UA124567C2 - Фармацевтичні композиції для лікування захворювань, опосередкованих муковісцидозним регулятором трансмембранної провідності - Google Patents

Фармацевтичні композиції для лікування захворювань, опосередкованих муковісцидозним регулятором трансмембранної провідності Download PDF

Info

Publication number
UA124567C2
UA124567C2 UAA201611464A UAA201611464A UA124567C2 UA 124567 C2 UA124567 C2 UA 124567C2 UA A201611464 A UAA201611464 A UA A201611464A UA A201611464 A UAA201611464 A UA A201611464A UA 124567 C2 UA124567 C2 UA 124567C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
compound
agent
spray
pharmaceutical combination
patient
Prior art date
Application number
UAA201611464A
Other languages
English (en)
Inventor
Браян Дин Фенікс
Браян Дин Феникс
Лоран Жан-клод БАНЬОЛЬ
Джеффрі Ґлен Бродер
Джеффри Глэн Бродер
Сачин Чандран
Елені Докоу
Элени ДОКОУ
Лорі Енн Ферріс
Лори Энн ФЕРРИС
Драґутин Кнезич
Драгутин КНЕЗИЧ
Кеті Лінн МакКарті
Кэти Линн МАККАРТИ
Алес МЕДЕК
Сара А. Ваґґенер
Сара А. ВАГГЕНЕР
Original Assignee
Вертекс Фармасьютикалз Інкорпорейтед
Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорэйтед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=53175129&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=UA124567(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Вертекс Фармасьютикалз Інкорпорейтед, Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорэйтед filed Critical Вертекс Фармасьютикалз Інкорпорейтед
Publication of UA124567C2 publication Critical patent/UA124567C2/uk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/443—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Винахід стосується фармацевтичної комбінації, яка містить: першу висушену розпиленням дисперсію і другу висушену розпиленням дисперсію, де перша висушена розпиленням дисперсія містить від приблизно 70 % мас. до приблизно 90 % мас. аморфного (R)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]діоксол-5-іл)-N-(1-(2,3-дигідроксипропіл)-6-фтор-2-(1-гідрокси-2-метилпропан-2-іл)-1H-індол-5-іл)циклопропанкарбоксаміду (сполука 1) і від приблизно 10 % мас. до приблизно 30 % мас. полімеру, де друга висушена розпиленням дисперсія містить аморфний N-[2,4-біс(1,1-диметилетил)-5-гідроксифеніл]-1,4-дигідро-4-оксохінолін-3-карбоксамід (сполука 2); і де вказана фармацевтична комбінація являє собою таблетку.

