos fenilo sustituidos, ácidos hidroxi alcanoicos, ácidos alcanodioicos, ácidos aromáticos, ácidos alifáticos y sulfónico aromáticos, etc. Tales sales incluyen así, sulfato, pirosulfato, bisulfato, sulfito, bisulfito, nitrato, fosfato, monohidrogenofosfato, dihidrogenofosfato metafosfato, pirofosfato, cloruro, bromuro, yoduro, acetato, propionato, caprilato, isobutirato, oxalato, malonato, succinato, suberato, sebacato, fumarato, maleato, mandelato, benzoato, clorobenzoato, metilbenzoato, dinitrobenzoato, ftalato, benzensulfonato, toluensulfonato, fenilacetato, citrato, lactato, maleato, tartrato, metanosulfonato, y similares. También están contempladas las sales de aminoácidos tales como arginato, gluconato, galacturonato, y similares; ver, por ejemplo, Berge, et al., "Pharmaceutical Salts," J. of Pharmaceutical Science, 1977;66:1-19. Las sales de adición acida de los compuestos básicos se preparan al poner en contacto la forma de base libre con una cantidad suficiente del ácido deseado para producir la sal en forma convencional. La forma de base libre puede regenerarse al poner en contacto la forma de sal con una base y aislar la base libre en una forma convencional. Las formas de base libre difieren un poco de sus formas de sal respectivas en ciertas propiedades físicas tales como solubilidad en solventes polares, pero de otra forma las sales son equivalentes a sus bases libres respectivas para propósitos de la presente invención. Las sales de adición de base farmacéuticamente aceptable se forman con metales o aminas, tales como hidróxidos de metal alcalino y alcalinotérreo, o de aminas orgánicas. Ejemplos de metales utilizados como cationes son el sodio, potasio, magnesio, calcio, y similares. Ejemplos de aminas adecuadas son N.N'-dibenciletilendiamina, cloroprocaina, colina, dietanolamina, etilendiamina, N-metilglucamina, y procaina; ver, por ejemplo, Berge, et al, supra. Las sales de adición de base de compuestos ácidos se preparan al poner en contacto la forma de ácido libre con una cantidad suficiente de la base deseada para producir la sal en la forma convencional. La forma de ácido libre puede regenerarse al poner en contacto la forma de sal con un ácido y aislar el ácido libre en una forma convencional. Las formas de ácido libre difieren un poco en sus formas de sales respectivas en ciertas propiedades físicas tales como solubilidad en solventes polares, pero de otra forma las sales son equivalentes a sus ácidos libres respectivos para propósitos de la presente invención. Los compuestos de la presente invención son útiles para tratar cáncer (por ejemplo, leucemia y cáncer del pulmón, mama, próstata y piel tal como melanoma) y otras enfermedades proliferativas que incluyen pero no se limitan a psoriasis, HSV, HIV, restenosis, y aterosclerosis. Para utilizar un compuesto de la presente invención para tratar cáncer se administra a un paciente que tiene cáncer una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición farmacéuticamente aceptable que comprende un compuesto de la invención. Una modalidad adicional de está invención es un método para tratar sujetos que sufren de enfermedades cautilizadas por proliferación de células del músculo liso vascular. Los compuestos dentro del alcance de la presente invención inhiben efectivamente la proliferación y migración de células del músculo liso vascular. El método vincula inhibir la proliferación, y/o migración del músculo liso vascular al administrar una cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula I a un sujeto en necesidad de tratamiento. Los compuestos de la presente invención pueden formularse y administrarse en una amplia variedad de formas de dosificación oral y parenteral, que incluyen administración transdérmica y rectal. Se reconocerá por aquellos expertos en la técnica que las siguientes formas de dosificación pueden comprender como el componente activo, un compuesto de Fórmula I o una sal correspondiente farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo. Una modalidad adicional de está invención es una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula I junto con un portador diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable para el mismo. Para preparar composiciones farmacéuticas con los compuestos de la presente invención, los portadores farmacéuticamente aceptables pueden ser un sólido o líquido, las preparaciones de forma sólida incluyen polvos, tabletas, pildoras, cápsulas, sellos, supositorios, y granulos dispersables. Un portador sólido puede ser una o más sustancias las cuales pueden actuar como diluyentes, agentes saborizantes, aglutinantes, conservadores, agentes desintegrantes de tabletas, o un material encapsulante.

En polvos, el portador es un sólido finamente dividido tal como talco o almidón el cual está en una mezcla con el componente activo finamente dividido. En tabletas, el componente activo se mezcla con el portador que tiene las necesarias propiedades aglutinantes en proporciones adecuadas y compactado en la forma y tamaño deseada. Las formulaciones de esta invención contienen de preferencia de aproximadamente 5% hasta aproximadamente 70% o más del compuesto activo. Los portadores adecuados incluyen carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, una cera de baja fusión, manteca de cacao y similares. Una forma preferida para uso oral son las cápsulas, las cuales incluyen la formulación del compuesto activo con material encapsulante como un portador que proporciona una cápsula en la cual el componente activo con o sin otros portadores, se rodea por un portador, el cual está así en asociación con él. En forma similar, se incluyen sellos y pastillas. Las tabletas, polvos, cápsulas, pildoras, sellos y pastillas pueden usarse como formas de dosificación sólida adecuadas para la administración oral. Para preparar supositorios, una cera de baja fusión, tal como una mezcla de glicéridos de ácido graso o manteca de cacao, se funde primeramente y el componente activo se dispejsa homogéneamente allí adentro, como por agitación. La mezcla homogénea fundida se vierte después dentro de moldes de tamaño conveniente, dejando enfriar, y con eso solidificar. Las preparaciones en forma liquida incluyen soluciones, suspensiones, y emulsiones tales como soluciones en agua o agua/propilenglicol. Para inyección parenteral, las preparaciones líquidas pueden formularse en solución acuosa de polietilenglicol, solución salina isotónica, glucosa acuosa al 5%, y similares. Las soluciones acuosas adecuadas para uso oral pueden preparase al disolver el componente activo en agua y agregar colorantes adecuados, saborizantes, agente estabilizantes y espesantes como se desee. Las suspensiones acuosas adecuadas para uso oral pueden hacerse al dispersar el componente activo finamente dividido en agua y mezclar con un material viscoso, tal como, gomas naturales o sintéticas, resinas, metílcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, u otros agentes de suspensión bien conocidos. También incluidas están las preparaciones de forma sólida que se destinan para convertirse, poco antes de usarse, en preparaciones de forma líquida para administración oral. Tales formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones, y emulsiones. Estas preparaciones pueden contener, además del componente activo, colorantes, saborizantes, estabilizadores, reguladores, endulzantes artificiales y naturales, dispersantes, espesantes, agentes solubilizantes, y similares. Las ceras, polímeros, micropartículas, y similares pueden utilizarse para preparar formas de dosificación de liberación sostenida. También, pueden emplearse bombas osmóticas para suministrar el compuesto activo uniformemente durante un periodo prolongado. Las preparaciones farmacéuticas de la invención están preferentemente en forma de dosificación unitaria. En tal forma, la preparación se subdivide en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas del componente activo. La forma de dosificación unitaria puede ser una preparación empacada, conteniendo el empaque cantidades discretas de la preparación, tales como tabletas y cápsulas empaquetadas, y polvos en, ampolletas o ámpulas. También, la forma de dosificación unitaria puede ser una cápsula, tableta, sello, o pastilla en si misma, o puede ser el número apropiado de cualquiera de estos en forma empacada. La dosis terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I y/o Fórmula II será en general de aproximadamente I mg hasta aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal por día. Las dosis típicas de adulto serán aproximadamente 50 mg hasta aproximadamente 800 mg por día. La cantidad de componente activo en una preparación de dosis unitaria puede variarse o ajustarse desde aproximadamente 0.1 mg hasta aproximadamente 500 mg, de preferencia aproximadamente 0.5 mg hasta 100 mg de acuerdo con la aplicación particular en la potencia del componente activo. La composición puede, si se desea, contener también otros agentes terapéuticos compatibles. Se administra a un sujeto en necesidad de tratamiento con un compuesto de Fórmula I y/o II una dosificación de aproximadamente 1 hasta aproximadamente 500 mg por día, ya sea en dosis sencillas o múltiples durante un periodo de 24 horas. Los compuestos de la presente invención son capaces de unir a e inhibir la actividad de proteínas que tienen la capacidad de fosforilar otras proteínas, tal como cdks, PDGFr, FGFr, c-Src, y EGFr-FL. Las Cdks forman complejos con ciclinas, y estos complejos fosfirilan proteínas clave que permiten a las células proceder a través del ciclo celular (Meijer L., Progress in Cell Cycle Research, 1995;1:351-363). Los compuestos de está invención inhiben está fosforilación y pueden usarse por lo tanto como agentes antiproliferativos para el tratamiento de cáncer y/o restenosis y otras enfermedades proliferativas. Debido a su actividad inhibitoria en contra de la cdks y otras cinasas, los compuestos de la presente invención son útiles también como herramientas de investigación para estudiar el mecanismo de acción de aquellas cinasas, in vitro e ¡n vivo. Mientras que las formas de la invención en la presente constituyen las modalidades preferidas actualmente, muchas otras son posibles. No se intenta en la presente mencionar todas las formas o ramificaciones equivalentes posibles desde de la invención. Se entiende que los términos utilizados en la presente son meramente descriptivos más que limitantes, y aquellos expertos en al técnica realizarán que diversos cambios pueden hacerse sin apartarse del espíritu o alcance de la invención. Los siguientes compuestos ilustran modalidades específicas proporcionadas por la presente invención, y los compuestos enlistados posteriormente están entre las modalidades preferidas. 1-Metil-7-[4-(pirazol-1-il)fenilamino]-3,4-dihidro-pirimido[4, 5-cT|pirim¡d¡n-2(1 f)-ona; 1-Metil-7-[4-(4-Metilpiperazin-1 - i I) -fenilamino]- 3,4-dih¡dro-pir¡mido[4,5-d]-pirimidin-2(1H)-ona; 1-Met¡I-7-[4-(4-hidroxipiperidin-1-il)fenilamino]-3,4-dihidro-pirímido[4,5- /]-dipirimidin-2(1H)-ona; 1-Metil-7-{4-[4(dimet¡lamino)piperidin-1-il]fenilamino}- 3,4-dihidro-pirimido[4,5-cj-pirimidin-2(1 -)-ona; 1-lsopropil-7-[4-(pirazol-1-il)fenil-amino]-3,4-dihidro-pirimido[4,5-o']pirimidin-2(1/-)-ona; 1-lsopropil-7-[4-(4-Metilpiperazin-1-il)fenilamino]-3,4-d¡hidro-pirimido[4,5-d]-pirimid¡n-2(1/-/)-ona; 1-lsopropil-7-[4-(4-hidroxipiperidin-1-il)fenilamino]-3,4-dihidro-pirimido[4,5-c.]-pirimidin-2(1H)-ona; 1-lsopropil-7-{4-[4-(dimetilamino)-piperidin-1-il]fen.lamino}-3,4-dihidro-pirimido[4,5-o']pirimidin-2(1 H)-ona; 1-Biciclo[2.2.1]hept-2-il-7-[4-(pirazol-1-il)fenilamino]-3,4-dihidro-pirimido[4,5-o']-pirimidin-2(1f7)-ona (exo); 1 -BicicIo[2.2.1]hept-2-il-7-[4-(4-meti I piperazin- 1 -iI)fen¡lamino]-3,4-dih¡dro-pirim¡do[4,5-d]pirimidin-2(1 -)-ona (exo); 1-Biciclo[2.2.1]hept-2-il-7-[4-(4-hidroxipiperidin-1-ii)fen?Iamino]-3,4-d¡h¡dro-p¡rim¡do[4,5-d]p¡r¡midin-2(1r-/)-ona (exo); 1 -Biciclo[2.2.1]hept-2-il-7-{4-[4-(dimeti lamino) piperid i n-1-il]fenilamino}-3,4-d¡h¡dro-pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1 H)-ona (exo); 7-[4-(4-Aminoacetil-p iperazin- 1-i l)-fen i lamino]- 1 -ciclopentiI-3,4-dihidro-pirimido[4,5-c/]pirimidin-2(1/-/)-ona; 7-{4-[4-(2-Amino-4-metil-pentanoil}-piperazin-1-il]-feniIamino}-1-ciclopentil-3,4-dihidro-pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona; 1-metil-7-{4-[4-(3-morfolin-4-ilpropil)-piperidin-1 -il]fen¡Iamino}-3,4-dihidro-pirimido-[4,5-d]pirimidin-2(1 H)-ona; 1-lsopropil-7-{4-[4-(3-morfolin-4-ilpropil)piperidin-1 -iI]fenilamino}-3,4-dihídro-p¡rimido[4,5-d]pirimidin-2(1/-/)-ona; 1-Ciclopentil-7-{4-[4-(3-morfolin-4-ilpropil)piperidin-1 -il]fenilamino}-3,4-dihidro-pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1 H)-ona; 1-Biciclo[2.2.1]hept-2-il-7-{4-[4-(3-morfolin-4-¡IpropiI)piperidin-1 -il]fenilamino}-3,4-dihidro-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-(1 H)-ona (exo); 1-Ciclopentil-7-(piridin-4-ilamino)-3,4-dih¡dro-pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona, 1-Ciclopentil-7-(4-metanosulfonil-fenilamino)-3,4-dihidro-pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona; 1-CicIopentil-7-(4-fluoro-3-metil-fenilamino)-3,4-dihidro-pírimido[4,5-d]pirimid¡n-2(1H)-ona; 7-[4-(3-Amino-pirrolidin-1-il)-fenil-amino]-1-ciclopentil- 3,4-dihidro-pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona; 7-[4-(4-Acetil-piperazin-1-il)-fenil-amino]-1 -ciclopentil-3,4-dihidro-pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1 -/)-ona; 1-Cíclopentil-7-(4-piperazin-1-il-fenilamino)-3,4-dihidro-pirim¡do[4,5-d]pirimidin-2(1 -)-ona; 1-CicIopentil-7-[4-(5-metil-hexahidro-pirrol[3,4-c]pirrol-2-il)-feniIamíno]-3,4-dihidro-pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1 H)-ona; 7-[4-(4-Aminoacetil-piperazin-1 -il)-fenilamino]-3-(3,5-dimetoxi-feniI)-1-etiI-3,4-dihidro-pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1 /-/)-ona; 7-[4-(4-Aminoacetil-piperazin-1-il)-fenilamino]-3-(2-cloro-3,5-dimetoxi-fenil)-1-etil-3,4-dihidro-pír¡mido[4,5-d]pirimidin-2(1/-/)-ona; 7-[4-(4-Aminoacetil-piperazin-1-il)-fenilamino]-3-(2,6-dicloro-3,5-dímetoxi-fenil)-1-etil-3,4-dihidro-pirimido[4I5-d]pirimidin-2(1/-/)-ona; 7-[4-(4-Aminoacetil-piperazin-1-il)-fenilamino]-3-(2-metil 3,5-dimetoxi-fenil)-1-etil-3,4-dihidro-pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona; 7-[4-(4-Aminoacetil-piperazin-1-il)-fenil-amino]-3-(2,6-dimetil-3,5-dimetoxi-fenil)-1-etil-3,4-dihidro-pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1/-)-ona; 7-[4-(2-Dietilamino-etoxi)-fenilamino]-3-(3,5-dimetoxi-fenil)-1-etiI-3,4-dihidro-pirimido-[4,5-d]pirimidin-2(1/-/)-ona; 7-[4-(2-Dietilamino-etoxi)-fenilamino]-3-(2-cloro-3,5-dimefoxifenil)-1-etil-3,4-dihidro-pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1/-/)-ona; 7-[4-(2-Dietilamino-etoxi)-fenilamino]-3-(2,6-d¡cloro-3,5-dimetoxí-fenil)-1-etil-3,4-dihidro-pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1tf)-ona; 7-[4-(2-Dietilamino-etoxi)-fenilamino]-3-(2-metil-3,5-dimetoxi-fenil)-1-etil-3,4-dihidro-pirimido[4,5-d]p¡rimidin-2(1 /-/)-ona; 7-[4-(2-Dietilamino-etoxi)-fenilamino]-3-(2,6-dimetil- 3,5-dimetoxi-feniI)-1-etii-3,4-dihidro-pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona; 7-(4-Dietilamino-butilamino)-3-(3,5-dimetoxi-fenil)-1-etil-3,4-dihidro-pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1/-)-ona; 7-(4-DietiIamino-butilamino)-3-(2-cloro-3,5-dimetoxi-fenil)-1-et¡l-3,4-dihidro-pirim¡do[4,5-d]pirimidin-2(1 -/)-ona; 7-(4-Dietilamino-butilamino)-3-(2,6-d¡cloro-3,5-dimetoxi-feniI)-1-etil-3,4-dihidro-pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1/-/)-ona; 7-(4-Dietilamino-butilamino)-3-(2-metil-3,5-dimetoxi-feniI)-1-etil-3,4-dihidro-pirimido-[4,5-d]pirimidin-2(1 -)-ona; 7-(4-Dietilamino-butilamino)-3-(2,6-dimetil-3,5-dimetoxi-feniI)-1-etil-3,4-dihidro-pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1 /-/)-ona; 7-(Piridin-4-ilamino)-3-(3,5-dimetoxi-fenil)-1-etil-3,4-dih¡dro-pirimido[4,5-d]-pirimidin-2(1H)-ona; 7-(Piridin-4-ilamino)-3-(2-cloro-3,5-dimetoxi-fenil)-1 -etiI-3,4-dihidro-pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1r-/)-ona; 7-(Piridin-4-ilamino)-3-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)- 1-etiI-3,4-dihidro-pirimido[4,5-d]pirimidin-2(17)-ona; 7-(Piridin-4-ilamino)-3-(2,6-dimetil-3,5-dimetoxi-fenil)-1-et¡l-3,4-dihidro-p¡rim¡do[4,5-d]-pir¡midin-2(1/-)-ona; 7-(P¡ridin-4-ilamino)-3-(2-metil-3,5-dimetoxi-fenil)-1 -etiI-3,4-dihidro-pir¡mido[4,5-d]pirimidin-2(1 -)-ona; 7-(Pirid¡n-4-ilam¡no)-3-(2,6-dicloro-3,5-d¡metoxi-fenil)-1-ciclopentiI-3,4-dihidro-pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona; 3-(2-CIoro-3,5-dimetoxi-feniI)-7-(4-dietilamino-butilamino)-3,4-dihidro-pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1/-/)-ona; 3-(2-Cloro-3,5-dimetoxi-fenil)-7-[4-(2-dietilamino-etoxi)-feniIamino]-3,4-dihidro-pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1/-/)-ona; 3-(2-Cloro-3,5-dimetoxi-fenil)-7-(piridin-4-ilamino)-3,4-dihidfo-pirim¡do[4,5-d]pir¡midin-2(1ít )-ona; 3-(3,5-Dimetoxi-fenil)-7-(piridin-4-ilamino)-3,4-dihidro-pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1 -/)-ona; 7-[4-(2-Dietilamino-etoxi)-fenilamino]-3-(3,5-dimetoxi-fenil)-3,4-dih¡dro-pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1 -)-ona; 3-(2,6-Dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-7-(piridin-4-ilamino)-3,4-dihidro-pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona; 3-(2,6-Dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-7-[4-(2-dietilamino-etoxi)-feniIamino]-3,4-dihidro-pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1 H)-ona; 7-[3-(Carboxi)-fenilamino]-3-(2,6-dicloro-fenil)-1-metil-3,4-dihidro-pirimido[4,5-d]-pirimidin-2(1/-/)-ona; 7-[3-(N-Dimetilaminopropil-carboxamida)-fenilamino]-3-(2,6-dicloro-fenil)-1-metil-3,4-dihidro-pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona; 7-[3-(N-Dimetilaminopropil-carboxamida)-fenilamino]-3-(2,6-dicIoro-3-hidroxi-fenil)-1-metil-3,4-dihidro-pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona; 7-[3-(Carboxi)-fenilamino]-3-(2,6-dicloro-3-hidroxi-fenil)-1-metil-3,4-dihidro-pir¡mido[4,5-d]pir¡midin-2(1 f )-ona; 3-(2,6-Dicloro-fenil)-7-[4-(2-etilamino-etoxi)-feniIamino]-1-metil-3,4-dihidro-pirimido-[4,5-d]pirimidin-2(1 -)-ona; 3-(2,6-Dicloro-3-hidroxi-fenil)-7-[4-(2-etilamino-etox¡)-fenilam¡no]-1-metiI-3,4-dihidro-pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona; 7-[4-(Carboxamida)-fenilamino]-3-(2,6-dicloro-fenil)-1-metiI-3,4-dihidro-pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1 -/)-ona; 7-[4-(Carboxamida)-fenilamino]-3-(2,6-dicloro-3-hidroxi-feniI)-1-metil-3,4-dihidro-pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona; 3-(2,6-Dicloro-fenil)-7-(3-hidroximetil-fenilamino)-1-metiI-3,4-dihidro-pirimido[4,5-d]-pirimidin-2(1H)-ona; 3-(2,6-Dicloro-fenil)-7-(4-morfolin-4-il-fenilam¡no)-3,4-dihidro-pirimido[4,5-d]pir¡midin-2(1H)-ona; 3-(2,6-Dicloro-3-hidroxi-fenil)-1-metil-7-(4-morfo1in-4-il-fen¡Iamino)-3,4-dihidro-pirimido-[4,5-d]pirimidin-2(1 H)-ona; 3-(2,6-Dicloro-3-hidroxi-fenil)-7-(3-hidroximet¡l-feniIamino)-1-metil-3,4-dihidro-pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona; 7-[4-(3-Carboxipropil)-fenilamino]-3-(2,6-dicloro-fenil)-1-metiI-3,4-dihidro-pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona; 7-[4-(3-Carboxipropil)-fenilamino]-3-(2,6-dicloro-3-hidroxi -fe n il)- 1 -metil-3, 4-d ihidro-pirimido [4,5-d] pirimidin-2(1H)-ona; 3-(2,6-Dicloro-fenil)-7-[4-(formil-fenil-amino]-1-metil-3,4-dihidro-pirimido[4,5-d]-pirimidin-2(1 H)-ona; 3-(2,6-Dicloro-3-hidroxi-fenil)-7-[4-(formil-fenilamino]-1-metil-3,4-dihidro-pirimido-[4,5-d]p¡rimidin-2(1/-)-ona; 1-MetiI-7-[4-(pirazol-1-il)fenilamino]-pirimido[4,5-d]piri-midin-2(1 H)-ona; 1 -Met il-7-[4- (4-met ilpiperazin-1 -il)fe nil-amino]pirimido- [4,5-d]pirimidin-2(1 H)-ona; 1-Metil-7-[4-(4-hidroxipiperidin-1-il)-fenilamino]pirim¡-do[4,5-d]pirimidin-2(1/-/)-ona; 1-Metil-7-{4-[4-(dímetilamino)piperidin-1-il]fenilamino}-pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1/-/)-ona; 1-Isopropil-7-[4-(pirazol-1-il)fenilamino]pirimido[4,5-d]-pirimidin-2(1H)-ona; 1-lsopropil-7-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino]pirimi-do[4,5-d]pirimidin-2(1/-)-ona; 1-lsopropil-7-[4-(4-hidroxipiperidin-1-iI)fenilamino]piri-mido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona; 1-lsopropil-7-{4-[4-(dimetilamino)-piperidin-1-il]fenila-mino}-pirimido[4,5-d]-p¡r¡m¡din-2(1 H)-ona; 1-Biciclo[2.2.1]hept-2-il-7-[4-(pirazol-1-il)fenilamino]-pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona (exo); 1-BicicIo[2.2.1]hept-2-il-7-[4-(4-metilpiperazin-1-il)-feniIamino]pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1/-)-ona (exo); 1-Biciclo[2.2.1]hept-2-il-7-[4-(4-hidroxipiperidín-1-il)-feniIamino]pirimido[4,5-d]pirimídin-2(1 H)-ona (exo); 1-Biciclo[2.2.1]hept-2-il-7-{4-[4-(dimetilamino)piperidin- 1-¡l]fenilamino}pirimido-[4,5-d]pirimidin-2(1 H)-ona (exo); 7-[4-(4-Aminoacetil-piperazin-1 -il)-fenilamino]-1-ciclo-pentiI-pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1 -)-ona; 7-{4-[4-(2-Amino-4-metil-pentanoil)-piperazin-1 -il]-fenilamino}-1-ciclopentil-pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1 H)-ona; 1-MetiI-7-{4-[4-(3-morfoIin-4-ilpropil)-píperidin-1 -il]-fenilamino}pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1/-/)-ona; 1-lsopropil-7-{4-[4-(3-morfolin-4-ilpropil)piperidin-1-il]-feniIamino}pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1/-/)-ona; 1-CicIopentil-7-{4-[4-(3-morfolin-4-ilpropil)piperidin-1-iI]fenilamino}pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1 /-/)-ona; 1-Biciclo[2.2.1]hept-2-il-7-{4-[4-(3-morfolin-4-ilpropiI)piperidin-1-iI]fenilamino}-pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona (exo); 1-Ciclopentil-7-(4-metansulfonil-fenilamino)-pirimido-[4,5-d]pirimidin-2(1 H)-ona; 1-Ciclopentil-7-(4-fluoro-3-metil-fenilamino)-pirimido-[4,5-d]pirimidin-2(1r7)-ona; 7-[4-(3-Amino-pirrolidin-1-il)-fenilamino]-1-ciclopentil-pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1 H)-ona; 1-CicIopentil-7-(4-piperazín-1-il-fenilamino)-pirimido[4,5-d]pírimidin-2(1 -/)-ona; 1-Ciclopentil-7-[4-(5-metil-hexahidro-pirrol[3,4-c]pirrol-2-il)-fenilamino]-pirimido-[4,5-d]pirimidin-2(1 H)-ona; 7-[4-(4-Acetil-piperazin-1-il)-fenilamino]-1-cicloheptil-pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona; 1-Ciclopentil-7-(piridin-4-ilamino)-pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1 H)-ona; 1-[7-(4-Fluoro-fenilamino)-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-il]- 3-met?Iurea; 1-Isopropil-3-(7-fenilamino-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-il)-urea; 1-{7-[4-(3-Aminomet¡I-pirrolidin-1-il)-fenilamino]-pirimi-do[4,5-d]pirimidin-2-iI)-3-isopropil-urea; 1-1sopropil-3-[7-(4-piperazin-1-il-fenilamino)pirimido-[4,5-d]pirimidin-2-il]-urea; 1-{7-[4-(4-Acetil-piperazin-1-il)-fenilamino]-pirimido-[4,5-d]pirimidin-2-il}-3-isopropil-urea; * N-{7-[4-(3-Amino-pirrolidin-1-il)-fenilamino]-pirimido- [4,5-d]pirimidin-2-il}-3-met¡l-butiramida; N-[7-(4-P¡perazin-1-il-fenilamino)-p¡rimido[4,5-d]piri-midin-2-il]-isobutiramida; N-{7-[4-(4-Acetil-piperazin-1 -il)-fenilamino]-pirimido-[4,5-d]pirimidin-2-il}-3-metil-butiramida; 3-MetiI-N-[7-(piridin-4-ilamino)-pirimido [4,5-d] pírimidin-2-iI]-butiramida; 1-lsopropil-3-[7-(pir¡din-4-ilamino)-pírimido[4,5-d]pirimi-d¡n-2-il]-urea; N-{7-[4-(3-Aminometil-pirrolidin-1-il-fenilamino]-pir¡mi-do[4,5-d]pirimidin-2-il}-3-metil-butiramida; 3-Metil-N-{7-[4-(5-metil-hexahidro-pirrol[3,4-c]pirrol-2-iI)-fenilam¡no]-3,4-dihidro-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-il}-butiramida; 1-{7-[4-(4-Acetil-piperazin-1-il)-fenilamino]-3,4-dihidro-pÍrimido[4,5-d]pirimidin-2-il}-3-isopropil-urea; 1-[7-[4-(2-Dietilamino-etoxi)-fenilamino]-3-(3,5-dimeto-xifenil)-3,4-dih?dro-pirímido[4,5-d]-pirimidin-2-il]-3-etil-urea; 1-{3-(2-Cloro-3,5-dimetoxi-fenil)-7-[4-(2-dietilamino-etoxi)-feniIamino]-3,4-dihidro-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-il}-3-etil-urea; 1-fer-Butil-3-[7-[4-(2-dietilamino-etoxi)-fenilamino]-3-(3,5-dimetoxi-fenil)-3,4-dihidro-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-il]-urea; 1-fer-Butíl-3-{3-(2-cloro-3,5-dimetoxi-fenil)-7-[4-(2-dietilamino-etoxi)-fenilamino]-3,4-dihidro-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-¡l}-urea; 1-fer-Butil-3-[3-(3,5-dimetoxi-fenil)-7-(piridin-4-¡lamino)-3,4-dihidro-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-il]-urea; 1-[3-(3,5-Dimetoxi-fenil)-7-(piridin-4-ilamino)-3,4-dihidro-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-il]-3-etil-urea; . 1-fer-ButiI-3-[3-(2-cloro-3,5-dimetoxi-fenil)-7-(piridin-4-ilamino)-3,4-d¡hidro-pirimido-[4,5-d]pirimidin-2-il]-urea; 1-[3-(2-Cloro-3,5-dimetoxi-fenil)-7-(piridin-4-ilamino)-3,4-dihidro-pirimido[4,5-d]-pirim¡din-2-il]-3-etil-urea; 1-[3-(2-Cloro-3,5-dimetoxi-fenil)-7-(4-dietilamino-butilamino)-3,4-dihidro-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-il]-3-etil-urea; 1-fer-Butil-3-[3-(2-cloro-3,5-dimetoxi-fenil)-7-(4-dietiIamino-butilamino)-3,4-dihidro-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-il]-urea; 1-(2-Benciloxi etil) -7-[4- (4-met il-piperazin-1-il)fenilamino]-3,4-dihidro-pirido[4,3-d]pirimidin-2(1/-/)-ona; 1-(Tiofen-2-il)-7-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino]-3,4-dihidro-pirido[4,3-d]pirimidin-2(1 -/)-ona; 1-(Tiofen-2-ilmetil)-7-[4-(4-metil-piperazin-1-il)fenilamino]-3,4-dihidro-pirido[4,3-d]pirimidin-2(1/-.)-ona; 1 -(Tetrah idrofuran-2-il)-7-[4-(4-metil-piperazin-1 -il) fenilamino]- 3, 4-dihidro-pirido [4, 3-d] pirimidin -2(1/-/) ona; 1-(Hexa-2,4-dieno-1-il)-7-[4-(4-metil-piperazin-1-il)feniIamino]-3,4-dihidro-pirido[4,3-d]pirimidin-2(1/-/)-ona; 1-(Prop-2-ino-1-il)-7-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-3,4-dihidro-pirido[4,3-d]pirimidin-2(1 H)-ona; 1-[3-(Dimetilamíno)prop-1-¡l)-7-[4-(4-metilpiperazin-1-iI)fen¡Iamino]-3,4-dihidro-pirido[4,3-d]pirimidin-2(1/-/)-ona; 1-(3-Hidroxíprop-1-il)-7-[4-(4-metilp¡perazin-1-il)fenil-amino]-3,4-dihidro-pirido[4,3-d]pirimidin-2(1H)-ona; 1-(Piridin-4-ilmetil)-7-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil-amino]-3,4-dihidro-pirido[4,3-d]pirimidin-2(1 -/)-ona; 1-(3,5-Dimetilhept-1-il)7-[4-(4-metilpiperazin-1 -il)fenil-amino]-3,4-dihidro-pirido[4,3-d]pirimidin-2(1/-/)-ona; _ 3-(3,5-Dimetoxi-fenil)-7-(piridin-4-ilamino)-1-etil-3,4-dihidro-pirido[4,3-d]pirimidin-2(1H)-ona; 3-(2-Cloro-3,5-Dimetoxi-fenil)-7-(piridin-4-ilamino)-1 -etil-3,4-dihidro-pirido[4,3-d]-pirimidin-2(1 H)-ona; 3-(2,6-Dicloro-3,5-Dimetoxi-fenil)-7-(piridin-4-ilamino)-1-etil-3,4-dihidro-pirido[4,3-d]pirimidin-2(1H)-ona; 3-(2-metiI-3,5-Dimetoxi-fenil)-7-(piridin-4-ilamino)-1 -etil-3,4-dihidro-pirido[4,3-d]-pirimidin-2(1 H)-ona; 3-(2,6-Dimetil-3,5-Dimetoxi-fenil)-7-(piridin-4-ilamino)-1-etiI-3,4-dihidro-piri do [4, 3-d] pirimidin -2(1/-/) -ona; 7-[4-(4-Aminoacetil-piperazin-1-il)-fenilamino]-3-(3,5-dimetoxi-fenil)-1-etil-3,4-dihidro-pirido[4,3-d]pirimidin-2(1 H)-ona; 7-[4-(4-Aminoacetil-piperazin-1 -il)-fenilamino]-3-(2-cIoro-3,5-dimetoxi-fenil)-1-etil-3,4-dihidro-pirido[4,3-d]pirim¡d¡n-2(1H)-ona; 7-[4-(4-Aminoacetil-piperazin-1-iI)-fenilamino]-3-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-1-etil-3,4-dihidro-pirido[4,3-d]p¡rimidin-2(1H)-ona; 7-[4-(4-Aminoacetil-piperazin-1 -il)-fenil-aminol-3-(2-met¡l-3,5-dimetox¡-fenil)-1-etil-3,4-dihidro-pir¡do[4,3-d]pirimidin-2(1H)-ona; 7-[4-(4-Aminoacetil-piperazin-1 -il)-fenilamino]-3-(2,6-dimetil-3, 5-dimet oxi -fe nil)-1-etil-3, 4-dihidro-pirido [4, 3-d] pirimidin-2(1H)-ona; 1-(2-Benciloxietil)-7-[4-(4-metilpiperazin-1-iI)fenilami-no]pirido[4,3-d]pirimidin-2(1H)-ona; 1-(Tiofen-2-il)-7-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino]-pirido[4, 3-d] pirimidin -2(1 H)-ona; 1-(Tiofen-2-ilmetil)-7-[4-(4-met¡l-piperazin-1-il)fenilami-no]pirido[4,3-d]pirimidin-2(1 /-/)-ona; 1 -(Tetrah id rofu ran-2-il)-7-[4-(4-metil-piperazi n-1 -il)-fe nilamin o] piri do [4, 3-d] pirimidin -2(1/-/) -ona; 1-(Hexa-2,4-dieno-1-il)-7-[4-(4-metil-piperazin-1-¡I)feniIamino]pir¡do[4,3-d]pirimidin-2(1/V)-ona; 1-(Prop-2-ino-1-il)-7-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilam¡-no]pirido[4,3-d]pir¡midin-2(1H)-ona; 1-[3-(Dim etilamino)pro p-1-il]-7- [4 -(4-met ilpipera zin-l-il) fenilamino] piri do [4, 3-d]pirimidin-2(1H) -ona; 1-(3-Hidroxiprop-1-¡I)-7-[4-(4-metiI-piperazin-1-il)fenil-amino]pirido[4,3-d]pirimidin-2(1H)-ona; 1-(Piridin-4-ilmetil)-7-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilami-no]pirido[4,3-d]pirimidin-2(1H)-ona; 1 -(3,5-D imetilhept- 1-i l)-7-[4-(4-metil-piperazin- 1-i I)-fe nilamino]pir¡do [4, 3-d] pirimidin -2(1/-/) -ona; 1-Ciclopentil-7-(4-piperazin-1-ilfenilamino)pirido[4,3-d]pirimidin-2(1/-/)-ona; 7-[4-(3-Amínopirrolidin-1-il)fenilaminoI-1-ciclopentil-pirido[4,3-d]pirimidin-2(1 H)-ona; 2-[4-(3-Amino-pirrol¡din-1-il)-fenilamino]-8-isopropil-8H-pirido[4,3-d]pirimidin-7-ona; 8-Ciclopentil-2- [4-(hexahidro -pirro l[3,4-c] pirro l-2-il)-fenilamino]-8/--pirido[4,3-d]-pirimidin-7-ona; 2-[4-(4-Acetil-piperazin-1-il)fenilamino]-8-ciclopentil-8 H-pirido [4, 3-d] pirimidin -7-ona; N-{2-[4-(4-Aminoacetil-piperazin-1-il)-fenilamino]-8-cicIopentil-pirido[4,3-d]pirimidin-7-il}-2,2-dimetil-propionamida; N-(2-{4-[4-(2-Amino-4-metil-pentanoil)-piperazin-1-il]-fenilamino}-8-cicIopentil-pirido[4,3-d]pirimidin-7-iI)-2,2-dimetil-propipnamida; 1-Isopropil-7-[4-(4-metilpiperazin-1-il)-fenilamino]-1 H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2,4-diona; 7-[4 -(2-Dietilamino etoxi) fe nilamino]-1 -isopropil-1 H-p¡ ri mido [4, 5- d] pirimidin -2, 4-d iona; 7-(4-Dietilamino-butilamino)-3-(3,5-dimetoxi-fenil)-1 -etil-1H-pirimido[4,5-d]-pirimidin-2,4-diona; 7-[4-(2-Dietilamino-etoxi)-fenilamino]-3-(3,5-dimetoxi-fenii)-1-etil-1/--pirimido[4,5-d]-pirimidin-2,4-diona; y 7-(Piridin-4-ilamino)-3-(3,5-dimetoxi-fenil)-1-etil-1 AVpiri mido [4,5-d] pirimidin -2, 4-d iona. Compuestos de la Fórmula I en donde Z es N o CH pueden prepararse de acuerdo a la síntesis delineadas en los Esquemas 1-3. Aunque estos esquemas frecuentemente indican estructuras exactas, aquellos con experiencia común en la técnica apreciaran que los métodos se aplican ampliamente a compuestos análogos de Fórmula I, dando la apropiada consideración a la protección y desprotección de los grupos funcionales reactivos por métodos estándar de la técnica de la química orgánica. Por ejemplo, los grupos hidroxi, para prevenir reacciones secundarias indeseadas, necesitan generalmente convertir a éteres o esteres durante las reacciones químicas en otros sitios en la molécula. El grupo de protección para hidroxi se elimina fácilmente para proporcionar el grupo hidroxi libre. Los grupos amino y grupos ácidos carboxílicos se derivan en forma similar para protegerlos en contra de reacciones secundarias indeseadas. Los grupos y métodos de protección típicos para unirlos y desdoblarlos se describe completamente por Greene and Wuts-en Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, New York, (2nd Ed., 1991), y McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, New York, 1973. El Esquema I describe un método típico para la preparación de las pirimidinas bicíclicas y 3,4-dihidropirimidinas bicíclicas de la invención. La síntesis comienza con 4-cloro-2-(metiltio)-5-pirimidincarbonitrilo o 4-cloro-6-(metiltio)-3-piridincarbonitrilo, los cuales se preparan fácilmente a partir de reptantes comunes. El desplazamiento del grupo 4-cloro con una amina en un solvente tal como tetrahidrofurano (THF) en la presencia o ausencia de una amina terciaria tal como trietilamina proporciona el correspondiente 4-amino-2-(metiltio)-5-pirimidincarbonitrilo o 4-amino-6-(metiItio)-3-piridincarbonitrilo. La amina usada puede ser anhidra o en solución acuosa, como con metil o etilamina, o ciclopentilamina. El uso de hidróxido de amonio acuoso proporciona la amina primaria correspondiente en la posición 4. La reducción del grupo ciano con agentes reductores comunes tales como LAH, proporciona el análogo amino metilo correspondiente. La ciclización se logra por la reacción con un agente tal como 1 , 1 '-carbonildiimidazol (CDI). La oxidación del grupo metiltio con un oxidante tal como una oxaziridina en un solvente tal como cloroformo a temperatura ambiente proporciona el derivado metilsulfóxido. El desplazamiento del sulfóxido con una amina (H2NR') resulta en la formación de la correspondiente pirimidina 7-amino-3,4-dihídro-bicíclíca. La temperatura requerida para el desplazamiento depende de la amina usada. Las aminas aromáticas, secundarias, y terciarias normalmente requieren temperaturas más altas que las aminas primarias alifáticas o de bencilo. Cuando se usan aminas aromáticas tales como anilina, la reacción se corre normalmente con la amina como el solvente a altas temperaturas (por ejemplo, 80-150°C). Las 3,4-dihidropirimidinas bicíclicas se oxidan fácilmente por reacción con oxidantes tales como íer-butóxido de potasio y oxígeno para proporcionar las correspondientes piridinas bicíclicas de la invención El esquema 1a describe un método típico para preparar pirimidinas bicíclicas de Fórmula I en donde R2 es H y X es NHR10. Una 2-metiltio-5-aminometil-4-amino-pirimidina sustituida adecuadamente se hace reaccionar primero con bromuro de cianógeno para efectuar la ciclización en una dihidropirimido pirimidina. El grupo metiltio se oxida al sulfóxido por la reacción con un oxidante tal como una oxaziridina o un ácido perbenzoico. La porción metilsulfóxido se desplaza fácilmente por reacción con una amina (R1NH2) para proporcionar una 7-amino-3,4-dihidro piramidina bicíclica que tiene un grupo amino en la posición 2. Estás dihidro pirimidina se convierte fácilmente a las pirimidinas aromáticas correspondientes por oxidación con oxidantes comunes tales como fer-butóxido de potasio y oxígeno. Las 2-amino dihidropirimidinas y 2-aminopirimidínas son agentes biológicos valiosos, y también sirven como intermediarios, en donde el grupo 2-amino se deriva por métodos estándar, por ejemplo alquilación o acilación, para proporcionar compuestos de Fórmula I en donde X es NHR10, por ejemplo.

