CN117642402A - 一种螺哌啶环衍生物及其药物组合物、制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

提供一种螺哌啶环衍生物及其药物组合物、制备方法和用途，所述衍生物如式(A)所示。所述衍生物可用作MOP受体、NOP受体、或者MOP受体和KOP受体的双功能选择性配体，所述衍生物和药物组合物可用于治疗疼痛、焦虑、抑郁、酒精成瘾、或物质滥用/依赖性。

Description

一种螺哌啶环衍生物及其药物组合物、制备方法和用途
相关申请
本申请要求2021年7月14日提交的、发明名称为“一种螺哌啶环衍生物及其药物组合物、制备方法和用途”、申请号为202110797648.6的中国发明专利申请的优先权权益，该中国专利申请的全部内容通过引用并入本文。
技术领域
本申请涉及但不限于药物化学领域，尤其涉及一种螺哌啶环衍生化合物、立体异构体、溶剂化物、氘代化物代谢产物、药学上可接受的盐、共晶或者前药、制备方法、药物组合物和用途。
背景技术
阿片受体家族有MOP受体、KOP受体，DOP受体和NOP受体(ORL-1受体)等四个重要的受体亚型，当前临床上使用的阿片类药物的镇痛作用主要由MOP受体所介导，对于选择性的KOP受体和DOP受体激动剂未能显示出类似于MOP受体激动的强的镇痛效应。研究发现，NOP受体有既致痛又镇痛的独特药理学特性，在非人灵长类动物实验中NOP受体激动剂具有类似于吗啡的镇痛效应，但不具有吗啡的呼吸抑制、瘙痒、强制效应和依赖性等副作用(Psychopharmacology，2011，213，53-60；ACS Chem.Neurosci.，2013，4，214-224)。
研究发现，MOP/NOP受体双功能激动剂具有类似于吗啡的镇痛效应，而不具有吗啡介导的副作用，为开发一种新型的无成瘾性的镇痛剂指明了一个新的方向。一方面新型无副作用的镇痛药物有着巨大的社会需求，另一方面双功能或多功能作用的阿片受体激动剂具有巨大的临床应用开发的价值和潜力，但目前未见成功，因此在这一领域仍然还需要更多的研究。
发明概述
以下是对本文详细描述的主题的概述。本概述并非是为了限制权利要求的保护范围。
本申请提供了一种含螺哌啶环衍生化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、氘代化物、代谢产物、共晶或者前药，其制备方法、药物组合物和应用。
在本申请的实施方案中，本申请提供了如式(A)所示的化合物，或其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、氘代化物、代谢产物或者前药；
其中，
n为0，1，或2；
p为0；
R 1和R 2各自独立地选自：氢、卤素、羟基、C 1-4的烷基和C 1-3的烷氧基，并规定，R 1和R 2不同时为氢；
R 3选自未取代的芳基、取代的芳基、未取代的杂芳基、取代的杂芳基、未取代的C 3-8环烷基、取代的C 3-8环烷基，未取代的C 4-6杂环烷基和取代的C 4-6杂环烷基；并规定R 3选自未取代的芳基、取代的芳基、未取代的杂芳基、或取代的杂芳基时，n不为0；
R 4选自-C 1-3烷基-未取代的且选自氧杂和硫杂中至少一种的杂环烷基，-C 1-3烷基-取代的且选自氧杂和硫杂中至少一种的杂环烷基，-C 1-3烷基-取代螺杂环烷基，-C 1-3烷基-C(O)NR 5R 6，-C 1-3烷基-NR 7R 8，-C 1-4烷基-未取代的且选自氮杂、氧杂和硫杂中至少一种的杂芳基，和-C 1-4烷基-取代的且选自氮杂、氧杂和硫杂中至少一种的杂芳基；这里，R 5和R 6可独立地为氢、或C 1-3烷基，或R 5和R 6及其连接N共同组成C 4-6的未取代的氮杂环烷基，或R 5和R 6及其连接N共同组成C 4-6的取代的氮杂环烷基；R 7和R 8可独立地为氢、C 1-3 烷基、或C 1-3烷磺酰基，或R 7和R 8及其连接N共同组成C 4-6的未取代的氮杂环烷基，或R 7和R 8及其连接N共同组成C 4-6的取代的氮杂环烷基。
在本申请的实施方案中，本申请提供了如式(I)所示的化合物，或其体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、氘代化物、代谢产物或者前药；
其中，
n为0，1，或2；
p为0；
R 1和R 2各自独立地选自：氢、卤素、羟基、C 1-4的烷基和C 1-3的烷氧基，并规定，R 1和R 2不同时为氢；
R 3选自未取代的芳基、取代的芳基、未取代的杂芳基、取代的杂芳基、未取代的C 3-8环烷基、取代的C 3-8环烷基，未取代的C 4-6杂环烷基和取代的C 4-6杂环烷基；并规定R 3选自未取代的芳基、取代的芳基、未取代的杂芳基、或取代的杂芳基时，n不为0。
另一方面，本申请提供了包含上述螺哌啶环化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、氘代化物、代谢产物或者前药和药学上可接受的载体。
第三方面，本申请提供了上述螺哌啶环化合物或其药物组合物作为MOP受体和NOP受体(ORL-1受体)激动剂、或者MOP受体和KOP受体激动剂的生物活性。
第四方面，本申请提供了上述螺哌啶环化合物的制备方法，所述的制备方法包括如下步骤：
(1)式(A-1)化合物与式(A-2)化合物进行偶联反应，得到式(A-3) 化合物；
(2)式(A-3)化合物在脱去保护基Pr 1后再与式(I-4)化合物进行取代反应，得到式(A)化合物；
在上述的制备方法中，X 1和X 2分别代表离去基团，或式(I-4)化合物为醛、酮或硼酸；Pr 1代表氨基保护基，其余基团的定义同式(A)。
本申请提供了上述螺哌啶环化合物的制备方法，所述的制备方法包括如下步骤：
(1)式(I-1)化合物与式(I-2)化合物进行偶联反应，得到式(I-3)化合物；
(2)式(I-3)化合物在脱去保护基Pr 1后再与式(I-4)化合物进行取代反应，得到式(I)化合物；
