KR20150062652A - 초음파 감응성 리포좀, 그를 포함한 약제학적 조성물 및 그를 이용하여 개체의 체내에 활성제를 전달하는 방법 - Google Patents

초음파 감응성 리포좀, 그를 포함한 약제학적 조성물 및 그를 이용하여 개체의 체내에 활성제를 전달하는 방법 Download PDF

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김현령
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Abstract

초음파 감응제를 포함한 초음파 감응성 리포좀, 그를 포함한 약제학적 조성물 및 그를 이용하여 개체의 체내에 활성제를 효율적으로 전달하는 방법을 제공한다.

Description

초음파 감응성 리포좀, 그를 포함한 약제학적 조성물 및 그를 이용하여 개체의 체내에 활성제를 전달하는 방법{Sonosensitive liposome, a pharmaceutical composition comprising the same and a method of delivering an active agent into a subject using the same}
초음파 감응성 리포좀, 그를 포함한 약제학적 조성물 및 그를 이용하여 개체의 체내에 활성제를 효율적으로 전달하는 방법에 관한 것이다.
리포좀은 수성 내부 구획을 둘러싸는 하나 이상의 지질 이중층 막으로 구성된다. 리포좀은 막 타입 및 그 크기에 의하여 특징지어질 수 있다. 작은 유니라멜라 소포 (SUV)는 단일막을 갖고 20 ㎚ 내지 50 ㎚의 직경을 가질 수 있다. 큰 유니라멜라 소포 (LUV)는 50 ㎚이상의 직경을 가질 수 있다. 올리고라멜라 큰 소포 및 멀티라멜라 큰 소포는 다중, 일반적으로 동심원, 막 층을 가지고 직경이 100 nm 이상일 수 있다. 여러 개의 비동심원 막을 가진 리포좀, 즉 더 큰 소포 내에 포함된 여러 작은 소포는 멀티소포성 소포 (multivesicular vesicle)라고 한다.
리포좀은 제형화되어 수성 내부 공간(interior space) 내에 (수용성 활성 성분) 또는 지질 이중층 내에 (수불용성 활성 성분) 분배된 치료 제제, 약물 또는 다른 활성제를 가질 수 있다. 또한, 콜레스테롤과 같은 소수성 물질은 마이셀 중에 포함되고, 이 마이셀이 리포좀의 내부 공간에 포함될 수 있다.
초음파 (ultrasound) 강화된 약물 전달은 비침습성이고, 주위 깊게 집중화되고 조절되고 체내의 깊은 곳까지 투과될 수 있기 때문에 여러 잇점이 있다. 약물 전달을 돕는데 초기 초음파의 사용은 경피적 (transcutaneous)이었다.
따라서, 약물과 같은 활성제의 효과적인 전달을 위하여 새로운 초음파 감응성 리포좀이 요구되고 있다.
일 양상은 초음파 감응성 리포좀을 제공한다.
다른 양상은 활성제를 포함하는 초음파 감응성 리포좀을 포함한 약제학적 조성물을 제공한다.
다른 양상은 초음파 감응성 리포좀을 이용하여 개체의 체내에 활성제를 효율적으로 전달하는 방법을 제공한다.
일 양상은 지질 이중층, 및 상기 지질 이중층에 배치된 초음파 감응제 (sonosensitizer)를 포함하는 초음파 감응성 리포좀으로서, 상기 초음파 감응제는 초음파에 노출되는 경우 자기조립되어 응집체를 형성하는 것인 리포좀을 제공한다.
용어 "리포좀(liposome)"은 지질 이중층으로 이루어진 인공적으로 제조된 소포 (vesicle)를 말한다. 리포좀은 유니라멜라 소포 (unilamellar vesicle) 또는 멀티소포성 소포 (multivesicular vesicles)일 수 있다.
상기 리포좀은 초음파 민감성 리포좀일 수 있다. 초음파 민감성 리포좀이란 초음파에 노출되는 경우, 리포좀의 투과성이 증가하는 것을 의미한다. 그에 따라 리포좀이 초음파에 노출되는 경우, 리포좀에 포함된 활성제는 방출될 수 있다. 상기 리포좀은 온도 민감성이지 않은 것일 수 있다. 상기 리포좀은 활성제를 포함하는 예를 들면, 25 내지 45℃의 범위에서 10%이상, 예를 들면, 8%이상, 6%이상, 4%이상, 3%이상, 2%이상, 1%이상, 또는 0.5% 이상의 투과도 변화를 보이지 않는 것일 수 있다.
초음파는 가청 주파수의 범위인 16 Hz 내지 20 kHz 보다 주파수가 큰 음파를 말한다. 초음파는 고강도 집중 초음파 (high intensity focused ultrasound: HIFU), 고강도 비집중 초음파, 또는 이 둘의 조합일 수 있다. HIFU는 고강도의 초음파 에너지를 한 곳에 모아 집중된 초점을 만드는 초음파를 말한다. 어떤 영상을 보면서 고강도 집중 초음파 치료를 하는가에 따라서, 초음파 유도 고강도 집중 초음파(Ultrasound-guided HIFU)와 자기공명영상 유도 고강도 집중 초음파(MRI-guided HIFU)가 있다. 초음파의 주파수는 예를 들면, 20 kHz 내지 2.0 MHz, 40 kHz 내지 2.0 MHz, 60 kHz 내지 2.0 MHz, 80 kHz 내지 2.0 MHz, 100 kHz 내지 2.0 MHz, 150 kHz 내지 2.0 MHz, 200 kHz 내지 2.0 MHz, 250 kHz 내지 2.0 MHz, 300 kHz 내지 2.0 MHz, 350 kHz 내지 2.0 MHz, 400 kHz 내지 2.0 MHz, 450 kHz 내지 2.0 MHz, 500 kHz 내지 2.0 MHz, 550 kHz 내지 2.0 MHz, 600 kHz 내지 2.0 MHz, 650 kHz 내지 2.0 MHz, 700 kHz 내지 2.0 MHz, 750 kHz 내지 2.0 MHz, 800 kHz 내지 2.0 MHz, 850 kHz 내지 2.0 MHz, 900 kHz 내지 2.0 MHz, 950 kHz 내지 2.0 MHz, 1.0 MHz 내지 2.0 MHz, 1.1 MHz 내지 1.9 MHz, 1.2 MHz 내지 1.8 MHz, 1.3 MHz 내지 1.7 MHz, 또는 1.4 MHz 내지 1.6 MHz일 수 있다.
용어 "지질 이중층 (lipid bilayer)"은 지질 분자의 2개 층으로 구성된 막을 나타낸다. 지질 이중층은 자연적으로 존재하는 막, 예를 들면, 세포막, 핵막 및 바이러스 엔벨로프와 유사한 두께를 갖는 것일 수 있다. 예를 들면, 상기 지질 이중층의 두께는 10 nm 이하, 예를 들면, 1 ㎚ 내지 9 ㎚, 2 ㎚ 내지 8 ㎚, 2 ㎚ 내지 6 ㎚, 2 ㎚ 내지 4 ㎚ 또는 2.5 ㎚ 내지 3.5 ㎚의 두께를 갖는 것일 수 있다. 지질 이중층은 이온, 단백질 및 다른 분자가 그들이 있어야 할 곳에 유지되게 하고 있을 필요가 없는 곳으로 확산하여 가지 못하도록 하는 장벽 (barrier)이다. 상기 지질 이중층 (lipid bilayer)을 구성하는 "지질 분자"는 친수성 헤드와 소수성 테일을 가진 분자일 수 있다. 상기 지질 분자는 C14 내지 C50의 탄소 원자를 갖는 것일 수 있다.
상기 지질 이중층은 인지질, 폴리에틸렌글리콜이 접합된 지질, 콜레스테롤, 또는 이들의 조합을 포함하는 것일 수 있다.
상기 인지질은 분자 내에 인산 에스테르를 가지는 복합 지질이다. 인지질은 세포막, 소포체, 미토콘드리아와 신경섬유를 둘러싸는 수초 등과 같은 생체막의 주된 성분이다. 상기 인지질은 친수성 헤드(head)와 2개의 소수성 테일을 가지고 있다. 인지질이 물에 노출되는 경우, 그들은 자체가 2층 시트(이중층)로 배열되어 모든 테일은 시트의 중심을 향하게 된다. 이 이중층의 중심은 물을 거의 포함하지 않고 물에 용해되나 오일에 용해되지 않는 당 또는 염과 같은 분자를 또한 배제한다. 특정 헤드 그룹을 가진 인지질은 이중층의 표면 화학을 결정할 수 있다. 또한, 지질 테일은 예를 들면, 이중층의 상을 결정함으로써 막 특성에 영향을 미칠 수 있다. 지질 이중층은 낮은 온도에서 고체 겔 상을 취하나 더 높은 온도에서는 유동상(fluid state)으로 상전이를 할 수 있다. 지질 이중층 내의 지질의 충진(packing)은 또한 스트레칭 및 굽힘(bending)에 대한 저항성을 포함한, 그의 기계적 특성에 영향을 미칠 수 있다. 생물학적 막은 보통 인지질 외의 다른 여러 지질 타입을 포함할 수 있다.