R 1 Esquema 1a 3-fenil-2-(fen¡. sulfonil)oxaziridina Los esquemas 1b y 1c describen procesos generales para preparar pirimidinas bicíclicas de Fórmula I en donde G es C. En el esquema Ib, a 2-metiltio-4-halo-5-ciano pirimidina se hace reaccionar con un malonato de alquilo en la presencia de una base tal como hidruro de sodio para proporcionar un derivado de pirimidil malonato. Los grupos R2 tales como alquilo y cicloalquilo pueden insertase haciendo reaccionar el pirimidil malonato intermediario con un haluro de alquilo o cicloalquilo en la presencia de una base tal como carbonato de sodio o trietilamina. El grupo 5-ciano del pirimidil malonato intermediario reacciona fácilmente con un agente reductor para efectuar la reducción a un grupo amino metilo, el amino del cual desplaza después uno de los grupos alcoxi de la porción malonato para efectuar el cierre del anillo para proporcionar la correspondiente dihidropiridopirimidina. La descarboxilación del grupo carboxi malonato restante se logra fácilmente por reacción con una base tal como hídróxido de álcali, produciendo así una 2-metiltio-5-, dihidropiridopirimidina. El grupo metiltio se oxida a un sulfóxido, el cual se desplaza fácilmente después por reacción con una amina (R1NH2) para dar una 2-amina-5,6-dihidropiridop¡rimidina. La oxidación adicional por reacción con un alcóxido de metal alcalino y oxígeno proporciona una 7-hidroxi-piridopirimidina completamente aromática de la Fórmula.

Esquema 1b El esquema 1c muestra una conversión típica de las 7-hidroxi piridopirimidina preparada como se describió anteriormente en compuestos 7-amino sustituidos de Fórmula I (X = NHR10). El compuesto 7-hidroxi se hace reaccionar primero con un haluro oxifosforoso para proporcionar la correspondiente 7-halo piridopirimidina. El grupo 7-halo se desplaza fácilmente por reacción con una amina tal como amoniaco para dar un compuesto 7-amíno el cual puede derivarse por procesos están.dar para producir piridopirimidina de Fórmula I en donde X O es NHR10, por ejemplo NHCR4 Esquema 1c El Esquema 2 ilustra un proceso ligeramente diferente para preparar compuestos de la invención, iniciando con un aldehido de piridilo o pirimidilo, sustituido adecuadamente de la fórmula En donde R2 es, por ejemplo, H o alquilo tal como etilo. Todas las reacciones en el Esquema 2 se llevan a cabo por procedimientos bien conocidos. El aldehido se condensa con una N-amina sustituida (H2NR3) para proporcionar una amina. La amina se reduce a una amina secundaria, y la amina reducida se cicliza y subsecuentemente se convierte al intermediario sulfóxido clave. El grupo sulfóxido se desplaza fácilmente por reaccionar con virtualmente cualquier amina primaria para dar compuestos de la invención de la fórmula general.

Esquema 2 Un grupo preferido de compuestos de la invención tiene la Fórmula I en donde R3 es arilo tal como fenilo disustituido, trisustituido, o tetrasustituido. Estos se preparan fácilmente por cualquiera de los procesos anteriores, por ejemplo, al reaccionar una anilina sustituida adecuadamente con un aldehido de piridilo o pirimidilo como se ilustra en el Esquema 2. Las anilinas típicas que pueden emplearse en la reacción tienen la fórmula (Sustituyente)/ , en donde los sustltuyentes se seleccionan de fenilo, cloro, bromo, metilo y metoxi, hidroxi, hidroximetilo, 2-dietilaminoetoxi, metoxicarbonilmetilo, carboxi, carboximetilo, etoxicarbonilo, 2-carboxietilo, 2-etoxicarboniletilo, NR4R5, y °(CH2)0.6 NR4R5, en donde R4 y R5 son como se definió anteriormente. Como se anotó anteriormente, un grupo preferido de compuestos de la invención tienen la Fórmula I en donde X es NR10, así como aquellos en donde X es O. Los compuestos típicos de la invención se preparan de acuerdo con el Esquema 3, iniciando con la ¡mina reducida descrita en el Esquema 2 (en donde R2=H). La imina reducida se cicliza por reacción con bromuro de cianógeno, y el grupo 7-metiltio se oxida al sulfóxido correspondiente, como se describió anteriormente. El grupo metilsulfóxido se desplaza por reacción con una amina primaria (H2NR1), seguido por derivación del grupo 2-amino por reacción con agentes acilantes o agentes acilantes. (por ejemplo alquil isocionato o haluros de acilo) para proporcionar compuestos de la invención de Fórmula I en donde X es NHR10, por ejemplo Esquema 3 Todos los compuestos de la invención se purifican fácilmente por métodos estándar cuando se desea. Las etapas de purificación típicas empleadas incluyen cromatografías sobre soportes sólidos tales como gel de sílice o alúminas. La elusión se lleva a cabo generalmente usando solventes comunes tales como acetona, acetato de etilo, tetrahidrofurano, etanol, trietilamina, y mezclas de tales solventes. Otros procesos de purificación pueden emplearse en forma similar, incluyendo cristalización de solventes comunes, metanol, etanol, dietiléter, acetato de etilo, y similares. Algunas veces tales cristalizaciones pueden producir solvatos tales como un etanol solvato, así como hidratos, y todos los solvatos e hidratos se incluyen en el alcance de está invención. Los esquemas de reacción generales anteriores se describen adicionalmente por los ejemplos detallados siguientes los cuales son solamente para propósitos ilustrativos y no se destinan, ni deben interpretarse, como limitantes de la invención de ninguna forma. Aquellos expertos en la técnica apreciarán que pueden hacerse variaciones y modificaciones sin violar el espíritu o alcance de la invención. Las preparaciones 1-10 y Ejemplos 1-47 son modalidades específicas de los esquemas de reacción general mostrados en el Esquema 1 anterior PREPARACIÓN I 4-Hidroxi -2 -(metiltio) -5 -pirimidincarbonitrilo A una solución a 5°C de 119 g (703 mmoles) etil (etoximetileno)cianoacetato recientemente destilado en 800 mL de metano se agregó 108 g (599 mmoles) de 2-metil-2-tiopseudourea. A esta mezcla se agregó una solución de metóxido de sodio preparada al disolver 35.6 g (1.55 moles) de sodio metálico en 800 mL de metanol. La solución se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 6 horas. Después de dejar durante la noche, el solvente se eliminó bajo presión reducida, el residuo se disolvió en 1.5 L de agua a 50°C con agitación, y la solución se filtró en caliente. El filtrado se acidificó a pH 2 con HCl concentrado y se mantuvo a temperatura ambiente durante la noche. El producto precipitado se recolectó y se secó para dar 48.3 g (48%) del compuesto del título, el cual se uso directamente en la siguiente etapa.

PREPARACIÓN 2 4-Cloro-2-(metiltio)-5-pirimidincarbonitrilo Una mezcla de 48.3 g (289 mmoles) de 4-hidroxi-2- (metiltio)-5-pirimidincarbonitrilo y 150 mL de oxicloruro fosforoso se calentó a reflujo durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y el filtrado se concentró hasta sequedad. El residuo se dividió entre diclorometano y agua'fría. La fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró hasta un residuo que se diluyó con 750 mL de hexano. La mezcla agitada se calentó a reflujo y la solución de hexano caliente se decantó del material insoluble. Al enfriar a temperatura ambiente, se forman cristales y se recolectaron para producir 32 g (60%) del compuesto del título.

PREPARACIÓN 3 4-(Ciclopen ti lamino) -2-(m etil ti o) -5 -pirimidincarbonitrilo A una solución a 0°C de 10.0 g (53.9 mmoles) de 4-cIoro-2-(metiltío)-5-pirimidincarbonitrilo en 100 mL de diclorometano se agregó 9.0 mL (64.6 mmoles) de trietilamina seguido por adición por goteo de 6.4 mL (64.6 mmoles) de ciclopentilamina. La mezcla de reacción se almacenó a 0-10°C durante 16 horas, se diluyó con 100 mL de hexano, y se filtró. El filtrado se llevó a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo 1:4:5 de acetato de etilo/diclorometano/hexano para obtener 4.6 g (36%) del producto. Los sólidos filtrados, que contienen el producto y el clorhidrato de trietilamina se resuspendieron en 50 mL de diclorometano y se llevaron a cromatografía como anteriormente para obtener 7.2 g (57%) del producto adicional: p.f. 119-122°C. Análisis calculado para C11H14N4S: C, 56.38, H, 6.02; N, 23.91. Encontrado: C, 56.48; H, 5.99; N, 24.12.

PREPARACIÓN 4 4-(lsopropilamino) -2 -(metil ti o) -5 -pirimidincarbonitrilo A una solución a 0°C de 20.0 g (107.7 mmoles) de 4-cIoro-2-(metiItio)-5-pirimidincarbonitrilo en 200 mL de diclorometano se agregó 18.0 mL (129.3 mmoles) de trietilamina seguido por la adición por goteo de 11.0 mL (129.3 mmoles) de isopropilamina. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 3 horas, después de 30 minutos a temperatura ambiente. El precipitado resultante de clorhidrato de trietilamina se filtró. El filtrado se llevó a cromatografía sobre una columna corta de gel de sílice eluyendo con diclorometano. Las fracciones puras se reunieron, se concentraron, se suspendieron en hexano y se filtraron para obtener 13.7 g (61%) del producto. Las fracciones impuras, que contienen producto y clorhidrato de trietilamina, se diluyeron con acetato de etilo, se lavaron dos veces con agua, y una vez con salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentro el residuo, se cristalizo de 1:9 acetato de etilo/hexano para dar 3.6 g (16%) de producto adicional: p.f. 121.0-122.5°C. Análisis calculado para C9H12N4S: C, 51.90; H, 5.81; N, 26.90. Encontrado: C, 51.80; H, 5.82; N, 26.73.

PREPARACIÓN 5 4-(Biciclo[2.2.1]hept-2-ilamino)2(metiltio)-5-pirimidincarboni-trilo (exo) A una solución a 0°C de 10.0 g (53.9 mmoles) de 4-cIoro-2-(metiltio)-5-pirimidincarbonitrilo en 100 mL de diclorometano se agregó 9.0 mL (64.6 mmoles) de trietilamina seguido por adición por goteo de 7.0 mL (59.3 mmoles) de exo-2-aminonorbornano. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 2 horas. El precipitado resultante de clorhidrato de trietilamina se filtró. El filtrado se lavó tres veces con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La fase acuosa se re-extrajo dos veces con diclorometano. La fase orgánica combinada se concentró, y el residuo se purificó por filtración a través de una columna corta de gel de sílice eluído con diclorometano para dar 8.9 g (64%) del compuesto del título. Análisis calculado para C13H1ßN4S: C, 59.97; H, 6.19; N, 21.52. Encontrado: C, 59.70; H, 6.08; N, 21.41.

PREPARACIÓN 6 4-(Metilam i no)-2-(metiltio)-5-pirim id incarbo nitrilo A través de una solución a 5°C de 14.5 g (78.1 mmoles) de 4-cloro-(metiltio)-5-pirimidincarbonitrilo en 800 mL de dietiléter se burbujeó gas de metilamina durante un periodo de 15 minutos. La mezcla de reacción se dejo calentar a temperatura ambiente, se asentó durante la noche, y se filtró. Los sólidos se lavaron con dietiléter, después eficientemente con 50 mL de agua, y se secaron para dar 12.0 g (81 %) del compuesto del título: p.f. 189-190°C. Análisis calculado para C7H8N4S: C, 46.65; H, 4.47; N, 31.09. Encontrado: C, 46.79; H, 4.60; N, 31.26.

PREPARACIÓN 7 5-(Aminometil)-4-(ciclopentilamino)-2-(metiltio)pirim¡dina A una suspensión agitada, a 0°C de 1.7 g (44.8 mmoles) de LAH en 70 mL de tetrahidrofurano se agregó por goteo una solución de 5.0 g (21.3 mmoles) de 4-(cicIopentilamino)-2-(metiltio)-5-pir¡midincarbonitrilo en 250 mL de tetrahidrofurano. La reacción se dejo calentar lentamente a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se enfrió a 0°C, y se trató con una solución saturada de sulfato de amonio hasta que no hubo más efervescencia. Después de agitar durante otros 15 minutos, los sólidos grises se filtraron y lavaron durante cuatro veces con acetato de etilo caliente. Los lavados orgánicos combinados se concentraron, y el residuo se llevó a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 1:1:8 metanol/hexano/cloroformo para obtener 4.0 g (79%) del compuesto del título: p.f. 58-60°C. Análisis calculado para C||H18N4S: C, 55.43; H, 7.61; N, 23.51. Encontrado: C, 55.45; H, 7.56; N, 23.49.

PREPARACIÓN 8 5-(Aminome ti I) -4 -(isopropilamino) -2 -(metil ti o)pirimidina A una suspensión agitada a 0°C de 5.9 g (156.3 mmol-es) de LAH en 200 mL de tetrahidrofurano se agregó por goteo una solución de 15.5 g (74.4 mmoles) de 4-(isopropilam¡no)-2-(met¡lt¡o)-5-p¡rimid¡ncarbon¡trilo en 500 mL de tetrahidrofurano. La reacción se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se re-enfrió a 0°C, y se trató con una solución saturada de sulfato de amonio hasta que no hubo más efervescencia. Después de agitar durante otros 15 minutos, los sólidos grises se filtraron y se lavaron seis veces con acetato de etilo caliente. Los lavados orgánicos combinados se concentraron, y el residuo se purificó por cromatografía en dos porciones sobre una columna de gel de sílice* Biotage 4 x 15 cm que se diluyó con 60:38:2 acetonitrilo/diclorometano/trietilamina seguido por 60:33:5:2 acetonitrilo/diclorometano/metanol/trietilamina para obtener 12.9 g (82%) del compuesto del título como un aceite amarillo. Espectro de Masas (Cl) (m + 1)/z 213.

PREPARACIÓN 9 5-(Aminometil)-(biciclo[2.2.1]hept-2-ilamino)-2-(metiltio)pirimidina (exo) A una suspensión agitada, a 0°C de 2.5 g (65.3 mmoles) de LAH en 100 mL de tetrahidrofurano se agregó por goteo una solución de 8.5 g (32.6 mmoles) de 4-(bicicIo[2.2.1]hept-2-¡l-amino)-2-(metiltio)-5-pirimidincarbonitrilo en 375 mL de tetrahidrofurano. La reacción se dejo calentar lentamente a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se re-enfrió a 0°C, y se trató con una solución saturada de sulfato de amonio hasta que no hubo más efervescencia. Después de agitar otros 15 minutos, los sólidos grises se filtraron y se lavaron cuatro veces con acetato de etilo caliente. Los lavados orgánicos combinados se concentraron, y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice que se eluyó con metanol/diclorometano 1:9 seguido por 2:8 para obtener 5.8 g' (68%>) del compuesto del título: Análisis calculado para CI3H80 N4S: C, 59.06; H, 7.62; N, 21.19. Encontrado: C, 58.94; H, 7.86; N, 21.04.

