TR201809684T4 - Kistik fibroz transmembran iletkenlik regülatörü aracılı hastalıkların tedavisi için farmasötik bileşimler. - Google Patents

Kistik fibroz transmembran iletkenlik regülatörü aracılı hastalıkların tedavisi için farmasötik bileşimler. Download PDF

Info

Publication number
TR201809684T4
TR201809684T4 TR2018/09684T TR201809684T TR201809684T4 TR 201809684 T4 TR201809684 T4 TR 201809684T4 TR 2018/09684 T TR2018/09684 T TR 2018/09684T TR 201809684 T TR201809684 T TR 201809684T TR 201809684 T4 TR201809684 T4 TR 201809684T4
Authority
TR
Turkey
Prior art keywords
compound
spray
patient
cftr
substance
Prior art date
Application number
TR2018/09684T
Other languages
English (en)
Inventor
Dean Phenix Brian
Jean-Claude Bagnol Laurent
Glen Brodeur Geoffrey
Chandran Sachin
Dokou Eleni
Ann Ferris Lori
Knezic Dragutin
Lynn MCCARTY Katie
Medek Ales
A Waggener Sara
Original Assignee
Vertex Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=53175129&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=TR201809684(T4) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Vertex Pharma filed Critical Vertex Pharma
Publication of TR201809684T4 publication Critical patent/TR201809684T4/tr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/443—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Abstract

Mevcut buluş, bir terapötik maddenin varlığının en az bir başka terapötik maddenin özelliklerini geliştirdiği çok sayıda terapötik madde içeren bileşimler sunmaktadır. Bir uygulamada, terapötik maddeler, kistik fibroz gibi CFTR aracılı hastalıkların tedavisi için bir CFTR düzelticisi veya CFTR potansiyatörü gibi kistik fibrozis transmembran iletkenlik regülatörleridir (CFTR). Bunların yöntem ve kitleri de açıklanmıştır.

