CN1283995A - 抗病毒化合物 - Google Patents

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CN1283995A
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J·贝达德
R·兰多
J·F·拉瓦勒
G·法拉德奥
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals

Abstract

本发明涉及具有抗病毒活性的杂环化合物,更具体地说,涉及用于治疗和预防哺乳动物中病毒性感染的式(Ⅰ)化合物,式中B、W、X、Y、Q、R1、R2、R3、R4和n如本文所定义。

Description

抗病毒化合物
发明领域
本发明涉及杂环化合物，更具体地说，涉及萘啶化合物及其在治疗和预防病毒性感染中的用途。
发明背景
在DNA病毒中，疱疹类是人类最常见的病毒性疾病的病源。该类病毒包括单纯疱疹病毒(HSV)Ⅰ型和Ⅱ型、水痘-带状疱疹病毒(VZV)、Epstein-Barr病毒(EBV)和巨细胞病毒(CMV)。
如同感染其它疱疹病毒，CMV感染导致病毒和宿主间的终身关系。原发性感染后，病毒可能需要许多年才能排出(shed)。在其它健康人群中的感染常常是无症状的，结果80％的健康人群在潜伏期内携带有病毒。在免疫减弱的个体中，如化疗病人、器官移植病人以及特别是AIDS患者中，潜伏的CMV可以被重新激活而引起小头畸型、肝脾大、黄疸、可引起精神发育迟缓的惊厥发作、单核细胞增多症、视网膜炎及甚至死亡。在AIDS病人中，CMV是发病的主要病因。
已开发出多种治疗疱疹病毒感染的药物，包括天然存在的蛋白和合成的核苷类似物。例如，天然抗病毒蛋白干扰素已用于疱疹病毒感染的治疗，这样的药物还有核苷类似物、胞嘧啶-arabinoside、碘氧基尿苷(iodoxyuridine)和阿昔洛韦，后者目前用于单纯疱疹Ⅰ型感染的选择性治疗。不幸的是，一些药物，例如阿昔洛韦，虽已证明可有效治疗某些疱疹病毒感染，但对治疗CMV却不是充分有效的。而且，目前用来治疗CMV感染的药物，例如更昔洛韦(9-[(1,3-二羟基-2-丙氧基)甲基]鸟嘌呤)和磷卡萘(磷甲酸)，缺乏这些药物被批准用于其它疱疹病毒治疗的可接受的副作用和安全模式。
在治疗AIDS的例子中，联合抗病毒疗法为目前治疗患有HIV人群的标准方法。现有11种抗-HIV药物可通过处方获得。这些抗-HIV药物分为3类：核苷类似物，包括AZT、ddI、ddC、d4T和3TCTM；蛋白酶抑制剂，包括indinavir、nelfinavir、沙奎那韦和ritonavir和非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTI)，包括奈韦拉平和delaverdine。与HIV比较，目前仅有一种批准的疗法，即干扰素用于慢性乙型肝炎感染的治疗。其它药物包括拉米夫定、泛昔洛韦、lobucavir和adefovir，目前正在临床试验中。但许多研究已表明，大多数病人在完成治疗后会复发并产生对这些药物的耐药性。
在治疗HIV和HBV感染中，耐药性的产生最近已成为一个主要的问题。当使用的药物不能足够有效地完全阻止病毒的复制时，通常会产生耐药性。如果该病毒在药物存在时还能繁殖，它就有机会改变其结构(称作突变)，直至它发现能使其繁殖而不受药物影响的结构。一旦突变发生，则其可不受抑制地生长并很快成为个体中的病毒优势株。该药物对新毒株的抑制逐渐弱化。也有不断增加的有关交叉-耐药的问题。当对一种药物产生抵抗的突变还引起对另一种药物的抵抗时，则产生交叉耐药性。几个研究证明，联合给予两种药物较之单独使用其中任何一种药物，更能延缓对一种或两种药物的耐药性的产生。其它研究提示，三种药物的组合甚至更能进一步增加这种益处。因此，许多人认为阻止或至少延缓耐药性产生的最好方法是采用多种药物的联合疗法。
现有的对HCV感染的唯一治疗是干扰素-α(IFN-α)。然而，根据不同的临床研究，只有70％的接受治疗的病人，其血清中的丙氨酸氨基转氨酶(ALT)水平正常化，IFN停药后，这些病人中的35％-45％产生复发。一般来说，只有20％-25％的病人具有对IFN的长期应答。然而，试验研究提示，采用IFN+利巴韦林(RIBA)的联合治疗在大多数病人中产生延缓的应答。不同基因型的HCV对IFN治疗有不同的应答，基因型1b比型2和3更能抵抗IFN的治疗。
因此，仍有对有效治疗病毒性感染的治疗和预防性的非核苷药物的需求。因而本发明的目的是提供抑制哺乳动物中病毒复制的方法。本发明的另一个目的是提供用于抑制哺乳动物中病毒复制的化合物和药用组合物。
发明概述
一方面，本发明提供在哺乳动物中抑制非巨细胞病毒(CMV)的病毒复制的方法，该方法包括给予所述哺乳动物抗病毒量的式(Ⅰ)化合物：
Figure 9881350400231
其中
W选自CH、CR3、CH2、C=O、CHR3、N和NR5；X、Y和Z中之一为N或NR5，而其余两个独立选自CH、CR4、CH2、C=O和CHR4；
Q选自CH、CR3、CH2、C=O、CHR3、N、NR5、O或S；
B选自：
Figure 9881350400232
其中：
A为O、N或S；
R1选自：
由OH、卤素、氨基、羧基任选取代的C1-6烷基、C2-6链烯基或C3-7环烷基，或由OH、卤素、氨基、巯基、羧基、任选由下列基团取代的C1-4(烷基、烷氧基、烷硫基、酰基、酰氧基或烷氧基羰基)任选取代的饱和或不饱和C3-10(碳环或杂环)：OH、卤素、氨基或C1-4烷氧基；
稠合于由OH、卤素、氨基、巯基、羧基、任选由下列基团取代的C1-4(烷基、烷氧基、烷硫基、酰基、酰氧基或烷氧基羰基)任选取代的C6-10芳基的C3-7环烷基：OH、卤素、氨基或C1-4烷氧基；
R2和R'2独立选自H或C1-4烷基，或者R1和R2一起形成任选稠合于C6-10芳基或杂芳基的饱和或不饱和5或6元杂环；及
由OH、卤素、氨基、巯基、羧基、任选由下列基团取代的C1-4(烷基、烷氧基、烷硫基、酰基、酰氧基或烷氧基羰基)任选取代的饱和或不饱和C3-10(碳环或杂环)：OH、卤素、氨基或C1-4烷氧基；
R3和R4独立选自H、OH、卤素、氨基、氰基、任选由下列基团取代的C1-6(烷基、烷氧基、酰基、酰氧基或烷氧基羰基)和C2-6链烯基：OH、卤素、氨基或C1-4烷氧基；以及由OH、卤素、氨基、巯基、C1-4烷硫基、C1-4烷氧基羰基、卤取代的C1-4烷基或卤取代的C1-4烷氧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或羧基任选取代的饱和或不饱和C3-10碳环或C3-10杂环；
R5为H、由OH、卤素、氨基或C1-4烷氧基任选取代的C1-6烷基或C1-6酰基；及
n为0、1或2。
在本发明的另一方面，提供了抑制病毒(包括CMV)的根据式(Ⅰ)的化合物及其药学上可接受的盐，式中Q选自S、O、N或NR5。
本发明详述
一方面，本发明提供抑制哺乳动物中病毒复制的方法，该方法包括给予所述哺乳动物抑制复制量的式(Ⅰ)化合物：
Figure 9881350400241
其中W、X、Y、Q、Z、B、R1-R4和n如本文所定义。
在本发明的另一方面，提供了抑制病毒复制的根据式(Ⅴ)的化合物及其药学上可接受的盐：
Figure 9881350400251
其中B、W、R3和R4如本文所定义。
在本发明的另一方面，提供了抑制病毒复制的根据式(Ⅵ)或(Ⅶ)的化合物及其药学上可接受的盐：或其中A、W、R1、R2、R3和R4如本文所定义。
在本发明的另一方面，提供了抑制病毒复制的根据式(Ⅷ)的化合物及其药学上可接受的盐：其中A、R1和R2如下所定义。
本说明书中使用的术语“烷基”指可以是直链或支链的饱和碳链。类似地，术语“链烯基”指直链或支链碳链，但含有不饱和碳原子。然而，为方便起见，术语“烷氧基”、“烷硫基”、“酰基”、“酰氧基”和“烷氧基羰基”指饱和或不饱和且也可以是直或分支的链。其中应指出的是，上述的任何链可以具有各种取代基。应该理解，除非另外指明，可以具有一个或多个取代基。
术语“碳环”指饱和或不饱和环状碳链或环。“杂环”指含有取代碳原子的选自N、O和S的杂原子的环。不饱和碳环和杂环可以是芳族的，即芳基如苯基或萘基，或杂芳基如吡啶或喹啉。其中应指出的是，上述的任何环可以具有各种取代基。应该理解，除非另外指明，可以具有一个或多个取代基。
术语“芳基”为6-16个碳原子的不饱和碳环。“杂芳基”为含有取代碳的至少一个选自N、O和S的杂原子的6-16个碳原子的不饱和碳环。
术语“氨基”包括伯胺(即NH2)、仲胺(即NHR)或叔胺(即N(R)2)，其中R为C1-4烷基。该术语也包括季胺如NH3+。
在本发明的方法中，通过给予如上所示的式(Ⅰ)、(Ⅴ)、(Ⅵ)、(Ⅶ)和(Ⅷ)化合物来抑制病毒复制：
W选自CH、CR3、CH2、C=O、CHR3、N和NR5；X、Y和Z中之一为N或NR5，而其余两个独立选自CH、CR4、CH2、C=O和CHR4。应该理解，本发明的杂双环化合物可以是饱和的、不饱和的或部分饱和的，并且W、X、Y和Z将具有适合于每种条件的化合价。例如，当该环为不饱和环时，W可以是N、CH或CR3。相反地，当该环为饱和环时，W可以是CH2、C=O、CHR3、NH或NR5。同样的原则适用于X、Y和Z。
在一优选的实施方案中，n为1。
在一优选的实施方案中，W是N或NR5。
在一优选的实施方案中，X是N或NR5，而Y和Z独立为CH、CR4、CH2、C=O或CHR4。
在一优选的实施方案中，Y是N或NR5，而X和Z独立为CH、CR4、CH2、C=O或CHR4。
在一优选的实施方案中，Z是N或NR5，而X和Y独立为CH、CR4、CH2、C=O或CHR4。
在一优选的实施方案中，Q为CH、CHR5。
在一优选的实施方案中，Q为S、O、N或NR5。
在一优选的实施方案中，含有W、X、Y和Z的杂双环是不饱和的。
在一特别优选的实施方案中，W和Y独立是N或NR5，而X和Z独立为CH、CR4、CH2、C=O或CHR4。
在一特别优选的实施方案中，W和Y均为N，而X和Z为CH或CR4，并且该杂双环是不饱和的。
在一最优选的实施方案中，W和Y均为N，而X和Z为CH或CR4，该杂双环是不饱和的且n为1，由此形成1,6-萘啶环。
在一特别优选的实施方案中，Y为N或NR5，W为CH或CR4，而X和Z独立为CH、CR4、CH2、C=O或CHR4。
在一特别优选的实施方案中，Y是N，W是CH或CR4，而X和Z为CH或CR4，并且该杂双环是不饱和的。
在一最优选的实施方案中，Y是N，W是CH2，而X和Z为CH或CR4，左边的含有X、Y和Z的杂环是不饱和的，Q是CH2且n为1，由此形成二氢异喹啉环。
在另一最优选的实施方案中，W和Y均为N或NR5，而X和Z为CH或CR4，左边的含有X、Y和Z的杂环是不饱和的，Q是S且n为0，由此形成噻唑并[5,4-c]吡啶环。
在一优选的实施方案中，A为O。
R1选自：
由OH、卤素、氨基、羧基任选取代的C1-6烷基、C2-6链烯基或C3-7环烷基，或由OH、卤素、氨基、巯基、羧基、任选由下列基团取代的C1-4(烷基、烷氧基、烷硫基、酰基、酰氧基或烷氧基羰基)任选取代的饱和或不饱和C3-10(碳环或杂环)：OH、卤素、氨基或C1-4烷氧基；
稠合于由OH、卤素、氨基、巯基、羧基、任选由下列基团取代的C1-4(烷基、烷氧基、烷硫基、酰基、酰氧基或烷氧基羰基)任选取代的C6-10芳基的C3-7环烷基：OH、卤素、氨基或C1-4烷氧基；及
由OH、卤素、氨基、巯基、羧基、任选由下列基团取代的C1-4(烷基、烷氧基、烷硫基、酰基、酰氧基或烷氧基羰基)任选取代的饱和或不饱和C3-10(碳环或杂环)：OH、卤素、氨基或C1-4烷氧基；
在一优选的实施方案中，R1为C2-6链烯基；由下列基团任选取代的6元芳基或杂芳基或环烷基环取代的C1-6烷基或C3-7环烷基：卤素、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷氧基羰基、卤取代的C1-4烷基或卤取代的C1-4烷氧基；稠合于由卤素、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷氧基羰基或卤取代的C1-4烷基任选取代的6元芳基或杂芳基环的C3-7环烷基。
在另一实施方案中，R1为由OH、卤素、氨基、巯基、羧基、任选由下列基团取代的C1-4(烷基、烷氧基、烷硫基、酰基、酰氧基或烷氧基羰基)任选取代的不饱和C3-10(碳环或杂环)：由OH、卤素、氨基或C1-4烷氧基；
在一特别优选的实施方案中，R1为任选由一或二个选自下列的取代基取代的苄基、吡啶基甲基或环己基甲基：羟基；氨基，特别是NH2或NH3 +；C1-4烷基，特别是甲基；卤素，特别是氟代、氯代或溴代；C1-4烷氧基，特别是甲氧基或乙氧基；C1-4烷氧基羰基，特别是甲氧基羰基；C1-4烷硫基，特别是甲硫基；卤取代的C1-4烷基，特别是三氟甲基。更特别优选，R1为任选在该环的2、3、5或6位一或二-取代的苄基，最优选在2和/或6位由下列基团取代的苄基：甲基、甲氧基、乙氧基、羟基、氟代、溴代、氯代、甲氧基羰基、甲硫基、三氟甲基、三氟甲氧基、NH2或NH3 +Cl-。在一个甚至更优选的实施方案中，R1为在2位由下列基团任选取代的苄基：氟代、氯代、溴代、甲基、甲氧基、乙氧基、甲氧基羰基、三氟甲基或NH3 +Cl-。
在另一个特别优选的实施方案中，R1为苯基取代的C3-7环烷基，该苯基任选由一或二个选自下列的取代基取代：羟基、氨基、C1-4烷基、卤素、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷硫基或C1-4卤代烷基。更优选所述C3-7环烷基为环丙基。
在另一个特别优选的实施方案中，R1为稠合于苯基的C3-7环烷基，所述苯基由选自下列的一个或两个取代基任选取代：羟基、氨基、C1-4烷基、卤素、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷硫基或卤取代的C1-4烷基。更特别优选的是，所述C3-7环烷基为环戊基或环己基。
R2和R'2独立为H、C1-4烷基，或者R1和R2一起形成任选稠合于C6-10芳基或杂芳基的饱和或不饱和5或6元杂环。在一优选实施方案中，R2为H或甲基，最优选为H。R'2为H或甲基，最优选为H。
在另一优选实施方案中，R2和R1一起形成任选稠合于C6-10芳基或杂芳基的饱和或不饱和5或6元杂环。适合的5或6元杂环包括哌啶、哌嗪、吗啉、吡咯、吡唑和咪唑。这些杂环可以稠合于C6-10芳基或杂芳基，以得到合适的双环，如吲哚、嘌呤、苯并咪唑、喹啉或异喹啉。
优选R3和R4独立选自H、OH、卤素、氨基、氰基、由下列基团任选取代的C1-6(烷基、烷氧基、酰基、酰氧基或烷氧基羰基)：OH、卤素、氨基或C1-4烷氧基；以及由OH、卤素、氨基、巯基、C1-4烷硫基、C1-4烷氧基羰基、卤取代的C1-4烷基或卤取代的C1-4烷氧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或羧基任选取代的饱和或不饱和C3-10(碳环或杂环)；
R3和R4独立选自H、OH、卤素、氨基、氰基和由下列基团任选取代的C1-6(烷基、烷氧基、酰基、酰氧基或烷氧基羰基)及C2-6链烯基：OH、卤素、氨基或C1-4烷氧基。应该理解，结合有X、Y和Z的环可由1-4个取代基R4取代，而结合有W的环可由1-3个取代基R3取代。