상기 인지질은 포스파티드산, 포스파티딜에탄올아민, 포스파티딜콜린, 포스파티딜세린, 포스파티딜이노시톨, 포스포스핑고지질, 또는 이들의 조합을 포함하는 것일 수 있다. 포스파티딜콜린(Phosphatidylcholine: PC)은 헤드 그룹로서 콜린 및 테일로서 글리세로포스포르산(glycerophosphoric acid)으로 이루어진다. 글리세포포스포르산은 포화된 지방산 또는 불포화된 지방산일 수 있다. 글리세로포스포르산은 C14 내지 C50의 탄소 원자를 갖는 것일 수 있다. 상기 포스파티딜콜린은 1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-포스포콜린 (1,2-dipalmitoyl-sn-glycero-3-phosphocholine: DPPC), 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포콜린 (1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphocholine: DSPC), 난황(egg) 포스파티딜콜린, 대두(soy) 포스파티딜콜린, 또는 이들의 조합일 수 있다. 인지질은 예를 들면 DPPC와 난황(egg) 포스파티딜콜린의 비율이 4:1 내지 1:4, 3:1 내지 1:3, 또는 2:1 내지 1:2일 수 있다. 예를 들면, DPPC와 난황(egg) 포스파티딜콜린의 비율은 1:1일 수 있다.
상기 폴리에틸렌글리콜(polyethylene glycol: PEG)이 접합된 지질은 예를 들면, 포스파티딜에탄올아민(phosphatidylethanolamine: PE)-PEG일 수 있다. PE는 포화 지방산, 불포화 지방산, 혼합된 아실 사슬, 리소포스파티딜에탄올아민 (lysophosphatidylethanolamine), 또는 이들의 조합일 수 있다. PEG가 접합된 지질은 예를 들면, 1,2-디스테아로일포스파티딜에탄올아민-메틸-폴리에틸렌 글리콜 (1,2-distearoylphosphatidylethanolamine-methyl-polyethylene glycol: DSPE-PEG)일 수 있다.
용어 "콜레스테롤(cholesterol)"은 스테로이드 화합물 중 하나를 말한다. 상기 콜레스테롤은 콜레스테롤의 유도체를 포함한다. 콜레스테롤의 유도체는 예를 들면, 시스토스테롤, 에르고스테롤, 스티그마스테롤, 4,22-스티그마스타디엔-3-온, 스티그마스테롤 아세테이트, 라노스테롤, 시클로아르테놀, 또는 이들의 조합일 수 있다. 콜레스테롤은 지질 이중층을 강화하고 투과도를 낮추는 것을 도울 수 있다.
용어 "주 지질 (primary lipid)"은 리포좀 이중층에서 리포좀 이중층 물질의 주요 지질 성분 (main lipid component)을 나타낸다. 따라서, 예를 들면, 인지질 70%와 콜레스테롤 30%로 구성된 리포좀 이중층에서, 인지질은 주 지질이다.
상기 초음파 감응제 (sonosensitizer)는 초음파에 리포좀이 노출되는 경우, 상기 리포좀의 투과도가 증가되게 하는 물질일 수 있다. 상기 투과도는 증가는 초음파에 노출되는 경우 자기조립되어 응집체를 형성하는 것에 의하여 유도되는 것일 수 있다. 상기 응집체의 형성에 의하여 리포좀의 지질이중층에 포어와 같은 공간이 생기는 것일 수 있다.
초음파 감응제는 하기 식 (I)의 구조를 갖는 것일 수 있다.
A-B-C (I)
식 중 A는 방향족 고리를 포함하는 모이어티이고, B는 수소 결합 도너(donor)와 수용자(acceptor)를 포함하는 모이어티이고, C는 C8-C40 소수성 모이어티이다.
A는 비치환된 또는 치환된 C6-C30 아릴기 또는 비치환된 또는 치환된 C3-C30 헤테로아릴기를 갖는 것일 수 있다. A는 예를 들어 다환식 방향족 탄화수소 (Polycyclic Aromatic Hydrocarbon), 구체적으로 2개, 또는 3개 이상의 고리를 갖는 다환식 방향족 탄화수소인 것일 수 있다. A는 상기 초음파 감응제 사이의 파이-파이 스택킹 상호작용을 유발하여, 초음파 감응제의 자기조립을 유도할 수 있다. 상기 자기조립에 의하여 리포좀의 투과도는 증가될 수 있다. A는 C3-C30, C3-C20, C3-C15, C3-C10, C4-C30, C4-C20, C4-C15, C4-C10, C5-C30, C5-C20, C5-C15, C5-C10, C6-C30, C6-C25, C6-C20, C6-C15, 또는 C6-C12의 탄소수를 갖는 것일 수 있다.
화학식에서 사용되는 용어“아릴”기는 단독 또는 조합하여 사용되어, 하나 이상의 고리를 포함하는 방향족 탄화수소를 의미한다.
상기 용어“아릴”은 방향족 고리가 하나 이상의 사이클로알킬고리에 융합된 그룹도 포함한다.
상기 “아릴”의 비제한적인 예로서, 페닐, 나프틸, 안트라센 등이 있다. 아릴기 중 하나 이상의 수소 원자는 할로겐 원자, 할로겐 원자로 치환된 C1-C20의 알킬기(예: CCF3, CHCF2, CH2F, CCl3 등), C1-C20의 알콕시, C2-C20의 알콕시알킬, 히드록시기, 니트로기, 시아노기, 아미노기, 아미디노기, 히드라진, 히드라존, 카르복실기나 그의 염, 술포닐기, 설파모일(sulfamoyl)기, 술폰산기나 그의 염, 인산이나 그의 염, 또는 C1-C20의 알킬기, C2-C20 알케닐기, C2-C20 알키닐기, C1-C20의 헤테로알킬기, C6-C20의 아릴기, C6-C20의 아릴알킬기, C6-C20의 헤테로아릴기, C7-C20의 헤테로아릴알킬기, C6-C20의 헤테로아릴옥시기, C6-C20의 헤테로아릴옥시알킬기 또는 C6-C20의 헤테로아릴알킬기로 치환될 수 있다. 상기 치환기는 C1-C20, 예를 들면, C1-C15, C1-C10, C1-C5, C2-C20, C2-C15, C2-C10, C2-C5, C3-C20, C3-C15, C3-C10, C3-C5, C5-C20, C5-C15, C5-C10, C6-C20, C6-C15, 또는 C6-C10를 갖는 것일 수 있다.
화학식에서 사용되는 용어“헤테로아릴”기는 N, O, P 또는 S 중에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함하고, 나머지 고리원자가 탄소인 1개 이상의 고리, 예를 들면, 모노사이클릭(monocyclic) 또는 바이사이클릭(bicyclic) 유기 화합물을 의미한다. 상기 헤테로아릴기는 예를 들어 1-5개의 헤테로원자를 포함할 수 있고, 5-10 고리 멤버 (ring member)를 포함할 수 있다.
상기 S 또는 N은 산화되어 여러가지 산화 상태를 가질 수 있다.
모노사이클릭 헤테로아릴기는 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴기, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 이소티아졸-3-일, 이소티아졸-4-일, 이소티아졸-5-일, 옥사졸-2-일, 옥사졸-4-일, 옥사졸-5-일, 이소옥사졸-3-일, 이소옥사졸-4-일, 이소옥사졸-5-일, 1,2,4-트리아졸-3-일, 1,2,4-트리아졸-5-일, 1,2,3-트리아졸-4-일, 1,2,3-트리아졸-5-일, 테트라졸릴, 피리드-2-일, 피리드-3-일, 2-피라진-2일, 피라진-4-일, 피라진-5-일, 2-피리미딘-2-일, 4-피리미딘-2-일, 또는 5-피리미딘-2-일을 들 수 있다.
용어“헤테로아릴”은 헤테로방향족 고리가 하나 이상의 아릴, 지환족(cyclyaliphatic), 또는 헤테로사이클에 융합된 경우를 포함한다.
