MX2011010209A - Composicion farmaceutica que comprende un derivado de pirazol esteroidal[3,2-c] y un segundo compuesto activo farmaceutico. - Google Patents

Composicion farmaceutica que comprende un derivado de pirazol esteroidal[3,2-c] y un segundo compuesto activo farmaceutico.

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MX2011010209A
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Frank Burkamp
Peter Robert Hansen
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Astrazeneca Ab
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Abstract

La invención proporciona un producto farmacéutico que comprende, combinados: (1) un agonista del receptor de glucocorticoides específico y (2) un agonista del receptor adrenérgico ß2, un agonista del receptor adrenérgico ß2 /antagonista del receptor M3 dual, un antagonista muscarínico, un inhibidor de la p38 cinasa, un inhibidor de la elastasa neutrófila, un inhibidor de la PDE4 fosfodiesterasa, un inhibidor de la IKK2 cinasa o un agonista del receptor de glucocorticoides no esteroide, y el uso del producto en el tratamiento de enfermedades respiratorias.

Description

COMPOSICION FARMACEUTICA QUE COMPRENDE UN DERIVADO DE PIRAZOL ESTEROIDAL [3,2-C] Y UN SEGUNDO COMPUESTO ACTIVO FARMACEUTICO Descripción de la Invención La presente invención se refiere a la combinación de dos o más sustancias farmacéuticamente activas para emplear en el tratamiento de enfermedades respiratorias (por ejemplo, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) o asma) .
El funcionamiento esencial de los pulmones precisa una estructura delicada con una gran exposición al medioambiente, que incluye contaminantes, microbios, alérgenos y carcinógenos. Los factores del huésped, que resultan de interacciones entre la elección de estilo de vida y la composición genética, influencian la respuesta a esta exposición. El daño o la infección de los pulmones puede ocasionar una gran variedad de enfermedades del aparato respiratorio (o enfermedades respiratorias) . Varias de estas enfermedades son de gran importancia para la salud pública. Las enfermedades respiratorias incluyen: lesión pulmonar aguda, síndrome de insuficiencia respiratoria aguda (SIRA) , enfermedad pulmonar ocupacional, cáncer de pulmón, tuberculosis, fibrosis, neumoconiosis , neumonía, enfisema, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y asma.
Entre las enfermedades respiratorias más comunes está el asma. El asma generalmente se define como un trastorno REF.:223773 inflamatorio de las vías respiratorias con síntomas clínicos debidos a la obstrucción intermitente de las vías respiratorias . Se caracteriza clínicamente por paroxismos de sibilancia, disnea y tos. Es un trastorno discapacitante crónico que parece aumentar en prevalencia y gravedad. Se estima que el 15% de los niños y el 5% de los adultos de la población de países desarrollados padecen asma. Por lo tanto, la terapia debería dirigirse a controlar los síntomas de modo que sea posible llevar una vida normal y al mismo tiempo proporcionar las bases para el tratamiento de la inflamación subyacente .
EPOC es un término que se refiere a un gran grupo de enfermedades pulmonares las cuales pueden interferir en la respiración con normalidad. Las pautas clínicas actuales definen EPOC como una enfermedad caracterizada por la limitación del flujo de aire que no es totalmente reversible. La limitación del flujo de aire es generalmente tanto progresiva como asociada con una repuesta inflamatoria anómala de los pulmones a partículas y gases nocivos. La fuente contribuyente más importante de tales partículas y gases, al menos en el mundo occidental, es el humo del tabaco. Los pacientes con EPOC tienen varios síntomas, que incluyen tos, insuficiencia respiratoria y producción excesiva de esputo; estos síntomas se deben a la disfunción de varios compartimentos celulares, incluidas células neutrófilas , macrófagas y epiteliales. Las dos afecciones más importantes incluidas en EPOC son bronquitis crónica y enfisema .
La bronquitis crónica es una inflamación de los bronquios de larga duración que provoca una mayor producción de mocos y otros cambios. Los síntomas de los pacientes son tos y expectoración de esputo. La bronquitis crónica puede dar lugar a infecciones respiratorias más frecuentes y graves, al estrechamiento y el bloqueo de los bronquios, a dificultad para respirar y discapacidad.
El enfisema es una enfermedad pulmonar crónica que afecta a los alvéolos y/o a los extremos de los bronquios más pequeños. El pulmón pierde su elasticidad y, por lo ¿.tanto, estas zonas de los .pulmones se dilatan. Estas zonas dilatadas retienen aire viciado y no lo intercambian eficazmente por aire fresco. Esto da lugar a dificultades respiratorias y puede dar lugar a un suministro de oxígeno a la sangre insuficiente. El síntoma predominante en pacientes con enfisema es la insuficiencia respiratoria.
Los agentes terapéuticos empleados en el tratamiento de enfermedades respiratorias incluyen los corticosteroides . Los corticosteroides (también conocidos como glucocorticosteroides o glucocorticoides ) son agentes antiinflamatorios potentes. Si bien su mecanismo de acción exacto no está claro, el resultado final del tratamiento con corticosteroides es una disminución de la cantidad, la actividad y el movimiento de las células inflamatorias en la submucosa bronquial, que produce la disminución de la reactividad de las vías respiratorias. Los corticosteroides también pueden provocar un desprendimiento reducido del recubrimiento bronquial epitelial, permeabilidad vascular y secreción mucosa. Aunque el tratamiento con corticosteroides puede aportar importantes beneficios, la eficacia de estos agentes está a menudo lejos de ser satisfactoria, particularmente en EPOC. Además, aunque el uso de esteroides puede producir efectos terapéuticos, es conveniente poder emplear esteroides en dosis bajas para reducir al mínimo la aparición y gravedad de efectos secundarios no deseados que pueden estar asociados con la administración regular. Algunos estudios recientes también han hecho hincapié en el problema de la adquisición de resistencia a esteroides entre los pacientes que padecen enfermedades respiratorias. Por ejemplo, se ha detectado que los fumadores con asma son insensibles a la terapia con corticosteroides inhalados a corto plazo, pero la disparidad de la respuesta entre fumadores y no fumadores parece ser reducida para dosis altas de corticosteroides inhalados (Tomlinson et al., Thorax 2005;60:282-287) .
Otra clase de agente terapéutico empleado en el tratamiento de enfermedades respiratorias son los broncodilatadores . Los broncodilatadores se pueden emplear para aliviar los síntomas de enfermedades respiratorias mediante la relajación de los músculos lisos bronquiales, la reducción de la obstrucción de las vías respiratorias, la reducción de la hiperinflación del pulmón y la disminución de la respiración entrecortada. Los tipos de broncodilatadores de uso clínico incluyen los agonistas del receptor adrenérgico ß2, antagonistas del receptor muscarínico y metilxantinas . Los broncodilatadores se prescriben principalmente para el alivio sintomático y no se considera que alteren el avance natural de las enfermedades respiratorias .
Se comercializan productos combinados que comprenden un agonista del receptor adrenérgico ß2 y un corticosteroide . Uno de tales productos es una combinación de budesónida y fumarato de formoterol dihidrato (comercializado por AstraZeneca con el nombre comercial Symbicort ®) , el cual ha resultado eficaz para controlar el asma y EPOC, y para mejorar la calidad de vida de muchos pacientes.
En vista de la complejidad de las enfermedades respiratorias, tales como asma y EPOC, es improbable que un mediador pueda tratar satisfactoriamente una enfermedad respiratoria por sí solo. Aunque los tratamientos combinados conocidos con un agonista del receptor adrenérgico ß2 y un corticosteroide producen beneficios significativos para los pacientes, se siguen necesitando terapias nuevas contra enfermedades respiratorias, tales como asma y EPOC, en particular para terapias que presenten una modificación potencial de las enfermedades.