Description

де вказана фармацевтична комбінація являє собою таблетку.
Для даної заявки РСТ заявлений пріоритет за попередніми заявками США МоМо 61/979,848, поданою 15 квітня 2014, і 62/059,287, поданою З жовтня 2014. Обидва ці документи включені в даний опис за допомогою посилань повністю.
Галузь техніки
У даному винаході представлені комбіновані композиції і способи лікування захворювань, опосередкованих муковісцидозним трансмембранним регулятором провідності (СЕТ).
Рівень техніки
Муковісцидоз (МВ) являє собою рецесивне генетичне захворювання, яке уражує приблизно 30000 дітей і дорослих у Сполучених Штатах і приблизно 30000 дітей і дорослих у Європі.
Незважаючи на прогрес у лікуванні МВ, ліків досі не існує.
У пацієнтів із МВ мутації в СЕТК ендогенно експресуються в епітелії дихальних шляхів, що приводить до зниженої секреції апікального аніона, що викликає дисбаланс у транспорті іонів і рідин. Одержане зниження транспорту аніона додає внесок у збільшену акумуляцію слизу в легенях і супровідні мікробні інфекції, які у кінцевому рахунку викликають смерть у пацієнтів із
МВ. На доповнення до респіраторного захворювання, пацієнти з МВ звичайно страждають на шлунково-кишкові проблеми і недостатність підшлункової залози, які, якщо їх не лікувати, приводять до смерті. Крім того, більшість чоловіків, що страждають на муковісцидо3, є безплідними, і фертильність жінок, що страждають муковісцидозом, також знижена. На відміну від важкого впливу двох копій зв'язаного з МВ гена, особи з однією копією зв'язаного з МВ гена демонструють підвищену резистентність до холери і до дегідратації, викликаної діареєю, що, можливо, пояснює відносно високу частоту гена МВ у населення.
Аналіз послідовності СЕТК гена МВ хромосом виявив множину мутацій, які викликають захворювання (Сиціпуд С. МК. еї аїЇ. (1990), Маїшге, 346:366-369; Оєап М. єї аїЇ. (1990), Сеї, 61:863:870; і Кегет В-5. єї а. (1989), Зсієпсе, 245:1073-1080; Кегет В-5. евї а!. (1990), Ргос. Маї).
Асад. бсі. ОА, 87:8447-8451). До даного часу було ідентифіковано більше 1000 мутацій, що викликають захворювання, у гені МВ (пер:/Лумли.депеї. 5ісккіаз.оп.са/спг/арр). Найбільш переважною мутацією є делеція фенілаланіну в положенні 508 послідовності амінокислот СЕТЕК, і звичайно вона позначається як ЛЕ508-СЕТЕК. Ця мутація виникає в приблизно 70 95 випадків муковісцидозу, і вона пов'язана з важкими захворюваннями.
Зо Делеція залишку 508 ЛЕБ508-СЕТК не дає білку, що росте, правильно згортатися. Це приводить до нездатності мутантного білка виходити в ЕК і рухатися до мембрани плазми. У результаті, кількість каналів, присутніх у мембрані, набагато менше, ніж спостерігається в клітинах, експресуючих дикий СЕТК. На доповнення до погіршеної спрямованої міграції, мутація приводить до порушеного ворітного механізму іонних каналів. Разом знижена кількість каналів у мембрані і порушений ворітний механізм іонних каналів приводять до зниженого транспорту аніонів через епітелій, викликаючи порушення в транспорті іона і рідини (Оціпіоп Р. М. (1990),
ЕАБЕВ 9. 4:2709-2727). Дослідження показали, однак, що знижена кількість ДЕ508-СЕТЕ. у мембрані є функціональною, хоча вона і менше, ніж у дикому СЕТК (ОаІетап5х еї аї. (1991),
Маїшге Гопа. 354:526-528; Оеппіпуд еї аІ., вище; Разук апа РозКей (1995), У. СеїІ. Віоспет. 270:12347-50). Крім ДЕ508-СЕТК, інші мутації в СЕТК, що викликають захворювання, які викликають порушення спрямованої міграції, синтезу і/або ворітного механізму іонних каналів, можуть бути активовані або пригнічені для зміни секреції аніона і зміни розвитку і/або тяжкості захворювання.
Отже, існує необхідність у нових методах лікування захворювань, опосередкованих СЕТК.
Суть винаходу
Даний винахід стосується фармацевтичних композицій, у яких властивості одного терапевтичного агента поліпшуються за рахунок присутності іншого терапевтичного агента, наборів і способів лікування ними. В одному варіанті, даний винахід характеризується фармацевтичними композиціями, які містять (К)-1-(2,2-дифторбензої|4|/1,З|діоксол-5-іл)-М-(1- (2,3-дигідроксипропіл)-6-фтор-2-(1-гідрокси-2-метилпропан-2-іл)-1 Н-індол-5- ілуциклопропанкарбоксамід (сполука 1) і М-(2,4-біс(1,1-диметилетил)-5-гідроксифеніл|)-1,4- дигідро-4-оксохінолін-3-карбоксамід (сполука 2), де композиція має поліпшені властивості.
В одному аспекті, даний винахід характеризується висушеною розпиленням дисперсією, яка містить множину терапевтичних агентів, де дисперсія по суті вільна від полімеру.
В одному варіанті, множина терапевтичних агентів складається з першого терапевтичного агента і другого терапевтичного агента.
В одному варіанті, відношення першого агента до другого агента складає від близько 1:10 до близько 10:11 по масі. В одному варіанті, відношення першого агента до другого агента складає близько 1:1 по масі. В одному варіанті, відношення першого агента до другого агента 60 складає близько 1:3 по масі. В одному варіанті, відношення першого агента до другого агента складає близько 1:6 по масі. В одному варіанті, відношення першого агента до другого агента складає близько 2:3 по масі.
В одному варіанті, першим агентом є коректор СЕТК. В одному варіанті, другим агентом є підсилювач СЕТК. В одному варіанті, першим агентом є коректор СЕТК і другим агентом є підсилювач СЕТЕ. В одному варіанті, першим агентом є (К)-1-(2,2-дифторбензої|ч|И1,З|діоксол-Б- іл)-М-(1-(2,3-дигідроксипропіл)-6-фтор-2-(1-гідрокси-2-метилпропан-2-іл)-1 Н-індол-Б- іл/уциклопропанкарбоксамід. В одному варіанті, другим агентом є М-(2,4-біс(1,1-диметилетил)-5- гідроксифеніл|-1,4-дигідро-4-оксохінолін-3-карбоксамід. В одному варіанті, першим агентом є (8)-1-(2,2-дифторбензої91И1,3|діоксол-5-іл)-М-(1-(2,3-дигідроксипропіл)-6-фтор-2-(1-гідрокси-2- метилпропан-2-іл)-1Н-індол-5-іл)уциклопропанкарбоксамід і другим агентом є М-(2,4-біс(1,1- диметилетил)-5-гідроксифеніл)|-1,4-дигідро-4-оксохінолін-3-карбоксамід.
В одному варіанті, висушена розпиленням дисперсія має Т9 від близько 80 "С до близько 180 76.
В одному варіанті, висушена розпиленням дисперсія є по суті аморфною.
В іншому аспекті, даний винахід відрізняється висушеною розпиленням дисперсією, яка складається з множини терапевтичних агентів.
В одному варіанті, є два терапевтичних агенти, перший терапевтичний агент і другий терапевтичний агент.
В одному варіанті, відношення першого агента до другого агента складає від близько 1:10 до близько 10:11 по масі. В одному варіанті, відношення першого агента до другого агента складає близько 1:1 по масі. В одному варіанті, відношення першого агента до другого агента складає близько 1:3 по масі. В одному варіанті, відношення першого агента до другого агента складає близько 1:6 по масі. В одному варіанті, відношення першого агента до другого агента складає близько 2:3 по масі.
В одному варіанті, першим агентом є коректор СЕТК. В одному варіанті, другим агентом є підсилювач СЕТК. В одному варіанті, першим агентом є коректор СЕТК і другим агентом є підсилювач СЕТЕ. В одному варіанті, першим агентом є (К)-1-(2,2-дифторбензо|4|И1,З|діоксол-Б- іл)-М-(1-(2,3-дигідроксипропіл)-6-фтор-2-(1-гідрокси-2-метилпропан-2-іл)-1 Н-індол-Б- іл/уциклопропанкарбоксамід. В одному варіанті, другим агентом є М-(2,4-біс(1,1-диметилетил)-5-
Зо гідроксифеніл|-1,4-дигідро-4-оксохінолін-3-карбоксамід. В одному варіанті, першим агентом є (8)-1-(2,2-дифторбензої91И1,3|діоксол-5-іл)-М-(1-(2,3-дигідроксипропіл)-6-фтор-2-(1-гідрокси-2- метилпропан-2-іл)-1Н-індол-5-іл)уциклопропанкарбоксамід і другим агентом є М-(2,4-біс(1,1- диметилетил)-5-гідроксифеніл)|-1,4-дигідро-4-оксохінолін-3-карбоксамід.
В одному аспекті, даний винахід відрізняється висушеною розпиленням дисперсією, яка містить частинки, де частинки містять множину терапевтичних агентів, і частинки по суті не містять полімер.
В одному варіанті, частинки складаються в основному з першого агента і другого агента.
В одному варіанті, відношення першого агента до другого агента складає від близько 1:10 до близько 10:11 по масі. В одному варіанті, відношення першого агента до другого агента складає близько 1:1 по масі. В одному варіанті, відношення першого агента до другого агента складає близько 1:3 по масі. В одному варіанті, відношення першого агента до другого агента складає близько 1:6 по масі. В одному варіанті, відношення першого агента до другого агента складає близько 2:3 по масі.
В одному варіанті, першим агентом є коректор СЕТК. В одному варіанті, другим агентом є підсилювач СЕТК. В одному варіанті, першим агентом є коректор СЕТК і другим агентом є підсилювач СЕТЕ. В одному варіанті, першим агентом є (К)-1-(2,2-дифторбензо|4|И1,З|діоксол-Б- іл)-М-(1-(2,3-дигідроксипропіл)-6-фтор-2-(1-гідрокси-2-метилпропан-2-іл)-1 Н-індол-Б- іл/уциклопропанкарбоксамід. В одному варіанті, другим агентом є М-(2,4-біс(1,1-диметилетил)-5- гідроксифеніл|-1,4-дигідро-4-оксохінолін-3-карбоксамід. В одному варіанті, першим агентом є (8)-1-(2,2-дифторбензої91И1,3|діоксол-5-іл)-М-(1-(2,3-дигідроксипропіл)-6-фтор-2-(1-гідрокси-2- метилпропан-2-іл)-1Н-індол-5-іл)уциклопропанкарбоксамід і другим агентом є М-(2,4-біс(1,1- диметилетил)-5-гідроксифеніл)|-1,4-дигідро-4-оксохінолін-3-карбоксамід.
В одному варіанті, частинки мають середній діаметр від близько 5 мікронів до близько 100 мікронів. В одному варіанті, частинки мають середній діаметр від близько 5 мікронів до близько
ЗО мікронів. В одному варіанті, частинки мають середній діаметр близько 15 мікронів.
В одному варіанті, висушена розпиленням дисперсія має Т9 від близько 80 "С до близько 180 76.
В одному варіанті, висушена розпиленням дисперсія є по суті аморфною.
В одному аспекті, даний винахід відрізняється фармацевтичною композицією, що містить 60 будь-яку з представлених вище висушених розпиленням дисперсій відповідно до даного винаходу.
В одному варіанті, фармацевтичною композицією є таблетка.
В одному варіанті, таблетка містить від близько 25 мг до близько 125 мг сполуки 1. В одному варіанті, таблетка містить близько 100 мг сполуки 1. В одному варіанті, таблетка містить близько 50 мг сполуки 1.
В одному варіанті, таблетка містить від близько 100 мг до близько 200 мг сполуки 2. В одному варіанті, таблетка містить близько 150 мг сполуки 2.
В одному варіанті, таблетка містить один або більше ексципієнтів, вибраних з наповнювача, розпушувача, мастильного агента або будь-якого їх сполучення. В одному варіанті, таблетка містить від близько 100 мг до близько 300 мг наповнювача. В одному варіанті, наповнювач включає мікрокристалічну целюлозу. В одному варіанті, таблетка містить від близько 12 мг до близько 36 мг розпушувача. В одному варіанті, розпушувач містить кроскармелозу натрію. В одному варіанті, таблетка містить від близько 1 мг до близько 5 мг мастильного агента. В одному варіанті, мастильний агент включає стеарат магнію.
В одному варіанті, таблетка містить додатковий терапевтичний агент.
В одному варіанті, додатковим терапевтичним агентом є коректор СЕТК, що відрізняється від сполуки 1. В одному варіанті, додатковим терапевтичним агентом є підсилювач СЕТЕ, відмінний від сполуки 2.
В одному варіанті, додатковий терапевтичний агент вибирають з:
Си хи ше шк й не Мащи ве «ОН
ККД г х- схо ов ЕК. с ЕК й іч ч І й ви щ ОК й ва с с вчи ск» а о й : м З
М :
В одному аспекті, даний винахід відрізняється фармацевтичною композицією, що містить аморфну форму сполуки 1 і аморфну форму сполуки 2.
В одному варіанті, фармацевтичною композицією є таблетка.
В одному варіанті, таблетка містить від близько 25 мг до близько 125 мг сполуки 1. В одному варіанті, таблетка містить близько 100 мг сполуки 1. В одному варіанті, таблетка містить близько 50 мг сполуки 1.
В одному варіанті, таблетка містить від близько 100 мг до близько 200 мг сполуки 2. В одному варіанті, таблетка містить близько 150 мг сполуки 2.
В одному варіанті, відношення сполуки 1 до сполуки 2 складає від близько 1:10 до близько 10:1 по масі. В одному варіанті, відношення сполуки 1 до сполуки 2 складає близько 1:1 по мавсі.
В одному варіанті, відношення сполуки 1 до сполуки 2 складає близько 1:3 по масі. В одному варіанті, відношення сполуки 1 до сполуки 2 складає близько 1:6 по масі. В одному варіанті, відношення сполуки 1 до сполуки 2 складає близько 2:3 по мавбі.
В одному варіанті, фармацевтична композиція містить від близько 5 95 мас. до близько 15 95 мас. сполуки 1. В одному варіанті, фармацевтична композиція містить від близько 15 95 мас. до близько 45 95 мас. сполуки 2.
В одному варіанті, рармацевтична композиція також містить один або більше ексципієнтів, вибраних з наповнювача, розпушувача, мастильного агента або будь-якого їх сполучення.
В одному варіанті, фармацевтична композиція містить від близько 30 95 мас. до близько
50 95 мас. наповнювача. В одному варіанті, наповнювач включає мікрокристалічну целюлозу. В одному варіанті, фармацевтична композиція містить від близько 1 95 мас. до близько 10 95 мас. розпушувача. В одному варіанті, розпушувач включає кроскармелозу натрію. В одному варіанті, фармацевтична композиція містить близько 1 95 мас. мастильного агента. В одному варіанті, мастильний агент включає стеарат магнію.
В іншому аспекті, даний винахід відрізняється фармацевтичною композицією, яка містить першу висушену розпиленням дисперсію і другу висушену розпиленням дисперсію, де перша висушена розпиленням дисперсія містить аморфну форму сполуки 1 і друга висушена розпиленням дисперсія містить аморфну форму сполуки 2.
В одному варіанті, перша висушена розпиленням дисперсія містить полімер. В одному варіанті, перша висушена розпиленням дисперсія містить від близько 70 956 мас. до близько 90 95 мас. сполуки 1 і від близько 10 95 мас. до близько 30 95 мас. полімеру. В одному варіанті, полімер містить гідроксипропілметилцелюлозу.
В одному варіанті, друга висушена розпиленням дисперсія також містить полімер. В одному варіанті, друга висушена розпиленням дисперсія містить від близько 70 95 мас. до близько 90 95 мас. сполуки 2 і від близько 10 95 мас. до близько 30 95 мас. полімеру.
В одному варіанті, фармацевтична композиція містить від близько 5 95 мас. до близько 20 95 мас. першої висушеної розпиленням дисперсії. В одному варіанті, Фармацевтична композиція містить від близько 15 95 мас. до близько 60 95 мас. другої висушеної розпиленням дисперсії.
В одному варіанті, фармацевтичною композицією є таблетка. В одному варіанті, таблетка містить від близько 25 мг до 125 мг сполуки 1. В одному варіанті, таблетка містить близько 100 мг сполуки 1. В одному варіанті, таблетка містить близько 50 мг сполуки 1. В одному варіанті, таблетка містить від близько 100 мг до 200 мг сполуки 2. В одному варіанті, таблетка містить близько 150 мг сполуки 2.
В одному варіанті, таблетка містить один або більше ексципієнтів, вибраних з наповнювача, розпушувача, мастильного агента або будь-якого їх сполучення.
В одному варіанті, таблетка містить від близько 3095 мас. до близько 5095 мас. наповнювача. В одному варіанті, наповнювач включає мікрокристалічну целюлозу. В одному варіанті, таблетка містить від близько 1 95 мас. до близько 10 95 мас. розпушувача. В одному
Зо варіанті, розпушувач включає кроскармелозу натрію. В одному варіанті, таблетка містить близько 1 95 мас. мастильного агента. В одному варіанті, мастильний агент включає стеарат магнію.
В одному варіанті, таблетка містить від близько 30 мг до близько 85 мг першої висушеної розпиленням дисперсії. В одному варіанті, таблетка містить від близько 150 мг до близько 250 мг другої висушеної розпиленням дисперсії.
В одному варіанті, таблетка містить від близько 100 мг до близько 300 мг наповнювача. В одному варіанті, таблетка містить від близько 12 мг до близько 36 мг розпушувача. В одному варіанті, таблетка містить від близько 1 мг до близько 5 мг мастильного агента.
В одному варіанті, фармацевтична композиція також містить додатковий терапевтичний агент. В одному варіанті, додатковим терапевтичним агентом є інший коректор СЕТК, що відрізняється від сполуки 1. В одному варіанті, додатковим терапевтичним агентом є інший підсилювач СЕТЕ, відмінний від сполуки 2.
В одному варіанті, додатковий терапевтичний агент вибирають з:
і: ші й. М шк Ме іще
Кос ря ; й СН
МИ ще С й шо М т ї я й З - І се або
С
Ди НИ н ,
В одному аспекті, даний винахід відрізняється способом лікування муковісцидозу у пацієнта, який включає введення пацієнту будь-якої з описаних вище висушених розпиленням дисперсій або фармацевтичних композицій.
В одному варіанті, пацієнту перорально вводять висушену розпиленням дисперсію або фармацевтичну композицію.
В одному варіанті, пацієнту також вводять додатковий терапевтичний агент. В одному варіанті, додатковий терапевтичний агент вводять до, після або одночасно з будь-якою з описаних вище висушених розпиленням дисперсій або фармацевтичних композицій.
В одному варіанті, пацієнт є гомозиготним у ЛЕ50О8 СЕТ В-мутації. В одному варіанті, пацієнт є гетерозиготним у ЛЕ508 СЕТ В-мутації.
В одному аспекті, даний винахід відрізняється набором, який містить будь-яку з описаних вище висушених розпиленням дисперсій або фармацевтичних композицій.
В одному варіанті, набір також містить додатковий терапевтичний агент. В одному варіанті, додатковим терапевтичним агентом є коректор СЕТК. В одному варіанті, додатковим терапевтичним агентом є підсилювач СЕТЕ.
В одному варіанті, додатковий терапевтичний агент вибирають з:
- ву тер рон шовуть що са М й
Є. «ох, М Ей «Ж в Х
І й т т Кз й ен а є а а
М і я «Б ши ек, «Ко ну 1 ее
В В 3 5 У
СОС
В одному варіанті, додатковий терапевтичний агент і будь-яку з описаних вище висушених розпиленням дисперсій або фармацевтичних композицій зберігають у роздільних контейнерах.
В одному варіанті, додатковий терапевтичний агент і будь-яку з описаних вище висушених розпиленням дисперсій або фармацевтичних композицій зберігають в одному контейнері.
В одному варіанті, контейнером є пляшка, флакон, блістерна упаковка або будь-яке їх сполучення.
В одному аспекті, даний винахід відрізняється способом одержання висушеної розпиленням дисперсії, який включає: одержання суміші множини терапевтичних агентів і розчинника, де суміш по суті вільна від полімеру; і пропускання суміші під тиском через пульверизатор в умовах сушіння розпиленням для одержання висушеної розпиленням дисперсії.
В одному варіанті, множина терапевтичних агентів включає перший агент і другий агент.
В одному варіанті, відношення першого агента до другого агента в суміші складає від близько 1:10 до близько 10:1 по масі. В одному варіанті, відношення першого агента до другого агента в суміші складає близько 1:1 по масі. В одному варіанті, відношення першого агента до другого агента складає близько 1:3 по масі. В одному варіанті, відношення першого агента до другого агента в суміші складає близько 1:6 по масі. В одному варіанті, відношення першого агента до другого агента в суміші складає близько 2:3 по масі.
В одному варіанті, першим агентом є коректор СЕТК. В одному варіанті, другим агентом є підсилювач СЕТК. В одному варіанті, першим агентом є коректор СЕТК і другим агентом є підсилювач СЕТЕ. В одному варіанті, першим агентом є (К)-1-(2,2-дифторбензої|ч|И1,З|діоксол-Б- іл)-М-(1-(2,3-дигідроксипропіл)-6-фтор-2-(1-гідрокси-2-метилпропан-2-іл)-1 Н-індол-Б- іл/уциклопропанкарбоксамід. В одному варіанті, другим агентом є М-(2,4-біс(1,1-диметилетил)-5- гідроксифеніл|-1,4-дигідро-4-оксохінолін-3-карбоксамід. В одному варіанті, першим агентом є (8)-1-(2,2-дифторбензої91И1,3|діоксол-5-іл)-М-(1-(2,3-дигідроксипропіл)-6-фтор-2-(1-гідрокси-2- метилпропан-2-іл)-1Н-індол-5-іл)уциклопропанкарбоксамід і другим агентом є М-(2,4-біс(1,1- диметилетил)-5-гідроксифеніл)|-1,4-дигідро-4-оксохінолін-3-карбоксамід.
В одному варіанті, спосіб також включає фільтрацію суміші пропусканням її під тиском через пульверизатор. В одному варіанті, спосіб також включає нагрівання суміші при надходженні її в
Зо пульверизатор. В одному варіанті, пульверизатор має вхід і вихід, і вхід нагрівають до температури, яка вище температури кипіння розчинника. Зрозуміло, що у визначених варіантах температура може бути нижче температури кипіння розчинника, наприклад, в умовах високого тиску.
В одному варіанті, розпилювальну сушарку нагрівають до температури від близько 50 "С до близько 150 "С. В одному варіанті, розпилювальну сушарку нагрівають до температури від близько 90 С до близько 150 С. В одному варіанті, суміш пропускають під тиском через пульверизатор за допомогою стисненого газу. В одному варіанті, стиснений газ є інертним відносно першого агента, другого агента і розчинника. В одному варіанті, стиснений газ містить молекулярний азот. В одному варіанті, стиснений газ має позитивний тиск від близько 1,000 ф./д? до близько 2,000 ф./д-. В одному варіанті, стиснений газ має позитивний тиск близько 1,500 ф./д2. В одному варіанті, стиснений газ має позитивний тиск від близько 90 ф./д2 до близько 150 ф./дг. В одному варіанті, стиснений газ має позитивний тиск близько 120 ф./д?.
В одному варіанті, спосіб також включає сушіння висушеної розпиленням дисперсії. В одному варіанті, висушену розпиленням дисперсію сушать при зниженому тиску. В одному варіанті, висушену розпиленням дисперсію сушать при температурі від близько 50 С до близько 100 "С.
В одному варіанті, розчинник включає полярний органічний розчинник. В одному варіанті, полярний органічний розчинник включає метилетилкетон, метил-трет-бутиловий ефір, метанол,
ІПС, ТГФ, ДХМ або будь-яке їх сполучення. В одному варіанті, розчинник також включає воду. В одному варіанті, відношення полярного органічного розчинника до води складає від близько 70:30 до близько 95:5 по об'єму. В одному варіанті, відношення полярного органічного розчинника до води складає близько 90:10 по об'єму.
В іншому аспекті, даний винахід відрізняється висушеною розпиленням дисперсією, яка містить множину частинок, що по суті не містять полімер, де частинки містять і коректор СЕТЕ, і підсилювач СЕТК, де відношення коректора СЕТК до підсилювача СЕТК складає від близько 10:11 до близько 1:10; частинки мають середній діаметр близько 15 мікронів або більше; частинки мають Ту від близько 80 "С до близько 180 "С; частинки є по суті аморфними; і множина частинок по суті вільна від полімеру.
В іншому аспекті, даний винахід відрізняється висушеною розпиленням дисперсією, одержаною одержанням суміші, яка містить в основному множину терапевтичних агентів і
Зо розчинник; і пропусканням суміші під тиском через пульверизатор в умовах сушіння розпиленням з одержанням висушеної розпиленням дисперсії, де суміш по суті вільна від полімеру.
В іншому аспекті, даний винахід відрізняється біологічним середовищем, яке містить сполуку 1 і сполуку 2. В одному варіанті, біологічним середовищем є іп мійго біологічне середовище. В одному варіанті, біологічним середовищем є іп мімо біологічне середовище.
Короткий опис креслень
Наступні креслення представлені як приклад і не обмежують обсяг зав'яленого винаходу.
На фігурі 1 представлена ПРД чистої висушеної розпиленням дисперсії, яка по суті не містить полімер, відповідно до даного винаходу складеної у співвідношенні 1:1 по масі сполуки 1 ї сполуки 2.
На фігурі 2 представлений графік теплового потоку залежно від температури, одержаний диференціальною скануючою калориметрією (ДСК) чистої висушеної розпиленням дисперсії, яка по суті не містить полімер, відповідно до даного винаходу, складеної у співвідношенні 1:1 по масі сполуки 1 і сполуки 2, що показує температуру склування (Т9) 124 "С.
На фігурі З зображений А) "Н-ЯМР-спектр у твердій фазі чистої висушеної розпиленням дисперсії, яка по суті не містить полімер, відповідно до даного винаходу, складеної у співвідношенні 1:1 по масі сполуки 1 і сполуки 2, одержаний крос-поляризацією з атомів фтору до протонів сполуки 1, і В) графік, що зображує крос-поляризацію між атомами фтору і протонами сполуки 1 і спінову дифузію між протонами на сполуці 1 і сполуці 2.
На фігурі 4 зображене накладення "ЗС-ЯМР-спектра (верх) у твердій фазі для чистої висушеної розпиленням дисперсії, яка по суті не містить полімер, і кріоподрібненої/кріорозмеленої сполуки 1 і сполуки 2, складеної у співвідношенні 1:1 по масі, і 19г-ЯМР-спектра (низ) для чистої висушеної розпиленням дисперсії, яка по суті не містить полімер, складеної у співвідношенні 1:1 по масі сполуки 1 і сполуки 2.
На фігурі 5 представлене СЕМ-зображення чистої висушеної розпиленням дисперсії, яка по суті не містить полімер, складеної у співвідношенні 1:1 по масі сполуки 1 і сполуки 2 при 5000х.
На фігурі 6 представлена ПРД для чистої висушеної розпиленням дисперсії, яка по суті не містить полімер, складеної у співвідношенні 1:3 по масі сполуки 1 і сполуки 2.
На фігурі 7 представлений графік теплового потоку залежно від температури, одержаний бо диференціальною скануючою калориметрією (ДСК) чистої висушеної розпиленням дисперсії,
яка по суті не містить полімер, відповідно до даного винаходу, складеної у співвідношенні 1:3 по масі сполуки 1 і сполуки 2, що показує температуру склування (Т9) 155 "С.
На фігурі 8 представлене СЕМ-зображення чистої висушеної розпиленням дисперсії, яка по суті не містить полімер, складеної у співвідношенні 1:3 по масі сполуки 1 і сполуки 2 при 5000х.
На фігурі 9 зображені результати експериментів з кінетичним розчиненням сполуки 1 у розчинах імітації кишкового соку після їжі (Реазіє) у присутності сполуки 2 у чистій спВРД, яка по суті не містить полімер, і окремо, виміряний як концентрації відносно часу.
На фігурі 10 зображені результати експериментів з кінетичним розчиненням сполуки 2 у розчинах Реазіє у присутності сполуки 1 у чистій спВРД, яка по суті не містить полімер, і окремо, виміряний як концентрації відносно часу.
На фігурі 11 зображені дані розчинення сполуки 2 у рідинах натще окремо й у присутності сполуки 1 у чистій спВРД, яка по суті не містить полімер.
На фігурі 12 порівнюється кінетика кристалізації сполуки 1 при 80 "С і 75 95 відносній вологості в таблетці, що не містить сполуку 2 (кола), висушеній розпиленням дисперсії (квадрати) і таблетці, що містить сполуку 2 (трикутники).
На фігурі 13 порівнюється кінетика кристалізації сполуки 1 при 70 "С їі 75 95 відносній вологості в таблетці, що не містить сполуку 2 (кола), висушеній розпиленням дисперсії (квадрати) і таблетці, що містить сполуку 2 (трикутники).
На фігурі 14 зображений "Н-ЯМР-спектр у твердій фазі таблетки, що містить суміш висушеної розпиленням дисперсії сполуки 1 і висушеної розпиленням дисперсії сполуки 2 при 7070 ї 7595 відносній вологості. Верхній спектр є посилальним "Н-ЯМР-спектром, що ідентифікує компоненти таблетки, і нижній спектр одержаний крос-поляризацією атома фтору до протонів на сполуці 1 і спіновою дифузією між протонами сполуки 1 і сполуки 2, одержаною в рості піка сполуки 2.
Докладний опис
У даному винаході представлені фармацевтичні склади і композиції, які застосовуються для лікування муковісцидозу.
Ї. ВИЗНАЧЕННЯ
У даному описі, "СЕТК" означає муковісцидозний трансмембранний регулятор провідності.
Зо У даному описі, "мутації" можуть стосуватися мутацій у гені СЕТЕ або білку СЕТК. "Мутація
СЕТК" стосується мутації гена СЕТК і "мутація СЕТ" стосується мутації білка СЕТК.
Генетичний дефект або мутація, або зміна в нуклеотидах у гені загалом дає мутацію в СЕТЕ- білку, трансльованому з цього гена.
У даному описі, "ДЕ508-мутація" або "Е508-деІ-мутація" є специфічною мутацією в СЕТЕК- білку. Мутацією є делеція трьох нуклеотидів, яка включає кодон для амінокислоти фенілаланіну в положенні 508, що дає СЕТЕ-білок, який не має цього фенілаланінового залишку.
Термін "мутація ворітного механізму СЕТК" у даному описі означає мутацію СЕТК, що викликає утворення СЕТЕ-білка, для якого переважним дефектом є низька імовірність відкриття каналу в порівнянні з нормальним (мап Соог Е., Надіда 5. апа Стооїепниів Р., "Рнаптасоіодісаї!
Везсце ої Мшїапі СЕТА їпсійоп ог Ше Тгєайтепі ої Сувіїс Рірговів", Тор. Мед. Спет. 3:91-120 (2008)). Мутації ворітного механізму включають, але не обмежені ними, (35510, 11788, 5549М, 55498, 25515, 29708, 1244Е, 51251М, 51255Р і 13490.
У даному описі, пацієнт, що є "гомозиготним" для конкретної мутації, наприклад ДЕ508, має однакову мутацію на кожній алелі.
У даному описі, пацієнт, що є "гетерозиготним" для конкретної мутації, наприклад ДЕ5О08, має цю мутацію на одній алелі і іншу мутацію на іншій алелі.
У даному описі, термін "коректор СЕТ" стосується сполуки, яка підвищує кількість функціонального СЕТК-білка на поверхні клітини, що приводить до поліпшеного транспорту іона.
У даному описі, термін "підсилювач СЕТ" стосується сполуки, яка підвищує активність каналу СЕТК-білка на поверхні клітини, що приводить до поліпшеного транспорту іона.
У даному описі, термін "стимулювання", наприклад, при стимулюванні активності СЕТЕ, стосується підвищення активності СЕТЕК, викликаної коректором, підсилювачем або іншим механізмом.
У даному описі, терміни "активний фармацевтичний інгредієнт", "АФІ" ії "терапевтичний агент" застосовують взаємозамінно для позначення біологічно активної сполуки. "Пацієнт", "суб'єкт" або "індивідуум" застосовуються взаємозамінно і позначають або людину, або нелюдиноподібну тварину. Термін включає ссавців, таких як людина.
У даному описі, термін "система розчинників" стосується системи, яка містить органічний бо розчинник, здатний розчиняти сполуку 1 і сполуку 2.
У даному описі, термін "біологічне середовище" стосується реальної або імітованої шлунково-кишкової рідини. Імітованою шлунково-кишковою рідиною є іп міго шлунково-кишкова рідина, така як, наприклад, імітації кишкового соку після їжі (Беазіє). Реальною шлунково- кишковою рідиною є іп мімо шлунково-кишкова рідина, така, яка існує в пацієнті.
Терміни "ефективна доза" або "ефективна кількість" застосовуються взаємозамінно й означають таку кількість, що дає бажаний ефект, для якого її вводять (наприклад, поліпшення
МВ або симптому МВ або зниження тяжкості МВ або симптому МВ). Точна кількість залежить від мети лікування і визначається фахівцем у даній галузі техніки з застосуванням відомих методів (див., наприклад, Поуй (1999), Те Ап, Зсіеєпсе апа Тесппоїоду ої РНаптасеціїісаї!
Сотроипаїнпа).
У даному описі, терміни "лікування", "лікувати" і подібні загалом стосуються поліпшення МВ або його симптомів або зниження тяжкості МВ або його симптомів у пацієнта. "Лікування" у даному описі включає, але не обмежене цим, наступне: збільшення росту пацієнта, збільшення ваги, зниження кількості слизу в легенях, поліпшення функції підшлункової залози і/або печінки, зниження випадків грудних інфекцій і/або зниження випадків кашлю або утруднення дихання.
Поліпшення або зниження тяжкості будь-якого з цих станів можуть бути легко оцінені з застосуванням стандартних методів і методик, відомих у даній галузі техніки.
У даному описі, термін "у сполученні з", при застосуванні до двох або більше сполук або агентів, означає, що порядок введення включає сполуки або агенти, що вводяться до, одночасно з або одне після одного пацієнту.
Терміни "близько" і "приблизно", при застосуванні відносно доз, кількостей або масових відсотків інгредієнтів або композиції лікарської форми, означають дозу, кількість або масовий відсоток, що визначаються фахівцем у даній галузі техніки для одержання фармакологічного ефекту, еквівалентного тому, який одержують при застосуванні визначених дози, кількості або масового відсотка. Конкретно, термін "близько" або "приблизно" означає прийнятну помилку для конкретного значення, визначену фахівцем у даній галузі техніки, що залежить, частково, від того, як значення вимірюється або визначається. У визначених варіантах, термін "Слизько" або "приблизно" означає 1, 2, З або 4 стандартні відхилення. У визначених варіантах, термін "близько" або "приблизно" означає в межах 30 95, 2595, 20 95, 1595, 10 95, 9 о, 8 Ус, 7 Зо, 6 95,
Зо Боб, 4 90,3 9,2 о, 1 о, 0,5 о, 0,1 95 або 0,05 95 від даного значення або інтервалу.
У даному описі, "сполука 1" і "спол. 1" застосовують взаємозамінно для позначення сполуки (8)-1-(2,2-дифторбензої91И1,3|діоксол-5-іл)-М-(1-(2,3-дигідроксипропіл)-6-фтор-2-(1-гідрокси-2- метилпропан-2-іл)-1Н-індол-5-іл)уциклопропанкарбоксаміду. Сполука має структуру:
Н у й х с Хе» ко о м ее го х ШИ
У даному описі, "сполука 2" і "спол. 2" застосовують взаємозамінно для позначення сполуки
М-(2,4-біс(1,1-диметилетил)-5-гідроксифеніл|-1,4-дигідро-4-оксохінолін-З-карбоксаміду. Ця сполука має структуру:
Н
М зо;
М , о о он о
У даному описі, терміни "по суті не містить" і "чиста" застосовують взаємозамінно для позначення суміші або матеріалу, що має концентрацію менше близько 1 95 мас. (наприклад, менше близько 0,5 95 мас., менше близько 0,1 95 мас., менше близько 1000 ч./млн. або менше близько 500 ч./млн.) іншої лігуючої речовини, сполуки, домішки або матеріалу (наприклад, полімеру). Лігуюча речовина, сполука, домішка або матеріал (наприклад, полімер) відсутні у суміші або матеріалі, якщо ці суміш або матеріал по суті не містять сполуку, домішку або матеріал (наприклад, полімер). Наприклад, суміш або дисперсія, що по суті вільна від полімеру, має концентрацію менше близько 1 95 мас. (наприклад, менше близько 0,595 мас., менше близько 0,1 95 мас., менше близько 1000 ч./млн. або менше близько 500 ч./млн.) полімеру.
У даному описі, "температура склування" або "Тд" стосується температури, нижче якої фізичні властивості аморфних матеріалів змінюються так, як це характерно для твердої фази (осклований стан), і вище якої аморфні матеріали поводяться як рідини (каучукоподібний стан).
У даному описі, термін "аморфний" стосується твердого матеріалу, що не має дальній порядок у положенні його молекул. Аморфні тверді речовини звичайно є переохолодженими рідинами, у яких молекули розташовані довільно так, що в них відсутній явний порядок, наприклад молекулярне упакування, і відсутній дальній порядок. Аморфні тверді речовини в основному є ізотропними, тобто демонструють однакові властивості у всіх напрямках і не мають визначених температур плавлення. Наприклад, аморфним матеріалом є твердий матеріал, що не має гострих характеристичних кристалічних піків у своїй порошковій рентгенівський дифрактограмі (ПРД) (тобто не є кристалічним по визначенню ПРД). Замість цього, на ПРД є один або декілька широких піків (наприклад, гало). Широкі піки є характеристичними для аморфної твердої речовини. Див. 5 2004/0006237 для порівняння ПРД аморфного матеріалу і кристалічного матеріалу.
У даному описі, термін "по суті аморфний" стосується твердого матеріалу, який має незначний або не має дальнього порядку у положенні його молекул. Наприклад, по суті аморфний матеріал має менше близько 15 95 кристалічності (наприклад, менше близько 10 95 кристалічності або менше близько 5 95 кристалічності). Також необхідно відзначити, що термін н/о суті аморфний" включає термін "аморфний, що стосується матеріалів, які не мають (0 Ос) кристалічності.
У даному описі, термін "дисперсія" стосується диспергованої системи, у якій одна речовина, диспергована фаза, розподілена у вигляді окремих одиниць у другій речовині (диспергуюче середовище або носій). Розмір диспергованої фази може значно варіюватися (наприклад, колоїдні частинки розміром від нанометра до множини мікронів). Загалом, дисперговані фази можуть бути твердими речовинами, рідинами або газами. У випадку твердої дисперсії, дисперговані фази і диспергуючі середовища є твердими речовинами. У фармацевтиці, тверда дисперсія може включати кристалічний лікарський засіб (диспергована фаза) в аморфному полімері (диспергуюче середовище) або, альтернативно, аморфний лікарський засіб (диспергована фаза) в аморфному полімері (диспергуюче середовище). У деяких варіантах,
Зо тверда дисперсія включає полімер, що складає дисперговану фазу, і лікарський засіб, що складає диспергуюче середовище, або тверда дисперсія включає лікарський засіб, що складає дисперговану фазу, і полімер, що складає диспергуюче середовище.
У даному описі, "наповнювач" включає неактивний інгредієнт у фармацевтичній композиції.
Приклади наповнювачів включають наповнювачі або розріджувачі, змочувальні агенти (наприклад, поверхнево-активні речовини), зв'язувальні агенти, гліданти, мастильні агенти, розпушувачі або подібні.
У даному описі, "розпушувач" є наповнювачем, що гідрує фармацевтичну композицію і допомагає диспергуванню таблетки. Приклади розпушувачів включають кроскармелозу натрію і/або гліколят крохмалю натрію.
У даному описі, "розріджувач" або "наповнювач" є наповнювачем, що надає об'ємність фармацевтичної композиції. Приклади наповнювачів включають лактозу, сорбіт, целюлози, фосфати кальцію, крохмалі, цукри (наприклад, маніт, сахарозу або подібні) або будь-яке їх сполучення.
У даному описі, "мастильний агент" є наповнювачем, який додають до фармацевтичних композицій, що пресують у таблетки. Мастильний агент, допомагає пресувати гранули і виймати фармацевтичну композицію у вигляді таблетки зі штампувального преса. Приклад мастильного агента включає стеарат магнію.
У даному описі, "змочувальний агент" або "поверхнево-активна речовина" є наповнювачем, що надає фармацевтичній композиції поліпшену розчинність і/або змочуваність. Приклади змочувальних агентів включають лаурилсульфат натрію (ЛОН), стеарилфумарат натрію (СФН), сорбітанмоноолеат поліоксіетилену 20 (наприклад, Тмееп М) або будь-яке їх сполучення.
У даному описі, "зв'язувальний агент" є наповнювачем, що надає фармацевтичній композиції поліпшену когезію або межу міцності (наприклад, твердість). Приклади зв'язувальних агентів включають дикальційортофосфат, сахарозу, кукурудзяний (маїсовий) крохмаль, мікрокристалічну целюлозу і модифіковану целюлозу (наприклад, гідроксиметилцелюлозу).
У даному описі, "глідант" є наповнювачем, що надає фармацевтичній композиції поліпшені властивості плинності. Приклади глідантів включають колоїдний двоокис кремнію і/або тальк.
І. ВИСУШЕНІ РОЗПИЛЕННЯМ ДИСПЕРСІЇ, ЯКІ ПРАКТИЧНО НЕ МІСТЯТЬ ПОЛІМЕР
А. Висушені розпиленням дисперсії бо У даному винаході представлена висушена розпиленням дисперсія, яка містить множину терапевтичних агентів, де дисперсія по суті вільна від полімеру.
У деяких варіантах, множина терапевтичних агентів включає перший терапевтичний агент і другий терапевтичний агент.
У деяких варіантах, першим агентом є коректор СЕТК. Наприклад, першим агентом є (К)-1- (2,2-дифторбензої|4|11,З)|діоксол-5-іл)-М-(1-(2,3-дигідроксипропіл)-6-фтор-2-(1-гідрокси-2- метилпропан-2-іл)-1Н-індол-5-іл)уциклопропанкарбоксамід.
У деяких варіантах, другим агентом є підсилювач СЕТК. Наприклад, другим агентом є М- (2,4-біс(1,1-диметилетил)-5-гідроксифеніл|-1,4-дигідро-4-оксохінолін-З-карбоксамід.
І в деяких варіантах, першим агентом є коректор СЕТК і другим агентом є підсилювач СЕТЕ.
Наприклад, першим агентом Є (К)-1-(2,2-дифторбензої|4|(1,З|діоксол-Б5-іл)-М-(1-(2,3- дигідроксипропіл)-6-фтор-2-(1-гідрокси-2-метилпропан-2-іл)-1 Н-індол-5- іл/уциклопропанкарбоксамід і другим агентом є М-(2,4-біс(1,1-диметилетил)-5-гідроксифеніл|-1,4- дигідро-4-оксохінолін-З-карбоксамід.
У деяких варіантах, відношення першого агента до другого агента складає від близько 1:10 до близько 10:1 по масі. Наприклад, відношення першого агента до другого агента складає близько 1:1 по масі. В інших прикладах, відношення першого агента до другого агента складає близько 1:3 по масі. У деяких прикладах, відношення першого агента до другого агента складає близько 1:6 по масі. У деяких прикладах, відношення першого агента до другого агента складає близько 2:3 по мавбі.
У деяких варіантах, висушена розпиленням дисперсія має температуру склування (Та) від близько 80 "С до близько 180 "С.
У деяких варіантах, висушена розпиленням дисперсія містить множину частинок, що мають середній діаметр від близько 5 до близько 100 мікронів. У деяких варіантах, висушена розпиленням дисперсія містить множину частинок, що мають середній діаметр від близько 5 до близько 30 мікронів. У деяких варіантах, висушена розпиленням дисперсія містить множину частинок, що мають середній діаметр близько 15 мікронів.
У деяких варіантах, висушена розпиленням дисперсія є по суті аморфною.
В іншому аспекті даного винаходу представлена висушена розпиленням дисперсія, яка містить множину терапевтичних агентів.
У деяких варіантах, висушена розпиленням дисперсія містить два терапевтичних агенти, перший терапевтичний агент і другий терапевтичний агент.
У деяких варіантах, першим агентом є коректор СЕТК. Наприклад, першим агентом є (К)-1- (2,2-дифторбензої|4|11,З)|діоксол-5-іл)-М-(1-(2,3-дигідроксипропіл)-6-фтор-2-(1-гідрокси-2- метилпропан-2-іл)-1Н-індол-5-іл)уциклопропанкарбоксамід.
У деяких варіантах, другим агентом є підсилювач СЕТК. Наприклад, другим агентом є М- (2,4-біс(1,1-диметилетил)-5-гідроксифеніл|-1,4-дигідро-4-оксохінолін-З-карбоксамід.
І в деяких варіантах, першим агентом є коректор СЕТК і другим агентом є підсилювач СЕТЕ.
Наприклад, першим агентом Є (К)-1-(2,2-дифторбензої|4|(1,З|діоксол-Б5-іл)-М-(1-(2,3- дигідроксипропіл)-6-фтор-2-(1-гідрокси-2-метилпропан-2-іл)-1 Н-індол-5- іл/уциклопропанкарбоксамід і другим агентом є М-(2,4-біс(1,1-диметилетил)-5-гідроксифеніл|-1,4- дигідро-4-оксохінолін-З-карбоксамід.
У деяких варіантах, відношення першого агента до другого агента складає від близько 1:10 до близько 10:1 по масі. Наприклад, відношення першого агента до другого агента складає близько 1:1 по масі. В інших прикладах, відношення першого агента до другого агента складає близько 1:3 по масі. У деяких прикладах, відношення першого агента до другого агента складає близько 1:6 по масі. У деяких прикладах, відношення першого агента до другого агента складає близько 2:3 по мавбі.
У деяких варіантах, висушена розпиленням дисперсія має температуру склування (Та) від близько 80 "С до близько 180 "С.
У деяких варіантах, висушена розпиленням дисперсія містить множину частинок, що мають середній діаметр від близько 5 до близько 100 мікронів. У деяких варіантах, висушена розпиленням дисперсія містить множину частинок, що мають середній діаметр від близько 5 до близько 30 мікронів. У деяких варіантах, висушена розпиленням дисперсія містить множину частинок, що мають середній діаметр близько 15 мікронів.
В іншому аспекті даного винаходу представлена висушена розпиленням дисперсія, що містить частинку, де частинка містить множину терапевтичних агентів, і частинка по суті вільна від полімеру.
У деяких варіантах, частинка по суті складається з першого агента і другого агента.
У деяких варіантах, першим агентом є коректор СЕТК. Наприклад, першим агентом є (К)-1- бо (2,2-дифторбензої|4|11,З)|діоксол-5-іл)-М-(1-(2,3-дигідроксипропіл)-6-фтор-2-(1-гідрокси-2-
метилпропан-2-іл)-1Н-індол-5-іл)уциклопропанкарбоксамід.
У деяких варіантах, другим агентом є підсилювач СЕТК. Наприклад, другим агентом є М- (2,4-біс(1,1-диметилетил)-5-гідроксифеніл|-1,4-дигідро-4-оксохінолін-З-карбоксамід.
І в деяких варіантах, першим агентом є коректор СЕТК і другим агентом є підсилювач СЕТЕ.
Наприклад, першим агентом Є (К)-1-(2,2-дифторбензої|4|(1,З|діоксол-Б5-іл)-М-(1-(2,3- дигідроксипропіл)-6-фтор-2-(1-гідрокси-2-метилпропан-2-іл)-1 Н-індол-5- іл/уциклопропанкарбоксамід і другим агентом є М-(2,4-біс(1,1-диметилетил)-5-гідроксифеніл|-1,4- дигідро-4-оксохінолін-З-карбоксамід.
У деяких варіантах, відношення першого агента до другого агента складає від близько 1:10 до близько 10:1 по масі. Наприклад, відношення першого агента до другого агента складає близько 1:1 по масі. В інших прикладах, відношення першого агента до другого агента складає близько 1:3 по масі. У деяких прикладах, відношення першого агента до другого агента складає близько 1:6 по масі. У деяких прикладах, відношення першого агента до другого агента складає близько 2:3 по мавбі.
У деяких варіантах, висушена розпиленням дисперсія має температуру склування (Та) від близько 80 "С до близько 180 "С.
У деяких варіантах, висушена розпиленням дисперсія містить множину частинок, що мають середній діаметр від близько 5 до близько 100 мікронів. У деяких варіантах, висушена розпиленням дисперсія містить множину частинок, що мають середній діаметр від близько 5 до близько 30 мікронів. У деяких варіантах, висушена розпиленням дисперсія містить множину частинок, що мають середній діаметр близько 15 мікронів.
У деяких варіантах, висушена розпиленням дисперсія є по суті аморфною.
В іншому аспекті даного винаходу представлена фармацевтична композиція, яка містить висушену розпиленням дисперсію, де висушена розпиленням дисперсія містить першу частинку, що складається по суті з аморфного першого агента, і другу частинку, що складається по суті з аморфного другого агента.
У деяких варіантах, першим агентом є коректор СЕТК. Наприклад, першим агентом є (К)-1- (2,2-дифторбензої|4|11,З)|діоксол-5-іл)-М-(1-(2,3-дигідроксипропіл)-6-фтор-2-(1-гідрокси-2- метилпропан-2-іл)-1Н-індол-5-іл)уциклопропанкарбоксамід.
У деяких варіантах, другим агентом є підсилювач СЕТК. Наприклад, другим агентом є М- (2,4-біс(1,1-диметилетил)-5-гідроксифеніл|-1,4-дигідро-4-оксохінолін-З-карбоксамід.
І в деяких варіантах, першим агентом є коректор СЕТК і другим агентом є підсилювач СЕТЕ.
Наприклад, першим агентом Є (К)-1-(2,2-дифторбензої|4|(1,З|діоксол-Б5-іл)-М-(1-(2,3- дигідроксипропіл)-6-фтор-2-(1-гідрокси-2-метилпропан-2-іл)-1 Н-індол-5- іл/уциклопропанкарбоксамід і другим агентом є М-(2,4-біс(1,1-диметилетил)-5-гідроксифеніл|-1,4- дигідро-4-оксохінолін-З-карбоксамід.
У деяких варіантах, відношення першої частинки до другої частинки складає від близько 1:10 до близько 10:11 по масі. Наприклад, відношення першої частинки до другої частинки складає близько 1:11 по масі. В інших прикладах, відношення першої частинки до другої частинки складає близько 1:3 по масі. У деяких прикладах, відношення першої частинки до другої частинки складає близько 1:6 по масі. У деяких прикладах, відношення першої частинки до другої частинки складає близько 2:3 по масі.
У деяких варіантах, висушена розпиленням дисперсія містить множину частинок, що мають середній діаметр від близько 5 до близько 100 мікронів. У деяких варіантах, перша частинка, друга частинка або обидві частинки мають середній діаметр від близько 5 до близько 30 мікронів. У деяких варіантах, перша частинка, друга частинка або обидві частинки мають середній діаметр близько 15 мікронів.
В. Способи одержання висушеної розпиленням дисперсії, яка по суті не містить полімер
Починаючи зі сполуки 1 або сполуки 2, аморфні форми сполуки 1 або сполуки 2 можуть бути одержані методами сушіння розпиленням. Сушіння розпиленням являє собою процес, що перетворює рідку сировину у висушені частинки. Необов'язково, вторинний метод сушіння, такий як сушіння в псевдозрідженому шарі або вакуумне сушіння, може застосовуватися для зниження кількості залишкових розчинників до фармацевтично прийнятних рівнів. Звичайно сушіння розпиленням включає контакт тонкодиспергованої рідкої суспензії або розчину і достатньої кількості гарячого повітря для випаровування і сушіння рідких крапель. Висушуваним розпиленням препаратом може бути будь-який розчин, груба суспензія, суспензія, колоїдна дисперсія або паста, що може бути розпилена з застосуванням вибраних апаратів для сушіння.
В одному методі, препарат розпилюють у потік теплого відфільтрованого газу, що випарює розчинник і переносить висушений продукт у колектор (наприклад, циклон). Витрачений газ 60 потім викидають з розчинником або, альтернативно, витрачений газ направляють у конденсатор для збирання і потенційного рециркулювання розчинника. Комерційно доступні типи апаратів можуть застосовуватися для проведення сушіння розпиленням. Наприклад, комерційні розпилювальні сушарки виробляють Виспі ЦП. Апа Міго (наприклад, лінія РОЮ розпилювальних сушарок виробництва Міго) (див. 5 2004/0105820; 05 2003/0144257).
Методики і способи сушіння розпиленням можуть бути знайдені в Регу5 СПептісаї
Епдіпеетіпд Напабоок, 61їп Еа., В. Н. Регту, 0. МУ. Стгееп 8 у. О. Маопеу, єав.), Мсстгам-НіїЇ БбоокК со. (1984); і Маггпаї! "Аютілгайоп апа Зргау-Огуїпд" 50, Спет. Епа. Ргод. Моподг. Зетгієз 2 (1954).
Усі три посилання включені сюди повністю.
Видалення розчинника може потребувати наступної стадії сушіння, такого як сушіння на листах, сушіння в псевдозрідженому шарі (наприклад, при температурі від близько кімнатної температури до близько 100 "С), вакуумне сушіння, мікрохвильове сушіння, сушіння в апараті барабанного типу або двоконусне вакуумне сушіння (наприклад, при температурі від близько кімнатної температури до близько 200 С).
В одному варіанті, тверда дисперсія висушена в псевдозрідженому шарі.
В одному способі, розчинник включає леткий розчинник, наприклад розчинник, що має температуру кипіння менше близько 100 "С. У деяких варіантах, розчинник включає суміш розчинників, наприклад суміш летких розчинників або суміш летких і нелетких розчинників.
Якщо застосовують суміші розчинників, суміш може включати один або більше нелетких розчинників, наприклад, де нелеткий розчинник присутній у суміші в кількості менше близько 1595, наприклад менше близько 1295, менше близько 1095, менше близько 8 95, менше близько 5 95, менше близько З 95 або менше близько 2 95.
У деяких способах, розчинниками є такі розчинники, у яких сполука 1 і сполуку 2 мають розчинності щонайменше близько 10 мг/мл (наприклад, щонайменше близько 15 мг/мл, 20 мг/мл, 25 мг/мл, 30 мг/мл, 35 мг/мл, 40 мг/мл, 45 мг/мл, 50 мг/мл або більше). В інших способах, розчинники включають такі розчинники, у яких сполука 1 має розчинність щонайменше близько 20 мг/мл.
Типові розчинники, які можуть бути протестовані, включають ацетон, циклогексан, дихлорметан, М,М-диметилацетамід (ДМА), М,М-диметилформамід (ДМФ), 1,3-диметил-2- імідазолідинон (ДМІ), диметилсульфоксид (ДМСО), діоксан, етилацетат, етиловий ефір,
Зо льодяну оцтову кислоту (НАс), метилетилкетон (МЕК), М-метил-2-піролідинон (ММР), метил- трет-бутиловий ефір (МТЕЕ), тетрагідрофуран (ТГФ), пентан, ацетонітрил, метанол, етанол, ізопропіловий спирт, ізопропілацетат, ДХМ і толуол. Типові співрозчинники включають ацетон/ДМСО, ацетон/ДМФ, ацетон/воду, МЕК/воду, ТГФ/воду, діоксан/воду. У системі з двох розчинників, розчинники можуть бути присутні у кількості від близько 0,1 95 до близько 99,9 95. У деяких переважних варіантах, вода є співрозчинником для ацетону, де вода присутня в кількості від близько 0,1 956 до близько 15 95, наприклад від близько 9 95 до близько 11 95, наприклад близько 10 95. У деяких варіантах, вода є співрозчинником для МЕК, де вода присутня в кількості від близько 0,1 95 до близько 15 95, наприклад від близько 995 до близько 11 95, наприклад близько 10 95. У деяких варіантах, система розчинників включає три розчинники. У випадках, де аморфна сполука 1 є компонентом твердої аморфної дисперсії, переважні розчинники розчиняють і сполуку 1, і полімер. Придатні розчинники включають описані вище, наприклад МЕК, ДХМ, воду, метанол, ІПС і їх суміші.
Інтервал розміру частинок і температури сушіння може бути модифікований для одержання оптимальної твердої дисперсії. Як буде зрозуміло фахівцю в даній галузі техніки, маленький розмір частинок дозволяє поліпшене видалення розчинника. Однак автори даного винаходу знайшли, що більш дрібні частинки можуть утворювати легкі мікрокристалічні частинки, які, у деяких обставинах, не дають оптимальні тверді дисперсії для наступної обробки, такої як таблетування. При більш високих температурах може виникати кристалізація або хімічне розкладання сполуки 1 або сполуки 2. При більш низьких температурах може не видалитися достатня кількість розчинника. Представлені тут способи дають оптимальний розмір частинок і оптимальну температуру сушіння.
Висушена розпиленням дисперсія, яка по суті не містить полімер, відповідно до даного винаходу може необов'язково включати поверхнево-активну речовину. Поверхнево-активна речовина або суміш поверхнево-активних речовин звичайно знижує міжфазовий натяг між твердою дисперсією і водним середовищем. Придатна поверхнево-активна речовина або суміш поверхнево-активних речовин також може поліпшувати розчинність у воді і біодоступність сполуки 1 або сполуки 2 із твердої дисперсії. Поверхнево-активні речовини для застосування відповідно до даного винаходу включають, але не обмежені ними, складні ефіри сорбітану з жирною кислотою (наприклад, брап5Ф), складні ефіри поліоксіетиленсорбітану з жирною бо кислотою (наприклад, Тмееп5Ф), лаурилсульфат натрію (ЛСН), додецилбензолсульфонат натрію (ДБСН) сульфосукцинат діоктилнатрію (докузат), натрієву сіль діоксиходової кислоти (НСДО), сорбітанмоностеарат, сорбітантристеарат, бромід гексадецилтриметиламонію (БГДА),
М-лауроїлсаркозин натрію, олеат натрію, міристат натрію, стеарат натрію, пальмітат натрію, гелуцир 44/14, етилендіамінтетраоцтову кислоту (ЕДТК), вітамін Е а-альфа токоферилполіетиленгліколю 1000 сукцинат (ТПГС), лецитин, ММ 677-692, моногідрат мононатрію глутанінової кислоти, лабразоль, каприлові/капринові гліцериди ПЕГ 8, транскутол, моноетиловий ефір дієтиленгліколю, солютол Н5Б-15, поліеєетиленгліколь/гідроксистеарат, тауроходову кислоту, Плюронік Еб68, Плюронік Е108 і Плюронік Е127 (або будь-які інші співполімери поліоксіетилену-поліоксипропілену (РіигопісеФ) або насичені полігліколізовані гліцериди (СеїисігеФ)). Конкретні приклади таких поверхнево-активних речовин, що можуть застосовуватися відповідно до даного винаходу, включають, але не обмежені ними, Спан 65,
Спан 25, Твін 20, Капріол 90, Плюронік Е108, лаурилсульфат натрію (ЛСН), вітамін ТПГС, плюроніки і співполімери. ЛОН є особливо переважним.
Кількість поверхнево-активної речовини (наприклад, ЛОСН) відносно загальної маси твердої дисперсії може складати 0,1-15 95. Переважно, вона складає від близько 0,5 95 до близько 10 95, більш переважно від близько 0,5 до близько 5 95, наприклад від близько 0,5 до 4 95, від близько 0,5 до З 95, від близько 0,5 до 2 95, від близько 0,5 до 1 95 або близько 0,5 95.
У визначених варіантах, кількість поверхнево-активної речовини відносно загальної маси твердої дисперсії складає щонайменше близько 0,1 965, переважно щонайменше близько 0,5 95.
У цих варіантах, поверхнево-активна речовина присутня в кількості не більше близько 15 95 і переважно не більше близько 12 95, близько 11 95, близько 10 95, близько 9 95, близько 8 95, близько 7 95, близько 6 95, близько 5 95, близько 4 95, близько З 95, близько 2 95 або близько 1 95.
Переважний варіант, у якому поверхнево-активна речовина знаходиться в кількості близько 0,5 95 по масі.
Передбачувані поверхнево-активні речовини (або інші компоненти) можуть бути тестовані для визначення того, чи придатні вони для застосування відповідно до даного винаходу, методами, такими як описані для тестування полімерів.
В одному аспекті даного винаходу представлений спосіб одержання висушеної розпиленням дисперсії, який включає (ї) одержання суміші множини терапевтичних агентів і розчинника, де
Зо суміш по суті вільна від полімеру; і (ії) пропускання суміші під тиском через пульверизатор в умовах сушіння розпиленням з одержанням висушеної розпиленням дисперсії.
У деяких варіантах, множина терапевтичних агентів включає перший агент і другий агент.
У деяких варіантах, відношення першого агента до другого агента в суміші складає від близько 1:10 до близько 10:1 по масі. Наприклад, відношення першого агента до другого агента в суміші складає близько 1:1 по масі. В інших прикладах, відношення першого агента до другого агента складає близько 1:3 по масі. У деяких прикладах, відношення першого агента до другого агента складає близько 1:6 по масі. У деяких прикладах, відношення першого агента до другого агента складає близько 2:3 по масі.
У деяких варіантах, першим агентом є коректор СЕТК. Наприклад, першим агентом є (К)-1- (2,2-дифторбензої|4|11,З)|діоксол-5-іл)-М-(1-(2,3-дигідроксипропіл)-6-фтор-2-(1-гідрокси-2- метилпропан-2-іл)-1Н-індол-5-іл)уциклопропанкарбоксамід.
У деяких варіантах, другим агентом є підсилювач СЕТК. Наприклад, другим агентом є М- (2,4-біс(1,1-диметилетил)-5-гідроксифеніл|-1,4-дигідро-4-оксохінолін-З-карбоксамід.
У деяких варіантах, першим агентом є коректор СЕТК і другим агентом є підсилювач СЕТЕ.
Наприклад, першим агентом Є (К)-1-(2,2-дифторбензої|4|(1,З|діоксол-Б5-іл)-М-(1-(2,3- дигідроксипропіл)-6-фтор-2-(1-гідрокси-2-метилпропан-2-іл)-1 Н-індол-5- іл/уциклопропанкарбоксамід і другим агентом є М-(2,4-біс(1,1-диметилетил)-5-гідроксифеніл|-1,4- дигідро-4-оксохінолін-З-карбоксамід.
Деякі варіанти також включають фільтрування суміші до пропускання її під тиском через пульверизатор. Таке фільтрування може здійснюватися з застосуванням будь-якого придатного фільтрувального середовища, що має придатний розмір пор (наприклад, 20 мкм або менше).
Деякі варіанти також включають нагрівання суміші при вході в пульверизатор. Таке нагрівання може здійснюватися з застосуванням будь-якого придатного нагрівального елемента.
У деяких варіантах, пульверизатор має вхід і вихід, і вхід нагрівають до температури, що менше температури кипіння розчинника. Наприклад, вхід нагрівають до температури від близько 90 "С до близько 150 "С.
У деяких варіантах, суміш пропускають під тиском через пульверизатор за допомогою стисненого газу. Приклади придатних стиснених газів включають такий стиснений газ, що є бо інертним до першого агента, другого агента і розчинника. В одному прикладі, стиснений газ включає елементарний азот.
У деяких варіантах, стиснений газ має позитивний тиск від близько 90 ф./д2 до близько 150 ф./д-.
Деякі варіанти також включають сушіння висушеної розпиленням дисперсії. Наприклад, висушену розпиленням дисперсію сушать при зниженому тиску. В інших прикладах, висушену розпиленням дисперсію сушать при температурі від близько 50 "С до близько 100 "С.
У деяких варіантах, розчинник містить полярний органічний розчинник. Приклади полярних органічних розчинників включають метилетилкетон, ТГФ, ДХМ, метанол або ІПС, або будь-яке їх сполучення, таке як, наприклад, ДХМ/метанол. В інших прикладах, розчинник також включає воду. Наприклад, розчинником може бути метилетилкетон/«вода, ТГФ/вода або метилетилкетон/вода/ІПС. Наприклад, відношення полярного органічного розчинника до води складає від близько 70:30 до близько 95:5 по об'єму. В інших випадках, відношення полярного органічного розчинника до води складає близько 90:10 по об'єму.
В іншому аспекті даного винаходу представлений спосіб одержання висушеної розпиленням дисперсії, який включає: (ї) одержання суміші, що включає розчинник і множину терапевтичних агентів; і (її) пропускання суміші під тиском через пульверизатор в умовах сушіння розпиленням з одержанням висушеної розпиленням дисперсії.
У деяких варіантах, множина терапевтичних агентів включає перший агент і другий агент.
У деяких варіантах, відношення першого агента до другого агента в суміші складає від близько 1:10 до близько 10:1 по масі. Наприклад, відношення першого агента до другого агента в суміші складає близько 1:1 по масі. В інших прикладах, відношення першого агента до другого агента складає близько 1:3 по масі. У деяких прикладах, відношення першого агента до другого агента складає близько 1:6 по масі. У деяких прикладах, відношення першого агента до другого агента складає близько 2:3 по масі.
У деяких варіантах, першим агентом є коректор СЕТК. Наприклад, першим агентом є (К)-1- (2,2-дифторбензої|4|11,З)|діоксол-5-іл)-М-(1-(2,3-дигідроксипропіл)-6-фтор-2-(1-гідрокси-2- метилпропан-2-іл)-1Н-індол-5-іл)уциклопропанкарбоксамід.
У деяких варіантах, другим агентом є підсилювач СЕТК. Наприклад, другим агентом є М- (2,4-біс(1,1-диметилетил)-5-гідроксифеніл|-1,4-дигідро-4-оксохінолін-З-карбоксамід.
Зо У деяких варіантах, першим агентом є коректор СЕТК і другим агентом є підсилювач СЕТК.
Наприклад, першим агентом Є (К)-1-(2,2-дифторбензої|4|(1,З|діоксол-5-іл)-М-(1-(2,3- дигідроксипропіл)-6-фтор-2-(1-гідрокси-2-метилпропан-2-іл)-1 Н-індол-5- іл/уциклопропанкарбоксамід і другим агентом є М-(2,4-біс(1,1-диметилетил)-5-гідроксифеніл|-1,4- дигідро-4-оксохінолін-З-карбоксамід.
Деякі варіанти також включають фільтрування суміші до пропускання її під тиском через пульверизатор. Таке фільтрування може здійснюватися з застосуванням будь-якого придатного фільтрувального середовища, що має придатний розмір пор (наприклад, 20 мкм або менше).
Деякі варіанти також включають нагрівання суміші при вході в пульверизатор. Таке нагрівання може здійснюватися з застосуванням будь-якого придатного нагрівального елемента.
У деяких варіантах, пульверизатор має вхід і вихід, і вхід нагрівають до температури, що менше температури кипіння розчинника. Наприклад, вхід нагрівають до температури від близько 90 "С до близько 150 "С.
У деяких варіантах, суміш пропускають під тиском через пульверизатор за допомогою стисненого газу. Приклади придатних стиснених газів включають такий стиснений газ, що є інертним до першого агента, другого агента і розчинника. В одному прикладі, стиснений газ включає елементарний азот.
У деяких варіантах, стиснений газ має позитивний тиск від близько 90 ф./д2 до близько 150 ф./д-.
Деякі варіанти також включають сушіння висушеної розпиленням дисперсії. Наприклад, висушену розпиленням дисперсію сушать при зниженому тиску. В інших прикладах, висушену розпиленням дисперсію сушать при температурі від близько 50 "С до близько 100 "С.
У деяких варіантах, розчинник містить полярний органічний розчинник. Приклади полярних органічних розчинників включають метилетилкетон, ТГФ, ДХМ, метанол або ІПС, або будь-яке їх сполучення. В інших прикладах, розчинник також включає воду. Наприклад, розчинником може бути метилетилкетон/вода, ТГФ/вода або метилетилкетон/водал/ПС. Наприклад, відношення полярного органічного розчинника до води складає від близько 70:30 до близько 95:5 по об'єму. В інших випадках, відношення полярного органічного розчинника до води складає близько 90:10 по об'єму. бо В іншому аспекті даного винаходу представлений спосіб одержання висушеної розпиленням дисперсії, який включає (ї) розпилення суміші через пульверизатор, де суміші містить множину терапевтичних агентів і розчинник; і (її) пропускання суміші під тиском через пульверизатор в умовах сушіння розпиленням з одержанням частинки, що містить множину терапевтичних агентів.
У деяких варіантах, множина терапевтичних агентів включає перший агент і другий агент.
У деяких варіантах, відношення першого агента до другого агента в суміші складає від близько 1:10 до близько 10:1 по масі. Наприклад, відношення першого агента до другого агента в суміші складає близько 1:1 по масі. В інших прикладах, відношення першого агента до другого агента складає близько 1:3 по масі. У деяких прикладах, відношення першого агента до другого агента складає близько 1:6 по масі. У деяких прикладах, відношення першого агента до другого агента складає близько 2:3 по масі.
У деяких варіантах, першим агентом є коректор СЕТК. Наприклад, першим агентом є (К)-1- (2,2-дифторбензої|4|11,З)|діоксол-5-іл)-М-(1-(2,3-дигідроксипропіл)-6-фтор-2-(1-гідрокси-2- метилпропан-2-іл)-1Н-індол-5-іл)уциклопропанкарбоксамід.
У деяких варіантах, другим агентом є підсилювач СЕТК. Наприклад, другим агентом є М- (2,4-біс(1,1-диметилетил)-5-гідроксифеніл|-1,4-дигідро-4-оксохінолін-З-карбоксамід.
У деяких варіантах, першим агентом є коректор СЕТК і другим агентом є підсилювач СЕТЕ.
Наприклад, першим агентом Є (К)-1-(2,2-дифторбензої|4|(1,З|діоксол-Б5-іл)-М-(1-(2,3- дигідроксипропіл)-6-фтор-2-(1-гідрокси-2-метилпропан-2-іл)-1 Н-індол-5- іл/уциклопропанкарбоксамід і другим агентом є М-(2,4-біс(1,1-диметилетил)-5-гідроксифеніл|-1,4- дигідро-4-оксохінолін-З-карбоксамід.
Деякі варіанти також включають фільтрування суміші до пропускання її під тиском через пульверизатор. Таке фільтрування може здійснюватися з застосуванням будь-якого придатного фільтрувального середовища, що має придатний розмір пор (наприклад, 20 мкм або менше).
Деякі варіанти також включають нагрівання суміші при вході в пульверизатор. Таке нагрівання може здійснюватися з застосуванням будь-якого придатного нагрівального елемента.
У деяких варіантах, пульверизатор має вхід і вихід, і вхід нагрівають до температури, що менше температури кипіння розчинника. Наприклад, вхід нагрівають до температури від
Ко) близько 90 "С до близько 150 "С.
У деяких варіантах, суміш пропускають під тиском через пульверизатор за допомогою стисненого газу. Приклади придатних стиснених газів включають такий стиснений газ, що є інертним до першого агента, другого агента і розчинника. В одному прикладі, стиснений газ включає елементарний азот.
У деяких варіантах, стиснений газ має позитивний тиск від близько 90 ф./д2 до близько 150 ф./дг.
Деякі варіанти також включають сушіння висушеної розпиленням дисперсії. Наприклад, висушену розпиленням дисперсію сушать при зниженому тиску. В інших прикладах, висушену розпиленням дисперсію сушать при температурі від близько 50 "С до близько 100 "С.
У деяких варіантах, розчинник містить полярний органічний розчинник. Приклади полярних органічних розчинників включають метилетилкетон, ТГФ, ДХМ, метанол або ІПС, або будь-яке їх сполучення, таке як, наприклад, ДХМ/метанол. В інших прикладах, розчинник також включає воду. Наприклад, розчинником може бути метилетилкетон/«вода, ТГФ/вода або метилетилкетон/вода/ІПС. Наприклад, відношення полярного органічного розчинника до води складає від близько 70:30 до близько 95:5 по об'єму. В інших випадках, відношення полярного органічного розчинника до води складає близько 90:10 по об'єму.
В іншому аспекті даного винаходу представлений спосіб одержання висушеної розпиленням дисперсії, яка містить множину терапевтичних агентів, де дисперсія по суті вільна від полімеру, і де висушену розпиленням дисперсію одержують (ї) одержанням суміші, що містить в основному множину терапевтичних агентів і розчинник; і (ії) пропусканням суміші під тиском через пульверизатор в умовах сушіння розпиленням з одержанням висушеної розпиленням дисперсії.
У деяких варіантах, множина терапевтичних агентів включає перший агент і другий агент.
У деяких варіантах, відношення першого агента до другого агента в суміші складає від близько 1:10 до близько 10:1 по масі. Наприклад, відношення першого агента до другого агента в суміші складає близько 1:1 по масі. В інших прикладах, відношення першого агента до другого агента складає близько 1:3 по масі. У деяких прикладах, відношення першого агента до другого агента складає близько 1:6 по масі. У деяких прикладах, відношення першого агента до другого агента складає близько 2:3 по масі.
У деяких варіантах, першим агентом є коректор СЕТК. Наприклад, першим агентом є (К)-1- бо (2,2-дифторбензої|4|11,З)|діоксол-5-іл)-М-(1-(2,3-дигідроксипропіл)-6-фтор-2-(1-гідрокси-2-
метилпропан-2-іл)-1Н-індол-5-іл)уциклопропанкарбоксамід.
У деяких варіантах, другим агентом є підсилювач СЕТК. Наприклад, другим агентом є М- (2,4-біс(1,1-диметилетил)-5-гідроксифеніл|-1,4-дигідро-4-оксохінолін-З-карбоксамід.
У деяких варіантах, першим агентом є коректор СЕТК і другим агентом є підсилювач СЕТЕ.
Наприклад, першим агентом Є (К)-1-(2,2-дифторбензої|9ч1(/1,3|діоксол-5-іл)-М-(1-(2,3- дигідроксипропіл)-6-фтор-2-(1-гідрокси-2-метилпропан-2-іл)-1 Н-індол-5- іл/уциклопропанкарбоксамід і другим агентом є М-(2,4-біс(1,1-диметилетил)-5-гідроксифеніл|-1,4- дигідро-4-оксохінолін-З-карбоксамід.
Деякі варіанти також включають фільтрування суміші до пропускання її під тиском через пульверизатор. Таке фільтрування може здійснюватися з застосуванням будь-якого придатного фільтрувального середовища, що має придатний розмір пор (наприклад, 20 мкм або менше).
Деякі варіанти також включають нагрівання суміші при вході в пульверизатор. Таке нагрівання може здійснюватися з застосуванням будь-якого придатного нагрівального елемента.
У деяких варіантах, пульверизатор має вхід і вихід, і вхід нагрівають до температури, що менше температури кипіння розчинника. Наприклад, вхід нагрівають до температури від близько 90 "С до близько 150 "С.
У деяких варіантах, суміш пропускають під тиском через пульверизатор за допомогою стисненого газу. Приклади придатних стиснених газів включають такий стиснений газ, що є інертним до першого агента, другого агента і розчинника. В одному прикладі, стиснений газ включає елементарний азот.
У деяких варіантах, стиснений газ має позитивний тиск від близько 90 ф./д2 до близько 150 ф./дг.
Деякі варіанти також включають сушіння висушеної розпиленням дисперсії. Наприклад, висушену розпиленням дисперсію сушать при зниженому тиску. В інших прикладах, висушену розпиленням дисперсію сушать при температурі від близько 50 "С до близько 100 "С.
У деяких варіантах, розчинник містить полярний органічний розчинник. Приклади полярних органічних розчинників включають метилетилкетон, ТГФ, ДХМ, метанол або ІПС, або будь-яке їх сполучення, таке як, наприклад, ДХМ/метанол. В інших прикладах, розчинник також включає воду. Наприклад, розчинником може бути метилетилкетон/«вода, ТГФ/вода або метилетилкетон/вода/ІПС. Наприклад, відношення полярного органічного розчинника до води складає від близько 70:30 до близько 95:5 по об'єму. В інших випадках, відношення полярного органічного розчинника до води складає близько 90:10 по об'єму.
В іншому аспекті даного винаходу представлена висушена розпиленням дисперсія, яка містить множину терапевтичних агентів, де дисперсію одержують (ї) одержанням суміші, що містить множину терапевтичних агентів і розчинник; і (ії) пропусканням суміші під тиском через пульверизатор в умовах сушіння розпиленням з одержанням висушеної розпиленням дисперсії.
У деяких варіантах, множина терапевтичних агентів включає перший агент і другий агент.
У деяких варіантах, відношення першого агента до другого агента в суміші складає від близько 1:10 до близько 10:1 по масі. Наприклад, відношення першого агента до другого агента в суміші складає близько 1:1 по масі. В інших прикладах, відношення першого агента до другого агента складає близько 1:3 по масі. У деяких прикладах, відношення першого агента до другого агента складає близько 1:6 по масі. У деяких прикладах, відношення першого агента до другого агента складає близько 2:3 по масі.
У деяких варіантах, першим агентом є коректор СЕТК. Наприклад, першим агентом є (К)-1- (2,2-дифторбензої|4|11,З)|діоксол-5-іл)-М-(1-(2,3-дигідроксипропіл)-6-фтор-2-(1-гідрокси-2- метилпропан-2-іл)-1Н-індол-5-іл)уциклопропанкарбоксамід.
У деяких варіантах, другим агентом є підсилювач СЕТК. Наприклад, другим агентом є М- (2,4-біс(1,1-диметилетил)-5-гідроксифеніл|-1,4-дигідро-4-оксохінолін-З-карбоксамід.
У деяких варіантах, першим агентом є коректор СЕТК і другим агентом є підсилювач СЕТК.
Наприклад, першим агентом Є (К)-1-(2,2-дифторбензої|4|(1,З|діоксол-Б5-іл)-М-(1-(2,3- дигідроксипропіл)-6-фтор-2-(1-гідрокси-2-метилпропан-2-іл)-1 Н-індол-5- іл/уциклопропанкарбоксамід і другим агентом є М-(2,4-біс(1,1-диметилетил)-5-гідроксифеніл|-1,4- дигідро-4-оксохінолін-З-карбоксамід.
Деякі варіанти також включають фільтрування суміші до пропускання її під тиском через пульверизатор. Таке фільтрування може здійснюватися з застосуванням будь-якого придатного фільтрувального середовища, що має придатний розмір пор (наприклад, 20 мкм або менше).
Деякі варіанти також включають нагрівання суміші при вході в пульверизатор. Таке нагрівання може здійснюватися з застосуванням будь-якого придатного нагрівального (516) елемента.
У деяких варіантах, пульверизатор має вхід і вихід, і вхід нагрівають до температури, що менше температури кипіння розчинника. Наприклад, вхід нагрівають до температури від близько 90 "С до близько 150 "С.