바이사이클릭 헤테로아릴의 예로는, 퓨리닐 (purinyl), 인돌릴(indolyl), 이소인돌릴(isoindolyl), 인다졸릴(indazolyl), 인돌리지닐(indolizinyl), 푸리닐(purinyl), 퀴놀리지닐(quinolizinyl), 퀴놀리닐(quinolinyl), 이소퀴놀리닐(isoquinolinyl), 신놀리닐(cinnolinyl), 프탈라지닐(phthalazinyl), 나프티리디닐(naphthyridinyl), 퀴나졸리닐(quinazolinyl), 퀴낙살리닐(quinaxalinyl), 페나트리디닐(phenanthridinyl), 페나트롤리닐(phenathrolinyl), 페나지닐(phenazinyl), 페노티아지닐(phenothiazinyl), 페녹사지닐(phenoxazinyl), 벤조이소퀴놀리닐(benzisoqinolinyl), 티에노[2,3-b]푸라닐(thieno[2,3-b]furanyl), 푸로[3,2-b]-피라닐(furo[3,2-b]-pyranyl), 5H-피리도[2,3-d]-o-옥사지닐 (5H-pyrido[2,3-d]-o-oxazinyl), 1H-피라졸로[4,3-d]-옥사졸릴(1H-pyrazolo[4,3-d]-oxazolyl), 4H-이미다조[4,5-d]티아졸릴 (4H-imidazo[4,5-d]thiazolyl), 피라지노[2,3-d]피리다지닐(pyrazino[2,3-d]pyridazinyl), 이미다조[2,1-b]티아졸릴 (imidazo[2,1-b]thiazolyl), 이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아지닐(imidazo[1,2-b][1,2,4]triazinyl), 7-벤조[b]티에닐, 벤조옥사졸릴(7-benzo[b]thienyl, benzoxazolyl), 벤즈이미다졸릴(benzimidazolyl), 벤조티아졸릴(benzothiazolyl), 벤조옥사피닐(benzoxapinyl), 벤조옥사지닐(benzoxazinyl), 1H-피롤로[1,2-b][2]벤즈아자피닐(1H-pyrrolo[1,2-b][2]benzazapinyl), 벤조퓨릴(benzofuryl), 벤?티오페닐(benzothiophenyl), 벤조트리아졸릴(benzotriazolyl), 피롤로[2,3-b]피리딜(pyrrolo[2,3-b]pyridinyl), 피롤로[3,2-c]피리디닐(pyrrolo[3,2-c]pyridinyl), 피롤로[3,2-b]피리디닐(pyrrolo[3,2-b]pyridinyl), 이미다조[4,5-b]피리디닐 (imidazo[4,5-b]pyridinyl), 이미다조[4,5-c]피리디닐(imidazo[4,5-c]pyridinyl), 피라졸로[4,3-d]피리디닐(pyrazolo[4,3-d]pyridinyl), 피라졸로[4,3-c]피리디닐 (pyrazolo[4,3-c]pyridinyl), 피라졸로[3,4-c]피리디닐(pyrazolo[3,4-c]pyridinyl), 피라졸로[3,4-d]피리디닐(pyrazolo[3,4-d]pyridinyl), 피라졸로[3,4-b]피리디닐 (pyrazolo[3,4-b]pyridinyl), 이미다조[1,2-a]피리디닐(imidazo[1,2-a]pyridinyl), 피라졸로[1,5-a]피리디닐(pyrazolo[1,5-a]pyridinyl), 피롤로[1,2-b] 피리다지닐(pyrrolo[1,2-b]pyridazinyl), 이미다조[1,2-c] 피리미디닐(imidazo[1,2-c]pyrimidinyl), 피리도[3,2-d] 피리미디닐(pyrido[3,2-d]pyrimidinyl, 피리도[4,3-d]피리미디닐 (pyrido[4,3-d]pyrimidinyl), 피리도[3,4-d]피리미디닐 (pyrido[3,4-d]pyrimidinyl), 피리도[2,3-d]피리미디닐 (pyrido[2,3-d]pyrimidinyl), 피리도[2,3-b]피라지닐(pyrido[2,3-b]pyrazinyl), 피리도[3,4-b]피라지닐(pyrido[3,4-b]pyrazinyl), 피리미도[5,4-d]피리미디닐 (pyrimido[5,4-d]pyrimidinyl), 피라지노[2,3-b]피라지닐(pyrazino[2,3-b]pyrazinyl), 또는 피리미도[4,5-d]피리미디닐 (pyrimido[4,5-d]pyrimidinyl)을 들 수 있다.
상기 “헤테로아릴”중 하나 이상의 수소원자는 상술한 아릴기의 경우와 마찬가지의 치환기로 치환가능하다.
A는 예를 들면,
Figure pat00001
,
Figure pat00002
,
Figure pat00003
,
Figure pat00004
, 또는
Figure pat00005
일 수 있다. D1은 하나 이상의 수소원자는 상술한 아릴기의 경우와 마찬가지의 치환기로 치환가능한,
Figure pat00006
,
Figure pat00007
,
Figure pat00008
,
Figure pat00009
, 또는
Figure pat00010
일 수 있다. A는 또한
Figure pat00011
, 또는
Figure pat00012
,
Figure pat00013
일 수 있다.
B는 -NH-(CO)-NH-, -O-(CO)-, -NH-(CO)-,-CH(COOH)- -NH-(CO)-O-, 또는 -S-이거나, -NH-(CO)-NH-, -O-(CO)-, -NH-(CO)-,-CH(COOH)- -NH-(CO)-O-, 및 -S-로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상을 포함하는 C1-C20 지방족 탄화수소일 수 있다. 상기 C1-C20 지방족 탄화수소는 C1-C20 치환 또는 비치환된 알킬기, C2-C20 치환 또는 비치환된 알케닐, 또는 C2-C20 치환 또는 비치환된 알키닐일 수 있다. 상기 “C1-C20 지방족 탄화수소”중 하나 이상의 수소원자는 상술한 아릴기의 경우와 마찬가지의 치환기로 치환가능하다. 마찬가지의 치환기로 치환가능하다. B는 예를 들면 -NH-(CO)-NH-, -(CH2)-O-(CO)CH2CH(COOH)-, -S(CH2)CH2NH(CO)NH-, -(CH2)2NH(CO)(CH2)3NH(CO)O-, 및 -(CH2)6NH(CO)O-로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상일 수 있다.
C는 C8-C40 소수성 모이어티이다. C8-C40 소수성 모이어티는 치환 또는 비치환된 C1-C40 알킬기, 치환 또는 비치환된 C1-C40 알콕시기, 치환 또는 비치환된 C2-C40 알케닐기, 치환 또는 비치환된 C2-C40 알키닐기, 치환 또는 비치환된 C4-C40 탄소고리기, 치환 또는 비치환된 C5-C40 탄소고리알킬기, 치환 또는 비치환된 C4-C40 탄소고리옥시기, 및 치환 또는 비치환된 C5-C40 탄소고리알킬옥시기 중에서 선택된다. C8-C40 소수성 모이어티 중 중 하나 이상의 수소원자는 상술한 아릴기의 경우와 마찬가지의 치환기로 치환가능하다. C는 C8-C40, C8-C30, C8-C26, C8-C20, C8-C18, C8-C14, C10-C40, C10-C30, C10-C26, C10-C20, C10-C18, C10-C14, C12-C40, C12-C30, C12-C26, C12-C20, C12-C18, C12-C14, C14-C40, C14-C30, C14-C26, C14-C20, 또는 C14-C18의 탄소수를 갖는 것일 수 있다. C는 C8-C40의 알킬기, 예를 들면, C8, C10, C12, C14, C16, C18, C20, C22, C24, 또는 C26의 알킬, 예를 들면 직쇄 알킬일 수 있다. 또한, C는 스테롤 또는 그 유도체일 수 있다. 상기 스테롤 또는 그 유도체는 콜레스테롤 또는 그의 유도체, 또는 스쿠알렌 또는 그 유도체일 수 있다.
상기 초음파 감응제는 예를 들면,
Figure pat00014
의 구조식을 갖는 것일 수 있다. 식 중 C1은 C8-C40의 알킬기, C8, C10, C12, C14, C16, C18, C20, C22, C24, 또는 C26의 알킬, 예를 들면 직쇄 알킬이고, B1은 -NH-(CO)-NH-, -O-(CO)-, -NH-(CO)-,-CH(COOH)- 또는 -NH-(CO)-O-이고, D1은 상기한 바와 같다. 상기 초음파 감응제는
Figure pat00015
,
Figure pat00016
,
Figure pat00017
,
Figure pat00018
,또는
Figure pat00019
의 구조식을 갖는 것일 수 있다.
상기 초음파 감응제는 초음파에 노출되지 않는 상태에서, 리포좀의 구조를 파괴시키게 되는 임계 농도 미만의 농도로 포함되는 것일 수 있다. 상기 초음파 감응제는 예를 들면, 전체 지질 분자에 대하여 0.1% 내지 20%, 예를 들면, 0.1 내지 5%, 1% 내지 20%, 2% 내지 20%, 4% 내지 20%, 6% 내지 20%, 8% 내지 20%, 10% 내지 20%, 1% 내지 18%, 1% 내지 16%, 1% 내지 14%, 1% 내지 12%, 1% 내지 10%, 1% 내지 5%, 2% 내지 18%, 2% 내지 16%, 2% 내지 14%, 2% 내지 12%, 2% 내지 10%, 또는 2% 내지 5%를 포함되는 것일 수 있다.
