KR20120022751A - 스테로이드성［３,２?ｃ］피라졸 유도체 및 제２ 제약 활성 화합물을 포함하는 제약 조성물 - Google Patents

스테로이드성［３,２?ｃ］피라졸 유도체 및 제２ 제약 활성 화합물을 포함하는 제약 조성물 Download PDF

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프랑크 부르캄프
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아스트라제네카 아베
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Abstract

본 발명은 (1) (1R,3aS,3bS,10aR,10bS,11S,12aS)1-{[(시아노메틸)술파닐]카르보닐}-7-(4-플루오로페닐)-11-히드록시-10a,12a-디메틸-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-테트라데카히드로시클로펜타[1,2-f]인다졸-1-일 푸란-2-카르복실레이트 및 (2) '베타'2 아드레날린수용체 효능제, 이중 '베타'2 아드레날린수용체 효능제/M3 수용체 길항제 또는 무스카린 길항제를 조합으로 포함하는 제약 생성물 및 호흡기 질환의 치료에서의 상기 생성물의 용도를 제공한다.

Description

스테로이드성［３,２?Ｃ］피라졸 유도체 및 제２ 제약 활성 화합물을 포함하는 제약 조성물 {PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING A STEROIDAL[3,2-C]PYRAZOLE DERIVATIVE AND A SECOND PHARMACEUTICALLY ACTIVE COMPOUND}
본 발명은 호흡기 질환 (예를 들면, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD) 또는 천식)의 치료에 사용되는 2개 이상의 제약상 활성 물질의 조합물에 관한 것이다.
폐의 본질적인 기능은 허약한 조직이 오염물질, 미생물, 알레르겐 및 발암물질을 포함하는 환경에 막대하게 노출되는 것을 요구한다. 생활방식의 선택 및 유전적 조성의 상호작용에 기인하는 숙주 인자는, 이 노출에의 반응에 영향을 준다. 폐의 손상 또는 감염은 광범위한 호흡기계 질환 (또는 호흡기 질환)을 일으킨다. 수많은 이들 질환은 공중 위생에 매우 중요하다. 호흡기 질환은 급성 폐 손상, 급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 직업성 폐 질환, 폐암, 결핵, 섬유증, 진폐증, 폐렴, 기종, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD) 및 천식을 포함한다.
호흡기 질환 중 가장 흔한 질환은 천식이다. 천식은 일반적으로 간헐적인 기도 폐쇄로 인한 임상 증상이 있는 기도의 염증성 장애로 정의된다. 이는 임상적으로 천명의 발작, 호흡곤란 및 기침으로 특징지어진다. 이는 유병률 및 중증도가 증가하는 것으로 나타나는 만성 무기력 장애이다. 선진국 인구의 15%의 소아 및 5%의 성인이 천식을 앓고 있는 것으로 추정된다. 따라서 요법은 정상 생활이 가능하도록 증상을 조절하고, 동시에 근본적인 염증의 치료의 기반을 제공하는데 목표를 두어야 한다.
COPD는 정상적인 호흡을 방해할 수 있는 거대 군의 폐 질환을 가리키는 용어이다. 현재의 임상 지침은 COPD를 완전하게 원상회복되지 않는 기도 제한에 의해 특징지어지는 질환 상태로 정의한다. 기도 제한은 대개 진행성이고 또한 유해 입자 및 가스에 대한 폐의 비정상적 염증성 반응과 연관된다. 이러한 입자 및 가스의 원인이 되는 가장 중요한 근원은, 적어도 서양에서는, 담배 연기이다. COPD 환자는 기침, 숨참 및 가래의 과잉 생성을 포함하는 다양한 증상을 갖고; 이러한 증상은 호중구, 대식세포 및 상피성 세포를 포함하는 수많은 세포 구획의 기능 이상으로부터 발생한다. COPD에 포함되는 2개의 가장 중요한 상태는 만성 기관지염 및 기종이다.
만성 기관지염은 점액의 증가된 생성 및 다른 변화를 일으키는 기관지의 장기적인 염증이다. 환자의 증상은 기침 및 가래의 객출이다. 만성 기관지염은 더 잦고 심한 호흡성 감염, 기관지의 협착 및 전색, 호흡의 어려움 및 장애로 이어질 수 있다.
기종은 치조 및/또는 가장 작은 기관지의 양쪽 끝에 영향을 주는 만성 폐 질환이다. 폐는 탄력을 잃고, 따라서 폐의 이 부위들은 확장된다. 이들 확장된 부위는 안 좋은 공기를 가두고, 이를 맑은 공기로 효과적으로 교환하지 못한다. 이는 호흡이 어려워지는 결과로 이어지고 혈액으로 충분한 산소가 운반되지 못하는 결과로 이어질 수 있다. 기종이 있는 환자의 두드러진 증상은 숨참이다.
호흡기 질환의 치료에 사용되는 치료제는 코르티코스테로이드를 포함한다. 코르티코스테로이드 (글루코코르티코스테로이드 또는 글루코코르티코이드로도 알려짐)는 강한 항염증제이다. 이들의 정확한 작용 기전은 확실하지 않지만, 코르티코스테로이드 치료의 최종 결과는 기관지 점막하층으로의 염증성 세포의 수, 활성 및 이동의 감소이고, 이로 인해 기도 반응성의 감소로 이어진다.
코르티코스테로이드는 또한 기관지 상피 내층의 흘림의 감소, 혈관 투과성 및 점액 분비를 야기할 수 있다. 코르티코스테로이드 치료는 중요한 이득을 줄 수 있지만, 이들 제제의 효능은 종종, 특히 COPD에서는, 만족스러운 것과는 거리가 멀다. 게다가, 스테로이드의 사용이 치료적 효과로 이어질 수 있지만, 정기적 투여와 연관될 수 있는 원하지않는 부작용의 발생 및 중증도를 최소화하기 위해 스테로이드를 낮은 투여량으로 사용할 수 있는 것이 바람직하다. 최근 연구는 또한 호흡기 질환을 앓고 있는 환자들 사이에서 스테로이드 내성의 취득의 문제를 강조하였다. 예를 들면, 천식이 있는 흡연자는 단기간의 코르티코스테로이드 흡입 요법에 무감각한 것으로 밝혀졌지만, 높은 투여량의 흡입 코르티코스테로이드로는 흡연자 및 비-흡연자 사이의 반응의 차이가 감소되는 것으로 나타났다. (문헌 [Tomlinson et al., Thorax 2005; 60:282-287]).
호흡기 질환의 치료에 사용되는 치료제의 추가의 클래스는 기관지확장제이다. 기관지확장제는 기관지 평활근의 이완, 기도 폐쇄의 감소, 폐 과다팽창의 감소 및 숨참의 감소를 통해 호흡기 질환의 증상을 경감시키는데 사용될 수 있다. 임상 용도의 기관지확장제의 종류에는 β2 아드레날린수용체 효능제, 무스카린 수용체 길항제 및 메틸크잔틴이 포함된다. 기관지확장제는 주로 증상의 완화를 위해 처방되고 호흡기 질환의 자연적 병력을 바꾸는 것으로는 여겨지지 않는다.
β2 아드레날린수용체 효능제 및 코르티코스테로이드를 포함하는 조합 생성물은 구할 수 있다. 이러한 생성물 중 하나는 부데소니드 및 포르모테롤 푸마레이트 이수화물의 조합물 (상표명 심비코트 (Symbicort)(등록상표) 하에 아스트라제네카 (AstraZeneca)에 의해 시판됨)이고, 이는 천식 및 COPD를 조절하는데 효과적이고, 많은 환자에서 생활의 질을 개선하는 것으로 증명되었다.