De acuerdo con la presente invención, se proporciona un producto farmacéutico que comprende un primer principio activo que es furan-2-carboxilato de (IR, 3aS, 3bS, lOaR, lObS , 11S , 12aS) 1- { [ (cianometil) sulfanil] carbonil} -7- (4-fluorofenil) -11-hidroxi-10a, 12a-dimetil- 1, 2, 3 , 3a, 3b, 4, 5, 7, 10, 10a, 10b, 11, 12, 12a-tetradecahidrociclopenta [5, 6] nafto [1, 2-f] indazol-l-ilo; un segundo principio activo seleccionado entre un agonista del receptor adrenérgico ß2, un agonista del receptor adrenérgico p2/antagonista del receptor M3 dual (en lo sucesivo se denominará "compuesto MABA"), un antagonista muscarinico, un inhibidor de la p38 cinasa, un inhibidor de la elastasa neutrófila, un inhibidor de la PDE4 fosfodiesterasa, un inhibidor de la IKK2 cinasa o un agonista del receptor de glucocorticoides no esteroide (receptor RG) ; y opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables .
Así pues, en esta modalidad, el primer y el segundo principio activo están mezclados.
El compuesto, furan-2-carboxilato de (IR, 3aS, 3bS, lOaR, lObS, 11S, 12aS) 1- { [ (cianoraetil) sulfanil] carbonil} -7- (4-fluorofenil) -11-hidroxi-10a, 12a-dimetil- 1, 2, 3 , 3a, 3b, 4 , 5, 7, 10, 10a, 10b, 11, 12, 12a-tetradecahidrociclopenta [5 , 6] nafto [1 , 2-f] indazol-l-ilo, se presenta en nuestra solicitud de patente internacional en tramitación con la presente, No. PCT/GB2008/050890 (WO 2009/044200) y posee actividad agonista del receptor de glucocorticosteroides .
La invención también proporciona un producto farmacéutico que comprende un preparado de un primer principio activo que es furan-2-carboxilato de (IR, 3aS, 3bS, lOaR, lObS, US, 12aS) 1- { [ (cianometil) sulfanil] carbonil} -7- (4 -fluorofenil) -11-hidroxi-10a, 12a-dimetil- 1 , 2 , 3 , 3a, 3b, 4 , 5 , 7 , 10 , 10a, 10b, 11 , 12 , 12a-tetradecahidrociclopenta [5, 6] nafto [1, 2-f] indazol-l-ilo y un preparado de un segundo principio activo seleccionado entre un agonista del receptor adrenérgico ß2, un agonista del receptor adrenérgico 2/antagonista del receptor M3 dual, un antagonista muscarínico, un inhibidor de la p38 cinasa, un inhibidor de la elastasa neutrófila, un inhibidor de la PDE4 fosfodiesterasa, un inhibidor de la IKK2 cinasa o un agonista del receptor de glucocorticoides no esteroide (receptor RG) , en el que los preparados son para la administración g simultánea, secuencial o por separado a un paciente que los requiera .
La presente invención también proporciona un kit que comprende un preparado de un primer principio activo que es furan-2-carboxilato de (IR, 3aS, 3bS, lOaR, lObS, 11S, 12aS) 1- { [ (cianometil) sulfanil] carbonil} -7- (4-fluorofenil) -11-hidroxi-10a, 12a-dimetil-1, 2, 3, 3a, 3b, 4, 5, 7, 10, 10a, 10b, 11, 12,12a-tetradecahidrociclopenta [5, 6] nafo [1, 2-f] indazol-l-ilo y un preparado de un segundo principio activo seleccionado entre un agonista del receptor adrenérgico ß2, un agonista del receptor adrenérgico p2/antagonista del receptor M3 dual, un antagonista muscarínico, un inhibidor de la p38 cinasa, un inhibidor de la elastasa neutrófila, un inhibidor de la PDE4 fosfodiesterasa, un inhibidor de la IKK2 cinasa o un agonista del receptor de glucocorticoides no esteroide (receptor RG) , y las instrucciones para la administración de los preparados simultánea, secuencial o por separado a un paciente que los requiera .
"Simultánea" quiere decir que los preparados del primer y el segundo principio activo se administran al mismo tiempo. "Secuencialmente" quiere decir que los preparados del primer y el segundo principio activo se administran, en cualquier orden, uno inmediatamente después del otro. Aunque se administren por separado, conservan el efecto deseado, pero cuando se administran de esta forma, se administran generalmente con menos de 4 horas de diferencia, convenientemente con menos de dos horas de diferencia, más convenientemente con menos de 30 minutos de diferencia y muy convenientemente con menos de 20 minutos de diferencia, por ejemplo, menos de 10 minutos pero no uno inmediatamente después del otro.
El primer principio activo, furan-2-carboxilato de (IR, 3aS, 3bS, lOaR, lObS, 11S, 12aS) 1- { [ (cianometil) sulfañil] carbonil} -7- (4-fluorofenil) -11-hidroxi-10a, 12a-dimetil- 1, 2, 3, 3a, 3b, 4, 5, 7, 10, 10a, 10b, 11, 12, 12a-tetradecahidrociclopenta [5 , 6] nafo [1, 2-f] indazol-l-ilo, puede existir en forma solvatada, por ejemplo, hidratada, así como también como formas no solvatadas, y la presente invención contempla todas estas formas solvatadas .
Un agonista del receptor adrenérgico ß2 es cualquier compuesto o sustancia capaz de estimular los receptores ß2 y actuar como broncodilatador . En el contexto de la presente especificación, a menos que se indique lo contrario, cualquier referencia a un agonista del receptor adrenérgico p2 incluye una sal, un solvato o derivado activo que puede estar formado a partir del agonista del receptor adrenérgico ß2 o cualquier enantiómero o mezcla de este. Los ejemplos de sales o derivados posibles de un agonista del receptor adrenérgico ß2 son (1) sales de adición de ácido como las sales del ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido acético, ácido fumárico, ácido succínico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido l-hidroxi-2-naftalencarboxílico, ácido maleico y (2) ésteres farmacéuticamente aceptables (p. ej . , ésteres de Ci-C6 alquilo) . Los agonistas de receptores adrenérgicos ß2 también pueden estar en forma de solvatos, p. ej . , hidratos.
Los ejemplos de agonistas de receptores adrenérgicos ß2 que se pueden emplear en el producto farmacéutico de acuerdo con la invención incluyen: metaproterenol , isoproterenol , isoprenalina, albuterol , salbutamol (p. ej . , como sulfato), formoterol (p. ej . , como fumarato o fumarato dihidrato), salmeterol (p. ej . , como xinafoato) , terbutalina, orciprenalina, bitolterol (p. ej . , como mesilato) , pirbuterol o indacaterol .