PREPARACIÓN 10 5-(Aminometil)-4-(met¡lamino)-2-(metiltio)pirimidina A una suspensión agitada, a 0°C de 17.0 g (448 mmoles) de hidruro de aluminio y litio en 500 mL de tetrahidrofurano se agregó por goteo una solución de 30.0 g (166 mmoles) de 4-(metilamino)-2-(metiltio)-5-pirimidincarbonitrilo en 1.5 L de tetrahidrofurano. La reacción se dejo calentar lentamente a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se re-enfrió a 0°C, y se trató con una solución saturada de sulfato de amonio hasta que no hubo más efervescencia (80-100mL). Después de agitar durante otros 15 minutos, los sólidos grises se filtraron y lavaron tres veces con tetrahidrofurano caliente y una vez con acetato de etilo caliente. Los lavados orgánicos combinados se concentraron, y el residuo se llevó a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 0.5:25:75 de trietilamina/metanol/cloroformo para obtener 21.6 g (70%o) de un aceite el cual solidificó al dejarse permanecer en el compuesto del título: Espectro de masas (Cl) (m + 1)/z 185 EJEMPLO 1 I-Ciclopentil-7-metanosulfanil-3,4-dihidro-pirimido[4,5-cTlpirimidin-2(1H)-ona A una solución a 0°C de 4.2 g (17.6 mmoles) de 5- (aminometil)-4-(cicIopentilamino)-2-(metiltio)pirimidina) a una solución a 100 mL de tetrahidrofurano se agregó 3.4 g (21.1 mmoles) de 1 , 1 '-carbonildiimidazol. La solución se agitó a 0°C, durante 30 minutos, después se calentó a reflujo suave durante la noche. La mezcla se concentró hasta un residuo sólido que se agitó'como una suspensión en cloroformo durante cuatro horas. El sólido polvoriento se recolectó y secó para dar 2.6 g del producto contaminado con aproximadamente 5% de imidazol. El filtrado se llevó a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 6:4 de acetato de etilo/diclorometano para dar 1.6 g de producto contaminado con aproximadamente 10% de imidazol. Una pequeña porción se cristalizó de cloroformo para obtener una muestra analíticamente pura de compuesto del título: p.f. 179-182°C. Análisis calculado para Ct2H16 N4OS: C, 54.52; H, 6.10; N, 21.19. Encontrado: C, 54.42; H, 6.11; N, 21.29.

EJEMPLO 2 1-Isopropil-7-metanosulfanil-3,4-dihidro-p¡rimido[4,5-d] pirimidin-2(1f/)-ona A una solución a 0°C de 12.0 g (56.5 mmoles) de 5-(aminometil)-4-(isopropilamino)-2-(metiltio)pirimidina) en 300 mL de tetrahidrofurano se agregó 11.0 g (67.8 mmoles) de 1,1'-carbonildiimidazol. La solución se agitó a 0°C, durante 30 minutos, después se calentó a reflujo suave durante la noche. La mezcla se concentró hasta un residuo sólido que se disolvió en cloroformo, se lavó dos veces con HCl 1N, agua, una solución saturada de bicarbonato de sodio, y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El residuo sólido sin refinar se cristalizó a partir de cloroformo/hexano para obtener 9.7 g (72%) del compuesto del título: p.f. 175.0-176.5°C. Análisis calculado para C,0H14 N4OS: C, 50.40; H, 5.92; N, 23.51. Encontrado: C, 50.35; H, 5.90; N, 23.54.

EJEMPLO 3 1-Biciclo[2.2.1]hept-2-il-7-metanosulfanil-3,4~dihidro-pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1A7)-ona (exo) A una solución a 0°C de 4.6 g (17.6 mmoles) de -(aminometil)-4-(biciclo[2.2.1]hept-2-il-amino)-2-(metiltio) pirimidina en 100 mL de tetrahidrofurano se agregó 3.7 g (22.7 mmoles) de 1 ,1 '-carbonildiimidazol. La solución se agitó a 0°C, durante 30 minutos, a temperatura ambiente durante 2 horas, después se calentó a reflujo suave durante 48 horas. La mezcla se diluyó con salmuera y se extrajo con dietiléter. La fase orgánica se concentró, y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice que se diluyó con metanol/diclorometano 5:95 después 10:90 para obtener 2.2 g (85%) del compuesto del título: p.f. 133-134°C. Análisis calculado para C14H18 N4OS: C, 57.91; H, 6.25; N, 19.29. Encontrado: C, 57.61; H, 6.09; N, 19.12.

EJEMPLO 4 7-Metanosulfanil-1 -metil-3,4-dihidro-pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1/V)-ona A una solución a 0°C de 21.2 g (152.2 mmoles) de 5-(aminometil)-4-(metilamino)-2-(metiltio)pirimidina) en 900 mL de tetrahidrofurano y 100 mL de dimetilformamida se agregó 3.4 g (21.1 mmoles) de 1 , 1 '-carbonildiimidazol. La solución se agitó a 0°C, durante 1 hora, después se calentó a reflujo suave durante horas. La mezcla se enfrió, y el sólido se recolecto, se lavó con dietiléter, y se secó para dar 18.6 g (78%) del compuesto del título: p.f. 263-265°C. Análisis calculado para C8H10 N4OS: C, 45.70; H, 4.79; N, 26.65; S, 15.25 Encontrado: C, 46.15; H, 4.59; N, 26.62; S, 15.51.

EJEMPLO 5 1-Ciclopentil-7-metanosulfinil-3,4-dih¡dro-pirimido[4,5-cf]pir¡midin-2(1 Y)-ona A una solución de temperatura ambiente 3.7.g (14.0 mmoles) de 1 -ciclopentil-7-metanosulfanil-3,4-dihidro-pirimido[4,5-d]pirimidin-(1 H) ona en 40 mL de cloroformo se agregó 4.4 g (16.8 mmoles) de 3-fenil-2-(fenilsulfonil)-oxaziridina. La mezcla de reacción se agitó durante 3 horas, se filtró y se lavó con 1:1 cloroformo/hexano para dar 2.85 g (73%) del compuesto del título: p.f. 235-236°C (desc.).

Análisis calculado para C12H16N4O2S: C, 51.41; H, 5.75; N, 19.98. Encontrado: C, 50.43: H, 5.55; N, 19.52.

EJEMPLO 6 1-lsopropil-7-metanosulfinil-3,4-dihidro-pirimido[4,5-cf pirimidin-2(1H)-ona A una solución a temperatura ambiente de 7.0 g (29.4 mmoles) de 1-¡sopropil- 7-metanosulfanil-3,4-dih¡dro-pirimido[4,5-d]-pirimidin-2(1 AY)-ona en 80 mL de cloroformo se agregó 9.2 g (35.2 mmoles) de 3-fenil-2-(fenilsulfonil)oxazir¡d¡na. La mezcla de reacción se agitó durante la noche, se diluyó, se filtró con 40 mL de hexano, se filtró, y se lavó con 1:1 cloroformo/hexano para dar 6.4 g (85%) del compuesto del título: p.f. 218-219°C (desc.). Análisis calculado para C,0H14N4O2S: C, 47.23; H, 5.55; N, 22.03. Encontrado: C, 46.88; H, 5.40; N, 21.56.

EJEMPLO 7 1-B¡c¡clo[2.2.1]hept-2-il-7-metanosulfinil-3.4-dihidro-pirimido-[4,5-cT)*pirimidin-2(1 W)-ona (exo) A una solución a temperatura ambiente de 2.0 g (6.9 mmoles) de 1-biciclo[2.2.1]hept-2-il-7-metanosulfanil-3, 4-dihidro-pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1/-)-ona en 20 mL de cloroformo se agregó 2.1 g (8.3 mmoles) de 3-fenil-2-(fenilsulfonil)oxaziridina.

La mezcla de reacción se agitó durante la noche, se agregaron 200 mg (0.76 mmoles) más de 3-fenil-2-(fenilsulfonil)oxaziridina, y se agitó durante la noche. Esto se aisló por cromatografía sobre una columna de gel de sílice 4 x 15 cm Biotage al aplicar la mezcla de reacción a la columna y eluir en una forma de gradiente con metanol/cloroformo 2:98 después 4:96 después 8:92 para dar 1.1 g (51%) del compuesto del título p.f. 220-222°C (desc.). Espectro de Masas (Cl) (m + 1)/z 307 y 264.

* EJEMPLO 8 7-Me tanosulfinil-1-metil-3,4-dihidro-pir¡mido [4,5-d] pirimidin-2(1AY) ona A una solución a temperatura ambiente de 9.0 g (42.8 mmoles) de 7-metanosulfanil-1-metil-3,4-dihidro-pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1 H)-ona en 100 mL de cloroformo se agregó 12.5 g (47.8 mmoles) de 3-fenil-2-(fenilsulfonil)oxaziridina. La mezcla de reacción se agitó durante 6 horas, 3.1 g (11.9 mmoles) se agregaron 3-fenil-2-(fenilsulfonil)oxaziridina, y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se almacenó durante la noche a 0°C, se filtró, y se secó bajo vacío a 75°C hasta un peso constante de 9.7 g (100%) del compuesto del título: p.f. 225-228°C (desc.). Espectro de Masas (Cl) (m + 1)/z 227.

EJEMPLO 9 1-Ciclopentil -7 -(4-me toxi fenilamino) -3, 4-d ihidro-pirimido [4, 5-d] pirimidin -2(1 A/) -o na A una solución a temperatura ambiente de 300 mg (1.07 mmoles) de 1-ciclopentil-7-metanosulfinil-3,4-dihidro-pirimido[4,5-d]-pirimidin-2(1 A/)-ona, 527 mg (4.28 mmoles) de p-anisidina y 1.5 mL de dimetiisulfóxido se calentó a 130°C durante 30 horas, después se enfrió y diluyó con acetato de etilo. La mezcla se lavó tres veces con solución de cloruro de sodio acuosa, se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró. Los sólidos residuales, se lavaron con 9:1:0.1:0.1 de cloroformo/ acetato de etilo/etanol/trietilamina después con cloroformo, y se suspendieron en 150 mL de 7:3 de cloroformo/metanol. La suspención se diluyó con 20 mL de hexano, se agitó durante 3 horas, y se filtró para producir 88 mg (24%) del compuesto de título como un polvo blanquesino: p.f. 247-249°C (desc.). Análisis calculado para C18H21N5O2: C, 63.70; H, 6.24; N, 20.63. Encontrado: C, 63.45; H, 6.04; N, 20.62.

EJEMPLO 10 1-Ciclopeptil-7-[4(piperidin-1-il)fenilamino]-3,4-dihidro-pirimido[4.5-d]-pirimidin-2(1 /)-ona A una solución a temperatura ambiente de 377 mg (2.14 mmoles) de 1 -(4-aminofenil)piperidina, 300 mg (1.07 mmoles) de 1 -ciclopentil-7-metanosulfinil-3,4-dihidro-pirimido-[4,5-d]-pirimidin-2(1 H)-ona, 745 mg (3.21 mmoles) de ácido camforsulfónico, y 2 mL de p-dioxano se calentó a 130°C durante 1 hora en un tubo sellado. La mezcla se enfrió y se diluyó con cloroformo. La solución se lavó dos veces con bicarbonato de sodio acuoso saturado y una vez, cada vez con cloruro de sodio acuoso y después salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró para dejar un residuo verde obscuro que se disolvió en cloroformo y se llevó a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 9:1:0.5 de acetato de etilo/etanol/trietilamina. Las fracciones del producto se reunieron y concentraron para dejar un residuo que se disolvió en cloroformo. La solución se diluyó con acetato de etilo mientras que la mayoría del cloroformo se alejo hirviendo. Al enfriar, se formaron cristales y después se recolectaron para dejar 101 mg (24%) del compuesto del título: p.f. 254-277°C (desc.). Análisis calculado para C22H28N6O: C, 67.32; H, 7.19; N, 21.41. Encontrado: C, 67.10; H, 7.06; N, 91.58.

EJEMPLO 11 1-C?clopentil-7-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino]-3,4-dihidro-pirimido [4,5-d] pirimidin -2(1 AY)-ona A una solución de 2.0 g (7.1 mmoles) de 1-ciclopentil-7-metanosulfinil-3,4-dihidro-pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1/-/)-ona y 2.7 g (14.3 mmoles) de 1-(4-aminofenil)-4-metilpiperazina en 32 mL de acetonitrilo se agregaron 2.75 mL (35.7 mmoles) de ácido trifluoroácetico. La mezcla se calentó a 85°C durante la noche. La mezcla de reacción enfriada se diluyó con acetato de etilo y se lavó dos veces con solución de bicarbonato de sodio acuosa saturada y una vez con salmuera. La fase acuosa combinada se re-extrajo con diclorometano. La fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de magnesio y se concentro. El residuo sólido obscuro se agitó durante 2 horas en 30 mL de 1:1 de diclorometano/acetato de etilo, se filtró, se lavó con acetato de etilo, y se secó para dar 2.3 g (80%) del compuesto del título: p.f. 236-239°C (desc.). Análisis calculado para C22H2gN7O: C, 64.84; H, 7.17; N, 24.06. Encontrado: C, 64.55; H, 7.00; N, 24.00.

Método general para la preparación de otras 1 -ciclopentil-7-(fenilamino sustituido)-3,4-dihidro-pirimido [4,5-d] pirimidin- 2(1A/)-onas A una solución de 200 mg (0.71 mmoles) de 1-ciclopentil-7-metanosulfinil-3,4-dihidro-pirimido[4,5-d]-pirimi in-2(1/-/)-ona y dos equivalentes de la anilina sustituida en 3.2 mL de acetonitrilo, se agregó ácido trifluoroácetico. La mezcla se calentó a 85°C durante la noche. La mezcla de reacción enfriada se diluyó con acetato de etilo y se lavó dos veces con solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado y una vez con salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró para dejar un residuo que se proceso adicionalmente como se describió anteriormente para dar un compuesto de la Fórmula I. Los compuestos de la invención específicos siguientes se prepararon de acuerdo al proceso general anterior.

EJEMPLO 12 1-CicIopentil-7-[4-(pirazol-1-il)fenilamino]-3,4-dihidro-pirimi-do[4,5-d]pirimidin-2(1A/)ona Preparado a partir de 222 mg (1.43 mmoles) de 1-(4-aminofen¡I)-4-(pirazol-1-il)piperidina y 165 µL (2.1 mmoles) de ácido trifluoroácetico. Después de calentar, se forma un precipitado pesado. La mezcla de reacción enfriada se diluyó con 4 mL de acetato de etilo y se filtró. Los sólidos se lavaron con acetato de etilo y se secaron para dar 275 mg (79%) de la sal de trifluoroácetato del compuesto del título: p.f. 256-258°C (desc.). Análisis calculado para C22H28N6O2C2HF3O2: C, 53.99; H, 4.53; N, 20.03. Encontrado: C, 53.82; H, 4.52; N, 20.05.

EJEMPLO 13 1-Ciclopen ti 1-7 -{3-metil -4-[2 -(diet ilamino)e toxi] fe nilamino}-3,4-d¡h?dro-pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1AY)-ona Preparado a partir de 317 mg (1.43 mmoles) de 3-metiI-4-[2-(dietilamino)-etoxi]anilina y 165 µL (2.1 mmoles) de ácido trifluoroacético. El residuo sin purificar se suspendió en acetato de etilo/diclorometano y. se agito durante varias horas. Los sólidos se recolectaron, lavaron con acetato de etilo, y secaron para dar 210 mg (67%) del compuesto del título: p.f. 175-177°C. Análisis calculado para C24H34N6O2 C, 65.73; H, 7.81; N, 19.16. Encontrado: C, 65.42, H, 7.73; N, 19.17.

EJEMPLO 14 1 -CiclopentiI-7-[4-(pirrol-1-il)fenilamino]-3,4-dihidro-p i rimido[4,5-d] pirimidin -2(1 A/) -o na Preparado a partir de 226 mg (1.43 mmoles) de 1-(4-aminofenil)pirrol y 165 µL (2.1 mmoles) de ácido trifluoroácetico.

El residuo sin purificar se suspendió en acetato de etilo/diclorometano/acetonitrilo y se agitó durante varias horas. Los sólidos se recolectaron, lavaron con acetato de etilo, y se secaron para dar 90 mg (32%) del compuesto del título: p.f. >200°C (desc.). Análisis calculado para C21H22N6O 0.33 H2O: C. 66.31; H, 6.00; N, 22.09. Encontrado: C. 66.35; H, 5.92, N, 21.94.

EJEMPLO 15 1-CicIopen ti l-7-[4-(4-hidro xip i peridin-1-il)fe nilamino] -3,4-dihidropirimido [4,5-d] pirimidin -2(1 A7)-ona Preparado a partir de 274 mg (1.43 mmoles) de 1-(4-aminofepil)-hidroxipiperidina y 330 µL (4.3 mmoles) de ácido trifluoroacético. El residuo sin purificar se suspendió en acetato de etilo/diclorometano/acetonitrilo y se agitó durante varias horas. Los sólidos se recolectaron, lavaron con acetato de etilo, y secaron para dar 140 mg (47%) del compuesto del título: p.f. >200°C (desc.). Análisis calculado para C22H28N6O20.5 H2O: C. 63.29; H, 7.00; N, 20.13. Encontrado: C. 63.27; H, 6.65; N, 19.99.

EJEMPLO 16 1 -Ciclopentil-7-[4-(3-hidroxipiperidin-1 -il)fenilamino]3,4-dihidro-pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1/V)-ona Preparado a partir de 274 mg (1.43 mmoles) de 1-(4-aminofenil)-3-hidroxipiperidina y 330 µL (4.3 mmoles) ácido trifluoroacético. El residuo sin purificar se suspendió en acetato de etilo/diclorometano y se agitó durante varias horas. Los sólidos se recolectaron, lavaron con acetato de etilo, y secaron para dar 135 mg (42%) del compuesto del título: p.f. >200°C (desc.). Análisis calculado para C22H28N6O2 0.15 CH2CI2: C, 63.16; H, 6.77, N, 19.95. Encontrado: C, 63.18; H, 6.66; N, 19.97.

EJEMPLO 17 1-CiclopentiI-7-{4-[4-(dimetilam¡no)piperid¡n-1-iI]fenilam¡no}-3,4-dihidro-pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1Aí)-ona Preparado a partir de 313 mg (1.43 mmoles) de 1-(4-aminofenil)-4-(dimetilamino)piperidina y 275 µL (3.75 mmoles) de ácido trifluoroacético. El residuo sin purificar se suspendió de acetato de etilo/diclorometano y se agitó durante varias horas. Los sólidos se recolectaron, se lavaron con acetato de etilo, y se secaron para dar 80 mg (24%) del compuesto del título: p.f. >200°C (desc.). Análisis calculado para C24H33N7O20.23 CH2CI2: C, 63.95; H, 7.41; N, 21.54. Encontrado: C, 63.99; H, 7.38; N, 21.28.

EJEMPLO 18 1 -Ciclopentil-7-[4-(3,5-dimetilpiperaz¡n-1 -il)fenilamino]-3,4-dihid ro -piri mido [4,5-d] pirimidin -2 (1AY) -o na Preparado a partir de 292 mg (1.43 mmoles) de 1-(4-aminofenil)-3,5-dimetilpiperazina y 165 mL (2.1 mmoles) de ácido trifluoroacético. El residuo sin purificar se purificó por cromatografía sobre una columna en gel de sílice de Biotage de 1.2 x 7 cm que se eluyó con 50:40:5:5 de acetonitrilo/acetato de etilo/metanol/trietilamina. Las fracciones de producto se reunieron y concentraron para dejar un residuo que se cristalizó a partir de diclorometano/acetato de etilo para dar 16 mg (5%) del compuesto deí título: p.f. >200°C (desc.). Análisis calculado para C23H31N7O 0.' 5 CH2CI2-0.01 C4H8O2: C, 64.01; H, 7.27; N, 22^53. Encontrado: C, 63.98, H, 7.06; N, 22.60.

EJEMPLO 19 1-C¡cIopentiI-7-[4-(2-hidroximetilpiperidin-1-il)fenilamino]-3,4-dihidro-pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1 A/) -o na Preparado a partir de 294 mg (1.43 mmoles) de 1-(4-aminofeniI)-2-hidroximetilpiperidina y 330 µL (4.3 mmoles) de ácido trifluoroacético El residuo sin purificar se purificó por cromatografía sobre una columna de gel de sílice Biotage de 1.2 x 7 cm que se eluyó con 3:2 de acetato de etilo/diclorometano. Las fracciones del producto se reunieron y concentraron para dar 130 mg (43%) del compuesto del título: p.f. 220-221°C. Análisis calculado para C23H30NßO2 C, 65.38; H, 7.16; N, 19.89. Encontrado: C, 65.13; H, 7.15; N, 19.87.

EJEMPLO 20 1-C?clopentiI-7-{4-[4-(3-hidroxipropil)piperidin-1-iI]fen¡lamino}-3,4-dihidro-pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1 Af)-ona Preparado a partir de 335 mg (1.43 mmoles) de 1-(4-aminofenil)-4-(3-hidroxipropil)piperidína y 330 µL (4.3 mmoles) de ácido trifluoroacético. El residuo sin purificar se suspendió en acetato de etilo/diclorometano y se agitó durante varias horas. Los sólidos se recolectaron y cristalizaron a partir de acetato de etilo/diclorometano. El producto impuro se purificó adicionalmente por disolución en 9:2:1 acetato de etilo/etanol/trietilamina, después se pasó a través de una columna de gel de sílice eluyendo con el mismo solvente para dar 31 mg (10%) del compuesto del título: p.f. >230°C. Análisis calculado para C25H34N6O2: C, 65.67; H, 7.51; N, 18.31. Encontrado: C, 65.50; H, 7.40; N, 18.30.

EJEMPLO 21 1-CicIopentil-7-[4-(2-(morfolin-1-il)etil)piperidin-1-il)-fe nilamino] -3 ,4-dihidro-pirimido [4,5-d] pirimidin -2 (1 AY) -ona Preparado a partir de 500 mg (1.43 mmoles) de 1-(4-aminofenil)-4-(2-(1-morfolino)etil))piperidina y 275 µL (4.3 mmoles) de ácido trifluoroacético. El residuo sin purificar se disolvió en 15 mL de diclorometano, y la solución se concentró hasta 5 mL, después se diluyó con 15 mL de acetato de etilo para precipitar sólidos. La suspensión se agitó durante 2 horas, se filtró, y se lavó con acetato de etilo. El polvo café se disolvió en diclorometano y se filtró a través de una columna corta de sílice con 1:9 metanol/cloroformo. El filtrado se concentró hasta un polvo rosa que se disolvió en 20 mL de diclorometano y 3 gotas de metanol. La solución se diluyo con 30 mL de acetato de etilo, después mientras se agitó lentamente, se concentró hasta 30 mL bajo una corriente de nitrógeno. El polvo pálido precipitado se filtró y secó para dar 54 mg (11%) del compuesto del título: p.f. 218-220°C. Análisis calculado para C22H2sN6O20.1 CH2CI20.1 H20: C, 65.41; H, 7.70; N, 19.00. Encontrado: C. 65.70; H, 7.74; N, 19.37.

Método general para la preparación de 1 -isopropil-7-(fe nilamino sustituido)-3,4-dihidro-pirimido [4,5-d] pirimidin- 2(1A)-onas A una solución de 1-isopropil-7-metanosulfinil-3,4 dihidro-pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1 AV)-ona y dos equivalentes de la anilina sustituida en acetonitrilo, se agregó ácido trifluoroacétipo. La mezcla se calentó a 85°C durante la noche, se enfrío a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo o diclorometano, y se lavó dos veces con solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado y una vez con salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró para dejar un residuo que proceso adicionalmente como se describe en los siguientes ejemplos para dar un ejemplo de la Fórmula I. Los compuestos de la invención específicos siguientes se prepararon de acuerdo al proceso general anterior.

EJEMPLO 22 1-IsopropiI-7-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino]-3,4-dihidro-Pirim i do [4,5-d] pirimidin -2(1 AV)-ona . Preparado a partir de 400 mg (1.57 mmoles) de 1-isopropil-7-metanosulfinil-3,4-dihidro-pirimido [4,5-d] pirimidin-2(1A7)-ona, 600 mg (3.14 mmoles) de 1 -(4-aminofenil)-4-metilpiperazina y 605 µL (7.85 mmoles) de ácido trifluoroacético en 6.4 mL de acetonitrilo. La mezcla de reacción se calentó a 85°C durante 48 horas. Después del trabajo, el residuo sin refinar se trituró en acetato de etilo/diclorometano y se filtró. Los sólidos se redisolvierón en diclorometano, y el solvente se evaporó bajo un flujo de nitrógeno mientras se agregaba acetato de etilo para mantener un volumen de 5 mL. La suspención se filtró, y los sólidos se lavaron con acetato de etilo/diclorometano, y se secaron para dar 470 mg (78%) del compuesto del título: p.f. 234-237°C (desc.). Análisis calculado para C20H27N7O 0.15 C4H8O20.05 CH2CI2: C, 62.17; H.7.15; N, 24.58. Encontrado: C, 62.01; H, 7.06; N, 24.57.

EJEMPLO 23 7-[4-(4-Hid roxipiperidin-1-il) fe nilamino] -1-isopropil-3, 4-dihid.ro-pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1 A/) -o na Preparado a partir de 200 mg (0.79 mmoles) de 1-isopropiI-7-metanosulfinil-3,4-dihidro-pirimído[4,5-d]p¡rimidin-2(1H)-ona, 302 mg (1.57 mmoles) de 1-(4-aminofenil)-4-hidroxipiperidina y 182 µL (2.36 mmoles) de ácido trifluoroacético en 3.2 mL de acetonitrilo. Después del trabajo, el residuo sin refinar se trituró en acetato de etilo/diclorometano y se filtró. El filtrado se concentró adicionalmente para producir un segundo cultivo de cristales. Los dos se combinaron y se secaron para dar 45 mg (13%) del compuesto del título: p.f. >120°C (desc.).

Análisis calculado para C20H26N6O20.3 C4H8O20.5 H2O: C, 60.93; H, 7.09; N, 20.11. Encontrado: C, 60.95; H, 6.82; N, 20.35.

EJEMPLO 24 7-{4-[4-(Dimetilamino)piperidin-1-il]fenilamino}-1 -isopropil-3,4-dihidro-pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1A/)-ona; compuesto con ácido trifluoroacético Preparado a partir de 400 mg (1.57 mmoles) de 1-isopropil-7-metanosulfinil-3,4-d¡h¡dro-pirim¡do[4,5-d]pirimidin- 2(1H) ona, 690 mg (3.14 mmoles) de 1 -(4-aminofeni!)-4-(dimetilamino)piperidina y 605 µL (7.86 mmoles) de ácido trifluoroacétíco en 5 mL de acetonitrilo. Después de calentar la mezcla de reacción durante la noche, se formó un precipitado pesado. La mezcla de reacción enfriada se diluyó con 6 mL de acetato de etilo y se filtró. Los sólidos se lavaron dos veces con acetato de etilo, una vez con acetato de etilo/diclorometano y se secaron para dar 389 mg (38%) de la sal de trifluoroacetato del compuesto del título: p.f. 215-217°C (desc.). Análisis calculado para C22H31N7O-2.0 C2HF3O20.1 C4H8O20.25 H2O: C, 48.72; H, 5.31; N, 15.06 Encontrado: C, 48.67; H, 5.15; N, 15.05.

EJEMPLO 25 1-Isop ropil -7 -[4-(pirazol-1-il)fe nilamino] -3, 4 -dihidro -pirimido-[4,5-d]pirimidin-2(1 A/)ona; compuesto con ácido trifluoroacético Preparado a partir de 200 mg (0.79 mmoles) de 1-isop ropil-7-met anosulfi ni I-3, 4-d ¡hidro-pirimido [4,5-d] -pirimidin-2(1H)-ona, 250 mg (1.57 mmoles) de 1 -(4-aminofenil)pirazol y 182 µL (2.36 mmoles) de ácido trifluoroacético en 3.2 mL de acetonitrilo. Después de calentar la mezcla de reacción durante la noche, se formó un precipitado pesado. La mezcla de reacción enfriada se diluyó con acetato de etilo y se filtró. Los sólidos se lavaron con acetato de etilo y se secaron para dar 315 mg (86%) de la sal de trifluoroacetato del compuesto del título: p.f. 249-252°C (desc.). Análisis calculado para C18H19N7O C2HF3O2: C, 51.84; H, 4.35; N, 21.16. Encontrado: C, 51.94; H, 4.37; N, 21.02.

EJEMPLO 26 1 -Iso p ropil-7-{4-[4-(3-(morf oli n-1-il) propil )piperi di n-1-il]feniIamino}-3,4-dihidro-pirimido[4,5-d]-pirimidin-2(1 H)-ona Preparado a partir de 200 mg (0.79 mmoles) de 1-isop ropil -7-metanosulfi nil-3, 4-d ihidro-pirimido [4,5-d] pirimidin- 2(1H)-ona, 477 mg (1.57 mmoles) de 1 -(4-aminofenil)-4-(3-(1 -morfQlino)propil))piperidina y 303 µL (3.93 mmoles) de ácido trifluoroacético en 3.2 mL de acetonitrilo. Después del trabajo, el residuo sin refinar se trituró en acetato de etilo/diclorometano y se filtró. Los sólidos se lavaron con acetato de etilo y se secaron para dar 140 mg (33%) del compuesto del título: p.f. 203-205°C (desc.). Análisis calculado para C27H39N7O2-0.1 C4H8O2-0.25 H2O: C, 64.92; H, 8.01; N, 19.34. Encontrado: C, 65.14; H, 7.96, N, 19.27.

