CN102803285A - 包含甾体[3，2-c]吡唑衍生物和第二药物活性化合物的药物组合物 - Google Patents

包含甾体[3，2-c]吡唑衍生物和第二药物活性化合物的药物组合物 Download PDF

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Abstract

本发明提供了包括下述组合的药物产品：(1)呋喃-2-羧酸(1R，3aS，3bS，10aR，10bS，11S，12aS)-1-{[(氰甲基)硫基]羰基}-7-(4-氟苯基)-11-羟基-10a，12a-二甲基-1，2，3，3a，3b，4，5，7，10，10a，10b，11，12，12a-十四氢环戊二烯并[5，6]萘并[1，2-f]吲唑-1-基酯和(2)β2肾上腺素受体激动剂、双重β2肾上腺素受体激动剂/M3受体拮抗剂或毒蕈碱拮抗剂，以及所述药物产品在治疗呼吸系统疾病中的用途。

Description

包含甾体[3,2-C]吡唑衍生物和第二药物活性化合物的药物组合物
技术领域
本发明涉及用于治疗呼吸系统疾病(例如慢性阻塞性肺病(COPD)或哮喘)的两种或多种药物活性物质的组合。
背景技术
肺的本质功能要求一种脆弱的结构广泛暴露于包括污染物、微生物、变应原(allergen)和致癌物在内的环境中。起因于生活方式选择和遗传组成的相互作用的宿主因素影响了对这种暴露的响应。对肺的伤害或者感染能够产生广泛的呼吸系统的疾病(或者呼吸疾病)。这些疾病中的多种具有巨大的公共卫生重要性。呼吸系统疾病包括急性肺损伤、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、职业性肺部疾病、肺癌、结核、纤维化、尘肺(pneumoconiosis)、肺炎、肺气肿、慢性阻塞性肺病(COPD)和哮喘。
最常见的呼吸系统疾病是哮喘。哮喘一般定义为气道的炎性病症，其临床症状是由间歇性气流阻塞引起的。其临床特征为喘鸣(wheezing)、呼吸困难和咳嗽的发作。它是一种慢性衰竭性病症，其患病率和严重性似乎一直在增加。据估计在发达国家的人口中，15％的儿童和5％的成人患有哮喘。因此，治疗应当针对控制症状，以便正常的生活成为可能，与此同时为治疗根本性炎症提供基础。
COPD是表示一大类能够干扰正常呼吸的肺病的术语。目前的临床准则将COPD定义为以不完全可逆的气流受限(airflow limitation)为特征的病症。气流受限通常既是进行性的，又与肺对有毒颗粒和气体的异常炎性响应有关。这类颗粒和气体的最重要贡献来源至少在西方世界是吸烟。COPD患者具有多种症状，包括咳嗽、呼吸短促和痰生成过多；这类症状来源于大量细胞区室(包括嗜中性粒细胞、巨噬细胞和上皮细胞)的功能障碍。COPD涵盖的两种最重要的病症是慢性支气管炎和肺气肿。
慢性支气管炎是支气管的长期炎症，导致粘液生成增加以及其它变化。患者的症状为咳嗽和咳痰。慢性支气管炎能够引起更频繁和更严重的呼吸系统感染、支气管变窄和堵塞、呼吸困难和能力丧失。
肺气肿是影响肺泡和/或者最小支气管末梢的慢性肺疾病。肺丧失其弹性，因此肺的这些区域变得肿大。这些肿大的区域困住陈腐的气体，不会有效地与新鲜空气交换。这导致呼吸困难，并且可能导致对血液的供氧不足。肺气肿患者的主要症状是呼吸短促。
用于治疗呼吸系统疾病的治疗药物包括皮质激素。皮质激素(也称为糖皮质类固醇或糖皮质激素)是有力的抗炎药。尽管它们作用的确切机理不清楚，但皮质激素治疗的最后结果是炎症细胞的数目、活性和进入支气管粘膜下层(bronchial submucosa)的运动性降低，导致降低的气道反应性。皮质激素还可引起支气管上皮衬层脱落(shedding of bronchial epithelial lining)减少、血管渗透性减少和粘液分泌的减少。尽管糖皮质激素治疗能够产生重要的益处，不过这些成分的功效经常远远不能令人满意，特别是在治疗COPD中。而且，尽管类固醇的使用可以引起治疗效果，不过期望的是能够使用低剂量的类固醇，以最小化可能与常规给药有关的不期望的副作用的发生和严重性。最近的研究也已经突出了患有呼吸系统疾病的患者中类固醇耐药性获得的问题。例如，已经发现患有哮喘的吸烟者对短期吸入的皮质激素疗法不敏感，但是吸烟者与非吸烟者之间的响应差异似乎因高剂量吸入的皮质激素而减小(Tomlinson et al.，Thorax 2005；60：282-287)。
用于治疗呼吸系统疾病的另一类治疗药物是支气管扩张剂。支气管扩张剂可用于通过放松支气管平滑肌、降低气道阻塞、降低肺充气过度和降低呼吸短促来减轻呼吸系统疾病的症状。在临床使用的支气管扩张剂包括β2肾上腺素受体激动剂、毒蕈碱性受体拮抗剂和甲基黄嘌呤(methylxanthine)。支气管扩张剂主要针对症状缓解开处方，它们并未被视为可改变呼吸系统疾病的固有历史。
可以获得包含β2肾上腺素受体激动剂和皮质激素的组合产品。一种这样的产品是布地奈德和富马酸福莫特罗二水合物(由AstraZeneca以
Figure BDA0000116049120000021
Figure BDA0000116049120000022
的商标上市)的组合，已经证明其对控制哮喘和COPD有效，并改善了很多患者的生活质量。
考虑到呼吸系统疾病诸如哮喘和COPD的复杂性，任何一种调节剂可以单独地令人满意地治疗呼吸系统疾病是不太可能的。尽管已知的使用β2肾上腺素受体激动剂和皮质激素的组合治疗产生了显著性的患者方面的益处，但仍然存在对呼吸系统疾病诸如哮喘和COPD的新疗法特别是具有减轻疾病潜力的疗法的医药需要。
发明内容
本发明提供药物产品，包含第一活性成分，其为呋喃-2-羧酸(1R，3aS，3bS，10aR，10bS，11S，12aS)-1-{[(氰甲基)硫基]羰基}-7-(4-氟苯基)-11-羟基-10a，12a-二甲基-1，2，3，3a，3b，4，5，7，10，10a，10b，11，12，12a-十四氢环戊二烯并[5，6]萘并[1，2-f]吲唑-1-基酯；选自β2肾上腺素受体激动剂、双重β2肾上腺素受体激动剂/M3受体拮抗剂(以下称为“MABA化合物“)、毒蕈碱拮抗剂、p38激酶抑制剂、中性白细胞弹性蛋白酶抑制剂、磷酸二酯酶PDE4抑制剂、IKK2激酶抑制剂或非甾体糖皮质激素受体(GR受体)激动剂的第二活性成分；以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。
因此，在该实施方案中将第一和第二活性成分混合。
所述化合物，呋喃-2-羧酸(1R，3aS，3bS，10aR，10bS，11S，12aS)-1-{[(氰甲基)硫基]羰基}-7-(4-氟苯基)-11-羟基-10a，12a-二甲基-1，2，3，3a，3b，4，5，7，10，10a，10b，11，12，12a-十四氢环戊二烯并[5，6]萘并[1，2-f]吲唑-1-基酯，公开在本发明人的共同未决的国际专利申请PCT/GB2008/050890(WO 2009/044200)中并且具有糖皮质激素受体激动剂活性。