En una modalidad de la invención, el agonista del receptor adrenérgico ß2 es un agonista del receptor adrenérgico ß2 de acción prolongada (es decir, un agonista del receptor adrenérgico ß2 con actividad que perdura durante más de 24 horas) , los ejemplos de esto incluyen: salmeterol (p. ej . , como xinafoato) , formoterol (p. ej . , como fumarato o fumarato dihidrato), bambuterol (p. ej . , como clorhidrato), carmoterol (TA 2005, identificado químicamente como monoclorhidrato de [R- (R* , R* ) ] - 8 -hidroxi-5- [1-hidroxi-2- [ [2-(4-metoxifenil) -1-metiletil] -amino] etil] -2 (1H) -quinolona, también identificado con el Número de Registro en el Chemical Abstract Service 137888-11-0 y presentado en la patente de EE. UU. N.° 4 579 854) , una benzotiazolona como la presentada en WO 2005/074924 o WO 2006/056741 (por ejemplo, 7- [ (R) -2- ( (1S, 2S) -2-Benciloxiciclopentilamino) -1-hidroxietil] -4-hidroxi-3H-benzotiazol-2-ona) , una arilanilina como la presentada en WO 2003/042164 o WO 2006/133942 (por ejemplo, N- [2- [4- [ (3-fenil-4-metoxifenil) amino] fenil] etil] - (R) -2-hidroxi-2- (8-hidroxi-l , 2-dihidro-2-oxoquinolin-5-il) etilamina) , los compuestos presentados en WO 2006/07489 (por ejemplo, 5-[(R)-2-(2-{4-[4- (2-amino-2-metilpropoxi) fenilamino] fenil}etilamino) -1-hidroxietil] -8-hidroxi-lH-quinolin-2-ona) , una formanilida como la presentada en WO 2004/011416, WO 2005/030678 o WO 2006/066907 (por ejemplo, N- (2- [4- ( (R) -2-hidroxi-2-feniletilamino) fenil] etil) - (R) -2-hidroxi-2- (3-formamido-4-hidroxifenil) etilamina) , los compuestos presentados en WO 2005/121065 (por ejemplo, 8-hidroxi-5- [ (IR) -l-hidroxi-2- [6- (fenetilamino) hexilamino] etil] -lH-quinolin-2-ona) , los compuestos presentados en WO 2003/024439 (por ejemplo, (IR) -4 - [2 - [6 - [2 - [(2,6-diclorofenil) metoxi] etoxi] hexilamino] - 1-hidroxietil] -2-(hidroximetil) fenol) , los compuestos presentados en WO 2004/037773 (por ejemplo, 4- [ (IR) -2- [6- [4- (3-ciclopentilsulfonilfenil) butoxi] hexilamino] -1-hidroxietil] -2-(hidroximetil) fenol) , un derivado de bencenosulfonamida como el presentado en WO 2002/066422 (por ejemplo, 3- (4- { [6- ( { (2R) -2-hidroxi-2- [4-hidroxi-3-(hidroximetil) fenil] etil}amino) -hexil] oxi }butil) bencenosulfonamida) , una formanilida presentada en WO 2002/076933 (por ejemplo, 3- (4- { [6- ( { (2R) -2- [3- { formilamino) -4 -hidroxifenil] -2-hidroxietil}amino) hexil] oxijbutil) bencenosulfonamida) , un compuesto GSK159797, GSK159802, GSK597901, GSK642444 o GSK678007, un derivado de indol como el presentado en WO 2004/032921 (por ejemplo, N- [ (2, 6-dimetoxifenil)metil] -5- [2- [ [2-hidroxi-2- [4-hidroxi-3-(hidroximetil) fenil] etil] amino] propil] -lH-indol-2-carboxamida) , los compuestos presentados en WO 2006/051375 (por ej emplo, N- (1-adamantil) -2- [3- [ (2R) -2- [ [ (2R) -2-hidroxi-2- [4-hidroxi-3- (hidroximetil) fenil] etil] amino] propil] fenil] acetamida) , los compuestos presentados en WO 2008/017637 (por ejemplo, 8- [ (IR) -2- [ [4- [3- (4-clorofenil) -5-metil-l , 2 , 4-triazol-l-il] -2-metilbutan-2-il] amino] -l-hidroxietil] -6-hidroxi-4H-l, 4-benzoxazin-3-ona) , los compuestos presentados en WO 2008/023003 (por ejemplo, N- [5- [ (IR) -2- [ [4- (4 , 4-dietil-2-oxo-3 , 1-benzoxazin-l-il) -2-metilbutan-2-il] amino] -1-hidroxietil] -2-hidroxifenil] metanosulfonamida) , los compuestos presentados en WO 2006/122788 y WO 2008/095720 (por ejemplo, 5- (2- { [6- (2, 2-difluoro-2-feniletoxi) hexil] amino} -l-hidroxietil) -8-hidroxiquinolin- 2 (1H) -ona) , los compuestos presentados en WO 2008/046598 (por ejemplo, 5- [ (IR) -2- [2- [4- (2, 2-difluoro-2-feniletoxi) fenil] etilamino] -l-hidroxietil] - 8 -hidroxi- 1H-quinolin-2-ona) y los compuestos presentados en WO 2007/124898 (por ejemplo, 5-(2-[(6-(2-[(2,6-diclorobencil) (metil) amino] etoxi) hexil) amino] -1-hidroxietil) -8-hidroxiquinolin-2 (1H) -ona) .
En otra modalidad de la invención, el agonista del receptor adrenérgico ß2 se selecciona entre: N- [2- (Dietilamino) etil] -N- (2-{ [2- (4-hidroxi-2-oxo-2, 3-dihidro-1, 3-benzotiazol-7-il) etil] aminojetil) -3- [2- (1-naftil) etoxi] ropanamida como la presentada en WO 2008/096111, N- [2- (Dietilamino) etil] -N- (2- { [2- (4-hidroxi-2-oxo-2 , 3-dihidro-1, 3-benzotiazol-7-il) etil] amino} etil) -3- [2- (3-clorofenil) etoxi] propanamida como la presentada en WO 2008/096121, 7- [ (IR) -2- ({2- [ (3-{ [2- (2- Clorofenil) etil] amino}propil) tio] etiljamino) -1-hidroxietil] -4 -hidroxi-l , 3 -benzotiazol-2 (3H) -ona como la indicada en WO 2008/104776, 4-Hidroxi-7- [l-hidroxi-2- (2- {3- [ (2-metoxibencilamino) metil] fenil Jetilamino) etil] -3H-benzotiazol-2-ona como la presentada en WO 2008/106016, o N-Ciclohexil-3- [2- (3-fluorofenil) etilamino] -N- [2- [2- (4-hidroxi-2-oxo-3H-l, 3-benzotiazol-7-il) etilamino] etil] propanamida como la presentada en WO 2008/075026, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables .
En otra modalidad más de la invención, el agonista del receptor adrenérgico ß2 se selecciona entre: Dibromhidrato de N- [2- (dietilamino) etil] -N- (2 - { [2- (4-hidroxi-2-oxo-2, 3-dihidro-l, 3-benzotiazol-7-il) etil] amino}etil) -3- [2- (1-naftil) etoxi] ropanamida, Dibromhidrato de N- [2- (dietilamino) etil] -N- (2-{ [2- (4 -hidroxi-2-oxo-2 , 3-dihidro-l, 3-benzotiazol-7-il) etil] amino}etil) -3- [2- (3 -clorofenil) etoxi] propanamida, Dibromhidrato de 7- [ (1J?) -2- ( {2- [ (3- { [2- (2-clorofenil) etil] amino}propil) tio] etiljamino) -1-hidroxietil] -4 -hidroxi-1, 3 -benzotiazol-2 (3H) -ona, Dibromhidrato de 4-hidroxi-7- [l-hidroxi-2- (2- {3- [ (2-metoxibencilamino) -metil] fenil } etilamino) etil] -3H-benzotiazol-2-ona o la sal di-D- andelato de N-Ciclohexil-3- [2- (3-fluorofenil) etilamino] -N- [2- [2- (4-hidroxi-2-oxo-3H-l, 3-benzotiazol-7-il) etilamino] etil] propanamida .
Un compuesto MABA es un compuesto que tiene actividad dual tanto como antagonista muscarínico así como también como agonista del receptor adrenérgico ß2, se presentan ejemplos de este en WO 2004/089892, WO 2004/106333, US 2004/0167167, WO 2005/111004, WO 2005/051946, US 2005/0256114, WO 2006/023457, WO 2006/023460, US 2006/0223858, US 2006/0223859, WO 2007/107828, WO 2008/000483, US 7317102 y .
Los ejemplos específicos de compuestos MABA incluyen: éster l-[2-(4-{[(J?)-2- (3-formilamino-4-hidroxifenil) -2-hidroxietilam-2 , 5-dimetilfenilcarbamoil) etil] piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico, sal succínica del éster 1- [2- (2-cloro-4- { [ (i?) -2-hidroxi-2- (8-hidroxi-2-oxo-l, 2-dihidroquinolin-5-il) etilamino] metil} -5-metoxifenilcarbamoil) etil] piperidin-4 - xlico del ácido bifenil- 2 - ilcarbámico, sal naftaleno-1, 5-disulfónica del éster 1- (9- [ (J?) -2-hidroxi-2- ( 8-hidroxi-2-oxo-l , 2-dihidro-quinolin-5-il) etilamino] nonil}piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico y W-{5-t(lR)-2-((2-[4-(2-{3-[(lR)-3- (diisopropilamino) -1-fenilpropil) -4-hidroxifenil}etoxi) fenil] etiljamino) -1-hidroxietil] -2-hidroxifenil}metanosulfonamida (opcionalmente como la sal succinato) .