호흡기 질환, 예를 들면 천식 및 COPD의 복잡성을 고려하면, 임의의 하나의 매개체가 단독으로 호흡기 질환을 만족스럽게 치료할 가능성은 낮다. β2 아드레날린수용체 효능제 및 코르티코스테로이드를 사용한 공지된 조합 치료는 환자에게 의미있는 이득을 전달하지만, 호흡기 질환, 예를 들면 천식 및 COPD에 맞선 신규한 요법, 특히 질환 변형 잠재력을 갖는 요법에 대한 의학적 필요성이 여전히 남아있다.
본 발명에 따라서 (1R,3aS,3bS,10aR,10bS,11S,12aS)1-{[(시아노메틸)술파닐]카르보닐}-7-(4-플루오로페닐)-11-히드록시-10a,12a-디메틸-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-테트라데카히드로시클로펜타[5,6]나프토[1,2-f]인다졸-1-일 푸란-2-카르복실레이트인 제1 활성 성분; β2 아드레날린수용체 효능제, 이중 β2 아드레날린수용체 효능제/M3 수용체 길항제 (이하 "MABA 화합물"이라고 함), 무스카린 길항제, p38 키나제 억제제, 호중구 엘라스타아제 억제제, 포스포디에스테라제 PDE4 억제제, IKK2 키나제 억제제 또는 비-스테로이드성 글루코코르티코이드 수용체 (GR 수용체) 효능제로부터 선택된 제2 활성 성분; 및 임의로 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 생성물이 제공된다.
따라서, 이 실시양태에서 제1 및 제2 활성 성분은 혼합되어 있다.
화합물 (1R,3aS,3bS,10aR,10bS,11S,12aS)1-{[(시아노메틸)술파닐]카르보닐}-7-(4-플루오로페닐)-11-히드록시-10a,12a-디메틸-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-테트라데카히드로시클로펜타[5,6]나프토[1,2-f]인다졸-1-일 푸란-2-카르복실레이트는 본 출원인의 동시-계류중인 PCT/GB2008/050890 (WO 2009/044200)에 개시되어 있고, 글루코코르티코스테로이드 수용체 효능제 활성을 갖는다.
본 발명은 또한 (1R,3aS,3bS,10aR,10bS,11S,12aS)1-{[(시아노메틸)술파닐]카르보닐}-7-(4-플루오로페닐)-11-히드록시-10a,12a-디메틸-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-테트라데카히드로시클로펜타[5,6]나프토[1,2-f]인다졸-1-일 푸란-2-카르복실레이트인 제1 활성 성분의 제제 및 β2 아드레날린수용체 효능제, 이중 β2 아드레날린수용체 효능제/M3 수용체 길항제, 무스카린 길항제, p38 키나제 억제제, 호중구 엘라스타아제 억제제, 포스포디에스테라제 PDE4 억제제, IKK2 키나제 억제제 또는 비-스테로이드성 글루코코르티코이드 수용체 (GR 수용체) 효능제로부터 선택된 제2 활성 성분의 제제를 포함하며, 상기 제제들은 그를 필요로 하는 환자에게 동시에, 순차적으로 또는 별도로 투여되는 것인, 제약 생성물을 제공한다.
본 발명은 더 나아가 (1R,3aS,3bS,10aR,10bS,11S,12aS)1-{[(시아노메틸)술파닐]카르보닐}-7-(4-플루오로페닐)-11-히드록시-10a,12a-디메틸-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-테트라데카히드로시클로펜타[5,6]나프토[1,2-f]인다졸-1-일 푸란-2-카르복실레이트인 제1 활성 성분의 제제 및 β2 아드레날린수용체 효능제, 이중 β2 아드레날린수용체 효능제/M3 수용체 길항제, 무스카린 길항제, p38 키나제 억제제, 호중구 엘라스타아제 억제제, 포스포디에스테라제 PDE4 억제제, IKK2 키나제 억제제 또는 비-스테로이드성 글루코코르티코이드 수용체 (GR 수용체) 효능제로부터 선택된 제2 활성 성분의 제제 및 상기 제제들을 그를 필요로 하는 환자에게 동시에, 순차적으로 또는 별도로 투여하는 것에 대한 설명서를 포함하는 키트를 제공한다.
"동시"라 함은 제1 및 제2 활성 성분의 제제가 동시에 투여되는 것을 의미한다. "순차적"이라 함은 제1 및 제2 활성 성분의 제제가, 임의의 순서로, 하나 이후에 즉시 다른 하나가 투여되는 것을 의미한다.
이들은 별도로 투여되는 경우에도 여전히 원하는 효과를 갖지만, 이 방식으로 투여되는 경우, 이들은 일반적으로 4시간 미만의 간격으로, 편리하게는 2시간 미만의 간격으로, 더 편리하게는 30분 미만의 간격으로, 가장 편리하게는 20분 미만의 간격으로, 예를 들면 10분 미만으로 투여되지만, 하나 이후에 즉시 다른 하나가 투여되지는 않는다.
제1 활성 성분 (1R,3aS,3bS,10aR,10bS,11S,12aS)1-{[(시아노메틸)술파닐]카르보닐}-7-(4-플루오로페닐)-11-히드록시-10a,12a-디메틸-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-테트라데카히드로시클로펜타[5,6]나프토[1,2-f]인다졸-1-일 푸란-2-카르복실레이트는, 용매화된 형태, 예를 들면 수화된 형태 및 비용매화된 형태로 존재할 수 있고, 본 발명은 이러한 모든 용매화된 형태를 포함한다.
β2-아드레날린수용체 효능제는 β2-수용체를 자극할 수 있고, 기관지확장제로서의 활성이 있는 임의의 화합물 또는 물질이다. 본 명세서의 내용상에서, 달리 언급되지 않는 한, β2-아드레날린수용체 효능제에 대한 임의의 인용은 상기 β2-아드레날린수용체 효능제로부터 형성될 수 있는 활성 염, 용매화물 또는 유도체, 또는 그의 임의의 거울상이성질체 또는 혼합물을 포함한다. β2-아드레날린수용체 효능제의 가능한 염 또는 유도체의 예에는, (1) 산 부가염, 예를 들면 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 메탄술폰산, 아세트산, 푸마르산, 숙신산, 락트산, 시트르산, 타르타르산, 1-히드록시-2-나프탈렌카르복실산, 말레산의 염 및 (2) 제약상 허용되는 에스테르 (예를 들면, C1-C6 알킬 에스테르)가 있다. β2-아드레날린수용체 효능제는 또한 용매화물, 예를 들면 수화물의 형태일 수 있다.
본 발명에 따른 제약 생성물에 사용될 수 있는 β2-아드레날린수용체 효능제의 예에는,
메타프로테레놀,
이소프로테레놀,
이소프레날린,
알부테롤,
살부타몰 (예를 들면, 술페이트로서),
포르모테롤 (예를 들면, 푸마레이트 또는 푸마레이트 이수화물로서),
살메테롤 (예를 들면, 크시나포에이트로서),
테르부탈린,
올시프레날린,
비톨테롤 (예를 들면, 메실레이트로서),
피르부테롤 또는
인다카테롤이 포함된다.