在上述的制备方法中，X 1和X 2分别代表离去基团例如溴，或式(I-4)化合物为醛、酮或硼酸；Pr 1代表氨基保护基例如叔丁基氧羰基、苄氧羰酰基等。
附图概述
图1表示的是本发明化合物镇痛效应曲线图和量效关系图。
详述
在一些实施方案中，本申请提供了如式(A)所示的化合物，或其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、氘代化物、代谢产物或者前药；
其中，
n为0，1，或2；
p为0；
R 1和R 2各自独立地选自：氢、卤素、羟基、C 1-4的烷基和C 1-3的烷氧基，并规定，R 1和R 2不同时为氢；
R 3选自未取代的芳基、取代的芳基、未取代的杂芳基、取代的杂芳基、未取代的C 3-8环烷基、取代的C 3-8环烷基，未取代的C 4-6杂环烷基和取代的C 4-6杂环烷基；并规定R 3选自未取代的芳基、取代的芳基、未取代的杂芳基、 或取代的杂芳基时，n不为0；
R 4选自-C 1-3烷基-未取代的且选自氧杂和硫杂中至少一种的杂环烷基，-C 1-3烷基-取代的且选自氧杂和硫杂中至少一种的杂环烷基，-C 1-3烷基-取代螺杂环烷基，-C 1-3烷基-C(O)NR 5R 6，-C 1-3烷基-NR 7R 8，-C 1-4烷基-未取代的且选自氮杂、氧杂和硫杂中至少一种的杂芳基，和-C 1-4烷基-取代的且选自氮杂、氧杂和硫杂中至少一种的杂芳基；这里，R 5和R 6可独立地为氢、或C 1-3烷基，或R 5和R 6及其连接N共同组成C 4-6的未取代的氮杂环烷基，或R 5和R 6及其连接N共同组成C 4-6的取代的氮杂环烷基；R 7和R 8可独立地为氢、C 1-3烷基、或C 1-3烷磺酰基，或R 7和R 8及其连接N共同组成C 4-6的未取代的氮杂环烷基，或R 7和R 8及其连接N共同组成C 4-6的取代的氮杂环烷基；任选地，所述取代的是指被下列一个或多个基团所取代：C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷酰基、C1-C4烷酰氧基、羟基、硝基、卤素、氧代和氰基。
在一些实施方案中，式(A)中R 4选自：-C 1-3烷基-C(O)NR 5R 6，-C 1-3烷基-NR 7R 8；这里，R 5和R 6独立地为氢、或C 1-3烷基；R 7和R 8独立地为氢、C 1-3烷基、或C 1-3烷磺酰基，或R 7和R 8及其连接N共同组成C 4-6的未取代的氮杂环烷基，或R 7和R 8及其连接N共同组成C 4-6的取代的氮杂环烷基；所述取代的是指被下列一个或多个基团所取代：C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷酰基、C1-C4烷酰氧基、羟基、硝基、卤素、氧代和氰基。
在一些实施方案中，式(A)中R 4为-CH 2-C(O)NR 5R 6，这里，R 5和R 6独立地为氢、或甲基，优选地，这里，R 5和R 6为甲基。
在一些实施方案中，式(A)中R 4为-CH 2CH 2-NR 7R 8；这里，R 7和R 8独立地为氢、C 1-3烷基、或C 1-3烷磺酰基；优选地，R 7和R 8为甲基，或者其中一个为氢而另一个为甲磺酰基。
在一些实施方案中，式(A)中R 4为-CH 2CH 2-NR 7R 8，R 7和R 8及其连接N共同组成C 4-6的未取代的氮杂环烷基，或R 7和R 8及其连接N共同组成C 4-6的取代的氮杂环烷基；所述取代的是指被下列一个或多个基团所取代：甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、甲酰基、 乙酰基、甲酰氧基、乙酰氧基、羟基、硝基、氯、氟、氧代和氰基；这里，C 4-6的未取代的氮杂环烷基和C 4-6的取代的氮杂环烷基中氮杂环烷基选自吗啉基、哌啶基、吡咯烷基和硫代吗啉基。
在一些实施方案中，式(A)中R 4为-CH 2CH 2-NR 7R 8，R 7和R 8及其连接N共同组成吗啉 基、1，1-二氧代硫代吗啉基、4-甲基哌嗪-1-基、4-乙酰基哌嗪-1-基、3-氧代哌嗪-1-基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基或2-氧代吡咯烷-1-基，优选地，R 7和R 8及其连接N共同组成吗啉 基。
在一些实施方案中，本申请提供了如式(I)所示的化合物，或其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、氘代化物、代谢产物或者前药；
其中，
n为0，1，或2；
p为0；
R 1和R 2各自独立地选自：氢、卤素、羟基、C 1-4的烷基和C 1-3的烷氧基，并规定，R 1和R 2不同时为氢；
R 3选自未取代的芳基、取代的芳基、未取代的杂芳基、取代的杂芳基、未取代的C 3-8环烷基、取代的C 3-8环烷基，未取代的C 4-6杂环烷基和取代的C 4-6杂环烷基；这里，所述取代的芳基、取代的杂芳基、取代的C 3-8环烷基和取代的C 4-6杂环烷基是指未取代的芳基、未取代的杂芳基、未取代的C 3-8环烷基或未取代的C 4-6杂环烷基被1-3个独立地选自下列基团的取代基所取代：卤素、C 1-4烷基、卤代C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、卤代C 1-4烷氧基、芳基和杂芳基；并规定R 3选自未取代的芳基、取代的芳基、未取代的杂芳基、或取代的杂芳基时，n不为0。
在某些实施方案中，式(A)或式(I)中p为0；
n为0，1，或2；
R 3选自未取代的C 3-8环烷基、取代的C 3-8环烷基，未取代的C 4-6杂环烷基和取代的C 4-6杂环烷基。
在某些实施方案中，式(A)或式(I)中p为0；
n为1，或2；
R 3选自未取代的芳基、取代的芳基、未取代的杂芳基和取代的杂芳基。