상기 초음파 감응제는 에틸렌글리콜을 포함하는 중합체를 포함하지 않는 것일 수 있다. 에틸렌글리콜을 포함하는 중합체는 TritonTM X-100, TritonTM X-405, TweenTM 20, TweenTM 80, PEG, 폴리에틸렌글리콜 (PEG), 폴리프로필렌 (PPO), Pluronic P-105와 같은 폴리에틸렌글리콜 (PEG)의 트리블락 코폴리머, 또는 그 조합일 수 있다.
상기 리포좀은 활성제 (active agent)를 더 포함할 수 있다. 상기 활성제는 약제학적 활성제, 자기적 활성제, 이미징제, 또는 이들의 조합인 것일 수 있다. 상기 활성제는 예를 들면 화합물, 단백질, 펩타이드, 핵산, 나노 입자, 또는 이들의 조합일 수 있다. 상기 활성제는 항암제, 항혈관신생억제제, 항염증제, 진통제, 항관절염제, 진정제, 항우울증제, 항정신병 약물, 신경안정제, 신경 안정제, 항불안제, 마약길항제, 항파킨슨병 약물, 콜린성 작용제, 면역억제제, 항바이러스제, 항생제, 식욕억제제, 진통제, 항콜린제, 항히스타민제, 항편두통제, 호르몬제, 혈관 확장제, 피임약, 항혈전제, 이뇨제, 항고혈압제, 심혈관질환 치료제, 주름개선제, 피부노화 억제제, 피부미백제, 또는 이들의 조합을 포함한다.
상기 활성제는 소수성 약물일 수 있다. 소수성 약물은 소라페닙(sorafenib), 파클리탁셀(paclitaxel), 시클로스포린 A(cyclosporine A), 암포테리신 B(amphothericin B), 인디나비르(indinavir), 또는 이들의 조합일 수 있다. 소라페닙은 신장암 및 간암의 치료제로 사용된다. 파클리탁셀은 난소암, 유방암, 또는 폐암의 치료제로 사용된다. 시클로스포린 A는 면역 억제제로 사용된다. 암포테리신 B는 폴리엔(polyene) 항생제로 사용된다. 인디나비르는 프로테아제 저해제로 사용된다. 상기 소수성 활성제는 스테로이드계 물질일 수 있다. 예를 들면, 소수성 활성제는 글루코코르티코이드, 탁산(taxane) 계열 약물, 환형 펩티드 계열 약물(예를 들면, 시클로스포린 A(cyclosporine A)), 인디나비르(indinavir), 암포테리신 B(amphotericin B), 또는 이들의 조합일 수 있다. 소수성 글루코코르티코이드는 예를 들면, 덱사메타손(Dexamethasone), 트리암시놀론(Trimacinolone), 베클로메타손 디프로프리오네이트(Beclomethasone diproprionate), 트리암시놀론 아세토니드, 트리암시놀론 디아세테이트, 베타메타손 디프로프리오테이트(Bethamethasone diproprionate), 테스토스테론(Testosterone), 부데소니드(Budesonide), 17α-에티닐에스트라디올(Ethinylestradiol), 레보노르게스트렐(Levonorgestrel), 플루티카손 프로프리네이트(Fluticasone proprionate), 또는 이들의 조합일 수 있다. 상기 활성제는 또한 친수성 활성제일 수 있다. 용어 "친수성(hydrophilic)"은 물을 물 분자와 쉽게 결합하거나, 물에 잘 녹거나, 또는 극성인 성질을 말한다. 예를 들면, 친수성 활성 성분은 메토트렉세이트, 독소루비신, 에피루비신, 다우노루비신, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 에토포시드, 엘립티신, 캄토테신, 도세탁셀, 시스플라틴, 프레드니손, 메틸-프레드니손, 비프로부펜, 이다루비신, 발루비신, 미톡산트론, 암피실린, 스트렙토마이신, 페니실린, 또는 이들의 조합일 수 있다.
상기 활성제는 펩티드 약물, 항체와 같은 단백질 약물, 그외 바이오 분자 , 이들의 조합, 또는 화학 약물과의 조합일 수 있다. 상기 활성제는 예를 들면, Avastin® (Genentech/Roche), 또는 Avastin®과 5-플루오로우라실, 루코보린(leucovorin), 옥살리플라틴, 이리노테칸 등과 같은 화학요법제 (chemotherapeutic agent)와의 조합일 수 있다.
용어 "이미징제 (imaging agent)"는 조영제 (contrast media)와 교환가능하게 사용되는 것으로서, 자기 공명 영상 촬영이나 컴퓨터 단층 활영과 같은 검사 시에 조직이나 혈관을 잘 볼 수 있도록 각 조직의 X 선 흡수차를 인위적으로 크게 함으로써 영상의 대조도를 크게 해주는 물질을 말한다. 조영제는 음성 조영제와 양성 조영제로 나눌 수 있다, 음성 조영제는 주위의 조직보다 X 선을 더 많이 투과해서 영상을 나타낸다. 예를 들면, 양성 조영제는 요오드 함유 조영제, 또는 황산 바륨이고, 음성 조영제는 공기, 가스, 또는 탄산가스이다. 조영제는 전이 원소 또는 전이 원소의 킬레이트 복합체일 수 있다. 전이 원소는 예를 들면, La, Pr, Nd, Gd, Tb, Mn, Zn, Fe, Sc, Ti, V, Zn, Y, Zr, Nb, Mo, Pd, Ag, Cd, W 또는 Re일 수 있다. 전이 원소는 이온 형태일 수 있다. 예를 들면, 가돌리늄 (원소 기호 Gd, 원소 번호 64)은 Gd3 +일 수 있다. Gd의 킬레이트 복합체는 예를 들면, 가도테르산(gadoteric acid), 가도디아미드(gadodiamide), 가도벤산(gadobenic acid), 가도펜테테트산(gadopentetetic acid), 가도테리돌(gadoteridol), 가도베르세트아미드(gadoversetamide), 가도제트산(gadoxetatic acid), 가도부트롤(gadobutrol), 또는 이들의 조합일 수 있다.
상기 활성제는 상기 리포좀의 내부 공간 (interior space), 지질 이중층 내부, 또는 상기 내부 공간 및 상기 지질 이중층 모두에 위치하는 것일 수 있다.
상기 리포좀의 크기는 예를 들면 직경 50 ㎚ 내지 500 ㎚, 50 ㎚ 내지 400 ㎚, 50 ㎚ 내지 300 ㎚, 50 ㎚ 내지 200 ㎚, 또는 50 ㎚ 내지 150 ㎚일 수 있다. 리포좀은 유니라멜라 소포 (unilamellar vesicle: SUV) 또는 멀티소포성 소포 (multivesicular vesicles)일 수 있다.
리포좀은 당업계에 알려진 방법에 의하여 제조될 수 있다. 리포좀은 박막 필름 수화 기법 (thin film hydration technique)에 의하여 제조될 수 있다. 리포좀은 수용성 (친수성) 물질의 수화 액체 (hydrating fluid)로서 이들의 물질의 수성 용액 (aqueous solution)을 사용하거나, 리포좀의 제조과정의 어떤 단계에서 약물 또는 약물 용액을 첨가함으로써, 수용성 물질이 포집된 (entrapped) 리포좀을 제조할 수 있다. 또한, 지용성 (소수성) 물질은 구성 지질의 유기 용액에 용해되시키고, 그 후 증발시켜 건조된 약물 함유 지질 필름을 되게 한 후 수화 (hydration)시키는 것에 의하여 제조될 수 있다. 이들 방법은 제조 과정 전 또는 중에 활성제를 로딩 (loading)하는 것 (수동적 로딩 (passive loading))과 관련된다. 그러나, 특정 타입의 화합물, 예를 들면 이온화가능한 기를 가진 화합물 및 지질 및 수용해성을 모두 보이는 물질은 완전한 소포 (intact vesicle)의 형성 후에 리포좀에 도입될 수 있다 (원격 로딩(remote loading)). 원격 로딩의 예는 암모늄 술페이트 구배법 (ammonium sulfate gradient method) (J. Control . Release 2009, 139, 73-80)일 수 있다.
다른 양상은 지질 이중층, 및 상기 지질 이중층에 배치된 초음파 감응제 (sonosensitizer)를 포함하는 초음파 감응성 리포좀으로서, 상기 초음파 감응제는 초음파에 노출되는 경우 자기조립되어 응집체를 형성하는 것인 리포좀으로서, 활성제를 더 포함하는 리포좀을 포함하는 활성제를 개체에 전달하기 위한 약학적 조성물을 제공한다.
상기 지질 이중층, 및 상기 지질 이중층에 배치된 초음파 감응제 (sonosensitizer)를 포함하는 초음파 감응성 리포좀으로서, 상기 초음파 감응제는 초음파에 노출되는 경우 자기조립되어 응집체를 형성하는 것인 리포좀은 전술한 바와 같다.