Description

TARIFNAME KISTIK FIBROZ TRANSMEMBRAN ILETKENLIK REGÜLATÖRÜ ARACILI HASTALIKLARIN TEDAVISI IÇIN FARMASÖTIK BILESIMLER MEVCUT BULUSUN ALANI Mevcut bulus, ekteki istemlerde tanimlandigi gibi farmasötik kombinasyon bilesimlerini ve bunlara iliskin olan Kistik Fibroz Transmembran Iletkenlik Regülatörü (CFTR) aracili hastaliklarin tedavi yöntemlerini ele almaktadir. BULUSUN GEÇMISI Kistik fibroz (CF) ABD'de yaklasik olarak 30.000 çocugu ve yetiskini ve Avrupa'da yaklasik olarak 30.000 çocugu ve yetiskini etkileyen resesif bir genetik hastaliktir. CF'nin tedavisindeki ilerlemeye ragmen tedavi yoktur. CF'li hastalarda, solunum epitellerinde endojen sekilde eksprese edilen CFTR'deki mutasyonlar, iyon ve sivi transportunda bir dengesizlige sebep olacak sekilde azalmis apikal anyon sekresyonuna sebep olur. Anyon transportunda meydana gelen düsüs, akcigerde artmis mukus birikmesine ve bununla birlikte, CF hastalarinda nihayetinde ölüme sebebiyet veren nukrobiyal enfeksiyonlara katki saglar. CF hastalari solunum hastaligina ilave olarak genellikle gastrointestinal problemlere ve pankreas yetmezligine maruz kalir, ki bu durumlar da tedavi edilmez ise ölümle sonuçlanir. Ayrica, kistik fibrozu olan erkeklerin çogunlugu kisirdir ve kistik fibrozu olan kadinlar arasinda dogurganlik azalir. CF ile iliskili gene ait iki kopyanin agir etkilerine karsi, CF ile iliskili genin tek kopyasina sahip olan bireyler koleraya ve diyareden kaynaklanan dehidrasyona karsi artmis direnç gösterir, ki bu durum, CF geninin nüfus içerisindeki görece yüksek frekansini belki de izah eder. CF kromozomlarinin CFTR geninin sekans analizi, çesitli hastaliklara sebep olan mutasyonlari ortaya çikarmistir mutasyonlara sebep olan 1000'den fazla hastalik tanimlanmistir (http://www.genet.sickkids.on.ca/cftr/app). En yaygin mutasyon, CFTR amino asit sekansinin 508'inci pozisyonunda bir fenilalaninin eksilmesidir ve yaygin olarak AF508-CFTR seklinde anilir. Bu mutasyon, kistik fibroz vakalarinin yaklasik %70'inde meydana gelir ve agir bir hastalik ile iliskilidir. AF508-CFTR'de 508'inci kalintinin eksilmesi, bu sekle gelen proteinin dogru sekilde katlanmasini engeller. Bu durum ise, mutant proteinin ER'den çikamamasina ve plazma membranina ulasamamasina sebep olur. Sonuç olarak, membranda bulunan kanallarin sayisi, yabanil tipteki CFTR eksprese eden hücrelerde gözlenenden çok daha az olur. Mutasyon, bozulmus trafige ek olarak kanal geçitlerinde kusurlara sebep olur. Membrandaki kanallarin sayisinin azalmasi ve arizali kapanis, epitel boyunca anyon tasiniminin azalmasina. neden olur ve arizali iyon ve sivi tasinmasina yol açar. (Quinton, P. M. (. Bununla birlikte çalismalar, membrandaki AF508-CFTR`ye iliskin azalan sayilarin sokak türü CFTR'den daha az fonksiyonel oldugunu göstermistir. (Dalemans yukaridaki atif; Pasyk ve Foskett (1995), J. Celi. Biochem. ve/Veya kanal geçitlenmesi ile sonuçlanan CFTR'daki mutasyonlara sebep olan diger hastaliklar, anyon sekresyonunu degistirmek ve hastalik ilerlemesini ve/veya yayginligin modifiye etmek için yukari yönde veya asagi yönde regüle edilebilir. Buna uygun olarak, CFTR aracili hastaliklarin yeni tedavilerine ihtiyaç duyulmaktadir. BULUSUN ÖZETI Mevcut bulus, ekli istemlerde tanimlandigi gibi farmasötik bilesimlere iliskindir, burada bir terapötik maddenin özellikleri, baska bir terapötik madde, kitler ve bunlarin tedavi yöntemlerinin varligi ile gelistirilir. Bir uygulamada mevcut bulus, (R)-l-(2,2-diflorobenzo[d][l,3]dioksol-5-il)-N- (l-(2,3-dihidroksipropil)-6-floro-2-(l-hidroksi-Z- metilpropan-Z-il)-lH-indol-S-il)siklopropankarboksamit (Bilesik JJ ve N-[2,4-bis(l,l-dimetiletil)-5-hidroksifenil]- 1,4-dihidro-4-oksokinolin-3-karboksamit (Bilesik 2) ihtiva eden farmasötik bilesimleri ele almaktadir, burada bilesim Bir görünümde mevcut bulus, çok sayida terapötik madde içeren püskürtülerek kurutulmus bir dispersiyonu ele almaktadir, burada dispersiyon önemli ölçüde polimer barindirmaz. Bir uygulamada, çok sayida terapötik madde, bir birinci terapötik madde ve bir ikinci terapötik maddeden olusur. Bir uygulamada, birinci maddenin ikinci maddeye orani, agirlikça yaklasik 1:10 ila yaklasik lûzl'dir. Bir uygulamada, birinci maddenin ikinci maddeye orani, agirlikça yaklasik lzl'dir. Bir uygulamada, birinci maddenin ikinci maddeye orani, agirlikça yaklasik 1:3'tür. Bir uygulamada, birinci maddenin ikinci maddeye orani, agirlikça yaklasik 1:6'dir. Bir uygulamada, birinci maddenin ikinci maddeye orani, agirlikça yaklasik 2:3'tür. Bir uygulamada, birinci madde bir CFTR düzelticisidir. Bir uygulamada, ikinci madde bir CFTR potansiyatörüdur. Bir uygulamada, birinci madde bir CFTR düzelticidir ve ikinci madde bir CFTR potansiyatörüdür. Bir uygulamada, birinci madde, (R)- l-(2,2-diflorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)-N-(l-(2,3- dihidroksipropil)-6-floro-2-(l-hidroksi-2-metilpropan-2-il)- lH-indol-S-il)siklopropankarboksamit'tir. Bir uygulamada, ikinci madde, N-[2,4-bis(l,l-dimetiletil)-5-hidroksifenil]- 1,4-dihidro-4-oksokinolin-3-karboksamit'tiru Bir uygulamada, birinci madde, (R)-l-(2,2-diflorobenzo[d][l,3]dioksol-5-il)- N-(l-(2,3-dihidroksipropil)-6-floro-2-(l-hidroksi-2- metilpropan-Z-il)-1H-indol-5-il)siklopropankarboksamit ve ikinci madde, N-[2,4-bis(l,l-dimetiletil)-5-hidroksifenil]- l,4-dihidro-4-oksokinolin-3-karboksamit'tir. Bir uygulamada, püskürtülerek kurutulmus dispersiyon, yaklasik 80°C ila yaklasik 180°C arasindaki bir Tg'ye sahiptir. Bir uygulamada, püskürtülerek kurutulan dispersiyon büyük ölçüde amorftur. Baska bir görünümde mevcut bulus çok sayida terapötik ajandan olusan püskürtülerek kurutulmus bir dispersiyonu ele alir. Bir uygulamada, bir birinci terapötik madde ve ikinci bir terapötik madde olmak üzere iki terapötik madde bulunmaktadir. Bir uygulamada, birinci maddenin ikinci maddeye orani, agirlikça yaklasik 1:10 ila yaklasik lO:l'dir. Bir uygulamada, birinci maddenin ikinci maddeye orani, agirlikça yaklasik lzl'dir. Bir uygulamada, birinci maddenin ikinci maddeye orani, agirlikça yaklasik l:3'tür. Bir uygulamada, birinci maddenin ikinci maddeye orani, agirlikça yaklasik 1:6'dir. Bir uygulamada, birinci maddenin ikinci maddeye orani, agirlikça yaklasik 2:3'tür. Bir uygulamada, birinci madde bir CFTR düzelticisidir- Bir uygulamada, ikinci madde bir CFTR potansiyatörüdür. Bir uygulamada, birinci madde bir CFTR.düzelticidir ve ikinci madde bir CFTR potansiyatörüdür. Bir uygulamada, birinci madde, (R)- l-(2,2-diflorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)-N-(l-(2,3- dihidroksipropil)-6-floro-2-(l-hidroksi-2-metilpropan-2-il)- lH-indol-S-il)siklopropankarboksamit'tir. Bir uygulamada, ikinci madde, N-[2,4-bis(l,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]- l,4-dihidro-4-oksokinolin-3-karboksamit'tir. Bir` uygulamada, birinci madde, (R)-l-(2,2-diflorobenzo[d][l,3]dioksol-5-il)- N-(1-(2,3-dihidroksipropil)-6-floro-2-(l-hidroksi-Z- metilpropan-Z-il)-1H-indol-5-il)siklopropankarboksamit ve ikinci madde, N-[2,4-bis(1,l-dimetiletil)-5-hidroksifenil]- 1,4-dihidro-4-oksokinolin-3-karboksamit'tir. Bir görünümde, mevcut bulus bir parçacik ihtiva eden püskürtülerek kurutulmus bir dispersiyonu ele alir, burada parçacik çok sayida terapötik madde içerir ve parçacik büyük ölçüde bir polimer barindirmaz. Bir uygulamada parçacik esas olarak bir birinci maddeden ve bir ikinci maddeden olusur. Bir uygulamada, birinci maddenin ikinci maddeye orani, agirlikça yaklasik 1:10 ila yaklasik lO:l'dir. Bir uygulamada, birinci maddenin ikinci maddeye orani, agirlikça yaklasik lzl'dir. Bir uygulamada, birinci maddenin ikinci maddeye orani, agirlikça yaklasik l:3'tür. Bir uygulamada, birinci maddenin ikinci maddeye orani, agirlikça yaklasik 1:6'dir. Bir uygulamada, birinci maddenin ikinci maddeye orani, agirlikça yaklasik 2:3'tür. Bir uygulamada, birinci madde bir CFTR düzelticisidir. Bir uygulamada, ikinci madde bir CFTR potansiyatörüdür. Bir uygulamada, birinci madde bir CFTR.düzelticidir ve ikinci madde bir CFTR potansiyatörüdür. Bir uygulamada, birinci madde, (R)- l-(2,2-diflorobenzo[d][l,3]dioksol-5-il)-N-(l-(2,3- dihidroksipropil)-6-floro-2-(l-hidroksi-Z-metilpropan-Z-il)- 1H-indol-5-il)siklopropankarboksamit'tir. Bir uygulamada, ikinci madde, N-[2,4-bis(1,l-dimetiletil)-5-hidroksifenil]- 1,4-dihidro-4-oksokinolin-3-karboksamit'tir. Bir` uygulamada, birinci madde, (R)-l-(2,2-diflorobenzo[d][l,3]dioksol-5-il)- N-(l-(2,3-dihidroksipropil)-6-floro-2-(l-hidroksi-Z- metilpropan-Z-il)-lH-indol-S-il)siklopropankarboksamit ve ikinci madde, N-[2,4-bis(l,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]- 1,4-dihidro-4-oksokinolin-3-karboksamit'tir. Bir uygulamada, parçacik yaklasik 5 mikron ila yaklasik 100 mikronluk bir ortalama parçacik çapina sahiptir. Bir uygulamada, parçacik yaklasik 5 mikron ila yaklasik 30 mikronluk bir ortalama parçacik çapina sahiptir. Bir uygulamada parçacik yaklasik 15 mikronluk bir ortalama parçacik çapina sahiptir. Bir uygulamada, püskürtülerek kurutulmus dispersiyon, yaklasik 80°C ila yaklasik 180°C arasindaki bir Tg'ye sahiptir. Bir uygulamada, püskürtülerek kurutulan dispersiyon büyük ölçüde amorftur. Bir görünümde mevcut bulus, mevcut bulusun önceki püskürtülerek kurutulmus dispersiyonundan herhangi birini içeren farmasötik bir bilesimi ele almaktadir. Bir uygulamada farmasötik bilesim bir tablettir. Bir uygulamada tablet, yaklasik 25 mg ila yaklasik 125 mg Bilesik 1 ihtiva eder. Bir uygulamada tablet, yaklasik 100 mg Bilesik l ihtiva eder. Bir uygulamada tablet, yaklasik 50 mg Bilesik l ihtiva eder. Bir uygulamada tablet, yaklasik 100 mg ila yaklasik 200 mg Bilesik 2 ihtiva eder. Bir uygulamada tablet, yaklasik 150 mg Bilesik 2 ihtiva eder. Bir uygulamada tablet, bir dolgu maddesi, bir parçalayici madde, bir kaydirici madde veya bunlarin herhangi bir kombinasyonundan seçilen bir veya daha fazla eksipiyan içerir. Bir uygulamada tablet, yaklasik 100 mg ila yaklasik 300 mg'lik bir dolgu maddesi ihtiva eder. Bir uygulamada, dolgu maddesi mikrokristal selüloz ihtiva eder. Bir uygulamada tablet, yaklasik 12 mg ila yaklasik 36 mg'lik bir parçalayici ihtiva eder. Bir uygulamada dagitici kroskarmeloz sodyum ihtiva eder. Bir uygulamada tablet, yaklasik 1 mg ila yaklasik 5 mg'lik bir kaydirici madde ihtiva eder. Bir uygulamada, kaydirici madde Bir uygulamada, tablet ilave bir terapötik madde içerir. Bir uygulamada ilave terapötik madde, Bilesik 1'den farkli baska bir CFTR düzelticisi ihtiva eder. Bir uygulamada ilave terapötik madde, Bilesik Z'den farkli baska bir CFTR potansiyatörü ihtiva eder. Bir uygulamada, ilave terapötik madde asagidakilerden seçilir: Görünümde, mevcut bulus Bilesik 1'in amorf bir formunu ve Bilesik 2'nin amorf bir formunu ihtiva eden bir farmasötik bilesimi ele almaktadir. Bir uygulamada farmasötik bilesim bir tablettir. Bir uygulamada tablet, yaklasik 25 mg ila yaklasik 125 mg Bilesik 1 ihtiva eder. Bir uygulamada tablet, yaklasik 100 mg Bilesik l ihtiva eder. Bir uygulamada tablet, yaklasik 50 mg Bilesik 1 ihtiva eder. Bir uygulamada tablet, yaklasik 100 mg ila yaklasik 200 mg Bilesik 2 ihtiva eder. Bir uygulamada tablet, yaklasik 150 mg Bilesik 2 ihtiva eder. Bir uygulamada, Bilesik l'in Bilesik 2'ye orani, agirlikça yaklasik 1:10 ila yaklasik 10:1'dir. Bir uygulamada, Bilesik l'in Bilesikr Z'ye orani, agirlikça yaklasik lzl'dir. Bir uygulamada, Bilesik l'in Bilesik Z'ye orani, agirlikça yaklasik 1:3'tür. Bir uygulamada, Bilesik l'in Bilesik Z'ye orani, agirlikça yaklasik 1:6'dir. Bir uygulamada, Bilesik 1'in Bilesik 2'ye orani, agirlikça yaklasik 2:3'tür. Bir uygulamada farmasötik bilesim agirlikça yaklasik %5 ila agirlikça %15 arasinda Bilesik 1 ihtiva eder. Bir uygulamada farmasötik bilesim agirlikça yaklasik %15 ila agirlikça %45 arasinda Bilesik 2 ihtiva eder. Bir uygulamada farmasötik bilesim ayrica, bir dolgu maddesi, bir parçalayici madde, bir kaydirici madde veya bunlarin herhangi bir kombinasyonundan seçilen bir *veya daha fazla eksipiyan içerir. Bir uygulamada farmasötik bilesim agirlikça yaklasik %30 ila agirlikça %50 arasinda bir dolgu nmddesi ihtiva eder. Bir uygulamada, dolgu maddesi mikrokristal selüloz ihtiva eder. Bir uygulamada farmasötik bilesim agirlikça yaklasik %1 ila agirlikça %10 arasinda dagitici madde ihtiva eder. Bir uygulamada dagitici kroskarmeloz sodyum ihtiva eder. Bir uygulamada, farmasötik bilesim agirlikça yaklasik %1'lik bir kaydirici madde ihtiva eder. Bir uygulamada, kaydirici madde Baska bir görünümde, mevcut bulus bir birinci püskürtülerek kurutulmus dispersiyon ve bir ikinci püskürtülerek kurutulmus dispersiyon ihtiva eden bir farmasötik bilesimi ele almakta olup, burada birinci püskürtülerek kurutulmus dispersiyon Bilesik 1'in bir amorf formunu ihtiva eder ve ikinci püskürtülerek kurutulmus dispersiyon Bilesik 2'nin bir amorf formunu ihtiva eder. Bir uygulamada, birinci püskürtülerek kurutulmus dispersiyon ayrica bir polimer ihtiva eder. Bir uygulamada, birinci püskürtülerek kurutulmus dispersiyon agirlikça yaklasik %70 ila agirlikça %90 arasinda Bilesik 1 ve agirlikça yaklasik %10 ila agirlikça %30 arasinda polimer ihtiva eder. Bir uygulamada polimer, hidroksipropil metilselüloz ihtiva eder. Bir uygulamada, ikinci püskürtülerek kurutulmus dispersiyon ayrica bir polimer ihtiva eder. Bir uygulamada, ikinci püskürtülerek kurutulmus dispersiyon agirlikça yaklasik %70 ila agirlikça %90 arasinda Bilesik 2 ve agirlikça yaklasik %10 ila agirlikça %30 arasinda polimer ihtiva eder. Bir uygulamada farmasötik bilesim agirlikça yaklasik %5 ila agirlikça %20 arasinda birinci püskürtülerek kurutulmus dispersiyon ihtiva eder. Bir uygulamada farmasötik bilesim, agirlikça yaklasik %15 ila agirlikça %60 arasinda ikinci püskürtülerek kurutulmus dispersiyon ihtiva eder. Bir uygulamada farmasötik bilesim bir tablettir. Bir uygulamada tablet, yaklasik 25 mg ila 125 mg arasinda Bilesik l ihtiva eder. Bir uygulamada tablet, yaklasik lOO mg Bilesik 1 ihtiva eder. Bir uygulamada tablet, yaklasik 50 mg Bilesik 1 ihtiva eder. Bir uygulamada tablet, yaklasik 100 mg ila 200 mg arasinda Bilesik 2 ihtiva eder. Bir uygulamada tablet, yaklasik 150 mg Bilesik 2 ihtiva eder. Bir uygulamada tablet, bir dolgu maddesi, bir parçalayici madde, bir kaydirici madde veya bunlarin herhangi bir kombinasyonundan seçilen bir veya daha fazla eksipiyan içerir. Bir uygulamada tablet, agirlikça yaklasik %30 ila agirlikça dolgu maddesi mikrokristal selüloz ihtiva eder. Bir uygulamada tablet, agirlikça yaklasik %1 ila agirlikça %lO arasinda dagitici madde ihtiva eder. Bir uygulamada dagitici kroskarmeloz sodyum ihtiva eder. Bir uygulamada tablet, agirlikça yaklasik %l'lik bir kaydirici madde ihtiva eder. Bir uygulamada, kaydirici madde magnezyum stearat ihtiva eder. Bir uygulamada tablet, yaklasik 30 mg ila yaklasik 85 mg arasinda birinci püskürtülerek kurutulmus dispersiyon ihtiva eder. Bir uygulamada tablet, yaklasik 150 mg ila yaklasik 250 mg arasinda ikinci püskürtülerek kurutulmus dispersiyon ihtiva Bir uygulamada tablet, yaklasik 100 mg ila yaklasik 300 mg arasinda bir dolgu maddesi ihtiva eder. Bir uygulamada tablet, yaklasik 12 mg ila yaklasik 36 mg'lik bir parçalayici ihtiva eder. Bir uygulamada tablet, yaklasik 1 mg ila yaklasik 5 mg'lik bir kaydirici madde ihtiva eder. FX DEK IÃûI 0:30 0 Bir uygulamada, farmasötik bilesim ayrica ilave bir terapötik madde içerir. Bir uygulamada ilave terapötik madde, Bilesik l'den farkli baska bir CFTR düzeltici ihtiva eder. Bir uygulamada ilave terapötik madde, Bilesik Z'den farkli baska bir CFTR. potansiyatörü ihtiva eder. Bir uygulamada, ilave terapötik madde asagidakilerden seçilir; Bir görünümde mevcut bulus, bir hastada kistik fibrozun tedavi edilmesi için daha önce tarif edilen püskürtülerek kurutulmus dispersiyonlar veya farmasötik bilesimlerin herhangi birinin uygulanmasini içeren bir yöntemi ele almaktadir. Bir uygulamada, püskürtülerek kurutulmus dispersiyon veya farmasötik bilesim hastaya oral olarak verilir. Bir uygulamada, hastaya ayrica ilave bir terapötik madde verilir. Bir uygulamada ilave terapötik madde, daha önce tarif edilen püskürtulerek kurutulmus dispersiyonlar veya farmasötik bilesimlerden önce, sonra veya bunlarla. es zamanli olarak uygulanabilir. Bir uygulamada, hasta AF508 CFTR mutasyonunda homozigözdur. Bir uygulamada, hasta AF508 CFTR mutasyonunda homozigözdür. Bir görünümde mevcut bulus, daha önce tarif edilen püskürtülerek kurutulmus dispersiyonlar veya farmasötik bilesimlerden herhangi birini içeren bir kiti ele almaktadir. Bir uygulamada, kit ayrica ilave bir terapötik madde içerir. Bir uygulamada, ilave terapötik madde bir CFTR düzelticisidir. Bir uygulamada, ilave terapötik madde bir CFTR potansiyatörüdür. Bir uygulamada, ilave terapötik madde asagidakilerden seçilir; Fxû/VIUIQI Bir uygulamada, ilave terapötik madde ve püskürtülerek kurutulmus dispersiyonlar veya daha önce tarif edilen farmasötik bilesimlerden herhangi biri ayri kaplarda saklanir. Bir uygulamada, daha önce tarif edilen ilave terapötik madde ve püskürtülerek kurutulmus dispersiyonlardan herhangi biri veya farmasötik bilesimler ayni kapta saklanir. Bir uygulamada kap, bir sise, Viyal, blister ambalaj veya bunlarin herhangi bir kombinasyonu seklindedir. Bir görünümde mevcut bulus, asagidakileri içeren püskürtülerek kurutulmus bir dispersiyonun üretilmesi için bir yöntemi ele almaktadir: çok sayida terapötik maddenin ve bir çözücünün bir karisiminin saglanmasi; burada karisim. esas olarak polimer içermez ve püskürterek kurutulmus dispersiyonu olusturmak için karisimi püskürtmeli kurutma kosullari altinda bir nozülden cebretmek. Bir uygulamada, Çok sayida terapötik madde, bir birinci madde Bir uygulamada, birinci maddenin karisimdaki ikinci maddeye orani, agirlikça yaklasik lle ila yaklasik lO:l'dir. Bir uygulamada, karisimdaki birinci maddenin ikinci maddeye orani, agirlikça yaklasik lzl'dir. Bir uygulamada, birinci maddenin ikinci maddeye orani, agirlikça yaklasik 1:3'tür. Bir uygulamada, karisimdaki birinci maddenin ikinci maddeye orani, agirlikça yaklasik 1:6'dir. Bir uygulamada, karisimdaki birinci maddenin ikinci maddeye orani, agirlikça yaklasik 2:3'tür. Bir uygulamada, birinci madde bir CFTR düzelticisidir. Bir uygulamada, ikinci madde bir CFTR potansiyatörüdür. Bir uygulamada, birinci madde bir CFTR.düzelticidir ve ikinci madde bir CFTR potansiyatörüdür. Bir uygulamada, birinci madde, (R)- l-(2,2-diflorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)-N-(l-(2,3- dihidroksipropil)-6-floro-2-(l-hidroksi-2-metilpropan-2-il)- lH-indol-S-il)siklopropankarboksamit'tir. Bir uygulamada, ikinci madde, N-[2,4-bis(l,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]- l,4-dihidro-4-oksokinolin-3-karboksamit'tir. Bir` uygulamada, birinci madde, (R)-l-(2,2-diflorobenzo[d][l,3]dioksol-5-il)- N-(l-(2,3-dihidroksipropil)-6-floro-2-(l-hidroksi-Z- metilpropan-Z-il)-1H-indol-5-il)siklopropankarboksamit ve ikinci madde, N-[2,4-bis(l,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]- 1,4-dihidro-4-oksokinolin-3-karboksamit'tir. Bir` uygulamada yönteni ayrica, nozül içinden cebredilmeden önce karisimin filtrelenmesini içerir. Bir uygulamada yöntem ayrica, nozüle girerken karisima isi uygulanmasini içerir. Bir uygulamada, nozül bir giris ve bir çikis içerir ve giris, çözücünün kaynama noktasindan daha yüksek bir sicakliga isitilir. Bazi uygulamalarda sicakligin, örnegin yüksek basinç kosullarinda, çözücünün kaynama noktasinin altinda olabilecegi anlasilmalidir. Bir uygulamada püskürtmeli kurutucu, 50 °C ila 150 °C arasindaki bir sicakliga isitilmistir. Bir uygulamada püskürtmeli kurutucu, 90 °C ila 150 °C arasindaki bir sicakliga isitilmistir. Bir uygulamada karisim, püskürtücü nozülden basinçli bir gaz ile cebredilir. Bir uygulamada, basinçli gaz birinci maddeye, ikinci maddeye ve çözücüye karsi inerttir. Bir uygulamada, basinçli gaz moleküler nitrojeni içerir. Bir uygulamada, basinçli gaz yaklasik 1.000 psi ila yaklasik 2.000 psi arasinda pozitif bir basinca sahiptir. Bir uygulamada, basinçli gaz yaklasik 1.500 psi'lik bir pozitif basinca sahiptir. Bir uygulamada, basinçli gaz yaklasik 90 psi ila yaklasik 150 psi arasinda pozitif bir basinca sahiptir. Bir uygulamada, basinçli gaz yaklasik 120 psi'lik. bir pozitif basinca sahiptir. Bir uygulamada, yöntem ayrica püskürterek kurutulmus dispersiyonun kurutulmasini içerir. Bir uygulamada, püskürterek kurutulan dispersiyon, düsük basinç altinda kurutulur. Bir uygulamada, püskürterek kurutulan dispersiyon, yaklasik 50 °C ila yaklasik 100 °C arasindaki bir sicaklikta Bir uygulamada çözücü polar bir organik çözücü içerir. Bir uygulamada, polar organik çözücü metiletil keton, metiltertbutil eter, metanol, IPA, THF, DCM 'veya bunlarin herhangi bir kombinasyonunu içerir. Bir uygulamada, çözücü ayrica su içerir. Bir uygulamada, polar organik çözücünün suya orani hacimce yaklasik 70:30 ila yaklasik 95:5 arasindadir. Bir uygulamada, polar organik çözücünün suya orani hacimce yaklasik 90:10'dur. Baska bir görünümde, mevcut bulus büyük ölçüde polimer içermeyen çok sayida parçacik ihtiva eden püskürtülerek kurutulmus bir dispersiyonu ele almaktadir, burada parçaciklar hem bir CFTR düzelticisi hem de bir CFTR potansiyatörü ihtiva eder, burada CFTR düzelticisinin CFTR potansiyatörüne orani yaklasik 1011 ila yaklasik 1:10'dur; parçaciklar yaklasik 15 mikron veya daha büyük bir ortalama parçacik çapina sahiptir; parçaciklar 80 °C ila 180 °C arasindaki bir Tg'ye sahiptir; parçaciklar, önemli ölçüde amorftur ve çok sayida parçacik büyük ölçüde polimer içermez. Baska bir görünümde, mevcut bulus aslen terapötik maddeden ve bir çözücüden olusan bir karisim saglamak ve püskürtülerek kurutulmus dispersiyonu üretmek için büyük ölçüde polimer içermeyen karisimi püskürtmeli kurutma sartlari altinda bir nozül içerisinden cebretmek suretiyle üretilen püskürtülerek kurutulmus bir dispersiyonu ele almaktadir. Baska bir görünümde mevcut bulus, Bilesik 1 ve Bilesik 2'yi ihtiva eden bir biyolojik ortami ele almaktadir. Bir uygulamada, biyolojik ortam, bir in vitro biyolojik ortamdir. Bir uygulamada, biyolojik ortam, bir in vivo biyolojik ortamdir. SEKILLERIN KISA AÇIKLAMASI Asagidaki sekiller örnek olarak verilmistir ve talep edilen bulusun kapsamini sinirlandirmasi amaçlanmamistir. Sekil 1 , agirlikça 1:1 oraninda Bilesik 1 ve Bilesik 2 ile formüle edilen, mevcut bulusun polimerini esas olarak içermeyen düz püskürtmeyle kurutulmus dispersiyon. için bir XRPD paternidir. Sekil 2, agirlikça 1:1 oraninda Bilesik 1 ve Bilesik 2 ile formüle edilen, mevcut bulusun polimerini esas itibariyla içermeyen düz püskürtmeyle kurutulmus dispersiyonun diferansiyel tarama kalorimetresi (DSC) analizi ile üretilen sicakligin bir fonksiyonu olarak bir isi akis diyagrami olup, göstermektedir. Sekil 3 A) agirlikça lzl oraninda Bilesik 1 ve Bilesik 2 ile formüle edilen, mevcut bulusun polimerini esas olarak içermeyen, Bilesik l üzerindeki flor atomlarindan protonlara çapraz polarizasyon yoluyla üretilmis, düz püskürtmeyle kurutulmus dispersiyon için kati hal lH NMR spektrumlarini gösteren ve B) Bilesik l üzerindeki flor atomlari ve protonlar arasindaki çapraz polarizasyon ve Bilesik 1 ve Bilesik 2'deki protonlar arasindaki spin difüzyonunu gösteren grafigi temsil Sekil 4 büyük ölçüde polimer içermeyen ve agirlikça bir l:l oraninda kriyo olarak ögütülmüs/kriyo olarak dövülmüs Bilesik 1 ve Bilesik 2 ile formüle edilen düz püskürtmeyle kurutulmus dispersiyon için kati hal. C NMR (üst) spektrumlarinin bir bindirmesini ve agirlikça bir lzl oraninda Bilesik 1 ve Bilesik 2 ile formüle edilen büyük ölçüde polimer içermeyen düz püskürtmeyle kurutulmus dispersiyon için l9F NMR (alt) spektrumlarini göstermektedir. Sekil 5,agirlikça bir l:l oraninda Bilesik 1 ve Bilesik 2 ile SOOOX'te formüle edilen mevcut bulusun büyük ölçüde polimer içermeyen düz püskürtmeyle kurutulmus dispersiyonunun bir SEM görüntüsüdür. Sekil 6, agirlikça l:3 oraninda Bilesik 1 ve Bilesik 2 ile formüle edilen, mevcut bulusun polimerini esas olarak içermeyen düz püskürtmeyle kurutulmus dispersiyon için bir XRPD paternidir. Sekil 7, agirlikça 1:3 oraninda Bilesik 1 ve Bilesik 2 ile formüle edilen, mevcut bulusun polimerini esas itibariyla içermeyen düz püskürtmeyle kurutulmus dispersiyonun diferansiyel tarama kalorimetresi (DSC) analizi ile üretilen sicakligin bir fonksiyonu olarak bir isi akis diyagrami olup, 155 °C'lik bir Tg'yi göstermektedir. Sekil 8,agirlikça bir 123 oraninda Bilesik 1 ve Bilesik 2 ile SOOOX'te formüle edilen mevcut bulusun büyük ölçüde polimer içermeyen düz püskürtmeyle kurutulmus dispersiyonunun bir SEM görüntüsüdür. Sekil 9, Bilesik 2'nin mevcudiyetinde, esas olarak polimer içermeyen ve zamana karsi konsantrasyonla ölçülen sekilde düz bir koSDD içinde tokluk durumunda simüle edilmis intestinal sivi (FedSIF) çözeltilerinde Bilesik 1'in kinetik çözünme deneylerinin sonuçlarini tasvir eder. Sekil 10, Bilesik l'nin mevcudiyetinde, esas olarak polimer içermeyen ve zamana karsi konsantrasyonla ölçülen sekilde düz bir koSDD içinde FedSIF çözeltilerinde Bilesik 2'in kinetik çözünme deneylerinin sonuçlarini tasvir eder. Sekil 11, açlik durumunda simüle edilmis sivilarda tek basina ve esas olarak polimer içermeyen düz bir koSDD içindeki Bilesik 1'in varliginda Bilesik 2'nin çözünme verilerini göstermektedir. Sekil 12 80°C'de ve %75 bagil nemde Bilesik 2'siz bir tablet (yuvarlaklar), püskürtülerek kurutulmus bir dispersiyon (kareler) ve Bilesik 2 (üçgenler) içeren bir tablet içinde Bilesik 1 için kristalizasyon kinetiklerini karsilastirmaktadir. Sekil 13 70 °C'de ve %75 bagil nemde Bilesik 2'siz bir tablet (yuvarlaklar), püskürtülerek kurutulmus bir dispersiyon (kareler) ve Bilesik 2 (üçgenler) içeren bir tablet içinde Bilesik 1 için kristalizasyon kinetiklerini karsilastirmaktadir. Sekil 14, 70°C'de ve %75 bagil nemde, Bilesik 1'in püskürtülerek kurutulmus bir dispersiyon ve Bilesik 2'nin püskürtülerek kurutulmus bir dispersiyonunu ihtiva eden bir harmanini ihtiva eden bir tabletin bir kati hal 1H NMR spektrumunu göstermektedir. Üst spektrum, tablet bilesenlerini tanimlayan referans lH NMR spektrumudur ve alt spektrum, flor atomunun, Bilesik 1 üzerindeki protonlara çapraz polarizasyon ve Bilesik 1 ve Bilesik 2 üzerindeki protonlar arasindaki spin difüzyonu yoluyla üretilir, bu, Bilesik 2'nin büyümesine neden DETAYLI AÇIKLAMA Mevcut bulus, kistik fibrozu tedavi etmede faydali olan farmasötik formülasyonlar ve bilesimler sunmaktadir. Burada kullanildigi sekilde "CFTR", kistik fibrozis transmembran iletkenlik regülatörü anlamina gelir. Burada kullanildigi sekilde, "mutasyonlar" CFTR geni veya CFTR proteinindeki mutasyonlar anlamina gelebilir. Bir "CFTR mutasyonu", CFTR genindeki bir mutasyon anlamina gelir ve bir gelir. Genetik bir kusur veya mutasyon veya genel olarak bir gen içindeki nükleotitlerde bir degisiklik, o genden transle edilen CFTR proteinindeki bir mutasyona Yol açar. Burada kullanildigi sekilde, bir "AF508 mutasyonu" veya mutasyondur. Mutasyon, 508 pozisyonundaki amino asit fenilalanin için kodonu içeren üç nükleotidin bir delesyonudur, bu da bu fenilalanin kalintisina sahip olmayan CFTR proteinini verir. kusurun normal CFTR'ye kiyasla düsük kanal açik olasilik oldugu bir CFTR proteini üretimiile sonuçlanan bir CFTR mutasyonu anlamina gelir. (Van Goor, F., Hadida S. ve Grootenhuis P., Treatment of Cystic Fibrosis", Top. Med. Chem. 3: 91-120 (2008)). Geçitleme mutasyonlari arasinda, bunlarla sinirli Burada kullanildigi sekilde, belirli bir mutasyon için mutasyona sahiptir. Burada kullanildigi sekilde, belirli bir mutasyon için bu mutasyona ve diger alel üzerinde farkli bir mutasyona sahiptir. Burada kullanildigi sekilde, "CFTR.düzelticisi" terimi, hücre yüzeyine fonksiyonel CFTR proteini miktarini arttiran ve daha iyi iyon tasinimini saglayan bir bilesik anlamina gelir. Burada kullanildigi sekilde, "CFTR potansiyatörü" terimi, hücre yüzeyinde yer alan CFTR proteininin kanal aktivitesini arttiran ve artan iyon tasinimini saglayan bir bilesiktir. Burada kullanildigi sekilde, CFTR aktivitesini indükleme ifadesinde oldugu gibi, düzeltici, potansiyatör veya baska mekanizma ile artan CFTR aktivitesi anlamina gelir. Burada kullanildigi sekilde, "aktif farmasötik içerik", "API" ve "terapötik madde" terimleri, biyolojik olarak aktif bir bilesige atifta bulunmak için birbirinin yerine kullanilir. Bir "hasta", "kisi" veya "birey" birbirinin yerine kullanilabilir ve insan ya da insan olmayan bir hayvan anlamina gelir. Terim, insanlar gibi memelileri içerir. Burada kullanildigi sekilde, "çözücü sistemi" terimi, Bilesik 1 ve Bilesik 2'yi çözebilen bir organik çözücü içeren bir sistemi belirtir. Burada kullanildigi sekilde, "biyolojik ortam" terimi, gerçek veya simüle edilmis bir gastrointestinal sivi anlamina gelir. simüle edilmis bir gastrointestinal sivi, örnegin, beslenen durumun simüle edilmis gastrointestinal sivisi (FedSIF) gibi bir in vitro gastrointestinal sivi olabilir. Gerçek bir gastrointestinal sivi, bir hastada var olan gibi bir in vivo gastrointestinal sivi olabilir. birbirinin yerine kullanilabilir ve uygulanma amacina matuf olarak arzu edilen etkiyi üreten miktar anlamina gelir (örnegin, CF'de veya CF'nin bir semptomunda iyilesme veya CF veya CF'nin bir semptomunun ciddiyetinde azalma). Tam miktar tedavinin amacina bagli olacaktir ve bilinen teknikler kullanilarak teknikte yetkin kisilerce belirlenebilecektir (bakiniz, Örnegin, Lloyd (l999) The Art, Science and Technology of Pharmaceutical Compounding). Burada kullanildigi sekilde, "tedavi", "tedavi etmek" ve benzer terimler genellikle bir kisideki CF'nin veya semptomlarinin iyilesmesi veya CF'nin veya semptomlarinin azalmasi anlamina gelir. Burada kullanildigi sekilde "tedavi" ifadesi, bunlarla sinirli kalmamak kaydiyla, asagidakileri kapsar: kiside artan büyüme, artan kilo alimi, akcigerde mukus azalmasi, gelismis pankreatik ve/veya karaciger islevi, gögüs enfeksiyonu vakalarinda azalma, ve/veya öksürük veya nefes darligi durumlarinda azalma. Bu kosullardan herhangi birinin ciddiyetinin iyilestirilmesi veya azaltilmasi, teknikte bilinen standart yöntemlere ve tekniklere göre kolaylikla degerlendirilebilir. Burada kullanildigi sekilde, "ile kombinasyon halinde" terimi, iki ya da daha fazla bilesik ya da maddeye atifta bulunuldugunda, hastaya bilesimin veya maddelerin uygulama sirasinin, birbirleriyle eszamanli, birlikte ya da bir digerinden sonra verilmesi anlamina gelir. bir' dozaj formunun, bilesenlerinin dozlari, miktarlari veya agirlikça yüzdeleri ile baglantili olarak kullanildiginda, belirtilen doz, miktar veya agirlik yüzdesinden elde edilene esdeger bir farmakolojik etki saglamak için teknikte uzman bir kisi tarafindan taninan bir doz, miktar veya agirlik yüzdesi anlamina gelir. Spesifik olarak "yaklasik" veya "yaklasik olarak" terimi, kismen, degerin nasil ölçülecegine veya belirlendigine bagli olarak, teknikte uzman bir kisi tarafindan belirlenen belirli bir deger için kabul edilebilir bir hata anlamina gelir. Belirli uygulamalarda, "yaklasik" veya "yaklasik olarak" terimleri, l, 2, 3 veya 4 standart sapma içerisinde anlamina gelir. Belirli uygulamalarda, "yaklasik" veya "yaklasik olarak" terimleri, verilen bir deger veya Burada kullanildigi sekilde, "Bilesik 1" ve "Blsk 1" ifadeleri alternatifli olarak (R)-l-(2,2-diflorobenzo[d][1,3]dioksol-5- il)-N-(1-(2,3-dihidroksipropil)-6-floro-2-(l-hidroksi-Z- metilpropan-Z-il)-1H-indol-5-il)siklopropankarboksamit bilesigine atifta bulunmak için kullanilir. Bu bilesik, asagidaki yapiya sahiptir: Burada kullanildigi sekilde, "Bilesik 2" ve "Blsk 2" ifadeleri alternatifli olarak N-[2,4-bis(l,1-dimetiletil)-5- hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksokinolin- 3-karboksamit bilesigini ifade etmek için kullanilir. Bu bilesik, asagidaki Burada kullanildigi sekilde, "önemli ölçüde yoksun" ve "düz" yapiya sahiptir: terimleri, birbirlerinin yerine kullanilabilecek sekilde baska bir katki maddesi, bilesik, safsizlik veya maddenin (örnegin polimer) agirlikça yaklasik %l'den daha az (örnegin, agirlikça yaklasik %0,5'den daha az, agirlikça yaklasik %0,l'den daha az, yaklasik 1000 ppm'den daha az veya yaklasik 500 ppm'den daha az) bir konsantrasyondaki bir karisim veya malzeme10 anlamina gelir. Bir katki maddesi, bilesik, safsizlik veya madde (ör., polimer), bu karisim veya malzeme büyük ölçüde bilesik, safsizlik veya Haddeden (örnegin, polimer) yoksun oldugunda, bir karisim veya malzemeyi içermez. Örnegin, büyük ölçüde polimer içermeyen bir karisim veya dispersiyonun polimerin agirliginca yaklasik %l'den daha az (örnegin, agirlikça yaklasik %O,5'den daha az, agirlikça yaklasik 500 ppm'den daha az) bir konsantrasyonu bulunur. Burada kullanildigi sekilde, "cam geçis sicakligi" veya "Tg", amorf malzemenin fiziksel özelliklerinin, belli bir sicaklik altinda kati bir fazinkine (camsi hal) benzer bir sekilde degistigi ve bunun üzerinde amorf materyallerin sivilar gibi (lastiksi hal) davrandigi sicakligi ifade eder. Burada kullanildigi sekilde, "amorf" terimi, moleküllerinin konumu herhangi uzun erimli bir düzende olmayan kati malzeme anlamina gelir. Amorf katilar genellikle, moleküllerin rastgele bir sekilde düzenlendigi süper-sogutulmus sivilardir, böylece iyi tanimlanmis bir dizilim yoktur, örnegin, moleküler paketleme ve uzun erimli düzeni yoktur. Amorf katilar genellikle izotropiktir, yani her yönde benzer özellikler gösterirler ve belirli erime noktalarina sahip degildirler. Örnegin, amorf bir malzeme, X-isini güç kirinimi (XRPD) modelinde keskin karakteristik kristal pik(ler)ine sahip olmayan bir kati malzemedir (yani XRPD ile belirlendigi üzere kristal degildir). Bunun yerine, XRPD paterninde bir veya birkaç genis pik (örnegin, halolar) görünür. Genis pikler, amorf bir kati özelliktedir. Amorf bir malzemenin ve kristal bir malzemenin XRPD'lerinin karsilastirilmasi için US Burada kullanildigi sekilde, "büyük ölçüde amorf" terimi, moleküllerinin konumu bir miktar uzun erimli bir düzende olan veya hiç olmayan kati malzeme anlamina gelir. Örnegin, önemli ölçüde amorf maddeler, yaklasik %15'den daha az kristallige (örnegin, yaklasik %lO'den daha az kristallik veya yaklasik ölçüde amorf" teriminin, ( %0) kristallik içermeyen malzemeleri ifade eden 'amorf' tanimlayicisini içerdigine de dikkat edilmelidir. Burada kullanildigi sekilde, "dispersiyon" terimi, bir maddenin, daginik fazin ikinci bir madde (sürekli faz veya araç) boyunca ayrik birimlere dagilmis oldugu bir daginik sistem anlamina gelir. Dagilmis fazin büyüklügü, büyük ölçüde degisebilir (örnegin, nanometre boyutlarinda kolloidal parçaciklar, çoklu mikron boyutlarinda). Genel olarak, daginik fazlar kati, sivi veya gaz olabilir; Kati bir dispersiyon durumunda, hem dagilmis hem de sürekli fazlar katidir. Farmasötik uygulamalarda, kati bir dispersiyon, bir amorf polimerde (sürekli faz) bir kristalli ilaç (dagilmis faz); veya alternatif olarak, amorf bir polimerde (sürekli faz) bir amorf ilaç (dagilmis faz) içerebilir. Bazi uygulamalarda, bir kati dispersiyon, dagitilmis fazi olusturan polimeri içerir ve ilaç sürekli fazi olusturur. Veya kati bir dispersiyon, dispersiyon fazi olusturan ilaci ve sürekli fazi olusturan polimeri içerir. Burada kullanildigi sekilde, bir "eksipiyan", bir farmasötik bilesim içerisindeki bir yardimci maddedir. Örnekleri eksipiyanlar arasinda dolgu maddeleri veya seyrelticiler, islatici maddeler (örnegin, sürfaktanlar), baglayicilar, yapismayi önleyici maddeler, kaydiricilar, parçalayicilar veya benzerleri bulunur. Burada kullanildigi sekilde, bir "dagitici", bir farmasötik bilesimi hidratlayan bir eksipiyandir ve tablet dispersiyonuna yardimci olur. Dagitici örnekleri arasinda sodyum kroskarmeloz ve/Veya sodyum nisasta glikolat bulunur. Burada kullanildigi sekilde, bir "seyreltici veya "dolgu maddesi" bir farmasötik bilesime hacimlilik saglayan bir eksipiyandir. Dolgu maddeleri örnekleri arasinda laktoz, sorbitol, selülozlar, kalsiyum fosfatlar, nisastalar, sekerler (örnegin, mannitol, sükroz veya benzerleri) veya bunlarin herhangi bir kombinasyonu bulunur. Burada kullanildigi sekilde, bir "kaydirici madde",tabletler halinde preslenen farmasötik bilesimlere ilave edilen bir eksipiyandir. Kaydirici madde, granüllerin tabletler halinde sikistirilmasina ve bir kalip presinden bir farmasötik bilesim tabletinin çikarilmasina yardimci olur. Kaydirici madde örnegi magnezyum stearati kapsar. Burada kullanildigi sekilde, bir "islatici madde" farmasötik bilesimlere yüksek çözünebilirlik ve islatilabilirlik kazandiran bir eksipiyandir. Islatici madde örnekleri arasinda sodyum. lauril sülfat (SLS), sodyum. stearil fumarat (SSF), polioksietilen 20 sorbitan mono-oleat (örnegin, Tweenm) veya bunlarin herhangi bir kombinasyonu bulunur. Burada kullanildigi sekilde, bir "baglayici", bir farmasötik bilesime yüksek tutunma veya gerilme mukavemeti (örn., sertlik) kazandiran bir eksipiyandir. Örnek baglayicilar arasinda, dibazik kalsiyum fosfat, sükroz, misir nisastasi, mikrokristal selüloz ve Hwdifiye edilmis selüloz (örnegin, hidroksimetil selüloz) bulunur. Burada kullanildigi sekilde, bir "yapismayi önleyici madde", farmasötik bilesimlere yüksek akis özellikleri kazandiran bir eksipiyandir. Yapismayi önleyici madde örnekleri arasinda koloidal silika ve/veya talk bulunur. DISPERSIYONLAR A. Püskürtülerek Kurutulmus Dispersiyonlar Mevcut bulus, çok sayida terapötik madde içeren püskürtülerek kurutulmus bir dispersiyonu saglamakta olup, burada dispersiyon önemli ölçüde polimer barindirmaz. Bazi uygulamalarda Çok sayida terapötik madde, bir birinci terapötik madde ve bir ikinci terapötik maddeden olusur. Bazi uygulamalarda, birinci madde bir CFTR düzelticisidir. Örnegin, ilk madde, (R)-1-(2,2-diflorobenzo[d][1,3]dioksol-5- il)-N-(1-(2,3-dihidroksipropil)-6-floro-2-(1-hidroksi-2- metilpropan-Z-il)-lH-indol-S-il)siklopropankarboksamit'tir. Bazi uygulamalarda, ikinci madde bir CFTR potansiyatörüdür. Örnegin, ikinci madde, N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5- hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksokinolin-3-karboksamit'tir. Ve bazi uygulamalarda, birinci madde bir CFTR düzelticidir ve ikinci madde bir CFTR potansiyatörüdür. Örnegin, ilk madde, (R)-1-(2,2-diflorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)-N-(1-(2,3- dihidroksipropil)-6-floro-2-(1-hidroksi-Z-metilpropan-Z-il)- lH-indol-S-il)siklopropankarboksamit ve ikinci madde, N-[2,4- bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4- Bazi uygulamalarda, birinci maddenin ikinci maddeye orani, agirlikça yaklasik 1:10 ila yaklasik 10:1'dir. Örnegin, birinci maddenin ikinci maddeye orani, agirlikça yaklasik 1:1'dir. Baska örneklerde, birinci maddenin ikinci maddeye orani, agirlikça yaklasik 1:3'tür. Bazi baska örneklerde, birinci maddenin ikinci maddeye orani, agirlikça yaklasik 1:6'dir. Bazi baska örneklerde, birinci maddenin ikinci maddeye orani, agirlikça yaklasik 2:3'tür. Bazi uygulamalarda, püskürterek kurutulan dispersiyon yaklasik 80 °C ila yaklasik 180 °C arasinda bir cam geçis sicakligina (Tg) sahiptir. Bazi uygulamalarda, püskürterek kurutulan dispersiyon, yaklasik 5 ila yaklasik 100 mikron arasinda bir ortalama parçacik çapina sahip olan çok sayida parçacik içerir. Bazi uygulamalarda, püskürterek kurutulan dispersiyon, yaklasik 5 ila yaklasik 30 mikron arasinda bir ortalama parçacik çapina sahip olan çok sayida parçacik içerir. Bazi uygulamalarda, püskürterek kurutulan dispersiyon, yaklasik 15 mikronluk bir ortalama parçacik çapina sahip olan çok sayida parçacik içerir. Bazi uygulamalarda, püskürterek kurutulan dispersiyon esasen amorftur. Mevcut bulusun bir baska görünümü, birçok terapötik maddeden olusan püskürterek kurutulmus bir dispersiyon saglar. Bazi uygulamalarda, püskürterek kurutulmus dispersiyon, iki terapötik maddeden, bir birinci terapötik madde ve bir ikinci terapötik maddeden olusur. Bazi uygulamalarda, birinci madde bir CFTR düzelticisidir. Örnegin, ilk madde, (R)-1-(2,2-diflorobenzo[d][1,3]dioksol-5- il)-N-(1-(2,3-dihidroksipropil)-6-floro-2-(1-hidroksi-2- metilpropan-Z-il)-lH-indol-S-il)siklopropankarboksamit'tir. Bazi uygulamalarda, ikinci madde bir CFTR potansiyatörüdür. Örnegin, ikinci madde, N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5- hidroksifenil]-l,4-dihidro-4-oksokinolin-3-karboksamit'tir. Ve bazi uygulamalarda, birinci madde bir CFTR düzelticidir ve ikinci madde bir CFTR potansiyatörüdür. Örnegin, ilk madde, dihidroksipropil)-6-floro-2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)- lH-indol-S-il)siklopropankarboksamit ve ikinci madde, N-[2,4- bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4- Bazi uygulamalarda, birinci maddenin ikinci maddeye orani, agirlikça yaklasik 1:10 ila yaklasik lO:l'dir. Örnegin, birinci maddenin ikinci maddeye orani, agirlikça yaklasik 1:1'dir. Baska örneklerde, birinci maddenin ikinci maddeye orani, agirlikça yaklasik 1:3'tür. Bazi baska örneklerde, birinci maddenin ikinci maddeye orani, agirlikça yaklasik 1:6'dir. Bazi baska örneklerde, birinci maddenin ikinci maddeye orani, agirlikça yaklasik 2:3'tür. Bazi uygulamalarda, püskürterek kurutulan dispersiyon yaklasik 80 °C ila yaklasik 180 °C arasinda bir cam geçis sicakligina (Tg) sahiptir. Bazi uygulamalarda, püskürterek kurutulan dispersiyon, yaklasik 5 ila yaklasik 100 mikron arasinda bir ortalama parçacik çapina sahip olan çok sayida parçacik içerir. Bazi uygulamalarda, püskürterek kurutulan dispersiyon, yaklasik 5 ila yaklasik 30 mikron arasinda bir ortalama parçacik çapina sahip olan çok sayida parçacik içerir. Bazi uygulamalarda, püskürterek kurutulan dispersiyon, yaklasik 15 mikronluk bir ortalama parçacik çapina sahip olan çok sayida parçacik içerir. Mevcut bulusun bir baska görünümü, bir parçacik ihtiva eden püskürtülerek kurutulmus bir dispersiyon saglamakta olup, burada parçacik çok sayida terapötik madde içerir ve parçacik büyük ölçüde bir polimer barindirmaz. Bazi uygulamalarda, parçacik esas olarak bir birinci maddeden Bazi uygulamalarda, birinci madde bir CFTR düzelticisidir. Örnegin, ilk madde, (R)-l-(2,2-diflorobenzo[d][1,3]dioksol-5- il)-N-(1-(2,3-dihidroksipropil)-6-floro-2-(1-hidroksi-2- metilpropan-Z-il)-lH-indol-S-il)siklopropankarboksamit'tir. Bazi uygulamalarda, ikinci madde bir CFTR potansiyatörüdür. Örnegin, ikinci madde, N-[2,4-bis(l,1-dimetiletil)-5- hidroksifenil]-l,4-dihidro-4-oksokinolin-3-karboksamit'tir. Ve bazi uygulamalarda, birinci madde bir CFTR düzelticidir ve ikinci madde bir CFTR potansiyatörüdür. Örnegin, ilk madde, (R)-1-(2,2-diflorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)-N-(1-(2,3- dihidroksipropil)-6-floro-2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)- lH-indol-S-il)siklopropankarboksamit ve ikinci madde, N-[2,4- bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4- Bazi uygulamalarda, birinci maddenin ikinci maddeye orani, agirlikça yaklasik 1:10 ila yaklasik 10:1'dir. Örnegin, birinci maddenin ikinci maddeye orani, agirlikça yaklasik 1:1'dir. Baska örneklerde, birinci maddenin ikinci maddeye orani, agirlikça yaklasik 1:3'tür. Bazi baska örneklerde, birinci maddenin ikinci maddeye orani, agirlikça yaklasik 1:6'dir. Bazi baska örneklerde, birinci maddenin ikinci maddeye orani, agirlikça yaklasik 2:3'tür. Bazi uygulamalarda, püskürterek kurutulan dispersiyon yaklasik 80 °C ila yaklasik 180 °C arasinda bir cam geçis sicakligina (Tg) sahiptir. Bazi uygulamalarda, püskürterek kurutulan dispersiyon, yaklasik 5 ila yaklasik 100 mikron arasinda bir ortalama parçacik çapina sahip olan çok sayida parçacik içerir. Bazi uygulamalarda, püskürterek kurutulan dispersiyon, yaklasik 5 ila yaklasik 30 mikron arasinda bir ortalama parçacik çapina sahip olan çok sayida parçacik içerir. Bazi uygulamalarda, püskürterek kurutulan dispersiyon, yaklasik 15 mikronluk bir ortalama parçacik çapina sahip olan çok sayida parçacik içerir. Bazi uygulamalarda, püskürterek kurutulan dispersiyon esasen amorftur. Mevcut bulusun bir baska görünümü püskürtülerek kurutulmus bir dispersiyon ihtiva eden farmasötik bir bilesim saglamakta olup, burada püskürtülerek kurutulmus dispersiyon aslen amorf bir birinci maddeden olusan bir birinci parçacik ve aslen amorf bir ikinci maddeden olusan bir ikinci parçacik ihtiva eder. Bazi uygulamalarda, birinci madde bir CFTR düzelticisidir. Örnegin, ilk madde, (R)-1-(2,2-diflorobenzo[d][1,3]dioksol-5- il)-N-(l-(2,3-dihidroksipropil)-6-floro-2-(1-hidroksi-2- metilpropan-Z-il)-lH-indol-S-il)siklopropankarboksamit'tir. Bazi uygulamalarda, ikinci madde bir CFTR potansiyatörüdür. Örnegin, ikinci madde, N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5- hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksokinolin-3-karboksamit'tir. Ve bazi uygulamalarda, birinci madde bir CFTR düzelticidir ve ikinci madde bir CFTR potansiyatörüdür. Örnegin, ilk madde, (R)-l-(2,2-diflorobenzo[d][l,3]dioksol-5-il)-N-(1-(2,3- dihidroksipropil)-6-floro-2-(l-hidroksi-Z-metilpropan-Z-il)- lH-indol-S-il)siklopropankarboksamit ve ikinci madde, N-[2,4- bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4- Bazi uygulamalarda, birinci parçacigin ikinci parçaciga orani, agirlikça yaklasik 1:10 ila yaklasik 10:1'dir. Örnegin, birinci parçacigin ikinci parçaciga orani, agirlikça yaklasik lzl'dir. Diger örneklerde, birinci parçacigin ikinci parçaciga orani, agirlikça yaklasik 1:3'tür. Diger örneklerde, birinci parçacigin ikinci parçaciga orani, agirlikça yaklasik 1:6'dir. Diger örneklerde, birinci parçacigin ikinci parçaciga orani, agirlikça yaklasik 2:3'tür. Bazi uygulamalarda, püskürterek kurutulan dispersiyon, yaklasik 5 ila yaklasik 100 mikron arasinda bir ortalama parçacik çapina sahip olan çok sayida parçacik içerir. Bazi uygulamalarda, birinci parçacik, ikinci parçacik veya her iki parçacik yaklasik 5 ila yaklasik 30 mikron arasinda bir ortalama parçacik çapina sahiptir. Bazi uygulamalarda, birinci parçacik, ikinci parçacik veya her iki parçacik yaklasik 15 mikronluk bir ortalama parçacik çapina sahiptir. B. Esasen Polimer içermeyen Sprey ile Kurutulmus Dispersiyon Hazirlama Usulleri Bilesik 1 'veya Bilesik Z'den baslayarak, Bilesik 1 veya Bilesik 2'nin amorf formu, püskürterek kurutma yöntemleri ile hazirlanabilir. Püskürterek kurutma, sivi beslemeyi kurutulmus parçacikli bir forma dönüstüren bir islemdir. Tercihe göre, sivilastirilmis yatak kurutma veya vakumla kurutma gibi ikincil bir kurutma islemi, çözücüleri farmasötik olarak kabul edilebilir düzeylere indirgemek için kullanilabilir. Tipik olarak, püskürtmeli kurutma, yüksek oranda dagilmis bir sivi süspansiyon veya çözeltinin ve sivi damlaciklarin buharlasmasini ve kurutulmasini saglamak için yeterli bir hacimdeki sicak hava ile temas ettirmeyi içerir. Püskürtülerek kurutulacak preparasyon, seçilen püskürtmeli kurutma aparati kullanilarak atomize edilebilen herhangi bir solüsyon, kaba süspansiyon, bulamaç, koloidal dispersiyon veya macun olabilir. Bir prosedürde preparat, çözücüyü buharlastiran ve kurutulan ürünü bir toplayiciya (örnegin bir siklon) aktaran sicak filtrelenmis bir gaz akimina püskürtülür. Kullanilmis gaz daha sonra çözücü ile tüketilir veya alternatif olarak, kullanilmis hava çözücünün yakalanmasi potansiyel olarak geri dönüstürülmesi için bir yogunlastiriciya gönderilir. Püskürtmeli kurutma uygulamasi için ticari olarak temin edilebilen tipte cihazlar kullanilabilir. Örnegin, ticari sprey kurutucular Buchi Ltd. ve Niro tarafindan üretilmektedir (örnegin, püskürtmeli kurutucularin PSD hatti Niro tarafindan Püskürtmeli kurutma için teknikler ve yöntemler Perry's Chemical Engineering Handbook, 6'inci Baski, R. H. Perry, D. W. Green & J. O. Maloney, eds.), McGraw- Hill book co. (1984); ve Marshall "Atomization and Spray-Drying" 50, Chem yayinlarinda bulunabilir. Eng. Prog. Monogr. Seri 2 (1954). Bu üç referansin tümü, bütünlükleri bozulmadan buraya referans olarak dahil edilmistir. Çözücünün çikarilmasi, örnegin tepsi kurutma, akiskan yatagi kurutma (örnegin, yaklasik oda sicakligi ila , vakum kurutma, mikrodalga kurutma, döner tip davul kurutma veya bikonik vakum kurutma (örnegin, yaklasik oda sicakligi ila gibi müteakip bir kurutma asamasi gerektirebilir. Bir uygulamada, kati dispersiyon, akiskan yatak yoluyla kurutulmustur. Bir süreçte çözücü, bir uçucu çözücü, örnegin kaynama noktasi yaklasik 100°C'den daha az olan bir çözücü içerir. Bazi uygulamalarda çözücü, örnegin uçucu çözücülerin bir karisimi veya uçucu ve uçucu olmayan çözücülerin bir karisimi gibi çözücüler karisimi içerir. Çözücülerin karisimlarinin kullanildigi durumlarda, karisim bir veya daha fazla uçucu olmayan çözücü kullanabilir, örnegin, burada uçucu olmayan çözücü karisimda yaklasik %15'den daha az, örnegin, yaklasik daha az, yaklasik %5'ten daha az, yaklasik %3'ten daha az veya yaklasik %Z'den daha az bulunur. Bazi proseslerde, çözücüler, Bilesik 1 ve Bilesik 2'nin en az yaklasik 10 mg/ml, (örnegin, en az yaklasik 15 mg/ml, 20 mg/ml, veya daha fazla) çözünürlüklere sahip oldugu çözücülerdir. Diger proseslerde çözücüler, Bilesik l'in en az yaklasik 20 mg/ml'lik bir çözünürlüge sahip oldugu Çözücüler içerir. Test edilebilen örnek solventler arasinda aseton, sikloheksan, diklorometan, N,N-dimetilasetamit (DMA), N,N- dimetilformamit (DMF), l,3-dimetil-2-imidazolidinon (DMI), dimetil sülfoksit (DMSO), dioksan, etil asetat, etil eter, glasiyal asetik asit (HAC), metil etil keton (MEK), N-metil- 2-pirrolidinon (NMP), metil tert-butil eter (MTBE), tetrahidrofuran (THF), pentan, asetonitril, metanol, etanol, izopropil alkol, izopropil asetat, DCM ve tolüen bulunur. Örnek teskil eden yardimci çözücüler arasinda aseton/DMSO, aseton/DMF, aseton/su, MEK/su, THF/su, dioksan/su bulunur. Iki çözücülü sistemde, çözücüler yaklasik %0,1 ila yaklasik %99,9 arasinda mevcut olabilir. Bazi tercih edilen uygulamalarda, su, yaklasik %0,1 ila yaklasik %15 arasinda, örnegin yaklasik bulunan bir asetonlu yardimci çözücüdür. Bazi tercih edilen uygulamalarda, su, yaklasik %0,1 ila yaklasik %15 arasinda, örnegin yaklasik %9 ila yaklasik %11 arasinda, Örnegin yaklasik uygulamalarda, çözücü sistemi üç çözücü içerir. Amorf Bilesik 1'in kati bir amorf dispersiyonun bir bileseni oldugu durumlarda, tercih edilen çözücüler hem Bilesik 1 hem de polimeri çözündürür. Uygun çözücüler, örnegin MEK, DCM, su, metanol, IPA ve bunlarin karisimlari gibi yukarida açiklananlari içerir. Parçacik boyutu ve sicaklik kurutma araligi, optimal bir kati dagilimin hazirlanmasi için modifiye edilebilir. Yetenekli uygulayicilar tarafindan takdir edilecegi üzere, küçük parçacik büyüklügü, iyilestirilmis çözücü uzaklastirilmasini saglayacaktir. Bununla birlikte, basvuru sahipleri, küçük parçaciklarin, bazi kosullar' altinda, tabletleme gibi akis asagi proses için optimal kati dispersiyonlar saglamayan kabarik partiküllere yol açabilecegini bulmuslardir. Daha yüksek sicakliklarda, Bilesik 1 veya Bilesik 2 kristalizasyona ugrayabilir veya kimyasal bozunma meydana gelebilir. Düsük sicakliklarda, yeterli miktarda solvent uzaklastirilmayabilir. Buradaki yöntemler optimal bir parçacik boyutu ve optimal bir kurutma sicakligi saglar. Mevcut uygulamanin polimerini büyük ölçüde içermeyen püskürtülerek kurutulmus bir dispersiyon tercihe göre bir yüzey aktif madde içerebilir. Bir sürfaktan veya sürfaktan karisimi, genellikle kati dispersiyon ve sulu ortam arasindaki ara yüzey gerilimini azaltir. Uygun bir sürfaktan veya sürfaktan karisimi ayrica, Bilesik 1 veya Bilesik 2'nin kati bir dispersiyondan sulu çözünürlügünü ve biyoyararliligini arttirabilir. Mevcut bulus ile baglantili olarak kullanim için yüzey aktif maddeler arasinda, bunlarla sinirli olmamak üzere, sorbitan yag asidi esterleri (örnegin, Spans®), polioksietilen sorbitan yag asidi esterleri (Örnegin, Tweens®), sodyum lauril sülfat (SLS), sodyuni dodesilbenzen sülfonat (SDBS) dioktil sodyum sülfosüksinat (Docusat), dioksikolik asit sodyum tuzu (DOSS), Sorbitan Monostearat, Sorbitan Tristearat, heksadesiltrimetil amonyum bromit (HTAB), Sodyum N- lauroilsarkozin, Sodyum Oleat, Sodyum Miristat, Sodyum Stearat, Sodyum Palmitat, Gelucire 44/14, etilendiamin tetraasetik asit (EDTA), E vitamini d-alfa tokoferil polietilen glikol lOOO süksinat (TPGS), Lesitin, MW 677-692, Glutanik asit nwnosodyum nwnohidrat, Labrasol, PEG 8 kaprilik/kaprik gliseritler, Transkutol, dietilen glikol monoetil eter, Solutol HS-15, polietilen glikol/hidroksistearat, Taurokolik asit, Pluronik F68, Pluronik FlO8, ve Pluronik F127 (veya herhangi bir baska polioksietilen-polioksipropilen ko-polimerleri (Pluronikler®) veya doymus poliglikolize gliseritler (Gelusirs®)) bulunur. Mevcut bulusla baglantili olarak kullanilabilen bu tür sürfaktanlarin spesifik bir örnegi, bunlarla sinirli olmamak sodyum lauril sülfat (SLS), Vitamin E TPGS, pluronikler ve kopolimerleridir. SLS genellikle tercih edilir. Kati dispersiyonun toplam agirligina göre sürfaktan (örnegin, SLS) miktari 0,1- %15 arasinda olabilir. Tercihen, bu, yaklasik yaklasik %5 arasinda, örnegin, yaklasik 0,5 ila %4 arasinda, yaklasik 0,5 ila %3 arasinda, yaklasik 0,5 ila %2 arasinda, yaklasik 0,5 ila %1 arasinda veya yaklasik %0,5'tir. Belirli 'uygulamalarda,kati dispersiyonun. toplani agirligina göre sürfaktan miktari en az yaklasik %0,1, tercihen en az yaklasik %O,5'tir. Bu uygulamalarda sürfaktan, yaklasik %15 ve daha az ve tercihen yaklasik %12 ve daha az, yaklasik %11, yaklasik %l'lik bir ndktarda mevcut olacaktir. Sürfaktanin agirlikça yaklasik %0,5 miktarinda oldugu bir uygulama tercih Aday sürfaktanlar (veya diger bilesenler) mevcut bulusta kullanim için uygunluklari açisindan, polimerleri test etmek için tarif edilene benzer bir sekilde test edilebilir. Mevcut bulusun bir görünümü, asagidakileri içeren püskürtülerek kurutulmus bir dispersiyonun üretilmesi için bir yöntem saglamaktadir: (i) çok sayida terapötik maddenin ve bir çözücünün