在一些实施方案中，式(A)或式(I)中R 1和R 2各自独立地选自：氢、卤素、甲基和羟基；并规定，R 1和R 2不同时为氢。
在另一些实施方案中，式(A)或式(I)中R 1和R 2各自独立地选自：氢、氟、氯、甲基和羟基；并规定，R 1和R 2不同时为氢。
在另一些实施方案中，式(A)或式(I)中R 1和R 2各自独立地选自：氟、氯、甲基和羟基。
在一些实施方案中，式(A)或式(I)中R 1和R 2都是氯。
在一些实施方案中，式(A)或式(I)中R 3为未取代的芳基或取代的芳基，这里，所述未取代的芳基或取代的芳基中的芳基为苯基或萘基。
在一些实施方案中，式(A)或式(I)中R 3为苯基，或者被1-3个独立地选自下列基团取代的苯基：卤素、C 1-4烷基、卤代C 1-4烷基、C 1-4烷氧基和卤代C 1-4烷氧基；或者被1-3个独立地选自下列基团取代的苯基：氟、氯、溴、碘、C 1-4烷基、卤代C 1-4烷基、C 1-4烷氧基和卤代C 1-4烷氧基。
在一些实施方案中，式(A)或式(I)中R 3为苯基、3，4-二氯苯基、3，4-二氟苯基、2-氯-4-氟苯基、2-氟-4-氯苯基、4-三氟甲基苯基、4-三氟甲氧基苯基、2，4-二氯苯基、2，4-二氟苯基、2-氯-4-甲基苯基、2-甲基-4-氟苯基、2-甲基-4-氯苯基、2-甲氧基-4-氯苯基、2，4-二甲基苯基、2，4，6-三甲基苯基、对叔丁基苯基、2-氯苯基、2-甲基苯基、对氟苯基或对氯苯基。
在一些实施方案中，式(A)或式(I)中p为0；
n为1，或2；
R 1和R 2都是氯；
R 3为苯基，或者被1-3个独立地选自下列基团取代的苯基：卤素、C 1-4烷基、卤代C 1-4烷基、C 1-4烷氧基和卤代C 1-4烷氧基；或者被1-3个独立地选自下列基团取代的苯基：氟、氯、溴、碘、C 1-4烷基、卤代C 1-4烷基、C 1-4烷氧基和卤代C 1-4烷氧基。
在一些实施方案中，式(A)或式(I)中p为0；
n为1，或2；
R 1和R 2都是氯；
R 3为苯基、3，4-二氯苯基、3，4-二氟苯基、2-氯-4-氟苯基、2-氟-4-氯苯基、4-三氟甲基苯基、4-三氟甲氧基苯基、2，4-二氯苯基、2，4-二氟苯基、2-氯-4-甲基苯基、2-甲基-4-氟苯基、2-甲基-4-氯苯基、2-甲氧基-4-氯苯基、2，4-二甲基苯基、2，4，6-三甲基苯基、对叔丁基苯基、2-氯苯基、2-甲基苯基、对氟苯基或对氯苯基。
在一些实施方案中，式(A)或式(I)中R 3为未取代的C 3-8环烷基、或取代的C 3-8环烷基，这里，所述未取代的C 3-8环烷基、取代的C 3-8环烷基中的C 3-8环烷基为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、或环辛基；所述取代的C 3-8环烷基为1-3个独立地选自下列基团取代的环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、或环辛基：氟、氯、溴、碘、C 1-4烷基、卤代C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、卤代C 1-4烷氧基和苯基；优选地，所述取代的C 3-8环烷基为4-叔丁基环己基、4-异丙基环己基、4-乙基环己基、4-甲基环己基、4-三氟甲基环己基、2，3-二氢-1H-茚-2-基、或2-氯环己基。
在一些实施方案中，式(A)或式(I)中p为0；
n为0，1，或2；
R 1和R 2都是氯；
R 3为未取代的C 3-8环烷基、或取代的C 3-8环烷基，这里，所述未取代的C 3-8环烷基、取代的C 3-8环烷基中的C 3-8环烷基为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、或环辛基；所述取代的C 3-8环烷基为1-3个独立地选自下列基团取代的环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、或环辛基：氟、 氯、溴、碘、C 1-4烷基、卤代C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、卤代C 1-4烷氧基和苯基；优选地，所述取代的C 3-8环烷基为4-叔丁基环己基、4-异丙基环己基、4-乙基环己基、4-甲基环己基、4-三氟甲基环己基、2，3-二氢-1H-茚-2-基、或2-氯环己基。
在一些实施方案中，式(A)或式(I)中p为0；
n为0，1，或2；
R 1和R 2都是氯；
R 3为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、4-叔丁基环己基、4-异丙基环己基、4-乙基环己基、4-甲基环己基、4-三氟甲基环己基、2，3-二氢-1H-茚-2-基、或2-氯环己基。
在一些实施方案中，式(A)或式(I)中R 3为未取代的杂芳基或取代的杂芳基，这里，所述未取代的杂芳基或取代的杂芳基中的杂芳基为呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、吡唑基、三唑基、或四唑基；所述取代的杂芳基为被1-3个独立地选自下列基团取代的呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、吡唑基、三唑基、或四唑基：氟、氯、溴、碘、C 1-4烷基、卤代C 1-4烷基、C 1-4烷氧基和卤代C 1-4烷氧基；优选地，所述取代的杂芳基为5-三氟甲基吡啶-2-基、或5-氯噻吩-2-基。
在一些实施方案中，式(A)或式(I)中R 3为未取代的C 4-6杂环烷基或取代的C 4-6杂环烷基，这里，所述未取代的C 4-6杂环烷基或取代的C 4-6杂环烷基中C 4-6杂环烷基为四氢呋喃基、四氢吡咯基、四氢噻吩基、哌啶基、吗啉基、或哌嗪基；所述取代的C 4-6杂环烷基为被1-3个独立地选自下列基团取代的四氢呋喃基、四氢吡咯基、四氢噻吩基、哌啶基、吗啉基、或哌嗪基：氟、氯、溴、碘、C 1-4烷基、卤代C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、卤代C 1-4烷氧基和苯基；优选地，所述取代的C 4-6杂环烷基为N-异丙基哌啶-4-基。