本发明也提供药物产品，包含第一活性成分的制剂，所述第一活性成分为呋喃-2-羧酸(1R，3aS，3bS，10aR，10bS，11S，12aS)-1-{[(氰甲基)硫基]羰基}-7-(4-氟苯基)-11-羟基-10a，12a-二甲基-1，2，3，3a，3b，4，5，7，10，10a，10b，11，12，12a-十四氢环戊二烯并[5，6]萘并[1，2-f]吲唑-1-基酯，以及选自β2肾上腺素受体激动剂，双重β2肾上腺素受体激动剂/M3受体拮抗剂、毒蕈碱拮抗剂、p38激酶抑制剂、中性白细胞弹性蛋白酶抑制剂、磷酸二酯酶PDE4抑制剂、IKK2激酶抑制剂或非甾体糖皮质激素受体(GR受体)激动剂的第二活性成分的制剂，其中所述制剂是用于同时、相继或分开给予需要其的患者的。
本发明还提供了试剂盒，包含第一活性成分的制剂，所述第一活性成分为呋喃-2-羧酸(1R，3aS，3bS，10aR，10bS，11S，12aS)-1-{[(氰甲基)硫基]羰基}-7-(4-氟苯基)-11-羟基-10a，12a-二甲基-1，2，3，3a，3b，4，5，7，10，10a，10b，11，12，12a-十四氢环戊二烯并[5，6]萘并[1，2-f]吲唑-1-基酯，以及选自β2肾上腺素受体激动剂，双重β2肾上腺素受体激动剂/M3受体拮抗剂、毒蕈碱拮抗剂、p38激酶抑制剂、中性白细胞弹性蛋白酶抑制剂、磷酸二酯酶PDE4抑制剂、IKK2激酶抑制剂或非甾体糖皮质激素受体(GR受体)激动剂的第二活性成分的制剂，以及用于将所述制剂同时、相继或分开给予需要其的患者的说明书。
“同时”表示第一和第二活性成分的制剂在相同时间给药。“相继”表示以任何顺序，以一种立即接着另一种给药的方式给药第一和第二活性成分的制剂。
如果将它们分开给药，它们仍然具有预期作用，但是当它们以这种方式给药时它们通常以小于4小时的间隔给药，方便地小于2小时的间隔，更方便地小于30分钟的间隔并且最方便地小于20分钟的间隔，例如小于10分钟但不是以一种立即接着另一种给药的方式给药
第一活性成分，呋喃-2-羧酸(1R，3aS，3bS，10aR，10bS，11S，12aS)-1-{[(氰甲基)硫基]羰基}-7-(4-氟苯基)-11-羟基-10a，12a-二甲基-1，2，3，3a，3b，4，5，7，10，10a，10b，11，12，12a-十四氢环戊二烯并[5，6]萘并[1，2-f]吲唑-1-基酯，可以以溶剂化例如水化的形式以及非溶剂化的形式存在，并且本发明涵盖了所有的溶剂化的形式。
β2肾上腺素受体激动剂可以是能够刺激β2受体并充当支气管扩张剂(bronchodilator)的任何化合物。在本发明说明书的上下文中，除非另有说明，任何对于β2肾上腺素受体激动剂的称谓包括可以从所述β2肾上腺素受体激动剂生成的活性盐、溶剂化物或衍生物及其任意对映异构体，以及对映异构体的混合物。β2肾上腺素受体激动剂的可能的盐或衍生物的实例是(1)酸加成盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、1-羟基-2-萘羧酸盐、马来酸盐；和(2)药用酯(例如C1-C6烷基酯)。β2-激动剂也可以呈溶剂化物的形式，例如水合物的形式。
可用于本发明的药物产品中的β2-肾上腺素受体激动剂的实例包括：
间羟异丙肾上腺素，
异丙去甲肾上腺素(isoproterenol)，
异丙肾上腺素(isoprenaline)，
舒喘灵(albuterol)，
沙丁胺醇(例如为硫酸盐的形式)，
福莫特罗(例如为富马酸盐或富马酸盐二水化物的形式)，
沙美特罗(例如为昔萘酸盐的形式)，
特布他林，
奥西那林，
比托特罗(例如为甲磺酸盐的形式)，
吡布特罗或
茚达特罗。
在本发明的一个实施方案中，β2-肾上腺素受体激动剂是长效β2-肾上腺素受体激动剂(即活性持续超过24小时的β2-肾上腺素受体激动剂)，其实例包括：
沙美特罗(例如为昔萘酸盐的形式)，
福莫特罗(例如为富马酸盐或富马酸盐二水化物的形式)，
班布特罗(例如为盐酸盐的形式)，
卡莫特罗(TA 2005，化学上鉴定为[R-(R*，R*)]-8-羟基-5-[1-羟基-2-[[2-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基乙基]-氨基]乙基]-2(1H)-喹诺酮一盐酸盐，也鉴定为化学文摘服务登记号137888-11-0并披露于美国专利号4,579,854中)，
披露于WO 2005/074924或WO 2006/056741中的苯并噻唑酮(例如7-[(R)-2-((1S，2S)-2-苯甲氧基-环戊基氨基)-1-羟基乙基]-4-羟基-3H-苯并噻唑-2-酮)，
披露于WO 2003/042164或WO 2006/133942中的芳基苯胺(例如N-[2-[4-[(3-苯基-4-甲氧基苯基)氨基]苯基]乙基]-(R)-2-羟基-2-(8-羟基-1，2-二氢-2-氧代喹啉-5-基)乙胺)，
披露于WO 2006/07489中的化合物(例如5-[(R)-2-(2-{4-[4-(2-氨基-2-甲基-丙氧基)-苯基氨基]-苯基}-乙基氨基)-1-羟基乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮)，
披露于WO 2004/011416、WO 2005/030678或WO 2006/066907中的甲酰苯胺(例如N-(2-[4-((R)-2-羟基-2-苯基乙基氨基)苯基]乙基)-(R)-2-羟基-2-(3-甲酰胺基-4-羟基苯基)乙胺)，
披露于WO 2005/121065中的化合物(例如8-羟基-5-[(1R)-1-羟基-2-[6-(苯乙基氨基)己基氨基]乙基]-1H-喹啉-2-酮)，
披露于WO 2003/024439中的化合物(例如(1R)-4-[2-[6-[2-[(2，6-二氯苯基)甲氧基]乙氧基]己基氨基]-1-羟基乙基]-2-(羟基甲基)苯酚)，
披露于WO 2004/037773中的化合物(例如4-[(1R)-2-[6-[4-(3-环戊基磺酰基苯基)丁氧基]己基氨基]-1-羟基乙基]-2-(羟基甲基)苯酚)，
披露于WO 2002/066422中的苯磺酰胺衍生物(例如3-(4-{[6-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基-甲基)苯基]乙基}氨基)-己基]氧基}丁基)苯磺酰胺)，
披露于WO 2002/076933中的甲酰苯胺(例如3-(4-{[6-({(2R)-2-[3-(甲酰氨基)-4-羟基苯基]-2-羟基乙基}氨基)己基]氧基}-丁基)-苯磺酰胺)，
化合物GSK159797、GSK159802、GSK597901、GSK642444或GSK678007，
披露于WO 2004/032921中的吲哚衍生物(例如N-[(2，6-二甲氧基苯基)甲基]-5-[2-[[2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基]氨基]丙基]-1H-吲哚-2-羧酰胺)，
披露于WO 2006/051375中的化合物(例如N-(1-金刚烷基)-2-[3-[(2R)-2-[[(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基]氨基]丙基]苯基]乙酰胺)，
披露于WO 2008/017637中的化合物(例如8-[(1R)-2-[[4-[3-(4-氯苯基)-5-甲基-1，2，4-三唑-1-基]-2-甲基丁-2-基]氨基]-1-羟基乙基]-6-羟基-4H-1，4-苯并噁嗪-3-酮)，