优选R3和R4独立选自H、OH、卤素、氨基、氰基和由下列基团任选取代的C1-6(烷基、烷氧基、酰基、酰氧基或烷氧基羰基)：OH、卤素、氨基或C1-4烷氧基。
R3和R4独立为由OH、卤素、氨基、巯基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或羧基任选取代的饱和或不饱和C3-10(碳环或杂环)；
在另外的实施方案中，R3和R4独立为由卤素、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基任选取代的6元芳基或杂芳基或环烷基环。
在另外的实施方案中，R4为由卤素、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基任选取代的6元芳基或杂芳基或环烷基环。在另一实施方案中，R4为6元杂芳基。在另一实施方案中，R4为吡啶基。
在一优选的实施方案中，有一个选自H、OH、卤素(特别是氟代或氯代)和C1-4烷氧基(特别是甲氧基或乙氧基)的R3取代基：更优选R3为H、氯代、羟基或甲氧基，最优选H。
在一优选的实施方案中，R4选自H、卤素、氨基、OH、由下列基团任选取代的C1-6(烷基、烷氧基、酰基、酰氧基或烷氧基羰基)：OH、卤素或氨基。优选有一个或两个R4取代基，最优选有一个R4取代基。
在一个更优选的实施方案中，R4为氨基。
在一个更优选的实施方案中，R4为C1-4氨基烷基。
在一个更优选的实施方案中，R4为OH。
在一个更优选的实施方案中，R4为卤素。
在一个更优选的实施方案中，R4为甲氧基。
在一个更优选的实施方案中，R4为乙烯基。
在一个更优选的实施方案中，R4为H。
R5为H、由OH、卤素、氨基或C1-4烷氧基任选取代的C1-6烷基或C1-6酰基。
在一优选的实施方案中，R5为H。
在一优选的实施方案中，R5为C1-4烷基，更优选甲基。
在一优选的实施方案中，R5为由氨基取代的C1-4烷基，更优选为由NH2取代的甲基或乙基。
在一优选的实施方案中，R5为C1-4酰基，更优选为乙酰基。
在一优选的实施方案中，R5为由氨基取代的C1-4酰基，更优选为由NH2取代的乙酰基。
本发明优选的化合物包括列于表1中的化合物表1
Figure 9881350400331
Figure 9881350400351
Figure 9881350400361
本发明更优选的化合物包括：化合物#2     N-苄基-2-(1,6)萘啶甲酰胺；化合物#4     N-(2-氯代苄基)-2-(1,6)萘啶甲酰胺；化合物#12    N-(3-甲氧基苄基)-2-(1,6)萘啶甲酰胺；化合物#14    N-(2,6-二甲氧基苄基)-2-(1,6)萘啶-甲酰胺；化合物#19    [1,6]萘啶-2-甲酸环己基-甲基酰胺；化合物#24    (1,6)萘啶-2-甲酸烯丙酰胺(PFC-029)；化合物#25    N-(2-甲氧基苄基)-2-(1,6)萘啶甲酰胺；化合物#26    N-(2-丙氧基苄基)-2-[1,6]萘啶-2-甲酰胺；化合物#28    [1,6]萘啶-2-甲酸(2,3,4,5-四氢苯并[B]oxepin-5-基)-酰胺；化合物#31    [1,6]萘啶-2-甲酸2,3-(亚甲二氧基)-苄基酰胺；化合物#32    7,8-二氢异喹啉-6-甲酸2’-甲氧基苄基酰胺；化合物#33    8-溴代-[1,6]萘啶-2-甲酸(2-N-乙氨基苄胺)；化合物#35    8-溴代-[1,6]萘啶-2-甲酸(2-甲氧基苄胺)；化合物#36    8-氯代-[1,6]萘啶-2-甲酸(2-异丙氧基苄胺)；化合物#40    [1,6]萘啶-2-硫代甲酸-2-异丙氧基苄胺；化合物#43    [1,6]萘啶-2-硫代甲酸-2-甲氧基-苄基酰胺；化合物#46    1-(2-异丙氧基-苯基)-3-[1,6]萘啶-2-基-脲；化合物#47    1-(2-异丙氧基-苄基)-3-[1,6]萘啶-2-基-脲；化合物#51    1-[(R)-α-甲基苄基)-3-[1,6]萘啶-2-基-脲；化合物#59    噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酸-2-甲氧基苄基酰胺；化合物#60    噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酸-2-异丙氧基苄基酰胺；化合物#61    噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酸(1(R)-苯基-乙基)酰胺；化合物#62    噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酸(1(S)-苯基-乙基)酰胺；化合物#63    8-(乙烯基)-[1,6]萘啶-2-甲酸2-异丙氧基苄胺；化合物#64    8-(甲基)-[1,6]萘啶-2-甲酸2-异丙氧基苄胺；化合物#65    (S)-(+)-8-溴代-[1,6]萘啶-2-甲酸2-仲丁氧基-苄基酰胺；化合物#66    8-溴代-[1,6]萘啶-2-甲酸(1-苯基-乙基)-酰胺；化合物#67    7,8-二氢-异喹啉-6-甲酸苯乙基酰胺；化合物#68    7,8-二氢-异喹啉-6-甲酸[2-(1H-吲哚-3-基)乙基-酰胺；及化合物#69    [1,6]萘啶-2-甲酸[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-酰胺。
本发明最优选的化合物包括：化合物#26    N-(2-丙氧基苄基)-2-[1,6]萘啶-2-甲酰胺；化合物#32    7,8-二氢异喹啉-6-甲酸2'-甲氧基苄基酰胺；化合物#33    8-溴代-[1,6]萘啶-2-甲酸(2-N-乙氨基苄胺)；化合物#36    8-氯代-[1,6]萘啶-2-甲酸(2-异丙氧基苄胺)；化合物#40    [1,6]萘啶-2-硫代甲酸-2-异丙氧基苄胺；化合物#43    [1,6]萘啶-2-硫代甲酸-2-甲氧基-苄基酰胺；化合物#46    1-(2-异丙氧基-苯基)-3[1,6]萘啶-2-基-脲；化合物#47    1-(2-异丙氧基-苄基)-3-[1,6]萘啶-2-基-脲；化合物#51    1[(R)-α-甲基苄基)-3-[1,6]萘啶-2-基-脲；化合物#59    噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酸-2-甲氧基苄基酰胺；化合物#60    噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酸-2-异丙氧基苄基酰胺；化合物#61    噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酸(1(R)-苯基-乙基)酰胺；化合物#62    噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酸(1(S)-苯基-乙基)酰胺；化合物#63    8-(乙烯基)-[1,6]萘啶-2-甲酸2-异丙氧基苄胺；化合物#64    8-(甲基)-[1,6]萘啶-2-甲酸2-异丙氧基苄胺；化合物#65    (S)-(+)-8-溴代-[1,6]萘啶-2-甲酸2-仲丁氧基-苄基酰胺；化合物#66    8-溴代-[1,6]萘啶-2-甲酸(1-苯基-乙基)-酰胺；化合物#67    7,8-二氢-异喹啉-6-甲酸苯乙基酰胺；化合物#68    7,8-二氢-异喹啉-6-甲酸[2-(1H-吲哚-3-基)乙基-酰胺；及化合物#69    [1,6]萘啶-2-甲酸[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-酰胺。
在更优选的实施方案中，本发明的化合物包括：化合物#26    N-(2-丙氧基苄基)-2-[1,6]萘啶-2-甲酰胺；化合物#32    7,8-二氢异喹啉-6-甲酸2'-甲氧基苄基酰胺；化合物#46    1-(2-异丙氧基-苯基)-3-[1,6]萘啶-2-基-脲；化合物#59    噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酸-2-甲氧基苄基酰胺；化合物#60    噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酸-2-异丙氧基苄基酰胺；化合物#61    噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酸(1(R)-苯基-乙基)酰胺；化合物#62    噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酸(1(S)-苯基-乙基)酰胺；化合物#63    8-(乙烯基)-[1,6]萘啶-2-甲酸2-异丙氧基苄胺；化合物#64    8-(甲基)-[1,6]萘啶-2-甲酸2-异丙氧基苄胺；化合物#66    8-溴代-[1,6]萘啶-2-甲酸(1-苯基-乙基)-酰胺；化合物#67    7,8-二氢-异喹啉-6-甲酸苯乙基酰胺；化合物#68    7,8-二氢-异喹啉-6-甲酸[2-(1H-吲哚-3-基)乙基-酰胺。
采用有机化学领域技术人员已知的常规制备步骤和回收方法可以合成本发明的化合物。制备A为O的式(Ⅵ)化合物的优选合成途径，包括使流程1中的式a的羧酸中间体与式b氨基中间体偶合。该反应将在形成酰胺键的合适条件下，即在合适的偶合剂如EDC或dCC存在下进行，得到式(Ⅵ)的最终化合物。该反应图示于流程1中。通过使A为O的式(Ⅵ)化合物与硫化剂，如Lawesson's试剂反应，可将其转化为A为S的式(Ⅵ)化合物。Lawesson's试剂的用途是本领域熟知的(例如，见合成，941(1979)；四面体，35,2433(1979)；及Tet.Lett_21,4061(1980)。
制备式(Ⅶ)双环化合物的优选合成途径包括使式c的双环氨基中间体与酰胺基部分d偶合。该反应用流程2说明。该反应将在形成《脲》键的合适条件下，在合适的溶剂中进行，得到式(Ⅶ)化合物。采用本领域已知的方法可以在氮原子上引入R2取代基。式(Ⅶ)化合物的脲键可通过与上述的硫化剂反应而转化为硫脲。
流程1
Figure 9881350400391
其中X、Y、Z、R1-R4和n如前所定义。
中间体a、b和c可从市售来源获得，例如，2-羧基-[1,6]萘啶(Peakdale Fine Chemicals,G1ossop,Debysire UK,PFC-027);6,7-二溴代-4-羟基-[1,5]萘啶-2-甲酸(Pomorski等Rocz.Chem_1974,48(2)：321);1,2,3,4-四氢-8-羟基-[1,6]萘啶-2-甲酸(Abe等Tet.Lett_1977,9：735)。或者，根据已确立的合成技术可以制备其它中间体a、b和c。
流程2
Figure 9881350400401
采用已确立的有机化学技术可以合成根据式(Ⅷ)的化合物噻唑并[5,4-c]吡啶。例如，Katner等在(1990)J.Heterocycl.Chem.27(3)：563中描述的合成流程。
应该理解，在合成过程中，需要保护某些取代基并且随后去保护。例如，当R3或R4为羟基时，通过将它们转化为烷氧基或酯而进行保护并随后去保护可能是必须的。其它取代基的保护基团描述于有机合成中的保护基团(第二版，Greene和Wuts,John Wiley & Sons,NewYork,1991)一书中。
本领域技术人员应该理解，根据取代基的不同，式Ⅰ化合物可含有一个或多个手性中性，因而可以以许多不同的异构体、旋光异构体(即对映体)及其混合物(包括外消旋混合物)的形式存在。所有这些异构体、对映体及其混合物(包括外消旋混合物)均包括在本发明范围内。
根据本发明的方法，给予哺乳动物式(Ⅰ)化合物以抑制病毒的复制或减少病毒对细胞病变的影响。尤其是已知是获得性免疫缺陷综合征(AIDS)的致病因子的HIV病毒。可用式(Ⅰ)化合物抑制的其它病毒包括(但不限于)HSV-1(单纯疱疹病毒1型)、HSV-2(单纯疱疹病毒2型)、HBV(乙型肝炎病毒)、HCV(丙型肝炎病毒)、HPV(人乳头瘤病毒)、甲型流感病毒、乙型流感病毒、RSV(呼吸道合胞体病毒)、RV(鼻病毒)、AV(腺病毒)、副流感病毒和巨细胞病毒(CMV)。
在优选的实施方案中，给予哺乳动物式(Ⅰ)化合物以抑制HIV病毒的复制或减少该病毒对细胞病变的影响。
在优选的实施方案中，给予哺乳动物式(Ⅰ)化合物以抑制乙型肝炎病毒的复制或减少该病毒对细胞病变的影响。
在优选的实施方案中，给予哺乳动物式(Ⅰ)化合物以抑制丙型肝炎病毒的复制或减少该病毒对细胞病变的影响。
在优选的实施方案中，给予哺乳动物式(Ⅰ)化合物以抑制HSV-1(单纯疱疹病毒1型)或HSV-2(单纯疱疹病毒2型)的复制或减少这些病毒对细胞病变的影响。
在优选的实施方案中，给予哺乳动物式(Ⅰ)化合物以抑制甲型流感病毒的复制或减少该病毒对细胞病变的影响。
在优选的实施方案中，给予哺乳动物式(Ⅰ)化合物以抑制乙型流感病毒的复制或减少该病毒对细胞病变的影响。
在优选的实施方案中，给予哺乳动物式(Ⅰ)化合物以抑制RSV(呼吸道合胞体病毒)的复制或减少该病毒对细胞病变的影响。
在优选的实施方案中，给予哺乳动物式(Ⅰ)化合物以抑制RV(鼻病毒)的复制或减少该病毒对细胞病变的影响。
在优选的实施方案中，给予哺乳动物式(Ⅰ)化合物以抑制AV(腺病毒)的复制或减少该病毒对细胞病变的影响。
在优选的实施方案中，给予哺乳动物式(Ⅰ)化合物以抑制副流感病毒的复制或减少该病毒对细胞病变的影响。
而且，式(Ⅰ)化合物可与核因子κB(NFκB)信号传导途径相互作用。因而式(Ⅰ)化合物可用于治疗由肿瘤坏死因子(TNF-α)或其它在NFκB的转录控制下的细胞因子介导的疾病。这些疾病包括急性和慢性炎症如类风湿性关节炎、骨关节炎、Krohn氏病、结肠炎和败血症性休克。
此外，能够抑制病毒复制的有效剂量的式(Ⅰ)化合物及其药学上可接受的盐可以与选自下列的第二种抗病毒剂联合使用：拉米夫定、羟甲基-4-(胞嘧啶-1'-基)-1,3-oxathiolane、FTC、AZT、d4T、奈韦拉平、DMP-226、nelfinavir、indinavir、delaVirdine、9-[(2-羟甲基)-1,3-二氧戊环-4-基]鸟嘌呤)、2-氨基-9-[(2-羟甲基)]-1,3-二氧戊环-4-基]腺嘌呤、MKC-442、1592U89(abacavir)、141W94、MK-639、Indinayir、沙奎洛韦、ritonavir、TIBO、HEPT、BHAP、α-APA、TSAO、calanolides、L-697661、2'3'-二脱氧胞苷(ddc)、2',3'-二脱氧腺苷、2',3'-二脱氧肌苷(ddl)、3'-脱氧胸苷、2',3'-二脱氧-2',3'-二脱氢胸苷和2',3'-二脱氧-2',3'-二脱氢胞苷和利巴韦林(ribavirin)；无环核苷类如阿昔洛韦、更昔洛韦，干扰素如α-,β-和γ-干扰素；葡萄糖醛酸化作用抑制剂如丙磺舒；核苷转运抑制剂如潘生丁；免疫调节剂如白介素Ⅱ(IL2)和粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、红细胞生成素、ampligen、thymomodulin、胸腺喷丁、磷卡萘、糖基化抑制剂如2-脱氧-D-葡萄糖、澳栗精胺、l-deoxynojirimycin；以及结合于CD4受体的HIV抑制剂如可溶性CD4、CD4片段、CD4-杂交分子和HIV门冬氨酰蛋白酶抑制剂如L-735524。