在一些实施例中，式(A)或式(I)的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、氘代化物、代谢产物或者前药，为如下化合物中一种：
另一方面，本申请提供了一种药物组合物，所述的药物组合物包括：药理学上有效剂量的式(A)或式(I)所示的螺哌啶衍生物、及其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、氘代化物、代谢产物、共晶或者前药，以及药学上可接受的赋形剂。
这种或这些药学上可接受的赋形剂可以例如选自载体(例如固体、液体或半固体载体)、辅助剂、稀释剂(例如、固体稀释剂如填料或填充剂；和液体稀释剂如溶剂和共溶剂)、造粒剂、粘合剂、助流剂、包衣剂、控释剂(例如迟滞或延迟释放的聚合物或蜡)、粘合剂、崩解剂、缓冲剂、润滑剂、防腐剂、抗真菌剂和抗细菌剂、抗氧化剂、缓冲剂、张力调节剂、增稠剂、增味剂、甜味剂、颜料、增塑剂、掩味剂、稳定剂或药物组合物中常规使用的任何其他赋形剂。
如本文所用的术语“药学上可接受的”指这些化合物、材料、组合物和/ 或剂型，其中它们在健全医学判断力范围内适用于接触受试者(例如人类受试者)的组织而没有过多毒性、刺激性、变态反应或其他问题或并发症，与合理益处/风险比相称。每种赋形剂还必须在兼容于配制品的其他成分意义方面是“可接受的”。
可以根据已知技术配制含有具有化学式(A)或式(I)的化合物的药物组合物，见例如，Remington′s Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Company，Easton(伊斯顿)，PA，USA。
药物组合物可以处于适于口服、肠胃外、局部、鼻内、支气管内、舌下、眼科、耳部、直肠、阴道内或经皮施用的任何形式。
适于口服施用的药物剂型包括片剂(包衣或非包衣)、胶囊剂(硬壳或软壳)、囊片(caplet)、丸剂、锭剂(lozenge)、糖浆剂、溶液、粉剂、颗粒剂、酏剂和混悬剂、舌下片剂或贴剂如颊贴剂。
在一些实施方案中，所述药物组合物进一步包括一种或多种其他治疗剂。
第三方面，本申请提供了本申请所述通式(A)或通式(I)所示的螺哌啶衍生物及其立体异构体、溶剂化物、氘代化物、代谢产物、药学上可接受的盐、共晶或者前药，用于药物使用。
在本申请的一些实施方案中，本申请提供了本申请所述通式(A)或通式(I)所示的螺哌啶衍生物及其立体异构体、溶剂化物、氘代化物、代谢产物、药学上可接受的盐、共晶或者前药，用于MOP受体和NOP受体、或者MOP受体和KOP受体双选择性激动剂使用。
在本申请的一些实施方案中，本申请提供了本申请所述通式(A)或通式(I)所示的螺哌啶衍生物及其立体异构体、溶剂化物、氘代化物、代谢产物、药学上可接受的盐、共晶或者前药，用于治疗疼痛、焦虑、抑郁、酒精成瘾、或物质滥用/依赖性；任选地，所述疼痛可以选自：急性疼痛、慢性疼痛、骨痛、关节痛、术后疼痛、肌肉疼痛、牙痛、头痛、炎性疼痛、神经性疼痛和克罗恩病相关腹痛。
在一些实施方案中，本申请还公开通式(A)或通式(I)所示的螺哌啶衍 生物及其立体异构体、溶剂化物、氘代化物、代谢产物、药学上可接受的盐、共晶或者前药或者本申请的药物组合物用于治疗疼痛、焦虑、抑郁、酒精成瘾、物质滥用/依赖性的方法。疼痛可以选自：急性疼痛、慢性疼痛、骨痛、关节痛、术后疼痛、肌肉疼痛、牙痛、头痛、炎性疼痛、神经性疼痛和克罗恩病相关腹痛。
在本申请的一些实施方案中，本申请提供了本申请所述通式(A)或通式(I)所示的螺哌啶衍生物及其立体异构体、溶剂化物、氘代化物、代谢产物、药学上可接受的盐、共晶或者前药，或其药物组合物在制备治疗疼痛、焦虑、抑郁、酒精成瘾、物质滥用/依赖性的药物中的用途。
在一些实施方案中，本申请提供了上述用途，所述疼痛可以选自：急性疼痛、慢性疼痛、骨痛、关节痛、术后疼痛、肌肉疼痛、牙痛、头痛、炎性疼痛、神经性疼痛和克罗恩病相关腹痛。
在一些实施方案中，本申请提供了一种治疗或预防患者的疼痛、焦虑、抑郁、酒精成瘾、物质滥用/依赖性的方法，所述方法包括对有需要的患者施用本申请所述的通式(A)或通式(I)所示的螺哌啶衍生物及其立体异构体、溶剂化物、氘代化物、代谢产物、药学上可接受的盐、共晶或者前药，或者所述的药物组合物。所述疼痛可以选自：急性疼痛、慢性疼痛、骨痛、关节痛、术后疼痛、肌肉疼痛、牙痛、头痛、炎性疼痛、神经性疼痛和克罗恩病相关腹痛。
在一些实施方案中，本申请提供了上述螺哌啶环化合物的制备方法，所述的制备方法包括如下步骤：
(1)式(A-1)化合物与式(A-2)化合物进行偶联反应，得到式(A-3)化合物；
(2)式(A-3)化合物在脱去保护基Pr 1后再与式(I-4)化合物进行取代反应，得到式(A)化合物；
在上述的制备方法中，X 1和X 2分别代表离去基团，或式(I-4)化合物为醛、酮或硼酸；Pr 1代表氨基保护基，其余基团的定义同式(A)。
在一些实施方案中，本申请提供了上述螺哌啶环化合物的制备方法，所述的制备方法包括如下步骤：
(1)式(I-1)化合物与式(I-2)化合物进行偶联反应，得到式(I-3)化合物；
(2)式(I-3)化合物在脱去保护基Pr 1后再与式(I-4)化合物进行取代反应，得到式(I)化合物；
在上述的制备方法中，式(I-1)和式(I-3)中Pr 1代表氨基保护基例如叔丁基氧羰基、苄氧羰酰基CBz或芴甲氧羰酰基Fmoc等；式(I-2)和式(I-4)中X 1和X 2分别代表离去基团例如溴、氯、或磺酸酯基等，或式(I-4)化合物为醛、酮或硼酸；式(I-1)至式(I-4)以及式(I)中其他基团的定义如上文。
有益效果
本申请化合物具有良好的阿片受体激动活性，适于药用，具有临床应用价值。并且本申请化合物合成步骤简单，因此具备良好的经济利用价值。