bir karisiminin saglanmasi; burada karisim esas olarak polimer içermez ve (ii) püskürterek kurutulmus dispersiyonu olusturmak için karisimi püskürtmeli kurutma kosullari altinda bir nozülden cebretmek. Bazi uygulamalarda, çok sayida terapötik madde, bir birinci madde ve bir ikinci maddeden olusur. Bazi uygulamalarda, birinci maddenin karisimdaki ikinci maddeye orani, agirlikça yaklasik 1:10 ila yaklasik 10:1'dir. Örnegin, karisimdaki birinci maddenin ikinci maddeye orani, agirlikça yaklasik 1:1'dir. Baska örneklerde, birinci maddenin ikinci maddeye orani, agirlikça yaklasik 1:3'tür. Bazi baska örneklerde, birinci maddenin ikinci maddeye orani, agirlikça yaklasik 1:6'dir. Bazi baska örneklerde, birinci maddenin ikinci maddeye orani, agirlikça yaklasik 2:3'tür. Bazi uygulamalarda, birinci madde bir CFTR düzelticisidir. Örnegin, ilk madde, (R)-l-(2,2-diflorobenzo[d][1,3]dioksol-5- il)-N-(l-(2,3-dihidroksipropil)-6-floro-2-(l-hidroksi-Z- metilpropan-Z-il)-1H-indol-5-il)siklopropankarboksamit'tir. Bazi uygulamalarda, ikinci madde bir CFTR potansiyatörüdür. Örnegin, ikinci madde, N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5- hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksokinolin-3-karboksamit'tir. Bazi uygulamalarda, birinci madde bir CFTR düzelticidir ve ikinci madde bir CFTR potansiyatörüdür. Örnegin, ilk madde, (R)-1-(2,2-diflorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)-N-(1-(2,3- dihidroksipropil)-6-floro-2-(1-hidroksi-Z-metilpropan-2-il)- 1H-indol-5-il)siklopropankarboksamit ve ikinci madde, N-[2,4- bis(1,l-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-l,4-dihidro-4- Bazi uygulamalar ayrica, nozül içinden cebredilmeden önce karisimin filtrelenmesini içerir. Bu tip bir filtreleme, uygun bir gözenek büyüklügüne (örnegin 20 um veya daha az) sahip herhangi bir uygun filtre ortami kullanilarak gerçeklestirilebilir. Bazi uygulamalar ayrica, nozüle girerken karisima isi uygulanmasini içerir. Bu isitma herhangi bir uygun isitma elemani kullanilarak gerçeklestirilebilir. Bazi uygulamalarda, nozül bir giris ve bir çikis içerir ve giris, çözücünün kaynama noktasindan daha düsük bir sicakliga isitilir. Örnegin, giris yaklasik 90 °C ila yaklasik 150 °C arasindaki bir sicakliga isitilir. Bazi uygulamalarda, karisim nozülden basinçli bir gaz ile cebredilir. Uygun basinçli gaz örnekleri, birinci maddeye, ikinci maddeye ve çözücüye karsi inert olan basinçli gazlari içerir. Bir örnekte, basinçli gaz dogal nitrojen içerir. Bazi uygulamalarda, basinçli gaz yaklasik 90 psi ila yaklasik 150 psi arasinda pozitif bir basinca sahiptir. Bazi uygulamalar ayrica püskürterek kurutulmus dispersiyonun kurutulmasini içerir. Örnegin, püskürterek kurutulan dispersiyon, düsük basinç altinda kurutulur. Diger örneklerde, püskürterek kurutulan dispersiyon, yaklasik 50 °C ila yaklasik 100 °C arasindaki bir sicaklikta kurutulur. Bazi uygulamalarda, çözücü bir polar organik çözücü içerir. Polar organik çözücülerin örnekleri arasinda metiletil keton, THF, DCM, metanol veya IPA veya bunlarin herhangi bir kombinasyonu, örnegin DGM/metanol bulunur. Diger örneklerde, çözücü ayrica su içerir. Diger örneklerde, çözücü ayrica su içerir. Örnegin, çözücü metiletil keton/su, THF/su veya metiletil keton/su/IPA olabilir. Örnegin, polar organik çözücünün suya orani hacimce yaklasik 70:30 ila yaklasik 95:5 arasindadir. Diger durumlarda, polar organik çözücünün suya orani hacimce yaklasik 90:10'dur. Mevcut bulusun bir baska görünümü, asagidakileri kapsayan püskürtülerek kurutulmus bir dispersiyonu üretme yöntemi sunmaktadir: (I) bir çözücü ve çok sayida terapötik maddeden olusan bir karisim. saglamak; ve (ii) püskürtmeli kurutma kosullari altinda püskürtülerek kurutulmus bir dispersiyonu üretmek için karisimi bir nozülden disariya cebretmek. Bazi uygulamalarda, çok sayida terapötik madde, bir birinci madde ve bir ikinci maddeden olusur. Bazi uygulamalarda, birinci maddenin karisimdaki ikinci maddeye orani, agirlikça yaklasik 1:10 ila yaklasik 10:1'dir. Örnegin, karisimdaki birinci maddenin ikinci maddeye orani, agirlikça yaklasik 1:1'dir. Baska örneklerde, birinci maddenin ikinci maddeye orani, agirlikça yaklasik 1:3'tür. Bazi baska örneklerde, birinci maddenin ikinci maddeye orani, agirlikça yaklasik 1:6'dir. Bazi baska örneklerde, birinci maddenin ikinci maddeye orani, agirlikça yaklasik 2:3'tür. Bazi uygulamalarda, birinci madde bir CFTR düzelticisidir. Örnegin, ilk madde, (R)-l-(2,2-diflorobenzo[d][1,3]dioksol-5- il)-N-(l-(2,3-dihidroksipropil)-6-floro-2-(l-hidroksi-Z- metilpropan-Z-il)-lH-indol-S-il)siklopropankarboksamit'tir. Bazi uygulamalarda, ikinci madde bir CFTR potansiyatörüdür. Örnegin, ikinci madde, N-[2,4-bis(l,l-dimetiletil)-5- hidroksifenil]-l,4-dihidro-4-oksokinolin-3-karboksamit'tir. Bazi uygulamalarda, birinci madde bir CFTR düzelticidir ve ikinci madde bir CFTR potansiyatörüdür. Örnegin, ilk madde, (R)-l-(2,2-diflorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)-N-(1-(2,3- dihidroksipropil)-6-floro-2-(l-hidroksi-Z-metilpropan-Z-il)- lH-indol-S-il)siklopropankarboksamit ve ikinci madde, N-[2,4- bis(l,l-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-l,4-dihidro-4- Bazi uygulamalar ayrica, nozül içinden cebredilmeden önce karisimin filtrelenmesini içerir. Bu tip bir filtreleme, uygun bir gözenek büyüklügüne (örnegin 20 um veya daha az) sahip herhangi bir uygun filtre ortami kullanilarak gerçeklestirilebilir. Bazi uygulamalar ayrica, nozüle girerken karisima isi uygulanmasini içerir. Bu isitma herhangi bir uygun isitma elemani kullanilarak gerçeklestirilebilir. Bazi uygulamalarda, nozül bir giris ve bir çikis içerir ve giris, çözücünün kaynama noktasindan daha düsük bir sicakliga isitilir. Örnegin, giris yaklasik 90 °C ila yaklasik 150 °C arasindaki bir sicakliga isitilir. Bazi uygulamalarda, karisim nozülden basinçli bir gaz ile cebredilir. Uygun basinçli gaz örnekleri, birinci maddeye, ikinci maddeye ve çözücüye karsi inert olan basinçli gazlari içerir. Bir örnekte, basinçli gaz dogal nitrojen içerir. Bazi uygulamalarda, basinçli gaz yaklasik 90 psi ila yaklasik 150 psi arasinda pozitif bir basinca sahiptir. Bazi uygulamalar ayrica püskürterek kurutulmus dispersiyonun kurutulmasini içerir. Örnegin, püskürterek kurutulan dispersiyon, düsük basinç altinda kurutulur. Diger örneklerde, püskürterek kurutulan dispersiyon, yaklasik 50 °C ila yaklasik 100 °C arasindaki bir sicaklikta kurutulur. Bazi uygulamalarda, çözücü bir polar organik çözücü içerir. Polar organik çözücülerin örnekleri arasinda metiletil keton, THF, DCM, metanol veya IPA veya bunlarin herhangi bir kombinasyonu bulunur. Diger örneklerde, çözücü ayrica su içerir. Diger örneklerde, çözücü ayrica su içerir. Örnegin, çözücü metiletil keton/su, THF/su veya metiletil keton/su/IPA olabilir. Örnegin, polar organik çözücünün suya orani hacimce yaklasik 70:30 ila yaklasik 95:5 arasindadir. Diger durumlarda, polar organik çözücünün suya orani hacimce yaklasik 90:10'dur. Mevcut bulusun bir baska görünümü, (i) bir karisim bir nozül içerisinden püskürtmek, burada karisim çok sayida terapötik madde ve bir çözücü ihtiva eder; ve (ii) çok sayida terapötik madde ihtiva eden bir parçacik üretmek için karisimi püskürtmeli kurutma kosullari altinda bir nozül içerisinden cebretmeyi ihtiva eden bir püskürtülerek kurutulmus bir dispersiyon üretme yöntemi. Bazi uygulamalarda, çok sayida terapötik madde, bir birinci madde ve bir ikinci madde içerir. Diger uygulamalarda, çok sayida terapötik madde, bir birinci madde ve bir ikinci maddeden olusur. Bazi uygulamalarda, birinci maddenin karisimdaki ikinci maddeye orani, agirlikça yaklasik 1:10 ila yaklasik 10:1'dir. Örnegin, karisimdaki birinci maddenin ikinci maddeye orani, agirlikça yaklasik 1:1'dir. Baska örneklerde, birinci maddenin ikinci maddeye orani, agirlikça yaklasik 1:3'tür. Bazi baska örneklerde, birinci maddenin ikinci maddeye orani, agirlikça yaklasik 1:6'dir. Bazi baska örneklerde, birinci maddenin ikinci maddeye orani, agirlikça yaklasik 2:3'tür. Bazi uygulamalarda, birinci madde bir CFTR düzelticisidir. Örnegin, ilk madde, (R)-l-(2,2-diflorobenzo[d][l,3]dioksol-5- il)-N-(l-(2,3-dihidroksipropil)-6-floro-2-(l-hidroksi-Z- metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)siklopropankarboksamit'tir. Bazi uygulamalarda, ikinci madde bir CFTR potansiyatörüdür. Örnegin, ikinci madde, N-[2,4-bis(l,l-dimetiletil)-5- hidroksifenil]-l,4-dihidro-4-oksokinolin-3-karboksamit'tir. Bazi uygulamalarda, birinci madde bir CFTR düzelticidir ve ikinci madde bir CFTR potansiyatörüdür. Örnegin, ilk madde, (R)-l-(2,2-diflorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)-N-(l-(2,3- dihidroksipropil)-6-floro-2-(l-hidroksi-2-metilpropan-2-il)- lH-indol-S-l)siklopropankarboksamit ve ikinci madde, N-[2,4- bis(l,l-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-l,4-dihidro-4- Bazi uygulamalar ayrica, nozül içinden cebredilmeden önce karisimin filtrelenmesini içerir. Bu tip bir filtreleme, uygun bir gözenek büyüklügüne (örnegin 20 um veya daha az) sahip herhangi bir uygun filtre ortami kullanilarak gerçeklestirilebilir. Bazi uygulamalar ayrica, nozüle girerken karisima isi uygulanmasini içerir. Bu isitma herhangi bir uygun isitma elemani kullanilarak gerçeklestirilebilir. Bazi uygulamalarda, nozül bir giris ve bir çikis içerir ve giris, çözücünün kaynama noktasindan daha düsük bir sicakliga isitilir. Örnegin, giris yaklasik 90 °C ila yaklasik 150 °C arasindaki bir sicakliga isitilir. Bazi uygulamalarda, karisim nozülden basinçli bir gaz ile cebredilir. Uygun basinçli gaz örnekleri, birinci maddeye, ikinci maddeye ve çözücüye karsi inert olan basinçli gazlari içerir. Bir örnekte, basinçli gaz dogal nitrojen içerir. Bazi uygulamalarda, basinçli gaz yaklasik 90 psi ila yaklasik 150 psi arasinda pozitif bir basinca sahiptir. Bazi uygulamalar ayrica püskürterek kurutulmus dispersiyonun kurutulmasini içerir. Örnegin, püskürterek kurutulan dispersiyon, düsük basinç altinda kurutulur. Diger örneklerde, püskürterek kurutulan dispersiyon, yaklasik 50 °C ila yaklasik lOO °C arasindaki bir sicaklikta kurutulur. Bazi uygulamalarda, çözücü bir polar organik çözücü içerir. Polar organik çözücülerin örnekleri arasinda metiletil keton, THF, DCM, metanol veya IPA veya bunlarin herhangi bir kombinasyonu, örnegin DCM/metanol bulunur. Diger örneklerde, çözücü ayrica su içerir. Diger örneklerde, çözücü ayrica su içerir. Örnegin, çözücü metiletil keton/su, THF/su veya metiletil keton/su/IPA olabilir. Örnegin, polar organik çözücünün suya orani hacimce yaklasik 70:30 ila yaklasik 95:5 arasindadir. Diger durumlarda, polar organik çözücünün suya orani hacimce yaklasik 90:10'dur. Mevcut bulusun bir baska görünümü, çok sayida terapötik madde ihtiva eden püskürtmeyle kurutulmus bir dispersiyon saglar, burada dispersiyon büyük ölçüde polimer içermez ve burada püskürtülerek kurutulmus dispersiyon (i) aslen çok sayida terapötik madde ve bir çözücüden olusan bir karisim saglamak; ve (ii) püskürtülerek kurutulmus dispersiyonu üretmek için karisimi bir nozül içerisinden püskürtmeli kurutma kosullari altinda cebretmek yoluyla üretilir. Bazi uygulamalarda, çok sayida terapötik madde, bir birinci madde ve bir ikinci madde içerir. Bazi uygulamalarda, çok sayida terapötik madde, bir birinci madde ve bir ikinci maddeden olusur. Bazi uygulamalarda, birinci maddenin karisimdaki ikinci maddeye orani, agirlikça yaklasik 1:10 ila yaklasik 10:1'dir. Örnegin, karisimdaki birinci maddenin ikinci maddeye orani, agirlikça yaklasik l:l'dir. Baska örneklerde, birinci maddenin ikinci maddeye orani, agirlikça yaklasik 1:3'tür. Bazi baska örneklerde, birinci maddenin ikinci maddeye orani, agirlikça yaklasik 1:6'dir. Bazi baska örneklerde, birinci maddenin ikinci maddeye orani, agirlikça yaklasik 2:3'tür. Bazi uygulamalarda, birinci madde bir CFTR düzelticisidir. Örnegin, ilk madde, (R)-l-(2,2-diflorobenzo[d][l,3]dioksol-5- il)-N-(l-(2,3-dihidroksipropil)-6-floro-2-(l-hidroksi-Z- metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)siklopropankarboksamit'tir. Bazi uygulamalarda, ikinci madde bir CFTR potansiyatörüdür. Örnegin, ikinci madde, N-[2,4-bis(l,l-dimetiletil)-5- hidroksifenil]-l,4-dihidro-4-oksokinolin-3-karboksamit'tir. Bazi uygulamalarda, birinci madde bir CFTR düzelticidir ve ikinci madde bir CFTR potansiyatörüdür. Örnegin, ilk madde, (R)-l-(2,2-diflorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)-N-(l-(2,3- dihidroksipropil)-6-floro-2-(l-hidroksi-2-metilpropan-2-il)- lH-indol-S-il)siklopropankarboksamit ve ikinci madde, N-[2,4- bis(l,l-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-l,4-dihidro-4- Bazi uygulamalar ayrica, nozül içinden cebredilmeden önce karisimin filtrelenmesini içerir. Bu tip bir filtreleme, uygun bir gözenek büyüklügüne (örnegin 20 um veya daha az) sahip herhangi bir uygun filtre ortami kullanilarak gerçeklestirilebilir. Bazi uygulamalar ayrica, nozüle girerken karisima isi uygulanmasini içerir. Bu isitma herhangi bir uygun isitma elemani kullanilarak gerçeklestirilebilir. Bazi uygulamalarda, nozül bir giris ve bir çikis içerir ve giris, çözücünün kaynama noktasindan daha düsük bir sicakliga isitilir. Örnegin, giris yaklasik 90 °C ila yaklasik 150 °C arasindaki bir sicakliga isitilir. Bazi uygulamalarda, karisim nozülden basinçli bir gaz ile cebredilir. Uygun basinçli gaz örnekleri, birinci maddeye, ikinci maddeye ve çözücüye karsi inert olan basinçli gazlari içerir. Bir örnekte, basinçli gaz dogal nitrojen içerir. Bazi uygulamalarda, basinçli gaz yaklasik 90 psi ila yaklasik 150 psi arasinda pozitif bir basinca sahiptir. Bazi uygulamalar ayrica püskürterek kurutulmus dispersiyonun kurutulmasini içerir. Örnegin, püskürterek kurutulan dispersiyon, düsük basinç altinda kurutulur. Diger örneklerde, püskürterek kurutulan dispersiyon, yaklasik 50 °C ila yaklasik lOO °C arasindaki bir sicaklikta kurutulur. Bazi uygulamalarda, çözücü bir polar organik çözücü içerir. Polar organik çözücülerin örnekleri arasinda metiletil keton, THF, DCM, metanol veya IPA veya bunlarin herhangi bir kombinasyonu, örnegin DCM/metanol bulunur. Diger örneklerde, çözücü ayrica su içerir. Diger örneklerde, çözücü ayrica su içerir. Örnegin, çözücü metiletil keton/su, THF/su veya metiletil keton/su/IPA olabilir. Örnegin, polar organik çözücünün suya orani hacimce yaklasik 70:30 ila yaklasik 95:5 arasindadir. Diger durumlarda, polar organik çözücünün suya orani hacimce yaklasik 90:10'dur. Mevcut bulusun bir baska görünümü, çok sayida terapötik maddeden olusan püskürtmeyle kurutulmus bir dispersiyon saglamaktadir, burada dispersiyon MJ çok sayida terapötik madde ve bir çözücüden olusan bir karisim saglamak; ve (ii) püskürtülerek kurutulmus dispersiyonu üretmek için karisimi bir nozül içerisinden püskürtmeli kurutma kosullari altinda cebretmek suretiyle üretilir. Bazi uygulamalarda, çok sayida terapötik madde, bir birinci madde ve bir ikinci maddeden olusur. Bazi uygulamalarda, birinci maddenin karisimdaki ikinci maddeye orani, agirlikça yaklasik 1:10 ila yaklasik 10:1'dir. Örnegin, karisimdaki birinci maddenin ikinci maddeye orani, agirlikça yaklasik lzl'dir. Baska örneklerde, birinci maddenin ikinci maddeye orani, agirlikça yaklasik 1:3'tür. Bazi baska örneklerde, birinci maddenin ikinci maddeye orani, agirlikça yaklasik l:6'dir. Bazi baska örneklerde, birinci maddenin ikinci maddeye orani, agirlikça yaklasik 2:3'tür. Bazi uygulamalarda, birinci madde bir CFTR düzelticisidir. Örnegin, ilk madde, (R)-l-(2,2-diflorobenzo[d][1,3]dioksol-5- il)-N-(l-(2,3-dihidroksipropil)-6-floro-2-(l-hidroksi-Z- metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)siklopropankarboksamit'tir. Bazi uygulamalarda, ikinci madde bir CFTR potansiyatörüdür. Örnegin, ikinci madde, N-[2,4-bis(l,l-dimetiletil)-5- hidroksifenilJ-l,4-dihidro-4-oksokinolin-3-karboksamit'tir. Bazi uygulamalarda, birinci madde bir CFTR düzelticidir ve ikinci madde bir CFTR potansiyatörüdür. Örnegin, ilk madde, (R)-l-(2,2-diflorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)-N-(1-(2,3- dihidroksipropil)-6-floro-2-(l-hidroksi-2-metilpropan-2-il)- lH-indol-S-il)siklopropankarboksamit ve ikinci madde, N-[2,4- bis(l,l-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4- Bazi uygulamalar ayrica, nozül içinden cebredilmeden önce karisimin filtrelenmesini içerir. Bu tip bir filtreleme, uygun bir gözenek büyüklügüne (örnegin 20 um veya daha az) sahip herhangi bir uygun filtre ortami kullanilarak gerçeklestirilebilir. Bazi uygulamalar ayrica, nozüle girerken karisima isi uygulanmasini içerir. Bu isitma herhangi bir uygun isitma elemani kullanilarak gerçeklestirilebilir. Bazi uygulamalarda, nozül bir giris ve bir çikis içerir ve giris, çözücünün kaynama noktasindan daha düsük bir sicakliga isitilir. Örnegin giris, yaklasik 90 °C ila yaklasik 150 °C arasindaki bir sicakliga isitilir. Bazi uygulamalarda, karisim nozülden basinçli bir gaz ile cebredilir. Uygun basinçli gaz Örnekleri, birinci maddeye, ikinci maddeye ve çözücüye karsi inert olan basinçli gazlari içerir. Bir örnekte, basinçli gaz dogal nitrojen içerir. Bazi uygulamalarda, basinçli gaz yaklasik 90 psi ila yaklasik 150 psi arasinda pozitif bir basinca sahiptir. Bazi uygulamalar ayrica püskürterek kurutulmus dispersiyonun kurutulmasini içerir. Örnegin, püskürterek kurutulan dispersiyon, düsük basinç altinda kurutulur. Diger örneklerde, spreyle kurutulan dispersiyon, yaklasik 50 °C ila yaklasik 100 °C arasindaki bir sicaklikta kurutulur. Bazi uygulamalarda, çözücü bir polar organik çözücü içerir. Polar organik çözücülerin örnekleri arasinda metiletil keton, THF, DCM, metanol veya IPA veya bunlarin herhangi bir kombinasyonu bulunur. Diger örneklerde, çözücü ayrica su içerir. Diger örneklerde, çözücü ayrica su içerir. Örnegin, çözücü metiletil keton/su, THF/su veya metiletil keton/su/IPA olabilir. Örnegin, polar organik çözücünün suya orani hacimce yaklasik 70:30 ila yaklasik 95:5 arasindadir. Diger durumlarda, polar organik çözücünün suya orani hacimce yaklasik 90:10'dur. Mevcut bulusun bir baska görünümü, bir parçacik ihtiva eden püskürtülerek kurutulmus bir dispersiyon saglamaktadir, burada parçacik çok sayida terapötik madde ihtiva eder ve parçacik büyük ölçüde polimer içermez ve burada püskürtülerek kurutulmus dispersiyon (i) bir karisim bir nozül içerisinden püskürtmek, burada karisim çok sayida terapötik madde ve bir çözücü ihtiva eder ve (ii) püskürtülerek kurutulmus dispersiyonu üretmek için karisimi bir nozül içerisinden cebretmek suretiyle üretilir. Bazi uygulamalarda, çok sayida terapötik madde, bir birinci madde ve bir ikinci madde içerir. Bazi uygulamalarda, çok sayida terapötik madde, bir birinci madde ve bir ikinci maddeden olusur. Bazi uygulamalarda, birinci maddenin karisimdaki ikinci maddeye orani, agirlikça yaklasik lle ila yaklasik 10:1'dir. Örnegin, karisimdaki birinci maddenin ikinci maddeye orani, agirlikça yaklasik lzl'dir. Baska örneklerde, birinci maddenin ikinci maddeye orani, agirlikça yaklasik 1:3'tür. Bazi baska örneklerde, birinci maddenin ikinci maddeye orani, agirlikça yaklasik 1:6'dir. Bazi baska örneklerde, birinci maddenin ikinci maddeye orani, agirlikça yaklasik 2:3'tür. Bazi uygulamalarda, birinci madde bir CFTR düzelticisidir. Örnegin, ilk madde, (R)-l-(2,2-diflorobenzo[d][1,3]dioksol-5- il)-N-(1-(2,3-dihidroksipropil)-6-floro-2-(1-hidroksi-2- metilpropan-Z-il)-lH-indol-S-il)siklopropankarboksamit'tir. Bazi uygulamalarda, ikinci madde bir CFTR potansiyatörüdür. Örnegin, ikinci madde, N-[2,4-bis(l,l-dimetiletil)-5- hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksokinolin-3-karboksamit'tir. Bazi uygulamalarda, birinci madde bir CFTR düzelticidir ve ikinci madde bir CFTR potansiyatörüdür. Örnegin, ilk madde, (R)-l-(2,2-diflorobenzo[d][l,3]dioksol-5-il)-N-(l-(2,3- dihidroksipropil)-6-floro-2-(l-hidroksi-Z-metilpropan-Z-il)- lH-indol-S-il)siklopropankarboksamit ve ikinci madde, N-[2,4- bis(l,l-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4- Bazi uygulamalar ayrica, nozül içinden cebredilmeden önce karisimin filtrelenmesini içerir. Bu tip bir filtreleme, uygun bir gözenek büyüklügüne (örnegin 20 um veya daha az) sahip herhangi bir uygun filtre ortami kullanilarak gerçeklestirilebilir. Bazi uygulamalar ayrica, nozüle girerken karisima isi uygulanmasini içerir. Bu isitma herhangi bir uygun isitma elemani kullanilarak gerçeklestirilebilir. Bazi uygulamalarda, nozül bir giris ve bir çikis içerir ve giris, çözücünün kaynama noktasindan daha düsük bir sicakliga isitilir. Örnegin, giris yaklasik 90 °C ila yaklasik 150 °C arasindaki bir sicakliga isitilir. Bazi uygulamalarda, karisim nozülden basinçli bir gaz ile cebredilir. Uygun basinçli gaz örnekleri, birinci maddeye, ikinci maddeye ve çözücüye karsi inert olan basinçli gazlari içerir. Bir örnekte, basinçli gaz dogal nitrojen içerir. Bazi uygulamalarda, basinçli gaz yaklasik 90 psi ila yaklasik 150 psi arasinda pozitif bir basinca sahiptir. Bazi uygulamalar ayrica püskürterek kurutulmus dispersiyonun kurutulmasini içerir. Örnegin, püskürterek kurutulan dispersiyon, düsük basinç altinda kurutulur. Diger örneklerde, püskürterek kurutulan dispersiyon, yaklasik 50 °C ila yaklasik 100 °C arasindaki bir sicaklikta kurutulur. Bazi uygulamalarda, Çözücü bir polar organik çözücü içerir. Polar organik çözücülerin örnekleri arasinda metiletil keton, THF, DCM, metanol veya IPA veya bunlarin herhangi bir kombinasyonu bulunur. Diger örneklerde, çözücü ayrica su içerir. Diger örneklerde, çözücü ayrica su içerir. Örnegin, çözücü metiletil keton/su, THF/su veya metiletil keton/su/IPA olabilir. Örnegin, polar organik çözücünün suya orani hacimce yaklasik 70:30 ila yaklasik 9525 arasindadir. Diger durumlarda, polar organik çözücünün suya orani hacimce yaklasik 90:10'dur. Bazi uygulamalarda, büyük ölçüde polimer içermeyen amorf Bilesik 1 ve Bilesik 2 ihtiva eden bir bilesim, püskürtmeli olmayan kurutma teknikleriyle, örnegin, örnegin, kriyo ögütme/kriyo dövme teknikleriyle hazirlanabilir. Sekil 4 (üstte), burada tarif edilen püskürtülerek kurutma teknikleri ve kriyo ögütme/kriyo çekme teknikleri ile hazirlanan, büyük ölçüde polimer içermeyen, amorf Bilesik 1 ve Bilesik 2 arasindaki C spektrumlarinin özdese yakin bir bindirmesini açiklamaktadir. Mevcut örnekte, Bilesik 1 ve Bilesik 2 örneginin agirlikça bir 121 orani, 100 dakika boyunca 15 saykil/dakika'da sivi nitrojen sicakliklarinda kriyo olarak ögütülmüs/kriyo olarak çekilmistir. Amorf Bilesik 1 ve Bilesik 2'yi içeren bir bilesim, sicak eriyik ekstrüzyon teknikleriyle de hazirlanabilir. C. Büyük Ölçüde Polimer Içermeyen Püskürtülerek Kurutulmus Dispersiyonlarin Faydali Özellikleri Mevcut bulus, bir terapötik maddenin bir baskasinin varliginda fiziksel stabilite ve çözünme hizlari gibi özelliklerinin gelistirildigi bilesimleri ele almaktadir. Örnegin, birbirlerinin mevcudiyetinde Bilesik 1 ve Bilesik 2, beklenmedik bir sekilde, tek tek formülasyonlara göre gelismis özellikler göstermektedir. Sekil 9, tok halde simüle edilmis bagirsak sivisindaki (FedSIF) Bilesik l'in akiskan stabilitesini göstermektedir. Düz lzl koSDD olarak etiketlenmis çubuk seti, mevcut bulusta ele alinan büyük ölçüde polimer içermeyen Bilesik 1 ve Bilesik 2'nin düz koSDD'sidir. Y ekseni, mg/ml cinsinden Bilesik l'in konsantrasyonunu ve x ekseni boyunca her çubuk, zamani temsil eder: 0,5 saat, 1 saat, Mevcut bulusun Bilesik 1. ve Bilesik 2'sinin düz koSDD'si içinde Bilesik l'in 72 saat zarfindaki stabilitesi, HPMCAS polimerli agirlikça %50 SDD içindeki tek basina Bilesik 1 olan Bilesik l SDD'si (%50 HPMCAS) olarak etiketlenmis çesitli çubuk grafikleriyle karsilastirilmistir. Bu polimerin yoklugunda böyle bir stabilitenin elde edilmesi sasirticidir, çünkü stabil bir püskürtülerek kurutulmus dispersiyon elde etmek için teknikte bir polimere ihtiyaç duyuldugu düsünülmektedir. Daha büyük ve daha tutarli stabilite elde edilmis olmasi gerçekten beklenmedik bir durum olmustur. Bu tür püskürtülerek kurutulmus dispersiyonlar yüksek ilaç yüklü formülasyonlar için avantajli olacaktir, çünkü daha fazla ilaç ilave hacimde bir polimer olmaksizin formüle edilebilir. Sekil lO'daki benzer deney setinde görülebilecegi gibi, ayni beklenmedik olgular Bilesik 2 için mevcuttur. Sekil 10, mevcut bulusun FedSIF bilesimlerinde Bilesik 2'nin akiskanlik stabilitesini göstermektedir. Düz lzl koSDD olarak etiketlenmis çubuk seti, mevcut bulusta ele alinan büyük ölçüde polimer içermeyen Bilesik 1 ve Bilesik 2'nin düz koSDD'sidir. Sekil 9'daki Bilesik l'de oldugu gibi, HPMCAS polimerli agirlikça %20 SDD içindeki tek basina Bilesik 2 olan Bilesik 2 SDD'si (%20 HPMCAS) olarak etiketlenmis çesitli çubuk grafikleriyle karsilastirilan mevcut bulusun Bilesik 1 ve Bilesik 2'sinin düz koSDD'si içindeki Bilesik 2'nin 72 saat zarfindaki artan stabilitesi görülebilir. Ayrica çözeltide artan fiziksel dayanikliliga ek olarak, mevcut bulusun bilesimlerindeki Bilesik 2 beklenmedik sekilde artan çözünme hizlarina sahiptir. Sekil 11, Bilesik 1 ve Bilesik 2'nin birlikte düz püskürtmeyle kurutulmus dispersiyonunu ihtiva eden bir tablet (çemberler) için ve tek basina Bilesik 2'nin püskürtülerek kurutulmus bir dispersiyonunu ve polimeri (üçgenler) ihtiva eden bir tablet için çözünme hizi deneylerinin sonuçlarini göstermektedir. Bilesik 1 ve Bilesik 2'nin birlikte püskürtmeyle kurutulmus dispersiyonu, Bilesik 2'nin, Bilesik l'in yoklugunda, Bilesik 2'ye göre çözünme oranlarinda anlamli bir artisi göstermektedir. Artan çözünme hizi, Bilesik 2 için in vivo sekilde maruziyette istatistiksel olarak. anlamli artislara dönüsür. Tablo 1, tek basina Bilesik 2'ye ait bir tablete kiyasla mevcut bulusun Bilesik 1_ ve Bilesik 2'sinin temiz koSDD'sinin bir tabletindeki Bilesik 2 için köpek pK sonuçlarini göstermektedir. Nispi Geometrik " Karsilastirma Ozellik Ortalama Bilesik norm koSDD/Tekli 2 AUC ag. Bilesik 2, Bilesik l'in varliginda, maksimum konsantrasyon ve egri altindaki alan, tek basin Bilesik Z'ye göre, sirasiyla %73 ve %47 oraninda artar. Teoriyle sinirlanmaksizin, bulus sahipleri Bilesik 2'nin varliginda Bilesik 1'in, ortam içindeyken bile tamamen bireysel türler olarak davranmadiklari noktaya kadar beklenmedik bir sekilde etkilesime girdiklerini bildirmektedir. Sekil 1, Bilesik 1 ve Bilesik 2'nin birlikte düz püskürtmeyle kurutulmus dispersiyonunun bir l:1 XRPD paternini amorf bir varlik olarak göstermektedir. Sekil 2, Bilesik 1 ve Bilesik 2'nin bir lzl düz koSDD'sinin 124 °C'lik bir Tg'deki bir geçisi gösteren bir diferansiyel tarama kalorimetrisi (DSC) izini tasvir etmektedir. Ilginç bir sekilde Sekil 3, farkli bilesikler üzerindeki protonlar arasindaki spin difüzyon etkilesimlerini gösteren bir lzl Bilesik 1 ila Bilesik 2 birlikte düz püskürtmeyle kurutulmus dispersiyonun bir kati durum NMR spektrumlarini göstermektedir. Sekil 6, amorf bir varlik olarak Bilesik l ve Bilesik 2'nin l:3 bir düz koSDD'sinin bir XRPD paternini göstermektedir. Sekil 7, 155 °C'lik bir Tg'de bir geçis gösteren Bilesik 1 ve Bilesik 2'nin bir l:3 düz koSDD'sinin bir diferansiyel taramali kalorimetri (DSC) izini göstermektedir. KURUTULMUS DISPERSIYONLAR A. Püskürtülerek Kurutulmus Dispersiyonlar Büyük ölçüde polimer içermeyen daha önce tarif edilen uygulamalarin aksine, mevcut uygulamanin püskürtmeyle kurutulmus dispersiyonlari bir polimer içerebilir. Bilesik 1 veya Bilesik Z'den baslayarak, Bilesik 1 veya Bilesik 2'nin amorf formu, bir polimerin mevcut olmasi haricinde daha önce tarif edilen püskürtülerek kurutma yöntemleri ile hazirlanabilir. Amorf Bilesik 1 ve Bilesik 2 dahil olmak üzere kati dispersiyonlar ve bir polimer (veya kati halli tasiyici) ayrica buraya dahil edilmistir. Örnegin Bilesik 1 ve Bilesik 2, kati amorf bir dispersiyonun bir bileseni olarak amorf bilesikler olarak mevcuttur. Kati amorf dispersiyon, genellikle Bilesik 1 ve Bilesik 2 ve bir polimer içerir. Örnek polimerler arasinda, HPMC, HPMCAS veya PVP/VA. gibi pirrolidon içeren polimerler gibi selülozik polimerler bulunur. Bazi uygulamalarda, kati amorf dispersiyon bir veya daha fazla ilave eksipiyan, örnegin bir sürfaktan ihtiva eder. Bir uygulamada bir polimer, sulu ortamlarda çözünebilir. Polimerlerin çözünürlügü pH bagimsiz veya pH bagimli olabilir. Ikincisi bir veya daha fazla enterik polimeri içerir. "Enterik polimer" terimi, midenin daha asitli ortamina göre bagirsagin daha az asidik ortaminda tercihen çözülebilen bir polimere, örnegin, asidik sulu ortam içinde çözünmeyen fakat pH 5-6'nin üzerinde oldugunda çözünür olan bir polimere karsilik gelir. Uygun bir polimer kimyasal ve biyolojik olarak inert olmalidir. Kati dispersiyonlarin fiziksel stabilitesini gelistirmek için, polimerin cam geçis sicakligi (Tg) olabildigince yüksek olmalidir. Örnegin, polimerler, ilacin cam geçis sicakligina en azindan esit veya bundan daha büyük bir cam geçis sicakligina (yani, Bilesik 1) sahiptir. Diger polimerler, ilacin yaklasik 10 ila yaklasik 15 °C'si arasinda olan bir cam geçis sicakligina (yani, Bilesik l) sahiptir. Polimerlerin uygun cam geçis sicakligi örnekleri arasinda, en az yaklasik 90°C, en az yaklasik 95°C, en az yaklasik 100°C, en az yaklasik 105°C, en az yaklasik 110°C, en az yaklasik 115°C, en az yaklasik 120°C, en az yaklasik l25°C, en az yaklasik 130°C, en az yaklasik 135°C, en az yaklasik l40°C, en az yaklasik 145°C, en az yaklasik 150°C, en az yaklasik 155°C, en az yaklasik 160°C, en az yaklasik l65°C, en az yaklasik 170°C veya en az yaklasik 175°C (kuru sartlar altinda ölçülen sekilde) bulunur. Teori ile sinirlanmak istenmemekle birlikte, altta yatan mekanizmanin, daha yüksek bir Tg'ye sahip olan bir polimerin genellikle oda sicakliginda daha düsük moleküler hareketlilige sahip oldugu ve bunun da amorf kati dispersiyonun fiziksel stabilitesini stabilize etmede önemli bir faktör olabilecegine inanilmaktadir. Ayrica, polimerlerin higroskopikitesi örnegin, yaklasik amaciyla, bir polimerin veya bilesimin higroskopisitesi yaklasik %60 nispi nemde karakterize edilir. Bazi tercih edilen uygulamalarda, polimer yaklasik %lO'den daha az su absorpsiyona, örnegin yaklasik %9'den daha az, yaklasik %8'den daha az, yaklasik %7'den daha az, yaklasik %6'dan daha az, yaklasik %S'ten daha az, yaklasik %4'ten daha az, yaklasik sahiptir. Higroskopisite ayrica kati dispersiyonlarin fiziksel stabilitesini de etkileyebilir. Genel olarak, polimerlerde adsorbe edilen nem, polimerlerin Tg'sini ve sonuçta ortaya çikan kati dispersiyonlari büyük ölçüde azaltabilir, bu da yukarida tarif edilen sekilde kati dispersiyonlarin fiziksel stabilitesini daha da azaltacaktir. Bir uygulamada, polimer bir veya daha fazla suda çözünür polimer(ler) veya kismen suda çözünür polimer(ler)dir. Suda çözünür veya kismi olarak suda çözünür polimerler arasinda, bunlarla sinirli kalmamak kaydiyla, selüloz türevleri (örnegin, hidroksipropilmetilselüloz (HPMC), hidroksipropilselüloz (HPC)) veya etilselüloz; polivinilpirrolidonler (PVP); polietilen glikoller (PEG); polivinil alkoller (PVA): akrilatlar, örnegin polimetakrilat (örnegin, Eudragitß E); siklodekstrinler (örnegin, ß- siklodekstin) ve kopolimerler ve örnegin PVP-VA (polivinilpirollidon-vinil asetat) dahil olmak üzere bunun türevleri bulunur. Bazi uygulamalarda, polimer, hidroksipropilmetilselüloz (HPMC), örnegin HPMC E50, HPMC E15 veya HPMC E3'tür. Burada tartisildigi gibi, polimer bir pH-bagimli enterik polimer olabilir. Böyle pH-bagimli enterik polimerler arasinda, bunlarla sinirli kalmamak kaydiyla, selüloz türevleri (örnegin, selüloz asetat ftalat (CAP)), hidroksipropil metil seluloz ftalatlar (HPMCP), hidroksipropil metil selüloz asetat süksinat (HPMCAS), karboksimetilselüloz (CMC) veya bunlarin bir tuzu (örnegin, bir sodyum tuzu örnegin (CMC-Na)); selüloz asetat trimellitat (CAT), hidroksipropilselüloz asetat ftalat (HPCAP), hidroksipropilmetil-selüloz asetat ftalat (HPMCAP) ve metilselüloz asetat ftalat (MCAP) veya polimetakrilatlar (örnegin, Eudragit® S) bulunur. Bazi uygulamalarda polimer, hidroksipropil metil selüloz asetat süksinattir (HPMCAS). Bazi uygulamalarda polimer, hidroksipropil metil selüloz asetat süksinat HG derecesidir (HPMCAS-HG). Yine bir baska uygulamada polimer, bir polivinilpirrolidon ko-polimer, örnegin, avinilpirrolidon/vinil asetat ko- polimerdir (PVP/VA). Bilesik l'in bir polimerle, örnegin bir HPMC, HPMCAS veya PVP/VA polimeri ile bir kati dispersiyonu olusturdugu uygulamalarda, kati dispersiyonun toplam agirligina göre polimer agirlikça yaklasik %0,1 ila %99 arasindadir. Aksi belirtilmedikçe, bir dispersiyon içerisinde tarif edilen sekilde ilaç, polimer ve diger yardimci maddelerin yüzdeleri agirlik yüzdeleri olarak verilir. Polimer miktari tipik olarak en az yaklasik %20 ve tercihen en az yaklasik %30, örnegin, en az yaklasik %35, en az yaklasik %40, en az yaklasik %45 veya yaklasik %50'dir (Örnegin, %49,5). Miktar, tipik olarak yaklasik %99 veya daha az, ve tercihen yaklasik %80 veya daha az, örnegin yaklasik %75 veya daha az, yaklasik %70 veya daha az, yaklasik %65 veya daha az, yaklasik %60 veya daha az veya yaklasik %55 veya daha azdir. Bir uygulamada polimer, dispersiyonun toplam agirliginin yaklasik %50'sine kadar (ve hatta daha spesifik olarak, yaklasik %40 ve %50'si, örnegin yaklasik %49'u, yaklasik %49,5 veya yaklasik %50'si gibi bir miktardadir. HPMCAS; AS-LF, AS-MF, AS-HF, AS-FG, AS-MG, AS-HG dahil olmak üzere farkli türlerde mevcuttur. Bu siniflarin her biri, asetat ve süksinatin ikame oranina göre degisir. Bazi uygulamalarda, Bilesik ]_ veya Bilesik 2 `ve polimer, kabaca esit miktarlarda mevcuttur, örnegin polimer ve ilacin her biri dispersiyonun yüzde agirliginin yaklasik yarisini teskil eder. Örnegin, polimer yaklasik %49,5 oraninda bulunur ve Bilesik 1 veya Bilesik 2, yaklasik %50 oraninda mevcuttur. Bir baska uygulamada, Bilesik 1 veya Bilesik 2, dispersiyonlarin agirlik yüzdesinin yarisindan daha büyük bir miktarda bulunur. Örnegin, polimer yaklasik %20 oraninda mevcuttur ve Bilesik 1 veya Bilesik 2, yaklasik %80 oraninda mevcuttur. Bazi uygulamalarda, Bilesik 1_ veya Bilesik 2 ve toplanan polimer, püskürtmeyle kurutmadan önce kati olmayan dispersiyonun toplam kati içerigin ag/ag %1 ila %20'sini olusturur. Bazi uygulamalarda, Bilesik 1 veya Bilesik 2 ve toplanan polimer, püskürtmeyle kurutmadan önce kati olmayan dispersiyonun toplam. kati içeriginin ag/ag %5 ila %15'ini olusturur. Bazi uygulamalarda, Bilesik 1 veya Bilesik 2 ve toplanan polimer, püskürtmeyle kurutmadan önce kati olmayan dispersiyonun toplam kati içeriginin yaklasik ag/ag %1l'ini olusturur. Bazi uygulamalarda, dispersiyon ayrica bir sürfaktan (ör., SLS) gibi diger küçük bilesenleri de içerir. Bazi uygulamalarda sürfaktan, dispersiyonun yaklasik %10'undan daha az, örnegin yaklasik %9'undan daha az, yaklasik %8'inden daha az, yaklasik daha az, yaklasik %2'sinden daha az, yaklasik %1 veya yaklasik Bir polimer içeren uygulamalarda, polimer kati dispersiyonu stabilize etmek için etkili bir miktarda bulunmalidir. Stabilizasyon, Bilesik 1 veya Bilesik 2'nin kristallesmesini inhibe etmeyi veya önlemeyi içerir. Bu stabilizasyon, Bilesik 1 veya Bilesik 2'nin amorftan kristalize forma dönüstürülmesini engelleyecektir. Örnegin, polimer Bilesik 1 veya Bilesik 2'nin en azindan bir kisminin, (örnegin, yaklasik yaklasik %70, yaklasik %75 veya daha fazlasi) amorf bir formdan bir kristal formuna dönüstürülmesini engelleyecektir. Stabilizasyon, örnegin, kati dispersiyonun cam geçis sicakliginin ölçülmesi ile, amorf malzemenin gevseme hizinin veya Bilesik 1 veya Bilesik 2'nin çözünürlügü veya biyoyararlaniminin ölçülmesi ile ölçülebilir. Bilesik 1 veya Bilesik 2 ile kombinasyon halinde kullanim için uygun polimerler, örnegin amorf bir kati seklinde dispersiyon gibi bir kati dispersiyon olusturmak için asagidaki özelliklerin bir veya daha fazlasina sahip olmalidir: Polimerin cam geçis sicakligi, Bilesik 1 veya Bilesik 2'nin cam geçis sicakligindan yaklasik 10-15°C'den daha düsük olmayan bir sicakliga sahip olmalidir. Bir durumda, polimerin cam geçis sicakligi, Bilesik 1 veya Bilesik 2'nin cam geçis sicakligindan daha büyüktür ve ilaç ürününün arzu edilen depolama sicakligindan genel olarak en az 50°C daha yüksektir. Örnegin, en az yaklasik lOO°C, en az yaklasik 105°C, en az yaklasik lO5°C, en az yaklasik llO°C, en az yaklasik 120°C, en az yaklasik 130°C, en az yaklasik 140°C, en az yaklasik 150°C, en az yaklasik 160°C, en az yaklasik 160°C veya daha fazla. Polimer, Bilesik 1 veya Bilesik 2'ninkine nispeten püskürtmeli kurutma prosesleri için uygun çözücüler içinde benzer veya daha iyi çözünürlüge sahip olmalidir. Bazi uygulamalarda, polimer Bilesik 1 veya Bilesik 2 olarak ayni çözücüler veya çözücü sistemlerin biri veya daha fazlasinda çözünecektir. Polimer, Bilesik 1 veya Bilesik 2 ile kombine edildiginde, örnegin kati bir dispersiyon veya sivi bir süspansiyonda, bir referans polimer ile birlestirildiginde ya Bilesik 1_ veya Bilesik 2'nin polimer yoklugunda çözünürlügüne nispeten ya da Bilesik 1 veya Bilesik 2'nin çözünürlügüne nispeten Bilesik 1'in sulu ve fizyolojik olarak nispi ortamlarda çözünürlügünü arttirmalidir. Örnegin polimer, kati bir amorf dispersiyondan veya bir sivi süspansiyondan kristal Bilesik 1 veya Bilesik Z'ye dönüsen. amorf› Bilesik ]_ veya Bilesik 2'nin miktarini azaltarak amorf Bilesik 1 veya Bilesik 2'nin çözünürlügünü arttirabilir. Polimer, amorf maddenin gevseme hizini azaltmalidir. Polimer, Bilesik 1 veya Bilesik 2'nin fiziksel ve/veya kimyasal stabilitesini arttirmalidir. Polimer, Bilesik 1 veya Bilesik 2'nin üretilebilirligini gelistirmelidir. Polimer, Bilesik 1 veya Bilesik 2'nin bir veya daha fazla islenme, uygulanma veya saklanma özelligini gelistirmelidir. Polimer, örnegin eksipiyanlar gibi diger farmasötik bilesenler ile olumsuz etkilesime girmemelidir. Bir aday polimerin (veya baska bir bilesenin) uygunlugu, amorf bir bilesim olusturmak için burada tarif edilen püskürterek kurutma yöntemleri (veya baska yöntemler) kullanilarak test edilebilir. Aday bilesim dayaniklilik, kristal olusumuna direnci veya diger özellikler açisindan karsilastirilabilir ve bir referans preparasyon ile, örnegin, bir düz amorf Bilesik 1 veya Bilesik 2'nin preparasyonu ile karsilastirilabilir. Örnegin, bir aday bilesim, çözücü aracili kristallestirmenin baslangiç zamanini inhibe edip etmedigini veya verilen bir zamanda kontrollü kosullar altinda en az %50, %75 veya %100 yüzde dönüsümü belirlemek için test edilebilir ve referans preparasyon veya bir aday bilesim kristal Bilesik 1 veya Bilesik 2'ye göreli olarak gelismis bir biyoyararlanim veya çözünürlüge sahip olup olmadigini belirlemek amaciyla test edilebilir. Mevcut uygulamanin püskürtülerek kurutulmus dispersiyonu daha önce tarif edilen sekilde bir sürfaktan içerebilir. Mevcut bulusun bir baska görünümü bir birinci terapötik madde ve ikinci bir terapötik madde ihtiva eden püskürtülerek kurutulmus bir dispersiyon saglamakta olup, burada ilk terapötik madde, bir CFTR düzelticisinin bir amorf formu ve ikinci terapötik madde, bir CFTR potansiyatörünün bir amorf formudur. Bazi uygulamalarda, ilk madde, (R)-l-(2,2- diflorobenzo[d][l,3]dioksol-5-il)-N-(l-(2,3- dihidroksipropil)-6-floro-2-(l-hidroksi-Z-metilpropan-Z-il)- lH-indol-S-il)siklopropankarboksamit'in bir amorf formudur. Bazi uygulamalarda, ikinci madde, N-[2,4-bis(l,l- dimetiletil)-S-hidroksifenil]-l,4-dihidro-4-oksokinolin-3- karboksamit'in bir amorf formudur. B. Püskürtülerek Kurutulmus Dispersiyonlarin Harmanlari Bir görünümde, mevcut bulus bir birinci püskürtülerek kurutulmus dispersiyon ve bir ikinci püskürtülerek kurutulmus dispersiyonun bir karisimini ihtiva eden farmasötik bir bilesim saglar, burada birinci püskürtülerek kurutulmus dispersiyon amorf (R)-l-(2,2-diflorobenzo[d][1,3]dioksol-5- il)-N-(l-(2,3-dihidroksipropil)-6-floro-2-(1-hidroksi-2- metilpropan-Z-il)-1H-indol-5-il)siklopropankarboksamit ihtiva eder ve ikinci püskürtülerek kurutulmus dispersiyon amorf N- oksokinolin-B-karboksamit ihtiva eder. Bazi uygulamalarda, farmasötik bilesim, amorf (R)-l-(2,2- diflorobenzo[d][l,3]dioksol-5-il)-N-(l-(2,3- dihidroksipropil)-6-floro-2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)- lH-indol-5-il)siklopropankarboksamidin amorf› N-[2,4-bis(1,l- dimetiletil)-5-hidroksifenil]-l,4-dihidro-4-oksokinolin-3- karboksamide agirlikça yaklasik 1210 ila yaklasik 10:l arasindaki bir oranini içerir. Örnegin, amorf (R)-1-(2,2- diflorobenzo[d][l,3]dioksol-5-il)-N-(l-(2,3- dihidroksipropil)-6-floro-2-(l-hidroksi-2-metilpropan-2-il)- lH-indol-S-il)siklopropankarboksamidin amorf` N-[2,4-bis(l,l- dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksokinolin-3- karboksamide agirlikça yaklasik lzl'lik oranini içerir. Diger örneklerde, amorf (R)-l-(2,2-diflorobenzo[d][1,3]dioksol-5- il)-N-(l-(2,3-dihidroksipropil)-6-floro-2-(l-hidroksi-Z- metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)siklopropankarboksamidin amorf N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4- dihidro-4-oksokinolin-3-karboksamide agirlikça yaklasik l:3'lük oranini içerir. Bazi örneklerde, amorf (R)-1-(2,2- diflorobenzo[d][l,3]dioksol-5-il)-N-(l-(2,3- dihidroksipropil)-6-floro-2-(l-hidroksi-2-metilpropan-2-il)- lH-indol-S-il)siklopropankarboksamidin amorf N-[2,4-bis(1,l- dimetiletil)-S-hidroksifenil]-l,4-dihidro-4-oksokinolin-3- karboksamide agirlikça yaklasik 1:6'lik oranini içerir. Bazi örneklerde, amorf (R)-l-(2,2-diflorobenzo[d][1,3]dioksol-5- il)-N-(l-(2,3-dihidroksipropil)-6-floro-2-(1-hidroksi-2- metilpropan-Z-il)-lH-indol-S-il)siklopropankarboksamidin amorf N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4- dihidro-4-oksokinolin-3-karboksamide agirlikça yaklasik 2:3'lük oranini içerir. Bazi uygulamalarda farmasötik bilesim, birinci püskürtülerek kurutulmus dispersiyonun ikinci püskürtülerek kurutulmus dispersiyona, agirlikça yaklasik lle ila yaklasik lO:l olan bir oranini içerir. Örnegin, birinci püskürtülerek kurutulmus dispersiyonun ikinci püskürtülerek kurutulmus dispersiyona orani agirlikça yaklasik lzl'dir. Diger örneklerde, birinci püskürtülerek kurutulmus dispersiyonun ikinci püskürtülerek kurutulmus dispersiyona orani agirlikça yaklasik 1:3'tür. Bazi örneklerde, birinci püskürtülerek kurutulmus dispersiyonun ikinci püskürtülerek kurutulmus dispersiyona orani agirlikça yaklasik 1:6'dir. Bazi örneklerde, birinci püskürtülerek kurutulmus dispersiyonun ikinci püskürtülerek kurutulmus dispersiyona orani agirlikça yaklasik 2:3'tur. Bazi uygulamalarda, birinci püskürtülerek kurutulmus dispersiyon ayrica bir seluloz polimeri içerir. Örnegin, birinci püskürtülerek kurutulmus dispersiyon ayrica hidroksipropil metilselüloz (HPMC) ihtiva eder. Örnegin, birinci püskürtülerek kurutulmus dispersiyon, HPMC'nin amorf (R)-1-(2,2-diflorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)-N-(1-(2,3- dihidroksipropil)-6-floro-2-(l-hidroksi-2-metilpropan-2-il)- 1H-indol-5-il)siklopropankarboksamide yaklasik 1:10 ila yaklasik l:1 arasindaki bir oranini içerir. Bazi örneklerde, HPMC'nin amorf (R)-l-(2,2-diflorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)- N-(l-(2,3-dihidroksipropil)-6-floro-2-(l-hidroksi-Z- metilpropan-Z-il)-lH-indol-S-il)siklopropankarboksamide orani, yaklasik 1:3 ila yaklasik 1:5'tir. Diger uygulamalarda, ikinci püskürtülerek kurutulmus dispersiyon ayrica bir selüloz polimeri içerir. Örnegin, ikinci püskürtülerek kurutulmus dispersiyon ayrica hidroksipropil metilselüloz asetat süksinat (HPMCAS) ihtiva Bazi uygulamalarda, püskürterek kurutulan dispersiyon, yaklasik 5 ila yaklasik 100 mikron arasinda bir ortalama parçacik çapina sahip olan çok sayida parçacik içerir. Bazi uygulamalarda, püskürterek kurutulan dispersiyon, yaklasik 5 ila yaklasik 30 mikron arasinda bir ortalama parçacik çapina sahip olan bir parçacik içerir. Bazi uygulamalarda, birinci püskürtülerek kurutulmus dispersiyon yaklasik 15 mikron'luk bir ortalama parçacik çapina sahip bir parçacik ihtiva eder. Bazi uygulamalarda, püskürterek kurutulan dispersiyon, yaklasik 5 ila yaklasik 100 mikron arasinda bir ortalama parçacik çapina sahip olan çok sayida parçacik içerir. Bazi uygulamalarda, ikinci püskürtülerek kurutulmus dispersiyon yaklasik 5 ila yaklasik 30 mikron'luk bir ortalama parçacik çapina sahip bir parçacik ihtiva eder. Bazi uygulamalarda, ikinci püskürtülerek kurutulmus dispersiyon yaklasik 15 mikron'luk bir ortalama parçacik çapina sahip bir parçacik ihtiva eder. Bazi uygulamalarda, birinci püskürtülerek kurutulmus dispersiyon agirlikça yaklasik %70 ila agirlikça %95 arasinda (örnegin, agirlikça yaklasik %75 ila agirlikça %85 arasinda) Bilesik 1 ihtiva eder. Bazi uygulamalarda, ikinci püskürtülerek kurutulmus dispersiyon agirlikça yaklasik %70 ila agirlikça %95 arasinda (örnegin, agirlikça yaklasik %75 ila agirlikça %85 arasinda) Bilesik 2 ihtiva eder. Mevcut bulusun bir görünümü, bir birinci püskürtülerek kurutulmus dispersiyon ve bir ikinci püskürtülerek kurutulmus dispersiyonun birlestirilmesi ile üretilen bir birinci püskürtülerek kurutulmus dispersiyon ve bir ikinci püskürtülerek kurutulmus dispersiyonun bir karisimini ihtiva eden farmasötik bir bilesim saglamakta olup, burada birinci püskürtülerek kurutulmus dispersiyon amorf (R)-l-(2,2- diflorobenzo[d][l,3]dioksol-5-il)-N-(1-(2,3- dihidroksipropil)-6-floro-2-(l-hidroksi-2-metilpropan-2-il)- lH-indol-S-il)siklopropankarboksamit (Bilesik JJ, ve ikinci püskürtülerek kurutulmus dispersiyon ihtiva eder amorf N-[2,4- bis(l,l-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-l,4-dihidro-4- oksokinolin-3-karboksamit (Bilesik 2) ihtiva eder. Bazi uygulamalarda, farmasötik bilesim, amorf Bilesik l'in amorf Bilesik 2'ye agirlikça yaklasik 1:10 ila yaklasik lO:l arasindaki bir oranina sahiptir. Örnegin, amorf Bilesik 1'in amorf Bilesik 2'ye orani, agirlikça yaklasik lzl'dir. Diger örneklerde, amorf Bilesik 1'in amorf Bilesik 2'ye orani, agirlikça yaklasik l:3'tür. Bazi örneklerde, amorf Bilesik 1'in amorf Bilesik Z'ye orani, agirlikça yaklasik 1:6'dir. Bazi örneklerde, amorf Bilesik l'in amorf Bilesik Z'ye orani, agirlikça yaklasik 2:3'tür. Bazi uygulamalarda, birinci püskürtülerek kurutulmus dispersiyon ayrica bir selüloz polimeri içerir. Örnegin, birinci püskürtülerek kurutulmus dispersiyon ayrica hidroksipropil metilselüloz (HPMC) ihtiva eder. Diger uygulamalarda, ikinci püskürtülerek kurutulmus dispersiyon ayrica bir selüloz polimeri içerir. Örnegin, ikinci püskürtülerek kurutulmus dispersiyon ayrica hipromelloz asetat süksinat (HPMCAS) ihtiva eder. Mevcut bulusun bir görünümü, (i) Bilesik 1, bir selüloz polimeri ve bir çözücü ihtiva eden bir birinci karisim saglamak; (ii) amorf Bilesik 1'i ihtiva eden birinci püskürtülerek kurutulmus dispersiyonu üretmek için birinci karisimi bir nozül içerisinden püskürtmeli kurutma kosullari altinda cebretmek; (iii) Bilesik 2, bir selüloz polimeri ve bir çözücüyü ihtiva eden bir ikinci karisimi saglamak; (iv) amorf Bilesik 2'yi ihtiva eden ikinci püskürtülerek kurutulmus dispersiyonu üretmek için ikinci karisim bir nozül içerisinden püskürtmeli kurutma kosullari altinda cebretmek; ve (v) birinci püskürtülerek kurutulmus dispersiyon ve ikinci püskürtülerek kurutulmus dispersiyonu birlestirmeyi içeren bir farmasötik bilesim üretme yöntemi saglamaktadir. Bazi uygulamalarda, ilk karisimin selüloz polimeri HPMC'dir. Bazi uygulamalarda, ilk karisim, HPMC'nin Bilesik 1'e agirlikça yaklasik 1:10 ila yaklasik 1:1 arasindaki bir oranina sahiptir. Örnegin, HPMC'nin Bilesik 1'e orani, agirlikça yaklasik 1:3 ila yaklasik 1:5'tir (örnegin, yaklasik 1:4). Bazi uygulamalarda, birinci karisim ayrica bir çözücü ihtiva eder ve çözücü polar bir organik çözücü ihtiva eder. Polar organik çözücülerin örnekleri arasinda, metiletil keton, THF, metanol, DCM veya IPA veya örnegin, bir DCM/metanol karisimi gibi bunlarin herhangi bir kombinasyonu bulunur. Diger örneklerde, çözücü ayrica su içerir. Diger örneklerde, çözücü ayrica su içerir. Örnegin çözücü, metiletil keton/su, THF/su, metanol/su veya metiletil keton/su/IPA olabilir. Örnegin, polar organik çözücünün suya orani hacimce yaklasik 70:30 ila yaklasik 95z5 arasindadir. Diger durumlarda, polar organik çözücünün suya orani hacimce yaklasik 90:10'dur. Diger uygulamalarda, ikinci karisimin selüloz polimeri HPMCAS'tir. Bazi uygulamalarda, ikinci karisim HPMCAS'in Bilesik Z'ye agirlikça yaklasik 1:14 ila yaklasik 1:2 arasindaki bir oranina sahiptir. Örnegin, HPMCAS'in Bilesik Z'ye orani, agirlikça yaklasik 1:4 ila yaklasik 1:6'dir (örnegin, yaklasik 1:5). Bazi uygulamalarda, ikinci karisim ayrica bir çözücü ihtiva eder ve çözücü polar bir organik çözücü ihtiva eder. Polar organik çözücülerin örnekleri arasinda, metiletil keton, THF, metanol, DCM veya IPA veya örnegin, bir DCM/metanol karisimi gibi bunlarin herhangi bir kombinasyonu bulunur. Diger örneklerde, çözücü ayrica su içerir. Diger örneklerde, çözücü ayrica su içerir. Örnegin çözücü, metiletil keton/su, THE/su, metanol/su veya metiletil keton/su/IPA olabilir. Örnegin, polar organik çözücünün suya orani hacimce yaklasik 70:30 ila yaklasik 95z5 arasindadir. Diger durumlarda, polar organik çözücünün suya orani hacimce yaklasik 90:10'dur. Bazi uygulamalar ayrica, nozül içinden cebredilmeden önce birinci karisimin filtrelenmesini içerir. Bu tip bir filtreleme, uygun bir gözenek büyüklügüne (örnegin 20 um veya daha az) sahip herhangi bir uygun filtre ortami kullanilarak gerçeklestirilebilir. Benzer sekilde, ikinci karisim, nozül içerisinden cebredilmeden önce de filtrelenebilir. Bazi uygulamalar ayrica, birinci püskürtülerek kurutulmus dispersiyonun, ikinci püskürtülerek kurutulmus dispersiyonun veya her ikisinin de kurutulmasini içerebilir. Örnegin, püskürtülerek kurutulmus dispersiyon, baska bir deyisle, birinci püskürtülerek kurutulmus dispersiyon, ikinci püskürtülerek kurutulmus dispersiyon veya her ikisi de, düsük basinç altinda kurutulur. Diger örneklerde, püskürterek kurutulan dispersiyon, yaklasik 30 °C ila yaklasik 60 °C arasindaki bir sicaklikta kurutulur. Sekil 12 ve 13, Bilesik 2'nin varliginda Bilesik 1'in ayni sasirtici kararliliginin, iki ayri püskürtülerek kurutulmus dispersiyonun bir harmaninda da mevcut oldugunu göstermektedir. Sekil 12 ve 13, sirasiyla %75 nispi nem ve 80 °C ve 70 °C altinda Bilesik 1 kristalizasyon kinetiklerini göstermektedir. Üçgenler, Bilesik 1 ve Bilesik 2'nin iki ayri püskürtülerek kurutulmus dispersiyonunun bir harmaninin bir tablet formülasyonunu temsil eder. Daireler, Bilesik 2 içermeyen ayni tablet formülasyonunu temsil eder. Kareler, Bilesik 1'in ayri püskürtülerek kurutulmus dispersiyonunu temsil eder. Tablet karisimi formülasyonunun Bilesik Z'den yoksun tablet formülasyonu ile karsilastirilmasi yoluyla, Bilesik 1'in Bilesik 2'nin mevcudiyetinde kristalizasyona karsi belirgin ölçüde daha kararli oldugu görülebilir. Bilesik l ayrica Bilesik 2 ile tablet formülasyonunda Bilesik l'in ayri püskürtülerek kurutulmus dispersiyonunda oldugundan daha stabildir. Bu olgu için bir açiklama Sekil l4'te gösterilmektedir. Büyük Ölçüde polimer içermeyen Bilesik 1 ve Bilesik 2'nin birlikte püskürtmeyle kurutulmus dispersiyonunda görüldügü gibi (Sekil 3A), Bilesik 1 ve Bilesik 2'yi ihtiva eden iki püskürtülerek kurutulmus dispersiyonun bir harmani, iki bilesigin moleküler seviyede etkilesime girmesiyle sonuçlanir. Sekil 14, 70°C'de ve %75 bagil nemde, Bilesik l'in püskürtülerek kurutulmus bir dispersiyonu ve Bilesik 2'nin püskürtülerek kurutulmus bir dispersiyonunu ihtiva eden bir harmanini ihtiva eden bir tabletin kati hal 1H NMR spektrumunu göstermektedir. Üst spektrum, tablet bilesenlerini tanimlayan referans lH NMR spektrumudur ve alt spektrum, flor atomunun, Bilesik 1 üzerindeki protonlara çapraz polarizasyon. ve Bilesik ]_ ve Bilesik 2 üzerindeki protonlar arasindaki spin difüzyonu yoluyla üretilir, bu, Bilesik 2'nin büyümesine neden olur. Sasirtici bir sekilde, Bilesik 1 ve Bilesik 2 arasindaki moleküler etkilesim, Tg'nin üzerindeki sicakliklarda ve ayrica esas olarak polimer içermeyen birlikte püskürtülerek kurutulmus dispersiyonda bulunur. C. Birlikte Püskürtülerek Kurutulmus Dispersiyonlar Ihtiva Eden Çoklu API'ler Mevcut bulusun bir görünümü, Bilesik l, Bilesik 2, bir çözücü ve bir polimerin bir karisiminin birlikte püskürtülerek kurulmasiyla hazirlanan amorf Bilesik 1 ve amorf Bilesik Z'yi içeren bir püskürtülerek kurutulmus dispersiyon saglamaktadir. Bazi uygulamalarda, püskürtülerek kurutulmus dispersiyon, amorf Bilesik l'in amorf Bilesik Z'ye agirlikça yaklasik 1110 ila yaklasik lO:1 arasindaki bir oranina sahiptir. Örnegin, amorf Bilesik l'in amorf Bilesik Z'ye orani, agirlikça yaklasik lzl'dir. Diger örneklerde, amorf Bilesik l'in amorf Bilesik Z'ye orani, agirlikça yaklasik 1:3'tür. Bazi örneklerde, amorf Bilesik l'in amorf Bilesik Z'ye orani, agirlikça yaklasik 1:6'dir. Bazi örneklerde, amorf Bilesik 1'in amorf Bilesik Z'ye orani, agirlikça yaklasik Z:3'tür. Bazi uygulamalarda, püskürtülerek kurutulmus dispersiyon ayrica bir selüloz polimeri içerir. Örnegin, püskürtülerek kurutulmus dispersiyon HPMC, HPMCAS veya bunlarin herhangi bir kombinasyonunu içerir. Bazi uygulamalarda, püskürtülerek kurutulmus dispersiyon agirlikça yaklasik %35 ila agirlikça yaklasik %60 amorf Bilesik 1 ihtiva eder. Bazi uygulamalarda, püskürtülerek kurutulmus dispersiyon agirlikça yaklasik %20 ila agirlikça yaklasik %45 amorf Bilesik Z ihtiva eder. Mevcut bulusun bir baska görünümü püskürtülerek kurutulmus bir dispersiyon ve bir dolgudan seçilen bir veya daha fazla yardimci madde; bir dagitici; bir sürfaktan; bir baglayici; bir islatici madde, bir kaydirici veya bunlarin herhangi bir kombinasyonunu ihtiva eden farmasötik bir bilesim ihtiva eder; burada püskürtülerek kurutulmus dispersiyon amorf Bilesik 1 ve amorf Bilesik Z'yi ihtiva eder. Bazi uygulamalarda, püskürterek kurutulan dispersiyon yaklasik 80 °C ila yaklasik 180 °C arasinda bir cam geçis sicakligina (Tg) sahiptir. Bazi uygulamalarda, püskürterek kurutulan dispersiyon, yaklasik 5 ila yaklasik 100 mikron arasinda bir ortalama parçacik çapina sahip olan çok sayida parçacik içerir. Bazi uygulamalarda, püskürterek kurutulan dispersiyon, yaklasik 5 ila yaklasik 30 mikron arasinda bir ortalama parçacik çapina sahip olan çok sayida parçacik içerir. Bazi uygulamalarda, püskürterek kurutulan dispersiyon, yaklasik 15 mikronluk bir ortalama parçacik.