本发明也提供含有药学上可接受的载体或辅助剂和一定量的有效抑制哺乳动物中病毒复制的式(Ⅰ)化合物的抗病毒组合物。各种载体、稀释剂或辅助剂的比例，可根据标准制药实践，由该化合物的溶解度和化学性质及给药途径确定。病毒复制抑制剂组合物包括适宜口服、直肠、鼻腔、局部(包括颊和舌下)、阴道或胃肠外(包括肌内、皮下和静脉内)给药的组合物或以适合于吸入或吹入给药的形式给予。适合时，该制剂也可以方便地为独立的剂量单位并可通过药学领域熟知的任何方法制备。所有方法均包括使活性化合物与液体载体或细分散固体载体或两者混合，然后，如果需要，将该产物成型为所需制剂的步骤。
本发明的治疗和预防方法包括用这些化合物或组合物以药学上可接受的方式治疗病人的步骤。这样的组合物可以为片剂、胶囊、caplets、散剂、颗粒剂、糖锭剂、栓剂、可重新配制的粉末或液体制剂，例如，口服或无菌的胃肠外溶液或悬浮液。
其中A为O的式(Ⅷ)化合物也可通过眼内植入物给予，以治疗因CMV感染所致的视网膜炎。特别是，这些化合物可以以聚合物基的植入物植入，它们将在较长的时间内释放至眼内。
为获得给药的一致性，优选本发明的组合物为单位剂量的形式。用于口服的单位剂量的形式可以为片剂或胶囊并可含有常规赋形剂。例如，粘合剂如阿拉伯胶、明胶、山梨醇或聚乙烯吡咯烷酮，填充剂如乳糖、糖、玉米淀粉、磷酸钙、山梨醇或甘油，片剂润滑剂如硬脂酸镁，崩解剂如淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉羟基乙酸钠或微晶纤维素，或药学上可接受的湿润剂如十二烷基硫酸钠。
该化合物可以经胃肠外注射，即肌内、静脉内或皮下注射给药。对于胃肠外给药而言，可以以含有其它溶质，例如足够的生理盐水或葡萄糖制成等渗溶液的无菌溶液的形式使用该化合物。经胃肠外给予的活性成分的量可为约0.01-250mg/kg/天，优选约为1-10mg/kg/天，更优选约0.5-30mg/kg/天，最优选约1-20mg/kg/天。
本发明化合物可以以含有合适的赋形剂如淀粉、乳糖、白糖等的片剂、胶囊或颗粒剂的形式口服给予。该化合物可以以含有着色剂和/或调味剂的溶液形式口服给予。该化合物也可以以tracheas和糖锭剂的形式的舌下给予，其中每种活性成分与糖或玉米糖浆、调味剂和着色剂混合，然后充分脱水，以使该混合物适于压制成固体形式。口服给予的活性成分的量取决于具体化合物的生物利用度。通过常规的混合、填充、压片等方法可以制备固体口服组合物。可以反复使用混合操作，以使该活性成分充分分散于使用大量填充剂的这些组合物中。此类方法在本领域内当然是常规的。根据通常的制药实践中熟知的方法，所述片剂可以包衣，特别是肠衣包衣。口服液体制剂可以为乳剂、糖浆或酏剂，或者可以作为使用前用水或其它可溶性溶媒重新配制的干燥产品。此类液体制剂可以含有或不含有常规添加剂。例如，悬浮剂如山梨醇、糖浆、甲基纤维素、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶或氢化食用脂肪；乳化剂如脱水山梨醇一油酸酯或阿拉伯胶(acaci)，非水溶媒(可包括食用油)如杏仁油、精制椰子油、选自甘油、丙二醇、乙二醇和乙醇的油酯；防腐剂如对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸正丙酯或山梨酸的对羟基苯甲酸正丁酯，以及(如果需要)常规的调味剂或着色剂。
对于胃肠外给药，可以通过使用肽和无菌溶媒制备流体单位剂型，并且根据所用的浓度，可以悬浮于或溶于该溶媒中。为溶液时，该化合物可以在填充到合适的管制瓶或安瓿之前，经注射及过滤灭菌，然后密封容器或贮存包装。使用前，可将辅助剂如局部麻醉药、防腐剂或缓冲剂溶于溶媒中。该药用组合物在填充到管制瓶并真空除去水分(如冷冻干燥该组合物)后，通过冷冻可以增加该药用组合物的稳定性。胃肠外悬浮液可以以基本相同的方式制备，但所述肽应悬浮于溶媒中，而并非是溶于溶媒中，并且不能通过过滤来除菌。然而，通过在将该化合物悬浮于无菌溶媒中之前，使其暴露于环氧乙烷，可对其进行灭菌。该组合物可有利地包含表面活性剂或润湿液，以促进该化合物的均匀分布。
对于表皮的局部给药，可以将根据本发明的化合物配制为软膏剂、霜剂或洗剂，或作为透皮贴剂。软膏剂和霜剂可以，例如，用水基或油基来配制并加入合适的增稠剂和/或胶凝剂。洗剂可以用水基或油基来配制并可含有一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂或着色剂。
本发明的药用组合物含有病毒复制抑制量的式(Ⅰ)化合物及其药学上可接受的载体、稀释剂或辅助剂。通常根据使用何种给药方法，它们可含有约0.1％-约99％(重量)的活性化合物，优选为10％-约60％(重量)。
病毒复制抑制量为活性化合物延缓病毒复制的进展或减少病毒负载(如不给予所述化合物时，将会出现病毒负载)所需的量。或者是延缓进展或减小或消除由病毒感染引起的症状的强度所需的活性化合物的量。
根据实施例中详述的对CMV的空斑数减少测定法或对其它病毒的其它标准测定法，可以确定本发明化合物的病毒抑制活性。在这些特定的情况下，具有抗-CMV活性的化合物将显示不大于约50μg/ml的IC50，优选不大于25μg/ml，更优选不大于10μg/ml，最优选小于1μg/ml。临床医师可以决定本发明治疗剂的最适合的剂量。剂量随所选定的给药方式和具体化合物而变化。此外，剂量随接受治疗的具体病人而变化。用于该治疗的化合物剂量将根据病毒负载量、病人的体重、所述化合物的相对疗效以及主治医师的判断而变化。该治疗可以以间断或连续的方式持续数周或数月。
为进一步帮助理解本发明，提供下列非限制性实施例。
实施例1  合成
化合物#1
N-(2-甲基苄基)-2-[1,6]萘啶-甲酰胺
于0℃，向2-[1,6]萘啶甲酸(50mg，0.287mmol)在无水THF(5ml)中的搅拌混合物中加入三乙胺(44ml，0.316mmol)。5分钟后，加入氯代甲酸异丙酯(0.316ml，1M的甲苯溶液，0.316mmol)。于0℃搅拌该混合物20分钟，然后于0℃将2-甲基苄胺(53.46ml，0.43mmol)加入该混合物中。使产生的混合物温热至室温，于室温下搅拌5小时，然后在二氯甲烷(100ml)中稀释。用水洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥，浓缩得到粗混合物。层析粗产物(己烷∶乙酸乙酯=1∶1至纯乙酸乙酯)，得到为白色固体的所需产物(29.8mg，37％)：m.p.120-121℃。
化合物#2  N-苄基-2-[1,6]萘啶甲酰胺
于0℃，向2-[1,6]萘啶甲酸(50mg，0.287mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(42.7mg，0.316mmol)、苄胺(45mg，0.42mmol)在无水THF(5ml)中的搅拌混合物中加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(60.6mg，0.316mmol)。于室温下搅拌产生的混合物。20分钟后，将DMF(2ml)加入反应混合物中，于室温下搅拌该混合物过夜，发现其变清。真空除去溶剂，将产生的残留物再溶于二氯甲烷(100ml)中。用碳酸氢钠水溶液洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥，浓缩得到粗混合物。层析粗产物(己烷∶乙酸乙酯=1∶1至纯乙酸乙酯)，得到为白色固体的所需产物(97mg，99％)：m.p.113-115℃。
化合物#3
N-(2-溴代苄基)-2-[1,6]萘啶-甲酰胺
向4-溴代苄胺盐酸盐(97.8mg，98％，0.431mmol)在无水DMF(5ml)中的搅拌溶液中加入三乙胺(60.1μl，0.431mmol)。5分钟后，顺序加入2-[1,6]萘啶甲酸(50mg，0.287mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(42.7mg，0.316mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(60.6mg，0.316mmol)。于室温下搅拌产生的混合物过夜，发现其变清。真空除去溶剂，将产生的残留物再溶于二氯甲烷(100ml)中。于室温下搅拌产生的混合物过夜，发现其变清。真空除去溶剂，将得到的残留物再溶于二氯甲烷(100ml)中。用碳酸氢钠水溶液洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥，浓缩得到粗混合物。层析粗产物(己烷∶乙酸乙酯=1∶1至纯乙酸乙酯)，得到为白色固体的所需产物(97mg，99％)：m.p.149-150℃。
化合物#4
N-(2-氯代苄基)-2-[1,6]萘啶-甲酰胺
于室温下，向2-[1,6]萘啶甲酸(50mg，0.287mmol)在无水DMF(5ml)中的搅拌混合物中顺序加入1-羟基苯并三唑水合物(42.7mg，0.316mmol)、2-氯代苄胺(54.7μl，95％，0.43mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(60.6mg，0.316mmol)。于室温下搅拌产生的混合物过夜，发现其变清。真空除去溶剂，将产生的残留物再溶于二氯甲烷(100ml)中。于室温下搅拌产生的混合物过夜，发现其变清。真空除去溶剂，将产生的残留物再溶于二氯甲烷(100ml)中。用碳酸氢钠水溶液洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥，浓缩得到粗混合物。层析粗产物(己烷∶乙酸乙酯=1∶1至纯乙酸乙酯)，得到为白色固体的所需产物(83mg，97％)：m.p.120-121℃。
化合物#5
N-(2-溴代苄基)-2-[1,6]萘啶甲酰胺
向2-溴代苄胺盐酸盐(80.7mg，95％，0.345mmol)在无水DMF(5ml)中的搅拌溶液加入三乙胺(51.8μl，0.345mmol)。5分钟后，顺序加入2-[1,6]萘啶甲酸(40mg，0.229mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(34.2mg，0.253mmol)和1-(3-二甲基氨基-丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(48.5mg，0.253mmol)。于室温下搅拌产生的混合物4小时，发现其变清。真空除去溶剂，将产生的残留物再溶于二氯甲烷(100ml)中。用碳酸氢钠水溶液洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥，浓缩得到粗混合物。层析粗产物(己烷∶乙酸乙酯=1∶1至纯乙酸乙酯)，得到为白色固体的所需产物(70mg，89％)：m.p.129-130℃。
化合物#6
N-(3-溴代苄基)-2-[1,6]萘啶-甲酰胺
向3-溴代苄胺盐酸盐(77.5mg，0.345mmol)在无水DMF(5ml)中的搅拌溶液加入三乙胺(51.8μl，0.345mmol)。5分钟后，顺序加入2-[1,6]萘啶甲酸(40mg，0.229mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(34.2mg，0.253mmol)和1-(3-二甲基氨基-丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(48.5mg，0.253mmol)。于室温下搅拌产生的混合物过夜，发现其变清。真空除去溶剂，将产生的残留物再溶于二氯甲烷(100ml)中。用碳酸氢钠水溶液洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥，浓缩得到粗混合物。层析粗产物(己烷∶乙酸乙酯=1∶1至纯乙酸乙酯)，得到为白色固体的所需产物(64mg，81％)：m.p.112-113℃。
化合物#7
N-(2-氟代苄基)-2-[1,6]萘啶甲酰胺
于室温下，向2-[1,6]萘啶甲酸(50mg，0.287mmol)在无水DMF(6.3ml)中的搅拌混合物中顺序加入1-羟基苯并三唑水合物(42.7mg，0.316mmol)、2-氟代苄胺(51.0μl，0.431mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(61.8mg，0.316mmol)。于室温下搅拌产生的混合物过夜，发现其变清。真空除去溶剂，将产生的残留物再溶于二氯甲烷(50ml)中。用碳酸氢钠水溶液洗涤有机层，经无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗混合物。快速柱层析粗产物(50％己烷/乙酸乙酯-100％乙酸乙酯)，得到为白色固体的所需产物(79.2mg，98％)：m.p.110-111℃。
化合物#8
N-(4-氯代苄基)-2-[1,6]萘啶-甲酰胺
于室温下，向2-[1,6]萘啶甲酸(50mg，0.287mmol)在无水DMF(6.3ml)中的搅拌混合物中顺序加入1-羟基苯并三唑水合物(42.7mg，0.316mmol)、4-氯代苄胺(53.5μl，0.431mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(61.8mg，0.316mmol)。于室温下搅拌产生的混合物过夜，发现其变清。真空除去溶剂，将产生的残留物再溶于二氯甲烷(50ml)中。用碳酸氢钠水溶液洗涤有机层，经无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗混合物。快速柱层析粗产物(50％己烷/乙酸乙酯-100％乙酸乙酯)，得到为白色固体的所需产物(80.3mg，94％)：m.p.110-111℃。
化合物#9
N-(2-乙氧基苄基)-2-[1,6]萘啶-甲酰胺
于室温下，向2-[1,6]萘啶甲酸(50mg，0.287mmol)在无水DMF(6.3ml)中的搅拌混合物中顺序加入1-羟基苯并三唑水合物(42.7mg，0.316mmol)、2-乙氧基苄胺(64.9μl，0.431mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(61.8mg，0.316mmol)。于室温下搅拌产生的混合物过夜，发现其变清。真空除去溶剂，将产生的残留物再溶于二氯甲烷(50ml)中。用碳酸氢钠水溶液洗涤有机层，经无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗混合物。快速柱层析粗产物(50％己烷/乙酸乙酯-100％乙酸乙酯)，得到为白色固体的所需产物(85.0mg，96％)：m.p.79-80℃。
化合物#10
[1,6]萘啶-2-甲酸茚满-1-基酰胺