본 발명의 한 실시양태에서, β2-아드레날린수용체 효능제는 지속-작용 β2-아드레날린수용체 효능제 (즉, 24시간 초과로 활성이 지속되는 β2-아드레날린수용체 효능제)이고, 그의 예에는,
살메테롤 (예를 들면, 크시나포에이트로서),
포르모테롤 (예를 들면, 푸마레이트 또는 푸마레이트 이수화물로서),
밤부테롤 (예를 들면, 히드로클로라이드로서),
카르모테롤 (TA 2005, 화학적으로 [R-(R*,R*)]-8-히드록시-5-[1-히드록시-2-[[2-(4-메톡시-페닐)-1-메틸에틸]-아미노]에틸]-2(1H)-퀴놀론 모노히드로클로라이드로서 확인되고, 또한 CAS 등록 번호 (Chemical Abstract Service Registry Number) 137888-11-0에 의해 확인되고, 미국 특허 제4,579,854호에 개시됨),
WO 2005/074924 또는 WO 2006/056741에 개시된 바와 같은 벤조티아졸론 (예를 들면, 7-[(R)-2-((1S,2S)-2-벤질옥시-시클로펜틸아미노)-1-히드록시에틸]-4-히드록시-3H-벤조티아졸-2-온),
WO 2003/042164 또는 WO 2006/133942에 개시된 바와 같은 아릴 아닐린 (예를 들면, N-[2-[4-[(3-페닐-4-메톡시페닐)아미노]페닐]에틸]-(R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-1,2-디히드로-2-옥소퀴놀린-5-일)에틸아민),
WO 2006/07489에 개시된 화합물 (예를 들면, 5-[(R)-2-(2-{4-[4-(2-아미노-2-메틸-프로폭시)-페닐아미노]-페닐}-에틸아미노)-1-히드록시에틸]-8-히드록시-1H-퀴놀린-2-온),
WO 2004/011416, WO 2005/030678 또는 WO 2006/066907에 개시된 바와 같은 포르마닐리드 (예를 들면, N-(2-[4-((R)-2-히드록시-2-페닐에틸아미노)페닐]에틸)-(R)-2-히드록시-2-(3-포르마미도-4-히드록시페닐)에틸아민),
WO 2005/121065에 개시된 화합물 (예를 들면, 8-히드록시-5-[(1R)-1-히드록시-2-[6-(펜에틸아미노)헥실아미노]에틸]-1H-퀴놀린-2-온),
WO 2003/024439에 개시된 화합물 (예를 들면, (1R)-4-[2-[6-[2-[(2,6-디클로로페닐)메톡시]에톡시]헥실아미노]-1-히드록시에틸]-2-(히드록시메틸)페놀),
WO 2004/037773에 개시된 화합물 (예를 들면, 4-[(1R)-2-[6-[4-(3-시클로펜틸술포닐페닐)부톡시]헥실아미노]-1-히드록시에틸]-2-(히드록시메틸)페놀),
WO 2002/066422에 개시된 바와 같은 벤젠술폰아미드 유도체 (예를 들면, 3-(4-{[6-({(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시-메틸)페닐]에틸}아미노)-헥실]옥시}부틸)벤젠술폰아미드),
WO 2002/076933에 개시된 포르마닐리드 (예를 들면, 3-(4-{[6-({(2R)-2-[3-(포르밀아미노)-4-히드록시페닐]-2-히드록시에틸}아미노)헥실]옥시}-부틸)-벤젠술폰아미드),
화합물 GSK159797, GSK159802, GSK597901, GSK642444 또는 GSK678007, WO 2004/032921에 개시된 바와 같은 인돌 유도체 (예를 들면, N-[(2,6-디메톡시페닐)메틸]-5-[2-[[2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸]아미노]프로필]-1H-인돌-2-카르복스아미드),
WO 2006/051375에 개시된 화합물 (예를 들면, N-(1-아다만틸)-2-[3-[(2R)-2-[[(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸]아미노]프로필]페닐]아세트아미드),
WO 2008/017637에 개시된 화합물 (예를 들면, 8-[(1R)-2-[[4-[3-(4-클로로페닐)-5-메틸-1,2,4-트리아졸-1-일]-2-메틸부탄-2-일]아미노]-1-히드록시에틸]-6-히드록시-4H-1,4-벤족사진-3-온),
WO 2008/023003에 개시된 화합물 (예를 들면, N-[5-[(1R)-2-[[4-(4,4-디에틸-2-옥소-3,1-벤족사진-1-일)-2-메틸부탄-2-일]아미노]-1-히드록시에틸]-2-히드록시페닐]메탄술폰아미드),
WO 2006/122788 및 WO 2008/095720에 개시된 화합물 (예를 들면, 5-(2-{[6-(2,2-디플루오로-2-페닐에톡시)헥실]아미노}-1-히드록시에틸)-8-히드록시퀴놀린-2(1H)-온),
WO 2008/046598에 개시된 화합물 (예를 들면, 5-[(1R)-2-[2-[4-(2,2-디플루오로-2-페닐에톡시)페닐]에틸아미노]-1-히드록시에틸]-8-히드록시-1H-퀴놀린-2-온) 및 WO 2007/124898에 개시된 화합물 (예를 들면, 5-(2-[(6-(2-[(2,6-디클로로벤질)(메틸)아미노]에톡시)헥실)아미노]-1-히드록시에틸)-8-히드록시퀴놀린-2(1H)-온)이 포함된다.
본 발명의 또다른 실시양태에서, β2-아드레날린수용체 효능제는,
WO 2008/096111에 개시된 바와 같은 N-[2-(디에틸아미노)에틸]-N-(2-{[2-(4-히드록시-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸-7-일)에틸]아미노}에틸)-3-[2-(1-나프틸)에톡시]프로판아미드,
WO 2008/096121에 개시된 바와 같은 N-[2-(디에틸아미노)에틸]-N-(2-{[2-(4-히드록시-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸-7-일)에틸]아미노}에틸)-3-[2-(3-클로로페닐)에톡시]프로판아미드,
WO 2008/104776에 요약된 바와 같은 7-[(1R)-2-({2-[(3-{[2-(2-클로로페닐)에틸]아미노}프로필)티오]에틸}아미노)-1-히드록시에틸]-4-히드록시-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온,
WO 2008/106016에 개시된 바와 같은 4-히드록시-7-[1-히드록시-2-(2-{3-[(2-메톡시-벤질아미노)-메틸]-페닐}-에틸아미노)-에틸]-3H-벤조티아졸-2-온, 또는
WO 2008/075026에 개시된 바와 같은 N-시클로헥실-3-[2-(3-플루오로페닐)에틸아미노]-N-[2-[2-(4-히드록시-2-옥소-3H-1,3-벤조티아졸-7-일)에틸아미노]에틸]프로판아미드, 또는 그 중 임의의 하나의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된다.
본 발명의 또다른 추가의 실시양태에서, β2-아드레날린수용체 효능제는,
N-[2-(디에틸아미노)에틸]-N-(2-{[2-(4-히드록시-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸-7-일)에틸]아미노}에틸)-3-[2-(1-나프틸)에톡시]프로판아미드 디히드로브로마이드,
N-[2-(디에틸아미노)에틸]-N-(2-{[2-(4-히드록시-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸-7-일)에틸]아미노}에틸)-3-[2-(3-클로로페닐)에톡시]프로판아미드 디히드로브로마이드,
7-[(1R)-2-({2-[(3-{[2-(2-클로로페닐)에틸]아미노}프로필)티오]에틸}아미노)-1-히드록시에틸]-4-히드록시-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온 디히드로브로마이드,
4-히드록시-7-[1-히드록시-2-(2-{3-[(2-메톡시-벤질아미노)-메틸]-페닐}-에틸아미노)-에틸]-3H-벤조티아졸-2-온 디히드로브로마이드, 또는
N-시클로헥실-3-[2-(3-플루오로페닐)에틸아미노]-N-[2-[2-(4-히드록시-2-옥소-3H-1,3-벤조티아졸-7-일)에틸아미노]에틸]프로판아미드 디-D-만델레이트 염으로부터 선택된다.