çapina sahip olan çok sayida parçacik içerir. Bazi uygulamalarda, püskürterek kurutulan dispersiyon esasen amorftur. Mevcut bulusun bir görünümü, amorf Bilesik 1 ve amorf Bilesik 2'yi ihtiva eden püskürtülerek kurutulmus bir dispersiyon saglamakta olup, burada püskürtülerek kurutulmus dispersiyon (i) Bilesik l, Bilesik 2 ve bir çözücü içeren bir karisimin saglanmasi; ve (ii) püskürtülerek kurutulmus dispersiyonu üretmek için karisimi bir nozül içerisinden cebretmek suretiyle üretilir. Bazi uygulamalarda, ikinci karisim ayrica bir çözücü ihtiva eder ve çözücü polar bir organik çözücü ihtiva eder. Polar organik çözücülerin örnekleri arasinda metiletil keton, THF, DCM, metanol veya IPA veya bunlarin herhangi bir kombinasyonu bulunur. Diger örneklerde, çözücü ayrica su içerir. Diger örneklerde, çözücü ayrica su içerir. Örnegin, çözücü metiletil keton/su, THF/su veya metiletil keton/su/IPA olabilir. Örnegin, polar organik çözücünün suya orani hacimce yaklasik 70:30 ila yaklasik 95:5 arasindadir. Diger durumlarda, polar organik çözücünün suya orani hacimce yaklasik 90:10'dur. Bazi uygulamalar ayrica, nozül içinden cebredilmeden önce karisimin filtrelenmesini içerir. Bu tip bir filtreleme, uygun bir gözenek büyüklügüne (örnegin 20 nm veya daha az) sahip herhangi bir uygun filtre ortami kullanilarak gerçeklestirilebilir. Bazi uygulamalar ayrica püskürterek kurutulmus dispersiyonun kurutulmasini içerir. Örnegin, püskürterek kurutulan dispersiyon, düsük basinç altinda kurutulur. Diger örneklerde, püskürterek kurutulan dispersiyon, yaklasik 30 °C ila yaklasik 60 °C arasindaki bir sicaklikta kurutulur. D. Amorf API'lerin Püskürtülerek Kurutulmus Dispersiyonlarinin Faydali Özellikleri Bir baska terapötik maddenin varliginda iyilestirilmis özelliklere sahip olan bir terapötik madde olgusu, daha önce tarif edilen polimeri büyük. ölçüde içermeyen. düz birlikte püskürtmeyle kurutulmus dispersiyonlarla sinirli degildir. Bu durum, iki ayri püskürtülerek kurutulmus dispersiyonun bir harmaninin mevcut uygulamasinda gösterilmektedir. Örnegin Bilesik 1, Tablo 2 ve 3'te gösterilen sekilde, Bilesik 1 püskürtülerek kurutulmus bir dispersiyon ve bir Bilesik, 2 püskürtülerek kurutulmus dispersiyonun bir harmaninda fiziksel stabiliteyi arttirmistir. Tablo 2, Bilesik 2'nin yoklugunda SDD'sinin agirliginca bir %80 kristalizasyonunu listelemektedir. Tablo 3, %75 nispi nemde 80 °C'de Bilesik l SDD ve Bilesik 2 SDD'nin bir harmanini içeren Bilesik 2'nin varliginda Bilesik l'in o kristalizasyonunu göstermektedir. Süre (Saat) Kristallesme (%) 14,7 5 46,4 168 88 Süre (Saat) Kristallesme (%) Yaklasik 25 saatte, Bilesik l'in %46'si Bilesik 2'in yoklugunda kristallesirken, Bilesik 2'nin varliginda Bilesik l'in sadece %10'u kristallesmistir. Baska bir terapötik maddenin varliginda bir terapötik madde oldugunda bu stabilite artisi olgusu, ayrica, iki çözücü maddenin ayni çözücüden birlikte püskürtülerek kurutuldugu mevcut uygulamada da gösterilmistir. Sekil 9'a atifla, en sag üstteki üç çubuk grafik grubu, Bilesik 2'in varliginda Bilesik 1'in beklenmedik stabilitesi, Bilesik 1 ve Bilesik 2'in düz birlikte püskürtmeyle kurutulmus dispersiyon uygulamasi ile ya da ayri ayri iki püskürtülerek kurutulmus dispersiyonun bir harmani ile sinirli degildir. Bilesik l SDD ( %50 HPMCAS) etiketli bu çubuk gruplarinin ilki, Bilesik 2 olmaksizin Bilesik 1 ve HPMCAS'in püskürtülerek kurutulmus bir dispersiyonudur. Kalan iki takim çubuk, Bilesik l, Bilesik 2 ve bir polimerin birlikte püskürtülerek kurutulmus bir dispersiyonu içinde Bilesik l'in konsantrasyonunu temsil eder. Bilesik l'in Bilesik 2 HPMCAS'li püskürtülerek kurutulmus dispersiyonuna bir lzl orani olan lzl coSDD etiketli çubuklarda (%20 HPMCAS) Bilesik l'in konsantrasyonlari, tek basina Bilesik l'in HPMCAS'li bir püskürtülerek kurutulmus dispersiyonu olan Bilesik l SDD (%50 HPMCAS) etiketli olanlarla karsilastirildiginda, konsantrasyon stabilitesinin, Bilesik 2 mevcutken 72 saat boyunca Bilesik 1 için daha fazla oldugu görülebilir. Daha büyük stabilite ayrica, Bilesik 1'in Bilesik 2 HPMCAS'li püskürtülerek kurutulmus dispersiyonuna bir 2:l orani olan 2:l koSDD (%20 HPMCAS) çubuk kümelerinde görülebilir, burada Bilesik l'in konsantrasyonu, Bilesik l püskürtülerek kurutulmus dispersiyon (%50 HPMCAS) formülasyonundakinden daha tutarlidir. Bilesik 1 ve Bilesik 2'nin birlikte düz püskürtmeyle kurutulmus dispersiyonu ile, FedSIF çözeltilerindeki beklenmedik stabilite Bilesik 1 ile sinirli degildir. Sekil lO'da, Bilesik 2 SDD (%20 HPMCAS) etiketli en sagdaki ilk çubuk kümesi, Bilesik l olmadan, Bilesik 2 ve HPMCAS, püskürtülerek kurutulmus bir dispersiyonudur. Kalan iki takim çubuk, Bilesik l, Bilesik 2 ve polimerin birlikte püskürtülerek kurutulmus bir dispersiyonu içinde Bilesik 2'nin konsantrasyonunu temsil eder. Bilesik l'in Bilesik 2 HPMCAS'li püskürtülerek kurutulmus dispersiyonuna bir lzl orani olan l:l koSDD etiketli çubuklarda (%20 HPMCAS) Bilesik 2'nin konsantrasyonlari, tek basina Bilesik 2'in HPMCAS'li bir püskürtülerek kurutulmus dispersiyonu olan Bilesik 2 SDD (%20 HPMCAS) etiketli olanlarla karsilastirildiginda, konsantrasyon stabilitesinin, Bilesik l mevcutken 72 saat boyunca Bilesik 2 için daha fazla oldugu görülebilir. Daha büyük stabilite ayrica, Bilesik 1'in Bilesik 2 HPMCAS'li püskürtülerek kurutulmus dispersiyonuna bir 2:1 orani olan 2:1 koSDD (%20 HPMCAS) çubuk kümelerinde görülebilir, burada Bilesik 2'nin konsantrasyonu, Bilesik 2 SDD (%20 HPMCAS) formülasyonundakinden daha tutarlidir. Teori ile sinirlanmaksizin, in Vitroçözücü sistemleri, örnegin, FedSIF veya in vivo çözücü sistemleri, örnegin, Bilesik 1'i bünyeye alim sonrasinda, Bilesik 2'nin öncesinde, sonrasinda veya Bilesik 2 ile es zamanli olarak çözücü sistemleri konusunda, bulus sahipleri Bilesik ]. ve Bilesik 2'nin birbirlerinin nükleasyonunu engellemek üzere hareket ettigini ortaya koymustur. Bazen zehirleme nükleasyonu olarak adlandirilan bu tür olaylar, yapi tarafindan tahmin edilemez. Mevcut bulusun bir baska görünümü püskürtülerek kurutulmus dispersiyonlarin veya yukarida tarif edilen püskürtülerek kurutulmus dispersiyonlarin kombinasyonlarinin herhangi biri ve farmasötik olarak kabul edilebilir bir araç, adjuvan veya tasiyiciyi ihtiva eden farmasötik bir bilesim saglamaktadir. A. Farmasötik Olarak Kabul Edilebilir Araçlar, Adjuvanlar ve Tasiyicilar Yukarida tarif edildigi gibi bulus konusu farmasötik bilesimler, ayrica farmasötik olarak kabul edilebilir bir tasiyici, adjuvan veya araci da içerir ve bunlar, burada kullanildigi haliyle solventleri, seyrelticileri ve diger likit araçlari, dispersiyon veya süspansiyon yardimcilarini, yüzey aktif maddeleri, izotonik maddeleri, koyulastirici veya emülsifiye edici maddeleri, koruyucu maddeleri, kati baglayici maddeleri, kaydirici maddeler ve istenen belirli dozaj form için uygun olan digerlerini kapsar. Remington: The Science and Practice of` Pharmacy, 21'inci baski, 2005, ed. D.B. Troy, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia ve Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, eds. J. Swarbrick ve J. C. Boylan, 1988-1999, Marcel Dekker, New York, yayinlarinin her birinin de içerigi burada referans olarak dahil edilmis olup, farmasötik olarak kabul edilebilir bilesimlerin formüle edilmesinde kullanilan çesitli tasiyicilari ve bunlarin hazirlanmasi için bilinen teknikleri açiklamaktadir. Istenmeyen biyolojik etkilerin üretilmesi veya farmasötik olarak kabul edilebilir bilesenin diger bilesen(ler)i ile zararli etkilesimler vermemesi sartiyla, bulus konusu bilesikler ile tüm konvansiyonel tasiyici ortamlarin kullanilmasi öngörülmekte ve bulusun kapsamina dahil edilmektedir. Bir uygulamada, mevcut bulusun farmasötik bilesimleri bir dolgu maddesi, bir dagitici ve bir kaydirici madde içerir. Mevcut bulusa uygun dolgu naddeleri, farmasötik bilesimin terkip maddeleri ile uyumludur, baska bir deyisle, çözünürlügü, sertligi, kimyasal stabiliteyi veya farmasötik bilesimin biyolojik aktivitesini önemli ölçüde azaltmaz. Örnek dolgular arasinda: selülozlar, modifiye edilmis selülozlar, (örnegin sodyum karboksimetil seluloz, etil selüloz hidroksimetil selüloz, hidroksipropilselüloz), selüloz asetat, mikrokristal selüloz, kalsiyum fosfatlar, dibazik kalsiyum fosfat, nisastalar (örnegin misir nisastasi, patates nisastasi), sekerler (örnegin, sorbitol) laktoz, sükroz veya benzerleri) veya bunlarin herhangi bir kombinasyonu bulunur. Bir uygulamada, dolgu maddesi mikrokristal selülozdur. Bu yüzden, bir uygulamada, farmasötik bilesim, bilesimin agirliginca agirlikça en az %5'lik. bir miktarda (örnegin, agirlikça en az yaklasik %20, agirlikça en az yaklasik %30 veya agirlikça en az yaklasik %40) en az bir dolgu maddesi ihtiva eder. Örnegin, farmasötik bilesim, bilesimin agirliginca agirlikça yaklasik %10 ila agirlikça %60 arasinda (örnegin, agirlikça yaklasik %20 ila agirlikça %55 arasinda, agirlikça yaklasik %25 ila agirlikça %50 arasinda veya agirlikça yaklasik %27 ila agirlikça %45 arasinda) dolgu maddesi ihtiva eder. Baska bir örnekte, farmasötik bilesim bilesimin agirliginca agirlikça en az yaklasik %20 (örnegin, agirlikça en az %30 veya agirlikça en az %40) mikrokristal selüloz, örnegin MCC Avicel PH 102 ihtiva eder. Yine baska bir örnekte, farmasötik bilesim bilesimin agirliginca agirlikça yaklasik %10 ila agirlikça %60 arasinda (örnegin, agirlikça yaklasik %20 ila agirlikça %55 arasinda veya agirlikça yaklasik Mevcut bulus için uygun dagiticilar farmasötik bilesimin dagilmasini arttirir ve farmasötik bilesimin katki maddeleri ile uyumludur, yani farmasötik bilesimin kimyasal kararliligi, fiziksel stabiliteyi, sertligi veya biyolojik aktivitesini önemli ölçüde azaltmazlar. Örnek parçalayicilar arasinda kroskarmeloz sodyum, sodyum nisasta glikolat veya bunlarin bir kombinasyonu bulunmaktadir. Bir uygulamada dagitici kroskarmeloz sodyumdur. Bu yüzden, bir uygulamada farmasötik bilesim, bilesimin agirliginca agirlikça yaklasik %10 veya daha az (örnegin, agirlikça yaklasik %7 veya daha az, agirlikça yaklasik %6 veya daha az veya agirlikça yaklasik %5 veya daha az) bir miktarda dagitici ihtiva eder. Örnegin, farmasötik bilesim bilesimin agirliginca agirlikça yaklasik %1 ila agirlikça %10 arasinda (örnegin, agirlikça yaklasik %1,5 ila agirlikça %7,5 arasinda veya agirlikça yaklasik %2,5 ila agirlikça %6 arasinda) dagitici ihtiva eder. Baska bir örnekte, farmasötik bilesim bilesimin agirliginca agirlikça yaklasik %10 veya daha az (örnegin, agirlikça %7 veya daha az, agirlikça %6 veya daha az veya agirlikça %5 veya daha az) kroskarmelloz sodyum ihtiva eder. Yine baska bir örnekte, farmasötik bilesim bilesimin agirliginca agirlikça yaklasik %1 ila agirlikça %10 arasinda (örnegin, agirlikça yaklasik %1,5 ila agirlikça %7,5 arasinda veya agirlikça yaklasik %2,5 ila agirlikça %6 arasinda) kroskarmelloz sodyum ihtiva eder. Bazi örneklerde, farmasötik bilesim bilesimin agirliginca agirlikça yaklasik %0,1 ila agirlikça %10 arasinda (örnegin, agirlikça yaklasik %0,5 ila agirlikça %7,5 arasinda veya agirlikça yaklasik %1,5 ila agirlikça %6 arasinda) dagitici ihtiva eder. Yine baska Örneklerde, farmasötik bilesim bilesimin agirliginca agirlikça yaklasik %0,5 ila agirlikça %10 arasinda (örnegin, agirlikça yaklasik %1,5 ila agirlikça %7,5 arasinda veya agirlikça yaklasik %2,5 ila agirlikça %6 arasinda) dagitici ihtiva eder. Bazi uygulamalarda, farmasötik› bilesim, bir granül-boncuk karisiminin bir yüzeye (örnegin, bir karistirma kabinin bir yüzeyine, bir sikistirma kalibina/zimbasina) yapismasini önleyebilen bir kaydirici madde içerebilen bir oral kati farmasötik dozaj formu içerebilir. Bir kayganlastirici ayni zamanda granüllerin içindeki parçaciklar arasi sürtünmeyi azaltabilir ve sikistirilmis farmasötik bilesimlerin bir kalip presinden sikistirilmasini ve ejeksiyonunu arttirabilir. Kaydirici madde ayrica, farmasötik bilesimin katki maddeleri ile de uyumludur, yani farmasötik bilesimin çözünürlügünü, sertligini veya biyolojik aktivitesini önemli ölçüde azaltmaz. Örnek kaydirici maddeler arasinda, magnezyum stearat, kalsiyum stearat, çinko stearat, sodyum stearat, stearik asit, alüminyum stearat, lösin, gliseril behenat, hidrojenize bitkisel yag veya bunlarin herhangi bir kombinasyonunu Uygulamada, kaydirici madde magnezyum stearattir. Bu yüzden, bir uygulamada farmasötik bilesim, bilesimin agirliginca agirlikça %5 veya daha az (örnegin, agirlikça daha az veya agirlikça %2,0 veya daha az) bir miktarda bir kaydirici madde içerir. Örnegin, farmasötik bilesim bilesimin agirliginca agirlikça yaklasik %5 ila agirlikça %0,10 arasinda (örnegin, agirlikça yaklasik %4,5 ila agirlikça %O,5 arasinda veya agirlikça yaklasik %3 ila agirlikça %1 arasinda kaydirici madde ihtiva eder. Baska bir örnekte, farmasötik bilesim bilesimin agirliginca agirlikça %5 veya daha az (örnegin, agirlikça %4,0 veya daha az, agirlikça %3,0 veya daha az veya agirlikça %2,0 veya daha az veya agirlikça %1,0 veya daha az) magnezyum stearat ihtiva eder. Yine baska bir örnekte, farmasötik bilesim.bilesimin agirliginca agirlikça yaklasik %5 ila agirlikça %O,lO arasinda (örnegin, agirlikça yaklasik %4,5 ila agirlikça %0,15 arasinda veya agirlikça yaklasik %3,0 ila agirlikça %O,50 arasinda) magnezyum stearat ihtiva eder. Mevcut bulusun farmasötik bilesimleri tercihe göre bilesimin görsel cazibesini, tadini ve/veya kokusunu arttirmak için bir veya daha fazla renklendirici, tatlandirici ve/Veya koku içerebilir. Uygun renklendiriciler, tatlandiricilar veya kokular farmasötik bilesimin bilesenleriyle uyumludur, yani, farmasötik bilesimin çözünürlügünü, kimyasal stabilitesini, fiziksel kararliligini, sertligini veya biyolojik aktivitesini önemli ölçüde azaltmaz. Bir uygulamada, farmasötik bilesim bir renklendirici, bir aroma ve/Veya bir koku içerir. Bazi uygulamalarda, farmasötik bilesim tabletler içerebilir veya tabletlerin içine yapilabilir ve tabletler bir renklendirici ile kaplanabilir ve tercihe göre uygun bir mürekkep kullanilarak bir logo, baska bir görüntü ve/Veya metin ile etiketlenebilir. Yine baska uygulamalarda, farmasötik bilesim tabletler içerebilir veya tabletlerin içine yapilabilir ve tabletler bir renklendirici ile kaplanabilir ve tercihe göre uygun bir mürekkep kullanilarak bir logo, baska bir görüntü ve/Veya metin ile etiketlenebilir. Uygun renklendiriciler ve mürekkepler, farmasötik bilesimin bilesenleriyle uyumludur, yani, farmasötik bilesimin çözünürlügünü, kimyasal stabilitesini, fiziksel kararliligini, sertligini veya biyolojik aktivitesini önemli ölçüde azaltmaz. Uygun renklendiriciler ve mürekkepler herhangi bir renkte olabilir ve su bazli veya çözücü bazli olabilir. Bir uygulamada, farmasötik bilesimden yapilan tabletler bir renklendirici ile kaplanir ve daha sonra uygun bir mürekkep kullanilarak bir logo, baska bir görüntü ve/Veya metin ile etiketlenir. Örnegin burada tarif edilen farmasötik bilesimi içeren tabletler, bir renklendirici içeren agirlikça yaklasik agirlikça yaklasik %4'ten az) film kaplama ile kaplanabilir. Renkli tabletler, uygun bir mürekkep kullanilarak tablette aktif bilesenin gücünü gösteren bir logo ve metin ile etiketlenebilir. Baska bir örnekte, burada tarif edilen farmasötik bilesimi içeren tabletler, bir renklendirici içeren agirlikça yaklasik %3 oraninda (örnegin, agirlikça yaklasik kaplanabilir. Bir baska uygulamada, farmasötik bilesimden yapilan tabletler bir renklendirici ile kaplanir, mumlanir ve daha sonra uygun bir mürekkep kullanilarak bir logo, baska bir görüntü ve/Veya metin ile etiketlenir. Örnegin burada tarif edilen farmasötik bilesimi içeren tabletler, bir renklendirici içeren agirlikça yaklasik %3 oraninda (örnegin, agirlikça yaklasik %6'dan az veya agirlikça yaklasik %4'ten az) film kaplama ile kaplanabilir. Renkli tabletler, baslangiç tablet çekirdek agirliginin ag./ag. yaklasik %0,0l'i kadar bir miktarda Camauba balmumu tozu ile mumlanabilir. Mumlu tabletler, uygun bir mürekkep kullanilarak tablette aktif bilesenin gücünü gösteren bir logo ve metin ile etiketlenebilir. Baska bir örnekte, burada tarif edilen farmasötik bilesimi içeren tabletler, bir renklendirici içeren agirlikça yaklasik %3 oraninda (örnegin, agirlikça yaklasik kaplanabilir. Renkli tabletler, baslangiç tablet çekirdek agirliginin ag./ag. yaklasik %0,0l'i kadar bir miktarda Camauba balmumu tozu ile mumlanabilir. Mumlu tabletler, siyah bir mürekkep gibi bir farmasötik sinif mürekkep (örnegin, Opacode® 8-1-17823, ticari olarak Colorcon, Inc. of West Point, PA'den temin edilebilen bir solvent bazli mürekkep) kullanilarak tablette aktif bilesenin kuvvetini gösteren bir logo ve metin ile etiketlenebilir. B. Ilave Terapötik Madde(ler) Bir baska uygulamada, mevcut bulusun farmasötik bilesimleri ayrica ilave bir terapötik madde ihtiva eder. Bir uygulamada, ilave terapötik madde bir CFTR modülatörüdür. Bir uygulamada, ilave terapötik madde bir CFTR düzelticisidir. Bir uygulamada, ilave terapötik madde bir CFTR potansiyatörüdür. Bir baska uygulamada, farmasötik bilesim, mevcut bulusun bir püskürtmeyle kurutulmus dispersiyonunu ve asagidaki ilave terapötik madde(ler)in bir veya daha fazlasini içerir. Bir baska uygulamada, ilave terapötik madde asagidakiler arasindan seçilir: 3-(6-(l-(2,2-diflorobenzo[d][1,3]dioksol-5- il)siklopropankarboksamido)-3-metilpiridin- 2-il)benzoik asit veya bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu; (R)-l-(2,2-diflorobenzo[d][l,3]dioksol-5-il)-N-(l-(2,3- dihidroksipropil)-6-floro-2-(l-hidroksi-2-metilpropan-2-il)- lH-indol-S-il)siklopropankarboksamit veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu; veya 4-(3-(l-(2,2-diflorobenzo[d][l,3]dioksol-5- il)siklopropankarboksamido) izokinolin-l-il)benzoik asit veya bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu. Bir baska uygulamada, mevcut bulusun farmasötik. bilesimi mevcut bulusun püskürtülerek kurutulmus bir dispersiyonunu ve 3-(6-(1-(2,2-diflorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il) siklopropankarboksamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoik asit veya bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzunu ihtiva Bir baska uygulamada, mevcut bulusun farmasötik bilesimi, mevcut bulusun püskürtülerek kurutulmus bir dispersiyonunu ve (R)-l-(2,2-diflorobenzo[d][l,3]dioksol-5-il)-N-(l-(2,3- dihidroksipropil)-6-floro-2-(l-hidroksi-Z-metilpropan-Z-il)- lH-indol-S-il)siklopropankarboksamit veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzunu ihtiva eder. Bir baska uygulamada, mevcut bulusun farmasötik bilesimi, mevcut bulusun püskürtülerek kurutulmus bir dispersiyonunu ve 4-(3-(1-(2,2-diflorobenzo[d][1,3]dioksol-5- il)siklopropankarboksamido) izokinolin-l-il)benzoik asit veya bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzunu ihtiva Bir baska uygulamada, ilave terapötik madde Tablo 4 arasindan seçilir. Tablo 4: Kombinasyon terapileri için ilave maddeler. Bir uygulamada, ilave terapötik madde Iablo 5 arasindan seçilir, tüm ABD Patentleri, yayinlanmis ABD Patent Basvurulari ve yayinlanmis uluslararasi patent basvurulari, bütün olarak buraya referans olarak dahil edilmistir. Tablo 5: Kombinasyon terapileri için ilave maddeler. ABD Patent No. 7,407,976'da açiklanan bilesikler (Sütun 13, satir 35- sütun 66, satir 67; Tablo 1, sütun 67, satir l-sütun 127, satir 42'de yer alan bilesikler l-lOO) burada referans olarak yer verilmistir, ABD Patent No. 7,645,789'de açiklanan bilesikler (Sütun 16, satir 52-sütun 50, satir 22; bilesikler 1-322) burada referans olarak yer verilmistir, ABD Patent No. 7,659,268'de açiklanan bilesikler (Sütun 16, satir 20-sütun 70, satir 52; bilesikler 1-528) burada referans olarak yer verilmistir, ABD Patent No. 7,671,221'de açiklanan bilesikler (Sütun 16, satir 12-sütun 54, satir 48; bilesikler 1-1216) burada referans olarak yer verilmistir, ABD Patent No. 7,691,902'de açiklanan bilesikler (Sütun 16, satir ll-sütun 54, satir 29; bilesikler 1-959) burada referans olarak yer verilmistir, ABD Patent No. 7,741,321'de açiklanan bilesikler (Sütun 16, satir 25-sütun 72, satir 17; bilesikler 1-422) burada referans olarak yer verilmistir, ABD Patent No. 7,754,739'da açiklanan bilesikler (Sütun 16, satir 1-sütun 22, satir 47; Tablo 1, sütun 18, satir 26-65'teki bilesikler 1-2) burada referans olarak yer verilmistir, ABD Patent No. 7,776,905'te açiklanan bilesikler (Sütun 16, satir 23-sütun 38, satir 40; Tablo 1, sütun 38, satir 45-sütun 96, satir 40'ta yer alan bilesikler 1-306) burada referans olarak yer verilmistir, ABD Patent No. 7,973,169'da açiklanan bilesikler (Sütun 9, satir 16-sütun 40, satir 40; bilesikler 1-289) burada referans olarak yer verilmistir, ABD Patent No. 7,977,322'de açiklanan bilesikler (Sütun 6, satir 26-sütun 37, satir 47; bilesikler 1-498) burada referans olarak yer verilmistir, ABD Patent No. 7,999,113'te açiklanan bilesikler (Sütun 6, satir 13-sütun 10, satir 67; Tablo 1, sütun 11, satir 5-sütun 13, satir 65'te yer alan bilesikler 1-13) burada referans olarak yer verilmistir, ABD Patent No. 8,227,615'te açiklanan bilesikler (Sütun 6, satir 10-sütun 29, satir 66; Tablo 1, sütun 30, satir 1-sütun 46, satir 48'de yer alan bilesikler 1-78) burada referans olarak yer verilmistir ABD Patent No. 8,299,099'da açiklanan bilesikler (Sütun 6, satir 10-sütun 34, satir 18; Tablo 1, sütun 34, satir 20-sütun 42, satir 35'de yer alan bilesikler 1-47) burada referans olarak yer verilmistir, bilesikler (paragraflar -; -; Tablo 1, paragraf 'teki bilesikler 1-320) burada referans olarak yer verilmistir, bilesikler (paragraflar -; Tablo 1, paragraf 'teki bilesikler 1-28) burada referans olarak yer verilmistir, bilesikler (paragraflar -; -) burada referans olarak yer verilmistir, bilesikler (paragraflar -; Tablo 1, paragraf 'teki bilesikler 1-15) burada referans olarak yer verilmistir bilesikler (paragraflar -; -) burada referans olarak yer verilmistir, bilesikler (paragraflar -; -) burada referans olarak yer verilmistir, PCT basvurusu WOZOO8l4lll9'da açiklanan bilesikler (paragraflar -; Tablo 1, paragraf' 'taki bilesikler l-ll7) burada referans olarak yer verilmistir, ABD Basvuru No. ll/O47,36l'de açiklanan bilesikler, burada referans olarak yer verilmistir, bilesikler (paragraflar -; -) burada referans olarak yer verilmistir, veya bunlarin kombinasyonlari. Bir baska uygulamada, ilave terapötik madde asagidakiler arasindan seçilir: N-(5-hidroksi-2,4-ditert-butil-fenil)-4-okso-1H-kinolin-3- karboksamit veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir CF3 o O Q N-(4-(7-azabisikloheptan-7-il)-2-(triflorometil)fenil)-4- tuzu; veya okso-S-(triflorometil)-l,4-dihidrokinolin-3-karboksamit veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu. Bir baska uygulamada, mevcut bulus sunlari ihtiva eden farmasötik bir bilesim ihitiva eder: a) mevcut bulusun püskürtülerek kurutulmus bir dispersiyonu; b) 3-(6-(1-(2,2- diflorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il) siklopropankarboksamido)-3- metilpiridin- 2-il)benzoik asit, (R)-1-(2,2- diflorobenzo[d][l,3]dioksol-5-il)-N-(l-(2,3- dihidroksipropil)-6-floro-2-(l-hidroksi-2-metilpropan-2-il)- lH-indol-S-il)siklopropankarboksamit veya 4-(3-(1-(2,2- diflorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)siklopropankarboksamido) izokinolin-l-il)benzoik asit arasindan seçilen bir bilesik; ve c) N-(5-hidroksi-2,4-ditert-butil-fenil)-4-okso-lH-kinolin-3- karboksamit veya N-(4-(7-azabisikloheptan-7-il)-2- (triflorometil)fenil)-4-okso-5-(triflorometil)-l,4- dihidrokinolin-3-karboksamit arasindan seçilen bir bilesik. Bir baska uygulamada mevcut bulus, a) mevcut bulusun püskürtülerek kurutulmus bir dispersiyonu; b) 3-(6-(1-(2,2- diflorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il) siklopropankarboksamido)-3- metilpiridin-Z-il)benzoik asit; ve C) N-(5-hidroksi-2,4- ditert-butil-fenil)-4-okso-lH-kinolin-3-karboksamit içeren Bir baska uygulamada, mevcut bulus, a) mevcut bulusun püskürtülerek kurutulmus bir dispersiyonu; b) (R)-l-(2,2- diflorobenzo[d][l,3]dioksol-5-il)-N-(l-(2,3- dihidroksipropil)-6-floro-2-(l-hidroksi-2-metilpropan-2-il)- lH-indol-S-il)siklopropankarboksamit; ve c) N-(5-hidroksi- 2,4-ditert-butil-fenil)-4-okso-1H-kinolin-3-karboksamit içeren bir farmasötik bilesim içerir. Bir baska uygulamada mevcut bulus, a) mevcut bulusun püskürtülerek kurutulmus bir dispersiyonu; b) 4-(3-(1-(2,2- diflorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il) siklopropankarboksamido) izokinolin-l-il)benzoik asit; ve c) N-(5-hidroksi-2,4-ditert- butil-fenil)-4-okso-1H-kinolin-3-karboksamit içeren bir farmasötik bilesim içerir. Bir baska uygulamada, ilave terapötik madde Tablo 6 arasindan seçilir. Tüm ABD Patentleri, yayinlanmis ABD Patent Basvurulari ve yayinlanmis uluslararasi patent basvurulari, bütün olarak buraya referans olarak dahil edilmistir. Tablo 6: Kombinasyon terapileri için ilave maddeler. bilesikler (paragraf [00146]; Tablolar 1 ve 2'de paragraflar -'teki bilesikler IA-l-IA-136 ve bilesikler I-l-l-21) burada referans olarak yer verilmistir, bilesikler (paragraflar [OOlOO]-[00101]; Tablo 1, paragraf verilmistir, 22, satir 14-sütun 79, satir 20;Tablo 1) burada referans olarak yer verilmistir, 51, satir 1-sütun 63, satir 43; Tablo 1) burada referans olarak yer verilmistir, 51, satir 3-sütun 71, satir 46; Tablo 1) burada referans olarak yer verilmistir, olarak yer verilmistir, 46, satir 47-sütun 57, satir 37; Tablo 1) burada referans olarak yer verilmistir, 21, satir 1-sütun 26, satir 19) burada referans olarak yer verilmistir, 36, satir 20-sütun 38, satir 40; Tablo 1) burada referans olarak yer verilmistir, 38, satir 43-sütun 43, satir 36; Tablo 1) burada referans olarak yer verilmistir, bilesikler 1-16 (paragraf ; Tablo 1) burada referans olarak yer verilmistir, bilesikler 1-19 (paragraf ; Tablo 1) burada referans olarak yer verilmistir, 57, satir 31-sütun 81, satir 24; tablet) burada referans olarak yer verilmistir, veya bunlarin kombinasyonlari. Bir uygulamada, ilave terapötik madde bir mukolitik madde, bronkodialatör, bir antibiyotik, bir anti-enfektif madde, bir CFTR. modülatörü veya bir antienflamatuvar madde arasindan seçilir. Bir uygulamada, ilave terapötik madde bir antibiyotiktir. Burada faydali olan örnek antibiyotikler tobramisin inhale edilen toz (TIP), azitromisin, aztreonam, aztreonam, amikasinin aerosol haline getirilen formu, lipozomal formülasyonlari, siprofloksasin, inhalasyonla uygulama için uygun formülasyonlari, levoflaksasin, aerosol haline getirilmis formülasyonlari ve iki antibiyotigin herhangi bir kombinasyonunu örnegin fosfomisin ve tobramisin içerir. Bir baska uygulamada, ilave terapötik madde bir mukolittir. Burada kullanisli örnek mukolitler Pulmozyme® içerir. Bir baska uygulamada, ilave terapötik madde bir bronkodilatördür. Örnek bronkodilatörler arasinda albuterol, metaprotenerol sülfat, pirbuterol asetat, salmeterol veya tetrabulin sülfat bulunur. Bir baska uygulamada, ilave terapötik madde akciger hava yolu yüzey sivisini geri kazandirmada etkilidir. Bu maddeler, akciger hava yolunun daha fazla hidratlanmasina ve dolayisiyla daha kolay temizlenmesine olanak saglayarak hücrelerin içine ve disina tuz hareketini gelistirir. Böyle örnek maddeler arasinda hipertonik salin, denufosol tetrasodyum ([[(3S,5R)- -(4-amino-2-oksopirimidin-l-yl)-3-hidroksioksolan-2- il]metoksi-hidroksifosforil] [[[(2R,38,4R,5R)-5-(2,4- dioksopirimidin-l-il)-3, 4-dihidroksioksolan-2- il]metoksihidroksifosforil]oksi-hidroksifosforil] hidrojen fosfat) veya bronsitol (inhale edilen mannitol formülasyonu) Bir baska uygulamada, ilave terapötik madde, antienflamatuvar bir maddedir, baska bir deyisle, akcigerlerdeki enflamasyonu azaltabilen bir maddedir. Burada kullanisli bu örnek maddeler ibuprofen, dokosaheksanoik asit (DHA), sildenafil, inhale edilen glutasyon, pioglitazon, hidroksiklorokuin veya simvastatin içerir. Bir baska uygulamada, ilave terapötik madde, Formül I'in bir bilesiginden baska CFTR aktivitesini indükleyen bir bilesiktir. Böyle örnek maddeler arasinda ataluren ("PTC asit), sinapultit, lankovutit, depelestat (bir insan rekombinant neutrofil elastaz inhibitörü) ve kobiproston (7- {(2R, 4aR, SR, 7aR)-2-[(38)-1,l-difloro-3-metilpentil]-2- hidroksi-6-oksooktahidrosiklopenta[b]piran-5-il}heptanoik asit) bulunur. Bir baska uygulamada, ilave terapötik madde, nutrisyonel bir madde içerir. Örnek nutrisyonel maddeler arasinda Pancrease®, Pancreacarb®, Ultrase® veya Creon®, Liprotomase® (önceki Trizytek®), Aquadeks® veya glutatiyon inhalasyonu dâhil olmak üzere pankrelipaz (panktreatin enzim replasmani) bulunur. Bir uygulamada ilave besleyici madde pankrelipaztir. Bir baska uygulamada, ilave terapötik madde, gentamisin, kurkumin, siklofosfamit, 4-fenilbutirat, miglustat, felodipin, nimodipin, filoksin B, geniestein, apigenin, CAMP/CGMP arttiricilar veya indükleyiciler Örnegin rolipram, sildenafil, milrinon, tadalafil, amrinon, izoproterenol, albuterol ve almetreol, deoksispergualin, HSP 90 inhibitörleri, HSP 70 inhibitörleri, proteozom inhibitörleri örnegin epoksomisin, laktakistin veya benzerleridir. açiklanan bir bilesiktir, burada bütünsellik içerisinde referans olarak yer verilmistir. Bir baska uygulamada, ilave madde CFTR indükleme veya arttirma etkinligi sergileyen bir benzo[c]kinolizinyum türevi veya CFTR indükleme veya güçlendirme etkinligi sergileyen bir benzopiran türevidir. Bir baska uygulamada, ilave madde, ABD Pat. No. 7,202,262, ABD WOZOO4091502'de açiklanan bir bilesik olup, burada bütünsellikleri içerisinde referans olarak yer verilmistir. burada bütünsellikleri içerisinde referans olarak yer verilmistir. Bir baska uygulamada, ilave terapötik madde, ENaC inhibitörleri, betamimetikler, antikolinerjikler, kortikosteroitler, PDE4-inhibitörleri, LTD4-antagonist1eri, EGER-inhibitörleri, dopamin agonistleri, Hl-antihistaminleri, PAF- antagonistleri, MAP-kinaz inhibitörleri, MPR4- inhibitörleri, iNOS-inhibitörleri veya SYK-inhibitörleri kategorileri veya bunlarin çiftli veya üçlü kombinasyonlari arasindan seçilir. Bir baska uygulamada, ilave terapötik madde, sunlar arasindan seçilen bir ENaC inhibitörüdür: 3-(3-{2-[(E)-3,5-diamino-6- kloro-pirazin-2-karbonilimino]-1,3,8-triaza-spiro[4.5]dekan- 8-karbonil}-benzensülfonilamino)-propiyonik asit dipropilkarbamoilmetil ester; [4-(3-{2-[(Z)-3,5-diamino-6- kloro-pirazin-Z-karbonilimino]-1,3,8-triaza-spiro[4.5]dec-8- il}-3-okso-propil)-fenoksi]-asetik asit [(2-hidroksi-etil)- metil-karbamoil]-metil ester; [4-(3-{2-[(E)-3,5-diamino-6- kloro- pirazin-Z-karbonilimino]-1,3,8-triaza-spiro[4.5]dec-8- il}-3-okso-propil)-fenoksi]-asetik asit sikloheksiloksikarbonilmetil ester; 3-(3-{2-[(E)-3,5-diamino- 6-kloro-pirazin-2-karbonilimino]-l,3,8-triaza- spiro[4.5]dekan-8-karbonil}-benzen sülfonilamino)-propiyonik asit sikloheksiloksikarbonilmetil ester; [4-(3-{2-[(E)-3,5- diamino-6-kloro-pirazin-2-karbonilimino]-1,3,8-triaza- spiro[4.5]dec-8-il}-3-okso-propil)-fenoksi]-asetik asit dimetilkarbamoilmetil ester; [4-(3-{2-[(E)-3,5-diamino-6- kloro-pirazin-2-karbonilimino]-1,3,8-triaza-spiro[4.5]dec-8- il}-3-okso-propil)-fenoksi]-asetik asit dipropilkarbamoilmetil ester; [4-(3-{2-[(E)-3,5-diamino-6- kloro-pirazin-Z-karbonilimino]-l,3,8-triaza- -spiro[4.5]dec- 8-il}-3-okso-propil)-fenoksi]-asetik asit tert- butoksikarbonilmetil ester; [4-(3-{2-[(E)-3,5-diamino-6- kloro-pirazin-Z-karbonilimino]-l,3,8-triaza-spiro[4.5]dec-8- il}-3-okso-propil)-fenoksi]-asetik asit benziloksikarbonilmetil ester; [4-(3-{2-[(E)-3,5-diamino-6- kloro-pirazin-Z-karbonilimino]-1,3,8-triaza-spiro[4.51dec-8- il}-3-okso-propil)-fenoksi]-asetik asit. dietilkarbamoilmetil ester; [4-(3-{2-[(E)-3,5-diamino-6-kloro-pirazin-2- karbonilimino]-1,3,8-triaza-spiro[4.5]dec-8-i1}-3-okso- propil)-fenoksi]-asetik asit 2-okso-2-piperidin-l-il-etil ester; [2-kloro-4-(3-{2-[(E)-3,5-diamino-6-kloro-pirazin-2- karbonilimino]-l,3-,8-triaza-spiro[4.5]dec-8-il}-3-okso- propil)-fenoksi]-asetik asit dipropilkarbamoilmetil ester; 3- (3-{2-[(E)-3,5-diamino-6-kloro-pirazin-2-karbonilimino]- 1,3,8-triaza-spiro[4.5]dekan-8-karbonil}- benzensülfonilamino)-propiyonik asit 2-okso-2-(2- triflorometil-pirrolidin-l-il)-etil ester; [2-kloro-4-(3-{2- triaza-spiro[4.5]dec-8-il} -3-okso- propil)-fenoksi]-asetik asit 2-(2-okso-piperidin-l-il)-etil ester; [4-(3-{2-[(E)-3,5- diamino- 6-kloro-pirazin-2-karbonilimino]-l,3,8-triaza- spiro[4.5]dec-8-il}-3-okso-propil)- fenoksi]-asetik asit 2- morfolin-4-il-2-okso-etil ester; l-[(3-{2-[(E)-3,5-diamino-6- kloro-pirazin-Z-karbonilimino]-1,3,8-triaza-spiro[4.5]dekan- 8-karbonil}-benzensülfonilamino)-metil]-siklobutankarboksilik asit dipropilkarbamoilmetil ester; 3-[3-(3-{2-[(E)-3,5-diamino-6-kloro-pirazin-2-karbonilimino]- 1,3,8-triaza-spiro[4.5]dekan-8-karbonil}-fenil)-ureido]- propiyonik asit dipropilkarbamoilmetil ester; ve 1-[(3-{2- triazaspiro[4.5]dekan-8-karbonil}-benzensülfonilamino)- metil]-siklobutankarboksilik asit 2-okso-2-(2-triflorometil- pirrolidin-l-il)-etil ester; veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu veya bunlarin solvati. Bir baska uygulamada, ilave terapötik madde, 3-(3-{2-[(E)-3,5-diamino- 6-kloro-pirazin-2-karbonilimino]l,3,8-triaza-spiro[4.5]dekan- 8-karbonil}-benzensülfonilamino)-propiyonik asit dipropilkarbamoilmetil esterdir. Bir baska uygulamada, ilave madde, ABD Patent No. 8,247,436 ve Uluslararasi PCT Yayini WO bütünsellikleri içerisinde referans olarak yer verilmistir. açiklanan bir bilesik olup, burada bütünselligi içerisinde referans olarak yer verilmistir. Bir baska uygulamada, ilave terapötik madde, sunlar arasindan seçilen bir betamimetiktir: Albuterol, Arformoterol, Bambuterol, Bitolterol, Broksaterol, Karbuterol, Klenbuterol, Fenotrol, Formoterol, Heksoprenalin, Ibuterol, Izoetarin, Izoprenalin, Levosalbutamol, Mabuterol, Meluadrin, Metaproterenol, Milveterol, Orciprenalin, Pirbuterol, Procatrol, Reproterol, Rimiterol, Ritodrin, Salmefamol, Salmetreol, Soterenol, Sülfonterol, Terbutalin, Tiaramit, Tolubuterol, Zinterol, Nolomirol ve l-(2-kloro-4- hidroksifenil)-t-butilaminoetanol; (-)-2-[7(S)-[2(R)- hidroksi-Z-(4-hidroksifenil)-etilamino]-5,6,7,8-tetrahidro-2- naftiloksi]-N,N-dimetilasetamit hidroklorür monohidrat; 3-(4- {6-[2-hidroksi-2-(4-hidroksi-3-hidroksimetil-fenil)- etilamino]-heksil-oksi}-butil)-benzil-sülfonamit; 5-[2-(5,6- dietil-indan-Z-ilamino)-l-hidroksi-etil]-8-hidroksi-1H- kinolin-Z-on; 4-hidroksi-7-[2-{[2-{[3-(2- feniletoksi)propil]sülfonil}etil]-amino}eti-l]-2(3H)- benzotiyazolon; 1-(2-floro-4-hidroksifenil)-2-[4-(l- benzimidazolil)-2-metil-2-butilamin- o]etanol; 1-[3-(4- metoksibenzil-amino)-4-hidroksifenil]-2-[4-(l- benzimidazolil)-2-m- etil-Z-butilamino]etanol; 1-[2H-5- hidroksi-3-okso-4H-l,4-benzoksazin-8-il]-2-[3-(4-N,N- dimetilaminofenil)-2-metil-2-propilamino]etanol; l-[2H-5- hidroksi-3-okso-4H-l,4-benzoksazin-8-il]-2-[3-(4- metoksifenil)-2-metil-2-propilamino]etanol; l-[ZH-S-hidroksi- 3-okso-4H-1,4-benzoksazin-8-il]-2-[3-(4-n-butiloksifenil)-2- metil-Z-propilamino]etanol; l-[2H-5-hidroksi-3-okso-4H-l,4- benzoksazin-S-il]-2-{4-[3-(4-metoksifenil)-1,2,4-triazol-3- il]-2-metil-2-butilamino} etanol; 5-hidroksi-8-(1-hidroksi-2- izopropilaminobutil)-2H-l,4-benzoksazin-3-(4H)-on; l-(4- amino-3-kloro-5-triflormetilfenil)-2-tert-butilamino)etanol; 6-hidroksi-8-{l-hidroksi-Z-[2-(4-metoksi-fenil)-1,l-dimetil- etilamino]-etil}-4H-benzo[1,4]oksazin-3-on; 6-hidroksi-8-{1- hidroksi-Z-[2-(4-fenoksi-asetik asit etilester)-l,l-dimetil- etilamino]-etil}-4H-benzo[l,4]oksazin-3-on; 6-hidroksi-8-{l- hidroksi-Z-[Z-(4-fenoksi-asetik asit)-l,l-dimetil-etilamino]- trimetilfenil)-etilamino]-1-hidroksi-etil}-6-hidroksi-4H- benzo[l,4]oksazin-3-on; hidroksi-fenil)-1,l-dimetil-etilamino]-e-til}-4H- benzo[l,4]oksazin-3-on; izopropil-fenil)-l,l-dimetil-etilamino]-etil}-4H- benzo[l,4]oksazin-3-on; etilamino]-l-hidroksi-etil}-6-hidroksi-4H-benzooksazin-3-on; 8-{2-[2-(4-etoksi-fenil)-1,l-dimetil-etilamino]-1-hidroksi- etil} -6-hidroksi-4H-benzo[1,4]oksazin-3-on; benzo[l,4]oksazin-8-il)-etilamino]-2-metil-propil}-fenoksi)- butirik asit; 8-{2-[2-(3,4-diflor-fenil)-l,l-dimetil- etilamino]-l-hidroksi-etil}-6-hidroksi-4H-benzo[1,4]oksazin- 3-on; 1-(4-etoksi-karbonilamine-3-siyano-S-florofenil)-2- (tert-butilamino)etanol; N-[2-hidroksi-5-(l-hidroksi-2-{2-[4- (2-hidroksi-2-fenil-etilamino)-fenil]-etilamino}-etil)- fenil]-formamit; 8-hidroksi-5-(l-hidroksi-2-{2-[4-(6-metoksi- bifenil-B-ilamino)-fenil]-etilamino}-etil)-lH-kinolin-Z-on; 8-hidroksi-5-[l-hidroksi-Z-(6-fentilamino-heksilamino)-etil]- lH-kinolin-Z-on; 5-[2-(2-{4-[4-(2-Amino-Z-metil-propoksi)- fenilamino]-fenil}-etilamino)-l-hidroksi-etil]-8-hidroksi-1H- kinolin-Z-on; [3-(4-{6-[2-hidroksi-2-(4-hidroksi-3- hidroksimetil-fenil)-etilamino]heksil-oksi}-butil)-5-metil- fenil]-üre; 4-(2-[6-[2-(2,6-dikloro-benziloksi)-etoksi]- heksilamino}-1-hidroksi- etil)-Z-hidroksimetil-fenol; 3-(4- {6-[2-hidroksi-2-(4-hidroksi-3-hidroksimetil-fenil)- etilamino]-heksil-oksi}-butil)-benzensülfonamit; 3-(3-{7-[2- hidroksi-Z-(4-hidroksi-3-hidroksimetil-fenil)-etilamino]- heptiloksi}-propil)-benzensülfonamit; 4-(2-{6-[4-(3- siklopentansülfonil-fenil)-butoksi]-heksilamino}-1-hidroksi- etil)-2-hidroksimetil-fenol; N-adamantan-Z-il-Z-(3-{2-[2- hidroksi-Z-(4-hidroksi-3-hidroksimetil-fenil)-etilaminoJ- propil}-fenil)-asetamit; (R,S)-4-(2-{[6-(2,2-difloro-4- fenilbutoksi)heksil]amino}-l-hidroksi-etil)-2- (hidroksimeti1)fenol; (R,S)-4-(2-{[6-(2,2-difloro-2- feniletoksi)heksil]amino}-1-hidroksi-etil)-2- (hidroksimetil)fenol; (R,S)-4-(2-{[4,4-difloro-6-(4- fenilbutoksi)heksil]amino}-l-hidroksi-etil)-2-(hidroksi- metil)fenol; (R,S)-4-(2-{[6-(4,4-difloro-4- fenilbutoksi)heksil]amino}-l-hidroksi-etil)-2- (hidroksimetil)fenol; (R,S)-5-(2-{[6-(2,2-difloro-2- feniletoksi)heksil]amino}-l-hidroksi-etil)-8-hidroksikinolin- 2(1H)-on; (R,S)-[2-({6-[2,2-difloro-2-(3- metilfenil)etoksi]heksil}amino)-l-hidroksietil]-2- (hidroksimetil)fenol; 4-(1R)-2-{[6-(2,2-difloro-2- feniletoksi)heksil]amino}-l-hidroksietil)-2- (hidroksimetil)fenol; (R,S)-2-(hidroksimetil)-4-(l-hidroksi- 2-{[4,4,515-tetrafloro-6-(3-fenilpropoksi)- heksil]amino}etil)fenol; (R,S)-[5-(2-{[6-(2,2-difloro-2- feniletoksi)heksil]amino}-l-hidroksi-etil-)-2-hidroksi- fenil]formamit; (R,S)-4-[2-({6-[2-(3-bromofenil)-2,2- difloroetoksi]heksil}amino)-l-hidroksietil]-2- (hidroksimetil)fenol; (R,S)-N-[3-(l,1-difloro-2-{[6-({2- hidroksi-Z-[4-hidroksi-3-(hidroksimetil)-fenil]- etil}amino)heksil]oksi}etil)fenil]üre; 3-[3-(1,1-difloro-2- {[6-({2-hidroksi-2-[4-hidroksi-3-(hidroksimetil)fenil]etil}- amino)heksil]oksi}etil)fenil]imidazolidin-2,4-diyon; (R,S)-4- hidroksietil]-2-(hidroksimetil)fenol; 5-((lR)-2-{[6-(2,2- difloro-Z-feniletoksi)heksil]amino}-1-hidroksietil)-8- hidroksikinolin-2(1H)- on; 4-((lR)-2-{[4,4-difloro-6-(4- fenilbutoksi)heksil]amino}-l-hidroksi-etil)-2- (hidroksimetil)fenol; (R,S)-4-(2-{[6-(3,3-difloro-3- fenilpropoksi)heksil]amino}-1-hidroksi-etil-)-2- (hidroksimetil)fenol; (R,S)-(2-{[6-(2,2-difloro-2- feniletoksi)-4,4-difloroheksil]amino}-1-hidroksietil)-2- (hidroksimetil)fenol; (R,S)-4-(2-{[6-(2,2-difloro-3- fenilpropoksi)heksil]amino}-l-hidroksietil)-2-(hidroksi- metil)fenol; 3-[2-(3-kloro-fenil)-etoksi]-N-(2-dietilamino- etil)-N-{2-[2-(4-hidroksi-2-okso-2,3-dihidro-benzotiyazol-7- il)-etilamino]-etil}propiyonamit; N-(2-dietilamino-etil)-N- {2-[2-(4-hidroksi-2-okso-2,3-dihidro-benzotiyazol-7-il)- etilamino]-etil}-3-(2-naftalin-l-il-etoksi)-propiyonamit: 7- etilamino)-l-hidroksi-etil]-4-hidroksi-3H-benzotiyazol-2-on; veya 7-[(lR)-2-(2-{3-[2-(2-kloro-fenil)-etilamino]- propilsülfanil}etilamino)-l-hidroksietil]-4-hidroksi-3H- benzotiyazol-Z-on; istege bagli olarak rasemik formda, enantiyomerler, diastereomerler olarak veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlar, solvatlar veya hidratlar olarak. Tercih edilen tuzlar hidroklorür, hidrobromür, hidroiyodur, hidrosülfat, hidrofosfat, hidrometansülfonat, hidronitrat, hidromaleat, hidroasetat, hidrositrat, hidrofumarat, hidrotartrat, hidrooksalat, hidrosüksinat, hidrobenzoat ve hidro-p-tolüensülfonattan olusan gruptan seçilir. Bir uygulamada, ilave terapötik madde, Tiotropium tuzlari, tercihen bromür tuzu, Oksitropium tuzlari, tercihen bromür tuzu, Flutropium tuzlari, tercihen bromür tuzu, Ipratropium tuzlari, tercihen bromür tuzu, Aklidinyum tuzlari, tercihen bromür tuzu, Glikopirronyum tuzlari, tercihen bromür tuzu, Trospiyum tuzlari, tercihen klorür tuzu, Tolterodin'den seçilen bir antikolinerjiktir. Yukarida bahsedilen tuzlar, farmasötik olarak aktif parça katyondur, muhtemel anyonlar, klorür, bromür, iyodür, sülfat, fosfat, metansülfonat, nitrat, maleat, asetat, sitrat, fumarat, tartrat, oksalat, süksinat, benzoat veya p-tolüenlerulfonattir. Tercih edilen antikolinerjiklerin ayri örnekleri, 2,2-difenilpropiyonik asit tropenol ester-metobromid; 2,2-difenilpropiyonik asit skopin ester-metobromid; 2-flor-2,2-difenilasetik asit skopin ester- metobromid; 2-flor-2,2-difenilasetik asit tropenol ester- metobromid; 3,3',4,4'-tetraflorbenzil asit tropenol ester- metobromid; 3,3',4,4'- tetraflorbenzil asit skopin ester- metobromid; 4,4'-diflorbenzil asit tropenol ester- metobromid; 4,4'-diflorbenzil asit skopin ester-metobromid; 3,3'- diflorbenzil asit tropenol ester-metobromid; 3,3'-diflorbenzil asit skopin ester-metobromid; 9-hidroksi-floren-9-karbon asit tropenol ester-metobromid; 9-flor-floren-9-karbon asit tropenol ester-metobromid; 9-hidroksi-floren-9-karbon asit skopin ester- metobromid; 9-flor-floren-9-karbon asit skopin ester metobromid; 9-metil- floren-9-karbon asit tropenol estermetobromid; 9-metil-floren-9-karbon asit skopin estermetobromid; benzil asit siklopropil tropin ester- metobromid; 2,2-difenilpropiyonik asit siklopropil tropin ester-metobromid; 9-hidroksi-ksanten-9-karbon asit siklopropil tropin ester-metobromid; 9-metil-floren-9-karbon asit siklopropil tropin ester-metobromid; 9-metil-ksanten-9- karbon asit siklopropil tropin ester-metobromid; 9-hidroksi- floren-9-karbon asit siklopropil tropin estermetobromid; 4,4'- diflorbenzil asit metilester siklopropil tropin ester- metobromid; 9-hidroksi-ksanten-9-karbon asit tropenol ester- metobromid; 9-hidroksi-ksanten-9-karbon asit skopin ester metobromid; 9-metil-ksanten-9-karbon asit tropenol estermetobromid; 9-metil-ksanten-9-karbon asit skopin estermetobromid; 9-etil- ksanten-9-karbon asit tropenol ester metobromid; 9-diflormetil-ksanten-9-karbon asit tropenol ester-metobromid; veya 9-hidroksimetil-ksanten-9-karbon asit skopin ester metobromid arasindan seçilir. Bir uygulamada, ilave terapötik. madde, Beklometazon, Betametazon, Budesonit, Butixocorte, Cyclesonid, Deflazacorte, Deksametazon, Etiprednole, Flunisolit, Flutikazon, loteprednole, Mometazon, Prednisolon, Prednizon, Rofleponit, Triamsinolon, Tipredan, {20R-16alfa,17alfa- trihidroksi-l6alfa-metilpregna-l,4-dien-3,20-dion 21 sikloheksankarboksilat 17-siklopropankarboksilat; 16,17- butilidendioksi-G,9-difloro-1l -hidroksi-l7- (metiltiyo)androst-4-en-3-on; flunisolit-Zl-[4'- (nitrooksimetil)benzoat]; 6,9-difloro-l7-[(2- furaniikarbonil)oksi]-ll-hidroksi-l6-metil 3-okso-androsta- 1,4-dien-l7-karher ikisi deiyon asit (S)-florometilester; 6,9- difloro-ll-hidroksi- l6-metil-3-okso-l7-propiyoniloksi- androsta-l,4-dien-17-karbotiyon asit (8)-(2-okso-tetrahidro- furan-38-il)ester; veya 6alfa,9alfa-difloro-llbeta-hidroksi- 16alfa-metil-3-okso-l7alfa-(2,2,3,3- tertametilsiklopropilkarbonil)oksi-androsta-l,4-dien-l7beta- karboksilik asit siyanometil ester arasindan seçilen bir kortikosteroittir; tercihe göre rasemik formda, enantiyomerler, diastereomerler olarak veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlar, solvatlar veya hidratlar olarak. Tercih edilen tuzlar ve türevlerine örnekler arasinda, alkali tuzlar, baska bir deyisle, sodyum veya potasyum tuzlari, sülfobenzoatlar, fosfatlar, izonikotinatlar, asetatlar, dikloroasetatlar, propiyonatlar, dihidrojenfosfatlar, palmitatlar, pivalatlar veya furoatlar bulunur. Bir uygulamada, ilave terapötik madde, asagidakilerden seçilen bir PDE4-inhibitörüdür: Enprofillin, Teofillin, Roflumilast, Ariflo (Cilomilast), Tofimilast, Pumafentrin, Lirimilast, Apremilast, Arofillin, Atizoram, Oglemilastum, Tetomilast; 5-[(N-(2,5-dikloro-3-piridinil)-karboksamit]-8- metoksi-kinolin; 5-[N-(3,5-dikloro-l-oksito-4-piridinil)- karboksamit]-8-metoksi-2-(triflorometil)-kinolin; N-(3,5- dikloropirid-4-il)-[l-(4-florobenzil)-5-hidroksi-indol-3- il]glioksil asit amit); 9-[(2-florofenil)metil]-N-metil-2- (triflorometil)-9H-purin-6-amin; 4-[(2R)-2-[3- (siklopentiloksi)-4-metoksifenil]-2-feniletil]-piridin; N- jk-][1,4]benzodiazepin-3-il]-4-piridinkarboksamit; 4-[6,7-dietoksi-2,3-bis(hidroksimetil)-l-naftalinil]-l-(2- metoksietil)-2(1H)- piridinon; 2-[4-[6,7-dietoksi-2,3- bis(hidroksimetil)-l-naftalinil]-2-piridinil]-4-(3- piridinil)-l (2H)-ftalazinon; (3-(3-siklopeniloksi-4- metoksibenzil)-6-etilamino-8-izopropil-3H-purin; beta-[3- (siklopentiloksi)-4-metoksifenil]-l,3-dihidro-l,3-diokso-2H izoindol-Z-propanamit; 9-etil-2-metoksi-7-metil-5-propil- imidazo[l,5-a]pirido[3,2-e]pirazin-6(-5H)-on; 5-[3- (siklopentiloksi)-4-metoksifenil]-3-[(3- metilfenil)metil](3S,SS)-2-piperidinon; 4-[1-[3,4- bis(diflorometoksi)fenil]-2-(3-metil-l-oksito-4- piridinil)etil]-alfa,alfa-bis(triflorometil)-benzenmetanol: N- (3,5-dikloro-l-okso-piridin-4-il)-4-diflorometoksi-3- siklopropilmetoksi-benzamit; (-)p-[(4aR*,lObS*)-9-etoksi- 1,2,3,4,4a,lOb-heksahidro-8-metoksi-Z-metil- benzo[s][l,6]naftiridin-6-il]-N,N-diizopropilbenzamit; (R)- (+)-l-(4-bromobenzil)-4-[(3-siklopentiloksi)-4-metoksifenil]- 2-pirrolidon; 3-(siklopentiloksi-4-metoksifenil)-1-(4-N'-[N- 2-siyano-S-metil-izotiyoureido]-benzil)-2-pirrolidon; cis[4- siyano-4-(3-siklopentiloksi-4-metoksifenil)sikloheksan-l- karbon asit]; 2-karbometoksi-4-siyano-4-(3- siklopropilmetoksi-4-diflorometoksifenil)-sikloheksan-l-on; cis[4-siyano-4-(3-siklopropilmetoksi-4- diflorometoksifenil)sikloheksan-l-ol]; (R)-(+)-etil[4-(3- siklopentiloksi-4-metoksifenil)pirrolidin-Z-iliden]asetat; (S)-(-)-etil[4-(3-siklopentiloksi-4-metoksifenil)pirrolidin- 2-iliden]asetat; 9-siklopentil-5,6-dihidro-7-etil-3-(2- tiyenil)-9H-pirazolo[3,4-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridin; veya 9-siklopentil-5,6-dihidro-7-etil-3-(tert-butil)-9H- pirazolo[3,4-c]-l,2,4-triazolo[4,3-a]piridin; tercihe göre rasemik formda, enantiyomerler, diastereomerler olarak veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlar, solvatlar veya hidratlar olarak. Tercih edilen tuzlar hidroklorür, hidrobromür, hidroiyodür, hidrosülfat, hidrofosfat, hidrometansülfonat, hidronitrat, hidromaleat, hidroasetat, hidrositrat, hidrofumarat, hidrotartrat, hidrooksalat, hidrosüksinat, hidrobenzoat ve hidro-p-tolüensülfonattan olusan gruptan seçilir. Bir uygulamada, ilave terapötik madde, asagidakilerden seçilen bir LTD4-antagonistidir: Montelukast, Pranlukast, Zafirlukast, Masikulast, L-733321 (bakiniz bilesik 2ab D. Guay 8-[2-[4-[4-(4-florofenil)butoksi]fenil]etenil]-2-(1H- tetrazol-S-il)-4H-1-benzopiran-4-on; 4-[6-asetil-3-[3-(4- asetil-3-hidroksi-2-propilfeniltiyo)propoksi]-2-propil- fenoksi]-butirik asit; 1-(((R)-(3-(2-(6,7-difloro-2- kinolinil)etenil)fenil)-3-(2-(2-hidroksi-2- propil)fenil)tiyo)metilsiklopropan-asetik asit; l-(((l(R)- 3(3-(2-(2,3-diklorotiyeno[3,2-b]piridin-5-il)-(E)- etenil)fenil)-3-(2-(l-hidroksi-1- metiletil)fenil)propil)tiyo)metil)siklopropan asetik asit; veya [2-[[2-(4-tert-butil-2-tiyazolil)-5- benzofuranil]oksimetil]fenil]asetik asit; tercihe göre rasemik formda, enantiyomerler, diastereomerler olarak veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlar, solvatlar veya hidratlar olarak. Tercih edilen tuzlar hidroklorür, hidrobromur, hidroiyodür, hidrosülfat, hidrofosfat, hidrometansülfonat, hidronitrat, hidromaleat, hidroasetat, hidrositrat, hidrofumarat, hidrotartrat, hidrooksalat, hidrosüksinat, hidrobenzoat ve hidro-p-tolüensülfonattan olusan gruptan seçilir. Istege bagli olarak tercih edilen tuzlar ve türevlerine örnekler arasinda, alkali tuzlar, baska bir deyisle sodyum veya potasyum tuzlari, sülfobenzoatlar, fosfatlar, izonikotinatlar, asetatlar, propiyonatlar, dihidrojenfosfatlar, palmitatlar, pivalatlar veya furoatlar Bir uygulamada, ilave terapötik madde, asagidakilerden seçilen bir EGFR-inhibitörüdür: Cetuximab; Trastuzumab; Panitumumab; Gefitinib; Canertinib; Erlotinib; Mab ICR-62; 4- buten-l-il]amino}-7-siklopropilmetoksi-kinazolin; 4-[(3-klor- 4-florofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dietilamino)-l-okso-Z-buten-l- il] amino}-7-siklopropilmetoksi-kinazolin; 4-[(3-klor-4- florofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-okso-2-buten-l- il]amino}-7-siklopropilmetoksi-kinazolin; 4-[(R)-(l-fenil- etil)amino]-6-{[4-(morfolin-4-il)-1-okso-2-buten-1-il- florofenil)amino]-6-{[4-((R)-6-metil-2-okso-morfolin-4-il)-1- okso-Z-buten-l-il] amino}-7-siklopropilmetoksi-kinazolin; 4- morfolin-4-il)-l-okso-2-buten-l-il]amino}-7-[(S)- (tetrahidrofuran-3-il)oksi]-kinazolin; 4-[(3-klor-4- fhrorofenil)amino]-6-{[4-((R )-2-metoksimetil-6-okso-morfolin- 4-il)-l-okso-Z-buten-l-il]amino}-7-siklopropilmetoksi- kinazolin; 4-[(3-klor-4-fhrorofenil)amino]-6-[2-((S)-6-metil- 2-okso-morfolin-4-il)-etoksi]-7-metoksi-kinazolin; 4-[(3- klor-4-florofenil)amino]-6-({4-[N-(2-metoksi-etil)-N-metil- amino]-l-okso-2-buten-1-il}amino)-7-siklopropilmetoksi- kinazolin; 4-[(3-klor-4-florofenil)amino]-6-{[4-(N,N- dimetilamino)-l-okso-Z-buten-l-il]amino}-7-siklopentiloksi- kinazolin; 4-[(R)-(l-fenil-etil)amino]-6-{[4-(N,N-bis-(2- metoksi-etil)-amino)-l-okso-Z-buten-l-il] amino }-7- siklopropilmetoksi-kinazolin; 4-[(R)-(l-fenil-etil)amino]-6- ({4-[N-(2-metoksi-etil)-N-etil-amino]-l-okso-Z-buten-l- il}amino)-7-siklopropilmetoksi-kinazolin; 4-[(R)-(1-fenil- etil)amino]-6-({4-[N-(2-metoksi-etil)-N-metil-amino]-l-okso- 2-buten-l-il}amino)-7-siklopropilmetoksi-kinazolin; 4-[(R)- (l-fenil-etil)amino]-6-({4-[N-(tetrahidropiran-4-il)-N-metil- amino]-l-okso-Z-buten-l-il}amino)-7-siklopropilmetoksi- kinazolin; 4-[(3-klor-4-florofenil)amino]-6-{[4-(N,N- dimetilamino)-l-okso-Z-buten-l-il]amino}-7-((R)- tetrahidrofuran-3-iloksi)-kinazolin: 4-[(3-klor-4- florofenil)amino]-6-{[4-(N,N- dimetilamino)-l-okso-Z-buten-l- il] amino }-7-((S)-tetrahidrofuran-3-iloksi)-kinazolin; 4[(3- klor-4-florofenil)amino]-6-({4-[N-(2-metoksi-etil)-N-metil- amino]-l-okso-2-buten-l-il}amino)-7-siklopentiloksi- kinazolin; 4-[(3-klor-4-florofenil)amino]-6-{[4(N- siklopropil-N-metil-amino)-l-okso-Z-buten-l-il] amino}-7- siklopentiloksi- kinazolin; 4-[(3-klor-4-florofenil)amino]-6- {[4-(N,N-dimetilamino)-l-okso-Z-buten l-il] (tetrahidrofuran-2-il)metoksi]-kinazolin; amino}-7-[(R)- 4-[(3-klor-4- florofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-okso-2-buten-1- il]amino}-7-[(S)-(tetrahidrofuran-Z-il)metoksi] -kinazolin; 4- 4-[(3-klor-4-florofenil)amino]-7-[3-(morfolin-4-il)- propiloksi]-6-[(Vinilkarbonil)amino]-kinazolin; 4-[(R)-(l- fenil-etil)amino]-6-(4-hidroksi-fenil)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin; 3-siyano-4-[(3-klor-4-florofenil)amino]-6-{[4- (N,N-dimetilamino)-l-okso-Z-buten-l-il]amino}-7-etoksi- kinolin; 4-{[3-klor-4-(3-flor-benziloksi)-fenil]amino}-6-(5- {[(2-metansülfonil- etil)amino]metil}-furan-2-il)kinazolin; 4-[(R)-(l -fenil-etil)amino]-6-{[4-((R)-6-metil-2-Okso- morfolin-4-il)-l-okso-2-buten-l-il]amino}-7-metoksi- kinazolin; 4-[(3-klor-4-florofenil)amino]-6-{[4-(morfolin-4- il)-l-okso-Z-buten-l-il]amino}-7-[(tetrahidrofuran-Z- il)metoksi]-kinazolin; 4-[(3-klor-4-florofenil)amino]-6-({4- 7-[(tetrahidrofuran-Z-il)metoksi]-kinazolin: 4-[(3-etinil- fenil)amino]-6-{[4-(5,5-dimetil-2-okso-morfolin-4-il)-l-okso- 4-[(3-klor-4- florofenil)amino]-6-[2-(2,2-dimetil-6-okso-morfolin-4-il)- etoksi]-7-metoksi-kinazolin; 4-[(3-klor-4-florofenil)amino]- 6-[2-(2,2-dimetil-6-okso-morfolin-4-il)-etoksi] (tetrahidrofuran-Z-il)metoksi]-kinazolin; -7-[(R)- 4-[(3-klor-4- florofenil)amino]-7-[2-(2,2-dimetil-6-okso-morfolin-4-il)- etoksi]-6-[(8)-(tetrahidrofuran-Z-il)metoksi]-kinazolin; 4- piperidin-l-il]-etoksi}-7-metoksi-kinazolin; florofenil)amino]-6-[1-(tert-butiloksikarbonil) 4-[(3-klor-4- -piperidin-4- iloksi]-7-metoksi-kinazolin; 4-[(3-klor-4-florofenil)amino]- 6-(trans-4-amino-sikloheksan-l-iloksi)-7-metoksi-kinazolin; 4-[(3-klor-4-florofenil)amino]-6-(trans-4-metansülfonilamino- sikloheksan-l-iloksi)-7-metoksi-kinazolin; 4-[(3-klor-4- florofenil)amino]-6-(tetrahidropiran-3-iloksi)-7-metoksi- kinazolin; 4-[(3-klor-4-florofenil)amino]-6-(1-metil- piperidin-4-iloksi)-7-metoksi-kinazolin; 4-[(3-klor-4- florofenil)amino]-6-{l[(morfolin-4-il)karbonil]-piperidin-4- iloksi}-7-metoksi-kinazolin; 4-[(3-klor-4-florofenil)amino]- 6-{1-[(metoksimetil)karbonil]-piperidin-4-iloksi}-7-metoksi- kinazolin; 4-[(3-klor-4-florofenil)amino]-6-(piperidin-3- iloksi)-7-metoksi-kinazolin; 4-[(3-klor-4-florofenil)amino]- 6-[1-(2-asetilamino-etil)-piperidin-4-iloksi]-7-metoksi- kinazolin; 4-[(3-klor-4-florofenil)amino]-6-(tetrahidropiran- 4-iloksi)-7-etoksi-kinazolin; 4-[(3-klor-4-florofenil)amino]- 6-((S)-tetrahidrofuran-3-iloksi)-7-hidroksi-kinazolin; 4-[(3- klor-4-florofenil)amino]-6-(tetrahidropiran-4-iloksi)-7-(2- metoksi-etoksi)-kinazolin; 4-[(3-klor-4-florofenil)amino]-6- {trans-4-[(dimetilamino)sülfonilamino]-sikloheksan-l-iloksi}- 7-metoksi-kinazolin; 4-[(3-klor-4-florofenil)amino]-6-{trans- 4-[(morfolin-4-il)karbonilamino]-sikloheksan-l-iloksi}7- metoksi-kinazolin; 4-[(3-klor-4-florofenil)amino]-6-{trans-4- metoksi-kinazolin; 