상기 약학적 조성물은 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 더 포함할 수 있다. 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제는 당업계에 알려진 것일 수 있다. 상기 담체 또는 희석제는 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 고무, 인산 칼슘, 알기네이트, 젤라틴, 규산 칼슘, 미세결정성 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 물(예를 들면, 식염수 및 멸균수), 시럽, 메틸 셀룰로스, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 활석, 스테아르산 마그네슘, 미네랄 오일, 링거액, 완충제, 말토덱스트린 용액, 글리세롤, 에탄올, 또는 이들의 조합일 수 있다. 상기 약학적 조성물은 윤활제, 습윤제, 감미제, 향미제, 유화제, 현탁제, 또는 보존제를 더 포함할 수 있다.
상기 약학적 조성물은 당업자에게 알려진 방법에 따라, 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 부형제를 이용하여 제제화함으로써 단위 용량 형태로 제조되거나 또는 다용량 용기 내에 내입시켜 제조될 수 있다. 이때 제형은 오일 또는 수성 매질 중의 용액, 현탁액, 시럽제 또는 유화액 형태이거나 엑스제, 산제, 분말제, 과립제, 정제 또는 캅셀제 형태일 수 있고, 분산제 또는 안정화제를 추가적으로 포함할 수 있다. 상기 수성 매질은 생리식염수 또는 PBS를 포함하는 것일 수 있다.
다른 양상은 지질 이중층, 상기 지질 이중층에 배치된 초음파 감응제 (sonosensitizer), 및 활성제를 포함하는 초음파 감응성 리포좀으로서, 상기 초음파 감응제는 초음파에 노출되는 경우 자기조립되어 응집체를 형성하는 것인 리포좀을 개체에 투여하는 단계; 및 개체에 초음파를 가하여 상기 활성제를 방출시키는 단계;를 포함하는 개체의 체내에 활성제를 전달하는 방법을 제공한다.
상기 방법은 지질 이중층, 상기 지질 이중층에 배치된 초음파 감응제 (sonosensitizer), 및 활성제를 포함하는 초음파 감응성 리포좀으로서, 상기 초음파 감응제는 초음파에 노출되는 경우 자기조립되어 응집체를 형성하는 것인 리포좀을 개체에 투여하는 단계를 포함한다.
지질 이중층, 상기 지질 이중층에 배치된 초음파 감응제 (sonosensitizer), 및 활성제를 포함하는 초음파 감응성 리포좀에 대하여는 상기한 바와 같다.
상기 개체는 포유동물일 수 있다. 상기 포유동물은 영장류일 수 있다. 상기 개체는 사람, 소, 돼지, 말, 토끼, 마우스 또는 그 조합일 수 있다.
상기 투여는 경구 또는 비경구 투여일 수 있다. 상기 비경구 투여는 예를 들면, 정맥내 투여, 피하, 근육내, 체강내(복강, 관절, 또는 안강), 또는 직접 주사에 의하여 투여될 수 있다. 직접 주사는 병증의 부위 예를 들면, 종양 부위에 직접 주사하는 것일 수 있다. 상기 리포좀은 정맥과 같은 혈액 내에 투여하고, 혈류에 의하여 종양 부위와 같은 표적 부위에 전달될 수 있다. 상기 표적 부위는 리키한(leaky) 특성을 갖는 것일 수 있다. 투여량은 제제화 방법, 투여 방식, 환자의 연령, 체중, 성별, 병적 상태, 음식, 투여 시간, 투여 경로, 배설 속도 및 반응 감응성과 같은 요인들에 의해 다양하게 처방될 수 있다. 투여량은 예를 들면, 0.001 ㎎/㎏ 내지 100 ㎎/㎏일 수 있다.
상기 투여는 카테터를 포함한 다양한 방식으로 이루어질 수 있다. 카테터는 개체, 특히 혈관, 소화관, 요관, 생식기관 등과 같은 관 구조 (tubular structure)에 삽입될 수 있는 장치일 수 있다. 카테터의 일반적 구조는 당업계에 알려져 있다. 카테터는 일반적으로 가용성(flexible)이고 관통하여 연장하는 (extending through) 하나이상의 루멘을 갖는 관상 주 바디(tubular main body)를 갖는다. 리포좀과 같은 소포 (vesicles)의 개체 내에 주입 (injection)을 위하여 카테터의 일 말단에 포트를 위치시킬 수 있다. 카테터에 초음파 이미징 프로브 (ultrasound imaging probe)를 부착시키는 것은 치료제 (therapeutic agent) 또는 진단제 (diagnostic agent)와 같은 활성제를 포함한 리포좀을 개체의 특정 영역 (specific area)에 가이드된 및 표적화된 전달을 위하여, 개체의 관 구조의 내부 벽을 가시화할 수 있는 잇점이 있다. 표적 세포에 특이적으로 결합하는 물질, 예를 들면, 표적세포의 표면에 존재하는 항원에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그 항원 결합 단편이 부착된 리포좀은 특이적 표적 세포에 특이적으로 부착될 수 있게 한다. 또한, 체액 중의 물질에 특이적으로 결합하는 물질, 예를 들면, 체액 중의 항원에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그 항원 결합 단편이 부착된 리포좀은 특정 체액에 특이적으로 이동될 수 있게 한다.
상기 투여는 개체의 특정 부위에 특이적으로 투여하는 것일 수 있다. 상기 특정 부위는 종양, 또는 뇌일 수 있다.
상기 방법은 개체에 초음파를 가하여 상기 활성제를 방출시키는 단계;를 포함한다.
초음파는 가청 주파수의 범위인 16 Hz 내지 20 kHz 보다 주파수가 큰 음파를 말한다. 초음파는 고강도 집중 초음파(high intensity focused ultrasound: HIFU)일 수 있다. HIFU는 고강도의 초음파 에너지를 한 곳에 모아 집중된 초점을 만드는 초음파를 말한다. 어떤 영상을 보면서 고강도 집중 초음파 치료를 하는가에 따라서, 초음파 유도 고강도 집중 초음파(Ultrasound-guided HIFU)와 자기공명영상 유도 고강도 집중 초음파(MRI-guided HIFU)가 있다. 초음파의 주파수는 예를 들면, 20 kHz 내지 2.0 MHz, 40 kHz 내지 2.0 MHz, 60 kHz 내지 2.0 MHz, 80 kHz 내지 2.0 MHz, 100 kHz 내지 2.0 MHz, 150 kHz 내지 2.0 MHz, 200 kHz 내지 2.0 MHz, 250 kHz 내지 2.0 MHz, 300 kHz 내지 2.0 MHz, 350 kHz 내지 2.0 MHz, 400 kHz 내지 2.0 MHz, 450 kHz 내지 2.0 MHz, 500 kHz 내지 2.0 MHz, 550 kHz 내지 2.0 MHz, 600 kHz 내지 2.0 MHz, 650 kHz 내지 2.0 MHz, 700 kHz 내지 2.0 MHz, 750 kHz 내지 2.0 MHz, 800 kHz 내지 2.0 MHz, 850 kHz 내지 2.0 MHz, 900 kHz 내지 2.0 MHz, 950 kHz 내지 2.0 MHz, 1.0 MHz 내지 2.0 MHz, 1.1 MHz 내지 1.9 MHz, 1.2 MHz 내지 1.8 MHz, 1.3 MHz 내지 1.7 MHz, 또는 1.4 MHz 내지 1.6 MHz일 수 있다. 상기 초음파는 최대 진폭의 5 내지 100%, 또는 20 내지 100%의 진폭으로 조사되는 것일 수 있다. 상기 초음파는 출력 범위 10W/cm2 내지 15kW/cm2으로 조사되는 것일 수 있다.
초음파를 인가하는 시간은 1 내지 20분, 예를 들면 5 내지 15일수 있다. 초음파는 개체 전체에 무작위적으로 또는 특정 부위에 특이적으로 인가하는 것일 수 있다.
일 양상에 따른 초음파 감응성 리포좀 또는 그를 포함하는 약제학적 조성물에 의하면, 리포좀 또는 그 안에 포함된 활성제를 효율적으로 전달하는데 사용될 수 있다.
다른 양상에 따른 개체의 체내에 활성제를 전달하는 방법에 의하면, 개체의 체내에 활성제를 효율적으로 전달할 수 있다.
도 1은 초음파 감응제의 함량 및 초음파 노출 시간에 따른 약물 방출의 정도를 나타내는 도면이다.
도 2는 여러 진폭으로 조사된 약물 함유 리포좀이 세포 생존율에 미치는 영향을 나타낸 도면이다.