术语定义和说明
除非另有说明，本申请说明书和权利要求书中记载的基团和术语定义，包括其作为实例的定义、示例性的定义、优选的定义、表格中记载的定义、实施例中具体化合物的定义等，可以彼此之间任意组合和结合。这样的组合和结合后的基团定义及化合物结构，应当属于本申请说明书记载的范围内。
术语
本申请所述基团和化合物中所涉及的碳、氢、氧、硫、氮或卤素均包括它们的同位素，及本申请所述基团和化合物中所涉及的碳、氢、氧、硫、氮或卤素任选进一步被一个或多个它们对应的同位素所替代，其中碳的同位素包括 12C、 13C和 14C，氢的同位素包括氕(H)、氘(D，又称为重氢)、氚(T，又称为超重氢)，氧的同位素包括 16O、 17O和 18O，硫的同位素包括 32S、 33S、 34S和 36S，氮的同位素包括 14N和 15N，氟的同位素 19F，氯的同位素包括 33Cl和 37Cl，溴的同位素包括 79Br和 81Br。
“烷基”是指直链和支链的一价饱和烃基，主链包括1至10个碳原子，烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基和正癸基等；所述的烷基可以进一步被任意取代基取代。
“环烷基”是指一价饱和的碳环烃基，单环，通常有3至10个碳原子，非限制性实施例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基等。所述的 环烷基可以任选进一步被任意取代基所取代。
“杂环烷”是指饱和的至少含1个杂原子的环烃基，单环，杂原子为N、O、S、P及其氧化形态，非限制性实施例包括氮杂环丙基、氧杂环丙基、硫杂环丙基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、、吡咯烷基、吡唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基等。所述的杂环烷可以任选进一步被任意取代基所取代。
“芳基”指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，优选为6至10元，例如苯基和萘基。所述芳基环包括如上所述的芳基环稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环。芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选独立地任选选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代。
“杂芳基”指包含1至4个杂原子、5至14个环原子的杂芳族体系，其中杂原子选自氧、硫和氮。杂芳基优选为5至10元(例如5、6、7、8、9或10元)，更优选为5元或6元，例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基等。所述杂芳基环包括如上述的杂芳基稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环
“药学上可接受的盐”指的是保持游离酸或游离碱的生物有效性和特性，且所述的游离酸通过与无毒的无机碱或有机碱，或所述的游离酸通过与无毒的无机酸或有机酸反应获得的那些盐。
“前药”是指可以在生理条件下或通过溶剂解转化为具有生物活性的本申请化合物的化合物。本申请的前药通过修饰在该化合物中的酚基团来制备，该修饰可以按常规的操作或在体内被除去，而得到母体化合物。当本申请的前体药物被施予哺乳动物个体时，前体药物被割裂而分别形成游离的羟基。前药的例子包括，但不限于本申请化合物的酚羟基和磷酸成钠盐衍生物。
“有效剂量”指引起组织、系统或受试者生理或医学翻译的化合物的量，此量是所寻求的，包括在受治疗者身上施用时足以预防受治疗的疾患或病症 的一种或几种症状发生或使其减轻至某种程度的化合物的量。
“溶剂化物”指本申请化合物或其盐，它们还包括以分子间非共价力结合的化学计量或非化学计量的溶剂。当溶剂为水时，则为水合物。
“任选”或“任选地”是指随后所描述的事件或环境可以但不必须发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。如：“任选被F取代的烷基”指烷基可以但不必须被F取代，说明包括烷基被F取代的情形和烷基不被F取代的情形。
本申请的其它特征和优点将在随后的说明书中阐述，并且，部分地从说明书中变得显而易见，或者通过实施本申请而了解。本申请的目的和其他优点可通过在说明书和权利要求书中所特别指出的结构来实现和获得。
具体实施方式
为使本申请的目的、技术方案和优点更加清楚明白，下文中将对本申请的实施例进行详细说明。需要说明的是，在不冲突的情况下，本申请中的实施例及实施例中的特征可以相互任意组合。
除非另有说明，以下实施例中使用的原料和试剂均为市售商品，或者可以通过已知方法制备。本申请采用下述缩略词：equiv.代表当量比；sat.代表饱和；M代表mol/L；r.t代表室温；EtOH代表乙醇；MeOH代表甲醇；DCM代表二氯甲烷；DCE代表1，2-二氯乙烷；DMSO代表二甲亚砜；DMF代表N，N-二甲基甲酰胺；EA代表乙酸乙酯；PE代表石油醚；THF代表四氢呋喃；TEA代表三乙胺；TFA代表三氟乙酸；AcOH代表乙酸；CDI代表羰基二咪唑；Boc代表叔丁氧羰基(一种胺的保护基团)；Cbz代表苄氧羰基(一种胺的保护基)；m-CPBA代表3-氯过氧苯甲酸；NaBH(OAc)3代表三乙酰氧基硼氢化钠；Boc2O代表二叔丁基二碳酸酯；AIBN代表偶氮二异丁腈；HMPA代表六甲基磷酰三胺；MsCl代表甲基磺酰氯；NBS代表N-溴代丁二酰亚胺；Cs 2CO 3代表碳酸铯；Dioxane代表1，4-二氧六环。
化合物依据本领域常规命名规则或者使用 软件(PerkinElmer)命名，市售试剂采用供应商目录名称。