4-[(3-klor-4-florofenil)amino]-6- (tetrahidropiran-4-iloksi)-7-(2-asetil-amino-etoksi)- kinazolin; 4-iloksi)-7 4-[(3-klor-4-florofenil)amino]-6-(tetrahidropiran- -(2-metan- sülfonilamino-etoksi)-kinazolin; 4-[(3- klor-4-florofenil)amino]-6-{1-[(piperidin-l-il)karbonil]- piperidin-4-iloksi}-7-metoksi-kinazolin; 4-[(3-klor-4- florofenil)amino]-6-(1-aminokarbonilmetil-piperidin-4- iloksi)-7-metoksi-kinazolin; 4-[(3-klor-4-florofenil)amino]- 6-(cis-4-{N-[(tetrahidropiran-4-il)karbonil]-N-metil-amino}- sikloheksan-l-iloksi)-7-metoksi-kinazolin; 4-[(3-klor-4- florofenil)amino]-6-(cis-4-{N-[(morfolin-4-il)karbonil]-N- metil-amino}-sikloheksan-l-iloksi)-7-metoksi-kinazolin; 4- il)sülfonil]-N-metil-amino}-sikloheksan-l-iloksi)-7-metoksi- kinazolin; 4-[(3-klor-4-florofenil)amino]-6-(trans-4- etansülfonilamino-sikloheksan-l-iloksi)-7-metoksi-kinazolin; 4-[(3-klor-4-florofenil)amino]-6-(l-metansülfonil-piperidin- 4-iloksi)-7-etoksi-kinazolin; 4-[(3-klor-4-florofenil)amino]- 6-(l-metansülfonil-piperidin-4-iloksi)-7-(2-metoksi-etoksi)- kinazolin; 4-[(3-klor-4-florofenil)amino]-6-[1-(2-metoksi- asetil)-piperidin-4-il-oksi]-7-(2-metoksi-etoksi)-kinazolin; 4-[(3-klor-4-florofenil)amino]-6-(cis-4-asetilamino- sikloheksan-l-iloksi)-7-metoksi-kinazolin; 4-[(3-etinil- fenil)amino]-6-[1-(tert-butiloksikarbonil)-piperidin-4- iloksi]-7-metoksi- kinazolin; 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6- (tetrahidropiran-4-iloksi]-7-metoksi-kinazolin; 4-[(3-klor-4- florofenil)amino]-6-(cis-4-{N-[(piperidin-l-il)karbonil]-N- metil-amino} -sikloheksan-l-iloksi)-7-metoksi-kinazolin; 4- 1-il)- karbonil]-N-metil-amino}-sikloheksan-l-iloksi)-7- metoksi-kinazolin; 4-[(3-klor-4-florofenil)amino]-6-{cis-4- metoksi-kinazolin; 4-[(3-klor-4-florofenil)amino]-6-{l-[2-(2- oksopirrolidin-l-il)etil]-piperidin-4-iloksi}-7-metoksi- kinazolin; 4-[(3-klor-4-florofenil)amino]-6-{l-[(morfolin-4- il)karbonil]-piperidin-4-iloksi}-7-(2-metoksi-etoksi)- kinazolin; 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(l-asetil-piperidin-4- iloksi)-7-metoksi-kinazolin; 4-[(3-etinil-fenil)aminOJ-6-(l- metil-piperidin-4-iloksi)-7-metoksi-kinazolin; 4-[(3-etinil- fenil)amino]-6-(1-metansülfonil-piperidin-4-iloksi)-7- metoksi-kinazolin; 4-[(3-klor-4-florofenil)amino]-6-(1-metil- piperidin-4-iloksi)-7-(2-metoksi-etoksi)-kinazolin; 4-[(3- klor-4-florofenil)amino]-6-(l-izopropiloksikarbonil- piperidin-4-iloksi)-7-metoksi-kinazolin; 4-[(3-klor-4- florofenil)amino]-6-(cis-4-metilamino-sikloheksan-l-iloksi)7- metoksi-kinazolin; 4-[(3-klor-4-florofenil)amino]-6-{cis-4- metoksi-kinazolin; 4-[(3-etinil-fenil)aminOJ-6-(piperidin-4- iloksi)-7-metoksi-kinazolin; (2-metoksi-asetil)-piperidin-4-iloksi]-7-metoksi-kinazolin; 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-{l-[(morfolin-4-il)karbonil]- piperidin-4-iloksi}-7-metoksi-kinazolin; 4-[(3-klor-4- florofenil)amino]-6-{1-[cis-2,6-dimetil-morfolin-4-il)- karbonil]-piperidin-4-iloksi}-7-metoksi-kinazolin; 4-[(3- klor-4-florofenil)amino]-6-{l-[(2-metil-morfolin-4- il)karbony-l]-piperidin-4-iloksi}-7-metoksi-kinazolin; 4-[(3- klor-4-florofenil)amino]-6-{l-[(S,S)-(2-oksa-5-aza- bisiklo[2,2.1]-hept-5-il)karbonil]-piperidin-4-iloksi}-7- metoksi-kinazolin; 4-[(3-klor-4- florofenil)amino]-6-{l-[(N-metil-N-Z-metoksietil-amino)- karbonil]-piperidin-4-iloksi}-7-metoksi-kinazolin; 4-[(3- klor-4-florofenil)amino]-6-(1-etil-piperidin-4-iloksi)-7- metoksi-kinazolin; 4-[(3-klor-4-florofenil)amino]-6-{l-[(2- metoksietil)karbonil]-piperidin-4-iloksi}-7-metoksi- kinazolin; 4-[(3-klor-4-florofenil)amino]-6-{l-[(3- metoksipropil-amino)-karbonil]-piperidin-4-iloksi}-7-metoksi- kinazolin; 4-[(3-klor-4-florofenil)amino]-6-[cis-4-(N- metansülfonil-N-metil-amino)-sikloheksan-l-iloksi]-7-metoksi- kinazolin; 4-[(3-klor-4-florofenil)amino]-6-[Cis-4-(N-asetil- N-metil-amino)-sikloheksan-l-iloksi]-7-metoksi-kinazolin; 4- sikloheksan-l-iloksi)-7-metoksi-kinazolin; 4-[(3-klor-4- florofenil)amino]-6-[trans-4-(N-metansülfonil-N-metil-amino)- sikloheksan-l-iloksi]-7-metoksi-kinazolin; 4-[(3-klor-4- florofenil)amino]-6-(trans-4-dimetilamino-sikloheksan-l- iloksi)-7-metoksi-kinazolin; 4-[(3-klor-4-florofenil)amino]- 6-(trans-4-{N-[(morfolin-4-il)karboni-l]-N-metil-amino}- sikloheksan-l-iloksi)-7-metoksi-kinazolin; 4-[(3-klor-4- florofenil)amino]-6-[2-(2,2-dimetil-6-okso-morfolin-4-il)- etoksi]-7-[(8)-(tetrahidrofuran-Z-il)metoksi]-kinazolin; 4- iloksi)-7-metoksi-kinazolin; or4-[(3-klor-4- florofenil)amino]-6-(l-siyano-piperidin-4-iloksi)-7-metoksi- kinazolin; tercihe göre rasemik formda, enantiyomerler, diastereomerler olarak veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlar, solvatlar veya hidratlar olarak. Tercih edilen tuzlar hidroklorür, hidrobromür, hidroiyodür, hidrosülfat, hidrofosfat, hidrometansülfonat, hidronitrat, hidromaleat, hidroasetat, hidrositrat, hidrofumarat, hidrotartrat, hidrooksalat, hidrosüksinat, hidrobenzoat ve hidro-p- tolüensülfonattan olusan gruptan seçilir. Bir baska uygulamada, ilave terapötik madde, tercihe göre rasemik formda, enantiyomerler, diastereomerler olarak veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlar, solvatlar veya hidratlar olarak Bromokriptin, Cabergolin, Alfa- dihidroergokriptin, Lisuride, Pergolit, Pramipegzol, Roxindol, Ropinirol, Talipegzole, Tergurid ve Viozan`dan seçilen bir dopamin antagonistidir. Tercih edilenler, hidroklorür, hidrobromür, hidroiyodür, hidrosülfat, hidrofosfat, hidrometansülfonat, hidronitrat, hidromaleat, hidroasetat, hidrositrat, hidrofumarat, hidrotartrat, hidrooksalat, hidrosüksinat, hidrobenzoat ve hidro-p-tolüensülfonattan olusan gruptan seçilir. Bir baska uygulamada, ilave terapötik madde, tercihe göre rasemik formda, enantiyomerler, diastereomerler olarak veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlar, solvatlar veya hidratlar olarak Epinastin, Cetirizin, Azelastin, Fegzofenadin, Levocabastin, Loratadin, Mizolastin, Ketotifen, Emedastin, Dimetinden, Clemastin, Bamipin, Ceksklorfeniramin, Feniramin, Doksilamin, Klorfenoksamin, Dimenhidrinat, Difenhidramin, Prometazin, Ebastin, Olopatadin, Desloratidin ve Meklozin'den seçilen antialerjik bir maddedir. Tercih edilenler, hidroklorür, hidrobromür, hidroiyodür, hidrosülfat, hidrofosfat, hidrometansülfonat, hidronitrat, hidromaleat, hidroasetat, hidrositrat, hidrofumarat, hidrotartrat, hidrooksalat, hidrosüksinat, hidrobenzoat ve hidro-p-tolüensülfonattan olusan gruptan seçilir. Bir uygulamada, ilave terapötik madde asagidakilerden seçilen bir MAP kinaz inhibitörüdür: Bentamapimod, Doramapimod, 5- karbamoilindol, 6-[(aminokarbonil)(2,6-diflorofenil)amino]-2- (2,4-diflorofenil)-3-piridin karboksamit, alfa-[2-[[2-(3- piridinil)etil]amino]-4-pirimidinil]-2-benzotiyazol asetonitril, 9,lZ-epoksi-lH-diindolo[l,2,3-fg:3',2',l'- kl]pirrolo[3,4-i][1,6]benzodiazo-cin-lO-karboksilik asit veya 4-[3-(4-klorofenil)-5-(l-metil-4-piperidinil)-1H-pirazol-4- il]-pirimidin, tercihe göre rasemik formda, enantiyomerler, diastereomerler olarak veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlar, solvatlar veya hidratlar olarak. Tercih edilenler, hidroklorür, hidrobromür, hidroiyodür, hidrosülfat, hidrofosfat, hidrometansülfonat, hidronitrat, hidromaleat, hidroasetat, hidrositrat, hidrofumarat, hidrotartrat, hidrooksalat, hidrosüksinat, hidrobenzoat ve hidro-p- tolüensülfonattan olusan gruptan seçilir. Bir uygulamada, ilave terapötik madde asagidakilerden seçilen bir MRP4-inhibitörüdür: N-asetil-dinitrofenil-sistein, CGMP, kolat, diklofenak, dehidroepiandrosteron-3-glukuronit, dehidroepiandrosteron-3-sülfat, dilazep, dinitrofenil-S- glutatiyon, estradiol-17-beta-glukuronit, estradiol-3,l7- disülfat, estradiol-3-glukuronit, estradiol-3-sülfat, östron- 3-sülfat, flurbiprofen, folat, N5-formil-tetrahidrofolat, glikokolat, glikolitokolik asit sülfat, ibuprofen, indometasin, indoprofen, ketoprofen, litokolik asit sülfat, metotreksat, (E)-3-[[[3-[2-(7-kloro-2- kinolinil)etenil]fenil]-[3-dimetilamino)-3- oksopropil]tiyo]metil]tiyo]-propanoik asit, alfa-naftil-beta- D-glukuronit, nitrobenzil merkaptopurin ribosid, probenesit, valspodar, sildenafil, sülfinpirazon, taurochenodoksikolat, asit sülfat, topotekan, trekinsin, zaprinast veya dipiridamol, tercihe göre rasemik formda, enantiyomerler, diastereomerler olarak veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlar, solvatlar veya hidratlar olarak. Tercih edilen tuzlar hidroklorür, hidrobromür, hidroiyodür, hidrosülfat, hidrofosfat, hidrometansülfonat, hidronitrat, hidromaleat, hidroasetat, hidrositrat, hidrofumarat, hidrotartrat, hidrooksalat, hidrosüksinat, hidrobenzoat ve hidro-p- tolüensülfonattan olusan gruptan seçilir. Bir uygulamada, ilave terapötik, asagidakilerden seçilen bir iNOS-inhibitörüdür: S-(Z-aminoetil)izotiyo-üre, aminoguanidin, 2-aminometilpiridin, 5,6-dihidro-6-metil-4H- izopropilizotiyoüre, S-metilizotiyoüre, S-etilizotiyoüre, S- metiltiyositrullin, S-etiltiyositrullin, L-NA (Nm-nitro-L- arginin), L-NAME @W-nitro-L-argininmetilester), L-NMMA (Nw- monometil-L-arginin), L-NIO (Nm-iminoetil-L-omitin), L-NIL(N®- iminoetil-lisin), (S)-6-asetimidoilamino-2-amino-heksanoik asit (lH-tetrazol-S-il)-amit; N-[[3-(aminometil)fenil]metil]- etanimidamit; (S)-4-(2-asetimidoilamino-etilsülfanil)-2- amino-buturik asit; 2-[2-(4-metoksi-piridin-2-il)-etil]-3H- imidazo[4,5-b]piridin; 2-((R)-3-amino-l-fenil-propoksi)-4- klor-S-florbenzonitril; 2-((1R,38)-3-amino-4-hidroksi-l- tiyazol-5-il-butilsülfanil)-6-triflorometil-nikotinonitril; 2-((lR,3S)-3-amino-4-hidroksi-l-tiyazol-S-il-butilsülfanil)- 4-klor-benzonitril; 2-(lR,3S)-3-amino-4-hidroksi-l-tiyazol-S- il-butilsülfanil)-5-klor-benzonitril;(25,4R)-2-amino-4-(2- klor-S-triflorometil-fenilsülfanil)-4-tiyazol-5-il-butan-l- ol; 2-((lR,38)-3-amino-4-hidroksi-l-tiyazol-S-il- butilsülfanil)-5-klor-nikotinonitril;4-((8)-3-amino-4- hidroksi-l-fenil-butilsülfanil)-6-metoksi-nikotinonitril; veya ornatilmis 3-fenil-3,4-dihidro-1-izokinolinamin as en-3-ilamin(4R,SR)-5-etil-4-metil-tiyazolidin-Z-ilidenamin, ilamin, (4R,5R)-5-etil-4-metil-tiyazolidin-Z-ilidenamin, (4R,5R)-5-etil-4-metil-selenazolidin-Z-ilidenamin, 4- aminottrahidrobiyopterin, (E)-3-(4-klor-fenil)-N-(1-{2-okso- 2-[4-(6-triflormetil-pirimidin-4-iloksi)-piperidin-l-il]- etilkarbamoil}-2-piridin-2-il-etil)-akrilamit, 3-(2,4-diflor- fenil)-6-[2-(4-imidazol-l-ilmetil-fenoksi)-etoksi]-2-fenil- piridin, 3-{[(benzo[l,3]dioksol-5-ilmetil)-karbamoil]-metil}- 4-(2-imidazol-l-il-pirimidin-4-il)-piperazin-l-karbon asit metilester veya (R)-l-(2-imidazol-l-il-6-metil-pirimidin-4- il)-pirrolidin-2-karbon asit (2-benzo[1,3]dioksol-S-il-etil)- amit, tercihe göre rasemik formda, enantiyomerler, diastereomerler olarak veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlar, solvatlar veya hidratlar olarak. Tercih edilen tuzlar hidroklorür, hidrobromür, hidroiyodür, hidrosülfat, hidrofosfat, hidrometansülfonat, hidronitrat, hidromaleat, hidroasetat, hidrositrat, hidrofumarat, hidrotartrat, hidrooksalat, hidrosüksinat, hidrobenzoat ve hidro-p-tolüensülfonattan olusan gruptan seçilir. Ayrica, antisens-oligonükleotit, özellikle bu antisens-oligonükleotit baglayici iNOS-kodlayan nükleik asitleri içerdiginden bahsedilen tercih edilen iNOS-inhibitör örnekleri, bu yuzden WO 01/52902 dokümaninda açiklanmis, bütünselligi içerisinde burada referans olarak yer verilmistir. Bir baska uygulamada, ilave terapötik madde asagidakilerden seçilen bir SYK-inhibitörüdür: 2-[(2-aminoetil)amino]-4-[(3- bromofenil)amino]-5-pirimidinkarboksamit; 2-[[7-(3,4- dimetoksifenil)imidazo[l,2-c]pirimidin-5-il]amino]-3- piridinkarboksamit; 6-[[5-floro-2-[3,4,5- trimetoksifenil)amino]-4-pirimidinil]amino]-2,2-dimetil-2H- pirido[3,2-b]-l,4-oksazin-3(4H)-on; N-[3-bromo-7-(4- metoksifenil)-l,6-naftiridin-5-il]-l,3-propandiamin; 7-(4- metoksifenil)-N-metil-l,6-naftiridin-5-amin; N-[7-(4- metoksifenil)-l,6-naftiridin-5-il]-l,3-propandiamin; N-[7-(2- tiyenil)-l,6-naftiridin-5-il-l,3-propandiamin; N-[7-[4- (dimetilamino)fenilJ-l,6-naftiridin-5-il]-l,2-etandiamin; N- 1,3-propandiamin; N-[7-(4-metoksifenil)-3-fenil-1,6- naftiridin-5-il]-l,3-propandiamin; N-(7-fenil-l,6-naftiridin- -il)-l,3-propandiamin; N-[7-(3-florofenil)-l,6-naftiridin-5- il]-l,3-propandiamin; N-[7-(3-klorofenil)-l,6-naftiridin-5- il]-l,3-propandiamin; N-[7-[3-(triflorometoksi)fenil]-1,6- naftiridin-5i1]-l ,3-propandiamin; N-[7-(4-flor0fenil)-l,6- naftiridin-S-il]-l,3-propandiamin; N-[7-(4-florofenil)-l,6- naftiridin-S-il]-l,3-propandiamin; N-[7-(4-klorofenil)-l ,6- naftiridin-5-il]-l,3-propandiamin; N-[7-(4'-metil[l,1'- bifenil]-4-il)-l,6-naftiridin-l,3-propandiamin; N-[7-[4- (dimetilamino)fenil]-l,6-naftiridin-5-i11-l,3-propandiamin; N-[7-[4-(dietilamino)fenil]-l,6-naftiridin-5-il]-1,3-propan- N-[7-[4-(4-morfolinil)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]- (dimetilamino)etil]metilamino]fenil]-l,6-naftiridin-5-il]- 1,3-propandiamin; N-[7-(4-bromofenil)-l,6-naftiridin-5-il]- 1,3-propandiamin; N-[7-(4-metilfenil)-1,6-naftiridin-5-il]- 1,3-propandiamin; N-[7-[4-(metiltiyo)fenil]-l,6-naftiridin-5- il]-l,3-propandiamin; N-[7-[4-(1-metiletil)fenil]-l,6- naftiridin-5-il]-l,3-propandiamin; 7-[4-(dimetilamino)fenil]- N-metil-l,6-naftiridin-5-amin; 7-[4-(dimetilamino)fenil]-N,N- dimetil-l,6-naftiridin-5-amin; N-[7-[4-(dimetilamino)fenil]- 1,6-naftiridin-5-il]-l,4-butandiamin; N-[7-[4- (dimetilamino)fenilJ-l,6-naftiridin-5-il]-l,5-pentandiamin; 3-[[7-[4-(dimetilamino)fenil]-l,6-naftiridin-5-il]oksi]-1- propanol; 4-[5-(4-aminobutoksi)-l,6-naftiridin-7-il]-N,N- dimetil-benzenamin; 4-[[7-[4-(dimetilamino)fenil]-l,6- naftiridin-5-il]amino]-1-butanol; N-[7-[4- (dimetilamino)feni1]-1,6-naftiridin-5-il]-N-metil-l,3- propandiamin; N-[7-[4-(dimetilamino)fenil]-l,6-naftiridin-5- il]-N'-metil-1,3-propandiamin; N-[7-[4-(dimetilamino)fenil]- 1,6-naftiridin-5-il]-N,N'-dimetil-l,3-propandiamin; l-amino- 3-[[7-[4-(dimetilamino)fenil]-l,6-naftiridin-5-il]amino]-2- propanol; N-[7-[4-(dimetilamino)fenil]-l,6-naftiridin-5-il]- 2,2-dimetil-1,3-propandiamin; 7-[4-(dimetilamino)fenilJ-N-(3- piridinilmetil)-1,6-naftiridin-5-amin; N-[(2- aminofenil)metil]-7-[4-(dimetilamino)fenil]-l,6-naftiridin-5- amin; N-[7-[6-(dimetilamino)[l,l'-bifenil]-3-il]-l,6- naftiridin-S-il]-l,3-propandiamin; N-[7-[3-kloro-4- (dietilamino)fenil]-l,6-naftiridin-5-il]-l,3-propandiamin; N- 1,3-propandiamin; N-[7-[4-(dietilamino)fenil]-3-metil-l,6- naftiridin-5-il]-l,3-propandiamin; N-[7-(3'-floro[l,1'- bifenil]-3-il)-l,6-naftiridin-5-il]-l,2-etandiamin; N-[7-(4- metoksifenil)-l,6-naftiridin-5-il]-l,6-naftiridin-l,3- propandiamin; N,N'-bis(3-aminopropil)-7-(4-metoksifenil)-2,5- diamin; N-[7-(4-metoksifenil)-2-(fenilmetoksi)-1,6- naftiridin-S-il]-l,6-naftiridin-l,3-propandiamin; N5-(3- aminopropil)-7-(4-metoksifenil)-N2-(fenilmetil)-2,5-diamin; N-[7-(2-naftalinil)-l,6-naftiridin-5-il]-l,3-propandiamin; N- propandiamin; N-[7-(3,4,5-trimetoksifenil)-l,6-naftiridin-5- il]-l,3-propandiamin; N-[7-(3,4-dimetilfenil)-l,6-naftiridin- -il]-l,3-propandiamin; l-amino-3-[[7-(2-naftalinil)-l,6- naftiridin-S-il]amino]-2-propanol; l-amino-3-[[7-(2'- floro[l,l'-bifenil]-4-il)-l,6-naftiridin-5-il]amino]-2- propanol; l-amino-3-[[7-(4'-metoksi[l,l'-bifenil]-4-il)-l,6- naftiridin-S-il]amino]-2-propanol; 1-amino-3-[[7-(3,4,5- trimetoksifenil)-l,6-naftiridin-5-il] amino]-2-propanol;l- amino-3-[[7-(4-bromofenil)-l,6-naftiridin-5-il]amino]-2- propanol; N-[7(4'-metoksi[l,l'-bifenil]-4-il)-l,6-naftiridin- -il]-2,2-dimetil-1,3-propandiamin; l-[[7-[4- (dimetilamino)feni1]-1,6-naftiridin-5-il]amino]-2-propanol; 2-[[2-[[7-[4-(dimetilamino)fenil]-l,6-naftiridin-5-il]amino]- etil]tiyo]-etanol; 7-[4-(dimetilamino)fenil]-N-(3-metil-5- izoksazolil)-1,6-naftiridin-5-amin; 7-[4- (dimetilamino)fenil]-N-4-pirimidinil-l,6-naftiridin-5-amin; N-[7-[4-(dimetilamino)fenil]-l,6-naftiridin-5-il]-l,3- sikloheksan diamin; N,N-dimetil-4-[5-(1-piperazinil)-1,6- naftiridin-7-il]-benzenamin; 4-[5-(2-metoksietoksi)-1,6- naftiridin-7-il]-N,N-dimetil-benzenamin; 1-[7-[4- (dimetilamino)fenil]-l,6-naftiridin-5-il]-4-piperidinol; l- pirrolidinol; 7-[4-(dimetilamino)fenil]-N-(2-furanilmetil)- 1,6-naftiridin-5-amin; 7-[4-(dimetilamino)fenil]-N-[3-(1H- imidazol-l-il)propil]-l,6-naftiridin-5-amin; 1-[7-[4- (dimetilamino)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]-4-piperidin karboksamit; 1-[3-[[7-[4-(dimetilamino)fenil]-1,6-naftiridin-5- il]amino]propil]-2-pirrolidinon; N-[3'-[5-[(3- aminopropil)amino]-l,6-naftiridin-7-il][l,r-bifenil]-3-il]- asetamit; N-[7-(4'-floro[l,l'-bifenil]-4-il)-l,6-naftiridin- -il]-l,3-propandiamin; naftiridin-7-il][l,l'-bifenil]-3-il]-asetamit; N-[7-[4-(l ,3- benzodioksol-S-il)fenil]-l,6-naftiridin-5-il]-l,3- propandiamin; N-[7-[4-(2-tiyenil)fenil]-l,6-naftiridin-5-il]- 1,3-propandiamin; N-[7-[4-floro-3-(triflorometil)fenil]-l,6- naftiridin-5-il]-l,3-propandiamin; N-[7-[4-(3- piridinil)fenil]-l,6-naftiridin-5-il]-l,3-propandiamin; N-[7- (1,3-benzodioksol-5-il)l,6-naftiridin-5-il]-l,3-propandiamin; N-[7-(6-metoksi-2-naftalinil)-l,6-naftiridin-5-il]-l,3- propandiamin; 7-[4-(dimetilamino)fenil]-N-(4-piridinilmetil)- 1,6-naftiridin-5-amin; 3-[[7-[4-(dimetilamino)fenil]-1,6- naftiridin-S-il]metilamino]-propannitril; 7-[4- (dimetilamino)fenil]-N-[l-(fenilmetil)-4-piperidinil]-l,6- naftiridin-5-amin; N-[7-[4-(dimetilamino)fenil]-l,6- naftiridin-5-il]-l,2-sikloheksandiamin; N-[7-[4- (dimetilamino)fenil]-1 sikloheksandiamin, (dimetilamino)fenil]1,6-naftiridin-5-il]-1,2-benzen dimetanamin; N-[7-[4-(dietilamino)fenil]-l,6-naftiridin-5- il]-l,4-butandiamin; N-[7-[3',5'-bis(triflorometil)[1,1'- bifenil]-4-il]-l,6-naftiridin-5-il]-,3-propandiamin; N-[7- (3'-metoksi[1,l'-bifenil]-4-il)-l,6-naftiridin-5-il]-1,3- propan-diamin; N-[7-(3'-floro[l,l '-bifenil]-4-il)-1,6- naftiridin-S-il]-l,3-propandiamin; 4-[[7-[4- (dimetilamino)fenil]-l,6-naftiridin-5-il]oksi]-l-butanol; N- sikloheksandiamin; 7-[4-(dimetilamino)fenil]-N-(2,2,6,6- tetrametil-4-piperidinil)-1,6-naftiridin-5-amin; N-[7-[3- bromo-4-(dimetilamino)fenil]-l,6-naftiridin-5-il]-l,3-propan- ediamin; N-[7-(l -metil-lH-indol-S-il)-l,6-naftiridin-5-il]- 1,3-propandiamin; N-[7-[3-(triflorometil)fenil]-1,6- naftiridin-S-il]-l,3-propandiamin; N-[7-[4- (triflorometil)fenil]-l,6-naftiridin-5-il]-1,3-propandiamin; N-[7-(3-bromo-4-metoksifenil)-l,6-naftiridin-5-il]-l,3- propandiamin; N-[7-[4-[[3- (dimetilamino)propil]metilamino]fenil]-l,6-naftiridin-5-il]- 1,4-sikloheksandiamin; N-[7-[4-[[2- (dimetilamino)etil]metilamino]fenil]-l,6-naftiridin-5-il]- 1,4-sikloheksandiamin; N-[7-[4-(dimetilamino)-3- metoksifenil]-l,6-naftiridin-5-il]-1,4-sikloheksandiamin; N- sikloheksandiamin; N-[7-[3-bromo-4-(4-morfolinil)fenil]-1,6- naftiridin-S-il]-l,4-sikloheksan-diamin; 4-[[7-[4-[[2- (dimetilamino)etil]metilamino]fenil]-1,6-naftiridin-5- il]oksi]-sikloheksanol; N-[7-[3-bromo-4-(4-morfolinil)fenil]- 1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propan-diamin; N,N-dimetil-4-[5-(4- metil-l-piperazinil)-l,6-naftiridin-7-il]-benzenamin; 4-[[7- -il]oksi]-sikloheksanol; N-[7-[4-[[2- (dimetilamino)etil]metilamino]fenil]-1,6-naftiridin-5-il]- 1,4-butandiamin; veya [3-[[5-[(3-aminopropil)amino]-7-(4- metoksifenil)-l,6-naftiridin-2-il]- amino]propil]-karbamik asit-1,1-dimetiletil ester, tercihe göre rasemik formda, enantiyomerler, diastereomerler olarak veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlar, solvatlar veya hidratlar olarak. Tercih edilen tuzlar hidroklorür, hidrobromür, hidroiyodür, hidrosülfat, hidrofosfat, hidrometansülfonat, hidronitrat, hidromaleat, hidroasetat, hidrositrat, hidrofumarat, hidrotartrat, hidrooksalat, hidrosüksinat, hidrobenzoat ve hidro-p-tolüensülfonattan olusan gruptan seçilir. Bilesik 2 veya her ikisinin de bilesigini içeren oral formülasyonlar olarak verilir. Bu görünümde, farmasötik bilesimler ayrica bir dolgu maddesi; bir dagitici; veya bir kaydirici madde veya bunlarin kombinasyonlarini ihtiva eder. Ayrica, mevcut bulusun farmasötik bilesimleri kombinasyon terapilerinde kullanilabilecegi takdir edilecektir; yani, bilesimler bir veya daha fazla diger arzu edilen terapötik maddeler veya medikal prosedürler ile es zamanli olarak, bunlarin öncesinde veya sonrasinda uygulanabilir. Mevcut bulusun bir görünümü bir tableti ihtiva eden bir farmasötik bilesim saglar, burada tablet Bilesik 1 ve Bilesik 2'nin püskürtülerek kurutulmus bir dispersiyonu ve bir dolgu maddesi; bir dagitici; bir sürfaktan; bir baglayici; bir islatici madde ve bir kaydirici maddeden seçilen bir veya daha fazla eksipiyan ihtiva eder. Bazi uygulamalarda tablet, yaklasik 25 mg ila yaklasik 75 mg Bilesik 1 ihtiva eder. Bazi uygulamalarda tablet, yaklasik 100 mg ila yaklasik 200 mg Bilesik 2 ihtiva eder. Ve bazi uygulamalarda, tablet bir hacim arttirici madde, bir dagitici, bir kaydirici madde, bir baglayici veya bunlarin herhangi bir kombinasyonundan seçilen bir veya daha fazla eksipiyan ihtiva eder. Örnegin, tablet yaklasik 100 mg ila yaklasik 300 mg bir hacim arttirici madde içerir. Bazi durumlarda, hacim arttirici madde, mikrokristalin selüloz içerir. Diger örneklerde tablet, yaklasik 12 mg ila yaklasik 36 mg'lik bir dagitici madde ihtiva eder. Bazi durumlarda dagitici madde kroskarmeloz sodyum içerir. Bazi örneklerde tablet, yaklasik 1 mg ila yaklasik 5 mg'lik bir kaydirici madde ihtiva eder. Bazi durumlarda, kaydirici madde magnezyum stearat ihtiva eder. Ve bazi örneklerde tablet, yaklasik 25 mg ila yaklasik 75 mg'lik bir baglayici madde ihtiva eder. Bazi durumlarda baglayici, hidroksipropil metilselüloz ihtiva eder. Mevcut bulusun bir görünümü bir birinci madde ve ikinci bir madde ihtiva eden bir farmasötik.bilesim.saglar, burada birinci madde Bilesik 1'in bir amorf formunu içerir ve ikinci madde Bilesik 2'nin bir amorf formunu içerir. Bazi uygulamalarda birinci madde ayrica Bilesik 1_ ve bir baglayici madde içeren bir birinci püskürtülerek kurutulmus dispersiyon ihtiva eder. Örnegin, birinci püskürtülerek kurutulmus dispersiyon agirlikça yaklasik %70 ila agirlikça baglayici, hidroksipropil metilselüloz ihtiva eder. Bazi uygulamalarda, ikinci madde ayrica. Bilesik: 2 ve bir baglayici madde ihtiva eden bir ikinci püskürtülerek kurutulmus dispersiyon içerir. Örnegin, ikinci püskürtülerek kurutulmus dispersiyon agirlikça yaklasik %70 ila agirlikça Bazi uygulamalarda, farmasötik bilesim ayrica agirlikça yaklasik %5 ila agirlikça %20 arasinda birinci madde ihtiva Bazi uygulamalarda, farmasötik bilesim ayrica agirlikça yaklasik %15 ila agirlikça %60 arasinda ikinci madde ihtiva Bazi uygulamalarda, farmasötik bilesim ayrica, bir hacim arttirici madde, bir dagitici, bir kaydirici madde, bir baglayici veya bunlarin herhangi bir kombinasyonundan seçilen bir veya daha fazla eksipiyan ihtiva eder. Örnegin, farmasötik bilesim ayrica agirlikça yaklasik %30 ila agirlikça %50 arasinda bir hacim arttirici madde ihtiva eder. Bazi durumlarda, hacim arttirici madde, mikrokristalin selüloz Bazi uygulamalarda, farmasötik bilesim ayrica agirlikça yaklasik %1 ila agirlikça %10 arasinda bir dagitici madde ihtiva eder. Bazi örneklerde dagitici madde, kroskarmeloz sodyum içerir. Bazi uygulamalarda, farmasötik bilesim ayrica agirlikça yaklasik %l'den daha az bir kaydirici madde ihtiva eder. Bazi örneklerde, kaydirici madde magnezyum stearat ihtiva eder. Bazi uygulamalarda, farmasötik bilesini bir tablet ihtiva Bazi uygulamalarda, tablet yaklasik 30 mg ila yaklasik 85 mg birinci madde ihtiva eder. Bazi uygulamalarda, tablet yaklasik 150 mg ila yaklasik 250 mg ikinci madde ihtiva eder. Bazi uygulamalarda, tablet bir hacim arttirici madde, bir dagitici, bir kaydirici madde, bir baglayici veya bunlarin herhangi bir kombinasyonundan seçilen bir 'veya daha fazla eksipiyan ihtiva eder. Örnegin, tablet yaklasik 100 mg ila yaklasik 300 mg bir hacim arttirici madde içerir. Bazi durumlarda, hacim arttirici madde, mikrokristalin selüloz içerir. Diger örneklerde tablet, yaklasik 12 mg ila yaklasik 36 mg'lik bir dagitici madde ihtiva eder. Bazi durumlarda dagitici madde kroskarmeloz sodyum içerir. Bazi Örneklerde tablet, yaklasik 1 mg ila yaklasik 5 mg'lik bir kaydirici madde ihtiva eder. Örnegin, kaydirici madde magnezyum stearat Bazi uygulamalarda, farmasötik bilesim ayrica ilave bir terapötik madde (örnegin, burada tarif edilen ilave API'lerden herhangi biri) içerir. Bazi örneklerde, ilave terapötik madde, Bilesik l'den farkli bir baska CFTR düzelticisidir (örnegin, burada tarif edilen CFTR düzelticilerinden herhangi biri). Diger örneklerde, ilave terapötik madde, Bilesik Z'den farkli bir baska CFTR potansiyatörüdür (Örnegin, burada tarif edilen CFTR potansiyatörlerinden herhangi biri). Mevcut bulusun tabletleri bir karisim veya bilesim, örnegin, toz veya granüller, basinç altinda stabil bir üç-boyutlu biçim (örnegin, bir tablet) olusturmak üzere sikma veya sikistirma yoluyla üretilebilir. Burada kullanildigi sekilde, "tablet" ifadesi kaplanmis veya kaplanmamis tüm biçim ve boyutlardaki sikistirilmis farmasötik dozaj birimi formlarini kapsar. Granülasyon ve Sikistirma Bazi uygulamalarda, amorf Bilesik 1 ve amorf Bilesik 2 aktif maddelerini ihtiva eden tozlar dahil olmak üzere kati formlar ve dahil edilen farmasötik olarak kabul edilebilir eksipiyanlar (örnegin dolgu maddesi, seyreltici , dagitici, sürfaktan, yapismayi önleyici madde, baglayici, kaydirici madde veya bunlarin herhangi bir kombinasyonu) bir kuru granülasyon islemine tabi tutulabilir. Kuru granülasyon islemi, tozun ileri isleme için uygun bir boyuta sahip olan daha büyük parçaciklara dönüsmesine neden olur. Kuru granülasyon, kütle varyaSyonu veya içerik homojenligi taleplerine uyumlu tabletler üretmek için bir karisimin akiskanligini gelistirebilir. Burada tarif edilen formülasyonlar, bir veya daha fazla karistirma ve kuru granülasyon adimi kullanilarak üretilebilir. Karistirma ve granülasyon adimlarinin sirasi ve sayisi kritik görünmemektedir. Bununla birlikte, eksipiyanlarin ve amorf Bilesik 1 ve amorf Bilesik 2'nin en az biri, tabletler halinde sikistirilmadan önce kuru granülasyona veya islak yüksek kesme granülasyonuna tabi tutulabilir. Amorf Bilesik 1 ve amorf Bilesik 2 ve tablet sikistirmasindan önce birlikte yapilan eksipiyanlarin kuru granülasyonu, sasirtici bir sekilde, mevcut bilesimlerin ve formülasyonlarin bilesenleri arasinda yakin fiziksel temasi saglamanin basit, ucuz ve etkili bir yolu olarak görülmekte ve böylece iyi stabilite özelliklerine sahip bir tablet sonucunu vermektedir. Kuru granülasyonun, islak granülasyon islemlerinin tersine, herhangi bir sivi madde kullanilmadan (sulu çözeltiler, organik çözücülere dayali Çözeltiler veya bunlarin karisimlari) karisima enerji aktarimi yapan mekanik bir prosesle gerçeklestirilebilecegi de burada düsünülmüstür. Genel olarak, mekanik isleme, silindir sikistirmasiyla saglanan gibi bir sikistirma gerektirir. Kuru granülasyon için alternatif bir yöntemin örnegi darbelemedir. Bazi uygulamalarda, silindirle sikistirma, bir veya daha fazla maddenin oldukça yogun mekanik sikistirmasini içeren bir granülasyon islemidir. Bazi uygulamalarda, tozlarin bir karisimini içeren bir farmasötik bilesim preslenir, yani, iki karsi dönen silindir arasinda, daha sonra bir partikül madde olusturmak üzere bir elek içinde ezilen bir kati tabaka yapmak için silindirle sikistirilir. Bu parçacikli maddede, bilesenler arasinda yakin bir mekanik temas elde edilebilir. Silindir sikistirma ekipmaninin bir örnegi, Gerteis Maschinen Processengineering AG'den Minipactor® Gerteis 3W-Polygran'dir. Bazi uygulamalarda, mevcut bulusa uygun tablet sikistirmasi herhangi bir sivi madde (sulu çözeltiler, organik çözücülere dayali çözeltiler veya bunlarin karisimlari), yani kuru bir granülasyon prosesi kullanilmadan gerçeklestirilebilir. Tipik bir uygulamada, ortaya çikan çekirdek veya tablet yaklasik 1 kp ila yaklasik 15 kP; örnegin 1,5 ila 12,5 kP araliginda, tercihen 2 ila 10 kP araligindadir. Kisa Üretim Prosedürü Bazi uygulamalarda, terkip maddeleri burada ortaya koyulan formüle göre tartilir. Ardindan, tüm intragranüler bilesenler elenir ve iyice karistirilir. Terkip maddeleri uygun bir kaydirici madde, örnegin, magnezyum stearat ile kayganlastirilabilir. Bir sonraki adimda, toz katkisinin ve boyutlandirilmis bilesenlerin sikistirilmasini/soldurulmasini içerebilir. Daha sonra, sikistirilmis veya darbelenmis harmanlar, granül haline ögütülür ve istenen büyüklügü elde etmek için elenir. Daha sonra granüller, örnegin Hßgnezyum stearat ile daha da kayganlastirilabilir. Daha sonra, bulusun granül bilesimi, bulusa göre çesitli farmasötik formülasyonlara uygun zimbalar üzerinde sikistirilabilir. Tercihe göre tabletler bir film, renklendirici veya baska bir kaplama ile kaplanabilir. Mevcut bulusun bir baska bir görünümü, amorf Bilesik 1 ve amorf Bilesik 2 `ve sunlardan seçilen. bir veya daha fazla eksipiyani: bir dolgu maddesi, bir seyreltici , bir baglayici, bir yapismayi önleyici madde, bir sürfaktan, bir kaydirici madde, bir dagiticiyi ihtiva eden bir bilesimin bir karisimini içeren bir farmasötik bilesim üretmek ve yaklasik 30 dakika içerisinde en az yaklasik %50'lik bir Çözünmeye sahip bir tablet halinde sikistirmak için bir yöntem saglamaktadir. Bir baska uygulamada, toz ve sivi bilesenlerin bir karisimindan elde edilmesi için bir islak granülasyon prosesi gerçeklestirilir. Örnegin, amorf Bilesik 1 ve amorf Bilesik 2'yi ihtiva eden bir bilesimin karisimini ve sunlardan seçilen bir veya daha fazla eksipiyani: bir dolgu maddesi, bir seyreltici , bir baglayici, bir yapismayi önleyici madde, bir sürfaktan, bir kaydirici madde, bir dagitici ihtiva eden farmasötik bir bilesim burada ortaya konan formüle göre tartilir. Sonra, tüm intragranüler bilesenler elenir ve toz harmani granüle etmek için su veya bir sürfaktan ile su veya bir baglayici ile su veya bir sürfaktan ve bir baglayici madde ile su kullanilarak yüksek kesme veya düsük kesme granülatöründe karistirilir. Sudan baska bir sivi da, toz karisimini granüle etmek için sürfaktan ve/veya baglayici ile veya onsuz kullanilabilir. Sonra, islak granüller tercihe göre uygun bir degirmen kullanilarak dövülmüs olabilir. Daha sonra, su, tercihe göre, katki maddelerinden herhangi bir sekilde uygun sekilde kurutularak çikarilabilir. Daha sonra, kurutulmus granüller tercihe göre gerekli boyuta ögütülebilir. Daha sonra, ilave granüler yardimci maddeler harmanlanarak ilave edilebilir (örnegin bir dolgu maddesi, bir seyreltici ve bir parçalayici). Daha sonra, boyutlandirilmis granüller, magnezyuni stearat ve bir` parçalayici, örnegin kroskarmeloz sodyum ile daha da kayganlastirilabilir. Daha sonra, mevcut bulusun granüler bilesimi dogru boyutu elde etmek üzere elenebilir ve ardindan uygun zimbalar üzerinde mevcut bulusa uygun çesitli farmasötik formülasyonlara preslenebilir. Tercihe göre tabletler bir film, renklendirici veya baska bir kaplama ile kaplanabilir. Bu örnek karisimin terkip maddelerinin her biri, yukarida ve asagidaki Örneklerde tarif edilmistir. Ayrica, karisim, bir veya daha fazla renklendirici, bir veya daha fazla çesni ve/Veya yukarida tarif edilen ve asagidaki Örneklerde tarif edilen sekilde bir veya daha fazla koku gibi istege bagli ilave maddeleri içerebilir. Bazi uygulamalarda, karisimdaki bu bilesenlerin (ve istege bagli katki maddelerinin) her birinin nispi konsantrasyonlari (örnegin agirlikça%) ayrica yukarida ve asagidaki Örneklerde sunulmaktadir. Karisimi olusturan bilesenler, ardisik olarak `veya ilave edilen herhangi bir kombinasyon halinde sunulabilir; ve içerikler veya bilesenlerin kombinasyonu herhangi bir sirayla saglanabilir. Bir uygulamada, kaydirici madde karisima eklenen son bilesendir. Bir baska uygulamada, karisim amorf Bilesik 1 ve amorf Bilesik 2'nin bir bilesimini ve su eksipiyanlarin herhangi biri veya daha fazlasini ihtiva eder; bir baglayici, bir yapismayi önleyici madde, bir sürfaktan, bir seyreltici , bir kaydirici madde, bir dagitici ve bir dolgu maddesi, burada bu terkip maddelerinin her biri, bir toz formunda (örnegin, isik saçilimi ile ölçülen sekilde 250 pm veya daha az (örnegin, 150 bir ortalama çapa sahip parçaciklar olarak sunulmustur. Örnegin, karisim, amorf Bilesik 1 ve amorf Bilesik 2, bir seyreltici, bir yapismayi önleyici madde, bir sürfaktan, bir kaydirici madde, bir dagitici madde ve bir dolgu maddesi bilesimi içerir, burada bu terkip maddelerinin her biri bir toz formunda saglanir (örnegin, isik saçilimi ile ölçülen sekilde, 250 pm veya daha az ortalama çapa sahip parçaciklar) (örnegin, 150 pm veya daha az, 100 pm veya daha az, 50 pm veya veya daha az)). Baska bir örnekte karisim, amorf Bilesik 1, amorf Bilesik 2, bir seyreltici, bir baglayici madde, bir sürfaktan, bir kaydirici madde, bir dagitici madde ve bir dolgu maddesi bilesimi içerir, burada bu terkip maddelerinin her biri bir toz formunda saglanir (örnegin, isik saçilimi ile ölçülen sekilde, 250 pm. veya daha. az ortalama çapa sahip parçaciklar) (örnegin, 150 pm veya daha az, 100 pm veya daha veya 35 pm veya daha az)). Bir baska uygulamada karisim, amorf Bilesik 1, amorf Bilesik 2 ve sunlarin herhangi bir kombinasyonunun bir bilesimini: bir baglayici, bir yapismayi önleyici madde, bir seyreltici , bir sürfaktan, bir kaydirici madde, bir dagitici, ve a dolgu maddesi, ihtiva eder, burada bu terkip maddelerinin her biri önemli ölçüde su içermez. Terkip maddelerinin her biri terkip maddesinin agirliginca %5'ten daha az (örnegin, agirlikça daha az, agirlikça %O,5'ten daha az veya agirlikça %O,25'ten daha az) su içerir. Örnegin, karisim amorf Bilesik 1, amorf Bilesik 2, bir seyreltici , bir yapismayi önleyici madde, bir sürfaktan, bir kaydirici madde, bir` dagitici ve bir dolgu maddesinin bir bilesimini ihtiva eder, burada bu terkip maddelerinin her biri, önemli ölçüde su içermez. Bazi uygulamalarda, terkip maddelerinin her biri terkip maddesinin agirliginca %5'ten daha az (örnegin, agirlikça %Z'den daha az, agirlikça %1'den daha az, agirlikça %0,75'ten daha az, agirlikça %O,5'ten daha az veya agirlikça %O,25'ten daha az) su içerir. Bir baska uygulamada, karisimi bir tablet halinde sikistirilmasi, bir formun (örnegin, bir kalip) karisimin doldurulmasi ve karisima basinç tatbik edilmesiyle gerçeklestirilir. Bu, bir kalip presi veya baska benzer aparat kullanilarak gerçeklestirilebilir. Bazi uygulamalarda, amorf Bilesik 1, amorf Bilesik 2 ve eksipiyanlarin karisimi, ilk olarak granüler formda islenebilir. Granüller daha sonra tablet haline boyutlandirilabilir ve sikistirilabilir veya farmasötik teknolojisinde bilinen yöntemlere göre kapsülleme için formüle edilebilir. Ayni zamanda, formdaki katki maddesine uygulanan basincin, her bir sikistirma sirasinda ayni basinç kullanilarak veya kompresyonlar sirasinda farkli basinçlar kullanilarak tekrarlanabilecegine de dikkat edilmelidir. Baska bir örnekte, toz halindeki bilesenlerin veya granüllerin karisimi, yaklasik 30 dakikada yaklasik %50 veya daha fazla (örnegin, yaklasik 30 dakikada yaklasik %55 veya daha fazla veya yaklasik 30 dakikada yaklasik %60 veya daha fazla) bir çözünme hizina sahip olan bir tableti olusturmak için yeterli basinci uygulayan bir kalip presiyle sikistirilabilir. Örnegin karisim, karisim en az yaklasik 5 kP'lik (en az yaklasik 5,5 kP, en az yaklasik 6 k?, en az yaklasik 7 kP, en az yaklasik 10 kP veya en az 15 kP) bir tablet sertligi üretmek için bir kalip presi kullanilarak sikistirilir. Bazi durumlarda, karisim yaklasik 5 ila 20 kP arasinda bir tablet sertligi üretmek üzere sikistirilir. Bazi uygulamalarda, burada tarif edilen sekilde bir farmasötik bilesim içeren tabletler, tabletin agirligina göre yaklasik %3,0'lük bir renklendirici içeren bir film kaplama maddesi ile kaplanabilir. Bazi durumlarda, tabletleri kaplamak için kullanilan renklendirici süspansiyon veya çözelti, renklendirici süspansiyon veya çözeltinin agirligina göre yaklasik ag./ag. %20 kati madde ihtiva eder. Yine baska durumlarda, kaplanmis tabletler bir logo, baska bir imaj veya metin ile etiketlenebilir. Bir baska uygulamada, bir farmasötik bilesim üretmek için yöntem, bir kati formlar karisimi, örnegin bir toz ve/veya sivi terkip maddeleri karisimi, amorf Bilesik l, amorf Bilesik 2 ve sunlardan seçilen bir veya daha fazla eksipiyan: bir baglayici, bir yapismayi önleyici madde, bir seyreltici , bir sürfaktan, bir kaydirici madde, bir dagitici ve bir dolgu maddesi ihtiva eden bir karisim saglamak; karisim büyük ölçüde homojen olana kadar karisimi karistirmak ve karisimi granüler bir formda sikma veya sikistirmayi ihtiva eder. Daha sonra amorf Bilesik 1 ve amorf Bilesik 2'yi ihtiva eden granüler bilesim, tablet olarak› yukarida veya asagidaki örneklerde tarif edilen sekilde preslenebilir. Alternatif olarak, bir farmasötik bilesim üretmek için yöntemler, amorf Bilesik 1, amorf Bilesik 2 ve bir veya daha fazla eksipiyan, örnegin bir baglayici, bir yapismayi önleyici madde, bir seyreltici , bir sürfaktan, bir kaydirici madde, bir dagitici ve bir dolgu maddesi nin bir karisimini saglamak; karisimi esas itibariyla homojen hale gelinceye kadar karistirmak ve asagidaki Örneklerde belirtildigi gibi kuru bir granülasyon bilesimi kullanilarak bir silindirli sikistirici kullanilarak karisimin bir granüler biçime sikistirilmasi/sikistirilmasi veya alternatif olarak, yüksek kesme islak granul kullanilarak asagidaki Örneklerde belirtildigi gibi granüller halinde sikilmasi/sikistirmayi ihtiva eder. Farmasötik formülasyonlar, örnegin burada tarif edilen bir tablet, burada tarif edilen seçilmis eksipiyanlara ek olarak sekilsiz Bilesik 1 ve amorf Bilesik 2'yi içeren hazirlanmis granüller kullanilarak yapilabilir. Bazi uygulamalarda karisim, karistirma, harmanlama, çalkalama veya benzerleri yoluyla, örnegin el karistiricisi, bir karistirici, bir blender veya bunlarin herhangi bir kombinasyonu veya benzerleri kullanilarak karistirilabilir. Terkip maddeleri veya terkip maddeleri kombinasyonlari sirali olarak eklenir, iki sirali ilave arasinda, terkip maddesi ilavesi boyunca sürekli olarak, tüni terkip maddeleri veya terkip maddesi kombinasyonlari veya bunlarin herhangi bir kombinasyonu ilavesinden sonra karistirma yapilabilir. Karisim büyük ölçüde homojen bir bilesime kavusuncaya kadar karistirilir. Bir baska uygulamada, mevcut bulus konvansiyonel bir jet dövücü cihaz içerisinde 0,1 mikron ve 50 mikron arasinda parçacik boyutu fraksiyonuna sahip parçaciklar üretmek için uygun bir hava basinci kullanilarak amorf Bilesik 1 ve amorf Bilesik 2'nin jet dövülmesini içerir. Bir baska uygulamada, parçacik boyutu 0,1 mikron ve 20 mikron arasindadir. Bir baska uygulamada, parçacik boyutu 0,1 mikron ve 10 mikron arasindadir. Bir baska uygulamada, parçacik boyutu 1,0 mikron ve 5 ndkron arasindadir. Yine bir baska uygulamada, amorf Bilesik 1 ve amorf Bilesik 2, yaklasik 5 ila yaklasik 100 mikron arasinda bir D50 bir parçacik boyutuna sahiptir. Yine bir baska uygulamada, amorf Bilesik 1_ ve amorf Bilesik 2, yaklasik 5 ila yaklasik 30 mikron arasinda bir D50 bir parçacik boyutuna sahiptir. Yine bir baska uygulamada amorf Bilesik 1 ve amorf Bilesik 2, yaklasik 15 mikronluk bir D50 bir parçacik boyutuna sahiptir. Çesitli uygulamalarda, ilave bir terapötik madde(ler), bütün veya tekli doz form, örnegin, bir tablet olusturmak üzere amorf Bilesik 1 ve amorf Bilesik 2 ile birlikte formüle edilebilir. Yukaridaki gibi hazirlanan tabletler, aktif maddenin dozaj formlarindan salinma hizini tespit etmek üzere, Test 711 United States Pharmacopeial Convention, Inc., Rockville, Md., yayinina göre in vitro sekilde çözünme degerlendirmelerine tabi tutulabilir. Aktif maddenin içerigi ve safsizlik düzeyleri, yüksek performansli sivi kromatografisi (HPLC) gibi teknikler` yoluyla 'uygun sekilde Bazi uygulamalarda mevcut bulus, paketleme malzemeleri örnegin kaplar ve konteynerler yüksek yogunluklu polietilen (HDPE), düsük yogunluklu polietilen (LDPE) ve veya polipropilen kapamalari ve/veya cam, glasin folyo, alüminyum keseleri ve blisterler veya alüminyum veya yüksek yogunluklu polivinil klorürden (PVC) olusan seritler, tercihe göre, polietilen (PE), poliviniliden diklorür (PVDC), PVC/PE/PVDC ve benzerleri dahil olmak üzere bir kurutucu kullanimini kapsayabilir. Bu ambalaj malzemeleri, çesitli farmasötik bilesimler ve formülasyonlari, ambalajin ve içeriginin farmasötik teknikte yaygin olarak basvurulan kimyasal veya fiziksel arindirma teknikleri kullanilarak sterilizasyonundan sonra steril bir sekilde muhafaza etmek için kullanilir. v. KISTIK FIBROZ TEDAVISI YÖNTEMLERI Yukarida açiklanan püskürtülerek kurutulmus dispersiyonlar ve farmasötik bilesimler kistik fibrozun tedavisi için yararlidir. Buna uygun olarak, mevcut bulusun bir görünümü, bir hastada kistik fibrozun tedavi edilmesi için yukarida tarif edilen püskürtülerek kurutulmus dispersiyonlar veya farmasötik bilesimlerin herhangi birinin uygulanmasini içeren bir yöntem saglamaktadir. Bazi uygulamalarda, püskürtülerek kurutulmus dispersiyon veya farmasötik bilesim hastaya oral olarak verilir. Ve, bazi uygulamalar ayrica hastaya püskürtülerek kurutulmus dispersiyon veya farmasötik bilesimde mevcut olmayan ilave bir terapötik maddenin uygulanmasini içerir. Bazi uygulamalarda ilave terapötik madde, yukarida tarif edilen püskürtülerek kurutulmus dispersiyon veya farmasötik bilesimden önce, sonra veya bilesim ile es zamanli olarak uygulanir. A. Mutasyonlar Bir görünümde, mevcut bulus bir hastada CFTR aracili bir hastaligin tedavi edilmesine yönelik olarak hastaya püskürtülerek kurutulmus dispersiyonlardan veya yukarida tarif edilen farmasötik bilesimlerden herhangi birini uygulamayi içeren bir yöntem saglar, burada hasta, Gl78R, GSSlS, G97OR, ve 621+3A-G'den seçilen bir insan CFTR mutasyonuna sahiptir. Bir görünümde, mevcut bulus bir hastada CFTR aracili bir hastaligin tedavi edilmesine yönelik olarak hastaya püskürtülerek kurutulmus dispersiyonlardan veya yukarida tarif edilen farmasötik bilesimlerden herhangi birini uygulamayi içeren bir yöntem saglar, burada hasta, Gl78R, GSSlS, G97OR, GlO69R arasindan seçilen bir insan CFTR mutasyonuna sahiptir. Bu görünümün bir uygulamasinda, mevcut bulus bir CFTR aracili hastaligi tedavi etme yöntemi saglamakta olup, burada hasta, SlZSlN'den seçilen bir insan CFTR nmtasyonuna sahiptir. Bu görünümün bir baska uygulamasinda, mevcut bulus bir CFTR aracili hastaligi tedavi etme yöntemi saglamakta olup, burada hasta, El93K, FlO52V ve GlO69R'den seçilen bir insan CFTR mutasyonuna sahiptir. Bu görünümün bazi uygulamalarinda yöntem, referans hatti klorür tasinmasina göre klorür tasinmasinda 10 kattan fazla artis üretir. Bir görünümde, mevcut bulus bir hastada CFTR aracili bir hastaligin tedavi edilmesine yönelik olarak hastaya püskürtülerek kurutulmus dispersiyonlardan veya yukarida tarif edilen farmasötik bilesimlerden herhangi birini uygulamayi içeren bir yöntem saglar, burada hasta, Rll7C, DllOH, R347H, FlO74F, DllOE, D1270N ve DllSZH'den seçilen bir insan CFTR mutasyonuna sahiptir. Bu görünümün bazi uygulamalarinda yöntem, klorür tasinmasinda referans hatti klorür tasinmasi referans hattindan fazla ya da referans hattinin %10 üstüne esit bir artis üretir. Bir görünümde, mevcut bulus bir hastada CFTR aracili bir hastaligin tedavi edilmesine yönelik bir metot saglar, burada hastaya sprey kurutulmus dispersiyonlardan herhangi birini veya yukarida tarif edilen farmasötik bilesimleri uygulamayi içerir, burada hasta, l7l7-lG-A, 621+lG-T, 3120+lG-A, mutasyonuna sahiptir. Bu görünümün bir uygulamasinda hasta, 3849+lOkbC-T'den seçilen bir insan CFTR mutasyonuna sahiptir. Yine bu görünümün bir baska uygulamasinda hasta, 2789+5G-A ve 3272-26A-G'den seçilen bir insan CFTR mutasyonuna sahiptir. Bir görünümde, mevcut bulus bir hastada CFTR aracili bir hastaligin tedavi edilmesine yönelik olarak hastaya püskürtülerek kurutulmus dispersiyonlardan veya yukarida tarif edilen farmasötik bilesimlerden herhangi birini uygulamayi içeren bir yöntem saglar, burada hasta, Gl78R, GSSlS, G97OR, ve 62l+3A-G'den seçilen bir insan CFTR mutasyonuna ve AF508, Rll7H ve GSSlD'den seçilen bir insan CFTR mutasyonu sahiptir. Bir görünümde, mevcut bulus bir hastada CFTR aracili bir hastaligin tedavi edilmesine yönelik olarak hastaya püskürtülerek kurutulmus dispersiyonlardan veya yukarida tarif edilen farmasötik bilesimlerden herhangi birini uygulamayi içeren bir yöntem saglar, burada hasta, Gl78R, GSSlS, G97OR, GlO69R'den seçilen bir insan CFTR mutasyonuna ve AF508, Rll7H ve G551D'den seçilen bir insan CFTR mutasyonuna sahiptir. Bu görünümün bir uygulamasinda, mevcut bulus bir CFTR aracili hastaligi tedavi etme yöntemi saglar, burada hasta, Gl78R, Sl251N'den seçilen bir insan CFTR mutasyonuna ve AF508, Rll7H ve G551D'den seçilen bir insan CFTR mutasyonuna sahiptir. Bu görünümün bir baska uygulamasinda, mevcut bulus bir CFTR aracili hastaligi tedavi etme yöntemi saglamakta olup, burada hasta, El93K, FlOSZV ve GlO69R'den seçilen bir insan CFTR mutasyonuna ve AF508, Rll7H ve G55lD'den seçilen bir insan CFTR mutasyonuna sahiptir. Bu görünümün bazi uygulamalarinda yöntem, referans hatti klorür tasinmasina göre klorür tasinmasinda 10 kattan fazla artis üretir. Bir görünümde, mevcut bulus bir hastada CFTR aracili bir hastaligin tedavi edilmesine yönelik olarak hastaya püskürtülerek kurutulmus dispersiyonlardan veya yukarida tarif edilen farmasötik bilesimlerden herhangi birini uygulamayi içeren bir yöntem saglar, burada hasta, R117C, DllOH, R347H, FlO74L, DllOE, D127ON ve D1152H'den seçilen bir insan CFTR mutasyonuna ve AF508, Rll7H ve G551D'den seçilen bir insan CFTR mutasyonuna sahiptir. Bu görünümün bazi uygulamalarinda yöntem, klorür tasinmasinda referans hatti klorür tasinmasi referans hattindan fazla ya da referans hattinin %10 üstüne esit bir artis üretir. Bir görünümde, mevcut bulus bir hastada CFTR aracili bir hastaligin tedavi edilmesine yönelik olarak hastaya püskürtülerek kurutulmus dispersiyonlardan veya yukarida tarif edilen farmasötik bilesimlerden herhangi birini uygulamayi içeren bir yöntem saglar, burada hasta, l717-lG-A, 62l+lG-T, bir insan CFTR mutasyonuna ve AF508, Rll7H ve G551D'den seçilen bir insan CFTR mutasyonuna sahiptir. Bu görünümün bir mutasyonuna ve AF508, R117H ve G551D'den seçilen bir insan CFTR mutasyonuna sahiptir. Yine bu görünümün bir baska bir insan CFTR mutasyonuna ve AF508, R117H'den seçilen bir insan CFTR mutasyonuna sahiptir. Bir görünümde, mevcut bulus bir hastada CFTR aracili bir hastaligin tedavi edilmesine yönelik olarak hastaya püskürtülerek kurutulmus dispersiyonlardan veya yukarida tarif edilen farmasötik. bilesimlerden herhangi birini uygulamayi içeren bir yöntem saglar, burada hasta, G178R, G5515, G97OR, ve 621+3A-+G'den seçilen bir veya daha fazla insan CFTR mutasyonuna ve AF508, R117H, ve G551D arasindan seçilen bir insan CFTR mutasyonuna sahiptir. Bir görünümde, mevcut bulus bir hastada CFTR aracili bir hastaligin tedavi edilmesine yönelik olarak hastaya püskürtülerek kurutulmus dispersiyonlardan veya yukarida tarif edilen farmasötik. bilesimlerden herhangi birini uygulamayi içeren bir yöntem saglar, burada hasta, G178R, G5518, G97OR, G1069R arasindan seçilen bir veya daha fazla insan CFTR mutasyonuna sahiptir. Bu görünümün bir uygulamasinda hasta, SlZSlN'den seçilen bir veya daha fazla insan CFTR mutasyonuna sahiptir. Bu görünümün bir uygulamasinda hasta, E193K, F1052V ve G1069R'den seçilen bir veya daha fazla insan CFTR mutasyonuna sahiptir. Bu görünümün bazi uygulamalarinda yöntem, referans hatti klorür tasinmasina göre klorür tasinmasinda 10 kattan fazla artis üretir. Bir görünümde, mevcut bulus bir hastada CFTR aracili bir hastaligin tedavi edilmesine yönelik olarak hastaya püskürtülerek kurutulmus dispersiyonlardan veya yukarida tarif edilen farmasötik bilesimlerden herhangi birini uygulamayi içeren bir yöntem saglar, burada hasta, R117C, D110H, R347H, insan CFTR mutasyonuna sahiptir. Bu görünümün bazi uygulamalarinda yöntem, klorür tasinmasinda referans hatti klorür tasinmasi referans hattindan fazla ya da referans hattinin %10 üstüne esit bir artis üretir. Bir görünümde, nßvcut bulus bir hastada CFTR aracili bir hastaligin tedavi edilmesine yönelik olarak hastaya püskürtülerek kurutulmus dispersiyonlardan veya yukarida tarif edilen farmasötik bilesimlerden herhangi birini uygulamayi içeren bir yöntem saglar, burada hasta, l717-1G-A, 621+1G-T, seçilen bir veya daha fazla insan CFTR mutasyonuna sahiptir. Bu görünümün bir baska uygulamasinda hasta, 1717-1G-A, 181 seçilen bir veya daha fazla insan CFTR mutasyonuna sahiptir. Yine bu görünümün bir baska uygulamasinda hasta, 2789+5G-A ve 3272-26A-G'den seçilen bir veya daha fazla insan CFTR mutasyonuna sahiptir. Bir görünümde, mevcut bulus bir hastada CFTR aracili bir hastaligin tedavi edilmesine yönelik olarak hastaya püskürtülerek kurutulmus dispersiyonlardan veya yukarida tarif edilen farmasötik. bilesimlerden herhangi birini uygulamayi içeren bir yöntem saglar, burada hasta, G178R, GSSlS, G97OR, ve 621+3A-G'den seçilen bir insan CFTR mutasyonuna ve AF508, R117H, ve G551D'den seçilen bir insan CFTR mutasyonuna ve AF508, Rll7H, ve G551D`den seçilen bir veya daha fazla insan CFTR mutasyonuna sahiptir. Bir görünümde, mevcut bulus bir hastada CFTR aracili bir hastaligin tedavi edilmesine yönelik olarak hastaya püskürtülerek kurutulmus dispersiyonlardan veya yukarida tarif edilen farmasötik bilesimlerden herhangi birini uygulamayi içeren bir yöntem saglar, burada hasta, Gl78R, GSSlS, G97OR, GlO69R'den seçilen bir veya daha fazla insan CFTR mutasyonuna ve AF508, Rll7H ve G551D'den seçilen bir veya daha fazla insan CFTR. mutasyonuna sahiptir. Bu görünümün bir uygulamasinda 8549R ve SlZSlN'den seçilen bir veya daha fazla insan CFTR mutasyonuna ve AF508, Rll7H ve GSSlD'den seçilen bir veya daha fazla insan CFTR mutasyonuna sahiptir. Bu görünümün bir baska uygulamasinda hasta, E193K, F1052V ve GlO69R'den seçilen bir veya daha fazla insan CFTR mutasyonuna ve bir veya AF508, Rll7H ve G551D'den seçilen bir veya daha fazla insan CFTR mutasyonuna sahiptir. Bu görünümün bazi uygulamalarinda yöntem, referans hatti klorür tasinmasina göre klorür tasinmasinda 10 kattan fazla artis üretir. Bir görünümde, mevcut bulus bir hastada CFTR aracili bir hastaligin tedavi edilmesine yönelik olarak hastaya püskürtülerek kurutulmus dispersiyonlardan veya yukarida tarif edilen farmasötik. bilesimlerden herhangi birini uygulamayi içeren bir yöntem saglar, burada hasta, R117C, DlloH, R347H, FlO74L, DllOE, D127ON, ve D1152H'den seçilen bir veya daha fazla insan. CFTR. mutasyonuna, ve AF508, Rll7H ve G551D'den seçilen bir veya daha fazla insan CFTR mutasyonuna sahiptir. Bu görünümün bazi uygulamalarinda yöntem, klorür tasinmasinda referans hatti klorür tasinmasi referans hattindan fazla ya da referans hattinin %10 üstüne esit bir artis üretir. Bir görünümde, mevcut bulus bir hastada CFTR aracili bir hastaligin tedavi edilmesine yönelik olarak hastaya püskürtülerek kurutulmus dispersiyonlardan veya yukarida tarif edilen farmasötik. bilesimlerden herhangi birini uygulamayi içeren bir yöntem saglar, burada hasta, l7l7-lG-A, 621+lG-T, seçilen bir veya daha fazla insan CFTR mutasyonuna sahiptir ve AF508, Rll7H, ve G551D'den seçilen bir veya daha fazla insan CFTR› mutasyonuna sahiptir. Bu görünümün bir uygulamasinda 3849+lOkbC-T'den seçilen bir veya daha fazla insan CFTR mutasyonuna ve AF508, Rll7H ve G551D'den seçilen bir veya daha fazla insan CFTR mutasyonuna sahiptir. Yine bu görünümün bir seçilen bir veya daha fazla insan CFTR mutasyonuna ve AF508, Rll7H, ve G551D'den seçilen bir veya daha fazla insan CFTR mutasyonu sahiptir. Baska bir görünümde, mevcut bulus bir hastada CFTR aracili bir hastaligin tedavi edilmesine yönelik olarak hastaya püskürtülerek kurutulmus dispersiyonlardan veya yukarida tarif edilen farmasötik bilesimlerden herhangi birini uygulamayi içeren bir yöntem saglar, burada hasta, R74W, R668C, S977F, insan CFTR mutasyonuna sahiptir. Bir uygulamada, insan CFTR mutasyonu R74W, R668C, S977F, seçilir. Ayri bir uygulamada, insan CFTR. mutasyonu RlO66H, T3381, mutasyonuna ve AF508, R117H ve GSSlD'den seçilen bir insan CFTR mutasyonuna sahiptir. A1067T ve R107OQ'dan seçilen bir insan CFTR Hmtasyonuna ve AF508, R117H ve G551D'dan seçilen bir insan CFTR mutasyonuna sahiptir. S492F, L467P, R347P'den seçilen bir insan CFTR mutasyonuna ve S341P ve AFSOB, R117H ve G551D'dan seçilen bir insan CFTR mutasyonuna sahiptir. mutasyonuna ve AF508, R117H ve G551D'den seçilen bir insan CFTR mutasyonuna sahiptir. Baska bir görünümde, mevcut bulus bir hastaya püskürtülerek kurutulmus dispersiyon veya yukarida tarif edilen farmasötik bilesimlerin herhangi birinin uygulanmasini içeren bir hastadaki bir CFTR. aracili hastaligi tedavi etme yöntemi fazla insan CFTR mutasyonu. AlO67T ve R107OQ'dan seçilen bir veya daha fazla insan CFTR mutasyonuna sahiptir. insan CFTR mutasyonuna sahiptir. H1054D, MlV, E92K ve F927P'den seçilen bir veya daha fazla insan CFTR mutasyonuna sahiptir. Baska bir görünümde, mevcut bulus bir hastada CFTR aracili bir hastaligin tedavi edilmesine yönelik olarak hastaya püskürtülerek kurutulmus dispersiyonlardan veya yukarida tarif edilen farmasötik. bilesimlerden herhangi birini uygulamayi içeren bir yöntemi içerir, burada hasta, R74W, R668C, S977F, veya daha fazla insan CFTR nmtasyonuna ve AF508, R117H ve G551D'den seçilen bir veya daha fazla insan CFTR mutasyonuna sahiptir. AlO67T ve RlO7OQ'dan seçilen bir veya daha fazla insan CFTR mutasyonuna ve AF508, Rll7H ve G551D'den seçilen bir veya daha fazla insan CFTR mutasyonuna sahiptir. insan CFTR mutasyonuna ve AF508, Rll7H ve G551D'den seçilen bir veya daha fazla insan CFTR mutasyonuna sahiptir. H1054D, MlV, E92K ve F927P'den seçilen bir veya daha fazla insan CFTR mutasyonuna ve AF508, Rll7H ve G551D'den seçilen bir veya daha fazla insan CFTR mutasyonuna sahiptir. Bir görünümde, mevcut bulus bir hastada CFTR aracili bir hastaligin tedavi edilmesine yönelik olarak hastaya