이하 본 발명을 실시예를 통하여 보다 상세하게 설명한다. 그러나, 이들 실시예는 본 발명을 예시적으로 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: 인지질의 종류에 따른 초음파 감응성 리포좀 ( sonosensitive liposome)의 크기와 약물 방출
본 실시예에서는 초음파 감응제를 포함한 리포좀을 제조하고, 초음파 감응제의 함량에 따른 리포좀의 크기와 리포좀이 초음파에 노출되는 경우 리포좀의 크기 및 약물 방출 변화를 확인하였다. 초음파 감응제로서 하기 화학식의 요소 링커 (urea linker)를 가진 옥틸 (octyl) 탄화수소 테일을 가진 2'-데옥시아데노신 (2'-deoxyadenosine) 유도체를 사용하였다. 2'-데옥시아데노신 유도체는 문헌의 방법로부터 합성하였다 (Soft matter, 2008, 4, 1995-1997).
Figure pat00020
상기 리포좀에 암모늄 술페이트 구배법 (ammonium sulfate gradient method) (J. Control . Release 2009, 139, 73-80)을 이용하여 독소루비신 (doxorubicin; DX)을 리포좀에 로딩하였다.
구체적으로, 유니라멜라 소포 형태 (unilamellar vesicle)의 리포좀은 다음과 같은 박막 지질 필름 수화 방법에 의하여 제조하였다. 먼저, 1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-포스포콜린 (1,2-dipalmitoyl-sn-glycero-3-phosphocholine: DPPC) 또는 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포콜린 (1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphocholine: DSPC), 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민-N-[메톡시(폴리에틸렌 글리콜)-2000] (암모늄 염) [1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine-N-[methoxy(polyethylene glycol)-2000] (ammonium salt)] (DSPE-PEG), 및 콜레스테롤은 Avanti Polar Lipid 사 (미국)로부터 구입하였다. 초음파 감음제로서 상기 화학식의 요소 모이어티 (urea moiety)를 가진 가진 오틸 (octyl) 탄화수소 테일을 가진 2'-데옥시아데노신 유도체를 사용하였다. 상기 2'-데옥시아데노신 유도체는 문헌의 방법으로 합성하였다 (Soft matter, 2008, 4, 1995-1997). DPPC/DSPC: DSPE-PEG 2000; 콜레스테롤 및 초음파 감응제를 55:2:15:0.55 몰비로 둥근 바닥 플라스크에서 클로로포름에 녹였다. 총 지질 농도는 9.6mg/ml이었다. 용액을 회전 증발기 (rotary evaporator)를 사용하여 상온에서 감압 증류하여 클로로포름을 증발시켜 상기 용기의 내벽 상에 지질 박막을 형성시켰다.
다음으로, 상기 용기에 250mM 암모늄 술페이트 버퍼 용액(ammonium sulfate buffer solution, pH 4.0)을 첨가하고 보르텍싱 (vortexing)하여 상기 지질 박막을 수화시켰다. 상기 수화된 용액을 상온에서 공극 크기 100nm의 폴리카르보네이트 막을 통과시켜 유니라멜라 소포 형태의 리포좀을 제조하였다.
제조되어진 리포좀 용액을 25mM TrisㆍHCl (pH 9.0)이 채워진 SephadexTM G-25 매질이 포함된 PD-10 Desalting Column (GE Healthcare)을 통과시켜 리포좀 내부는 250mM 암모늄 술페이트가 채워져 있고, 외부는 25mM TrisㆍHCl로 이루어진 리포좀 용액을 제조하였다 (시료 1). 독소루비신 (DX) 100ul (10 mg/ml)을 얻어진 리포좀 용액에 첨가하여 37℃에서 한 시간 동안 인큐베이션하였다 (주지질 성분대비 1:0.2의 질량비). 리포좀 용액을 PBS 버퍼가 채워진 SephadexTM G-25 매질이 포함된 PD-10 Desalting Column (GE Healthcare)을 통과시켜 봉입되지 않은 DX를 제거하였다. 그 결과, DX가 리포좀의 수성 내부에 포집되어 있는 리포좀을 제조하였다 (시료 2). 제조된 리포좀 시료 1과 시료 2를 동적 광 산란 (dynamic light scattering: DLS)를 이용하는 Zeta-sizer (Malvern inst.) 기기에 의하여 리포좀 입자 크기를 측정하였다. 표 1은 측정된 리포좀의 입자의 크기를 나타낸다.
주요 지질
시료 1 시료 2
d(nm) Pdi d(nm) Pdi
DPPC 166.6 0.0475 169.3 0.087
DSPC 183.3 0.1305 186.55 0.111
표 1에서, 시료 1 및 시료 2는 각각 DX가 봉입되지 않은 리포좀과 DX가 봉입된 리포좀을 나타내고, d와 pdi는 각각 직경과 number polydispersity index를 나타낸다. 표 1에 나타낸 바와 같이, 리포좀의 크기는 주요 지질의 종류에 따라 달랐으며, DX의 주입은 입자 크기를 변화를 크게 유도하지 않았다.
실시예 2: 초음파 노출 시간에 따른 리포좀의 크기 변화
DPPC, DSPE-PEG, 콜레스테롤, 초음파 감응제 (sonosensitizer)를 55: 2: 15: 0.55 또는 1.1 또는 2.75 몰비로 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 과정에 의하여, 리포좀을 제조하였다.
제조된 리포좀에 대하여 실시예 1과 동일한 과정에 의하여 리포좀의 크기를 측정하였다. 또한, 제조된 리포좀 분산물을 PBS 버퍼를 사용하여 1:10 부피로 희석하고, 희석액 5ml를 Vibra Cell 초음파 장치 (VCX 130, Sonics & Materials Inc.)의 시료 챔버에 넣고 20 kHz, 130 W로 초음파를 지정된 시간 동안 인가하였다. 초음파는 최대 진폭의 100% 내지 50%의 범위에서 인가하였다. 표 2 및 표 3은 각각 초음파 감응제의 함량 및 초음파 노출 시간에 따른 리포좀의 크기를 나타낸다.
초음파 감응제 함량(몰%)
함		 시료 1 시료 2
d(nm) Pdi d(nm) Pdi
1 174.8 0.0475 169.3 0.087
2 170.15 0.0355 171.15 0.085
5 166.45 0.0575 165.15 0.0945
표 2에서, 시료 1 및 시료 2는 각각 DX가 봉입되지 않은 리포좀과 DX가 봉입된 리포좀을 나타내고, d와 pdi는 각각 직경과 number polydispersity index를 나타낸다. 표 2에서, 함량은 주요 지질인 DPPC 몰에 대한 %를 나타낸다. 표 2에 나타낸 바와 같이, 초음파 감응제의 함량이 증가함에 따라 입자의 크기가 작아지는 경향을 보였다. 표 2의 데이터는 초음파을 인가하지 않은 상태에서, 초음파 감응제의 함량에 따라 제작된 리포좀과 독소루비신이 봉입된 리포좀의 크기를 측정한 것이다.
초음파 노출 시간 (분) 시료 1
d(nm) Pdi
1 164.6 0.1105
2 164.2 0.117
5 164.9 0.074
10 165.05 0.062
표 3에서, 시료 1은 각각 DX가 봉입되지 않은 리포좀을 나타내고, d와 pdi는 각각 직경과 number polydispersity index를 나타낸다. 표 3에 나타낸 바와 같이, 초음파 노출 시간에 따른 리포좀 크기의 변화가 없음을 확인하였다. 그 결과, 초음파에 노출되더라도 리포좀 자체되는 파괴되지 않는다는 것을 확인하였다.
또한, DX가 봉입된 리포좀에 대하여 초음파 노출 시간에 따른 약물 방출의 변화를 확인하였다 (도 1). 그 결과, 초음파 노출에 따라 약물의 방출을 유도한다는 것을 확인하였다.
실시예 3: 초음파 감응성 분자의 몰 비율 ( molar ratio )과 자극에 따른 리포좀의 약물 방출 변화
DPPC, DSPE-PEG, 콜레스테롤, 및 초음파 감응제를 몰비로 55: 2: 15:0.275, 0.55, 1.1, 1.65, 2.2, 또는 2.75를 사용한 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 과정에 의하여, 리포좀을 제조하였다.
제조된 리포좀에 대하여 실시예 2와 동일한 과정에 의하여 초음파 (20 kHz, 130W 출력)을 인가하고 약물 방출을 측정하였다. 약물 방출의 정도는 fluorescence spectrometer (PerkinElmer, Envision 2104-multilabel reader)를 사용하여 독소루비신으로부터 나오는 형광을 측정하고, 이를 전체 독소루비신 양에 대한 백분율로 표시하였다. 구체적으로, 초음파 인가 후, 상기 시료의 형광 강도는 리포좀으로부터 방출된 DX의 양을 결정하기 위하여 적절히 희석 후 여기 파장 (λex) = 485nm 및 방출 파장 (λem)= 635nm에서 측정되었다. 특정 시간 동안 초음파 인가에 따른 상대적 백분율 형광 강도 (% release)는 1% Triton X-100 (에탄올)의 첨가에 의하여 상기 리포좀 시료의 파괴 후 얻어진 포집된 물질의 총 방출량 (total release)에 대하여 비교함으로써 계산되었다.