1H NMR数据采用Bruker Ultrashield 400核磁仪在400MHz收集并记录， 采用CDCl 3，CD 3OD，D 2O或DMSO-d 6(δ2.54)作为溶剂，TMS(δ＝0)为内标来报告化学位移δ值(ppm)。
质谱采用岛津LCMS-2020型液质联用系统采集并记录，使用岛津shim-pack VP-ODS(150L*2.0，4.6μM)色谱柱检测，流动相A为0.1％三氟乙酸的水溶液，流动相B为乙腈。
高效液相色谱(HPLC)由Agilent Technologies 1260 Infinity液相仪测定，使用YMC Triart C18 EXRS(4.6*150mm，3μM)色谱柱检测。
梯度洗脱条件：以1.0mL/min流速，30-10％溶剂A1和70-90％溶剂B1，然后90％B1和10％A1保持0.5min，百分数为某一溶剂占总溶剂体积的体积百分数；其中溶剂A1：0.1％氨水的水溶液；溶剂B1：乙腈。百分数为溶质占溶液的体积百分数；进样量：由反应液浓度决定，一般的0.2mg/mL浓度样品，进样2μL；检测波长：254/220nm；色谱柱温度：30℃。
实施例1 5，6-二氯-1′-(3，4-二氯苯甲基)-1-(2-吗啉代乙基)螺[二氢吲哚-3，4′-哌啶]-2-酮的合成
实施例1
中间体1b的合成：取4-甲酰基-N-Cbz哌啶(10.0g，38.42mmol)和无水三氯甲烷(200mL)于干燥的圆底烧瓶中(500mL)，室温条件下向反应 溶液中加入3，4-二氯苯肼盐酸盐(1a)(9.84g，46.10mmol)和三氟乙酸(13.14g，115.25mmol，8.56mL)。加热至65℃回流反应1小时，经TLC板检测到原料1a基本反应完全。将反应混合液冷却至室温，向反应混合物中加入间氯过氧苯甲酸(15.91g，92.20mmol)，室温条件下继续搅拌反应1小时，向反应混合物中缓慢加入饱和碳酸氢钠水溶液(150mL)，二氯甲烷萃取(200mL×3)，有机相经水洗和饱和食盐水洗涤后，经无水硫酸镁干燥，过滤，滤液经旋转蒸发仪减压蒸除溶剂得褐色固体粗产品，经硅胶柱层析分离纯化(流动相为石油醚/乙酸乙酯，体积比为5∶1～3∶1)得到浅褐色固体产品(3.82g，收率24.5％)。 1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.38(s，1H)，7.42-7.30(m，5H)，7.28(s，1H)，7.02(s，1H)，5.19(s，2H)，3.99-3.79(m，4H)，1.93-1.73(m，4H).
中间体1c的合成：取中间体1b(2.00g，4.93mmol)于干燥的三口圆底烧瓶(100mL)中，并加入无水四氢呋喃(50mL)，氩气置换保护，冰水浴冷却至0℃，向反应混合物中分批加入NaH(789mg，19.74mmol，60％in mineral oil)，加完后继续搅拌反应30分钟，向反应混合物中缓慢加入4-(2-溴乙基)吗啡啉氢溴酸盐(1.90g，6.91mmol)，加完后继续搅拌反应1小时，移去冰水浴，缓慢加热升温至35℃，搅拌反应18小时，通过TLC板检测到原料基本反应完全。在冰水浴冷却和搅拌条件下向反应体系中滴加冰水淬灭反应，乙酸乙酯萃取(50mL×3)，有机相经无水Na 2SO 4干燥后过滤，滤液经旋转蒸发仪减压蒸除溶剂得灰白色固体粗产品，经柱层析分离(流动相为二氯甲烷/甲醇，甲醇体积比例为1％)得到白色固体产品(2.23g，收率87.2％)。 1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.43-7.30(m，5H)，7.28(s，1H)，6.98(s，1H)，5.19(s，2H)，4.00-3.82(m，4H)，3.79(t，J＝6.4Hz，2H)，3.67-3.56(m，4H)，2.57(t，J＝6.3Hz，2H)，2.55-2.43(m，4H)，1.88-1.70(m，4H).
中间体1d的合成：取1c(2.20g，4.24mmol)于干燥的圆底烧瓶中，室温下向反应瓶中加入三氟乙酸(40mL)，加热至75℃回流反应3小时，采用旋转蒸发仪减压蒸去溶剂得浅褐色油状粗产品，向粗产品中加入无水乙醚(50mL)，打浆，过滤得白色固体产品(2.10g，收率99.3％)。直接用于下一步反应。
实施例1化合物的合成：取中间体1d(60mg，120μM)和无水1，2-二 氯乙烷(2mL)于干燥的Schlenk管中，加入干燥的三乙胺(12.2mg，120μmol，17μL)，搅拌5分钟，向反应管中加入3，4-二氯苯甲醛(30mg，169μmol)，乙酸(7.2mg，120μmol，7μL)，NaBH(OAc) 3(153mg，722μmol)和 分子筛(60mg)。氩气保护，室温下搅拌反应24小时。通过TLC板检测到原料基本反应完全，向反应瓶中加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，并采用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，过滤，经旋转蒸发仪减压蒸除溶剂得粗产品，经硅胶层析柱分离纯化(流动相为二氯甲烷和甲醇，甲醇体积比为1％)，得到白色固体产品(45mg，收率69.4％)。LC-MS(ESI)m/z：542.20(M+H) +； 1H NMR 1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.51(s，1H)，7.45-7.37(m，2H)，7.23(d，J＝7.4Hz，1H)，6.97(s，1H)，3.79(t，J＝6.5Hz，2H)，3.70-3.55(m，6H)，3.02-2.86(m，2H)，2.77-2.63(m，2H)，2.58(t，J＝6.5Hz，2H)，2.51(t，J＝4.6Hz，4H)，1.96-1.80(m，4H).