Los ejemplos de antagonistas muscarínicos que se pueden emplear en el producto farmacéutico de acuerdo con la invención incluyen: bromuro de aclidinio, glicopirrolato (como bromuro de R,R-, R,S-, S,R- o S , S-glicopirronio) , bromuro de oxitropio, pirenzepina, telenzepina, bromuro de tiotropio, bromuro de darotropio (bromuro de (IR, 3R, 5S) - 3 (2-ciano-2 , 2-difeniletil) -8 , 8 -dimetil- 8-azoniabiciclo [3 , 2 , 1] octano) , bromuro de 3 (R) - (2-hidroxi-2 , 2-ditien-2-ilacetoxi) 1- (3-fenoxipropil) -l-azoniabiciclo [2.2.2] octano (remítase WO 01/04118) , bromuro de 3 (R) - 1- fenetil-3 - ( 9H-xanteno- 9 carboniloxi) -l-azoniabiciclo [2.2.2] octano, (3R) -3- [ (2S) -2 ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi] -1- (2-fenoxietil) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano (remítase WO 01/04118) , (sal de (R) -3- (1-fenilcicloheptanocarboniloxi) -1 (piridin-2-ilcarbamoilmetil) -l-azoniabiciclo [2.2.2] octano, p ej . , sal de bromuro, como la descrita en WO 2009/139708, y sales de amonio cuaternario como la sal de [2- ( (S) ciclohexilhidroxifenilmetil) -oxazol-5-ilmetil] dimetil- (3-fenoxipropil) amonio, sal de [2- ( (R) ciclohexilhidroxi enilmetil) -oxazol-5-ilmetil] dimetil- (3-fenoxipropil) amonio, sal de [2- ( (R) -ciclohexilhidroxifenilmetil) oxazol-5 ilmetil] dimetil- (2-feneiloxietil) amonio, sal de [2- ( (R) ciclohexilhidroxifenilmetil) oxazol-5-ilmetil] - [3- (3 , 4-diclorofenoxi) ropil] dimetilamonio, [2- ( (R) ciclohexilhidroxifenilmetil) oxazol-5-ilmetil] - [2- (3 , - diclorobenciloxi) etil] dimetil-amonio o [2- (4-clórobenciloxi) etil] - [2- ( (R) -ciclohexilhidroxifenilmetil) -oxazol-5-ilmetil] dimetilamonio o (J2) -1- [2- (4-fluorofenil) etil] -3- ( (S) -2-fenil-2-piperidin-l-ilpropioniloxi) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano donde el contraión es, por ejemplo, cloruro, bromuro, sulfato, metanosulfonato, bencenosulfonato (besilato) , toluenosulfonato (tosilato) , naftalenobissulfonato (napadisilato) , hemi-naftalenobissulfonato (hemi-napadisilato) , fosfato, acetato, citrato, lactato, tartrato, mesilato, maleato, fumarato o succinato.
Se presentan inhibidores de la p38 cinasa, por ejemplo, en WO 2009/001132. Uno de estos compuestos que se describe en WO 2009/001132 es N-ciclopropil-3-fluoro-4-metil-5- [3- [ [1- [2- [2- (metilamino) etoxi] fenil] ciclopropil] amino] -2-oxo-l (2H) -pirazinil] benzamida y sales farmacéuticamente aceptables de este .
Una sal adecuada de W-ciclopropil-3-fluoro-4-metil-5- [3- [ [1- [2- [2- (metilamino) etoxi] fenil] ciclopropil] amino] -2-oxo-1 (2H) -pirazinil] benzamida es, por ejemplo, un clorhidrato, bromhidrato, trifluoroacetato, sulfato, fosfato, acetato, fumarato, maleato, tartrato, lactato, citrato, piruvato, succinato, oxalato, metanosulfonato, p- toluenosulfonato, bisulfato, bencenosulfonato, etanosulfonato, malonato, xinafoato, ascorbato, oleato, nicotinato, sacarinato, adipato, formiato, glicolato, L-lactato, D-lactato, aspartato, malato, L-tartrato, D-tartrato, estearato, 2-furoato, 3-furoato, napadisilato (naftaleno-1, 5-disulfonato o naftaleno-l- (ácido sulfónico) -5-sulfonato) , edisilato (etano-1 , 2 -disulfonato o etano-1- (ácido sulfónico) -2-sulfonato) , isetionato (2-hidroxietilsulfonato) , 2-mesitilenosulfonato, 2-naftalenosulfonato, 2 , 5-diclorobencenosulfonato, D-mandelato, L-mandelato, cinamato, benzoato, adipato, esilato, malonato, mesitilato (2-mesitilenosulfonato) , napsilato (2-naftalenosulfonato) , camsilato (camfor-10-sulfonato, por ejemplo, sal del ácido (1S) - (+) -10-camforsulfónico) , formiato, glutamato, glutarato, glicolato, hipurato (2-(benzoilamino) acetato) , orotato, xilato (p-xileno-2-sulfonato) , (2,2' -dihidroxi-1, 11 -dinaftilmetano-3 , 3 ' -dicarboxilato) pamoico, palmitato o furoato. Se sobreentenderá que para no dar lugar a dudas, las sales pueden existir en diferentes formas estequiométricas , por ejemplo, pero sin limitarse a, hemi-, mono- y di-, y que la invención contempla todas estas formas.
Un inhibidor de la elactasa neutrófila es, por ejemplo, etilamida del ácido 6- [2- (4 -cianofenil ) -2H-pirazol-3-il] -5-metil-3-oxo-4- (3-trifluorometilfenil ) -3 , 4-dihidropirazin-2-carboxílico (WO 2007/129963) .
Existen inhibidores de la PDE4 fosfodiesterasa en la materia e incluyen, por ejemplo, 6-fluoro-N- ( (ls, 4s) -4- (6- fluoro-2 , 4-dioxo-l- (41 - (piperazin-l-ilmetil) ifenil-3-il) -l, 2-dihidropirido [2, 3-d] pirimidin-3 (4H) -il) ciclohexil) imidazo [1, 2-a] piridino-2-carboxamida (como la presentada en WO 2008/084223), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, por ejemplo, una sal del ácido (lS)-(+)-10-camforsulfónico o triclorhídrica; y 6-Fluoro-N- ( (ls, 4s) -4-(6-fluoro-2 , 4-dioxo-l- (4 ' - (piperazin-l-ilmetil) -bifenil-3-il) -1, 2-dihidropirido [2 , 3-d] pirimidin-3 (4H) -il) ciclohexil) imidazo [1, 2-a] piridin-2-carboxamida (como la descrita en la solicitud de patente internacional N.° PCT/GB2008/000061) , o una sal farmacéuticamente aceptable de este tal como una sal del ácido (1S) - (+) -10-camforsulfónico.
Un inhibidor de la IKK2 cinasa es, por ejemplo, el ácido 2-{ [2- (2-metilaminopirimidin-4-il) -lH-indol-5-carbonil] amino} -3- (fenilpiridin-2-ilamino) propiónico o un compuesto presentado en WO 01/58890, WO 03/010158, WO 03/010163, WO 04/063185 o WO 04/063186.
Un agonista del receptor de glucocorticoides no esteroide (RG) es, por ejemplo, un compuesto presentado en WO 2008/076048, por ejemplo, 2 , 2 , 2 -trifluoro-N- [ (IR, 2S) - 1- [1- (4 -fluorofenil) indazol-5-il] oxi-1- (3 -metoxifenil) propan-2 -il] acetamida, N- [ (IR, 2S) -1- [1- (4-fluorofenil) indazol-5-il] oxi-1- (4-metilsulfonilfenil)propan-2-il] -2-hidroxiacetamida, N- [ (IR*, 2S*) -1- [1- (4-fluorofenil) indazol-5-il] oxi-1- ( 6 -metoxipiridin-3 -il) ropan-2- il] ciclopropanocarboxamida, (2S) -N- [ (IR, 2S) -1- [1- (4-fluorofenil) indazol-5-il] oxi-l-fenilpropan-2-il] -2-hidroxipropanamida, 2 , 2 , 2-trifluoro-N- [ (2S*,3S*) -3- [1- (4-fluorofenil) indazol-5-il] oxi-4-fenoxibutan-2-il] cetamida, W - [ {1R, 25) -1- [1- (4-fluorofenil) indazol-5-il] oxi-1- (3-metoxifenil) ropan-2-il] -N-propan-2-il-oxamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de estos .