于室温下，向2-[1,6]萘啶甲酸(50mg，0.287mmol)在无水DMF(6.3ml)中的搅拌混合物中顺序加入1-羟基苯并三唑水合物(42.7mg，0.316mmol)、1-氨基茚满(56.0μl，0.431mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(61.8mg，0.316mmol)。于室温下搅拌产生的混合物过夜，发现其变清。真空除去溶剂，将产生的残留物再溶于二氯甲烷(50ml)中。用碳酸氢钠水溶液洗涤有机层，经无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗混合物。快速柱层析粗产物(50％己烷/乙酸乙酯-100％乙酸乙酯)，得到为白色固体的所需产物(80.1mg，96％)：m.p.156-157℃。
化合物#11
[1,6]萘啶-2-甲酸(1,2,3,4-四氢-萘啶-1-基)-酰胺
于室温下，向2-[1,6]萘啶甲酸(50mg，0.287mmol)在无水DMF(6.3ml)中的搅拌混合物中顺序加入1-羟基苯并三唑水合物(42.7mg，0.316mmol)、1,2,3,4-四氢-1-萘啶(63.0μl，0.431mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(61.8mg，0.316mmol)。于室温下搅拌产生的混合物过夜，发现其变清。真空除去溶剂，将产生的残留物再溶于二氯甲烷(50ml)中。用碳酸氢钠水溶液洗涤有机层，经无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗混合物。快速柱层析粗产物(50％己烷/乙酸乙酯-100％乙酸乙酯)，得到为白色固体的所需产物(87.0mg，100％)：m.p.164-165℃。
化合物#12
N-(3-甲氧基苄基)-2-[1,6]萘啶-甲酰胺
于室温下，向2-[1,6]萘啶甲酸(50mg，0.287mmol)在无水DMF(1.0ml)中的搅拌混合物中顺序加入1-羟基苯并三唑水合物(42.7mg，0.316mmol)、3-甲氧基苄胺(56.6μl，0.431mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(61.8mg，0.316mmol)。于室温下搅拌产生的混合物过夜，发现其变清。真空除去溶剂。快速柱层析残留物(50％己烷/乙酸乙酯-100％乙酸乙酯)，得到为澄清油状的所需产物(79.1mg，94％)。
化合物#13
N-(2-三氟甲基苄基)-2-[1,6]萘啶甲酰胺
于室温下，向2-[1,6]萘啶甲酸(50mg，0.287mmol)在无水DMF(1.0ml)中的搅拌混合物中顺序加入1-羟基苯并三唑水合物(42.7mg，0.316mmol)、2-(三氟甲基)-苄胺(61.6μl，0.431mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(61.8mg，0.316mmol)。于室温下搅拌产生的混合物过夜，发现其变清。真空除去溶剂。快速柱层析残留物(50％己烷/乙酸乙酯-100％乙酸乙酯)，得到为白色固体的所需产物(90.9mg，96％)：m.p.125-127℃。
化合物#14
N-(2,6-二甲氧基苄基)-2-[1,6]萘啶甲酰胺
于室温下，向2-[1,6]萘啶甲酸(50mg，0.287mmol)在无水DMF(1.0ml)中的搅拌混合物中顺序加入1-羟基苯并三唑水合物(42.7mg，0.316mmol)、2,6-二甲氧基苄胺(75.0mg，0.431mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(61.8mg，0.316mmol)。于室温下搅拌产生的混合物过夜，发现其变清。真空除去溶剂。快速柱层析残留物(50％己烷/乙酸乙酯-100％乙酸乙酯)，得到为白色固体的所需产物(90.6mg，98％)：m.p.169-171℃。
化合物#15
[1,6]萘啶-2-甲酸(反式-2-苯基-环丙基)-酰胺
向反式-2-苯基-环丙胺盐酸盐(75.3mg，0.431)在无水DMF(1.0ml)中的搅拌混合物中加入三乙胺(60.6μl，0.431mmol)。5分钟后，顺序加入2-[1,6]萘啶甲酸(50mg，0.287mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(42.7mg，0.316mmol)和1-(3-二甲基氨基-丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(61.8mg，0.316mmol)。于室温下搅拌产生的混合物过夜，发现其变清。真空除去溶剂。快速柱层析残留物(50％己烷/乙酸乙酯-100％乙酸乙酯)，得到为白色固体的所需产物(79.2mg，95％)：m.p.123-124℃。
化合物#16
N-(2-氨基-6-氟代苄基)-2-[1,6]萘啶甲酰胺
于室温下，向2-[1,6]萘啶甲酸(50mg，0.287mmol)在无水DMF(1.0ml)中的搅拌混合物中顺序加入1-羟基苯并三唑水合物(42.7mg，0.316mmol)、2-氨基-6-氟代苄胺(60.0μl)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(61.8mg，0.316mmol)。于室温下搅拌产生的混合物过夜，发现其变清。真空除去溶剂。快速柱层析残留物(50％己烷/乙酸乙酯-100％乙酸乙酯)，得到为白色固体的所需产物(80.0mg，94％)：m.p.165℃(dec.)。
化合物#17
[1,6]萘啶-2-甲酸(1-苯基乙基)酰胺
于室温下，向2-[1,6]萘啶甲酸(50mg，0.287mmol)在无水DMF(1.0ml)中的搅拌混合物中顺序加入1-羟基苯并三唑水合物(42.7mg，0.316mmol)、1-苯基乙胺(56.1μl，0.431mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(61.8mg，0.316mmol)。于室温下搅拌产生的混合物过夜，发现其变清。真空除去溶剂。快速柱层析残留物(50％己烷/乙酸乙酯-100％乙酸乙酯)，得到为澄清油状的所需产物(78.7mg，99％)。
化合物#18
[1,6]萘啶-2-甲酸(吡啶-2-基甲基)酰胺
于室温下，向2-[1,6]萘啶甲酸(50mg，0.287mmol)在无水DMF(1.0ml)中的搅拌混合物中顺序加入1-羟基苯并三唑水合物(42.7mg，0.316mmol)、2-(氨基甲基)吡啶(45.3μl，0.431mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(61.8mg，0.316mmol)。于室温下搅拌产生的混合物过夜，发现其变清。真空除去溶剂。快速柱层析残留物(50％己烷/乙酸乙酯-5％甲醇/乙酸乙酯)，得到为浅棕色固体的所需产物(78.7mg，99％)：m.p.123-125℃。
化合物#19
[1,6]萘啶-2-甲酸环己基-甲基酰胺
于室温下，向2-[1,6]萘啶甲酸(50mg，0.287mmol)在无水DMF(1.0ml)中的搅拌混合物中顺序加入1-羟基苯并三唑水合物(42.7mg，0.316mmol)、环己基甲胺(57.2μl，0.431mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(61.8mg，0.316mmol)。于室温下搅拌产生的混合物过夜，发现其变清。真空除去溶剂。快速柱层析残留物(100％乙酸乙酯)，得到为白色固体的所需产物(74.9mg，97％)：m.p.62-63℃。
化合物#20
(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-[1,6]萘啶-2-基甲酮
于室温下，向2-[1,6]萘啶甲酸(50mg，0.287mmol)在无水DMF(1.0ml)中的搅拌混合物中顺序加入1-羟基苯并三唑水合物(42.7mg，0.316mmol)、1,2,3,4-四氢异喹啉(55.6μl，0.431mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(61.8mg，0.316mmol)。于室温下搅拌产生的混合物过夜，发现其变清。真空除去溶剂。快速柱层析残留物(100％乙酸乙酯)，得到为白色固体的所需产物(79.1mg，95％)：m.p.98-100℃。
化合物#21
N-(2-甲硫基苄基)-2-[1,6]萘啶甲酰胺
向2-甲硫烷基(sulfanyl)苄胺盐酸盐(81.7mg，0.431)在无水DMF(1.0ml)中的搅拌混合物中加入三乙胺(60.0μl，0.431mmol)。5分钟后，顺序加入2-[1,6]萘啶甲酸(50mg，0.287mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(42.7mg，0.316mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(61.8mg，0.316mmol)。于室温下搅拌产生的混合物过夜。真空除去溶剂。快速柱层析残留物(50％己烷/乙酸乙酯-100％乙酸乙酯)，得到为浅棕色固体的所需产物(88.2mg，99％)：m.p.102-103℃。化合物#327,8-二氢异喹啉-6-甲酸2'-甲氧基苄基酰胺步骤1
Figure 9881350400541
于0℃，将三氧化铬(15.50，173.10mmol)一次性加入吡啶(28ml，346.20mmol)的二氯甲烷(175ml)中。移去冷浴，搅拌该混合物30分钟。然后向该溶液加入醇(Cheng,C.Y.;Hsin,L.W.;Liou,J.P．四面体，1996,52,10935)(3.851g，25.85mmol)的二氯甲烷(15ml)溶液。然后于室温下搅拌该混合物2小时，倾析该溶液，然后移出溶剂，残留物经层析纯化，用2％甲醇的二氯甲烷液洗脱。获得为淡黄色固体的所需产物(2.662g，70％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.69(s,1H,H-1),8.64(d,1H,H-2,J=7.1Hz),7.78(d,1H,H-4,J=7.1Hz),2.99(t,2H,H-6,J=6.2Hz),2.73(t,2H,H-8,J=6.3Hz),2.21(t,2H,H-7,J=6.2Hz)。
步骤2
于-78℃，将在THF中的LiHMDS(1M，11.0ml，1mmol)加入称作酮的(1,1,1,3,3,3-六甲基二硅氮烷锂)(115mg，0.78mmol)的THF(3ml)的溶液中。于该温度15分钟后，加入氰基甲酸甲酯(0.3ml，3.9mmol)，搅拌该混合物过夜。然后用饱和氯化铵猝灭该反应并用乙酸乙酯提取。干燥(硫酸钠)后，用冷的乙酸乙酯研磨残留物得到所需产物(75mg，47％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:11.81(s,1H,OH),8.63(d,1H,H-3,J=5.9Hz),8.58(s,1H,H-1),8.16(d,1H,H-4,J=5.9Hz),3.93(s,3H,OCH3),3.05(t,2H,H-8,J=7.8Hz),2.74(t,2H,H-7,J=8.5Hz)。
步骤3
在披钯炭(10％,350mg)存在下，于1个大气压氢气下将在甲醇(10ml)中的得自步骤2的烯醇(350mg，1.71mmol)溶液搅拌1小时。然后通过硅藻土过滤除去催化剂，浓缩滤液至干，得到为白色固体的所需产物(350mg，100％)1H NMR(400MHz,DMSO)δ:8.72(s,1H,H-1),8.67(d,1H,H-3,J=5.8Hz),7.90(d,1H,H-4,J=5.8Hz),6.6(br,1H,OH),5.02(d,1H,H-5,J=4.3Hz),3.63(s,3H,OCH3),3.0(m,2H),2.8(m,1H),2.0(m,1H),1.9(m,1H)。
步骤4
于0℃，将甲磺酰氯(0.18ml，2.37mmol)加入得自步骤3的醇(350mg，1.69mmol)和三乙胺(0.35ml，2.54mmol)的二氯甲烷(10ml)的溶液中。然后于室温下搅拌该混合物2小时，再用水、碳酸氢钠洗涤该溶液并用硫酸钠干燥。然后除去溶剂，使残留物溶于二氯甲烷(5ml)中并用DBU(1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯)(0.5ml)处理。于室温下搅拌该溶液2小时，然后真空移出溶剂，残留物经层析纯化(1％甲醇的二氯甲烷液)得到所需产物(159mg，50％来自醇)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:8.46(d,1H,H-3,J=4.4Hz),8.44(s,1H,H-1),7.44(s,1H,H-5),7.06(d,1H,H-4,J=4.4Hz),3.83(s,3H,OCH3),2.87(t,2H,H-8,J=8.0Hz),2.69(t,2H,H-7,J=8.0Hz)。步骤5
Figure 9881350400561
于室温下，将氢氧化钠(1N，1.3ml，1.3mmol)加入得自步骤4的酯(159mg，0.84mmol)的二氧六环(3ml)中的溶液中。3小时后，浓缩该混合物至约1ml，将HCl(6N)小心加入冰冷的溶液中直至达到pH5。收集产生的沉淀，用水洗涤并真空干燥。(92mg，62％)1H NMR(400MHz,DMSO)δ:8.42(m,2H,H-1和H-3),7.45(s,1H,H-5),7.31(d,1H,H-4,J=4.9Hz),2.82(t,2H,H-8,J=8.2Hz),2.53(t,2H,H-7,J=7.5Hz)。
步骤6
Figure 9881350400562
于室温下，将得自步骤5的酸(60mg，0.34mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(79mg，0.41mmol)、HOBT(1-羟基苯并三唑水合物)(55mg，0.41mmol)、2-甲氧基苄胺(54μl，0.41mmol)的DMF(1ml)的溶液搅拌24小时。真空除去溶剂。残留物经层析纯化，用50-100％乙酸乙酯的己烷液洗脱。得到为白色固体的所需化合物(80mg，79％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:8.45(d,1H,J=4.8Hz),8.41(s,1H,H-1),7.31(m,2H),7.10(s,1H,H-5),7.03(d,1H,H-4,J=4.8Hz),6.94(br,1H,NH),4.59(d,2H,CH2,J=5.8Hz),3.91(s,3H,OCH3),2.88(t,2H,H-8,J=8.0Hz),2.64(t,2H,H-7,J=8.3Hz)。化合物#338-溴代-[1,6]萘啶-2-甲酸2-N-乙氨基苄胺步骤1N-乙基-2-氨基苄腈
将双(三甲基硅烷基)氨化锂(7.6ml，1M在四氢呋喃中)加入2-氨基苄腈(1g，8.5mmol)在四氢呋喃(10ml)和DMF(2ml)中的冷(0℃)溶液中。搅拌产生的溶液30分钟，然后滴加碘代乙烷(0.68ml，8.5mmol)。使该反应达到室温并搅拌过夜。然后用饱和氯化铵猝灭该反应混合物，蒸发，用二氯甲烷稀释，用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥合并的有机提取物并浓缩。将产生的液体置于硅胶上层析(30％乙酸乙酯-己烷)，得到不可分离的9∶1比率的单和双烷基化化合物的标题化合物。