EJEMPLO 27 1 -Biciclo[2.2.1]hept-2-il-7-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino]-3,4-dihidro-pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1/-/)ona (exo) Una suspensión de 300 mg (0.98 mmoles) de 1-bicicIo[2.2.1]hept-2-iI-7-metanosulfinil-3,4-d¡hidro-pirimido[4,5-d]pirimid?n-2(1 -)-ona y 374 mg (1.96 mmoles) de 1-(4-aminofenil)-4-metiIpiperazina en 4.0 mL de acetonitrilo se agregó 377 µL (4.90 mmoles) de ácido trifluoroacético. La mezcla se calentó a 85°C durante la noche. La mezcla de reacción enfriada se diluyo con acetato de etilo y se lavó dos veces con solución de bicarbonato de sodio acuosa saturada y una vez con salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El residuo sólido obscuro se trituró en 4 mL de 1:1 diclorometano/acetato de etilo, se filtró, se lavó con acetato de etilo, y secó para dar 266 mg (63%) del compuesto del título: p.f. 251-254°C (desc.).

Análisis calculado para C24H31N7O: C, 66.49; H, 7.21, N, 22.61. Encontrado: C, 66.14, H, 7.16; N, 22.22.

EJEMPLO 28 1-Metil -7- [4-(4-metilpiperazin-1-il)fe nilamino] -3, 4-dihidro-pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1 A/)-ona; compuesto con ácido trifluoroacético A una solución de 300 mg (1.32 mmoles) de 7-metanosulfinil-1-metil-3,4-dihidro-piri mido [4,5-d] -pirimidin-2(1/-/)-ona y 507 mg (2.65 mmoles) de 1-(4-aminofenil)-4-metilpiperazina en 5_mL de acetonitrílo se agregó 510 µL (6.6 mmoles) de ácido trifluoroacético. Después de calentar la mezcla de reacción a 85°C durante la noche, se formó un precipitado pesado. La mezcla de reacción enfriada se diluyó con 2 mL de acetato de etilo y se filtró. Los sólidos se lavaron tres veces con acetato de etilo/acetonítrilo y secaron para dar 560 mg (84%) de la sal de trifluoroacetato del compuesto del título: p.f. 234-235°C (desc.). Análisis calculado para Cl8H23N7O-2.0 C2HF3O2: C, 45.44; H, 4.33; N, 16.77. Encontrado: C. 45.49; H, 4.35; N, 16.77.

EJEMPLO 29 7-[4 ~(4-Hidroxipiperidin-1-il)fe nilamino] -1-met il-3, 4-d ihidro -pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1 A/)-ona; compuesto con ácido tr?fluoroacético A una solución de 400 mg (1.77 mmoles) de 7-metanosulfínil-1 -metil-3, 4-dihidro-pirimido [4,5-d] pirimid in-2( 1 /-/)-ona y 680 mg (3.53 mmoles) de 1 -(4-aminofenil)-4-hidroxipiperidina en 6 mL de acetonitrilo se agregó 408 µL (5.3 mmoles) de ácido trifluoroacético. Después de calentar la mezcla de reacción a 85°C durante la noche, se formó un precipitado pesado. La mezcla de reacción enfriada se diluyó con 2 mL de acetato de etilo y se filtró. Los sólidos se lavaron con acetato de etilo y se recristalizaron a partir de acetonitrilo para dar 565 mg (51%>) de la sal de trifluoroacetato del compuesto del título: p.f. 228-229°C (desc.). Análisis calculado para C|8H22N6O2-2.0 C2HF302-C2H3N: C, 46.23; H, 4.36; N, 15.72. Encontrado: C, 46.55; H, 4.48; N, 15.52.

EJEMPLO 30 7-{4-[4-(Dimetilamino)piperidin-1-il]fenilamino}-1-metil-3,4-d?hidro-pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1 A/)-ona; compuesto con ácido trifluoroacético A una solución de 400 mg (1.77 mmoles) de 7-metanosulfinil-1-metiI-3,4-dihidro-pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)- ona y 775 mg (3.53 mmoles) de 1 -(4-aminofenil)-4 (dimetilamino)piperidina en 6 mL de acetonitrilo se agregó 680 µL (8.8 mmoles) de ácido trifluoroacético. Después de calentar la mezcla de reacción a 85°C durante la noche, se formó un precipitado pesado. La mezcla de reacción enfriada se diluyó con 6 mL de acetato de etilo y se filtró. Los sólidos se lavaron con acetato de etilo y se recristalizaron a partir de acetonitrilo/diclorometano/ácido trifluoroacético para dar 202 mg (17%) de la sal de trifluoroacetato del compuesto del título: p.f. 190-191°C (desc.). Análisis calculado para C20H27N7O-2.0 C2HF3O2-H2O 0.3 C2H3N 0.2 CH2CI2: C 45.39; H, 4.96; N, 15.59. Encontrado: C. 45.37; H, 5.12; N, 15.42.

EJEMPLO 31 1-Metil-7-[4-(pirazol-1-il)fenilamino]-3,4-dihidro-pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1 A/)-ona; compuestos con ácido trifluoroacético A una solución de 200 mg (0.88 mmoles) de 7-metanosulfi nil- 1 -met il-3, 4 -dihidro -pirimido [4,5-d] pin' midin-2(1 /-/)-ona y 281 mg (1.77 mmoles) de 1-(4-aminofenil)pirazol en 3.2 mL de acetonitrilo se agregó 204 µL (2.65 mmoles) de ácido trifluoroacético. Después de calentar la mezcla de reacción a 85°C durante la noche, se formó un precipitado pesado. La mezcla de reacción enfriada se diluyó con 2 mL de acetato de etilo y se filtró. Los sólidos se lavaron con acetato de etilo para dar 356 mg (93%) de la sal de trifluoroacetato del compuesto del título: p.f. 250-251°C (desc.). Análisis calculado para C16Hl5N7O C2HF3O2: C. 49.66; H, 3.70; N, 22.52. Encontrado: C. 49.70; H, 3.60; N, 22.18.

Procedimiento General para la oxidación de 1-alquil-7-[feniIamino(sustituido)]-3,4-dihidro-pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1A)-onas en 1 -alquil-7-[fenilamino(sustituido)]-pirimido-[4,5-d]pirimidin-2(1A )-onas A una solución a temperatura ambiente de 1 -alq ui I-7-[fenilamino(sustituido)]-3,4-dihidro-pirimido[4,5-d]pir¡midin-2(1/-/)-ona en THF o DMSO se agregaron 4 equivalentes de fer-butóxido de potasio. Se introdujo una atmósfera de oxígeno, y la solución se agitó durante la noche. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó secuencialmente con bicarbonato de sodio acuoso saturado, agua, y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró para dar un residuo que se trituró en un solvente apropiado, después, el producto precipitado se recolectó. Puede llevarse a cabo una purificación adicional por procedimientos estándar para proporcionar un compuesto de Fórmula I.

EJEMPLO 32 1-Ciclopentil-7- [4 -(4-me ti lpiperazin-1-il) fe nilamino] pirimido-[4,5-d]pirimidin-2(1A/)-ona Preparado a partir de 150 mg (0.37 mmoles) de 1-cicIopentil-7-[4-(4-metilpiperazin-1-¡l)feniIamino]-3,4-dih¡dro-pirimido[4,5-d]-pirimidin-2(1 H)-ona y 165 mg (1.47 mmoles) de fer-butóxido de potasio en 6 mL de THF. El semi-sólido naranja obscuro se trituro en dietiléter, y el pilvo amarillo se recolectó y se secó para dar 100 mg (67%) del compuesto del título: p.f. 220-225°C (desc.) Análisis calculado para C22H27N7O: C, 65.16; H, 6.71; N, 24.18. Encontrado: C, 65.22; H, 6.55; N, 23.78.

EJEMPLO 33 1-CicIopentil-7-[4-(4-hidroxipiperidin-1-il)feni lamino] pirim ido-[4.5-d]pirimidin-2(1A/)-ona Preparado a partir de 60 mg (0.15 mmoles) de 1-cicIopentiI-7-[4-(4-hidroxipiperÍdin-1-il)fenilamino]-3,4-dihidro-pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1 H)-ona y 66 mg (0.58 mmoles) de ter-butóxido de potasio en 1.5 mL de DMSO. El residuo semi-sólido sin purificar se trituró en 15 mL de 2:1 de dietiléter/hexano, y el sólido amorfo naranja se recolectó y se secó para dejar 20 mg (30%) del compuesto del título: p.f. >185°C (desc.). EM (Cl) (m + 1)/z 407.

EJEMPLO 34 1-CicIopentil-7-{3-metil-4[2-(dietilamino)etoxi]-fenilamino}-pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1 A/) -o na Preparado a partir de 70 mg (0.16 mmoles) de 1-ciclopentil-7 -{3-met il -4 -[2- (dietilamino) etoxi ]fenilamin o}-3,4-dihidro-pirimido-[4,5-d]pirimid¡n-2(1 H)-ona y 72 mg (0.58 mmoles) de fer-butóxido de potasio en 3.0 mL de DMSO. El residuo semi-sólido sin purificar se disolvió en una mezla de ter-butilmetiléter y hexano. La solución se dejó evaporar lentamente a menos de 1 mL, después se diluyó con 2 mL de 1:3 dietiléter/hexano. Los sólidos precipitados se recolectaron y secaron para dar 17 mg (24%) el compuesto del título: p.f. >95°C(desc). EM (Cl) (m + 1)/z 437 y 232.

EJEMPLO 35 1-Ciclopentil-7-[4-(3-hidroxipiperidin-1-il)fenilamino]pirimido[4.5-d]-pirimidin-2(1 /)-ona Preparado a partir de 75 mg (0.18 mmoles) de 1-cicIopentil-7-[4-(3-hidroxipiperidin-1-il)fenilamino]-3,4-dihidro-pirimido[4,5-d]p¡rim¡din-2(1 -/)-ona y 82 mg (0.73 mmoles) de terbutóxido de potasio en 4.0 mL de THF. El residuo semi-sólido se trituró con dietiléter y el sólido amorfo naranja se recolectó y se secó para dar 35 mg (45%) del compuesto del título: p.f. >135DC (desc.).

Análisis calculado para C22H26NßO20.15 C2H10O 0.75 H2O: C, 62.96; H, 6.78; N, 19.49. Encontrado: C, 62.98; H, 6.54; N, 19.47.

EJEMPLO 36 1-CicIopentil-7-[4-(pirazol-1-il)fenilamino]pirimido[4,5-cf]pirimidin-2(1A/)-ona Preparado a partir de 100 mg (0.20 mmoles) de sal de trifluoroacetato de 1-ciclopentil-7-[4-(pirazol-1-il)fenilamino]-3,4-dihidfo-pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1 -)-ona y 115 mg (1.02 mmoles) de fer-butóxido de potasio en 5.0 mL de THF. El residuo semi-sólido se trituró en dietiléter, y el sólido amorfo naranja se recalentó y se secó para dar 31 mg (40%) del compuesto del título: p.f. >135°C (desc.). Análisis calculado para C20HI9N7O-0.1 C2Hl0O-0.5 H2O: C, 62.85; H, 5.43; N, 25.15. Encontrado: C, 63.09; H, 5.30; N, 25.04.

EJEMPLO 37 1 -Ciclopentil-7(4-metoxifenilamino)pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1A/)-ona La reacción de 1-ciclopentil-7-(4-metoxifenilamino)-3,4-d¡hidro-pirimido[4,5-d]pir¡m¡din-2(1/ ) ona por el procedimiento general descrito anteriormente da el compuesto del título.

EM (Cl) (m + 1)/z 338.

EJEMPLO 38 1-Ci c open ti I-7 -[4-(piperidin-1-il)fe nilamino] pirimido [4, 5-d]pirimidin-2(1H)-ona La reacción de 1-ciclopentil-7-[4-(piperidin-1 -iI)fenilamino]-3,4-dihidro-pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1/-)-ona por el procedimiento general descrito anteriormente da el compuesto del título. EM (Cl) (m + 1)/z 391.

EJEMPLO 39 1-CicIopentil-7-[4-(2-(morfolin-1-M)etil)piperidin-1-il)fenil-am¡no]-p¡pmido[4,5-d]-pirimidin-2(1AV)-ona - Preparado a partir de 37 mg (0.07 mmoles) de 1-cicIopentiI-7-[4-(2-(morfol¡n-1-¡l)et¡l)p¡peridin-1-il)fenilamino]-3,4-dihidro-pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1/-/)ona y 33 mg (0.29 mmoles) de fer-butóxido de potasio en 2.0 mL de THF. El residuo semi-sólido se trituró en dietiléter y el sólido amorfo naranja se recolectó y se secó para dar 11.8 mg (32%) del compuesto del título p.f. >140°C (desc.). EM (Cl) (m + 1)/z 504.

EJEMPLO 40 1-Isopropil-7-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino]pirimido[4,5-d] pirimidin -2(1/7)o na Preparado a partir de 200 mg (0.52 mmoles) de 1-isopropil-7-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino]-3,4-dihidro-pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1/7)-ona y 235 mg (2.10 mmoles) de ter-butóxido de potasio en 10 mL de tetrahidrofurano. El semi-sólido se trituró en 14 mL de 1:1 de dietiléter/hexano, y el polvo se recolectó y se secó para dar 135 mg (68%) del compuesto del título: p.f. 228-229°C (desc.). Análisis calculado para C20H25N7O 0.03 C6H140.5 H2O: C, 61.98; H, 6.81; N, 25.07. Encontrado: C, 61.95; H, 6.73; N, 25.04.

EJEMPLO 41 7-{4-[4-(Dimetilamino)piperidin-1 -il]fenilamino}-1 -isopropil-pirimido [4,5-d] pirimidin -2 (1AA) -o na Preparado a partir de 200 mg (0.31 mmoles) de 7-{4-[4-(dimetiIamino)piperidin-1-il]fenílamino}-1-isopropil-3,4-dihidro-pirimido[4,5-d]lpirimidin-2(1 H)-ona, ácido trifluoroacético y 211 mg (1.88 mmoles) de fer-butóxido de potasio en 7 mL de tetrahidrofurano. La mezcla de reacción se agitó durante 48 horas, y el trabajo se hizo como se describió en el procedimiento general, después la reacción se repitió durante 72 horas. Después del trabajo, el semi-sólido se trituró en dietiléter, y el polvo se recolectó y secó para dar 24 mg (18%) del compuesto del título: p.f. >100°C (desc.) Análisis calculado para C22H29N7O-H2O 0.1 CH2CI2: C, 61.16; H, 7.25; N, 22.59. Encontrado: C, 61.11; H, 6.98; N, 22.49.

EJEMPLO 42 1 -Isopropil-7-[4-(pirazol-1-il)fenilam¡no]pir¡mido[4,5-d]pir¡midin-2(1A7)-ona Preparado a partir de 150 mg (0.32 mmoles) de 1-isop ropil-7-[4(pi razol-1-iI) fe nilamino] -3, 4-dihidro-pirimido [4,5-d]pirimidin-2(1 H)-ona, ácido trifluoroácetico y 218 mg (1.94 mmoles) de fer-butóxido de potasio en 10 mL de tetrahidrofurano. La mezcla de reacción se agitó durante 48 horas, 50 mg (0.44 mmoles) de fer-butóxido de potasio y la reacción de continuó durante 72 horas. Después del trabajo, el semi-sólido se trituró en dietiléter, y el polvo se recolectó y se secó para dar 86 mg (73%) del compuesto del título: p.f. 243-247°C (desc.). Análisis calculado para C18H,7N7O-0.75 H2O 0.15 C4H10O: C, 60.05; H, 5.42; N, 26.36. Encontrado: C, 60.19; H, 5.36; N, 26.09.

EJEMPLO 43 1-Isopropil-7-{4-[4-(3-morfolin-4-il)propil)piperidin-1 -iljfenil amino}-pirim¡do[4,5-d]pirimidin-2(1 A/)-ona Preparado a partir de 100 mg (0.20 mmoles) de 1-isopropil-7-{4-[4{3-(morfolin-4-il)propil)piperid¡n-1 -iljfenilamino}-3,4-dihidro-pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1/7)-ona y 88.5 mg (0.79 mmoles) de fer-butóxido de potasio en 10 mL de tetrahidrofurano. La mezcla de reacción se agitó durante la noche, se agregó 88.5 mg (0.79 mmoles) de fer-butóxido de potasio, y la reacción se continuó durante 48 horas. Después del trabajo, el semi-sólido se suspendió cinco veces en dietiléter y se llevo a sequedad en rotovapor para dar 87 mg (85%) del compuesto del título: p.f. >95°C (desc.). Análisis calculado para C,8HI7N7O-0.1 C4H10O: C, 64.09; H, 7.77; N, 19.10. Encontrado: C, 64.02; H, 7.50; N, 19.08.

EJEMPLO 44 1-B¡cicIo[2.2.1]hept-2-N-7-[4-(4-metilp¡peraz¡n-1-il)femlamino]-pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1 A/)-ona, exo Preparado a partir de 200 mg (0.46 mmoles) de 1-biciclo[2.2.1]hept-2-¡I-7-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino]-3,4-dihidro-p¡rimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona, exo y 207 mg (1.84 mmoles) de fer-butóxido de potasio en 10 mL de tetrahidrofurano. La mezcla de reacción se agitó durante 48 horas. Después del trabajo, el semi-sólido se trituró en dietiléter/hexano, y el polvo se recolectó y secó para dar 140 mg (70%) del compuesto del título: p.f. >210°C (desc.).

Análisis calculado para C24H29N7O 0.5 H2O: C, 65.43; H, 6.86; N, 22.26. Encontrado: C, 65.29; H, 6.74; N, 21.90.

EJEMPLO 45 1 -Metil -7-[4-(4-met¡Ip¡peraz¡n-1-il)f en ¡lamino] piri mi do[4, 5-d]pirimid?n-2(1A)-ona Preparado a partir de 250 mg (0.50 mmoles) de 1-metil-7-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino]-3,4-dihidro-pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1/7)-ona, ácido trifluoroacético 336 mg (2.99 mmoles) de fer-butóxido de potasio en 12 mL en tetrahidrofurano. La mezcla de reacción se agitó durante 48 horas. Después del trabajo, el semi-sólido se trituró en dietiléter, y el polvo se recolectó y secó para dar 110 mg (61%) del compuesto del título: p.f. 259-260°C (desc.). Análisis calculado para C18H2)N7O 0.4 H2O: C, 60.29; H, 6.13; N, 27.34. Encontrado: C, 60.54; H, 5.99; N, 27.05.

EJEMPLO 46 7-{4-[4-(Dimetilamino)piperidin-1-il]fenilamino}-1-metil-pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1 A) -o na Preparado a partir de 170 mg (0.26 mmoles) de 7-{4-[4-(dimetiIamino)p¡peridin-1-il]fe nilamino}- 1-met i I-3 ,4-d i h id ro-pirimido[4,5-d]pir¡midin-2(1H)-ona, ácido trifluoroacético y 233 mg (2.07 mmoles) fer-butóxido de potasio en 20 mL de tetrahidrofurano. La mezcla de reacción se agitó durante 6 días y el trabajo se hizo como se describió en el procedimiento general, incluyendo una reestracción de la fase acuosa combinada con cloroformo. La fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró. El semi-sólido se trituró en dietiléter/hexano, y el polvo se recolectó y secó para dar 64 mg (60%) del compuesto del título: p.f. 198-202°C (desc.). Análisis calculado para C20H25N7O- 1.7 H2O: C, 58.58; H, 6.98; N, 23.91. Encontrado: C, 58.73; H, 6.71; N, 23.92.

EJEMPLO 47 1-Me ti I-7 -[4(pirazol-1-il)fe nilamino] pirimido [4,5-d] pirimidin-2(1A)-ona Preparado a partir de 200 mg (0.46 mmoles) de 1-metil-7- [4 -(pira zol-1-il) fe nilamino]-3,4-dihidro -pirimido [4,5-d] pirim i din-2(1H)-ona, ácido trifluoroacético y 309 mg (2.76 mmoles) fer-butóxido de potasio en 15 mL de tetrahidrofurano. La mezcla de la reacción se agitó durante la noche. Después del trabajo, el semi-sólido se trituró en dietiléter, y el polvo se recolectó y se secó para dar 102 mg (65%) del compuesto del título: p.f. >290°C (desc.).

Análisis calculado para C16HI3N7O 0.4 H2O 0.2 C4H10O: C, 59.11; H, 4.67; N, 28.72. Encontrado: C, 59.42; H, 4.39; N, 28.46. Los Ejemplos 48-65 son modlidades específicas de los esquemas de reacción general mostrados en el Esquema 2.

EJEMPLO 48 5-[(3,5-Dimetoxi-fenilimino)-metil]-2-metil-sulfanil-pirimidin-4-ilamina A una suspensión de 4.36 g (23.7 mmoles) de 4-amino- 2-metiIsulfanil-pirimidin-5-carbaldehido (se hizo como describió en WO 98/33798) y 3.65 g (23.7 mmoles) de 3,5-dimetoxianilina en 165 mL de agua, se agregó 4.5 mL del ácido acético glacial. La reacción se agitó durante la noche a 25°C y se filtró. La almohadilla de filtro se lavó con agua, y el filtrado se secó in vacuo para dar 7.02 g (96%) del compuesto del título, el cual se utilizó como está en la siguiente etapa. EM (APCI) (m + 1)/z 305.1.

EJEMPLO 48a {5-[(3,5-Dimetoxi-fenilimino)-metil]-2-metilsulfanil-pirimidin-4-?l}-etil-amina A una suspensión agitada de 4-etilamino-2-metilsulfanil-pirimidina-5-carbaldehido (5.0 g, 25.09 mmoles, hechos por el método descrito en J. Med. Chem., 1998; 41(17): 3276-3292) y 3,5-dimetoxianilina (3.84 g, 25.09 mmoles) agua (190 mL) se agregó ácido acético glacial (5 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas y la suspensión se filtró. El producto insoluble se secó en el filtro para proporcionar 7.79 g (92%) del compuesto del título: p.f. 100- 105°C. Espectro de masa (APCI, 80/20 CH3CN/H2O, Sonda = 450°C) (m + 1)/z 333.1 Análisis calculado para C16H20N4O2S1: C, 57.81; H, 6.06; N, 16.85. Encontrado: C, 57.63; H, 6.06; N, 16.86.

EJEMPLO 49 5-[(3,5-Dimetoxi-fenilamino)-metil]-2-metil-sulfanil-pirimidin-4-ilamina En 18.2 mL (18.2 mmoles) de una solución 1M del hidruro de litio-aluminio (LAH) en tetrahidrofurano (THF) se enfrió a 5°C, se agregó una solución de 5.55 g (18.3 mmoles) de 5-[(3, 5-dimet oxi -fenilimino)-met i l]-2-metilsulfanil-pirimidin -4 -¡lamino en 94 mL de THF seco más de 20 minutos. La reacción se agitó durante 1.5 horas a 5°C, entonces se extinguió por suma secuencial lenta de 0.72 mL de agua, 3.0 mL de 25% NaOH, y unos 1.66 mL adicionales de agua. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite, y la almohadilla de filtro se lavó bien con THF. El filtrado se concentró hasta sequedad in vacuo. El residuo se disolvió en acetato de etilo. La solución de acetato de etilo se lavó tres veces con una solución de cloruro de sodio saturada, se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró in vacuo para dar 5.10 g (91%) del compuesto del título. Análisis calculado para C14H18N4O2S: C, 54.88; H, 5.92; N, 18.29; S, 10.47. Encontrado: C, 54.92; H, 5.93; N, 18.32; S, 10.68.

EJEMPLO 49a {5-[4-(3,5-Dimetoxi-fenilamino)-metil]-2-metilsulfanil-pirimi-din-4-il}-etil-amina. A una solución de {5-[(3,5-dimetoxi-fenílimino)-metil]-2-metiIsulfaniI-p¡rimidin-4-il}-etil-amina (5.91 g, 17.78 mmoles) en THF seco (100 mL) en 5°C se agregó por goteo 17.78 mL de una solución 1M de LAH en THF durante un periodo de 20 minutos. La mezcla de reacción se agitó entonces a 5°C durante 1 hora y se extinguió en el siguiente orden con la adición por goteo de 0.8ml de agua, 3.2 mL de 25% de NaOH y 1.8 mL de agua. La mezcla de reacción se dividió entre una mitad de salmuera saturada y EtOAc. La capa orgánica se separó, se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna eluyendo con un gradiente solve'nte de 1% a 3% de metanol en diclorometano para dar 5.4 g (91%) del compuesto del título: Espectro de Masa (APCI, 80/20 CH3CN/H2O, Sonda= 450°C) (m + 1)/z 335.2 Análisis calculado para C16H22N4O2S1: C, 57.46; H, 6.63; N, 16.75. Encontrado: C, 57.75; H, 6.62; N, 16.52.

EJEMPLO 50 3-(3,5-Dimetoxi-fenil)-7-metilsulfanil-3,4-dihidro-pirimido[4,5-d] pirimidin -2(1 H) -ona Dentro de una solución de 5.0 g (16.3 mmoles) de 5-[(3, 5-dimetoxi -fe nilamino) metil]-2-metilsulfanil-pirimidin -4 -ilamina en 55 mL de dimetilformamida enfriado a 5°C, se agregó 1.63 g (40.8 mmoles) de hidruro de sodio como una suspensión de aceite mineral al 60%. El baño de hielo se eliminó, y la reacción se agitó durante 1 hora. A la reacción se agregó después 7.94 g (48.9 mmoles) de 1 , 1 '-carbonildiimidazol. Después de agitar la mezcla 2.5 horas adicionales, la mezcla se concentró in vacuo. El residuo se dividió entre diclorometano y una solución saturada de cloruro de amonio. La capa de diclorometano se lavó dos veces con cada uno de cloruro de amonio saturado, agua, y una solución saturada de cloruro de sodio. La solución de diclorometano se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró in vacuo. El residuo se llevó a cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con cloroformo/metanol (10:0.25 v/v), para dar 3.24 g (60%) del compuesto del título. EM (APCI) (m + 1)/z 333.2 EJEMPLO 50a 3-(3,5-Dimetoxi-fenil)-1-et«l-7-metilsulfanil-3,4-dihidro-pirimido [4,5-d] pirimidin -2(1 A/) -o na A una solución de {5-[4-(3,5-dimetoxi-fenilamino)metil]-2-metilsulfanil-pirimidin-4-il}-etil-amina (6.42 g, 19.2 mmoles) y en diisopropil etilamina (4.96 g, 38.39 mmoles) en diclorometano (120 mL) a 5°C se agregó por goteo 10 mL de una solución al 20% del fosgeno en tolueno durante un periodo de 20 minutos. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 4 horas. La mezcla se lavó con la mitad de NaHC03 saturado y agua, después se secó sobre sulfato de magnesio y se filtró. El filtrado se evaporó bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna, eluyendo con un gradiente de solvente de 1% a 3% de metanol en diclorometano para producir 5.96 g (86%) del compuesto titulado: p.f. 134-136°C. Espectro de Masa (APCI, 80/20 CH3CN/H20, Sonda=450°C) (m + 1)/z 361.2 Análisis calculado para C17H20N4O3S: C, 56.65; H, 5.59; N, 15.54. Encontrado: C, 56.49; H, 5.54; N, 15.33.

EJEMPLO 51 3-(3,5-Dimetoxi-fenil)-7-metanosulfinil-3,4-dihidro-pir?mido[4,5-d]pírimidin-2(1A )-ona Dentro de una solución de 2.0 g (6.02 mmoles) de 3-(3,5-dimetoxi-fenil)-7-metilsulfanil-3,4-dihidro-pirimido[4,5-d]-pirimfdin-2(1 /7)-ona en 450 mL de cloroformo se agregó 1.73 g (6.62 mmoles) de trans-2-(fenilsulfonil)-3-feniloxaziridina. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, después se concentró in vacuo. El residuo se llevó a cromatografía bajo gel de sílice, eluyendo primero con cloroformo, después con una solución de cloroformo/metanol (10/0.25 v/v), y finalmente cloroformo/metanol (9:1 v/v), dando 1.87 g (85%) del compuesto del título: p.f. 220-222°C. Análisis calculado para C15H16N4O4S 0.30 H2O 0.10 CHCI3: C, 49.59; H, 4.60; N, 15.32; S, 8.77; H2O, 1.48. Encontrado: C, 49.62; H, 4.34; N, 15.20; S, 8.87; H20, 1.42.

EJEMPLO 51a 3-{3,5-Dimetoxi-fenil)-1-etil-7-metanosulf¡nil-3,4-dihidro pirimido [4,5-d] pirimidin -2(1 H) -o na A una solución de 3-(3,5-dimetoxi-fenil)-1-etil-7-m etilsulf a nil-3, 4 -dihidro -pirimido [4,5-d] pirimidin -2 (1/7) -ona (5.61 g, 15.57 mmoles) en diclorometano (100 mL) a temperatura ambiente se agregó 3-fenil-2-(fenilsulfonil)oxaziridina (4.88 g, 18.69 mmoles, PD 0191006, Org Synth., 1987; 66:203-210) en porciones. La mezcla de reacción se agitó durante la noche, después se lavó con salmuera y agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna eluyendo con una mezcla de solvente de 3% de metanol en diclorometano para producir 4.6 g (78%) del compuesto del titulo: p.f. 167-169°C. Espectro de Masa (APCI, 80/20 CH3CN/H ?2,0, , Sonda=450°C)(m + 1)/z 377.1 Análisis calculado para C17H20N4O3S: C, 54.24; H, 5.36; N, 14.88. Encontrado: C, 53.95; H, 5.27; N, 14.51.