У деяких варіантах, суміш пропускають під тиском через пульверизатор за допомогою стисненого газу. Приклади придатних стиснених газів включають такий стиснений газ, що є інертним до першого агента, другого агента і розчинника. В одному прикладі, стиснений газ включає елементарний азот.
У деяких варіантах, стиснений газ має позитивний тиск від близько 90 ф./д? до близько 150 ф./дг.
Деякі варіанти також включають сушіння висушеної розпиленням дисперсії. Наприклад, висушену розпиленням дисперсію сушать при зниженому тиску. В інших прикладах, висушену розпиленням дисперсію сушать при температурі від близько 50 "С до близько 100 "С.
У деяких варіантах, розчинник містить полярний органічний розчинник. Приклади полярних органічних розчинників включають метилетилкетон, ТГФ, ДХМ, метанол або ІПС, або будь-яке їх сполучення, таке як, наприклад, ДХМ/метанол. В інших прикладах, розчинник також включає воду. Наприклад, розчинником може бути метилетилкетон/«вода, ТГФ/вода або метилетилкетон/вода/ІПС. Наприклад, відношення полярного органічного розчинника до води складає від близько 70:30 до близько 95:5 по об'єму. В інших випадках, відношення полярного органічного розчинника до води складає близько 90:10 по об'єму.
В іншому аспекті даного винаходу представлена висушена розпиленням дисперсія, яка містить частинку, де частинка містить множину терапевтичних агентів, і частинка по суті вільна від полімеру, і де висушену розпиленням дисперсію одержують (ії) розпиленням суміші через пульверизатор, де суміш містить множину терапевтичних агентів і розчинник; і (ії) пропусканням суміші під тиском через пульверизатор в умовах сушіння розпиленням з одержанням висушеної розпиленням дисперсії.
У деяких варіантах, множина терапевтичних агентів включає перший агент і другий агент.
У деяких варіантах, відношення першого агента до другого агента в суміші складає від близько 1:10 до близько 10:1 по масі. Наприклад, відношення першого агента до другого агента в суміші складає близько 1:1 по масі. В інших прикладах, відношення першого агента до другого агента складає близько 1:3 по масі. У деяких прикладах, відношення першого агента до другого агента складає близько 1:6 по масі. У деяких прикладах, відношення першого агента до другого агента складає близько 2:3 по масі.
У деяких варіантах, першим агентом є коректор СЕТК. Наприклад, першим агентом є (К)-1- (2,2-дифторбензої|4|11,З)|діоксол-5-іл)-М-(1-(2,3-дигідроксипропіл)-6-фтор-2-(1-гідрокси-2- метилпропан-2-іл)-1Н-індол-5-іл)уциклопропанкарбоксамід.
У деяких варіантах, другим агентом є підсилювач СЕТК. Наприклад, другим агентом є М- (2,4-біс(1,1-диметилетил)-5-гідроксифеніл|-1,4-дигідро-4-оксохінолін-З-карбоксамід.
У деяких варіантах, першим агентом є коректор СЕТК і другим агентом є підсилювач СЕТЕК.
Наприклад, першим агентом Є (К)-1-(2,2-дифторбензої|4|(1,З|діоксол-Б5-іл)-М-(1-(2,3- дигідроксипропіл)-6-фтор-2-(1-гідрокси-2-метилпропан-2-іл)-1 Н-індол-5- іл/уциклопропанкарбоксамід і другим агентом є М-(2,4-біс(1,1-диметилетил)-5-гідроксифеніл|-1,4- дигідро-4-оксохінолін-З-карбоксамід.
Деякі варіанти також включають фільтрування суміші до пропускання її під тиском через пульверизатор. Таке фільтрування може здійснюватися з застосуванням будь-якого придатного фільтрувального середовища, що має придатний розмір пор (наприклад, 20 мкм або менше).
Деякі варіанти також включають нагрівання суміші при вході в пульверизатор. Таке нагрівання може здійснюватися з застосуванням будь-якого придатного нагрівального елемента.
У деяких варіантах, пульверизатор має вхід і вихід, і вхід нагрівають до температури, що менше температури кипіння розчинника. Наприклад, вхід нагрівають до температури від близько 90 "С до близько 150 "С.
У деяких варіантах, суміш пропускають під тиском через пульверизатор за допомогою стисненого газу. Приклади придатних стиснених газів включають такий стиснений газ, що є інертним до першого агента, другого агента і розчинника. В одному прикладі, стиснений газ включає елементарний азот.
У деяких варіантах, стиснений газ має позитивний тиск від близько 90 ф./д2 до близько 150 ф./дг.
Деякі варіанти також включають сушіння висушеної розпиленням дисперсії. Наприклад, висушену розпиленням дисперсію сушать при зниженому тиску. В інших прикладах, висушену бо розпиленням дисперсію сушать при температурі від близько 50 "С до близько 100 "С.
У деяких варіантах, розчинник містить полярний органічний розчинник. Приклади полярних органічних розчинників включають метилетилкетон, ТГФ, ДХМ, метанол або ІПС, або будь-яке їх сполучення. В інших прикладах, розчинник також включає воду. Наприклад, розчинником може бути метилетилкетон/вода, ТГФ/вода або метилетилкетон/вода/ПС. Наприклад, відношення полярного органічного розчинника до води складає від близько 70:30 до близько 95:5 по об'єму. В інших випадках, відношення полярного органічного розчинника до води складає близько 90:10 по об'єму.
У деяких варіантах, композиція, яка містить аморфну сполуку 1 і сполуку 2, яка по суті не містить полімер, може бути одержана методами, відмінними від сушіння розпиленням, такими як, наприклад, методи кріоподрібнення/кріорозмелювання. На фігурі 4 (верх) показане по суті ідентичне накладення "ЗСб-спектра між аморфною сполукою 1 і сполукою 2, які по суті не містять полімер, одержаними методами сушіння, описаними тут, і методами кріоподрібнення/кріорозмелювання. У даному прикладі, 1:1 масове відношення зразка сполуки 1 і сполуки 2 кріоподрібнюють/кріорозмелюють при температурах рідкого азоту протягом 100 хвилин при 15 циклах/хвилину. Композиція, яка містить сполуку 1 і сполуку 2, також може бути одержана методами екструзії з гарячого розплаву.
С. Корисні властивості висушених розпиленням дисперсій, які по суті не містять полімер
Даний винахід відрізняється композиціями, у яких властивості, такі як фізична стабільність і швидкості розчинення, поліпшуються, коли один терапевтичний агент доповнюється присутністю іншого. Наприклад, сполука 1 і сполука 2 одна у присутності одної несподівано демонструють поліпшені властивості в порівнянні з індивідуальними композиціями. На фігурі 9 зображена стабільність у рідкому стані сполуки 1 у розчинах імітації кишкового соку після їжі (Гейазієг). Стовпчики, позначені як чиста 1:11 спВРД, являють собою чисту спВРД сполуки 1 і сполуки 2, які по суті не містять полімер, охарактеризований в даному винаході. По осі у нанесена концентрація сполуки 1 у мг/мл, і кожна оцінка по осі х означає час: 0,5 год., 1 год., З год., 5 год., 29 год. і 72 год.
Стабільність сполуки 1 у чистій спВРД сполуки 1 і сполуки 2 відповідно до даного винаходу протягом 72 год. порівнюють зі стовпчиковими діаграмами, позначеними як сполука 1 ВРД (50 96
САГПМЦ), що означає тільки сполуку 1 у 50 95 масових ВРД із полімером САГІПМЦ. Досягнення такої стабільності за відсутності полімеру є несподіваним, оскільки полімер вважається в даній галузі техніки необхідним компонентом для одержання стабільних висушених розпиленням дисперсій. Те, що досягається більша і більш стійка стабільність, виявилося повною несподіванкою. Такі висушені розпиленням дисперсії можуть бути переважними для композицій з високим вмістом лікарського засобу, оскільки більша кількість лікарського засобу може бути включена до складу без додаткового об'єму полімеру.
Таке ж несподіване є характерним для сполуки 2, що можна побачити в аналогічних експериментах, представлених на фігурі 10. На фігурі 10 зображена стабільність сполуки 2 у композиціях відповідно до даного винаходу в Реазімє. Стовпчики, позначені як чиста 1:1 спВРД, представляють чисту спВРД сполуки 1 і сполуки 2, які по суті не містять полімер, охарактеризований відповідно до даного винаходу.
Так само, як і для сполуки 1 на фігурі 9, можна побачити підвищену стабільність сполуки 2 у чистій спВРД сполуки 1 і сполуки 2 відповідно до даного винаходу протягом 72 год. у порівнянні зі стовпчиковими діаграмами, позначеними як сполука 2 ВРД (20 96 САГПМЦ), що представляє тільки сполуку 2 у 20 95 масових ВРД із полімером САГІПМЦ.
Крім підвищеної фізичної стабільності в розчині, сполука 2 у композиціях відповідно до даного винаходу має несподівано високі швидкості розчинення. На фігурі 11 зображені результати експериментів зі швидкістю розчинення таблетки, що містить чисту спільно висушену розпиленням дисперсію сполуки 1 і сполуки 2 (кола), і таблетки, що містить висушену розпиленням дисперсію тільки сполуки 2 і полімеру (трикутники). Чиста спільно висушена розпиленням дисперсія сполуки 1 і сполуки 2 демонструє значне підвищення швидкостей розчинення сполуки 2 у порівнянні зі швидкостями розчинення сполуки 2 за відсутності сполуки 1. Підвищена швидкість розчинення обумовлює статистично значиме підвищення концентрації іп мімо для сполуки 2. У таблиці 1 показані результати рК собак для сполуки 2 у таблетці чистої спВРД сполуки 1 і сполуки 2 відповідно до даного винаходу в порівнянні з таблеткою тільки сполуки 2.
Таблиця 1 я Властивість геометричне Нижче 90 95 ІВище 90 95 (відношення) й відношення таблетки
Якщо сполука 2 доповнюється присутністю сполуки 1, максимальна концентрація і площа під кривою підвищується на 73 9б і 47 95, відповідно, відносно тільки сполуки 2.
Не будучи зв'язаними теорією, автори даного винаходу припускають, що сполука 1 у присутності сполуки 2 несподівано взаємодіє до такого ступеня, що навіть у середовищі вони не ведуть себе так, як повністю окремі види. На фігурі 1 зображена ПРД 1:1 чистої спільно висушеної розпиленням дисперсії сполуки 1 і сполуки 2 у вигляді аморфної речовини. На фігурі 2 зображена крива диференціальної скануючої калориметрії (ДСК) 1:1 чистої спВРД сполуки 1 і сполуки 2, що демонструє один перехід при Тд 124 "С. Примітно, що на фігурі З зображений
ЯМР-спектр у твердій фазі 1:11 чистої спільно висушеної розпиленням дисперсії сполуки 1 і сполуки 2, що показує взаємодію спінової дифузії між протонами різних сполук, відповідно. На фігурі 6 зображена ПРД 1:3 чистої спВРД сполуки 1 і сполуки 2 у вигляді аморфної речовини. На фігурі 7 зображена крива диференціальної скануючої калориметрії (ДСК) 1:3 чистої спВвРД сполуки 1 і сполуки 2, що показує один перехід при Та 155 70.
Ш. ВИСУШЕНІ РОЗПИЛЕННЯМ ДИСПЕРСІЇ, ЯКІ МІСТЯТЬ АМОРФНІ ТЕРАПЕВТИЧНІ
АГЕНТИ
А. Висушені розпиленням дисперсії
На відміну від описаних раніше варіантів, що по суті не містять полімер, висушені розпиленням дисперсії з даного варіанта можуть містити полімер. Починаючи зі сполуки 1 або сполуки 2, аморфна форма сполуки 1 або сполуки 2 може бути одержана методами сушіння розпиленням, описаними вище, за винятком того, що може бути присутній полімер.
Тверді дисперсії, що включають аморфні сполуку 1 і сполуку 2 і полімер (або твердий носій), також включені. Наприклад, сполука 1 і сполука 2 присутні у вигляді аморфних сполук як компонент твердої аморфної дисперсії. Тверда аморфна дисперсія звичайно включає сполуку 1 і сполуку 2 і полімер. Типові полімери включають такі полімери як ГОМЦ, САГПМЦ або піролідонвмісні полімери, такі як ПВП/ВА. У деяких варіантах, тверда аморфна композиція включає один або більше додаткових наповнювачів, таких як поверхнево-активна речовина.
В одному варіанті, полімер має здатність розчинятися у водному середовищі. Розчинність
Зо полімерів може бути незалежною від рН або залежною від рН. Останні включають один або більше енетросолюбільних полімерів. Термін "енетросолюбільний полімер" стосується полімеру, що переважно розчиняється в менш кислому середовищі кишечнику в порівнянні з більш кислим середовищем шлунка, наприклад полімеру, що не розчинний у водному кислому середовищі, але розчинний при рН вище 5-6. Придатний полімер повинен бути хімічно і біологічно інертним. Для поліпшення фізичної стабільності твердих дисперсій, температура склування (Т9) полімеру повинна бути настільки високою, наскільки це можливо. Наприклад, полімери повинні мати температуру склування, яка щонайменше дорівнює або більше температури склування лікарського засобу (тобто сполуки 1). Інші полімери мають температуру склування, яка складає від близько 10 до близько 15 "С від лікарського засобу (тобто сполуки 1). Приклади придатних температур склування полімерів включають щонайменше близько 90 "С, щонайменше близько 95 "С, щонайменше близько 100 "С, щонайменше близько 105 С, щонайменше близько 110 "С, щонайменше близько 115С, щонайменше близько 120 "с, щонайменше близько 125"С, щонайменше близько 130 С, щонайменше близько 135 "С, щонайменше близько 140 "С, щонайменше близько 145"С, щонайменше близько 150 "с, щонайменше близько 155"С, щонайменше близько 160 С, щонайменше близько 165 "С, щонайменше близько 170 "С або щонайменше близько 175 "С (виміряно в сухих умовах). Не бажаючи бути прив'язаними до якої-небудь теорії вважають, що механізм, який лежить в основі, є таким, що полімер з більш високою Тд звичайно має меншу молекулярну рухомість при кімнатній температурі, що може бути критичним фактором для стабілізації фізичної стабільності аморфної твердої дисперсії.
Додатково, гігроскопічність полімерів повинна бути низькою, наприклад менше близько 1095. Для цілей порівняння в даній заявці, гігроскопічність полімеру або композиції визначається при близько 60 95 відносній вологості. У деяких переважних варіантах, полімер має менше близько 10 95 абсорбції води, наприклад менше близько 9 95, менше близько 8 95, менше близько 7 965, менше близько 695, менше близько 595, менше близько 4 95, менше близько З 95 або менше близько 2 95 абсорбції води. Гігроскопічність також впливає на фізичну стабільність твердих дисперсій. Звичайно волога, адсорбована в полімери, може значно знижувати Т9 полімерів, а також одержаних твердих дисперсій, що далі знижує фізичну стабільність твердих дисперсій як описано вище.
В одному варіанті, полімером є один або більше з водорозчинних полімерів або частково водорозчинних полімерів. Водорозчинні або частково водорозчинні полімери включають, але не обмежені ними, похідні целюлози (наприклад, гідроксипропілметилцелюлоза (ГПМЦ), гідроксипропілцелюлоза (ГПЦ) або етилцелюлоза); полівінілпіролідони (ПВП); поліетиленліколі (ПЕГ); полівінілові спирти (ПВС); акрилати, такі як поліметакрилат (наприклад, Ешдгадне Е); циклодекстрини (наприклад, В-циклодекстрин) і співполімери і їх похідні, включаючи, наприклад,
ПВП-ВА (полівінілпіролідон-вінілацетат).
У деяких варіантах, полімером є гідроксипропілметилцелюлоза (ГПМЦ), така як ГПМЦ Е50,
ГПМЦ Е15 або ГПМЦ ЕЗ.
Як описано вище, полімером може бути рН-залежний енетросолюбільний полімер. Такі рін- залежні ентеросолюбільні полімери включають, але не обмежені ними, похідні целюлози (наприклад, фталат ацетату целюлози (ФАЦ)), фталати гідроксипропілметилцелюлози (ФГПМЦ), сукцинат ацетату гідроксипропілметилцелюлози (САГПМЦ), карбоксиметилцелюлозу (КМЦУ) або її сіль (наприклад, сіль натрію, таку як КМЦ-Ма); тримелітат ацетату целюлози (ТАЦ), фталат ацетату гідроксипропілделюлози (ФАГПЦ), фталат ацетату гідроксипропілметилцелюлози (ФАГІМЦ) і фталат ацетату метилцелюлози (МФАЦ), або поліметакрилати (наприклад, Ешдгаднке 5). У деяких варіантах, полімером є сукцинат ацетату гідроксипропілметилцделюлози (САГІПМЦ). У деяких варіантах, полімером є сукцинат ацетату гідроксипропілметилцелюлози сорту НО (САГПМЦ-НО).
У ще одному варіанті, полімером є співполімер полівінілпіролідону, наприклад співполімер вінілпіролідону/вінілацетату (ПВП/ВА).
У варіантах, у яких сполука 1 утворює тверду дисперсію з полімером, наприклад із полімером ГОМЦ, САГПМЦ або ПВП/ВА, кількість полімеру відносно загальної маси твердої дисперсії складає від близько 0,195 до 9995 по масі. Якщо не зазначено інакше, відсотки лікарського засобу, полімеру й інших наповнювачів, описаних для дисперсії, надані в масових відсотках. Кількість полімеру звичайно складає щонайменше близько 2095 і переважно щонайменше близько 30 95, наприклад щонайменше близько 35 95, щонайменше близько 40 95, щонайменше близько 45 95 або близько 50 95 (наприклад, 49,5 95). Кількість звичайна складає близько 99 95 або менше і переважно близько 80 95 або менше, наприклад близько 75 95 або менше, близько 70 95 або менше, близько 65 95 або менше, близько 60 95 або менше або близько 55 95 або менше. В одному варіанті, полімер знаходиться в кількості аж до близько 5095 від загальної маси дисперсії (і навіть більш переважно від близько 4095 до 50 95, наприклад близько 49 95, близько 49,5 956 або близько 50 95). САГПМЦ доступний у множині сортів, включаючи АБ5Б-ЇЕ, АБ-МЕ, АБ-НЕ, АБ-(С, АБ-МО, АБ-НО. Кожний з цих сортів відрізняється відсотком заміщення ацетату і сукцинату.
У деяких варіантах, сполука 1 або сполука 2 і полімер присутні в приблизно рівних кількостях, наприклад кожний з полімеру і лікарського засобу може складати близько половини масових відсотків дисперсії. Наприклад, полімер присутній у кількості близько 49,5 95 і сполука 1 або сполука 2 присутня у кількості близько 50 95. В іншому варіанті, сполука 1 або сполука 2 присутня у кількості більше половини масових відсотків дисперсій. Наприклад, полімер присутній у кількості близько 20 95 і сполука 1 або сполука 2 присутня у кількості близько 80 95.
У деяких варіантах, сполука 1 або сполука 2 і полімер разом представляють від 1 95 до 20 95 мас./мас. загального вмісту твердої речовини в нетвердій дисперсії до сушіння розпиленням. У деяких варіантах, сполука 1 або сполука 2 і полімер разом складають від 5 95 до 15 95 мас./мас. загального вмісту твердої речовини в нетвердій дисперсії до сушіння розпиленням. У деяких варіантах, сполука 1 або сполука 2 і полімер разом складають близько 11 95 мас./мас. загального вмісту твердої речовини в нетвердій дисперсії до сушіння розпиленням.
У деяких варіантах, дисперсія також включає інші незначні інгредієнти, такі як поверхнево- активна речовина (наприклад, ЛСОН). У деяких варіантах, поверхнево-активна речовина присутня в кількості менше близько 10 95 дисперсії, наприклад менше близько 9 95, менше близько 8 95, менше близько 7 95, менше близько 6 95, менше близько 5 95, менше близько 4 95, менше близько З 95, менше близько 2 95, близько 1 95 або близько 0,5 95.
У варіантах, що включають полімер, полімер має бути присутній у кількості, ефективній для 60 стабілізації твердої дисперсії. Стабілізація включає інгібування або запобігання кристалізації сполуки 1 або сполуки 2. Така стабілізація може інгібувати перетворення сполуки 1 або сполуки 2 з аморфної в кристалічну форму. Наприклад, має попереджувати перетворення щонайменше частини (наприклад, близько 5 95, близько 10 95, близько 15 95, близько 20 95, близько 25 95, близько 30 95, близько 35 95, близько 40 95, близько 45 95, близько 50 95, близько 55 95, близько бО 95, близько 65 95, близько 70 95, близько 75 9о або більше) сполуки 1 або сполуки 2 з аморфної форми в кристалічну форму. Стабілізація може бути виміряна, наприклад, вимірюванням температури склування твердої дисперсії, вимірюванням швидкості релаксації аморфного матеріалу або вимірюванням розчинності або біодоступності сполуки 1 або сполуки 2.
Придатні полімери для застосування зі сполукою 1 або сполукою 2, наприклад для одержання твердої дисперсії, такої як аморфна тверда дисперсія, повинні мати одну або більше з наступних властивостей.
Температура склування полімеру повинна бути на не менше близько 10-15 С нижче, ніж температура склування сполуки 1 або сполуки 2. У деяких випадках, температура склування полімеру більше, ніж температура склування сполуки 1 або сполуки 2, і загалом на щонайменше 50 "С вище, ніж бажана температура зберігання одержуваного лікарського засобу.
Наприклад, щонайменше вона складає близько 100 С, щонайменше близько 105"сС, щонайменше близько 105"С, щонайменше близько 110 С, щонайменше близько 120 "с, щонайменше близько 130 "С, щонайменше близько 140 С, щонайменше близько 150 "с, щонайменше близько 160 "С, щонайменше близько 160 "С або більше.
Полімер повинен мати подібну або кращу розчинність у розчинниках, придатних для сушіння розпиленням, у порівнянні з розчинністю сполуки 1 або сполуки 2. У деяких варіантах, полімер повинен розчинятися в одному або більше таких же розчинниках, як і сполука 1 або сполука 2.
Полімер, при об'єднанні зі сполукою 1 або сполукою 2, наприклад у твердій дисперсії або в рідкій дисперсії, повинен підвищувати розчинність сполуки 1 у водному і фізіологічно спорідненому середовищі, у порівнянні з розчинністю сполуки 1 або сполуки 2 за відсутності полімеру або в порівнянні з розчинністю сполуки 1 або сполуки 2 при об'єднанні з посилальним полімером. Наприклад, полімер може підвищувати розчинність аморфної сполуки 1 або сполуки 2 через підвищення кількості аморфної сполуки 1 або сполуки 2, що перетворюється в
Зо кристалічну сполуку 1 або сполуку 2, або з твердої аморфної дисперсії, або з рідкої дисперсії.
Полімер має знижувати швидкість релаксації аморфної речовини.
Полімер має підвищувати фізичну і/або хімічну стабільність сполуки 1 або сполуки 2.
Полімер має поліпшувати оброблюваність сполуки 1 або сполуки 2.
Полімер має поліпшувати одну або більше із властивостей обробки, керування або зберігання сполуки 1 або сполуки 2.
Полімер не взаємодіє несприятливо з іншими фармацевтичними компонентами, наприклад наповнювачами.
Ступінь придатності розглянутого полімеру (або іншого компонента) може бути протестований з застосуванням методів сушіння розпиленням (або інших методів), описаних тут для одержання аморфної композиції. Розглянута композиція може порівнюватися відносно стабільності, стійкості до утворення кристалів або інших властивостей і порівнюється з посилальним препаратом, наприклад препаратом з чистої аморфної сполуки 1 або сполуки 2.
Наприклад, розглянута композиція може бути протестована для визначення того, чи інгібує вона момент настання опосередкованої розчинником кристалізації, або відсоток перетворення на даний момент часу в контрольованих умовах, на щонайменше 50 95, 75 95 або 100 95, а також посилальний препарат або розглянута композиція може бути протестована для визначення того, чи має вона поліпшену біодоступність або розчинність відносно кристалічної сполуки 1 або сполуки 2.
Висушена розпиленням дисперсія відповідно до даного винаходу може включати поверхнево-активну речовину, таку, як описано вище.
В іншому аспекті даного винаходу представлена висушена розпиленням дисперсія, яка містить перший терапевтичний агент і другий терапевтичний агент, де першим терапевтичним агентом є аморфна форма коректора СЕТК і другим терапевтичним агентом є аморфна форма підсилювача СЕТЕ.
У деяких варіантах, першим агентом Є аморфна форма (К)-1-(2,2- дифторбензої9ч|И1,З|діоксол-5-іл)-М-(1-(2,3-дигідроксипропіл)-6-фтор-2-(1-гідрокси-2- метилпропан-2-іл)-1Н-індол-5-іл)уциклопропанкарбоксаміду.
У деяких варіантах, другим агентом є аморфна форма М-(2,4-біс(1,1-диметилетил)-5- гідроксифеніл|-1,4-дигідро-4-оксохінолін-3-карбоксаміду. бо В. Суміші висушених розпиленням дисперсій
В одному аспекті, у даному винаході представлена фармацевтична композиція, яка містить суміш першої висушеної розпиленням дисперсії і другої висушеної розпиленням дисперсії, де перша висушена розпиленням дисперсія містить аморфний (К)-1-(2,2- дифторбензої9ч|И1,З|діоксол-5-іл)-М-(1-(2,3-дигідроксипропіл)-6-фтор-2-(1-гідрокси-2- метилпропан-2-іл)-1Н-індол-5-іл)уциклопропанкарбоксамід і друга висушена розпиленням дисперсія містить аморфний //-М-(2,4-біс(1,1-диметилетил)-5-гідроксифеніл|-1,4-дигідро-4- оксохінолін-З-карбоксамід.
У деяких варіантах, фармацевтична композиція має відношення аморфного (К)-1-(2,2- дифторбензої9ч|И1,З|діоксол-5-іл)-М-(1-(2,3-дигідроксипропіл)-6-фтор-2-(1-гідрокси-2- метилпропан-2-іл)-1Н-індол-5-іл)уциклопропанкарбоксаміду до аморфного //-М-(2,4-біс(1,1- диметилетил)-5-гідроксифенілі|-1,4-дигідро-4-оксохінолін-3-карбоксаміду від близько 1:10 до близько 10:1 по масі. Наприклад, відношення аморфного (К)-1-(2,2-дифторбензої|9ч|/1,З|діоксол-
Б-іл)-М-(1-(2,3-дигідроксипропіл)-6-фтор-2-(1-гідрокси-2-метилпропан-2-іл)-1Н-індол-5- ілуциклопропанкарбоксаміду до аморфного М-(2,4-біс(1,1-диметилетил)-5-гідроксифеніл|-1,4- дигідро-4-оксохінолін-3-карбоксаміду складає близько 1:1 по масі. В інших прикладах, відношення аморфного (К)-1-(2,2-дифторбензої9ч|(/1,З|діоксол-5-іл)-М-(1-(2,3-дигідроксипропіл)-6- фтор-2-(1-гідрокси-2-метилпропан-2-іл)-1Н-індол-5-іл)уциклопропанкарбоксаміду до аморфного
М-(2,4-біс(1,1-диметилетил)-5-гідроксифеніл|-1,4-дигідро-4-оксохінолін-З-карбоксаміду складає близько 1:3 по масі У деяких прикладах, відношення аморфного /(К)-1-(2,2- дифторбензої9ч|И1,З|діоксол-5-іл)-М-(1-(2,3-дигідроксипропіл)-6-фтор-2-(1-гідрокси-2- метилпропан-2-іл)-1Н-індол-5-іл)уциклопропанкарбоксаміду до аморфного /- М-(2,4-біс(1,1- диметилетил)-5-гідроксифенілі|-1,4-дигідро-4-оксохінолін-3-карбоксаміду складає близько 1:6 по масі. У деяких прикладах, відношення аморфного (К)-1-(2,2-дифторбензо|4|(1,З|діоксол-Б5-іл)-М- (1-(2,3-дигідроксипропіл)-6б-фтор-2-(1-гідрокси-2-метилпропан-2-іл)-1 Н-індол-5- ілуциклопропанкарбоксаміду до аморфного М-(2,4-біс(1,1-диметилетил)-5-гідроксифеніл|-1,4- дигідро-4-оксохінолін-3-карбоксаміду складає близько 2:3 по масі.
У деяких варіантах, фармацевтична композиція має відношення першої висушеної розпиленням дисперсії до другого висушеної розпиленням дисперсії від близько 1:10 до близько 10:11 по масі. Наприклад, відношення першої висушеної розпиленням дисперсії до другого висушеної розпиленням дисперсії складає близько 1:1 по масі. В інших прикладах, відношення першої висушеної розпиленням дисперсії до другого висушеної розпиленням дисперсії складає близько 1:3 по масі. У деяких прикладах, відношення першої висушеної розпиленням дисперсії до другого висушеної розпиленням дисперсії складає близько 1:6 по масі. У деяких прикладах, відношення першої висушеної розпиленням дисперсії до другого висушеної розпиленням дисперсії складає близько 2:3 по масі.
У деяких варіантах, перша висушена розпиленням дисперсія додатково містить целюлозний полімер. Наприклад, перша висушена розпиленням дисперсія додатково містить гідроксипропілметилцделюлозу (ГПМЦ). Наприклад, перша висушена розпиленням дисперсія має відношення ГПМЦ до аморфного (К)-1-(2,2-дифторбензої|4|И1,3)діоксол-5-іл)-М-(1-(2,3- дигідроксипропіл)-6-фтор-2-(1-гідрокси-2-метилпропан-2-іл)-1 Н-індол-5- іл)уциклопропанкарбоксаміду від близько 1:10 до близько 1:1. У деяких випадках, відношення
ГПМЦ до аморфного (К)-1-(2,2-дифторбензої94|/1,3З|діоксол-5-іл)-М-(1-(2,3-дигідроксипропіл)-6- фтор-2-(1-гідрокси-2-метилпропан-2-іл)-1Н-індол-5-іл)уциклопропанкарбоксаміду складає від близько 1:3 до близько 1:5.
В інших варіантах, друга висушена розпиленням дисперсія додатково містить целюлозний полімер. Наприклад, друга висушена розпиленням дисперсія додатково містить сукцинат ацетату гідроксипропілметилцелюлози (САГІПМЦ).
У деяких варіантах, висушена розпиленням дисперсія містить множину частинок, що мають середній діаметр від близько 5 до близько 100 мікронів. У деяких варіантах, перша висушена розпиленням дисперсія містить частинку, що має середній діаметр від близько 5 до близько 30 мікронів. У деяких варіантах, перша висушена розпиленням дисперсія містить частинку, що має середній діаметр близько 15 мікронів.
У деяких варіантах, висушена розпиленням дисперсія містить множину частинок, що мають середній діаметр від близько 5 до близько 100 мікронів. У деяких варіантах, друга висушена розпиленням дисперсія містить частинку, що має середній діаметр від близько 5 до близько 30 мікронів. У деяких варіантах, друга висушена розпиленням дисперсія містить частинку, що має середній діаметр близько 15 мікронів.
У деяких варіантах, перша висушена розпиленням дисперсія містить від близько 70 9о мас. до близько 95 95 мас. (наприклад, від близько 75 95 мас. до близько 85 95 мас.) сполуки 1. бо У деяких варіантах, друга висушена розпиленням дисперсія містить від близько 70 95 мас.
до близько 95 95 мас. (наприклад, від близько 75 95 мас. до близько 85 95 мас.) сполуки 2.
В одному аспекті даного винаходу представлена фармацевтична композиція, яка містить суміш першої висушеної розпиленням дисперсії і другої висушеної розпиленням дисперсії, яку одержують об'єднанням першої висушеної розпиленням дисперсії і другої висушеної розпиленням дисперсії, де перша висушена розпиленням дисперсія містить аморфний (К)-1- (2,2-дифторбензої|4|11,З)|діоксол-5-іл)-М-(1-(2,3-дигідроксипропіл)-6-фтор-2-(1-гідрокси-2- метилпропан-2-іл)-1Н-індол-5-іл)уциклопропанкарбоксамід (сполука 1) і друга висушена розпиленням дисперсія містить аморфний М-(2,4-біс(1,1-диметилетил)-5-гідроксифеніл|-1,4- дигідро-4-оксохінолін-3-карбоксамід (сполука 2).
У деяких варіантах, фармацевтична композиція має відношення аморфної сполуки 1 до аморфної сполуки 2 від близько 1:10 до близько 10:1 по масі. Наприклад, відношення аморфної сполуки 1 до аморфної сполуки 2 складає близько 1:1 по масі. В інших прикладах, відношення аморфної сполуки 1 до аморфної сполуки 2 складає близько 1:3 по масі. У деяких прикладах, відношення аморфної сполуки 1 до аморфної сполуки 2 складає близько 1:6 по масі. У деяких прикладах, відношення аморфної сполуки 1 до аморфної сполуки 2 складає близько 2:3 по масі.
У деяких варіантах, перша висушена розпиленням дисперсія додатково містить целюлозний полімер. Наприклад, перша висушена розпиленням дисперсія додатково містить гідроксипропілметилцелюлозу (ГПМЦ).
В інших варіантах, друга висушена розпиленням дисперсія додатково містить целюлозний полімер. Наприклад, друга висушена розпиленням дисперсія додатково містить сукцинат ацетату гіпромелози (САГІПМЦ).
В одному аспекті даного винаходу представлений спосіб одержання фармацевтичної композиції, який включає () одержання першої суміші, що містить сполуку 1, целюлозний полімер і розчинник; (ії) пропускання першої суміші під тиском через пульверизатор в умовах сушіння розпиленням з одержанням першої висушеної розпиленням дисперсії, що містить аморфну сполуку 1; (ії) одержання другої суміші, що містить сполуку 2, целюлозний полімер і розчинник; (ім) пропускання другої суміші під тиском через пульверизатор в умовах сушіння розпиленням з одержанням другої висушеної розпиленням дисперсії, що містить аморфну сполуку 2; і (м) об'єднання першої висушеної розпиленням дисперсії і другої висушеної
Зо розпиленням дисперсії.
У деяких варіантах, целюлозним полімером з першої суміші є ГПМЦ.
У деяких варіантах, перша суміш має відношення ГІОМЦ до сполуки 1 від близько 1:10 до близько 1:1 по масі. Наприклад, відношення ГПМЦ до сполуки 1 складає від близько 1:3 до близько 1:5 (наприклад, близько 1:4) по масі.
У деяких варіантах, перша суміш також містить розчинник, і розчинник містить полярний органічний розчинник. Приклади полярних органічних розчинників включають метилетилкетон,
ТГФ, метанол, ДХМ або ІПС, або будь-яке їх сполучення, таке як, наприклад, суміш
ДХМ/метанол. В інших прикладах, розчинник також включає воду. Наприклад, розчинником може бути метилетилкетон/вода, ТГФ/вода, метанол/вода або метилетилкетон/вода/ІПС.
Наприклад, відношення полярного органічного розчинника до води складає від близько 70:30 до близько 95:5 по об'єму. В інших випадках, відношення полярного органічного розчинника до води складає близько 90:10 по об'єму.
В інших варіантах, целюлозним полімером із другої суміші є САГІПМЦ.
У деяких варіантах, друга суміш має відношення САГПМЦ до сполуки 2 від близько 1:14 до близько 1:2 по масі. Наприклад, відношення САГПМЦ до сполуки 2 складає від близько 1:4 до близько 1:6 (наприклад, близько 1:5) по мавсі.
У деяких варіантах, друга суміш додатково містить розчинник, і розчинник містить полярний органічний розчинник. Приклади полярних органічних розчинників включають метилетилкетон,
ТГФ, метанол, ДХМ або ІПС, або будь-яке їх сполучення, таке як, наприклад, суміш
ДХМ/метанол. В інших прикладах, розчинник також включає воду. Наприклад, розчинником може бути метилетилкетон/вода, ТГФ/вода, метанол/вода або метилетилкетон/вода/ІПс.
Наприклад, відношення полярного органічного розчинника до води складає від близько 70:30 до близько 95:5 по об'єму. В інших випадках, відношення полярного органічного розчинника до води складає близько 90:10 по об'єму.
Деякі варіанти також включають фільтрацію першої суміші перед пропусканням її під тиском через пульверизатор. Така фільтрація може бути проведена з застосуванням будь-якого придатного фільтрувального середовища, що має придатний розмір пор (наприклад, 20 мкм або менше). Також, друга суміш може бути відфільтрована перед пропусканням під тиском через пульверизатор. бо Деякі варіанти також включають сушіння першої висушеної розпиленням дисперсії, другої висушеної розпиленням дисперсії або обох. Наприклад, висушену розпиленням дисперсію, тобто першу висушену розпиленням дисперсію, другу висушену розпиленням дисперсію або обидві сушать при зниженому тиску. В інших прикладах, висушену розпиленням дисперсію сушать при температурі від близько 30 "С до близько 60 "С.
На фігурах 12 і 13 показано, що однакова несподівана стабільність сполуки 1 у присутності сполуки 2 присутня, навіть у суміші двох окремих висушених розпиленням дисперсій. На фігурах 12 ї 13 зображена кінетика кристалізації сполуки 1 при 75 95 відносній вологості і 80 "С і 70 С, відповідно. Трикутники представляють таблетовану композицію суміші двох окремих висушених розпиленням дисперсій сполуки 1 і сполуки 2. Кола представляють ту ж таблетовану композицію, але яка не містить сполуку 2. Квадрати представляють окремо висушену розпиленням дисперсію сполуки 1. При порівнянні таблетованої композиції суміші з таблетованою композицією, що не містить сполуку 2, можна побачити, що сполука 1 значно більш стійка до кристалізації в присутності сполуки 2. Сполука 1 також є більш стійкою у таблетованій композиції зі сполукою 2, ніж в окремій висушеній розпиленням дисперсії сполуки 1.
Одне з пояснень цього явища показано на фігурі 14. Як можна було бачити для спільно висушеної розпиленням дисперсії сполуки 1 їі сполуки 2, яка по суті не містить полімер (фігура
ЗА), суміш двох висушених розпиленням дисперсій, що містять сполуку 1 і сполуку 2, дає взаємодію двох сполук на молекулярному рівні. На фігурі 14 зображений "Н-ЯМР-спектр у твердій фазі таблетки, що містить суміш висушеної розпиленням дисперсії сполуки 1 і висушеної розпиленням дисперсії сполуки 2 при 70 "С і 75 95 відносній вологості. Верхній спектр є посилальним "Н-ЯМР-спектром, що ідентифікує компоненти таблетки, і нижній спектр одержаний крос-поляризацією атома фтору на протони сполуки 1 і спіновою дифузією між протонами на сполуці 1 і сполуці 2, що дає ріст піка сполуки 2. Несподівано, молекулярна взаємодія між сполукою 1 і сполукою 2 існує в суміші при температурах вище Т9, так само як і для спільно висушеної розпиленням дисперсії, яка по суті не містить полімер.
С. Спільно висушені розпиленням дисперсії, які містять множину АФІ
В одному аспекті даного винаходу представлена висушена розпиленням дисперсія, яка містить аморфну сполуку 1 ії аморфну сполуку 2, одержана спільним сушінням розпиленням
Зо суміші сполуки 1, сполуки 2, розчинника і полімеру.
У деяких варіантах, висушена розпиленням дисперсія має відношення аморфної сполуки 1 до аморфної сполуки 2 від близько 1:10 до близько 10:11 по масі. Наприклад, відношення аморфної сполуки 1 до аморфної сполуки 2 складає близько 1:1 по масі. В інших прикладах, відношення аморфної сполуки 1 до аморфної сполуки 2 складає близько 1:3 по масі. У деяких прикладах, відношення аморфної сполуки 1 до аморфної сполуки 2 складає близько 1:6 по масі.
У деяких прикладах, відношення аморфної сполуки 1 до аморфної сполуки 2 складає близько 2:3 по масі.
У деяких варіантах, висушена розпиленням дисперсія додатково містить целюлозний полімер. Наприклад, висушена розпиленням дисперсія містить ГПМЦ, САГПМЦ або будь-яке їх сполучення.
У деяких варіантах, висушена розпиленням дисперсія містить від близько 35 95 мас. до близько 60 95 мас. аморфної сполуки 1.
У деяких варіантах, висушена розпиленням дисперсія містить від близько 20 95 мас. до близько 45 95 мас. аморфної сполуки 2.
В іншому аспекті даної сполуки представлена фармацевтична композиція, яка містить висушену розпиленням дисперсію й один або більше ексципієнтів, вибраних з наповнювача; розпушувача; зв'язувального агента; змочувального агента, мастильного агента або будь-якого їх сполучення, де висушена розпиленням дисперсія містить аморфну сполуку 1 і аморфну сполуку 2.
У деяких варіантах, висушена розпиленням дисперсія має температуру склування (Та) від близько 80 "С до близько 180 "С.
У деяких варіантах, висушена розпиленням дисперсія містить множину частинок, що мають середній діаметр від близько 5 до близько 100 мікронів. У деяких варіантах, висушена розпиленням дисперсія містить множину частинок, що мають середній діаметр від близько 5 до близько 30 мікронів. У деяких варіантах, висушена розпиленням дисперсія містить множину частинок, що мають середній діаметр близько 15 мікронів.
У деяких варіантах, висушена розпиленням дисперсія є по суті аморфною.
В одному аспекті даного винаходу представлена висушена розпиленням дисперсія, яка містить аморфну сполуку 1 і аморфну сполуку 2, де висушену розпиленням дисперсію бо одержують () одержанням суміші, що містить сполуку 1, сполуку 2 і розчинник; і (ії)
пропусканням суміші під тиском через пульверизатор в умовах сушіння розпиленням з одержанням висушеної розпиленням дисперсії.
У деяких варіантах, друга суміш додатково містить розчинник, і органічний розчинник містить полярний органічний розчинник. Приклади полярного органічного розчинника включають метилетилкетон, ТГФ, ДХМ, метанол або ІПС, або будь-яке їх сполучення. В інших прикладах, розчинник також включає воду. Наприклад, розчинником може бути метилетилкетон/вода, ТГФ/вода або метилетилкетон/вода/ПС. Наприклад, відношення полярного органічного розчинника до води складає від близько 70:30 до близько 95:5 по об'єму.
В інших випадках, відношення полярного органічного розчинника до води складає близько 90:10 по об'єму.
Деякі варіанти також включають фільтрацію суміші перед пропусканням під тиском через пульверизатор. Така фільтрація може бути проведена з застосуванням будь-якого придатного фільтрувального середовища, що має придатний розмір пор (наприклад, 20 мкм або менше).
Деякі варіанти також включають сушіння висушеної розпиленням дисперсії. Наприклад, висушену розпиленням дисперсію сушать при зниженому тиску. В інших прикладах, висушену розпиленням дисперсію сушать при температурі від близько 30 "С до близько 60 "С.
Юр. Корисні властивості висушених розпиленням дисперсій аморфних АФІ
Явище, коли один терапевтичний агент набуває поліпшених властивостей в присутності іншого терапевтичного агента, не обмежене чистими спільно висушеними розпиленням дисперсіями, які по суті не містять полімер, описаними вище. Це явище продемонстроване в даному варіанті на прикладі суміші двох окремих висушених розпиленням дисперсій.
Наприклад, сполука 1 має підвищену фізичну стабільність у суміші висушеної розпиленням дисперсії сполуки 1 і висушеної розпиленням дисперсії сполуки 2, як показано в таблицях 2 і 3.
У таблиці 2 перераховані 95 кристалізації 80 95 масових ВРД сполуки 1 протягом часу при 807 при 7595 відносно вологості за відсутності сполуки 2. У таблиці З перерахований 95 кристалізації сполуки 1 у присутності сполуки 2 у таблетці відповідно до даного винаходу, що містить суміш сполуки 1 ВРД і сполуки 2 ВРД при 80 "С при 75 95 відносній вологості.
Таблиця 2 нн""6:6НИИИ ЖИТЬ ШИИИВВВВВЛОТМТЛВВОВИ НИВИ н"?"нЖЕИИТИТВНИНИншннннши нин 6 8
Таблиця З нин"6Н;,ШИ ВВОДІВ ІІІ нн?"нрє ОИТСТТШЬТЬНШНЬНЬЬТЬТЬЬТЬТЬТЬТЬТЬТЬТДЦТЦЬОИИШИИИШИШШШШШЛООВВОВООТЄНИИИИИИИИИИВВВВНЯ в
Зо
У момент часу близько 25 годин 46 95 сполуки 1 кристалізується за відсутності сполуки 2, у той час як тільки 10 95 сполуки 1 кристалізується, якщо присутня сполука 2.
Це явище підвищеної стабільності, коли один терапевтичні агент доповнюється присутністю іншого терапевтичного агента, також продемонстроване в даному варіанті, у якому два терапевтичних агенти спільно сушать розпиленням з одного і того ж розчинника. Відповідно до фігури 9, три стовпчикові діаграми в крайньому правому положенні демонструють, що несподівана стабільність сполуки 1 у присутності сполуки 2 не обмежена ні чистою спільно висушеною розпиленням дисперсією сполуки 1 і сполуки 2, ні сумішшю двох окремих висушених розпиленням дисперсій. Перша з цих стовпчикових діаграм, позначена як сполука 1 ВРД (50 95
САГПМЦ), стосується висушеної розпиленням дисперсії сполуки 1 і САГПМЦ, без сполуки 2. Дві стовпчикові діаграми, що залишилися, стосуються концентрації сполуки 1 у спільно висушеній розпиленням дисперсії сполуки 1, сполуки 2 і полімеру. Порівнюючи концентрації сполуки 1 у стовпчиках, позначених 1:1 спВРД (20 95 САГПМЦ), що належать до 1:1 відношення сполуки 1 до сполуки 2 у висушеній розпиленням дисперсії з САГІПМЦ, з концентрацією стовпчика, позначеного сполука 1 ВРД (50 96 САГПМЦ), що належить до висушеної розпиленням дисперсії сполуки 1 окремо з САГПМЦ, можна помітити, що стабільність концентрації більше для сполуки 1 протягом більше 72 год., якщо присутня сполука 2. Більша стабільність також може бути відзначена в стовпчиковій діаграмі 2:1 спВРД (20 96 САГПМЦ), що належить до 2:1 відношення сполуки 1 до сполуки 2 висушеної розпиленням дисперсії з САГПМЦ, де концентрація сполуки 1 більш стійка, ніж концентрація в композиції висушеної розпиленням дисперсії сполуки 1 (50 95
САГПМЦ).
Що стосується чистої спільно висушеної розпиленням дисперсії сполуки 1 їі сполуки 2, несподівана стабільність у розчинах Бейзіє не обмежена сполукою 1. На фігурі 10, перша стовпчикова діаграма в крайньому правому положенні, позначена сполука 2 ВРД (2095
САГПМЦ), належить до висушеної розпиленням дисперсії сполуки 2 і САГІПМЦ, без сполуки 1.
Дві стовпчикові діаграми, що залишилися, представляють концентрацію сполуки 2 у спільно висушеній розпиленням дисперсії сполуки 1, сполуки 2 і полімеру. Порівнюючи концентрації сполуки 2 у стовпчиках, позначених 1:1 спВРД (20 96 САГПМЦ), що належать до 1:1 відношення сполуки 1 до сполуки 2 висушеної розпиленням дисперсії з САГПМЦ, з концентраціями в стовпчиках, позначених сполука 2 ВРД (209565 САГІПМЦ), що належать до висушеної розпиленням дисперсії сполуки 2 окремо з САГОМЦ, можна побачити, що стабільність концентрації більше для сполуки 2 протягом більше 72 с у присутності сполуки 1. Більшу стабільність також можна побачити в стовпчиковій діаграмі 2:11 спВРД (20 95 САГПМЦ), що належить до 2:11 відношення сполуки 1 до сполуки 2 висушеної розпиленням дисперсії з
САГПМЦ, де концентрація сполуки 2 більш стійка, ніж концентрація в композиції сполуки 2 ВРД (20 90 САГІПМЦ).
Не будучи зв'язаними якою-небудь теорією, застосовно до систем розчинників, таких як системи розчинників іп мійго, наприклад Ееазії, або системи розчинників іп мімо, такі як, наприклад, знаходяться в тілі пацієнта, після поглинання сполуки 1 до, після або одночасно зі сполукою 2, автори даного винаходу стверджують, що сполука 1 і сполука 2 ускладнюють нуклеацію одна одної. Це явище, іноді називане отруйною нуклеацією, не може бути
Зо передбачене по структурі.
ІМ. ФАРМАЦЕВТИЧНІ КОМПОЗИЦІЇ
В іншому аспекті представлена фармацевтична композиція, яка містить будь-яку з висушених розпиленням дисперсій або сполучень висушених розпиленням дисперсій, описаних вище, і фармацевтично прийнятного наповнювача, ад'юванту або носія.
А. Фармацевтично прийнятні наповнювачі, ад'юванти або носії
Як описано вище, фармацевтичні композиції відповідно до даного винаходу додатково містять фармацевтично прийнятний наповнювач, ад'ювант або носій, які, у даному описі, включають будь-які і всі розчинники, розріджувачі або інший рідкий носій, добавки до дисперсії або суспензії, поверхнево-активні агенти, ізотонічні агенти, загущувальні або емульгуючі агенти, консерванти, тверді зв'язувальні агенти, мастильні агенти і подібні, придатні для конкретної бажаної лікарської форми. У Ветіпдіоп: ТНе 5сієпсє апа Ргасіїсе ої Рнаптасу, 215ї єдійоп, 2005, еа. О.В. Тетоу, ІПрріпсой УМіШате 4 МУМіКіп5, Рийадеї!рніа, і Епсусіоредіа ої Рпаптасешіісаї
Тесппоіоду, єдв. у). Зухагогіск апа у. С. Воуїап, 1988-1999, Магсе! ОекКег, Мем/ МогК, зміст кожної з яких включений сюди як посилання, описані різні наповнювачі, застосовувані при складанні фармацевтично прийнятних композицій, і відомі методи їх одержання. За винятком випадків, коли будь-який звичайний носій несумісний зі сполуками відповідно до даного винаходу, наприклад надає небажану біологічну дію або іншим несприятливим чином взаємодіє з будь- якими іншими компонентами фармацевтично прийнятної композиції, їх застосування включене в обсяг даного винаходу.
В одному варіанті, фармацевтичні композиції відповідно до даного винаходу містять наповнювач, розпушувач і мастильний агент.
Наповнювачі, придатні відповідно до даного винаходу, сумісні з інгредієнтами фармацевтичної композиції, тобто вони не знижують значно розчинність, твердість, хімічну стабільність, фізичну стабільність або біологічну активність фармацевтичної композиції. Типові наповнювачі включають: целюлози, модифіковані целюлози (наприклад, карбоксиметилцелюлоза натрію, етилцелюлоза, гідроксиметилцелюлоза, гідроксипропілцелюлоза), ацетат целюлози, мікрокристалічну целюлозу, фосфати кальцію, дикальційортофосфат, крохмалі (наприклад, кукурудзяний крохмаль, картопляний крохмаль), цукри (наприклад, сорбіт, лактоза, сахароза або подібні) або будь-яке їх сполучення. В одному бо варіанті, наповнювачем є мікрокристалічна целюлоза.
Таким чином, в одному варіанті, фармацевтична композиція містить щонайменше один наповнювач у кількості щонайменше 5 95 мас. (наприклад, щонайменше близько 20 95 мас., щонайменше близько 30 96 мас. або щонайменше близько 40 95 мас.) від маси композиції.
Наприклад, фармацевтична композиція містить від близько 10 95 мас. до близько 60 95 мас. (наприклад, від близько 20 95 мас. до близько 55 95 мас., від близько 25 95 мас. до близько 50 95 мас. або від близько 27 96 мас. до близько 45 95 мас.) наповнювача від маси композиції. В іншому прикладі, фармацевтична композиція містить щонайменше близько 2095 мас. (наприклад, щонайменше 30 95 мас. або щонайменше 40 95 мас.) мікрокристалічної целюлози, наприклад МОСС АмісеІ РНІТО2, від маси композиції. У ще одному прикладі, фармацевтична композиція містить від близько 10 95 мас. до близько 60 95 мас. (наприклад, від близько 20 95 мас. до близько 55 95 мас. або від близько 25 95 мас. до близько 45 95 мас.) мікроцелюлози від маси композиції.
Розпушувачі, придатні відповідно до даного винаходу, поліпшують диспергування фармацевтичної композиції і сумісні з інгредієнтами фармацевтичної композиції, тобто вони не знижують значно хімічну стабільність, фізичну стабільність, твердість або біологічну активність фармацевтичної композиції. Типові розпушувачі включають кроскармелозу натрію, гліколят крохмалю натрію або їх сполучення. В одному варіанті, розпушувачем є кроскармелоза натрію.
Таким чином, в одному варіанті, рармацевтична композиція містить розпушувач у кількості близько 10 95 мас. або менше (наприклад, близько 7 95 мас. або менше, близько 6 95 мас. або менше або близько 595 мас. або менше) від маси композиції. Наприклад, фармацевтична композиція містить від близько 1 95 мас. до близько 10 95 мас. (наприклад, від близько 1,5 95 мас. до близько 7,5 95 мас. або від близько 2,5 95 мас. до близько 6 95 мас.) розпушувача від маси композиції. В іншому прикладі, фармацевтична композиція містить близько 10 95 мас. або менше (наприклад, 7 95 мас. або менше, 695 мас. або менше або 595 мас. або менше) кроскармелози натрію від маси композиції. У ще одному варіанті, фармацевтична композиція містить від близько 195 мас. до близько 10 95 мас. (наприклад, від близько 1,5 95 мас. до близько 7,5 95 мас. або від близько 2,5 95 мас. до близько 6 95 мас.) кроскармелози натрію від маси композиції. У деяких прикладах, фармацевтична композиція містить від близько 0,1 95 до близько 10 95 мас. (наприклад, від близько 0,5 95 мас. до близько 7,5 95 мас. або від близько
Зо 1,595 мас. до близько 695 мас.) розпушувача від маси композиції. В інших варіантах фармацевтична композиція містить від близько 0,5 95 до близько 10 95 мас. (наприклад, від близько 1,5 95 мас. до близько 7,5 95 мас. або від близько 2,595 мас. до близько 6 95 мас.) розпушувача від маси композиції.
У деяких варіантах, фармацевтична композиція може включати пероральну фармацевтичну лікарську форму, яка може містити мастильний агент, що запобігає прилипанню гранульованої суміші до поверхні (наприклад, поверхні чаші для змішування, прес-форми і/або преса).
Мастильний агент також знижує тертя між частинками в грануляті і поліпшує стиснення і витягання пресованих фармацевтичних композицій зі штампувального преса. Мастильний агент також сумісний з інгредієнтами фармацевтичної композиції, тобто він не знижує значно розчинність, твердість або біологічну активність фармацевтичної композиції. Типові мастильні агенти включають стеарат магнію, стеарат кальцію, стеарат цинку, стеарат натрію, стеаринову кислоту, стеарат алюмінію, лейцин, бегенат гліцерилу, гідровану рослинну олію або будь-яке їх сполучення. В одному варіанті, мастильним агентом є стеарат магнію.
Таким чином, в одному варіанті, фармацевтична композиція містить мастильний агент, що міститься в кількості 5 95 мас. або менше (наприклад, 4,75 95 мас., 4 95 мас. або менше або 3 95 мас. або менше, або 2 95 мас. або менше) від маси композиції. Наприклад, фармацевтична композиція містить від близько 5 95 мас. до близько 0,10 95 мас. (наприклад, від близько 4,5 95 мас. до близько 0,5 95 мас. або від близько З 95 мас. до близько 1 95 мас.) мастильного агента від маси композиції. В іншому прикладі, фармацевтична композиція містить 5 95 мас. або менше
БО (наприклад, 4 95 мас. або менше, 3 95 мас. або менше або 2 95 мас. або менше, або 1 95 мас. або менше) стеарату магнію від маси композиції. У ще одному прикладі, фармацевтична композиція містить від близько 5 95 мас. до близько 0,10 95 мас. (наприклад, від близько 4,5 95 мас. до близько 0,15 95 мас. або від близько З 9о мас. до близько 0,5 95 мас.) стеарату магнію від маси композиції.
Фармацевтичні композиції відповідно до даного винаходу можуть необов'язково включати один або більше барвників, смакових добавок і/або віддушок для поліпшення зовнішнього вигляду, смаку і/або запаху композиції. Придатні барвники, смакові добавки або віддушки сумісні з інгредієнтами фармацевтичної композиції, тобто вони не знижують значно розчинність, хімічну стабільність, фізичну стабільність, твердість або біологічну активність фармацевтичної бо композиції. В одному варіанті, фармацевтична композиція містить барвник, смакову добавку і/або віддушку.
У деяких варіантах, фармацевтична композиція включає або може бути виготовлена у вигляді таблеток, і таблетки можуть бути покриті барвником і необов'язково на них може бути нанесений логотип, інше зображення і/або текст із застосуванням придатних чорнил. В інших варіантах, фармацевтична композиція включає або може бути виготовлена у вигляді таблеток, і таблетки можуть бути покриті барвником, парафіном і необов'язково на них може бути нанесений логотип, інше зображення і/або текст із застосуванням придатних чорнил. Придатні барвники і чорнила сумісні з інгредієнтами фармацевтичної композиції, тобто вони не знижують значно розчинність, хімічну стабільність, фізичну стабільність, твердість або біологічну активність фармацевтичної композиції. Придатні барвники і чорнила можуть мати будь-який колір і можуть бути на основі води або розчинника. В одному варіанті, таблетки, виготовлені з фармацевтичної композиції, покривають барвником і потім на них наносять логотип, інше зображення і/або текст із застосуванням придатних чорнил. Наприклад, таблетки, що містять описану тут фармацевтичну композицію, можуть бути покриті близько З 95 мас. (наприклад, менше близько 6 95 мас. або менше близько 4 95 мас.) плівкового покриття, що містить барвник.
На пофарбовані таблетки може бути нанесені логотип і текст, що показує кількість активного інгредієнта в таблетці, із застосуванням придатних чорнил. В іншому прикладі, таблетки, що містять описану тут фармацевтичну композицію, можуть бути покриті близько З 95 мас. (наприклад, менше близько 6 95 мас. або менше близько 4 95 мас.) плівкового покриття, що містить барвник.
В іншому варіанті, таблетки, одержані з фармацевтичної композиції, покривають барвником, парафіном і потім на них наносять логотип, інше зображення і/або текст із застосуванням придатних чорнил. Наприклад, таблетки, які містять описану тут фармацевтичну композицію, можуть бути покриті близько З 95 мас. (наприклад, менше близько 6 95 мас. або менше близько 4 95 мас.) плівкового покриття, що містить барвник. Пофарбовані таблетки можуть бути покриті порошком карнаубського воску в кількості близько 0,01 95 мас./мас. до вихідної маси серцевини таблетки. На покриті парафіном таблетки можуть бути нанесені логотип і текст, що показує кількість активного інгредієнта в таблетці, із застосуванням придатних чорнил. В іншому прикладі, таблетки, які містять описану тут фармацевтичну композицію, можуть бути покриті
Зо близько З 95 мас. (наприклад, менше близько 6 95 мас. або менше близько 4 95 мас.) плівкового покриття, що містить барвник. Пофарбовані таблетки можуть бути покриті порошком карнаубського воску в кількості близько 0,01 95 мас./мас. до вихідної маси серцевини таблетки.
На покриті парафіном таблетки можуть бути нанесені логотип і текст, що показує кількість активного інгредієнта в таблетці, із застосуванням фармацевтичного чорнила, такого як чорне чорнило (наприклад, ОрасодефФ 5-1-17823, чорнило на основі розчинника, комерційно доступне від СоЇогсоп, Іпс. ої УМевзі Роїпі, РА.).
В. Додаткові терапевтичні агенти
В іншому варіанті, фармацевтичні композиції відповідно до даного винаходу також включають додатковий терапевтичний агент. В одному варіанті, додатковим терапевтичним агентом є модулятор СЕТК. В одному варіанті, додатковим терапевтичним агентом є коректор
СЕТЕК. В одному варіанті, додатковим терапевтичним агентом є підсилювач СЕТК. В іншому варіанті, фармацевтична композиція містить висушену розпиленням дисперсію відповідно до даного винаходу й один або більше з наступних терапевтичних агентів.
В іншому варіанті, додатковий терапевтичний агент вибирають з: н і вай ІФ) | що ГО) 3-(6-(1-(2,2-дифторбензої|4|П1,З|діоксол-5-іл)уциклопропанкарбоксамідо)-З-метилпіридин-2- іл)бензойної кислоти або її фармацевтично прийнятної солі; су в: вага
Ж | он го Ов М
Шо он (8)-1-(2,2-дифторбензої9|И1,3|діоксол-5-іл)-М-(1-(2,3-дигідроксипропіл)-б-фтор-2-(1-гідрокси-
2-метилпропан-2-іл)-1Н-індол-5-ілуциклопропанкарбоксаміду або його фармацевтично прийнятної солі; або
Ї он
М і в: шо
Ще й 4-(3-(1-(2,2-дифторбензої|4|П1,З)|діоксол-5-іл)уциклопропанкарбоксамідо) -ізохінолін- 1 - іл/бензойної кислоти або її фармацевтично прийнятної солі.
В іншому варіанті, фармацевтична композиція відповідно до даного винаходу містить висушену розпиленням дисперсію відповідно до даного винаходу і /3-(6-(1-(2,2- дифторбензоїч|И1,З|діоксол-5-іл)уциклопропанкарбоксамідо)-3З-метилпіридин-2-іл/бензойну кислоту або її фармацевтично прийнятну сіль.
В іншому варіанті, фармацевтична композиція відповідно до даного винаходу містить висушену розпиленням дисперсію відповідно до даного винаходу (і /(К)-1-(2,2- дифторбензої9ч|И1,З|діоксол-5-іл)-М-(1-(2,3-дигідроксипропіл)-6-фтор-2-(1-гідрокси-2- метилпропан-2-іл)-1Н-індол-5-іл)уциклопропанкарбоксамід або його фармацевтично прийнятну сіль.
В іншому варіанті, фармацевтична композиція відповідно до даного винаходу містить висушену розпиленням дисперсію відповідно до даного винаходу і /-4-(3-(1-(2,2- дифторбензої9ч|И,З|діоксол-5-іл)уциклопропанкарбоксамідо) -ізохінолін-1-іл)/бензойну кислоту або її рармацевтично прийнятну сіль.
В іншому варіанті, додатковий терапевтичний агенти вибирають з таблиці 4.
Таблиця 4
Додаткові агенти для комбінованих терапій її
ЕМ ї Е я м
Ж ек Б рідше шн ЕД Дессефессснх
В йо денс ле, Ну й ; я м бод Я Ах 2
Мура ка ян ше шо й ше шк: же Зк їх й пи ве Ся нку
І КЕ.
Зх коса око о
Ба т «м - хи ще ший ок ШИ ох К я МКУ й виро де М з Ж шшкишшишасш ши ши ин иснк и шини й У
В ор, тн в Є ртворй, ші тр», Най хе ян Ввичє ща ок ж не Ж ебхх кН ох кшршшшииня вуло -в, Сула 7 гена ке КИ ня рф в г ню ї ви в-кО
Зо
Таблиця 4
Додаткові агенти для комбінованих терапій пиши : в ї М: нок 3 Ной роту
З с : що . то
З С н вок св ов и НКУ
КВ ч фа «5 ше ше Ї ж
З й Сай й А ї М. я Е :Я Й ч Шок а їх ие : в В Ї зни вн й Би що: кеш й я ех ЕУ : ен Фронт ЩЕ ЕбвЇ хі Я ЕБ Лот о ЖАН
Я же в Її Й їЕ І Ї Ех гя ух я - КО ек едех кр ди ЕВ ї я А КЕ Ку З УТеЕ я Усе т Ж ЕЕ ше ! 2 що о Кк зі. с
Я м ЕЯ г ові н й - Її аа , ї У ша фот ЩУ
І: й М КЕ и А ЩА: Я ЦИ Я жо Же -оо ен
Не, Ж. К зом сен о ЖЮж ся г сей т що Ї М ія Ї МК М
Ше а В М Я ЦЗ й 3 Б жу ДЕ щи ШИ Ше и ши ші ше ни и и В о о кл НВ и ЕВ; ши: ши: ШИ ї й щ у я і її
М ш- Ж у Я БМ Ек Я де . ї ЕХ я сови ри чіт, КЕ її м КЕ Я у ОБО бот Я ди ! г НІ Н Е й о р А ца і КАН ВО ї ЩО дня се НИ С с в М М сс о, С В ШИ ДЯ ше мер ій чаду КОВО Во М Б бують
Й щ Й кА в М ше КО Як М шт Ко у ; а» ; Ж в а ; ЇХ
Щи | г щі
КУ Е А і а: ож З Її Ж. В В о во в фр ці КНУ: С; и ще и, ве ВШ п оунння С і че т сек Ка | Ж Ве, Кон ноу х | її й г Я Її м де й и а ЖЕ ї
Таблиця 4
Додаткові агенти для комбінованих терапій ще до | НК з а ус й, я. й й а МЕ еди ши ба
КЕ З й
В З
; Кк
В одному варіанті, додатковий терапевтичний агент вибирають з таблиці 5, усі патенти
США, опубліковані заявки на патенти США й опубліковані заявки на міжнародний патент включені сюди як посилання повністю.
Таблиця 5
Додаткові агенти для комбінованих терапій
Сполуки, описані в патенті США Мо 7,407,976 (Ст. 13, стор. 35 - ст. 66, стор. 67; сполуки 1-100 у таблиці 1 у ст. 67, стор. 1 - ст. 127, стор. 42), включеному сюди як посилання
Сполуки, описані в патенті США Мо 7,645,789 (Ст. 16, стор. 52 - ст. 50, стор. 22; сполуки 1-322 у таблиці 1 у ст. 50, стор. 24 - ст. 167, стор. 42), включеному сюди як посилання
Сполуки, описані в патенті США Мо 7,659,268 (Ст. 16, стор. 20 - ст. 70, стор. 52; сполуки 1-528 у таблиці 1 у ст. 70, стор. 53 - ст. 331, стор. 34), включеному сюди як посилання
Сполуки, описані в патенті США Мо 7,671,221 (Ст. 16, стор. 12 - ст. 54, стор. 48; сполуки 1-1216 у таблиці 1 у ст. 54, стор. 49 - ст. 699, стор. 27), включеному сюди як посилання
Сполуки, описані в патенті США Мо 7,691,902 (Ст. 16, стор. 11 - ст. 54, стор. 29; сполуки 1-959 у таблиці 1 у ст. 54, стор. 29 - ст. 683, стор. 44), включеному сюди як посилання
Сполуки, описані в патенті США Мо 7,741,321 (Ст. 16, стор. 25 - ст. 72, стор. 17; сполуки 1-422 у таблиці 1 у ст. 72, стор. 20 - ст. 279, стор. 15), включеному сюди як посилання
Сполуки, описані в патенті США Мо 7,754,739 (Ст. 16, стор. 1 - ст. 22, стор. 47; сполуки 1-2 у таблиці 1 у ст. 18, стор. 26-65), включеному сюди як посилання
Сполуки, описані в патенті США Мо 7,776,905 (Ст. 16, стор. 23 - ст. 38, стор. 40; сполуки 1-306 у таблиці 1 у ст. 38, стор. 45 - ст. 96, стор. 40), включеному сюди як посилання
Сполуки, описані в патенті США Мо 7,973,169 (Ст. 9, стор. 16 - ст. 40, стор. 40; сполуки 1-289 у таблиці 1 у ст. 40, стор. 41 - ст. 289, стор. 39), включеному сюди як посилання
Сполуки, описані в патенті США Мо 7,977,322 (Ст. 6, стор. 26 - ст. 37, стор. 47; сполуки 1-498 у таблиці 1 у ст. 37, стор. 50 - ст. 141, стор. 40), включеному сюди як посилання
Сполуки, описані в патенті США Мо 7,999,113 (Ст. 6, стор. 13 - ст. 10, стор. 67; сполуки 1-13 у таблиці 1 у ст. 11, стор. 5 - ст. 13, стор. 65), включеному сюди як посилання
Сполуки, описані в патенті США Мо 8,227,615 (Ст. 6, стор. 10 - ст. 29, стор. 66; сполуки 1-78 у таблиці 1 у ст. 30, стор. 1 - ст. 46, стор. 48), включеному сюди як посилання
Сполуки, описані в патенті США Мо 8,299,099 (Ст. 6, стор. 10 - ст. 34, стор. 18; сполуки 1-47 у таблиці 1 у ст. 34, стор. 20 - ст. 42, стор. 35), включеному сюди як посилання
Сполуки, описані в опублікованій заявці на патент США Мо 2006-0052358 (параграфи (00341- 00561; (00771-(02401; сполуки 1-320 у таблиці 1 у параграфі (02411), включеній сюди як посилання
Сполуки, описані в опублікованій заявці на патент США Мо 2009-0143381 (параграфи (01021- (02631; сполуки 1-28 у таблиці 1 у параграфі (02641), включеній сюди як посилання
Сполуки, описані в опублікованій заявці на патент США Мо 2009-0170905 (параграфи (00121- 00131; (00301-(0051|), включеній сюди як посилання
Таблиця 5
Додаткові агенти для комбінованих терапій
Сполуки, описані в опублікованій заявці на патент США Мо 2009-0253736 (параграфи (00311-
ІО1621; сполуки 1-15 у таблиці 1 у параграфі (01631), включеній сюди як посилання
Сполуки, описані в опублікованій заявці на патент США Мо 2011-0263654 (параграфи (00121- 00131; (00661-(0141)), включеній сюди як посилання
Сполуки, описані в опублікованій заявці на патент США Мо 2011-0251253 (параграфи (00121- 00131; (00541-(0079|), включеній сюди як посилання
Сполуки, описані в заявці РСТ УМО 2008141119 (параграфи (01001-(0339); сполуки 1-117 у таблиці 1 у параграфі (03401), включеній сюди як посилання
Сполуки, описані в заявці на патент США Мо 11/047,361, включеній сюди як посилання
Сполуки, описані в опублікованій заявці на патент США Мо 2013-0116238 (параграфи (00281- 00441; (011 71-(01281), включеній сюди як посилання або їх сполучення
В іншому варіанті, додатковий терапевтичний агент вибирають з: он о);
М нн
М
Н
М-(5-гідрокси-2,4-ди-трет-бутилфеніл)-4-оксо-1Н-хінолін-3-карбоксаміду або його фармацевтично прийнятної солі; або а
М сг ОО ж
СЕ
: М З
Н
М-(4-(7-азабіцикло|2,21|гептан-7-іл)-2-(трифторметил)феніл)-4-оксо-5-«трифторметил)-1,4- дигідрохінолін-3-карбоксаміду або його фармацевтично прийнятної солі.
В іншому варіанті, винахід характеризується фармацевтичною композицією, яка містить а) висушену розпиленням дисперсію відповідно до даного винаходу; Б) сполуку, вибрану з 3-(6-(1- (2,2-дифторбензої|4|11,З)|діоксол-5-іл)уциклопропанкарбоксамідо)-З-метилпіридин-2-іл)бензойної кислоти, (К)-1-(2,2-дифторбензої41/1,3|діоксол-5-іл)-М-(1-(2,3-дигідроксипропіл)-6-фтор-2-(1- гідрокси-2-метилпропан-2-іл)-1Н-індол-5-іл)уциклопропанкарбоксаміду або 4-(3-(1-(2,2- дифторбензої4|/1,З|діоксол-5-іл)уциклопропанкарбоксамідо)ізохінолін-1-іл)бензойної кислоти; і с) сполуку, вибрану з М-(5-гідрокси-2,4-ди-трет-бутилфеніл)-4-оксо-1 Н-хінолін-3-карбоксаміду або
М-(4-(7-азабіцикло|2,21|гептан-7-іл)-2-(трифторметил)феніл)-4-оксо-5-«трифторметил)-1,4- дигідрохінолін-З-карбоксаміду.
В іншому варіанті, даний винахід характеризується фармацевтичною композицією, яка містить а) висушену розпиленням дисперсію відповідно до даного винаходу; Б) 3-(6-(1-(2,2- дифторбензо|4|П1,З|діоксол-5-іл)уциклопропанкарбоксамідо)-3-метилпіридин-2-іл)бензойну кислоту; і с) М-(5-гідрокси-2,4-ди-трет-бутилфеніл)-4-оксо-1Н-хінолін-3-карбоксамід.
В іншому варіанті, даний винахід характеризується фармацевтичною композицією, яка містить а) висушену розпиленням дисперсію відповідно до даного винаходу; Б) (К)-1-(2,2- дифторбензої9ч|И1,З|діоксол-5-іл)-М-(1-(2,3-дигідроксипропіл)-6-фтор-2-(1-гідрокси-2- метилпропан-2-іл)-1Н-індол-5-іл)уциклопропанкарбоксамід; ії 0с) 0 М-(Б5-гідрокси-2,4-ди-трет- бутилфеніл)-4-оксо-1 Н-хінолін-3-карбоксамід.
В іншому варіанті, даний винахід характеризується фармацевтичною композицією, яка містить а) висушену розпиленням дисперсію відповідно до даного винаходу; Б) 4-(3-(1-(2,2- дифторбензої9ч|И1,З|діоксол-5-іл)уциклопропанкарбоксамідо)ізохінолін-1-іл)бензойну кислоту; і с)
М-(5-гідрокси-2,4-ди-трет-бутилфеніл)-4-оксо-1Н-хінолін-3-карбоксамід.
В іншому варіанті, додатковий терапевтичний агент вибирають з таблиці 6. Усі патенти
США, опубліковані заявки на патенти США й опубліковані заявки на міжнародний патент включені сюди як посилання повністю.
Таблиця 6
Додаткові агенти для комбінованих терапій
Сполуки, описані в опублікованій заявці на патент США Мо 2005-0113423 (параграф (00146); сполуки ІА-1-ІА-136 і сполуки 1-1-І-21 у таблицях 1 і 2 у параграфах (03911-(03921), включеній сюди як посилання
Сполуки, описані в опублікованій заявці на патент США Мо 2005-0059687 (параграфи (001001- 00101; сполуки 1-405 у таблиці 1 у параграфі (01691), включеній сюди як посилання включеному сюди як посилання включеному сюди як посилання включеному сюди як посилання 00145); таблиця 1), включеній сюди як посилання включеному сюди як посилання сюди як посилання включеному сюди як посилання включеному сюди як посилання
Сполуки 1-16, описані в опублікованій заявці на патент США Мо 2010-0249180 (параграф (0173); таблиця 1), включеній сюди як посилання
Сполуки 1-19, описані в опублікованій заявці на патент США Мо 2011-0008259 (параграф (01721; таблиця 1), включеній сюди як посилання включеному сюди як посилання або їх сполучення
В одному варіанті, додатковий терапевтичний агент вибирають з муколітичного агента, бронходилататора, антибіотика, протиіїнфекційного агента, модулятора СЕТ або протизапального агента.
В одному варіанті, додатковим терапевтичним агентом є антибіотик. Типові антибіотики, застосовувані тут, включають тобраміцин, включаючи порошок для інгаляцій тобраміцин (ТІР), азитроміцин, каїстон, азтреонам, включаючи аерозольну форму азтреонаму, амікацин, включаючи його ліпосомні композиції, ципрофлоксацин, включаючи його композиції, придатні для введення інгаляцією, левофлаксацин, включаючи його аерозольні композиції, і сполучення двох антибіотиків, наприклад фосфоміцину і тобраміцину.
В іншому варіанті, додатковим терапевтичним агентом є муколіт. Типові муколіти, застосовувані тут, включають Риіто2утеф).
В іншому варіанті, додатковим терапевтичним агентом є бронходилататор. Типові бронходилататори включають альбутерол, метапротенеролу сульфат, пірбутеролу сульфат, салметерол або тетрабуліну сульфат.
В іншому варіанті, додатковий терапевтичний агент має бути ефективний для відновлення рідини на поверхні дихальних шляхів. Такі агенти поліпшують рух солі в і з клітин, дозволяючи сильніше гідратувати слиз у дихальних шляхах і, отже, більш легко очищати їх. Приклади таких агентів включають гіпертонічний фізіологічний розчин, денуфосолу тетранатрій (Ц((35, 5К)-5-(4- аміно-2-оксопіримідин-1-іл)-3-гідроксіоксолан-2-іл|Іметоксигідроксифосфорилі-Ц(2В, 35, 48, 5В)- 5-(2,4-діоксопіримідин-1-іл)-3,4-дигідроксіоксолан-2- іл|Іметоксигідроксифосфориліоксигідроксифосфорилігідрофосфат) або бронхітол (інгальована композиція маніту).
В іншому варіанті, додатковим терапевтичним агентом є протизапальний агент, тобто агент,
що може знижувати запалення в легенях. Типові агенти, застосовувані тут, включають ібупрофен, докозагексанову кислоту (ДГК), силденафіл, інгальований глутатіон, піоглітазон, гідроксихлороквін або симвастатин.
В іншому варіанті, додатковим терапевтичним агентом є сполука, що викликає активність
СЕТК, відмінну від активності сполуки формули і. Типові агенти включають аталурен
СРТС12408"; 3-І5-(2-фторфеніл)-1,2,4-осадіазол-З3-іл|бСензойна кислота), синапультид, ланковутид, депелестат (інгібітор людської рекомбінантної нейтрофільної еластази) і кобіпростон (7-28, дав, БВ, тан)-2-(35)-1,1-дифтор-3-метилпентил|-2-гідроксі-6- оксооктагідроциклопента|Б|піран-5-ілугептанова кислота).
В іншому варіанті, додатковим терапевтичним агентом є живильний агент. Типові живильні агенти включають панкреліпазу (замісник ферменту підшлункової залози), включаючи
РапсгеазеФ), РапсгеасагтьФ), Окгазет або Стеопф), І іргоїотазеф (колишній Тгігуїекв), АдоадекоФ або інгальований глутатіон. В одному варіанті, додатковим живильним агентом є панкреліпаза.
В іншому варіанті, додатковим терапевтичним агентом є сполука, вибрана з гентаміцину, куркуміну, циклофосфаміду, 4-фенілбутирату, міглустату, фелодипіну, німодипіну, філоксину В, геніестеїну, апігеніну, ЦАМФ/ЦГМФ підсилювачі або стимулятори, такі як роліпрам, силденафіл, мілринон, тадалафіл, амринон, ізопротеренол, альбутерол і альметерол, деоксиспергуалін, інгібітори Н5Р 90, інгібітори Н5Р 70, інгібітори протеосоми, такі як епоксоміцин, лактацистин і подібні.
В інших варіантах, додатковим терапевтичним агентом є сполука, описана в М/О 2004028480, УМО 2004110352, УМО 2005094374, УМО 2005120497 або УМО 2006101740, включених сюди як посилання повністю. В іншому варіанті, додатковим агентом є похідне бензо|с)хінолізинію, що має стимулюючу або посилюючу дію на СЕТЕК, або похідне бензопірану, що має стимулюючу або посилюючу дію на СЕТК. В іншому варіанті, додатковим агентом є сполука, описана в патенті США Мо 7,202,262, патенті США Мо 6,992,096, Б 20060148864, 05 20060148863, 05 20060035943, 05 20050164973, МО 2006110483, МО 2006044456, МО 2006044682, УМО 2006044505, УМО 2006044503, УМО 2006044502 або УМО 2004091502, включених сюди як посилання повністю. В іншому варіанті, додатковим агентом є сполука, описана в УУО 2004080972, УМО 2004111014, УМО 2005035514, МО 2005049018, МО 2006099256, УМО 2006127588 або УМО 2007044560, включених сюди як посилання повністю.
В іншому варіанті, додатковий терапевтичний агент вибирають з категорій інгібіторів ЕМас, бетаміметиків, антихолінергічних агентів, кортикостероїдів, інгібіторів РОЕ4, антагоністів ГТО4, інгібіторів РЕФР, агоністів допаміну, антигістамінів НІ, антагоністів РАБК, інгібіторів МАР-кінази, інгібіторів МРЕКА, інгібіторів ЇМО5 або інгібіторів їх сполучень.
В іншому варіанті, додатковим терапевтичним агентом є інгібітор ЕМаС, вибраний з дипропілкарбамоїлового ефіру /3-(3-(2-КЕ)-3,5-діаміно-б6-хлорпіразин-2-карбоніліміно!|-1,3,8- триазаспіро|4,5|декан-8-карбонілібензолсульфоніламіно)-пропіонової кислоти; (2- гідроксіетил)уметилкарбамоїл|метилового ефіру І4-(3-2-((2)-3,5-діаміно-6-хлорпіразин-2- карбоніліміно!|-1,3,8-триазаспіро|4,5|дец-8-ил)-3-оксопропілуфеноксЦоцтової кислоти; циклогексилоксикарбонілметилового ефіру І4-(3-(2-КЕ)-3,5-діаміно-б-хлорпіразин-2- карбоніліміно!|-1,3,8-триазаспіро|4,5|дец-8-ил)-3-оксопропілуфеноксЦоцтової кислоти; циклогексилоксикарбонілметилового ефіру 3-(3--2-К(Е)-3,5-діаміно-б-хлорпіразин-2- карбоніліміно!|-1,3,8-триазаспіро|4,5|декан-8-карбонілубензолсульфоніламіно)пропіонової кислоти; диметилкарбамоїлметилового ефіру І4-(3-(2-КЕ)-3,5-діаміно-6-хлорпіразин-2- карбоніліміно!|-1,3,8-триазаспіро|4,5|дец-8-ил)-3-оксопропілуфеноксЦоцтової кислоти; дипропілкарбамоїлметилового ефіру 14-(3-2-КЕ)-3,5-діаміно-б-хлорпіразин-2-карбоніліміно|- 1,3,6-триазаспіро|4,5|дец-8-ил)-3-оксопропіл)-феноксЦоцтової кислоти; трет- бутоксикарбонілметилового ефіру 1І4-(3-12-КЕ)-3,5-діаміно-б-хлорпіразин-2-карбоніліміно|-1,3,8- триазаспіро|4,5|дец-8-ил)-3-оксопропілуфеноксПЦоцтової кислоти; бензилоксикарбонілметилового ефіру 14-(3--2-КЕ)-3,5-діаміно-б-хлорпіразин-2-карбоніліміно|-1,3,8-триазаспіро|4,5|дец-8-ил)-3- оксопропілуфеноксі|оцтової кислоти; діетилкарбамоїлметилового ефіру І4-(3-12-КЕ)-3,5-діаміно- б-хлорпіразин-2-карбоніліміно!|-1,3,8-триазаспіро|4,5|дец-8-ил)-3-оксопропілуфеноксЦоцтової кислоти; /2-оксо-2-піперидин-1-ілетилового ефіру 14-(3-2-КЕ)-3,5-діаміно-6-хлорпіразин-2- карбоніліміно!|-1,3,8-триазаспіро|4,5|дец-8-ил)-3-оксопропілуфеноксЦоцтової кислоти; дипропілкарбамоїлметилового ефіру (2-хлор-4-(3-2-(Е)-3,5-діаміно-6-хлорпіразин-2- карбоніліміно|-1,3-,8-триазаспіро(4,5|дец-8-илІ/-З3-оксопропіл)уфеноксПоцтової кислоти; 2-оксо-2- (д-трифторметилпіролідин-1-іл)уетилового ефіру 3-(3-4-2-КЕ)-3,5-діаміно-6-хлорпіразин-2- карбоніліміно!|-1,3,8-триазаспіро|4,5|декан-8-карбоніл)у-бензолсульфоніламіно)пропіонової кислоти; 2-(2-оксопіперидин-1-іл)уетилового ефіру (2-хлор-4-(3-2-К(Е)-3,5-діаміно-б-хлорпіразин- бо 2-карбоніліміно|-1,3-,8-триазаспіро(4,5|дец-8-ил)-3-оксопропіл)уфеноксЦоцтової кислоти; 2-