披露于WO 2008/023003中的化合物(例如N-[5-[(1R)-2-[[4-(4，4-二乙基-2-氧代-3，1-苯并噁嗪-1-基)-2-甲基丁-2-基]氨基]-1-羟基乙基]-2-羟基苯基]甲磺酰胺)，
披露于WO 2006/122788和WO 2008/095720中的化合物(例如5-(2-{[6-(2，2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]氨基}-1-羟基乙基)-8-羟基喹啉-2(1H)-酮)，
披露于WO 2008/046598中的化合物(例如5-[(1R)-2-[2-[4-(2，2-二氟-2-苯基乙氧基)苯基]乙基氨基]-1-羟基乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮)，和
披露于WO 2007/124898中的化合物(例如5-(2-[(6-(2-[(2，6-二氯苄基)(甲基)氨基]乙氧基)己基)氨基]-1-羟基乙基)-8-羟基喹啉-2(1H)-酮)。
在本发明的另一个实施方案中，β2-肾上腺素受体激动剂选自：
披露于WO 2008/096111中的N-[2-(二乙基氨基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-3-[2-(萘-1-基)乙氧基]丙酰胺，
披露于WO 2008/096121中的N-[2-(二乙基氨基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-3-[2-(3-氯苯基)乙氧基]丙酰胺，
概述于WO 2008/104776中的7-[(1R)-2-({2-[(3-{[2-(2-氯苯基)乙基]氨基}丙基)硫基]乙基}氨基)-1-羟基乙基]-4-羟基-1，3-苯并噻唑-2(3H)-酮，
披露于WO 2008/106016中的4-羟基-7-[1-羟基-2-(2-{3-[(2-甲氧基-苄基氨基)-甲基]-苯基}-乙基氨基)-乙基]-3H-苯并噻唑-2-酮，或
披露于WO 2008/075026中的N-环己基-3-[2-(3-氟苯基)乙基氨基]-N-[2-[2-(4-羟基-2-氧代-3H-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基氨基]乙基]丙酰胺，
或其任何一种药学上可接受的盐。
在本发明的再一个实施方案中，β2-肾上腺素受体激动剂选自：
N-[2-(二乙基氨基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-3-[2-(萘-1-基)乙氧基]丙酰胺二氢溴化物，
N-[2-(二乙基氨基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-3-[2-(3-氯苯基)乙氧基]丙酰胺二氢溴化物，
7-[(1R)-2-({2-[(3-{[2-(2-氯苯基)乙基]氨基}丙基)硫基]乙基}氨基)-1-羟基乙基]-4-羟基-1，3-苯并噻唑-2(3H)-酮二氢溴化物，
4-羟基-7-[1-羟基-2-(2-{3-[(2-甲氧基-苄基氨基)-甲基]-苯基}-乙基氨基)-乙基]-3H-苯并噻唑-2-酮二氢溴化物，或
N-环己基-3-[2-(3-氟苯基)乙基氨基]-N-[2-[2-(4-羟基-2-氧代-3H-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基氨基]乙基]丙酰胺二D-扁桃酸盐。
MABA化合物是具有毒蕈碱拮抗剂和β2-肾上腺素受体激动剂双重活性的化合物，其实例披露于WO 2004/089892、WO 2004/106333、US2004/0167167、WO 2005/111004、WO 2005/051946、US 2005/0256114、WO2006/023457、WO 2006/023460、US 2006/0223858、US 2006/0223859、WO2007/107828、WO 2008/000483、US 7317102和WO 2008/041095中。
MABA化合物的特定实例包括：
联苯-2-基氨基甲酸1-[2-(4-{[(R)-2-(3-甲酰氨基-4-羟基苯基)-2-羟基乙氨基-2，5-二甲基苯基氨甲酰基)乙基]哌啶-4-基酯，
联苯-2-基氨基甲酸1-[2-(2-氯-4-{[(R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙氨基]甲基}-5-甲氧基苯基氨甲酰基)乙基]哌啶-4-基酯的琥珀酸盐，
联苯-2-基氨基甲酸1-(9-[(R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-5-基)乙基氨基]壬基}哌啶-4-基酯的萘-1，5-二磺酸盐，和
N-{5-[(1R)-2-((2-[4-(2-{3-[(1R)-3-(二异丙基氨基)-1-苯基丙基)-4-羟基苯基}乙氧基)-苯基]乙基}氨基)-1-羟基乙基]-2-羟基苯基}甲磺酰胺(任选为其琥珀酸盐的形式)。
可用于本发明的药物产品中的毒蕈碱拮抗剂的实例包括：
阿地溴铵，
甘罗溴铵(诸如R，R-，R，S-，S，R-或S，S-甘罗溴铵)，
氧托溴铵，
哌仑西平，
替仑西平，
噻托溴铵，
darotropium((1R，3R，5S)-3-(2-氰基-2，2-二苯基乙基)-8，8-二甲基-8-氮鎓二环[3，2，1]辛烷溴化物)，
3(R)-(2-羟基-2，2-二(噻吩-2-基)乙酰氧基)-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物(参见WO 01/04118)，
3(R)-1-苯乙基-3-(9H-呫吨-9-羰基氧基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物，
(3R)-3-[(2S)-2-环戊基-2-羟基-2-(噻吩-2-基)乙酰氧基]-1-(2-苯氧基乙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]actane溴化物(参见WO 01/04118)，
披露于WO 2009/139708中的((R)-3-(1-苯基-环庚烷羰基氧基)-1-(吡啶-2-基氨甲酰基甲基)-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷盐，例如溴化物，和
季铵盐，诸如[2-((S)-环己基-羟基-苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-二甲基-(3-苯氧基-丙基)-铵盐、[2-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-二甲基-(3-苯氧基-丙基)-铵盐、[2-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-二甲基-(2-苯乙基氧基-乙基)-铵盐、[2-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-[3-(3，4-二氯-苯氧基)-丙基]二甲基-铵盐、[2-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-[2-(3，4-二氯-苯甲氧基)-乙基]-二甲基-铵盐或[2-(4-氯-苯甲氧基)-乙基]-[2-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-二甲基-铵盐或(R)-1-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-3-((S)-2-苯基-2-(哌啶-1-基)-丙酰氧基)-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷，其中抗衡离子是，例如氯、溴、硫酸根、甲磺酸根、苯磺酸根(苯磺酸盐)、甲苯磺酸根(甲苯磺酸盐)、萘二磺酸根(萘二磺酸盐)、半-萘二磺酸根(半萘二磺酸盐)、磷酸根、乙酸根、柠檬酸根、乳酸根、酒石酸根、甲磺酸根、马来酸根、富马酸根或琥珀酸根离子。