MABA 화합물은 무스카린 길항제 및 β2-아드레날린수용체 효능제 둘 다로서의 이중 활성을 갖는 화합물이고, 그의 예는 WO 2004/089892, WO 2004/106333, US 2004/0167167, WO 2005/111004, WO 2005/051946, US 2005/0256114, WO 2006/023457, WO 2006/023460, US 2006/0223858, US 2006/0223859, WO 2007/107828, WO 2008/000483, US 7317102 및 WO 2008/041095에 개시되어 있다.
MABA 화합물의 구체적인 예에는,
비페닐-2-일카밤산 1-[2-(4-{[(R)-2-(3-포르밀아미노-4-히드록시페닐)-2-히드록시에틸람-2,5-디메틸페닐카르바모일)에틸]피페리딘-4-일 에스테르,
비페닐-2-일카밤산 1-[2-(2-클로로-4-{[(R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸아미노]메틸}-5-메톡시페닐카르바모일)에틸]피페리딘-4-일 에스테르의 숙신산 염,
비페닐-2-일카밤산 1-(9-[(R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로-퀴놀린-5-일)에틸아미노]노닐}피페리딘-4-일 에스테르의 나프탈렌-1,5-디술폰산 염 및
N-{5-[(1R)-2-((2-[4-(2-{3-[(1R)-3-(디이소프로필아미노)-1-페닐프로필)-4-히드록시페닐}에톡시)-페닐]에틸}아미노)-1-히드록시에틸]-2-히드록시페닐}메탄술폰아미드 (임의로 숙시네이트 염으로서)가 포함된다.
본 발명에 따른 제약 생성물에 사용될 수 있는 무스카린 길항제의 예에는,
아클리디니움 브로마이드,
글리코피롤레이트 (예를 들면, R,R-, R,S-, S,R- 또는 S,S-글리코피로늄 브로마이드),
옥시트로퓸 브로마이드,
피렌제핀,
텔렌제핀,
티오트로퓸 브로마이드,
다로트로퓸 ((1R,3R,5S)-3-(2-시아노-2,2-디페닐에틸)-8,8-디메틸-8-아조니아비시클로[3,2,1]옥탄 브로마이드),
3(R)-(2-히드록시-2,2-디티엔-2-일아세톡시)-1-(3-페녹시프로필)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드 (WO 01/04118 참조),
3(R)-1-페네틸-3-(9H-크산텐-9-카르보닐옥시)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,
(3R)-3-[(2S)-2-시클로펜틸-2-히드록시-2-티엔-2-일아세톡시]-1-(2-페녹시에틸)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드 (WO 01/04118 참조),
((R)-3-(1-페닐-시클로헵탄카르보닐옥시)-1-(피리딘-2-일카르바모일메틸)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 염, 예를 들면 WO 2009/139708에 기재된 봐와 같은 브로마이드 염 및
4차 암모늄 염, 예를 들면 [2-((S)-시클로헥실-히드록시-페닐-메틸)-옥사졸-5-일메틸]-디메틸-(3-페녹시-프로필)-암모늄 염, [2-((R)-시클로헥실-히드록시-페닐-메틸)-옥사졸-5-일메틸]-디메틸-(3-페녹시-프로필)-암모늄 염,
[2-((R)-시클로헥실-히드록시-페닐-메틸)-옥사졸-5-일메틸]-디메틸-(2-페네틸옥시-에틸)-암모늄 염, [2-((R)-시클로헥실-히드록시-페닐-메틸)-옥사졸-5-일메틸]-[3-(3,4-디클로로-페녹시)-프로필] 디메틸-암모늄 염, [2-((R)-시클로헥실-히드록시-페닐-메틸)-옥사졸-5-일메틸]-[2-(3,4-디클로로-벤질옥시)-에틸]-디메틸-암모늄 염 또는 [2-(4-클로로-벤질옥시)-에틸]-[2-((R)-시클로헥실-히드록시-페닐-메틸)-옥사졸-5-일메틸]-디메틸-암모늄 염, 또는 반대 이온이, 예를 들면 클로라이드, 브로마이드, 술페이트, 메탄술포네이트, 벤젠술포네이트 (베실레이트), 톨루엔술포네이트 (토실레이트), 나프탈렌비스술포네이트 (나파디실레이트), 헤미- 나프탈렌- 비스술포네이트 (헤미-나파디실레이트), 포스페이트, 아세테이트, 시트레이트, 락테이트, 타르트레이트, 메실레이트, 말레에이트, 푸마레이트 또는 숙시네이트인 (R)-1-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-3-((S)-2-페닐-2-피페리딘-1-일-프로피오닐옥시)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄을 포함한다.
p38 키나제 억제제는 예를 들면, WO 2009/001132로부터 공지되어 있다. WO 2009/001132에 기재된 하나의 이러한 화합물은 N-시클로프로필-3-플루오로-4-메틸-5-[3-[[1-[2-[2-(메틸아미노)에톡시]페닐]시클로프로필]아미노]-2-옥소-1(2H)-피라지닐]-벤즈아미드 및 그의 제약상 허용되는 염이다.
N-시클로프로필-3-플루오로-4-메틸-5-[3-[[1-[2-[2-(메틸아미노)에톡시]페닐]시클로프로필]아미노]-2-옥소-1(2H)-피라지닐]-벤즈아미드의 적합한 염은, 예를 들면 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 트리플루오로아세테이트, 술페이트, 포스페이트, 아세테이트, 푸마레이트, 말레에이트, 타르트레이트, 락테이트, 시트레이트, 피루베이트, 숙시네이트, 옥살레이트, 메탄술포네이트, p-톨루엔술포네이트, 비술페이트, 벤젠술포네이트, 에탄술포네이트, 말로에이트, 크시나포에이트, 아스코르베이트, 올레에이트, 니코티네이트, 사카리네이트, 아디페이트, 포르메이트, 글리콜레이트, L-락테이트, D-락테이트, 아스파르테이트, 말레이트, L-타르트레이트, D-타르트레이트, 스테아레이트, 2-푸로에이트, 3-푸로에이트, 나파디실레이트 (나프탈렌-1,5-디술포네이트 또는 나프탈렌-1-(술폰산)-5-술포네이트), 에디실레이트 (에탄-1,2-디술포네이트 또는 에탄-1-(술폰산)-2-술포네이트), 이세티오네이트 (2-히드록시에틸술포네이트), 2-메시틸렌술포네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 2,5-디클로로벤젠술포네이트, D-만델레이트, L-만델레이트, 신나메이트, 벤조에이트, 아디페이트, 에실레이트, 말로네이트, 메시틸레이트 (2-메시틸렌술포네이트), 나프실레이트 (2-나프탈렌술포네이트), 캄실레이트 (캄포-10-술포네이트, 예를 들면 (1S)-(+)-10-캄포술폰산 염), 포르메이트, 글루타메이트, 글루타레이트, 글리콜레이트, 히푸레이트 (2-(벤조일아미노)아세테이트), 오로테이트, 크실레이트 (p-크실렌-2-술포네이트), 파모 (2,2'-디히드록시-1,1'-디나프틸메탄-3,3'-디카르복실레이트), 팔미테이트 또는 푸로에이트이다. 혼동을 피하기 위해 염은 다양한 화학량론, 예를 들면 헤미-, 모노- 및 디-로 존재할 수 있지만, 이들로 한정되지는 않고, 본 발명은 이러한 모든 형태를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
호중구 엘라스타아제 억제제는, 예를 들면 6-[2-(4-시아노-페닐)-2H-피라졸-3-일]-5-메틸-3-옥소-4-(3-트리플루오로메틸-페닐)-3,4-디히드로-피라진-2-카르복실산 에틸아미드 (WO 2007/129963)이다.