püskürtülerek kurutulmus dispersiyonlardan veya yukarida tarif edilen farmasötik bilesimlerden herhangi birini uygulamayi içeren bir yöntemi içerir, burada hasta, R74W, R668C, S977F, insan CFTR mutasyonuna sahiptir. Bir uygulamada, insan CFTR. mutasyonu R74W, R668C, S977F, Bir uygulamada, insan CFTR mutasyonu RlO66H, T3381, R334W, seçilir. Ayri bir uygulamada, insan CFTR. mutasyonu R1066H, T338I, Baska bir görünümde, mevcut bulus bir hastada CFTR aracili bir hastaligin tedavi edilmesine yönelik olarak hastaya püskürtülerek kurutulmus dispersiyonlardan veya yukarida tarif edilen farmasötik. bilesimlerden herhangi birini uygulamayi içeren bir yöntemi içerir, burada hasta, R74W, R668C, S977F, insan CFTR mutasyonuna ve AF508, Rll7H ve G551D'den seçilen bir insan CFTR mutasyonuna sahiptir. AlO67T ve RlO7OQ'den seçilen bir insan CFTR mutasyonuna ve AF508, Rll7H ve G551D'den seçilen bir insan CFTR mutasyonuna sahiptir. insan CFTR Hmtasyonuna ve G551D'den seçilen bir insan CFTR mutasyonuna sahiptir. H1054D, MlV, E92K ve L927P'den seçilen bir insan CFTR mutasyonuna ve AF508, Rll7H ve G551D'den seçilen bir insan CFTR mutasyonuna sahiptir. Baska bir görünümde, mevcut bulus bir hastada CFTR aracili bir hastaligin tedavi edilmesine yönelik olarak hastaya püskürtülerek kurutulmus dispersiyonlardan veya yukarida tarif edilen farmasötik bilesimlerden herhangi birini uygulamayi içeren bir yöntemi içerir, burada hasta, R74W, R668C, S977F, veya daha fazla insan CFTR mutasyonuna sahiptir. AlO67T ve RlO7OQ'dan seçilen bir veya daha fazla insan CFTR mutasyonuna sahiptir. insan CFTR mutasyonuna sahiptir. H1054D, MlV, E92K ve L927P'den seçilen bir veya daha fazla insan CFTR mutasyonuna sahiptir. Baska bir görünümde, mevcut bulus bir hastada CFTR aracili bir hastaligin tedavi edilmesine yönelik olarak hastaya püskürtülerek kurutulmus dispersiyonlardan veya yukarida tarif edilen farmasötik bilesimlerden herhangi birini uygulamayi içeren bir yöntemi içerir, burada hasta, R74W, R668C, S977F, veya daha fazla insan CFTR nmtasyonuna ve AF508, R117H ve G551D'den seçilen bir veya daha fazla insan CFTR mutasyonuna sahiptir. A1067T ve R107OQ'dan seçilen bir veya daha fazla insan CFTR mutasyonuna ve AF508, Rll7H ve G551D'den seçilen bir veya daha fazla insan CFTR mutasyonuna sahiptir. insan CFTR mutasyonuna ve AF508, R117H ve G551D'den seçilen bir veya daha fazla insan CFTR mutasyonuna sahiptir. Hl054D, MlV, E92K ve F927P'den seçilen bir veya daha fazla insan CFTR mutasyonuna ve AF508, Rll7H ve GSSlD'den seçilen bir veya daha fazla insan CFTR mutasyonuna sahiptir. Bir görünümde, mevcut bulus bir hastada CFTR aracili bir hastaligin tedavi edilmesine yönelik olarak hastaya püskürtülerek kurutulmus dispersiyonlardan veya yukarida tarif edilen farmasötik. bilesimlerden herhangi birini uygulamayi içeren bir yöntemi içerir, burada hasta, R74W, R668C, S977F, insan CFTR mutasyonuna sahiptir. Bir uygulamada, insan CFTR. mutasyonu R74W, R668C, S977F, F997F, KlO6OT, AlO67T ve RlO7OQ arasindan seçilir. Bir uygulamada, insan CFTR mutasyonu RlO66H, T3381, R334W, seçilir. Ayri bir uygulamada, insan CFTR. mutasyonu R1066H, T3381, Baska bir görünümde, mevcut bulus bir hastada CFTR aracili bir hastaligin tedavi edilmesine yönelik olarak hastaya püskürtülerek kurutulmus dispersiyonlardan veya yukarida tarif edilen farmasötik bilesimlerden herhangi birini uygulamayi içeren bir yöntemi içerir, burada hasta, R74W, R668C, S977F, insan CFTR mutasyonuna ve AF508, Rll7H ve G551D'den seçilen bir insan CFTR mutasyonuna sahiptir. AlO67T ve RlO7OQ'den seçilen bir insan CFTR mutasyonuna ve AF508, Rll7H ve G551D'den seçilen bir insan CFTR mutasyonuna sahiptir. mutasyonuna ve AF508, Rll7H ve G55lD'den seçilen bir insan CFTR mutasyonuna sahiptir. mutasyonuna ve AF508, Rll7H ve G551D'den seçilen bir insan CFTR mutasyonuna sahiptir. Baska bir görünümde, mevcut bulus bir hastada CFTR aracili bir hastaligin tedavi edilmesine yönelik olarak hastaya püskürtülerek kurutulmus dispersiyonlardan veya yukarida tarif edilen farmasötik. bilesimlerden herhangi birini uygulamayi içeren bir yöntemi içerir, burada hasta, R74W, R668C, S977F, veya daha fazla insan CFTR mutasyonuna sahiptir. AlO67T ve RlO7OQ'dan seçilen bir veya daha fazla insan CFTR mutasyonuna sahiptir. insan CFTR mutasyonuna sahiptir. Hl054D, M1V, E92K ve F927P'den seçilen bir veya daha fazla insan CFTR mutasyonuna sahiptir. Baska bir görünümde, mevcut bulus bir hastada CFTR aracili bir hastaligin tedavi edilmesine yönelik olarak hastaya püskürtülerek kurutulmus dispersiyonlardan veya yukarida tarif edilen farmasötik bilesimlerden herhangi birini uygulamayi içeren bir yöntemi içerir, burada hasta, R74W, R668C, S977F, veya daha fazla insan CFTR mutasyonuna ve AF508, Rll7H ve G551D'den seçilen bir veya daha fazla insan CFTR mutasyonuna sahiptir. AlO67T ve RlO7OQ'dan seçilen bir veya daha fazla insan CFTR mutasyonuna ve AF508, Rll7H ve G55lD'den seçilen bir veya daha fazla insan CFTR mutasyonuna sahiptir. insan CFTR mutasyonuna ve AF508, Rll7H ve G551D'den seçilen bir veya daha fazla insan CFTR mutasyonuna sahiptir. insan CFTR mutasyonuna ve AF508, Rll7H ve G551D'den seçilen bir veya daha fazla insan CFTR mutasyonuna sahiptir. Bir görünümde, mevcut bulus bir hastada CFTR aracili bir hastaligin tedavi edilmesine yönelik olarak hastaya püskürtülerek kurutulmus dispersiyonlardan veya yukarida tarif edilen farmasötik bilesimlerden herhangi birini uygulamayi içeren bir yöntemi içerir, burada hasta, R74W, R668C, S977F, mutasyonuna sahiptir. Bu görünümün bir uygulamasinda, insan CFTR mutasyonu R74W, Bu görünümün bir baska uygulamasinda, insan CFTR mutasyonu arasindan seçilir. Yine bu görünümün bir baska uygulamasinda, insan CFTR seçilir. Bir görünümde, mevcut bulus bir hastada CFTR aracili bir hastaligin tedavi edilmesine yönelik olarak hastaya püskürtülerek kurutulmus dispersiyonlardan veya yukarida tarif edilen farmasötik bilesimlerden herhangi birini uygulamayi içeren bir yöntemi içerir, burada hasta, R74W, R668C, S977F, mutasyonuna ve AF508, R117H ve G551D'den seçilen bir insan CFTR mutasyonuna sahiptir. Bu görünümün bir uygulamasinda, hasta R74W, R668C, S977F, ve 2184InsA`dan seçilen bir insan CFTR mutasyonuna ve AF508, Rll7H ve G551D'den seçilen bir insan CFTR.mutasyonuna sahiptir. Bu görünümün bir baska uygulamasinda, hasta R1066H, T3381, insan CFTR mutasyonuna ve AF508, Rll7H ve G551D`den seçilen bir insan CFTR mutasyonuna sahiptir. Yine bu görünümün bir baska uygulamasinda, hasta R1066H, mutasyonuna ve AF508, R117H ve G551D'den seçilen bir insan CFTR mutasyonuna sahiptir. Bir görünümde, mevcut bulus bir hastada CFTR aracili bir hastaligin tedavi edilmesine yönelik olarak hastaya püskürtülerek kurutulmus dispersiyonlardan veya yukarida tarif edilen farmasötik bilesimlerden herhangi birini uygulamayi içeren bir yöntemi içerir, burada hasta, R74W, R668C, S977F, CFTR mutasyonuna sahiptir. Bu görünümün bir uygulamasinda, hasta R74W, R668C, S977F, ve 2184lnsA'dan seçilen bir veya daha fazla insan CFTR mutasyonuna sahiptir. Bu görünümün bir baska uygulamasinda, hasta R1066H, T3381, veya daha fazla insan CFTR mutasyonuna sahiptir. Yine bu görünümün bir baska uygulamasinda, hasta R1066H, CFTR mutasyonuna sahiptir. Bir görünümde, mevcut bulus bir hastada CFTR aracili bir hastaligin tedavi edilmesine yönelik olarak hastaya püskürtülerek kurutulmus dispersiyonlardan veya yukarida tarif edilen farmasötik bilesimlerden herhangi birini uygulamayi içeren bir yöntemi içerir, burada hasta, R74W, R668C, S977F, CFTR mutasyonuna ve AF508, Rll7H ve G551D'den seçilen bir veya daha fazla insan CFTR mutasyonuna sahiptir. Bu görünümün bir uygulamasinda, hasta R74W, R668C, S977F, ve 2184InsA'dan seçilen bir veya daha fazla insan CFTR mutasyonuna ve AF508, Rll7H ve GSSlD'den seçilen bir veya daha fazla insan CFTR mutasyonuna sahiptir. Bu görünümün bir baska uygulamasinda, hasta R1066H, T3381, veya daha fazla insan CFTR nmtasyonuna ve AF508, Rll7H ve G551D'den seçilen bir veya daha fazla insan CFTR mutasyonuna sahiptir. Yine bu görünümün bir baska uygulamasinda, hasta R1066H, CFTR mutasyonuna ve AF508, Rll7H ve G551D'den seçilen bir veya daha fazla insan CFTR mutasyonuna sahiptir. Bir görünümde, mevcut bulus bir hastada CFTR aracili bir hastaligin tedavi edilmesine yönelik olarak hastaya püskürtülerek kurutulmus dispersiyonlardan veya yukarida tarif edilen farmasötik. bilesimlerden herhangi birini uygulamayi içeren bir yöntemi içerir, burada hasta, R74W, R668C, S977F, mutasyonuna sahiptir. Bu görünümün bir uygulamasinda, insan CFTR mutasyonu R74W, Bu görünümün bir baska uygulamasinda, insan CFTR mutasyonu arasindan seçilir. Yine bu görünümün bir baska uygulamasinda, insan CFTR seçilir. Bir görünümde, mevcut bulus bir hastada CFTR aracili bir hastaligin tedavi edilmesine yönelik olarak hastaya püskürtülerek kurutulmus dispersiyonlardan veya yukarida tarif edilen farmasötik bilesimlerden herhangi birini uygulamayi içeren bir yöntemi içerir, burada hasta, R74W, R668C, S977F, mutasyonuna ve AF508, Rll7H ve G551D'den seçilen bir insan CFTR mutasyonuna sahiptir. Bu görünümün bir uygulamasinda, hasta R74W, R668C, S977F, ve 2184InsA'dan seçilen bir insan CFTR mutasyonuna ve AF508, R117H ve G551D'den seçilen bir insan CFTR.mutasyonuna sahiptir. Bu görünümün bir baska uygulamasinda, hasta R1066H, T338I, insan CFTR mutasyonuna ve AF508, R117H ve G551D'den seçilen bir insan CFTR mutasyonuna sahiptir. Yine bu görünümün bir baska uygulamasinda, hasta R1066H, nmtasyonuna ve AF508, R117H ve G551D'den seçilen bir insan CFTR mutasyonuna sahiptir. Bir görünümde, mevcut bulus bir hastada CFTR aracili bir hastaligin tedavi edilmesine yönelik olarak hastaya püskürtülerek kurutulmus dispersiyonlardan veya yukarida tarif edilen farmasötik bilesimlerden herhangi birini uygulamayi içeren bir yöntemi içerir, burada hasta, R74W, R668C, S977F, CFTR mutasyonuna sahiptir. Bu görünümün bir uygulamasinda, hasta R74W, R668C, S977F, ve 21841nsA'dan seçilen bir veya daha fazla insan CFTR mutasyonuna sahiptir. Bu görünümün bir baska uygulamasinda, hasta R1066H, T3381, veya daha fazla insan CFTR mutasyonuna sahiptir. Yine bu görünümün. bir baska uygulamasinda hasta, RlO66H, CFTR mutasyonuna sahiptir. Bir görünümde, mevcut bulus bir hastada CFTR aracili bir hastaligin tedavi edilmesine yönelik olarak hastaya püskürtülerek kurutulmus dispersiyonlardan veya yukarida tarif edilen farmasötik bilesimlerden herhangi birini uygulamayi içeren bir yöntemi içerir, burada hasta, R74W, R668C, S977F, insan CFTR mutasyonuna ve AF508, R117H, ve G551D'den seçilen bir veya daha fazla insan CFTR mutasyonuna sahiptir. Bu görünümun bir uygulamasinda, hasta R74W, R668C, S977F, ve 21841nsA'dan seçilen bir veya daha fazla insan CFTR mutasyonuna ve AF508, Rll7H ve G551D'den seçilen bir veya daha fazla insan CFTR mutasyonuna sahiptir. Bu görünümün bir baska uygulamasinda, hasta RlO66H, T3381, veya daha fazla insan CFTR nmtasyonuna ve AF508, R117H ve G551D'den seçilen bir veya daha fazla insan CFTR mutasyonuna sahiptir. Yine bu görünümün bir baska uygulamasinda, hasta RlO66H, CFTR mutasyonuna ve AF508, R117H ve G551D'den seçilen bir veya daha fazla insan CFTR mutasyonuna sahiptir. Bir görünümde, mevcut bulus bir hastada CFTR aracili bir hastaligin tedavi edilmesine yönelik olarak hastaya püskürtülerek kurutulmus dispersiyonlardan veya yukarida tarif edilen farmasötik. bilesimlerden herhangi birini uygulamayi içeren bir yöntemi içerir, burada hasta, R74W, R668C, S977F, mutasyonuna sahiptir. Bu görünümün bir uygulamasinda, insan CFTR mutasyonu R74W, Bu görünümün bir baska uygulamasinda, insan CFTR mutasyonu arasindan seçilir. Yine bu görünümün bir baska uygulamasinda, insan CFTR seçilir. Bir görünümde, mevcut bulus bir hastada CFTR aracili bir hastaligin tedavi edilmesine yönelik olarak hastaya püskürtülerek kurutulmus dispersiyonlardan veya yukarida tarif edilen farmasötik bilesimlerden herhangi birini uygulamayi içeren bir yöntemi içerir, burada hasta, R74W, R668C, S977F, mutasyonuna ve AF508, Rll7H ve G551D'den seçilen bir insan CFTR mutasyonuna sahiptir. Bu görünümün bir uygulamasinda, hasta R74W, R668C, S977F, ve 2184InsA'dan seçilen bir insan CFTR mutasyonuna ve AF508, Rll7H ve GSSlD'den seçilen bir insan CFTR.mutasyonuna sahiptir. Bu görünümün bir baska uygulamasinda, hasta R1066H, T3381, insan CFTR mutasyonuna ve AF508, Rll7H ve G551D'den seçilen bir insan CFTR mutasyonuna sahiptir. Yine bu görünümün, bir baska uygulamasinda, hasta R1066H, mutasyonuna ve AF508, Rll7H ve GSSlD'den seçilen bir insan CFTR mutasyonuna sahiptir. Bir görünümde, mevcut bulus bir hastada CFTR aracili bir hastaligin tedavi edilmesine yönelik olarak hastaya püskürtülerek kurutulmus dispersiyonlardan veya yukarida tarif edilen farmasötik bilesimlerden herhangi birini uygulamayi içeren bir yöntemi içerir, burada hasta, R74W, R668C, S977F, CFTR mutasyonuna sahiptir. Bu görünümün bir uygulamasinda, hasta R74W, R668C, S977F, ve 2184InsA'dan seçilen bir veya daha fazla insan CFTR mutasyonuna sahiptir. Bu görünümün bir baska uygulamasinda, hasta R1066H, T338I, veya daha fazla insan CFTR mutasyonuna sahiptir. Yine bu görünümün bir* baska uygulamasinda, hasta R1066H, CFTR mutasyonuna sahiptir. Bir görünümde, mevcut bulus bir hastada CFTR aracili bir hastaligin tedavi edilmesine yönelik olarak hastaya püskürtülerek kurutulmus dispersiyonlardan veya yukarida tarif edilen farmasötik. bilesimlerden herhangi birini uygulamayi içeren bir yöntemi içerir, burada hasta, R74W, R668C, S977F, CFTR mutasyonuna ve AF508, R117H ve G551D'den seçilen bir veya daha fazla insan CFTR mutasyonuna sahiptir. Bu görünümün bir uygulamasinda, hasta R74W, R668C, S977F, ve 2184InsA'dan seçilen bir veya daha fazla insan CFTR mutasyonuna ve AF508, Rll7H ve G551D'den seçilen bir veya daha fazla insan CFTR mutasyonuna sahiptir. Bu görünümün bir baska uygulamasinda, hasta R1066H, T338I, veya daha fazla insan CFTR nmtasyonuna ve AF508, Rll7H ve G551D'den seçilen bir veya daha fazla insan CFTR mutasyonuna sahiptir. Yine bu görünümün bir* baska uygulamasinda, hasta R1066H, CFTR mutasyonuna ve AF508, Rll7H ve G551D'den seçilen bir veya daha fazla insan CFTR mutasyonuna sahiptir. Bir görünümde, mevcut bulus ayrica bir hastadaki bir hastaligin tedavi edilmesi, siddetinin azaltilmasi veya semptomatik olarak tedavi edilmesi için bir yöntem saglamakta olup, burada yöntem, bulusun püskürtülerek kurutulmus dispersiyonunun veya farmasötik bilesiminin etkili bir miktarinin hastaya, tercihen bir memeliye uygulanmasini içerir, burada söz konusu hastalik kistik fibroz, astim, sigara ile indüklenen COPD, kronik bronsit, rinoz inustis, kabizlik, pankreatit, pankreatik. yetersizlik, kjenital bilateral vas defrens yoklugundan kaynaklanan erkek kisirligi (CBAVD) hafif pulmoner hastalik, idiyopatik pankreatit, alerjik bronspulmoner aspergillosis (ABPA), karaciger hastaligi, kalitsal amfizem, kalitsal hemokromatosiz, koagülasyon ginrinolisiz eksikligi örnegin. protein. C eksikligi, Tip 1 kalitsal anjiyödem, lipid isleme eksiklikleri örnegin ailesel hiperkolesterolemi, Tip 1 klomikronemi, abetalipoproteinemi, lizozomal depolama hastaliklari örnegin l-hücresi hastaligi/psödo-Hurler, mukopolisakkaridoz, Sandhof/Tay- Sachs, Crigler-Najjar tip II poliendokrinopati/hiperinsülinemi, Diabetes mellitus, Laron cüceligi, mileoperoksidaz eksikligi, primer hipoparathiroidiz, melanoma, glikanosiz CDG tip 1, konjegenital hipertriodizm, cam kemik hastaligi, kalitsal hipofibrinojemi, ACT eksikligi, Diabetes insipidus (DI), nörohipofiseal DI, neprogenik DI, Charcot-Marie Tooth sendromu, Perlizaeus-Merzbacher hastaligi, nörodejeneratif hastaliklar örnegin Alzheimer hastaligi, Parkinson hastaligi, amiotrofik lateral sikleroz, ilerlemis supranükleer plasi, Pick hastaligi, çesitli poliglutamin nörolojik bozukluklar, örnegin Huntington, spinoserebular ataksia tip I, spinal ve bulbar müsküler atropi, dentatorubal pallidoluisian atropi ve miyotonik distropi ayni zamanda spongi formunda ensephalopatiler, örnegin kalitsal Creutzfeldt-Jakob rahatsizlik. (prion protein isleme eksikliginden dolayi), Fabry hastaligi, Gerstmann-Straussler- Scheinker sendromu, COPD, kuru göz hastaligi veya Sjogren's hastaligi, Osteoporoz, Osteopeni, kemik iyilestirmesi ve kemik büyümesi (kemik tamiri, kemik rejenerasyonu, kemik rezorpsiyonu ve artan kemik birikimi dahil) Gorham's Sendromu, klorür kanalopatileri örnegin miyotoni konjenita (Thomson ve Becker formlari), Bartter's sendromu tip III, Dent's hastaligi, epilepsi, hiperekpleksia, lizozomal depolama hastaligi, Angelman sendromu ve Primer Siliyer Diskinezi (PCD), klianin yapisi ve/veya fonksiyonuna iliskin rahatsizliklara iliskin bir terim, örnegin situs inversus olan PCD (ayrica Kategener sendromu olarak bilinir), situs inversus olmaksizin PCD ve kiliari aplazyadan seçilir. Bir görünümde, mevcut bulus ayrica bir hastadaki bir hastaligin tedavi edilmesi, siddetinin azaltilmasi veya semptomatik olarak tedavi edilmesi için bir yöntem saglamakta olup, burada yöntem, bulusun püskürtülerek kurutulmus dispersiyonunun veya farmasötik bilesiminin etkili bir miktarinin hastaya, tercihen bir memeliye uygulanmasini içerir, burada söz konusu hastalik atesli nöbetli genel epilepsi arti (GEFS+), atesli ve atesli olmayan nöbetli genel epilepsi, miyotoni, konjenital paramyotoni, potasyum ile agirlasmis miyotona, hiperkalemik periyodik felç, LQTS, LQTS/Brugada sendromu, sagirlik ile birlikte otozomal-baskin LQTS, otozomal-Çekinik LQTS, dismorfik özellikli LQTS, konjenital ve akiz LQTS, Timothy sendromu, bebeklikte persistan hiperinsülinemik hipolglisemi, dilate kardiyomiyopati, otozomal-baskin LQTS, Dent hastaligi, Osteopetroz, Bartter sendromu tip III, sentral kor hastaligi, kötü huylu hipertermi ve katekolaminerjik polimorfik tasikardi arasindan seçilir. Bir görünümde, mevcut bulus bir hastaya, tercihen bir memeliye mevcut bulusun püskürtülerek kurutulmus dispersiyonun *veya farmasötik bilesimlerinin etkili bir miktarinin uygulanmasini içeren bir hastadaki kistik fibrozun tedavi edilmesi, siddetinin azaltilmasi veya semptomatik olarak tedavi edilmesi CFTR genetik mutasyonuna sahiptir. Bir görünümde, mevcut bulus bir hastaya, tercihen bir memeliye mevcut bulusun püskürtülerek kurutulmus dispersiyonun veya farmasötik bilesimlerinin etkili bir miktarinin uygulanmasini içeren bir hastadaki kistik fibrozun tedavi edilmesi, siddetinin azaltilmasi veya semptomatik olarak tedavi edilmesi yöntemine yönelik olup, burada hasta, G551D CFTR genetik Hmtasyonuna sahiptir. Bir baska uygulamada, hasta G551D'de homozigözdür. Bir baska uygulamada, hasta G551D'de heterozigöz olup, burada herhangi biridir. Bir görünümde, mevcut bulus bir hastaya, tercihen bir memeliye mevcut bulusun püskürtülerek kurutulmus dispersiyonun veya farmasötik bilesimlerinin etkili bir miktarinin uygulanmasini içeren bir hastadaki kistik fibrozun tedavi edilmesi, siddetinin azaltilmasi veya semptomatik olarak tedavi edilmesi yöntemine yönelik olup, burada hasta, AF508 CFTR genetik Hmtasyonuna sahiptir. Bir baska uygulamada, hasta AF508'de homozigözdür. Bir baska uygulamada, hasta AF508'de heterozigöz olup, burada diger CFTR genetik mutasyonu, G551D, G542X, T'den herhangi biridir. Bir görünümde, mevcut bulus bir hastaya, tercihen bir memeliye mevcut bulusun püskürtülerek kurutulmus dispersiyonun veya farmasötik bilesimlerinin etkili bir miktarinin uygulanmasini içeren bir hastadaki kistik fibrozun tedavi edilmesi, siddetinin azaltilmasi veya semptomatik olarak tedavi edilmesi yöntemine yönelik olup, burada hasta, Gl78R, G5518, G97OR, ve 621+3A-G'den seçilen CFTR genetik mutasyonuna sahiptir. Bir görünümde, mevcut bulus bir hastaya, tercihen bir memeliye mevcut bulusun püskürtülerek kurutulmus dispersiyonun veya farmasötik bilesimlerinin etkili bir miktarinin uygulanmasini içeren bir hastadaki kistik fibrozun tedavi edilmesi, siddetinin azaltilmasi veya semptomatik olarak tedavi edilmesi yöntemine yönelik olup, burada hasta, Gl78R, G5515, G97OR, GlO69R'den seçilen CFTR genetik mutasyonuna sahiptir. Bu görünümün bir uygulamasinda, mevcut bulus, G178R, GSSlS, seçilen bir insan CFTR nmtasyonuna sahip olan bir hastaya yukarida tarif edilen sekilde püskürtülerek kurutulmus bir dispersiyonun uygulanmasini ihtiva eden bir CFTR aracili hastaligi tedavi etme yöntemi saglamaktadir. Bir görünümde, mevcut bulus bir hastaya, tercihen bir memeliye mevcut bulusun püskürtülerek kurutulmus dispersiyonun veya farmasötik bilesimlerinin etkili bir miktarinin uygulanmasini içeren bir hastadaki kistik fibrozun tedavi edilmesi, siddetinin azaltilmasi veya semptomatik olarak tedavi edilmesi yöntemine yönelik olup, burada hasta, El93K, FlO52V ve Gl069R'den seçilen CFTR genetik mutasyonuna sahiptir. Bu görünümün bazi uygulamalarinda yöntem, referans hatti klorür tasinmasina göre klorür tasinmasinda 10 kattan fazla artis üretir. Bir görünümde, mevcut bulus bir hastaya, tercihen bir memeliye mevcut bulusun püskürtülerek kurutulmus dispersiyonun *veya farmasötik bilesimlerinin etkili bir miktarinin uygulanmasini içeren bir hastadaki kistik fibrozun tedavi edilmesi, siddetinin azaltilmasi veya semptomatik olarak tedavi edilmesi yöntemine yönelik olup, burada hasta, R117C, DllOH, R347H, FlO74L, DllOE, D127ON ve DllSZH'den seçilen CFTR genetik mutasyonuna sahiptir. Bu görünümün bir uygulamasinda yöntem, klorür tasinmasinda referans hatti klorür tasinmasinin %10 üzerine esit ya da bunun üzerinde bir artis üretir. Bir görünümde, mevcut bulus bir hastaya, tercihen bir memeliye mevcut bulusun püskürtülerek kurutulmus dispersiyonun veya farmasötik bilesimlerinin etkili bir miktarinin uygulanmasini içeren bir hastadaki kistik fibrozun tedavi edilmesi, siddetinin azaltilmasi veya semptomatik olarak tedavi edilmesi yöntemine yönelik olup, burada hasta, l7l7-lG-A, 621+lG-T, seçilen CFTR. genetik mutasyonuna sahiptir. Bir görünümde, mevcut bulus bir hastaya, tercihen bir memeliye mevcut bulusun püskürtülerek kurutulmus dispersiyonun veya farmasötik bilesimlerinin etkili bir miktarinin uygulanmasini içeren bir hastadaki kistik fibrozun tedavi edilmesi, siddetinin azaltilmasi veya semptomatik olarak tedavi edilmesi yöntemine yönelik olup, burada hasta, l7l7-1G-A, 181 l+1,6kbA-G, genetik mutasyonuna sahiptir. Bir görünümde, mevcut bulus bir hastaya, tercihen bir memeliye mevcut bulusun püskürtülerek kurutulmus dispersiyonun veya farmasötik bilesimlerinin etkili bir miktarinin uygulanmasini içeren bir hastadaki kistik fibrozun tedavi edilmesi, siddetinin azaltilmasi veya semptomatik olarak tedavi edilmesi yöntemine yönelik olup, genetik mutasyonuna sahiptir. Bir görünümde, mevcut bulus bir hastaya, tercihen bir memeliye mevcut bulusun püskürtülerek kurutulmus dispersiyonun veya farmasötik bilesimlerinin etkili bir miktarinin uygulanmasini içeren bir hastadaki kistik fibrozun tedavi edilmesi, siddetinin azaltilmasi veya semptomatik olarak tedavi edilmesi yöntemine yönelik olup, burada hasta, Gl78R, 85518, G97OR, ve 62l+3A-G'den seçilen CFTR genetik mutasyonuna ve AF508, Rll7H ve GSSlD'den seçilen bir insan CFTR mutasyonuna sahiptir. Bir görünümde, mevcut bulus bir hastaya, tercihen bir memeliye mevcut bulusun püskürtülerek kurutulmus dispersiyonun veya farmasötik bilesimlerinin etkili bir miktarinin uygulanmasini içeren bir hastadaki kistik fibrozun tedavi edilmesi, siddetinin azaltilmasi veya semptomatik olarak tedavi edilmesi yöntemine yönelik olup, burada hasta, G178R, G5515, G97OR, ve GlO69R'den seçilen CFTR genetik mutasyonuna ve AF508, Rll7H, ve G551D'den seçilen bir insan CFTR mutasyonuna sahiptir. Bir görünümde, mevcut bulus bir hastaya, tercihen bir memeliye mevcut bulusun püskürtülerek kurutulmus dispersiyonun veya farmasötik bilesimlerinin etkili bir miktarinin uygulanmasini içeren bir hastadaki kistik fibrozun tedavi edilmesi, siddetinin azaltilmasi veya semptomatik olarak tedavi edilmesi yöntemine yönelik olup, burada hasta, Gl78R, G5518, G97OR, mutasyonuna ve SlZSlN, ve AF508, Rll7H ve G551D'den seçilen bir insan CFTR mutasyonuna sahiptir. Bir görünümde, mevcut bulus bir hastaya, tercihen bir memeliye mevcut bulusun püskürtülerek kurutulmus dispersiyonun veya farmasötik bilesimlerinin etkili bir miktarinin uygulanmasini içeren bir hastadaki kistik fibrozun tedavi edilmesi, siddetinin azaltilmasi veya semptomatik olarak tedavi edilmesi yöntemine yönelik olup, burada hasta, E193K, FlO52V've GlO69R'den seçilen CFTR genetik mutasyonuna ve AF508, Rll7H ve G551D'den seçilen bir insan CFTR mutasyonuna sahiptir. Bu görünümün bazi uygulamalarinda yöntem, referans hatti klorür tasinmasina göre klorür tasinmasinda 10 kattan fazla bir artis üretir. Bir görünümde, mevcut bulus bir hastaya, tercihen bir memeliye mevcut bulusun püskürtülerek kurutulmus dispersiyonun veya farmasötik bilesimlerinin etkili bir miktarinin uygulanmasini içeren bir hastadaki kistik fibrozun tedavi edilmesi, siddetinin azaltilmasi veya semptomatik olarak tedavi edilmesi yöntemine yönelik olup, burada hasta, R117C, D110H, R347H, FlO74L, DllOE, D127ON, ve D1152H'den seçilen CFTR. genetik mutasyonuna ve AF508, R117H ve G551D'den seçilen bir insan CFTR mutasyonuna sahiptir. Bu görünümün bir uygulamasinda yöntem, klorür tasinmasinda referans hatti klorür tasinmasinin Bir görünümde, mevcut bulus bir hastaya, tercihen bir memeliye mevcut bulusun püskürtülerek kurutulmus dispersiyonun veya farmasötik bilesimlerinin etkili bir miktarinin uygulanmasini içeren bir hastadaki kistik fibrozun tedavi edilmesi, siddetinin azaltilmasi veya semptomatik olarak tedavi edilmesi yöntemine yönelik olup, burada hasta, l7l7-1G-A, 621+lG-T, seçilen CFTR genetik mutasyonuna ve AF508, R117H ve G551D'den seçilen bir insan CFTR mutasyonuna sahiptir. Bir görünümde, mevcut bulus bir hastaya, tercihen bir memeliye mevcut bulusun püskürtülerek kurutulmus dispersiyonun veya farmasötik bilesimlerinin etkili bir miktarinin uygulanmasini içeren bir hastadaki kistik fibrozun tedavi edilmesi, siddetinin azaltilmasi veya semptomatik olarak tedavi edilmesi yöntemine genetik mutasyonuna ve AF508, R117H ve G551D'den seçilen bir insan CFTR mutasyonuna sahiptir. Bir görünümde, mevcut bulus bir hastaya, tercihen bir memeliye mevcut bulusun püskürtülerek kurutulmus dispersiyonun veya farmasötik bilesimlerinin etkili bir miktarinin uygulanmasini içeren bir hastadaki kistik fibrozun tedavi edilmesi, siddetinin azaltilmasi veya semptomatik olarak tedavi edilmesi yöntemine seçilen CFTR genetik mutasyonuna ve AF508, Rll7H'den seçilen bir insan CFTR mutasyonuna sahiptir. Bir görünümde, mevcut bulus bir hastaya, tercihen bir memeliye mevcut bulusun püskürtülerek. kurutulmus dispersiyonun veya farmasötik bilesimlerinin etkili bir miktarinin uygulanmasini içeren bir hastadaki kistik fibrozun tedavi edilmesi, siddetinin azaltilmasi veya semptomatik olarak tedavi edilmesi yöntemine yönelik olup, burada hasta, G178R, G5515, G97OR, ve 621+3A-G'den seçilen CFTR genetik mutasyonuna ve AF508, R117H ve G551D'den seçilen bir insan CFTR mutasyonuna sahiptir. Bir görünümde, mevcut bulus bir hastaya, tercihen bir memeliye mevcut bulusun püskürtülerek. kurutulmus dispersiyonun veya farmasötik bilesimlerinin etkili bir miktarinin uygulanmasini içeren bir hastadaki kistik fibrozun tedavi edilmesi, siddetinin azaltilmasi veya semptomatik olarak tedavi edilmesi yöntemine yönelik olup, burada hasta, Gl78R, G55lS, G97OR, ve GlO69R'den seçilen CFTR genetik mutasyonuna sahiptir. Bir görünümde, mevcut bulus bir hastaya, tercihen bir Hemeliye mevcut bulusun püskürtülerek kurutulmus dispersiyonun veya farmasötik bilesimlerinin etkili bir miktarinin uygulanmasini içeren bir hastadaki kistik fibrozun tedavi edilmesi, siddetinin azaltilmasi veya semptomatik olarak tedavi edilmesi yöntemine yönelik olup, burada hasta, G178R, G5518, G97OR, CFTR genetik mutasyonuna sahiptir. Bir görünümde, mevcut bulus bir hastaya, tercihen bir memeliye mevcut bulusun püskürtülerek kurutulmus dispersiyonun veya farmasötik bilesimlerinin etkili bir miktarinin uygulanmasini içeren bir hastadaki kistik fibrozun tedavi edilmesi, siddetinin azaltilmasi veya semptomatik olarak tedavi edilmesi yöntemine yönelik olup, burada hasta, E193K, FlO52V've Gl069R'den seçilen CFTR genetik mutasyonuna sahiptir. Bu görünümün bazi uygulamalarinda yöntem, referans hatti klorür tasinmasina göre klorür tasinmasinda 10 kattan fazla bir artis üretir. Bir görünümde, mevcut bulus bir hastaya, tercihen bir memeliye mevcut bulusun püskürtülerek kurutulmus dispersiyonun veya farmasötik bilesimlerinin etkili bir miktarinin uygulanmasini içeren bir hastadaki kistik fibrozun tedavi edilmesi, siddetinin azaltilmasi veya semptomatik olarak tedavi edilmesi yöntemine yönelik olup, burada hasta, R117C, DllOH, R347H, FlO74L, DllOE, D127ON ve D1152H'den seçilen CFTR genetik mutasyonuna sahiptir. Bu görünümün bir uygulamasinda yöntem, klorür tasinmasinda referans hatti klorür tasinmasinin %10 üzerine esit ya da bunun üzerinde bir artis üretir. Bir görünümde, mevcut bulus bir hastaya, tercihen bir memeliye mevcut bulusun püskürtülerek kurutulmus dispersiyonun veya farmasötik bilesimlerinin etkili bir miktarinin uygulanmasini içeren bir hastadaki kistik fibrozun tedavi edilmesi, siddetinin azaltilmasi veya semptomatik olarak tedavi edilmesi yöntemine yönelik olup, burada hasta, l7l7-lG-A, 62l+lG-T, seçilen CFTR genetik mutasyonuna sahiptir. Bir görünümde, mevcut bulus bir hastaya, tercihen bir memeliye mevcut bulusun püskürtülerek kurutulmus dispersiyonun veya farmasötik bilesimlerinin etkili bir miktarinin uygulanmasini içeren bir hastadaki kistik fibrozun tedavi edilmesi, siddetinin azaltilmasi veya semptomatik olarak tedavi edilmesi yöntemine yönelik olup, burada hasta, l7l7-lG-A, 181 l+1,6kbA-G, genetik mutasyonuna sahiptir. Bir görünümde, mevcut bulus bir hastaya, tercihen bir memeliye mevcut bulusun püskürtülerek kurutulmus dispersiyonun veya farmasötik bilesimlerinin etkili bir miktarinin uygulanmasini içeren bir hastadaki kistik fibrozun tedavi edilmesi, siddetinin azaltilmasi veya semptomatik olarak tedavi edilmesi yöntemine yönelik olup, genetik mutasyonuna sahiptir. Bir görünümde, mevcut bulus bir hastaya, tercihen bir memeliye mevcut bulusun püskürtülerek kurutulmus dispersiyonun veya farmasötik bilesimlerinin etkili bir miktarinin uygulanmasini içeren bir hastadaki kistik fibrozun tedavi edilmesi, siddetinin azaltilmasi veya semptomatik olarak tedavi edilmesi yöntemine yönelik olup, burada hasta, Gl78R, GSSlS, G97OR, ve 62l+3A-G'den seçilen CFTR genetik mutasyonuna ve AF508, Rll7H ve G551D'den seçilen bir insan CFTR mutasyonuna ve AF508, Rll7H ve GSSlD'den seçilen bir veya daha fazla insan CFTR mutasyonuna sahiptir. Bir görünümde, mevcut bulus bir hastaya, tercihen bir memeliye mevcut bulusun püskürtülerek kurutulmus dispersiyonun veya farmasötik bilesimlerinin etkili bir miktarinin uygulanmasini içeren bir hastadaki kistik fibrozun tedavi edilmesi, siddetinin azaltilmasi veya semptomatik olarak tedavi edilmesi yöntemine yönelik olup, burada hasta, Gl78R, G55lS, G97OR, ve GlO69R'den seçilen CFTR genetik mutasyonuna ve AF508, Rll7H ve G551D'den seçilen bir veya daha fazla insan CFTR mutasyonuna sahiptir. Bir görünümde, mevcut bulus bir hastaya, tercihen bir memeliye mevcut bulusun püskürtülerek kurutulmus dispersiyonun veya farmasötik bilesimlerinin etkili bir miktarinin uygulanmasini içeren bir hastadaki kistik fibrozun tedavi edilmesi, siddetinin azaltilmasi veya semptomatik olarak tedavi edilmesi yöntemine yönelik olup, burada hasta, SlZSlN'den seçilen CFTR genetik mutasyonuna ve AF508, R117H ve G551D'den seçilen bir veya daha fazla insan CFTR mutasyonuna sahiptir. Bir görünümde, mevcut bulus bir hastaya, tercihen bir memeliye mevcut bulusun püskürtülerek kurutulmus dispersiyonun veya farmasötik bilesimlerinin etkili bir miktarinin uygulanmasini içeren bir hastadaki kistik fibrozun tedavi edilmesi, siddetinin azaltilmasi veya semptomatik olarak tedavi edilmesi yöntemine yönelik olup, burada hasta, E193K, F1052V, ve GlO69R'den seçilen CFTR genetik mutasyonuna ve AF508, Rll7H ve G55lD'den seçilen bir veya daha fazla insan CFTR mutasyonuna sahiptir. Bu görünümün bazi uygulamalarinda yöntem, referans hatti klorür tasinmasina göre klorür tasinmasinda 10 kattan fazla bir artis üretir. Bir görünümde, mevcut bulus bir hastaya, tercihen bir memeliye mevcut bulusun püskürtülerek kurutulmus dispersiyonun veya farmasötik bilesimlerinin etkili bir miktarinin uygulanmasini içeren bir hastadaki kistik fibrozun tedavi edilmesi, siddetinin azaltilmasi veya semptomatik olarak tedavi edilmesi yöntemine yönelik olup, burada hasta, Rll7C, DllOH, R347H, FlO74L, DllOE, D127ON, ve D1152H'den seçilen CFTR genetik mutasyonuna ve AF508, R117H ve G551D'den seçilen bir veya daha fazla insan CFTR mutasyonuna sahiptir. Bu görünümün bir uygulamasinda yöntem, klorür tasinmasinda referans hatti klorür tasinmasinin %10 üzerine esit ya da bunun üzerinde bir artis üretir. Bir görünümde, mevcut bulus bir hastaya, tercihen bir memeliye mevcut bulusun püskürtülerek kurutulmus dispersiyonun veya farmasötik bilesimlerinin etkili bir miktarinin uygulanmasini içeren bir hastadaki kistik fibrozun tedavi edilmesi, siddetinin azaltilmasi veya semptomatik olarak tedavi edilmesi yöntemine yönelik olup, burada hasta, l7l7-lG-A, 621+lG-T, seçilen CFTR genetik mutasyonuna ve AF508, Rll7H ve G551D'den seçilen bir veya daha fazla insan CFTR mutasyonuna sahiptir. Bir görünümde, mevcut bulus bir hastaya, tercihen bir memeliye mevcut bulusun püskürtülerek kurutulmus dispersiyonun veya farmasötik bilesimlerinin etkili bir miktarinin uygulanmasini içeren bir hastadaki kistik fibrozun tedavi edilmesi, siddetinin azaltilmasi veya semptomatik olarak tedavi edilmesi yöntemine yönelik olup, burada hasta, 1717-1G-A, seçilen CFTR genetik mutasyonuna ve AF508, R117H ve G551D'den seçilen bir veya daha fazla insan CFTR mutasyonuna sahiptir. Bir görünümde, mevcut bulus bir hastaya, tercihen bir memeliye mevcut bulusun püskürtülerek kurutulmus dispersiyonun *veya farmasötik bilesimlerinin etkili bir miktarinin uygulanmasini içeren bir hastadaki kistik fibrozun tedavi edilmesi, siddetinin azaltilmasi veya semptomatik olarak tedavi edilmesi G'den seçilen CFTR genetik mutasyonuna ve AF508, Rll7H ve G551D'den seçilen bir veya daha fazla insan CFTR mutasyonuna sahiptir. 1. HOmozigöz Mutasyonlar Bazi uygulamalarda, hasta yukarida belirtilen mutasyonlarin Bazi uygulamalarda, hasta, AF508 insan CFTR› mutasyonunda homozigözdür. Bazi uygulamalarda, hasta, AF508 CFTR mutasyonundan baska bir insan mutasyonunda homozigözdür. 2. Heterozigöz Mutasyonlar Bazi uygulamalarda, hasta yukarida belirtilen mutasyonlarin herhangi birinde heterozigözdür. Bazi uygulamalarda, hasta, AF508 insan CFTR› mutasyonunda heterozigözdür. Örnegin, hasta AF508 insan CFTR mutasyonunda heterozigözdür ve bir kapilama mutasyonu G551D, Gl78R, 8549N, seçilir. Bazi uygulamalarda, hasta, AF508 insan CFTR mutasyonunda heterozigözdür ve bir rezidüel fonksiyon mutasyonu Rll7H, Bazi uygulamalarda, hasta, AF508 insan CFTR mutasyonunda ve Rll7H rezidüel mutasyonunda heterozigözdür. Bazi uygulamalarda, hasta, AF508 insan CFTR mutasyonunda ve T'den seçilen bir ekleme mutasyonunda heterozigözdür. Bazi uygulamalarda hasta, AF508'den baska bir mutasyonda ve 81255P ve G1349D'den seçilen bir geçitleme mutasyonunda heterozigözdür. Bazi uygulamalarda, hasta, AF508'den baska bir mutasyonda ve mutasyonunda heterozigözdür. Örnegin, hasta, AF508 ve Rll7H rezidüel mutasyonundan baska bir mutasyonda heterozigözdür. Bazi uygulamalarda, hasta, AF508'den baska bir mutasyonda ve T'den seçilen bir ekleme mutasyonunda heterozigözdür. B. Dozaj Rejimi Bir uygulamada, 50 mg büyük ölçüde amorf Bilesik 1 ve 150 mg büyük ölçüde amorf Bilesik 2 bunlara ihtiyaç duyan bir kisiye uygulanabilir. Bu uygulamalarda, dozaj miktarlari, mevcut bulusun bir veya daha fazla tabletinin uygulanmasi ile elde edilebilir. Örnegin, 50 mg büyük ölçüde amorf Bilesik 1 ve 150 mg büyük ölçüde amorf Bilesik 2'nin uygulamasi, 50 mg büyük ölçüde amorf Bilesik 1 ve 150 mg büyük ölçüde amorf Bilesik 2 içeren bir tabletin uygulanmasi ile elde edilebilir. Hastaligin iyilesmesi saglanana kadar veya bir hastanin doktorunun önerisine kadar, uygulama süresi devam edebilir; örnegin, uygulama süresi bir haftadan az, 1 hafta, 2 hafta, 3 hafta, dört hafta (28 gün) veya bir aydan az veya daha uzun olabilir. Bir uygulamada, her biri 50 mg esas olarak amorf Bilesik 1 ve 150 mg esas olarak amorf Bilesik 2 içeren iki tablet, hastaya günlük olarak uygulanabilir. Bir baska uygulamada iki tablet, ayni anda veya gün boyunca farkli zamanlarda uygulanabilir. Baska bir uygulamada, bir tablet günlük olarak verilir (qd). Baska bir uygulamada, bir tablet günde iki kez verilir (bid). Baska bir uygulamada, bir tablet her 12 saatte bir uygulanir (qlZh). Baska bir uygulamada, iki tablet günlük olarak verilir (qd). Bir baska uygulamada, iki tablet günde iki kez verilir (bid). Baska bir uygulamada, iki tablet her 12 saatte bir verilir (q12h). Bir baska uygulamada, mevcut bulusun bir farmasötik bilesiminin uygulamasi, örnegin bir tablet, farmasötik bilesimin öncesi, sonrasi veya bununla es zamanli olarak Bilesik 1 veya Bilesik Z'den birinin ilavesiyle takviye edilebilir. Örnegin, Bilesik 1 veya Bilesik 2'nin tek basina verilmesinden sonra mevcut bulusun bir tableti verilebilir. Bir uygulamada, mevcut bulusun bir tableti günlük olarak bir kere (qd) verilir, ardindan 150 mg Bilesik 2 günlük (qd) olarak bir kere uygulanir. Bir uygulamada, mevcut bulusun bir tableti günlük olarak bir kere (qd) verilir, ardindan bir KalydecoTM tableti günlük olarak bir kere (qd) uygulanir. Bir baska uygulamada, mevcut bulusun bilesimlerinin etkili bir miktari, kisinin 1 ila 5 yasinda oldugu bir hastaya uygulanabilir. Baska bir uygulamada, hasta 6 ila 11 yasindadir. Baska bir uygulamada, hasta 12 ila 18 yasindadir. Bir baska uygulamada, hasta 18 yasinda veya daha büyüktür. Baska bir uygulamada, önceki uygulamalardaki hasta, kistik fibrozun tedavisi için mevcut bulusun bilesimlerinin etkili bir miktarini almaktadir. VI . KITLER Mevcut bulusun bir baska görünümü, mevcut bulusun bir farmasötik bilesimini ve bunu kullanma talimatlarini içeren bir kit saglar. Bazi uygulamalarda, kit ayrica püskürtülerek kurutulmus dispersiyon veya yukarida tarif edilen farmasötik bilesimden yoksun ilave bir terapötik madde içerir. Bazi uygulamalarda, ilave terapötik madde, yukarida tarif edilen ilave terapötik maddelerin herhangi birinden seçilir. Bazi uygulamalarda, ilave terapötik madde, birinci maddeden farkli olan bir baska CFTR düzelticisidir. Bazi uygulamalarda, ilave terapötik madde, ikinci maddeden farkli olan bir baska CFTR potansiyatörüdür. Ve, bazi uygulamalarda, ilave terapötik madde asagidakiler arasindan seçilir: Bazi uygulamalarda, mevcut bulusun ilave terapötik maddesi ve farmasötik bilesimi ayni kapta saklanmaktadir. Bazi örneklerde, mevcut bulusun farmasötik bilesimi ve ilave terapötik madde ayni kapta depolanir ve kap, bir sise, viyal veya blister paketidir. Diger uygulamalarda, ilave terapötik madde ve mevcut bulusun farmasötik bilesimi ayri kaplarda saklanir. Örnegin, mevcut bulusun farmasötik bilesimi bir sise, viyal veya blister pakette saklanir ve ilave terapötik madde ayri bir sise, viyal VII. GENEL SENTETIK SEMALAR Bilesik l, bilesigi 1-3 olusturmak üzere asit halit parçasinin 1-1 amin parçasi 1-2 ile kenetlenmesi ve ardindan Sema l'e göre korumanin kaldirilmasiyla hazirlanabilir. 0591] Sema l: Bilesik l'in Sentezi. Bilesik 1 Bilesik 1-1 Sema Z'ye göre hazirlanir. Sema 2: Bilesik l-l'in hazirlanmasi. Bilesik 1-2 Sema 3'e göre hazirlanir. Sema 3: Bilesik l-2'nin hazirlanmasi. (1" O' › . _ v › Bilesik 2, bir 4-okso-dihidrokinolin karboksilik asit parçasi ile bir amin parçasinin Semalar 4-6'ya göre kenetlenmesi yoluyla hazirlanabilir. Sema 4: 4-okso-dihidrokinolin karboksilik asit parçasinin sentezi. NH2 l h lth 1.2NNaOH 2 2NI4CI O O 2/ `\\\\`4` O 0 Sema 5: Amin parçasinin sentezi. Sema 6: 4-okso-dihidrokinolin karboksilik asit parçasi ile amin parçasinin kenetlenmesi. 4' r-. r \ 2,: x.' :"6- . Bilesik 2 VIII . ÖRNEKLER Analitik Yöntemler l. Diferansiyel Taramali Kalorimetri (DSC) Sekil 2 ve 7'ye atifla, mevcut bulusun püskürtülerek kurutulmus dispersiyonlarinin diferansiyel taramali kalorimetri (DSC) verileri bir DSC QZOOO (TA Instruments, New Castle, DE) kullanilarak toplanmistir. Sicaklik indiyumla kalibre edilmis ve isi kapasitesi safir ile kalibre edilmistir. 8-15 mg'lik örnekler, 1 pin delikli kapaklar kullanilarak kivrilan T-sifir alüminyum kefelerde tartilmistir. Örnekler, 2 °C/dakikalik bir isitma ve 50 ml/dakikalik bir azot gazi püskürtme hizinda 20 °C ila 250 °C arasinda taranmistir. Bildirilen sayilar tekli analizleri temsil eder. 2. Termogravimetrik Analiz (TGA) Termal gravimetrik analiz (TGA) bir TGA Q5OO V6,3 Build ile gerçeklestirilmistir. Sicaklik, nikel ile Curie noktasiyla dengelenmistir. 10-20 mg'lik örnekler, 10 °C/dakikalik bir isitma hizinda 25 °C ila 350 °C arasinda taranmistir. 10 Hd/dakikalik bir azot gazi denge tasfiyesi ve 90 ml/dakikalik bir örnek tasfiyesi kullanilmistir. Veriler, Thermal Advantage Q SeriesTM yazilim sürümü 2.2.0.248 yoluyla toplanmis ve Universal Analysis yazilimi versiyon 4.1D (TA Instruments, New Castle, DE) ile analiz edilmistir. Bildirilen sayilar tekli analizleri temsil Sekil 1 ve 6'ye atifla, mevcut bulusun püskürtülerek kurutulmus dispersiyonlarinin X isini kirinimi (XRD) verileri, Vantec-l detektörlü bir Bruker Advance üzerinde toplanmistir. Kd radyasyonü ile Cu mühürlü tüp 4O kV, 40mA'da kullanilmistir. Numuneler 25 °C'de sifir arka plan silikon levhalara yerlestirilmistir. Her örnek için 20 açilari, 12 dakikalik tarama süreleri için 3° ila 40° arasinda degisme göstermistir. Örnek 1: Bilesik 1'in Sentezi: (R)-1-(2,2- diflorobenzo[d][1,3]dioksol- 5-i1)-N-(1-(2,3- dihidroksipropil)-6-floro-2-(1-hidroksi-2-metilpropan-Z-il)- lH-indol- 5-i1)siklopropankarboksamit. Asit Parçasi (2,2-difloro-l,3-benzodioksol-5-il)-l-etil asetat- asetonitril sentezi F 0 Pd(dba)2, t-Bu3P F 0 O F 0 Br EIO Na3PO4, F 0 OEI Touene, HQO, 70 0C CN Bir reaktör azot ile tasfiye edilmis ve 900 mL tolüen yüklenmistir. Çözücü, 16 saatten daha az olmayan bir süre için azot serpme yoluyla gazdan arindirilmistir. Reaktöre daha bis(dibenzi1idenaseton) paladyum (0) (7,28 g, 12,66 mmol) yüklenmistir. Heksan (51,23 g, 25,32 mmol) içindeki bir ag./ag. ile tasfiye edilmis ilave hunisinden yüklenmistir. Karisim 50 dakika süreyle karismaya birakilmistir, bu sirada 1 dak boyunca dakika boyunca ilave edilmistir. Ilave 50 dakika karistirmadan sonra karisima etil siyanoasetat (71,6 g, 633,0 mmol) 5 dakika boyunca ilave edilmis, ardindan bir porsiyon su ( ilave edilmistir. Karisim 40 dakika boyunca 70 °C'ye isitilmis ve ayiracin ürüne dönüsüm yüzdesi için her 1 - 2 saatte bir HPLC ile analiz edilmistir. Tam dönüsüm gözlendikten sonra (tipik olarak 5 - 8 saat sonra %100 dönüsüm), karisim 20 - 25°C'ye sogutulmus ve bir selit ped içerisinden filtrelenmistir. Selit ped tolüen ile (2 < durulanmis ve toplanan organikler` vakum altinda 60 - 65°C'de 300 mL'ye konsantre edilmistir. Konsantreye 225 mL DMSO yüklenmis ve çözücünün aktif damitilmasi sona erene kadar 70 - 80°C'de vakum altinda konsantre edilmistir. Çözelti 20-25 °C'ye sogutulmus ve Adim 2'ye hazirlik olarak DMSO ile 900 mL'ye seyreltilmistir. lH NMR (, 7.03 (d, J: 8.2 Hz, (2,2-Difloro-l,3-benzodioksol-5-il)-asetonitril'in Sentezi. Fxow 3N HC1, FXODV F 0 OEt DMSO,75°C F 0 CN Yukaridaki (2,2-difloro-1,3-benzodioksol-5-i1)-1-etil asetat-asetonitril DMSO çözeltisine 20 dakika boyunca < 40°C iç sicakligi muhafaza edilirken 3 N HCl ( yüklenmistir. Karisim sonra 1 saat boyunca 75 °C'ye isitilmis ve her 1- 2 saatte yüzde dönüstürme açisindan HPLC ile analiz edilmistir. %99'1uk bir dönüsüni gözlemlendiginde (tipik olarak 5-6 saat sonra), tepkime 20-25 °C'ye sogutulmus ve ektraksiyonlar sirasinda faz ayirmanin tamamlanmasina imkan vermek için yeterli süreyle MTBE (2 X ile ekstrakte edilmistir. Toplanan organik ekstraktlar %5NaCl(2 x ile yikanmistir. Çözelti daha sonra sogutulmus bir alici sisesi ile donatilmis 1,5-2,5 Torr vakum damitma için uygun ekipmana aktarilmistir. Çözelti, çözücüleri uzaklastirmak için vakum altinda <60 °C'de konsantre edilmistir. (2,2-Difloro-l,3- benzodioksol-S-il)- asetonitril sonra elde edilen sivi yagdan edilmistir. (2,2-Difloro-1,3-benzodioksol-5-il)-asetonitril bir berrak sivi yag seklinde 5-bromo-2,2-difloro-1,3- benzodioksol'den (2 adim) %66 verimle ve %91,5'lik bir HPLC safligi ile (%95'lik bir ag./ag. testine karsilik gelir) izole (2,2-difloro-1,3-benzodioksol-5-il)-siklopropankarbonitril sentezi. Bir %50 ag./ag. NaOH stok çözeltisi 16 saatten az olmayan bir süreyle nitrojen serpme yoluyla gazdan arindirilmistir. Uygun miktardaki MTBE benzer sekilde bir kaç saat süreyle gazdan arindirilmistir. Nitrojen püskürtülmüs bir reaktöre gazdan arindirilmis MTBE ( yüklenmis, daha sonra (2,2-difloro- tetrabutilamonyum bromür (2,25 g, 10,38 mmol) yüklenmistir. Karisimin hacmi not edilmis ve karisini 30 dakika nitrojen serpme yoluyla gazdan arindirilmistir. Gazin giderilmesinden önce karisimin orijinal hacmine geri döndürülmesi için yeterli miktarda gazdan arindirilmis MTBE yüklenmistir. 23 °C'de karistirilan karisima gazdan arindirilmis %50 ag./ag. NaOH ( 10 dakika boyunca yüklenmis daha sonra 1-bromo-2- kloroetan (44,7 g, 311,6 mmol) 30 dakika boyunca yüklenmistir. Tepkime % dönüsüm için 1 saat araliklarla HPLC ile analiz edilmistir. Numune alimindan önce karistirma durdurulmus ve fazlarin ayrilmasina izin verilmistir. Üst organik faz analiz için örneklenmistir. %99'luk. bir dönüsüm gözlemlendiginde (tipik olarak 2,5 - 3 saat sonra), tepkime karisimi 10°C'ye sogutulmus ve su ( < 25°C'lik bir sicaklik saglayacak sekilde doldurulmustur. Sicaklik 20-25 °C'ye ayarlanmis ve fazlar ayrilmistiru Not: tani faz ayirma için yeterli süre verilmelidir. Sulu faz MTBE ile ( ekstre edilmis ve toplanan organik faz 1 N HCl ( ile yikanmistir. MTBE içindeki (2,2-difloro-1,3-benzodioksol-5- il)-siklopropankarbonitril çözeltisi 164 mL'ye vakum altinda yüklenmis ve tekrar 164 mL'ye vakum altinda 50-60 °C'de konsantre edilmistir. Etanol ( yüklenmis ve karisim 164 mL'ye vakum altinda 50-60 °C'de konsantre edilmistir. Ortaya çikan karisim 20-25 °C'ye sogutulmus ve bir sonraki adima hazirlik için 266 mL'ye etanol ile seyreltilmistiru 1H NMR (, 1-(2,2-difloro-1,3-benzodioksol-5-il)-siklopropankarboksilik asit sentezi. F 0 6NNdHI F 0 O Önceki adimdan (2,2-difloro-1,3-benzodioksol-5-il)- siklopropankarbonitril çözeltisine 6 N NaOH ( 20 dakika boyunca yüklenmis ve 77 - 78°C'1ik bir iç sicakliga 45 dakika boyunca isitilmistir. Tepkime seyri, 16 saat sonra HPLC ile izlenmistir. Not: (2,2-difloro-1,3-benzodioksol-5-i1)- siklopropankarbonitril ve (2,2-difloro-1,3-benzodioksol-5- il)-siklopropankarbonitril'in kismi hidrolizinden kaynaklanan birincil amidin her ikisinin de tüketimi izlenmistir. %99'1uk bir dönüsüm gözlemlendiginde (tipik olarak 16 saat sonra %100 dönüsüm), tepkime karisimi 25°C'ye sogutulmustur ve etanol (41 mL) ve DCM ( yüklenmistir. Çözelti 10°C'ye sogutulmus ve < 25°C'1ik sicakligi muhafaza edecek bir hizda 6 N HCl ( yüklenmistir. 20-25 °C'ye isitmadan sonra, fazlar ayrilmaya birakilmistir. Alt organik faz toplanmis ve üst sulu faz DCM ( ile geri ekstre edilmistir. Not: Sulu faz, yüksek konsantrasyonda inorganik tuzlar nedeniyle ekstraksiyondan önce ve sonra biraz bulanik olmustur. Organik maddeler toplanmis ve vakum altinda 164 mL'ye konsantre edilmistir. Tolüen ( yüklenmis ve karisim 164 mL'ye 70- 75 °C'de yogunlastirilmistir. Karisim 45°C'ye sogutulmus, MTBE ( yüklenmis ve 20 dakika süreyle 60 °C'de karistirilmistir. Çözelti 25°C'ye sogutulmus ve rezidüel inorganik tuzlari çikarmak için perdah filtrelenmistir. Reaktörün ve toplanan katilarin durulanmasi için MTBE ( kullanilmistir. Toplanan organikler bir sonraki adima hazirlik için temiz bir reaktöre transfer edilmistir. 1-(2,2-difloro-l,3-benzodioksol-5-il)-siklopropankarboksilik asit izolasyonu. F 0 O Toluene FXO O Önceki adimdan l-(2,2-difloro-1,3-benzodioksol-5-il)- siklopropankarboksilik asit çözeltisi, vakum altinda 164 mL'ye konsantre edilmis, tolüen ( yüklenmis ve 164 mL'ye 70- 75 °C'de konsantre edilmistir. Karisim sonra bir homojen çözelti elde etmek üzere 100-105 °C'ye isitilmistir. Bu sicaklikta 30 dakika karistirildiktan sonra, çözelti 2 saat boyunca. 5 °C'ye sogutulmus ve 13 saat 5 °C'de tutulmustur. Karisim daha sonra süzülmüs ve reaktör ve toplanan kati soguk 1:1 toluen/n-heptan (2 x ile yikanmistir. Malzeme 55 °C'de 17 saat süreyle kirli beyaz bir kristal kati seklinde 1- (2,2-difloro-1,3-benzodioksol-5-il)-siklopropankarboksilik asit elde etmek üzere vakum altinda kurutulmustur. l-(2,2- difloro-l,3-benzodioksol-5-il)-siklopropankarboksilik asit, (2,2-difloro-1,3-benzodioksol-5-il)-asetonitril'den (3 adimlar dahil olmak üzere izolasyon) %79 verimle ve %99,0 AUC'lik bir HPLC safligi ile izole edilmistir. ESI-MS m/z hesaplanan 242,04, bulunan +; 1H NMR (500 MHz, 1,17 (m, 2H). Asit Parçasinin Alternatif Sentezi (2,2-difloro-1,3-benzodioksol-5-il)-metanolün sentezi. 1.Vitride (2 esd.) PhCHB (lü hac.) . %10 sulu (ag./ag.) 55 I :1 (4 &W _ FXODV F 0 %56-92 verim F 0 OH Ticari olarak elde edilebilir 2,2-difloro-1,3-benzodioksol- -karboksilik asit (1,0 esd), tolüen içinde (10 hac.) bulamaç haline getirilmistir. Vitride® (2 esd.) sicakligi 15-25 °C'de tutacak bir hizda ilave hunisi yoluyla ilave edilir. Ilave sonunda sicaklik 2 saat süreyle 40 °C'ye arttirilmis, daha sonra %10 (ag./ag.) sulu NaOH (4,0 eq), ilave hunisi yoluyla sicaklik 40-50 °C'de tutarak dikkatli bir sekilde ilave edilmistir. Ilave bir 30 dakika süreyle karistirmadan sonra, tabakalar 40°C'de ayrilmaya birakilmistir. Organik faz, 20 °C'ye sogutulmus, ardindan su (2 x 1,5 hac.) ile yikanmis, kurutulmus (Na2804), filtre edilmis ve bir sonraki adimda dogrudan kullanilan ham (2,2-difloro-1,3-benzodioksol-5-il)- metanol elde etmek üzere konsantre edilmistir. -klorometil-2,2-difloro-l,3-benzodioksol sentezi. map (0, 01 esci. ) MTBE (5 hac.) F 0 , su(4 hac.) › FXODV X OH icio, ~' ' ' v -. ' F C' F 0 'giiL fu:: O (2,2-difloro-1,3-benzodioksol-5-il)-metanol (1,0 esd) MTBE 1. SOZL~ (1,5 esd.) içinde (5 hacim) çözülür. Katalitik bir miktarda DMAP (1 mol edilir. SOClz, reaktördeki sicakligi 15- 25°C'de muhafaza edecek bir hizda ilave edilmistir. Sicaklik 30°C'ye 1 saat süreyle arttirilmis, ardindan 20 °C'ye sogutulmus, ardindan su (4 hac.) 30°C'den az bir sicaklik muhafaza edilerek ilave hunisi yoluyla ilave edilmistir. Ilave bir 30 dakika karistirmadan sonra, tabakalar ayrilmaya birakilmistir. Organik tabaka karistirilmis ve %10 (w/V) sulu NaOH (4,4 hacim) eklenmistir. 15 ila 20 dakika karistirildiktan sonra, tabakalarin ayrilmasina izin verilir. Organik faz, daha sonra kurutulmus (Na2SO4), filtre edilmis ve bir sonraki adimda dogrudan kullanilan ham 5-klorometil-2,2-difloro-1,3- benzodioksol elde etmek üzere konsantre edilmistir. (2,2-Difloro-l,3-benzodioksol-5-il)-asetonitril'in Sentezi. 1. NaCN (1,4 esci.) DMSO (3 hac.) 2. Su (6 hac.) FXO MTBE (4 hac. ) FXODV DMSO (1,25 hac.) içindeki bir 5-klorometil-2,2-difloro-1,3- benzodioksol (1 esd.) çözeltisi DMSO içindeki (3 hac.) bir NaCN (1,4 eq) bulamacina sicakligi 30-40°C arasinda tutarak ilave edilir. Karisim 1 saat süreyle karistirilir, ardindan su (6 hac.), daha sonra MTBE (4 hac.) ilave edilir. 30 dakika karistirildiktan sonra katmanlar ayrilir. Sulu tabaka MTBE (1,8 hacim) ile ekstre edilmistir. Toplanan organik tabakalar, su ile yikanmis (1,8 hac.), kurutulmus (Na2804), filtre edilmis ve bir sonraki adimda dogrudan kullanilan ham (2,2-difloro- 1,3-benzodioksol-5-il)-asetonitril (%95) elde etmek üzere konsantre edilmistir. Kalan adimlar, asit parçasinin sentezi için yukarida tarif edilenlerle aynidir. Amin Parçasi 2-Bromo-5floro-4-nitroanilin'in Sentezi. O2N:©\ NBS O2N û Br F NH2 Eggggc F NH2 Bir siseye 3-floro-4-nitroanilin (1,0 esd.) daha sonra etil asetat (lO hac.) yüklenmis ve bütün katilari çözmek için karistirilmistir. N-Bromosüksinimit (1,0 esd.), 22 °C'lik iç sicakligi muhafaza etmek için porsiyonlar halinde ilave edilmistir. Tepkime sonunda, tepkime karisimi vakum ortaminda bir rotavap üzerinde konsantre edilmistir. Kalinti, süksinimidin çözülmesi ve çikarilmasi için damitik su içinde (5 hacim) bulamaç haline getirilmistir. (Süksinimid ayrica su hazirlama prosedürü ile de uzaklastirilabilir.) Su bosaltilmis ve kati, 2-propanol (5 hac.) içerisinde gece boyunca bulamaç hale getirilmistir. Ortaya çikan bulamaç filtre edilmis ve islak kek 2-propanol ile yikanmis, vakum firini içerisinde 50°C'de gece boyunca Nz bleed ile sabit agirlik elde edilene kadar kurutulmustur. Sarimsi bir (%50 verim, % kati izole edilmistir. Diger safsizliklar bir bromo-regioizomer (% olmustur. 1H NMR (, 6.64 p-tolüensülfonik asit tuzu (R)-1-((4-amino-2-bromo-5- florofenil)amino)-3-(benziloksi)propan-2-ol sentezi. li lgkxif H N2 altinda iyice kurumus bir siseye asagidakiler doldurulmustur: Aktive edilmis toz haline getirilmis 4A moleküler elekleri (2-bromo-5-floro-4-nitroanilin baz alinarak çinko perklorat dihidrat (20 mol%) ve tolüen (8 hacim). Karisim oda sicakliginda NMT 30 dk süreyle karistirilmistir. Son olarak, (R)-benzil glisitil eter (2,0 esd.) tolüen içinde (2 hacim) sabit bir akisa eklenmistir. Tepkime 80 °C'ye (iç sicaklik) isitilmis ve yaklasik 7 saat süreyle veya 2-bromo- -floro-4-nitroanilin TR
TR2018/09684T 2014-04-15 2015-04-14 Kistik fibroz transmembran iletkenlik regülatörü aracılı hastalıkların tedavisi için farmasötik bileşimler. TR201809684T4 (tr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201461979848P 2014-04-15 2014-04-15
US201462059287P 2014-10-03 2014-10-03