En un aspecto preferido de la invención, el segundo principio activo se selecciona entre: N- [2- (Dietilamino) etil] -N- (2-{ [2- (4 -hidroxi-2-oxo-2 , 3-dihidro-1, 3-benzotiazol-7-il) etil] mino}etil) -3- (2-naftalen- 1 - iletoxi ) propanamida, (3R) -1- [2- (4-Fluorofenil) etil] -3- { [ (2S) - 2 -fenil- 2-piperidin-l-ilpropanoil] oxi} -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano, (3R) -1- [2-OXO-2- (piridin-2-ilamino) etil] - 3- { [ (1-fenilcicloheptil) carbonil] oxi} -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano, N-Ciclopropil-3-fluoro-4-metil-5- {3- [ (1- {2- [2- (metilamino) etoxi] fenil } ciclopropil) amino] -2-oxopirazin- 1 (2H) -il}benzamida, N-Ciclohexil-N- (2- { [2- (5-hidroxi-3-oxo-3 , 4-dihidro-2H- 1, 4-benzoxazin-8-il) etil] amino} etil) -3- {2- [3- (1-metil-lH-pirazol-4-il) fenil] etoxi } ropanamida, iV-Ciclohexil-iV3- [2- (3 -fluorofenil) etil] -N- (2-{ [2- (4-hidroxi-2 -oxo-2 , 3-dihidro-l , 3 -benzotiazol-7-il) etil] amino} etil) - ß-alaninamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de estos.
Todos los principios activos anteriores y subsiguientes pueden estar en forma de solvatos, por ejemplo, hidratos.
Los principios activos se pueden hacer llegar a los pulmones y/o vías respiratorias por administración oral en forma de una solución, suspensión, aerosol o formulación en polvo seco. Estas formas farmacéuticas incluirán normalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables que se pueden seleccionar, por ejemplo, entre adyuvantes, portadores, aglutinantes, lubricantes, diluyentes, estabilizantes, amortiguadores, emulsionantes, agentes reguladores de la viscosidad, tensioactivos , conservantes, saborizantes o colorantes. Se pueden encontrar ejemplos de los excipientes en el Handbook of Pharmaceutical Excipients (quinta edición, 2005, editado por Ray C. Rowe, Paul J. Sheskey y Sian C. Owen, y publicado por la American Pharmaceutical Association y la Pharmaceutical Press) . Los principios activos de la presente invención también se pueden administrar por vía oral o parental (p. ej . , intravenosa, subcutánea, intramuscular o intraarticular) utilizando formas farmacéuticas sistémicas convencionales como comprimidos, cápsulas, pastillas, polvos, soluciones o suspensiones acuosas u oleosas, emulsiones y soluciones o suspensiones acuosas u oleosas estériles inyectables. Como será evidente para los expertos en la materia, el método más apropiado para administrar los principios activos dependerá de varios factores .
Se sobreentenderá que la dosis terapéutica de cada principio activo administrada de acuerdo con la presente invención variará dependiendo del principio activo particular empleado, el modo en que se administre el principio activo y la afección o el trastorno a tratar.
En una modalidad de la presente invención, el primer principio activo se administra por inhalación. Cuando se administra por inhalación, la dosis del primer principio activo entrará generalmente en el intervalo de 0.1 microgramos ^g) a 5000 µg, de 0.1 a 1000 µg, de 0. l a 500 µg, de 0.1 a 100 µg, de 0.1 a 50 g, de 0.1 a 5 µg, de 5 a 5000 µg, de 5 a 1000 g, de 5 a 500 µg, de 5 a 100 µg, de 5 a 50 µg, de 5 a 10 µg, de 10 a 5000 µg, de 10 a 1000 µg, de 10 a 500 g, de 10 a 100 µg, de 10 a 50 µg, de 20 a 5000 µg, de 20 a 1000 µg, de 20 a 500 µg, de 20 a 100 µg, de 20 a 50 µg, de 50 a 5000 µg, de 50 a 1000 µg, de 50 a 500 µg, de 50 a 100 µg, de 100 a 5000 µ<3, de 100 a 1000 µ9 o de 100 a 500 µ<3. La dosis se administrará normalmente de 1 a 4 veces al día, convenientemente una o dos veces al día y más convenientemente una vez al día.
En una modalidad de la presente invención, el segundo principio activo se administra por inhalación. Cuando se administra por inhalación, la dosis del segundo principio activo entrará generalmente en el intervalo de 0.1 microgramos ^g) a 5000 g( de 0.1 a 1000 µg, de 0.1 a 500 µg; de 0.1 a 100 µg; de 0.1 a 50 g, de 0.1 a 5 µg, de 5 a 5000 µg, de 5 a 1000 µg, de 5 a 500 g, de 5 a 100 µg, de 5 a 50 µg, de 5 a 10 µg, de 10 a 5000 µgí de 10 a 1000 g, de 10 a 500 µg/ de 10 a 100 µg, de 10 a 50 µgJ de 20 a 5000 µg, de 20 a 1000 µg, de 20 a 500 µg( de 20 a 100 µg, de 20 a 50 µgí de 50 a 5000 µg, de 50 a 1000 µg, de 50 a 500 µg, de 50 a 100 µg, de 100 a 5000 g, de 100 a 1000 µ o de 100 a 500 µg. La dosis se administrará normalmente de 1 a 4 veces al día, convenientemente una o dos veces al día y más convenientemente una vez al día.
En otra modalidad, la presente invención estipula un producto farmacéutico donde la proporción molar del primer principio activo respecto al segundo principio activo es de 1:1000 a 1000:1, tal como de 1:100 a 100:1, por ejemplo, de 1:50 a 50:1, por ejemplo, de 1:20 a 20:1.
En una modalidad preferida, el producto farmacéutico que comprende un primer principio activo que es furan-2-carboxilato de (IR, 3aS, 3bS . lOaR. lObS . US .12aS) 1- { [ (cianometil) sulfanil] carbonil} -7- (4-fluorofenil) -11-hidroxi-10a.12a-dimetil- 1, 2, 3, 3a, 3b, 4, 5, 7.10, 10a, 10b, 11, 12, 12a-tetradecahidrociclopenta [5, 6] nafto [1, 2-f] indazol-l-ilo; un segundo principio activo seleccionado entre un agonista del receptor adrenérgico ß2, un agonista del receptor adrenérgico p2/antagonista del receptor M3 dual, un antagonista muscarínico, un inhibidor de la p38 cinasa, un inhibidor de la elastasa neutrófila, un inhibidor de la PDE4 fosfodiesterasa, un inhibidor de la IKK2 cinasa o un agonista del receptor de glucocorticoides no esteroide; y opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, se formula para administrarlo por inhalación.
En otra modalidad preferida, el producto farmacéutico que comprende un primer principio activo que es furan-2-carboxilato de ( IR, 3aS , 3bS , lOaR, lObS , 11S , 12aS) 1- { [ (cianometil) sulfanil] carbonil} -7- (4-fluorofenil) -11-hidroxi-10a, 12a-dimetil-1,2, 3, 3a, 3b, 4, 5, 7, 10, 10a, 10b, 11, 12, 12a-tetradecahidrociclopenta [5, 6] nafto [1, 2-f] indazol-l-ilo; un segundo principio activo seleccionado entre un agonista del receptor adrenérgico ß2, un agonista del receptor adrenérgico p2/antagonista del receptor M3 dual o un antagonista muscarínico; y opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, se formula para administrarlo por inhalación.
En otra modalidad preferida más, los preparados del primer y segundo principio activo para la administración simultánea, secuencial o por separado se formulan cada uno para administrarlos por inhalación.
La administración por inhalación puede ser por vía oral o nasal empleando un inhalador de dosis controlada presurizado (pMDI) , un nebulizador o un inhalador de polvo seco .