EJEMPLO 52 7-(4-Dieti lamín o-butilam i no)-3-(3,5-d i metoxi -f eni I) -3 ,4-di h id ro-pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1 A7)-ona Una suspensión de 0.2261 g (0.65 mmoles) de 3-(3,5-dimetoxi-fenil)-7-metanosulfinil-3,4-dihidro-pirimido[4,5-d]pirimidin-2(17)-ona y 0.103 g (0.71 mmoles) de dietilaminobutilamina en 10 mL de dioxano seco, se calentó a 60°C y se agitó durante la noche. A la mezcla de reacción se agregó 0.306 g de (2.13 mmoles) de dietilaminobutilamina y 0.1658 g (0.71 mmoles) de ácido camforsulfónico. La mezcla de reacción se agitó durante otras 18 horas a 60°C. La solución de reacción se concentró in vacuo, y el residuo se dividió entre acetato de etilo y una solución saturada de bicarbonato de sodio. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución saturada de bicarbonato de sodio, después con agua, se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró in vacuo. El residuo se llevó a cromatografía bajo gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo, etanol, trietilamina (9:2:1 v/v/v) para dar 0.173 g (62%) del compuesto del título: p.f. 203-207°C. Análisis calculado para C22H32N6O3: C, 61.66; H, 7.53; N, 19.61. Encontrado: C, 61.31; H, 7.32; N, 19.23.

EJEMPLO 53 7-(4-Dietilamino-butilamino)-3-(3,5-dimetoxi-fenil)-1 -eti 1-3,4-d?hidro-pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1A7)-ona Una mezcla de 3-(3,5-dimetoxi-fenil)-1-etil-7-metanosuIfiniI-3,4-dihidro-p¡rimido[4,5-d]-pirimidin-2(1 /7)-ona (0.5 g, 1.33 mmoles), 4-dietilaminobutilamina (0.38 g, 2.66 mmoles) y ácido trifluoroacético (0.31 g, 2.66 mmoles) en acetonitrilo (6 mL) se calentó en un tubo sellado a 90°C durante 18 horas. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se recuperó en 1N HCl. La solución se hizo básica con NaOH al 50% y se extrajo dos veces con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía radial eluyendo con una mezcla de solventes de acetato de etilo/ metanol/etilo (89:10:1 v/v/v) para dar 0.34 g (56%) del compuesto titulado: p.f. 83-85°C. Espectro de masa (APCI, 80/20 CH3CN/H2O, Sonda = 450°C) (m + 1)/z 458.2 Análisis calculado para C24H36N6O3: C, 63.13; H, 7.95; N, 8.41. Encontrado: C, 62.85; H, 7.84; N, 18.06.

EJEMPLO 53a 7-[4-(2-Dietilamino-etoxi)-fenilamino]-3-(3,5-dimetoxi-fenil)-1-e ti I-3,4-dihidro -pirimido [4,5-d] -pirimidin -2(1 H) -o na Una mezcla de 3-(3,5-dimetoxi-fenil)-1-etil-7-meta n os u If ¡n ¡ I-3, 4-d ¡ h ¡d ro-p i r¡ m id o[4,5-d] pirimidin -2(1 /7)-ona (0.5 g, 1.33 mmoles), 4-(2-dietilaminoetoxi)anilina (0.55 g, 2.66 mmoles, A7e/v. Chim. Acta, 1960; 43:1971-1979) y ácido trifluoroacético (0.46 g, 3.98 mmoles) en acetonitrilo (6 mL) se calentó en un tubo sellado a 100°C durante 18 horas. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se disolvió en agua. La solución de hizo básica con NaOH 1N y se extrajo dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y se evaporaron. El residuo se suspendió en éter (20 mL), se agregó trietilamina (0.27 g, 2.66 mmoles), y BOC2O (0.32 g, 1.46 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción se diluyó con hexano y se enfrió a 0°C. El producto insoluble se recolectó por filtración y se lavó con hexano para producir 0.56 g (81%) del compuesto del título: p.f. 139-141°C. Espectro de masa (APCI, 80/20 CH3CN/H2O, Sonda = 450°C) (m + 1)/z 521.3 Análisis calculado para C28H36N6O4 0.19 CF3CO2H: C, 62.86, H, 6.73; N, 15.50. Encontrado: C, 62.85; H, 6.65; N, 15.56.

Experimento General para la Síntesis Paralela de 3-Aril-7-(alquilamino sustituido)-3,4-dihidro-pirimido[4,5-pirimídin-2(1 Af)-onas y 3-Ar? 1-1 -alquil-7-(alquilamino sustituido)-3,4-dihidro-pirimido[4,5-d]pirimid¡n-2(1A7)-onas Dentro de un reactor Argonaut Technologies' Quest 210 de 10 mL se agregó 0.100 g (0.287 mmoles) de 3-(3,5-dimetoxi-fenil)-7-metanosulfinil-3,4-dihidro-pirimido[4,5-d]-pirimidin-2(1 A7)-ona se agregó 5 mL de dioxano seco o 0.100 g (0.266 mmoles) o 3-(3,5-dimetoxi-fenil)-1 -etil-7-metanosulfinil-3,4-dihidro-pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1 /7)-ona en 4 mL de dioxano seco y 0.0753 g (0.3157 mmoles) de ácido camforsulfónico en 2 mL de dioxano seco. A la mezcla de reacción se agregó una solución desde 2.7 a 3.3 equivalentes de amina (R1NH2) en 1 mL de dioxano. La mezcla de reacción se agitó a 65°C durante 18 horas, después se enfrió a temperatura ambiente. El dioxano se evaporó bajo una corriente de nitrógeno, el residuo se dividió entre acetato de etilo y una solución de bicarbonato de sodio saturado. La capa de acetato de etilo se lavó dos veces con una solución diluida de bicarbonato de sodio, después una vez con agua. La capa de acetato de etilo se secó con sulfato de magnesio y se concentró hasta sequedad usando una corriente de nitrógeno. El residuo se llevó a cromatografía en gel de sílice para dar el compuesto del título.

EJEMPLO 54 3-(3,5-Dimetoxi-fenil)-7-{2-[(piridin-ilmetil)-amino]-etilamino}-3,4-d?hidro-pirimido[4,5-d]p¡rimidin-2(1 7)-ona Usando el procedimiento general anterior, 3-(3,5-dimetoxi-fenil)-7-metanosulfinil-3,4-dihidro-pirimido[4,5-d]-pirimidin-2(1:7)-ona y 0.1423 g (0.941 mmoles) de N-(4-picoIi)etilendiamina se hicieron reaccionar. El residuo se llevó a cromatografía eluyendo con acetato de etilo/etanol/trietilamina (9:2:1 v/v/v) después acetato de etilo/etanol/trietilamina (9:3:2 v/v/v) para dar 0.0162 g (13%) del compuesto del título: HPLC = 92% puro. EM (APCI) (m + 1)/z 436.2 EJEMPLO 54a 3-(3,5-Dimetoxi-fenil)-7-[3-(4-metil-piperazin-1 -i l)-propi lamino] -3, 4-dihidro-1H-pirimido [4,5-d] -pirimidin -2(1 A7) -ona Usando el procedimiento general anterior 3-(3,5-dimetoxi-feniI)-7-metanosulfinil-3,4-dihidro-pirimido[4,5- d]pirimidin-2(17)-ona y 0.1234 g (0.785 mmoles) de 3-(4-metil-piperazin-1-il)-propilamina se hizo reaccionar. El residuo se llevó a cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/etanol/trietilamina (9:2:1 v/v/v), después acetato de etilo/etanol/trietilamina (9:3:2 v/v/v) para dar 0.0443 g (35%) del compuesto del título: HPLC = 92% puro. EM (APCI) (m + 1)/z 442.2 EJEMPLO 54b 3-(3,5-D¡metoxi-fen¡l)-7-[4-(4-metil-piperaz¡n-1-il)-butilamino]-3,4-dihidro-pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1A7)-ona Usando el procedimiento general anterior, 3-(3,5-dimetoxi-fenil)-7-metanosulfinil-3,4-dihidro-pirimido[4,5-d]-pirimtdin-2(1/7)-ona y 0.1354 g (0.791 mmoles) de 4-(4-metil-piperazin-1-il)butilamina se hicieron reaccionar. El residuo se llevó a cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/etanol/trietilamina (9:2:1 v/v/v) después acetato de etilo /etanol/trietilamina (9:3:2 v/v/v) para dar 0.0401 g (31%) del compuesto del título: HPLC = 99% puro. EM (APCl) (m+1)/z 456.2 EJEMPLO 54c 3-(3,5-Dimetoxi-fenil)-7-[5-(4-metil-piperazin-1-il)-pentilam¡-no]-3,4-dih¡dro-p¡rimido[4,5-d]pir¡mid¡n-2(17)-ona Usando el procedimiento general anterior, 3-(3,5-dimetoxí-fenil)-7-metanosulfinil-3,4-dihidro-pir¡mido[4,5-d]-pirimidin-2(17)-ona y 0.1475 g (0.805 mmoles) de 5-(4-metil-piperazin-1-il)-pentilamina se hizo reaccionar. El residuo se llevó a cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/etanol/trietilamina (9:2:1 v/v/v) después acetato de etilo/etanol/trietilamina (9:3:2 v/v/v) para dar 0.0322 g (24%) del compuesto del título: HPLC = 97% puro. EM (APCI) (m + 1)/z 470.2 EJEMPLO 55 7-(3-Dietilamino-propilamino)-3-(3,5-dimetoxi-fenil)-3,4-dihidro -pirimido [4,5-d] pirimidin -2(1 A/) -o na Usando el procedimiento general anterior, 3-(3,5-dimetoxi-fenil)-7-metanosulfinil-3,4-dihidro-pirimido[4,5-d]-pirimidin-2(1H)-ona y 0.1121 g (0.861 mmoles) del dietilaminopropilamina. El residuo se llevó a cromatografía eluyendo con acetonitrilo/etanol/trietilamina (8:1:0.5 v/v/v) para dar 0.0476 g (40%) del compuesto del título: HPLC = 89% puro. EM (APCI) (m + 1)/z 415.2 EJEMPLO 56 3-(3,5-Dimetoxi-fenil)-1 -etil-7-{2-[(piridin-4-ilmetil)-amino]-e ti I a mi no} -3, 4-d ihidro -pirimido [4, 5-d]pirimÍdin-2(1A7) -ona Usando el procedimiento general anterior, 3-(3,5-dimetoxi-fenil)-1 -etil-7-metanosulfinil-3,4-dihidro-pirimido[4,5-d]-pirim¡din-2(17)-ona y 0.1317 g (0.871 mmoles) de N-(4-picoli)etilenodiamina se hizo reaccionar. El residuo se llevó a cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/etanol/trietilamina (9:2:1 v/v/v), para dar 0.0307 g (25%) del compuesto del título: HPLC = 87% puro. EM (APCI) (m + 1)/z 464.2 EJEMPLO 57 3 -(3, 5 -D i metox i -f eni l)-1 -etil -7-[3-(4-meti I -piperazin -1-il )-propiIaminoJ-3,4-dihidro-pirimido-[4,5-d]pirimidin-2(1 7)-ona Usando el procedimiento general anterior, 3-(3,5-dimetoxi-feniI)-1-etil-7-metansulfinil-3,4-dihidro-pirimido[4,5-d]-pirimidin-2(1/7)-ona y 0.1142 g (0.726 mmoles) de 3-(4-metil-piperazin-1-iI)-propilamina se hicieron reaccionar. El residuo se llevó a cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/etanol/trietilamina (9:2:1 v/v/v), para dar 0.0712 g (57%) del compuesto del título: HPLC = 96% puro. EM (APCI) (m + 1)/z 470.2 EJEMPLO 58 3-(3,5-D¡metoxi-fenil)-1-etil-7-[4-(4-metil-piperazin-1 -il)-bu ti lamino] -3, 4 -dihidro -pirimido [4, 5- d]pirimidin-2(1/7) -ona Usando el procedimiento general anterior, 3-(3,5-dimetoxi-fenil)-1 -etil-7-metanosulfinil-3,4-dihidro-pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1/-/)-ona y 0.1253 g (0.732 mmoles) de 4-(4-metil-piperazin-1-il)-butilamina se hicieron reaccionar. El residuo se llevó a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/etanol/trietilamina (9:2:1 v/v/v), para dar 0.0527 g (41%) del compuesto del título: HPLC = 94% puro. EM (APCI) (m + 1)/z 484.3 EJEMPLO 59 3-(3,5-Dimetoxi-fenil)-1-etil-7-[5-(4-metil-piperazin-1-il)-pent¡Iamino]-3,4-dihidro-pirimido-[4,5-d]pirimidin-2(1 A/) -o na Usando el procedimiento general anterior, 3-(3,5-dimetoxi-fenil)-1 -etiI-7-metanosulfinil-3,4-dihidro-pirimido[4,5-d]-pirimidin-2(1/7)-ona y 0.1365 g (0.745 mmoles) de 5-(4-metil-piperazin-1-il)pentilamina se hizo reaccionar. El residuo se llevó a cromatografía sobre gel de sílice, eiuyendo con acetato de etilo/etanol/trietilamina (9:2:1 v/v/v), para dar 0.041 g (31%) del compuesto del titulo: HPLC = 98% puro. EM (APCI) (m + 1)/z 498.3 EJEMPLO 60 7-(3-DietiIamino-propilamino)-3-(3,5-dimetoxi-fenil)-1 -etil -3,4-dihidro-pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1A7)-ona Usando el procedimiento general anterior, 3-(3,5-dimetoxi-fenil)-1-etil-7-metanosulfinil-3,4-dihidro-pirimido[4,5-d]-pirimíd¡n-2(17)-ona y 0.1038 g (0.797 mmoles) de dietilaminopropilamina se hizo reaccionar. El residuo se llevó a cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con acetonitrilo/etanol/trietilamina (8:1:0.5 v/v/v), para dar 0.0719 g (61%) del compuesto del título: HPLC = 81% puro. EM (APCI) (m + 1) /z 443.2 PREPARACIÓN 11 Acido 2 -C lo ro-3, 5 -di metoxi -benzo ico En una solución de 12 g (52.0 mmoles) de metiléster del ácido 2-cloro-3,5-dimetoxí-benzoico (preparado de acuerdo al método de T. R. Kasturi and E. M. Abraham, Indian Journal of Chemistry, 1973; 11:1099-1104) en 40 mL de metanol se agregó 60 mL (60 mmoles) de solución de hidróxido de potasio 1N. Después de agitar durante la noche a temperatura ambiente, el metanol se eliminó in vacuo, y el residuo se suspendió en 800 mL de agua. La capa acuosa se extrajo tres veces con dietiléter y después se acidificó con ácido clorhídrico concentrado a un pH de 3. El sólido blanco resultante se filtró, se lavó bien con agua, y se secó con aire para dar 9.82 g (87%) del compuesto del título. EM (APCI) (m + 1)/z 217 PREPARACIÓN 12 Ter-butiléster del ácido (2-Cloro-3,5-dimetoxi-fenil)carbámico En una solución de 9.57 g (44.18 mmoles) de ácido 2-cIoro-3,5-dimetoxi-benzoico 4.78 g (47.3 mmoles) de trietilamina en 250 mL de tolueno se agregó 13.57 g (49.3 mmoles) difenilfosforilo azida. La reacción se llevó a reflujo durante 4 horas. A la reacción se agregó 3.63 g (49.0 mmoles) de ter-butanol. La reacción se llevó a reflujo durante la noche y después se concentró in vacuo. El residuo se dividió entre una solución 1N fría de ácido cítrico y acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó dos veces con cada una de las siguientes: solución de ácido cítrico fría 1N, agua, y después solución de bicarbonato de sodio saturada. La capa de acetato de etilo se secó con sulfato de magnesio y se concentró in vacuo. El residuo se disolvió en tetrahidrofurano, se agregó gel de sílice y se concentró hasta sequedad. El residuo se llevó a cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con hexano/dietiléter (9:1 v/v), para dar 8.14 g (64%) del compuesto del título: p.f. 94.5-95.5°C. Análisis calculado para C13H18NO4CI: C, 54.26; H, 6.31; N, 4.87; Cl, 12.32. Encontrado: C. 54.20; H, 6.17; N, 4.90; Cl, 12.08.

PREPARACIÓN 13 2-Cloro-3,5-dimetoxi-fenilamina A 6.01 g (0.021 mmoles) de fer-butiléster del ácido (2-cloro-3,5-dimetoxi-fenil)-carbámico se agregó 15 mL de ácido trifluoroacético. La reacción se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente, después se concentró in vacuo. El residuo se hizo básico con una solución saturada de bicarbonato de sodio, después se extrajo tres veces con diclorometano. Las capas combinadas de diclorometano se secaron con sulfato de magnesio y se concentraron in vacuo para dar 3.98 g del compuesto del título el cual se usó como en el ejemplo siguiente. EM (APCI) (m + 1)/z 188 EJEMPLO 61 {5-[(2-Cloro-3,5-dimetoxi-fenilimino)-metil]-2-metilsulfanil-pirimid?n-4-il}-etil-amina Dentro de una solución de 3.78 g (20.2 mmoles) de 2-cIoro-3,5-dimetoxi-fenilamina en 110 mL de tolueno se agregó 3.97 g (20.15 mmoles) de 4-etilamino-2-metilsulfanil-pirimidina-5-carbaldehido. El recipiente de reacción se equipó con una trampa Dean-Stark, y la reacción se calentó a reflujo. Después de 3 horas, se agregaron dos gotas de ácido sulfúrico concentrado a la reacción. La reacción se llevó a reflujo durante la noche, después se concentró in vacuo para dar 7.36 g (93%) del compuesto del título, el cual se usó como es en el siguiente ejemplo: p.f. 196.5-198.5°C. EM (APCI) (m + 1)/z 367.0 EJEMPLO 62 {5-[(2-Cloro-3,5-dimetoxi-fenilamino)-metil]-2-metilsulfanil-pi ri m id i n-4-il}-eti I-amina En una suspensión de 6.96 g (18.97 mmoles) de {5-[(2-cloro-3,5-dimetoxi-fen¡lim¡no)-metil]-2-metilsuIfanil-pirimidin-4-il}-etil-amina en 200 mL de THF seco enfriado a 5°C se agregó 18.97 mL (18.97 mmoles) de una solución 1M de LAH en THF. Después de agitar durante una 1 hora, la reacción fría se extinguió por la adición secuencial de 0.8 mL de agua, 3.0 mL de 25 NaOH, y 1.7 mL de agua. La reacción se filtró a través de Celite, la almohadilla de filtro se lavó bien con THF, y, el filtrado se concentró in vacuo. El residuo se disolvió en diclorometano, se agregó gel de sílice, y se concentró in vacuo. Este residuo se llevó a cromatografía sobre .gel de sílice, eluyendo con hexano/acetato de etilo (2:1 v/v), para dar 5.15 g (74%) del compuesto del título: p.f. 116.5-118.5°C. Análisis calculado para C16H21N4O2CIS: C, 52.10; H, 5.74; N, 15.19; Cl, 9.61; S, 8.69. Encontrado: C, 52.45; H, 5.67; N, 14.99; Ci, 9.38; S, 8.66.

EJEMPLO 63 3-(2-Cloro-3,5-dimetoxi-fenil)-1-etil-7-metil-sulfanil-3,4-dihidro-pirimido [4,5-d] -pirimidin -2 (1/7) -ona Dentro de una solución de 1.00 g (2.71 mmoles) de {5-[(2-cloro -3, 5 -dimet oxi-fenilamino)-metil]-2-m etilsul f an il-pirim id in-4-iI}-etil-amina en 7 mL de DMF seco enfriado a 5°C, se agregó 0.271 g (6.78 mmoles) de hidruro de sodio como una suspensión en aceite mineral al 60%. El baño de hielo se eliminó, y la reacción se agitó durante 1 hora. A la reacción se agregó después 1.32 g (8.13 mmoles) de 1 ,1 '-carbonildiimidazol. Después de agitar 2 horas adicionales, la reacción se concentró in vacuo. El residuo se dividió entre diclorometano y una solución saturada de cloruro de amonio. Las capas acuosas se lavaron dos veces con diclorometano. Las capas de diclorometano se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio, y se concentraron in vacuo. El residuo se disolvió en diclorometano, se agregó gel de sílice, y se concentró in vacuo. El residuo se llevó a cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano/acetato de etilo (9:0.5 v/v), para dar 0.7507 g (70%) del compuesto del título: p.f. 189-191°C. Análisis calculado para C17H|9N4O3CIS: C. 51.71; H, 4.85; N, 14.19. Encontrado: C, 51.95; H, 4.81; N, 13.88.

EJEMPLO 64 3-(2-CIoro-3,5-dimetoxi-fenil)-1-etil-7-metano-sulfin¡l-3,4-dihid ro -pirimido [4,5-d] pirimidin -2 (1A7) -o na Dentro de una solución de 0.7457 g (1.89 mmoles) de 3-(2-cloro-3,5-dimetoxi-fenil)-1-etil-7-metilsulfanil-3,4-dihidro-pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1 /7)-ona en 7 mL el cloroformo se agregó 0.5428 g (2.08 mmoles) se agregó trans-2-(fenilsulfonil)-3-feniloxaziridina. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, después se concentro in vacuo. El residuo se llevó a cromatografía bajo gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/etanol (9:1 v/v), para dar 0.697 g (90%) del compuesto del título. Análisis calculado para C17H19N4O4CIS 0.06 CH2CI2: C, 49.26; H, 4.63; N, 13.47. Encontrado: C, 49.58; H, 4.69; N, 13.08.

EJEMPLO 65 3-(2-Cloro-3,5-dimetoxi-fenil)-7-(4-dietilamino-butilamino)-1-etil-3,4-dihidro-pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1 7)-ona Una solución de 0.1074 g (0.2614 mmoles) de 3-(2-doro-3, 5-dimet oxi -fe nil)-7- (4-d iet ilamino-butilamino)-1-etil-3, 4-dihidro-pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1A7)-ona, 0.113 g (0.784 mmoles) de dietilaminobutilamina, y 0.067 g (0.287 mmoles) de ácido camforsulfónico en 4 mL de dioxano seco se calentó a 60°C. Después de agitar durante la noche la reacción se concentró in vacuo, y el residuo se disolvió en diclorometano. La solución de diclorometano se extrajo tres veces con una solución saturada de bicarbonato de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró in vacuo. El residuo se llevó a cromatografía bajo gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/etanol/trietilamina (9:1:0.5 v/v/v), para dar 0.106 g (82%) del compuesto del título. EM (APCI) (m + 1)/z 491.1 Los ejemplos 66-67 se representan en el Esquema 3.

EJEMPLO 66 3-(3,5-Dimetoxi-fenil)-7-metilsulfanii-3,4-dihidro-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ilamina Dentro de una solución de 25.0 g (81.6 mmoles) de 5-[(3,5-dimetoxi-fen¡lamino)-metil]-2-metilsulfanil-pirimidin-4-ilamina en 125 mL de dimetilformamida seca enfriada a 5°C, se agregó una solución de 10.1 g (95.5 mmoles) de bromuro de cianógeno en 25 mL de dimetilformamida seca en forma de porciones. Después de la adición de la solución de bromuro de cianógeno se eliminó el baño de hielo, y la reacción se dejo calentar a temperatura ambiente durante 30 minutos. La reacción se calentó a 80°C durante 4 horas, después se agregó a 500 mL de NaOH 1N. La suspensión acuosa se extrajo con diclorometano (7 x 150 mL). Las capas de diclorometano se combinaron y concentraron in vacuo. El residuo se disolvió en diclorometano, se extrajo tres veces con una solución saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró in vacuo. El residuo se disolvió en tetrahidrofurano, se agregó gel de sílice y se concentró in vacuo. El residuo se llevó a cromatografía bajo gel de sílice, eluyendo primero con acetato de etilo, después cambiando a acetato de etilo/etanol (9:1 v/v), dando el producto que fue ligeramente impuro. Este producto se volvió a llevar a cromatografía bajo gel de sílice, eluyendo primero con cloroformo, después cambiando a cloroformo/metanol (9:0.5 v/v), para dar 7.34 g (24%) del compuesto del título: p.f. 198-204°C. Análisis calculado para C,SHI7N5O2S 0.30 CHCI3: C, 50.04; H, 4.75; N, 19.07; S, 8.73. Encontrado: C, 50.11; H, 4.59; N, 19.18; S, 8.91.

EJEMPLO 67 3-(3,ß-Dimetoxi-fenil)-7-metanosulfinil-3,4-dihidro-pirimido-[4, 5- d] pirimidin -2 -¡lamida Dentro de una solución de 2.00 g (6.04 mmoles) de 3-(3,5-d¡metoxi-fenil)-7-metilsulfanil-3,4-d¡hidro-p¡rimido[4,5-d]-pirimidin-2-ilamina en 50 mL de cloroformo se agregó una solución de 1.73 g (6.64 mmoles) de trans-2-(fenilsulfonil)-3-feniloxaziridina en 20 mL de cloroformo. La reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente, después se concentro in vacuo. El residuo se disolvió en diclorometano, se agregó gel de sílice, y se concentró in vacuo. El residuo se llevó a cromatografía en gel de sílice, eluyendo primero con acetato de etilo, después acetato de etilo/etanol/trietilamina (9:2:1 v/v/v), para dar 1.4306 g (68%) del producto del título. Análisis calculado para Cl5Hl7N5O3S 0.25 EtOAc 0.25 H20: C, 51.37; H, 5.26, N, 18.73. Encontrado: C, 51.15; H, 5.23; N, 18.44.

PREPARACIÓN 14 4-{¡sopropilamino)-2-(metiltio)pirimidina-5-carboxilato de etilo A una solución a 0°C de 10.0 g (43.0 mmoles) 4-cloro-2-(metiltio)pirimidina-5-carboxilato de etilo y 7.2 mL (51.6 mmoles) de trietilamina en 100 mL de diclorometano se agregó 4.4 mL (51.6 mmoles) de isopropilamina. La solución de reacción se agitó a 0°C durante 2 horas, después se dejó enfriar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó dos veces con HCl acuoso, dos veces con agua, una vez con una solución saturada de bicarbonato de sodio, y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró para dar 11.1 g (cuant.) del compuesto del título como un aceite el cual solidificó al dejarse permanecer: p.f. 159-160°C. Espectro de Masa (Cl) (m + 1)/z 256.

PREPARACIÓN 15 Acido 4-(lsopropilam i no) -2 -(metil ti o)pirimidina -5 -carboxílico A una solución de 5.0 g (19.6 mmoles) 4-(isopropilamino)-2-(metiltio)pirimid¡na-5-carboxilato de etilo en 20 mL de etanol se agregó una solución de 0.8 g (20.6 mmoles) de hidróxido de sodio en 30 mL de agua. La suspensión de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La solución de reacción se diluyo con 100 mL de agua y se lavó dos veces con dietiléter. La fase acuosa se neutralizó con 20.6 mL de HCl 1N. El precipitado se filtró y se lavó dos veces con agua, se secó bajo vacío a 70°C para dar 4.0 g (90%) del compuesto del título: p.f. 202-203°C (desc.). Análisis calculado para CgHl3N3SO2: C, 47.56; H, 5.77; N, 18.49. Encontrado: C, 47.38; H, 5.70; N, 18.29.

PREPARACIÓN 16 N-Alil-4-(isopropilamino)-2-(met¡ltio)pirimidina-5-carboxamida A 3.5 (15.4 mmoles) de ácido 4-(isopropilamino)-2-(metiItio)pirimidina-5-carboxílico se agregó 9.0 mL (123.2 mmoles) de cloruro de tionilo, y la mezcla de reacción se calentó a 50°C durante 1 hora, se enfrió a temperatura ambiente, y se concentró. El residuo se suspendió dos veces en tolueno anhidro y se concentró para dar un sólido incoloro, de cloruro de ácido 4-(isopropiIamíno)-2-(metiltio)-pirimidina-5-carboxílico.

A una suspensión a 0°C de cloruro de ácido 4-(isopropilamíno)-2-(metiltio)pirimidina-5-carboxílico en 10 mL de tetrahidrofurano se agregó 3.5 mL (46.2 mmoles) de alilamina y 20 mL de tetrahidrofurano. La suspensión de reacción se dejó calentar brevemente a temperatura ambiente, después se almacenó a 0°C durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con HCl 1N, una solución saturada de bicarbonato de sodio, y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró para dar 2.1 g (51%) del compuesto del título: p.f. 159-161°C. Análisis calculado para C12Hl8N4SO: C, 54.11; H, 6.81; N, 21.03. Encontrado: C, 54.42; H, 6.69; N, 21.13.