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TR201809684T4 true TR201809684T4 (tr) 2018-07-23

Family

ID=53175129

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TR2018/09684T TR201809684T4 (tr) 2014-04-15 2015-04-14 Kistik fibroz transmembran iletkenlik regülatörü aracılı hastalıkların tedavisi için farmasötik bileşimler.

Country Status (28)

Country Link
US (3) US10206877B2 (tr)
EP (4) EP3131582B1 (tr)
JP (1) JP6543268B2 (tr)
KR (1) KR102447581B1 (tr)
CN (2) CN106163517B (tr)
AU (2) AU2015247850B2 (tr)
BR (1) BR112016023422A8 (tr)
CA (1) CA2944140C (tr)
CL (2) CL2016002600A1 (tr)
CY (2) CY1120582T1 (tr)
DK (3) DK3131582T3 (tr)
ES (3) ES2957761T3 (tr)
FI (1) FI3925607T3 (tr)
HR (3) HRP20230709T1 (tr)
HU (3) HUE039062T2 (tr)
IL (3) IL303422A (tr)
LT (3) LT3925607T (tr)
MX (2) MX2016013301A (tr)
PL (3) PL3131582T3 (tr)
PT (3) PT3925607T (tr)
RS (3) RS64400B1 (tr)
RU (1) RU2744460C2 (tr)
SG (2) SG11201607670XA (tr)
SI (3) SI3131582T1 (tr)
TR (1) TR201809684T4 (tr)
UA (1) UA124567C2 (tr)
WO (1) WO2015160787A1 (tr)
ZA (1) ZA201606418B (tr)

Families Citing this family (79)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20100074949A1 (en) 2008-08-13 2010-03-25 William Rowe Pharmaceutical composition and administration thereof
US7977322B2 (en) 2004-08-20 2011-07-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
LT2489659T (lt) 2004-06-24 2018-03-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Atp rišančios kasetės transporterių moduliatoriai
HUE032640T2 (en) 2005-11-08 2017-10-30 Vertex Pharma Heterocyclic modulator of ATP-binding cassette transcripts
RS60205B1 (sr) 2005-12-28 2020-06-30 Vertex Pharma Farmaceutske kompozicije amorfnog oblika n-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksohinolin-3-karboksamida
US7645789B2 (en) 2006-04-07 2010-01-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Indole derivatives as CFTR modulators
US10022352B2 (en) 2006-04-07 2018-07-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
HUE055205T2 (hu) 2006-04-07 2021-11-29 Vertex Pharma ATP-kötõ kazetta transzporterek modulátorainak elõállítása
US8563573B2 (en) 2007-11-02 2013-10-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azaindole derivatives as CFTR modulators
US8969386B2 (en) 2007-05-09 2015-03-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of CFTR
ES2578735T3 (es) 2007-08-24 2016-07-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Isotiazolopiridinonas útiles para el tratamiento de (entre otros) fibrosis quística
US8507524B2 (en) 2007-11-16 2013-08-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette-transporters
US8507534B2 (en) 2007-12-07 2013-08-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl) cyclopropanecarboxamido)-3-methylpyridin-2-yl)benzoic acid
CN101910134B (zh) 2007-12-07 2014-03-19 沃泰克斯药物股份有限公司 环烷基甲酰氨基-吡啶苯甲酸类的生产方法
CN103382201B (zh) 2008-02-28 2016-12-28 沃泰克斯药物股份有限公司 作为cftr调节剂的杂芳基衍生物
US20230210839A1 (en) * 2008-08-13 2023-07-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical composition and administrations thereof
LT2821400T (lt) 2009-03-20 2018-02-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Cistinės fibrozės transmembraninio laidumo reguliatoriaus moduliatorių gamybos būdas
US8802868B2 (en) 2010-03-25 2014-08-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of (R)-1(2,2-difluorobenzo[D][1,3]dioxo1-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan2-yl)-1H-Indol-5-yl)-Cyclopropanecarboxamide
JP2013523833A (ja) 2010-04-07 2013-06-17 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ３−（６−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−３−メチルピリジン−２−イル）安息香酸の医薬組成物およびその投与
CA2797118C (en) 2010-04-22 2021-03-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Process of producing cycloalkylcarboxamido-indole compounds
CN109966264A (zh) 2012-02-27 2019-07-05 沃泰克斯药物股份有限公司 药物组合物及其施用
EP2872122A1 (en) 2012-07-16 2015-05-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions of (r)-1-(2,2-diflurorbenzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-n-(1-(2,3-dihydroxypropyl)-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-1h-indol-5-yl) cyclopropanecarboxamide and administration thereof
WO2015073231A1 (en) 2013-11-12 2015-05-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Process of preparing pharmaceutical compositions for the treatment of cftr mediated diseases
KR102447581B1 (ko) 2014-04-15 2022-09-28 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 낭포성 섬유증 막전도 조절자 매개 질환 치료용 약제학적 조성물
EP3201196B1 (en) 2014-10-03 2021-07-28 UCB Biopharma SRL Fused pentacyclic imidazole derivatives
PL3203840T3 (pl) 2014-10-06 2021-01-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulatory mukowiscydozowego przezbłonowego regulatora przewodnictwa
KR20170063954A (ko) 2014-10-07 2017-06-08 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 낭성 섬유증 막횡단 전도도 조절자의 조정제의 공-결정
SI3221692T1 (sl) 2014-11-18 2021-11-30 Vertex Pharmaceuticals Inc. Postopek za izvajanje testov visoke prepustnosti z visoko zmogljivostno tekočinsko kromatografijo
WO2016160945A1 (en) 2015-03-31 2016-10-06 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated vx-661
US10738030B2 (en) 2016-03-31 2020-08-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
US10206915B2 (en) 2016-04-25 2019-02-19 Druggability Technologies Ip Holdco Limited Complexes of Ivacaftor and its salts and derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
HUP1600270A2 (hu) 2016-04-25 2017-10-30 Druggability Tech Ip Holdco Ltd Ivacaftornak, sóinak és származékainak komplexei, eljárás azok elõállítására és azok gyógyszerészetileg elfogadott készítményei
US10383865B2 (en) 2016-04-25 2019-08-20 Druggability Technologies Ip Holdco Limited Pharmaceutical combination composition comprising complex formulations of Ivacaftor and Lumacaftor and their salts and derivatives, process for their preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
HUP1600271A2 (hu) 2016-04-25 2017-10-30 Druggability Tech Ip Holdco Ltd Ivacaftor és Lumacaftor sóinak és származékainak komplexei, eljárás azok elõállítására és azok gyógyszerészetileg elfogadható készítményei
WO2018064632A1 (en) 2016-09-30 2018-04-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulator of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, pharmaceutical compositions, methods of treatment, and process for making the modulator
WO2018107100A1 (en) * 2016-12-09 2018-06-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulator of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, pharmaceutical compositions, methods of treatment, and process for making the modulator
US20180280349A1 (en) 2017-03-28 2018-10-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of treating cystic fibrosis in patients with residual function mutations
BR112019025801A2 (pt) 2017-06-08 2020-07-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated métodos de tratamento para fibrose cística
WO2019010092A1 (en) 2017-07-01 2019-01-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING CYSTIC FIBROSIS
AU2018304168B2 (en) 2017-07-17 2023-05-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of treatment for cystic fibrosis
CA3069225A1 (en) 2017-07-17 2019-01-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of treatment for cystic fibrosis
WO2019028228A1 (en) 2017-08-02 2019-02-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated PROCESSES FOR THE PREPARATION OF PYRROLIDINE COMPOUNDS
WO2019079760A1 (en) 2017-10-19 2019-04-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated CRYSTALLINE FORMS AND COMPOSITIONS OF CFTR MODULATORS
US20210228489A1 (en) 2017-12-04 2021-07-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions for treating cystic fibrosis
AU2018380426B2 (en) 2017-12-08 2023-05-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Processes for making modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
TWI810243B (zh) * 2018-02-05 2023-08-01 美商維泰克斯製藥公司 用於治療囊腫纖化症之醫藥組合物
PT3752510T (pt) 2018-02-15 2023-03-15 Vertex Pharma Macrociclos como moduladores do regulador de condutância de transmembrana da fibrose cística, suas composições farmacêuticas, seu uso no tratamento da fibrose cística e processos para produzi-los
WO2019195739A1 (en) 2018-04-05 2019-10-10 Alexander Russell Abela Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
EP3774825A1 (en) 2018-04-13 2021-02-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, pharmaceutical compositions, methods of treatment, and process for making the modulator
CN110511204A (zh) * 2018-05-22 2019-11-29 上海特化医药科技有限公司 取代苯乙腈的制备方法
PT3880197T (pt) 2018-11-14 2023-05-09 Vertex Pharma Métodos de tratamento para a fibrose quística
CA3067611A1 (en) 2019-01-15 2020-07-15 Apotex Inc. Processes for the preparation of tezacaftor and intermediates thereof
UY38630A (es) 2019-04-03 2020-10-30 Vertex Pharma Agentes moduladores del regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística
WO2020214921A1 (en) 2019-04-17 2020-10-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of modulators of cftr
WO2020242935A1 (en) 2019-05-29 2020-12-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of treatment for cystic fibrosis
EP4013759A1 (en) 2019-08-14 2022-06-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
TW202115092A (zh) 2019-08-14 2021-04-16 美商維泰克斯製藥公司 囊腫纖維化跨膜傳導調節蛋白之調節劑
WO2021030552A1 (en) 2019-08-14 2021-02-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Crystalline forms of cftr modulators
TW202120517A (zh) 2019-08-14 2021-06-01 美商維泰克斯製藥公司 製備cftr調節劑之方法
CR20230120A (es) 2020-08-07 2023-09-01 Vertex Pharma Moduladores del regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística
AU2021325923A1 (en) 2020-08-13 2023-04-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Crystalline forms of CFTR modulators
CA3197173A1 (en) 2020-10-07 2022-04-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
WO2022076629A1 (en) 2020-10-07 2022-04-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
EP4225763A1 (en) 2020-10-07 2023-08-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
EP4225748A1 (en) 2020-10-07 2023-08-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
WO2022076628A1 (en) 2020-10-07 2022-04-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
CA3197857A1 (en) 2020-10-07 2022-04-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
US20230374038A1 (en) 2020-10-07 2023-11-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
EP4225765A2 (en) 2020-10-07 2023-08-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
EP4225446A1 (en) 2020-10-07 2023-08-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
US20230365587A1 (en) 2020-10-07 2023-11-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
EP4259139A1 (en) 2020-12-10 2023-10-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of treatment for cystic fibrosis
WO2023150236A1 (en) 2022-02-03 2023-08-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of preparing and crystalline forms of (6a,12a)-17-amino-12-methyl-6,15-bis(trifluoromethyl)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatricyclo[ 12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-6-ol
TW202333699A (zh) 2022-02-03 2023-09-01 美商維泰克斯製藥公司 囊腫纖維化之治療方法
WO2023154291A1 (en) 2022-02-08 2023-08-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
WO2023196429A1 (en) 2022-04-06 2023-10-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
WO2023224931A1 (en) 2022-05-16 2023-11-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of treatment for cystic fibrosis
WO2023224924A1 (en) 2022-05-16 2023-11-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of a macrocyclic compounds as cftr modulators and their preparation
WO2024031081A1 (en) 2022-08-04 2024-02-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions for the treatment of cftr-mediated diseases