포스포디에스테라제 PDE4 억제제는 당업계에 공지되어 있고, 예를 들면 6-플루오로-N-((1s,4s)-4-(6-플루오로-2,4-디옥소-1-(4'-(피페라진-1-일메틸)-비페닐-3-일)-1,2-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-3(4H)-일)시클로헥실)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드 (WO 2008/084223에 개시된 바와 같음), 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예를 들면 (1S)-(+)-10-캄포술폰산 또는 트리히드로클로라이드 염; 및 6-플루오로-N-((1s,4s)-4-(6-플루오로-2,4-디옥소-1-(4'-(피페라진-1-일메틸)-비페닐-3-일)-1,2-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-3(4H)-일)시클로헥실)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드 (PCT/GB2008/000061에 기재된 바와 같음), 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예를 들면 (1S)-(+)-10-캄포술폰산 염을 포함한다.
IKK2 키나제 억제제는, 예를 들면 2-{[2-(2-메틸아미노-피리미딘-4-일)-1H-인돌-5-카르보닐]-아미노}-3-(페닐-피리딘-2-일-아미노)-프로피온산 또는 WO 01/58890, WO 03/010158, WO 03/010163, WO 04/063185 또는 WO 04/063186에 개시된 바와 같은 화합물이다.
비-스테로이드성 글루코코르티코이드 수용체 (GR) 효능제는, 예를 들면 WO 2008/076048에 개시된 화합물, 예를 들면 2,2,2-트리플루오로-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-일]아세트아미드, N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(4-메틸술포닐페닐)프로판-2-일]-2-히드록시-아세트아미드, N-[(1R*,2S*)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(6-메톡시피리딘-3-일)프로판-2-일]시클로프로판카르복스아미드, (2S)-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-페닐-프로판-2-일]-2-히드록시-프로판아미드, 2,2,2-트리플루오로-N-[(2S*,3S*)-3-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-4-페녹시-부탄-2-일]아세트아미드, N'-[(1R,2S)-1-[1-(4-플루오로페닐)인다졸-5-일]옥시-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-일]-N-프로판-2-일-옥스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
본 발명의 바람직한 측면에서, 제2 활성 성분은,
N-[2-(디에틸아미노)에틸]-N-(2-{[2-(4-히드록시-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸-7-일)에틸]아미노}에틸)-3-(2-나프탈렌-1-일에톡시)프로판아미드,
(3R)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-3-{[(2S)-2-페닐-2-피페리딘-1-일프로파노일]옥시}-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄,
(3R)-1-[2-옥소-2-(피리딘-2-일아미노)에틸]-3-{[(1-페닐시클로헵틸)카르보닐]옥시}-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄,
N-시클로프로필-3-플루오로-4-메틸-5-{3-[(1-{2-[2-(메틸아미노)에톡시]페닐}시클로프로필)아미노]-2-옥소피라진-1(2H)-일}벤즈아미드,
N-시클로헥실-N-(2-{[2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-8-일)에틸]아미노}에틸)-3-{2-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐]에톡시}프로판아미드,
N-시클로헥실-N3-[2-(3-플루오로페닐)에틸]-N-(2-{[2-(4-히드록시-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸-7-일)에틸]아미노}에틸)-β-알라닌아미드
또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된다.
상기 모든 제2 이하 참조 활성 성분은 용매화물, 예를 들면 수화물의 형태일 수 있다.
활성 성분은 용액, 현탁액, 에어로졸 또는 건조 분말 제형의 형태로 경구 투여를 통해 폐 및/또는 기도로 전달될 수 있다. 이들 투여 형태는, 예를 들면 보조제, 담체, 결합제, 윤활제, 희석제, 안정제, 완충제, 에멀젼화제, 점도-조정제, 계면활성제, 방부제, 향미제 또는 착색제로부터 선택될 수 있는 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제를 대개 포함한다. 이러한 부형제의 예는 미국 제약 협회 (American Pharmaceutical Association) 및 파마슈티컬 프레스 (Pharmaceutical Press)에 의해 출판된 문헌 [Handbook of Pharmaceutical Excipients (Fifth Edition, 2005, edited by Ray C. Rowe, Paul J. Sheskey and Sian C. Owen)]에 기재되어 있다. 본 발명의 활성 성분은 또한 통상의 전신성 투여 형태, 예를 들면 정제, 캡슐, 알약, 분말, 수성 또는 오일성 용액 또는 현탁액, 에멀젼 및 멸균 주사가능한 수성 또는 오일성 용액 또는 현탁액을 사용하여 경구 또는 비경구 (예를 들면, 정맥내, 피하, 근육내 또는 관절내) 투여에 의해 투여될 수 있다. 활성 성분의 투여의 가장 적절한 방법은 수많은 인자에 의해 좌우된다는 것이 당업자에 의해 이해될 것이다.
본 발명에 따른 투여되는 각각의 활성 성분의 치료 투여량은, 사용되는 특정 활성 성분, 활성 성분이 투여되는 방식 및 치료되는 상태 또는 장애에 따라서 달라질 것이라는 것이 이해될 것이다.
본 발명의 한 실시양태에서, 제1 활성 성분은 흡입을 통해 투여된다. 흡입을 통해 투여되는 경우, 제1 활성 성분의 투여량은 일반적으로 0.1 마이크로그램 (μg) 내지 5000 μg, 0.1 내지 1000 μg, 0.1 내지 500 μg, 0.1 내지 100 μg, 0.1 내지 50 μg, 0.1 내지 5 μg, 5 내지 5000 μg, 5 내지 1000 μg, 5 내지 500 μg, 5 내지 100 μg, 5 내지 50 μg, 5 내지 10 μg, 10 내지 5000 μg, 10 내지 1000 μg, 10 내지 500 μg, 10 내지 100 μg, 10 내지 50 μg, 20 내지 5000 μg, 20 내지 1000 μg, 20 내지 500 μg, 20 내지 100 μg, 20 내지 50 μg, 50 내지 5000 μg, 50 내지 1000 μg, 50 내지 500 μg, 50 내지 100 μg, 100 내지 5000 μg, 100 내지 1000 μg 또는 100 내지 500 μg의 범위 내에 있을 것이다. 투여량은 일반적으로 하루에 1 내지 4회, 편리하게는 하루에 1 또는 2회, 가장 편리하게는 하루에 1회 투여될 것이다.
본 발명의 한 실시양태에서, 제2 활성 성분은 흡입에 의해 투여된다. 흡입을 통해 투여되는 경우, 제2 활성 성분의 투여량은 일반적으로 0.1 마이크로그램 (μg) 내지 5000 μg, 0.1 내지 1000 μg, 0.1 내지 500 μg, 0.1 내지 100 μg, 0.1 내지 50 μg, 0.1 내지 5 μg, 5 내지 5000 μg, 5 내지 1000 μg, 5 내지 500 μg, 5 내지 100 μg, 5 내지 50 μg, 5 내지 10 μg, 10 내지 5000 μg, 10 내지 1000 μg, 10 내지 500 μg, 10 내지 100 μg, 10 내지 50 μg, 20 내지 5000 μg, 20 내지 1000 μg, 20 내지 500 μg, 20 내지 100 μg, 20 내지 50 μg, 50 내지 5000 μg, 50 내지 1000 μg, 50 내지 500 μg, 50 내지 100 μg, 100 내지 5000 μg, 100 내지 1000 μg 또는 100 내지 500 μg의 범위 내에 있을 것이다. 투여량은 일반적으로 하루에 1 내지 4회, 편리하게는 하루에 1 또는 2회, 가장 편리하게는 하루에 1회 투여될 것이다.
본 발명의 또다른 실시양태는, 제1 활성 성분 대 제2 활성 성분의 몰비가 1:1000 내지 1000:1, 예를 들면 1:100 내지 100:1, 예를 들면 1:50 내지 50:1, 예를 들면 1:20 내지 20:1인 제약 생성물을 제공한다.