从例如WO 2009/001132中可以知晓p38激酶抑制剂。描述于WO2009/001132中的一种这样的化合物是N-环丙基-3-氟-4-甲基-5-[3-[[1-[2-[2-(甲基氨基)乙氧基]苯基]环丙基]氨基]-2-氧代-1(2H)-吡嗪基]-苯甲酰胺和其药学上可接受的盐。
适合的N-环丙基-3-氟-4-甲基-5-[3-[[1-[2-[2-(甲基氨基)乙氧基]苯基]环丙基]氨基]-2-氧代-1(2H)-吡嗪基]-苯甲酰胺盐是，例如盐酸盐、氢溴酸盐、三氟乙酸盐、硫酸盐、磷酸盐、乙酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、丙酮酸盐、琥珀酸盐、草酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、重硫酸盐、苯磺酸盐、乙磺酸盐、丙二酸盐、昔萘酸盐、抗坏血酸盐、油酸盐、烟酸盐、糖精盐、己二酸盐、甲酸盐、乙醇酸盐、L-乳酸盐、D-乳酸盐、天冬氨酸盐、苹果酸盐、L-酒石酸盐、D-酒石酸盐、硬脂酸盐、2-糠酸盐、3-糠酸盐、萘二磺酸盐(萘-1，5-二磺酸盐或萘-1-(磺酸)-5-磺酸盐)、乙二磺酸盐(乙烷-1，2-二磺酸盐或乙烷-1-(磺酸)-2-磺酸盐)、羟乙基磺酸盐(2-羟基乙基磺酸盐)、2-均三甲基苯磺酸盐、2-萘磺酸盐、2，5-二氯苯磺酸盐、D-扁桃酸盐、L-扁桃酸盐、肉桂酸盐、苯甲酸盐、己二酸盐、乙磺酸盐、丙二酸盐、
Figure BDA0000116049120000091
酸盐(2-均三甲基苯磺酸盐)、萘磺酸盐(2-萘磺酸盐)、樟脑磺酸盐(樟脑-10-磺酸盐，例如(1S)-(+)-10-樟脑磺酸盐)、甲酸盐、谷氨酸盐、戊二酸盐、羟乙酸盐、马尿酸盐(2-(苯甲酰基氨基)乙酸盐)、乳清酸盐、xylate(对二甲苯-2-磺酸盐)、扑酸盐(2，2′-二羟基-1，1′-二萘基甲烷-3，3′-二羧酸盐)、棕榈酸盐或糠酸盐。为避免混淆，应当理解盐可以以不同的化学计量存在，例如但不限于半-、单-和二-化学计量，并且本发明涵盖所有这样的形式。
中性白细胞弹性蛋白酶抑制剂是例如6-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-5-甲基-3-氧代-4-(3-三氟甲基-苯基)-3，4-二氢-吡嗪-2-羧酸乙酰胺(WO2007/129963)。
磷酸二酯酶PDE4抑制剂在本领域是已知的，并且包括例如6-氟-N-((1s，4s)-4-(6-氟-2，4-二氧代-1-(4′-(哌嗪-1-基甲基)-联苯-3-基)-1，2-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-3(4H)-基)环己基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酰胺(披露于WO2008/084223中)或其药学上可接受的盐，例如(1S)-(+)-10-樟脑磺酸或三盐酸盐；以及6-氟-N-((1s，4s)-4-(6-氟-2，4-二氧代-1-(4′-(哌嗪-1-基甲基)-联苯-3-基)-1，2-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-3(4H)-基)环己基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酰胺(披露于国际专利申请PCT/GB2008/000061中)或其药学上可接受的盐诸如(1S)-(+)-10-樟脑磺酸盐。
IKK2激酶抑制剂是例如2-{[2-(2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羰基]-氨基}-3-(苯基-吡啶-2-基-氨基)-丙酸或披露于WO 01/58890、WO03/010158、WO 03/010163、WO 04/063185或WO 04/063186中的化合物。
非甾体糖皮质激素受体(GR)激动剂是例如披露于WO 2008/076048中的化合物，例如2，2，2-三氟-N-[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧基苯基)丙-2-基]乙酰胺、N-[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(4-甲基磺酰基苯基)丙-2-基]-2-羟基-乙酰胺、N-[(1R*，2S*)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙-2-基]环丙烷羧酰胺、(2S)-N-[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-苯基-丙-2-基]-2-羟基-丙酰胺、2，2，2-三氟-N-[(2S*，3S*)-3-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-4-苯氧基-丁-2-基]乙酰胺、N′-[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧基苯基)丙-2-基]-N-丙-2-基-草酰胺或其药学上可接受的盐。
在本发明的一个优选方面，第二活性成分选自：
N-[2-(二乙基氨基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-3-(2-(萘-1-基)乙氧基)丙酰胺，
(3R)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-3-{[(2S)-2-苯基-2-(哌啶-1-基)丙酰基]氧基}-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷，
(3R)-1-[2-氧代-2-(吡啶-2-基氨基)乙基]-3-{[(1-苯基环庚基)羰基]氧基}-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷，
N-环丙基-3-氟-4-甲基-5-{3-[(1-{2-[2-(甲基氨基)乙氧基]苯基}环丙基)氨基]-2-氧代吡嗪-1(2H)-基}苯甲酰胺，
N-环己基-N-(2-{[2-(5-羟基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-8-基)乙基]氨基}乙基)-3-{2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]乙氧基}丙酰胺，