N-乙基-2-氨基苄腈1H NMR(400MHz)(CDCl3)d:7.41-7.33(m,2H,Ph),6.68-6.65(m,2H,Ph),4.5(s,1H,NH),3.29-3.22(m,2H,CH2N),1.32(t,J=7Hz,3H,CH3CH2)
N-二乙基-2-氨基苄腈1H NMR(400MHz)(CDCl3)d:7.41-7.33(m,2H,Ph),6.68-6.65(m,2H,Ph),4.5(s,1H,NH),3.41(q,4H,CH2N),1.20(t,J=7Hz,6H,CH3CH2)
步骤2
N-乙基-2-氨基苄胺二盐酸盐和N-二乙基-2-氨基苄胺二盐酸盐
Figure 9881350400572
将N-乙基-2-氨基苄腈(0.4g，2.7mmol)、10％Pd/C(100mg)加入一干燥烧瓶中，接着加入乙醇(15ml)。向该溶液加入HCl(2.7ml，4M在二氧六环中)。将产生的反应物置于氢气(g)下。经硅藻土过滤产生的溶液，蒸发、用乙醚研磨，蒸发溶剂得到上述中间体。
N-乙基-2-氨基苄胺二盐酸盐：1H NMR(400MHZ)(DMSO)d:8.5-8.2(m,3H,NH3),7.35-7.25(1,2H，Ph),7.34(t,J=7.5Hz,1H,Ph),7.1-6.9(m,2H,Ph),4.07(s,2H,CH2N),3.19(q,2H,J=7Hz,CH3CH2),1.27(t,J=7Hz,3H,CH3CH2)
N-二乙基-2-氨基苄胺二盐酸盐：1H NMR(400MHz)(DMSO)d:8.5-8.2(m,3H,NH3),7.35-7.25(1,2H,Ph),7.34(t,J=7.5Hz,1H,Ph),7.1-6.9(m,2H,Ph),4.07(s,2H,CH2N),3.33(q,2H,J=7Hz,CH3CH2),1.07(t,J=7Hz,3H,CH3CH2)
步骤3
8-溴代-[1,6]萘啶-2-甲酸
Figure 9881350400581
于室温下，用40分钟将Br2(18.96mmol)加入[1,6]萘啶-2-甲酸(3g，17.25mmol)在乙酸(150ml)中的悬浮液中。于室温下搅拌该溶液过夜，然后用冰使该混合物猝灭并搅拌1小时。蒸发该悬浮液至干，然后研磨、过滤并用最少量的冷水洗涤。真空干燥产生的混合物过夜，得到产率59％的标题化合物。1H NMR(400MHz)(DMSO)d:14.1-13.8(M,1H,COOH),9.49(s,1H,H5),9.10(s,1H,H7),8.83(d,1H,J=8.5Hz,H4),8.31(d,1H,J=8.5Hz,H3)
步骤4
8-溴代-[1,6]萘啶-2-甲酸2-N-乙氨基苄基酰胺
于室温下，将三乙胺(0.095ml，0.68mmol)加入在DMF(1.5ml)中的盐(57mg，0.255mmol)溶液中。将该溶液搅拌5分钟。同时加入酸(30mg，0.12mmol)、HOBT(25mg，0.19mmol)和EDCI(36mg，0.19mmol)。将该反应物于室温下搅拌过夜。蒸发该溶液至干，使残留物溶于最少量的二氯甲烷中，用快速层析纯化(50％乙酸乙酯/己烷至100％乙酸乙酯)，得到产率61％的标题化合物。1H NMR(400MHz)(CDCl3)d:9.27(s,1H,H5),9.05(s,1H,H7),8.65-8.55(s,1H,NH),8.55-8.45(m,2H,H4和H3),7．3-7.2(m,2H,Ph),7.85-7.65(m,2H,Ph),4.67(d,2H,J=6.5Hz,CH2),3.25-3.15(m,2H,CH2CH3),1.4-1.3(m,3H,CH3CH2)
步骤5
8-溴代-[1,6]萘啶-2-甲酸2-N-乙氨基苄胺盐酸盐
Figure 9881350400591
于室温下，将HCl(1ml，4M在二氧六环中)(加入所述酰胺(28.4mg，0.06mmol)的二氯甲烷(0.5ml)溶液中。于室温下搅拌该溶液20分钟。蒸发该悬浮液至干，然后在乙醚中研磨、得到定量产率的标题化合物。1H NMR(400MHz)(CDCl3)d:9.27(s,1H,H5),9.05(s,1H,H7),8.65-8.55(s,1H,NH),8.55-8.45(m,2H,H4和H3),7.3-7.2(m,2H,Ph),7.85-7.65(m,2H,Ph),4.67(d,2H,J=6.5Hz,CH2),3.25-3.15(m,2H,CH2CH3),1.4-1.3(m,3H,CH3CH2)化合物#39[1,6]萘啶-2-硫代甲酸2-三氟甲基苄胺
Figure 9881350400592
将Lawesson's试剂(38mg，0.09mmol)加入搅拌的BCH-5024(30mg，0.09mmol)甲苯(1.5ml)的溶液中。然后将该溶液加热至90℃1小时。蒸发溶剂，产物经快速层析纯化(50％乙酸乙酯/He至100％乙酸乙酯)，得到25.8mg硫代酰胺衍生物。1H NMR(400MHz)(CDCl3):10.55(bs,1H),9.3(s,1H),9.0(d,J=8.5Hz,1H),8.81(d,J=6Hz,1H),8.44(d,J=8.5Hz,1H),7.90(d,J=6.0Hz,1H),7.75(d,J=7.5Hz,1H),7.68(d,J=7.5Hz,1H),7.56(t,J=7.5Hz,1H),7.46(t,J=7.5Hz,1H),5.37(d,J=6Hz,2H)。化合物#461-(2-异丙氧基-苯基)-3[1,6]萘啶-2-基-脲
于-78℃，将在二氯甲烷(10.0ml)中的2-异丙氧基苯胺(400mg，2.64mmol)和N,N-二异丙基乙胺(1.02ml，5.82mmol)中的溶液通过导管滴加到三光气(274.7mg，0.93mmol)的二氯甲烷(6.0ml)溶液中。于-78℃搅拌该溶液1小时，然后于0℃搅拌1小时，再于室温下搅拌1小时。浓缩该混合物，用戊烷研磨，然后过滤。分离到为棕色油状物的所需异氰酸酯(449.7mg，96％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.12(1H,Ph),6.99(1H,Ph),6.90(1H,Ph),6.86(1H,Ph),4.65(七重峰,1H,CH,J6.5Hz),1.42(d,6H,CH3,J6.5Hz)ppm。
将异氰酸酯(45.8mg，0.258)和所述胺(25mg，0.172)在乙腈(1ml)中的混合物于回流下加热3小时。用旋转蒸发器除去溶剂。残留物再用乙醚研磨，过滤并用乙醚洗涤。再用乙醇洗涤该固体，接着用乙醚重复洗涤。分离到为浅棕色固体的所需产物(34.4mg，62％)：m.p.＞200℃。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ:11.33(bs,1H,NH),10.56(bs,1H,NH),9.17(s,1H,H-5),8.68(d,1H,H-7,J5.8Hz),8.43(d,1H,H-4,J8.9Hz),8.16(1H,Ph),7.68(1H,H-8,J5.8Hz),7.50(d,1H,H-3,J8.9Hz),7.12(1H,Ph),7.03(1H,Ph),6.93(1H,Ph),4.70(七重峰,1H,CH,J6.0Hz),1.34(d,6H,CH3,J6.0,Hz)ppm。化合物#638-(乙烯基)-[1,6]萘啶-2-甲酸2-异丙氧基苄胺
Figure 9881350400611
向所述溴化物(0.05mg，0.125mmol)、乙烯基三丁基锡(0.047ml，0.1625mmol)、双(三苯膦)Pd(Ⅱ)二氯化物(7mg，0.01mmol)的混合物加入DMF(1ml)并于120℃加热1小时。蒸发溶液至干，使残留物溶于最少量的二氯甲烷中，用快速层析纯化(100％He至100％乙酸乙酯)。1H NMR(400MHz)(DMSO)d:9.25(s,1H),9.00(s,1H),8.73(m,1H),8.48(d,J=8.5Hz,1H),8.44(d,J=8.5Hz,1H),7.80(dd,J=11.5,17.5Hz,1H),7.40(d,1H,J=7.5Hz),7.3-7.2(m,1H),6.95-6.91(m,2H),6.12(d,1H,J=17.5Hz),5.59(d,J=11.5Hz,1H),4.73(d,J=6.5Hz,1H),4.74-4.68(m,1H),1.46(d,J=6Hz,1H)。化合物#648-(甲基)-[1,6]萘啶-2-甲酸2-异丙氧基苄胺
向所述溴化物(156.8mg，0.39mmol)、四甲基锡(0.22ml，1.56mmol)、双(三苯膦)Pd(Ⅱ)二氯化物(42mg，0.06mmol)的混合物加入DMF(3ml)并用玻璃瓶塞盖紧烧瓶，于80℃加热24小时。蒸发溶液至干，使残留物溶于最少量的二氯甲烷中，用快速层析纯化(50％乙酸乙酯/He至100％乙酸乙酯)。1H NMR(400MHz)(DMSO)d:9.20(s,1H),8.71(m,1H),8.67(s,1H),8.47(d,J=8.5Hz,1H),8.43(d,J=8.5Hz,1H),7.41(d,1H,J=7Hz),7.28-7.25(m,1H),6.94-6.90(m,2H),4.74(d,J=6.5Hz,1H),4.7-4.66(m,1H),2.77(s,3H),1.44(d,J=6Hz,1H)。化合物#65(S)-(+)-8-溴代-[1,6]萘啶-2-甲酸2-仲丁氧基-苄基酰胺
Figure 9881350400622
向盐酸盐(74.7mg，0.346mmol)在无水DMF(1.0ml)中的搅拌溶液中加入三乙胺(48.2μl，0.346mmol)。5分钟后，顺序加入2-[1,6]萘啶甲酸(73.0mg，0.288mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(42.9mg，0.317mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(62.0mg，0.317mmol)。于室温下搅拌产生的混合物过夜。真空除去溶剂。快速柱层析残留物(50％己烷/乙酸乙酯)，得到为白色固体的所需产物(106.6mg，89％)：m.p.78-80℃。化合物#668-溴代-[1,6]萘啶-2-甲酸(1-苯基-乙基)-酰胺按照合成化合物#33所述流程制备该化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3):9.27(s,1H),9.06(s,1H),8.64(d,J=6.6Hz,1H),8.50(2d,J=8.5,2H),7.40(m,5H),5.38(m,1H),1.71(d,J=6.9Hz,3H)。化合物#677,8-二氢-异喹啉-6-甲酸苯乙基-酰胺
于室温向所述酸(40mg，0.228mmol)在无水DMF(1.0ml)中的搅拌混合物中顺序加入1-羟基苯并三唑水合物(33.9mg，0.251mmol)、胺(43.4μl，0.342mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(49.1mg，0.251mmol)。于室温下搅拌产生的混合物过夜。真空除去溶剂。快速柱层析残留物(100％乙酸乙酯)，得到为白色固体的所需产物(50.5mg，80％)。
化合物#68
7,8-二氢-异喹啉-6-甲酸[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基-酰胺
Figure 9881350400633
于0℃向7,8-二氢异喹啉-6-甲酸(50mg，0.29mmol)的THF(92ml)的悬浮液加入N-甲基吗啉(96μl，0.87mmol)，接着加入氯代甲酸异丙酯(1M在甲苯中，0.29ml，0.29mmol)。于0℃1小时后，将色胺盐酸盐(62mg，0.31mmol)加入该混合物中，使其温热至室温，并搅拌2小时。加入氢氧化钠(1N，1ml)，将该产物提取到二氯甲烷中。干燥(硫酸钠)该溶液并除去溶剂后，用乙醚研磨产生的固体。然后将该固体溶解于二氯甲烷(5ml)中，加入HCl(4N在二氧六环中，1ml)。除去挥发物，用乙醚研磨该固体并真空干燥。(69mg，68％)1H NMR(400MHz,DMSO)δ:10.84(s,1H,H-5),8.70(m,2H),8.56(t,1H,NH),7.79(d,1H,J=5.7Hz),7.56(d,1H,J=7.6Hz),7.34(m,2H),7.19(s,1H),7.06(t,1H,J=7.6Hz),6.98(t,1H,J=7.6Hz),3.44(m,2H),2.99(t,2H,J=8.3Hz),2.91(t,2H,J=7.6Hz),2.64(t,2H,J=8.2Hz)
以类似的方法，制备下列化合物：
化合物#22    N-(2-羟基苄基)-2-[1,6]萘啶甲酰胺；
化合物#23    N-(2-甲氧基羰基苄基)-2-[1,6]萘啶甲酰胺；
化合物#26    N-(2-丙氧基苄基)-2-[1,6]萘啶-2-甲酰胺；
化合物#27    (2-{[([1,6]萘啶-2-羰基)-氨基]-甲基}-苯基)-
             碳酸叔丁酯；
化合物#28    [1,6]萘啶-2-甲酸(2,3,4,5-四氢苯并[B]oxepin-
             5-基)-酰胺；
化合物#29    [1,6]萘啶-2-甲酸(苯并二氢吡喃-4-基)-酰胺；
化合物#30    N-(2'-甲氧基苄基)-5-氨基-2-[1,6]萘啶甲酰胺；
化合物#31    [1,6]萘啶-2-甲酸2,3-(亚甲二氧基)-苄基酰胺；
化合物#33    8-溴代-[1,6]萘啶-2-甲酸(2-N-乙氨基苄胺)；
化合物#34    8-溴代-[1,6]萘啶-2-甲酸(2-异丙氧基苄胺)；
化合物#35    8-溴代-[1,6]萘啶-2-甲酸(2-甲氧基苄胺)；
化合物#36    8-氯代-[1,6]萘啶-2-甲酸(2-异丙氧基苄胺)；
化合物#37    8-氯代-[1,6]萘啶-2-甲酸(2-N-乙氨基苄胺)；
化合物#38    8-(2-吡啶基)-[1,6]萘啶-2-甲酸(2-异丙氧基
             苄胺)；
化合物#40    [1,6]萘啶-2-硫代甲酸-2-异丙氧基苄胺；
化合物#41    [1,6]萘啶-2-硫代甲酸-3-甲氧基苄胺；
化合物#42    8-溴代-[1,6]萘啶-2-硫代甲酸-2-异丙氧基苄胺；
化合物#43    [1,6]萘啶-2-硫代甲酸2-甲氧基-苄基酰胺；
化合物#44    [1,6]萘啶-2-硫代甲酸2-乙氧基-苄基酰胺；
化合物#45    [1,6]萘啶-2-硫代甲酸-2-甲氧基-环己基甲基-
             酰胺；
化合物#47    1-(2-异丙氧基苄基)-3-[1,6]萘啶-2-基-脲；
化合物#48    1-(N-boc-4-氨基丁基)-3-[1,6]萘啶-2-基-脲；
化合物#49    1-(1-氨基丁基)-3-[1,6]萘啶-2-基-脲盐酸盐；
化合物#50    1-[(S)-α-甲基苄基)-3-[1,6]萘啶-2-基-脲；