% 방출(release)은 아래 식에 의하여 계산되었다.
% 방출 =(Ft-Fi)/(Ff-Fi)x 100
(* Ft-초음파 노출 시간에 딸 측정된 형광값; Fi-초음파 노출 전 측정된 형광값; Ff-1% Triton X in EtOH)
또한, 동일한 리포좀의 열적 안정성을 확인하기 위하여, 제조된 리포좀을 37℃에서 1시간 동안 인큐베이션한 후, 방출되는 독소루비신의 양을 상기한 바와 같이 측정하였다.
도 1은 초음파 감응제의 함량 및 초음파 노출 시간에 따른 약물 방출의 정도를 나타내는 도면이다. 도 1에서, 초음파 감응제의 함량은 주 지질 즉, DPPC에 대한 몰 백분율을 나타낸다. 도 1에 나타낸 바와 같이, 약물 방출의 정도는 초음파 감응제의 함량에 따라 달라지며, 초음파 감응제의 함량을 조절함으로써 약물 방출의 정도를 조절할 수 있다. 초음파 감응제 2 몰 %를 포함하는 독소루비신 함유 리포좀은 약 3분 동안 초음파에 노출된 경우 약 90% 이상의 약물이 방출되었다. 도 1에서, 가로축의 US exposure time은 초음파 노출 시간을 나타내고, 세로축의 Dox release는 Dox 방출 정도를 나타내고, 0.5 몰%, 1 몰%, 2 몰%, 3 몰%, 4 몰%,및 5 몰%는 초음파 감응제 함량을 나타낸다.
표 4는 도 1의 결과를 나타낸 것이다.
초음파 노출시간
(분)

 초음파 감응제 함량
0.5% 1% 2% 3 4 5
DX 방출량(%)
1 19.8 31.6 35.9 27.9 24.3 22.6
3 46.3 54.0 87.5 54.0 50.9 56.5
5 65.7 66.4 89.6 66.3 62.4 76.1
10 84.2 76.8 85.2 72.2 75.09 90.5
표 5는 초음파 감응제와 독소루비신 함유 제조된 리포좀을 37℃에서 1 시간 동안 인큐베이션 한 경우, 약물 방출의 정도를 나타낸 것이다.
초음파 감응제 함량(몰 %) 약물 방출(%)
0.5 0
1 0.7386
2 2.8601
3 1.3585
4 0.8075
5 0.5267
표 5에 나타낸 바와 같이, 약물 방출은 약 2.9%이하로서 거의 약물의 방출이 일어나지 않았다. 따라서, 상기 리포좀은 온도변화에 민감하지 않고, 초음파에 노출되는 것에 따라 투과도가 변화하였다.
실시예 4: 초음파 감응성 리포좀이 처리된 세포의 세포 섭취 ( cellular uptake) 관찰
DPPC, DSPE-PEG, 콜레스테롤, 및 초음파 감응제를 몰비로 55: 2: 20: 1.65를 사용한 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 과정에 의하여, 리포좀을 제조하였다. 제조된 리포좀에 대하여 실시예 2와 동일한 과정에 의하여 초음파 (20 kHz, 130W 출력, 50% 진폭 (amplitude))을 지정된 시간 5분 동안 인가하고 약물을 방출시켰다. Hela 세포를 37℃에서 5% CO2 배양기 내에서 10% 소혈청 알부민(BSA)이 보충된 DMEM (Gibco)에서 성장시켰다. 모든 세포는 주당 2회 계대하였다. 세포를 12 웰 플레이트 중의 웰 당 1x106 세포의 농도로 씨딩하였다. 세포를 24 시간 동안 성장하게 하여, 실험 전에 약 80% 콘플루언시가 되게 하였다. 세포를 DMEM 배지로 2회 세척하고, 각 웰에 상기 초음파 처리된 리포좀 10ul (독소루비신 농도: 20ug/ml)를 즉시 첨가하고, 동일한 조건에서 30분 동안 인큐베이션한 후 공촛점 현미경 (confocal microscope)(LSm 710, Carl Zeiss, USA)을 이용하여 세포에서 나오는 형광의 세기를 측정하였다. 그 결과, 초음파에 의해 방출된 약물 및 그의 세포 섭취 (cellular uptake) 정도를 확인하였다. 그 결과, 진폭이 최대 진폭의 50%, 20 kHz로 초음파를 인가하는 경우, 노출되는 시간이 증가할수록 약물 방출 및 세포 섭취가 증가하였다. 1 분 이상 노출되는 경우, 약물방출 및 세포 섭취 정도는 유사하였다.
동일한 리포좀을 서로 다른 진폭 (amplitude) (최대 진폭의 50%, 75%, 및 100%)의 초음파 진폭으로 20 kHz로 5분 동안 인가하고, 인가된 리포좀 10ul (독소루비신 농도: 20ug/ml)를 상기한 바와 같이 Hela 세포에 첨가하고 30 분 동안 배양하였다. 대조군으로서 PBS 10ul만 처리한 군, 유리 독소루비신 (20 ug/ml 증류수) 10ul를 처리한 군, 및 42℃에서 HeLA 세포를 처리한 군을 포함시켰다. 세포 생존율 (cell viability)은 WST assay [2-(2-methoxy-4-nitrophenyl)-3-(4-nitrophenyl)-5-(2,4-disulfophenyl)-2H-tetrazolium, monosodium salts](WST-8, Cell Counting Kit-8, Dojindo, Japan)를 사용하여 생존 세포를 계수하여 얻었다.
도 2는 여러 진폭으로 조사된 약물 함유 리포좀이 세포 생존율에 미치는 영향을 나타낸 도면이다. 도 2에 나타낸 바와 같이, 최대 진폭의 50% (Dox@sonoliposome (U50%, 5min)), 75% (Dox@sonoliposome (U75%, 5min)), 및 100% (Dox@sonoliposome (U100%, 5min))의 진폭으로 20 kHz로 5 분 동안 인가한 경우 세포 생존율이 대조군 (독소루비신을 처리하지 않은 세포군) 대비 약 15%로서 유리 독소루비신으로 처리한 경우로 유사하였다. 한편, 초음파 처리 및 다른 처리 없이 42℃에서 Hela 세포를 배양한 경우에는 생존율이 약 100 이상이었다. 따라서, 42℃에서 상기 리포좀은 파괴되지 않거나 투과도가 증가되지 않았다는 것을 알 수 있다. 도 2에서, PBS는 PBS 10ul만 처리한 군, Dox (20mg/ml)는 유리 독소루비신 (20ug/ml 증류수) 10ul를 처리한 군, Dox@sonoliposome (T)는 42℃에서 HeLA 세포를 처리한 군이고, Dox@sonoliposome (U50%, 5min), (Dox@sonoliposome (U75%, 5min) 및 (Dox@sonoliposome (U100%, 5min)은 최대 진폭의 50%, 75%, 및 100%의 진폭으로 20 kHz로 5 분 동안 각각 인가한 경우를 나타낸다.
상기한 바와 같이, 초음파 감응제를 포함하는 리포좀은 온도에는 파괴되거나 투과도가 증가되지 않으면서도, 초음파에 의하여 리포좀의 투과도가 증가되었다. 그에 따라서, 상기 리포좀은 약물을 초음파 특이적으로 개체에 전달할 수 있다.

Claims (21)

  1. 지질 이중층, 및 상기 지질 이중층에 배치된 초음파 감응제 (sonosensitizer)를 포함하는 초음파 감응성 리포좀으로서, 상기 초음파 감응제는 초음파에 노출되는 경우 자기조립되어 응집체를 형성하는 것인 리포좀.
  2. 청구항 1에 있어서, 상기 초음파 감응제는 하기 식 (I)의 구조를 갖는 것으로서,
    A-B-C (I)
    식 중 A는 방향족 고리를 포함하는 모이어티이고, B는 수소 결합 도너(donor)와 수용자(acceptor)를 포함하는 모이어티이고, C는 C8-C40 소수성 모이어티인 것인 리포좀.