PREPARACIÓN 17 N-(4-Metoxibencil)-4-(isopropilamino)-2-(metiltio)-pirimidina-5-carboxamida A una suspensión a 0°C de cloruro de ácido de 4-(isopropilamino)-2-(metiltio)pirimidina-5-carboxílico (como se preparó en el ejemplo anterior, Preparación 16) en 30 mL de tetrahidrofurano se agregó 6.0 mL (46.3 mmoles) de 4-metoxibencilamina y 30 mL de tetrahidrofurano. La suspensión de reacción se dejó calentar brevemente a temperatura ambiente, después se almacenó a 0°C durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano, se lavó con HCl 1N y agua.

La fase acuosa combinada se lavó con diclorometano. La fase orgánica combinada se lavó con una solución saturada de bicarbonato de sodio y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró. El residuo se cristalizó a partir de acetato de etilo/hexano para dar 3.27 g (61%) del compuesto del título: el p.f. 176-177°C. Análisis calculado para C17H22N4S02: C, 58.94; H, 6.40; N, 16.17. Encontrado: C, 58.87; H, 6.34; N, 16.26.

EJEMPLO 68 3-Alil-7-(imidazol-1-il)-1-isopropil-1A7-pirimido-[4,5-d]pirimidina-2,4-diona A una suspensión a 0°C de 563 mg (14.1 mmoles) de hidruro de sodio (60% disp) se agregó 1.5 g (5.63 mmoles) de N-alil -4 -(isopropila mi no) -2-(metilti o) pirimidina-5 -carboxamida, y la mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos. A la mezcla de reacción se agregó en pequeñas porciones 2.7 g (16.9 mmoles) de 1 ,1 '-carbonildiimidazol. La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo, y se lavó con una solución saturada de bicarbonato de sodio, agua, y salmuera. La fase acuosa combinada se lavó con acetato de etilo. La fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró. El residuo se llevó a cromatografía sobre sílice eluyendo con 4:6 de acetato de etilo/hexano. Las fracciones componentes sencillas se recolectaron y cristalizaron desde diclorometano/hexano para dar 457 mg (26%) del compuesto del título: p.f. 158-160°C. Análisis calculado para Cl5H1ßN6O2: C, 57.68; H.5.16; N, 26.91. Encontrado: C, 57.57; H, 4.90; N, 26.98. Las fracciones componentes mezcladas también se recolectaron y se cristalizaron como anteriormente para dar 782 mg (44%) del compuesto del título analíticamente puro.

EJEMPLO 69 7-(lmidazol-1-il)-1-isopropil-3-(4-metoxibencil)-1A/-pirimido-[4,5-d]pirimidina-2,4~diona A una suspensión a 0°C de 865 mg (21.6 mmoles) de hidruro de sodio (60% disp.) se agregó 3.0 g (8.66 mmoles) de N-(4-metoxibencil)-4-(¡sopropilamino)-2-(metiltio)pirimidina-5-carboxamida, y la mezcla de reacción se agitó, durante 1 hora. A la mezcla de reacción se agregó en pequeñas porciones 4.2 g (26.0. mmoles) de 1 , 1 '-carbonildiimidazol. La mezcla de reacción se calentó a 50°C durante 5 horas, se concentró hasta sequedad, y se disolvió en 300 mL de HCl 6N. La solución se lavó con dietiléter, se hizo básica con solución acuosa al 50% de hidróxido de sodio mientras que se mantuvo la temperatura de la solución abajo de 40°C. La suspensión se enfrió a 15°C, y el precipitado se filtró, se lavó con agua, y se secó bajo vacío a 65°C para dar 3.1 g (91%) del compuesto del título: p.f. 148-150°C (desc). Análisis calculado para C20H20N6O3: C, 61.22; H, 5.14; N, 21.42. Encontrado: C, 60.92; H, 5.25, N, 21.17.

EJEMPLO 70 3-Alil-1-isopropil-7-[4-(4-metilpiperazin-1-il)-fenilamino]-1 A7-piri mido [4,5-d] pirimidina -2, 4-d iona Una mezcla de 300 mg (0.96 mmoles) de 3-alil-7- (¡midazol-1-¡l)-1-isopropil-1 7-pirimido[4,5-d]pirimidina-2,4-diona y 551 mg (2.88 mmoles) de 1-(4-aminofenil)-4-metilpiperazina se calentó a 180°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió, se disolvió dentro de cloroformo, y se llevó a cromatografía sobre sílice eluyendo con 4:96 de metanol/cloroformo. El material resultante se cristalizó a partir de metanol/agua para dar 251 mg (60%) del compuesto del título: p.f. 176-177°C. Análisis calculado para C23H29N7O2 H2O: C, 60.91; H, 6.89; N, 21.62. Encontrado: C, 60.79, H, 6.80; N, 21.54.

EJEMPLO 71 1 -Isop rop i I -3 -(4-me toxi bencil )-7-[4-(4-m etil piperazin -1-il) fe nilamino]- A7- pirimido [4, 5- ]pirimidina-2,4-diona Una mezcla de 700 mg (1.78 mmoles) de 7-(imidazol-1 -iI)-1-isopropil-3-(4-metoxibencil)-1 A7- pirimido [4,5-d] pirimidina-2, 4-diona y 1.02 g (5.35 mmoles) de 1 -(4-aminofenil)-4-metilpiperazína se calentó a 180°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió, disolvió dentro de cloroformo, y se llevó a cromatografía sobre sílice eluyendo con 5:95 de metanol/cloroformo. El material resultante se cristalizó a partir de metanol/agua para dar 530 mg (58%) del compuesto del título: el p.f. 215-216°C. Análisis calculado para C28H33N703: C, 65.22; H, 6.45; N, 19.02. Encontrado: C, 65.28; H, 6.41; N, 19.00.

EJEMPLO 72 3-AI¡I-7-[4-(2-Dietilaminoetoxi)fenilamino]-1-isopropil-1 7-piri mido [4,5-d] pirimidina -2, 4-d iona Una mezcla de 200 mg (0.64 mmoles) de 3-alil-7- (imidazoI-1-iI)-1-isopropil-1 A7- pirimido [4, 5- d]pirimidina-2,4-diona y 400 mg (1.92 mmoles) de 4-(2-dietilaminoetoxi)anilina se calentó a 180°C durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió, se disolvió dentro de cloroformo, se llevó a cromatografía sobre sílice eluyendo con 4:96 de metanol/cloroformo. El material aceitoso resultante cristalizó parcialmente al dejarse permanecer, y la mezcla se trituró con dietiléter/hexano y se filtró para dar 106 mg (36%) el compuesto del título: p.f. 90-96°C. Análisis calculado para C24H32N6O3: C, 63.70; H, 7.13; N, 18.57. Encontrado: C, 63.39; H, 7.15; N, 18.36.

EJEMPLO 73 7-[4(2-Dietilaminoetoxi)fenilamino]-1-isopropil-3-(4-metoxibencil)-1/7- pirimido [4, 5- d]pirimidina-2,4-diona Una mezcla de 700 mg (1.78 mmoles) de 7-(imidazol-1 -¡I)-1-isopropiI-3-(4 me toxibencili)-1/7- pirimido [4,5-d] -p i rimidina- 2,4-diona y 1.1 g (5.35 mmoles) de 4-(2-dietilaminoetoxi)anilina se calentó a 180°C durante 4 horas, después se enfrió. Se agregó a la mezcla de reacción 357 mg (3.6 mmoles) de anhídrido succínico, un 1 mL de cloroformo, y 3 mL de dimetilformamida. La mezcla de reacción se calentó a 50°C durante 2 horas, se enfrió y se diluyó con cloroformo. La mezcla se lavó con una solución saturada de bicarbonato de sodio y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, filtró y se concentró. El residuo se llevó a cromatografía sobre sílice eluyendo con 5:95 de metanol/cloroformo para un dar un sólido amarillo el cual se cristalizó a partir de metanol/agua para dar 590 mg (61%) del compuesto del título: p.f. 139-141°C.

Análisis calculado para C29H3ßN6O4: C. 65.39; H, 6.81; N, 15.78. Encontrado: C, 65.35; H, 6.83; N, 15.70. Como se anotó anteriormente, los compuestos de esta invención son potentes inhibidores de las cinasas dependientes de ciclina y tirosincinasas, y en consecuencia, son útiles para tratar y prevenir aterosclerosis, y otros trastornos proliferativos celulares como el cáncer. Los compuestos tienen baja toxicidad. Los compuestos han presentado excelente actividad inhibitoria en contra de una amplia variedad de cinasas dependientes de ciclina, todos en sistemas de prueba rutinariamente utilizados para medir tal actividad. Una prueba típica, por ejemplo, mide la actividad inhibitoria en contra de la enzima cinasa 4 dependiente de ciclina D (cdk4/D). Los compuestos de la invención de Fórmula 1 mostraron valores de ICS0 que varían generalmente de aproximadamente 0.04 µM a >40 µM. La prueba de cdk4 se llevó a cabo como sigue Prueba de cinasa 4 dependiente de Ciclina (cdk4) Se realizaron pruebas enzimáticas, para las determinaciones de IC50 (Tablas 1 y 2) y la evaluación cinética en placas de filtro de 96 pozos (Millipore MADVN6550). El volumen total fue 0.1 mL conteniendo una concentración final de 20 mM de TRIS (tris[hidroximetil]aminometano), en pH 7.4, 50 mM NaCI, 1mM de ditiotreitol, 10 mM MgCI2, 25 µM de ATP conteniendo 0.25, µCi de [32P]ATP, 20 ng de cdk4, 1 µg de retinoblastoma, y diluciones apropiadas de un compuesto de ia presente invención. Todos los componentes excepto el ATP se agregaron a los pozos, y la placa se colocó sobre un mezclador de placas durante 2 minutos. La reacción se inicio agregando [32P]ATP y la placa se incubó a 25°C durante 15 minutos. La reacción se terminó por la adición de 0.1 mL de ácido tricloroácetico al 20% (TCA). La placa se mantuvo a 4°C por al menos 1 hora para dejar precipitar el sustrato. Los pozos se lavaron después cinco veces con 0.2 mL de 10% de TCA y la incorporación de 32P se determinó con un contador de placa beta (Wallac Inc., Gaithersburg. MD).

Pruebas de cinasa dependiente de ciclina (cdk2/ciclinE, cdk2/ciclinA, cdc2/ciclinB) Las pruebas enzimáticas para las determinaciones de IC50 y las evaluaciones cinéticas se realizaron en una placa de filtro de 96 pozos (Millipore MADVN6550) en un volumen total de 0.1 mL de 20 mM TRIS (tris[hidroximetil]aminometano), a pH 7.4, 50 mM NaCI, 1 mM ditiotreitol, 10 mM de MgCI2, 12 mM de ATP conteniendo 0.25 µCi de [32P]ATP, 20 ng de enzima (ya sea cdk2/cicIinE, cdk2/A, o cdc2/ciclinB), 1 µg de retinoblastoma, y diluciones apropiadas del compuesto de invención particular. Todos los componentes excepto el ATP se agregaron a los pozos, y la placa se colocó sobre un mezclador de placas durante 2 minutos. La reacción se empezó por la adición de [32P]ATP, y la placa se incubó a 25°C durante 15 minutos. La reacción se terminó por la adición de 0.1 mL de 20% de TCA. La placa se mantuvo a 4°C durante al menos 1 hora para dejar precipitar el sustrato. Los pozos se lavaron después cinco veces con 0.2 mL de 10% de TCA y la incorporación de 32P se determinó con un contador de placa beta (Wallac., Gaithersburg, MD). Cuando se midieron en contra de cdk2/E, los compuestos de la invención mostraron valores de IC50 que varían generalmente desde aproximadamente 0.9 µM a >40 µM. En Contra de cdk2/A, los compuestos mostraron valores de IC50 que varían desde aproximadamente 0.5 µM a >40 µM, y en contra de cdc2/B, en general de aproximadamente 5 µM a >40 µM. Las pruebas se llevaron a cabo como se describió anteriormente, y los datos específicos para los compuestos de la invención se dan en las siguientes tablas.

TABLA 1 Ejemplo Rl R2 I C50 µ ) o % de inibición a40 µM cdk4/D cdk2/E cdk2/A cdkl/B 9 Ph-4-OMe ciclopentilo 5.75 10 Ph-4-p?peridina ciclopentilo 1.55 11 Ph~4-(4-Me)piperazina ciclopentilo 0.039 2.12 0.76 1 1.6 12* Ph-4- pirazol ciclopentilo 1.80 4.60 1.33 12.20 13 Ph-3-Me-4-OCH2CH2NEt2 ciclopentilo 0.3 14 Ph-4-pirrol ciclopentilo 17.8 38% 5.1 >20 Ph-4-{4-OH)-piperid¡na ciclopentilo 0.70 2.2 0.6 16.76 16 Ph-4-(3-OH)-piperidina ciclopentilo 0.63 1.5 0.64 14.93 17 Ph-4-(4-NMe2)-piperidina ciclopentilo 0.31 3.55 1.31 20.20 18 Ph-4-(3,5-Me2)- piperazina ciclopentilo 0.35 2.0 19 Ph-4-(2-CH2OH)-p¡per¡d¡na ciclopentilo 0.5 20 P ^-[4-(CH )3?H]- ciclopentilo 0.42 5.35 2.72 >40 piperidina 21 Ph-4-[4-(CH2)2 ciclopentilo 0.165 3.00 1.37 36.14 morfolina] -piperidina 22 Ph-4-(4-Me)piperazina isopropilo 0.34 68% 9.31 25% 23 Ph-4-(4-OH)-piperidina isopropilo 16.85 4.39 >40 24 Ph-4-(4-NMe2)-piperidina isopropilo 34.00 12.35 >40 2S Pfa-4-pirazol isopropilo 10.00 2.31 36.50 26 Ph-4-[4-(CH2)3 isopropilo 47% 27.00 6.46 >40 morfolina] -piper?dina 27 Ph-4-(4-Me) piperazina norbornilo 0.77 1.10 0.53 9.77 28 Ph~4-(4-Me) piperazina metilo 15% 22% >40 >40 29 Ph-4-(4-OH)-piperidina metilo >40 28% >40 >40 Ph-4-(4-NMe2)- piperidina metilo 18.25 >40 >40 31 Pfa-4- pirazol metilo 18% 21% >40 >40 TABLA 1a Ejemplo Rl R3 IC50 (µM) o % de inibición a 40 µM cdk4/D cdk2/E cdk2/A cdkl/B 70 Ph-4-(4-Me) piperazina alilo 3.45 0% >40 >40 72 Ph-4-O(CH2)2 NEt2 alilo 7.35 0% >40 >40 71 Ph-4-(4-Me) piperazina 4-OMe-bencilo 2.1 >40 >40 73 Ph-4-O(CH2)2 NEt2 4-OMe-bencilo 4.5 >40 >40 La Tabla 2 presenta datos para la pirimido[4,5-d]pirimidinas específica (doble enlace en la posición 3,4). TABLA 2 Ejemplo Rl R2 I 50 (µM) o % de inibición a 40 µM cdk4/D cdk2/E cdk2/A cdkl/B 32 Ph-4-(4-Me)piperazina ciclopentilo 0.05 1.38 0.83 7.51 33 Ph-4-(4-OH)-piperidina ciclopentilo 0.038 4.2 0.98 9.76 34 Ph-3-Me-4- ciclopentilo 0.079 3.15 3.22 7.51 OCH2CH2NEt2 35 Ph-4-(3-OH)piperidina ciclopentilo 0.082 1.05 0.99 8.54 36 Ph-4-pirazol ciclopentilo 0.435 2.44 1.33 16.13 37 Ph-4-OMe ciclopentilo 0.22 0.9 0.40 4.76 . 38 Ph-4-piperidina ciclopentilo 0.15 2.78 0.77 35.25 39 Ph-4-[4-(CH2)2 ciclopentilo 0.3 1.85 1.44 24.61 morfolina] -piperidina 40 Ph-4-(4-Me)- piperazina isopropilo 16.50 4.51 42% TABLA 2 (continuación) Ejemplo Rl R2 IC50 (µM) o % de inibición a 40 µM cdk4/D cdk2/E cdk2/A cdkl/B 41 Ph-4-(4-NMe2)- isopropilo >40 14.76 >40 p?perídina 42 Ph-4-pjrazol isopropilo 3.9 >40 5.81 >40 41 Ph-4-[4-(CH2)3 isopropilo 0.54 38.0 7.49 >40 morfolina] -p?per?dina 44 Ph-4-(4-Me)-piperaz¡na norbornilo 0.018 1.2 1.03 7.36 45 Ph-4-(4-Me)-p?perazina metilo 16.2 16% >40 >40 46 Ph-4-(4-NMe2)- metilo >40 >40 >40 piperídina 47 Ph-4- pirazol metijo >40 41% >40 >40 Diversos compuestos de la invención también han mostrado buena actividad inhibitoria en contra de las enzimas cdk6/D2 y cdk6/D3. Las pruebas se llevaron a cabo en una forma similar a la descrita anteriormente para cdk4, empleando simplemente la enzima cinasa cdkd apropiada. Los compuestos de Fórmula l también han mostrado buena actividad inhibitoria en contra de ciertas enzimas tirosina cinasa receptoras del factor de crecimiento, que incluyen aquellas del factor de crecimiento de fibroblasto (FGF) y las plaquetas derivadas del factor de crecimiento (PDGF). Los compuestos de la invención en inhibición de IC50 en contra de FGF tirosina cinasa generalmente desde aproximadamente 0.3 µM a >50 µM. En contra de tirosina cinasa PDGF, los compuestos de la invención mostraron IC50 desde aproximadamente 0.02 µM a >50 µM. Las pruebas usadas para determinar estás actividades se llevaron a cabo como siguen: Pruebas de Tirosina Cinasa Receptora de PDGF y FGF Se obtuvo ADNcs de longitud completa para tirosina cinasa receptora de FGF-1 (flg) humano y PDGF-ß de ratón (flg) y se prepararon como se describe en J. Escobedo y se prepararon como se describe en J. Biol. Chem., 1991; 262:1482-1487. Los cebadores PCR se diseñaron para amplificar un fragmento de ADN _que codifica para el dominio intracelular de tirosina cinasa. El fragmento se insertó dentro de un vector baculovirus, cotransfectado con AcMNPV ADN, y el virus recombinante se aisló. Células de insecto SF9 se infectaron con el virus para sobre-expresar la proteína, y el lisado celular se usó para la prueba. Las pruebas se realizaron en placas de 96 pozos (100 µL/incubación/pozo), y las condiciones se optimizaron para medir la incorporación de 32P a partir de ?32P-ATP dentro de un sustrato co-polímero de tirosina-glutamato. Brevemente, a cada pozo se agregó 82.5 µL de regulador de incubación conteniendo 25 mM de Hepes (pH 7.0), 150 mM de NaCI, 0.1% de Tritón X-100, 0.2 mM de PMSF, 0.2 mM Na3VO4, 10 mM MnCI2, y 750 µg/mL de Poli (4:1) tirosina/glutamato seguido por 2.5 µL de inhibidor y 5 µL de lisado enzimático (7.5, µg/µL FGF-TK o 6.0 µg/µL PDGF-TK) para iniciar la reacción. Después de 10 minutos de incubación a 25°C, se agregó 10 mL de ?32P-ATP (0.4 µCi más 50µM de ATP) a cada pozo, y las muestras se incubaron durante 10 minutos adicionales a 25°C. La reacción se terminó por la adición de 100 µL de ácido tricloroacético al 30% (TCA) conteniendo 20 mM de pirofosfato de sodio y la precipitación del material sobre placas continuas de fibra de vidrio (Wallac). Los filtros se lavaron tres veces con 15% TCA conteniendo 100 mM de pirofosfato de sodio, y la radioactividad retenida sobre los filtros se contó en un lector Wallac 1250 Betaplate. La actividad no específica se definió como la radioactividad retenida sobre los filtros después de la incubación de las muestras sólo con regulador (sin enzimas). La actividad enzimática específica (enzima más regulador) se define como la actividad total menos la actividad no específica. La concentración de un compuesto que inhibe la actividad específica en 50% (IC50) se determinó basada en la curva de inhibición, y los resultados típicos se reportan en las siguientes tablas.

TABLA 3 XI ^ ?S-^^ lvTU Ejemplo Rl IC50 (µM) o % de inibición a 40 µM R2 PDGF FGF 9 Ph-4-OMe ciclopentilo 0.36 Ph-4-piperidina ciclopentilo 0.64 1 1 Ph-4-(4-Me)piperazina ciclopentilo 0.175 0.023 13 Ph-3-Me-4-OCH2CH2NEt2 ciclopentilo 0.5-0.05 Ph-4-(4-OH)-piperidina ciclopentilo 0.5-0.05 16 Ph-4-(3-OH)-p?perid?na ciclopentilo 0.83 17 Ph-4-(4-NMe2)-p¡peridina ciclopentilo 0.32 18 Ph-4-(3.5-diMe)-piperazina ciclopentilo 0.21 19 Ph-4-(2-CH2?H)-piper?d?na ciclopentilo 0.5-0.05 21 Ph-4-[4-(CH2)2- morfolina ]- ciclopentilo 1.1 piperidina 22 Ph-4-(4-Me)-piperazina isopropilo 25 Ph-4-pirazol isopropilo 27 Ph-4-(4-Me)-piperazina norbornilo 30 Ph-4-(4-Me)-piperazina metilo TABLA 3a Ejemplo Rl R2 R3 R4 R5 R6 IC50 (µM) PDGF FGF 53 (CH2)4NEt2 Et H OMe OMe H 5 0.06 53a Ph-4-O(CH2)2NEt2 Et H OMe OMe H <0.5 0.02 TABLA 3b Ejemplo Rl R3 IC50 (µM)o % de inibición a 40 µM PDGF FGF 71 Ph-4-(4-Me)piperazina alilo >50 >50 73 Ph-4-O(CH2)2NEt2 alilo >50 >50 72 Ph-4-(4-Me) piperazina 4-OMe-bencilo >50 >50 74 Ph-4-O(CH2)2NEt2 4-OMe-bencilo >50 >50 TABLA 4 Ejemplo Rl R2 IC50 (µM) o % de inibición a 40 µM PDGF FGF 32 Ph-4-(4-Me)piperazina ciclopentil 1.63 0.37 35 Ph-4-(3-OH)-piperidina ciclopentil 2.8 3.49 36 Ph-4-pirazol ciclopentil >50 >50 39 Ph-4-[4-(CH2)2 ciclopentil 3.76 morfolina Jp?peridina 40 Ph-4-(4-Me)p¡Perazina isopropil 1.13 41 Ph^^4-NMe2) isopropil >50 11.73 piperidina 43 Ph-4-[4-(CH2)2 isopropil 4.93 morfolína ]P¡peridina 44 Ph-4-(4-Me)p?perazina norbornil 0.47 46 Ph-4-(4-NMe2) metil 22.6. piperidína La familia Src (el gen transformante del retrovirus del sarcoma Rous) de las proteínas cinasa no-receptoras, todas las cuales contienen un dominio SH2, están involucradas en un número de rutas de señalamiento celular. Por ejemplo, las Src están involucradas en el señalamiento del receptor del factor de crecimiento; el señalamiento mediado por integrina; activación de las células T y B y activación del osteoclasto. Se conoce que el dominio Src SH2 se enlaza a diversos receptores clave y tirosina cinasas no receptoras tales como las tirosina cinasas que contienen receptores para PDGF, EGF, HER2/Neu (una forma oncogén de EGF), FGF, cinasa de adhesión focal, proteína p130, y proteína p68. Además, se ha mostrado que la pp60c-Src está involucrada en la regulación de la síntesis de ADN, mitosis, y otras-actividades celulares. Así, sería útil tener compuestos que inhiban la unión de las proteínas que contienen un dominio SH2 a las proteínas parientes fosforiladas, puesto que la inhibición de las proteínas de enlace que contienen un dominio SH2 a las proteínas parientes fosforiladas pueden usarse para tratar enfermedades prolíferativas tales como cáncer, osteoporosis, inflamación, alergia, restenosis, y enfermedades cardiovasculares, todas las cuales se atienen a la transducción de señales que involucran proteínas que contienen un dominio SH2 que se enlaza a las proteínas fosforiladas durante el proceso de señalamiento celular. Se han evaluado diversos compuestos de la invención en una prueba estándar para medir su capacidad para inhibir la proteína cinasa Src celular (c-Src). Los compuestos de la invención mostraron valores de IC50 que varían generalmente de aproximadamente 0.4 a aproximadamente 50 µM. La prueba se llevó a cabo como sigue: Se purificó c-Src de usados celulares de insectos infectados con baculovirus usando un anticuerpo monoclonal antipéptido dirigido en contra de los aminoácidos N-términales (aminoácidos 2-17) de c-Src. El anticuerpo, unido covalentemente a cuentas de látex por 0.65 µM, se agregó a una suspensión de regulador de lisis de células de insecto comprendida de 150 mM de NaCI, 50 mM de Tris pH 7.5, 1 mM DTT, 1% NP-40, 2 mM EGTA, 1 mM vanadato de sodio, 1 mM de PMSF, 1 µg/mL de cada uno de leupeptin, pepstatin, aprotinin. El lisado de células de insectos que contiene la proteína c-Src se incubó con estas cuentas durante 3 a 4 horas a 4°C con rotación. Al final de la inculxación de lisado, las cuentas se lavaron tres veces en regulador de lisis, se resuspendieron en regulador de lisis conteniendo 10% de glicerol, y se congelaron. Estas cuentas de látex, se descongelaron, lavaron tres veces en regulador de prueba (40 mM de Tris, pH 7.5, 5 mM µgCI2) y se suspendieron en el mismo regulador. En una placa de 96 pozos Millipore con un fondo de membrana de polivinilidino de 0.65 µm se agregaron los componentes de reacción: las cuentas con 10 µL de c-Src 10 µL de 2.5 mg/mL de sustrato de poli GluTyr, 5 µM de ATP conteniendo 0.2 µCi marcado 32P-ATP. 5 µL de DMSO conteniendo inhibidores o como un solvente control, y regulador para -hacer el volumen final de 125 µL. La reacción se inicio a temperatura ambiente por adición del ATP y se extinguió 10 minutos después por la adición de 125 µL de 30% de TCA, 0.1 M pirofosfato de sodio durante 5 minutos sobre hielo. La placa se filtró después y los pozos se lavaron con dos alícuota de 250 mL de 15%) de TCA, 0.1 M de pirofosfato. Los filtros se perforaron después, se contaron en un contador de centelleo de líquidos, y los datos se examinaron por actividad inhibitoria en comparación a un inhibidor conocido tal como erbstatina. El método también se describe en J. Med. Chem., 1994; 37:598-609. Las tablas 5 y 6 enlistan las concentraciones inhibitorias de c-Src (ICS0) para los compuestos representativos de la invención.

TABLA 5 Ejemplo Rl R2 c-Src .50 (µM) 10 Ph-4- piperidina ciclopentilo >50 11 Ph-4-4-(Me)- piperazina ciciopentilo 0.71 14 Ph-4-pirrol ciclopentilo >50 15 Ph-4-(4-OH)-piperidina ciclopentilo 2.4 16 Ph-4-(3-OH)-piperidina ciclopentilo 4.12 17 Ph-4-(4-NMe2)-piperidina ciclopentilo 0.37 18 Ph-4-(3,5-diMe)- piperazina ciclopentilo 0.40 19 Ph-4-(2-CH2OH)-p?per?d?na ciclopentilo 4.42 21 Ph-4-[4-(CH2)2 morfolinaj-piperidina ciclopentilo 1.60 22 Ph-4-(4-Me)-piperazina isopropilo 1.51 TABLA 6 Ejemplo Rl R2 c-Src IC50 (µM) 32 Ph-4-(4-Me) piperazina ciclopentilo 3.95 35 Ph-4-(3-OH) piperidina ciclopentilo 4.65 39 Ph-4-[4-(CH2)2morfolina]-piperidina ciclopentilo 3.23 40 Ph-4-(4-Me) piperazina isopropilo 4.30 41 Ph-4-(4-NMe2)piperidina isopropilo 3.06 44 Ph-4-(4-Me) piperazina norborayl 2.30 Los compuestos de Fórmula I son útiles para tratar trastornos proliferativos celulares que conciernen angiogénesis y se han evaluado en una prueba in vitro de células endoteliales de vena umbilical humana. La prueba descrita posteriormente se usa para determinar los efectos anti-proliferativos de los compuestos de la invención sobre células endoteliales de vena umbilical humana, los resultados se muestran en la Tabla 7. __ Prueba de proliferación (HUVEC) de células endoteliales de vena umbilical humana Se sembraron placas de cultivo de tejido de noventa y seis pozos con 100 µL de célula en todos los pozos de las filas A->G permaneciendo la fila H vacía como blanco. Las HUVEC (CA Clonetics, San Diego, CA) se hacen crecer en un medio de crecimiento endotelial (medio EGM, Clonatics), conteniendo 2% de suero bovino fetal. La densidad de siembra de célula para células HUVEC es 20,000 por mL. Las células C6 (ATCC. No. de Cat. CCL-107) se siembran en 6000 por mL en medio F10 (mezcla nutriente Hemes) suplementado con 15% de suero de caballo, 2.5% de suero bovino fetal, y 6.0 mL de Glutamina 200 mM por 600 mL de medio. Las células A90 (Suny, Buffalo, NY) también se sembraron a 6000 por mL, pero se crecen en RPMI 1640 (Ros ell Park Memorial Institute) más 10% de suero bovino total. A menos que se diga lo contrario, el medio y los componentes del tejido de cultivo son de GIBCO. Las células se dejaron incubar a 37°C, 5% de C02, y 100% de humedad relativa durante 16-24 horas Los compuestos de la invención se prepararon disolviéndolos en DMSO a una concentración de 5 mM, seguido por dilución a 50 µM en medio EGM. Cien microlitros de los compuestos se aplicaron para duplicar pozos en la columna 1 de las placas de células preparadas previamente. La columna 1 fila H recibe 100 µL de medio EGM. Los compuestos en la columna 1 se diluyeron a través de las placas usando diluciones dobles en serie. Las placas se incubaron como anteriormente durante cuatro días adicionales antes de teñirse con Sulforodamina B. La tinción se realizó como sigue: Se eliminó el medio de las placas, y las células se fijaron usando 10% de ácido tricloroácetico durante 30 minutos a 4°C. Después de fijar, ias placas se lavaron cinco veces con agua destilada después de lo cual se agregó 100 µL de Sulforodamina B a cada pozo. La Sulforodamina B se disolvió en 1% de ácido acético a una concentración de .075%. Después de la tinción, el exceso de tinte se eliminó de los pozos, y las placas se lavaron cuatro veces con 1% de ácido acético. Las placas se dejaron secar al aire antes de que el colorante unido se solubilice en 100 µL de 10 mM de base sin regulador TRIS. La absorbancia se midió sobre un lector de placas de 96 pozos a 540 nM usando un filtro de referencia de longitud de onda de 630 nM. La concentración del compuesto necesitada para suprimir el 50% de la proliferación celular (IC50) se determinó a partir de las mediciones de absorbancia. La Sulforodamina B y TRIS son de Sigma Chemical Company. Ei ácido acético y el ácido tricloroácetico son de Mallinckrodt AR.