化合物#51    1-[(R)-α-甲基苄基)-3-[1,6]萘啶-2-基-脲；
化合物#52    1-(2-甲氧基苯基)-3-[1,6]萘啶-2-基-脲；
化合物#53    1-丁基-3-[1,6]萘啶-2-基-脲；
化合物#54    1-(2-甲氧基苄基)-3-[1,6]萘啶-2-基-脲；
化合物#55    1-(2-乙氧基-苯基)-3-[1,6]萘啶-2-基-脲；
化合物#56    1-(2-甲基-苯基)-3-[1,6]萘啶-2-基-脲
化合物#57    8-(2-吡啶基)-[1,6]萘啶-2-甲酸(2-异丙氧基
             苄胺)；及
化合物#69    [1,6]萘啶-2-甲酸[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-酰胺。
下列化合物可从市售获得(Peakdale Fine Chemicals Limited,Glossop Derbyshire,UK)：
化合物#24    (1,6)萘啶-2-甲酸烯丙酰胺(PFC-029)；
化合物#25    N-(2-甲氧基苄基)-2-(1,6)萘啶-甲酰胺(PFC-032)；
实施例2噻唑并[5,4-c]吡啶化合物的制备
化合物#58和#59
[5,4-c]吡啶-2-甲酸乙酯和噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酸-2-甲氧基苄基酰胺
向噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酸乙酯(14mg，0.08mmol)和2-甲氧基苄胺(0.03ml，0.23mmol)的二氯甲烷(0.3ml)溶液加入三甲基铝的己烷溶液(0.115ml，2.0M_0.23mmol)。然后于室温下搅拌该溶液5小时。常规处理后，该产物经快速层析纯化(二氯甲烷/乙酸乙酯2∶1)，得到14mg噻唑并衍生物。1H NMR(400MHz,CDCl3):9.32(s,1H),8.72(d,J=6.0Hz,1H),7.95(d,J=6.0Hz,2H),7.35(bd,J=7.6Hz,2H),7.35(m,2H),6.95(m,2H),4.71(d,J=6.0Hz,2H),3.94(s,3H)。化合物#60噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酸-2-异丙氧基苄基酰胺
Figure 9881350400662
向噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酸乙酯(34mg，0.16mmol)和2-异丙氧基苄胺(67mg，0.41mmol)的二氯甲烷(1.7ml)溶液中加入三甲基铝的己烷溶液(0.203ml，2.0M_0.41mmol)。然后于室温下搅拌该溶液5小时。常规处理后，该产物经快速层析纯化(二氯甲烷/乙酸乙酯2∶1)，得到30mg噻唑并衍生物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：9.32(s,1H),8.72(d,J=6.0Hz,1H),8.12(bs,1H),7.93(d,J=6.0Hz,2H),7.35(m,2H),6.95(m,2H),4.69(m,1H),1.45(d,J=6Hz,6H)。化合物#61噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酸(1(R)-苯基-乙基)酰胺
Figure 9881350400671
向噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酸乙酯(16mg，0.08mmol)和1(R)-苯基乙胺(0.03ml，0.23mmol)的二氯甲烷(0.3ml)溶液中加入三甲基铝的己烷溶液(0.115ml，2.0M_0.23mmol)。然后于室温下搅拌该溶液5小时。常规处理后，该产物经快速层析纯化(二氯甲烷/乙酸乙酯1∶1)，用己烷研磨，得到14mg噻唑并衍生物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：9.33(s,1H),8.73(d,J=5.7Hz,1H),7.95(d,J=5.2Hz,1H),7.70(d,J=7.6Hz,1H),7.39(m,5H),5.35(m,1H),1.70(d,J=6.9Hz,3H)。化合物#62噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酸(1(S)-苯基-乙基)酰胺
向噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酸乙酯(16mg，0.08mmol)和1(S)-苯基乙胺(0.03ml，0.23mmol)的二氯甲烷(0.3ml)溶液中加入三甲基铝的己烷溶液(0.115ml，2.0M_0.23mmol)。然后于室温下搅拌该溶液5小时。常规处理后，该产物经快速层析纯化(二氯甲烷/乙酸乙酯1∶1)，用己烷研磨，得到12mg噻唑并衍生物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：9.33(s,1H),8.73(d,J=5.7Hz,1H),7.95(d,J=5.2Hz,1H),7.70(d,J=7.6Hz,1H),7.39(m,5H),5.35(m,1H),1.70(d,J=6.9Hz,3H)。
实施例3抗病毒测定
根据类似于Ojwang等(获得性免检缺陷综合征杂志，1994,7：560)所述标准方法评价化合物的抗-HIV活性。
根据标准方法测定对其它病毒的抑制。
采用下列通用方法：
病毒性细胞病变作用(CPE)的抑制
该测定在96-孔平底微量培养板上进行，它用于所有新待测化合物的初始抗病毒评价。在这种CPE抑制实验中，将每个待测化合物的7种半对数(one-half log10)稀释液加入4个含有细胞单层的杯中；在5分钟内，将病毒加入并密封平板，于37℃孵育，当未感染处理的对照组产生3至4+CPE(根据不同病毒，约72小时-168小时)时，进行CPE显微镜计数。在每种实验中，对已知的阳性对照药物(病毒唑、HPMPA、阿昔洛韦、更昔洛韦，取决于不同病毒)与待测药物进行平行评价。数据表示为50％有效(病毒抑制)浓度(EC50)。
中性红(NR)染料吸收
进行该实验以确认在初始实验中观察的CPE抑制，并在读出CPE后，使用相同的96-孔微量培养板。将中性红加入培养基中；未被病毒损伤的细胞会吸收大量染料，这可在电脑化的微量培养板自动读出仪上读出。由该染料吸收测定EC50。
空斑数减少测定(巨细胞病毒)
使在24-孔微量培养板中的单层细胞与病毒接触，由于病毒正在吸收，于室温下，将培养板以2200rpm离心30分钟，以增加病毒空斑形成。然后将7种半对数(one-halflog)浓度的待测化合物以每种稀释浓度加入2个孔中。于37℃，将该培养板在5％二氧化碳和95％空气的潮湿气氛下孵育至检测培养板。显微镜下观察细胞因待测化合物的细胞毒性引起的形态学变化，确定CC50值，然后抽吸培养基，通过加入在10％缓冲福尔马林中的结晶紫使细胞染色。染色后，用解剖显微镜对空斑计数，确定EC50值。
测定细胞毒性的方法
A．肉眼观察
在CPE抑制实验中，用每种浓度的待测化合物处理两孔未感染细胞，并与感染的处理过的孔平行进行实验。在经显微镜测定CPE时，还用显微镜检查毒性对照细胞，与在相同培养板上进行培养的正常对照细胞比较其细胞外观的任何改变。这些改变可以是细胞膨大、粒性、细胞边缘破碎、朦胧外观、变圆(rounding)、从孔表面脱离或其它改变。为符合所观察的毒性程度，对这些改变给出下列限定：T(100％毒性)、PVH(非常严重的部分毒性-80％)、PH(严重的部分毒性-60％)、P(部分毒性-40％)、Ps(轻微的部分毒性-20％)或0(无毒性-0％)。通过对这些数据的回归分析确定50％的细胞抑制(细胞毒性)浓度(CC50)。
B．中性红吸收
在上述抗病毒实验的中性红染料吸收阶段中，两个毒性对照孔也接受中性红，显色强度的程度用分光光度计测定。
随后测定中性红CC50(NRCC50)。
数据分析
每种待测化合物的抗病毒活性表示为选择性指数(SI)，其由EC50除CC50而得。
具体方法
除指明外，将待测化合物在100％DMSO中以浓度10mg/ml溶解，然后稀释直至DMSO对细胞不再有毒性。
C．3H胸腺嘧啶吸收测定
分别用5×10E3 Vero-34细胞/孔和1×10E4 Hs68或Wi-38细胞/孔平铺于平底96孔培养板，并于37℃和5％二氧化碳/空气下孵育过夜。孵育后，移出上清液培养基，并用在2％DMEM(150ul)中的待测化合物稀释液代替。然后于37℃、5％二氧化碳孵箱中孵育该细胞48小时。以50μl/孔将10uCi/mmol的[3H]-甲基胸腺嘧啶(比活性约2Ci/mmol)溶液加入培养基中并于37℃、5％二氧化碳孵箱中孵育过夜(18小时)。然后将细胞收集到具有Tomtec细胞收获器的玻璃纤维滤膜(Printed Filtermat A1450-421 Wallac)上。悬浮的细胞被直接收集到滤膜上，而对粘附的细胞，则先除去培养基，再用PBS洗涤该细胞，收集前经胰蛋白酶(50μl胰蛋白酶/孔)消化2-3分钟。于37-40℃干燥该滤膜1小时，然后置于装有4.5ml Betascint的袋(1450-microbeta # 1450-432Wallac)中，用Microbeta 1450 Wallac进行计数(方法1)。
细胞增殖百分数通过与对照组(无待测化合物)比较来确定，由此确立50％的抑制浓度。
表2
对HSV-1、HSV-2、呼吸道合胞体病毒(RSV)和甲型流感病毒的抗病毒活性
(IC50和CC50=μg/ml)
化合物 HSV-1  HSV-2  RSV 甲型流感病毒
IC50  CC50  IC50  CC50  IC50  CC50  IC50  CC50
#26 0.36 3.2 0.19 1.9 4 3 5.6 5.6
#32 5.5 14 15 29.0 50 30 60 67
#46 ＞100 ＞100 nd nd ＞30 30 ＞32 19
#66 1.0 20.0 nd nd 4 5 56 24
#63 nd nd nd nd 12 5 5.6 5.6
#64 2 3.5 nd nd 0.6 0.6 2.4 2.4
#68 0.72 12 0.96 14 60 20 2.1 2.1
#67 16 ＞100 86 ＞100 ＞100 30 ＞100 ＞100
表3
对乙型流感病毒、鼻病毒(RV)、副流感病毒和腺病毒的抗病毒活性
化合物 乙型流感病毒     RV 副流感病毒 腺病毒
IC50  CC50  IC50  CC50  IC50  CC50  IC50  CC50
#26 3.2 5.6 ＜1.01 4 4 2 4 3
#32 56 nd 10 25 100 20 ＞100 80
#46 ＞32 22 1 ＞30 ＞30 30 ＞30 ＞30
#66 18 18 0.3 3 83 10 9 8
#63 5.2 2.4 2 9 10 8 9 7
#64 1.8 1.8 ＜0.08 16 1 1 3 1
#68 7.2 11 2 10 50 25 20 30
#67 ＞100 ＞100 ＞20 40 100 30 ＞100 30
表4对HIVROJO和HIVTEKI的抗病毒活性IC50和CC50=μg/ml
化合物  HIVROJO(PBMCs) HIVTEKI(PBMCs)
IC50  CC50  IC50  CC50
#26 4.1 6.0 0.3 6.0
#32 45 ＞64 nd ＞64
#46 3.2 ＞100 4.3 ＞100
#66 1.4 27.3 2.2 27.3
#63 0.7 7.0 4.9 7.0
#64 0.28 4.3 0.8 4.3
#68 2.9 7.1 nd 7.1
#67 8.6 74.7 41.2 74.7
表5对HCMV的抗病毒活性：IC50和CC50=μg/ml
化合物号     HCMVμg/ml
 IC50  CC50
#59 ～10 ＞12.5＜25
#60 ＞0.1＜1 ＞12.5＜25
#61 ＞1＜10 ＞50＜50
#62 ～1 ＞25＜50

Claims (70)

1．在哺乳动物中抑制非巨细胞病毒(CMV)的病毒复制的方法，该方法包括给予所述哺乳动物抗病毒量的式(Ⅰ)化合物：
Figure 9881350400021
其中
W选自CH、CR3、CH2、C=O、CHR3、N和NR5；X、Y和Z中之一为N或NR5，而其余两个独立选自CH、CR4、CH2、C=O和CHR4；
Q选自CH、CR3、CH2、C=O、CHR3、N、NR5、O和S；
B选自：
Figure 9881350400022
具中：
A为O、N或S；
R1选自：
由OH、卤素、氨基、羧基任选取代的C1-6烷基、C2-6链烯基或C3-7环烷基，或任选由下列基团任选取代饱和或不饱和C3-10碳环或C3-10杂环：OH、卤素、氨基、巯基、羧基以及任选由下列基团任选取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4酰基、C1-4酰氧基或C1-4烷氧基羰基：OH、卤素、氨基或C1-4烷氧基；
稠合于由OH、卤素、氨基、巯基、羧基、任选由下列基团取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4酰基、C1-4酰氧基或C1- 4烷氧基羰基任选取代的C6-10芳基的C3-7环烷基：OH、卤素、氨基或C1-4烷氧基；
由OH、卤素、氨基、巯基、羧基、任选由下列基团取代的C1-4(烷基、烷氧基、烷硫基、酰基、酰氧基或烷氧基羰基)任选取代的饱和或不饱和C3-10(碳环或杂环)：OH、卤素、氨基或C1-4烷氧基；
R2和R’2独立选自H或C1-4烷基，或者R1和R2一起形成任选稠合于C6-10芳基或杂芳基的饱和或不饱和5或6元杂环；
R3和R4独立选自H、OH、卤素、氨基、氰基、由下列基团任选取代的C1-6烷基、C2-6链烯基、C1-6烷氧基、C1-6酰基、C1-6酰氧基或C1-6烷氧基羰基：OH、卤素、氨基或C1-4烷氧基；以及任选由OH、卤素、氨基、巯基、C1-4烷硫基、C1-4烷氧基羰基、卤取代的C1-4烷基或卤取代的C1-4烷氧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或羧基任选取代的饱和或不饱和C3-10碳环或C3-10杂环；
R5为H、由OH、卤素、氨基或C1-4烷氧基任选取代的C1-6烷基或C1-6酰基；及
n为0、1或2。
2．权利要求1的方法，其中W是N或NR5，Y是N或NR5，Q选自CH、CH2、CR3和CHR3。
3．权利要求2的方法，其中n=1。
4．权利要求1的方法，其中W和Y是N，Q为CR3或CHR3，n是1。
5．权利要求4的方法，其中X和Z独立选自CH和CR4。
6．权利要求4的方法，其中X和Z为CH。
7．权利要求4的方法，其中A为O。
8．权利要求7的方法，其中R1选自由OH、卤素、氨基、羧基任选取代的C1-6烷基、C2-6链烯基，或由OH、卤素、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基任选取代的饱和或不饱和C3-10碳环或C3-10杂环，和