морфолін-4-іл-2-оксоетилового ефіру 14-(3-2-КЕ)-3,5-діаміно-б-хлорпіразин-2-карбоніліміно|- 1,3,6-триазаспіро|4,5|дец-8-ил)-3-оксопропіл)/уфеноксЦоцтової кислоти; дипропілкарбамоїлметилового ефіру /1-(3-2-КЕ)-3,5-діаміно-б-хлорпіразин-2-карбоніліміно|- 1,3,8-триазаспіро|4,5|декан-8-карбонілубензолсульфоніламіно)-метил|циклобутанкарбонової кислоти; дипропілкарбамоїлметилового ефіру // 3-І3-(3-12-КЕ)-3,5-діаміно-б6-хлорпіразин-2- карбоніліміно!|-1,3,8-триазаспіро|4,5|декан-8-карбонілуфеніл)уреїдо|пропіонової кислоти і 2-оксо- 2-(2--рифторметилпіролідин-1-іл)'етилового ефіру //1-((3-2-(Е)-3,5-діаміно-б6-хлорпіразин-2- карбоніліміно!|-1,3,8-триазаспіро|4,5|декан-8-карбонілубензолсульфоніламіно)метилі- циклобутанкарбонової кислоти або їх фармацевтично прийнятних солей або сольватів. В іншому варіанті, додатковим терапевтичним агентом є дипропілкарбамоїлметиловий ефір 3-(3- 12-КЕ)-3,5-діаміно-б-хлорпіразин-2-карбоніліміно|-1,3,8-триазаспіро|4,5|декан-8- карбонілібензолсульфоніламіно)-пропіонової кислоти. В іншому варіанті, додатковим агентом є сполука, описана в патенті США Мо 8,247,436 і публікації міжнародної заявки на патент УУО 2011113894, включених сюди як посилання повністю. В іншому варіанті, додатковим агентом є сполука, описана в публікації США Мо 20130316981, включеній сюди як посилання повністю.
В іншому варіанті, додатковим терапевтичним агентом є бетаміметик, вибраний з
Альбутеролу, Арформотеролу, Бамбутеролу, Бітолтеролу, Броксатеролу, Карбутеролу,
Кленбутеролу, Фенотеролу, Формотеролу, Гексопреналіну, Ібутеролу, Ізоетарину, Ізопреналіну,
Левосальбутамолу, Мабутеролу, Мелуадрину, Метапротеренолу, Мілветеролу, Орципреналіну,
Пірбутеролу, Прокатеролу, Репротеролу, Римітеролу, Ритодрину, Сальмефамолу,
Сальметеролу, Сотеренолу, Сульфонтеролу, Тербуталіну, Тіараміду, Толбутеролу, Зинтеролу,
Ноломіролу і 1-(2-хлор-4-гідроксифеніл)-трет-бутиламіноетанолу; гідрохлориду моногідрату (-)- 2-(7(5)-(2(В)-гідрокси-2-(4-гідроксифеніл)етиламіно)|-5,6,7,8-тетрагідро-2-нафтилокси!|-М, М- диметилацетаміду; 3-(4-16-(2-гідрокси-2-(4-гідрокси-3- гідроксиметилфеніл)етиламіно|гексилокси)бутил)бензилсульфонаміду; 5-(2-(5,6-діетиліндан-2- іламіно)-1-гідроксіетил|-8-гідрокси-1 Н-хінолін-2-ону; 4-гідрокси-7-(2-Д2-1Т93-(2- фенілетокси)пропіл|сульфоніліетил|аміно)етил|-2(ЗН)-бензотіазолону; 1-(2-фтор-4- гідроксифеніл)-2-(4-(1-бензімідазоліл)-2-метил-2-бутиламіно|етанолу; 1-І3-(4- метоксибензиламіно)-4-гідроксифеніл|-2-(4-(1-бензімідазоліл)-2-метил-2-бутиламіно|єтанолу; 1- (2Н-5-гідроксі-3-оксо-4Н-1,4-бензоксазин-8-іл|-2-(3-(4-М, М-диметиламінофеніл)-2-метил-2- пропіламіно|єтанолу; 1-(2Н-5-гідроксі-3-оксо-4Н-1,4-бензоксазин-8-іл|-2-(3-(4-метоксифеніл)-2- метил-2-пропіламіно|етанолу; 1--2Н-5-гідроксі-3-оксо-4Н-1,4-бензоксазин-8-іл|-2-(3-(4-н- бутилоксифеніл)-2-метил-2-пропіламіно|єтанолу; 1-(2Н-5-гідроксі-3-оксо-4Н-1,4-бензоксазин-8- іл|-2-14-(3-(4-метоксифеніл)-1,2,4-триазол-З3-іл|-2-метил-2-бутиламіно)етанолу; 5-гідрокси-8-(1- гідроксі-2-ізопропіламінобутил)-2Н-1,4-бензоксазин-3-(4Н)-ону; 1-(4-аміно-3-хлор-5- трифторметилфеніл)-2-трет-бутиламіноетанолу; б-гідрокси-8-/11-гідрокси-2-(2-(4-метоксифеніл)- 1,1-диметилетиламіно|етил)-4Н-бензо|1,4|оксазин-3-ону; б-гідрокси-8-(1-гідрокси-2-(2-(4- феноксіоцтової кислоти етиловий ефір)-1,1-диметилетиламіно|етил)-4Н-бензо|1,оксазин-3- ону; б-гідрокси-8-11-гідрокси-2-(2-(4-феноксіоцтова кислота)-1,1-диметилетиламіно|етил)-4Н- бензо|1,4оксазин-З-ону;./ 8-2-11,1-диметил-2-(2,4,6-триметилфеніл)етиламіно|-1-гідроксіетил)-6- гідрокси-4Н-бензо|1,4оксазин-3-ону; б-гідрокси-8-11-гідрокси-2-(2-(4-гідроксифеніл)-1,1- диметилетиламіно|-етил)-4Н-бензо|1,4оксазин-3-ону; б-гідрокси-8-(1-гідроксі-2-(2-(4- ізопропілфеніл)-1,1-диметилетиламіно|етил)-4Н-бензо|1,4оксазин-З-ону; /8-(2-(2-(4-етилфеніл)- 1,1-диметилетиламіно|-1-гідроксіетил)-б-гідрокси-4Н-бензо|(1,4|оксазин-3-ону; 8-2-(2-(4- етоксифеніл)-1,1-диметилетиламіно!|-1-гідроксіетил)-6-гідрокси-4Н-бензо|1,4|оксазин-3-ону; 4-(4- (2-(2-гідрокси-2-(6-гідроксі-3-оксо-3,4-дигідро-2Н-бензо|1,4|оксазин-8-іл)уетиламіно|-2- метилпропілуфенокси)масляної кислоти; 8-12-(2-(3,4-дифторфеніл)-1,1-диметилетиламіно|-1- гідроксіетил)-6-гідрокси-4Н-бензо|1 4оксазин-3-ону; 1-(4-етоксикарбоніламіно-3-ціано-5- фторфеніл)-2-(трет-бутиламіно)етанолу; М-(2-гідрокси-5-(1-гідрокси-2-(2-І4-(2-гідрокси-2- фенілетиламіно)феніл|єетиламіно)-етил)феніл|формаміду; 8-гідрокси-5-(1-гідрокси-2-12-І(4-(6- метоксибіфеніл-3-іламіно)феніл|етиламіно)етил)-1 Н-хінолін-2-ону; 8-гідрокси-5-П1-гідрокси-2-(6- фенетиламіногексиламіно)етил|-1 Н-хінолін-2-ону; 5-(2-(2-14-(4-(2-аміно-2- метилпропокси)феніламіно|феніл)етиламіно)-1-гідроксіетил|-8-гідрокси-1 Н-хінолін-2-ону; / І3-(4- (6-(2-гідрокси-2-(4-гідрокси-3-гідроксиметилфеніл)етиламіно|-гексилокси)бутил)-5- метилфеніл|сечовини; /-4-(2-(6-(2-(2,6-дихлорбензилоксі)-етокси|гексиламіно)-1-гідроксіетил)-2- гідроксиметилфенолу; 3-(4-16-(2-гідрокси-2-(4-гідрокси-3- гідроксиметилфеніл)етиламіно|гексилокси)бутил)-бензолсульфонаміду; 3-(3-17-(2-гідрокси-2-(4- гідрокси-3-гідроксиметилфеніл)-етиламіно|гептилокси)пропіл)бензолсульфонаміду; 4-(2-16-(4-(3- циклопентансульфонілфеніл)бутокси|гексиламіно)-1-гідроксіетил)-2-гідроксиметилфенолу; М- бо адамантан-2-іл-2-(3-12-(2-гідрокси-2-(4-гідрокси-3-
гідроксиметилфеніл)етиламіно|пропілуфеніл)ацетаміду; (КБ, З)-4-(2-16-(2,2-дифтор-4- фенілбутокси)гексилі|аміно)-1-гідроксіетил)-2-(гідроксиметил)фенолу; (КК, 5)-4-(2-16-(2,2-дифтор- 2-фенілетокси)гексиліІаміно)-1-гідроксіетил)-2-(гідроксиметил)фенолу; (К, 5)-4-(2-Ц4,4-дифтор-6- (4-фенілбутокси)гексил|аміно)-1-гідроксіетил)-2-(гідроксиметилуфенолу; (КК, /5)-4-(2-(6-(4,4- дифтор-4-фенілбутокси)гексил|аміно)-1-гідроксіетил)-2-(гідроксиметилуфенолу; (БК, 5)-5-(2-16- (2,2-дифтор-2-фенілетокси)гексилі|аміно)-1-гідроксіетил)-8-гідроксихінолін-2(1Н)-ону; (К, 5)-(2- (16-(2,2-дифтор-2-(З-метилфеніл)етокси|гексил)аміно)-1-гідроксіетил|-2-(гідроксиметил)фенолу; 4-(Ц18)-2-16-(2,2-дифтор-2-фенілетокси)-гексилі|аміно)-1-гідроксіетил)-2-(гідроксиметил)фенолу; (8, З)-2-(гідроксиметил)-4-(1-гідрокси-2-Ц4,4,5,5-тетрафтор-6-(3- фенілпропокси)гексил|аміно)етил)фенолу; (КБ, З)-(5-(2-16-(2,2-дифтор-2- фенілетокси)гексилі|аміно)-1-гідроксіетил)-2-гідроксифеніл|формаміду; (КБ, З)-4-(2-(16-(2-(3- бромфеніл)-2,2-дифторетокси|-гексил)аміно)-1-гідроксіетил|-2-(гідроксиметилуфенолу; (К, 5)-М-
ЇЗ3-(1,1-дифтор-2-116-(2-гідрокси-2-(4-гідрокси-3-(гідроксиметил)феніл|етил)аміно)гексиліоксі)- етил)феніліІсечовини; 3-І3-(1,1-дифтор-2-116-(2-гідрокси-2-І4-гідрокси-3- (гідроксиметил)феніл|етил)аміно)гексилі|оксі)етил)феніліімідазолідин-2,4-діону; (К, 5)-4-(2-(16- (2,2-дифтор-2-(З-метоксифеніл)етокси|гексил)аміно)-1-гідроксіетил|-2-(гідроксиметил)фенолу; 5- ((12)-2-16-(2,2-дифтор-2-фенілетокси)-гексил|аміно)-1-гідроксіетил)-8-гідроксихінолін-2(1 Н)-ону; 4-(18)-2-Ц4,4-дифтор-6-(4-фенілбутокси)гексиліІаміно)-1-гідроксіетил)-2-(гідроксиметил)фенолу; (8, 5)-4-(2-16-(3,3-дифтор-3-фенілпропокси)гексил|аміно)-1-гідроксіетил)-2- (гідроксиметил)фенолу; (К, 5)-(2-16-(2,2-дифтор-2-фенілетокси)-4,4-дифторгексил|аміно)-1- гідроксіетил)-2-(гідроксиметил)фенолу; (КБ, З)-4-(2-16-(2,2-дифтор-3- фенілпропокси)гексилі|аміно)-1-гідроксіетил)-2-(гідроксиметил)фенолу; 3-(2-(3- хлорфеніл)етокси|-М-(2-діетиламіноетил)-М-(2-(2-(4-гідроксі-2-оксо-2,3-дигідробензотіазол-7- іл)етиламіно|етил)пропіонаміду; М-(2-діетиламіноетил)-М-(2-(2-(4-гідроксі-2-оксо-2,3- дигідробензотіазол-7-іл)уетиламіно|етил)-3-(2-нафталін-1-ілетокси)пропіонаміду; 7-(2-(2-(3-(2-(2- хлорфеніл)етиламіно|-пропілсульфаніл)етиламіно)-1-гідроксіетил|-4-гідрокси-ЗН-бензотіазол-2- ону або 7-МК18)-2-(2-13-(2-(2-хлорфеніл)етиламіно|Іпропілсульфаніл)етиламіно)-1-гідроксіетил|-4- гідрокси-ЗН-бензотіазол-2-ону; необов'язково в рацемічній формі, у вигляді енантіомерів, діастереомерів або у вигляді фармацевтично прийнятних солей, сольватів або гідратів.
Переважні солі вибирають із групи, що включає гідрохлорид, гідробромід, гідройодид, гідросульфат, гідрофосфат, гідрометансульфонат, гідронітрат, гідромалеат, гідроацетат, гідроцитрат, гідрофумарат, гідротартрат, гідрооксалат, гідросукцинат, гідробензоат і гідро-п- толуолсульфонат.
В одному варіанті, додатковим терапевтичним агентом є антихолінергічний агент, вибраний із солей тіотропію, переважно броміду, солей окситропію, переважно броміду, солей флутропію, переважно броміду, солей іпратропію, переважно броміду, солей аклідинію, переважно броміду, солей глікопіронію, переважно броміду, солей троспію, переважно хлориду, ттлтеродину. З зазначених вище солей, фармацевтично активною частиною є катіон, можливими аніонами є хлорид, бромід, йодид, сульфат, фосфат, метансульфонат, нітрит, малеат, ацетат, цитрат, фумарат, тартрат, оксалат, сукцинат, бензоат або п-толуолсульфонат. Інші приклади переважних антихолінергічних агентів вибирають із тропенолового ефіру метоброміду 2,2- дифенілпропіонової кислоти; скопінового ефіру метоброміду 2,2-дифенілпропіонової кислоти; скопінового ефіру метоброміду 2-фтор-2,2-дифенілоцтової кислоти; тропенолового ефіру метоброміду 2-фтор-2,2-дифенілоцтової кислоти; тропенолового ефіру метоброміду 3,3'4,4/- тетрафторбензилової кислоти; скопінового ефіру метоброміду 3,3'4,4'-тетрафторбензилової кислоти; тропенолового ефіру метоброміду 4,4"-дифторбензилової кислоти; скопінового ефіру метоброміду 4,4'-дифторбензилової кислоти; тропенолового ефіру метоброміду 3,3'- дифторбензилової кислоти; скопінового ефіру метоброміду 3,3'-дифторбензилової кислоти; тропенолового ефіру метоброміду 9-гідроксифлуорен-9-вуглекислоти; тропенолового ефіру метоброміду 9-фторфлуорен-9-вуглекислоти; скопінового ефіру метоброміду 9- гідроксифлуорен-9-вуглекислоти; скопінового ефіру метоброміду 9-фторфлуорен-9- вуглекислоти; тропенолового ефіру метоброміду 9-метилфлуорен-9-вуглекислоти; скопінового ефіру метоброміду 9-метилфлуорен-9-вуглекислоти; циклопропілтропінового ефіру метоброміду бензилової кислоти; циклопропілтропінового ефіру метоброміду 2,2- дифенілпропіонової кислоти; циклопропілтропінового ефіру метоброміду 9-гідроксиксантен-9- вуглекислоти; циклопропілтропінового ефіру метоброміду 9-метилфлуорен-9-вуглекислоти; циклопропілтропінового ефіру метоброміду 9-метилксантен-9-вуглекислоти; циклопропілтропінового ефіру метоброміду 9-гідроксифлуорен-9-вуглекислоти; метилового ефіру циклопропілтропінового ефіру метоброміду 4,4-дифторбензилової кислоти; бо тропенолового ефіру метоброміду 9-гідроксиксантен-9-вуглекислоти; скопінового ефіру метоброміду 9-гідроксиксантен-9У-вуглекислоти; тропенолового ефіру метоброміду 9- метилксантен-9-вуглекислоти; скопінового ефіру метоброміду 9-метилксантен-9-вуглекислоти; тропенолового ефіру метоброміду 9-етилксантен-9-вуглекислоти; тропенолового ефіру метоброміду 9-дифторметилксантен-9-вуглекислоти або скопінового ефіру метоброміду 9- гідроксиметилксантен-9-вуглекислоти.
В одному варіанті, додатковим терапевтичним агентом є кортикостероїд, вибраний з беклометазону, бетаметазону, будезоніду, бутиксокорту, циклезоніду, бефлазакорту, дексаметазону, етипреднолу, флунізоліду, флутиказону, лотепреднолу, мометазону, преднізолону, преднізону, рофлепоніду, триамцинолону, типредану, 520К-1бальфа, 17альфа-
Ібутиліденбіс(окси)|-бальфа, Уальфа-дифтор-11бета-гідрокси-17бета-(метилтіо)дандроста-4-єн-
З-онуу)) 21-циклогексанкарбоксилату 17-циклопропанкарбоксилату 9-фтор-11бета, 17,21- тригідрокси-їІбальфа-метилпрегна-1,4-дієн-3,20-діону; 16,17-бутилідендіокси-6б,9-дифтор-11- гідрокси-17-(метилтіодандрост-4-ен-З-ону; / флунізолід-21-(4-(нітрооксиметил)бензоату)|; (5)- фторметилового ефіру 6,9-дифтор-17-(2-фуранілкарбоніл)окси|-11-гідрокси-16-метил-3- оксоандроста-1,4-дієн-17-карботіонової кислоти; (5)-2-оксотетрагідрофуран-З5-ілового ефіру 6,9-дифтор-11-гідрокси-16-метил-3-оксо-17-пропіонілоксіандроста-1,4-дієн-1 7-карботіонової кислоти або ціанометилового ефіру бальфа, Зальфа-дифтор-11бета-гідроксі-їІбальфа-метил-3- оксо-17альфа-(2,2,3,3-тетраметилциклопропілкарбоніл)-оксіандроста-1,4-дієн-17бета- карбонової кислоти; необов'язково в рацемічній формі, у вигляді енантіомерів, діастереомерів або у вигляді фармацевтично прийнятних солей, сольватів або гідратів. Приклади переважних солей і похідних включають лужні солі, тобто солі натрію або калію, сульфобензоати, фосфати, ізонікотинати, ацетати, дихлорацетати, пропіонати, дигідрофосфати, пальмітати, півалати і фуроати.
В одному варіанті, додатковим терапевтичним агентом є інгібітор РОЕ4, вибраний з енпрофіліну, теофіліну, рофлуміласту, арифло (циломіласт), тофіміласту, пумафентрину, ліриміласту, апреміласту, арофіліну, атизораму, оглеміласту, тетоміласту; 5-((М-(2,5-дихлор-3- піридиніл)карбоксамід|-8-метоксихіноліну; 5-ІМ-(3,5-дихлор-1-оксидо-4-піридиніл)укарбоксамід|-8- метокси-2-(трифторметил)хіноліну; аміду М-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-Г1-(4-фторбензил)-5- гідроксіїндол-З-іл|гліоксилової кислоти; 9-(2-фторфеніл)метил|-М-метил-2-(трифторметил)-9Н-
Зо путин-6б-аміну; 4-(2Н)-2-ІЗ-(циклопентилокси)-4-метоксифеніл|-2-фенілетил|піридину; -М-(ЗА)- 3,4,6,7-тетрагідро-9-метил-4-оксо-1-фенілпіроло!ї3,2,1-ІК111,4|бензодіазепін-З-іл|-4- піридинкарбоксаміду; 4-(6,7-діетокси-2,3-біс(гідроксиметил)-1-нафталеніл|-1-(2-метоксіетил)- 2(1Н)-піридинону; 2-І4-(6,7-діетокси-2,3-біс(гідроксиметил)-1-нафталеніл|-2-піридиніл/|-4-(3- піридиніл)-1(2Н)фталазинону; 3-(3З-циклофенілокси-4-метоксибензил)-6б-етиламіно-8-ізопропіл-
ЗН-пурину; бета-(3З-(циклопентилокси)-4-метоксифенілі|-1,3-дигідро-1,3-діоксо-2Н-ізоіндол-2- пропанаміду; 9-етил-2-метокси-7-метил-5-пропілімідазо|(1,5-а|піридої!З3,2-е|піразин-6(-5Н)-ону; 5-
ІЗ-(циклопентилокси)-4-метоксифеніл|-3-(З-метилфеніл)метилі|(35, 55)-2-піперидинону; 4-(1-
ІЗ,4-бісідифторметокси)феніл|-2-(З-метил-1-оксидо-4-піридиніл)етил|-альфа, альфа- біс(трифторметил)бензолметанолу; М-(3,5-дихлор-1-оксопіридин-4-іл)-4-дифторметокси-3- циклопропілметоксибензаміду; (-)р-К4ав",10657)-9-етокси-1,2,3,4,4а, 10р-гексагідро-8-метокси- 2-метилбензої|5|11,б|Інафтиридин-б6б-іл|-М, М-діїізопропілбензаміду; (К)-(--)-1-(4-бромбензил)-4-|((3- циклопентилокси)-4-метоксифеніл|-2-піролідону; З-(циклопентилокси-4-метоксифеніл)-1-(4-М'-
ІМ-2-ціано-5-метилізотіоуреїдо|бензил)-2-піролідону; цисІ4-ціано-4-(З-циклопентилокси-4- метоксифеніл)циклогексан-1-вуглекислоти)|; 2-карбометокси-4-ціано-4-(З-циклопропілметокси-4- дифторметоксифеніл)циклогексан-1-ону; цисІ4-ціано-4-(З-цдциклопропілметокси-4- дифторметоксифеніл)циклогексан-1-олу); (К)-()-етилІ4-(З-циклопентилокси-4- метоксифеніл)піролідин-2-іліденіацетату; (5)-(-)-етилІ4-(З-дциклопентилокси-4- метоксифеніл)піролідин-2-іліденіацетату; 9-циклопентил-5,б-дигідро- 7-етил-3-(2-тієніл)-9Н- піразоло|3,4-сІ-1,2,4-триазоло|4,З-а|придину або 9-циклопентил-5,б-дигідро-7-етил-3-(трет- бутил)-9Н-піразоло|3,4-с1-1,2,4-триазолої|4,3-а|Іпіридину; необов'язково в рацемічній формі, у вигляді енантіомерів, діастереомерів або у вигляді фармацевтично прийнятних солей, сольватів або гідратів. Переважні солі вибирають із групи, що включає гідрохлорид, гідробромід, гідройодид, гідросульфат, гідрофосфат, гідрометансульфонат, гідронітрат, гідромалеат, гідроацетат, гідроцитрат, гідрофумарат, гідротартрат, гідрооксалат, гідросукцинат, гідробензоат і гідро-п-толуолсульфонат.
В одному варіанті, додатковим терапевтичним агентом є антагоніст ЇТО04, вибраний з монтелукасту, пранлукасту, зафірлукасту, масилукасту, І -733321 (див. сполуку 2аб з Спцау 0. еї а!., Віоогд. Мед. Спет. І еїї. 8 (1998) 453-458); (Е)-8-(2-І4-І4-(4-фторфеніл)бутокси|фенілі|етеніл|- 2-(1Н-тетразол-5-іл)-4АН-1-бензопіран-4-ону; 4-(б-ацетил-3-І3-(4-ацетил-З-гідрокси-2- бо пропілфенілтіо)пропокси|-2-пропілфенокси|масляної кислоти; 1-(«(8)-(3-(2-(6,7-дифтор-2-
хінолініл)етеніл)-феніл)-3-(2-(2-гідрокси-2-пропіл)феніл)тіо)уметилуциклопропаноцтової кислоти; 1-(4(418)-3-(3-(2-(2,3-дихлортієно|3,2-Б|піридин-5-іл)-(Е)-етеніл)феніл)-3-(2-(1-гідрокси-1- метилетил)феніл)пропіл)тіодуметил)уциклопропаноцтової кислоти або (2-(2-(4-трет-бутил-2- тіазоліл)-5-бензофураніл|оксиметиліІфеніл|оцтової кислоти; необов'язково у рацемічній формі, у вигляді енантіомерів, діастереомерів або у вигляді фармацевтично прийнятних солей, сольватів або гідратів. Переважні солі вибирають із групи, що включає гідрохлорид, гідробромід, гідройодид, гідросульфат, гідрофосфат, гідрометансульфонат, гідронітрат, гідромалеат, гідроацетат, гідроцитрат, гідрофумарат, гідротартрат, гідрооксалат, гідросукцинат, гідробензоат і гідро-п-толуолсульфонат. Інші приклади необов'язково переважних солей і похідних включають лужні солі, тобто солі натрію або калію, сульфобензоати, фосфати, ізонікотинати, ацетати, пропіонати, дигідрофосфати, пальмітати, півалати або фуроати.
В одному варіанті, додатковим терапевтичним агентом є інгібітор РЕФР, вибраний з цетуксимабу; трастузумабу; панітумумабу; гефітинібу; канертинібу; ерлотинібу; Мар ІСЕ-62; 4- ((З-хлор-4-фторфеніл)аміно|-6-ЦЧ4-(морфолін-4-іл)-1-оксо-2-бутен-1-іл|аміно)-7- циклопропілметоксихіназоліну; 4-((З-хлор-4-фторфеніл)аміно1|-6-14-(М, М-діетиламіно)-1-оксо-2- бутен-1-іл|іаміно)-7-циклопропілметоксихіназоліну; 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно|-6-414-(М, /М- диметиламіно)-1-оксо-2-бутен-1-ілІіаміно)-7-циклопропілметоксихіназоліну; 4-(В8)-(1- фенілетил)аміно|-6-Ц4-(морфолін-4-іл)-1-оксо-2-бутен-1-іл|Іаміно)-7-циклопентилоксихіназоліну; 4-((З-хлор-4-фторфеніл)аміно|-6-14-(В8)-6б-метил-2-оксоморфолін-4-іл)-1-оксо-2-бутен-1- іл|Іаміно)-7-циклопропілметоксихіназоліну; 4-((З-хлор-4-фторфеніл)аміно|-6-Ц4-(А)-6-метил-2- оксоморфолін-4-іл)-1-оксо-2-бутен-1-ілІаміно)-7-(5)-(тетрагідрофуран-З-іл)окси)хіназоліну;. 4-((3- хлор-4-фторфеніл)аміно|-6-14-(В8)-2-метоксиметил-6-оксоморфолін-4-іл)-1-оксо-2-бутен-1- іл|Іаміно)-7-циклопропілметоксихіназоліну; 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно|-6-(2-(5)-6-метил-2- оксоморфолін-4-іл)етокси|-7-метоксихіназоліну; 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно|-6-(14-(М-(2- метоксіетил)-М-метиламіно|-1-оксо-2-бутен-1-іл)іаміно)-7-циклопропілметоксихіназоліну; 4-(З3- хлор-4-фторфеніл)аміно|-6-14-(М, М-диметиламіно)-1-оксо-2-бутен-1-іл|Іаміно)-7- циклопентилоксихіназоліну; 4-КА)-(1-фенілетил)аміно1|-6-114-(М, М-біс-(2-метоксіетил)аміно)-1- оксо-2-бутен-1-іл|Ііаміно)-7-циклопропілметоксихіназоліну; 4-КА)-(1-фенілетил)аміно|-6-(14-(М-(2- метоксіетил)-М-етиламіно|-1-оксо-2-бутен-1-іл)іаміно)-7-циклопропілметоксихіназоліну; 4-КА)-(1-
Зо фенілетил)аміно|-6-(14-ІМ-(2-метоксіетил)-М-метиламіно|-1-оксо-2-бутен-1-іл)аміно)-7- циклопропілметоксихіназоліну; 4-КА)-(1-фенілетил)аміно|-6-(14-(М-(тетрагідропіран-4-іл)-М- метиламіно|-1-оксо-2-бутен-1-іл)ламіно)-7-циклопропілметоксихіназоліну; 4-(З-хлор-4- фторфеніл)аміно|-6-Щ4-(М, М-диметиламіно)-1-оксо-2-бутен-1-іл|аміно)-7-(В)-тетрагідрофуран-
З-ілокси)хіназоліну;./ 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно|-6-Ч4-(М, М-диметиламіно)-1-оксо-2-бутен-1- іл|аміно)-7-(5)-тетрагідрофуран-З-ілокси)хіназоліну; 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно1|-6-(14-(М-(2- метоксіетил)-М-метиламіно|-1-оксо-2-бутен-1-іл)іаміно)-7-циклопентилоксихіназоліну; 4-(З-хлор- 4-фторфеніл)аміно|-6-ЦЧ4-(М-циклопропіл-М-метиламіно)-1-оксо-2-бутен-1-іл|аміно)-7- циклопентилоксихіназоліну; 4-|((З-хлор-4-фторфеніл)аміно|-6-14-(М, М-диметиламіно)-1-оксо-2- бутен-1-іл|Іаміно)-7-КА)-(тетрагідрофуран-2-іл)метокси|)хіназоліну; 4-(З-хлор-4- фторфеніл)аміно|-6-ЩЧ4-(М, М-диметиламіно)-1-оксо-2-бутен-1-іл|Іаміно)-7-(5)-(тетрагідрофуран- 2-іл)уметокси)хіназоліну;. 4-(З-етинілфеніл)аміно|-6, 7-біс-(2-метоксіетокси)хіназоліну;. 4-(З-хлор- 4-фторфеніл)аміно|-7-(ІЗ-«морфолін-4-іл)пропілокси)|-6-(вінілкарбоніл)аміно|-хіназоліну;. 4-КА)-(1- фенілетил)аміно|-6-(4-гідроксифеніл)-7Н-піроло|(2,3-4|піримідину; 3З-ціано-4-|(З-хлор-4- фторфеніл)аміно|-6-Щ4-(М, М-диметиламіно)-1-оксо-2-бутен-1-іл|Іаміно)-7-етоксихіноліну; 4-(3- хлор-4-(3-фторбензилокси)-феніл|аміно)-6-(5-((2-метансульфонілетил)аміно|метилуфуран-2- іл)ухіназоліну;. 4-КА)-(1-фенілетил)аміно1|-6-114-((В8)-6-метил-2-оксоморфолін-4-іл)-1-оксо-2-бутен- 1-іл|Іаміно)-7-метоксихіназоліну; 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно|-6-Ц(4-(морфолін-4-іл)-1-оксо-2- бутен-1-іл|Іаміно)-7-Ктетрагідрофуран-2-іл)уметокси|хіназоліну; 4-((З-хлор-4-фторфеніл)аміно|-6- (4-(М, М-біс(2-метоксіетил)аміно|-1-оксо-2-бутен-1-іл)аміно)-7-Ктетрагідрофуран-2- іл)уметокси)хіназоліну; 4-(З-етинілфеніл)аміно|-6-114-(5,5-диметил-2-оксоморфолін-4-іл)-1-оксо-2- бутен-1-іл|аміно)хіназоліну; 4-(3-хлор-4-фторфеніл)аміно|-6-(2-(2,2-диметил-6-оксоморфолін-4- іл)етокси|-7-метоксихіназоліну; 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно1|-6-(2-(2,2-диметил-б- оксоморфолін-4-іл)етокси|-7-КА)-(тетрагідрофуран-2-іл)метокси)хіназоліну; 4-(З-хлор-4- фторфеніл)аміно!|-7-(2-(2,2-диметил-6-оксоморфолін-4-іл)етокси|-6-(5)-(тетрагідрофуран-2- іл)уметокси)Їхіназоліну; 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно|-6-(2-(4-(2-оксоморфолін-4-іл)/піперидин-1- іл|Іетокси)-7-метоксихіназоліну; 4-((З-хлор-4-фторфеніл)аміно|-6-(1-(трет- бутилоксикарбоніл)піперидин-4-ілокси|-7-метоксихіназоліну; 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно|-6- (транс-4-аміноциклогексан-1-ілокси)-7-метоксихіназоліну; 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно|-6- (транс-4-метансульфоніламіноциклогексан-1-ілокси)-7-метоксихіназоліну; 4-(З-хлор-4- бо фторфеніл)аміно)|-6-(тетрагідропіран-з3-ілокси)-7-метоксихіназоліну; 4-((З-хлор-4-
фторфеніл)аміно|-6-(1-метилпіперидин-4-ілокси)-7-метоксихіназоліну; 4-((З-хлор-4- фторфеніл)аміно|-6-71-Кморфолін-4-іл)карбоніл|піперидин-4-ілокси)-7-метоксихіназоліну; 4-((3- хлор-4-фторфеніл)аміно|-6-41-Кметоксиметил)карбоніл|-піперидин-4-ілокси)-7- метоксихіназоліну; 4-((З-хлор-4-фторфеніл)аміно|-6-(піперидин-З3-ілокси)-7-метоксихіназоліну; 4- ((З-хлор-4-фторфеніл)аміно1|-6-(1-(2-ацетиламіноетил)піперидин-4-ілокси)|-7-метоксихіназоліну; 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно|-6-(тетрагідропіран-4-ілоксі)-7-етоксихіназоліну; 4-(З-хлор-4- фторфеніл)аміно|-6-(5)-тетрагідрофуран-З-ілокси)-7-гідроксихіназоліну; 4-(З-хлор-4- фторфеніл)аміно)|-6-(тетрагідропіран-4-ілокси)-7-(2-метоксіетокси)-хіназоліну; 4-(З-хлор-4- фторфеніл)аміно|-6--трансо-4-((диметиламіно)-сульфоніламіно|циклогексан-1-ілокси)- 7- метоксихіназоліну; 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно|-6--трано-4-Кморфолін-4- ілукарбоніламіно|циклогексан-1-ілокси)-7-метоксихіназоліну; 4-((З-хлор-4-фторфеніл)аміно|-6- і(транс-4-Кморфолін-4-іл)усульфоніламіно|циклогексан-1-ілокси)-7-метоксихіназоліну; 4-((З-хлор- 4-фторфеніл)аміно)|-6-(тетрагідропіран-4-ілоксі)-7-(2-ацетиламіноетокси)-хіназоліну; 4-((З-хлор- 4-фторфеніл)аміно)|-6-(тетрагідропіран-4-ілокси)-7-(2-метансульфоніламіноетокси)хіназоліну; 4- ((З-хлор-4-фторфеніл)аміно|-6-11-Кпіперидин-1-іл/укарбоніл|піперидин-4-ілокси)-7- метоксихіназоліну; 4-((З-хлор-4-фторфеніл)аміно|-6-(1-амінокарбонілметилпіперидин-4-ілокси)- 7-метоксихіназоліну;. 4-(3-хлор-4-фторфеніл)аміно|-6-(цис-4-14-((тетрагідропіран-4-ілукарбоніл|-
М-метиламіно)циклогексан-1-ілокси)-7-метоксихіназоліну; 4-((З-хлор-4-фторфеніл)аміно|-6-(цис- 4--М-Кморфолін-4-іл)укарбоніл|-М-метиламіно)-циклогексан-1-ілокси)-7-метоксихіназоліну; 4-((3- хлор-4-фторфеніл)аміно|-6-(цис-4--М-Кморфолін-4-іл)усульфоніл|-М-метиламіно)циклогексан- 1- ілокси)-7-метоксихіназоліну; 4-((З-хлор-4-фторфеніл)аміно)|-6-(трано-4- етансульфоніламіноциклогексан-1-ілокси)-7-метоксихіназоліну; 4-((З-хлор-4-фторфеніл)аміно1|-6- (1-метансульфонілпіперидин-4-ілоксі)-7-етоксихіназоліну; 4-((З-хлор-4-фторфеніл)аміно|-6-(1- метансульфонілпіперидин-4-ілокси)-7-(2-метоксіетокси)хіназоліну; 4-(З-хлор-4- фторфеніл)аміно1|-6-(1-(2-метоксіацетил)-піперидин-4-ілокси|-7-(2-метоксіетокси)хіназоліну; 4- ((З-хлор-4-фторфеніл)аміно|-6-(цис-4-ацетиламіноциклогексан-1-ілокси)-7-метоксихіназоліну; 4- ((З-етинілфеніл)аміно|-6-(1-(трет-бутилоксикарбоніл)піперидин-4-ілокси|-7-метоксихіназоліну; 4- (З-етинілфеніл)аміно|-6-(тетрагідропіран-4-ілокси)-7-метоксихіназоліну; 4-(З-хлор-4- фторфеніл)аміно|-6-(цис-4-"М-(піперидин-1-іл)укарбоніл|-М-метиламіно)циклогексан-1-ілокси)-7-
Зо метоксихіназоліну;. 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно|-6-(цис-4--М-(4-метилпіперазин-1-іл)карбоніл|-
М-метиламіно)циклогексан-1-ілокси)-7-метоксихіназоліну; 4-((З-хлор-4-фторфеніл)аміно|-6-(цис- 4-Кморфолін-4-ілукарбоніламіно|циклогексан-1-ілокси)-7-метоксихіназоліну; 4-(З-хлор-4- фторфеніл)аміно1|-6-(1-(2-(2-оксопіролідин-1-іл)/етил|піперидин-4-ілокси)-7-метоксихіназоліну; 4- ((З-хлор-4-фторфеніл)аміно|-6-71-Кморфолін-4-іл)укарбоніл|піперидин-4-ілокси)-7-(2- метоксіетокси)хіназоліну; 4-(З-етинілфеніл)аміно|-6-(1-ацетилпіперидин-4-ілокси)-7- метоксихіназоліну; 4-((З-етинілфеніл)аміно|-6-(1-метилпіперидин-4-ілокси)-7-метоксихіназоліну; 4-(З-етинілфеніл)аміно|-6-(1-метансульфонілпіперидин-4-ілокси)-7-метоксихіназоліну; 4-(З3- хлор-4-фторфеніл)аміно|-6-(1-метилпіперидин-4-ілокси)-7-(2-метоксіетокси)-хіназоліну; 4-((3- хлор-4-фторфеніл)аміно|-6-(1-ізопропілоксикарбонілпіперидин-4-ілокси)-7-метоксихіназоліну; 4- ((З-хлор-4-фторфеніл)аміно|-6-(цис-4-метиламіноциклогексан-1-ілокси)-7-метоксихіназоліну; 4- ((З-хлор-4-фторфеніл)аміно|-6-цис-4-ІМ-(2-метоксіацетил)-М-метиламіно|циклогексан-1-ілокси)- 7-метоксихіназоліну; 4-(З-етинілфеніл)аміно|-6-(піперидин-4-ілокси)-7-метоксихіназоліну; 4-((3- етинілфеніл)аміно1|-6-(1-(2-метоксіацетил)піперидин-4-ілокси|-7-метоксихіназоліну; 4-(З3- етинілфеніл)аміно|-6-41-Кморфолін-4-іл)укарбоніл|піперидин-4-ілокси)-7-метоксихіназоліну;. 4-((3- хлор-4-фторфеніл)аміно|-6-71-(Їцис-2,6-диметилморфолін-4-іл)укарбоніл|піперидин-4-ілокси)-7- метоксихіназоліну; 4-((З-хлор-4-фторфеніл)аміно|-6-11-К(2-метилморфолін-4- ілукарбоніл|піперидин-4-ілокси)-7-метоксихіназоліну;. 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно|-6-31-((5, 5)- (2-окса-5-азабіцикло|2,2,1|гепт-5-ил)карбоніл|піперидин-4-ілокси)-7-метоксихіназоліну; 4-((3- хлор-4-фторфеніл)-аміно|-6-11-(М-метил-М-2-метоксіетиламіно)карбоніл|піперидин-4-ілокси)-7- метоксихіназоліну; 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно1|-6-(1-етилпіперидин-4-ілокси)-7- метоксихіназоліну; 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно|-6-11-(2-метоксіетил)карбоніл|-піперидин-4- ілокси)-7-метоксихіназоліну; 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно1|-6-11-((3- метоксипропіламіно)карбоніл|піперидин-4-ілокси)-7-метоксихіназоліну; 4-(З-хлор-4- фторфеніл)аміно|-6-(цис-4-(М-метансульфоніл-М-метиламіно)циклогексан-1-ілокси|-7- метоксихіназоліну; 4-((З-хлор-4-фторфеніл)аміно|-6-І(цис-4-(М-ацетил-М- метиламіно)циклогексан-1-ілокси|-7-метоксихіназоліну; 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно)|-6-«транс- 4-метиламіноциклогексан-1-ілокси)-7-метоксихіназоліну; 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно|-6-Ітранс- 4-(М-метансульфоніл-М-метиламіно)циклогексан-1-ілокси|-7-метоксихіназоліну; 4-((З-хлор-4- фторфеніл)аміно|-6-(трансо-4-диметиламіноциклогексан-1-ілокси)-7-метоксихіназоліну; 4-(З3- бо хлор-4-фторфеніл)аміно|-6-(транс-4--М-Кморфолін-4-ілукарбоніл|-М-метиламіно)циклогексан-1-
ілокси)-7-метоксихіназоліну; 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно|-6-(2-(2,2-диметил-6-оксоморфолін-4- іл)уетокси|-7-((5)-(тетрагідрофуран-2-ілуметокси)Їхіназоліну; 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно|-6-(1- метансульфонілпіперидин-4-ілокси)-7-метоксихіназоліну або 4-((3З-хлор-4-фторфеніл)аміно1|-6- (1-ціанопіперидин-4-ілокси)-7-метоксихіназоліну; необов'язково в рацемічній формі, у вигляді енантіомерів, діастереомерів або у вигляді фармацевтично прийнятних солей, сольватів або гідратів. Переважні солі вибирають із групи, що включає гідрохлорид, гідробромід, гідройодид, гідросульфат, гідрофосфат, гідрометансульфонат, гідронітрат, гідромалеат, гідроацетат, гідроцитрат, гідрофумарат, гідротартрат, гідрооксалат, гідросукцинат, гідробензоат і гідро-п- толуолсульфонат.
В іншому варіанті, додатковим терапевтичним агентом є антагоніст допаміну, вибраний із бромкриптину, каберголіну, альфа-дигідроергокриптину, лісуриду, перголіду, праміпексолу, роксіндолу, ропініролу, таліпексолу, тергуриду і віозану, необов'язково в рацемічній формі, у вигляді енантіомерів, діастереомерів або у вигляді фармацевтично прийнятних солей, сольватів або гідратів. Переважні солі вибирають із групи, що включає гідрохлорид, гідробромід, гідройодид, гідросульфат, гідрофосфат, гідрометансульфонат, гідронітрат, гідромалеат, гідроацетат, гідроцитрат, гідрофумарат, гідротартрат, гідрооксалат, гідросукцинат, гідробензоат і гідро-п-толуолсульфонат.
В іншому варіанті, додатковим терапевтичним агентом є протиалергічний агент, вибраний з епінастину, цетиризину, азеластину, фексофенадину, левокабастину, лоратадину, мізоластину, кетотифену, емедастину, диметиндену, клемастину, баміпіну, цехлорфеніраміну, феніраміну, доксиламіну, хлорфеноксаміну, дименгідринату, дифенгідраміну, прометазину, ебастину, олопатадину, дезлоратадину і меклозину, необов'язково в рацемічній формі, у вигляді енантіомерів, діастереомерів або у вигляді фармацевтично прийнятних солей, сольватів або гідратів. Переважні солі вибирають із групи, що включає гідрохлорид, гідробромід, гідройодид, гідросульфат, гідрофосфат, гідрометансульфонат, гідронітрат, гідромалеат, гідроацетат, гідроцитрат, гідрофумарат, гідротартрат, гідрооксалат, гідросукцинат, гідробензоат і гідро-п- толуолсульфонат.
В одному варіанті, додатковим терапевтичним агентом є інгібітор МАР-кінази, вибраний з бентамапімоду, дорамапімоду, 5-карбамоїліндолу, 6-Камінокарбоніл)(2,6-дифторфеніл)аміно1|-2-
Зо (2,4-дифторфеніл)-З-піридинкарбоксаміду, альфа-(2-(2-(З-піридиніл)етилІаміно|-4-піримідиніл|- 2-бензотіазолацетонітрилу, 9,12-епокси-1Н-дііндоло|1,2,3-14:32,1-КЦпіролої|3,4-
ЦИ,бІбензодіазоцин-10-карбонової кислоти або 4-І3-(4-хлорфеніл)-5-(1-метил-4-піперидиніл)-1 Н- піразол-4-іл|-піримідину, необов'язково в рацемічній формі, у вигляді енантіомерів, діастереомерів або у вигляді фармацевтично прийнятних солей, сольватів або гідратів.
Переважні солі вибирають із групи, що включає гідрохлорид, гідробромід, гідройодид, гідросульфат, гідрофосфат, гідрометансульфонат, гідронітрат, гідромалеат, гідроацетат, гідроцитрат, гідрофумарат, гідротартрат, гідрооксалат, гідросукцинат, гідробензоат і гідро-п- толуолсульфонат.
В одному варіанті, додатковим терапевтичним агентом є інгібітор МЕРА, вибраний з М- ацетилдинітрофенілцистеїну, СсОМР, холату, диклофенаку, дегідроепіандростерон-3- глюкуроніду, дегідроепіандростерон-3-сульфату, дилазепу, динітрофеніл-5-глутатіону, естрадіол-17-бета-глюкуроніду, естрадіол-3,17-дисульфату, естрадіол-З3-глюкуроніду, естрадіол-
З-сульфату, естрон-З-сульфату, флурбіпрофену, фолату, М5-формілтетрагідрофолату, глікохолату, сульфату гліколітоходової кислоти, ібупрофену, індометацину, індопрофену, кетопрофену, сульфату літоходової кислоти, метотрексату, (Е)-3-((З-(2-(7-хлор-2- хінолініл)етенілІфеніл|-(З-диметиламіно)-3-оксопропіліІгіо|метиліІгіопропанової кислоти, альфа- нафтил-бета-О-глюкуроніду, нітробензилмеркаптопуринрибозиду, пробенециду, валсподару, силденафілу, сульфінпіразону, таурохенодеоксихолату, таурохолату, тауродеоскихолату, тауролітохолату, сульфату тауролітоходової кислоти, топотекану, треквінзину, запринасту або дипіридамолу, необов'язково в рацемічній формі, у вигляді енантіомерів, діастереомерів або у вигляді фармацевтично прийнятних солей, сольватів або гідратів. Переважні солі вибирають із групи, що включає гідрохлорид, гідробромід, гідройодид, гідросульфат, гідрофосфат, гідрометансульфонат, гідронітрат, гідромалеат, гідроацетат, гідроцитрат, гідрофумарат, гідротартрат, гідрооксалат, гідросукцинат, гідробензоат і гідро-п-толуолсульфонат.
В одному варіанті, додатковим терапевтичним агентом є інгібітор ІМО5, вибраний з 5-(2- аміноетил)ізотіосечовини, аміногуанідину, 2-амінометилпіридину, 5,6-дигідро-б-метил-4Н-1,3- тіазин-2-аміну (АМТ), /-канаваніну, 2-імінопіперидину, 5-ізопропілізотіосечовини, /5- метилізотіосечовини, 5-етилізотіосечовини, 5-метилтіоцитруліну, 5-етилтіоцитруліну, І -МА (Мо- нітро-І -аргініну), Г-МАМЕ (Ме-нітро-І -аргінінметилового ефіру), Г-МММА (Ме-монометилаії - бо аргініну), Г-МІО (Ме-іміноетил-Ї -орнітину), Г-МІ (Ме-іміноетиллізину), (1Н-тетразол-5-ілламіду
(5)-6-ацетімідоїламіно-2-аміногексанової кислоти; М-((3-(амінометил)феніл|метилі|єтанімідаміду; (5)-4-(2-ацетімідоїламіноетилсульфаніл)-2-аміномасляної кислоти; 2-(2-(4-метоксипіридин-2- іл)етил|-ЗН-імідазо|4,5-б|Іпіридину; 2-(В8)-3-аміно-1-фенілпропокси)-4-хлор-5-фторбензонітрилу; 2-(18, 35)-3-аміно-4-гідрокси-1-тіазол-5-ілбутилсульфаніл)-6-трифторметилнікотинонітрилу; 2- (18, 35)-3-аміно-4-гідрокси-1-тіазол-5-ілбутилсульфаніл)-4-хлорбензонітрилу; 2-(18, 35)-3- аміно-4-гідрокси-1-тіазол-5-ілбутилсульфаніл)-5-хлорбензонітрилу; (25, 4К)-2-аміно-4-(2-хлор-5- трифторметилфенілсульфаніл)-4-тіазол-5-ілбутан-1-олу; 2-(1В, 35)-3-аміно-4-гідрокси-1-тіазол-
Б-ілбутилсульфаніл)-5-хлорнікотинонітрилу; 4-((5)-3-аміно-4-гідрокси-1-фенілбутилсульфаніл)- б-метоксинікотинонітрилу або заміщеного 3-феніл-3,4-дигідро-1-ізохінолінаміну, такого як, наприклад, (15, 55, 6К)-7-хлор-5-метил-2-азабіцикло|4,1,О|гепт-2-ен-3-іламін (4К, 5К)-5-етил-4- метилтіазолідин-2-іліденаміну, (15, 55, 6К)-7-хлор-5-метил-2-азабіциклоїЇ4,1,Ф|гепт-2-ен-3- іламіну, (АК, 5К)-5-етил-4-метилтіазолідин-2-іліденаміну, (АК, 5К)-5-етил-4- метилселеназолідин-2-іліденаміну, 4-амінотетрагідробіоптерину, (Е)-3-(4-хлорфеніл)-М-(1-2- оксо-2-І4-(б-трифторметилпіримідин-4-ілокси)піперидин-1-ілюієстилкарбамоїл)-2-піридин-2- ілетил)акриламіду, 3-(2,4-дифторфеніл)-6-(2-(4-імідазол-1-ілметилфеноксі)етокси|-2- фенілпіридину, метилового ефіру 3-(МКбензо|1,З|діоксол-5-ілметил)укарбамоїл|метил)-4-(2- імідазол-1-ілпіримідин-4-ілупіперазин-і-вуглекислоти або (2-бензо|1,З|діоксол-5-ілетил)аміду (А)-1-(2-імідазол-1-іл-6-метилпіримідин-4-іл)піролідин-2-вуглекислоти, необов'язково в рацемічній формі, у вигляді енантіомерів, діастереомерів або у вигляді фармацевтично прийнятних солей, сольватів або гідратів. Переважні солі вибирають із групи, що включає гідрохлорид, гідробромід, гідройодид, гідросульфат, гідрофосфат, гідрометансульфонат, гідронітрат, гідромалеат, гідроацетат, гідроцитрат, гідрофумарат, гідротартрат, гідрооксалат, гідросукцинат, гідробензоат і гідро-п-толуолсульфонат. Інші приклади переважних інгібіторів
ЇМО5, що можуть застосовуватися, включають антисмисловий олігонуклеотид, особливо такий антисмисловий олігонуклеотид, що зв'язує ІМО5-кодуючі нуклеїнові кислоти, приклади яких описані в УМО 01/52902, включені сюди як посилання повністю.
В іншому варіанті, додатковим терапевтичним агентом є інгібітор ЗУК, вибраний з 2-(2- аміноетил)аміно|-4-((З-бромфеніл)аміно|-5-піримідинкарбоксаміду; 2-ІЇ(7-(3,4- диметоксифеніл)імідазо(1,2-с|Іпіримідин-5-ілІіаміно|-3-піридинкарбоксаміду; 6-Цо-фтор-2-(3,4,5-
Зо триметоксифеніл)аміно|-4-піримідиніл|Іаміно|-2,2-диметил-2Н-піридої|3,2-51-1,4-оксазин-З(4Н)- ону;. М-(З-бром-7-(4-метоксифеніл)-1,6-нафтиридин-5-іл|-1,3-пропандіаміну;.. 7-(4-метоксифеніл)-
М-метил-1,6-нафтиридин-5-аміну; М-(7-(4-метоксифеніл)-1,6-нафтиридин-5-іл|-1,3- пропандіаміну; М-(7-(2-тієніл)-1,6-нафтиридин-5-ілІ|-1,3-пропандіаміну; М-І(7-(4- (диметиламіно)феніл|-1,6-нафтиридин-5-ілІ|-1,2-етандіаміну; М-(7-(4-метоксифеніл)-2- (трифторметил)-1,6-нафтиридин-5-ілІ|-1,3-пропандіаміну; М-(7-(4-метоксифеніл)-3-феніл-1,6- нафтиридин-5-іл|-1,3-пропандіаміну; М-(7-феніл-1,6-нафтиридин-5-іл)-1,3-пропандіаміну; М-Г7-(3- фторфеніл)-1,6-нафтиридин-5-іл|-1,3-пропандіаміну; - М-(7-(З-хлорфеніл)-1,6-нафтиридин-5-іл|- 1,3-пропандіаміну; М-(7-ІЗ-"'трифторметокси)феніл|-1,6-нафтиридин-5-іл|-1,3-пропандіаміну; -М-
Г7-(4-фторфеніл)-1,6-нафтиридин-5-іл|-1,3-пропандіаміну;. М-(7-(4-фторфеніл)-1,6-нафтиридин-5- іл|-1,3-пропандіаміну; М-(7-(4-хлорфеніл)-1,6-нафтиридин-5-іл|-1,3-пропандіаміну; М-(7-(2- метилі1,1"-біфеніл|-4-іл)-1,6-нафтиридині-1,3-пропандіаміну; / М-(7-(4--диметиламіно)феніл|-1,6- нафтиридин-5-іл|-1,3-пропандіаміну; М-(7-(4-(діетиламіно)феніл|-1,6-нафтиридин-5-іл|-1,3- пропандіаміну; М-(7-(4-(4-морфолініл)феніл|-1,6-нафтиридин-5-ілІ|-1,3-пропандіаміну; М-(7-14-(2- (диметиламіно)етил|метиламіно|-феніл|-1,6-нафтиридин-5-ілІ|-1,3-пропандіаміну; М-(7-(4- бромфеніл)-1,6-нафтиридин-5-іл|-1,3-пропандіаміну; М-(7-(4-метилфеніл)-1,6-нафтиридин-5-іл|- 1,3-пропандіаміну; М-(7-(4-(метилтіо)феніл|-1,6-нафтиридин-5-іл|-1,3-пропандіаміну; М-(7-(4-(1- метилетил)феніл|-1,6-нафтиридин-5-іл|-1,3-пропандіаміну; 7-(4-(диметиламіно)феніл|-М-метил- 1,6-нафтиридин-5-аміну; 7-(4--(диметиламіно)феніл|-М, М-диметил-1,6-нафтиридин-5-аміну; М-(7-
І4-(диметиламіно)феніл|-1,6-нафтиридин-5-іл|-1,4-бутандіаміну; М-І(7-(4--диметиламіно)феніл|- 1,6-нафтиридин-5-іл|-1,5-пентандіаміну; 3-((7-(4-(диметиламіно)феніл|-1,6-нафтиридин-5- іл|окси|-1-пропанолу; 4-(5-(4-амінобутокси)-1,6-нафтиридин-7-іл|-М, М-диметилбензоламіну; 4-
І(7-(4-(диметиламіно)феніл|-1,6-нафтиридин-5-іл|аміно|-1-бутанолу; М-І(7-(4- (диметиламіно)феніл|-1,6-нафтиридин-5-іл|-М-метил-1,3-пропандіаміну; М-Г7-І4- (диметиламіно)феніл|-1,6-нафтиридин-5-іл|-М'-метил-1,3-пропандіаміну; М-Г7-І4- (диметиламіно)феніл|-1,6-нафтиридин-5-іл|-М, М'-диметил-1,3-пропандіаміну; 1-аміно-3-|(7-(4- (диметиламіно)феніл|-1,6-нафтиридин-5-іл|Іаміно|-г2-пропанолу; /- М-(7-(4--диметиламіно)феніл|- 1,6-нафтиридин-5-іл|-2,2-диметил-1,3-пропандіаміну; 1-(4-диметиламіно)феніл|-М-(3- піридинілметил)-1,6-нафтиридин-5-аміну; М-(2-амінофеніл)метил)/|-7-(4-(диметиламіно)феніл|- 1,6-нафтиридин-5-аміну; М-(7-(б-(диметиламіно)|1,1"-біфеніл|-3-іл|-1,6-нафтиридин-5-іл|-1,3- бо пропандіаміну; М-(7-(ІЗ-хлор-4-(діетиламіно)феніл|-1,6-нафтиридин-5-ілІ|-1,3-пропандіаміну; М-І7-
(4-(диметиламіно)-З-метоксифеніл|-1,6-нафтиридин-5-ілІ|-1,3-пропандіаміну; М-Г7-І4- (діетиламіно)феніл|-3-метил-1,6-нафтиридин-5-іл|-1,3-пропандіаміну; М-(7-(3'-фтор(1,1"-біфеніл|-
З-іл)-1,6-нафтиридин-5-іл|-1,2-етандіаміну; М-(7-(4-метоксифеніл)-1,6-нафтиридин-5-іл(|-1,6- нафтиридин-1,3-пропандіаміну; М, М'-біс(З-амінопропіл)-7-(4-метоксифеніл)-2,5-діаміну; М-(7-(4- метоксифеніл)-2-(фенілметокси)-1,6-нафтиридин-5-іл|-1,6-нафтиридин-1,3-пропандіаміну; М5-(3- амінопропіл)-7-(4-метоксифеніл)-М2-(фенілметил)-2,5-діаміну; М-(7-(2-нафталеніл)-1,6- нафтиридин-5-іл|-1,3-пропандіаміну; /- М-(7-(2'-фтор(І1,1"-біфеніл|-4-іл)-1,6-нафтиридин-5-іл|-1,3- пропандіаміну; М-(7-(3,4,5-триметоксифеніл)-1,6-нафтиридин-5-ілІ|-1,3-пропандіаміну; М-Г7-(3,4- диметилфеніл)-1,6-нафтиридин-5-іл|-1,3-пропандіаміну; 1-аміно-3-(7-(2-нафталеніл)-1,6- нафтиридин-5-іліаміно|-2-пропанолу; 1-аміно-3-((7-(2'-фтор(1,1"-біфеніл|-4-іл)-1,6-нафтиридин-5- іламіно|-2-пропанолу; 1-аміно-3-((7-(4-метокси|1,1"-біфеніл|-4-іл)-1,6-нафтиридин-5-іл|аміно|-2- пропанолу; 1-аміно-3-|((7-(3,4,5-триметоксифеніл)-1,6-нафтиридин-5-ілІіаміно|-2-пропанолу; 1- аміно-3-І((7-(4-бромфеніл)-1,6-нафтиридин-5-іл|аміно|-2-пропанолу; М-(7-(4-метокси|1,1- біфеніл|-4-іл)-1,6-нафтиридин-5-іл|-2,2-диметил-1,З-пропандіаміну; 1-(27-(4- (диметиламіно)феніл|-1,6-нафтиридин-5-іл|Іаміно|-2-пропанолу; 2-(2-І(7-І(4- (диметиламіно)феніл|-1,6-нафтиридин-5-іл|Іаміно|етилігіо|-етанолу; 7-(4--(диметиламіно)феніл|-
М-(З-метил-5-ізоксазоліл)-1,6-нафтиридин-5-аміну; 7-(4-(диметиламіно)феніл|-М-4-піримідиніл- 1,6-нафтиридин-5-аміну; М-(7-(4-(диметиламіно)феніл|-1,6-нафтиридин-5-іл|-1,3- циклогександіаміну; М, М-диметил-4-(5-(1-піперазиніл)-1,6-нафтиридин-7-іл|бСензоламіну; 4-(5-(2- метоксіетокси)-1,6-нафтиридин-7-іл|-М, М-диметилбензоламіну; 1-(7-(4--диметиламіно)феніл|- 1,6-нафтиридин-5-іл|-4-піперидинолу; 1-(7-(4--диметиламіно)феніл|-1,6-нафтиридин-5-іл|-3- піролідинолу; 7-(4-(диметиламіно)феніл|-М-(2-фуранілметил)-1,6-нафтиридин-5-аміну; /- 7-|4- (диметиламіно)феніл|-М-(3-(1 Н-імідазол-1-іл)пропіл|-1,6-нафтиридин-5-аміну; 1-(7-(д- (диметиламіно)феніл|-1,6-нафтиридин-5-іл|-4-піперидинкарбоксаміду; 1-І3-І(7-(4- (диметиламіно)феніл|-1,6-нафтиридин-5-іл|Іаміно|пропіл|-2-піролідинону; ІМ-І3'-І15-((3- амінопропіл)аміно|-1,6-нафтиридин-7-іл|(1,1"-біфеніл|-З-іліацетаміду; М-Г7-(4-фтор(1,1-біфеніл|- 4-іл)-1,6-нафтиридин-5-іл|-1,3-пропандіаміну; М-(2-(5-(З-амінопропіл)аміно|-1,6-нафтиридин-7- іл)(/1,1"-біфеніл|-3-іл|ацетаміду; М-(7-(4-(1,3-бензодіоксол-5-ілуфеніл|-1,6-нафтиридин-5-іл|-1,3- пропандіаміну; М-(7-(4-(2-тієнілуфеніл|-1,6-нафтиридин-5-іл|-1,3-пропандіаміну; М-(7-(4-фтор-3-
Зо (трифторметил)феніл|-1,6-нафтиридин-5-іл|-1,3-пропандіаміну; М-Г7-І(І4-(З-піридиніл)фенілі/|-1,6- нафтиридин-5-ілІ|-1,3-пропандіаміну; М-(7-(1,3-бензодіоксол-5-іл)-1,6-нафтиридин-5-іл|-1,3- пропандіаміну; / М-(7-(б-метокси-2-нафталеніл)-1,6-нафтиридин-5-ілІ|-1,3-пропандіаміну; 7-(4- (диметиламіно)феніл|-М-(4-піридинілметил)-1,6-нафтиридин-5-аміну; 3-І(7-І4- (диметиламіно)феніл|-1,6-нафтиридин-5-іл|метиламіно|пропаннітрилу; 1-І8- (диметиламіно)феніл|-М-(1-(фенілметил)-4-піперидиніл|-1,6-нафтиридин-5-аміну; МІ-Г7-І(4- (диметиламіно)-феніл|-1,6-нафтиридин-5-іл|-1,2-циклогександіаміну; ІМ-І(7-(4-(диметиламіно)- феніл|-1,6-нафтиридин-5-іл|-1,2-циклогександіаміну, (Кк, 25)-рел-; МІ-Г7-І(4- (диметиламіно)феніл|-1,6-нафтиридин-5-іл|-1,2-бензолдиметанаміну; М-І(7-(4- (діетиламіно)феніл|-1,6-нафтиридин-5-ілІ|-1,4-бутандіаміну; М-І(7-ІЗ,5'-біс(трифторметил)|(1,1"- біфеніл|-4-іл|-1,6-нафтиридин-5-ілІ|-,З-пропандіаміну; М-(7-(3'-метокси|1,1"-біфеніл|-4-іл)-1,6- нафтиридин-5-іл|-1,3-пропандіаміну; /- М-Г7-(3'-фторі(І1,1"-біфеніл|-4-іл)-1,6-нафтиридин-5-іл|-1,3- пропандіаміну; 4-(7-(4-(диметиламіно)феніл|-1,6-нафтиридин-5-іл|окси|-1-бутанолу; - М-(7-|4- (диметиламіно)феніл|-1,6-нафтиридин-5-іл|-1,4-циклогександіаміну; 7-(4--(диметиламіно)феніл|-
М-(2,2,6,6-тетраметил-4-піперидиніл)-1,6-нафтиридин-5-аміну; М-(7-ІЗ-бром-4- (диметиламіно)феніл|-1,6-нафтиридин-5-ілІ|-1,3-пропандіаміну; М-(7-(1-метил-1 Н-індол-5-іл)-1,6- нафтиридин-5-іл|-1,3-пропандіаміну; М-(7-ІЗ-«трифторметил)фенілі|-1,6-нафтиридин-5-іл|-1,3- пропандіаміну; М-(7-(4-"трифторметил)феніл|-1,6-нафтиридин-5-ілІ|-1,3-пропандіаміну; | М-(7-(3- бром-4-метоксифеніл)-1,6-нафтиридин-5-іл|-1,3-пропандіаміну; М-Г7-(4-(З- (диметиламіно)пропіл|метиламіно|феніл|-1,6-нафтиридин-5-іл|-1,4-циклогександіаміну; | М-Г7-(4- (2-«(диметиламіно)етил|-метиламіно|феніл|-1,6-нафтиридин-5-іл|-1,4-циклогександіаміну; М-(7- (4-(диметиламіно)-З-метоксифеніл|-1,6-нафтиридин-5-іл|-1,4-циклогександіаміну; М-Г7-(4-(4- морфолініл)феніл|-1,6-нафтиридин-5-іл|-1,4-циклогександіаміну; М-І7-ІЗ-бром-4-(4- морфолініл)феніл|-1,6-нафтиридин-5-іл|-1,4-циклогександіаміну; 4-ІГ7-(4-Це- (диметиламіно)етил|метиламіно|феніл|-1,6-нафтиридин-5-іл|окси|-циклогексанолу; М-(7-(З-бром- 4-(4-морфолініл)феніл|-1,6-нафтиридин-5-ілІ|-1,3-пропандіаміну; М, М-диметил-4-(5-(4-метил-1- піперазиніл)-1,6-нафтиридин-7-іл|бензоламіну; 4-І(7-(А-(З- (диметиламіно)пропіл|метиламіно|феніл|-1,6-нафтиридин-5-іл|окси|Їциклогексанолу; М-(7-І4-(2- (диметиламіно)етил|-метиламіно|феніл|-1,6-нафтиридин-5-ілІ|-1,4-бутандіаміну або 1,1- диметилетилового ефіру 1І3-(5-(З-амінопропіл)аміно|-7-(4-метоксифеніл)-1,6-нафтиридин-2- бо іліаміно|пропілІікарбамінової кислоти, необов'язково в рацемічній формі, у вигляді енантіомерів,
діастереомерів або у вигляді фармацевтично прийнятних солей, сольватів або гідратів.
Переважні солі вибирають із групи, що включає гідрохлорид, гідробромід, гідройодид, гідросульфат, гідрофосфат, гідрометансульфонат, гідронітрат, гідромалеат, гідроацетат, гідроцитрат, гідрофумарат, гідротартрат, гідрооксалат, гідросукцинат, гідробензоат і гідро-п- толуолсульфонат.
Ці фармацевтичні композиції вводять у вигляді пероральних композицій, що містять близько 25 мг, 50 мг, 100 мг, 125 мг, 150 мг, 200 мг, 250 мг, 300 мг або 400 мг сполуки 1, сполуки 2 або обох. У цьому аспекті, фармацевтичні композиції також містять наповнювач; розпушувач або мастильний агент або їх сполучення.
Також зрозуміло, що фармацевтичні композиції відповідно до даного винаходу можуть застосовуватися в комбінованих терапіях; тобто композиції можуть вводитися одночасно 3, до або після одного або більше інших терапевтичних агентів або медичних процедур.
В одному аспекті даного винаходу представлена фармацевтична композиція, яка містить таблетку, де таблетка містить висушену розпиленням дисперсію сполуки 1 і сполуки 2 і один або більше ексципієнтів, вибраних з наповнювача; розпушувача; поверхнево-активної речовини; зв'язувального агента; змочувального агента й мастильного агента.
У деяких варіантах, таблетка містить від близько 25 мг до близько 75 мг сполуки 1.
У деяких варіантах, таблетка містить від близько 100 мг до близько 200 мг сполуки 2.
Ї в деяких варіантах, таблетка містить один або більше ексципієнтів, вибраних з об'ємоутворюючого агента, розпушувача, мастильного агента, зв'язувального агента або будь- якого їх сполучення. Наприклад, таблетка містить від близько 100 мг до близько 300 мг об'ємоутворюючого агента. У деяких випадках, об'ємоутворюючий агент містить мікрокристалічну целюлозу. В інших прикладах, таблетка містить від близько 12 мг до близько 36 мг розпушувача. У деяких випадках, розпушувач включає кроскармелозу натрію. У деяких прикладах, таблетка містить від близько 1 мг до близько 5 мг мастильного агента. У деяких випадках, мастильний агент включає стеарат магнію. І в деяких прикладах, таблетка містить від близько 25 мг до близько 75 мг зв'язувального агента. У деяких випадках, зв'язувальний агент містить гідроксипропілметилцелюлозу.
В одному аспекті даного винаходу представлена фармацевтична композиція, яка містить
Зо перший агент і другий агент, де перший агент містить аморфну форму сполуки 1 і другий агент містить аморфну форму сполуки 2.
У деяких варіантах, перший агент також містить першу висушену розпиленням дисперсію, яка містить сполуку 1 і зв'язувальний агент. Наприклад, перша висушена розпиленням дисперсія містить від близько 70 95 мас. до близько 90 95 мас. сполуки 1 і від близько 10 95 мас. до близько 30 95 мас. зв'язувального агента. У деяких прикладах, зв'язувальний агент містить гідроксипропілметилцелюлозу.
У деяких варіантах, другий агент також містить висушену розпиленням дисперсію, яка містить сполуку 2 і зв'язувальний агент. Наприклад, друга висушена розпиленням дисперсія містить від близько 70 95 мас. до близько 90 95 мас. сполуки 2 і від близько 10 95 мас. до близько 30 9о мас. зв'язувального агента.
У деяких варіантах, фармацевтична композиція також містить від близько 5 95 мас. до близько 20 95 мас. першого агента.
У деяких варіантах, фармацевтична композиція також містить від близько 15 95 мас. до близько 60 95 мас. другого агента.
У деяких варіантах, фармацевтична композиція також містить один або більше ексципієнтів, вибраних з об'ємоутворюючого агента, розпушувача, мастильного агента, зв'язувального агента або будь-якого їх сполучення. Наприклад, фармацевтична композиція також містить від близько 3095 мас. до близько 50595 мас. об'ємоутворюючого агента. У деяких випадках, об'ємоутворюючий агент містить мікрокристалічну целюлозу.
У деяких варіантах, фармацевтична композиція також містить від близько 1 95 мас. до близько 10 95 мас. розпушувача. У деяких прикладах, розпушувач включає кроскармелозу натрію.
У деяких варіантах, фармацевтична композиція також містить менше близько 1 95 мас. мастильного агента. У деяких прикладах, мастильний агент включає стеарат магнію.
У деяких варіантах, фармацевтична композиція має вигляд таблетки.
У деяких варіантах, таблетка містить від близько 30 мг до близько 85 мг першого агента.
У деяких варіантах, таблетка містить від близько 150 мг до близько 250 мг другого агента.
У деяких варіантах, таблетка містить один або більше ексципієнтів, вибраних з об'ємоутворюючого агента, розпушувача, мастильного агента, зв'язувального агента або будь- 60 якого їх сполучення. Наприклад, таблетка містить від близько 100 мг до близько 300 мг об'ємоутворюючого агента. У деяких випадках, об'ємоутворюючий агент містить мікрокристалічну целюлозу. В інших прикладах, таблетка містить від близько 12 мг до близько 36 мг розпушувача. У деяких випадках, розпушувач включає кроскармелозу натрію. У деяких прикладах, таблетка містить від близько 1 мг до близько 5 мг мастильного агента. Наприклад, мастильний агент включає стеарат магнію.
У деяких варіантах, фармацевтична композиція також містить додатковий терапевтичний агент (наприклад, будь-який з додаткових АФІ, описаних тут). У деяких прикладах, додатковим терапевтичним агентом є інший коректор СЕТ (наприклад, будь-який з коректорів СЕТЕ, описаних тут), відмінний від сполуки 1. В інших прикладах, додатковим терапевтичним агентом є інший підсилювач СЕТЕ (наприклад, будь-який з підсилювачів СЕТЕ, описаних тут), відмінний від сполуки 2.
Таблетки відповідно до даного винаходу можуть бути одержані пресуванням або стисненням суміші або композиції, наприклад порошку або гранул, під тиском з одержанням стабільної тривимірної форми (наприклад, таблетки). У даному описі, "таблетка" включає пресовану фармацевтичну лікарську форму усіх форм і розмірів, з покриттям або без покриття.
Гранулювання і пресування
У деяких варіантах, тверді форми, які включають порошки, що містять активні агенти аморфну сполуку 1 і аморфну сполуку 2, і які включають фармацевтично прийнятні наповнювачі (наприклад, наповнювач, розріджувач, розпушувач, поверхнево-активну речовину, глідант, зв'язувальний агент, мастильний агент або будь-яке їх сполучення), можуть бути піддані процесу сухого гранулювання. Процес сухого гранулювання включає агломерацію порошку у великі частинки, що мають розмір, придатний для подальшої обробки. Сухе гранулювання може поліпшувати плинність суміші для одержання таблеток, що відповідає вимогам розрахунково- вагового методу або однорідності вмісту.
Описані тут композиції можуть бути одержані з застосуванням однієї або більше стадій змішування і сухого гранулювання. Порядок і кількість стадій змішування і гранулювання не є критичним. Однак, щонайменше один з наповнювачів і аморфна сполука 1 і аморфна сполука 2 можуть бути піддані сухому гранулюванню або вологому гранулюванню з великим зусиллям зсуву до пресування в таблетки. Сухе гранулювання аморфної сполуки 1 і аморфної сполуки 2 і
Зо наповнювачів, що проводиться разом до пресування таблетки, несподівано виявилася простим, недорогим і ефективним шляхом одержання близького кристалічного контакту між інгредієнтами композицій і складів відповідно до даного винаходу і, отже, дає таблетку з гарними властивостями стабільності. Сухе гранулювання може бути проведене механічним способом, що переносить енергію в суміш без застосування яких-небудь рідких речовин (у вигляді водних розчинів, розчинів на основі органічних розчинників або їх сумішей) на відміну від процесів вологого гранулювання, також розглянутих тут. Загалом, механічний спосіб вимагає стиснення, такого, котре забезпечується застосуванням вальцювання. Прикладом альтернативного способу сухого гранулювання є брикетування.
У деяких варіантах, вальцювання являє собою процес гранулювання, який включає високоїнтенсивне механічне стиснення однієї або більше речовин. У деяких варіантах, фармацевтичну композицію, яка містить суміш порошків, пресують, тобто вальцюють, між двома валками, що обертаються в протилежних напрямках, з одержанням твердої пластини, яку потім подрібнюють у ситі з одержанням частинок. У цих частинках може бути одержаний тісний механічний контакт між інгредієнтами. Приклад обладнання для вальцювання включає
Міпірасіого Сегівї5 ЗМУ-РоїЇудгап від Сегієї5 Мазспіпеп--Ргосеззепаіпеетгіпу Аа.
У деяких варіантах, пресування таблеток відповідно до даного винаходу може проводитися без застосування яких-небудь рідких речовин (у вигляді водних розчинів, розчинів на основі органічних розчинників або їх сумішей), тобто сухим гранулюванням. У типовому прикладі одержана серцевина або таблетка має компресійну міцність в інтервалі від близько 1 кП до близько 15 кП; наприклад від 1,5 до 12,5 КП, переважно в інтервалі від 2 до 10 кП.
Коротка методика одержання
У деяких варіантах, інгредієнти зважують відповідно до представленої тут формули. Потім усі внутрішньогранулярні інгредієнти просівають і ретельно змішують. Інгредієнти можуть бути змащені придатним мастильним агентом, наприклад стеаратом магнію. Наступна стадія може включати стиснення/брикетування порошкової суміші і відсортованих інгредієнтів. Потім стиснені або брикетовані суміші подрібнюють на гранули і просівають з одержанням бажаного розміру. Потім гранули додатково змащують, наприклад, стеаратом магнію. Потім гранульовану композицію відповідно до даного винаходу пресують у придатних пресах у різні фармацевтичні композиції відповідно до даного винаходу. Необов'язково таблетки можуть бути покриті плівкою, 60 барвником або іншим покриттям.
В іншому аспекті даного винаходу представлений спосіб одержання фармацевтичної композиції, яка містить суміш композиції, що містить аморфну сполуку 1 і аморфну сполуку 2 і один або більше ексципієнтів, вибраних з: наповнювача, розріджувача, зв'язувального агента, гліданту, поверхнево-активної речовини, мастильної речовини, розпушувача, шляхом пресування композиції в таблетку, що має показник розчинення щонайменше близько 50 95 протягом близько 30 хвилин.
В іншому варіанті проводять вологе гранулювання з одержанням фармацевтичної композиції із суміші порошкоподібних і рідких інгредієнтів. Наприклад, фармацевтичну композицію, яка містить аморфну сполуку 1 і аморфну сполуку 2 і один або більше ексципієнтів, вибраних з: наповнювача, розріджувача, зв'язувального агента, гліданту, поверхнево-активної речовини, мастильної речовини, розпушувача, зважують за зазначеною тут формулою. Потім усі внутрішньогранулярні інгредієнти просівають і змішують у грануляторі з високим зсувом або низьким зсувом із застосуванням води або води з поверхнево-активною речовиною і зв'язувального агента для гранулювання порошкової суміші. Рідина, відмінна від води, також може застосовуватися з або без поверхнево-активної речовини і/або зв'язувального агента для гранулювання порошкової суміші. Потім вологі гранули необов'язково можуть бути подрібнені з застосуванням придатного млина. Потім вода може бути необов'язково видалена із суміші сушінням інгредієнтів будь-яким придатним методом. Потім висушені гранули необов'язково можуть бути подрібнені до необхідного розміру. Потім додаткові гранульовані наповнювачі можуть бути додані змішуванням (наприклад, наповнювач, розріджувач і розпушувач). Потім відсортовані гранули можуть бути додатково змащені стеаратом магнію і розпушувачем, наприклад кроскармелозою натрію. Потім гранульована композиція відповідно до даного винаходу може бути просіяна протягом достатньої кількості часу для одержання правильного розміру, і потім спресована на придатному пресі в різні фармацевтичні композиції відповідно до даного винаходу. Необов'язково, таблетки можуть бути покриті плівкою, барвником або іншим покриттям.
Кожний з інгредієнтів цієї типової суміші описаний вище й у прикладах нижче. Більше того, суміш може містити необов'язкові добавки, такі як один або більше барвників, одна або більше смакових добавок і/або одна або більше віддушок, як описано вище й у прикладах нижче. У
Зо деяких варіантах, відносні концентрації (наприклад, 95 мас.) кожного з цих інгредієнтів (і будь- яких необов'язкових добавок) у суміші також представлені вище і в прикладах нижче.
Інгредієнти, що складають суміш, можуть бути додані послідовно або в будь-якому сполученні добавок; і інгредієнти або сполучення інгредієнтів можуть бути додані в будь-якому порядку. В одному варіанті, мастильний агент є останнім компонентом, що додається в суміш.
В іншому варіанті, суміш містить композицію аморфної сполуки 1 і аморфної сполуки 2 і одного або більше ексципієнтів; зв'язувального агента, гліданту, поверхнево-активної речовини, розріджувача, мастильної речовини, розпушувача і наповнювача, де кожний з цих інгредієнтів представлений у вигляді порошку (наприклад, у вигляді частинок, що мають середній діаметр, виміряний світловим розсіюванням, 250 мкм або менше (наприклад, 150 мкм або менше, 100 мкм або менше, 50 мкм або менше, 45 мкм або менше, 40 мкм або менше або 35 мкм або менше)). Наприклад, суміш містить композицію аморфної сполуки 1 і аморфної сполуки 2, розріджувача, гліданту, поверхнево-активної речовини, мастильного агента, розпушувача і наповнювача, де кожний з цих інгредієнтів представлений у вигляді порошку (наприклад, у вигляді частинок, що мають середній діаметр, виміряний світловим розсіюванням, 250 мкм або менше (наприклад, 150 мкм або менше, 100 мкм або менше, 50 мкм або менше, 45 мкм або менше, 40 мкм або менше або 35 мкм або менше)). В іншому прикладі, суміш містить композицію аморфної сполуки 1 і аморфної сполуки 2, розріджувача, зв'язувального агента, поверхнево-активної речовини, мастильного агента, розпушувача і наповнювача, де кожний з цих інгредієнтів представлений у вигляді порошку (наприклад, у вигляді частинок, що мають середній діаметр, виміряний світловим розсіюванням, 250 мкм або менше (наприклад, 150 мкм або менше, 100 мкм або менше, 50 мкм або менше, 45 мкм або менше, 40 мкм або менше або 35 мкм або менше)).
В іншому варіанті, суміш містить композицію аморфної сполуки 1, аморфної сполуки 2 і будь-яке сполучення: зв'язувального агента, гліданту, розріджувача, поверхнево-активної речовини, мастильної речовини, розпушувача і наповнювача, де кожний з цих інгредієнтів по суті не містить воду. Кожний з цих інгредієнтів містить менше 5 9о мас. (наприклад, менше 2 95 мас., менше 1 95 мас., менше 0,75 95 мас., менше 0,5 95 мас. або менше 0,25 95 мас.) води до маси інгредієнта. Наприклад, суміш містить композицію аморфної сполуки 1, аморфної сполуки 2, розріджувача, гліданту, поверхнево-активної речовини, мастильної речовини, розпушувача і 60 наповнювача, де кожний з цих інгредієнтів по суті не містить воду. У деяких варіантах, кожний з цих інгредієнтів містить менше 5 95 мас. (наприклад, менше 2 95 мас., менше 1 95 мас., менше 0,75 95 мас., менше 0,5 95 мас. або менше 0,25 95 мас.) води до маси інгредієнта.
В іншому варіанті, пресування суміші в таблетку проводять заповненням форми (наприклад, прес-форми) сумішшю і застосуванням тиску до суміші. Це може проводитися з застосуванням штампувального преса або подібного апарата. У деяких варіантах, суміш аморфної сполуки 1, аморфної сполуки 2 і наповнювачів спочатку перетворюють у гранульовану форму. Гранули потім сортують і пресують у таблетки або перетворюють у склад для наповнення капсул способами, відомим в галузі фармацевтики. Також необхідно відзначити, що застосування тиску до суміші у формі може бути неодноразовим, використовуючи однаковий тиск під час кожного циклу пресування або використовуючи різний тиск під час кожного циклу пресування. В іншому прикладі, суміш порошкових інгредієнтів або гранул може бути спресована з застосуванням штампувального преса, який забезпечує достатній тиск для одержання таблетки, що має показник розчинення близько 50 95 або більше протягом близько 30 хвилин (наприклад, близько 55 95 або більше протягом близько 30 хвилин або близько 60 95 або більше протягом близько 30 хвилин). Наприклад, суміш пресують із застосуванням штампувального преса з одержанням таблетки, що має твердість щонайменше близько 5 кП (щонайменше близько 5,5 КП, щонайменше близько б кП, щонайменше близько 7 КП, щонайменше близько 10 кП або щонайменше 15 кП). У деяких випадках, суміш пресують з одержанням таблетки, що має твердість від близько 5 КП до 20 кП.
У деяких варіантах, таблетки, що містять описану тут фармацевтичну композицію, можуть бути покриті близько З 96 мас. плівковим покриттям, що містить барвник, до загальної маси таблетки. У визначених випадках, суспензія або розчин барвника, застосовувані для нанесення покриття на таблетки, містить близько 20 95 мас./мас. твердої речовини по масі суспензії або розчину барвника. В інших прикладах, таблетки з покриттям можуть мати нанесений на них логотип, інше зображення або текст.
В іншому варіанті, спосіб одержання фармацевтичної композиції включає змішування твердих форм, наприклад змішування порошкоподібних і/або рідких інгредієнтів, де суміш містить аморфну сполуку 1, аморфну сполуку 2 і один або більше ексципієнтів, вибраних з: зв'язувального агента, гліданту, розріджувача, поверхнево-активної речовини, мастильного
Зо агента, розпушувача і наповнювача; змішування суміші доти, поки суміш не стане по суті гомогенною, і пресування або стиснення суміші з одержанням гранульованої форми. Потім гранульовану композицію, яка містить аморфну сполуку 1 і аморфну сполуку 2, пресують у таблетки, як описано вище або в прикладах нижче. Альтернативно, способи одержання фармацевтичної композиції включають одержання суміші аморфної сполуки 1, аморфної сполуки 2 і одного або більше ексципієнтів, наприклад зв'язувального агента, гліданту, розріджувача, поверхнево-активної речовини, мастильного агента, розпушувача і наповнювача; змішування суміші доти, поки суміш не стане по суті гомогенною, і пресування/стиснення суміші з одержанням гранульованої форми з застосуванням роликового преса з застосуванням композиції для сухого гранулювання, роликового преса з застосуванням композиції для сухого гранулювання, представленої в прикладах нижче, або, альтернативно, пресування/стиснення з одержанням гранул із застосуванням способу пресування вологих гранул з високим зсувом, представленого в прикладах нижче. Фармацевтичні композиції, наприклад описані тут таблетки, можуть бути одержані з застосуванням гранул, одержаних із застосуванням аморфної сполуки 1 і аморфної сполуки 2 на доповнення до вибраних наповнювачів, описаних тут.
У деяких варіантах, суміш змішують із застосуванням перемішування, бліндування, струшування або подібних методів за допомогою ручного змішування, змішувача, будь-якого їх сполучення або подібного. Якщо інгредієнти або сполучення інгредієнтів додають послідовно, перемішування може здійснюватися в проміжки між додаванням, безперервно, одночасно з додаванням інгредієнтів, після додавання всіх інгредієнтів або сполучень інгредієнтів або в будь-якому їх сполученні. Суміш змішують доти, поки вона не стане по суті гомогенною композицією.
В іншому варіанті, даний винахід включає розмелювання на струминному млині аморфної сполуки 1 і аморфної сполуки 2 у придатному апараті для розмелювання з застосуванням тиску повітря, придатного для одержання частинок, що мають основну фракцію розміром від 0,1 мікрона до 50 мікронів. В іншому варіанті, розмір частинок складає від 0,1 мікрона до 20 мікронів. В іншому варіанті, розмір частинок складає від 0,1 мікрона до 10 мікронів. В іншому варіанті, розмір частинок складає від 1 мікрона до 5 мікронів. У ще одному варіанті, аморфна сполука 1 і аморфна сполука 2 мають розмір частинок Ю5О від близько 5 до близько 100 мікронів. У ще одному варіанті, аморфна сполука 1 і аморфна сполука 2 мають розмір частинок бо Юр5О від близько 5 до близько 30 мікронів. У ще одному варіанті аморфна сполука 1 і аморфна сполука 2 мають розмір частинок 050 15 мікронів.
У різних варіантах, додаткові терапевтичні агенти можуть бути складені разом з аморфною сполукою 1 і аморфною сполукою 2 з одержанням однорідної або єдиної лікарської форми, наприклад таблетки.
Таблетки, одержані, як описано вище, можуть бути піддані іп мійго оцінці розчинення відповідно до тесту 711 "Розчинення" у Опйей 5іаїез РПпаптасороєїа 29, Оппней еаез
Рпаптасореїа Сопмепійоп, Іпс., КосКмійе, Майд., 2005 ("О5Р"), для визначення швидкості, з якою активна речовина виділяється з лікарських форм. Вміст активної речовини і рівні домішок звичайно вимірюють методами, такими як високоефективна рідинна хроматографія (ВЕРХ).
У деяких варіантах, винахід включає застосування пакувальних матеріалів, таких як контейнери й упаковка з поліетилену високої густини (ПЕВГ), поліетилену низької густини (ПЕНГ) і/або поліпропілену і/або скла, лощена плівка, алюмінієві пакети і блістери або смужки, що складаються з алюмінію або полівінілхлориду (ПВХ) високої густини, що необов'язково включають сикатив, поліетилен (ПЕ), полівінілдихлорид (ПВДХ), ПВХ/ПЕ/ПВДХ і подібні. Ці пакувальні матеріали можуть застосовуватися для стерильного зберігання різних фармацевтичних композицій і складів після відповідної стерилізації упаковки і її вмісту з застосуванням методів хімічної або фізичної стерилізації, звичайно застосовуваних в галузі фармацевтики.
М. СПОСОБИ ЛІКУВАННЯ МУКОВІСЦИДОЗУ
Висушені розпиленням дисперсії і фармацевтичні композиції, описані вище, застосовують для лікування муковісцидозу. Отже, в одному аспекті даного винаходу представлений спосіб лікування муковісцидозу у пацієнта, який включає введення пацієнту будь-якої з висушених розпиленням дисперсій або фармацевтичних композицій, описаних вище.
У деяких варіантах, пацієнту перорально вводять висушену розпиленням дисперсію або фармацевтичну композицію.
Ї деякі варіанти також включають введення пацієнту додаткового терапевтичного агента, який відсутній у висушеній розпиленням дисперсії або фармацевтичній композиції, описаній вище.
У деяких варіантах, додатковий терапевтичний агент вводять до, після або одночасно з
Зо висушеною розпиленням дисперсією або фармацевтичною композицією, описаною вище.
А. Мутації
В одному аспекті, у винаході представлений спосіб лікування СЕТЕ-опосередкованого захворювання у пацієнта, який включає введення пацієнту будь-якої з висушених розпиленням дисперсій або фармацевтичних композицій, описаних вище, де пацієнт має мутацію людського
СЕТЕ, вибрану з 1788, 25515, 9708, сТ244Е, 51255Р, 213490, 5549М, 55498, 51251М,
ЕТ9ЗК, ЕТО52М, 10698, 81170, О11ОН, АЗ47Н, АЗ3520, ЕБбК, РБ7І, І206МУ, А455Е, 05798,
З1235А8, 59451, ВІ1070МУ, БЕ10741, О11ОЕ, 01270М, 01152Н, 1717-15-А, 621-4105--Т, 31204-16--А, 1898410--4А, 711-4105-5Т, 26224106--А, 4054-105--А, 406-15--А, 40054-105--А, 1812- 165--А, 1525-15--А, 712-165--3Т, 12484106--А, 13414105--А, 3121-15--А, 4374-105--Т, 3850- 185-А, 2789-505--А, 3849410КЬС--Т, 3272-26А-6, 7114505-А, 31200--А, 181141.6КБА-- 0, 7Т11Ж3А--0, 18983А-30, 1717-80-А, 1342-2А-С, 405-3А-С, 17160/А, 1811-105--С, 1898-505--Т, 3850-3Т--6, ІМ514р-506--А, 189844105--Т, 400542Т--С і 6213А--0.
В одному аспекті, у даному винаході представлений спосіб лікування СЕТВ- опосередкованого захворювання у пацієнта, який включає введення пацієнту будь-якої з висушених розпиленням дисперсій або фармацевтичних композицій, описаних вище, де пацієнт має мутацію людського СЕТК, вибрану з (31788, (5515, (39708, с11244Е, 51255Р, с13490,
З549М, 5549К, 51251М, Е19З3К, Е1052М і 51069К. В одному варіанті цього аспекту, у винаході представлений спосіб лікування СЕТК-опосередкованого захворювання, де пацієнт має мутацію людського СЕТЕ, вибрану з (11788, (5515, (59708, с1244Е, 51255Р, 213490, 5549М, 5549К і
З1251М. В іншому варіанті цього аспекту, у винаході представлений спосіб лікування СЕТЕ- опосередкованого захворювання, де пацієнт має мутацію людського СЕТЕ, вибрану з ЕТ9ЗК,
Е1052М і С1069К. У деяких варіантах цього аспекту, спосіб дає більше ніж 10-кратне збільшення транспорту хлориду в порівнянні з базовим транспортом хлориду.
В одному аспекті, у даному винаході представлений спосіб лікування СЕТЕ- опосередкованого захворювання у пацієнта, який включає введення пацієнту будь-якої з висушених розпиленням дисперсій або фармацевтичних композицій, описаних вище, де пацієнт має мутацію людського СЕТЕ, вибрану з А117С, 0О110ОН, АЗ347Н, 83520, ЕБбК, РБ7І, І 2О6МУ,
АЯ455Е, 05796, 51235, 59451, К107ОМУ, 10741, 0110Е, 01270М і 01152Н. В одному варіанті цього аспекту, спосіб дає збільшення транспорту хлориду, що більше або дорівнює 10 95 понад 60 базовий транспорт хлориду.
В одному аспекті, у даному винаході представлений спосіб лікування СЕТЕ- опосередкованого захворювання у пацієнта, який включає введення пацієнту будь-якої з висушених розпиленням дисперсій або фармацевтичних композицій, описаних вище, де пацієнт має мутацію людського СЕТЕ, вибрану з 1717-15-А, 6214-15--Т, 312041065--А, 1898410-А, 711-4165--Т, 26224106--А, 40541065--А, 406-15--А, 40054165--А, 1812-15-А, 1525-15--А, 712- 15--Т, 124841065--А, 1341-105-3А, 3121-15-А, 43744105-5Т, 3850-15-А, 2789506--А, 3849410КЬС-3Т1, 3272-26А--65, 711-505--А, 31200-3А, 181141.6КБА-зО, 711Ж3А--0, 189843А--0, 1717-80-А, 1342-2А--С, 405-3А-С, 17160/А, 1811-415--С, 1898-505--Т, 3850- 3-6, ІМ514р-56--А, 18984-106--Т, 4005427--С і 62143А--0. В одному варіанті цього аспекту, пацієнт має мутацію людського СЕТК, вибрану з 1717-15-А, 1811-1.6КБА- 0, 2789450-А, 3272-26А--03 і 3849-10К0С--Т. У ще одному варіанті цього аспекту, пацієнт має мутацію людського СЕТК, вибрану з 2789-501-А і 3272-26А--0.
В одному аспекті, у даному винаході представлений спосіб лікування СЕТЕ- опосередкованого захворювання у пацієнта, який включає введення пацієнту будь-якої з висушених розпиленням дисперсій або фармацевтичних композицій, описаних вище, де пацієнт має мутацію людського СЕТК, вибрану з (31788, (5515, (39708, с1244Е, 51255Р, с113490,
З549М, 55498, 51251М, ЕТ9З3К, ЕТ1052У, 10698, В117С, 011ОН, В8347Н, ВАЗ3520, ЕББК, РБ7ІЇ,
ІГ206МУ, А455Е, 05790, 512358, 59451, В1070МУ, Е10741, 0110є, 01270ОМ, 01152Н, 1717-10-4А, 621-15-71, 3120-105--А, 1898-105--А, 711415-3Т, 26224105-А, 40541065--А, 406-15-4А, 40054105--А, 1812-15--А, 1525-15--А, 712-15--Т, 12484105--А, 134141065--А, 3121-105--А, 4374415--Т, 3850-15-А, 27894505--А, 38494-10КЬС--Т, 3272-26А--0, 7114-565--А, 31200--А, 181141.6КБА-, 711Ж3А-0, 189843А-65, 1717-806--А, 1342-2А--С, 40543А-С, 171605/А, 1811415--С, 1898-565--Т, 3850-3Т--6, ІМ514р-56--А, 18984-105--Т, 4005427--6С і 62143А--0, і мутацію людського СЕТЕ, вибрану з ДЕ508, К117Н і 55510.
В одному аспекті, у даному винаході представлений спосіб лікування СЕТВ- опосередкованого захворювання у пацієнта, який включає введення пацієнту будь-якої з висушених розпиленням дисперсій або фармацевтичних композицій, описаних вище, де пацієнт має мутацію людського СЕТК, вибрану з (31788, (5515, (39708, с11244Е, 51255Р, 213490, 5549М, 5549, 51251М, Е19З3К, Е1052М і С1069К, і мутацію людського СЕТЕ, вибрану з ЛЕ508,
Зо К117Н їі 55510. В одному варіанті цього аспекту, у винаході представлений спосіб лікування
СЕТА-опосередкованого захворювання, де пацієнт має мутацію людського СЕТК, вибрану з 178, 55515, 597ОК, 51244Е, 51255Р, 13490, 5549М, 5549К і 51251М, і мутацію людського
СЕТК, вибрану з ДЕ508, К117Н і 5510. В іншому варіанті цього аспекту, у винаході представлений спосіб лікування СЕТК-опосередкованого захворювання, де пацієнт має мутацію людського СЕТК, вибрану з Е19З3К, Е1052М і С1069Е, і мутацію людського СЕТК, вибрану з
ДЕ508, К117Н і 55510. У деяких варіантах цього аспекту, спосіб дає збільшення транспорту хлориду, що більше або дорівнює 10 95 понад базовий транспорт хлориду.
В одному аспекті, у даному винаході представлений спосіб лікування СЕТЕ- опосередкованого захворювання у пацієнта, який включає введення пацієнту будь-якої з висушених розпиленням дисперсій або фармацевтичних композицій, описаних вище, де пацієнт має мутацію людського СЕТЕ, вибрану з А117С, 0О110ОН, АЗ347Н, 83520, ЕБбК, РБ7І, І 2О6МУ,
А455Е, 05796, 51235, 59451, К107ОМУ, 210741, 0110ОЕ, 01270ОМ і 01152Н, і мутацію людського
СЕТЕ, вибрану з ДЕ508, К117Н і 55510. В одному варіанті цього аспекту, спосіб дає збільшення транспорту хлориду, що більше або дорівнює 10 95 понад базовий транспорт хлориду.