하나의 바람직한 실시양태에서, (1R,3aS,3bS,10aR,10bS,11S,12aS)1-{[(시아노메틸)술파닐]카르보닐}-7-(4-플루오로페닐)-11-히드록시-10a,12a-디메틸-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-테트라데카히드로시클로펜타[5,6]나프토[1,2-f]인다졸-1-일 푸란-2-카르복실레이트인 제1 활성 성분; β2 아드레날린수용체 효능제, 이중 β2 아드레날린수용체 효능제/M3 수용체 길항제, 무스카린 길항제, p38 키나제 억제제, 호중구 엘라스타아제 억제제, 포스포디에스테라제 PDE4 억제제, IKK2 키나제 억제제 또는 비-스테로이드성 글루코코르티코이드 수용체 효능제로부터 선택된 제2 활성 성분; 및 임의로 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 생성물이 흡입 투여를 위해 제형화된다.
또다른 바람직한 실시양태에서, (1R,3aS,3bS,10aR,10bS,11S,12aS)1-{[(시아노메틸)술파닐]카르보닐}-7-(4-플루오로페닐)-11-히드록시-10a,12a-디메틸-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-테트라데카히드로시클로펜타[5,6]나프토[1,2-f]인다졸-1-일 푸란-2-카르복실레이트인 제1 활성 성분; β2 아드레날린수용체 효능제, 이중 β2 아드레날린수용체 효능제/M3 수용체 길항제 또는 무스카린 길항제로부터 선택된 제2 활성 성분; 및 임의로 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 생성물이 흡입 투여를 위해 제형화된다.
추가의 또다른 바람직한 실시양태에서, 동시, 순차적 또는 별도 투여를 위한 제1 활성 성분의 제제 및 제2 활성 성분의 제제는 흡입 투여를 위해 각각 제제화된다.
흡입에 의한 투여는 가압 계량 투여 흡입기 (pMDI), 분무기 또는 건조 분말 흡입기를 사용하여 경구 또는 비측 경로를 통해 투여될 수 있다.
pMDI가 사용되는 경우, 제1 및/또는 제2 활성 성분(들)은 임의로 추가의 부형제, 예를 들면 알콜 (예를 들면, 에탄올), 계면활성제, 윤활제 또는 안정제와 함께 적합한 추진제 중에 분산될 수 있다. 적합한 추진제는 탄화수소, 클로로플루오로카본 또는 히드로플루오로알칸 (예를 들면, 헵타플루오로알칸) 추진제 또는 임의의 이러한 추진제의 혼합물을 포함한다. 바람직한 추진제는 P134a 및 P227이고, 이들은 각각 단독으로 또는 또다른 추진제 및/또는 계면활성제 및/또는 다른 부형제와 조합되어 사용될 수 있다.
분무기가 사용되는 경우, 제1 및/또는 제2 활성 성분(들)은 전형적으로 적합한 pH 및/또는 긴장성 조절이 있거나 또는 없이, 수성 현탁액 또는 바람직하게는, 용액으로서 제형화될 것이다.
활성 성분을 투여하기 위해, 건조 분말 흡입기가 단독으로 또는 제약상 허용되는 담체 (예를 들면, 락토스)와 조합되어 사용될 수 있고, 후자의 경우에는 잘게 나눈 분말 또는 정돈된 혼합물 중 하나로서 사용된다. 건조 분말 흡입기는 "수동적" 또는 호흡-작동식, 또는 환자의 흡입 외에 다른 어떠한 기전, 예를 들면 압축된 공기의 내부 공급에 의해 분말이 분산되는 "능동적"일 수 있다. 현재는, 세 가지 종류의 수동적 건조 분말 흡입기: 단일-투여, 다중 단위 투여 또는 다중투여 (저장소) 흡입기를 구할 수 있다. 단일-투여 장치에는, 대개 캡슐로 개별 투여가 제공되고, 사용되기 전에 흡입기에 로딩되어야 하고, 그의 예에는, 스핀헤일러 (Spinhaler)(등록상표) (아벤티스 (Aventis)), 로타헤일러 (Rotahaler)(등록상표) (글락소스미스클라인 (GlaxoSmithKline)), 에오로라이저 (Aeroliser)(상표명) (노바티스 (Novartis)), 인할레이터 (Inhalator)(등록상표) (뵈링거 (Boehringer)) 및 이클립스 (Eclipse) (아벤티스) 장치가 포함된다. 다중 단위 투여 흡입기는, 다중 젤라틴 캡슐 또는 수포 중 하나로서 수많은 개별적으로 포장된 투여량을 함유하고, 그의 예에는, 디스크헤일러 (Diskhaler)(등록상표) (글락소스미스클라인), 디스쿠스 (Diskus)(등록상표) (글락소스미스클라인), 에어로헤일러 (Aerohaler)(등록상표) (뵈링거) 및 핸디헤일러 (Handihaler)(등록상표) (뵈링거) 장치가 포함된다. 다중투여 장치에서, 약물은 개별 투여량이 계량된 대량 분말 저장소에 저장되고, 그의 예에는 터부헤일러 (Turbuhaler)(등록상표) (아스트라제네카 (AstraZeneca)), 이지헤일러 (Easyhaler)(등록상표) (오리온 (Orion)), 노보라이저 (Novolizer)(등록상표) (ASTA 메디카 (ASTA Medica)), 클릭헤일러 (Clickhaler)(등록상표) (이노바타 바이오메드 (Innovata Biomed)) 및 펄비날 (Pulvinal)(등록상표) (치세이 (Chiesi)) 장치가 포함된다.
따라서, 본 발명은 상기 기재된 바와 같이 제약 생성물을 함유하는 건조 분말 흡입기, 특히 다중 단위 투여 건조 분말 흡입기를 추가로 제공한다.
본 발명의 제약 생성물은: 기관지, 알레르기성, 내인성, 외인성, 운동-유도, 약물-유도 (아스피린 및 NSAID-유도 포함) 및 먼지-유도된 천식을 포함하는, 간헐적이고 지속적인 것 모두 및 모든 중증도의 천식 및 기도 과민-반응의 다른 원인; 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD); 감염성 및 호산구성 기관지염을 포함하는 기관지염; 기종; 기관지확장증; 낭성 섬유증; 사르코이드증; 농부 폐 및 관련된 질환; 과민성 폐렴; 잠재성 섬유화 폐포염, 특발성 간질성 폐렴, 섬유증 합병의 항-종양성 요법을 포함하는 폐 섬유증 및 결핵 및 아스페르길루스증 및 다른 곰팡이 감염을 포함하는 만성 감염; 폐 이식의 합병증; 폐 맥관의 맥관성 및 혈전 장애 및 폐 고혈압증; 기도의 염증성 및 분비성 상태와 연관된 만성 기침의 치료를 포함하는 기침완화 활성 및 의인 기침; 약물성 비염 및 혈관운동 비염을 포함하는 급성 및 만성 비염; 신경성 비염 (건초열)을 포함하는 연중 및 계절성 알레르기성 비염; 비측 폴립증; 일반 감기 및 호흡기 세포융합 바이러스, 인플루엔자, 코로나바이러스 (SARS 포함) 및 아데노바이러스에 의한 감염을 포함하는 급성 바이러스 감염을 포함하는 호흡 기도의 질환, 예를 들면 기도의 폐쇄성 질환의 치료에 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명은 상기 정의된 바와 같이 요법에 사용되기 위한 제약 생성물을 추가로 제공한다. 본 명세서의 내용상, 용어 "요법"은 또한, 반대되는 구체적인 암시가 없는 한, "예방"을 포함한다. 용어 "치료적" 및 "치료적으로"는 이에 따라서 해석되어야 한다.