使用原料1d和相应取代醛，或取代的硼酸、或卤代物，分别参照技术人员可以获取的经典的文献方法或通用的合成方法，合成得到实施例2-实施例24、实施例32-实施例34。结构式和相关表征数据请见下表：
实施例24A：5，6-二氯-1’-((1r，4r)-4-异丙基环己基)-1-(2-吗啉乙基)螺[吲哚啉-3，4′-哌啶]-2-酮
由化合物24经使用高压制备液相色谱仪分离(Waters 2545型高压制备液相色谱仪，色谱柱，YMC EXRS 5μm 150×30mm；流动相，0.1％氨水(A)，乙腈(B)，流速42mL/min，0min到10min，流动相A由50％到10％，保持2min后，12到15min，流动相A由10％到50％；检测器为UV，色谱柱温度为30℃。)得到化合物24A，浅黄色固体，46mg，分离收率9％。LC-MS(ESI)m/z：508.25([M+H] +)； 1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.42(s，1H)，6.95(s，1H)，3.83-3.73(m，2H)，3.63(t，J＝4.7Hz，4H)，3.20-2.97(m，2H)，2.87-2.66(m，2H)，2.57(t，J＝6.5Hz，2H)，2.53-2.36(m，5H)，2.09-1.96(m，2H)，1.96-1.75(m，6H)，1.75-1.53(m，2H)，1.49-1.27(m，3H)，1.10-1.04(m，1H)，0.87(d，J＝6.8Hz，6H).
实施例24B：5，6-二氯-1’-((1s，4s)-4-异丙基环己基)-1-(2-吗啉乙基)螺[吲哚啉-3，4′-哌啶]-2-酮
由化合物24经使用高压制备液相色谱仪分离(Waters 2545型高压制备液相色谱仪，色谱柱，YMC EXRS 5μm 150×30mm；流动相，0.1％氨水(A)，乙腈(B)，流速42mL/min，0min到10min，流动相A由50％到10％，保持2min后，12到15min，流动相A由10％到50％；检测器为UV，色谱柱温度为30℃。)得到化合物24B，白色固体，114mg，分离收率22％。LC-MS(ESI)m/z：508.25([M+H] +)； 1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.46(s，1H)， 6.95(s，1H)，3.78(t，J＝6.5Hz，2H)，3.63(t，J＝4.5Hz，4H)，3.07-2.97(m，2H)，2.76-2.65(m，2H)，2.57(t，J＝6.5Hz，2H)，2.50(t，J＝4.5Hz，4H)，2.46-2.38(m，1H)，1.99-1.91(m，2H)，1.85-1.75(m，2H)，1.75-1.65(m，4H)，1.64-1.52(m，3H)，1.46-1.35(m，2H)，1.19-1.10(m，1H)，0.89(d，J＝6.6Hz，6H).
实施例25A：5，6-二氯-1-(2-(1，1-二氧代硫代吗啉)乙基)-1’-((1r，4r)-4-异丙基环己基)螺[吲哚啉-3，4′-哌啶]-2-酮
中间体25c的合成：使用25a和甲基磺酰氯为原料，在二氯甲烷中，三乙胺存在条件下，发生取代反应得到25b的粗产品，未经纯化，在四氢呋喃中氢化钠作用下，与中间体1b发生取代反应得到中间体25c，白色固体，1.39g，收率66％。LC-MS(ESI)m/z：566.3(M+H) +； 1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.42-7.33(m，5H)，7.32(s，1H)，6.92(s，1H)，5.19(s，2H)，3.96-3.74(m，6H)，3.05(br s，4H)，2.99-2.93(m，4H)，2.76(t，J＝6.2Hz，2H)，1.78(br s，4H).
化合物25A的合成：中间体25c经三氟乙酸处理去保护基团后得到相应的三氟乙酸盐25d，参照实施例1的合成方法，该中间体与4-异丙基环己基发生还原胺化反应得到化合物25e，后经高压制备液相色谱仪分离(Waters2545型高压制备液相色谱仪，色谱柱，YMC EXRS 5μm 150×30mm；流动相，0.1％氨水(A)，乙腈(B)，流速42mL/min，0min到10min，流 动相A由50％到10％，保持2min后，12到15min，流动相A由10％到50％；检测器为UV，色谱柱温度为30℃。)得到化合物25A，白色固体，84mg，分离收率7％。LC-MS(ESI)m/z：556.21(M+H) +； 1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.45(s，1H)，6.87(s，1H)，3.78(t，J＝6.1Hz，2H)，3.15-3.00(m，6H)，2.99-2.92(m，4H)，2.87-2.77(m，2H)，2.75(t，J＝6.1Hz，2H)，2.47-2.34(m，1H)，2.01(d，J＝12.0Hz，2H)，1.95-1.76(m，6H)，1.74-1.51(m，2H)，1.49-1.40(m，1H)，1.38-1.25(m，2H)，1.11-0.97(m，3H)，0.87(d，J＝6.8Hz，6H).
实施例25B：5，6-二氯-1-(2-(1，1-二氧代硫代吗啉)乙基)-1’-((1s，4s)-4-异丙基环己基)螺[吲哚啉-3，4′-哌啶]-2-酮
由化合物25e经使用高压制备液相色谱仪分离(Waters 2545型高压制备液相色谱仪，色谱柱，YMC EXRS 5μm 150×30mm；流动相，0.1％氨水(A)，乙腈(B)，流速42mL/min，0min到10min，流动相A由50％到10％，保持2min后，12到15min，流动相A由10％到50％；检测器为UV，色谱柱温度为30℃。)得到化合物25B，白色固体，201mg，分离收率16％。LC-MS(ESI)m/z：556.21([M+H] +)； 1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.50(s，1H)，6.88(s，1H)，3.79(t，J＝6.0Hz，2H)，3.08-3.03(m，4H)，3.03-2.97(m，2H)，2.97-2.92(m，4H)，2.79-2.66(m，4H)，2.42(s，1H)，1.98-1.88(m，2H)，1.88-1.48(m，10H)，1.45-1.36(m，2H)，1.19-1.09(m，1H)，0.90(d，J＝6.6Hz，6H).