Ejemplo Rl R2 R R4 R5 Ró HUVEC ?c5o(µM) 52 (CH2) NEt2 H H OMe OMe H 6.65 53 (CH2)4NEt2 Et H OMe OMe H 0.192 53a Ph-4-O(CH2)2NEt2 Et H OMe OMe H 54 (CH )2 HCH2-(4-p¡ridil) H H OMe OMe H >25 54a (CH2)3-4-Me-piperazina H H OMe OMe H 5.99 54b (CH2)4-4-Me-piperazina H H OMe OMe H 4.96 54c (CH2)5-4-Me-piperazina H H OMe OMe H 5.78 55 (CH2)3NEt2 H H OMe OMe H >25 56 (CH2)2-NHCH2-f4- Et H OMe OMe H 1.93 pirid?l) 57 (CH2)3-4-Me-piperaz¡na Et H OMe OMe H 0.152 58 (CH2)4-4-Me-piperazina Et H OMe OMe H 0.134 59 (CH2)5-4-Me-p?peraz?na Et H OMe OMe H 0.112 60 (CH2)3NEt2 Et H OMe OMe H 0.943 65 (CH2)4NEt2 Et Cl OMe OMe H 0.036 Los compuestos de Fórmula I también se han evaluados en diversas pruebas de cultivo de tejidos in vivo estándar que muestran tener buena actividad inhibitoria en contra de las enzimas tirosina cinasa. Los compuestos de la invención pueden formularse en formas convencionales para proporcionar formas de dosificación conveniente para el suministro a mamíferos por diversas rutas, incluyendo oral, parenteral (es decir, subcutánea intravenosa, e intramuscular), transdérmica, por ejemplo parche o crema en la piel de liberación lenta, así como por dispositivos de suministro de liberación lenta tales como bombas osmóticas, supositorios, y sellos bucales. Los siguientes ejemplos ilustran adicionalmente como se formula fácilmente los compuestos.

EJEMPLO 75 Formulación de la Tableta de 50 mg Por Tableta Por 10, 000 Tabletas 0.050 g l-Ciclopentil-7-{3-metil-4-[2-(dietilamino)-etoxi]fenilamino} 50° g -3,4-dihidro-1H-pirimido-[4,5-d]pirimidin-2-ona 0.0802 lactosa 800 g 0.010 g almidón de maíz (por mezcla) 100 g 0.008 g almidón de maíz (por pasta) 80 g 0.148 g 1480 g 0.002 g estearato de magnesio (1%) 20 g 0.150 g I500g La pirimidopirimidina, lactosa, y almidón de maíz (para mezcla) se mezclan hasta uniformidad. El almidón de maíz (para pasta) se suspende en 600 mL de agua y se calienta con agitación para formar una pasta. Esta pasta se usa para granular los p-olvos mezclados. Los granulos húmedos se pasan a través de un tamiz manual No. 8 y se secaron a 80°C Los granulos secos se pasan después a través de un tamiz No. 16. La mezcla se lubricó con 1% de estearato de magnesio y se comprimió en tabletas en una máquina tableteadora convencional. Las tabletas, así como todos los compuestos de la invención, son útiles para tratar cánceres tal como mama, próstata, pulmón, ovario, colon, pancreático, melanoma, de esófago, cerebro, sarcoma de Kaposi, y linfomas. Los intereses particulares que van a tratarse incluyen carcinoma de pulmón de células pequeñas, carcinoma de vejiga humana de baja graduación, y cáncer coforectal humano.

EJEMPLO 76 Preparación de la Suspención Oral Ingrediente Cantidad 1-Ciclopentil-7-{4-[4-(dimetilam¡no)p«peridin-1-il]fenilamino}-3,4-dihidro- 500 mg 1H-p?rim.do[4,5-d]pirimidin-2-ona Solución de Sorbitol (70% N.F.) 40 mL Benzoato de sodio 150 mg Sacarina 10 mg Sabor cereza 50 mg Agua destilada qs lOOmL La solución de sorbitol se agrega a 40 mL de agua destilada, y la piridopirimidina se suspende en la misma. La sacarina, benzoato de sodio, y saborizante se agregan y disuelven. El volumen se ajusta a 100 mL con agua destilada. Cada mililitro de jarabe contiene 5 mg de compuesto de la invención.

EJEMPLO 77 Preparación de la Solución Parenteral En una solución de 700 mL de propilenglicol y 200 mL de agua para inyección se suspende 20.0 g de 1-ciclopentil-7-[4-(4-metilpiperazin-1 -il)fe nilaminojpirimido [4,5-d] pirimidin-2(17) -ona con agitación. Después de que se completa la suspensión, el pH se ajusta a 5.5 con ácido clorhídrico, y el volumen se lleva a 1000 mL con agua para inyección. La formulación se esteriliza, se llena dentro de una ampolleta de 5.0 mL, conteniendo cada una 2.0 mL (que representa 40 mg del compuesto de la invención) y se sellan bajo nitrógeno.

EJEMPLO 78 Supositorios Una mezcla de 400 mg de 1-ciclopentil-7-[4-(piperidin 1-il)fenilamino]pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1 H)-ona, y 600 mg de aceite de teobroma se agita a 60°C hasta uniformidad. La mezcla se enfría y se deja endurecer en un molde ahusado para proporcionar un supositorio de 1 g, EJEMPLO 79 Formulación de Liberación Lenta Quinientos miligramos de 1-ciclopentil-7-[4-(3-hidroxipiperidin-1-il) fe nilamino]-3,4-dihidro-1/7-pirimido [4,5-d] -pirimidin-2-ona se convierten a una sal del clorihidrato y se colocan en una bomba osmótica de Oros para liberación controlada para el tratamiento de aterosclerosis.

EJEMPLO 80 Formulación de Parche de la Piel Cincuenta miligramos de 1-ciclopentil-7-{3-metil-4-[2-(dietilamino)-etoxi]fenilamino}-pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1 /7)ona se mezclan con 50 mg de monolaurato de propilenglicol en un adhesivo de polidimetilsiloxano. La mezcla se tiende sobre una película elástica hecha con una formulación adhesiva de polibuteno, poliisobutileno, y monolaurato de propilenglicol. Las capas se colocan entre 2 capas de película de poliuretano. Un forro de liberación se une a la superficie adhesiva, y se elimina antes de la aplicación a la superficie de la piel. El monolaurato de propilenglicol sirve como un agente que mejora la permeación.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de Fórmula I: y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, caracterizado porque: la línea punteada representa un doble enlace opcional; Z es N o CH; G es N o CH; W es NH, S, SO, o SO2; X es ya sea O, S, o NR10; R\ R2, y R10 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, (CH2)n, Ar, COR4, (CH2)nheteroarilo, (CH2)nheterocicIiIo, alquilo de C,-C10, cicloalquilo de C3-C10, alquenilo de C2-C10, y alquinilo de C2-C10 en donde n es 0, 1, 2, o 3, y el (CH2)nAr, (CH2)heteroarilo, y grupos alquilo, cicloalquilo, alquenilo, y alquinilo se sustituyen opcionalmente por hasta 5 grupos seleccionados de NR4R5, N(O)R4R5, NR R5R6Y, alquilo, fenilo, fenilo sustituido, (CH2)nheteroarilo, hidroxi, alcoxi, fenoxi, tiol, tioalquilo, halo, COR4, CO2R4, CONR4R5, S02NR4R5 SOsR4, PO3R4, aldehido, nitrilo, nitro, OR5 heteroariloxi, T(CH2)mQR\ T(CH2)mC-(CH2)mQR4, H C(O)T(CH2)mQR4, NHC(O)T(CH2)m, QR4, T(CH2)mC(O)NR4NR5, o T(CH2)mCO2R4 en donde cada m es independientemente 1-6, T es O, S, NR4, N(O)R4, NR4R6Y, o CR R-5, y Q es O, S, NR5, N(O)R5, o NR5R6Y; en donde la línea punteada está presente, R3 está ausente; de otra forma R3 tiene los significados de R2, en donde R2 es como se definió anteriormente, así como OH, NR4R5, COOR4, OR4, CONR4R5, S02NR R5, S03R4, P03R4, OR: T(CH2)mQR4, T(CH2)mC-(CH2)mQR' H en donde T y Q son como se definió anteriormente; R4 y R5 son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de Ca-Cß, alquilo sustituido, alquenilo' de C2-C6, alquenilo de C2-C6, N(alquilo de Ci-Ce). ó 2, (CH2)nAr, cicloalquilo de C3-C10, heterociclilo, y heteroarilo, o R4 y R5 junto con el nitrógeno en el cual se forma opcionalmente un anillo que tiene de 3 a 7 átomos de carbono y el anillo contiene opcionalmente 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, nitrógeno sustituido, oxígeno, y azufre; cuando R4 y R5 junto con el nitrógeno al cual se unen forman un anillo, el anillo se sustituye opcionalmente por 1 a 3 grupos seleccionados de OH, OR4, NR4R5, (CH2)mOR4, (CH2)mNR4R5, T-(CH2)mQR4, CO-T-(CH2)mQR4, NH(CO)T(CH2)mQR4, T(CH2)mCO2R4, o T(CH2)mCONR4R5. R6 es alquilo; R8 y R9 son independientemente H, alquilo de C.-C^ NR R5, N(O)R4R5, NR R5R6Y, hidroxi, alcoxi, tiol, tioalquilo, halógeno, COR4, C02R4, CONR4R5, S02NR4R5, S03R\ P03R4, CHO..CN, o NO2; cuando la línea punteada está ausente, R9 es adicionalmente carbonilo, tiocarbonílo, imina e imina sustituida, oxima y oxima éter, y Y es un contraion halo.

2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Z y G son N, W es NH, y R8, y R9 son hidrógeno.

3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque tiene la fórmula

4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque R1 es fenilo o fenilo sustituido, piridilo o piridilo sustituido.

5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque R2 es un alquilo, alquilo sustituido, o cicloalquilo no sustituido o sustituido.

6. El compuesto se seleccionó de: 1-metil-7-[4-(pirazol-1-il)fenilamino]pirimido[4,5-d]pirim¡din-2(1r7)-ona; 1-Metil-7-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino]pir¡mido-[4,5-d]pirimidin-2(1/7)-ona; 1-MetiI-7-[4-(4-hidroxipiperidin-1-il)fenilamino]pirimido-[4,5-d]pirimidin-2(1/7)-ona; 1-M etiI-7{4-[4- (dimet ilamino)piperidin-1-il]fe nilamino}-pirimido[4,5-d]pirimidin-2(l/7)-ona; 1-lsopropil-7-[4 -(pira sol-1-)fenilamino]pirimido [4,5-d] -pirimid¡n-2(l/7)-ona; 1-lsopropiI-7-[4-(4-metiIpiperazin-1-il)fenilamino]-piri mido [4,5-d] pirimidin -2(1/7) -ona; 1-lsopropil-7-[4-(4-hidroxipiperidin-1 -il)fenilamino]-pirimido[4,5-d]pirimidín-2(1/7)-ona; 1-lsopropil-7-{4-[4-(dimetilamino)piperidin-1-il] fe nilamino}- piri mido [4,5-d] pirimídin -2 (1/7) -ona; 1-Biciclo[2.2.1]hept-2-il-7-[4-(pirazol-1-il)fenilamino]-pirimído[4,5-d]pirimidin-2(1/7)-ona(exo), 1 -BicicIo[2.2.1 ]hept-2-il-7-[4-(4-metilp ipe razin- 1-il )-fe nilaminojpiri mido [4,5-d] pirimidin -2 (I H)-ona(exo); 1-BicicIo[2.2.1]hept-2-il-7-[4-(4-hidroxipiperidin-1-il)-fenilamino]pirimido[4,5-d]p¡rimidin-2(1/7)ona (exo); 1-Biciclo[2.2.1]hept-2-il-7-{4-[4-(dimetilamino)piperidin-1-iI]fenilamino}pirimido[4,5-d]pírimidin-2(1 /7)-ona(exo); 7-[4-(4-Aminoacetil-piperazin-1 -il)-fenilamino]-1 -c¡cIopentiI-pirimido[4,5-d]p¡r¡midin-2(1/7)-ona; 7-{4-[4-(2-Amino-metil-pentanoil)-piperazin-1-il]-feniIamino}-1-ciclopentil-pirimido[4,5-d]pirim¡d¡n-2(1 /7)-ona; 1-Met¡I-7-{4-[4(3-morfolin-4-ilpropil)piperidin-1-il]-fenilam?no}pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1/7)-ona; 1-lsopropil-7-{4-[4-(3-morfolin-4-ilpropil)piperidin-1 -il]-fe nilamino} piri mido [4, 5- d]pirimidin-2(1 /7)-ona; 1-CicIopentil-7-{4-[4-(3-morfolin-4-ilpropil)piperid¡n-1 -il]fe nilaminojpiri mido [4, 5- d]pirimidin-2(1/7) -ona; 1-B¡ciclo[2.2.1]hept-2-il-7-{4-[4-(3-morfolin-4-ilpropil)-piperidin-1-il]fenilamino}pirimido[4,5-d]p¡rimidin-2(1r7)-ona(exo); 1 -CicIopentíl-7-(4-metanesulfonil-fenilamino)-pirimido-[4,5-d]pirimidin-2(1/7)-ona; 1-CicIopentil-7-(4-fluoro-3-metil-fenilamino)-pirimido-[4,5-d]pirimidin-2(1 /7)-ona; 7-[4-(3-amino-pirrolidin-1-il)-fenilamino]-1-ciclopentil-pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1/7)-ona; 1-Ciclopentil-7-(4-piperazin-1-il-fenilamino)-pirimido-[4,5-d]pirimidin-2(1/7)-ona; 1-CicIopentiI-7-[4-(5-m etil-hexahidro -pirro l[3, 4-d] -pirro I-2-iI)-feniIamino]-pirimido[4,5-d]p¡rimidin-2(1/7)-ona; 7-[4-(4-Acetil-piperazin- 1-il)fen ¡lamino]- 1-ciclohepti I-pirimído [4,5-d] pirimidin -2 (1/7) -ona; y 1-CicIopent¡I-7-(pir¡din-4-ílamino)pirimido[4,5-d]-pirimidin-2(1 7)ona.

7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, que tiene la fórmula

8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque R1 es alquilo, piridilo, o fenilo, cada uno opcionalmente sustituido con hidroxi, alcoxi, NR4R5, < T(CH2)mQR4.

9. Un compuesto seleccionado de: 1-Metíl-7-[4-(pirazol-1-il)fenilamino]-3,4-dihidro-pirimido [4, 5- d]pirimidin-2(1/7) -ona; 1-Met¡I-7-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino]-3,4-dihidro-pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1/7)-ona; 1-Metil-7-[4-(4-hidroxipiperidin-1-il)fenilamino]-3,4-dihidro-pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1/7)-ona; 1 -Metil-7-{4-[4-(d ¡metilamino) p i peridin- 1-i l]fen i I ami n o}- 3, 4dihídro -piri mido [4,5-d] pirimidin -2 (1/7) -ona, 1-lsopropil-7-[4-(p¡razol-1-il)fenilamino]-3,4-dihidro-pirimido[4,5-d]p¡r¡m¡d¡n-2(1r7)-ona; 1-Isopropil-7-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino]-3,4-dihidro-piri mido [4,5-d] pirimidin -2 (1/7) -ona; 1-Isopropil-7-[4-(4-hidroxipiperidin-1-il)fenilamino]-3,4-dihidro-pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1r7)-ona; 1-lsopropil-7-{4-[4-(dimetilamino)piperidin-1 -il]-feniIamino}-3,4-dihidro-pirimido[4,5-d]pirimidin-2(17)-ona; 1-Biciclo[2.2.1]hept-2-il-7-[4-(pirazol-1-il)fenilamino]- 3,4-dihidro-pirimido[4,5-d]pirim¡din-2(1/7)-ona(exo); 1-BicicIo[2.2.1]hept-2-il-7-[4-(4-metilpiperazin-1-il)-feniIamino]-3,4-dih¡dro-pirimido[4,5-d]pir¡midin-2(1 7)-ona(exo); 1-BicicIo[2.2.1 ]hept-2-il-7-[4-(4-hidroxipi peridin- 1-il) -feniIamino]-3,4-dihidro-pirimido[4,5-d]pirimidin-2(l/7)-ona(exo); 1-BicicIo[2.2.1]hept-2-il-7-{4-[4-(dimetilamino)piperidin-1 -i I]fenilamino}-3,4-dihidro-piri mido [4,5-d] pirimidin-2(1/7) -ona(exo); 7-[4-(4-Aminoacetil-piperazin-1 -il)-fenilamino]-1 -ciclopentil-3,4-dihidro-pirim¡do[4,5-d]pirimidin-2(1/7)ona; 7-{4-[4-(2-Amino-4-metil-pentanoil)-piperazin-1 -il]-feniIamino}-1-ciclopentil-3,4-dihidro-pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona, 1-Metil-7-{4-[4-(3-morfolin-4-ilpropil)piperidin-1 -il]-fenilamino}-3,4-dihidro-p¡r¡mido[4,5-d]pirimidin-2(1 A7)-ona; 1-isopropil-7-{4-[4-(3-morfoIín-4-ilpropil)piperidin-1 -il]-fenilamino}-3,4-díhidro-pírimido[4,5-d]pirimidin-2(1/7)-ona; 1-Ciclopentil-7-{4-[4-(3-morfolin-4-ilpropil)piperidin-1 -iI]fenilamino}-3,4-dihidro-pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1 /7)-ona; 1-Biciclo[2.2.1]hept-2-il-7-{4-[4-(3-morfolin-4-ilpropil)-piperidin-1-il]fen¡Iamino}-3,4-dihidro-pirimido[4,5-d]p¡rimidin-2(1H)-ona(exo); 1-C¡clopentil-7-(piridin-4-ilamino)-3,4-d¡h¡dro-pirimido-[4,5 d]pirimidin-2(1/7)-ona; 1-Ciclopentil-7-(4-metanosulfonil-fenilamino)-3,4-dihidro-pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1/7)-ona; 1 -CicIopentil-7-(4-fluoro-3-metil-fen ¡lamín o)-3,4-dihidro-pirim¡do[4,5-d]pírim¡din-2(l/7)-ona; 7-[4-(3-Amino-pirrol¡din-1-il)-fenilamino]-1 -ciclopentil-3,4-dih¡dro-p¡rimido[4,5-d]p¡rimid¡n-2(1r7)-ona; 7-[4-<4-Acetil-piperazin-1-il)-fenilamino]-1-ciclopentil-3, 4-dihidro-pirimido [4,5-d] pirimidin -2 (1/7) -ona; 1-CicIopentil-7-(4-piperazin-1-il-fenilamino)-3,4-dihidro-pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1/7)-ona; - 1-Ciclopentil-7-[4-(5-metil-hexahidro-pirrol[3,4-d]-pirroI-2-il)-fenilamino]-3,4-dihidro-pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1 H)-ona; 7-[4-(4-Aminoacetil-piperazin-il)-fenilamino]-3-(3,5-dimetoxí-fenil)-1-etil-3,4-dihidro-pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1 H)-ona 7-[4-(4-Aminoacetil-píperazin-1-il)-fenilamino]-3-(2-cloro-3,5-dimetox¡-fenil)-1-etil-3,4-dihidro-pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1/7)ona; 7-[4-(4-Aminoacetil-piperazin-1 -il)-fenilamino]-3-(2-cloro-3,5-dimetoxi-fenil)-1-etil-3,4-d¡hidro-pirimido[4,5-d]-pirimídin-2(1/7)-ona; 7-[4-(4-Aminoacetil-piperazin-1 -il)-fenilamino]-3-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-1-etil-3,4-dihidro-pirimido[4,5-d]-pirimidÍn-2(1r7)-ona; 7-[4-(4-Aminoacetil-piperazin-1-il)fenilamino]-3-(2-metil-3, 5-dimet oxi -fe n il)- 1 -etil-3 , 4-d ¡hidro-pirimido [4,5-d] pirimidin-2(1A7)-ona; 7-[4-(4-Aminoacetil-piperazin-1 -il]-fenilamino)-3-(2,6-ilm etil-3, 5-dimet oxi -fe nil)-1-etil-3, 4-d ihidro -pirimido [4,5-d] -pirimidin-2(1 /7)-ona; 7-[4-(2-DietiIamino-etoxi)-fenilamino]-3-(3,5-dimetoxi-feniI)-1-etil-3,4-dihidro-pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1/7)ona; 7-[4-(2-Dietilamino-etoxi)-fenilamino]-3-(2-cloro-3,5-dimetoxi-feniI)-1-etil-3,4-dihidro-pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1 A7)-ona; 7-[4-(2-Dietilamino-etoxi)-feniIamino]-3-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-1-et¡I-3,4-dihidro-p¡rimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)ona; 7-[4-(2- Dieti lamino-etox¡)-fen ¡la mino]-3-(2-met¡ 1-3,5-dimetoxi-fenil)-1-etil-3,4-dihidro-pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1A7)ona; 7-(4-DietiIamino-etoxi)-fenílamino]-3-(2,6-dimetil-3,5-dimetoxi-fenil)-1-etiI-3,4-dihidro-p¡r¡mido[4,5-d]pirimido-2(1 H)-ona; 7-(-4-Dietilamino-butilamino)-3-(3,5-dimetoxi-fenil)-1 -et iI-3 ,4-d ih id ro -pirimido [4, 5- d]pirimidin-2(1/7) -ona; 7-(4-Dietilamino-butilamino)-3-(2,cloro-3,5-dimetoxi-fe ai I)-1 -etil-3, 4-dih id ro-piri mido [4,5-d] pirimidin -2 (1/7) -ona; 7-(4-Dietilamino-butilamino)-3-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-feniI)-1-etil-3,4-díhidro-pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1 A7)-ona; - 7-(4-Dietilamino-butilamino)-3-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-1-et¡I-3,4-dihidro-pirimido[4,5-d]pirÍmidin-2(1 H)-ona; 7- (4-D ¡etila mino-bu tilam i na) -3-(2-met¡l-3,5-d i metox i-feniI)-1-etil-3,4-dihidro-p¡r¡mido[4,5-d]pirimid¡n-2(1/7)-ona; 7-(4-Diet¡Iamino-butilamino)-3-(2,6-d¡metil-3,5-dimetoxi-fenil)-1-etil-3,4-dihidro-pir¡mido[4,5-d]pirimidin-2(1/7)-ona; 7-(P¡ ridin-4-ilamino)-3-(3,5-dimetoxi-f enil)- 1 -etil-3, 4-dihidro-pirimido[4,5-d]pirimídin-2(1/7)-ona; 7-(Piridin-4-ilamino)-3-(2-cloro-3,5-dimetoxi-fenil)-1-et ii-3,4-dihidro -pirimido [4, 5-d]pirimidin -2 (1/7) -ona; 7-(Piridin-4-ilamino)-3-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)- 1 -etil-3 ,4 -dihidro -pirimido [4,5-d] pirimidin -2(1/7) -ona; 7-(Piridin-4-ilamino)-3-(2,6-dimetil-3,5-dimetoxi-fenil)-1-et iI-3, 4 -dihidro -piri mido [4, 5-d]pirimidín-2(1/7) -ona; 7-(Piridin-4-ilamino)-3-(2-metil-3,5-dimetoxi-fenil)-1 -etiI-3J4-dihidro-pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1/7)-ona; 7-(Piridin-4-ilamino)-3-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-1-ciclopentil-3,4-dihidro-pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1/7)-ona; 3-(2-Cloro-3,5-dimetoxi-fenil)-7-(4-dietilamino-bu ti lamino)-3,4-dihidro -pirimido [4, 5-d]pirimidin-2(1/7) -ona; 3-(2-CIoro-3, 5-dimetoxi-fen¡l)-7-[4-(2-dieti lamín o-etoxi)-fe nilamino]-3, 4 -dihidro -piri mido [4, 5-d]pirimidin-2(1/7) -ona; 3-(2-Cloro-3,5-dimetoxi-fenil)-7-(piridin-4-ilamino)-3,4-dihidro -piri mido [4,5-d] pirimidin -2 (1/7) -ona; 3-(3,5-Dimetoxi-fenil)-7-(piridin-4-ilamino)-3,4-dihidro-pirimido [4, 5- d]pirimidin-2(1/7) -ona; 7-[4- (2 -Dietil amino-etoxi)-f enilamino]- 3- (3,5-d i metox i-fenil)-3,4-dihídro-pir¡mido[4,5-d]pirimidin-2(1r7)-ona; 3-(2,6-DicIoro-3,5-dimetoxi-fenil)7-(piridin-4-ilamino)-3, 4-dihidro -pirimido [4,5-d] pirimidin -2 (1/7) -ona, y, 3-(2, 6- Dicloro 3,5-dimetoxi-fenil)-7-[4-(2-dietilamino-etoxi)-fenilamino]-3,4-dihidro-pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1 /7)-ona.

10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque tiene la fórmula

11. Un compuesto seleccionado de: 1-[7-[4-(2-Dietilamino-etoxi)-fenilamino]-3-(3,5-dimetoxifenil)-3,4-dihidro-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-il]-3-etil-urea; 1-{3-(2-CIoro-3,5-dimetoxi-fenil)-7-[4-(2-dietilamino-etoxi)-feniIamino]-3,4-dihidro-pirim¡do[4,5-d]dipirimidin-2-il}-3-etil-urea; 1-fer-Butil-3-[7-[4-(2-dietilamino-etoxi)-fenilaminol-3- (3,5-dimetoxi-fenil)-3,4-dihidro-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-il]-urea; 1-fer-Butil-3-{3-(2-cloro-3,5-dimetoxi-fenil)-7-[4-(2-dietilamino-etoxi)-fenilamino]-3,4-dihidro-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-¡l}-urea; 1-fer-Butil-3-[3-(3,5-dimetoxi-fenil)-7-(piridin-4-ilamino)-3,4-dihidro-pirimido[4,5-d]pírimidin-2-il]-urea; 1-[3-(3,5-Dimetoxi-fenil)-7-(piridin-4-ilamino)-3,4-dihidro-pi ri mido [4, 5- d] pirimidin -2 -il]-3-e til-urea; 1-fer-Butil-3-[3-(2-cloro-3,5-dimetoxi-fenil)-7-(piridin-4-ilamino)-3,4-dihidro-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-il]-urea; 1-[3-(2-Clo ro-3, 5-dimet oxi -fe nil)-7-(piridin -4-ilamino)-3, 4-dihidro -pirimido [4, 5- d] pirimidin -2-il]-3-etil-u re a; 1-[3-(2-Cloro-3,5-dimetoxi-fenil)-7-(4-dietilamino-butiIamino)-3,4-dihidro-pirimido[4,5-d]dlpirimidin-2-il] -3-etil-urea; 3-Metil-N-{7-[4-(5-metil-hexahidro-pirrol[3,4-c]pirrol-2-il)-fen¡lam¡no]-3,4-dihidro-pir¡mido[4,5-d]pirimid¡n-2-il}-butiram¡da; 1-{7-[4-(4-Acetil-piperazin-1-il)-fenilamino]-3,4-dihidro-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-il}-3-isopropil-urea; y 1-fer-Butil-3-[3-(2-cloro-3,5-dimetoxi-fenil)-7-(4-dietilamino-butilam¡no)-3, 4-d ihidro-pirimido [4,5-d] pirimidin-2-il]-urea."

12. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque tiene la fórmula

13. Un compuesto seleccionado de: 1-[7-(4-Fluoro-fenilamino)-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-il]- 3-metil-urea; 1-lsopropil-3-(7-fenílamino-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-il)-urea; 1 -{7-[4-(3-Aminometi I-pirro I ¡din- 1-i I)-fenilamino]pirimido[4,5-d]pirim¡din-2-il}-3-isopropil-urea; 1-lsopropil-3-[7-(4-piperaz¡n-1-il-fe nilaminojpiri mido [4,5-d] pirimidin -2 -il]-u re a; 1 -{7-[4-(4-Acetil-piperazin- 1-i l)-fen ¡lamín o]-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-il}-3-isopropil-urea; N-{7-[4-(3-Amino-pirrolidin-1-il)-fenilamino]-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-il}-3-metil-butiramida; N-[7-(4-Piperazin-1-il-fenilamino)-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-il]-isobutiram¡da; N-{7-[4-(4-Acetil-piperazin-1-il)-fenilamino]-piri mido [4, 5- d] pirimidin -2-il}-3-metil-butira mida; 3-Metil-N-[7-(piridin-4-ilam¡no)-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-¡I]-butiramida; 1-lsopropil-3-[7-(píridin-4-ilamino)-pírimido[4,5-d]pirimidin-2-il]-urea; y N-{7-[4-(3-Aminometil-pirrolidin-1-il)-fenilamino]-pirimído[4,5-d]pirimidin-2-il}-3-metil-butiramida.

14. Ei compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque W es S, SO, o SO2.

15. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene la fórmula

16. Un compuesto seleccionado de: 1-Isopropil-7-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fen¡lamino]-17-pirimido[4,5-d]pirimid¡n-2,4-diona; 7-[4-(2-Di etilamino etoxi)fe nilamino]-1-isop ropil-1 H-pirimido-[4,5-d]pirimidin-2,4-diona; 7-(4-Dietilamino-butilamino)-3-(3,5-dimetoxi-fenil)-1-etil-1H-pirimido[4,5-d]pir¡midin-2,4-diona; 7-[4-(2-Dietilamino-etoxi)-fenilamino]-3-(3,5-dimetoxi-f en ?l) - 1 -etil- 1 A7- pirimido [4, 5-d]pirimidin-2,4-diona; y 7-(Piridin 4-ilamino)-3-(3,5-dimetoxi-fenil)-1-etil-1 A7-piri mido- [4,5-d] pirimidin -2, 4-d iona.

17. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Z es N, G es CH, W es NH, y R8 y R9 son hidrógeno.

18. El compuesto de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque tiene la fórmula

19. Un compuesto seleccionado de: 2-[4-(3-Amino-pirrolidin-1-il)-fenilamino]-8-isopropil-8/7-pirido[4,3-d]pir¡midin-7-ona; 8-Ciclopentil -2 -[4-(hexahidro -pirro l[3,4-c] pirro l-2-il)-fenilamino]-8/7-pirido[4,3-d]pirimidin-7-ona; 2-[4-(4-Acetil-piperazin-1 -il)-fenilamino]-8-ciclopentil-8 --p¡rido[4,3-d]pir¡mid¡n-7-ona; N-{2-[4-(4-Aminoacetíl-piperazin-1-il)-fenilamino]-8-ciclopentil-p¡rído[4,3-d]pirim¡din-7-il}-2,2-dimetil-propionamida; y N-(2-{4-[4-(2-Amino-4-metil-pentanoil)-piperazin-1-il]-fenilamino}-8-ciclopentil-pírido[4,3-d]pir¡midin-7-il)-2,2-dimetil-propionamida.

20. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Z es CH, G es N, W es NH, y R8 y R9 son hidrógeno.

21. El compuesto de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque tiene la fórmula

22. Un compuesto seleccionado de: 1-(2-BenciIoxietil)-7-[4-(4-metilpiperazin-1-iI)fenilamino]-pirido[4, 3-d]pirimidin-2(1/7)-ona; 1-(Tiofen-2-il)-7-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino]-pirido[4,3-d]pirimidin-2(1/7)-ona; 1-(Tiofen-2-ilmetil)-7-[4-(4-metilpiperazin-1-iI)fenilamino]-pirido[4,3-d]pirimidin-2(1/7)-ona; 1-(Tetrahídrofuran-2-iI)-7-[4-(4-metilpiperazin-1 -iI)feniIamino]p¡rido[4,3-d]pirim¡din-2(1r7)-ona; * 1-Hexa-2,4-dieno-1-il)-7-[4-(4-metilpiperazin-1 -iI)fenilamino]pirído[4,3-d]pirimid¡n-2(1/7)-ona; 1-(Prop-2-ino-1-il)-7-[4-(4-metilpiperazín-1-¡I)feniIamino]pirido[4,3-d]pirimid¡n-2(1/7)-ona; 1-[3-(Dimetilamino)prop-1-il]-7-[4-(4-metilpiperazin-1 il)fenilamino]pirido[4,3-d]pirimidin-2(1/7)-ona; 1-(3-Hidroxiprop-1-il)-7-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino]pirido[4,3-d]pirimídin-2(1/7)-ona; 1-(Piridin-4-ilmetíl)-7-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino]pirido[4,3-d]pirimidín-2-(1/7)-ona; 1-(3, 5-Dimetilhept-1 -il)-7-[4- (4-met ilpiperazin-1 -iI)fenilamino]pirido[4,3-d]pirimidin-2(1 7)-ona; 1-CicIopentil-7- (4-piperazin-1-ilfe nilaminojpiri do [4,3-d]pirimidin-2(1 /7)-ona; y 7-[4-(3-Aminopirrolidin-1-il)fenilamino]-1-ciclopentilpiri do [4, 3-d] pirimidin -2 -(1/7) -ona.

23. El compuesto de conformidad con la reivindicación 20, que tiene la fórmula

24. Un compuesto seleccionado de: 1-(2-BenciIoxiet¡I)-7-[4-(4-metilpiperazin-1-iI)fenilamino]-3,4-dihidro-pirido[4,3-d]pirimidin-2(1/7)-ona; 1-(Tiofen-2-il)-7-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino]-3,4-dih¡dro-pirido[4,3-d]pir¡midin-2(17)-ona; 1-(Tiofen-2-ilmet¡I)-7-[4-(4-metilpiperazin-1-il) fe nilamino] -3, 4-dihidro-pirído [4, 3-d] pirimidin -2 (1/7) -ona; 1 -(Tetrah id rofuran-2-i l)-7-[4-(4-meti lpiperazin-1 -iI)fenilamino]-3,4-dihidro-pirido[4,3-d]pirimidin-2(1/7)-ona; 1-(Hexa-2,4-dieno-1-il)-7-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino]-3,4-dihidro-pirido[4,3-d]pirimidin-2(1/7)-ona; 1-(Prop-2-ino-1-il)-7-[4-(4-metilpiperazin-1-iI)fenilamino]-3,4-dihidro-pirido[4,3-d]pirimidin-2(1/7)-ona; 1-[3-(Dimetilamíno)prop-1-il]-7-[4-(4-metilpiperazin-1-iI)fenilamino]-3,4-dihidro-pirido[4,3-d]pirimidin-2(1 7)-ona; * 1 -(3-Hidroxiprop-1 -il)-7-[4-(4-metilpiperazin-1 - ¡l)fenilamino]-3,4-dihidro-pirido[4,3-d]pirimidin-2(1/7)-ona; 1-(Piridin-4-ilmetil)-7-[4-(4-metilpiperazin-1 -il)fenilamíno]-3,4-dihidro-pirido[4,3-d]pirimidin-2(1r7)-ona; 1-(3J5-Dimetilhept-1-il)-7-[4- (4-met ilpiperazin-1-il) fe nilamino] -3, 4-dihidro-pirido[4, 3-d] pirimidin-2(1r7) -ona; 3-(3,5-Dimetoxi-fenil)-7-(piridin-4-ilamino)-1 -etil-3,4-dihidro-pir¡do[4,3-d]pirimidin-2(1H)-ona; 3-(2-Cloro-3,5-Dimetoxi-fenil)-7-(piridin-4-ilamino)-1 -etil-3, 4-d ihidro-pirido [4, 3-d] pirimidin-2(1/7) -ona; 3-(2,6-Dicloro-3,5-Dimetoxi-fenil)-7-(piridin-4-ilamino)- 1-etiI-3,4-dihidro-pir¡do[4,3-d]pirimidin-2-(1/7)-ona; 3-(2-MetiI-3,5-Dimetoxi-fenil)-7-(piridin-4-ilamino)-1 -etiI-3,4-dihidro-p¡rido[4,3-d]pir¡mid¡n-2(1/7)-ona; 3-(2,6-Dimetil-3,5-Dimetoxi-fenil)-7-(piridin-4-ilamino)-1-etiI-3,4-dihidro-pirido[4,3-d]pirimidin-2(1/-/)-ona; 7-[4-(4-Aminoacetil-píperazin-1 -il)-fenilamino]-3-(3,5 dimetoxi-fenil)-1-etil-3,4-dihidro-pirido[4,3-d]pirimidin-2-(1/7)-ona; 7-[4-(4-Aminoacetil-piperazin-1-il)fenilamino]-3-(2-clo ro -3, 5-dimetox¡ -fe nil)-1 -etil-3, 4-d ihidro-pirido [4, 3-d] pirimidin-2(1r7)-ona; 7-[4-(4-Aminoacetil-piperazin-1-il)-fenilamino]-3-(2,6-dicIoro-3,5-dimetoxi-fenil)-1-etil-3,4-dihidro-pirido[4,3-d]p¡rimidin-2(1/-/)-ona; 7-[4-(4-Aminoacetil-piperazin-1-il)-fen¡lamino]-3-(2-m etil-3, 5-dimet oxi -fe n il)- 1 -etil-3, 4-d ihid ro-pirido [4, 3-d] pirimidin-2(1A7)-ona, y 7-[4-(4-Aminoacetil-píperazin-1-il)-fenilamino]-3-(2,6-dimetil-3,5-dimetoxi-fenil)-1-etil-3,4-dihi ro-pirido[4,3-d]pirimidin-2(1r7)-ona.

25. Un método para controlar trastornos proliferativos seleccionados del grupo que consiste de cáncer, psoriasis, proliferación del músculo liso vascular, asociado con un trastorno seleccionado del grupo que consiste de arteroesclerosis, estenosis vascular posquirúrgica, y restenosis en mamíferos, retinopatia diabética y angiogénesís, que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula I R\ R2, y R10 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, (CH2)n, Ar, COR4, (CH2)nheteroarilo, (CH2)nheterociclilo, alquilo de C,-C10, cicloalquilo de C3-C10, alquenilo de C2-C10, y alquinilo de C2-C10 en donde n es 0, 1, 2, o 3, y el (CH2)nAr, (CH2)heteroarilo, y grupos alquilo, cicloalquilo, alquenilo, y alquinilo se sustituyen opcionalmente por hasta 5 grupos seleccionados de NR4R5, N(O)R4R5, NR R5R6Y, alquilo, fenilo, fenilo sustituido, (CH2)nheteroarilo, hidroxi, alcoxi, fenoxi, tiol, tioalquilo, halo, COR4, CO2R4, CONR R5, SO2NR4R5 SO3R4, P03R4, aldehido, nitrilo, nitro, OR5 heteroariloxi, T(CH2)mQR4, T(CH2)mC-(CH2)mQR4, H C(0)T(CH2)mQR\ NHC(O)T(CH2)m, QR4, T(CH2)mC(O)NR NR5, o T(CH2)mCO2R4 en donde cada m es independientemente 1-6, T es O, S, NR4, N(O)R4, NR4R6Y, o CR4R5, y Q es O, S, NR5, N(O)R5, o NR5R6Y; en donde la línea punte'ada está presente, R3 está ausente; de otra forma R3 tiene los significados de R2, en donde R2 es como se definió anteriormente, así como OH, NR4R5, COOR4, OR4, CONR4R5, SO2NR4R5, S03R4, PO3R4, OR5 T(CH2)mQR4, T(CH2)mC-(CH2)mQR4, H en donde T y Q son como se definió anteriormente; R' R! son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C.-Cß, alquilo sustituido, alquenilo de C2-C6, alquenilo de C2-C6, N(alquiIo de C,-C6)1 ó 2, (CH2)nAr, cicloalquilo de C3-C10, heterociclilo, y heteroarilo, o R4 y R5 junto con el nitrógeno en el cual se forma opcionalmente un anillo que tiene de 3 a 7 átomos de carbono y el anillo contiene opcionalmente 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, nitrógeno sustituido, oxígeno, y azufre; cuando R4 y R5 junto con el nitrógeno al cual se unen forman un anillo, el anillo se sustituye opcionalmente por 1 a 3 grupos seleccionados de OH, OR4, NR4R5, (CH2)mOR4, (CH2)mNR4R5, T-(CH2)mQR4, CO-T-(CH2)mQR4, N H(CO)T(CH2)mQR4, T(CH2)mCO2R4, o T(CH2)mCONR R5. R6 es alquilo; R8 y R9 son independientemente H, alquilo de C^Ca, NR R5, N(O)R4R5, NR4R5R6Y, hidroxi, alcoxi, tiol, tioalquilo, halógeno, COR4, CO2R4, CONR4R5, S02NR4R5, SO3R4, P03R4, CHO, CN, o NO2; cuando la línea punteada está ausente, R9 es adicionalmente carbonilo, tiocarbonilo, imina e imina sustituida, oximá y oxima éter, y Y es un contraion halo.

26. Un método para inhibir una quinasa dependiente de ciclina que comprende poner en contacto la cinasa dependiente de ciclina con un compuesto de Fórmula I las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: la línea punteada representa un doble enlace opcional; Z es N o CH; G es N o CH; W es NH, S, SO, o SO2; X es ya sea O, S, o NR10; R1, R2, y R10 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, (CH2)n, Ar, COR4, (CH2)nheteroarilo, (CH2)nheterocicliIo, alquilo de C|-C10, cicloalquilo de C3-C10, alquenilo de C2-C10, y alquinilo de C2-C10 en donde n es 0, 1, 2, o 3, y el (CH2)nAr, (CH2)heteroarílo, y grupos alquilo, cicloalquilo, alquenilo, y alquinilo se sustituyen opcíonalmente por hasta 5 grupos seleccionados de NR4R5, N(O)R R5, NR4R5R6Y, alquilo, fenilo, fenilo sustituido, (CH2)nheteroarilo, hídroxi, alcoxi, fenoxi, tiol, tioalquilo, halo, COR4, C02R\ CONR4R5, S02NR4R5 S03R' P03R4, aldehido, nitrilo, nitro, OR£ heteroariloxi, T(CH2)mQR4, T(CH2)mC-(CH2)mQR' H C(O)T(CH2)mQR4, NHC(O)T(CH2)m, QR4, T(CH2)mC(O)NR4NR5, o T(CH2)mCO2R4 en donde cada m es independientemente 1-6, T es O, S, NR4, N(O)R4, NR R6Y, o CR4R5, y Q es O, S, NR5, N(O)R5, o NR5R6Y; en donde la línea punteada está presente, R3 está ausente; de otra forma R3 tiene los significados de R2, en donde R2 es como se definió anteriormente, así como OH, NR4R5, COOR4, OR4, CONR4R5, S02NR4R5, SO-,R4, PO.R' ORE T(CH2)mQR4, T(CH2)mC-(CH2)mQR4, I H en donde T y Q son como se definió anteriormente; R4 y R5 son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C,-Cg, alquilo sustituido, alquenilo de C2-C6, alquenilo de C2-C6, N ( a I q u i I o de C|-C6), ó 2, (CH2)nAr, cicloalquilo de C3-C10, heterociclilo, y heteroarilo, o R4 y R5 junto con el nitrógeno en el cual se forma opcionalmente un anillo que tiene de 3 a 7 átomos de carbono y el anillo contiene opcionalmente 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, nitrógeno sustituido, oxígeno, y azufre; cuando R4 y R5 junto con el nitrógeno al cual se unen forman un anillo, el anillo se sustituye opcionalmente por 1 a 3 grupos seleccionados de OH, OR4, NR4R5, (CH2)mOR4, (CH2)mNR4R5, T-(CH2)mQR4, CO-T-(CH2)mQR\ NH(CO)T(CH2)mQR4, T(CH2)mCO2R4, o T(CH2)mCONR4R5. R6 es alquilo; R8 y R9 son independientemente H, alquilo de Ca-C 3' NR'R5, N(O)R4R5, NR4R5R6Y, hidroxi, alcoxi, tiol, tioalquilo, halógeno, COR4, CO2R4, CONR4R5, S02NR4R5, S03R4, P03R4, CHO, CN, o NO2; cuando la línea punteada está ausente, R9 es adicionalmente carbonilo, tiocarbonilo, imina e ¡mina sustituida, oxima y oxima éter, y Y es un contraion halo.

27. El método de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque la cinasa dependiente de ciclina es cdc2.

28. El método de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque la cinasa dependiente de ciclina es cdk2.

29. El método de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque la cinasa dependiente de ciclina es cdk4 o dk6. 30. Un método para inhibir una tirosina cinasa mediada por factor de crecimiento que comprende poner en contacto la cinasa mediada por factor de crecimiento con un compuesto de Fórmula I las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: la línea punteada representa un doble enlace opcional; Z es N o CH; G es N o CH; W es NH, S, SO, o SO2; X es ya sea O, S, o NR10; R1, R2, y R10 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, (CH2)n, Ar, COR4, (CH2)nheteroarilo, (CH2)nheterociclilo, alquilo de CrC10, cicloalquilo de C3-C10, alquenilo de C2-C10, y alquinilo de C2-C10 en donde n es 0, 1, 2, o 3, y el (CH2)nAr, (CH2)heteroarilo, y grupos alquilo, cicloalquilo, alquenilo, y alquinilo se sustituyen opcionalmente por hasta 5 grupos seleccionados de NR4R5, N(O)R R5, NR4R5R6Y, alquilo, fenilo, fenilo sustituido, (CH2)nheteroarilo, hidroxi, alcoxi, fenoxi, tiol, tioalquilo, halo, COR4, CO2R\ CONR4R5, SO2NR R5 SO3R4,

P03R4, aldehido, nitrilo, nitro, OR£ heteroariloxi, T(CH2)mQR4, T(CH2)mC-(CH2)mQR'

H C(0)T(CH2)mQR' NHC(O)T(CH2)r QR4,

T(CH2)mC(O)NR NR5, o T(CH2)mCO2R4 en donde cada m es independientemente 1-6, T es O, S, NR4, N(0)R4, NR4R6Y, o CR R5, y Q es O, S, NR5, N(O)R5, o NR5R6Y; en donde la línea punteada está presente, R3 está ausente; de otra forma R3 tiene los significados de R2, en donde R2 es como se definió anteriormente, así como OH, NR4R5, COOR4, OR4, CONR4R5, SO2NR4R5, S03R4, P03R4, OR5 I T(CH2)mQR4, T(CH2)mC-(CH2)mQR4,

H en donde T y Q son como se definió anteriormente;

R4 y R5 son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 0,-06, alquilo sustituido, alquenilo de C2-C6, alquenilo de C2-C6, N(alquilo de CrC6), ó 2, (CH2)nAr, cicloalquilo de C3-C10, heterociclilo, y heteroarilo, o R4 y R5 junto con el nitrógeno en el cual se forma opcionalmente un anillo que tiene de 3 a 7 átomos de carbono y el anillo contiene opcionalmente 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, nitrógeno sustituido, oxígeno, y azufre; cuando R4 y R5 junto con el nitrógeno al cual se unen forman un anillo, el anillo se sustituye opcionalmente por 1 a 3 grupos seleccionados de OH, OR4, NR4R5, (CH2)mOR4, (CH2)mNR R5, T-(CH2)mQR4, CO-T-(CH2)mQR4, NH(CO)T(CH2)mQR4, T(CH2)mCO2R4, o T(CH2)mCONR4R5. R6 es alquilo; R8 y R9 son independientemente H, alquilo de C,-C3, NR R5, N(0)R4R5, NR4R5R6Y, hidroxi, alcoxi, tiol, tioalquilo, halógeno, COR4, C02R4, CONR4R5, S02NR4R5, S03R4, P03R4, CHO, CN, o N02; cuando la línea punteada está ausente, R9 es adicionalmente carbonilo, tiocarbonilo, imina e imina sustituida, oxima y oxima éter, y Y es un contraion halo. 31. El método de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque la tirosin cinasa mediada por el factor de crecimiento es factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF). 32. El método de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque la tirosin cinasa medida por factor de crecimiento es factor de crecimiento de fibroblasto (FGF). 33. El método de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque la tirosin cinasa medida por factor de crecimiento es factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF). 34. Un método para inhibir una tirosin cinasa no receptora que comprende poner en contacto la tirosin cinasa no receptora con un compuesto de Fórmula I. las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: la línea punteada representa un doble enlace opcional; Z es N o CH; G es N o CH; W es NH, S, SO, o S02; X es ya sea O, S, o NR10;

R1, R2, y R10 se seleccionan independientemente del k grupo que consiste de H, (CH2)n, Ar, COR4, (CH2)nheteroarilo, (CH2)nheterociclilo, alquilo de C,-C10, cicloalquilo de C3-C10, alquenilo de C2-C10, y alquinilo de C2-C10 en donde n es 0, 1, 2, o 3, y el (CH2)nAr, (CH2)heteroarilo, y grupos alquilo, cicloalquilo, alquenilo, y alquinilo se sustituyen opcionalmente por hasta 5 grupos seleccionados de NR4R5, N(0)R R5, NR R5R6Y, alquilo, fenilo, fenilo sustituido, (CH2)nheteroarilo, hidroxi, alcoxi, fenoxi, tiol, tioalquilo, halo, COR4, C02R4, CONR R5, S02NR4R5 S03R4, P03R4, aldehido, nitrilo, nitro, OR5 heteroariloxi, T(CH2)mQR\ T(CH2)mC-(CH2)mQR4,

H C(0)T(CH2)mQR\ NHC(0)T(CH2)m? QR4,

T(CH2)mC(0)NR4NR5, o T(CH2)mC02R4 en donde cada m es independientemente 1-6, T es O, S, NR4, N(0)R4, NR4R6Y, o CR4R5, y Q es O, S, NR5, N(0)R5, o NR5R6Y; en donde la línea punteada está presente, R3 está ausente; de otra forma R3 tiene los significados de R2, en donde R2 es como se definió anteriormente, así como OH, NR4R5, COOR4, OR4, CONR4R5, S02NR R5, S03R4, PO3R4, OR: T(CH2)mQR4, T(CH2)mC-(CH2)mQR'

H en donde T y Q son como se definió anteriormente; R4 y R5 son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de alquilo sustituido, alquenilo de C2-C6, alquenilo de C2-C6, N(alquiIo de Ci-Cg), ó 2, (CH2)nAr, cicloalquilo de C3-C10, heterociclilo, y heteroarilo, o R4 y R5 junto con el nitrógeno en el cual se forma opcionalmente un anillo que tiene de 3 a 7 átomos de carbono y el anillo contiene opcionalmente 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, nitrógeno sustituido, oxígeno, y azufre; cuando R4 y R5 junto con el nitrógeno al cual se unen forman un anillo, el anillo se sustituye opcionalmente por 1 a 3 grupos seleccionados de OH, OR4, NR R5, (CH2)mOR4, (CH2)mNR4R5, T-(CH2)mQR4, CO-T-(CH2)mQR4, NH(CO)T(CH2)mQR4, T(CH2)mC02R4, o T(CH2)mCONR4R5. R6 es alquilo; R8 y R9 son independientemente H, alquilo de C^C 3'

NR4a5, N(0)R4R5, NR4R5RTY, hidroxi, alcoxi, tiol, tioalquilo, halógeno, COR4, C02R4, CONR R5, S02NR R5, S03R4, P03R4, CHO, CN, o N02; cuando la línea punteada está ausente, R9 es adicionalmente carbonilo, tiocarbonilo, imina e imina sustituida, oxima y oxima éter, y Y es un contraion halo. 35. El método de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado porque la tirosin cinasa no receptora se selecciona de un gen transformante de la familia del retrovirus del sarcoma Rous (Src). 36. Un método para inhibir una serin cinasa en un mamífero caracterizado porque comprende administrar un inhibidor de serin cinasa entre el compuesto de conformidad con la reivindicación 1. 37. Un método para tratar un sujeto que sufre de enfermedades causadas por la proliferación de células del músculo liso vascular caracterizado porque comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de conformidad con la reivindicación 1. 38. Un método para tratar un sujeto que sufre de cáncer, caractertizado porque comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de conformidad con la reivindicación 1. 39. Un método para inhibir angiogénesis en un mamífero que comprende administrar una cantidad anti-angiogénica efectiva del compuesto de conformidad con la reivindicación 1.

40. El método de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado porque el estado afectivo causado por angiogénesis se selecciona de cáncer humano, degeneración macular, retinopatía diabética, adhesiones quirúrgicas, y psoriasis.

41. Un método para inhibir una enzima cinasa "wee-1" en un mamífero que comprende administrar una cantidad de cinasa "wee-1" del compuesto de conformidad con la reivindicación 1.

42. Un compuesto seleccionado de: 7-[3-(Carboxi)-fenilamino]-3-(2,6-dicloro-fenil)-1-metil-3, 4-dihidro -pirimido [4, 5-d]-pirimidin-2(1H)-ona; 7-{3-(N-Dimetilaminopropil-carboxamida)-fenilam¡no]-3-(2, 6-dicloro -fe nil)-1-m etil-3, 4-d ihidro -pirimido [4,5-d] pirimidin-2(1 AV) ona; 7-[3-(N-Dimetilaminopropil-carboxamida)-fenilamino]-3-(2,6-dicloro-3-hidroxi-fenil)-1-metil-3,4-dihidro-pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1r7)-ona; 7-[3-Carboxi)-fenilamino]-3-(2,6-dicloro-3-hidroxi-fenil)-1-metil-3,4-dihidro-pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona; 3-(2,6-Dicloro-fenil)-7-[4-(2-etilamino-etoxi)fenilamino]-1-metiI-3,4-dihidro -pirimido [4, 5-dipirimidin -2 (1H)-ona; 3-(2,6-DicIoro-3-hidroxi-fenil)-7-[4-(2-etilamino-etoxi)-fenilamino]-1-metil-3,4-dihidro-pirimido[4,5-d]pirimidin-2(17)-ona; 7-[4 -(Carboxamida) fe nilamino]-3-(2, 6-dicloro-fe nil)-1 -metiI-3,4-dihidro-pirimido[4,5-d]-pirimidin-2(17)-ona; 7-[4-(Carboxamida)-fenilamino]-3-(2,6-dicloro-3-hidroxi fenil)-1-metil-3,4-dihidro-pirimido[4,5-d]pirimidin-2 (1/7)-ona; 3-(2,6-DicIoro-fenil)-7-(3-hidroximetil-fenilamino)-1 -metil-3,4-dihidro-pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona; 3-(2,6-Dicloro-fenil)-7-(4-morfolin-4-il-fenilamino)-3,4-dihid ro -pirimido [4, 5- d]pirimidin-2(1H)-ona; 3-(2,6-bicloro-3-hidroxi-fenii)-1-met¡l-7-(4-morfolin-4-il-feniIamino)-3,4-dihidro-pirimido[4,5-d]p¡rimidin-2(1/7)ona; 3-(2,6-Dicloro-3-hidroxi-fenil)-7-(3-hidroximetil-feniIamino)-1-metil-3,4-dihídro-pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona; 7-[4-(3-Carboxipropil)-fenilamino]-3-(2,6-dicloro-fenil)-1-metil-3,4-dihidro -pirimido [4, 5-d]pirimidin-21/7) -ona; 7-[4-(3-Carboxipropil)-fenilamino]-3-(2,6-dicloro-3-hidroxi fe nil)- 1 -meti I-3 , 4-d ihidro-pirimido [4,5-d] pirimidin-2(1H)-ona; 3-(2,6-Dicloro-fenil)-7-[4-(formil-fenilamino]-1-metil-3,4 dihidro-pirimido [4,5-d] pirimidin -2 (1/7) -ona; y 3-(2,6-Dicloro-3-hidroxi-fenil)-7-[4-(formil-fenilamino]- 1-m etil-3, 4 -dihidro -piri mido [4, 5- d]pirimidin-2(1H)-ona.

43. Una formulación farmacéutica que comprende el compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en combinación con un portador, diluyente, o excipiente, farmacéuticamente aceptable.