  3. 청구항 2에 있어서, A는 비치환된 또는 치환된 C6-C30 아릴기 또는 비치환된 또는 치환된 C3-C30 헤테로아릴기이고,
    B는 -NH-(CO)-NH-, -O-(CO)-, -NH-(CO)-,-CH(COOH)- -NH-(CO)-O-, 또는 -S-이거나, -NH-(CO)-NH-, -O-(CO)-, -NH-(CO)-,-CH(COOH)- -NH-(CO)-O-, 및 -S-로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상을 포함하는 C1-C20 치환 또는 비치환된 알킬기, C2-C20 치환 또는 비치환된 알케닐, 또는 C2-C20 치환 또는 비치환된 알키닐이고,
    C는 치환 또는 비치환된 C1-C40 알킬기, 치환 또는 비치환된 C1-C40 알콕시기, 치환 또는 비치환된 C2-C40 알케닐기, 치환 또는 비치환된 C2-C40 알키닐기, 치환 또는 비치환된 C4-C40 탄소고리기, 치환 또는 비치환된 C5-C40 탄소고리알킬기, 치환 또는 비치환된 C4-C40 탄소고리옥시기, 및 치환 또는 비치환된 C5-C40 탄소고리알킬옥시기로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이고,
    A, B 및 C에 있어서, 상기 치환은 하나 이상의 수소 원자가 할로겐 원자, 할로겐 원자로 치환된 C1-C20의 알킬기, C1-C20의 알콕시, C2-C20의 알콕시알킬, 히드록시기, 니트로기, 시아노기, 아미노기, 아미디노기, 히드라진, 히드라존, 카르복실기나 그의 염, 술포닐기, 설파모일(sulfamoyl)기, 술폰산기나 그의 염, 인산이나 그의 염, 또는 C1-C20의 알킬기, C2-C20 알케닐기, C2-C20 알키닐기, C1-C20의 헤테로알킬기, C6-C20의 아릴기, C6-C20의 아릴알킬기, C6-C20의 헤테로아릴기, C7-C20의 헤테로아릴알킬기, C6-C20의 헤테로아릴옥시기, C6-C20의 헤테로아릴옥시알킬기 또는 C6-C20의 헤테로아릴알킬기로 치환된 것인 리포좀.
  4. 청구항 3에 있어서, A는
    Figure pat00021
    ,
    Figure pat00022
    ,
    Figure pat00023
    ,
    Figure pat00024
    ,
    Figure pat00025
    ,
    Figure pat00026
    ,
    Figure pat00027
    , 또는
    Figure pat00028
    이고, 식 중 D1은
    Figure pat00029
    ,
    Figure pat00030
    ,
    Figure pat00031
    ,
    Figure pat00032
    , 또는
    Figure pat00033
    인 것인 리포좀.
  5. 청구항 3에 있어서, B는 -NH-(CO)-NH-, -(CH2)-O-(CO)CH2CH(COOH)-, -S(CH2)CH2NH(CO)NH-, -(CH2)2NH(CO)(CH2)3NH(CO)O-, 및 -(CH2)6NH(CO)O-로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 리포좀.
  6. 청구항 3에 있어서, C는 치환 또는 비치환된 C1-C40 직쇄 알킬기, 또는 스테롤릴기인 것인 리포좀.
  7. 청구항 1에 있어서, 상기 초음파 감응제는
    Figure pat00034
    의 구조식을 갖는 것으로서, 식 중 C1은 C8-C40의 알킬기이고, B1은 -NH-(CO)-NH-, -O-(CO)-, -NH-(CO)-,-CH(COOH)- 또는 -NH-(CO)-O-이고, D1은 청구항 5에서 정의된 바와 같은 것인 리포좀.
  8. 청구항 1에 있어서, 상기 초음파 감응제는
    Figure pat00035
    ,
    Figure pat00036
    ,
    Figure pat00037
    ,
    Figure pat00038
    ,또는
    Figure pat00039
    의 구조식을 갖는 것인 리포좀.
  9. 청구항 1에 있어서, 활성제 (active agent)를 더 포함하는 것인 리포좀.
  10. 청구항 9에 있어서, 상기 활성제는 약제학적 활성 작용제, 자기적 활성 작용제, 이미징제, 또는 이들의 조합인 것인 리포좀.
  11. 청구항 9에 있어서, 상기 활성제는 상기 리포좀의 내부 공간 (interior space), 지질 이중층 내부, 또는 상기 내부 공간 및 상기 지질 이중층 모두에 위치하는 것인 리포좀.
  12. 지질 이중층, 상기 지질 이중층에 배치된 초음파 감응제 (sonosensitizer), 및 활성제를 포함하는 초음파 감응성 리포좀으로서, 상기 초음파 감응제는 초음파에 노출되는 경우 자기조립되어 응집체를 형성하는 것인 리포좀을 개체에 투여하는 단계; 및
    개체에 초음파를 가하여 상기 활성제를 방출시키는 단계;를 포함하는 개체의 체내에 활성제를 전달하는 방법.
  13. 청구항 12에 있어서, 상기 초음파 감응제는 하기 식 (I)의 구조를 갖는 것으로서,
    A-B-C (I)
    식 중 A는 방향족 고리를 포함하는 모이어티이고, B는 수소 결합 도너(donor)와 수용자(acceptor)를 포함하는 모이어티이고, C는 C8-C40 소수성 모이어티인 것인 방법.
  14. 청구항 13에 있어서, A는 비치환된 또는 치환된 C6-C30 아릴기 또는 비치환된 또는 치환된 C3-C30 헤테로아릴기이고,
    B는 -NH-(CO)-NH-, -O-(CO)-, -NH-(CO)-,-CH(COOH)- -NH-(CO)-O-, 또는 -S-이거나, -NH-(CO)-NH-, -O-(CO)-, -NH-(CO)-,-CH(COOH)- -NH-(CO)-O-, 및 -S-로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상을 포함하는 C1-C20 치환 또는 비치환된 알킬기, C2-C20 치환 또는 비치환된 알케닐, 또는 C2-C20 치환 또는 비치환된 알키닐이고,
    C는 치환 또는 비치환된 C1-C40 알킬기, 치환 또는 비치환된 C1-C40 알콕시기, 치환 또는 비치환된 C2-C40 알케닐기, 치환 또는 비치환된 C2-C40 알키닐기, 치환 또는 비치환된 C4-C40 탄소고리기, 치환 또는 비치환된 C5-C40 탄소고리알킬기, 치환 또는 비치환된 C4-C40 탄소고리옥시기, 및 치환 또는 비치환된 C5-C40 탄소고리알킬옥시기로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이고,
    A, B 및 C에 있어서, 상기 치환은 하나 이상의 수소 원자가 할로겐 원자, 할로겐 원자로 치환된 C1-C20의 알킬기, C1-C20의 알콕시, C2-C20의 알콕시알킬, 히드록시기, 니트로기, 시아노기, 아미노기, 아미디노기, 히드라진, 히드라존, 카르복실기나 그의 염, 술포닐기, 설파모일(sulfamoyl)기, 술폰산기나 그의 염, 인산이나 그의 염, 또는 C1-C20의 알킬기, C2-C20 알케닐기, C2-C20 알키닐기, C1-C20의 헤테로알킬기, C6-C20의 아릴기, C6-C20의 아릴알킬기, C6-C20의 헤테로아릴기, C7-C20의 헤테로아릴알킬기, C6-C20의 헤테로아릴옥시기, C6-C20의 헤테로아릴옥시알킬기 또는 C6-C20의 헤테로아릴알킬기로 치환된 것인 방법.
  15. 청구항 14에 있어서, A는
    Figure pat00040
    ,
    Figure pat00041
    ,
    Figure pat00042
    ,
    Figure pat00043
    ,
    Figure pat00044
    ,
    Figure pat00045
    ,
    Figure pat00046
    , 또는
    Figure pat00047
    이고, 식 중 D1은
    Figure pat00048
    ,
    Figure pat00049
    ,
    Figure pat00050
    ,
    Figure pat00051
    , 또는
    Figure pat00052
    인 것인 방법.
  16. 청구항 14에 있어서, B는 -NH-(CO)-NH-, -(CH2)-O-(CO)CH2CH(COOH)-, -S(CH2)CH2NH(CO)NH-, -(CH2)2NH(CO)(CH2)3NH(CO)O-, 및 -(CH2)6NH(CO)O-로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
  17. 청구항 14에 있어서, C는 치환 또는 비치환된 C1-C40 직쇄 알킬기, 또는 스테롤릴기인 것인 방법.
  18. 청구항 13에 있어서, 상기 초음파 감응제는
    Figure pat00053
    의 구조식을 갖는 것으로서, 식 중 C1은 C8-C40의 알킬기이고, B1은 -NH-(CO)-NH-, -O-(CO)-, -NH-(CO)-,-CH(COOH)- 또는 -NH-(CO)-O-이고, D1은 청구항 5에서 정의된 바와 같은 것인 방법.
  19. 청구항 13에 있어서, 상기 초음파 감응제는
    Figure pat00054
    ,
    Figure pat00055
    ,
    Figure pat00056
    ,
    Figure pat00057
    ,또는
    Figure pat00058
    의 구조식을 갖는 것인 방법.
  20. 청구항 12에 있어서, 상기 활성제는 약제학적 활성 작용제, 자기적 활성 작용제, 이미징제, 또는 이들의 조합인 것인 방법.
  21. 청구항 20에 있어서, 상기 활성제는 상기 리포좀의 내부 공간 (interior space), 지질 이중층 내부, 또는 상기 내부 공간 및 상기 지질 이중층 모두에 위치하는 것인 방법.
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