В одному аспекті, у даному винаході представлений спосіб лікування СЕТЕ- опосередкованого захворювання у пацієнта, який включає введення пацієнту будь-якої з висушених розпиленням дисперсій або фармацевтичних композицій, описаних вище, де пацієнт має мутацію людського СЕТЕ, вибрану з 1717-15-А, 6214-15--Т, 312041065--А, 1898410-А, 711-4165--Т, 26224106--А, 40541065--А, 406-15--А, 40054165--А, 1812-15-А, 1525-105--А, 712- 15--Т, 124841065-А, 1341-105-3А, 3121-15-А, 43744105-5Т, 3850-15-А, 2789506--А, 3849410КЬС-3Т1, 3272-26А--65, 711-505--А, 31200-3А, 181141.6КБА-зО, 711Ж3А--0, 189843А--0, 1717-80-А, 1342-2А--С, 405-3А-С, 17160/А, 1811-415--С, 1898-505--Т, 3850- 3-6, ІМ514р450--А, 18984105--Т, 4005-2Т1--С і 6213А-0, і мутацію людського СЕТЕ, вибрану з ДЕ508, К117Н і 55510. В одному варіанті цього аспекту, пацієнт має мутацію людського СЕТК, вибрану з 1717-15--3А, 181141.6КБА-О, 2789-50--А, 3272-26А-5 і 3849-10КрС--Т, і мутацію людського СЕТЕК, вибрану з ЛЕ508, К117Н і 55510. У ще одному варіанті цього аспекту, пацієнт має мутацію людського СЕТК, вибрану з 2789-50--А і 3272- 26А--0, і мутацію людського СЕТЕ, вибрану з ЛЕ508, К117Н.
В одному аспекті, у даному винаході представлений спосіб лікування СЕТЕ- 60 опосередкованого захворювання у пацієнта, який включає введення пацієнту будь-якої з висушених розпиленням дисперсій або фармацевтичних композицій, описаних вище, де пацієнт має одну або більше мутацій людського СЕТК, вибраних з С1788, 15515, (39708, с1244АЕ,
З1255Р, 213490, 5549М, 55498, 51251М, ЕТОЗК, ЕТО52У, 210698, В117С, ОРІОН, В8З47Н,
ВЗ3520, ЕББбК, РБ7/Ї, І206МУ, АЯ455Е, 05790, 512358, 59451, В1070М, Е10741, О110є, 0127ОМ,
Б1152Н, 1717-15-А, 621-415-3Т, 3120-105-А, 18984105--А, 711-415--Т, 26224-4105-А, 405-105--А, 406-15--А, 400541065-зА, 1812-15--А, 1525-15--А, 712-165--Т, 12484106--А, 13414105--А, 3121-15--А, 43744105-3Т, 3850-15--А, 2789-505-А, 3849-10КрС--тТ, 3272- 26А--0, 7114-505--А, 31200--А, 1811441.6КБА--0, 71143А-6, 189843А-0, 1717-80--А, 1342- 2А-С, 40513А-С, 17160/А, 1811-15--С, 1898-50-31, 3850-31-05, /ІМ514р-50-А, 18984-415--Т, 4005427--С і 62113А-»0, і мутацію людського СЕТЕ, вибрану з ДЕ508, К117Н і а5510.
В одному аспекті, у даному винаході представлений спосіб лікування СЕТЕ- опосередкованого захворювання у пацієнта, який включає введення пацієнту будь-якої з висушених розпиленням дисперсій або фармацевтичних композицій, описаних вище, де пацієнт має одну або більше мутацій людського СЕТК, вибраних з С1788, 15515, (39708, с1244АЕ, 51255Р, 513490, 5549М, 5549, 51251М, Е193К, Е1052М і 51069К. В одному варіанті цього аспекту, пацієнт має одну або більше мутацій людського СЕТК, вибраних з 21788, 15515, 970, 51244Е, 51255Р, 513490, 5549М, 5549К і 51251М. В іншому варіанті цього аспекту, пацієнт має одну або більше мутацій людського СЕТК, вибраних з ЕТ19З3К, Е1052М і 51069К. У деяких варіантах цього аспекту, спосіб дає збільшення транспорту хлориду, що більше або дорівнює 10 95 понад базовий транспорт хлориду.
В одному аспекті, у даному винаході представлений спосіб лікування СЕТЕ- опосередкованого захворювання у пацієнта, який включає введення пацієнту будь-якої з висушених розпиленням дисперсій або фармацевтичних композицій, описаних вище, де пацієнт має одну або більше мутацій людського СЕТЕ, вибраних з А117С, 011ОН, В34А7Н, АЗ3520, ЕББбК,
РБ7Ї, 1206, АЯ55Е, 05790, 512358, 59451, К107ОМУ, 10741, 0110Е, 01270М ї 01152Н. В одному варіанті цього аспекту, спосіб дає збільшення транспорту хлориду, що більше або дорівнює 10 95 понад базовий транспорт хлориду.
В одному аспекті, у даному винаході представлений спосіб лікування СЕТЕ- опосередкованого захворювання у пацієнта, який включає введення пацієнту будь-якої з висушених розпиленням дисперсій або фармацевтичних композицій, описаних вище, де пацієнт має одну або більше мутацій людського СЕТК, вибраних з 1717-15-А, 621-4105-Т, 31204-16--А, 18984-10--4А, 711-4105-5Т, 26224106--А, 4054-105--А, 406-15--А, 40054-105--А, 1812- 165--А, 1525-15--А, 712-165--3Т, 12484106--А, 13414105--А, 3121-15--А, 4374-105--Т, 3850- 185-А, 2789-505--А, 3849410КЬС--Т, 3272-26А--6, 7114505-А, 31200--А, 181141.6КБА-- 0, 7Т11Ж3А--0, 18983А-30, 1717-80-А, 1342-2А-С, 405-3А-С, 17160/А, 1811-105--С, 18984-505--Т, 3850-3Т1-0, ІМ514рж50--А, 18984105--Т, 4005-2Т1--С і 6213А--05. В одному варіанті цього аспекту, пацієнт має одну або більше мутацій людського СЕТК, вибраних з 1717- 165--А, 181141.6КБА--0, 2789450--А, 3272-26А--0 і 3849-10КЬС--Т. У ще одному варіанті цього аспекту, пацієнт має одну або більше мутацій людського СЕТЕ, вибраних з 2789450-А і 3272-26А--5.
В одному аспекті, у даному винаході представлений спосіб лікування СЕТЕ- опосередкованого захворювання у пацієнта, який включає введення пацієнту будь-якої з висушених розпиленням дисперсій або фармацевтичних композицій, описаних вище, де пацієнт має одну або більше мутацій людського СЕТК, вибраних з С1788, 15515, (39708, с1244АЕ,
З1255Р, 213490, 5549М, 55498, 51251М, ЕТ19З3К, ЕТО052У, с1069А8, 81170, О1Т1ОН, ВЗА7Н,
ВЗ3520, ЕББбК, РБ7/Ї, І206МУ, АЯ455Е, 05790, 512358, 59451, В1070М, Е10741, О110є, 0127ОМ,
Б1152Н, 1717-15-А, 621-415-3Т, 3120-105-А, 18984105--А, 711-415--Т, 26224-4105-А, 405-105--А, 406-15--А, 400541065-зА, 1812-15--А, 1525-15--А, 712-165--Т, 12484106--А, 13414105--А, 3121-15--А, 43744105-3Т, 3850-15--А, 2789-505-А, 3849-10КрС--тТ, 3272- 26А--0, 7114-505--А, 31200--А, 1811441.6КБА--0, 71143А-6, 189843А-0, 1717-80--А, 1342- 2А-С, 40513А-С, 17160/А, 1811-15--С, 1898-50-31, 3850-31-05, /ІМ514р-50-А, 18984-415--Т, 4005427--С і 6213А--0, і мутацію людського СЕТЕ, вибрану з ДЕ508, К117Н і
С25510, і одну або більше мутацій людського СЕТК, вибраних з ДЕ508, К117Н і 55510.
В одному аспекті, у даному винаході представлений спосіб лікування СЕТЕ- опосередкованого захворювання у пацієнта, який включає введення пацієнту будь-якої з висушених розпиленням дисперсій або фармацевтичних композицій, описаних вище, де пацієнт має одну або більше мутацій людського СЕТК, вибраних з С1788, 15515, (39708, с1244АЕ,
З1255Р, 213490, 5549М, 55498, 51251М, Е19З3К, Е1052М і С1069Е, і одну або більше мутацій бо людського СЕТЕ, вибраних з ЛЕ508, К117Н і 55510. В одному варіанті цього аспекту, пацієнт має одну або більше мутацій людського СЕТК, вибраних з С1788, 15515, (39708, с1244АЕ, 51255Р, 513490, 5549М, 5549К і 51251М, і одну або більше мутацій людського СЕТК, вибраних з ДЕ508, К117Н і 5510. В іншому варіанті цього аспекту, пацієнт має одну або більше мутацій людського СЕТЕ, вибраних з Е19З3К, Е1052М і С1069К, і одну або більше мутацій людського
СЕТК, вибраних з ДЕ508, К117Н і 5510. У деяких варіантах цього аспекту, спосіб дає збільшення транспорту хлориду, що більше або дорівнює 10 95 понад базовий транспорт хлориду.
В одному аспекті, у даному винаході представлений спосіб лікування СЕТЕ- опосередкованого захворювання у пацієнта, який включає введення пацієнту будь-якої з висушених розпиленням дисперсій або фармацевтичних композицій, описаних вище, де пацієнт має одну або більше мутацій людського СЕТЕ, вибраних з А117С, 011ОН, В34А7Н, АЗ3520, ЕББбК,
РБ7І, 1206МУ, А455Е, 05790, 51235, 59451, К1070МУ, 10741, 0110Е, 01270ОМ і 01152Н, і одну або більше мутацій людського СЕТК, вибраних з ДЛЕ508, К117Н і 55510. В одному варіанті цього аспекту, спосіб дає збільшення транспорту хлориду, що більше або дорівнює 10 95 понад базовий транспорт хлориду.
В одному аспекті, у даному винаході представлений спосіб лікування СЕТЕ- опосередкованого захворювання у пацієнта, який включає введення пацієнту будь-якої з висушених розпиленням дисперсій або фармацевтичних композицій, описаних вище, де пацієнт має одну або більше мутацій людського СЕТК, вибраних з 1717-15-А, 621-4105-Т, 31204-16--А, 1898410--4А, 711-4105-5Т, 26224106--А, 4054-105--А, 406-15--А, 40054-105--А, 1812- 165--А, 1525-15--А, 712-165--3Т, 12484106--А, 13414105--А, 3121-15--А, 4374-105--Т, 3850- 185-А, 2789-505--А, 3849410КрС--Т, 3272-26А-6, 7114505-А, 31200--А, 181141.6КБА-- 0, 7Т11Ж3А--0, 18983А-30, 1717-80-А, 1342-2А-С, 405-3А-С, 17160/А, 1811-105--С, 18984-505--Т, 3850-3Т1-0, ІМ514Бж450-- А, 189841065--Т, 40054271--С і 621-3А--0, і одну або більше мутацій людського СЕТЕ, вибраних з ДЕ508, К117Н і 55510. В одному варіанті цього аспекту, пацієнт має одну або більше мутацій людського СЕТ, вибраних з 1717-15- А, 1811-41.6КБА--о, 2789-505--А, 3272-26А--05 і 3849-10КЬС--Т, і одну або більше мутацій людського СЕТК, вибраних з ДЕ508, К117Н і 55510. У ще одному варіанті цього аспекту, пацієнт має одну або більше мутацій людського СЕТЕ, вибраних з 2789-4505-А і 3272-26А-0, і
Ко) одну або більше мутацій людського СЕТК, вибраних з ДЕ508, К117Н і 55510.
В іншому аспекті, у даному винаході представлений спосіб лікування СЕТЕ- опосередкованого захворювання у пацієнта, який включає введення пацієнту будь-якої з висушених розпиленням дисперсій або фармацевтичних композицій, описаних вище, де пацієнт має мутацію людського СЕТЕ, вибрану з Н74МУ, Вбб68С, 5977Е, 1997, К1ТО60Т, А1067Т, 810700, ВАТО6бН, ТЗ338І, 8З34МУ, 285Е, А460, ІЗЗ6К, НІТ0540О0, МІУ, ЕЗ92К, М520Р, НІТО858,
В5б6ОТ, Г927Р, В85бОБ5, МІЗОЗК, МІТОК, 11077Р, ВІО66М, А1066С, І11065Р, 5690, АБОТЕ,
А559Т, 5492Е, І 467Р, К347Р і 5341Р.
В одному варіанті, мутацію людського СЕТ вибирають з В74МУ, Нбб8С, 5977Е, 1 997Е,
К1060Т, А1067Т і К10700.
В одному варіанті, мутацію людського СЕТ вибирають з НТ1О6б6Н, ТЗ3З38І, ВЗЗАМ/, С85Е,
А4бО, ІЗЗ6К, НІТ054О0, МІМ, ЕЗ92К, М520Р, НІО858, ВА5бОТ, 1927Р, В5бОБ5, МІЗОЗК, МІТОК,
Ї1077Р, В1О66М, А1066С, І 1065Р, 5690, А561Е, А559Т, 5492Е, І 467Р, К347Р і 5341Р.
В іншому варіанті, мутацію людського СЕТ вибирають з НТ1О6б6Н, ТЗ338І, АЗЗАМУ, ІЗЗбК,
НІТо540, МІУ, Е92К і І1927Р. В іншому аспекті, пацієнт має мутацію людського СЕТК, вибрану з
В74МУ, Вб6б68С, 5977Е, 1997, КІО60ОТ, АТО67Т, 10700, В1О66Н, ТЗ3З8І, АЗ334МУ, 285Е, А460,
ІЗЗ6К, НІТ0540, МІМ, Е92К, М520Е, НІО858, А5бОТ, 1927Р, А5б6О5, М1ЗОЗК, МІТОК, 11077Р,
К1О66М, К1066С, 11065Р, 5690, А5бІЕ, А559Т, 5492Е, 1467Р, К347Р і 5341Р, і мутацію людського СЕТК, вибрану з ДЕ508, К117Н і 55510.
В одному варіанті, пацієнт має мутацію людського СЕТЕ, вибрану з Н74МУ, Вб6б68С, 5977Е,
Г997Е, К1060Т, А1067Т і К10700), і мутацію людського СЕТЕ, вибрану з ЛЕ508, К117Н і 55510.
В одному варіанті, пацієнт має мутацію людського СЕТЕ, вибрану з В1О66Н, Т3381І, АЗЗАМУ,
С85Е, А460, ІЗЗ6К, НІ0540О0, МІМ, ЕЗ92К, М520Р, НІО85А, А5бОТ, 1927Р, В5бОБ, М1ЗОЗК,
МІТОК, 11077Р, К1О66М, К1066С, І1065Р, 5690, А5б1Е, А559Т, 5492Е, І 467Р, КЗ47Р і
ЗЗАР, і мутацію людського СЕТЕ, вибрану з ДЕ508, К117Н і 55510.
В іншому варіанті, пацієнт має мутацію людського СЕТЕК, вибрану з ВТО66Н, ТЗ3З8І, ВЗЗАМУ,
ІЗЗ6К, НІТО540, МІМ, Е92К і 1927Р, і мутацію людського СЕТЕ, вибрану з ДЛЕ508, К117Н і а5510.
В іншому аспекті, винахід включає спосіб лікування СЕТК-опосередкованого захворювання у пацієнта, який включає введення пацієнту будь-якої з висушених розпиленням дисперсій або бо фармацевтичних композицій, описаних вище, де пацієнт має одну або більше мутацій людського СЕТЕ, вибраних з В74М/, Нб668С, 5977Е, 1997, КІ060Т, АТ067Т, 10700, АтТО6бН,
ТЗЗ8І, АЗ3А4МУ, 85Е, А460, ІЗЗ6К, НІ0540, МІМ, Е92К, М520Р, НІТО85В, А5бОТ, І 927Р, А5бО5,
МІ1ІЗОЗК, МІТОК, 11077Р, ВТ1О66М, А1066С, І1065Р, М5690, АБбІЕ, АБ59Т, 5492Е, 1467Р,
КЗ347Р і 5341Р.
В одному варіанті, пацієнт має одну або більше мутацій людського СЕТЕ, вибраних з В74МУ,
Е668С, 5977Е, 1 997Е, К1060Т, А1067Т і К10700.
В одному варіанті, пацієнт має одну або більше мутацій людського СЕТЕ, вибраних з
ВТО6БбН, ТЗ3З8І, ВЗЗАМ/, 85Е, А460, ІЗЗ6К, НІ1О540, МІУ, Е92К, М520Е, НІТО85Н8, ВА5БбОТ, І 927Р,
В85бОБ5, МІЗОЗК, МІТОК, 11077Р, В1О66М, А1066С, 11065Р, М5690, АБбІЕ, АБ59Т, 5492Е,
І 467Р, К347Р і 5341Р.
В іншому варіанті, пацієнт має одну або більше мутацій людського СЕТК, вибраних з
Е1ТО66Н, Т338І, КЗЗ34МУ, ІЗЗ6К, НТ0540, МІУ, Е92К і 1 927Р.
В іншому аспекті, винахід включає спосіб лікування СЕТК-опосередкованого захворювання у пацієнта, який включає введення пацієнту будь-якої з висушених розпиленням дисперсій або фармацевтичних композицій, описаних вище, де пацієнт має одну або більше мутацій людського СЕТЕ, вибраних з В74М/, Вб668С, 5977Е, 1997, К1І060Т, АТ067Т, 10700, АтТО66Н,
ТЗЗ8І, АЗ3А4МУ, 85Е, А460, ІЗЗ6К, НІ0540, МІМ, Е92К, М520Р, НІТО85В, А5бОТ, І 927Р, А5бО5,
МІ1ІЗОЗК, МІТОК, 11077Р, ВТ1О66М, А1066С, І1065Р, М5690, АБбІЕ, АБ59Т, 5492Е, 1467Р,
Е347Р і 5341Р, і одну або більше мутацій людського СЕТК, вибраних з ДЕ508, К117Н і 55510.
В одному варіанті, пацієнт має одну або більше мутацій людського СЕТЕ, вибраних з В74МУ,
Е668С, 5977Е, І 997Е, К1060Т, А1067Т і К10700, і одну або більше мутацій людського СЕТК, вибраних з ДЕ508, К117Н і 55510.
В одному варіанті, пацієнт має одну або більше мутацій людського СЕТЕ, вибраних з
ВТО6БбН, ТЗ3З8І, ВЗЗАМ/, 85Е, А460, ІЗЗ6К, НІ1О540, МІУ, Е92К, М520Е, НІТО85Н8, ВА5БбОТ, І 927Р,
В85бОБ5, МІЗОЗК, МІТОК, 11077Р, В1О66М, А1066С, 11065Р, М569О0, АБбІЕ, АББОТ, 5492Е,
І 467Р, К347Р і 5341Р, і одну або більше мутацій людського СЕТК, вибраних з ДЕ508, К117Н і а5510.
В іншому варіанті, пацієнт має одну або більше мутацій людського СЕТК, вибраних з
Е1ТО66Н, Т3381І, К334МУ, ІЗЗ6К, НІ10540, ММ, Е92К і І 927Р, і одну або більше мутацій людського
СЕТЕ, вибраних з ДЕ508, К117Н і 55510.
В одному аспекті, винахід включає спосіб лікування СЕТК-опосередкованого захворювання у пацієнта, який включає введення пацієнту будь-якої з висушених розпиленням дисперсій або фармацевтичних композицій, описаних вище, де пацієнт має мутацію людського СЕТЕ, вибрану з В74МУ/, 8б668С, 597 7Н, І 997Е, КТО60Т, АТ067Т, 10700, ВТ1О66Н, ТЗ3З38І, 8334, 285Е, А460,
ІЗЗ6К, НІТ0540, МІМ, Е92К, М520Е, НІО858, А5бОТ, 1927Р, А5б6О5, М1ЗОЗК, МІТОК, 11077Р,
Е1066М, К1066С, І 1065Р, 5690, А561Е, А559Т, 5492Е, І 4А67Р, К347Р і 5341Р.
В одному варіанті, мутацію людського СЕТ вибирають з В74МУ, Нбб8С, 5977Е, 1 997Е,
К1060Т, А1067Т і К10700.
В одному варіанті, мутацію людського СЕТ вибирають з НТ1О6б6Н, ТЗ3З38І, ВЗЗАМ/, С85Е,
А460О, ІЗЗ6К, НІ0540О0, МІМ, ЕЗ92К, М520Р, НІО858, ВА5бОТ, 1927Р, В5бО5, МІЗОЗК, МІТОК,
Ї1077Р, Е1066М, К1066С, І 1065Р, 5690, А561Е, А559Т, 5492Е, 1 467Р, Е347Р і 5341Р.
В іншому варіанті, мутацію людського СЕТ вибирають з НТ1О6б6Н, ТЗ338І, АЗЗАМУ, ІЗЗбК,
НІТ0540, МІУ, Е92К і 1927Р.
В іншому аспекті, винахід включає спосіб лікування СЕТК-опосередкованого захворювання у пацієнта, який включає введення пацієнту будь-якої з висушених розпиленням дисперсій або фармацевтичних композицій, описаних вище, де пацієнт має мутацію людського СЕТЕК, вибрану з В74МУ/, 8б668С, 597 7Н, І 997Е, КТО60Т, АТ067Т, 10700, ВТ1О66Н, ТЗ3З38І, 8334, 285Е, А460,
ІЗЗ6К, НІТ0540, МІМ, Е92К, М520Е, НІО858, А5бОТ, 1927Р, А5б6О5, М1ЗОЗК, МІТОК, 11077Р,
ВТО66М, А1066С, І1065Р, У5690, АБбІЕ, АБ559Т, 5492Е, 1467Р, К347Р і 5341Р, і мутацію людського СЕТК, вибрану з ДЕ508, К117Н і 55510.
В одному варіанті, пацієнт має мутацію людського СЕТЕ, вибрану з Н74МУ, Вб6б68С, 5977Е,
Г997Е, К1060Т, А1067Т і К10700), і мутацію людського СЕТЕ, вибрану з ЛЕ508, К117Н і 55510.
В одному варіанті, пацієнт має мутацію людського СЕТЕ, вибрану з В1О66Н, Т3381І, АЗЗАМУ,
С85Е, А460, ІЗЗ6К, НІ0540О0, МІМ, ЕЗ92К, М520Р, НІО85А, А5бОТ, 1927Р, В5бОБ, М1ЗОЗК,
МІТОК, 11077Р, К1О66М, К1066С, І1065Р, 5690, А5б1Е, А559Т, 5492Е, І 467Р, КЗ47Р і
ЗЗАР, і мутацію людського СЕТЕ, вибрану з ДЕ508, К117Н і 55510.
В іншому варіанті, пацієнт має мутацію людського СЕТЕК, вибрану з ВТО66Н, ТЗ3З8І, ВЗЗАМУ,
ІЗЗ6К, НІТО540, МІМ, Е92К і 1927Р, і мутацію людського СЕТЕ, вибрану з ДЛЕ508, К117Н і а5510. бо В іншому аспекті, винахід включає спосіб лікування СЕТК-опосередкованого захворювання у пацієнта, який включає введення пацієнту будь-якої з висушених розпиленням дисперсій або фармацевтичних композицій, описаних вище, де пацієнт має одну або більше мутацій людського СЕТЕ, вибраних з В74М/, В668С, 5977Е, 1997, К1І060Т, АТ067Т, 10700, АтТО66Н,
ТЗЗ8І, АЗ3А4МУ, 85Е, А460, ІЗЗ6К, НІ0540, МІМ, Е92К, М520Р, НІТО85В, А5бОТ, І 927Р, А5бО5,
МІ1ІЗОЗК, МІТОК, 11077Р, ВТ1О66М, А1066С, І1065Р, М5690, АБбІЕ, АБ59Т, 5492Е, 1467Р,
КЗ347Р і 5341Р.
В одному варіанті, пацієнт має одну або більше мутацій людського СЕТЕ, вибраних з В7АМУ,
Е668С, 5977Е, 1 997Е, К1060Т, А1067Т і К10700.
В одному варіанті, пацієнт має одну або більше мутацій людського СЕТЕ, вибраних з
ВТО6БбН, ТЗ3З8І, ВЗЗАМ/, 85Е, А460, ІЗЗБК, НІ10540, МІУ, ЕЗ2К, М520Е, НІТО858, А5бОТ, І 927Р,
В85бОБ5, МІЗОЗК, МІТОК, 11077Р, В1О66М, А1066С, 11065Р, М5690, АБбІЕ, АБ5Б5ОТ, 5492Е,
І 467Р, К347Р і 5341Р.
В іншому варіанті, пацієнт має одну або більше мутацій людського СЕТК, вибраних з
ВТО6БбН, ТЗЗ8І, ЕЗЗАМУ, ІЗЗ36К, НІ0540, ММ, Е92К і 1 927Р.
В іншому аспекті, винахід включає спосіб лікування СЕТК-опосередкованого захворювання у пацієнта, який включає введення пацієнту будь-якої з висушених розпиленням дисперсій або фармацевтичних композицій, описаних вище, де пацієнт має одну або більше мутацій людського СЕТЕ, вибраних з В74М/, В668С, 5977Е, 1997, К1І060Т, АТ067Т, 10700, АтТО66Н,
ТЗЗ8І, АЗ3А4МУ, 85Е, А460, ІЗЗ6К, НІ0540, МІМ, Е92К, М520Р, НІТО85В, А5бОТ, І 927Р, А5бО5,
МІ1ІЗОЗК, МІТОК, 11077Р, ВТ1О66М, А1066С, 11065Р, М5690, АБбІЕ, АББОТ, 5492, 1467Р,
Е347Р і 5341Р, і одну або більше мутацій людського СЕТЕ, вибраних з ДЕ508, К117Н і 55510.
В одному варіанті, пацієнт має одну або більше мутацій людського СЕТЕ, вибраних з В7АМУ,
В668С, 5977, І 997, К1060Т, АТ067Т і К10700, і одну або більше мутацій людського СЕТЕ, вибраних з ДЕ508, К117Н і 55510.
В одному варіанті, пацієнт має одну або більше мутацій людського СЕТЕ, вибраних з
ВтТО6БбН, ТЗ3З8І, ВЗЗАМ/, 185Е, А460, ІЗЗ6К, НІТО540, МІУ, Е92К, М520Е, НІО85Н8, В5бОТ, І 927Р,
В85бОБ5, МІЗОЗК, МІТОК, 11077Р, В1О66М, А1066С, 11065Р, М5690, АБбІЕ, АБ5Б5ОТ, 5492Е,
І 467Р, К347Р і 5341Р, і одну або більше мутацій людського СЕТК, вибраних з ДЕ508, К117Н і а5510.
Зо В іншому варіанті, пацієнт має одну або більше мутацій людського СЕТК, вибраних з
Е1ТО66Н, Т3381І, К334МУ, ІЗЗ6К, НІ10540, ММ, Е92К і І 927Р, і одну або більше мутацій людського
СЕТЕ, вибраних з ДЕ508, К117Н і 55510.
В одному аспекті, винахід включає спосіб лікування СЕТК-опосередкованого захворювання у пацієнта, який включає введення пацієнту будь-якої з висушених розпиленням дисперсій або фармацевтичних композицій, описаних вище, де пацієнт має мутацію людського СЕТЕ, вибрану з В74МУ/, 8б668С, 597 7Н, І 997Е, КТО60Т, АТ067Т, 10700, ВТ1О66Н, ТЗ3З38І, 8334, 285Е, А460,
ІЗЗ6К, НІТ0540, МІМ, Е92К, У520Е, НІО858, А5бОТ, 1927Р, А5б6О5, М1ЗОЗК, МІТОК, 11077Р,
Е1066М, К1066С, І 1065Р, 5690, А561Е, А559Т, 5492Е, І 4А67Р, К347Р і 53А41Р.
В одному варіанті, мутацію людського СЕТ вибирають з В74МУ, Нбб8С, 5977Е, 1 997Е,
К1060Т, А1067Т і К10700.
В одному варіанті, мутацію людського СЕТ вибирають з НТ1О6б6Н, ТЗ3З38І, ВЗЗАМ/, С85Е,
А4бО, ІЗЗ6К, НІТ054О0, МІМ, ЕЗ92К, М520Р, НІО858, ВА5бОТ, 1927Р, В5бОБ5, МІЗОЗК, МІТОК,
Ї1077Р, Е1066М, К1066С, І 1065Р, 5690, А561Е, А559Т, 5492Е, 1 467Р, Е347Р і 5341Р.
В іншому варіанті, мутацію людського СЕТ вибирають з НТ1О6б6Н, ТЗ338І, АЗЗАМУ, ІЗЗбК,
НІТ0540, МІУ, Е92К і 1927Р.
В іншому аспекті, винахід включає спосіб лікування СЕТК-опосередкованого захворювання у пацієнта, який включає введення пацієнту будь-якої з висушених розпиленням дисперсій або фармацевтичних композицій, описаних вище, де пацієнт має мутацію людського СЕТЕ, вибрану з В74МУ/, 8б668С, 597 7Н, І 997Е, КТО60Т, АТ067Т, 10700, ВТ1О66Н, ТЗ3З38І, 8334, 285Е, А460,
ІЗЗ6К, НІ0540, МІМ, Е92К, М520Е, НІО858, А5бОТ, 1927Р, 85б6О5, МІЗОЗК, МІТОК, І 1077Р,
К1О66М, К1066С, 11065Р, 5690, А5бІЕ, А559Т, 5492Е, 1467Р, К347Р і 5341Р, і мутацію людського СЕТК, вибрану з ДЕ508, К117Н і 55510.
В одному варіанті, пацієнт має мутацію людського СЕТЕ, вибрану з Н74МУ, Вб6б68С, 5977Е,
Г997Е, КТ0О60Т, АТ067Т і К10700), і мутацію людського СЕТЕ, вибрану з ЛЕ508, К117Н і 55510.
В одному варіанті, пацієнт має мутацію людського СЕТЕ, вибрану з В1О66Н, Т3381І, АЗЗАМУ,
С85Е, А460, ІЗЗ6К, НІ0540О0, МІМ, ЕЗ92К, М520Р, НІО85А, А5бОТ, 1927Р, В5бОБ, М1ЗОЗК,
МІТОК, 11077Р, К10О66М, К1066С, 11065Р, 5690, А5Бб1Е, А559Т, 5492Е, 1467Р, КЗ47Р і
ЗЗАР, і мутацію людського СЕТЕ, вибрану з ДЕ508, К117Н і 55510.
В іншому варіанті, пацієнт має мутацію людського СЕТЕК, вибрану з ВТО66Н, ТЗ3З8І, ВЗЗАМУ, 60 ІЗЗ6К, НІТО540, МІМ, Е92К і 1927Р, і мутацію людського СЕТЕ, вибрану з ДЛЕ508, К117Н і
В іншому аспекті, винахід включає спосіб лікування СЕТК-опосередкованого захворювання у пацієнта, який включає введення пацієнту будь-якої з висушених розпиленням дисперсій або фармацевтичних композицій, описаних вище, де пацієнт має одну або більше мутацій людського СЕТЕ, вибраних з Н74М/, Нб668С, 5977Е, 1997, КІ060Т, АТ067Т, 10700, АтТО66Н,
ТЗЗ8І, АЗ3А4МУ, 85Е, А460, ІЗЗ6К, НІ0540, МІМ, Е92К, М520Р, НІТО85В, А5бОТ, І 927Р, А5бО5,
МІ1ІЗОЗК, МІТОК, 11077Р, ВТО66М, АТ1066С, 11065Р, М5690, АБ5бІЕ, АБ59Т, 5492НЕ, 1467Р,
КЗ347Р і 5341Р.
В одному варіанті, пацієнт має одну або більше мутацій людського СЕТЕ, вибраних з В7АМУ,
Е668С, 5977Е, 1 997Е, К1060Т, А1067Т і К10700.
В одному варіанті, пацієнт має одну або більше мутацій людського СЕТК, вибраних з
ВТО6БбН, ТЗ3З8І, ВЗЗАМ/, 85Е, А460, ІЗЗ6К, НІ1О540, МІУ, Е92К, М520Е, НІТО85Н8, ВА5БбОТ, І 927Р,
В85бОБ5, МІЗОЗК, МІТОК, 11077Р, В1О66М, А1066С, 11065Р, М5690, АБбІЕ, АБ5Б5ОТ, 5492Е,
І 467Р, К347Р і 5341Р.
В іншому варіанті, пацієнт має одну або більше мутацій людського СЕТК, вибраних з
Е1ТО66Н, Т338І, КЗЗ34МУ, ІЗЗ6К, НТ0540, МІУ, Е92К і 1 927Р.
В іншому аспекті, винахід включає спосіб лікування СЕТК-опосередкованого захворювання у пацієнта, який включає введення пацієнту будь-якої з висушених розпиленням дисперсій або фармацевтичних композицій, описаних вище, де пацієнт має одну або більше мутацій людського СЕТЕ, вибраних з В74М/, Нб668С, 5977Е, 1997, КІ060Т, АТ067Т, 10700, АтТО66Н,
ТЗЗ8І, 8З3А4МУ, 85Е, А460, ІЗЗ6К, НІ0540, МІМ, Е92К, М520Р, НІО85Н8, В5бОТ, І 927Р, ВА5605,
МІ1ІЗОЗК, МІТОК, 11077Р, ВТ1О66М, А1066С, І1065Р, М5690, АБбІЕ, АБ59Т, 5492Е, 1467Р,
Е347Р і 5341Р, і одну або більше мутацій людського СЕТЕ, вибраних з ДЕ508, К117Н і 55510.
В одному варіанті, пацієнт має одну або більше мутацій людського СЕТЕ, вибраних з В7АМУ,
КбвбвС, 5977Е, 1997Е, КТО60Т, А1067Т і К10700, і одну або більше мутацій людського СЕТЕ, вибраних з ДЕ508, К117Н і 55510.
В одному варіанті, пацієнт має одну або більше мутацій людського СЕТЕ, вибраних з
ВТО6БбН, ТЗ3З8І, ВЗЗАМ/, С85Е, А460, ІЗЗБ6К, НІ1О540, МІМ, ЕЗ2К, М520Е, НІТО858, ВА5бОТ, І 927Р,
В85бОБ5, МІЗОЗК, МІТОК, 11077Р, В1О66М, А1066С, 11065Р, М5690, АБбІЕ, АБ5Б5ОТ, 5492Е,
Ко) І 467Р, К347Р і 5341Р, і одну або більше мутацій людського СЕТК, вибраних з ДЕ508, К117Н і 5510.
В іншому варіанті, пацієнт має одну або більше мутацій людського СЕТК, вибраних з
Е1ТО66Н, Т3381І, К334МУ, ІЗЗ6К, НІ10540, ММ, Е92К і І 927Р, і одну або більше мутацій людського
СЕТЕ, вибраних з ДЕ508, К117Н і 55510.
В одному аспекті, винахід включає спосіб лікування СЕТК-опосередкованого захворювання у пацієнта, який включає введення пацієнту будь-якої з висушених розпиленням дисперсій або фармацевтичних композицій, описаних вище, де пацієнт має мутацію людського СЕТЕ, вибрану з В74МУ/, 8б6б68С, 597 7Н, І 997Е, КТО60Т, АТО67Т, 810700, В1О66Н, ТЗ3З8І, 8334МУ, С85Е, А460,
ІЗЗ6К, НІТ0540, МІМ, Е92К, М520Е, НІО858, А5бОТ, 1927Р, А5б6О5, М1ЗОЗК, МІТОК, 11077Р,
В1ТО66М, А1066С, І 1065Р, М5690, АБОТЕ, АБ59Т, 5492Е, І 467Р, ВЗ47Р, 53А1Р, І507аєї!, 10618,
О542Х, УМ1282Х і 21841Іп54А.
В одному варіанті цього аспекту, мутацію людського СЕТК вибирають з В74М/, НббВС, 5977Е, 1 997Е, К1060Т, А1067Т, К10700, І507аеї, 1061, 5542Х, М/1282Х і 21841Іп5А.
В іншому варіанті цього аспекту, мутацію людського СЕТК вибирають з Н1О66Н, ТЗЗВІ,
ВЗ334МУ, 285Е, А460, ІЗЗ6К, НІО0540, МІМ, ЕЗ2К, М520Р, НІО85А, А5бОТ, 1927Р, В5бО5,
МІ1ІЗОЗК, МІТОК, 11077Р, ВТ1О66М, А1066С, І1065Р, М5690, АБбІЕ, АБ59Т, 5492Е, 1467Р,
КЗ347Р, 5341Р, І507деї, 51061, 5542Х, М/1282Х і 21841Іп5А.
У ще одному варіанті цього аспекту, мутацію людського СЕТЕ вибирають з НТО66Н, ТЗЗ8ВІ,
ЕЗ334МУ, ІЗЗ6К, НТ0540, МІУ, Е92К, 1 927Р, І507аеєї, 51061К, 5542Х, М/1282Х і 21841Іп5А.
В одному аспекті, винахід включає спосіб лікування СЕТК-опосередкованого захворювання у пацієнта, який включає введення пацієнту будь-якої з висушених розпиленням дисперсій або фармацевтичних композицій, описаних вище, де пацієнт має мутацію людського СЕТЕ, вибрану з В74МУ/, 8б668С, 597 7Н, І 997Е, КТО60Т, АТ067Т, 10700, ВТ1О66Н, ТЗ3З38І, 8334, 285Е, А460,
ІЗЗ6К, НІ0540, МІМ, Е92К, М520Е, НІО858, ВА5БбОТ, 1927Р, А56О5, М1ЗОЗК, МІТОК, 11077Р,
В1ТО66М, А1066С, І 1065Р, М5690, АБОТЕ, АБ59Т, 5492Е, І 467Р, ВЗ47Р, 53А1Р, І507аєї!, 10618, 542Х, УМ1282Х і 21841Іп54А, і мутацію людського СЕТЕ, вибрану з ДЕ508, К117Н і 55510.
В одному варіанті цього аспекту, пацієнт має мутацію людського СЕТК, вибрану з В7АМУ,
Кбвб8С, 5977, І 997Р, К1О60Т, А1067Т, К10700, І507деї, С1061К, 5542Х, М/1282Х і 21841пП5А, і мутацію людського СЕТЕ, вибрану з ДЕ508, К117Н і 55510. бо В іншому варіанті цього аспекту, пацієнт має мутацію людського СЕТЕ, вибрану з АТО66Н,
ТЗЗ8І, АЗ3А4МУ, 85Е, А460, ІЗЗ6К, НІ0540, МІМ, Е92К, М520Р, НІТО85В, А5бОТ, І 927Р, А5бО5,
МІ1ІЗОЗК, МІТОК, 11077Р, ВТ1О66М, А1066С, І1065Р, М5690, АБбІЕ, АБ59Т, 5492Е, 1467Р,
КЗ347Р, 5341Р, І507аеї, 1061, 5542Х, М/1282Х і 21841Іп54А, і мутацію людського СЕТЕ, вибрану з ДЕ508, К117Н і 55510.
У ще одному варіанті цього аспекту, пацієнт має мутацію людського СЕТК, вибрану з
Е1ТО66бН, Т338І, К334МУ, ІЗЗ36К, НІТ0540, МІМ, Е92К, 1 927Р, І507аеї, 1061, 5542Х, М/1282Х і 21841|п54А, і мутацію людського СЕТЕК, вибрану з ДЕ508, К117Н і 55510.
В одному аспекті, винахід включає спосіб лікування СЕТК-опосередкованого захворювання у пацієнта, який включає введення пацієнту будь-якої з висушених розпиленням дисперсій або фармацевтичних композицій, описаних вище, де пацієнт має одну або більше мутацій людського СЕТЕ, вибраних з В74М/, В668С, 5977Е, 1997, К1І060Т, АТ067Т, 10700, АтТО66Н,
ТЗЗ8І, АЗ3А4МУ, 85Е, А460, ІЗЗ6К, НІ0540, МІМ, Е92К, М520Р, НІТО85В, А5бОТ, І 927Р, А5бО5,
МІЗОЗК, МІТОК, 11077Р, ВТ1О66М, А1066С, І1065Р, М569О0, АБбІЕ, АББОТ, 5492Е, 1467Р,
КЗ347Р, 5341Р, І507деї, 51061, 5542Х, М/1282Х і 21841Іп5А.
В одному варіанті цього аспекту, пацієнт має одну або більше мутацій людського СЕТК, вибраних з В74М/, В8б668С, 5977Е, 1997, КТ0О60Т, А1067Т, А10700, І1507аеї, 210618, са542Х,
УМ282Х і 2184Іп5А.
В іншому варіанті цього аспекту, пацієнт має одну або більше мутацій людського СЕТК, вибраних з НТО6б6Н, ТЗ338І, АЗ34МУ, 85Е, А460, ІЗЗ6К, НІ0540, МІМ, Е92К, М520Бг, НІТО85Н,
В5б6ОТ, Г927Р, В85бОБ5, МІЗОЗК, МІТОК, 11077Р, ВІО66М, А1066С, 11065Р, М5690, АБЕЕ,
А5Б59Т, 5492Е, І 467Р, К347Р, 5341Р, І507деї, 1061, (5542Х, УМ1282Х і 21841Іп5А.
У ще одному варіанті цього аспекту, пацієнт має одну або більше мутацій людського СЕТК, вибраних з АТО66Н, Т3З381І, АЗЗ34МУ, ІЗЗБК, НІ0540, МІУ, ЕЗ92К, І 927Р, І5О7авї, С10618, 4542Х,
УМ282Х і 2184Іп5А.
В одному аспекті, винахід включає спосіб лікування СЕТК-опосередкованого захворювання у пацієнта, який включає введення пацієнту будь-якої з висушених розпиленням дисперсій або фармацевтичних композицій, описаних вище, де пацієнт має одну або більше мутацій людського СЕТЕ, вибраних з В74М/, В668С, 5977Е, 1997, К1І060Т, АТ067Т, 10700, АтТО66Н,
ТЗЗ8І, АЗ3А4МУ, 85Е, А460, ІЗЗ6К, НІ0540, МІМ, Е92К, М520Р, НІТО85В, А5бОТ, І 927Р, А5бО5,
Зо МІ1ІЗОЗК, МІТОК, 11077Р, ВТ1О66М, А1066С, 11065Р, М5690, АБбІЕ, АББОТ, 5492, 1467Р,
К347Р, 5341Р, І5О7деІї, 1061, 05542Х, М/1282Х і 2184Іп5А, і одну або більше мутацій людського СЕТК, вибраних з ДЕ508, К117Н і 55510.
В одному варіанті цього аспекту, пацієнт має одну або більше мутацій людського СЕТЕ, вибраних з В74М/, 8668С, 5977Е, 1997, КТ0О60Т, А1067Т, А10700, І1507аеї, 10618, 542Х,
У/1282Х ії 21841Іп5А, і одну або більше мутацій людського СЕТК, вибраних з ДЕ508, К117Н і а5510.
В іншому варіанті цього аспекту, пацієнт має одну або більше мутацій людського СЕТЕ, вибраних з НТО6б6Н, ТЗ338І, АЗ34МУ, 85Е, А460, ІЗЗ6К, НІ0540, МІМ, Е92К, М520Бг, НІТО85Н,
В5б6ОТ, Г927Р, В85бОБ5, МІЗОЗК, МІТОК, 11077Р, ВІО66М, А1066С, І11065Р, 5690, АБОТЕ,
АББОТ, 5492Е, 1467Р, ВЗ347Р, 5341Р, І5О7аєї, 10618, 4542Х, М/1282Х і 21841Іп54А, і одну або більше мутацій людського СЕТК, вибраних з ДЕ508, К117Н і 55510.
У ще одному варіанті цього аспекту, пацієнт має одну або більше мутацій людського СЕТК, вибраних з АТО66Н, Т3381І, АЗЗ34МУ, ІЗЗБК, НІ0540, МІУ, ЕЗ92К, І 927Р, І507аєї, 210618, а542Х,
У/1282Х ії 21841Іп5А, і одну або більше мутацій людського СЕТК, вибраних з ДЕ508, К117Н і а5510.
В одному аспекті, винахід включає спосіб лікування СЕТК-опосередкованого захворювання у пацієнта, який включає введення пацієнту будь-якої з висушених розпиленням дисперсій або фармацевтичних композицій, описаних вище, де пацієнт має мутацію людського СЕТЕ, вибрану з В74МУ/, 8б668С, 597 7Н, І 997Е, КТО60Т, АТ067Т, 10700, ВТ1О66Н, ТЗ3З38І, 8334, 285Е, А460,
ІЗЗ6К, НІ0540, МІМ, Е92К, М520Е, НІО858, А5бОТ, 1927Р, А56О5, МІЗОЗК, МІТОК, 11077Р,
В1ТО66М, А1066С, І 1065Р, М5690, АБОТЕ, АБ59Т, 5492Е, І 467Р, ВЗ47Р, 53А1Р, І507аєї!, 10618,
О542Х, УМ1282Х і 21841Іп54А.
В одному варіанті цього аспекту, мутацію людського СЕТК вибирають з В74М/, НббВС, 5977Е, 1 997Е, КТО60Т, А1067Т, К10700, І507адеї, 51061, 5542Х, М/1282Х і 21841п5А.
В іншому варіанті цього аспекту, мутацію людського СЕТК вибирають з Н1О66Н, ТЗЗВІ,
ВЗ334МУ, 285Е, А460, ІЗЗ6К, НІО0540, МІМ, Е92К, М520Р, НІО85А, В85бОТ, 1927Р, В5бОБ5,
МІ1ІЗОЗК, МІТОК, 11077Р, ВТ1О66М, А1066С, 11065Р, М5690, АБбІЕ, АББОТ, 5492Е, І1467Р,
КЗ347Р, 5341Р, І507деї, 51061, 5542Х, М/1282Х і 21841Іп5А.
У ще одному варіанті цього аспекту, мутацію людського СЕТК вибирають з НТО66Н, ТЗЗ8ВІ, 60 ВАЗЗаМУ, ІЗЗ6К, НІТ0540, МІУ, Е92К, І 927Р, І5О7аєї, 10618, 1542Х, М/1282Х і 21841Іп54А.
В одному аспекті, винахід включає спосіб лікування СЕТК-опосередкованого захворювання у пацієнта, який включає введення пацієнту будь-якої з висушених розпиленням дисперсій або фармацевтичних композицій, описаних вище, де пацієнт має мутацію людського СЕТЕК, вибрану з В74МУ/, 8б668С, 597 7Н, І 997Е, КТО60Т, АТ067Т, 10700, ВТ1О66Н, ТЗ3З38І, 8334, 285Е, А460,
ІЗЗ6К, НІТ0540, МІМ, Е92К, М520Е, НІО858, А5бОТ, 1927Р, А5б6О5, М1ЗОЗК, МІТОК, 11077Р,
В1ТО66М, А1066С, І 1065Р, М5690, АБОТЕ, АБ59Т, 5492Е, І 467Р, В347Р, 5341Р, І507аеєї, 10618, 542Х, УМ1282Х і 21841Іп54А, і мутацію людського СЕТЕ, вибрану з ДЕ508, К117Н і 55510.
В одному варіанті цього аспекту, пацієнт має мутацію людського СЕТК, вибрану з В74МУ, вббВс, 5977РЕ, І 997Е, К10О60Т, АТ067Т, В10700, І507аеї, СТО61К, 5542Х, М/1282Х і 21841пП54А, і мутацію людського СЕТЕ, вибрану з ДЕ508, К117Н і 65510.
В іншому варіанті цього аспекту, пацієнт має мутацію людського СЕТК, вибрану з АТО66Н,
ТЗЗ8І, АЗ3А4МУ, 85Е, А460, ІЗЗ6К, НІ0540, МІМ, Е92К, М520Р, НІТО85В, ВА5бОТ, І 927Р, 85605,
МІ1ІЗОЗК, МІТОК, 11077Р, ВТ1О66М, А1066С, І1065Р, М5690, АБбІЕ, АБ59Т, 5492Е, 1467Р,
ЕЗ347Р, 5341Р, І507аеї, 1061, 5542Х, М/1282Х і 21841Іп54А, і мутацію людського СЕТЕ, вибрану з ДЕ508, К117Н і 05510.
У ще одному варіанті цього аспекту, пацієнт має мутацію людського СЕТЕ, вибрану з
Е1ТО66бН, Т338І, К334МУ, ІЗЗ36К, НІТ0540, МІМ, Е92К, 1 927Р, І507аеї, 1061, 5542Х, М/1282Х і 21841|п54А, і мутацію людського СЕТЕК, вибрану з ДЕ508, К117Н і 55510.
В одному аспекті, винахід включає спосіб лікування СЕТК-опосередкованого захворювання у пацієнта, який включає введення пацієнту будь-якої з висушених розпиленням дисперсій або фармацевтичних композицій, описаних вище, де пацієнт має одну або більше мутацій людського СЕТЕ, вибраних з В74М/, Нб668С, 5977Е, 1997, КІ060Т, АТ067Т, 810700, АтТО6бН,
ТЗЗ8І, АЗ3А4МУ, 85Е, А460, ІЗЗ6К, НІ0540, МІМ, Е92К, М520Р, НІТО85В, А5бОТ, І 927Р, А5бО5,
МІ1ІЗОЗК, МІТОК, 11077Р, ВТ1О66М, А1066С, І1065Р, М5690, АБбІЕ, АБ59Т, 5492Е, 1467Р,
КЗ347Р, 5341Р, І507деї, 51061, 5542Х, М/1282Х і 21841Іп5А.
В одному варіанті цього аспекту, пацієнт має одну або більше мутацій людського СЕТЕ, вибраних з В74М/, 8668С, 5977Е, 1997, КТ0О60Т, А1067Т, А10700, І1507аеї, 10618, 542Х,
УМ282Х і 2184Іп5А.
В іншому варіанті цього аспекту, пацієнт має одну або більше мутацій людського СЕТЕ,
Зо вибраних з НТО6б6Н, ТЗ338І, АЗ34МУ, 85Е, А460, ІЗЗ6К, НІ0540, МІМ, Е92К, М520Бг, НІТО85Н,
В5б6ОТ, Г927Р, В85бОБ5, МІЗОЗК, МІТОК, 11077Р, ВІО66М, А1066С, І11065Р, 5690, АБОТЕ,
А5Б59Т, 5492Е, І 467Р, К347Р, 5341Р, І507деї, 1061, (5542Х, УМ1282Х і 21841Іп5А.
У ще одному варіанті цього аспекту, пацієнт має одну або більше мутацій людського СЕТК, вибраних з АТО66Н, ТЗ3З381І, АЗЗ34МУ, ІЗЗБК, НІ0540, МІУ, ЕЗ92К, І 927Р, І507аєї, 210618, 542Х,
УЛ1282Х і 2184Іп5А.
В одному аспекті, винахід включає спосіб лікування СЕТК-опосередкованого захворювання у пацієнта, який включає введення пацієнту будь-якої з висушених розпиленням дисперсій або фармацевтичних композицій, описаних вище, де пацієнт має одну або більше мутацій людського СЕТЕ, вибраних з В74М/, В668С, 5977Е, 1997, КТ1О60Т, А1067Т, 810700, А1ТО66Н,
ТЗЗ8І, АЗ3А4МУ, 85Е, А460, ІЗЗ6К, НІ0540, МІМ, Е92К, М520Р, НІТО85В, А5бОТ, І 927Р, А5бО5,
МІ1ІЗОЗК, МІТОК, 11077Р, ВТ1О66М, А1066С, І1065Р, М5690, АБбІЕ, АБ59Т, 5492Е, 1467Р,
К347Р, 5341Р, І5О7деІї, 1061, 05542Х, М/1282Х і 2184Іп5А, і одну або більше мутацій людського СЕТК, вибраних з ДЕ508, К117Н і 55510.
В одному варіанті цього аспекту, пацієнт має одну або більше мутацій людського СЕТЕ, вибраних з В74М/, 8668С, 5977Е, 1997, КТ0О60Т, А1067Т, А10700, І1507аеї, 10618, 542Х,
М/1282Х ії 21841Іп5А, і одну або більше мутацій людського СЕТК, вибраних з ДЕ508, К117Н і а5510.
В іншому варіанті цього аспекту, пацієнт має одну або більше мутацій людського СЕТК, вибраних з НТО6б6Н, ТЗ338І, АЗ34МУ, 85Е, А460, ІЗЗ6К, НІ0540, МІМ, Е92К, М520Ег, НІТО85В,
В5б6ОТ, Г927Р, В85бОБ5, МІЗОЗК, МІТОК, 11077Р, ВІО66М, А1066С, І11065Р, 5690, АБОТЕ,
А559Т, 5492Е, І 467Р, К347Р, 5341Р, І507аеї, 1061, 5542Х, М/1282Х і 21841Іп54А, і одну або більше мутацій людського СЕТК, вибраних з ДЕ508, К117Н і 55510.
У ще одному варіанті цього аспекту, пацієнт має одну або більше мутацій людського СЕТЕ, вибраних з АТО66Н, ТЗ3З381І, АЗЗ34МУ, ІЗЗБК, НІ0540, МІУ, ЕЗ92К, І 927Р, І507аєї, 210618, 542Х,
У/1282Х ії 21841Іп5А, і одну або більше мутацій людського СЕТК, вибраних з ДЕ508, К117Н і а5510.
В одному аспекті, винахід включає спосіб лікування СЕТК-опосередкованого захворювання у пацієнта, який включає введення пацієнту будь-якої з висушених розпиленням дисперсій або фармацевтичних композицій, описаних вище, де пацієнт має мутацію людського СЕТЕ, вибрану 60 з В74МУ/, 8б668С, 597 7Н, І 997Е, КТО60Т, АТ067Т, 10700, ВТ1О66Н, ТЗ3З38І, 8334, 285Е, А460,
ІЗЗ6К, НІТ0540, МІМ, Е92К, М520Е, НІО858, А5бОТ, 1927Р, А5б6О5, М1ЗОЗК, МІТОК, 11077Р,
В1ТО66М, А1066С, І 1065Р, М5690, АБОТЕ, АБ59Т, 5492Е, І 467Р, ВЗ47Р, 53А1Р, 1507деї, 10618,
О542Х, УМ1282Х і 21841Іп54А.
В одному варіанті цього аспекту, мутацію людського СЕТК вибирають з В74М/, НббВС, 5977, І 997Е, К1060Т, А1067тТ, К10700), 1507деї, 1061К, 5542Х, У/1282Х і 21841Іп5А.
В іншому варіанті цього аспекту, мутацію людського СЕТК вибирають з Н1О66Н, ТЗЗВІ,
ВЗ334МУ, 285Е, А460, ІЗЗ6К, НІО0540, МІМ, Е92К, М520Р, НІО85А, В85бОТ, 1927Р, В5бОБ5,
МІ1ІЗОЗК, МІТОК, 11077Р, ВТ1О66М, А1066С, І1065Р, М5690, АБбІЕ, АБ59Т, 5492Е, 1467Р,
КЗ347Р, 5341Р, І507деї, 51061, 5542Х, М/1282Х і 21841Іп5А.
У ще одному варіанті цього аспекту, мутацію людського СЕТК вибирають з АТО66Н, ТЗЗ8ВІ,
ЕЗ334МУ, ІЗЗ6К, НТ0540, МІУ, Е92К, 1 927Р, І507аеєї, 51061К, 5542Х, М/1282Х і 21841Іп5А.
В одному аспекті, винахід включає спосіб лікування СЕТК-опосередкованого захворювання у пацієнта, який включає введення пацієнту будь-якої з висушених розпиленням дисперсій або фармацевтичних композицій, описаних вище, де пацієнт має мутацію людського СЕТЕ, вибрану з В74МУ/, 8б6б68С, 597 7Н, І 997Е, КТО60Т, АТ067Т, 10700, В1О66Н, ТЗ3З38І, 8334, 285Е, А460,
ІЗЗ6К, НІТ0540, МІМ, Е92К, М520Е, НІО858, А5бОТ, 1927Р, А5б6О5, М1ЗОЗК, МІТОК, 11077Р,
В1ТО66М, А1066С, І 1065Р, М5690, АБОТЕ, АБ59Т, 5492Е, І 467Р, ВЗ47Р, 53А1Р, І507аєї!, 10618, 542Х, УМ1282Х і 21841Іп54А, і мутацію людського СЕТЕ, вибрану з ДЕ508, К117Н і 55510.
В одному варіанті цього аспекту, пацієнт має мутацію людського СЕТК, вибрану з В74МУ,
Кбвб8С, 5977, І 997Р, К1О60Т, А1067Т, К10700, І507деї, С1061К, 5542Х, М/1282Х і 21841пП5А, і мутацію людського СЕТЕ, вибрану з ДЕ508, К117Н і 55510.
В іншому варіанті цього аспекту, пацієнт має мутацію людського СЕТК, вибрану з АТО66Н,
ТЗЗ8І, АЗ3А4МУ, 85Е, А460, ІЗЗ6К, НІ0540, МІМ, Е92К, М520Р, НІТО85В, А5бОТ, І 927Р, А5бО5,
МІ1ІЗОЗК, МІТОК, 11077Р, ВТ1О66М, А1066С, І1065Р, М5690, АБбІЕ, АБ59Т, 5492Е, 1467Р,
В8З47Р, 5341Р, І507деї, 51061, 5542Х, М/1282Х і 21841п54А, і мутацію людського СЕТЕ, вибрану з ДЕ508, К117Н і 55510.
У ще одному варіанті цього аспекту, пацієнт має мутацію людського СЕТК, вибрану з
ВТО6бН, ТЗ3З8І, АЗЗ34МУ, ІЗЗ6К, НІ0540, МІУ, Е92К, 1 927Р, І507деї, 10618, 1542Х, М/1282Х і 21841|п54А, і мутацію людського СЕТЕК, вибрану з ДЕ508, К117Н і 55510.
В одному аспекті, винахід включає спосіб лікування СЕТК-опосередкованого захворювання у пацієнта, який включає введення пацієнту будь-якої з висушених розпиленням дисперсій або фармацевтичних композицій, описаних вище, де пацієнт має одну або більше мутацій людського СЕТЕ, вибраних з В74М/, В668С, 5977Е, 1997, К1І060Т, АТ067Т, 10700, АтТО66Н,
ТЗЗ8І, АЗ3А4МУ, 85Е, А460, ІЗЗ6К, НІ0540, МІМ, Е92К, М520Р, НІТО85В, ВА5бОТ, І 927Р, А5бОБ5,
МІ1ІЗОЗК, МІТОК, 11077Р, ВТ1О66М, А1066С, І1065Р, М5690, АБбІЕ, АБ59Т, 5492Е, 1467Р,
КЗ347Р, 5341Р, І507деї, 51061, 5542Х, М/1282Х і 21841Іп5А.
В одному варіанті цього аспекту, пацієнт має одну або більше мутацій людського СЕТЕ, вибраних з В74М/, 8668С, 5977Е, І 997Е, КТО60Т, АТ067Т, 810700, І1507аеї, 10618, с542Х,
УМ282Х і 2184Іп5А.
В іншому варіанті цього аспекту, пацієнт має одну або більше мутацій людського СЕТЕ, вибраних з НТО6б6Н, ТЗ338І, АЗ34МУ, 85Е, А460, ІЗЗ6К, НІ0540, МІМ, Е92К, М520Бг, НІТО85Н,
В5бОТ, Г927Р, В85бОБ5, МІЗОЗК, МІТОК, 11077Р, ВІО66М, А1066С, І11065Р, 5690, АБОТЕ,
А5Б59Т, 5492Е, І 467Р, К347Р, 5341Р, І507деї, 1061, (5542Х, УМ1282Х і 21841Іп5А.
У ще одному варіанті цього аспекту, пацієнт має одну або більше мутацій людського СЕТК, вибраних з АТО66Н, ТЗ3З81І, АЗЗ34МУ, ІЗЗБК, НІ0540, МІУ, ЕЗ92К, І 927Р, І507аєї, 210618, 542Х,
УМ282Х і 2184Іп5А.
В одному аспекті, винахід включає спосіб лікування СЕТК-опосередкованого захворювання у пацієнта, який включає введення пацієнту будь-якої з висушених розпиленням дисперсій або фармацевтичних композицій, описаних вище, де пацієнт має одну або більше мутацій людського СЕТЕ, вибраних з В74М/, В668С, 5977Е, 1997, К1І060Т, АТ067Т, 10700, АтТО66Н,
ТЗЗ8І, АЗ3А4МУ, 85Е, А460, ІЗЗ6К, НІ0540, МІМ, Е92К, М520Р, НІТО85В, А5бОТ, І 927Р, В5бО5,
МІ1ІЗОЗК, МІТОК, 11077Р, ВТ1О66М, А1066С, І1065Р, М5690, АБбІЕ, АБ59Т, 5492Е, 1467Р,
К347Р, 5341Р, І5О7деІї, 1061, 05542Х, М/1282Х і 2184Іп5А, і одну або більше мутацій людського СЕТК, вибраних з ДЕ508, К117Н і 55510.
В одному варіанті цього аспекту, пацієнт має одну або більше мутацій людського СЕТК, вибраних з В74М/, 8668С, 5977Е, 1997, КТ0О60Т, А1067Т, А10700, І1507аеї, 10618, 542Х,
У/1282Х ії 21841Іп5А, і одну або більше мутацій людського СЕТК, вибраних з ДЕ508, К117Н і а5510.
В іншому варіанті цього аспекту, пацієнт має одну або більше мутацій людського СЕТК, 60 вибраних з НТО6б6Н, ТЗ338І, АЗ34МУ, 85Е, А460, ІЗЗ6К, НІ0540, МІМ, Е92К, М520Бг, НІТО85Н,
В5б6ОТ, Г927Р, В85бОБ5, МІЗОЗК, МІТОК, 11077Р, ВІО66М, А1066С, І11065Р, 5690, АБОТЕ,
АББОТ, 5492Е, 1467Р, К347Р, 5341Р, І507деї, 1061, 5542Х, М/1282Х і 21841Іп54А, і одну або більше мутацій людського СЕТК, вибраних з ДЕ508, К117Н і 55510.
У ще одному варіанті цього аспекту, пацієнт має одну або більше мутацій людського СЕТК, вибраних з АТО66Н, ТЗ3З381І, АЗЗ34МУ, ІЗЗБК, НТ0540, МІУ, Е92К, 1 927Р, І5О7авєї, 210618, с542Х,
У/1282Х ії 21841Іп5А, і одну або більше мутацій людського СЕТК, вибраних з ДЕ508, К117Н і а5510.
В одному аспекті, у даному винаході також представлений спосіб лікування, зниження тяжкості або симптоматичного лікування захворювання у пацієнта, де спосіб включає введення ефективної кількості висушеної розпиленням дисперсії або фармацевтичної композиції відповідно до даного винаходу пацієнту, переважно ссавцю, де захворювання вибирають з муковісцидозу, астми, ХОЗЛ, викликаного палінням, хронічного бронхіту, риносинуситу, запору, панкреатиту, недостатності підшлункової залози, чоловічої безплідності, викликаної уродженою двосторонньою відсутністю сім'явиносних проток (СВАМО), легкого захворювання легень, ідіопатичного панкреатиту, алергічного бронхолегеневого аспергильозу (АБЛА), захворювання печінки, спадкової емфіземи, спадкового гемохроматозу, дефектів коагулювання-фібринолізу, таких як дефіцит білка С, спадкової ангіодистрофії 1 типу, дефектів переробки жирів, таких як сімейна гіперхолестеринемія, хіломікронемії 1 типу, акантоцитозу, лізосомної хвороби накопичення, такої як хвороба І-клітин/хвороби Дері, мукополісахаридозів, Сендхофа/Гея-
Сакса, Криглера-Найяара !!| типу, поліендокринопатії/гіперінсулінемії, цукрового діабету, карликовості Ларона, дефіциту мієлопероксидази, первинного гіпопаратиреозу, меланоми, гліканозу СОС 1 типу, уродженого гіпотиреозу, недосконалого остеогенезу, спадкової гіпофібриногенемії, дефіциту АСТ, нецукрового діабету (НЦД), нейрофізеального НЦД, нефрогенного НЦД, синдрому Шарко-Марі-Тута, хвороби Пеліцеуса-Мерцбахера, нейродегенеративних захворювань, таких як хвороба Альцгеймера, хвороба Паркінсона, бічний аміотрофічний склероз, прогресуючий над'ядерний параліч, хвороба Піка, деяких поліглутамінових неврологічних розладів, таких як хвороба Хантінгтона, спіноцеребелярна атаксія | типу, спінальна і бульбарна м'язова атрофія, дентато-рубро-палідо-льюїсова атрофія і міотонічна дистрофія, а також губчатих енцефалопатій, таких як спадкова хвороба
Зо Крейтцфельда-Якоба (через дефект обробки білка пріона) хвороба Фабрі, синдром
Штрауслера-Шейнкера, ХОЗЛ, хвороба сухості очей або хвороба Шегрена, остеопорозу, остеопенії, загоєння кістки і росту кістки (включаючи відновлення кісток, регенерацію кісткової тканини, зниження резорбції кісткової тканини і збільшення відкладення кісткової тканини), спонтанного остеолізу, порушень хлоридних каналів, таких як уроджена міотонія (форми
Томсона і Беккера), синдром Барттера ІІ типу, хвороба Дента, стартова хвороба, епілепсія, лізосомна хвороба накопичення, синдром Ангельмана і первинна ціліарна дискінезія (ПЦД), термін для спадкових порушень структури і/або функції війок, у тому числі ПЦД із транспозицією внутрішніх органів (у тому числі відома як синдром Картагенера), ПЦД без транспозиції внутрішніх органів і ціліарна аплазія.
В одному аспекті, у даному винаході також представлений спосіб лікування, зниження тяжкості або симптоматичного лікування захворювання у пацієнта, де спосіб включає введення ефективної кількості висушеної розпиленням дисперсії або фармацевтичної композиції відповідно до даного винаходу пацієнту, переважно ссавцю, де захворювання вибирають з генералізованої епілепсії з фебрильними судомами плюс (ГЕФСя), загальної епілепсії з фебрильними й афебрильними судомами, міотонії, уродженої параміотонії, міотонії, загостреної калієм, сімейного гіперкаліємічного періодичного паралічу, СПІ ОТ, синдрому СПІ ОТ/Бругада, аутосомно-домінантного СПІ ОТ із глухотою, аутосомно-рецесивного СПІ ОТ, СПІ ОТ з дисморфічними особливостями, уродженого і набутого СПІ ОТ, синдрому Тімоті, важковиліковної гіперінсулінемічної гіпоглікемії у немовлят, дилатаційної кардіоміопатії, аутосомно-домінантного СПІ ОТ, хвороби Дента, мармурової хвороби, синдрому Барттера ПІ типу, хвороби центрального стрижня, злоякісної гіпертермії і катехоламінергічної поліморфної тахікардії.
В одному аспекті, даний винахід стосується способу лікування, зниження тяжкості або симптоматичного лікування муковісцидозу у пацієнта, який включає введення ефективної кількості висушеної розпиленням дисперсії або фармацевтичної композиції пацієнту, переважно ссавцю, де пацієнт має генетичну мутацію СЕТК М1ЗОЗК, ЛІ507 або К560Т.
В одному аспекті, даний винахід стосується способу лікування, зниження тяжкості або симптоматичного лікування муковісцидозу у пацієнта, який включає введення ефективної кількості висушеної розпиленням дисперсії або фармацевтичної композиції пацієнту, переважно бо ссавцю, де пацієнт має генетичну мутацію СЕТК 05510. В іншому варіанті, пацієнт є гомозиготним у 35510. В іншому варіанті, пацієнт є гетерозиготним у 05510, де іншою генетичною мутацією СЕТК є будь-яка з ЛЕ508, 5542Х, М1З3ОЗК, УМ1282Х, К117Н, К553Х, 1717- 15-А, 621-415-3Т, 2789-505-А, 3849-10КрС-зТ, К1162Х, О85Е, 3120-10--А, АІ507, 18984-4105--А, 36594еЇІС, К347Р, К560Т, КЗ334МУ, А455Е, 2184аеїА або 711-165--Т.
В одному аспекті, даний винахід стосується способу лікування, зниження тяжкості або симптоматичного лікування муковісцидозу у пацієнта, який включає введення ефективної кількості висушеної розпиленням дисперсії або фармацевтичної композиції пацієнту, переважно ссавцю, де пацієнт має генетичну мутацію СЕТК ДЕ508. В іншому варіанті, пацієнт є гомозиготним у ДЕ508. В іншому варіанті, пацієнт є гетерозиготним у ДЕ508, де іншою генетичною мутацією СЕТК є будь-яка з (15510, 3542Х, М1З3ОЗК, МУ1282Х, А117Н, А55ЗХ, 1717- 15-А, 621-415-3Т, 2789-505-А, 3849-10КрС-зТ, К1162Х, О85Е, 3120-10--А, АІ507, 18984-4105--А, 36594еЇІС, К347Р, КЕ560Т, К334МУ, А455Е, 2184аеїА або 711-15--Т.
В одному аспекті, даний винахід стосується способу лікування, зниження тяжкості або симптоматичного лікування муковісцидозу у пацієнта, який включає введення ефективної кількості висушеної розпиленням дисперсії або фармацевтичної композиції пацієнту, переважно ссавцю, де пацієнт має генетичну мутацію СЕТК, вибрану з С1788, 25515, 29708, а1244Е,
З1255Р, 213490, 5549М, 55498, 51251М, ЕТ19З3К, ЕТО52М, сСПТОбОВ, 81170, СОН, В8ЗА7Н,
ВЗ3520, ЕББбК, РБ7/Ї, І206МУ, АЯ455Е, 05790, 512358, 59451, В1070М, Е10741, О110є, 0127ОМ,
Б1152Н, 1717-15-А, 621-415-3Т, 3120-105-А, 18984105-А, 711-415--Т, 2622-4105-А, 405-105--А, 406-15--А, 400541065-зА, 1812-15--А, 1525-15--А, 712-165--Т, 12484106--А, 13414105--А, 3121-15--А, 43744105-3Т, 3850-15--А, 2789-505-А, 3849-10КрС--тТ, 3272- 26А--0, 7114-505--А, 31200--А, 1811441.6КБА--0, 71143А-6, 189843А-0, 1717-80--А, 1342- 2А-С, 40513А-С, 17160/А, 1811-15--С, 1898-50-31, 3850-31-05, /ІМ514р-50-А, 18984-415--Т, 4005427Т--С і 6213А--0.
В одному аспекті, даний винахід стосується способу лікування, зниження тяжкості або симптоматичного лікування муковісцидозу у пацієнта, який включає введення ефективної кількості висушеної розпиленням дисперсії або фармацевтичної композиції пацієнту, переважно ссавцю, де пацієнт має генетичну мутацію СЕТЕ, вибрану з С1788, 25515, 29708, а1244Е, 51255Р, 513490, 5549М, 5549, 51251М, Е193К, Е1052М і 510698. В одному варіанті цього
Зо аспекту, у винаході представлений спосіб лікування опосередкованого СЕТ захворювання, який включає введення висушеної розпиленням дисперсії, такої як описана вище, пацієнту, що має мутацію людського СЕТК, вибрану з (31788, (5515, (39708, (1244Е, 51255Р, 13490, 5549М, 5549К і 51251М. В одному аспекті, даний винахід стосується способу лікування, зниження тяжкості або симптоматичного лікування муковісцидозу у пацієнта, який включає введення ефективної кількості висушеної розпиленням дисперсії або фармацевтичної композиції пацієнту, переважно ссавцю, де пацієнт має генетичну мутацію СЕТК, вибрану з
Е19З3К, Е1052М і С1069К. У деяких варіантах цього аспекту, спосіб дає збільшення транспорту хлориду, яке більше або дорівнює 10 95 понад базовий транспорт хлориду.
В одному аспекті, даний винахід стосується способу лікування, зниження тяжкості або симптоматичного лікування муковісцидозу у пацієнта, який включає введення ефективної кількості висушеної розпиленням дисперсії або фармацевтичної композиції пацієнту, переважно ссавцю, де пацієнт має генетичну мутацію СЕТК, вибрану з А117С, Б110ОН, АЗ347Н, 83520,
Е56К, РБ7І, І 206УУ, А455Е, 05790, 51235, 59451, К107ОМУ, 210741, 0110Е, 01270ОМ і 01152Н.
В одному варіанті цього аспекту, спосіб дає збільшення транспорту хлориду, яке більше або дорівнює 10 95 понад базовий транспорт хлориду.
В одному аспекті, даний винахід стосується способу лікування, зниження тяжкості або симптоматичного лікування муковісцидозу у пацієнта, який включає введення ефективної кількості висушеної розпиленням дисперсії або фармацевтичної композиції пацієнту, переважно ссавцю, де пацієнт має генетичну мутацію СЕТК, вибрану з 1717-15-А, 621-165--Т, 31204-16--А, 1898410--4А, 711-4105-5Т, 26224106--А, 4054-105--А, 406-15--А, 40054-105--А, 1812- 165--А, 1525-15--А, 712-165--3Т, 12484106--А, 13414105--А, 3121-15--А, 4374-105--Т, 3850- 185-А, 2789-505--А, 3849410КЬС--Т, 3272-26А--6, 7114505-А, 31200--А, 181141.6КБА-- 0, 7Т11Ж3А--0, 18983А-30, 1717-80-А, 1342-2А-С, 405-3А-С, 17160/А, 1811-105--С, 18984-505--Т, 3850-3Т1-0, ІМ514рж50--А, 18984105-3Т, 40054271-С і 621-3А--6. В одному аспекті, даний винахід стосується способу лікування, зниження тяжкості або симптоматичного лікування муковісцидозу у пацієнта, який включає введення ефективної кількості висушеної розпиленням дисперсії або фармацевтичної композиції пацієнту, переважно ссавцю, де пацієнт має генетичну мутацію СЕТК, вибрану з 1717-105--зА, 1811-1.6КрА-0, 278950--А, 3272- 26А--0 і 3849-10КрС--Т. В одному аспекті, даний винахід стосується способу лікування, бо зниження тяжкості або симптоматичного лікування муковісцидозу у пацієнта, який включає введення ефективної кількості висушеної розпиленням дисперсії або фармацевтичної композиції пацієнту, переважно ссавцю, де пацієнт має генетичну мутацію СЕТК, вибрану з 2189-50-А і 3272-26А--0.
В одному аспекті, даний винахід стосується способу лікування, зниження тяжкості або симптоматичного лікування муковісцидозу у пацієнта, який включає введення ефективної кількості висушеної розпиленням дисперсії або фармацевтичної композиції пацієнту, переважно ссавцю, де пацієнт має генетичну мутацію СЕТЕ, вибрану з С1788, 25515, 29708, а1244Е,
З1255Р, 213490, 5549М, 55498, 51251М, ЕТ19З3К, ЕТО52М, сСПТОбОВ, 81170, СОН, В8ЗА7Н,
ВЗ3520, ЕББбК, РБ7/Ї, І206МУ, АЯ455Е, 05790, 512358, 59451, В1070М, Е10741, О110є, 0127ОМ,
Б1152Н, 1717-15-А, 621-415-3Т, 3120-105-А, 18984105--А, 711-415--Т, 26224-4105-А, 405-105--А, 406-15--А, 400541065-зА, 1812-15--А, 1525-15--А, 712-165--Т, 12484106--А, 13414105--А, 3121-15--А, 43744105-3Т, 3850-15--А, 2789-505-А, 3849-10КрС--тТ, 3272- 26А--0, 7114-505--А, 31200--А, 1811441.6КБА--0, 71143А-6, 1898-3А--6, 1717-80--А, 1342- 2А-С, 40513А-С, 17160/А, 1811-15--С, 1898-50-31, 3850-31-05, /ІМ514р-50-А, 18984-415--Т, 4005427--С і 62113А-»0, і мутацію людського СЕТЕ, вибрану з ДЕ508, К117Н і а5510.
В одному аспекті, даний винахід стосується способу лікування, зниження тяжкості або симптоматичного лікування муковісцидозу у пацієнта, який включає введення ефективної кількості висушеної розпиленням дисперсії або фармацевтичної композиції пацієнту, переважно ссавцю, де пацієнт має генетичну мутацію СЕТЕ, вибрану з С1788, 25515, 9708, а1244Е, 51255Р, 513490, 5549М, 5549, 51251М, Е19З3К, Е1052М і С1069К, і мутацію людського СЕТЕ, вибрану з ДЕ508, МК117Н і 55510. В одному аспекті, даний винахід стосується способу лікування, зниження тяжкості або симптоматичного лікування муковісцидозу у пацієнта, який включає введення ефективної кількості висушеної розпиленням дисперсії або фармацевтичної композиції пацієнту, переважно ссавцю, де пацієнт має генетичну мутацію СЕТЕ, вибрану з се1788, 25515, 19708, с1244Е, 51255Р, 213490, 5549М, 5549К і 51251М, і мутацію людського
СЕТЕ, вибрану з ДЕ508, К117Н і 55510. В одному аспекті, даний винахід стосується способу лікування, зниження тяжкості або симптоматичного лікування муковісцидозу у пацієнта, який включає введення ефективної кількості висушеної розпиленням дисперсії або фармацевтичної
Зо композиції пацієнту, переважно ссавцю, де пацієнт має генетичну мутацію СЕТЕ, вибрану з
Е19ЗК, Е1052М і 21069, і мутацію людського СЕТЕ, вибрану з ЛЕ508, К117Н і 55510. У деяких варіантах цього аспекту, спосіб дає збільшення транспорту хлориду, яке більше або дорівнює 10 95 понад базовий транспорт хлориду.
В одному аспекті, даний винахід стосується способу лікування, зниження тяжкості або симптоматичного лікування муковісцидозу у пацієнта, який включає введення ефективної кількості висушеної розпиленням дисперсії або фармацевтичної композиції пацієнту, переважно ссавцю, де пацієнт має генетичну мутацію СЕТК, вибрану з А117С, Б110ОН, АЗ347Н, 83520,
ЕББК, РБ7І, І 206МУ, А455Е, 05790, 512358, 59451, В1070ОМУ, Е10741, 0110Е, 01270ОМ і 01152Н, і мутацію людського СЕТК, вибрану з ДЕ508, К117Н і 55510. В одному варіанті цього аспекту, спосіб дає збільшення транспорту хлориду, яке більше або дорівнює 10 95 понад базовий транспорт хлориду.
В одному аспекті, даний винахід стосується способу лікування, зниження тяжкості або симптоматичного лікування муковісцидозу у пацієнта, який включає введення ефективної кількості висушеної розпиленням дисперсії або фармацевтичної композиції пацієнту, переважно ссавцю, де пацієнт має генетичну мутацію СЕТЕ, вибрану з 1717-15-А, 621-165--Т, 31204-16--А, 1898410--4А, 711-4105-5Т, 26224106--А, 4054-105--А, 406-15--А, 40054-105--А, 1812- 165--А, 1525-15--А, 712-165--3Т, 12484106--А, 13414105--А, 3121-15--А, 4374-105--Т, 3850- 185-А, 2789-505--А, 3849410КЬС--Т, 3272-26А-6, 7114505--А, 31200--А, 1811-4-1.6КБА--0, 7Т11Ж3А--0, 18983А-30, 1717-80-А, 1342-2А-С, 405-3А-С, 17160/А, 1811-105--С, 18984-505--Т, 3850-3Т1-0, ІМ514р-505--А, 1898-4-105--Т, 400542Т1--С і 621-3А-6, і мутацію людського СЕТЕК, вибрану з ДЕ508, К117Н і 55510. В одному аспекті, даний винахід стосується способу лікування, зниження тяжкості або симптоматичного лікування муковісцидозу у пацієнта, який включає введення ефективної кількості висушеної розпиленням дисперсії або фармацевтичної композиції пацієнту, переважно ссавцю, де пацієнт має генетичну мутацію
СЕТЕ, вибрану з 1717-15-А, 1811-41.6КрА- 6, 2789-50--А, 3272-26А--5 і 3849410КрС--Т, і мутацію людського СЕТЕ, вибрану з ДЕ508, К117Н і 55510. В одному аспекті, даний винахід стосується способу лікування, зниження тяжкості або симптоматичного лікування муковісцидозу у пацієнта, який включає введення ефективної кількості висушеної розпиленням дисперсії або фармацевтичної композиції пацієнту, переважно ссавцю, де пацієнт має генетичну мутацію бо СЕТЕ, вибрану з 2789ж450--А і 3272-26А--6, і мутацію людського СЕТЕ, вибрану з ЛЕ508, бо
В117Н.
В одному аспекті, даний винахід стосується способу лікування, зниження тяжкості або симптоматичного лікування муковісцидозу у пацієнта, який включає введення ефективної кількості висушеної розпиленням дисперсії або фармацевтичної композиції пацієнту, переважно ссавцю, де пацієнт має генетичну мутацію СЕТЕ, вибрану з С1788, 25515, 29708, а1244Е,
З1255Р, 213490, 5549М, 55498, 51251М, ЕТ19З3К, ЕТО52М, сСПТОбОВ, 81170, СОН, В8ЗА7Н,
ВЗ3520, ЕББбК, РБ7Ї, І206МУ, АЯ455Е, 05790, 512358, 59451, В1070МУ, 10741, 0О110ОЕ, 01270М,
Б1152Н, 1717-15-А, 621-415-3Т, 3120-105-А, 18984105--А, 711-415--Т, 26224-4105-А, 405-105--А, 406-15--А, 400541065-зА, 1812-15--А, 1525-15--А, 712-165--Т, 12484106--А, 13414105--А, 3121-15--А, 43744105-3Т, 3850-15--А, 2789-505-А, 3849-10КрС--тТ, 3272- 26бА--0, 7114-505--А, 31200--А, 1811441.6КБА--0, 71143А-6, 189843А-0, 1717-80--А, 1342- 2А-С, 40513А-С, 17160/А, 1811-15--С, 1898-50-31, 3850-31-05, /ІМ514р-50-А, 18984-415--Т, 4005427--С і 62113А-»0, і мутацію людського СЕТЕ, вибрану з ДЕ508, К117Н і а5510.
В одному аспекті, даний винахід стосується способу лікування, зниження тяжкості або симптоматичного лікування муковісцидозу у пацієнта, який включає введення ефективної кількості висушеної розпиленням дисперсії або фармацевтичної композиції пацієнту, переважно ссавцю, де пацієнт має генетичну мутацію СЕТЕ, вибрану з С1788, 25515, 29708, а1244Е, 51255Р, 513490, 5549М, 5549, 51251М, Е19З3К, Е1052М і 51069К. В одному аспекті, даний винахід стосується способу лікування, зниження тяжкості або симптоматичного лікування муковісцидозу у пацієнта, який включає введення ефективної кількості висушеної розпиленням дисперсії або фармацевтичної композиції пацієнту, переважно ссавцю, де пацієнт має генетичну мутацію СЕТК, вибрану з 1788, 5515, 19708, с1244Е, 51255Р, 213490, 5549М, 55494 і 51251М. В одному аспекті, даний винахід стосується способу лікування, зниження тяжкості або симптоматичного лікування муковісцидозу у пацієнта, який включає введення ефективної кількості висушеної розпиленням дисперсії або фармацевтичної композиції пацієнту, переважно ссавцю, де пацієнт має генетичну мутацію СЕТЕ, вибрану з ЕТОЗК, Е1052МУ і 51069К. У деяких варіантах цього аспекту, спосіб дає збільшення транспорту хлориду, яке більше або дорівнює 10 95 понад базовий транспорт хлориду.
В одному аспекті, даний винахід стосується способу лікування, зниження тяжкості або симптоматичного лікування муковісцидозу у пацієнта, який включає введення ефективної кількості висушеної розпиленням дисперсії або фармацевтичної композиції пацієнту, переважно ссавцю, де пацієнт має генетичну мутацію СЕТК, вибрану з А117С, Б110ОН, АЗ347Н, 83520,
Е56К, РБ7І, І 206УУ, А455Е, 05790, 51235, 59451, К107ОМУ, 210741, 0110Е, 01270ОМ і 01152Н.
В одному варіанті цього аспекту, спосіб дає збільшення транспорту хлориду, яке більше або дорівнює 10 95 понад базовий транспорт хлориду.
В одному аспекті, даний винахід стосується способу лікування, зниження тяжкості або симптоматичного лікування муковісцидозу у пацієнта, який включає введення ефективної кількості висушеної розпиленням дисперсії або фармацевтичної композиції пацієнту, переважно ссавцю, де пацієнт має генетичну мутацію СЕТК, вибрану з 1717-15-А, 621-165--Т, 31204-16--А, 1898410--4А, 711-4105-5Т, 26224106--А, 4054-105--А, 406-15--А, 40054-105--А, 1812- 165--А, 1525-15--А, 712-165--3Т, 12484106--А, 13414105--А, 3121-15--А, 4374-105--Т, 3850- 185-А, 2789-505--А, 3849410КЬС--Т, 3272-26А--6, 7114505-А, 31200--А, 181141.6КБА-- 0, 7Т11Ж3А--0, 18983А-30, 1717-80-А, 1342-2А-С, 405-3А-С, 17160/А, 1811-105--С, 18984-505--Т, 3850-3Т1-0, ІМ514рж50--А, 18984105--Т, 4005-2Т1--С і 6213А--05. В одному аспекті, даний винахід стосується способу лікування, зниження тяжкості або симптоматичного лікування муковісцидозу у пацієнта, який включає введення ефективної кількості висушеної розпиленням дисперсії або фармацевтичної композиції пацієнту, переважно ссавцю, де пацієнт має генетичну мутацію СЕТК, вибрану з 1717-105--зА, 1811-1.6КрА-0, 278950--А, 3272- 26А--0 і 3849-10КрС--Т. В одному аспекті, даний винахід стосується способу лікування, зниження тяжкості або симптоматичного лікування муковісцидозу у пацієнта, який включає введення ефективної кількості висушеної розпиленням дисперсії або фармацевтичної композиції пацієнту, переважно ссавцю, де пацієнт має генетичну мутацію СЕТК, вибрану з 2189-50-А і 3272-26А--0.
В одному аспекті, даний винахід стосується способу лікування, зниження тяжкості або симптоматичного лікування муковісцидозу у пацієнта, який включає введення ефективної кількості висушеної розпиленням дисперсії або фармацевтичної композиції пацієнту, переважно ссавцю, де пацієнт має генетичну мутацію СЕТЕ, вибрану з С1788, 25515, 9708, а1244Е,
З1255Р, 213490, 5549М, 55498, 51251М, ЕТ19З3К, ЕТО52М, сСПТОбОВ, 81170, СОН, В8ЗА7Н, (510) ВЗ3520, ЕББбК, РБ7/Ї, І206МУ, АЯ455Е, 05790, 512358, 59451, В1070М, Е10741, О110є, 0127ОМ,
Б1152Н, 1717-15-А, 621-415-3Т, 3120-105-А, 18984105--А, 711-415--Т, 2622416-А, 405-105--А, 406-15--А, 400541065-зА, 1812-15--А, 1525-15--А, 712-165--Т, 12484106--А, 13414105--А, 3121-15--А, 43744105-3Т, 3850-15--А, 2789-505-А, 3849-10КрС--тТ, 3272- 26А--0, 7114-505--А, 31200--А, 1811441.6КБА--0, 71143А-6, 189843А-0, 1717-80--А, 1342- 2А-С, 40513А-С, 17166/А, 1811-15-С, 1898-50-31, 3850-31-05, ІМ514р-50-А, 18984-415--Т, 4005427--С і 62113А-»0, і мутацію людського СЕТЕ, вибрану з ДЕ508, К117Н і
С25510, і одну або більше мутацій людського СЕТК, вибраних з ДЕ508, К117Н і 55510.
В одному аспекті, даний винахід стосується способу лікування, зниження тяжкості або симптоматичного лікування муковісцидозу у пацієнта, який включає введення ефективної кількості висушеної розпиленням дисперсії або фармацевтичної композиції пацієнту, переважно ссавцю, де пацієнт має генетичну мутацію СЕТК, вибрану з С1788, 25515, 29708, а1244Е, 51255Р, 513490, 5549М, 5549, 51251М, Е19З3К, Е1052М і С1069Е, і одну або більше мутацій людського СЕТК, вибраних з ДЕ508, К117Н і 55510. В одному аспекті, даний винахід стосується способу лікування, зниження тяжкості або симптоматичного лікування муковісцидозу у пацієнта, який включає введення ефективної кількості висушеної розпиленням дисперсії або фармацевтичної композиції пацієнту, переважно ссавцю, де пацієнт має генетичну мутацію
СЕТЕ, вибрану з 1178К, 55515, 5970, 51244Е, 51255Р, 513490, 5549М, 5549К і 51251М, і одну або більше мутацій людського СЕТЕ, вибраних з ЛЕ508, К117Н і 55510. В одному аспекті, даний винахід стосується способу лікування, зниження тяжкості або симптоматичного лікування муковісцидозу у пацієнта, який включає введення ефективної кількості висушеної розпиленням дисперсії або фармацевтичної композиції пацієнту, переважно ссавцю, де пацієнт має генетичну мутацію СЕТК, вибрану з Е19З3К, Е1052М і С1069К, і одну або більше мутацій людського СЕТЕ, вибраних з ДЛЕ508, К117Н і 55510. У деяких варіантах цього аспекту, спосіб дає збільшення транспорту хлориду, яке більше або дорівнює 10 95 понад базовий транспорт хпориду.
В одному аспекті, даний винахід стосується способу лікування, зниження тяжкості або симптоматичного лікування муковісцидозу у пацієнта, який включає введення ефективної кількості висушеної розпиленням дисперсії або фармацевтичної композиції пацієнту, переважно ссавцю, де пацієнт має генетичну мутацію СЕТК, вибрану з А117С, Б110ОН, В8З347Н, 83520,
Зо Е56К, РБ7І, І 206УУ, А455Е, 05790, 51235, 59451, К107ОМУ, 210741, 0110Е, 01270ОМ і 01152Н, і одну або більше мутацій людського СЕТК, вибраних з ДЕ508, К117Н і 55510. В одному варіанті цього аспекту, спосіб дає збільшення транспорту хлориду, яке більше або дорівнює 10 95 понад базовий транспорт хлориду.
В одному аспекті, даний винахід стосується способу лікування, зниження тяжкості або симптоматичного лікування муковісцидозу у пацієнта, який включає введення ефективної кількості висушеної розпиленням дисперсії або фармацевтичної композиції пацієнту, переважно ссавцю, де пацієнт має генетичну мутацію СЕТК, вибрану з 1717-15-А, 621-165--Т, 31204-16--А, 1898410--4А, 711-4105-5Т, 26224106--А, 4054-105--А, 406-15--А, 40054-105--А, 1812- 165--А, 1525-15--А, 712-165--Т, 12484106--А, 13414105--А, 3121-15--А, 4374-105--Т, 3850- 185-А, 2789-505--А, 3849410КЬС--Т, 3272-26А--6, 7114505-А, 31200--А, 181141.6КБА-- 0, 7Т11Ж3А--0, 18983А-30, 1717-80-А, 1342-2А-С, 405-3А-С, 17160/А, 1811-105--С, 18984-505--Т, 3850-3Т1-0, ІМ514Бж450-- А, 189841065--Т, 40054271--С і 621-3А--0, і одну або більше мутацій людського СЕТК, вибраних з ДЛЕ508, К117Н і 55510. В одному аспекті, даний винахід стосується способу лікування, зниження тяжкості або симптоматичного лікування муковісцидозу у пацієнта, який включає введення ефективної кількості висушеної розпиленням дисперсії або фармацевтичної композиції пацієнту, переважно ссавцю, де пацієнт має генетичну мутацію СЕТЕ, вибрану з 1717-165--А, 1811-1.6КрА- 6, 2789-50--А, 3272-26А-5 і 3849-10КрО--Т, і одну або більше мутацій людського СЕТК, вибраних з ДЛЕ508, К117Н і 55510.
В одному аспекті, даний винахід стосується способу лікування, зниження тяжкості або симптоматичного лікування муковісцидозу у пацієнта, який включає введення ефективної кількості висушеної розпиленням дисперсії або фармацевтичної композиції пацієнту, переважно ссавцю, де пацієнт має генетичну мутацію СЕТЕ, вибрану з 2789-4-50--А і 3272-26А-0, і одну або більше мутацій людського СЕТК, вибраних з ЛЕ508, К117Н і 55510. 1. Гомозиготні мутації
У деяких варіантах, пацієнт є гомозиготним у будь-якій з перерахованих вище мутацій.
У деяких варіантах, пацієнт є гомозиготним у ДЕ508-мутації людського СЕТЕ.
У деяких варіантах, пацієнт є гомозиготним у людській мутації, відмінній від ЛЕ508-мутації
СЕТ. 2. Гетерозиготні мутації бо У деяких варіантах, пацієнт є гетерозиготним у будь-якій з перерахованих вище мутацій.
У деяких варіантах, пацієнт є гетерозиготним у ЛЕ508-мутації людського СЕТК. Наприклад, пацієнт є гетерозиготним у ДЕ508-мутації людського СЕТЕК і мутації відкриття мембранного каналу, вибраній з 55510, 5178, 5549М, 5549К, 55515, 5970, 51244Е, 51251М, 51255Р і сияз3490.
У деяких варіантах, пацієнт є гетерозиготним у ДЕ508-мутації людського СЕТК і функціональній мутації залишків, вибраній з В117Н, А455Е, 01152Н, І2О6МУ, 8347Н, РБ/Л1І,
В117С, 59451, 512358, І1027Т, Вб68С, 83520, 1576А, МА470ОМ, Б11ОН, 01270ОМ, І 997Е, В750,
В74Му, 05792, А10700, ЕТ1О52У, 1070, 831С, 06142, 5977Е, 210698, В11621, ЕББК, 10741,
Б1ТОЕ, 210741, Е56К, 0110Е, А1067Т, Е19З3К або К1060Т.
У деяких варіантах, пацієнт є гетерозиготним у мутації людського СЕТК ДЕ508 і мутації залишку К117Н.
У деяких варіантах, пацієнт є гетерозиготним у мутації людського СЕТК ДЕ508 і мутації сплайсингу, вибраній з 27894505--А, 31200--А, 5Т, 7113А--6, 7114-505--А, 7Т, 1717-80--А, 189843А--0, 1811--1.6КрА--6, 3272-26А--6 і 38494-10КЬС--Т.
У деяких варіантах, пацієнт є гетерозиготним у мутації, відмінній від ЛЕ508, і мутації відкриття мебранного каналу, вибраній з (35510, с1788, 5549М, 55498, (5515, (9708, 01244Е, 51251М, 51255Р і 613490.
У деяких варіантах, пацієнт є гетерозиготним у мутації, відмінній від ЛЕ508, ії функціональній мутації залишку, вибраній з В117Н, АЯ455Е, 01152Н, І2ОбМУ, ВЗ47Н, Рб/Ї, В117С, 59451, 12358, І1027Т, 8668, 83520, 2576А, М470ОМ, Б11ОН, 01270ОМ, І 997, 8750, В74МУ, 05795, 810700, Е1052М, В1070МУ, !З1С, 06140, 5977Е, 210698, А11621, ЕБ5бК, Е10741Ї, О110Е,
Е1074Ї, Е5бК, 0110ОЕ, А1067Т, Е193К або К1060Т. Наприклад, пацієнт є гетерозиготним у мутації, відмінній від ДЛЕ50О8-мутації залишку К117Н.
У деяких варіантах, пацієнт є гетерозиготним у мутації, відмінній від ДЛЕ508, і мутації сплайсингу, вибраній з 27894505--А, 31200--А, 5Т, 7113А--6, 7114-505--А, 7Т, 1717-80--А, 1898443А--0, 1811--1.6КрА--6, 3272-26А--6 або 38494-10КрС--Т.
В. Режим дозування
В одному варіанті, 50 мг по суті аморфної сполуки 1 ї 150 мг по суті аморфної сполуки 2 можуть вводитися пацієнту, що потребує цього. У цих варіантах, доза може бути одержана введенням однієї або більше таблеток. Наприклад, введення 50 мг по суті аморфної сполуки 1 і 150 мг по суті аморфної сполуки 2 може бути досягнуте введенням однієї таблетки, що містить 50 мг по суті аморфної сполуки 1 і 150 мг по суті аморфної сполуки 2. Введення здійснюють доти, поки не буде досягнуте полегшення захворювання, або стільки, скільки запропоновано лікуючим лікарем пацієнта, наприклад тривалість введення може складати менше тижня, 1 тиждень, 2 тижні, З тижні, чотири тижні (28 днів) або місяць, або довше. В одному варіанті, дві таблетки, кожна з яких містить 50 мг по суті аморфної сполуки 1 і 150 мг по суті аморфної сполуки 2, можуть вводитися пацієнту протягом доби. В іншому варіанті, дві таблетки можуть вводитися одночасно або в різні моменти часу протягом доби. В іншому варіанті, вводять одну таблетку на добу (да). В іншому варіанті, одну таблетку вводять два рази на добу (Брід). В іншому варіанті, одну таблетку вводять кожні 12 годин (д121). В іншому варіанті, на добу вводять дві таблетки (да). В іншому варіанті, дві таблетки вводять два рази на добу (Брід). В іншому варіанті, дві таблетки вводять кожні 12 годин (412).
В іншому варіанті, введення фармацевтичної композиції відповідно до даного винаходу, такої як, наприклад, таблетка, може супроводжуватися додаванням або сполуки 1, або сполуки 2 до, після або одночасно з фармацевтичною композицією. Наприклад, таблетку відповідно до даного винаходу можуть вводити після введення сполуки 1 або сполуки 2 окремо. В одному варіанті, таблетку відповідно до даного винаходу вводять один раз на добу (да) з наступним введенням 150 мг сполуки 2 один раз на добу (да). В одному варіанті, таблетку відповідно до даного винаходу вводять один раз на добу (да) з наступним введенням таблетки Каїудесо м один раз на добу (до).
В іншому варіанті, ефективну кількість композицій відповідно до даного винаходу вводять пацієнту, вік якого складає від 1 до 5 років. В іншому варіанті, вік пацієнта складає від 6 до 11 років. В іншому варіанті, вік пацієнта складає від 12 до 18 років. В іншому варіанті, вік пацієнта складає 18 років або більше. В іншому варіанті, пацієнт із попередніх варіантів одержує ефективну кількість композицій відповідно до даного винаходу для лікування муковісцидозу.
МІ. НАБОРИ
В іншому аспекті даного винаходу представлений набір, який містить фармацевтичну композицію відповідно до даного винаходу й інструкції з її застосування.
У деяких варіантах, набір також містить додатковий терапевтичний агент, відсутній у бо висушеній розпиленням дисперсії або фармацевтичній композиції, описаних вище.
У деяких варіантах, додатковий терапевтичний агент вибирають з будь-якого з додаткових терапевтичних агентів, описаних вище.
У деяких варіантах, додатковим терапевтичним агентом є інший коректор СЕТЕК, відмінний від першого агента.
У деяких варіантах, додатковим терапевтичним агентом є інший підсилювач СЕТЕ, відмінний від другого агента.
І в деяких варіантах, додатковий терапевтичний агент вибирають з: т
МУ н ще ше соц бутон , ж Ше ЧЕ:
Й фун г х Я,
З КО
Сай хх зб о у ши ни ИН шин се Ста
Я .
У деяких варіантах, додатковий терапевтичний агент і фармацевтичну композицію відповідно до даного винаходу зберігають у одному і тому ж контейнері. У деяких прикладах, фармацевтичну композицію відповідно до даного винаходу і додатковий терапевтичний агент зберігають у одному і тому ж контейнері, і контейнером є пляшка, флакон або блістерна упаковка.
В інших варіантах, додатковий терапевтичний агент і фармацевтичну композицію відповідно до даного винаходу зберігають у різних контейнерах. Наприклад, фармацевтичну композицію відповідно до даного винаходу зберігають у пляшці, флаконі або блістерній упаковці, і додатковий терапевтичний агент зберігають в окремій пляшці, флаконі або блістерній упаковці.
МІ. ЗАГАЛЬНІ СХЕМИ СИНТЕЗУ
Сполука 1 може бути одержана сполученням галоїдангідридної групи 1-1 з аміновою групою 1-2 з одержанням сполуки 1-3 після зняття захисту відповідно до схеми 1.
Схема 1. Одержання сполуки 1
РЕ : ех - Кия М ек Я КЕ - я
А не мае М: це ча і на
Х кХ г іде М в ве нь м х ГУ хі її : ЩО - ЕМ
В м ї й. т ЕІ й Ж ТЯ Кк зе У Е ою : мон ян о Кун що Еге, ДОМ, толеая - в й
Ем ов Ка МВ
ООН Є
НС Мме
С в
Ко ри ве М о ШЕ ян
КЗ А МУ -й хх |: как Кк ки 5 ї37 КЕ хе Ж" о "М В
ШУ с
Сполука З ж
Сполуку 1-1 одержують за схемою 2.
Схема 2. Одержання сполуки 1-1
З ве ех Те Не кох х- й не,
БИ ї Ме | ї Ра м, еВ БІ З а
БО, ВЕ Мао, Е пав
Толусл, НА, ТИС ем
ЗМ Неї, яМСО,
Тис
Б бою» що при зу ї ЇЇ й м Де я ши 23 а т Ї
Ж, мл ке Бо Знннннн ннннннннннннннннннннннннннннни х Е
КЕ що о Си соя Я ву о М й Як масті ЕОМ
Ваг
Ї. Мас - НС на ЧК ще Сни й
Б ВИ ОСІ, и ТЕ р ї
ЗІ саше ав шо и нь
Вод Тон ние ле дон де 14
Сполуку 1-2 одержують за схемою 3.
Схема 3. Одержання сполуки 1-2
З зони. н г в Кк ве Я я. га ча ек хіх і с К До
ЕЕ В. - х о і -3 - соя сао юви - сот ви ВИ рок й ї и з ук КЗ шу у ка ї т
ТС й ТМ З. ВОМС пк МОН я шк .
ЕК о ов М п йо