예방은 특히 논의된 질환 또는 상태를 이전에 앓은 경험이 있거나, 또는 그렇지 않으면 그의 위험이 증가된 것으로 여겨지는 사람의 치료에 관련이 있는 것으로 예상된다. 특정 질환 또는 상태의 발달 위험이 있는 사람은, 일반적으로 질환 또는 상태의 가족력이 있는 사람, 또는 유전적 시험 또는 스크리닝에 의해 질환 또는 상태의 발달에 특히 민감한 것으로 확인된 사람을 포함한다.
본 발명은 추가로, 제1 활성 성분이 (1R,3aS,3bS,10aR,10bS,11S,12aS)1-{[(시아노메틸)술파닐]카르보닐}-7-(4-플루오로페닐)-11-히드록시-10a,12a-디메틸-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-테트라데카히드로시클로펜타[5,6]나프토[1,2-f]인다졸-1-일 푸란-2-카르복실레이트이고, 제2 활성 성분이 β2 아드레날린수용체 효능제, 이중 β2 아드레날린수용체 효능제/M3 수용체 길항제, 무스카린 길항제, p38 키나제 억제제, 호중구 엘라스타아제 억제제, 포스포디에스테라제 PDE4 억제제, IKK2 키나제 억제제 또는 비-스테로이드성 글루코코르티코이드 수용체 효능제인, 호흡기 질환, 특히 만성 폐쇄성 폐 질환, 천식, 비염, 기종 또는 기관지염의 치료용 의약 또는 제약 생성물의 제조를 위한 제1 및 제2 활성 성분의 용도를 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 제1 활성 성분이 (1R,3aS,3bS,10aR,10bS,11S,12aS)1-{[(시아노메틸)술파닐]카르보닐}-7-(4-플루오로페닐)-11-히드록시-10a,12a-디메틸-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-테트라데카히드로시클로펜타[5,6]나프토[1,2-f]인다졸-1-일 푸란-2-카르복실레이트이고, 제2 활성 성분이 β2 아드레날린수용체 효능제, 이중 β2 아드레날린수용체 효능제/M3 수용체 길항제 또는 무스카린 길항제인, 호흡기 질환, 특히 만성 폐쇄성 폐 질환, 천식, 비염, 기종 또는 기관지염의 치료용 의약 또는 제약 생성물의 제조를 위한 제1 및 제2 활성 성분의 용도를 제공한다.
본 발명은 더욱 추가로,
(a) 상기 정의된 바와 같은 제1 활성 성분의 치료 유효량; 및
(b) 상기 정의된 바와 같은 제2 활성 성분의 치료 유효량
을 호흡기 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 동시에, 순차적으로 또는 별도로 투여하는 것을 포함하는, 호흡기 질환의 치료 방법을 제공한다.
실시예 1
인간 말초 혈액 단핵 세포에서 리포폴리사카라이드 (LPS)-유도된 TNFα 생성의 억제.
인간 단리된 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)를 다양한 농도의 GR 효능제 (1R,3aS,3bS,10aR,10bS,11S,12aS)1-{[(시아노메틸)술파닐]카르보닐}-7-(4-플루오로페닐)-11-히드록시-10a,12a-디메틸-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-테트라데카히드로시클로펜타[5,6]나프토[1,2-f]인다졸-1-일 푸란-2-카르복실레이트 (화합물 A) 단독으로 또는 뚜렷한 약리 활성이 있는 다양한 농도의 제2 화합물의 존재하에 45분 동안 37℃에서 예비-인큐베이션하였다. 예비-인큐베이션 기간 후에, 이어서 세포를 LPS (5 ng/mL)로 18시간 동안 37℃에서 인큐베이션하여 TNFα 생성을 유도하였다. 총 검정 부피는 200 μL이었다. 인큐베이션 기간의 마지막에, 1:5로 희석된 배양 상등액 10 μL를 분석하여 알파라이자 (AlphaLISA) (퍼킨엘머 (PerkinElmer))를 사용하여 TNFα 방출을 정량화하였다. 엔 비젼 알파리더 (En Vision Alphareader) 상에서 형광을 검출하였다. 4-파라미터 (parameter) 산정 식을 사용하여 비-선형 곡선 맞춤 방법으로 억제 곡선을 맞추었고, 활성을 pIC50으로 나타내었다. 이 시리즈의 실험에서는, 화합물 A 단독으로의 시험으로 9.15±0.09 (n=7 exp)의 인간 PBMC로부터 LPS-유도된 TNFα 생성의 억제에 대한 pIC50을 얻었다.
하기 기재된 특정 시리즈의 실험에서, 화합물 A를 다음 표에 기재된 화합물 B 내지 J 각각과 조합으로 시험하였다. 표에서는 각각의 예시된 화합물의 화학 구조식을, 화합물의 모 구조식을 나타내기 위해 본 명세서에서 사용된 화학명과 함께 묘사하였다.
Figure pct00001
Figure pct00002
Figure pct00003
각각의 화합물 B 내지 J와 함께 화합물 A의 조합물에 대해 달성된 pIC50 및 최대 억제는 하기 표 1 내지 9에 나타난다. 각각의 표에서, 데이터는 건강한 혈액 기증자 (n=2)로부터의 PBMC를 사용한 2개의 별도의 실험의 평균을 나타낸다.
Figure pct00004
Figure pct00005
Figure pct00006
Figure pct00007
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011
Figure pct00012

Claims (14)

  1. (1R,3aS,3bS,10aR,10bS,11S,12aS)1-{[(시아노메틸)술파닐]카르보닐}-7-(4-플루오로페닐)-11-히드록시-10a,12a-디메틸-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-테트라데카히드로시클로펜타[5,6]나프토[1,2-f]인다졸-1-일 푸란-2-카르복실레이트인 제1 활성 성분; β2 아드레날린수용체 효능제, 이중 β2 아드레날린수용체 효능제/M3 수용체 길항제, 무스카린 길항제, p38 키나제 억제제, 호중구 엘라스타아제 억제제, 포스포디에스테라제 PDE4 억제제, IKK2 키나제 억제제 또는 비-스테로이드성 글루코코르티코이드 수용체 효능제로부터 선택된 제2 활성 성분; 및 임의로 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 생성물.
  2. 제1항에 있어서, 흡입에 의해 투여되기에 적합한 형태의 제약 생성물.
  3. 제1항 또는 제2항의 제약 생성물을 함유하는 건조 분말 흡입기.
  4. 제3항에 있어서, 다중 단위 투여 건조 분말 흡입기인 건조 분말 흡입기.
  5. (1R,3aS,3bS,10aR,10bS,11S,12aS)1-{[(시아노메틸)술파닐]카르보닐}-7-(4-플루오로페닐)-11-히드록시-10a,12a-디메틸-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-테트라데카히드로시클로펜타[5,6]나프토[1,2-f]인다졸-1-일 푸란-2-카르복실레이트인 제1 활성 성분의 제제 및 β2 아드레날린수용체 효능제, 이중 β2 아드레날린수용체 효능제/M3 수용체 길항제, 무스카린 길항제, p38 키나제 억제제, 호중구 엘라스타아제 억제제, 포스포디에스테라제 PDE4 억제제, IKK2 키나제 억제제 또는 비-스테로이드성 글루코코르티코이드 수용체 효능제로부터 선택된 제2 활성 성분의 제제를 포함하며, 상기 제제들은 그를 필요로 하는 환자에게 동시에, 순차적으로 또는 별도로 투여되는 것인, 제약 생성물.