Si se emplea un pMDI, el primer y/o el segundo principio activo se pueden dispersar en un propelente adecuado opcionalmente junto con un excipiente adicional como un alcohol (p. ej . , etanol) , un tensioactivo, un lubricante o un estabilizante. Entre los propelentes adecuados se encuentra un propelente hidrocarbonado, clorofluorocarbonado o hidrofluoroalcano (p. ej . , heptafluoroalcano) , o una mezcla de cualquiera de estos propelentes . Los propelentes preferidos son P134a y P227, cada uno de los cuales se puede emplear solo o combinado con otro propelente y/o tensioactivo y/u otro excipiente.
Si se emplea un nebulizador, el primer y/o el segundo principio activo normalmente se formulan como una suspensión acuosa o, preferentemente una solución, con o sin el ajuste a pH y/o tonicidad adecuados.
Los inhaladores de polvo seco pueden utilizarse para administrar los principios activos, solos o combinados con un portador farmacéuticamente aceptable (como lactosa) , en este último caso, ya sea como un polvo finamente dividido o como una mezcla ordenada. El inhalador de polvo seco puede ser "pasivo" o accionado por inspiración, o "activo" en el cual el polvo se dispersa mediante un mecanismo que no sea la inhalación del paciente, por ejemplo, un suministro interno de aire comprimido. En la actualidad, se disponen de tres tipos de inhaladores de polvo seco pasivos: inhaladores unidosis, de dosis unitarias múltiples o multidosis (depósito) . En los dispositivos unidosis, se proporcionan dosis individuales, generalmente en cápsulas, y deben introducirse en el inhalador antes de usarlas; los ejemplos de estos inhaladores incluyen los dispositivos Spinhaler® (Aventis) , Rotahaler® (GlaxoSmithKline) , Aeroliser™ (Novartis) , Inhalator® (Boehringer) y Eclipse (Aventis) . Los inhaladores de múltiples dosis unitarias contienen varias dosis individualmente envasadas, ya sea como múltiples cápsulas de gelatina o en blísteres; los ejemplos de estos inhaladores incluyen los dispositivos Diskhaler® (GlaxoSmithKline) , Diskus® (GlaxoSmithKline) , Aerohaler® (Boehringer) y Handihaler ® (Boehringer) . En los dispositivos multidosis, el fármaco se almacena en un depósito de polvo a granel del cual se miden dosis individuales; los ejemplos de estos inhaladores incluyen los dispositivos Turbuhaler® (AstraZeneca) , Easyhaler® (Orion) , Novolizer® (ASTA Medica) , Clickhaler® (Innovata Biomed) y Pulvinal® (Chiesi) .
Por consiguiente, la presente invención también proporciona un inhalador de polvo seco, en particular un inhalador de polvo seco de múltiples dosis unitarias, que contiene un producto farmacéutico como el descrito anteriormente en la presente .
El producto farmacéutico de la presente invención se puede emplear para tratar enfermedades del aparato respiratorio como enfermedades obstructivas de las vías respiratorias entre ellas: asma, incluidas el asma bronquial, alérgica, intrínseca, extrínseca, inducida por el ejercicio, inducida por fármacos (incluida la aspirina y la inducida por AINE) y la inducida por el polvo, tanto la intermitente como la persistente y de todas las intensidades, y otras causas de hiperreactividad de las vías respiratorias; enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) ; bronquitis, incluida la bronquitis infecciosa y eosinofílica; enfisema; bronquiectasia; fibrosis quística; sarcoidosis; pulmón del granjero y enfermedades relacionadas; neumonitis por hipersensibilidad; fibrosis pulmonar, incluidas la alveolitis fibrosante criptogénica, neumonías intersticiales idiopáticas, fibrosis por complicación de terapia antineoplásica e infecciones crónicas, incluidas la tuberculosis y aspergilosis , y otras infecciones micóticas; complicaciones del trasplante de pulmón; trastornos vasculíticos y trombóticos de la vasculatura pulmonar, e hipertensión pulmonar; actividad antitusígena incluidos el tratamiento de la tos crónica asociada con afecciones inflamatorias y secretorias de las vías respiratorias, y la tos yatrogénica; rinitis aguda y crónica incluida la rinitis medicamentosa, y rinitis vasomotora; rinitis alérgica perenne y estacional incluida la rinitis nervosa (fiebre del heno) ; poliposis nasal; infecciones virales agudas incluido el resfrío común, e infección debida al virus respiratorio sincitial, gripe, coronavirus (incluido el síndrome respiratorio agudo grave SARS, por sus siglas en inglés) y adenovirus .
Por consiguiente, la presente invención también proporciona un producto farmacéutico como el definido anteriormente en la presente para emplear en terapia.
En el contexto de la presente especificación, el término "terapia" también incluye "profilaxis" a menos que se indique específicamente lo contrario. Los términos "terapéutico/a" y "terapéuticamente" se deben interpretar según corresponda.
Se espera que la profilaxis sea particularmente importante para el tratamiento de personas que han padecido episodios previos de la enfermedad o afección en cuestión o bien se considera que corren un gran riesgo de padecerla. Entre las personas que corren riesgo de padecer una enfermedad o afección particular generalmente se incluyen aquellas que tienen antecedentes familiares de la enfermedad o afección, o las que han sido identificadas por pruebas genéticas o de detección sistemática como particularmente propensas a padecer la enfermedad o afección.
La presente invención también proporciona el uso de un primer y un segundo principio activo, en el que el primer principio activo es furan-2-carboxilato de (IR, 3aS, 3bS, lOaR, lObS, US, 12aS) 1- { [ (cianometil) sulfanil] carbonil} -7- (4-fluorofenil) -11-hidroxi-10a, 12a-dimetil- 1, 2, 3, 3a, 3b, , 5, 7, 10, 10a, 10b, 11, 12,12a-tetradecahidrociclopenta [5 , 6] nafto [1 , 2 - f] indazol- 1-ilo y el segundo principio activo es un agonista del receptor adrenérgico ß2, un agonista del receptor adrenérgico p2/antagonista del receptor M3 dual, un antagonista muscarínico, un inhibidor de la p38 cinasa, un inhibidor de la elastasa neutrófila, un inhibidor de la PDE4 fosfodiesterasa, un inhibidor de la IKK2 cinasa o un agonista del receptor de glucocorticoides no esteroide en la fabricación de un medicamento o producto farmacéutico, para el tratamiento de una enfermedad respiratoria, en particular, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, asma, rinitis, enfisema o bronquitis.
En una modalidad, la presente invención proporciona el uso de un primer y un segundo principio activo, en el que el primer principio activo es furan-2-carboxilato de (IR, 3aS, 3bS, lOaR, lObS, 11S, 12aS) 1- { [ (cianometil) sulfanil] carbonil} -7- (4-fluorofenil) -11- hidroxi-lOa, 12a-dimetil- 1, 2, 3, 3a, 3b, 4, 5, 7, 10, 10a, 10b, 11, 12, 12a-tetradecahidrociclopenta [5, 6] nafto [1, 2-f] indazol-l-ilo y el segundo principio activo es un agonista del receptor adrenérgico ß2, un agonista del receptor adrenérgico p2/antagonista del receptor M3 dual o un antagonista muscarínico, en la fabricación de un medicamento o un producto farmacéutico para el tratamiento de una enfermedad respiratoria, en particular, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, asma, rinitis, enfisema o bronquitis.
La presente invención proporciona además un método para tratar una enfermedad respiratoria que comprende administrar simultánea, secuencialmente o por separado, a un paciente que lo requiere : (a) una dosis terapéuticamente eficaz de un primer principio activo como el definido anteriormente y (b) una dosis terapéuticamente eficaz de un segundo principio activo como se definió anteriormente.
Ejemplo 1 Inhibición de la producción de TNFoc inducida por lipopolisacárido (LPS) en células mononucleares de sangre periférica humana.