N-环己基-N3-[2-(3-氟苯基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨酰胺，
或其药学上可接受的盐。
所有上述第二种以及下列等等活性成分可以为溶剂化物例如水合物的形式。
活性成分可以通过以溶液、混悬液、气雾剂或干粉制剂的形式口服给药从而递送至肺和/或气道。这些剂型将会通常包括一种或多种药学上可接受的赋形剂，其可以选自例如辅料、载体、粘合剂、润滑剂、稀释剂、稳定剂、缓冲剂、乳化剂、粘度调节剂、表面活性剂、防腐剂、调味剂或着色剂。这样的赋形剂的实例描述于Handbook of Pharmaceutical Excipients(第五版，2005，由Ray C.Rowe、Paul J.Sheskey和Sian C.Owen编辑，由AmericanPharmaceutical Association and Pharmaceutical Press出版)。本发明的活性成分也可以通过使用常规的全身剂型口服或胃肠外(例如静脉、皮下、肌内或关节内)给药，诸如片剂、胶囊剂、丸剂、散剂、水或油溶液或混悬液、乳剂和可注射无菌水或油溶液或混悬液。本领域的技术人员将会理解，最适当的给药活性成分的方法取决于多种因素。
应理解，根据本发明给药的每种活性成分的治疗剂量将会随所使用的特定活性成分、活性成分给药的方式及所要治疗的病症或障碍而变化。
在本发明的一个实施方案中，第一活性成分通过吸入给药。当通过吸入给药时，通常第一活性成分的剂量将会在0.1微克(μg)至5000μg、0.1至1000μg、0.1至500μg、0.1至100μg、0.1至50μg、0.1至5μg、5至5000μg、5至1000μg、5至500μg、5至100μg、5至50μg、5至10μg、10至5000μg、10至1000μg、10至500μg、10至100μg、10至50μg、20至5000μg、20至1000μg、20至500μg、20至100μg、20至50μg、50至5000μg、50至1000μg、50至500μg、50至100μg、100至5000μg、100至1000μg或100至500μg的范围内。通常每日给药所述剂量1至4次、方便的是每日1或2次，且最方便的是每日1次。
在本发明的一个实施方案中，第二活性成分通过吸入给药。当通过吸入给药时，通常第二活性成分的剂量将会在0.1微克(μg)至5000μg、0.1至1000μg、0.1至500μg、0.1至100μg、0.1至50μg、0.1至5μg、5至5000μg、5至1000μg、5至500μg、5至100μg、5至50μg、5至10μg、10至5000μg、10至1000μg、10至500μg、10至100μg、10至50μg、20至5000μg、20至1000μg、20至500μg、20至100μg、20至50μg、50至5000μg、50至1000μg、50至500μg、50至100μg、100至5000μg、100至1000μg或100至500μg的范围内。通常每日给药所述剂量1至4次、方便的是每日1或2次，且最方便的是每日1次。
在另一个实施方案中，本发明提供了药物产品，其中第一活性成分与第二活性成分的摩尔比为从1∶1000至1000∶1，诸如从1∶100至100∶1，例如从1∶50至50∶1，例如1∶20至20∶1。
在一个优选的实施方案中，所述药物产品包含第一活性成分，其为呋喃-2-羧酸(1R，3aS，3bS，10aR，10bS，11S，12aS)-1-{[(氰甲基)硫基]羰基}-7-(4-氟苯基)-11-羟基-10a，12a-二甲基-1，2，3，3a，3b，4，5，7，10，10a，10b，11，12，12a-十四氢环戊二烯并[5，6]萘并[1，2-f]吲唑-1-基酯；选自β2肾上腺素受体激动剂、双重β2肾上腺素受体激动剂/M3受体拮抗剂、毒蕈碱拮抗剂、p38激酶抑制剂、中性白细胞弹性蛋白酶抑制剂、磷酸二酯酶PDE4抑制剂、IKK2激酶抑制剂或非甾体糖皮质激素受体激动剂的第二活性成分；以及一种或多种药学上可接受的赋形剂，配制所述药物产品用于吸入给药。
在另一个优选的实施方案中，所述药物产品包含第一活性成分，其为呋喃-2-羧酸(1R，3aS，3bS，10aR，10bS，11S，12aS)-1-{[(氰甲基)硫基]羰基}-7-(4-氟苯基)-11-羟基-10a，12a-二甲基-1，2，3，3a，3b，4，5，7，10，10a，10b，11，12，12a-十四氢环戊二烯并[5，6]萘并[1，2-f]吲唑-1-基酯；选自β2肾上腺素受体激动剂、双重β2肾上腺素受体激动剂/M3受体拮抗剂或毒蕈碱拮抗剂的第二活性成分；以及一种或多种药学上可接受的赋形剂，配制所述药物产品用于吸入给药。
在另一个优选的实施方案中，将每种用于同时、相继或分开给药的第一和第二活性成分的制剂配制用于吸入给药。
可以利用加压计量吸入装置(pMDI)、雾化器或干粉吸入装置通过口服或鼻腔途径吸入给药。
如果使用pMD，可以将第一和/或第二活性成分任选与另外的赋形剂诸如醇(例如乙醇)、表面活性剂、润滑剂或稳定剂一起分散于合适的推进剂中。合适的推进剂包括烃、含氯氟烃或氢氟烷烃(例如七氟烷烃)推进剂或任何这样的推进剂的混合物。优选的推进剂为P134a和P227，其中的每一种可以单独使用或与其它另一种推进剂和/或表面活性剂和/或其它赋形剂组合使用。
如果使用雾化器，将会典型地将第一和/或第二活性成分制成水混悬液或者优选地含有或不含合适的pH和/或张力调节剂的溶液。
干粉吸入装置可用于单独或与药学上可接受的载体(诸如乳糖)组合给药活性成分，在后一种情况下，为细碎粉末或有序混合物的形式。干粉吸入装置可以是“被动的(passive)”或呼吸致动的(breath-actuated)，或干粉吸入装置可以是“主动的(active)”，其中粉末通过某种机理(不是患者吸入)得到分散，例如通过压缩空气的内部供应得到分散。目前，有三种类型的被动式干粉吸入器是可得的：单剂量、多单位剂量或多剂量(贮器)吸入器。在单剂量装置中，通常以明胶胶囊形式提供了分开的剂量，并且在使用前必须装载到吸入器中，其实例包括(Aventis)、
Figure BDA0000116049120000132
(Glaxo SmithKline)、AeroliserTM(Novartis)、
Figure BDA0000116049120000133
(Boehringer)和Eclipse(Aventis)装置。多单位剂量吸入器包含多个单独包装的剂量，或者是作为多个明胶胶囊或者是在泡罩(blisters)中，其实例包括
Figure BDA0000116049120000134
(GlaxoSmithKline)、(GlaxoSmithKline)、
Figure BDA0000116049120000136
(Boehringer)和
Figure BDA0000116049120000137
(Boehringer)装置。在多剂量装置中，药物储存在从中量取分开剂量的整装散剂(bulkpowder)贮器中，其实例包括
Figure BDA0000116049120000138
(AstraZeneca)、
Figure BDA0000116049120000139