任选由OH、卤素、氨基、巯基、羧基、任选由下列基团取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4酰基、C1-4酰氧基或C1-4烷氧基羰基取代的饱和或不饱和C3-10碳环或C3-10杂环：OH、卤素、氨基或C1-4烷氧基。
9．权利要求7的方法，其中R1选自任选由一个或两个选自羟基、氨基、C1-4烷基、卤素、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷硫基或C1-4卤代烷基的取代基取代的苄基、吡啶基甲基或环己基甲基。
10．权利要求7的方法，其中R1为任选在该环的2、3、5或6位由下列基团一或二-取代的苄基：甲基、甲氧基、乙氧基、羟基、氟代、溴代、氯代、甲氧基羰基、甲硫基、三氟甲基、三氟甲氧基、NH2或NH3 +Cl-。
11．权利要求7的方法，其中R1为由苯基取代的C3-7环烷基，所述苯基由选自下列的一个或两个取代基任选取代：羟基、氨基、C1-4烷基，卤素、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷硫基或卤取代的C1-4烷基。
12．权利要求4的方法，其中B为(Ⅱ)，R2和R'2独立选自H和甲基。
13．权利要求4的方法，其中B为(Ⅳ)，R2和R'2独立选自H和甲基。
14．权利要求1-13中任一项的方法，其中R3和R4独立选自H、OH、卤素、氨基、氰基、由下列基团任选取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6酰基、C1-6酰氧基或C1-6烷氧基羰基：OH、卤素、氨基或C1-4烷氧基。
15．权利要求1-13中任一项的方法，其中R3为H,R4选自由OH、卤素、氨基、巯基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或羧基任选取代的饱和或不饱和C3-10碳环或C3-10杂环。
16．权利要求15的方法，其中R4选自由卤素、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基任选取代的6元芳基、6元杂芳基或6元环烷基环。
17．权利要求16的方法，其中R4为6元杂芳基。
18．权利要求2的方法，其中R4为C2-6链烯基。
19．权利要求18的方法，其中R4为乙烯基。
20．权利要求2的方法，其中R3选自H、OH、卤素和C1-4烷氧基。
21．权利要求2的方法，其中R3为H。
22．权利要求2的方法，其中R4为H。
23．权利要求2的方法，其中R4为Br。
24．权利要求2的方法，其中R5为H。
25．权利要求1的方法，该方法包括给予抗病毒量的式(Ⅴ)化合物：其中
W为N或NR5，其中R5选自H和C1-6烷基，
B选自：
Figure 9881350400052
其中：
A为O，
R1选自由OH、卤素、氨基、羧基任选取代的C1-6烷基和C2-6链烯基，或由OH、卤素、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基任选取代的饱和或不饱和C3-10碳环或C3-10杂环，及
由OH、卤素、氨基、巯基、羧基、任选由下列基团取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4酰基、C1-4酰氧基或C1-4烷氧基羰基任选取代的饱和或不饱和C3-10碳环或C3-10杂环：OH、卤素、氨基或C1-4烷氧基；
R2和R’2选自H和C1-4烷基；
R3和R4独立选自H、OH、卤素、氨基、氰基、任选由下列基团取代的C2-6链烯基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6酰基、C1-6酰氧基或C1-6烷氧基羰基：OH、卤素、氨基或C1-4烷氧基；和由OH、卤素、氨基、巯基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或羧基任选取代的饱和或不饱和C3-10碳环或C3-10杂环。
26．在哺乳动物中抑制非CMV的病毒复制的方法，该方法包括给予所述哺乳动物抗病毒量的选自下列的化合物：
N-(2-甲基苄基)-2-(1,6)萘啶甲酰胺；
N-苄基-2-(1,6)萘啶甲酰胺；
N-(2-溴代苄基)-2-[1,6]萘啶-甲酰胺；
N-(2-氯代苄基)-2-(1,6)萘啶甲酰胺；
N-(2-溴代苄基)-2-(1,6)萘啶甲酰胺；
N-(3-溴代苄基)-2-(1,6)萘啶甲酰胺；
N-(2-氟代苄基)-2-(1,6)萘啶甲酰胺；
N-(4-氯代苄基)-2-(1,6)萘啶-甲酰胺；
N-(2-乙氧基苄基)-2-(1,6)萘啶-甲酰胺；
[1,6]萘啶-2-甲酸茚满-1-基酰胺；
[1,6]萘啶-2-甲酸(1,2,3,4-四氢-萘-1-基)-酰胺；
N-(3-甲氧基苄基)-2-(1,6)萘啶甲酰胺；
N-(2-三氟甲基苄基)-2-(1,6)萘啶-甲酰胺；
N-(2,6-二甲氧基苄基)-2-(1,6)萘啶-甲酰胺；
[1,6]萘啶-2-甲酸(反式-2-苯基-环丙基)-酰胺；
N-(2-氨基-6-氟代苄基)-2-[1,6]萘啶甲酰胺；
[1,6]萘啶-2-甲酸(1-苯基-乙基)酰胺；
[1,6]萘啶-2-甲酸(吡啶-2-基甲基)酰胺；
[1,6]萘啶-2-甲酸环己基-甲基酰胺；
(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-[1,6]萘啶-2-基甲酮；
N-(2-甲硫基苄基)-2-[1,6]萘啶甲酰胺；
N-(2-羟基苄基)-2-(1,6)萘啶-甲酰胺；
N-(2-甲氧基羰基苄基)-2-(1,6)萘啶-甲酰胺；
(1,6)萘啶-2-甲酸烯丙酰胺(PFC-029)；
N-(2-甲氧基苄基)-2-(1,6)萘啶甲酰胺；
N-(2-丙氧基苄基)-2-[1,6]萘啶-2-甲酰胺；
(2-{[([1,6]萘啶-2-羰基)-氨基]-甲基}-苯基)-碳酸叔丁酯；
[1,6]萘啶-2-甲酸(2,3,4,5-四氢苯并[B]oxepin-5-基)-酰胺；
[1,6]萘啶-2-甲酸(苯并二氢吡喃-4-基)-酰胺；
N-(2'-甲氧基苄基)-5-氨基-2-[1,6]萘啶甲酰胺；
[1,6]萘啶-2-甲酸2,3-(亚甲二氧基)-苄基酰胺；
7,8-二氢异喹啉-6-甲酸2'-甲氧基苄基酰胺
8-溴代-[1,6]萘啶-2-甲酸(2-N-乙氨基苄胺)；
8-溴代-[1,6]萘啶-2-甲酸(2-异丙氧基苄胺)；
8-溴代-[1,6]萘啶-2-甲酸(2-甲氧基苄胺)；
8-氯代-[1,6]萘啶-2-甲酸(2-异丙氧基苄胺)；
8-氯代-[1,6]萘啶-2-甲酸(2-N-乙氨基苄胺)；
8-(2-吡啶基)-[1,6]萘啶-2-甲酸(2-异丙氧基苄胺)；
[1,6]萘啶-2-硫代甲酸-2-三氟甲基苄胺；
[1,6]萘啶-2-硫代甲酸-2-异丙氧基苄胺；
[1,6]萘啶-2-硫代甲酸-3-甲氧基苄胺；
8-溴代-[1,6]萘啶-2-硫代甲酸-2-异丙氧基苄胺；
[1,6]萘啶-2-硫代甲酸2-甲氧基-苄基酰胺；
[1,6]萘啶-2-硫代甲酸2-乙氧基-苄基酰胺；
[1,6]萘啶-2-硫代甲酸-2-甲氧基-环己基甲基-酰胺；
1-(2-异丙氧基-苯基)-3-[1,6]萘啶-2-基-脲；
1-(2-异丙氧基-苄基)-3-[1,6]萘啶-2-基-脲；
1-(N-boc-4-氨基丁基)-3-[1,6]萘啶-2-基-脲；
1-(4-氨基丁基)-3-[1,6]萘啶-2-基-脲盐酸盐；
1-[(S)-α-甲基苄基]-3-[1,6]萘啶-2-基-脲；
1-[(R)-α-甲基苄基]-3-[1,6]萘啶-2-基-脲；
1-(2-甲氧基苯基)-3-[1,6]萘啶-2-基-脲；
1-丁基-3-[1,6]萘啶-2-基-脲；
1-(2-甲氧基苄基)-3-[1,6]萘啶-2-基-脲；
1-(2-乙氧基-苯基)-3-[1,6]萘啶-2-基-脲；
1-(2-甲基-苯基)-3-[1,6]萘啶-2-基-脲；
8-(2-吡啶基)-[1,6]萘啶-2-甲酸(2-异丙氧基苄胺)；
8-(乙烯基)-[1,6]萘啶-2-甲酸2-异丙氧基苄胺；
8-(甲基)-[1,6]萘啶-2-甲酸2-异丙氧基苄胺；
(S)-(+)-8-溴代-[1,6]萘啶-2-甲酸2-仲丁氧基-苄基酰胺；
8-溴代-[1,6]萘啶-2-甲酸(1-苯基-乙基)-酰胺；
7,8-二氢-异喹啉-6-甲酸苯乙基酰胺；
7,8-二氢-异喹啉-6-甲酸[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基-酰胺；及
[1,6]萘啶-2-甲酸[2-(1H-吲哚-3-基-乙基]-酰胺。
27．权利要求26的方法，其中所述化合物选自：
N-苄基-2-(1,6)萘啶甲酰胺；
N-(2-氯代苄基)-2-(1,6)萘啶甲酰胺；
N-(3-甲氧基苄基)-2-(1,6)萘啶甲酰胺；
N-(2,6-二甲氧基苄基)-2-(1,6)萘啶-甲酰胺；
[1,6]萘啶-2-甲酸环己基-甲基酰胺；
(1,6)萘啶-2-甲酸烯丙酰胺(PFC-029)；
N-(2-甲氧基苄基)-2-(1,6)萘啶甲酰胺；
N-(2-丙氧基苄基)-2-[1,6]萘啶-2-甲酰胺；
[1,6]萘啶-2-甲酸(2,3,4,5-四氢苯并[B]oxepin-5-基)-酰胺；
[1,6]萘啶-2-甲酸2,3-(亚甲二氧基)-苄基酰胺；
7,8-二氢异喹啉-6-甲酸2'-甲氧基苄基酰胺；
8-溴代-[1,6]萘啶-2-甲酸(2-N-乙氨基苄胺)；
8-溴代-[1,6]萘啶-2-甲酸(2-甲氧基苄胺)；
8-氯代-[1,6]萘啶-2-甲酸(2-异丙氧基苄胺)；
[1,6]萘啶-2-硫代甲酸-2-异丙氧基苄胺；
[1,6]萘啶-2-硫代甲酸-2-甲氧基苄基酰胺；
1-(2-异丙氧基-苯基)-3-[1,6]萘啶-2-基-脲；
1-(2-异丙氧基苄基)-3-[1,6]萘啶-2-基-脲；
1-[(R)-α-甲基苄基]-3-[1,6]萘啶-2-基-脲；
8-(乙烯基)-[1,6]萘啶-2-甲酸2-异丙氧基苄胺；
8-(甲基)-[1,6]萘啶-2-甲酸2-异丙氧基苄胺；
(S)-(+)-8-溴代-[1,6]萘啶-2-甲酸2-仲丁氧基-苄基酰胺；
8-溴代-[1,6]萘啶-2-甲酸(1-苯基-乙基)-酰胺；
7,8-二氢-异喹啉-6-甲酸苯乙基酰胺；
7,8-二氢-异喹啉-6-甲酸[2-(1H-吲哚-3-基)乙基-酰胺；及
[1,6]萘啶-2-甲酸[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-酰胺。
28．权利要求26的方法，其中所述化合物选自：
N-(2-丙氧基苄基)-2-[1,6]萘啶-2-甲酰胺；
7,8-二氢异喹啉-6-甲酸2'-甲氧基苄基酰胺
8-溴代-[1,6]萘啶-2-甲酸(2-N-乙氨基苄胺)；
8-氯代-[1,6]萘啶-2-甲酸(2-异丙氧基苄胺)；
[1,6]萘啶-2-硫代甲酸-2-异丙氧基苄胺；
[1,6]萘啶-2-硫代甲酸-2-甲氧基-苄基酰胺；
1-(2-异丙氧基-苯基)-3-[1,6]萘啶-2-基-脲；
1-(2-异丙氧基苄基)-3-[1,6]萘啶-2-基-脲；
1-[(R)-α-甲基苄基)-3-[1,6]萘啶-2-基-脲；
8-(乙烯基)-[1,6]萘啶-2-甲酸2-异丙氧基苄胺；
8-(甲基)-[1,6]萘啶-2-甲酸2-异丙氧基苄胺；
(S)-(+)-8-溴代-[1,6]萘啶-2-甲酸2-仲丁氧基-苄基酰胺；
8-溴代-[1,6]萘啶-2-甲酸(1-苯基-乙基)-酰胺；
7,8-二氢-异喹啉-6-甲酸苯乙基酰胺；
7,8-二氢-异喹啉-6-甲酸[2-(1H-吲哚-3-基)乙基-酰胺；及
[1,6]萘啶-2-甲酸[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-酰胺。
29．权利要求26的方法，其中所述化合物选自：
N-(2-丙氧基苄基)-2-[1,6]萘啶-2-甲酰胺；
7,8-二氢异喹啉-6-甲酸2'-甲氧基苄基酰胺；
8-溴代-[1,6]萘啶-2-甲酸(2-N-乙氨基苄胺)；
[1,6]萘啶-2-硫代甲酸-2-异丙氧基苄胺；
1-(2-异丙氧基-苯基)-3-[1,6]萘啶-2-基-脲；
8-(乙烯基)-[1,6]萘啶-2-甲酸2-异丙氧基苄胺；
8-(甲基)-[1,6]萘啶-2-甲酸2-异丙氧基苄胺；
(S)-(+)-8-溴代-[1,6]萘啶-2-甲酸2-仲丁氧基-苄基酰胺；
8-溴代-[1,6]萘啶-2-甲酸(1-苯基-乙基)-酰胺；
7,8-二氢-异喹啉-6-甲酸苯乙基酰胺；和
7,8-二氢-异喹啉-6-甲酸[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基-酰胺。
30．权利要求1的方法，其中所述化合物选自：
N-(2-丙氧基苄基)-2-[1,6]萘啶-2-甲酰胺；
7,8-二氢异喹啉-6-甲酸2'-甲氧基苄基酰胺
8-(乙烯基)-[1,6]萘啶-2-甲酸2-异丙氧基苄胺；
8-(甲基)-[1,6]萘啶-2-甲酸2-异丙氧基苄胺；
8-溴代-[1,6]萘啶-2-甲酸(1-苯基-乙基)-酰胺；
7,8-二氢-异喹啉-6-甲酸苯乙基酰胺；和
7,8-二氢-异喹啉-6-甲酸[2-(1H-吲哚-3-基)乙基-酰胺。
31．权利要求1的方法，其中所述病毒选自HIV、HBV、HCV、HSV-1、HSV-2、副流感病毒、甲型流感病毒、乙型流感病毒、腺病毒、RV和RVS。
32．权利要求2的方法，其中所述病毒选自HIV、HBV、HCV、HSV-1、HSV-2、副流感病毒、甲型流感病毒、乙型流感病毒、腺病毒、RV和RVS。
33．权利要求25的方法，其中所述病毒选自HIV、HBV、HCV、HSV-1、HSV-2、副流感病毒、甲型流感病毒、乙型流感病毒、腺病毒、RV和RVS。
34．权利要求26的方法，其中所述病毒选自HIV、HBV、HCV、HSV-1、HSV-2、副流感病毒、甲型流感病毒、乙型流感病毒、腺病毒、RV和RVS。
35．式(Ⅰ)化合物及其药学上可接受的盐：
Figure 9881350400111
其中
W选自CH、CR3、CH2、C=O、CHR3、N和NR5；X、Y和Z中之一为N或NR5，而其余两个独立选自CH、CR4、CH2、C=O和CHR4；
Q为S；
B选自：
Figure 9881350400112
其中：
A为O或S；
R1选自：
由OH、卤素、氨基、羧基任选取代的C1-6烷基、C2-6链烯基或C3-7环烷基；或由OH、卤素、氨基、巯基、羧基、任选由下列基团取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4酰基、C1-4酰氧基或C1-4烷氧基羰基任选取代的饱和或不饱和C3-10碳环或C3-10杂环：OH、卤素、氨基或C1-4烷氧基；
稠合于由OH、卤素、氨基、巯基、羧基、任选由下列基团取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4酰基、C1-4酰氧基或C1- 4烷氧基羰基任选取代的C6-10芳基的C3-7环烷基：OH、卤素、氨基或C1-4烷氧基；和
由OH、卤素、氨基、巯基、羧基、任选由下列基团取代的C1-4(烷基、烷氧基、烷硫基、酰基、酰氧基或烷氧基羰基)任选取代的饱和或不饱和C3-10(碳环或杂环)：OH、卤素、氨基或C1-4烷氧基；