ОМ. сю, мах СОМ. си ВА | пи " | Е с | й Е «М :У КЬ У у ню Кк м м М М ом дю ж о Кіа сао т и р у и во ни вх с вобтюн. БОАЄ возетмн ЗНУ РКО те Кон зт ! т й
Н хе ще че М Ех г те МОМ ее яв нене и ме а Й вас я щи к ! пох ТЕС БК ший ШЕ; ШО ння | а о т І і І:
МНОАЄМ ЯВНО Я вч що ин
Ки Сн ваша ки НЕ ЧИ
Сполука 2 може бути одержана сполученням групи 4-оксодигідрохінолінкарбонової кислоти з аміновою групою відповідно до схем 4-6.
Схема 4. Синтез групи 4-оксодигідрохінолінкарбонової кислоти се ОД:
М Я ; стати зу МН. г пренілповий ше а ния НН Не щН пк ши ли в ї Й пи
ЕВ: я Й я ям Мам - М НК ин ох ях її 7 - Ге о
В 1 й -е йон У
ЕН ЕН есе ев
М о НСііводніаво НОБСЬіВОДНЬ я Н н чи й нят
Схема 5. Синтез амінової групи вч шт р Сен БАМ ко зе укіся шими
КЕ с М ях сей ой Зі ий т й з
Меса зай х і Ї Т- І Е | ря й де 0.0 п т гі а о
НОМ - ве
А мае
І т Й ех ва
Схема 6. Сполучення групи 4-оксодигідрохінолінкарбонової кислоти з аміновою групою кА ї в па суне ко о 9 ото
Н.М с хх шо ши 4 їх ме Кеди ВО ї Мі і т Меч Я М шия Й ех Ка; ! в ши ! : ї г ї Та» пюноня ша яр
ЕН ХНА КН І
ОН, з ЕН в Ме вч
ПОМ МеВ КЕ. Я М не -й ер ТВ й винен снеМ І: ШЕ іль СС су Я Гн Як й ГЕЙ 7 і с я ! сопопука є
МІ. ПРИКЛАДИ
Методи аналізу 1. Диференціальна скануюча калориметрія (ДСК)
Відповідно до фігур 2 і 7, дані диференціальної скануючою калориметрії (ДСК) висушених розпиленням дисперсій відповідно до даного винаходу збирають із застосуванням ОС 02000 (ТА Іпзігитепів, Мем СазЦе, ОЕ). Температуру перевіряють за допомогою індію, і теплоємність перевіряють за допомогою сапфіра. Зразки 8-15 мг зважують у Т-нульових алюмінієвих піддонах, які обтискають із застосуванням кришок з 1 точковим отвором. Зразки сканують при температурі від 20 "С до 250 "С зі швидкістю нагрівання 2 "С/хв. і при продуванні газоподібним азотом у кількості 50 мл/хв. Представлені цифри належать до однократних аналізів. 2. Термогравіметричний аналіз (ТГА)
Термальний гравіметричний аналіз (ТГА) проводять на ТА 0500 М6.3 Вийа 189 (ТА
Іпзігитепів, Мем/ Сазе, ОЕ). Температуру зрівноважують точкою Кюрі з нікелем. Зразки по 10- 20 мг сканують при температурі від 25 "С до 350 "С зі швидкістю нагрівання 10 "С/хв. Баланс із газоподібного азоту продувають зі швидкістю 10 мл/хв. і зразок продувають зі швидкістю 90 мл/хв. Дані збирають із застосуванням програмного забезпечення Тпегта! Адмапіаде О
Зегіе5 ТМ, версія 2,2,0,248, і аналізують із застосуванням програмного забезпечення Опімегзаї
Апаїузі5, версія 4,10 (ТА Іпзігитепі5, Мем СазНЦе, ОЕ). Представлені цифри належать до однократних аналізів. 3. ПРД (Порошкова рентгенівська дифракція)
Відповідно до фігур 1 і б, дані рентгенівської дифракції (РД) висушених розпиленням дисперсій відповідно до даного винаходу збирають на детекторі ВгикКег Адмапсе м/йп Мапіес-1. бСи-запечатану пробірку з Ка-випромінюванням застосовують при 40 кВ, 40 мА. Зразки поміщають на кремнієві пластини з нульовим фоном при 25 "С. Для кожного зразка кути 29 варіюються від 32С до 402С протягом сумарного часу сканування 12 хвилин.
Приклад 1. Синтез сполуки 1: (К)-1-(2,2-дифторбензо|4|/1,3|діоксол-Б5-іл)-М-(1-(2,3- дигідроксипропіл)-6-фтор-2-(1-гідрокси-2-метилпропан-2-іл)-1 Н-індол-5- іл)уциклопропанкарбоксаміду
Кислотна група
Синтез(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)-1-етилацетатацетонітрилу
Кк фі рРаА(аБба)», Вир вію о виш нень. о Ве ЕЮ См Мао, Е о ОЇ
Толуол, НО, 7096 СМ
Реактор продувають азотом і завантажують 900 мл толуолу. Розчинник дегазують через азотний барботаж протягом не менше 16 год. У реактор потім завантажують МазРОх (155,7 г, 949,5 ммоль), потім біс(дибензиліденацетон)паладій(0) (7,28 г, 12,66 ммоль). 10 95 мас./мас. розчин трет-бутилфосфіну в гексані (51,23 г, 25,32 ммоль) завантажують протягом більше 10 хв. при 23 "С із продутої азотом краплинної лійки. Суміш перемішують протягом 50 хв., при цьому
Ко) додають 5-бром-2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол (75 г, 316,5 ммоль) протягом більше 1 хв. Після перемішування протягом ще 50 хв. у суміш завантажують етилціаноацетат (71,6 г, 633 ммоль) протягом більше 5 хв., потім воду (4,5 мл) однією порцією. Суміш нагрівають до 70 "С протягом 40 хв. і потім аналізують ВЕРХ кожні 1-2 год. для визначення відсотка перетворення реагенту в продукт. Після завершення перетворення (звичайно 100 95 перетворення через 5-8 год.), суміш охолоджують до 20-252С і фільтрують через шар целіту. Шар целіту промивають толуолом (2х450 мл) і об'єднані органічні фази концентрують до 300 мл у вакуумі при 60-65 0. У концентрат завантажують 225 мл ДМСО і концентрують у вакуумі при 70-80 "С до перетворення активної дистиляції розчинника. Розчин охолоджують до 20-25 С і розбавляють до 900 мл
ДМСО в порядку підготовки до стадії 2. "Н-ЯМР (500 МГц, СОСІ») б 7,16-7,10 (м, 2Н), 7,03 (д, 98,2 Гц, 1Н), 4,63 (с, 1Н), 4,19 (м, 2Н), 1,23 (т, 9-71 Гу, ЗН).
Синтез(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)іуацетонітрилу
Бе о; зм ні, в --- ст Я я я ье о ої ДМСО,75С го що
СМ
У розчин у ДМСО (2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)-1-етилацетатацетонітрилу, одержаний вище, завантажують ЗМ НОСІ (617,3 мл, 1,85 моль) протягом 20 хв., зберігаючи внутрішню температуру «40 "С. Потім суміш нагрівають до 75 "С протягом 1 год. і аналізують ВЕРХ кожні 1- 2 год. для визначення відсотка перетворення. Коли буде досягнуте перетворення (99 95 (звичайно через 5-6 год.), реакційну суміш охолоджують до 20-25 "С і екстрагують МТБЕ (2(525 мл) протягом часу, достатнього для повного розділення фаз під час екстрагувань. Об'єднані органічні екстракти промивають 5 95 Масі (2х375 мл). Потім розчин переносять в обладнання, придатне для вакуумної дистиляції при 1,5-2,5 Торр, що оснащене охолодженою колбою- приймачем. Розчин концентрують у вакуумі при «60 "С для видалення розчинників. Потім (2,2-
дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іллуацетонітрил відганяють з одержаного масла при 125-130" (температура печі) і 1,5-2 Торр. (2,2-Дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іллуацетонітрил виділяють у вигляді прозорого масла з 66 95 виходом з 5-бром-2,2-дифтор-1,3-бензодіоксолу (2 стадії) з чистотою по ВЕРХ 91,5 95 ППК (відповідає мас./мас. аналізу 95 95). "Н-'ЯМР (500 МГц, ДМСО) б 7,44 (ше, 1Н), 7,43 (д, 9-84 Гц, 1Н), 7,22 (дд, 9-82, 1,8 Гц, 1Н), 4,07 (с, 2Н).
Синтез(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропанкарбонітрилу ще «ЇХ в-е- жук ямок. фу ше рот ав вини - Інн м о
ШОН ЯКомасомає ОБ бо
Вихідний розчин 50 95 мас./масє. Маон дегазують через азотний барботаж протягом не менше 16 год. Придатну кількість МТБЕ так само дегазують протягом декількох годин. У реактор, продутий азотом, завантажують дегазований МТБЕ (143 мл), потім (2,2-дифтор-1,3- бензодіоксол-5-іл)ацетонітрил (40,95 г, 207,7 ммоль) і бромід тетрабутиламонію (2,25 г, 10,38 ммоль). Відзначають об'єм суміші, і суміш дегазмас./мас. им барботажем протягом 30 хв.
Достатню кількість дегазованого МТБЕ завантажують для повернення суміші до вихідного об'єму до дегазування. У перемішувану суміш при 23 "С завантажують 50 95 мас./мас. Маон (143 мл) протягом більше 10 хв., потім 1-бром-2-хлоретан (44,7 г, 311,6 ммоль) протягом більше 30 хв. Реакційну суміш аналізують ВЕРХ із 1-годинними інтервалами, і фази розділяють. З верхньої органічної фази відбирають зразки для аналізу. Коли відсоток перетворення досягне »99 95 (звичайно через 2,5-3 год.), реакційну суміш охолоджують до 10 "С і завантажують воду (461 мл) з такою швидкістю, щоб підтримувати температуру «25 "С. Температуру доводять до 20-25 С і фази розділяють. Примітка: для розділення фаз необхідна достатня кількість часу.
Водну фазу екстрагують МТБЕ (123 мл), і об'єднані органічні фази промивають 1М НСІ (163 мл) і 5 95 Масі (163 мл). Розчин (2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропанкарбонітрилу в М'БЕ концентрують до 164 мл у вакуумі при 40-50 "С. У розчин завантажують етанол (256 мл) і знову концентрують до 164 мл у вакуумі при 50-60 "С. Завантажують етанол (256 мл), і суміш концентрують до 164 мл у вакуумі при 50-60 "С. Одержану суміш охолоджують до 20-25 і розбавляють етанолом до 266 мл у порядку підготовки до наступної стадії. "Н-ЯМР (500 МГц,
ДМСО) б 7,43 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 7,40 (д, 9-1,9 Гц, 1Н), 7,30 (дд, 9-84, 1,9 Гц, 1Н), 1,75 (м, 2Н), 1,53 (м, 2Н).
Синтез 1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропанкарбонової кислоти
Б 6 М Ммаон Бе о СМ ме) он
ЕН, КОС
Коо)
У розчин /(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропанкарбонітрилу в етанолі з попередньої стадії завантажують ЄМ Маон (277 мл) протягом більше 20 хв. і нагрівають до внутрішньої температури 77-78 "С протягом більше 45 хв. Розвиток реакції відслідковують
ВЕРХ через 16 год. Примітка: відслідковують споживання (2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5- ілуциклопропанкарбонітрилу і первинного аміду, одержуваних при частковому гідролізі (2,2- дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропанкарбонітрилу. Коли відсоток перетворення досягне »99 96 (звичайно 100 95 перетворення через 16 год.), реакційну суміш охолоджують до 25 С і завантажують етанол (41 мл) і ДХМ (164 мл). Розчин охолоджують до 10 "С і завантажують бМ
НС (290 мл) з такою швидкістю, щоб підтримувати температуру «25 "С. Після нагрівання до 20- 25"Сб фази розділяють. Нижню органічну фазу збирають, і верхню водну фазу повторно екстрагують ДХМ (164 мл). Примітка: водна фаза до деякої міри каламутна до і після екстрагування через високу концентрацію неорганічних солей. Органічні фази об'єднують і концентрують у вакуумі до 164 мл. Завантажують толуол (328 мл), і суміш конденсують до 164 мл при 70-75 "С. Суміш охолоджують до 45 "С, завантажують МТБЕ (364 мл) і перемішують при 60" С протягом 20 хв. Розчин охолоджують до 25"С і прояснюють фільтруванням для видалення залишкових неорганічних солей. МТБЕ (123 мл) застосовують для промивання реактора і зібраних твердих речовин. Об'єднані органічні фази переносять у чистий реактор у порядку підготовки до наступного стадії.
Виділення 1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропанкарбонової кислоти
Ба о Толуол ва о нподедеденееененевеіеневе денс денс дененевеіеневе деінде Ті
ЕЕ о он ЕЕ о он
Розчин 1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-ілуциклопропанкарбонової кислоти з попередньої стадії концентрують у вакуумі до 164 мл, завантажують толуол (328 мл) і концентрують до 164 мл при 70-75 "С. Суміш потім нагрівають до 100-105 С з одержанням гомогенного розчину.
Після перемішування при цій температурі протягом 30 хв. розчин охолоджують до 5 "С протягом більше 2 годин і витримують при 5 "С протягом З годин. Суміш потім фільтрують, і реактор і зібрану тверду речовину промивають холодним 1:1 толуолом/н-гептаном (2х123 мл). Продукт сушать у вакуумі при 55 "С протягом 17 годин з одержанням 1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5- ілуциклопропанкарбонової кислоти у вигляді білуватої кристалічної твердої речовини. 1-(2,2-
Дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропанкарбонову кислоту виділяють з 79 95 виходом з (2,2- дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уацетонітрилу (3 стадії, включаючи виділення) і з чистотою по
ВЕРХ 99 95 ППК. ІЕР-МС т/ розрах. 242,04, знайдено 241,58 (М--1); "Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО) б 12,40 (с, 1Н), 7,40 (д, 9-1,6 Гу, 1Н), 7,30 (д, 9-8,3 Гц, 1Н), 7,17 (дд, У-8,3, 1,7 Гу, 1Н), 1,46 (м, 2Н), 1,17 (м, 2Н).
Альтернативний синтез кислотної групи
Синтез (2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уметанолу і Вітрина із екв
СН, нн конце З Зб, водно імасомаці МЕНЯ екв в ше кове евн КБ-О; вхід ше ен
Комерційно доступну 2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-карбонову кислоту (1 екв.) суспендують у толуолі (10 об.). Мігідет (2 екв.) додають через краплинну лійку з такою швидкістю, щоб зберегти температуру 15-257С. Наприкінці додавання температуру підвищують до 40" протягом 2 год., потім 10 95 (мас./мас.) водн. Маон (4 екв.) обережно додають через краплинну лійку, зберігаючи температуру 40-50 "С. Після перемішування протягом додаткових 30 хвилин шари розділяють при 40 "С. Органічну фазу охолоджують до 20 "С, потім промивають водою (2х1,5 об.), сушать (Маг»5О4), фільтрують і концентрують з одержанням неочищеного (2,2- дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)метанолу, який застосовують відразу на наступній стадії.
Синтез 5-хлорметил-2,2-дифтор-1,3-бензодіоксолу
МІБЕ (5 оба
І : я. ва Я бі от х ву - хТ. ; г | пон нен ше:
Ооошийх о В й шк «он ви ей ше ЩО-100 5 вихід ши (2,2-Дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уметанол (1 екв.) розчиняють у МТБЕ (5 об.). Додають каталітичну кількість ДМАП (195 моль) і додають ЗОСІ» (1,2 екв.) через краплинну лійку.
Зо Додають 5ОСІ» з такою швидкістю, щоб зберігати температуру в реакторі 15-25 "С. Температуру підвищують до 30 "С протягом 1 години, потім охолоджують до 20 "С, потім додають воду (4 об.) через краплинну лійку, зберігаючи температуру менше 30 "С. Після перемішування протягом ще хвилин шари розділяють. Органічний шар перемішують і додають 10 95 (мас./об.) водн. Ман (4,4 об6.). Після перемішування протягом від 15 до 20 хвилин шари розділяють. Органічну фазу потім сушать (Маг2505), фільтрують і концентрують з одержанням неочищеного 5-хлорметил-2,2- дифтор-1,3-бензодіоксолу, який застосовують безпосередньо на наступній стадії.
Синтез (2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)іацетонітрилу
МО о
НН я. вище сі , ви МТБЕ ой ет з З с 59 Я нон сані К 7 ї Куй жк
Е Вул но Ве ан
ОА НЮВ, якіх
Розчин 5-хлорметил-2,2-дифтор-1,3-бензодіоксолу (1 екв.) у ДМСО (1,25 об.) додають до суспензії Масм (1,4 екв.) у ДМСО (З об.), зберігаючи температуру 30-40 "С. Суміш перемішують протягом 1 години, потім додають воду (б об.), потім МТБЕ (4 об.). Після перемішування протягом 30 хв. шари розділяють. Водний шар екстрагують МТБЕ (1,8 об.). Об'єднані органічні шари промивають водою (1,8 об.), сушать (Маг50О54), фільтрують і концентрують з одержанням неочищеного (2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іллуацетонітрилу (95595), який застосовують безпосередньо на наступній стадії.
Стадії, що залишилися, такі ж, як описані вище для синтезу кислотної групи.
Амін загальний
Синтез 2-бром-5-фтор-4-нітроаніліну
Ї нн ний
Е МН. КОАс Е МН. 5095 й
У колбу завантажують 3-фтор-4-нітроанілін (1 екв.), потім етилацетат (10 об.) і перемішують для розчинення усіх твердих речовин. М-бромсукцинімід (1 екв.) додають порціями для збереження внутрішньої температури 22 "С. Наприкінці реакції реакційну суміш концентрують у вакуумі на роторному випарнику. Залишок суспендують у дистильованій воді (5 об.) для розчинення і видалення сукциніміду (сукцинімід також може бути видалений водною обробкою).
Воду зливають з осаду, і тверду речовину суспендують у 2-пропанолі (5 об.) протягом ночі.
Одержану суспензію фільтрують, і вологий корж промивають 2-пропанолом, сушать у вакуумній печі при 50 "С протягом ночі з відсмоктуванням М, поки не буде досягнута постійна вага.
Жовтувато-ржаву речовину виділяють (50 95 вихід, 97,5 95 ППК). Інші домішки включають бром- регіоїзомер (1,4 95 ППК) і продукт приєднання диброму (1,1 95 ППК). "Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО) б 8,19 (1Н, д, У-8,1 Гу), 7,06 (шс, 2Н), 6,64 (д, 1Н, 9У-14,3 Гу).
Синтез солі п-толуолсульфонової кислоти (К)-1-((4-аміно-2-бром-5-фторфеніл)аміно)-3- (бензилокси)пропан-2-олу о
Іза ов кат АС Ю.І Ь-2НоЮ Ф ом ві Ве толуол, 80 с Нм ва пн
Е Мн» 03 НУ РЦБУС Е МН
ІРАс щ о ОН
ПО) 3) Т5ОН-Ноо ОВп дхмМ
У ретельно висушену колбу під Мо завантажують наступні реагенти: активовані порошкові 4А молекулярні сита (5095 мас. на основі 2-бром-5-фтор-4-нітроаніліну), 2-бром-5-фтор-4- нітроанілін (1 екв.), дигідрат перхлорату цинку (20 95 моль) і толуол (8 об.). Суміш перемішують
Зо при кімнатній температурі протягом ММТ 30 хв. Нарешті, (К)-бензилгліцидиловий ефір (2 екв.) у толуолі (2 об.) додають стійким струменем. Реакційну суміш нагрівають до 80 "С (внутрішня температура) і перемішують протягом приблизно 7 годин або доти, поки 2-бром-5-фтор-4- нітроанілін не досягне «5 95 ППК.
Реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури і додають целіт (50 95 мас.), потім етилацетат (10 о6б.). Одержану суміш фільтрують для видалення целіту і сит і промивають етилацетатом (2 о0об.). Фільтрат промивають розчином хлориду амонію (4 об., 20 95 мас./об.).
Органічний шар промивають розчином бікарбонату натрію (4 об.х2,5 95 мас./об.). Органічний шар концентрують у вакуумі на роторному випарнику. Одержану суспензію розчиняють у ізопропілацетаті (10 об.) і цей розчин переносять в автоклав для гідрування Бюккі.
В автоклав для гідрування завантажують 5 95 мас. РІКЗУС (1,5 95 моль) і суміш перемішують під М2 при 30 "С (внутрішня температура). Реакційну суміш промивають М», потім воднем. Тиск в автоклаві для гідрування доводять до 1 бар водню, і суміш швидко перемішують (51200 об./хв.).
Наприкінці реакції каталізатор фільтрують через шар целіту і промивають дихлорметаном (10 об.). Фільтрат концентрують у вакуумі. Будь-який ізопропілацетат, що залишився, видавлюють дихлорметаном (2 об.) і концентрують на роторному випарнику досуха.
Одержаний залишок розчиняють у дихлорметані (10 о06б.). Додають моногідрат п- толуолсульфонової кислоти (1,2 екв.) і перемішують протягом ночі. Продукт фільтрують, промивають з дихлорметаном (2 об.) і сушать відсмоктуванням. Вологий корж переносять на сушильні лотки й у вакуумну піч і сушать при 45 "С з відсмоктуванням Ме до досягнення постійної ваги. Сіль п-толуолсульфонової кислоти (К)-1-(4-аміно-2-бром-5-фторфеніл)аміно)-3- (бензилокси)пропан-2-олу виділяють у вигляді білуватої твердої речовини.
Хіральну чистоту визначають як 597 95 ен.
Синтез (З-хлор-3-метилбут-1-иніл)утриметилсилану че НС чиста че
ЕЕ: шк нини жа є Кл пу ще су фу о «р их
МС ТМ
Пропаргіловий спирт (1 екв.) завантажують у посудину. Додають водну хлористоводневу кислоту (37 965, 3,75 об.) і починають перемішування. Під час розчинення твердого спирту спостерігають незначну ендотермічність (5-6 "С). Одержану суміш перемішують протягом ночі (16 год.), вона повільно стає темно-червоною. У З0-літрову посудину з кожухом завантажують воду (5 об.), яку потім охолоджують до 10 "С. Реакційну суміш повільно переносять у воду з застосуванням вакууму, зберігаючи внутрішню температуру суміші нижче 25 "С. Додають гексан (З об.), і одержану суміш перемішують протягом 0,5 год. Фази відстоюють, і водну фазу (рнН-1) зливають і викидають. Органічну фазу концентрують у вакуумі з застосуванням роторного випарника, з одержанням продукту у вигляді червоного масла.
Синтез (4-(бензилокси)-3,3-диметилбут-1-инілутриметилсилану ме 00000 ОсНсІ їх тМС ее Вила ТМ ОВп
Метод 1А
Зо Всі еквіваленти й об'єми в цій частині основуються на 250 г реакційної суміші. Магнієву стружку (69,5 г, 2,86 моль, 2 екв.) завантажують у З-літровий 4-горлий реактор і перемішують магнітною мішалкою під азотом протягом 0,5 год. Реактор занурюють у льодяну баню. Розчин хлориду пропаргілу (250 г, 1,43 моль, 1 екв.) у ТГФ (1,8 л, 7,2 об.) повільно додають у реактор, при перемішуванні, до одержання початкової екзотермії (710 "С). Утворення реагенту Гриньяра підтверджують ІРС із застосуванням "Н-ЯМР-спектроскопії. Оскільки екзотермія убуває, повільно додають залишок розчину, зберігаючи температуру суміші «15 "С. Додавання вимагає «3,5 год. Одержану темно-зелену суміш декантують у 2-літрову пляшку з кришкою.
Всі еквіваленти й об'єми в цій частині основуються на 500 г реакційної суміші. У 22-літровий реактор завантажують розчин бензилхлорметилового ефіру (95 95, 375 г, 2,31 моль, 0,8 екв.) у
ТГФ (1,5 л, 3 об.). Реактор охолоджують на льодяній бані. Дві партії реагенту Гриньяра, одержані, як описано вище, об'єднують і потім повільно додають у розчин бензилхлорметилового ефіру через краплинну лійку, зберігаючи температуру партії нижче 2570. Додавання вимагає 1,5 год. Реакційну суміш перемішують протягом ночі (16 год.).
Всі еквіваленти й об'єми в цій частині основуються на 1 кг реакційної суміші. Розчин 15 95 хлориду алюмінію одержують у 30-літровому реакторі з кожухом (1,5 кг у 8,5 кг води, 10 об.).
Розчин охолоджують до 5 "С. Дві партії реагенту Гриньяра, одержані, як описано вище, об'єднують і потім переносять у розчин хлориду амонію через водяний колектор. При гасінні спостерігається екзотермія, тому перенесення здійснюють з такою швидкістю, щоб зберігати внутрішню температуру нижче 25 "С. Після завершення перенесення температуру кожуха посудини встановлюють на рівні 25 "С. Додають гексан (8 л, 8 об), і суміш перемішують протягом 0,5 год. Після відстоювання фаз водну фазу (рН 9) зливають і викидають. Органічну фазу, що залишилася, промивають водою (2 л, 2 об.). Органічну фазу концентрують у вакуумі з застосуванням 22-літрового роторного випарника з одержанням неочищеного продукту у вигляді оранжевого масла.
Метод 18
Магнієву стружку (106 г, 4,35 моль, 1 екв.) завантажують у 22-літровий реактор і потім суспендують у ТГФ (760 мл, 1 06). Посудину охолоджують на льодяній бані так, щоб температура досягла 2 "С. У реактор повільно додають розчин хлориду пропаргілу (760 г, 4,35 моль, 1 екв.) у ТГФ (4,5 л, 6 об.). Після додавання 100 мл додавання зупиняють і суміш перемішують доти, поки не виникне 13 "С екзотермія, що показує початок утворення реагенту
Гриньяра. Як тільки екзотермія припиниться, повільно додають інші 500 мл розчину хлориду пропаргілу, зберігаючи температуру партії «20 "С. Утворення реагенту Гриньяра підтверджують
ІРС із застосуванням "Н-ЯМР-спектроскопії. Повільно додають розчин хлориду пропаргілу, що залишився, зберігаючи температуру партії «20 "С. Додавання вимагає «1,5 год. Одержаний темно-зелений розчин перемішують протягом 0,5 год. Утворення реагенту Гриньяра підтверджують ІРС із застосуванням "Н-ЯМР-спектроскопії. Чистий бензилхлорметиловий ефір завантажують у краплинну лійку реактора і потім по краплях додають у реактор, зберігаючи температуру партії нижче 25 "С. Додавання вимагає 1 год. Реакційну суміш перемішують протягом ночі. Водну обробку і концентрацію проводять із застосуванням тих же методик і відносних кількостей матеріалів, як у методі А, з одержанням продукту у вигляді оранжевого масла.
Синтез 4-бензилокси-3,3-диметилбут-1-ину мон ва р МОН ра тм СОВА В; за З ове ствли
У 30-літровий реактор з кожухом завантажують метанол (6 об.), який потім охолоджують до 5 "С. У реактор додають гідроксид калію (85 90, 1,3 екв.). Екзотермію 15-20 "С спостерігають при розчиненні гідроксиду калію. Температуру кожуха встановлюють на рівні 25 "С. Додають розчин 4-бензилокси-3,3-диметил-1-триметилсилілбут-1-ину (1 екв.) у метанолі (2 об.), і одержану суміш перемішують до завершення реакції, що відслідковується ВЕРХ. Типовий час реакції при 25 "С складає 3-4 год. Реакційну суміш розбавляють водою (8 об.) і потім перемішують протягом 0,5 год. Додають гексан (б 0б.), і одержану суміш перемішують протягом 0,5 год. Фази відстоюють, і потім водну фазу (рН 10-11) зливають і викидають. Органічну фазу промивають
Зо розчином КОН (85 95, 0,4 екв.) у воді (8 об.), потім водою (8 о0б.). Органічну фазу потім концентрують із застосуванням роторного випарника з одержанням зазначеного в заголовку продукту у вигляді жовто-оранжевого масла. Типова чистота цього продукту складає порядку 80 95 із присутністю, у першу чергу, єдиної домішки. "Н-ЯМР (400 МГц, СвОв) б 7,28 (д, 2Н, 9У-7,4
Гц), 7,18 (т, 2Н, У-7,2 Гц), 7,10 (д, 1Н, 9У-7,2 Гу), 4,35 (с, 2Н), 3,24 (с, 2Н), 1,91 (с, 1Н), 1,25 (с, бН).
Синтез М-бензилглікольованого 5-аміно-2-(2-бензилокси-1,1-диметилетил)-6-фторіндолу
Метод 1С
Синтез (К)-1-(4-аміно-2-(4-(бензилокси)-3,3-диметилбут-1-ин-1-іл)-5-фторфеніл)аміно)-3- (бензилокси)пропан-2-олу
НОМ Ве ОВ п
Е МН -- он РИ(ОАС), дрре, й й
КСО», Сич, вода он
ОБп
ОВп
Сіль п-толуолсульфонової кислоти (К)-1-(4-аміно-2-бром-5-фторфеніл)аміно)-3- (бензилокси)пропан-2-олу перетворюють у вільну основу перемішуванням твердої речовини в дихлорметані (5 об.) і насиченому розчині МаНсСоОз (5 об.) до одержання прозорого органічного шару. Одержані шари розділяють, і органічний шар промивають насиченим розчином МансСоОз (5 об.), потім насичений розчином солі, і концентрують у вакуумі з одержанням вільної основи (8)-1-(4-аміно-2-бром-5-фторфеніл)аміно)-3-(бензилокси)пропан-2-олу у вигляді масла.
Ацетат паладію (0,01 екв.), аррб (0,015 екв.), Си! (0,015 екв.) і карбонат калію (3 екв.)
суспендують в ацетонітрилі (1,2 об.). Після перемішування протягом 15 хвилин додають розчин 4-бензилокси-3,3-диметилбут-1-ину (1,1 екв.) в ацетонітрилі (0,2 06). Суміш продувають газоподібним азотом протягом 1 год. і потім додають розчин вільної основи (К)-1-((4-аміно-2- бром-5-фторфеніл)аміно)-3-(бензилокси)пропан-2-олу (1 екв.) в ацетонітрилі (4,1 об.). Суміш продувають газоподібним азотом протягом ще однієї години і потім нагрівають до 80 "С. Хід реакції відслідковують ВЕРХ, і реакція звичайно завершується протягом 3-5 год. Суміш охолоджують до кімнатної температури і потім фільтрують через целіт. Корж промивають ацетонітрилом (4 об.). Об'єднані фільтрати піддають азеотропній перегонці досуха і потім суміш остаточно фільтрують у наступному реакторі. Розчин в ацетонітрилі одержаного (К)-1-((4-аміно- 2-(4-(бензилокси)-3,3-диметилбут-1-ин-1-іл)-5-фторфеніл)аміно)-3-(бензилокси)пропан-2-олу використовують безпосередньо на наступній стадії (циклізація) без подальшої обробки.
Синтез М-бензилглікольованого 5-аміно-2-(2-бензилокси-1,1-диметилетил)-6-фторіндолу
ОВп ня де ов: чи
ІМесмьРаСІь Е М
Е МН си ва ан ве ОВа
ОВ
Бісацетонітрилдихлорпаладій (0,1 екв.) і Си! (0,1 екв.) завантажують у реактор і потім суспендують у розчині (К)-1-(4-аміно-2-(4-(бензилокси)-3,3-диметилбут-1-ин-1-іл)-5- фторфеніл)аміно)-3-(бензилокси)пропан-2-олу, одержаного вище (1 екв.), в ацетонітрилі (9,5 об. усього). Суміш продувають газоподібним азотом протягом 1 год. і потім нагрівають до 80 "С. Хід реакції відслідковують ВЕРХ, і реакція звичайно завершується протягом 1-3 год. Суміш фільтрують через целіт, і корж промивають ацетонітрилом. Розчинник А змінюють на етилацетат (7,5 об.). Розчин етилацетату промивають водним розчином МНза-МНАСІ (2х2,5 об.), потім 10 95 насиченим розчином солі (2,5 0об.). Розчин етилацетату потім перемішують із силікагелем (1,8 мас. екв.) і 5І-ТМТ (0,1 мас. екв.) протягом 6 год. Після фільтрації одержаний розчин концентрують. Залишкове масло розчиняють у ДХМ/гептані (4 об.) і потім очищають хроматографією на колонці. Одержане масло потім кристалізують з 25 95 ЕОАс/гептану (4 об.).
Кристалічний (К)-1-(5-аміно-2-(1-(бензилокси)-2-метилпропан-2-іл)-6-фтор-1Н-індол-1-іл)-3- (бензилокси)пропан-2-ол звичайно одержують з 27-38 95 виходом. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО) б 7,38-7,34 (м, 4Н), 7,32-7,23 (м, 6Н), 7,21 (д, 1Н, 9У-12,8 Гу), 6,77 (д, 1Н, 9У-9,0 Гц), 6,06 (с, 1Н), 5,13 (д, 1Н, 9У-4,9 Гц), 4,54 (с, 2Н), 4,46 (ше, 2Н), 4,45 (с, 2Н), 4,33 (д, 1Н, 9У-12,4 Гц), 4,09-4,04 (м, 2Н), 3,63 (д, 1Н, 9У-9,2 Гц), 3,56 (д, 1Н, 9У-9,2 Гц), 3,49 (дд, 1Н, 99,8, 4,4 Гц), 3,43 (дд, 1Н, 9-98,
Коо) 5,7 Гу), 1,40 (с, 6Н).
Синтез М-бензилглікольованого 5-аміно-2-(2-бензилокси-1,1-диметилетил)-6-фторіндолу
Метод 10 щи Ж лов На и в вн ння шк Ше
То аррв, КО, М "ве МЕС Ве 2 УС мес,
З. Фіпетрашія силікатенем
Ацетат паладію (33 г, 0,04 екв.), аррб (94 г, 0,06 екв.) і карбонат калію (1,5 кг, З екв.) завантажують у реактор. Масло вільної основи бензилглікольованого 4-амоній-2-бром-5- фтораніліну (1,5 кг, 1 екв.) розчиняють в ацетонітрилі (8,2 л, 4,1 об.) і потім додають у реактор.
Суміш продувають газоподібним азотом протягом не менше 1 год. Розчин 4-бензилокси-3,3- диметилбут-1-ину (7095, 1,1 кг, 1,05 екв.) в ацетонітрилі додають до суміші, яку потім продувають газоподібним азотом протягом не менше 1 год. Суміш нагрівають до 80 С і потім перемішують протягом ночі. Проводять ІРС ВЕРХ ії реакцію визначають як завершену через 16 год. Суміш охолоджують до температури навколишнього середовища і потім фільтрують через шар целіту (228 г). Реактор і шар целіту промивають ацетонітрилом (2х2 л, 2 об6.). Об'єднані фази концентрують на 22-літровому роторному випарнику доти, поки не буде зібрано 8 л розчинника, залишаючи неочищений продукт у 7 л (3,5 об.) ацетонітрилу.
Бісацетонітрилдихлорпаладій (144 г, 0,15 екв.) завантажують у реактор. Неочищений розчин переносять назад у реактор і колбу роторного випарника промивають ацетонітрилом (4 л, 2 об.).
Об'єднані розчини продувають газоподібним азотом протягом не менше 1 год. Реакційну суміш нагрівають до 80 "С протягом не менше 16 год. У процесі контроль ВЕРХ показує повне використання вихідного матеріалу. Реакційну суміш фільтрують через целіт (300 г). Реактор і фільтрувальний корж промивають ацетонітрилом (3 л, 1,5 0б.). Об'єднані фільтрати концентрують до масла роторним випарюванням. Масло розчиняють у етилацетаті (8,8 л, 4,4 об.). Розчин промивають 20 95 хлоридом амонію (5 л, 2,5 об.), потім 5 95 насиченим розчином солі (5 л, 2,5 об.). Силікагель (3,5 кг, 1,8 мас. екв.) додають в органічну фазу, яку перемішують протягом ночі. Додають секвестрант металу Оеїохап ТНР ІІ (358 г) і гептан (17,6 л) і одержану суміш перемішують протягом не менше З год. Суміш фільтрують через склокерамічну лійку.
Фільтрувальний корж промивають 30 95 етилацетатом у гептані (25 л). Об'єднані фільтрати концентрують при зниженому тиску з одержанням М-бензилглікольованого 5-аміно-2-(2- бензилокси-1,1-диметилетил)-6-фторіндолу у вигляді коричневої пасти (1,4 кг).
Синтез захищеної бензилом сполуки 1 ки ех з з о х го) Ось Б о ко а, толуол БЕ ОО як
Ном ОВ о о я ов
Ко РИМ Ж Те" в м Го с во О М он и он
ЕБМ, ДХМ, толусл
ОВ ОВ
1-(2,2-Дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропанкарбонову кислоту (1,3 екв.) суспендують у толуолі (2,5 об., відносно 1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропанкарбонової кислоти).
Тіонілхлорид (ЗОСІ», 1,7 екв.) додають через краплинну лійку, і суміш нагрівають до 60 "С.
Одержану суміш перемішують протягом 2 год. Толуол і надлишок 5ОСІ» відганяють за допомогою роторного випарника. Додають ще толуол (2,5 об., відносно 1-(2,2-дифтор-1,3- бензодіоксол-5-іл)уциклопропанкарбонової кислоти) і суміш відганяють до 1 об'єму толуолу.
Розчин (КО)-1-(5-аміно-2-(1-(бензилокси)-2-метилпропан-2-іл)-6-фтор-1 Н-індол-1-іл)-3- (бензилокси)пропан-2-олу (1 екв.) і триетиламіну (З екв.) у ДХМ (4 об.) охолоджують до 0 "с.
Додають розчин хлорангідриду в толуолі (1 об.), зберігаючи температуру партії нижче 10 "с.
Розвиток реакції відслідковують ВЕРХ, і реакція звичайно завершується протягом декількох хвилин. Після нагрівання до 25 "С, реакційну суміш промивають 5 95 МанНсСоО:з (3,5 об.), ї1М маон (3,5 об.) і 1М НСЇІ (5 об.). Здійснюють заміну розчинника на метанол (2 об.) і одержаний розчин (2)-М-(1-(3-(бензилокси)-2-гідроксипропіл)-2-(1-(бензилокси)-2-метилпропан-2-іл)-6-фтор-1Н- індол-5-іл)-1-(2,2-дифторбензої9ч|И1,3|діоксол-5-іл)уциклопропанкарбоксаміду в метанолі застосовують без подальшої обробки на наступній стадії (гідрогенолізу).
Синтез сполуки 1
Бе шк ше ще ши каш повиє Бе ши киш тон клон не. мен й | лом ен чн 595 Паладій на вугіллі (45090 вологий, 0,01 екв.) завантажують у придатну для гідрогенування посудину. Обережно додають розчин (К)-М-(1-(3-(бензилокси)-2-гідроксипропіл)- 2-(1-(бензилокси)-2-метилпропан-2-іл)-6-фтор-1 Н-індол-5-іл)-1-(2,2-дифторбензої94|/1,3|діоксол-
Б-іл)уциклопропанкарбоксаміду в метанолі (2 об.), одержаний вище, з наступним додаванням ЗМ розчину НСІ у метанолі. Посудину продувають газоподібним азотом і потім газоподібним воднем. Суміш енергійно перемішують до завершення реакції, визначеного ВЕРХ аналізом.
Типовий час реакції складає 3-5 год. Реакційну суміш фільтрують через целіт, і корж промивають метанолом (2 об.). Розчинник змінюють на ізопропанол (3 об.). Неочищену сполуку 1 кристалізують з 7595 ІПС-гептану (4 об., тобто 1 об. гептану додають до З об. ІПС) і одержаним кристалам дають дозріти в 50 95 ІПС-гептані (тобто 2 об. гептану додають до суміші). Типовий вихід сполуки 4 із двостадійного ацилювання/гідрогенолізу варіюється від 68 95 до 84 95. Сполука 4 може бути перекристалізована з ІПСО-гептану по описаній вище методиці.
Сполука 1 також може бути одержана одним з декількох способів синтезу, описаних в опублікованій заявці на патент США Мо 05 20090131492, включеній сюди як посилання.
Таблиця 7
Фізичні дані для сполуки 1 "Н-ЯМР (400 МГц, СОзЗСМ) б 7,69 (д, 9-7,7 Гц, 1Н), 7,44 (д, 9-1,6
Гц, 1Н), 7,39 (дд, У-1,7, 8,3 Гц, 1Н), 7,31 (с, 1Н), 7,27 (д, 9-83
Гц, 1Н), 7,20 (д, 9У-12,0 Гц, 1Н), 6,34 (с, 1Н), 4,32 (д, У-6,8 Гу, 1 521,5 1,69 2Н), 4,15-4,09 (м, 1Н), 3,89 (дд, У-6,0, 11,5 Гц, 1Н), 3,63-3,52 (м,
ЗН), 3,42 (д, У-4,6 Гц, 1Н), 3,21 (дд, У-6,2, 7,2 Гц, 1Н), 3,04 (т, у-5,8 Гц, 1Н), 1,59 (дд, У-3,8, 6,8 Гц, 2Н), 1,44 (с, ЗН), 1,33 (с,
ЗН) і 1,18 (дд, У-3,7, 6,8 Гу, 2Н) ч./млн.
Приклад 2. Синтез сполуки 2: М-(2,4-біс(1,1-диметилетил)-5-гідроксифеніл|-1,4-дигідро-4- оксохінолін-3-карбоксаміду
Синтез 4-оксо-1,4-дигідрохінолін-3-карбонової кислоти (26) з | яетерує тя зр зу їх У Й г з х хе х
Он 7 Щі зо нує Кущі 00 бенілоявк ефір еще ще В і дово дих кя Ку щ кл м К шк в жа ке
Метод: дою у ші кох шк тон оду ї 7 нянні» во "ді я й 1, 2м каОон » щі з ЗМ НО рес ком ж
Методика одержання етил-4-оксо-1,4-дигідрохінолін-3-карбоксилату (25) оо й. хз сту є Кі їз
Є М ке З Ще чна НУ й беніловий ев п т ож ; ка: ЧК ШЕ А Іа й і 7 Ї Кей ї 7» М о ще
ЖЕ Ж Я 58
Сполуку 23 (4,77 г, 47,7 ммоль) додають по краплях до сполуки 22 (10 г, 46,3 ммоль), пропускаючи в підповерхневій зоні потік Маг для відгону етанолу при температурі нижче 30 "С протягом 0,5 години. Розчин потім нагрівають до 100-110 "С і перемішують протягом 2,5 години.
Після охолодження суміші до температури нижче 60 "С додають дифеніловий ефір. Одержаний розчин додають по краплях до дифенілового ефіру, який нагрівають до 228-232 "С протягом 1,5 години, пропускаючи в підповерхневій зоні потік М2г для відгону етанолу. Суміш перемішують при 228-232 "С протягом ще 2 годин, охолоджують до температури нижче 100 С ї потім додають гептан для осадження продукту. Одержану суспензію перемішують при 30 "С протягом 0,5 години. Тверді речовини потім фільтрують, і корж промивають гептаном і сушать у вакуумі з одержанням сполуки 25 у вигляді коричневої твердої речовини. "Н-ЯМР (ДМСО-ав; 400 МГц) б 12,25 (с), 6 8,49 (д), 6 8,10 (м), б 7,64 (м), б 7,55 (м), б 7,34 (м), б 4,16 (кв), б 1,23 (т).
Методика одержання 4-оксо-1,4-дигідрохінолін-3-карбонової кислоти (26) з о їлютсю ЯКА по з ВН МЕ З Й ща В й и М уж МКМ ни в сер во В ин ди
А щі ех в З
В З БМ Мав Н 25 я. М НЕЇ Кз
Метод 2А
Сполуку 25 (1 екв.) суспендують у розчині НСІ (10,0 екв.) ії НгО (11,6 об.). Суспензію нагрівають до 85-90 "С, хоча альтернативні температури також придатні для цієї стадії гідролізу.
Наприклад, гідроліз альтернативно можна проводити при температурі від близько 75 "С до близько 100 "С. У деяких випадках, гідроліз проводять при температурі від близько 80 "С до близько 950. В інших, стадію гідролізу проводять при температурі від близько 82 С до близько 93 "С (наприклад, від близько 82,5 "С до близько 92,5 "С або від близько 86 "С до близько 89 "С). Після перемішування при 85-90 "С протягом приблизно 6,5 години, з реакційної суміші беруть зразки для визначення завершення реакції. Перемішування може проводитися при будь-якій температурі, придатній для гідролізу. Потім розчин охолоджують до 20-25 С і фільтрують. Реактор/корж промивають НгО (2 об.х2). Потім корж промивають 2 об. НгО до рн. Потім корж сушать у вакуумі при 60 "С з одержанням сполуки 26.
Метод 28
Сполуку 25 (11,3 г, 52 ммоль) додають до суміші 10 95 Маон (водн.) (10 мл) і етанолу (100 мл). Розчин нагрівають до температури кипіння зі зворотним холодильником протягом 16 годин, охолоджують до 20-25"С і потім рН доводять до 2-3 додаванням 895 НСІ. Потім суміш перемішують протягом 0,5 години і фільтрують. Корж промивають водою (50 мл) і потім сушать у вакуумі з одержанням сполуки 26 у вигляді коричневої твердої речовини. "Н-ЯМР (ДМСО-аб6; 400 МГц) б 15,33 (с), б 13,39 (с), б 8,87 (с), б 8,26 (м), б 7,87 (м), б 7,80 (м), б 7,56 (м).
Загальний синтез М-(2,4-ди-трет-бутил-5-гідроксифеніл)-4-оксо-1,4-дигідрохінолін-3- карбоксаміду (сполука 2) 5 й шк а Мн ж КК ет я сюеюсн дьм КО сво вх КО важ цк СИ
ЕІ З сф Кк. Ко НЕ МО ХК ех, жк ВЕ ЕХ, ще ЕФ Ку
В їх ех Й ДУ ния Й Ми ЖЖ ЖАКА АЖАЖТЖВТТЮЮЯ й Он са чи Ж і В йо 7 і ї ", ї ї йо ї в ! сх. ов ! Ше й Ше як " а 5 с 8 КІ Кн ЗХ
Ї ОВ де. у Х ХУ т : вай - т- ех кове й ше: нич г ї Е Е тв с сових ная ААУ АНА фі» У ї Е В І мо Яе Шиш ШІ інербов'язконх; оду ноя
ГБ, пеки й Е ' І І
КІ сСлапУКа и
Методика одержання 2,4-ди-трет-бутилфенілметилкарбонату (30)
- ен АН ШІ око: г
М
28 30
Метод 20
До розчину 2,4-ди-трет-бутилфенолу (сполука 29, 10 г, 48,5 ммоль), у діетиловому ефірі (100 мл) і триетиламіні (10,1 мл, 72,8 ммоль) додають метилхлорформіат (7,46 мл, 97 ммоль) по краплях при температурі 0 "С. Потім суміш нагрівають до кімнатної температури і перемішують протягом ще 2 годин. Потім додають ще 5 мл триєтиламіну і 3,7 мл метилхлорформіату і реакційну суміш перемішують протягом ночі. Потім реакційну суміш фільтрують, фільтрат охолоджують до 0 "С і додають ще 5 мл триетиламіну і 3,7 мл метилхлорформіату, і реакційну суміш нагрівають до кімнатної температури і потім перемішують протягом ще 1 години. На цій стадії реакція по суті завершена, і суміш обробляють фільтрацією, потім промивають водою (2гх), потім насиченим розчином солі. Потім розчин концентрують з одержанням жовтого масла й очищають із застосуванням хроматографії на колонці з одержанням сполуки 30. "Н-ЯМР. (400
МГц, ДМСО-ав) б 7,35 (д, 9-52,4 Гц, 1Н), 7,29 (дд, уУ-8,4, 2,4 Гц, 1Н), 7,06 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 3,85 (с,
ЗН), 1,30 (с, 9Н), 1,29 (с, 9Н).
Метод 20
У реакційну посудину, у яку завантажений 4-диметиламінопіридин (ДМАП, 3,16 г, 25,7 ммоль) і 2,4-ди-трет-бутилфенол (сполука 29, 103,5 г, 501,6 ммоль), додають метиленхлорид (415 г, 313 мл), і розчин перемішують до розчинення усіх твердих речовин. Потім додають триетиламін (76 г, 751 ммоль) і розчин охолоджують до 0-5"С. Потім по краплях додають метилхлорформіат (52 г, 550,3 ммоль) протягом більше 2,5-4 годин, зберігаючи температуру розчину 0-5 70. Потім реакційну суміш повільно нагрівають до 23-28 "С і перемішують протягом 20 годин. Реакційну суміш потім охолоджують до 10-15 "С і завантажують 150 мл води. Суміш перемішують при 15-20 7С протягом 35-45 хвилин і водний шар потім відділяють і екстрагують 150 мл метиленхлориду. Органічні шари об'єднують і нейтралізують 2,5 95 НСІ (водн.) при температурі 5-20 "С з одержанням кінцевого рН 5-6. Органічний шар потім промивають водою і концентрують у вакуумі при температурі нижче 20 7С до 150 мл з одержанням сполуки 30 у метиленхлориді.
Методика одержання 5-нітро-2,4-ди-трет-бутилфенілметилкарбонату (31) - о реч Сом ие
М 4 00 нев ню» шище
Ок Кк
НКУ ? ге
Її Ї зо 31
Метод 2Е
До перемішуваного розчину сполуки 30 (6,77 г, 25,6 ммоль) додають 6 мл 1:1 суміші сірчаної кислоти й азотної кислоти при 0 "С по краплях. Суміш нагрівають до кімнатної температури і перемішують протягом 1 години. Продукт очищають із застосуванням рідинної хроматографії (ІЗБСО, 120 г, 0-7 96 ЕІОАс/гексан, 38 хв.) з одержанням близько 8:1-10:1 суміші регіоізомерів сполуки 31 у вигляді білої твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 7,63 (с, 1Н), 7,56 (с, 1Н), 3,87 (с, ЗН), 1,36 (с, 9Н), 1,32 (с, 9Н). ВЕРХ час утримання 3,92 хв. 10-99 95 СНЗІСМ, 5 хв. прогін; ІЕР-МС 310 пт/: (МН).
Метод 2Е
До сполуки 30 (100 г, 378 ммоль) додають ДХМ (540 г, 408 мл). Суміш перемішують до розчинення усіх твердих речовин і потім охолоджують до -5-0 "С. Потім по краплях додають концентровану сірчану кислоту (163 г), зберігаючи вихідну температуру реакції, і суміш перемішують протягом 4,5 години. Потім по краплях додають азотну кислоту (62 г) протягом більше 2-4 годин, зберігаючи вихідну температуру реакції, і потім перемішують при цій температурі протягом ще 4,5 години. Реакційну суміш потім повільно додають у холодну воду,
зберігаючи температуру нижче 5 "С. Гашену реакційну суміш потім нагрівають до 25 "С і водний шар видаляють і екстрагують метиленхлоридом. Об'єднані органічні шари промивають водою, сушать із застосуванням Ма»25О4 і концентрують до 124-155 мл. Додають гексан (48 г), і одержану суміш знову концентрують до 124-155 мл. Потім до суміші додають ще гексан (160 г).
Потім суміш перемішують при 23-27 "С протягом 15,5 години і потім фільтрують. До фільтрувального коржа додають гексан (115 г), одержану суміш нагрівають до температури кипіння зі зворотним холодильником і перемішують протягом 2-2,5 години. Потім суміш охолоджують до 3-7 "С, перемішують протягом ще 1-1,5 години і фільтрують з одержанням сполуки 31 у вигляді блідо-жовтої твердої речовини.
Методика одержання 5-аміно-2,4-ди-трет-бутилфенілметилкарбонату (32) чо І т - ій
С ей, КОМ. ну ан весни пи нини тше п. еле ши
Ка ЗЕ 2,4-Ди-трет-бутил-5-нітрофенілметилкарбонат (1 екв.) завантажують у придатний для гідрогенування реактор, потім 5 95 Ра/С (2,50 95 мас. сухої речовини, Уоппзоп-Майнеєу Туре 37).
У реактор завантажують Меон (15 об.) і систему закривають. Систему продувають М? (г) і потім створюють тиск до 2 бар Не (г). Реакцію проводять при температурі реакції 25--5 "С. Після завершення реакції, реакційну суміш фільтрують і реактор/лорж промивають Меон (4 об.).
Одержаний фільтрат відганяють у вакуумі при температурі не більш 50 "С до 8 об. Додають воду (2 об.) при температурі 45-55 7С. Одержану суспензію охолоджують до 0-5 С. Суспензію зберігають при 0-5 "С протягом не менше 1 години і фільтрують. Корж промивають один раз 0-5 С мМеон/нго (8:2) (2 об.). Корж сушать у вакуумі (-0,90 бар і -0,86 бар) при 35-40 С з одержанням сполуки 32. "Н-'ЯМР (400 МГц, ДМСО-св) б 7,05 (с, 1Н), 6,39 (с, 1Н), 4,80 (с, 2Н), 3,82 (с, ЗН), 1,33 (с, 9Н), 1,23 (с, 9Н).
Як тільки реакція завершується, одержану суміш розбавляють від близько 5 до 10 об'ємів
Меон (наприклад, від близько 6 до близько 9 об'ємів Меон, від близько 7 до близько 8,5 об'єму
Меон, від близько 7,5 до близько 8 об'ємів МеОН або близько 7,7 об'єму МеонН), нагрівають до температури близько 35-55 "С, фільтрують, промивають і сушать як описано вище.
Одержання /-М-(2,4-ди-трет-бутил-5-гідроксифеніл)-4-оксо-1,4-дигідрохінолін-3-карбоксаміду (сполука 2) о
Нм, сх Ж, я
Е ше й совок тож А. ща ; Ку й во зни ші й ТЕР, пмнднх я й щі
Я ше
ОН, шк ве
ПЕРО ММ ее па ЧИ Ї - . ; Я сао пон сои а
І НЕ НИ СВУ От ї ї ї щу М - : сх
М й
Спопука У
Зо 4-Оксо-1,4-дигідрохінолін-3-карбонову кислоту (сполука 26, 1 екв.) і 5-аміно-2,4-ди-трет- бутилфенілметилкарбонат (сполука 32, 1,1 екв.) завантажують у реактор. Додають 2-МетТГФ (4 об., відносно кислоти), потім ТЗ3Р Ф 50 95 розчин у 2-МеТГ Ф (1,7 екв.). Посудину з завантаженим
ТЗР промивають 2-МетГФ (0,6 о0об6.). Потім додають піридин (2 екв.), і одержану суспензію нагрівають до 47,5--5 "С і витримують при цій температурі протягом 8 годин. Беруть зразок і перевіряють завершення реакції за допомогою ВЕРХ. Після завершення одержану суміш охолоджують до 25--2,5 "С. Додають 2-МетГФ (12,5 об.) для розведення суміші. Реакційну суміш промивають водою (10 об.) 2 рази. Додають 2-МеТтГФ для доведення загального об'єму реакційної суміші до 40 об. (416,5 об. завантажено). До цього розчину додають МаОМе/мМеон (1,7 екв.) для проведення метанолізу. Реакційну суміш перемішують протягом не менше 1 години і перевіряють завершення реакції за допомогою ВЕРХ. Після завершення реакцію гасять 1М НСЇ (10 об.) і промивають 0,1М НСЇІ (10 об.). Органічний розчин остаточно фільтрують для видалення будь-яких частинок і поміщають у другий реактор. Відфільтрований розчин концентрують при температурі не більш 35 "С (температура кожуха) і не менше 8 "С (внутрішня температура реакції) при зниженому тиску до 20 об. СНзСМ додають до 40 об. і розчин концентрують при температурі не більше 35"С (температура кожуха) і не менше 8"С (внутрішня температура реакції) до 20 об. Цикли додавання СНЗіСМ і концентрації повторюють ще 2 рази, одержуючи в загальному З додавання СНіІСМ і 4 концентрації до 20 об. Після кінцевої концентрації до 20 об., додають 16 об. СНЗСМ, потім додають 4 об. НгО для одержання кінцевої концентрації 40 об. 1095 Н2О/СНазСМ відносно вихідної кислоти. Цю суспензію нагрівають до 78-45 "С (кипіння зі зворотним холодильником). Суспензію потім перемішують протягом не менше 5 годин. Суспензію охолоджують до 0-5 С протягом більше 5 годин і фільтрують. Корж промивають 0-5 "С СНзіСМ (5 об.) 4 рази. Одержану тверду речовину (сполуку 2) сушать у вакуумній печі при 50-55 "С. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) б 12,8 (с, 1Н), 11,8 (с, 1Н), 9,2 (с, 1Н), 8,9 (с, 1Н), 8,3 (с, 1Н), 7,2 (с, 1Н), 7,9 (т, 1Н), 7,8 (д, 1Н), 7,5 (т, 1Н), 7,1 (с, 1Н), 1,4 (с,
ОН), 1,4 (с, 9Н).
Альтернативне одержання М-(2,4-ди-трет-бутил-5-гідроксифеніл)-4-оксо-1,4-дигідрохінолін-
З-карбоксаміду (сполука 2)
МОМ, ре рертрон спа Щ с ок я ме М х зв о о "Я й у
І Порода нини руль
Й З-МЕТІ В, ТР, придни и на ни й че М ух р а "з
СО і» дооодм змюмоменомете 04 я лине снюМ | те га й помнонооононоонро нн ний Я ЧАД АХ 4-Оксо-1,4-дигідрохінолін-3-карбонову кислоту (сполука 26, 1 екв.) і 5-аміно-2,4-ди-трет- бутилфенілметилкарбонат (сполука 32, 1,1 екв.) завантажують у реактор. Додають 2-МетГФф (4 об., відносно кислоти), потім ТЗ3Р Ф 50 95 розчин у 2-МеТГ Ф (1,7 екв.). Посудину з завантаженим
ТЗР промивають 2-МетГФфФ (0,6 0о6.). Потім додають піридин (2 екв.) і одержану суспензію нагрівають до 47,5--5 "С і витримують при цій температурі протягом 8 годин. Беруть зразок і перевіряють завершення реакції за допомогою ВЕРХ. Після завершення одержану суміш
Зо охолоджують до 20-5 "С. Додають 2-МетГФф (12,5 об.) для розведення суміші. Реакційну суміш промивають водою (10 об.) 2 рази й у реактор додають 2-МетГФ (16,5 об.). До цього розчину додають 30 95 мас./масє. МаОМе/мМеон (1,7 екв.) для проведення метанолізу. Реакційну суміш перемішують при 25-45 7"С протягом не менше 1 години і перевіряють завершення реакції за допомогою ВЕРХ. Після завершення реакцію гасять 1,2М НСІ/НгО (10 об.) і промивають 0,1М
НОНгО (10 об.). Органічний розчин остаточно фільтрують для видалення будь-яких частинок і поміщають у другий реактор.
Відфільтрований розчин концентрують при температурі не більше 35"С (температура кожуха) і не менше 8 "С (внутрішня температура реакції) при зниженому тиску до 20 об. СНзЗСМ додають до 40 об. і розчин концентрують при температурі не більше 35 "С (температура кожуха) і не менше 8 "С (внутрішня температура реакції) до 20 об. Цикли додавання СНзіСМ і концентрації повторюють ще 2 рази, одержуючи в загальному З додавання СНзСМ і 4 концентрації до 20 об. Після кінцевої концентрації до 20 об., додають 16 об. СНЗСМ, потім додають 4 об. НгО для одержання кінцевої концентрації 40 об. 10 95 НгО/СНзЗСМ відносно вихідної кислоти. Цю суспензію нагрівають до 78-45 "С (кипіння зі зворотним холодильником).
Суспензію потім перемішують протягом не менше 5 годин. Суспензію охолоджують до температури від 20 "С до 25 "С протягом більше 5 годин і фільтрують. Корж промивають СНЗСМ (5 об.), нагрівають до температури від 20 "С до 25"С 4 рази. Одержану тверду речовину (сполуку 2) сушать у вакуумній печі при 50--5 "С. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) 5 12,8 (с, 1Н), 11,8 (с, 1Н), 9,2 (с, 1Н), 8,9 (с, 1Н), 8,3 (с, 1Н), 7,2 (с, 1Н), 7,9 (т, 1Н), 7,8 (д, 1Н), 7,5 (т, 1Н), 7,1 (с, 1Н), 1,4 (с, 9Н), 1,4 (с, 9Н).
Методика перекристалізації М-(2,4-ди-трет-бутил-5-гідроксифеніл)-4-оксо-1,4-дигідрохінолін-
З-карбоксаміду (сполука 2) он Ж он 1301 м НС ПИ их 2-МетгФ М н 2УРАс СОС
М М й Н
Сполуку 2 (1 екв.) завантажують в реактор. Додають 2-МетТГФф (20 об.), потім 01М НС (5 об.). Двофазовий розчин перемішують і розділяють, і верхню органічну фазу промивають двічі
ОМ НС (5 об.). Органічний розчин остаточно фільтрують для видалення будь-яких частинок і поміщають у другий реактор. Відфільтрований розчин концентрують при температурі не більше 35"С (температура кожуха) і не менше 8 "С (внутрішня температура реакції) при зниженому тиску до 10 об. Додають ізопропілацетат (ІРАс) (10 об.), і розчин концентрують при температурі не більше 35 "С (температура кожуха) і не менше 8 "С (внутрішня температура реакції) при зниженому тиску до 10 об. Додавання ІРАс і концентрацію повторюють ще 2 рази, одержуючи загалом З додавання ІРАс і 4 концентрації до 10 об. Після кінцевої концентрації завантажують 10 об. ІРАс, і суспензію нагрівають до кипіння зі зворотним холодильником і витримують при цій температурі протягом 5 годин. Суспензію охолоджують до 0-5 "С протягом більше 5 годин і фільтрують. Корж промивають ІРАс (5 об.) один раз. Одержану тверду речовину сушать у вакуумній печі при температурі 50-5 70.
Приклад 3. Одержання твердої дисперсії аморфної сполуки 1 і аморфної сполуки 2 (171), яка по суті не містить полімер 56,5 г сполуки 1 і 56,5 г сполуки 2 додають у 895,9 г 90:10 метилетилкетону (МЕК):води в 2- літровій пляшці з темного скла. Матеріал перемішують доти, поки обидві сполуки не розчиняться, і сушать розпиленням із застосуванням набору Виспі Міпі Зргау Огуег із застосуванням параметрів, описаних нижче в таблиці 8.
Коо)
Таблиця 8
Параметри обробки 50/50 висушеної розпиленням дисперсії
Продукт другий раз сушать у вакуумній печі при продуванні азотом протягом 2 годин при 60 "С їі протягом ночі при 80 "С. На фігурі 5 представлене зображення СЕМ такої висушеної розпиленням дисперсії. Відповідно до фігур 1 і 2, аморфна форма підтверджується ПРД і ДСК, показуючи температуру склування 124 "С.
Відповідно до фігури З, висушену розпиленням дисперсію піддають твердофазному аналізу
ЯМР для "Н-'Н спінової дифузії на сполуці 1 і сполуці 2. Для одержання ЯМР-спектра на фігурі З застосовують наступні параметри твердофазного ЯМР:
19г Ті (час спін-решіткової релаксації): 7-9 секунд, обертання: 12,5 кГц, темп. (К): 275, референс: 29,5 ч./млн. адамантан, рго: 0,1-50 мс.
Як показано у твердофазному ЯМР-спектрі на фігурі 3, сполука 1 і сполука 2 контактують на молекулярному рівні.
Відповідно до фігури 4, "ЕЕ ї ї3Сб твердофазний спектр ЯМР записують для висушеної розпиленням дисперсії сполуки 1 і сполуки 2. На фігурі 4 (верх) представлене накладення піка А і піка В. На фігурі 4 (низ) представлений пік С.
ПІК А: 30 СРМАБ5
Одержання зразка: сполуку 1 і сполуку 2 кріоподрібнюють/кріоперемелюють протягом 100
ХВ.
І"НТ:0,85 с, обертання: 12 кГц, референс: 29,5 ч./млн. адамантан, темп. (К): 275.
ПІК В: 30 СРМАБ5
Одержання зразка: висушену розпиленням дисперсію сушать протягом 72 год.
ІН Т:0,85 с, обертання: 12 кГц, референс: 29,5 ч./млн. адамантан, темп. (К): 275,
ПІК С: 9Е МА5
Одержання зразка: висушену розпиленням дисперсію сушать протягом 72 год. 19 Ти: 7-9 с, обертання: 12,5 кГц, референс: 29,5 ч./млн. адамантан, темп. (К): 275,
Коо) КО:2 с.
Термогравіметричний аналіз проводять для висушеної розпиленням дисперсії, підданої наступній обробці: зразок А: З дні при 90 "С у вакуумі, потім продування Мг2, зразок В: З дні при 40 "С.
На фігурі 5 представлене зображення СЕМ такої висушеної розпиленням дисперсії.
Приклад 4. Одержання твердої дисперсії аморфної сполуки 1 і аморфної сполуки 2 (1:3), яка по суті не містить полімер 29,94 г сполуки 1 і 90,01 г сполуки 2 додають до 955,7 г 90:10 метилетилкетону (МЕК):води в 2-пітровій пляшці з темного скла. Матеріал перемішують доти, поки обидві сполуки не розчиняться, і сушать розпиленням із застосуванням набору Виспі Міпі бргау Огуег із застосуванням параметрів, описаних нижче в таблиці 9.
Таблиця 9
Параметри обробки 25/75 висушеної розпиленням дисперсії 700 г розчину сушать розпиленням. Продукт повторно сушать у вакуумній печі при продуванні азотом протягом ночі при 80 "С. Відновлюють приблизно 20 г аморфної сполуки 1 і сполуки 2 (26595 вихід). На фігурі 8 представлене зображення СЕМ такої висушеної розпиленням дисперсії. Відповідно до фігур 6 і 7, аморфна форма підтверджується ПРД і ДСК, показуючи температуру склування 155 "С.
Приклад 5. Одержання твердої дисперсії аморфної сполуки 1 і аморфної сполуки 2 (1:10), яка по суті не містить полімер 2,03 г сполуки 1 і 20,08 г сполуки 2 додають до 234,1 г 90:10 метилетилкетону (МЕК):води в 0,5-літровій пляшці з темного скла. Матеріал перемішують доти, поки обидві сполуки не розчиняться, і сушать розпиленням із застосуванням набору Виспі Міпі Зргау Огуег із застосуванням параметрів, описаних нижче в таблиці 10.
Таблиця 10
Параметри обробки 9/91 висушеної розпиленням дисперсії
Відновлюють приблизно 15 г аморфної сполуки 1 і сполуки 2 (68 95 вихід). Матеріал удруге сушать у вакуумній печі при 60 "С протягом З днів.
Приклад 6. Одержання твердої дисперсії аморфної сполуки 1 і аморфної сполуки 2 (10:1), яка по суті не містить полімер 20,03 г сполуки 1 і 2,04 г сполуки 2 додають до 231,1 г 90:10 метилетилкетону (МЕК):води в 0,5-літровій пляшці з темного скла. Матеріал перемішують доти, поки обидві сполуки не розчиняться, і сушать розпиленням із застосуванням набору Виспі Міпі Зргау Огуег із застосуванням параметрів, описаних нижче в таблиці 11.
Таблиця 11
Параметри обробки 9/91 висушеної розпиленням дисперсії
Відновлюють приблизно 11 г аморфної сполуки 1 і сполуки 2 (50 95 вихід). Матеріал удруге сушать у вакуумній печі при 60 "С протягом З днів. Аморфну форму підтверджують ПРД і ДСК.
Приклад 7. Одержання твердої дисперсії аморфної сполуки 1 і аморфної сполуки 2 (1:3) методом гарячого пресування/високої температури
Сполуку 1 і сполуку 2 сушать розпиленням у відношенні (25 96 мас. сполуки 1/75 95 мас. сполуки 2) із застосуванням системи розчинників, що включає метанол. Одержана суміш містить 595 твердих речовин. Дійсні кількості матеріалів, застосовуваних у цій методиці, перераховані в таблиці 12.
Таблиця 12
Матеріали для сушіння розпиленням і їх кількості 3553,0
Сполуку 1 і сполуку 2 додають до метанолу з одержанням суспензії при кімнатній температурі в посудині придатного розміру. Цю суспензію переносять у теплообмінник через насос високого тиску. Тверді речовини потім розчиняють при цільовій температурі в теплообміннику перед подачею в пульверизатор.
Одержану суспензію сушать розпиленням у розпилювальній сушарці РБО1 із застосуванням розпилювача з миттєвим випаровуванням Вепа гезеагсй. Параметри роботи розпилювальної сушарки перераховані в таблиці 13.
Таблиця 13
Робочі параметри розпилювальної сушарки
Тиск газу на кожусі розпилювача (ф/д?
Тиск потоку (ф/д?
Швидкість потоку (г/хв.)
Темп. на вході СС)
Темп. на виході СС)
Вологу ВРД збирають і поміщають у вакуумну полицеву сушарку з продувним азотом через ризики можливого окислювання. Залишкові рівні метанолу тестують протягом більш 24 год. до визначення низьких рівнів (-10 ч./млн.). Висушений продукт аналізують для визначення об'ємної ваги і розміру частинок з одержанням значень 0,24 г/мл і 050 6 мкм, відповідно.
Приклад 8. Одержання твердої дисперсії, яка містить по суті аморфну сполуку 1 ії ГПМЦ- полімер
Систему розчинників, що включає дихлорметан (ДХМ) і метанол (Меон), складають відповідно до пропорції 80 95 мас. ДХМ/20 95 мас. Меон у контейнері придатного розміру, обладнаному магнітною мішалкою і пластиною для змішування. У цю систему розчинників гідропропілметилцелюлозний полімер (ГПМЦ, сорт Е15) і сполуку 1 додають відповідно до пропорції 20 95 мас. гіпромелози/80 96 мас. сполуки 1. Одержана суміш містить 12,5 95 мас. твердих речовин. Дійсні кількості інгредієнтів і розчинників, застосовуваних для одержання цієї суміші, представлені в таблиці 14 нижче.
Таблиця 14
Інгредієнти твердої розпилюваної дисперсії аморфної сполуки 1 11111111 Одиниці | Партія 2400 гом г 11716002
Усього твердих речовин 3000 16800 4200 21000
Загальна вага розпилюваного розчину 24000
Суміш перемішують доти, поки вона не стане по суті гомогенною й усі компоненти практично не розчиняться.
Розпилювальну сушарку, Аппудго М5-35 Зргау Огіег, обладнану двома 0,8 мм пульверизаторами для рідини (серія ЗспіїскК 970/0 54), застосовують у звичайному режимі сушіння розпиленням, використовуючи параметри процесу сухого розпилення, зазначені в таблиці 15 нижче.
Таблиця 15
Параметри процесу сушіння розпиленням дисперсії для одержання твердої розпилюваної дисперсії аморфної сполуки 1
Високоефективний циклонний сепаратор відділяє вологий продукт з розпилюваного газу і парів розчинника. Вологий продукт переносять на лотки і поміщають у вакуумну сушарку для зниження кількості залишкових розчинників до рівня менше близько 3000 ч./млн. для Мен і менше 600 ч./млн. для ДХМ з одержанням висушеної розпиленням дисперсії аморфної сполуки 1, що містить «0,02 до МеОн і «0,06 96 ДХМ.
Приклад 9. Одержання твердої дисперсії, яка містить по суті аморфну сполуку 2 ії САГІПМЦ- полімер
Систему розчинників, що включає МЕК і ДІ воду, складають відповідно до пропорції 90 95 мас. МЕКЛО 95 мас. ДІ води, нагрівають до температури 20-30 "С у реакторі, обладнаному магнітною мішалкою і тепловим ланцюгом. У цю систему розчинників сукцинат ацетату гіпромелози (САГІПМЦ) (сорт НС), ЛЕН і сполуку 2 додають відповідно до пропорції 19,5 Фо мас. сукцинату ацетату гіпромелози/0,5 96 мас. ЛОН/В8О 95 мас. сполуки 2. Одержана суміш містить 10,5 95 мас. твердих речовин. Дійсні кількості інгредієнтів і розчинників, застосовуваних для одержання цієї суміші, представлені в таблиці 16 нижче.
Таблиця 16
Інгредієнти твердої розпилюваної дисперсії аморфної сполуки 2 11111111 Одиниці | Партія
Температуру суміші доводять до інтервалу 20-45 "С і перемішують доти, поки суміш не стане по суті гомогенною й усі компоненти практично не розчиняться.
Розпилювальну сушарку, Міго РБО4 Соттегсіаї Зргау Огуег, обладнану нагнітальним пульверизатором (Зргау Зузіет5 Махітит Рабхзаде, серія 5К-МЕР, що має розмір отвору/сердечника 54/21), обладнаним кришкою для захисту від відкладень, застосовують у звичайному режимі сушіння розпиленням, використовуючи параметри процесу сухого розпилення, зазначені в таблиці 17 нижче.
Таблиця 17
Параметри процесу сушіння розпиленням дисперсії для одержання твердої розпилюваної дисперсії аморфної сполуки 2
Високоефективний циклонний сепаратор відділяє вологий продукт з розпилюваного газу і парів розчинника. Вологий продукт містить 8,5-9,7 96 МЕК і 0,56-0,83 96 води і має середній розмір частинок 17-19 мкм і об'ємну густину 0,27-0,33 г/см3. Вологий продукт переносять у 4000- літрову двоконусну вакуумну сушарку з нержавіючої сталі для сушіння для зниження залишкових розчинників до рівня менше близько 5000 ч./млн. і з одержанням висушеної розпиленням дисперсії аморфної сполуки 2, що містить «0,03 90 МЕКІі 0,3 90 води.
Приклад 10. Одержання твердої дисперсії аморфної сполуки 1 і аморфної сполуки 2 (1:1)
Сполуку 1 і сполуку 2 сушать розпиленням у співвідношенні 1:1 (40 9о мас. сполуки 1/40 95 мас. сполуки 2) разом з 20 95 мас. полімеру сукцинату ацетату гіпромелози (САГПМЦ, сорт НО) із застосуванням системи розчинників, що містить 90 95 мас. метилетилкетону (МЕК)/10 95 мас.
ДІ води. Одержана суміш містить 1195 твердих речовин. Дійсні кількості матеріалів, застосовуваних у цій методиці, перераховані в таблиці 18.
Таблиця 18
Матеріали для сушіння розпиленням і їх кількості
МЕК ії воду змішують при кімнатній температурі в посудині придатного розміру з застосуванням магнітної мішалки. Сполуку 2 додають у суміш МЕК/води і перемішують до розчинення. Потім додають сполуку 1 і перемішують до розчинення. Нарешті, додають
САГПМЦ-НО і перемішують до розчинення.
Одержану суміш сушать розпиленням на розпилювальній сушарці Виспі В-290 із застосуванням 2 рідинних пульверизаторів, 1,5 мм. Робочі параметри розпилювальної сушарки представлені в таблиці 19.
Таблиця 19
Робочі параметри розпилювальної сушарки
Задане значення параметра
Темп. на вході СС)
Темп. на виході (С)"
Ротометр (мм)
Насос для розчину (95) во
Тиск на фільтрі (ф/дУ)"
Тиск азоту (ф/д?
Аспіратор (965)
Температура конденсатора (СС) «Реальний показник, не задане значення.
Вологу ВРД збирають і поміщають у вакуумну піч при температурі навколишнього середовища і сушать доти, поки залишкові рівні МЕК не досягнуть «5000 ч./млн. Висушений продукт аналізують для визначення об'ємної густини і розміру частинок з одержанням значень 0,33 г/мл і 050 4,092 мкм, відповідно.
Приклад 11. Одержання твердої дисперсії аморфної сполуки 1 і аморфної сполуки 2 (271)
Сполуку 1 і сполуку 2 сушать розпиленням у співвідношенні 2:1 (53 9о мас. сполуки 1/27 95 мас. сполуки 2) разом з 20 95 мас. полімеру сукцинату ацетату гіпромелози (САГПМЦ, сорт НО) із застосуванням системи розчинників, що містить 90 906 мас. метилетилкетону (МЕК)/10 95 мас.
ДІ води. Одержана суміш містить 1195 твердих речовин. Дійсні кількості матеріалів, застосовуваних у цій методиці, перераховані в таблиці 20.
Таблиця 20
Матеріали для сушіння розпиленням і їх кількості
САГПМЦ-НО 546
МЕК ї воду змішують при кімнатній температурі в посудині придатного розміру з застосуванням магнітної мішалки. Сполуку 2 додають у суміш МЕК/води і перемішують до розчинення. Потім додають сполуку 1 і перемішують до розчинення. Нарешті, додають
САГПМЦ-НО і перемішують до розчинення.
Одержану суміш сушать розпиленням на розпилювальній сушарці Виспі В-290 із застосуванням 2 рідинних пульверизаторів, 1,5 мм. Робочі параметри розпилювальної сушарки представлені в таблиці 21.
Таблиця 21
Робочі параметри розпилювальної сушарки
Насосдлярозчину(96)..////сСссСснсгсггггг11Ї111111111111111111116011111ссссСсСсСС «Реальний показник, не задане значення.
Вологу ВРД збирають і поміщають у вакуумну піч при температурі навколишнього середовища і сушать доти, поки залишкові рівні МЕК не досягнуть «5000 ч./млн. Висушений продукт аналізують для визначення об'ємної густини і розміру частинок з одержанням значень 0,35 г/мл і 050 4,682 мкм, відповідно.
Приклад 12. Одержання таблетованої композиції сухим гранулюванням вальцюванням
Обладнання
Змішувач Турбула, М-подібний змішувач або бункерний змішувач, роликовий прес Сегеїв5, таблетковий прес Ріссоїа.
Просівання/зважування
Тверда дисперсія, що містить по суті аморфну сполуку 1, тверда дисперсія, що містить по суті аморфну сполуку 2, і наповнювачі можуть бути просіяні до або після зважування. Придатні розміри сит включають 30 меш або 60 меш.
Змішування
Тверда дисперсія, що містить по суті аморфну сполуку 1, тверда дисперсія, що містить по суті аморфну сполуку 2, і наповнювачі можуть бути додані в змішувач у різному порядку. Може знадобитися додаткова стадія змащування. Змішування і змащування можуть здійснюватися в змішувачі Турбула, М-подібному змішувачі або бункерному змішувачі. Компоненти можуть змішуватися протягом 10 хвилин або можуть змащуватися протягом 4 хвилин.
Сухе гранулювання
Суміш може бути гранульована з застосуванням роликового преса Сегеї5. Суміш може бути гранульована з застосуванням об'єднаних гладких/гладких вальців з вбудованим вальцювальним ситом 0,8 меш з ротором, що знаходиться в поглибленні, і лопатевою мішалкою. Роликовий прес Сегпеї5 може працювати при зазорі між вальцями 2 мм, тиску вала 4
КНсм, швидкості вала 2 об./хв., швидкості мішалки 15 об./хв., швидкості гранулювання по годинниковій стрілці/проти годинникової стрілки 80/80 ою./хв. і осцилюванні по годинниковій стрілці/проти годинникової стрілки 330/360 градусів. Одержані стрічки можуть бути подрібнені вбудованою мішалкою, обладнаною ситом 0,8 меш.
Зо Змішування
Одержані на роликовому пресі гранули можуть бути змішані з додатковими гранульованими наповнювачами, такими як наповнювач, розпушувач і, при необхідності, мастильний агент, із застосуванням змішувача Турбула, М-подібного змішувача або бункерного змішувача.
Компоненти можуть змішуватися протягом 10 хвилин або можуть змащуватися протягом 4 хвилин.
Пресування
Суміш для пресування може бути спресована в таблетки за допомогою одноповерхового або роторного таблеткового преса, такого як прес Ріссоїа, із застосуванням інструмента Тооїїпд бЗіге О Сарієї Тооїїпд (0,568"х0,2885"). Маса таблеток, що містять дозу 50 мг по суті аморфної сполуки 1 і 150 мг по суті аморфної сполуки 2, може складати близько 400 або 600 мг.
Таблиця 22
Таблетка, що містить 50 мг сполуки 1 і 150 мг сполуки 2 шин дн ОЦ (мг) 11111111 СполлкагВРД//////7777777777777777711 17111111 1875 11111111 |Мікрокристалчнацелюлоза.//-:/ "У. | 7 11695 Ж 11111111 Кроскармелозанатрію. //-:/ / | 777777 17911 11111111 Стеаратмавню.д//-: М: |17777717171/7л096сС1щ нини: нини: пи 11111111 Кроскармелозанатрію.д//-:/ 11111111 Стеаратмавню.д//-:/:Л/777777777711С|111111111еос1С нин: ня пил ся сум
Приклад 13. Одержання таблетованої композиції, що містить 100 мг сполуки 1 ї 150 мг сполуки 2, сухим гранулюванням вальцюванням
Обладнання
Змішувач Турбула, М-подібний змішувач або бункерний змішувач, роликовий прес Сегієвїів5,
МТ5 Опімегза! Тевііпд Зувівт.
Просівання/зважування
Тверда дисперсія, що містить по суті аморфну сполуку 1, тверда дисперсія, що містить по суті аморфну сполуку 2, і наповнювачі можуть бути просіяні до або після зважування. Придатні розміри сит включають 30 меш або 60 меш.
Змішування
Тверда дисперсія, що містить по суті аморфну сполуку 1, тверда дисперсія, що містить по суті аморфну сполуку 2, і наповнювачі можуть бути додані в змішувач у різному порядку. Може знадобитися додаткова стадія змащування. Змішування і змащування можуть здійснюватися в змішувачі Турбула, М-подібному змішувачі або бункерному змішувачі. Компоненти можуть змішуватися протягом 10 хвилин або можуть змащуватися протягом 4 хвилин.
Сухе гранулювання
Суміш може бути гранульована з застосуванням роликового преса Сегієї5. Суміш може бути гранульована з застосуванням об'єднаних гладких/лгладких вальців з вбудованим вальцювальним ситом 0,8 меш з ротором, що знаходиться в поглибленні, і лопатевою мішалкою. Роликовий прес Сегпеї5 може працювати при зазорі між вальцями 2 мм, тиску вала 4
КНсем, швидкості вала 2 об./хв., швидкості мішалки 15 об./хв., швидкості гранулювання по годинниковій стрілці/проти годинникової стрілки 80/80 об./хв. і осцилюванні по годинниковій стрілці/проти годинникової стрілки 330/360 градусів. Одержані стрічки можуть бути подрібнені вбудованою мішалкою, обладнаною ситом 0,8 меш.
Змішування
Одержані на роликовому пресі гранули можуть бути змішані з додатковими гранульованими наповнювачами, такими як наповнювач, розпушувач і, при необхідності, мастильний агент, із
Зо застосуванням змішувача Турбула, М-подібного змішувача або бункерного змішувача.
Компоненти можуть змішуватися протягом 10 хвилин або можуть змащуватися протягом 4 хвилин.
Пресування
Суміш для пресування може бути спресована в таблетки за допомогою одноповерхового або роторного таблеткового преса, такого як прес МТЗ ОШпімегза! Тевіпд Зувіет, із застосуванням інструмента Тооїїпуд 5іле О Сарієї Тооїїпуд (0,65"х0,33"). Маса таблеток, що містять дозу 100 мг по суті аморфної сполуки 1 і 150 мг по суті аморфної сполуки 2, може складати близько 500 або 700 мг.
Таблиця 23
Таблетка, що містить 100 мг сполуки 1 і 150 мг сполуки 2
ПИ ПИТИ іі тій (мг) 11111111 СполлкагВРД//////7777777777777171717171171711111111 18751 11111111 |Мікрокристалчнацелюлоза.//-://У.С/ССССС/117111111 14545 щ-: 11111111 Кроскармелозанатрію.//-:/ / 77/17 21651 11111111 Стеаратмавню.д//-.:/:6/7777777777111711111111112041 нини: нн шити т 11111111 Кроскармелозанатрію.д//-:/ ////7777/177777171902 11111111 Стеаратмавню.//-./:/7777777777771с7111111111150С1С нн: ншшннн по ТОРТ
Приклад 14. Одержання таблетованої композиції, що містить 100 мг сполуки 1 і 150 мг сполуки 2, сухим гранулюванням вальцюванням
Обладнання
Змішувач Турбула, М-подібний змішувач або бункерний змішувач, роликовий прес Сегієвїів5, таблетувальний прес Сошгісу, система нанесення покриття Отеда.
Просівання/зважування
Тверда дисперсія, що містить по суті аморфну сполуку 1, тверда дисперсія, що містить по суті аморфну сполуку 2, і наповнювачі можуть бути просіяні до або після зважування. Придатні розміри сит включають 24К або 60 меш.
Змішування
Тверда дисперсія, що містить по суті аморфну сполуку 1, тверда дисперсія, що містить по суті аморфну сполуку 2, і наповнювачі можуть бути додані в змішувач у різному порядку.
Змішування може здійснюватися в змішувачі Турбула, М-подібному змішувачі або бункерному змішувачі. Компоненти можуть змішуватися протягом 25 хвилин.
Сухе гранулювання
Суміш може бути гранульована з застосуванням роликового преса Сегієї5. Суміш може бути гранульована з застосуванням об'єднаних гладких/гладких вальців з вбудованим вальцювальним ситом 0,8 меш з ротором, що знаходиться в поглибленні, і лопатевою мішалкою. Роликовий прес Сегпеї5 може працювати при зазорі між вальцями З мм, тиску вала 10 кНесм, швидкості вала 8 об./хв., швидкості мішалки 15 об./хв., швидкості гранулювання по годинниковій стрілці/проти годинникової стрілки 150/150 об./хв. і осцилюванні по годинниковій стрілці/проти годинникової стрілки 375/375 градусів. Одержані стрічки можуть бути подрібнені вбудованою мішалкою, обладнаною ситом 0,8 меш.
Змішування
Одержані на роликовому пресі гранули можуть бути змішані з додатковими гранульованими наповнювачами, такими як наповнювач, розпушувач і, при необхідності, мастильний агент, із застосуванням змішувача Турбула, М-подібного змішувача або бункерного змішувача.
Зо Компоненти можуть змішуватися протягом 7 хвилин або можуть змащуватися протягом 5 хвилин.
Пресування
Суміш для пресування може бути спресована в таблетки за допомогою одноповерхового або роторного таблеткового преса, такого як таблетувальний прес Сошгісу, із застосуванням інструмента Тооїїпд 5іге О Сарієї Тооїїпу (0,625"х0,334"). Маса таблеток, що містять дозу 100 мг по суті аморфної сполуки 1 і 150 мг по суті аморфної сполуки 2, може складати близько 500 або 700 мг.
Нанесення покриття
Серцевини таблеток покривають плівкою з застосуванням дражувального казана безперервної дії Отеда. Суспензію плівкового покриття одержують додаванням порошку
Ораайдгу уеПому 20А120010 в очищену воду. Необхідну кількість суспензії плівкового покриття (3 95 від маси таблетки) розпиляють на таблетки з одержанням бажаного збільшення ваги.
Таблиця 24
Таблетка, що містить 100 мг сполуки 1 і 150 мг сполуки 2 шия 33 ви ОД (мг) 11111111 |СполукагВвРД/////7777777777/ 77717111 1875 Щщ-::БИ 11111111 |Мікрокристалчнацелюлоза.7/-:// | 1314 11111111 |Кроскармелозанатрю //-:/ | 7777296 щ 11111111 0Усьоюї/////7777777771717111111111 1111111 4735 11111111 |Стваратмавнію.їд/////////7777777777717 17111159 нпШШІНЕВНННШИ нн п КУ З (Усьоготаблеткабезпокритя у | 77777777 Ї|17111717175919 Ж ЬКчуЖ (Усьоготаблетказпокритям.ї | (77777777 17117117 6096 2
ІНШІ ВАРІАНТИ
Усі публікації і патенти, зазначені як посилання в даному описі, включені в нього за допомогою посилання до тієї міри, у якій кожна окрема публікація або заявка на патент специфічно й індивідуально включена в даний опис за допомогою посилання. Якщо значення термінів у будь-якому з патентів або публікацій, включених у даний опис за допомогою посилання, суперечить значенням термінів, застосовуваним у даному описі, значення термінів, застосовувані в даному описі, є основними. Більше того, у представленому вище описі розкриті й описані тільки зразкові варіанти даного винаходу. Фахівець у даній галузі техніки зрозуміє з такого опису і з представлених креслень і формули винаходу, що різні зміни, модифікації і варіації можуть бути зроблені, не виходячи за межі суті й обсягу даного винаходу, визначених у формулі винаходу.