(Orion)、
Figure BDA00001160491200001310
(ASTA Medica)、
Figure BDA00001160491200001311
(Innovata Biomed)和
Figure BDA00001160491200001312
(Chiesi)装置。
因此，本发明还提供了干粉吸入装置，特别是多剂量单位的干粉吸入装置，含有上文中所描述的药物产品。
本发明的药物产品可用于治疗呼吸道疾病如气道阻塞性疾病，包括：哮喘，包括支气管哮喘、变应性哮喘、内源性哮喘、外源性哮喘、运动诱发性哮喘、药物诱发性(包括阿司匹林和NSAID诱发的)哮喘和粉尘诱发性哮喘，既包括间歇性的又包括持续性的，以及各种严重度的哮喘，及其它原因引起的气道高反应性；慢性阻塞性肺病(COPD)；支气管炎，包括传染性支气管炎和嗜酸性支气管炎和慢性支气管炎；肺气肿；支气管扩张；囊性纤维化；结节病；农民肺及相关疾病；超敏感性肺炎；肺纤维化，包括隐原性纤维化肺泡炎、特发性间质性肺炎、抗肿瘤治疗和慢性感染(包括结核病和曲霉病及其它真菌感染)并发的纤维化；肺移植的并发症；肺血管的血管炎和血栓形成疾病及肺动脉高压；镇咳活性，包括治疗与气道炎症和分泌情况相关的慢性咳嗽，以及医源性咳嗽；急慢性鼻炎，包括药物性鼻炎及血管运动性鼻炎；常年性(perennial)和季节性变应性鼻炎，包括神经性鼻炎(花粉症)；鼻息肉病；急性病毒感染，包括普通感冒和由呼吸道合胞病毒、流行性感冒、冠状病毒(包括SARS)和腺病毒引起的感染。
相应地，本发明还提供了如上文中定义的用于治疗的药物产品。
在本说明书的上下文中，除非有特定的相反指示，术语“治疗”也包括“预防”。术语“治疗的”和“治疗上”应当相应地进行解释。
预防被认为与经受所述疾病或病症的先前发作的人员的治疗特别有关，或被认为与面临所述疾病或病症的增加危险之中的人员的治疗特别有关。面临发展具体疾病或病症的危险之中的人员，通常包括具有该疾病或病症的家族史的人员，或已经通过遗传学试验或筛选确定为对特别易于发展该疾病或病症的人员。
本发明还提供了第一和第二活性成分，在制备用于治疗呼吸系统疾病，特别是慢性阻塞性肺病、哮喘、鼻炎、肺气肿或支气管炎的药物或药物产品中的用途，其中第一活性成分为呋喃-2-羧酸(1R，3aS，3bS，10aR，10bS，11S，12aS)-1-{[(氰甲基)硫基]羰基}-7-(4-氟苯基)-11-羟基-10a，12a-二甲基-1，2，3，3a，3b，4，5，7，10，10a，10b，11，12，12a-十四氢环戊二烯并[5，6]萘并[1，2-f]吲唑-1-基酯，第二活性成分为β2肾上腺素受体激动剂、双重β2肾上腺素受体激动剂/M3受体拮抗剂、毒蕈碱拮抗剂、p38激酶抑制剂、中性白细胞弹性蛋白酶抑制剂、磷酸二酯酶PDE4抑制剂、IKK2激酶抑制剂或非甾体糖皮质激素受体激动剂。
一个实施方案中，本发明提供了第一和第二活性成分在制备用于治疗呼吸系统疾病，特别是慢性阻塞性肺病、哮喘、鼻炎、肺气肿或支气管炎的药物或药物产品中用途，其中第一活性成分为呋喃-2-羧酸(1R，3aS，3bS，10aR，10bS，11S，12aS)-1-{[(氰甲基)硫基]羰基}-7-(4-氟苯基)-11-羟基-10a，12a-二甲基-1，2，3，3a，3b，4，5，7，10，10a，10b，11，12，12a-十四氢环戊二烯并[5，6]萘并[1，2-f]吲唑-1-基酯，第二活性成分为β2肾上腺素受体激动剂、双重β2肾上腺素受体激动剂/M3受体拮抗剂或毒蕈碱拮抗剂。
本发明还提供了治疗呼吸系统疾病的方法，其包括同时、相继或分开给予需要其的患者：
(a)如上面所定义的治疗有效剂量的第一活性成分；以及
(b)如上面所定义的治疗有效剂量的第二活性成分。
具体实施方式
实施例1
对人类外周血单核细胞中脂多糖(LPS)诱导的TNFα产生的抑制
将从人中分离的外周血单核细胞(PBMCs)与一定浓度范围的GR激动剂呋喃-2-羧酸(1R，3aS，3bS，10aR，10bS，11S，12aS)-1-{[(氰甲基)硫基]羰基}-7-(4-氟苯基)-11-羟基-10a，12a-二甲基-1，2，3，3a，3b，4，5，7，10，10a，10b，11，12，12a-十四氢环戊二烯并[5，6]萘并[1，2-f]吲唑-1-基酯(化合物A)单独或在一定浓度范围的具有不同药理活性的第二种化合物的存在下在37℃预孵育45分钟。在预孵育阶段之后，将细胞与LPS(5ng/mL)在37℃孵育18hr从而诱导TNFα的合成。总测定体积为200μL。在孵育阶段的最后，用AlphaLISA(PerkinElmer)对10μL的以1∶5稀释的培养基上清液进行分析以确定释放的TNFα的量。用EnVision Alphareader检测荧光。用非线性曲线拟合程序中的4-参数逻辑方程拟合抑制曲线，并以pIC50值表达活性。在该系列的实验中，对化合物A单独测试得到的对LPS诱导的TNFα从人PBMC中产生的抑制的pIC50值为9.15±0.09(n＝7exp)。
在下面所述的特定的实验系列中，化合物A与下表中的化合物B至J中的每种进行了组合测试。在表中，每种示例性化合物的化学结构与在本说明书中使用的化学名称一起进行描述以表明化合物母体的结构。
Figure BDA0000116049120000161
Figure BDA0000116049120000171
Figure BDA0000116049120000181
化合物A与化合物B至J中的每种组合所实现的pIC50值和最大抑制示于下表1至9中。在每个表中，数据表示使用来自健康血液供体(n＝2)中的PBMC的两个单独实验的平均值。
表1.化合物A与化合物B的组合
 化合物   浓度(μM)   化合物A的pIC50   1000nM时的％抑制
 化合物B   1   9.1   83.8
 化合物B   0.1   9.0   82.5
 化合物B   0.01   9.1   81.6
 化合物B   0.001   9.6   76.6
 化合物B   0.0001   9.2   74.8
 化合物B   0.00001   9.2   74.2
 化合物B   0.000001   9.1   76.5
 化合物B   0   9.2   76.7
表2.化合物A与化合物C的组合
 化合物   浓度(μM)   化合物A的pIC50   1000nM时的％抑制
 化合物C   1   9.4   72.1
 化合物C   0.1   9.1   75.3
 化合物C   0.01   9.2   73.2
 化合物C   0.001   9.7   73.2
 化合物C   0.0001   9.3   70.9
 化合物C   0.00001   9.3   72.2
 化合物C   0.000001   9.1   73.4
 化合物C   0   9.2   73.3
表3.化合物A与化合物D的组合
 化合物   浓度(μM)   化合物A的pIC50   1000nM时的％抑制
 化合物D   1   9.2   71.9
 化合物D   0.1   9.2   71.6
 化合物D   0.01   9.3   71.2
 化合物D   0.001   9.6   70.5
 化合物D   0.0001   9.2   71.2