R2和R'2独立选自H或C1-4烷基，或者R1和R2一起形成任选稠合于C6-10芳基或杂芳基的饱和或不饱和5或6元杂环；
R3和R4独立选自H、OH、卤素、氨基、氰基、任选由下列基团取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6酰基、C1-6酰氧基或C1-6烷氧基羰基：OH、卤素、氨基或C1-4烷氧基；以及任选由下列基团取代的饱和或不饱和C3-10碳环或C3-10杂环：OH、卤素、氨基、巯基、C1-4烷硫基、C1-4烷氧基羰基、卤取代的C1-4烷基或卤取代的C1-4烷氧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或羧基；
R5为H、由OH、卤素、氨基或C1-4烷氧基任选取代的C1-6烷基或C1-6酰基；及
n为0。
36．权利要求35的化合物，其中W是N或NR5，Y是N或NR5。
37．权利要求36的化合物，其中W和Y是N。
38．权利要求36的化合物，其中X和Z独立选自CH和CR4。
39．权利要求38的化合物，其中X和Z是CH。
40．权利要求35的化合物，其中A是O。
41．权利要求36的化合物，其中B为(Ⅱ)，R1选自由一个或两个选自下列的取代基任选取代的苄基、吡啶基甲基或环己基甲基：羟基、氨基、C1-4烷基，卤素、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷硫基或卤取代的C1-4烷基。
42．权利要求36的化合物，其中B为(Ⅱ)，R1为稠合于苯基的C3-7环烷基，所述苯基由选自下列的一个或两个取代基任选取代：羟基、氨基、C1-4基，卤素、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷硫基或卤取代的C1-4烷基。
43．权利要求36的化合物，其中R2和R'2独立选自H和甲基。
44．权利要求35的化合物，其中R4为H。
45．权利要求35的化合物，其中R3为H。
46．权利要求35的化合物，其中R5为H。
47．式(Ⅷ)的权利要求35的化合物：
Figure 9881350400131
其中
A为O或S，
R1选自：
由OH、卤素、氨基、巯基、羧基、任选由下列基团取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4酰基、C1-4酰氧基或C1-4烷氧基羰基取代的饱和或不饱和C3-10碳环或C3-10杂环：OH、卤素、氨基或C1-4烷氧基；及
稠合于由OH、卤素、氨基、巯基、羧基、任选由下列基团取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4酰基、C1-4酰氧基或C1- 4烷氧基羰基任选取代的C6-10芳基的C3-7环烷基：OH、卤素、氨基或C1-4烷氧基；
R2选自H或C1-4烷基。
48．选自下列的化合物：噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酸-2-甲氧基苄基酰胺；噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酸-2-异丙氧基苄基酰胺；噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酸(1(R)-苯基)-乙基）酰胺；及噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酸(1(S)-苯基乙基)酰胺。
49．在哺乳动物中抑制巨细胞病毒(CMV)复制的方法，该方法包括给予所述哺乳动物抗-CMV量的式(Ⅰ)化合物和其药学上可接受的盐：
Figure 9881350400141
其中
W选自CH、CR3、CH2、C=O、CHR3、N和NR5；X、Y和Z中之一为N或NR5，而其余两个独立选自CH、CR4、CH2、C=O和CHR4；
Q是S；
B选自：其中：
A为O或S；
R1选自：
由OH、卤素、氨基、羧基任选取代的C1-6烷基、C2-6链烯基或C3-7环烷基；或由OH、卤素、氨基、巯基、羧基、任选由下列基团取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4酰基、C1-4酰氧基或C1-4烷氧基羰基任选取代的饱和或不饱和C3-10碳环或C3-10杂环：OH、卤素、氨基或C1-4烷氧基；
稠合于由OH、卤素、氨基、巯基、羧基、任选由下列基团取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4酰基、C1-4酰氧基或C1- 4烷氧基羰基任选取代的C6-10芳基的C3-7环烷基：OH、卤素、氨基或C1-4烷氧基；和
由OH、卤素、氨基、巯基、羧基、任选由下列基团取代的C1-4(烷基、烷氧基、烷硫基、酰基、酰氧基或烷氧基羰基)任选取代的饱和或不饱和C3-10(碳环或杂环)：OH、卤素、氨基或C1-4烷氧基；
R2和R'2独立选自H或C1-4烷基，或者R1和R2一起形成任选稠合于C6-10芳基或杂芳基的饱和或不饱和5或6元杂环；
R3和R4独立选自H、OH、卤素、氨基、氰基、任选由下列基团取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6酰基、C1-6酰氧基或C1-6烷氧基羰基：OH、卤素、氨基或C1-4烷氧基；以及由OH、卤素、氨基、巯基、C1-4烷硫基、C1-4烷氧基羰基、卤取代的C1-4烷基或卤取代的C1-4烷氧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或羧基任选取代的饱和或不饱和C3-10碳环或C3-10杂环；
R5为H、由OH、卤素、氨基或C1-4烷氧基任选取代的C1-6烷基或C1-6酰基；及
n为0。
50．权利要求49的方法，其中W是N或NR5，Y是N或NR5。
51．权利要求50的方法，其中W和Y是N。
52．权利要求50的方法，其中X和Z独立选自CH和CR4。
53．权利要求52的方法，其中X和Z是CH。
54．权利要求49的方法，其中A是O。
55．权利要求50的方法，其中B为(Ⅱ)，R1选自由一个或两个选自下列的取代基任选取代的苄基、吡啶基甲基或环己基甲基：羟基、氨基、C1-4烷基，卤素、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷硫基或卤取代的C1-4烷基。
56．权利要求50的方法，其中B为(Ⅱ)，R1为稠合于苯基的C3-7环烷基，所述苯基由选自下列的一个或两个取代基任选取代：羟基、氨基、C1-4烷基，卤素、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷硫基或卤取代的C1-4烷基。
57．权利要求49-56中任何一项的方法，其中R2和R'2独立选自H和甲基。
58．权利要求50的方法，其中R4为H。
59．权利要求50的方法，其中R3为H。
60．权利要求50的方法，其中R5为H。
61．式(Ⅷ)的权利要求49的方法：
Figure 9881350400161
其中
A为O，
R1选自：
由OH、卤素、氨基、巯基、羧基、任选由下列基团取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4酰基、C1-4酰氧基或C1-4烷氧基羰基任选取代的饱和或不饱和C3-10碳环或C3-10杂环：OH、卤素、氨基或C1-4烷氧基；
稠合于由OH、卤素、氨基、巯基、羧基、任选由下列基团取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4酰基、C1-4酰氧基或C1- 4烷氧基羰基任选取代的C6-10芳基的C3-7环烷基：OH、卤素、氨基或C1-4烷氧基；和
由OH、卤素、氨基、巯基、羧基、任选由下列基团取代的C1-4(烷基、烷氧基、烷硫基、酰基、酰氧基或烷氧基羰基)任选取代的饱和或不饱和C3-10(碳环或杂环)：OH、卤素、氨基或C1-4烷氧基；及
R2选自H和C1-4烷基。
62．权利要求49的方法，其中所述化合物选自：噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酸-2-甲氧基苄基酰胺；噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酸-2-异丙氧基苄基酰胺；噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酸(1(R)-苯基-乙基)酰胺；及噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酸(1(S)-苯基乙基)酰胺。
63．式(Ⅷ)的权利要求35的化合物：其中
A为O，
R1选自：
由OH、卤素、氨基、巯基、羧基、任选由下列基团取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4酰基、C1-4酰氧基或C1-4烷氧基羰基任选取代的饱和或不饱和C3-10碳环或C3-10杂环：OH、卤素、氨基或C1-4烷氧基；
稠合于由OH、卤素、氨基、巯基、羧基、任选由下列基团取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4酰基、C1-4酰氧基或C1- 4烷氧基羰基任选取代的C6-10芳基的C3-7环烷基：OH、卤素、氨基或C1-4烷氧基；和
由OH、卤素、氨基、巯基、羧基、任选由下列基团取代的C1-4(烷基、烷氧基、烷硫基、酰基、酰氧基或烷氧基羰基)任选取代的饱和或不饱和C3-10(碳环或杂环)：OH、卤素、氨基或C1-4烷氧基；以及
R2选自H和C1-4烷基。
64．抗病毒化合物8-(乙烯基)-[1,6]萘啶-2-甲酸2-异丙氧基苄胺。
65．式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的衍生物在生产抑制哺乳动物中非巨细胞病毒(CMV)的病毒复制的药物中的用途，式中：
W选自CH、CR3、CH2、C=O、CHR3、N和NR5；X、Y和Z中之一为N或NR5，而其余两个独立选自CH、CR4、CH2、C=O和CHR4；Q选自CH、CR3、CH2、C=O、CHR3、N、NR5、O或S；B选自：其中：
A为O、N或S；
R1选自：
由OH、卤素、氨基、羧基取代的C1-6烷基、C2-6链烯基或C3-7环烷基，或由OH、卤素、氨基、巯基、羧基、任选由下列基团取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4酰基、C1-4酰氧基或C1- 4烷氧基羰基任选取代的饱和或不饱和C3-10碳环或C3-10杂环：OH、卤素、氨基或C1-4烷氧基；
稠合于由OH、卤素、氨基、巯基、羧基、任选由下列基团取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4酰基、C1-4酰氧基或C1-4烷氧基羰基任选取代的C6-10芳基的C3-7环烷基：OH、卤素、氨基或C1-4烷氧基；和
由OH、卤素、氨基、巯基、羧基、任选由下列基团取代的C1-4(烷基、烷氧基、烷硫基、酰基、酰氧基或烷氧基羰基)任选取代的饱和或不饱和C3-10(碳环或杂环)：OH、卤素、氨基或C1-4烷氧基；
R2和R'2独立选自H或C1-4烷基，或者R1和R2一起形成任选稠合于C6-10芳基或杂芳基的饱和或不饱和5或6元杂环；
R3和R4独立选自H、OH、卤素、氨基、氰基、由下列基团任选取代的C1-6烷基、C1-6链烯基、C1-6烷氧基、C1-6酰基、C1-6酰氧基或C1-6烷氧基羰基：OH、卤素、氨基或C1-4烷氧基；以及由OH、卤素、氨基、巯基、C1-4烷硫基、C1-4烷氧基羰基、卤取代的C1-4烷基或卤取代的C1-4烷氧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或羧基任选取代的饱和或不饱和C3-10碳环或C3-10杂环；
R5为H、由OH、卤素、氨基或C1-4烷氧基任选取代的C1-6烷基或C1-6酰基；及
n为0、1或2。
66．式(Ⅰ)化合物
Figure 9881350400191
在生产抑制哺乳动物中巨细胞病毒(CMV)复制的药物中的用途，式中：
W选自CH、CR3、CH2、C=O、CHR3、N和NR5；X、Y和Z中之一为N或NR5，而其余两个独立选自CH、CR4、CH2、C=O和CHR4；
Q为S；
B选自：
Figure 9881350400192
其中：
A为O或S；
R1选自：
由OH、卤素、氨基、羧基任选取代的C1-6烷基、C2-6链烯基或C3-7环烷基，或由OH、卤素、氨基、巯基、羧基、任选由下列基团取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4酰基、C1-4酰氧基或C1-4烷氧基羰基任选取代的饱和或不饱和C3-10碳环或C3-10杂环：OH、卤素、氨基或C1-4烷氧基；和
稠合于由OH、卤素、氨基、巯基、羧基、任选由下列基团取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4酰基、C1-4酰氧基或C1- 4烷氧基羰基任选取代的C6-10芳基的C3-7环烷基：OH、卤素、氨基或C1-4烷氧基；
R2和R'2独立选自H或C1-4烷基，或者R1和R2一起形成任选稠合于C6-10芳基或杂芳基的饱和或不饱和5或6元杂环；
R3和R4独立选自H、OH、卤素、氨基、氰基、由下列基团任选取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6酰基、C1-6酰氧基或C1-6烷氧基羰基：OH、卤素、氨基或C1-4烷氧基；以及由OH、卤素、氨基、巯基、C1-4烷硫基、C1-4烷氧基羰基、卤取代的C1-4烷基或卤取代的C1-4烷氧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或羧基任选取代的饱和或不饱和C3-10碳环或C3-10杂环；
R5为H、由OH、卤素、氨基或C1-4烷氧基任选取代的C1-6烷基或C1-6酰基；及
n为0。
67．权利要求1的方法，其中Q是CHR3，W是CH，Y是N，X和Z独立选自CH和CR4及n为1。
68．药用组合物，它含有药学上可接受的、有效量的权利要求35-48中任何一项所定义的式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
69．用于抑制非巨细胞病毒的病毒复制的病毒复制抑制剂药用组合物，它含有可接受的抑制量的权利要求1-34中任何一项所定义的式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
70．一种巨细胞病毒(CMV)复制抑制剂药用组合物，它含有可接受的抗-CMV量的权利要求49-63中任何一项所定义的式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
71．抗病毒药用组合物，它含有可接受的抗病毒量的权利要求64的化合物和药学上可接受的载体。
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