Las células mononucleares de sangre perifércia aislada humana (PBMC) se preincubaron con un intervalo de concentraciones del agonista de RG, furan-2-carboxilato de (IR, 3aS, 3bS, 10aR, 10bS, US, 12aS) ->1- { [ (cianometil) sulfanil] carbonil} -7- (4-fluorofenil) -11-hidroxi-10a, 12a-dimetil- 1, 2, 3, 3a, 3b, 4, 5, 7, 10, 10a, 10b, 11, 12, 12a-tetradecahidrociclopenta [5, 6] nafto [1, 2-f] indazol-l-ilo (Compuesto A) , solo o en presencia de un intervalo de concentraciones de un segundo compuesto con una actividad farmacológica diferente durante 45 minutos a 37 °C. Pasado el periodo de incubación, las células se incubaron posteriormente con LPS (5ng/mL) durante 18 h a 37°C para inducir la producción de TNF . El volumen total del ensayo era de 200 µ?,. Al final del periodo de incubación, se analizaron 10 del sobrenadante del cultivo diluido 1:5 para cuantificar la liberación de TNFa con un AlphaLISA (PerkinElmer) . La fluorescencia se detectó en un lector EnVision-Alpha . Se ajustaron las curvas de inhibición utilizando una ecuación logística de 4 parámetros en un ajuste habitual de curva no lineal y la actividad se expresó como pCI50. En esta serie de experimentos, del ensayo del Compuesto A solo se obtuvo un pCI50 para la inhibición de la producción de TNFa inducida por LPS en PB C humanas de 9.15 +0.09 (n=7 exp) .
En las series particulares de los experimentos que se describen a continuación, el Compuesto A se ensayó combinado con cada uno de los Compuestos B-J descritos en la siguiente tabla. En la tabla aparecen la estructura química de cada compuesto ejemplificado con el nombre químico empleado en la presente especificación para denotar la estructura correspondiente del compuesto.
La pCI50 y la inhibición máxima obtenidas para combinaciones del Compuesto A con cada uno de los Compuestos B-J se muestran a continuación en las Tablas 1-9. En cada tabla, los datos representan la media de dos experimentos independientes en los que se empleó PBMC de donantes de sangre sanos (n=2) .
Tabla 1. Compuesto ? combinado con el Compuesto B Concentración pCI50 del % de inhibición Compuesto (µ?) Compuesto ? con 1000 nM Compuesto B 1 9.1 83.8 Compuesto B 0.1 9.0 82.5 Compuesto B 0.01 9.1 81.6 Compuesto B 0.001 9,6 76.6 Compues o B 0.0001 9.2 74.8 Compuesto B 0.00001 9.2 74.2 Compuesto B 0.000001 9.1 76.5 Compuesto B 0 9.2 76.7 Tabla 2. Compuesto A combinado con el Compuesto C Tabla 3. Compuesto A combinado con el Compuesto D % de Concentración pCI50 del inhibición Compuesto (µ?) Compuesto A con 1000 nM Compuesto D 1 9.2 71.9 Compuesto D 0.1 9.2 71.6 Compuesto D 0.01 9.3 71.2 Compuesto D 0.001 9.6 70.5 Compuesto D 0.0001 9.2 71.2 Compuesto D 0.00001 9.4 71 Compuesto D 0.000001 9.1 71.1 Compuesto D 0 9.3 71.5 Tabla 4. Compuesto A combinado con el Compuesto E Tabla 5. Compuesto A combinado con el Compuesto F Tabla 6. Compuesto A combinado con el Compuesto G Concentración pCI50 del % de inhibición Compuesto (µ?) Compuesto A con 1000 nH Compuesto G 1 8.7 79.5 Compuesto G 0.1 8.8 79.6 Compuesto G 0.01 8.8 78.0 Compuesto G 0.001 9.0 75.4 Compuesto G 0.0001 9.1 70.9 Compuesto G 0.00001 9.0 69.9 Compuesto G 0.000001 8.9 69.8 Compuesto G 0 9.2 71.8 Tabla 7. Compuesto A combinado con el Compuesto H Tabla 8. Compuesto A combinado con el Compuesto I % de Concentración pCI50 del inhibición con Compuesto (µ ) Compuesto ? 1000 nM Compuesto I 1 8.4 72.7 Compuesto I 0.1 8.3 72.5 Compuesto I 0.01 8.3 71.3 Compuesto I 0.001 8.3 64.1 Compuesto I 0.0001 8.6 56.5 Compuesto I 0.00001 8.7 59.5 Compuesto I 0.000001 8.3 59.4 Compuesto I 0 8.6 59.6 Tabla 9. Compuesto A combinado con el Compuesto J Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (14)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :
1. Un producto farmacéutico caracterizado porque comprende un primer principio activo que es furan-2-carboxilato de (IR, 3aS, 3bS, lOaR, lObS, 11S, l2aS) 1- { [ (cianometil) sulfanil] carbonil} -7- (4-fluorofenil) -11-hidroxi-10a, 12a-dimetil-1, 2, 3 , 3a, 3b, 4, 5, 7, 10, 10a, 10b, 11, 12, 12a-tetradecahidrociclopenta [5, 6] nafto [1, 2-f] indazol-l-ilo; un segundo principio activo seleccionado entre un agonista del receptor adrenérgico ß2, un agonista del receptor adrenérgico 2/antagonista del receptor M3 dual, un antagonista muscarínico, un inhibidor de la p38 cinasa, un inhibidor de la elastasa neutrófila, un inhibidor de la PDE4 fosfodiesterasa, un inhibidor de la IKK2 cinasa o un agonista del receptor de glucocorticoides no esteroide; y opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables .
2. Un producto farmacéutico de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque está en una forma adecuada para la administración por inhalación.
3. Un inhalador de polvo seco caracterizado porque contiene un producto farmacéutico de conformidad con la reivindicación 1 o la reivindicación 2.
4. Un inhalador de polvo seco de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque es un inhalador de polvo seco de dosis unitarias múltiples.
5. Un producto farmacéutico caracterizado porque comprende un preparado de un primer principio activo que es furan-2-carboxilato de (IR, 3aS, 3bS, lOaR, lObS, 11S, 12aS) 1- { [ (cianometil) sulfanil] carbonil} -7- (4-fluorofenil) -11-hidroxi-10a, 12a-dimetil-1 , 2 , 3 , 3a, 3b, 4 , 5 , 7 , 10 , 10a, 10b, 11 , 12 , 12a-tetradecahidrociclopenta [5, 6] nafto [1, 2-f] indazol-l-ilo y un preparado de un segundo principio activo seleccionado entre un agonista del receptor adrenérgico ß2, un agonista del receptor adrenérgico p2/antagonista del receptor M3 dual, un antagonista muscarínico, un inhibidor de la p38 cinasa, un inhibidor de la elastasa neutrófila, un inhibidor de la PDE4 fosfodiesterasa, un inhibidor de la IKK2 cinasa o un agonista del receptor de glucocorticoides no esteroide, en el que los preparados son para la administración simultánea, secuencial o por separado a un paciente que los requiera.
6. Un producto farmacéutico de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque los preparados del primer y el segundo principio activo están cada uno en una forma adecuada para la administración por inhalación.
7. Un producto farmacéutico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes caracterizado porque es para emplear en el tratamiento de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, el asma, la rinitis, el enfisema o la bronquitis.
8. Un producto farmacéutico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes caracterizado porque el segundo principio activo se selecciona entre: N- [2- (Dietilamino) etil] -N- (2-{ [2- (4 -hidroxi-2-oxo-2 , 3 -dihidro-1, 3-benzotiazol-7-il) etil] aminojetil) -3- (2-naftálen1-iletoxi) ropanamida, (3R) -1- [2- (4-Fluorofenil) etil] -3- { [ (2S) -2-fenil-2-piperidin-l-ilpropanoil] oxi} -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano, (3R) -1- [2-???-2- (piridin-2-ilamino) etil] -3- { [ (1-fenilcicloheptil) carbonil] oxi } -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano, N-Ciclopropil-3-fluoro-4-metil-5- {3- [ (1- {2- [2- (metilamino) etoxi] fenil } ciclopropil) amino] -2-oxopirazin-1 (2H) -il}benzamida, N-Ciclohexil-N- (2- { [2- (5-hidroxi-3-oxo-3 , 4 -dihidro- 2H-l,4-benzoxazin-8-il)etil] amino} etil) -3- {2- [3- (1-metil-lH-pirazol-4-il) fenil] etoxi } ropanamida, N-Ciclohexil-IV3- [2- (3-fluorofenil) etil] -N- (2-{ [2- (4-hidroxi-2-oxo-2 , 3 -dihidro-1, 3-benzotiazol-7-il) etil] amino}etil) -ß-alaninamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de estos .