 化合物D   0.00001   9.4   71
 化合物D   0.000001   9.1   71.1
 化合物D   0   9.3   71.5
表4.化合物A与化合物E的组合
 化合物   浓度(μM)   化合物A的pIC50   1000nM时的％抑制
 化合物E   1   9.2   99.4
 化合物E   0.1   9.6   99.1
 化合物E   0.01   9.1   96.7
 化合物E   0.001   9.2   80.2
 化合物E   0.0001   9.1   73.6
 化合物E   0.00001   9.3   72.4
 化合物E   0.000001   9.1   73.4
 化合物E   0   9.1   74.3
表5.化合物A与化合物F的组合
 化合物   浓度(μM)   化合物A的pIC50   1000nM时的％抑制
 化合物F   1   9.0   78.6
 化合物F   0.1   9.0   77.8
 化合物F   0.01   9.2   78
 化合物F   0.001   9.4   74.6
 化合物F   0.0001   9.2   68.4
 化合物F   0.00001   9.2   68.3
 化合物F   0.000001   9.3   67.9
 化合物F   0   9.3   68.9
表6.化合物A与化合物G的组合
 化合物   浓度(μM)   化合物A的pIC50   1000nM时的％抑制
 化合物G   1   8.7   79.5
 化合物G   0.1   8.8   79.6
 化合物G   0.01   8.8   78.0
 化合物G   0.001   9.0   75.4
 化合物G   0.0001   9.1   70.9
 化合物G   0.00001   9.0   69.9
 化合物G   0.000001   8.9   69.8
 化合物G   0   9.2   71.8
表7.化合物A与化合物H的组合
 化合物   浓度(μM)   化合物A的pIC50   1000nM时的％抑制
 化合物H  1   8.5   74.6
 化合物H  0.1   8.4   74.9
 化合物H  0.01   8.5   73.4
 化合物H  0.001   8.6   67.9
 化合物H  0.0001   8.6   62.4
 化合物H  0.00001   8.5   59.9
 化合物H  0.000001   8.4   62.8
 化合物H  0   8.9   63.0
表8.化合物A与化合物I的组合
 化合物   浓度(μM)   化合物A的pIC50   1000nM时的％抑制
 化合物I   1   8.4   72.7
 化合物I   0.1   8.3   72.5
 化合物I   0.01   8.3   71.3
 化合物I   0.001   8.3   64.1
 化合物I   0.0001   8.6   56.5
 化合物I   0.00001   8.7   59.5
 化合物I   0.000001   8.3   59.4
 化合物I   0   8.6   59.6
表9.化合物A与化合物J的组合
 化合物   浓度(μM)   化合物A的pIC50   1000nM时的％抑制
 化合物J   1   8.7   53.9
 化合物J   0.1   8.6   51.9
 化合物J   0.01   8.5   51.0
 化合物J   0.001   8.5   53.9
 化合物J   0.0001   8.4   49.2
 化合物J   0.00001   8.4   51.7
 化合物J   0.000001   8.1   57.4
 化合物J   0   8.4   51.8

Claims (14)

1.药物产品，包含第一活性成分，其为呋喃-2-羧酸(1R，3aS，3bS，10aR，10bS，11S，12aS)-1-{[(氰甲基)硫基]羰基}-7-(4-氟苯基)-11-羟基-10a，12a-二甲基-1，2，3，3a，3b，4，5，7，10，10a，10b，11，12，12a-十四氢环戊二烯并[5，6]萘并[1，2-f]吲唑-1-基酯；选自β2肾上腺素受体激动剂、双重β2肾上腺素受体激动剂/M3受体拮抗剂、毒蕈碱拮抗剂、p38激酶抑制剂、中性白细胞弹性蛋白酶抑制剂、磷酸二酯酶PDE4抑制剂、IKK2激酶抑制剂或非甾体糖皮质激素受体激动剂的第二活性成分；以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。
2.如权利要求1所述的药物产品，其为适合于吸入给药的形式。
3.干粉吸入装置，其含有如权利要求1或权利要求2所述的药物产品。
4.如权利要求3所述的干粉吸入装置，其为多单位剂量的干粉吸入装置。
5.药物产品，包含第一活性成分的制剂，所述第一活性成分为呋喃-2-羧酸(1R，3aS，3bS，10aR，10bS，11S，12aS)-1-{[(氰甲基)硫基]羰基}-7-(4-氟苯基)-11-羟基-10a，12a-二甲基-1，2，3，3a，3b，4，5，7，10，10a，10b，11，12，12a-十四氢环戊二烯并[5，6]萘并[1，2-f]吲唑-1-基酯，和选自β2肾上腺素受体激动剂、双重β2肾上腺素受体激动剂/M3受体拮抗剂、毒蕈碱拮抗剂、p38激酶抑制剂、中性白细胞弹性蛋白酶抑制剂、磷酸二酯酶PDE4抑制剂、IKK2激酶抑制剂或非甾体糖皮质激素受体激动剂的第二活性成分的制剂，其中所述制剂同时、相继或分开给予需要其的患者。
6.如权利要求5所述的药物产品，其中第一和第二活性成分的制剂各自为适合于吸入给药的形式。
7.如前述权利要求中任一项所述的药物产品，其用于治疗慢性阻塞性肺病、哮喘、鼻炎、肺气肿或支气管炎。
8.如前述权利要求中任一项所述的药物产品，其中第二活性成分选自：
N-[2-(二乙基氨基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-3-(2-(萘-1-基)乙氧基)丙酰胺、
(3R)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-3-{[(2S)-2-苯基-2-(哌啶-1-基)丙酰基]氧基}-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷、
(3R)-1-[2-氧代-2-(吡啶-2-基氨基)乙基]-3-{[(1-苯基环庚基)羰基]氧基}-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷、
N-环丙基-3-氟-4-甲基-5-{3-[(1-{2-[2-(甲基氨基)乙氧基]苯基}环丙基)氨基]-2-氧代吡嗪-1(2H)-基}苯甲酰胺、
N-环己基-N-(2-{[2-(5-羟基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-8-基)乙基]氨基}乙基)-3-{2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]乙氧基}丙酰胺、