Family Cites Families (335)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US206877A (en) * 1878-08-13 Improvement in paper-pulp washers
JPS5328173A (en) 1976-08-06 1978-03-16 Zenyaku Kogyo Kk Novel phenylmethanenitro compound and its preparation
US4138397A (en) 1978-02-27 1979-02-06 Richardson-Merrell Inc. 6-(2,3-Dihydro-5-benzofuranyl)acetamido penicillin derivatives
GB8524157D0 (en) 1984-10-19 1985-11-06 Ici America Inc Heterocyclic amides
JPS61103861A (ja) 1984-10-27 1986-05-22 Nitto Kasei Kk アリ−ル置換シアン酢酸エステルの製造方法
US5304121A (en) 1990-12-28 1994-04-19 Boston Scientific Corporation Drug delivery system making use of a hydrogel polymer coating
US5994341A (en) 1993-07-19 1999-11-30 Angiogenesis Technologies, Inc. Anti-angiogenic Compositions and methods for the treatment of arthritis
GB9317764D0 (en) 1993-08-26 1993-10-13 Pfizer Ltd Therapeutic compound
US5510379A (en) 1994-12-19 1996-04-23 Warner-Lambert Company Sulfonate ACAT inhibitors
US6099562A (en) 1996-06-13 2000-08-08 Schneider (Usa) Inc. Drug coating with topcoat
JPH10213820A (ja) 1997-01-31 1998-08-11 Canon Inc 液晶素子及び液晶装置
WO1998047868A1 (en) 1997-04-18 1998-10-29 Smithkline Beecham Plc Heterocycle-containing urea derivatives as 5ht1a, 5ht1b and 5ht1d receptor antagonists
ES2247707T3 (es) 1997-06-21 2006-03-01 Roche Diagnostics Gmbh Derivados del acido barbiturico con actividad antimetastasica y antitumoral.
DK0901786T3 (da) 1997-08-11 2007-10-08 Pfizer Prod Inc Faste farmaceutiske dispersioner med foröget biotilgængelighed
US20020017295A1 (en) 2000-07-07 2002-02-14 Weers Jeffry G. Phospholipid-based powders for inhalation
AU740745B2 (en) 1997-12-11 2001-11-15 Biochem Pharma Inc. Antiviral compounds
US6426331B1 (en) 1998-07-08 2002-07-30 Tularik Inc. Inhibitors of STAT function
AUPP609198A0 (en) 1998-09-22 1998-10-15 Curtin University Of Technology Use of non-peptidyl compounds for the treatment of insulin related ailments
ES2226622T3 (es) 1999-02-24 2005-04-01 F. Hoffmann-La Roche Ag Derivados de 4-fenil piridina y su empleo como antagonistas del receptor nk-1.
EP1214325B1 (en) 1999-09-10 2005-11-09 Novo Nordisk A/S MODULATORS OF PROTEIN TYROSINE PHOSPHATASES (PTPases)
WO2001019830A1 (en) 1999-09-10 2001-03-22 Novo Nordisk A/S MODULATORS OF PROTEIN TYROSINE PHOSPHATASES (PTPases)
AUPQ288499A0 (en) 1999-09-16 1999-10-07 Biota Scientific Management Pty Ltd Antiviral agents
US6514964B1 (en) 1999-09-27 2003-02-04 Amgen Inc. Fused cycloheptane and fused azacycloheptane compounds and their methods of use
IT1315267B1 (it) 1999-12-23 2003-02-03 Novuspharma Spa Derivati di 2-(1h-indol-3-il)-2-oxo-acetammidi ad attivita'antitumorale
TWI284639B (en) 2000-01-24 2007-08-01 Shionogi & Co A compound having thrombopoietin receptor agonistic effect
AU2001229501A1 (en) 2000-01-24 2001-07-31 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense modulation of inducible nitric oxide synthase expression
DE10038019A1 (de) 2000-08-04 2002-02-14 Bayer Ag Substituierte Triazolopyrid(az)ine
US6777400B2 (en) 2000-08-05 2004-08-17 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory androstane derivative compositions
US6562989B2 (en) 2000-08-07 2003-05-13 Yale University Catalyst for aromatic C—O, C—N, and C—C bond formation
TWI259180B (en) 2000-08-08 2006-08-01 Hoffmann La Roche 4-Phenyl-pyridine derivatives
AR030357A1 (es) 2000-08-18 2003-08-20 Lundbeck & Co As H Derivados 4 -, 5 -, 6 - y 7-indol
ES2318649T3 (es) 2000-10-20 2009-05-01 EISAI R&amp;D MANAGEMENT CO., LTD. Procedimiento de preparacion de derivados de 4-fenoxi quinolinas.
EP1217000A1 (en) 2000-12-23 2002-06-26 Aventis Pharma Deutschland GmbH Inhibitors of factor Xa and factor VIIa
GB0102109D0 (en) 2001-01-26 2001-03-14 Syngenta Ltd Chemical process
US20100074949A1 (en) 2008-08-13 2010-03-25 William Rowe Pharmaceutical composition and administration thereof
CA2442654A1 (en) 2001-04-10 2002-10-10 Transtech Pharma, Inc. Probes, systems, and methods for drug discovery
ATE449763T1 (de) 2001-04-16 2009-12-15 Eisai R&D Man Co Ltd 1h-indazolverbindungen die jnk hemmen
SI1404653T1 (sl) 2001-06-28 2008-12-31 Pfizer Prod Inc S triamidom substituirani indoli, benzofurani in benzotiofeni kot zaviralci mikrosomske prenašalnebeljakovine za trigliceride (MTP) in/ali izločanja apolipoproteina B (APO B)
US6841566B2 (en) 2001-07-20 2005-01-11 Boehringer Ingelheim, Ltd. Viral polymerase inhibitors
AUPR738301A0 (en) 2001-08-30 2001-09-20 Starpharma Limited Chemotherapeutic agents
DE60225316T2 (de) 2001-11-13 2009-02-26 AXYS Pharmaceuticals, Inc., South San Francisco Cyanoalkylamino-derivate als protease-hemmer
CA2672549A1 (en) 2001-11-14 2003-06-12 Ben-Zion Dolitzky Amorphous and crystalline forms of losartan potassium and process for their preparation
CZ2004747A3 (cs) 2001-12-21 2004-11-10 Novo Nordisk A/S Deriváty amidů jako GK aktivátory
US20030158188A1 (en) 2002-02-20 2003-08-21 Chih-Hung Lee Fused azabicyclic compounds that inhibit vanilloid receptor subtype 1 (VR1) receptor
US7074805B2 (en) 2002-02-20 2006-07-11 Abbott Laboratories Fused azabicyclic compounds that inhibit vanilloid receptor subtype 1 (VR1) receptor
WO2003093498A1 (en) 2002-04-29 2003-11-13 The Ohio State University Inhibition of protein tyrosine phosphatases and sh2 domains by a neutral phosphotyrosine mimetic
JP4881559B2 (ja) 2002-06-27 2012-02-22 ノボ・ノルデイスク・エー／エス 治療薬としてのアリールカルボニル誘導体
WO2004007472A1 (ja) 2002-07-10 2004-01-22 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Ｃｃｒ４アンタゴニストおよびその医薬用途
TWI244393B (en) 2002-08-06 2005-12-01 Idenix Pharmaceuticals Inc Crystalline and amorphous forms of beta-L-2'-deoxythymidine
US20060083784A1 (en) 2002-08-07 2006-04-20 Smithkline Beecham Corporation Amorphous pharmaceutical compositions
TW200413372A (en) 2002-09-18 2004-08-01 Ono Pharmaceutical Co Derivatives of triazaspiro [5.5] undecane and medicants using such derivatives as effective ingredient
AU2003277162C1 (en) 2002-09-30 2009-12-24 The Regents Of The University Of California Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator protein inhibitors and uses thereof
JP2004131393A (ja) 2002-10-08 2004-04-30 Kowa Co 易溶出性製剤
JP2006505571A (ja) 2002-10-15 2006-02-16 リゲル ファーマシューテイカルズ、インコーポレイテッド 置換されたインドール及びｈｃｖ阻害剤としてのその使用
FR2846327B1 (fr) 2002-10-25 2006-03-24 Merck Sante Sas Derives de n-benzodioxolyl, n-benzodioxanyl et n-benzodioxepinyl arylcarboxamides utilisables dans le traitement de dyslipidemies et compositions pharmaceutiques les contenant.
US7622592B2 (en) 2002-11-01 2009-11-24 Merck & Co., Inc. Carbonylamino-benzimidazole derivatives as androgen receptor modulators
MXPA05004365A (es) 2002-11-02 2005-07-05 Aventis Pharma Gmbh Nuevas diamidas del acido pirimidin -4, 6 - dicarboxilico para la inhibicion selectiva de colagenasas.
DE10251019A1 (de) 2002-11-02 2004-05-19 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Neue Pyrimidin-4,6-dicarbonsäurediamide zur selektiven Inhibierung von Kollagenasen
US20040146941A1 (en) 2002-11-04 2004-07-29 Biliang Zhang Chemical encoding technology for combinatorial synthesis
WO2004056744A1 (en) 2002-12-23 2004-07-08 Janssen Pharmaceutica N.V. Adamantyl acetamides as hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors
DE10300017A1 (de) 2003-01-03 2004-07-15 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Selektive MMP 13 Inhibitoren
CN102267924A (zh) 2003-01-08 2011-12-07 诺华疫苗和诊断公司 抗菌剂
US6933311B2 (en) 2003-02-11 2005-08-23 Abbott Laboratories Fused azabicyclic compounds that inhibit vanilloid receptor subtype 1 (VR1) receptor
US7531558B2 (en) 2003-02-14 2009-05-12 Glaxo Group Limited Carboxamide derivatives
DE10306941A1 (de) 2003-02-18 2004-08-26 Merck Patent Gmbh Benzofuranoxyethylamine
WO2004080972A1 (en) 2003-03-12 2004-09-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pirazole modulators of atp-binding cassette transporters
DE10315377A1 (de) 2003-04-03 2004-10-14 Merck Patent Gmbh Carbonylverbindungen
US20050164951A1 (en) 2003-04-03 2005-07-28 The Regents Of The University Of California Inhibitors for the soluble epoxide hydrolase
KR20050118708A (ko) 2003-04-03 2005-12-19 메르크 파텐트 게엠베하 혈전-색전 질환의 치료에서 응고 인자 ｘａ의 저해제로서사용하기 위한피롤리디노-１,２-디카르복시-１-(페닐아미드)-２-(４-(３-옥소-모르폴리노-４-일)-페닐아미드) 유도체 및 관련화합물
EP1615698B1 (en) 2003-04-11 2010-09-29 High Point Pharmaceuticals, LLC New amide derivatives and pharmaceutical use thereof
HUE059464T2 (hu) 2003-04-11 2022-11-28 Ptc Therapeutics Inc 1,2,4-Oxadiazolbenzoesav-vegyületek és ezek alkalmazása nonsense szuppresszióhoz és betegségek kezelésére
US7696244B2 (en) 2003-05-16 2010-04-13 The Regents Of The University Of California Compounds having activity in increasing ion transport by mutant-CFTR and uses thereof
WO2004111014A1 (en) 2003-06-06 2004-12-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrimidine derivatives as modulators of atp-binding cassette transporters
AU2004253541B2 (en) 2003-06-27 2010-10-28 Henry M. Jackson Foundation For The Advancement Of Military Medicine, Inc. Amphiphilic pyridinium compounds, method of making and use thereof
US20050113576A1 (en) 2003-08-05 2005-05-26 Chih-Hung Lee Fused azabicyclic compounds that inhibit vanilloid receptor subtype 1 (VR1) receptor
MXPA06001738A (es) 2003-08-15 2006-05-12 Lundbeck & Co As H Derivados de ciclopropilo como antagonistas del receptor nk3.
EP1664006A2 (en) 2003-09-06 2006-06-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of atp-binding cassette transporters
US20050070718A1 (en) 2003-09-30 2005-03-31 Abbott Gmbh & Co. Kg Heteroaryl-substituted 1,3-dihydroindol-2-one derivatives and medicaments containing them
CN1886393A (zh) 2003-10-08 2006-12-27 沃泰克斯药物股份有限公司 含有环烷基或吡喃基基团的atp－结合弹夹转运蛋白的调控剂
TW200522964A (en) 2003-10-16 2005-07-16 Sankyo Co 5-aryl-pyrimidine derivatives
WO2005040135A1 (ja) 2003-10-24 2005-05-06 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 抗ストレス薬およびその医薬用途
CA2545719A1 (en) 2003-11-14 2005-06-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Thiazoles and oxazoles useful as modulators of atp-binding cassette transporters
GB0330043D0 (en) 2003-12-24 2004-01-28 Pharmacia Italia Spa Pyrrolo [2,3-b] pyridine derivatives active as kinase inhibitors process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
AU2005210474B2 (en) 2004-01-30 2011-07-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-Binding cassette transporters
US7977322B2 (en) 2004-08-20 2011-07-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
AU2005211362B2 (en) 2004-02-02 2008-03-13 Ambrx, Inc. Modified human interferon polypeptides and their uses
US7414037B2 (en) 2004-03-30 2008-08-19 The Regents Of The University Of California Hydrazide-containing CFTR inhibitor compounds and uses thereof
US20050222271A1 (en) 2004-03-31 2005-10-06 Le Huang Novel amorphous form of memantine hydrochloride
FR2868417B1 (fr) 2004-04-02 2006-06-23 Rhodia Chimie Sa Procede de formation d'une liaison carbone-carbone
AU2005249154B2 (en) 2004-06-01 2011-02-10 Luminex Molecular Diagnostics, Inc. Method of detecting cystic fibrosis associated mutations
EP1765347A4 (en) 2004-06-04 2008-10-01 Univ California COMPOUNDS WITH ION TRANSPORTER HEALING EFFECT BY MUTANT CFTR AND ITS USE
LT2489659T (lt) 2004-06-24 2018-03-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Atp rišančios kasetės transporterių moduliatoriai
US8354427B2 (en) 2004-06-24 2013-01-15 Vertex Pharmaceutical Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
US20140343098A1 (en) 2004-06-24 2014-11-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of atp-binding cassette transporters
JP2008505124A (ja) 2004-07-02 2008-02-21 アドバンシス ファーマスーティカル コーポレイション パルス送達用錠剤
GB0416730D0 (en) 2004-07-27 2004-09-01 Novartis Ag Organic compounds
MX2007001215A (es) 2004-08-06 2007-04-17 Otsuka Pharma Co Ltd Compuestos aromaticos.
DE102004047254A1 (de) 2004-09-29 2006-04-13 Merck Patent Gmbh Carbonylverbindungen
BRPI0516110A (pt) 2004-10-13 2008-08-26 Ptc Therapeutics Inc compostos para supressão sem sentido e métodos para seu uso
NZ554555A (en) 2004-10-20 2011-09-30 Univ California Cyclohexyl-urea derivatives as improved inhibitors for the soluble epoxide hydrolase
EP1829863A4 (en) 2004-11-26 2009-04-22 Takeda Pharmaceutical ARYLALCANOIC ACID DERIVATIVE
EP1676834A1 (en) * 2004-12-30 2006-07-05 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Fused bicyclic carboxamide derivates for use as CXCR2 inhibitors in the treatment of inflammation
RU2416601C2 (ru) 2005-02-25 2011-04-20 Оно Фармасьютикал Ко., Лтд. Соединение индола и его применение
EP1865949B1 (en) 2005-03-11 2012-11-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
CA2600869A1 (en) 2005-03-18 2006-09-28 The Regents Of The University Of California Compounds having activity in correcting mutant-cftr processing and uses thereof
US20100120789A1 (en) 2005-03-24 2010-05-13 Nigel Vicker Compound
US7402596B2 (en) 2005-03-24 2008-07-22 Renovis, Inc. Bicycloheteroaryl compounds as P2X7 modulators and uses thereof
GB0506133D0 (en) 2005-03-24 2005-05-04 Sterix Ltd Compound
KR101283930B1 (ko) 2005-03-28 2013-07-16 토야마 케미칼 컴퍼니 리미티드 1-(3-(2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시)프로필)아제티딘-3-올또는 그 염의 제조방법
JP2006282534A (ja) 2005-03-31 2006-10-19 Fuji Photo Film Co Ltd アミド類の製造方法
ES2390804T3 (es) 2005-04-08 2012-11-16 Ptc Therapeutics, Inc. Composiciones de un 1,2,4-oxadiazol oralmente activo para terapia de supresión de la mutación sin sentido
EP1877401A2 (en) 2005-04-15 2008-01-16 Elan Pharmaceuticals Inc. Novel compounds useful for bradykinin b1 receptor antagonism
EP1891018B1 (en) 2005-05-24 2011-11-16 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Modulators of atp-binding cassette transporters
ES2367844T3 (es) 2005-08-11 2011-11-10 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Moduladores del regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística.
EP1912983B1 (en) 2005-08-11 2011-06-08 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
BRPI0615609A2 (pt) 2005-08-29 2011-05-24 Sanofi Aventis Us Llc dispersões sólidas amorfas
US8314256B2 (en) 2005-10-06 2012-11-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
US20070219192A1 (en) 2005-11-02 2007-09-20 Xiangping Qian Certain chemical entities, compositions, and methods
US20120232059A1 (en) 2005-11-08 2012-09-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-Binding Cassette Transporters
HUE032640T2 (en) 2005-11-08 2017-10-30 Vertex Pharma Heterocyclic modulator of ATP-binding cassette transcripts
GB0525144D0 (en) 2005-12-09 2006-01-18 Novartis Ag Organic compounds
MX2008008277A (es) 2005-12-21 2009-03-04 Janssen Pharmaceutica Nv Triazolopiridazinas como moduladores de tirosina cinasa.
CN101374849A (zh) 2005-12-24 2009-02-25 沃泰克斯药物股份有限公司 作为abc转运蛋白调控剂的喹啉-4-酮衍生物
WO2007075946A1 (en) 2005-12-27 2007-07-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful in cftr assays and methods therewith
RS60205B1 (sr) 2005-12-28 2020-06-30 Vertex Pharma Farmaceutske kompozicije amorfnog oblika n-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksohinolin-3-karboksamida
US7691902B2 (en) 2005-12-28 2010-04-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
US7671221B2 (en) 2005-12-28 2010-03-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-Binding Cassette transporters
AR059826A1 (es) 2006-03-13 2008-04-30 Univ California Inhibidores de urea conformacionalmente restringidos de epoxido hidrolasa soluble
TW200812611A (en) 2006-03-20 2008-03-16 Vertex Pharma Pharmaceutical compositions
EP2001497A4 (en) 2006-03-20 2012-11-07 Vertex Pharma PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS
EP2001897A2 (en) 2006-03-22 2008-12-17 Syndexa Pharmaceuticals Corporation Compounds and methods for treatment of disorders associated with er stress
US9289398B2 (en) * 2006-03-30 2016-03-22 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for the production of functional protein from DNA having a nonsense mutation and the treatment of disorders associated therewith
US10022352B2 (en) 2006-04-07 2018-07-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
HUE055205T2 (hu) 2006-04-07 2021-11-29 Vertex Pharma ATP-kötõ kazetta transzporterek modulátorainak elõállítása
US7645789B2 (en) 2006-04-07 2010-01-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Indole derivatives as CFTR modulators
CA2652072A1 (en) 2006-05-12 2007-11-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions of n-[2,4-bis(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide
AU2007257959A1 (en) 2006-06-09 2007-12-21 Kemia, Inc. Therapy using cytokine inhibitors
WO2008020227A2 (en) 2006-08-17 2008-02-21 Astrazeneca Ab Antibacterial pyrrolecarboxamides
WO2008029168A2 (en) 2006-09-08 2008-03-13 Summit Corporation Plc Treatment of duchenne muscular dystrophy
WO2008029152A2 (en) 2006-09-08 2008-03-13 Summit Corporation Plc Treatment of duchenne muscular dystrophy
PT2081937E (pt) 2006-10-23 2012-10-15 Sgx Pharmaceuticals Inc Moduladores de proteína-cinase de triazolo-piridazina
MX2009004702A (es) 2006-11-03 2009-06-19 Vertex Pharma Derivados de azaindol como moduladores del regulador de conductancia de transmembrana de fibrosis quistica.
US8563573B2 (en) 2007-11-02 2013-10-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azaindole derivatives as CFTR modulators
US7754739B2 (en) 2007-05-09 2010-07-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of CFTR
US20080132560A1 (en) 2006-11-21 2008-06-05 San-Laung Chow Solid dispersion composition
JPWO2008065732A1 (ja) 2006-11-27 2010-03-04 日本ポリウレタン工業株式会社 アロファネート結合及びイソシアヌレート結合含有変性イソシアネート混合物の製造方法
US20080260820A1 (en) 2007-04-19 2008-10-23 Gilles Borrelly Oral dosage formulations of protease-resistant polypeptides
US8969386B2 (en) 2007-05-09 2015-03-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of CFTR
AU2008256717B2 (en) 2007-05-25 2013-11-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
JP2010531304A (ja) 2007-06-18 2010-09-24 ユニバーシティ オブ ルイビル リサーチ ファウンデーション、インコーポレイテッド 抗悪性腫瘍活性を有するｐｆｋｆｂ３阻害物質ファミリー
US8557823B2 (en) 2007-06-18 2013-10-15 Advanced Cancer Therapeutics, Llc Family of PFKFB3 inhibitors with anti-neoplastic activities
MY154668A (en) 2007-07-19 2015-07-15 Lundbeck & Co As H 5-membered heterocyclic amides and related compounds
US20110177999A1 (en) 2007-08-09 2011-07-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Therapeutic Combinations Useful in Treating CFTR Related Diseases
ES2578735T3 (es) 2007-08-24 2016-07-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Isotiazolopiridinonas útiles para el tratamiento de (entre otros) fibrosis quística
JP2010540417A (ja) 2007-09-14 2010-12-24 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｎ−［２，４−ビス（１，１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドの固体形態
AU2008298545B2 (en) 2007-09-14 2013-12-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
EP2217588A4 (en) 2007-11-02 2013-12-04 Methylgene Inc INHIBITORS OF HISTONE DEACETYLASE
US8507524B2 (en) 2007-11-16 2013-08-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette-transporters
DK2409975T3 (en) 2007-11-22 2015-08-03 Zenyaku Kogyo Kk Solid dispersions comprising an amorphous body composed of a heterocyclic anti-tumor compound
CN101910134B (zh) 2007-12-07 2014-03-19 沃泰克斯药物股份有限公司 环烷基甲酰氨基-吡啶苯甲酸类的生产方法
US20100036130A1 (en) 2007-12-07 2010-02-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Processes for producing cycloalkylcarboxamido-pyridine benzoic acids
US8507534B2 (en) 2007-12-07 2013-08-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl) cyclopropanecarboxamido)-3-methylpyridin-2-yl)benzoic acid
BRPI0820681A2 (pt) 2007-12-07 2019-09-24 Vertex Pharma formulações de ácido 3-(6-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-3-metilperidin-2-il)benzoico
JP5637859B2 (ja) 2007-12-13 2014-12-10 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ 嚢胞性線維症膜コンダクタンスレギュレーターのモジュレーター
WO2009086426A2 (en) 2007-12-28 2009-07-09 Arete Therapeutics, Inc. Soluble epoxide hydrolase inhibitors for the treatment of endothelial dysfunction
CN103382201B (zh) 2008-02-28 2016-12-28 沃泰克斯药物股份有限公司 作为cftr调节剂的杂芳基衍生物
US8227615B2 (en) 2008-03-31 2012-07-24 Vertex Pharmaceutical Incorporated Pyridyl derivatives as CFTR modulators
JP2011520785A (ja) 2008-04-16 2011-07-21 バイオリポックス エービー 薬剤としての使用のためのビスアリール化合物
US20090270452A1 (en) 2008-04-18 2009-10-29 Arete Therapeutics, Inc. Use of soluble epoxide hydrolase inhibitors in the treatment of smooth muscle disorders
CN102076339A (zh) 2008-04-24 2011-05-25 百时美施贵宝公司 埃坡霉素D在治疗包括阿尔茨海默病的τ相关疾病中的用途
US20110112193A1 (en) 2008-05-14 2011-05-12 Peter Nilsson Bis-aryl compounds for use as medicaments
US8822513B2 (en) 2010-03-01 2014-09-02 Gtx, Inc. Compounds for treatment of cancer
US9447049B2 (en) 2010-03-01 2016-09-20 University Of Tennessee Research Foundation Compounds for treatment of cancer
US20100256184A1 (en) 2008-08-13 2010-10-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical composition and administrations thereof
ES2857152T3 (es) 2008-08-13 2021-09-28 Vertex Pharma Composición farmacéutica y administraciones de la misma
WO2010028159A2 (en) 2008-09-04 2010-03-11 Georgetown University Transition metal-catalyzed c-h amination using unactivated amines
AR073578A1 (es) 2008-09-15 2010-11-17 Priaxon Ag Pirrolidin-2-onas
MX2011003249A (es) 2008-09-29 2011-05-19 Vertex Pharma Unidades de dosificacion del acido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1 ,3]dioxol-5-il)ciclopropancarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoi co.
WO2010048149A2 (en) 2008-10-20 2010-04-29 Kalypsys, Inc. Heterocyclic modulators of gpr119 for treatment of disease
US20110257223A1 (en) 2008-10-23 2011-10-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator
EP2358721B1 (en) 2008-10-23 2014-12-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
AR074060A1 (es) 2008-10-23 2010-12-22 Vertex Pharma Moduladores del regulador de conductancia transmembrana de la fibrosis quistica
DK2358680T3 (da) 2008-10-23 2013-06-24 Vertex Pharma Faste former af n-(4-(7-azabicyclo[2.2.1]heptan-7-yl)-2-(trifluormethyl)phenyl)-3-oxo-5-(trifluormethyl)-1,4-dihydroquinolin-3-carboxamid
UA104876C2 (uk) 2008-11-06 2014-03-25 Вертекс Фармасьютікалз Інкорпорейтед Модулятори atф-зв'язувальних касетних транспортерів
EP2940016A1 (en) 2008-11-06 2015-11-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
AR074231A1 (es) 2008-11-27 2010-12-29 Boehringer Ingelheim Int Derivados de 6, 7, 8, 9-tetrahidro-5h-1, 4, 7, 10a-tetraaza-ciclohept[f]indeno, composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos, su uso en el agonismo del receptor 5-ht2c y procesos para prepararlos.
US8865756B2 (en) 2008-12-03 2014-10-21 Presidio Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of HCV NS5A
US8367660B2 (en) 2008-12-30 2013-02-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
US8946419B2 (en) 2009-02-23 2015-02-03 Mallinckrodt Llc (+)-6-hydroxy-morphinan or (+)-6-amino-morphinan derivatives
WO2010104306A2 (ko) 2009-03-07 2010-09-16 주식회사 메디젠텍 세포핵에서 세포질로의 ｇｓｋ３의 이동을 억제하는 화합물을 함유하는 세포핵에서 세포질로의 ｇｓｋ３ 이동에 의해 발생되는 질환의 치료 또는 예방용 약학적 조성물
RU2518897C2 (ru) 2009-03-20 2014-06-10 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Производные 3-карбоксамида-4-оксохинолина, полезные в качестве модуляторов регулятора трансмембранной проводимости кистозного фиброза
LT2821400T (lt) 2009-03-20 2018-02-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Cistinės fibrozės transmembraninio laidumo reguliatoriaus moduliatorių gamybos būdas
GB0905641D0 (en) 2009-04-01 2009-05-13 Serodus As Compounds
CA2756759C (en) 2009-04-16 2017-11-07 Joaquin Pastor Fernandez Imidazopyrazines for use as kinase inhibitors
WO2011005355A1 (en) 2009-05-07 2011-01-13 Achaogen, Inc. Combinations comprising a lpxc inhibitor and an antibiotic for use in the treatment of infections caused by gram-negative bacteria
KR101605061B1 (ko) 2009-05-29 2016-03-21 라퀄리아 파마 인코포레이티드 칼슘 또는 나트륨 채널 차단제로서의 아릴 치환된 카복사미드 유도체
EP2264012A1 (de) 2009-06-03 2010-12-22 Bayer CropScience AG Heteroarylamidine und deren Verwendung als Fungizide
KR101256018B1 (ko) 2009-08-20 2013-04-18 한국과학기술연구원 단백질 키나아제 저해활성을 갖는 1,3,6-치환된 인돌 화합물
TW201111379A (en) 2009-09-09 2011-04-01 Vifor Int Ag Novel thiazole-and oxazole-hepcidine-antagonists
AU2010295461B2 (en) 2009-09-17 2016-03-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Process for preparing azabicyclic compounds
US9334230B2 (en) 2009-09-18 2016-05-10 Nanyang Technological University Process of forming an amide
WO2011050325A1 (en) 2009-10-22 2011-04-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions for treatment of cystic fibrosis and other chronic diseases
CN102648182A (zh) 2009-10-23 2012-08-22 沃泰克斯药物股份有限公司 用于制备囊性纤维化跨膜传导调节因子的调节剂的方法
UA108087C2 (uk) 2009-10-23 2015-03-25 Вертекс Фармасьютікалз Інкорпорейтед Тверді форми n-(4-(7-азабіцикло[2.2.1]гептан-7-іл)-2-(трифторметил)феніл)-4-оксо-5-(трифторметил)-1,4-дигідрохінолін-3-карбоксаміду
WO2011094890A1 (en) 2010-02-02 2011-08-11 Argusina Inc. Phenylalanine derivatives and their use as non-peptide glp-1 receptor modulators
MX2012010115A (es) 2010-03-01 2013-02-26 Gtx Inc Compuestos para el tratamiento de cancer.
WO2011115892A1 (en) 2010-03-15 2011-09-22 Griffin Patrick R Modulators of the retinoic acid receptor-related orphan receptors
AU2011227021A1 (en) 2010-03-19 2012-10-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of N-[2,4-bis(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide
US8247436B2 (en) 2010-03-19 2012-08-21 Novartis Ag Pyridine and pyrazine derivative for the treatment of CF
RU2711481C2 (ru) * 2010-03-25 2020-01-17 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед ТВЕРДЫЕ ФОРМЫ (R)-1-(2, 2-ДИФТОРБЕНЗО[d][1, 3]ДИОКСОЛ-5-ИЛ)-N-(1-(2, 3-ДИГИДРОКСИПРОПИЛ)-6-ФТОР-2-(1-ГИДРОКСИ-2-МЕТИЛПРОПАН-2-ИЛ)-1H-ИНДОЛ-5-ИЛ)ЦИКЛОПРОПАНКАРБОКСАМИДА
US8802868B2 (en) 2010-03-25 2014-08-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of (R)-1(2,2-difluorobenzo[D][1,3]dioxo1-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan2-yl)-1H-Indol-5-yl)-Cyclopropanecarboxamide
JP2013523833A (ja) 2010-04-07 2013-06-17 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ３−（６−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−３−メチルピリジン−２−イル）安息香酸の医薬組成物およびその投与
AR081069A1 (es) 2010-04-07 2012-06-06 Vertex Pharma Formas solidas del acido 3-(6-(1-(2,2-difluorbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropancarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoico
CA2796642A1 (en) 2010-04-22 2011-10-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions and administrations thereof
EP2560650A1 (en) 2010-04-22 2013-02-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions and administrations thereof
CA2797118C (en) 2010-04-22 2021-03-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Process of producing cycloalkylcarboxamido-indole compounds
CA2796646A1 (en) 2010-04-22 2011-10-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions and administrations thereof
EP2386606B1 (fr) 2010-04-30 2018-03-21 Total Marketing Services Utilisation de dérivés organogelateurs dans des compositions bitumineuses pour améliorer leur résistance aux agressions chimiques
EP2571506B1 (en) 2010-05-20 2017-05-10 Cempra Pharmaceuticals, Inc. Processes for preparing macrolides and ketolides and intermediates therefor
AR081920A1 (es) 2010-05-20 2012-10-31 Vertex Pharma Procesos de produccion de moduladores del regulador de conductancia transmembrana de fibrosis quistica
NZ603386A (en) 2010-05-20 2015-02-27 Vertex Pharma Pharmaceutical compositions and administrations thereof
US8563593B2 (en) 2010-06-08 2013-10-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Formulations of (R)-1-(2,2-difluorobenzo[D] [1,3] dioxol-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl)-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-1H-indol-5-yl)cyclopropanecarboxamide
US20120149708A1 (en) 2010-06-17 2012-06-14 George Mason University Modulators of viral transcription, and methods and compositions therewith
WO2012016133A2 (en) 2010-07-29 2012-02-02 President And Fellows Of Harvard College Ros1 kinase inhibitors for the treatment of glioblastoma and other p53-deficient cancers
UA110113C2 (xx) 2010-07-29 2015-11-25 Біциклічні азагетероциклічні карбоксаміди
US20120046330A1 (en) * 2010-08-23 2012-02-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions of (r)-1-(2,2-difluorobenzo[d] [1,3]dioxol-5-yl)-n-(1-(2,3-dihydroxypropyl)-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-1h-indol-5-yl) cyclopropanecarboxamide and administration thereof
RU2013113627A (ru) 2010-08-27 2014-10-10 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Фармацевтическая композиция и ее введения
WO2012049555A1 (en) 2010-10-13 2012-04-19 Lupin Limited Spirocyclic compounds as voltage-gated sodium channel modulators
US9394290B2 (en) 2010-10-21 2016-07-19 Universitaet Des Saarlandes Campus Saarbruecken Selective CYP11B1 inhibitors for the treatment of cortisol dependent diseases
US8802700B2 (en) 2010-12-10 2014-08-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-Binding Cassette transporters
WO2012079583A1 (en) 2010-12-15 2012-06-21 Aarhus Universitet System providing controlled delivery of gaseous co for carbonylation reactions
CA2827392A1 (en) 2011-02-24 2012-08-30 Emory University Noggin blocking compositions for ossification and methods related thereto
US9464065B2 (en) 2011-03-24 2016-10-11 The Scripps Research Institute Compounds and methods for inducing chondrogenesis
CN102731492B (zh) 2011-03-30 2016-06-29 江苏恒瑞医药股份有限公司 环己烷类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
HUE047354T2 (hu) 2011-05-18 2020-04-28 Vertex Pharmaceuticals Europe Ltd Ivacaftor deuterizált származékai
US8945605B2 (en) 2011-06-07 2015-02-03 Parion Sciences, Inc. Aerosol delivery systems, compositions and methods
WO2013005057A1 (en) 2011-07-07 2013-01-10 Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas (Cnio) New compounds
CA2848147C (en) 2011-09-09 2021-08-24 Lantheus Medical Imaging, Inc. Compositions, methods, and systems for the synthesis and use of imaging agents
WO2013038373A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine amide derivatives
WO2013038390A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag N-substituted heterocyclyl carboxamides
WO2013038378A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine amide derivatives
WO2013038381A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine/pyrazine amide derivatives
WO2013038386A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Heterocyclic compounds for the treatment of cystic fibrosis
GB201116559D0 (en) 2011-09-26 2011-11-09 Univ Leuven Kath Novel viral replication inhibitors
CA2853299A1 (en) 2011-11-02 2013-05-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Use of (n-[2,4-bis(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide) for treating cftr mediated diseases
EP2776427B1 (en) 2011-11-08 2017-02-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of atp-binding cassette transporters
US20140127901A1 (en) 2012-11-08 2014-05-08 Taiwan Semiconductor Manufacturing Company, Ltd. Low-k damage free integration scheme for copper interconnects
WO2013086131A1 (en) 2011-12-06 2013-06-13 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Inhibitors targeting drug-resistant influenza a
US8772541B2 (en) 2011-12-15 2014-07-08 University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education Cannabinoid receptor 2 (CB2) inverse agonists and therapeutic potential for multiple myeloma and osteoporosis bone diseases
EP2606726A1 (de) 2011-12-21 2013-06-26 Bayer CropScience AG N-Arylamidine-substituierte trifluoroethylsulfid-Derivate als Akarizide und Insektizide
CA3128556A1 (en) 2012-01-25 2013-08-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Formulations of 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl) cyclopropanecarboxamido)-3-methylpyridin-2-yl)benzoic acid
CN109966264A (zh) 2012-02-27 2019-07-05 沃泰克斯药物股份有限公司 药物组合物及其施用
US9217050B2 (en) 2012-04-03 2015-12-22 3M Innovative Properties Company Crosslinkable composition comprising photobase generators
US8674108B2 (en) 2012-04-20 2014-03-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of N-[2,4-bis(1,1-dimethylethy)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide
US9228101B2 (en) 2012-04-26 2016-01-05 Xerox Corporation Rapidly crystallizing phase change inks and methods for forming the same
US20130284054A1 (en) 2012-04-26 2013-10-31 Xerox Corporation Rapid solidifying crystalline-amorphous inks
US9528016B2 (en) 2012-04-26 2016-12-27 Xerox Corporation Phase change inks comprising crystalline amides
US8888905B2 (en) 2012-04-26 2014-11-18 Xerox Corporation Fast crystallizing crystalline-amorphous ink compositions and methods for making the same
CA2813472A1 (en) 2012-04-26 2013-10-26 Xerox Corporation Rapid solidifying crystalline-amorphous inks
WO2013174757A1 (en) 2012-05-25 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Tertiary amines, medicaments containing said amines, use thereof and processes for the preparation thereof
GB2502624A (en) 2012-06-01 2013-12-04 Univ East Anglia Phosphoramide and phosphoramide-based catalysts and their use in intermolecular aziridination
EP2858645A1 (en) 2012-06-08 2015-04-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceuticl compositions for the treatment of cftr -mediated disorders
US8889857B2 (en) 2012-06-08 2014-11-18 Massachusetts Institute Of Technology Phosphine-ligated palladium sulfonate palladacycles
FR2992317B1 (fr) 2012-06-22 2016-05-13 Diverchim Procede de preparation de peptides chiraux
WO2014002106A1 (en) 2012-06-25 2014-01-03 Cadila Healthcare Limited Novel compounds for the treatment of dyslipidemia and related diseases
US20150209448A1 (en) 2012-07-12 2015-07-30 Proqr Therapeutics N.V. Exon replacement with stabilized artificial rnas
WO2014011053A1 (en) 2012-07-12 2014-01-16 Proqr Therapeutics B.V. Oligonucleotides for making a change in the sequence of a target rna molecule present in a living cell
EP2872122A1 (en) 2012-07-16 2015-05-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions of (r)-1-(2,2-diflurorbenzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-n-(1-(2,3-dihydroxypropyl)-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-1h-indol-5-yl) cyclopropanecarboxamide and administration thereof
CN104812382A (zh) 2012-09-20 2015-07-29 坦普尔大学 取代的烷基二芳基衍生物、制备方法和用途
BR102012025405A2 (pt) 2012-10-05 2014-10-07 Univ Brasilia Fudacao Processo de obtenção de amidas via aminólise catalítica de ésteres e ácidos carboxílicos em líquidos iônicos
KR101677866B1 (ko) 2012-10-29 2016-11-18 코니카 미놀타 가부시키가이샤 위상차 필름, 원편광판 및 화상 표시 장치
SG10201703452PA (en) 2012-11-02 2017-06-29 Vertex Pharma Pharmaceutical compositions for the treatment of cftr mediated diseases
EP2919770A4 (en) 2012-11-14 2017-03-08 The Board of Regents of The University of Texas System Inhibition of hif-2 heterodimerization with hif1 (arnt)
JP6146990B2 (ja) 2012-11-16 2017-06-14 コンサート ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 重水素化されたｃｆｔｒ増強物質
NZ723198A (en) 2012-11-20 2018-11-30 Boehringer Ingelheim Animal Health Usa Inc Anthelmintic compounds and compositions and methods of using thereof
ITMI20122065A1 (it) 2012-12-03 2014-06-04 Univ Padova Uso dei correttori del cftr nel trattamento delle patologie del muscolo striato
WO2014086934A1 (en) 2012-12-05 2014-06-12 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) Diagnosis of cystic fibrosis
EP2928532A4 (en) 2012-12-07 2016-06-29 Parion Sciences Inc NOSE CANNULA FOR THE ADMINISTRATION OF MEDICAMENTS IN AEROSOL FORM
US20140221424A1 (en) 2013-01-30 2014-08-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions for use in the treatment of cystic fibrosis
US9452139B2 (en) 2013-03-14 2016-09-27 Novartis Ag Respirable agglomerates of porous carrier particles and micronized drug
US20140296164A1 (en) 2013-03-29 2014-10-02 Calista Therapeutics, Inc. Compositions and methods of use for cell targeted inhibitors of the Cystic Fibrosis transmembrane regulator associated ligand
MX368263B (es) 2013-05-07 2019-09-26 Galapagos Nv Compuestos novedosos y composiciones farmaceuticas de los mismos para el tratamiento de fibrosis quistica.
CA2911326A1 (en) 2013-05-24 2014-11-27 The California Institute For Biomedical Research Compounds for treatment of drug resistant and persistent tuberculosis
JP2014232188A (ja) 2013-05-29 2014-12-11 コニカミノルタ株式会社 セルロースアシレートフィルム、円偏光板及び画像表示装置
US20160151335A1 (en) 2013-06-26 2016-06-02 Proteostasis Therapeutics, Inc. Methods of modulating cftr activity
SG11201600891UA (en) 2013-08-08 2016-03-30 Galapagos Nv Thieno[2,3-c]pyrans as cftr modulators
EP3044316B1 (en) 2013-09-12 2018-12-26 INSERM - Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Methods and pharmaceutical compositions for treatment of cystic fibrosis
JP6564380B2 (ja) 2013-09-20 2019-08-21 ユニバーシティ オブ ピッツバーグ − オブ ザ コモンウェルス システム オブ ハイヤー エデュケイション 前立腺癌を治療するための化合物
US9353078B2 (en) 2013-10-01 2016-05-31 New York University Amino, amido and heterocyclic compounds as modulators of rage activity and uses thereof
WO2015054337A1 (en) 2013-10-09 2015-04-16 Emory University Heterocyclic coupling catalysts and methods related thereto
WO2015073231A1 (en) 2013-11-12 2015-05-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Process of preparing pharmaceutical compositions for the treatment of cftr mediated diseases
KR20150062652A (ko) 2013-11-29 2015-06-08 삼성전자주식회사 초음파 감응성 리포좀, 그를 포함한 약제학적 조성물 및 그를 이용하여 개체의 체내에 활성제를 전달하는 방법
EP3089746A4 (en) 2013-12-30 2017-08-30 Lifesci Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic inhibitory compounds
CA2941716A1 (en) 2014-03-07 2015-09-11 The Johns Hopkins University Inhibitors of histone lysine specific demethylase (lsd1) and histone deacetylases (hdacs)
JP2015172005A (ja) 2014-03-11 2015-10-01 国立大学法人 東京大学 鉄触媒によるカップリング化合物の製造方法
US9790219B2 (en) 2014-03-13 2017-10-17 Proteostasis Therapeutics, Inc. Compounds, compositions, and methods for increasing CFTR activity
CA2942387A1 (en) 2014-03-13 2015-09-17 Proteostasis Therapeutics, Inc. Compounds, compositions and methods of increasing cftr actvity
KR102447581B1 (ko) 2014-04-15 2022-09-28 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 낭포성 섬유증 막전도 조절자 매개 질환 치료용 약제학적 조성물
CA2947982C (en) 2014-05-08 2022-11-29 Phasebio Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for treating cystic fibrosis
PL3142701T3 (pl) 2014-05-12 2018-11-30 Verona Pharma Plc Nowe leczenie
AU2015258904A1 (en) 2014-05-16 2016-11-17 Liqwd, Inc. Keratin treatment formulations and methods
NZ726874A (en) 2014-05-19 2018-03-23 Merial Inc Anthelmintic compounds
US9399623B2 (en) 2014-06-05 2016-07-26 Merck Patent Gmbh Quinoline derivatives and their use in neurodegenerative diseases
EP3157917B1 (en) 2014-06-19 2020-03-18 Proteostasis Therapeutics, Inc. Compounds, compositions and methods of increasing cftr activity
CA2957790A1 (en) 2014-08-13 2016-02-18 Akeso Biomedical, Inc. Antimicrobial compounds and compositions, and uses thereof
GB201415381D0 (en) 2014-08-29 2014-10-15 Algipharma As Inhalable powder formulations of alginate oligomers
CA2960275A1 (en) 2014-09-10 2016-03-17 Epizyme, Inc. Smyd inhibitors
US11324827B2 (en) 2014-10-01 2022-05-10 Xiamen Sinopeg Biotech Co., Ltd. Multifunctionalized polyethylene glycol derivative and preparation method therefor
WO2016050208A1 (zh) 2014-10-01 2016-04-07 厦门赛诺邦格生物科技有限公司 一种多官能化聚乙二醇衍生物修饰的生物相关物质
CN104725628B (zh) 2014-10-01 2018-04-17 厦门赛诺邦格生物科技股份有限公司 一种含可降解基团的单一官能化支化聚乙二醇、制备方法及其生物相关物质
WO2016050209A1 (zh) 2014-10-01 2016-04-07 厦门赛诺邦格生物科技有限公司 一种异官能化聚乙二醇衍生物、制备方法及其生物相关物质
US9855249B2 (en) 2014-10-02 2018-01-02 Flatley Discovery Lab, Llc Isoxazole compounds and methods for the treatment of cystic fibrosis
CN107106546A (zh) 2014-10-06 2017-08-29 弗拉特利发现实验室有限责任公司 三唑并吡啶化合物和用于治疗囊性纤维化的方法
PL3203840T3 (pl) 2014-10-06 2021-01-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulatory mukowiscydozowego przezbłonowego regulatora przewodnictwa
KR20170063954A (ko) 2014-10-07 2017-06-08 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 낭성 섬유증 막횡단 전도도 조절자의 조정제의 공-결정
EP3204010A1 (en) 2014-10-08 2017-08-16 Nivalis Therapeutics, Inc. Methods for the treatment of cystic fibrosis
US20160108406A1 (en) 2014-10-08 2016-04-21 University Of Iowa Research Foundation Method of regulating cftr expression and processing
GB201418892D0 (en) 2014-10-23 2014-12-10 Proqr Therapeutics B V DNA editing
WO2016066582A1 (en) 2014-10-28 2016-05-06 Bci Pharma Nucleoside kinase inhibitors
SI3212189T1 (sl) 2014-10-31 2020-11-30 Abbvie Overseas S.A R.L. Substituirani kromani in postopki uporabe
AU2015339196A1 (en) 2014-10-31 2017-05-11 Abbvie S.A.R.L. Substituted tetrahydropyrans and method of use
SI3221692T1 (sl) 2014-11-18 2021-11-30 Vertex Pharmaceuticals Inc. Postopek za izvajanje testov visoke prepustnosti z visoko zmogljivostno tekočinsko kromatografijo
WO2016086015A1 (en) 2014-11-25 2016-06-02 University Of Rochester Myoglobin-based catalysts for carbene transfer reactions
WO2016086136A1 (en) 2014-11-26 2016-06-02 Catabasis Pharmaceuticals, Inc. Fatty acid cysteamine conjugates of cftr modulators and their use in treating medical disorders
MA41031A (fr) 2014-11-26 2017-10-03 Catabasis Pharmaceuticals Inc Conjugués cystéamine-acide gras et leur utilisation comme activateurs de l'autophagie
MA41253A (fr) 2014-12-23 2017-10-31 Proteostasis Therapeutics Inc Composés, compositions et procédés pour augmenter l'activité du cftr
US10392378B2 (en) 2014-12-23 2019-08-27 Proteostasis Therapeutics, Inc. Derivatives of 5-phenyl- or 5-heteroarylathiazol-2-carboxylic amide useful for the treatment of inter alia cystic fibrosis
US10738011B2 (en) 2014-12-23 2020-08-11 Proteostasis Therapeutics, Inc. Derivatives of 5-(hetero)arylpyrazol-3-carboxylic amide or 1-(hetero)aryltriazol-4-carboxylic amide useful for the treatment of inter alia cystic fibrosis
CA2971835A1 (en) 2014-12-23 2016-06-30 Proteostasis Therapeutics, Inc. Derivatives of 3-heteroarylisoxazol-5-carboxylic amide useful for the treatment of inter alia cystic fibrosis
BR112017013453B1 (pt) 2014-12-24 2024-02-27 Kither Biotech S.R.L. Produto, composição farmacêutica e uso do peptídeo de fusão
BR112017014213A2 (pt) 2014-12-31 2018-04-10 Auspex Pharmaceuticals Inc moduladores de ciclopropanocarboxamida do regulador da condutância transmembrana da fibrose cística.
CN105753814A (zh) 2015-01-01 2016-07-13 成都贝斯凯瑞生物科技有限公司 取代氮杂环衍生物及其应用
US20180147187A1 (en) 2015-01-12 2018-05-31 Proteostasis Therapeutics, Inc. Compounds, compositions, and methods for increasing cftr activity
WO2016160945A1 (en) 2015-03-31 2016-10-06 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated vx-661
US20180280349A1 (en) 2017-03-28 2018-10-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of treating cystic fibrosis in patients with residual function mutations

Also Published As

Publication number Publication date
RU2016144479A3 (tr) 2018-05-16
AU2019250116A1 (en) 2019-10-31
BR112016023422A8 (pt) 2021-07-20
BR112016023422A2 (pt) 2017-08-15
JP2017511344A (ja) 2017-04-20
CA2944140C (en) 2022-10-04
RU2016144479A (ru) 2018-05-16
SI3424534T1 (sl) 2021-08-31
US20150320736A1 (en) 2015-11-12
KR102447581B1 (ko) 2022-09-28
HUE055369T2 (hu) 2021-11-29
RU2744460C2 (ru) 2021-03-09
NZ763453A (en) 2023-10-27
HUE062736T2 (hu) 2023-12-28
CN110840847A (zh) 2020-02-28
PT3925607T (pt) 2023-09-26
EP3131582A1 (en) 2017-02-22
ES2957761T3 (es) 2024-01-25
US20210308053A1 (en) 2021-10-07
RS57476B9 (sr) 2021-10-29
PT3424534T (pt) 2021-08-10
PT3131582T (pt) 2018-10-08
IL266286B2 (en) 2023-11-01
KR20160145124A (ko) 2016-12-19
IL248359B (en) 2019-05-30
ES2885181T3 (es) 2021-12-13
LT3131582T (lt) 2018-10-25
JP6543268B2 (ja) 2019-07-10
IL266286A (en) 2019-06-30
EP3424534A1 (en) 2019-01-09
IL266286B1 (en) 2023-07-01
LT3925607T (lt) 2023-11-27
EP3131582B1 (en) 2018-05-23
CN106163517A (zh) 2016-11-23
AU2019250116B2 (en) 2021-09-16
EP3424534B1 (en) 2021-06-02
US10206877B2 (en) 2019-02-19
PL3424534T3 (pl) 2021-11-22
MX2021013638A (es) 2022-01-06
DK3424534T3 (da) 2021-07-26
US20190125674A1 (en) 2019-05-02
CY1124568T1 (el) 2022-07-22
UA124567C2 (uk) 2021-10-13
AU2015247850B2 (en) 2019-07-18
CA2944140A1 (en) 2015-10-22
RS57476B1 (sr) 2018-10-31
DK3131582T3 (en) 2018-08-06
PL3131582T3 (pl) 2018-10-31
FI3925607T3 (fi) 2023-08-28
HUE039062T2 (hu) 2018-12-28
CN110840847B (zh) 2022-07-29
SG10201913575VA (en) 2020-02-27
HRP20230709T1 (hr) 2023-10-13
EP3925607A1 (en) 2021-12-22
SG11201607670XA (en) 2016-10-28
CN106163517B (zh) 2020-08-14
RS64400B1 (sr) 2023-08-31
NZ724488A (en) 2023-10-27
PL3925607T3 (pl) 2023-10-30
HRP20181194T1 (hr) 2018-09-21
DK3925607T3 (da) 2023-08-21
SI3925607T1 (sl) 2023-10-30
RS62140B1 (sr) 2021-08-31
US10980746B2 (en) 2021-04-20
EP3925607B1 (en) 2023-06-28
IL248359A0 (en) 2016-11-30
SI3131582T1 (sl) 2018-09-28
CY1120582T1 (el) 2019-07-10
MX2016013301A (es) 2017-01-18
CL2020002757A1 (es) 2021-02-26
HRP20211012T1 (hr) 2021-09-17
US11951212B2 (en) 2024-04-09
ZA201606418B (en) 2019-12-18
CL2016002600A1 (es) 2017-08-18
EP4223294A1 (en) 2023-08-09
LT3424534T (lt) 2021-11-10
WO2015160787A1 (en) 2015-10-22
AU2015247850A1 (en) 2016-10-06
IL303422A (en) 2023-08-01
ES2675858T3 (es) 2018-07-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11951212B2 (en) Pharmaceutical compositions for the treatment of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator mediated diseases
US11155533B2 (en) Crystalline forms and compositions of CFTR modulators
EP3436446B1 (en) Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
AU2014349010C1 (en) Process of preparing pharmaceutical compositions for the treatment of CFTR mediated diseases
TR201815218T4 (tr) Cftr aracılı hastalıkların tedavisine yönelik farmasötik bileşimler.
KR20120061875A (ko) 제약 조성물 및 그의 투여
NZ763453B2 (en) Pharmaceutical compositions for the treatment of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator mediated diseases
NZ724488B2 (en) Pharmaceutical compositions for the treatment of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator mediated diseases
TW200940065A (en) Crystalline, enantiomerically pure salt of a beta-agonist and the use thereof as a drug