  6. 제5항에 있어서, 제1 활성 성분의 제제 및 제2 활성 성분의 제제가 각각 흡입에 의해 투여되기에 적합한 형태인 제약 생성물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 만성 폐쇄성 폐 질환, 천식, 비염, 기종 또는 기관지염의 치료용 제약 생성물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 활성 성분이
    N-[2-(디에틸아미노)에틸]-N-(2-{[2-(4-히드록시-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸-7-일)에틸]아미노}에틸)-3-(2-나프탈렌-1-일에톡시)프로판아미드,
    (3R)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-3-{[(2S)-2-페닐-2-피페리딘-1-일프로파노일]옥시}-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄,
    (3R)-1-[2-옥소-2-(피리딘-2-일아미노)에틸]-3-{[(1-페닐시클로헵틸)카르보닐]옥시}-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄,
    N-시클로프로필-3-플루오로-4-메틸-5-{3-[(1-{2-[2-(메틸아미노)에톡시]페닐}시클로프로필)아미노]-2-옥소피라진-1(2H)-일}벤즈아미드,
    N-시클로헥실-N-(2-{[2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-8-일)에틸]아미노}에틸)-3-{2-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐]에톡시}프로판아미드,
    N-시클로헥실-N3-[2-(3-플루오로페닐)에틸]-N-(2-{[2-(4-히드록시-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸-7-일)에틸]아미노}에틸)-β-알라닌아미드
    또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된 것인 제약 생성물.
  9. 제1 활성 성분이 (1R,3aS,3bS,10aR,10bS,11S,12aS)1-{[(시아노메틸)술파닐]카르보닐}-7-(4-플루오로페닐)-11-히드록시-10a,12a-디메틸-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-테트라데카히드로시클로펜타[5,6]나프토[1,2-f]인다졸-1-일 푸란-2-카르복실레이트이고, 제2 활성 성분이 β2 아드레날린수용체 효능제, 이중 β2 아드레날린수용체 효능제/M3 수용체 길항제, 무스카린 길항제, p38 키나제 억제제, 호중구 엘라스타아제 억제제, 포스포디에스테라제 PDE4 억제제, IKK2 키나제 억제제 또는 비-스테로이드성 글루코코르티코이드 수용체 효능제인, 호흡기 질환의 치료용 의약의 제조를 위한 제1 및 제2 활성 성분의 용도.
  10. 제9항에 있어서, 제2 활성 성분이
    N-[2-(디에틸아미노)에틸]-N-(2-{[2-(4-히드록시-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸-7-일)에틸]아미노}에틸)-3-(2-나프탈렌-1-일에톡시)프로판아미드,
    (3R)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-3-{[(2S)-2-페닐-2-피페리딘-1-일프로파노일]옥시}-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄,
    (3R)-1-[2-옥소-2-(피리딘-2-일아미노)에틸]-3-{[(1-페닐시클로헵틸)카르보닐]옥시}-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄,
    N-시클로프로필-3-플루오로-4-메틸-5-{3-[(1-{2-[2-(메틸아미노)에톡시]페닐}시클로프로필)아미노]-2-옥소피라진-1(2H)-일}벤즈아미드,
    N-시클로헥실-N-(2-{[2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-8-일)에틸]아미노}에틸)-3-{2-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐]에톡시}프로판아미드,
    N-시클로헥실-N3-[2-(3-플루오로페닐)에틸]-N-(2-{[2-(4-히드록시-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸-7-일)에틸]아미노}에틸)-β-알라닌아미드
    또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된 것인 용도.
  11. (a) 치료 유효량의, (1R,3aS,3bS,10aR,10bS,11S,12aS)1-{[(시아노메틸)술파닐]카르보닐}-7-(4-플루오로페닐)-11-히드록시-10a,12a-디메틸-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-테트라데카히드로시클로펜타[5,6]나프토[1,2-f]인다졸-1-일 푸란-2-카르복실레이트인 제1 활성 성분 및
    (b) 치료 유효량의, β2 아드레날린수용체 효능제, 이중 β2 아드레날린수용체 효능제/M3 수용체 길항제, 무스카린 길항제, p38 키나제 억제제, 호중구 엘라스타아제 억제제, 포스포디에스테라제 PDE4 억제제, IKK2 키나제 억제제 또는 비-스테로이드성 글루코코르티코이드 수용체 효능제로부터 선택된 제2 활성 성분을 호흡기 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 동시에, 순차적으로 또는 별도로 투여하는 것을 포함하는, 호흡기 질환의 치료 방법.
  12. 제11항에 있어서, 제2 활성 성분이
    N-[2-(디에틸아미노)에틸]-N-(2-{[2-(4-히드록시-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸-7-일)에틸]아미노}에틸)-3-(2-나프탈렌-1-일에톡시)프로판아미드,
    (3R)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-3-{[(2S)-2-페닐-2-피페리딘-1-일프로파노일]옥시}-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄,
    (3R)-1-[2-옥소-2-(피리딘-2-일아미노)에틸]-3-{[(1-페닐시클로헵틸)카르보닐]옥시}-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄,
    N-시클로프로필-3-플루오로-4-메틸-5-{3-[(1-{2-[2-(메틸아미노)에톡시]페닐}시클로프로필)아미노]-2-옥소피라진-1(2H)-일}벤즈아미드,
    N-시클로헥실-N-(2-{[2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-8-일)에틸]아미노}에틸)-3-{2-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐]에톡시}프로판아미드,
    N-시클로헥실-N3-[2-(3-플루오로페닐)에틸]-N-(2-{[2-(4-히드록시-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸-7-일)에틸]아미노}에틸)-β-알라닌아미드
    또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된 것인 방법.
  13. (1R,3aS,3bS,10aR,10bS,11S,12aS)1-{[(시아노메틸)술파닐]카르보닐}-7-(4-플루오로페닐)-11-히드록시-10a,12a-디메틸-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-테트라데카히드로시클로펜타[5,6]나프토[1,2-f]인다졸-1-일 푸란-2-카르복실레이트인 제1 활성 성분의 제제 및 β2 아드레날린수용체 효능제, 이중 β2 아드레날린수용체 효능제/M3 수용체 길항제, 무스카린 길항제, p38 키나제 억제제, 호중구 엘라스타아제 억제제, 포스포디에스테라제 PDE4 억제제, IKK2 키나제 억제제 또는 비-스테로이드성 글루코코르티코이드 수용체 효능제로부터 선택된 제2 활성 성분의 제제 및 상기 제제들을 그를 필요로 하는 환자에게 동시에, 순차적으로 또는 별도로 투여하는 것에 대한 설명서를 포함하는 키트.
  14. 제13항에 있어서, 제2 활성 성분이
    N-[2-(디에틸아미노)에틸]-N-(2-{[2-(4-히드록시-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸-7-일)에틸]아미노}에틸)-3-(2-나프탈렌-1-일에톡시)프로판아미드,
    (3R)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-3-{[(2S)-2-페닐-2-피페리딘-1-일프로파노일]옥시}-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄,
    (3R)-1-[2-옥소-2-(피리딘-2-일아미노)에틸]-3-{[(1-페닐시클로헵틸)카르보닐]옥시}-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄,
    N-시클로프로필-3-플루오로-4-메틸-5-{3-[(1-{2-[2-(메틸아미노)에톡시]페닐}시클로프로필)아미노]-2-옥소피라진-1(2H)-일}벤즈아미드,
    N-시클로헥실-N-(2-{[2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-8-일)에틸]아미노}에틸)-3-{2-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐]에톡시}프로판아미드,
    N-시클로헥실-N3-[2-(3-플루오로페닐)에틸]-N-(2-{[2-(4-히드록시-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸-7-일)에틸]아미노}에틸)-β-알라닌아미드
    또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된 것인 키트.
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