N-环己基-N3-[2-(3-氟苯基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨酰胺、
或其药学上可接受的盐。
9.第一和第二活性成分在制备用于治疗呼吸系统疾病的药物中的用途，其中第一活性成分为呋喃-2-羧酸(1R，3aS，3bS，10aR，10bS，11S，12aS)-1-{[(氰甲基)硫基]羰基}-7-(4-氟苯基)-11-羟基-10a，12a-二甲基-1，2，3，3a，3b，4，5，7，10，10a，10b，11，12，12a-十四氢环戊二烯并[5，6]萘并[1，2-f]吲唑-1-基酯，第二活性成分为β2肾上腺素受体激动剂、双重β2肾上腺素受体激动剂/M3受体拮抗剂、毒蕈碱拮抗剂、p38激酶抑制剂、中性白细胞弹性蛋白酶抑制剂、磷酸二酯酶PDE4抑制剂、IKK2激酶抑制剂或非甾体糖皮质激素受体激动剂。
10.如权利要求9所述的用途，其中第二活性成分选自：
N-[2-(二乙基氨基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-3-(2-(萘-1-基)乙氧基)丙酰胺、
(3R)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-3-{[(2S)-2-苯基-2-(哌啶-1-基)丙酰基]氧基}-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷、
(3R)-1-[2-氧代-2-(吡啶-2-基氨基)乙基]-3-{[(1-苯基环庚基)羰基]氧基}-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷、
N-环丙基-3-氟-4-甲基-5-{3-[(1-{2-[2-(甲基氨基)乙氧基]苯基}环丙基)氨基]-2-氧代吡嗪-1(2H)-基}苯甲酰胺、
N-环己基-N-(2-{[2-(5-羟基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-8-基)乙基]氨基}乙基)-3-{2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]乙氧基}丙酰胺、
N-环己基-N3-[2-(3-氟苯基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨酰胺、
或其药学上可接受的盐。
11.治疗呼吸系统疾病的方法，其包括同时、相继或分开给予需要其的患者：
(a)治疗有效剂量的第一活性成分，其为呋喃-2-羧酸(1R，3aS，3bS，10aR，10bS，11S，12aS)-1-{[(氰甲基)硫基]羰基}-7-(4-氟苯基)-11-羟基-10a，12a-二甲基-1，2，3，3a，3b，4，5，7，10，10a，10b，11，12，12a-十四氢环戊二烯并[5，6]萘并[1，2-f]吲唑-1-基酯；和
(b)治疗有效剂量的第二活性成分，选自β2肾上腺素受体激动剂、双重β2肾上腺素受体激动剂/M3受体拮抗剂、毒蕈碱拮抗剂、p38激酶抑制剂、中性白细胞弹性蛋白酶抑制剂、磷酸二酯酶PDE4抑制剂、IKK2激酶抑制剂或非甾体糖皮质激素受体激动剂。
12.如权利要求11所述的方法，其中第二活性成分选自：
N-[2-(二乙基氨基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-3-(2-(萘-1-基)乙氧基)丙酰胺、
(3R)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-3-{[(2S)-2-苯基-2-(哌啶-1-基)丙酰基]氧基}-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷、
(3R)-1-[2-氧代-2-(吡啶-2-基氨基)乙基]-3-{[(1-苯基环庚基)羰基]氧基}-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷、
N-环丙基-3-氟-4-甲基-5-{3-[(1-{2-[2-(甲基氨基)乙氧基]苯基}环丙基)氨基]-2-氧代吡嗪-1(2H)-基}苯甲酰胺、
N-环己基-N-(2-{[2-(5-羟基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-8-基)乙基]氨基}乙基)-3-{2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]乙氧基}丙酰胺、
N-环己基-N3-[2-(3-氟苯基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨酰胺、
或其药学上可接受的盐。
13.试剂盒，包含第一活性成分的制剂，所述第一活性成分为呋喃-2-羧酸(1R，3aS，3bS，10aR，10bS，11S，12aS)-1-{[(氰甲基)硫基]羰基}-7-(4-氟苯基)-11-羟基-10a，12a-二甲基-1，2，3，3a，3b，4，5，7，10，10a，10b，11，12，12a-十四氢环戊二烯并[5，6]萘并[1，2-f]吲唑-1-基酯，和选自β2肾上腺素受体激动剂、双重β2肾上腺素受体激动剂/M3受体拮抗剂、毒蕈碱拮抗剂、p38激酶抑制剂、中性白细胞弹性蛋白酶抑制剂、磷酸二酯酶PDE4抑制剂、IKK2激酶抑制剂或非甾体糖皮质激素受体激动剂的第二活性成分的制剂，以及用于将所述制剂同时、相继或分开给予需要其的患者的说明书。
14.如权利要求13所述的试剂盒，其中第二活性成分选自：
N-[2-(二乙基氨基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-3-(2-(萘-1-基)乙氧基)丙酰胺、
(3R)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-3-{[(2S)-2-苯基-2-(哌啶-1-基)丙酰基]氧基}-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷、
(3R)-1-[2-氧代-2-(吡啶-2-基氨基)乙基]-3-{[(1-苯基环庚基)羰基]氧基}-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷、
N-环丙基-3-氟-4-甲基-5-{3-[(1-{2-[2-(甲基氨基)乙氧基]苯基}环丙基)氨基]-2-氧代吡嗪-1(2H)-基}苯甲酰胺、
N-环己基-N-(2-{[2-(5-羟基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-8-基)乙基]氨基}乙基)-3-{2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]乙氧基}丙酰胺、
N-环己基-N3-[2-(3-氟苯基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨酰胺、
或其药学上可接受的盐。
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