Claims (26)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Фармацевтична комбінація, яка містить: першу висушену розпиленням дисперсію і другу висушену розпиленням дисперсію, де перша висушена розпиленням дисперсія містить від приблизно 70 95 мас. до приблизно 90 95 мас. аморфного (К)-1-(2,2-дифторбензої|41|/И1,З|діоксол-5-іл)-М-(1-(2,3-дигідроксипропіл)-6-фтор- 2-(1-гідрокси-2-метилпропан-2-іл)-1Н-індол-5-іл)уциклопропанкарбоксаміду (сполука 1) і від приблизно 10 95 мас. до приблизно 30 95 мас. полімеру, де друга висушена розпиленням дисперсія містить аморфний М-(2,4-біс(1,1-диметилетил)-5- гідроксифеніл|-1,4-дигідро-4-оксохінолін-3-карбоксамід (сполука 2); і де вказана фармацевтична комбінація являє собою таблетку.
2. Фармацевтична комбінація за п. 1, де полімер містить целюлозний полімер.
3. Фармацевтична комбінація за п. 1 або 2, де полімер містить гідроксипропілметилцелюлозу (ГПМЦ).
4. Фармацевтична комбінація за будь-яким з пп. 1-3, де друга висушена розпиленням дисперсія Ко) містить від приблизно 70 95 мас. до приблизно 90 95 мас. сполуки 2 і від приблизно 10 95 мас. до приблизно 30 95 мас. полімеру.
5. Фармацевтична комбінація за п. 4, де полімер у другій висушеній розпиленням дисперсії містить целюлозний полімер.
6. Фармацевтична комбінація за п. 5, де полімер у другій висушеній розпиленням дисперсії містить сукцинат ацетату гідроксипропілметилцелюлози (НРМСАФБ).
7. Фармацевтична комбінація за будь-яким з пп. 1-6, де таблетка містить від приблизно 25 мг до приблизно 125 мг сполуки 1 і від приблизно 100 мг до приблизно 200 мг сполуки 2.
8. Фармацевтична комбінація за п. 7, де таблетка містить приблизно 100 мг сполуки 1.
9. Фармацевтична комбінація за п. 7 або 8, де таблетка містить приблизно 150 мг сполуки 2.
10. Фармацевтична комбінація за будь-яким з пп. 1-9, де фармацевтична комбінація містить один або більше ексципієнтів, вибраних з наповнювача, розпушувача, мастильного агента і будь-якого їх поєднання.
11. Фармацевтична комбінація за п. 10, де фармацевтична комбінація містить наповнювач в кількості від приблизно 30 95 мас. до приблизно 50 95 мас. по масі фармацевтичної комбінації.
12. Фармацевтична комбінація за п. 11, де наповнювач містить мікрокристалічну целюлозу.
13. Фармацевтична комбінація за будь-яким з пп. 10-12, де фармацевтична комбінація містить від приблизно 1 95 мас. до приблизно 10 95 мас. розпушувача по масі фармацевтичної комбінації.
14. Фармацевтична комбінація за п. 13, де розпушувач містить кроскармелозу натрію.
15. Фармацевтична комбінація за будь-яким з пп. 10-14, де фармацевтична комбінація містить приблизно 1 95 мас. мастильного агента по масі фармацевтичної комбінації.
16. Фармацевтична комбінація за п. 15, де мастильний агент містить стеарат магнію.
17. Фармацевтична комбінація за будь-яким з пп. 1-16, де таблетка містить від приблизно 100 мг до приблизно 300 мг наповнювача.
18. Фармацевтична комбінація за будь-яким з пп. 1-17, де таблетка містить від приблизно 12 мг до приблизно 36 мг розпушувача.
19. Фармацевтична комбінація за будь-яким з пп. 1-18, де таблетка містить 5,9 мг мастильного агента.
20. Фармацевтична комбінація за будь-яким з пп. 1-19, де таблетка має наступний склад: ння шт р таблетку (мг) 11111111 СполукагВРД/////77777777777171717111111 1875 ( 11111111 Мікрокристалчнацелюлоза.//-:/ НУ. 191,4 2 2 11111111 Кроскармелозанатрю /-:/ / 7777296 22 11111111 0усьоо/7777777111111111111111111111473,5 11111111 Стеаратмавнію.д//./:5/77777771717111111589121 11111111 0усього//7777777777171717171711111111111111111840 (Усьоготаблеткабезпокриття.д//-/-:|/7777777сггггсі11111111111111111111111111111591911 (Усьоготаблетказпокритям. | 77777711 11116096
21. Спосіб лікування муковісцидозу у пацієнта, що включає введення пацієнту фармацевтичної комбінації за будь-яким з пп. 1-20.
22. Спосіб за п. 21, де фармацевтичну комбінацію вводять пацієнту перорально.
23. Спосіб за п. 21 або 22, де фармацевтичну комбінацію вводять один раз на добу.
24. Спосіб за будь-яким з пп. 21-23, де за введенням фармацевтичної комбінації йде введення 150 мг сполуки 2 один раз на добу.
25. Спосіб за будь-яким з пп. 21-24, де пацієнт є гомозиготним в мутації ДЕ508 гена СЕТЕ.
26. Спосіб за будь-яким з пп. 21-24, де пацієнт є гетерозиготним в мутації ДЛЕ508 гена СЕТЕ.
UAA201611464A 2014-04-15 2015-04-14 Фармацевтичні композиції для лікування захворювань, опосередкованих муковісцидозним регулятором трансмембранної провідності UA124567C2 (uk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201461979848P 2014-04-15 2014-04-15
US201462059287P 2014-10-03 2014-10-03
PCT/US2015/025722 WO2015160787A1 (en) 2014-04-15 2015-04-14 Pharmaceutical compositions for the treatment of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator mediated diseases