9. El uso de un primer y un segundo principio activo, en el que el primer principio activo es furan-2-carboxilato de (IR, 3aS, 3bS, lOaR, lObS, US, 12aS) 1- { [ (cianometil) sulfanil] carbonil} -7- (4-fluorofenil) -11-hidroxi-10a, 12a-dimetil-1, 2 , 3 , 3a, 3b, 4 , 5 , 7 , 10, 10a, 10b, 11, 12 , 12a-tetradecahidrociclopenta [5, 6] nafto [1, 2-f] indazol-l-ilo y el segundo principio activo es un agonista del receptor adrenérgico ß2, un agonista del receptor adrenérgico 2/antagonista del receptor M3 dual, un antagonista muscarínico, un inhibidor de la p38 cinasa, un inhibidor de la elastasa neutrófila, un inhibidor de la PDE4 fosfodiesterasa, un inhibidor de la IKK2 cinasa o un agonista del receptor de glucocorticoides no esteroide en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad respiratoria.
10. El uso de conformidad con la reivindicación 9, en el que el segundo principio activo se selecciona entre: N- [2- (Dietilamino) etil] -N- (2-{ [2- (4-hidroxi-2-oxo-2 , 3-dihidro-1, 3 -benzotiazol-7-il) etil] amino}etil) -3- (2-naftalen-l-iletoxi)propanamida, (3R) -1- [2- (4-Fluorofenil) etil] -3-{ [ (2S) -2-fenil-2-piperidin-l-ilpropanoil] oxi} -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano, (3R) -1- [2-???-2- (piridin-2-ilamino) etil] -3- { [ (1-fenilcicloheptil) carbonil] oxi} -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano, N-Ciclopropil-3-fluoro-4-metil- 5- { 3 - [ (l-{2- [2- (metilamino) etoxi] feniljciclopropil) amino] -2-oxopirazin-1 (2H) -il}benzamida, N-Ciclohexil-N- (2- { [2- (5-hidroxi-3-oxo-3 , 4 -dihidro-2H-1 , 4 -benzoxazin-8-il) etil] aminojetil) -3-{2- [3- (1-metil-lH-pirazol-4-il) fenil] etoxi Jpropanamida, N-Ciclohexil-N3- [2- (3-fluorofenil) etil] -N- (2-{ [2- (4-hidroxi-2-oxo-2 , 3-dihidro-l, 3 -benzotiazol-7-il) etil] amino}etil) -ß-alaninamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de estos .
11. Un método para tratar una enfermedad respiratoria caracterizado porque comprende administrar simultánea, secuencialmente o por separado, a un paciente que lo requiere, : (a) una dosis terapéuticamente eficaz de un primer principio activo que es furan-2-carboxilato de (IR, 3aS, 3bS, lOaR, lObS, US, 12aS) 1- { [ (cianometil) sulfanil] carbonil} -7- (4 -fluorofenil) -11-hidroxi-10a, 12a-dimetil-l, 2, 3, 3a, 3b, 7, 10, 10a, 10b, 11, 12 , 12a-tetradecahidrociclopenta [5,6] nafto [1 , 2 - f] indazol- 1- ilo ; y (b) una dosis terapéuticamente eficaz de un segundo principio activo seleccionado entre un agonista del receptor adrenérgico ß2, un agonista del receptor adrenérgico ß2 / antagonista del receptor M3 dual, un antagonista muscarínico, un inhibidor de la p38 cinasa, un inhibidor de la elastasa neutrófila, un inhibidor de la PDE4 fosfodiesterasa, un inhibidor de la IKK2 cinasa o un agonista del receptor de glucocorticoides no esteroide.
12. Un método de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque el segundo principio activo se selecciona entre: N- [2- (Dietilamino) etil] -N- (2-{ [2- (4 -hidroxi-2-oxo-2 , 3-dihidro-1, 3-benzotiazol-7-il) etil] amino}etil) -3- (2-naftalen-1- iletoxi) propanamida, (3R) -1- [2- (4-Fluorofenil) etil] -3-{ [ (2S) -2-fenil-2-piperidin-l-ilpropanoil] oxi} -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano, (3R) -1- [2-OXO-2- (piridin-2-ilamino) etil] -3- { [ (1-fenilcicloheptil) carbonil] oxi} -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano, N-Ciclopropil-3-fluoro-4-metil-5- {3- [ (1- {2- [2-(metilamino) etoxi] fenil}ciclopropil) amino] -2-oxopirazin-1 (2H) - il }benzamida, N-Ciclohexil-N- (2- { [2- (5-hidroxi-3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-1, 4-benzoxazin-8-il) etil] mino}etil) -3- {2- [3- (1-metil-lH-pirazol-4-il) fenil] etoxi }propanamida, ¿V-Ciclohexil-N3- [2- (3-fluorofenil) etil] -N- (2-{ [2- (4-hidroxi-2-oxo-2 , 3-dihidro-l, 3 -benzotiazol-7-il) etil] aminojetil) -ß-alaninamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de estos.
13. Un kit caracterizado porque comprende un preparado de un primer principio activo que es furan-2-carboxilato de (IR, 3aS, 3bS, lOaR, lObS , US , 12aS) 1- { [ (cianometil) sulfanil] carbonil} -7- (4-fluorofenil) -11-hidroxi-10a, 12a-dimetil- 1, 2, 3, 3a, 3b, 4 , 5, 7, 10, 10a, 10b, 11, 12, 12a-tetradecahidrociclopent [5, 6] nafto [1, 2-f] indazol-l-ilo, y un preparado de un segundo principio activo seleccionado entre un agonista del receptor adrenérgico ß2, un agonista del receptor adrenérgico p2/antagonista del receptor M3 dual, un antagonista muscarínico, un inhibidor de la p38 cinasa, un inhibidor de la elastasa neutrófila, un inhibidor de la PDE4 fosfodiesterasa, un inhibidor de la IKK2 cinasa o un agonista del receptor de glucocorticoides no esteroide, y las instrucciones para la administración simultánea, secuencial o por separado a un paciente que los requiera.
14. Un kit de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque el segundo principio activo se selecciona entre: N- [2- (Dietilamino) etil] -N- (2-{ [2- (4 -hidroxi-2-oxo-2 , 3 -dihidro-1, 3-benzotiazol-7-il) etil] amino}etil) -3- (2-naftalen-1-iletoxi) propanamida, (3R) -1- [2- (4-Fluorofenil) etil] -3-{ [ (2S) -2-fenil-2-piperidin-l-ilpropanoil] oxi} -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano, (3R) -1- [2-OXO-2- (piridin-2-ilamino) etil] -3- { [ (1-fenilcicloheptil) carbonil] oxi } -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano, N-Ciclopropil-3-fluoro-4 -metil- 5 - {3- [ (1- {2- [2- (metilamino) etoxi] fenil } ciclopropil ) amino] -2-oxopirazin- 1 ( 2H) - i1 }benzamida, N-Ciclohexil-N- (2- { [2- (5-hidroxi-3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-1, 4-benzoxazin-8-il) etil] aminojetil) -3- {2- [3- (1-metil-lH-pirazol-4-il) fenil] etoxi Jpropanamida, N-Ciclohexil-N3- [2- (3-fluorofenil) etil] -N- (2-{ [2- (4-hidroxi-2-oxo-2 , 3-dihidro-l, 3 -benzotiazol-7-il) etil] aminojetil) -ß-alaninamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de estos.
MX2011010209A 2009-04-03 2010-03-31 Composicion farmaceutica que comprende un derivado de pirazol esteroidal[3,2-c] y un segundo compuesto activo farmaceutico. MX2011010209A (es)

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