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA124567C2 true UA124567C2 (uk) 2021-10-13

Family

ID=53175129

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201611464A UA124567C2 (uk) 2014-04-15 2015-04-14 Фармацевтичні композиції для лікування захворювань, опосередкованих муковісцидозним регулятором трансмембранної провідності

Country Status (28)

Country Link
US (3) US10206877B2 (uk)
EP (4) EP3131582B1 (uk)
JP (1) JP6543268B2 (uk)
KR (1) KR102447581B1 (uk)
CN (2) CN106163517B (uk)
AU (2) AU2015247850B2 (uk)
BR (1) BR112016023422A8 (uk)
CA (1) CA2944140C (uk)
CL (2) CL2016002600A1 (uk)
CY (2) CY1120582T1 (uk)
DK (3) DK3925607T3 (uk)
ES (3) ES2675858T3 (uk)
FI (1) FI3925607T3 (uk)
HR (3) HRP20230709T1 (uk)
HU (3) HUE055369T2 (uk)
IL (3) IL303422A (uk)
LT (3) LT3925607T (uk)
MX (2) MX2016013301A (uk)
PL (3) PL3131582T3 (uk)
PT (3) PT3925607T (uk)
RS (3) RS57476B9 (uk)
RU (1) RU2744460C2 (uk)
SG (2) SG11201607670XA (uk)
SI (3) SI3131582T1 (uk)
TR (1) TR201809684T4 (uk)
UA (1) UA124567C2 (uk)
WO (1) WO2015160787A1 (uk)
ZA (1) ZA201606418B (uk)

Families Citing this family (79)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20100074949A1 (en) 2008-08-13 2010-03-25 William Rowe Pharmaceutical composition and administration thereof
US7977322B2 (en) 2004-08-20 2011-07-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
PL1773816T3 (pl) 2004-06-24 2015-06-30 Vertex Pharma Modulatory transporterów posiadających kasetę wiążącą ATP
EP3208272B1 (en) 2005-11-08 2020-01-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heterocyclic modulators of atp-binding cassette transporters
HUE049976T2 (hu) 2005-12-28 2020-11-30 Vertex Pharma N-[2,4-bisz(1,1-dimetil-etil)-5-hidroxi-fenil]-1,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karboxamid amorf alakjának gyógyászati kompozíciói
PL3327016T3 (pl) 2006-04-07 2021-10-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Wytwarzanie modulatorów transporterów posiadających kasetę wiążącą ATP
US10022352B2 (en) 2006-04-07 2018-07-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
US7645789B2 (en) 2006-04-07 2010-01-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Indole derivatives as CFTR modulators
US8563573B2 (en) 2007-11-02 2013-10-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azaindole derivatives as CFTR modulators
EP2164840A2 (en) 2007-05-09 2010-03-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cftr
HUE028426T2 (en) 2007-08-24 2016-12-28 Vertex Pharma Isothiazolopyridinones for (inter alia) treating cystic fibrosis
EP3012250B1 (en) 2007-11-16 2017-11-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Isoquinoline modulators of atp-binding cassette transporters
RS55559B1 (sr) 2007-12-07 2017-05-31 Vertex Pharma Čvrste forme 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)ciklopropankarboksamido)-3-metilpiridin-2-il) benzoeve kiseline
EA201070700A1 (ru) 2007-12-07 2011-06-30 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Способы получения циклоалкилкарбоксамидопиридинбензойных кислот
JP5523352B2 (ja) 2008-02-28 2014-06-18 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｃｆｔｒ修飾因子としてのへテロアリール誘導体
US20230210839A1 (en) * 2008-08-13 2023-07-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical composition and administrations thereof
KR101852173B1 (ko) 2009-03-20 2018-04-27 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 낭성 섬유증 막횡단 전도도 조절자의 조정자의 제조 방법
US8802868B2 (en) 2010-03-25 2014-08-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of (R)-1(2,2-difluorobenzo[D][1,3]dioxo1-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan2-yl)-1H-Indol-5-yl)-Cyclopropanecarboxamide
NZ602838A (en) 2010-04-07 2015-06-26 Vertex Pharma Pharmaceutical compositions of 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl) cyclopropanecarboxamido)-3-methylpyridin-2-yl)benzoic acid and administration thereof
KR101984225B1 (ko) 2010-04-22 2019-05-30 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 시클로알킬카르복스아미도-인돌 화합물의 제조 방법
BR112014021090B1 (pt) 2012-02-27 2023-01-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Composição farmacêutica e uso de n-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidróxifenil]-1,4-di-hidro-4-oxoquinolina3-carboxamida na preparação da mesma
AU2013290444B2 (en) 2012-07-16 2018-04-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions of (R)-1-(2,2-diflurorbenzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl)-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-1H-indol-5-yl) cyclopropanecarboxamide and administration thereof
JP6963896B2 (ja) 2013-11-12 2021-11-10 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドVertex Pharmaceuticals Incorporated Ｃｆｔｒ媒介性疾患の処置のための医薬組成物を調製する方法
PT3925607T (pt) 2014-04-15 2023-09-26 Vertex Pharma Composições farmacêuticas para o tratamento de doenças mediadas pelo regulador de condutância transmembranar da fibrose quística
US10202405B2 (en) 2014-10-03 2019-02-12 Ucb Biopharma Sprl Fused pentacyclic imidazole derivatives
TW202140422A (zh) 2014-10-06 2021-11-01 美商維泰克斯製藥公司 囊腫纖維化症跨膜傳導調節蛋白之調節劑
KR20170063954A (ko) 2014-10-07 2017-06-08 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 낭성 섬유증 막횡단 전도도 조절자의 조정제의 공-결정
RU2691136C2 (ru) 2014-11-18 2019-06-11 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Способ проведения высокопроизводительной тестовой высокоэффективной жидкостной хроматографии
WO2016160945A1 (en) 2015-03-31 2016-10-06 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated vx-661
CA3019380A1 (en) 2016-03-31 2017-10-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
US10206915B2 (en) 2016-04-25 2019-02-19 Druggability Technologies Ip Holdco Limited Complexes of Ivacaftor and its salts and derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
HUP1600271A2 (hu) 2016-04-25 2017-10-30 Druggability Tech Ip Holdco Ltd Ivacaftor és Lumacaftor sóinak és származékainak komplexei, eljárás azok elõállítására és azok gyógyszerészetileg elfogadható készítményei
US10383865B2 (en) 2016-04-25 2019-08-20 Druggability Technologies Ip Holdco Limited Pharmaceutical combination composition comprising complex formulations of Ivacaftor and Lumacaftor and their salts and derivatives, process for their preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
HUP1600270A2 (hu) 2016-04-25 2017-10-30 Druggability Tech Ip Holdco Ltd Ivacaftornak, sóinak és származékainak komplexei, eljárás azok elõállítására és azok gyógyszerészetileg elfogadott készítményei
CN109803962B (zh) 2016-09-30 2022-04-29 弗特克斯药品有限公司 囊性纤维化跨膜传导调控蛋白的调节剂、以及药物组合物
HUE052205T2 (hu) 2016-12-09 2021-04-28 Vertex Pharma Cisztás fibrózis transzmembrán vezetõképesség szabályzó modulátora, gyógyszerészeti készítmények, kezelési eljárások és eljárás a modulátor elõállítására
US20180280349A1 (en) 2017-03-28 2018-10-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of treating cystic fibrosis in patients with residual function mutations
US11253509B2 (en) 2017-06-08 2022-02-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of treatment for cystic fibrosis
WO2019010092A1 (en) 2017-07-01 2019-01-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING CYSTIC FIBROSIS
WO2019018353A1 (en) 2017-07-17 2019-01-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated METHODS OF TREATING CYSTIC FIBROSIS
BR112020000941A2 (pt) 2017-07-17 2020-07-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated métodos de tratamento para fibrose cística
US11434201B2 (en) 2017-08-02 2022-09-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Processes for preparing pyrrolidine compounds
WO2019079760A1 (en) 2017-10-19 2019-04-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated CRYSTALLINE FORMS AND COMPOSITIONS OF CFTR MODULATORS
WO2019113089A1 (en) * 2017-12-04 2019-06-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions for treating cystic fibrosis
WO2019113476A2 (en) 2017-12-08 2019-06-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Processes for making modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
TWI810243B (zh) * 2018-02-05 2023-08-01 美商維泰克斯製藥公司 用於治療囊腫纖化症之醫藥組合物
MX2020008268A (es) 2018-02-15 2020-09-21 Vertex Pharma Macrociclos como moduladores del regulador de conductancia transmembrana de la fibrosis quistica, composiciones farmaceuticas de estos, su uso en el tratamiento de la fibrosis quistica y procesos para elaborarlos.
WO2019195739A1 (en) 2018-04-05 2019-10-10 Alexander Russell Abela Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
US11414439B2 (en) 2018-04-13 2022-08-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, pharmaceutical compositions, methods of treatment, and process for making the modulator
CN110511204A (zh) * 2018-05-22 2019-11-29 上海特化医药科技有限公司 取代苯乙腈的制备方法
MA54227B1 (fr) 2018-11-14 2023-03-31 Vertex Pharma Méthodes de traitement de la fibrose kystique
CA3067611A1 (en) 2019-01-15 2020-07-15 Apotex Inc. Processes for the preparation of tezacaftor and intermediates thereof
TW202102482A (zh) 2019-04-03 2021-01-16 美商維泰克斯製藥公司 囊腫纖維化跨膜傳導調節蛋白調節劑
WO2020214921A1 (en) 2019-04-17 2020-10-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of modulators of cftr
WO2020242935A1 (en) 2019-05-29 2020-12-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of treatment for cystic fibrosis
BR112022002605A2 (pt) 2019-08-14 2022-05-03 Vertex Pharma Formas cristalinas de moduladores de cftr
CN114585628B (zh) 2019-08-14 2024-03-26 弗特克斯药品有限公司 囊性纤维化跨膜传导调节因子的调节剂
TW202120517A (zh) 2019-08-14 2021-06-01 美商維泰克斯製藥公司 製備cftr調節劑之方法
TW202115092A (zh) 2019-08-14 2021-04-16 美商維泰克斯製藥公司 囊腫纖維化跨膜傳導調節蛋白之調節劑
CR20230120A (es) 2020-08-07 2023-09-01 Vertex Pharma Moduladores del regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística
CN116322676A (zh) 2020-08-13 2023-06-23 弗特克斯药品有限公司 Cftr调节剂的结晶形式
US20230373935A1 (en) 2020-10-07 2023-11-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
WO2022076624A1 (en) 2020-10-07 2022-04-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
US20230373939A1 (en) 2020-10-07 2023-11-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
EP4225750A1 (en) 2020-10-07 2023-08-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
KR20230107725A (ko) 2020-10-07 2023-07-17 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 낭성 섬유증 막관통 전도도 조절자의 조절제
WO2022076621A1 (en) 2020-10-07 2022-04-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
WO2022076618A1 (en) 2020-10-07 2022-04-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
US20230374038A1 (en) 2020-10-07 2023-11-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
US20230416275A1 (en) 2020-10-07 2023-12-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
CN116670143A (zh) 2020-10-07 2023-08-29 弗特克斯药品有限公司 囊性纤维化跨膜传导调控因子的调节剂
IL303519A (en) 2020-12-10 2023-08-01 Vertex Pharma Cystic fibrosis treatment methods
TW202333699A (zh) 2022-02-03 2023-09-01 美商維泰克斯製藥公司 囊腫纖維化之治療方法
WO2023150236A1 (en) 2022-02-03 2023-08-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of preparing and crystalline forms of (6a,12a)-17-amino-12-methyl-6,15-bis(trifluoromethyl)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatricyclo[ 12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-6-ol
WO2023154291A1 (en) 2022-02-08 2023-08-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
WO2023196429A1 (en) 2022-04-06 2023-10-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
WO2023224924A1 (en) 2022-05-16 2023-11-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of a macrocyclic compounds as cftr modulators and their preparation
WO2023224931A1 (en) 2022-05-16 2023-11-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of treatment for cystic fibrosis
WO2024031081A1 (en) 2022-08-04 2024-02-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions for the treatment of cftr-mediated diseases

Family Cites Families (335)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US206877A (en) * 1878-08-13 Improvement in paper-pulp washers
JPS5328173A (en) 1976-08-06 1978-03-16 Zenyaku Kogyo Kk Novel phenylmethanenitro compound and its preparation
US4138397A (en) 1978-02-27 1979-02-06 Richardson-Merrell Inc. 6-(2,3-Dihydro-5-benzofuranyl)acetamido penicillin derivatives
GB8524157D0 (en) 1984-10-19 1985-11-06 Ici America Inc Heterocyclic amides
JPS61103861A (ja) 1984-10-27 1986-05-22 Nitto Kasei Kk アリ−ル置換シアン酢酸エステルの製造方法
US5304121A (en) 1990-12-28 1994-04-19 Boston Scientific Corporation Drug delivery system making use of a hydrogel polymer coating
US5994341A (en) 1993-07-19 1999-11-30 Angiogenesis Technologies, Inc. Anti-angiogenic Compositions and methods for the treatment of arthritis
GB9317764D0 (en) 1993-08-26 1993-10-13 Pfizer Ltd Therapeutic compound
US5510379A (en) 1994-12-19 1996-04-23 Warner-Lambert Company Sulfonate ACAT inhibitors
US6099562A (en) 1996-06-13 2000-08-08 Schneider (Usa) Inc. Drug coating with topcoat
JPH10213820A (ja) 1997-01-31 1998-08-11 Canon Inc 液晶素子及び液晶装置
WO1998047868A1 (en) 1997-04-18 1998-10-29 Smithkline Beecham Plc Heterocycle-containing urea derivatives as 5ht1a, 5ht1b and 5ht1d receptor antagonists
EP0989982B1 (en) 1997-06-21 2005-08-17 Roche Diagnostics GmbH Barbituric acid derivatives with antimetastatic and antitumor activity
EP0901786B1 (en) 1997-08-11 2007-06-13 Pfizer Products Inc. Solid pharmaceutical dispersions with enhanced bioavailability
US20020017295A1 (en) 2000-07-07 2002-02-14 Weers Jeffry G. Phospholipid-based powders for inhalation
CN1283995A (zh) 1997-12-11 2001-02-14 生化制药有限公司 抗病毒化合物
US6426331B1 (en) 1998-07-08 2002-07-30 Tularik Inc. Inhibitors of STAT function
AUPP609198A0 (en) 1998-09-22 1998-10-15 Curtin University Of Technology Use of non-peptidyl compounds for the treatment of insulin related ailments
PT1394150E (pt) 1999-02-24 2011-02-17 Hoffmann La Roche Derivados de 4-fenilpiridina e a sua utilização como antagonistas dos receptores de nc-1
ATE309250T1 (de) 1999-09-10 2005-11-15 Novo Nordisk As Modulatoren der protein tyrosin phosphatase (ptpases)
ATE329920T1 (de) 1999-09-10 2006-07-15 Novo Nordisk As Modulatoren der protein tyrosin phosphatase (ptpases)
AUPQ288499A0 (en) 1999-09-16 1999-10-07 Biota Scientific Management Pty Ltd Antiviral agents
US6514964B1 (en) 1999-09-27 2003-02-04 Amgen Inc. Fused cycloheptane and fused azacycloheptane compounds and their methods of use
IT1315267B1 (it) 1999-12-23 2003-02-03 Novuspharma Spa Derivati di 2-(1h-indol-3-il)-2-oxo-acetammidi ad attivita'antitumorale
TWI284639B (en) 2000-01-24 2007-08-01 Shionogi & Co A compound having thrombopoietin receptor agonistic effect
WO2001052902A1 (en) 2000-01-24 2001-07-26 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense modulation of inducible nitric oxide synthase expression
DE10038019A1 (de) 2000-08-04 2002-02-14 Bayer Ag Substituierte Triazolopyrid(az)ine
US6777400B2 (en) 2000-08-05 2004-08-17 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory androstane derivative compositions
US6562989B2 (en) 2000-08-07 2003-05-13 Yale University Catalyst for aromatic C—O, C—N, and C—C bond formation
TWI259180B (en) 2000-08-08 2006-08-01 Hoffmann La Roche 4-Phenyl-pyridine derivatives
AR030357A1 (es) 2000-08-18 2003-08-20 Lundbeck & Co As H Derivados 4 -, 5 -, 6 - y 7-indol
ES2282299T3 (es) 2000-10-20 2007-10-16 EISAI R&D MANAGEMENT CO., LTD. Compuestos aromaticos con anillos de nitrogeno como agentes anticancerigenos.
EP1217000A1 (en) 2000-12-23 2002-06-26 Aventis Pharma Deutschland GmbH Inhibitors of factor Xa and factor VIIa
GB0102109D0 (en) 2001-01-26 2001-03-14 Syngenta Ltd Chemical process
US20100074949A1 (en) 2008-08-13 2010-03-25 William Rowe Pharmaceutical composition and administration thereof
WO2003084997A1 (en) 2001-04-10 2003-10-16 Transtech Pharma, Inc. Probes, systems and methods for drug discovery
US6982274B2 (en) 2001-04-16 2006-01-03 Eisai Co., Ltd. 1H-indazole compound
ES2307799T3 (es) 2001-06-28 2008-12-01 Pfizer Products Inc. Benzotiofenos, benzofuranos e indoles sustituidos con triamida como inhibidores de la proteina de transferencia de trigliceridos microsomal (mtp) y/o la secrecion de la apoliproteina b (apo b).
US6841566B2 (en) 2001-07-20 2005-01-11 Boehringer Ingelheim, Ltd. Viral polymerase inhibitors
AUPR738301A0 (en) 2001-08-30 2001-09-20 Starpharma Limited Chemotherapeutic agents
EP1446115B1 (en) 2001-11-13 2008-02-27 Merck Frosst Canada Ltd. Cyanoalkylamino derivatives as protease inhibitors
CN1612866A (zh) 2001-11-14 2005-05-04 特瓦制药工业有限公司 无定形和结晶形的氯沙坦钾及其制备方法
WO2003055482A1 (en) 2001-12-21 2003-07-10 Novo Nordisk A/S Amide derivatives as gk activators
US20030158188A1 (en) 2002-02-20 2003-08-21 Chih-Hung Lee Fused azabicyclic compounds that inhibit vanilloid receptor subtype 1 (VR1) receptor
US7074805B2 (en) 2002-02-20 2006-07-11 Abbott Laboratories Fused azabicyclic compounds that inhibit vanilloid receptor subtype 1 (VR1) receptor
US20040009956A1 (en) 2002-04-29 2004-01-15 Dehua Pei Inhibition of protein tyrosine phosphatases and SH2 domains by a neutral phosphotyrosine mimetic
CA2744893A1 (en) 2002-06-27 2004-01-08 Novo Nordisk A/S Aryl carbonyl derivatives as glucokinase activators
AU2003252478A1 (en) 2002-07-10 2004-02-02 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Ccr4 antagonist and medicinal use thereof
TWI244393B (en) 2002-08-06 2005-12-01 Idenix Pharmaceuticals Inc Crystalline and amorphous forms of beta-L-2'-deoxythymidine
US20060083784A1 (en) 2002-08-07 2006-04-20 Smithkline Beecham Corporation Amorphous pharmaceutical compositions
EP1541574A4 (en) 2002-09-18 2007-06-20 Ono Pharmaceutical Co TRIAZASPIRO DERIVATIVES 5.5 | UNDECANS AND DRUGS CONTAINING THEM AS AN ACTIVE INGREDIENT
MXPA05003366A (es) 2002-09-30 2005-10-05 Univ California Inhibidores de la proteina reguladora de conductancia transmembranal de la fibrosis quistica y usos de los mismos.
JP2004131393A (ja) 2002-10-08 2004-04-30 Kowa Co 易溶出性製剤
AU2003287160A1 (en) 2002-10-15 2004-05-04 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Substituted indoles and their use as hcv inhibitors
FR2846327B1 (fr) 2002-10-25 2006-03-24 Merck Sante Sas Derives de n-benzodioxolyl, n-benzodioxanyl et n-benzodioxepinyl arylcarboxamides utilisables dans le traitement de dyslipidemies et compositions pharmaceutiques les contenant.
JP2006513159A (ja) 2002-11-01 2006-04-20 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド アンドロゲン受容体モジュレーターとしてのカルボニルアミノ−ベンズイミダゾール誘導体
BR0315055A (pt) 2002-11-02 2005-08-16 Aventis Pharma Gmbh Diamidas de ácido pirimidin-4,6-dicarboxìilco para a inibição seletiva de colagenases
DE10251019A1 (de) 2002-11-02 2004-05-19 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Neue Pyrimidin-4,6-dicarbonsäurediamide zur selektiven Inhibierung von Kollagenasen
US20040146941A1 (en) 2002-11-04 2004-07-29 Biliang Zhang Chemical encoding technology for combinatorial synthesis
WO2004056744A1 (en) 2002-12-23 2004-07-08 Janssen Pharmaceutica N.V. Adamantyl acetamides as hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors
DE10300017A1 (de) 2003-01-03 2004-07-15 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Selektive MMP 13 Inhibitoren
KR101145252B1 (ko) 2003-01-08 2012-05-24 유니버시티 오브 워싱톤 항균제
US6933311B2 (en) 2003-02-11 2005-08-23 Abbott Laboratories Fused azabicyclic compounds that inhibit vanilloid receptor subtype 1 (VR1) receptor
US7531558B2 (en) 2003-02-14 2009-05-12 Glaxo Group Limited Carboxamide derivatives
DE10306941A1 (de) 2003-02-18 2004-08-26 Merck Patent Gmbh Benzofuranoxyethylamine
US20050113423A1 (en) 2003-03-12 2005-05-26 Vangoor Frederick F. Modulators of ATP-binding cassette transporters
DE10315377A1 (de) 2003-04-03 2004-10-14 Merck Patent Gmbh Carbonylverbindungen
MXPA05010444A (es) 2003-04-03 2005-11-04 Merck Patent Gmbh Compuestos de carbonilo.
US20050164951A1 (en) 2003-04-03 2005-07-28 The Regents Of The University Of California Inhibitors for the soluble epoxide hydrolase
ATE467616T1 (de) 2003-04-11 2010-05-15 High Point Pharmaceuticals Llc Verbindungen mit aktivität an der 11beta- hydroxasteroiddehydrogenase
ES2624610T3 (es) 2003-04-11 2017-07-17 Ptc Therapeutics, Inc. Compuestos de ácido 1,2,4-oxadiazol benzoico y su uso para la supresión sin sentido y el tratamiento de enfermedades
WO2004110352A2 (en) 2003-05-16 2004-12-23 The Regents Of The University Of California Compounds having activity in increasing ion transport by mutant-cftr and uses thereof
ATE440825T1 (de) 2003-06-06 2009-09-15 Vertex Pharma Pyrimidin-derivate zur verwendung als modulatoren von atp-bindende kassette transportern
US7893094B2 (en) 2003-06-27 2011-02-22 The Henry M. Jackson Foundation For The Advancement Of Military Medicine, Inc. Amphiphilic pyridinium compounds, method of making and use thereof
US20050113576A1 (en) 2003-08-05 2005-05-26 Chih-Hung Lee Fused azabicyclic compounds that inhibit vanilloid receptor subtype 1 (VR1) receptor
AU2004265020B8 (en) 2003-08-15 2009-11-05 H. Lundbeck A/S Cyclopropyl derivatives as NK3 receptor antagonists
KR20060088537A (ko) 2003-09-06 2006-08-04 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 Ａｔｐ-결합 카세트 수송체의 조절자
US20050070718A1 (en) 2003-09-30 2005-03-31 Abbott Gmbh & Co. Kg Heteroaryl-substituted 1,3-dihydroindol-2-one derivatives and medicaments containing them
ZA200603515B (en) 2003-10-08 2007-11-28 Vertex Pharma Modulators of ATP-binding cassette transporters
WO2005037802A1 (ja) 2003-10-16 2005-04-28 Sankyo Company, Limited ５－アリールピリミジン誘導体
US20070099938A1 (en) 2003-10-24 2007-05-03 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Antistress drug and medical use thereof
CN101675928A (zh) 2003-11-14 2010-03-24 沃泰克斯药物股份有限公司 可用作atp-结合弹夹转运蛋白调控剂的噻唑和噁唑
GB0330043D0 (en) 2003-12-24 2004-01-28 Pharmacia Italia Spa Pyrrolo [2,3-b] pyridine derivatives active as kinase inhibitors process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
US7977322B2 (en) 2004-08-20 2011-07-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
AU2005210474B2 (en) 2004-01-30 2011-07-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-Binding cassette transporters
GB2429207A (en) 2004-02-02 2007-02-21 Ambrx Inc Modified human interferon polypeptides and their uses
WO2005094374A2 (en) 2004-03-30 2005-10-13 The Regents Of The University Of California Hydrazide-containing cftr inhibitor compounds and uses thereof
US20050222271A1 (en) 2004-03-31 2005-10-06 Le Huang Novel amorphous form of memantine hydrochloride
FR2868417B1 (fr) 2004-04-02 2006-06-23 Rhodia Chimie Sa Procede de formation d'une liaison carbone-carbone
US20080138803A1 (en) 2004-06-01 2008-06-12 Galvan-Goldman Nee Galvan Barb Method of Detecting Cystic Fibrosis Associated Mutations
EP1765347A4 (en) 2004-06-04 2008-10-01 Univ California COMPOUNDS WITH ION TRANSPORTER HEALING EFFECT BY MUTANT CFTR AND ITS USE
US8354427B2 (en) 2004-06-24 2013-01-15 Vertex Pharmaceutical Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
US20140343098A1 (en) 2004-06-24 2014-11-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of atp-binding cassette transporters
PL1773816T3 (pl) 2004-06-24 2015-06-30 Vertex Pharma Modulatory transporterów posiadających kasetę wiążącą ATP
WO2006014427A1 (en) 2004-07-02 2006-02-09 Advancis Pharmaceutical Corporation Tablet for pulsed delivery
GB0416730D0 (en) 2004-07-27 2004-09-01 Novartis Ag Organic compounds
EP1773797A2 (en) 2004-08-06 2007-04-18 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Aromatic compounds
DE102004047254A1 (de) 2004-09-29 2006-04-13 Merck Patent Gmbh Carbonylverbindungen
EP1815206B1 (en) 2004-10-13 2016-04-06 PTC Therapeutics, Inc. Compounds for nonsense suppression, and methods for their use
WO2006045119A2 (en) 2004-10-20 2006-04-27 The Regents Of The University Of California Improved inhibitors for the soluble epoxide hydrolase
EP1829863A4 (en) 2004-11-26 2009-04-22 Takeda Pharmaceutical ARYLALCANOIC ACID DERIVATIVE
EP1676834A1 (en) * 2004-12-30 2006-07-05 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Fused bicyclic carboxamide derivates for use as CXCR2 inhibitors in the treatment of inflammation
JP5024039B2 (ja) 2005-02-25 2012-09-12 小野薬品工業株式会社 インドール化合物およびその用途
US8242149B2 (en) 2005-03-11 2012-08-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
KR20070114820A (ko) 2005-03-18 2007-12-04 더 리젠츠 오브 더 유니버시티 오브 캘리포니아 돌연변이-ｃｆｔｒ 처리를 보정하는데 활성을 가지는화합물 및 이것의 사용
US7297700B2 (en) 2005-03-24 2007-11-20 Renovis, Inc. Bicycloheteroaryl compounds as P2X7 modulators and uses thereof
US20100120789A1 (en) 2005-03-24 2010-05-13 Nigel Vicker Compound
GB0506133D0 (en) 2005-03-24 2005-05-04 Sterix Ltd Compound
CA2799659C (en) 2005-03-28 2014-12-02 Toyama Chemical Co., Ltd. Process for production of 1-(3-(2-(1-benzothiophen-5-yl) ethoxy)propyl) azetidin-3-ol or salts thereof
JP2006282534A (ja) 2005-03-31 2006-10-19 Fuji Photo Film Co Ltd アミド類の製造方法
NZ562197A (en) 2005-04-08 2010-09-30 Ptc Therapeutics Inc Compositions of an orally active 1,2,4-oxadiazole for nonsense mutation suppression therapy
EP1877401A2 (en) 2005-04-15 2008-01-16 Elan Pharmaceuticals Inc. Novel compounds useful for bradykinin b1 receptor antagonism
WO2006127588A2 (en) 2005-05-24 2006-11-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of atp-binding cassette transporters
NZ566208A (en) 2005-08-11 2010-09-30 Vertex Pharma 2-Thiazolamide derivatives as modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulators
ES2367844T3 (es) 2005-08-11 2011-11-10 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Moduladores del regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística.
CN101272767B (zh) 2005-08-29 2012-08-29 赛诺菲-安万特美国有限责任公司 7-氯-N,N,5-三甲基-4-氧-3-苯基-3,5-二氢-4H-哒嗪并[4,5-b]吲哚-1-乙酰胺的无定形固体分散体
CA2624683A1 (en) 2005-10-06 2007-04-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of atp-binding cassette transporters
JP2009514875A (ja) 2005-11-02 2009-04-09 サイトキネティクス・インコーポレーテッド 化学物質、組成物、および方法
US20120232059A1 (en) 2005-11-08 2012-09-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-Binding Cassette Transporters
EP3208272B1 (en) 2005-11-08 2020-01-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heterocyclic modulators of atp-binding cassette transporters
GB0525144D0 (en) 2005-12-09 2006-01-18 Novartis Ag Organic compounds
KR101412675B1 (ko) 2005-12-21 2014-07-03 얀센 파마슈티카 엔.브이. 티로신 키나제 모듈레이터로서의 트리아졸로피리다진
JP2009521468A (ja) 2005-12-24 2009-06-04 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ａｂｃ輸送体の調節因子としてのキノリン−４−オン誘導体
CA2635214A1 (en) 2005-12-27 2007-07-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful in cftr assays and methods therewith
HUE049976T2 (hu) 2005-12-28 2020-11-30 Vertex Pharma N-[2,4-bisz(1,1-dimetil-etil)-5-hidroxi-fenil]-1,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karboxamid amorf alakjának gyógyászati kompozíciói
EP2016065B1 (en) 2005-12-28 2012-09-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-n-(phenyl)cyclopropane-carboxamide derivatives and related compounds as modulators of atp-binding cassette transporters for the treatment of cystic fibrosis
US7671221B2 (en) 2005-12-28 2010-03-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-Binding Cassette transporters
AR059826A1 (es) 2006-03-13 2008-04-30 Univ California Inhibidores de urea conformacionalmente restringidos de epoxido hidrolasa soluble
US20070218138A1 (en) 2006-03-20 2007-09-20 Bittorf Kevin J Pharmaceutical Compositions
CN103272234A (zh) 2006-03-20 2013-09-04 沃泰克斯药物股份有限公司 药物组合物
AU2007230991A1 (en) 2006-03-22 2007-10-04 Syndexa Pharmaceuticals Corporation Compounds and methods for treatment of disorders associated with ER stress
CN101505739A (zh) * 2006-03-30 2009-08-12 Ptc医疗公司 由具有无义突变的dna生产功能蛋白的方法以及相关疾病的治疗
PL3327016T3 (pl) 2006-04-07 2021-10-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Wytwarzanie modulatorów transporterów posiadających kasetę wiążącą ATP
US10022352B2 (en) 2006-04-07 2018-07-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
US7645789B2 (en) 2006-04-07 2010-01-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Indole derivatives as CFTR modulators
EP2021797B1 (en) 2006-05-12 2011-11-23 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Compositions of n-ý2,4-bis(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxyphenyl¨-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide
AU2007257959A1 (en) 2006-06-09 2007-12-21 Kemia, Inc. Therapy using cytokine inhibitors
WO2008020227A2 (en) 2006-08-17 2008-02-21 Astrazeneca Ab Antibacterial pyrrolecarboxamides
WO2008029168A2 (en) 2006-09-08 2008-03-13 Summit Corporation Plc Treatment of duchenne muscular dystrophy
WO2008029152A2 (en) 2006-09-08 2008-03-13 Summit Corporation Plc Treatment of duchenne muscular dystrophy
KR101083177B1 (ko) 2006-10-23 2011-11-11 에스지엑스 파마슈티컬스, 인코포레이티드 트리아졸로-피리다진 단백질 키나제 조정제
CN101715450B (zh) 2006-11-03 2013-03-13 沃泰克斯药物股份有限公司 作为cftr调控剂的氮杂吲哚衍生物
US8563573B2 (en) 2007-11-02 2013-10-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azaindole derivatives as CFTR modulators
US7754739B2 (en) 2007-05-09 2010-07-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of CFTR
WO2008064259A2 (en) 2006-11-21 2008-05-29 Biokey, Inc. Solid dispersion composition comprising fluvastatin
WO2008065732A1 (fr) 2006-11-27 2008-06-05 Nippon Polyurethane Industry Co., Ltd. Procédé de production d'un mélange à base d'isocyanate modifié contenant une liaison allophanate et une liaison isocyanurate
US20080260820A1 (en) 2007-04-19 2008-10-23 Gilles Borrelly Oral dosage formulations of protease-resistant polypeptides
EP2164840A2 (en) 2007-05-09 2010-03-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cftr
WO2008147952A1 (en) 2007-05-25 2008-12-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
WO2008156783A2 (en) 2007-06-18 2008-12-24 University Of Louisville Research Foundation, Inc. Family of pfkfb3 inhibitors with anti-neoplastic activities
US8557823B2 (en) 2007-06-18 2013-10-15 Advanced Cancer Therapeutics, Llc Family of PFKFB3 inhibitors with anti-neoplastic activities
UA105758C2 (uk) 2007-07-19 2014-06-25 Х. Луннбек А/С 5-членні гетероциклічні аміди та споріднені сполуки
US20110177999A1 (en) 2007-08-09 2011-07-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Therapeutic Combinations Useful in Treating CFTR Related Diseases
HUE028426T2 (en) 2007-08-24 2016-12-28 Vertex Pharma Isothiazolopyridinones for (inter alia) treating cystic fibrosis
US8163772B2 (en) 2007-09-14 2012-04-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of N-[2,4-bis(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxypheny1]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide
CN101821266B (zh) 2007-09-14 2014-03-12 沃泰克斯药物股份有限公司 囊性纤维化跨膜通道调节因子的调节剂
CN101918389A (zh) 2007-11-02 2010-12-15 梅特希尔基因公司 组蛋白脱乙酰酶抑制剂
EP3012250B1 (en) 2007-11-16 2017-11-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Isoquinoline modulators of atp-binding cassette transporters
ES2539714T3 (es) 2007-11-22 2015-07-03 Zenyaku Kogyo Kabushikikaisha Dispersiones sólidas que comprenden un cuerpo amorfo compuesto por un compuesto antitumoral heterocíclico
EA201070700A1 (ru) 2007-12-07 2011-06-30 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Способы получения циклоалкилкарбоксамидопиридинбензойных кислот
US20100036130A1 (en) 2007-12-07 2010-02-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Processes for producing cycloalkylcarboxamido-pyridine benzoic acids
RS55559B1 (sr) 2007-12-07 2017-05-31 Vertex Pharma Čvrste forme 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)ciklopropankarboksamido)-3-metilpiridin-2-il) benzoeve kiseline
AU2008335439A1 (en) 2007-12-07 2009-06-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Formulations of 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl) cyclopropanecarboxamido)-3-methylpyridin-2-yl)benzoic acid
EP2231671B1 (en) 2007-12-13 2013-04-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
US20090247521A1 (en) 2007-12-28 2009-10-01 Arete Therapeutics, Inc. Soluble epoxide hydrolase inhibitors for the treatment of endothelial dysfunction
JP5523352B2 (ja) 2008-02-28 2014-06-18 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｃｆｔｒ修飾因子としてのへテロアリール誘導体
NZ616097A (en) 2008-03-31 2015-04-24 Vertex Pharma Pyridyl derivatives as cftr modulators
CA2721452A1 (en) 2008-04-16 2009-10-22 Biolipox Ab Bis-aryl compounds for use as medicaments
WO2009129501A1 (en) 2008-04-18 2009-10-22 Arete Therapeutics, Inc. Use of soluble epoxide hydrolase inhibitors in the treatment of smooth muscle disorders
AR071598A1 (es) 2008-04-24 2010-06-30 Bristol Myers Squibb Co Uso de epotilona dpara el tratamiento de enfermedades asociadas a tau incluso enfermedad de alzheimer
US20110112193A1 (en) 2008-05-14 2011-05-12 Peter Nilsson Bis-aryl compounds for use as medicaments
US9447049B2 (en) 2010-03-01 2016-09-20 University Of Tennessee Research Foundation Compounds for treatment of cancer
US8822513B2 (en) 2010-03-01 2014-09-02 Gtx, Inc. Compounds for treatment of cancer
NO2328618T3 (uk) 2008-08-13 2018-04-28
US20100256184A1 (en) 2008-08-13 2010-10-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical composition and administrations thereof
US8895781B2 (en) 2008-09-04 2014-11-25 Georgetown University Transition metal-catalyzed C—H amination using unactivated amines
AR073578A1 (es) 2008-09-15 2010-11-17 Priaxon Ag Pirrolidin-2-onas
MX2011003249A (es) 2008-09-29 2011-05-19 Vertex Pharma Unidades de dosificacion del acido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1 ,3]dioxol-5-il)ciclopropancarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoi co.
WO2010048149A2 (en) 2008-10-20 2010-04-29 Kalypsys, Inc. Heterocyclic modulators of gpr119 for treatment of disease
MX2011004374A (es) 2008-10-23 2011-05-23 Vertex Pharma Formas solidas de n-(4-(7-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il)-2-(trifluo rometil)fenil)-4-oxo-5-(trifluorometil)-1,4-dihidroquinolin-3-car boxamida.
US20110257223A1 (en) 2008-10-23 2011-10-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator
ES2532138T3 (es) 2008-10-23 2015-03-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Moduladores del regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística
BRPI0919930A2 (pt) 2008-10-23 2016-02-16 Vertex Pharma moduladores de regulador de condutância transmembrana de fibrose cística
SI2365972T1 (sl) 2008-11-06 2015-04-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulatorji prenaĺ alcev z atp-vezavno kaseto
UA104876C2 (uk) 2008-11-06 2014-03-25 Вертекс Фармасьютікалз Інкорпорейтед Модулятори atф-зв'язувальних касетних транспортерів
US20120165304A1 (en) 2008-11-27 2012-06-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh 6,7,8,9-Tetrahydro-5H-1,4,7,10a-tetraaza-cyclohept[f]indene derivatives, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them
BRPI0922364A2 (pt) 2008-12-03 2017-08-29 Presidio Pharmaceuticals Inc Composto, composição farmacêutica e uso de um composto
US8367660B2 (en) 2008-12-30 2013-02-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
US8946419B2 (en) 2009-02-23 2015-02-03 Mallinckrodt Llc (+)-6-hydroxy-morphinan or (+)-6-amino-morphinan derivatives
KR20100101054A (ko) 2009-03-07 2010-09-16 주식회사 메디젠텍 세포핵에서 세포질로의 ｇｓｋ３의 이동을 억제하는 화합물을 함유하는 세포핵에서 세포질로의 ｇｓｋ３ 이동에 의해 발생되는 질환의 치료 또는 예방용 약학적 조성물
KR101852173B1 (ko) 2009-03-20 2018-04-27 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 낭성 섬유증 막횡단 전도도 조절자의 조정자의 제조 방법
LT2408749T (lt) 2009-03-20 2018-09-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Cistinės fibrozės transmembraninės konduktazės reguliatoriaus moduliatoriai
GB0905641D0 (en) 2009-04-01 2009-05-13 Serodus As Compounds
CA2756759C (en) 2009-04-16 2017-11-07 Joaquin Pastor Fernandez Imidazopyrazines for use as kinase inhibitors
WO2011005355A1 (en) 2009-05-07 2011-01-13 Achaogen, Inc. Combinations comprising a lpxc inhibitor and an antibiotic for use in the treatment of infections caused by gram-negative bacteria
US9101616B2 (en) 2009-05-29 2015-08-11 Raqualia Pharma Inc. Aryl substituted carboxamide derivatives as calcium or sodium channel blockers
EP2264012A1 (de) 2009-06-03 2010-12-22 Bayer CropScience AG Heteroarylamidine und deren Verwendung als Fungizide
KR101256018B1 (ko) 2009-08-20 2013-04-18 한국과학기술연구원 단백질 키나아제 저해활성을 갖는 1,3,6-치환된 인돌 화합물
TW201111379A (en) 2009-09-09 2011-04-01 Vifor Int Ag Novel thiazole-and oxazole-hepcidine-antagonists
AU2010295461B2 (en) 2009-09-17 2016-03-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Process for preparing azabicyclic compounds
SG179112A1 (en) 2009-09-18 2012-04-27 Univ Nanyang Tech Process of forming an amide
CN102665715A (zh) 2009-10-22 2012-09-12 沃泰克斯药物股份有限公司 治疗囊性纤维化和其他慢性疾病的组合物
RU2568608C2 (ru) 2009-10-23 2015-11-20 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Твердые формы n-(4-(7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)-2-(трифторметил)фенил)-4-оксо-5-(трифторметил)-1,4-дигидрохинолин-3-карбоксамида
WO2011050215A1 (en) 2009-10-23 2011-04-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Process for preparing modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
WO2011094890A1 (en) 2010-02-02 2011-08-11 Argusina Inc. Phenylalanine derivatives and their use as non-peptide glp-1 receptor modulators
EP3064204A1 (en) 2010-03-01 2016-09-07 GTx, Inc. Compounds for treatment of cancer
WO2011115892A1 (en) 2010-03-15 2011-09-22 Griffin Patrick R Modulators of the retinoic acid receptor-related orphan receptors
US8247436B2 (en) 2010-03-19 2012-08-21 Novartis Ag Pyridine and pyrazine derivative for the treatment of CF
EP2547658A1 (en) 2010-03-19 2013-01-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of n-[2,4-bis(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide
US8802868B2 (en) 2010-03-25 2014-08-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of (R)-1(2,2-difluorobenzo[D][1,3]dioxo1-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan2-yl)-1H-Indol-5-yl)-Cyclopropanecarboxamide
CN109081804B (zh) 2010-03-25 2021-12-10 弗特克斯药品有限公司 环丙烷甲酰胺的固体形式
CN102933206A (zh) 2010-04-07 2013-02-13 弗特克斯药品有限公司 3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸的固体形式
NZ602838A (en) 2010-04-07 2015-06-26 Vertex Pharma Pharmaceutical compositions of 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl) cyclopropanecarboxamido)-3-methylpyridin-2-yl)benzoic acid and administration thereof
AU2011242457A1 (en) 2010-04-22 2012-11-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions and administrations thereof
WO2011133951A1 (en) * 2010-04-22 2011-10-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions and administrations thereof
EP2560650A1 (en) 2010-04-22 2013-02-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions and administrations thereof
KR101984225B1 (ko) 2010-04-22 2019-05-30 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 시클로알킬카르복스아미도-인돌 화합물의 제조 방법
EP2787043B1 (fr) 2010-04-30 2018-03-21 Total Marketing Services Utilisation de dérivés organogelateurs dans des compositions bitumineuses pour améliorer leur résistance aux agressions chimiques
NZ603386A (en) 2010-05-20 2015-02-27 Vertex Pharma Pharmaceutical compositions and administrations thereof
AR081920A1 (es) 2010-05-20 2012-10-31 Vertex Pharma Procesos de produccion de moduladores del regulador de conductancia transmembrana de fibrosis quistica
BR112012029586A2 (pt) 2010-05-20 2016-08-02 Cempra Pharmaceuticals Inc processos para preparar macrolídeos e cetolídeos e intermediários dos mesmos
US8563593B2 (en) 2010-06-08 2013-10-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Formulations of (R)-1-(2,2-difluorobenzo[D] [1,3] dioxol-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl)-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-1H-indol-5-yl)cyclopropanecarboxamide
US20120149708A1 (en) 2010-06-17 2012-06-14 George Mason University Modulators of viral transcription, and methods and compositions therewith
WO2012016133A2 (en) 2010-07-29 2012-02-02 President And Fellows Of Harvard College Ros1 kinase inhibitors for the treatment of glioblastoma and other p53-deficient cancers
UA110113C2 (xx) 2010-07-29 2015-11-25 Біциклічні азагетероциклічні карбоксаміди
WO2012027247A2 (en) * 2010-08-23 2012-03-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical composition of (r)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-n-(1-(2,3-dihydroxy propyl)-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-1h-indol-5-yl) cyclopropanecarboxamide and administration therof
NZ607494A (en) 2010-08-27 2015-04-24 Vertex Pharma Pharmaceutical composition and administrations thereof
WO2012049555A1 (en) 2010-10-13 2012-04-19 Lupin Limited Spirocyclic compounds as voltage-gated sodium channel modulators
EP2630136A1 (en) 2010-10-21 2013-08-28 Universität des Saarlandes Selective cyp11b1 inhibitors for the treatment of cortisol dependent diseases
US8802700B2 (en) 2010-12-10 2014-08-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-Binding Cassette transporters
WO2012079583A1 (en) 2010-12-15 2012-06-21 Aarhus Universitet System providing controlled delivery of gaseous co for carbonylation reactions
US9295754B2 (en) 2011-02-24 2016-03-29 Emory University Noggin inhibitory compositions for ossification and methods related thereto
WO2012129562A2 (en) 2011-03-24 2012-09-27 The Scripps Research Institute Compounds and methods for inducing chondrogenesis
CN102731492B (zh) 2011-03-30 2016-06-29 江苏恒瑞医药股份有限公司 环己烷类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
HUE047354T2 (hu) 2011-05-18 2020-04-28 Vertex Pharmaceuticals Europe Ltd Ivacaftor deuterizált származékai
US8945605B2 (en) 2011-06-07 2015-02-03 Parion Sciences, Inc. Aerosol delivery systems, compositions and methods
WO2013005057A1 (en) 2011-07-07 2013-01-10 Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas (Cnio) New compounds
SG2014013767A (en) 2011-09-09 2014-05-29 Lantheus Medical Imaging Inc Compositions, methods, and systems for the synthesis and use of imaging agents
WO2013038373A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine amide derivatives
EP2755652B1 (en) 2011-09-16 2021-06-02 Novartis AG N-substituted heterocyclyl carboxamides
WO2013038381A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine/pyrazine amide derivatives
WO2013038378A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine amide derivatives
JP5886433B2 (ja) 2011-09-16 2016-03-16 ノバルティス アーゲー 嚢胞性線維症処置のためのヘテロ環式化合物
GB201116559D0 (en) 2011-09-26 2011-11-09 Univ Leuven Kath Novel viral replication inhibitors
CA2853299A1 (en) 2011-11-02 2013-05-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Use of (n-[2,4-bis(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide) for treating cftr mediated diseases
US20140127901A1 (en) 2012-11-08 2014-05-08 Taiwan Semiconductor Manufacturing Company, Ltd. Low-k damage free integration scheme for copper interconnects
ME02650B (me) 2011-11-08 2017-06-20 Vertex Pharma Modulatori atp- vezujućih kasetnih transportera
WO2013086131A1 (en) 2011-12-06 2013-06-13 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Inhibitors targeting drug-resistant influenza a
US8772541B2 (en) 2011-12-15 2014-07-08 University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education Cannabinoid receptor 2 (CB2) inverse agonists and therapeutic potential for multiple myeloma and osteoporosis bone diseases
EP2606726A1 (de) 2011-12-21 2013-06-26 Bayer CropScience AG N-Arylamidine-substituierte trifluoroethylsulfid-Derivate als Akarizide und Insektizide
UA114619C2 (uk) 2012-01-25 2017-07-10 Вертекс Фармасьютікалз Інкорпорейтед СКЛАД 3-(6-(1-(2,2-ДИФТОРОБЕНЗО[d][1,3]ДІОКСОЛ-5-ІЛ)ЦИКЛОПРОПАНКАРБОКСАМІДО)-3-МЕТИЛПІРИДИН-2-ІЛ)БЕНЗОЙНОЇ КИСЛОТИ
BR112014021090B1 (pt) 2012-02-27 2023-01-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Composição farmacêutica e uso de n-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidróxifenil]-1,4-di-hidro-4-oxoquinolina3-carboxamida na preparação da mesma
EP2834313A1 (en) 2012-04-03 2015-02-11 3M Innovative Properties Company Crosslinkable composition comprising photobase generators
US8674108B2 (en) 2012-04-20 2014-03-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of N-[2,4-bis(1,1-dimethylethy)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide
US8888905B2 (en) 2012-04-26 2014-11-18 Xerox Corporation Fast crystallizing crystalline-amorphous ink compositions and methods for making the same
US9228101B2 (en) 2012-04-26 2016-01-05 Xerox Corporation Rapidly crystallizing phase change inks and methods for forming the same
US20130284054A1 (en) 2012-04-26 2013-10-31 Xerox Corporation Rapid solidifying crystalline-amorphous inks
CA2813472A1 (en) 2012-04-26 2013-10-26 Xerox Corporation Rapid solidifying crystalline-amorphous inks
US9528016B2 (en) 2012-04-26 2016-12-27 Xerox Corporation Phase change inks comprising crystalline amides
EP2861577B1 (en) 2012-05-25 2017-01-04 Boehringer Ingelheim International GmbH Tertiary amines, medicaments containing said amines, use thereof and processes for the preparation thereof
GB2502624A (en) 2012-06-01 2013-12-04 Univ East Anglia Phosphoramide and phosphoramide-based catalysts and their use in intermolecular aziridination
EP2859005B1 (en) 2012-06-08 2018-10-31 Massachusetts Institute of Technology Phosphine-ligated palladium sulfonate palladacycles
CA2874851A1 (en) * 2012-06-08 2013-12-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions for the treatment of cftr-mediated disorders
FR2992317B1 (fr) 2012-06-22 2016-05-13 Diverchim Procede de preparation de peptides chiraux
WO2014002106A1 (en) 2012-06-25 2014-01-03 Cadila Healthcare Limited Novel compounds for the treatment of dyslipidemia and related diseases
EP2872632A1 (en) 2012-07-12 2015-05-20 ProQR Therapeutics B.V. Exon replacement with stabilized artificial rnas
AU2013287353B2 (en) 2012-07-12 2018-11-08 Proqr Therapeutics Ii B.V. Oligonucleotides for making a change in the sequence of a target RNA molecule present in a living cell
AU2013290444B2 (en) 2012-07-16 2018-04-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions of (R)-1-(2,2-diflurorbenzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl)-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-1H-indol-5-yl) cyclopropanecarboxamide and administration thereof
US10207989B2 (en) 2012-09-20 2019-02-19 Temple University—Of the Commonwealth System of Higher Education Substituted alkyl diaryl derivatives, methods of preparation and uses
BR102012025405A2 (pt) 2012-10-05 2014-10-07 Univ Brasilia Fudacao Processo de obtenção de amidas via aminólise catalítica de ésteres e ácidos carboxílicos em líquidos iônicos
JPWO2014068893A1 (ja) 2012-10-29 2016-09-08 コニカミノルタ株式会社 位相差フィルム、円偏光板、及び画像表示装置
NZ745659A (en) 2012-11-02 2020-04-24 Vertex Pharma Pharmaceutical compositions for the treatment of cftr mediated diseases
US9757379B2 (en) 2012-11-14 2017-09-12 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Inhibition of HIF-2α heterodimerization with HIF1β (ARNT)
JP6146990B2 (ja) 2012-11-16 2017-06-14 コンサート ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 重水素化されたｃｆｔｒ増強物質
JP6506694B2 (ja) 2012-11-20 2019-04-24 メリアル インコーポレイテッド 駆虫性化合物及び組成物並びにこれらの使用方法
ITMI20122065A1 (it) 2012-12-03 2014-06-04 Univ Padova Uso dei correttori del cftr nel trattamento delle patologie del muscolo striato
WO2014086934A1 (en) 2012-12-05 2014-06-12 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) Diagnosis of cystic fibrosis
EP2928532A4 (en) 2012-12-07 2016-06-29 Parion Sciences Inc NOSE CANNULA FOR THE ADMINISTRATION OF MEDICAMENTS IN AEROSOL FORM
US20140221424A1 (en) 2013-01-30 2014-08-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions for use in the treatment of cystic fibrosis
US9452139B2 (en) 2013-03-14 2016-09-27 Novartis Ag Respirable agglomerates of porous carrier particles and micronized drug
US20140296164A1 (en) 2013-03-29 2014-10-02 Calista Therapeutics, Inc. Compositions and methods of use for cell targeted inhibitors of the Cystic Fibrosis transmembrane regulator associated ligand
CN105531268B (zh) 2013-05-07 2017-09-12 加拉佩格斯股份有限公司 用于治疗囊性纤维化的新化合物及其药物组合物
US20160194299A1 (en) 2013-05-24 2016-07-07 The California Institute For Biomedical Research Compounds for treatment of drug resistant and persistent tuberculosis
JP2014232188A (ja) 2013-05-29 2014-12-11 コニカミノルタ株式会社 セルロースアシレートフィルム、円偏光板及び画像表示装置
US20160151335A1 (en) 2013-06-26 2016-06-02 Proteostasis Therapeutics, Inc. Methods of modulating cftr activity
EP3030568B1 (en) 2013-08-08 2018-09-19 Galapagos NV Thieno[2,3-c]pyrans as cftr modulators
ES2716092T3 (es) 2013-09-12 2019-06-10 Inst Nat Sante Rech Med Métodos y composiciones farmacéuticas para el tratamiento de fibrosis quística
JP6564380B2 (ja) 2013-09-20 2019-08-21 ユニバーシティ オブ ピッツバーグ − オブ ザ コモンウェルス システム オブ ハイヤー エデュケイション 前立腺癌を治療するための化合物
US9353078B2 (en) 2013-10-01 2016-05-31 New York University Amino, amido and heterocyclic compounds as modulators of rage activity and uses thereof
WO2015054337A1 (en) 2013-10-09 2015-04-16 Emory University Heterocyclic coupling catalysts and methods related thereto
JP6963896B2 (ja) 2013-11-12 2021-11-10 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドVertex Pharmaceuticals Incorporated Ｃｆｔｒ媒介性疾患の処置のための医薬組成物を調製する方法
KR20150062652A (ko) 2013-11-29 2015-06-08 삼성전자주식회사 초음파 감응성 리포좀, 그를 포함한 약제학적 조성물 및 그를 이용하여 개체의 체내에 활성제를 전달하는 방법
MX2016008688A (es) 2013-12-30 2017-01-12 Lifesci Pharmaceuticals Inc Compuestos terapéuticos inhibidores.
CN106458856A (zh) 2014-03-07 2017-02-22 约翰霍普金斯大学 组蛋白赖氨酸特异性的脱甲基酶(lsd1)和组蛋白脱乙酰基酶(hdac)的抑制剂
JP2015172005A (ja) 2014-03-11 2015-10-01 国立大学法人 東京大学 鉄触媒によるカップリング化合物の製造方法
WO2015138909A1 (en) 2014-03-13 2015-09-17 Proteostasis Therapeutics, Inc. Compounds, compositions, and methods for increasing cftr activity
CA2942387A1 (en) 2014-03-13 2015-09-17 Proteostasis Therapeutics, Inc. Compounds, compositions and methods of increasing cftr actvity
PT3925607T (pt) 2014-04-15 2023-09-26 Vertex Pharma Composições farmacêuticas para o tratamento de doenças mediadas pelo regulador de condutância transmembranar da fibrose quística
CA2947982C (en) 2014-05-08 2022-11-29 Phasebio Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for treating cystic fibrosis
HUE048020T2 (hu) 2014-05-12 2020-05-28 Verona Pharma Plc Új kezelés
CA2947303C (en) 2014-05-16 2020-06-16 Liqwd, Inc. Keratin treatment formulations and methods
US10045979B2 (en) 2014-05-19 2018-08-14 Merial Inc. Anthelmintic compounds
AR100724A1 (es) 2014-06-05 2016-10-26 Merck Patent Gmbh Derivados de quinolina y su uso en enfermedades neurodegenerativas
CA2952862A1 (en) 2014-06-19 2015-12-23 Proteostasis Therapeutics, Inc. Compounds, compositions and methods of increasing cftr activity
US9961886B2 (en) 2014-08-13 2018-05-08 Akeso Biomedical, Inc. Antimicrobial compounds and compositions, and uses thereof
GB201415381D0 (en) 2014-08-29 2014-10-15 Algipharma As Inhalable powder formulations of alginate oligomers
MX2017002985A (es) 2014-09-10 2017-11-17 Epizyme Inc Inhibidores de smyd.
CN104725628B (zh) 2014-10-01 2018-04-17 厦门赛诺邦格生物科技股份有限公司 一种含可降解基团的单一官能化支化聚乙二醇、制备方法及其生物相关物质
WO2016050209A1 (zh) 2014-10-01 2016-04-07 厦门赛诺邦格生物科技有限公司 一种异官能化聚乙二醇衍生物、制备方法及其生物相关物质
WO2016050208A1 (zh) 2014-10-01 2016-04-07 厦门赛诺邦格生物科技有限公司 一种多官能化聚乙二醇衍生物修饰的生物相关物质
WO2016050210A1 (zh) 2014-10-01 2016-04-07 厦门赛诺邦格生物科技有限公司 一种多官能化聚乙二醇衍生物及其制备方法
US9855249B2 (en) 2014-10-02 2018-01-02 Flatley Discovery Lab, Llc Isoxazole compounds and methods for the treatment of cystic fibrosis
CN107106546A (zh) 2014-10-06 2017-08-29 弗拉特利发现实验室有限责任公司 三唑并吡啶化合物和用于治疗囊性纤维化的方法
TW202140422A (zh) 2014-10-06 2021-11-01 美商維泰克斯製藥公司 囊腫纖維化症跨膜傳導調節蛋白之調節劑
KR20170063954A (ko) 2014-10-07 2017-06-08 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 낭성 섬유증 막횡단 전도도 조절자의 조정제의 공-결정
WO2016057811A1 (en) 2014-10-08 2016-04-14 Nivalis Therapeutics, Inc. Methods for the treatment of cystic fibrosis
US20160108406A1 (en) 2014-10-08 2016-04-21 University Of Iowa Research Foundation Method of regulating cftr expression and processing
GB201418892D0 (en) 2014-10-23 2014-12-10 Proqr Therapeutics B V DNA editing
EP3212201B1 (en) 2014-10-28 2022-10-19 BCI Pharma Nucleoside kinase inhibitors
MX2017005663A (es) 2014-10-31 2018-03-01 Abbvie Sarl Tetrahidropiranos sustituidos y metodo de uso.
EP3212189B1 (en) 2014-10-31 2020-09-09 AbbVie Overseas S.à r.l. Substituted chromanes and method of use
RU2691136C2 (ru) 2014-11-18 2019-06-11 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Способ проведения высокопроизводительной тестовой высокоэффективной жидкостной хроматографии
WO2016086015A1 (en) 2014-11-25 2016-06-02 University Of Rochester Myoglobin-based catalysts for carbene transfer reactions
MA41031A (fr) 2014-11-26 2017-10-03 Catabasis Pharmaceuticals Inc Conjugués cystéamine-acide gras et leur utilisation comme activateurs de l'autophagie
WO2016086136A1 (en) 2014-11-26 2016-06-02 Catabasis Pharmaceuticals, Inc. Fatty acid cysteamine conjugates of cftr modulators and their use in treating medical disorders
CA2971855A1 (en) 2014-12-23 2016-06-30 Proteostasis Therapeutics, Inc. Derivatives of 5-(hetero)arylpyrazol-3-carboxylic amide or 1-(hetero)aryltriazol-4-carboxylic amide useful for the treatment of inter alia cystic fibrosis
US10344023B2 (en) 2014-12-23 2019-07-09 Proteostasis Therapeutics, Inc. Derivatives of 3-heteroarylisoxazol-5-carboxylic amide useful for the treatment of inter alia cystic fibrosis
US10392378B2 (en) 2014-12-23 2019-08-27 Proteostasis Therapeutics, Inc. Derivatives of 5-phenyl- or 5-heteroarylathiazol-2-carboxylic amide useful for the treatment of inter alia cystic fibrosis
MA41253A (fr) 2014-12-23 2017-10-31 Proteostasis Therapeutics Inc Composés, compositions et procédés pour augmenter l'activité du cftr
AU2015370463B2 (en) 2014-12-24 2020-12-24 Kither Biotech S.R.L. Novel PI3K gamma inhibitor peptide for treatment of respiratory system diseases
EA201791500A1 (ru) 2014-12-31 2018-01-31 Оспекс Фармасьютикалз, Инк. Циклопропанкарбоксамидные модуляторы муковисцидозного трансмембранного регулятора проводимости
CN105753814A (zh) 2015-01-01 2016-07-13 成都贝斯凯瑞生物科技有限公司 取代氮杂环衍生物及其应用
US20180147187A1 (en) 2015-01-12 2018-05-31 Proteostasis Therapeutics, Inc. Compounds, compositions, and methods for increasing cftr activity
WO2016160945A1 (en) 2015-03-31 2016-10-06 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated vx-661
US20180280349A1 (en) 2017-03-28 2018-10-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of treating cystic fibrosis in patients with residual function mutations

Also Published As

Publication number Publication date
AU2019250116B2 (en) 2021-09-16
HUE062736T2 (hu) 2023-12-28
WO2015160787A1 (en) 2015-10-22
EP3925607A1 (en) 2021-12-22
ES2675858T3 (es) 2018-07-13
MX2016013301A (es) 2017-01-18
IL303422A (en) 2023-08-01
SI3925607T1 (sl) 2023-10-30
PL3925607T3 (pl) 2023-10-30
PT3131582T (pt) 2018-10-08
EP3925607B1 (en) 2023-06-28
EP3424534B1 (en) 2021-06-02
NZ724488A (en) 2023-10-27
ES2957761T3 (es) 2024-01-25
CY1124568T1 (el) 2022-07-22
HRP20230709T1 (hr) 2023-10-13
DK3925607T3 (da) 2023-08-21
SG10201913575VA (en) 2020-02-27
BR112016023422A2 (pt) 2017-08-15
IL266286B1 (en) 2023-07-01
RU2744460C2 (ru) 2021-03-09
US20150320736A1 (en) 2015-11-12
CN110840847B (zh) 2022-07-29
ZA201606418B (en) 2019-12-18
AU2015247850B2 (en) 2019-07-18
HRP20181194T1 (hr) 2018-09-21
CA2944140A1 (en) 2015-10-22
LT3925607T (lt) 2023-11-27
LT3131582T (lt) 2018-10-25
DK3424534T3 (da) 2021-07-26
AU2015247850A1 (en) 2016-10-06
RS64400B1 (sr) 2023-08-31
PL3424534T3 (pl) 2021-11-22
CA2944140C (en) 2022-10-04
JP6543268B2 (ja) 2019-07-10
EP4223294A1 (en) 2023-08-09
DK3131582T3 (en) 2018-08-06
US10980746B2 (en) 2021-04-20
RS57476B9 (sr) 2021-10-29
CL2020002757A1 (es) 2021-02-26
US10206877B2 (en) 2019-02-19
KR102447581B1 (ko) 2022-09-28
SI3424534T1 (sl) 2021-08-31
CL2016002600A1 (es) 2017-08-18
EP3424534A1 (en) 2019-01-09
EP3131582B1 (en) 2018-05-23
IL248359B (en) 2019-05-30
JP2017511344A (ja) 2017-04-20
CY1120582T1 (el) 2019-07-10
FI3925607T3 (fi) 2023-08-28
HRP20211012T1 (hr) 2021-09-17
US20190125674A1 (en) 2019-05-02
AU2019250116A1 (en) 2019-10-31
ES2885181T3 (es) 2021-12-13
IL248359A0 (en) 2016-11-30
EP3131582A1 (en) 2017-02-22
PT3925607T (pt) 2023-09-26
US20210308053A1 (en) 2021-10-07
CN106163517B (zh) 2020-08-14
RS57476B1 (sr) 2018-10-31
CN110840847A (zh) 2020-02-28
IL266286A (en) 2019-06-30
SG11201607670XA (en) 2016-10-28
HUE039062T2 (hu) 2018-12-28
HUE055369T2 (hu) 2021-11-29
NZ763453A (en) 2023-10-27
MX2021013638A (es) 2022-01-06
LT3424534T (lt) 2021-11-10
KR20160145124A (ko) 2016-12-19
RS62140B1 (sr) 2021-08-31
BR112016023422A8 (pt) 2021-07-20
US11951212B2 (en) 2024-04-09
TR201809684T4 (tr) 2018-07-23
PT3424534T (pt) 2021-08-10
PL3131582T3 (pl) 2018-10-31
RU2016144479A3 (uk) 2018-05-16
RU2016144479A (ru) 2018-05-16
SI3131582T1 (sl) 2018-09-28
IL266286B2 (en) 2023-11-01
CN106163517A (zh) 2016-11-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA124567C2 (uk) Фармацевтичні композиції для лікування захворювань, опосередкованих муковісцидозним регулятором трансмембранної провідності
US20200338063A1 (en) Pharmaceutical compositions for the treatment of cftr mediated diseases
JP6963896B2 (ja) Ｃｆｔｒ媒介性疾患の処置のための医薬組成物を調製する方法
US20190038615A1 (en) Pharmaceutical compositions and administrations thereof
US20150164883A1 (en) Pharmaceutical compositions and administrations thereof
NZ763453B2 (en) Pharmaceutical compositions for the treatment of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator mediated diseases
NZ724488B2 (en) Pharmaceutical compositions for the treatment of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator mediated diseases