实施例26：N-(2-(5，6-二氯-1′-((1s，4s)-4-异丙基环己基)-2-氧代螺[吲哚啉-3，4′-哌啶]-1-基)乙基-甲基磺酰胺
中间体26a的合成：取1b(5.50g，13.57mmol)，六甲基磷酰三胺(HMPA)(4.86g，27.14mmol，4.77mL)，无水四氢呋喃(135mL)于洁净干燥的双口烧瓶(250mL)中，氩气置换保护，冰水浴冷却至0℃，向反应混合物中分批加入NaH(1.36g，33.93mmol，60％in mineral oil)，继续搅拌半小时后，向反应体系中缓慢加入1-氯-2溴乙烷(7.78g，54.28mmol，4.66mL)，滴加完毕后，撤去冰水浴，室温下继续搅拌1h，逐渐加热升温至80℃，回流反应8h，通过TLC板检测到原料基本反应完全。反应结束后，将反应体系冷却至室温，搅拌条件下，向反应体系中滴加冰水淬灭反应，乙酸乙酯萃取(150mL×3)，有机相分别经饱和NH4Cl水溶液和饱和NaCl水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥后，过滤，采用旋转蒸发仪减压蒸除溶剂得浅褐色固体粗产品，经硅胶柱层析分离(流动相为石油醚(PE)/乙酸乙酯(EA)V PE∶V EA＝10∶1～8∶1)得白色固体产物3.61g，收率57％。LC-MS(ESI)m/z：467.4(M+H) +； 1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.41-7.32(m，5H)，7.29(s，1H)，7.02(s，1H)，5.18(s，2H)，4.00(t，J＝6.2Hz，2H)，3.97-3.89(m，2H)，3.89-3.79(m，2H)，3.76(t，J＝6.1Hz，2H)，1.87-1.72(m，4H).
中间体26d的合成：使用中间体26a和邻苯二甲酰胺钾盐为原料，在溶剂N，N-二甲基甲酰胺中，加热回流首先合成得到中间体26b，白色固体，658mg，收率67％。 1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.83-7.74(m，2H)，7.74-7.66(m，2H)，7.40-7.30(m，5H)，7.22(s，1H)，6.89(s，1H)，5.15(s，2H)，3.98(s，4H)，3.81(d，J＝13.7Hz，2H)，3.63(br s，2H)，1.79-1.65(m，4H)。然后，使用中间体26b为原料，在乙醇溶剂中，水合肼的作用下，加热回流脱去保护基后得到中间体26c，浅黄色油状物，500mg，收率99％。未经纯化，直接用于下一步反应。将26c(500mg，1.12mmol)溶于无水二氯甲烷中(20mL)，并向反应溶液中加入三乙胺(191mg，1.67mmol，129μL)，冰水浴冷却至0℃，氩气保护，磁力搅拌下，向反应混合液中滴加甲基磺酰氯(339mg，3.35mmol，465μL)的二氯甲烷溶液(3mL)，滴加完毕后，室温下继续搅拌反应8h，加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，分出有机相，经无水硫酸镁干燥后，过滤，减压浓缩得到浅褐色粗产品，经硅胶柱层析分离(流动相为二氯甲烷/甲醇，V MeOH为0.3～1％)得26d，白色固体产物341mg，收率58％。LC-MS(ESI)m/z：526.3(M+H) +； 1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.41-7.30(m，6H)，7.29(s，1H)，7.03(s，1H)，5.18(s，3H)，4.97(s，1H)，3.95-3.78(m，6H)，3.41(q，J＝5.9Hz，2H)，2.92(s，3H)，1.90-1.74(m，4H).
化合物26的合成：中间体26d经三氟乙酸处理后得到相应的三氟乙酸盐26e，然后参照实施例1的合成方法，26e与4-异丙基环己酮发生反应得到化合物26f，后经高压制备液相色谱仪分离纯化(Waters 2545型高压制备液相色谱仪，色谱柱，YMC EXRS 5μm 150×30mm；流动相，0.1％氨水(A)，乙腈(B)，流速42mL/min，0min到10min，流动相A由50％到10％，保持2min后，12到15min，流动相A由10％到50％；检测器为UV，色谱柱温度为30℃。)后得到主要产物化合物26，白色固体，45mg，分离收率16％。LC-MS(ESI)m/z：516.18([M+H] +)； 1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.49(s，1H)，7.02(s，1H)，5.04(s，1H)，3.85(t，J＝6.0Hz，2H)，3.43(t，J＝7.0Hz，2H)，3.10-2.95(m，2H)，2.93(s，3H)，2.79-2.63(m，2H)，2.51-2.33(m，1H)，2.01-1.92(m，2H)，1.89-1.76(m，2H)，1.76-1.48(m，8H)，1.45-1.34(m，2H)，1.18-1.10(m，1H)，0.89(d，J＝6.6Hz，6H).
实施例27：5，6-二氯-1-(2-(二甲基氨基)乙基)-1′-((1s，4s)-4-异丙基环己基)螺[吲哚啉]-3，4′-哌啶]-2-酮
中间体27a的合成：使用中间体1b和2-溴乙基-N，N-二甲基氢溴酸盐为原料，参照中间体1c的合成方法合成，白色固体，437mg，收率93％。LC-MS(ESI)m/z：476.4(M+H) +； 1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.41-7.30(m，5H)，7.27(s，1H)，6.98(s，1H)，5.18(s，2H)，3.96-3.80(m，4H)，3.76(t，J＝7.0Hz，2H)，2.52(t，J＝7.0Hz，2H)，2.29(s，6H)，1.85-1.68(m，4H).
化合物27的合成：中间体27a经三氟乙酸处理后脱去保护基团得到相应的三氟乙酸盐27b，然后参照实施例1的合成方法，27b与4-异丙基环己基发生还原胺化反应得到化合物27c，经高压制备液相色谱仪分离纯化(Waters2545型高压制备液相色谱仪，色谱柱，YMC EXRS 5μm 150×30mm；流动相，0.1％氨水(A)，乙腈(B)，流速42mL/min，0min到10min，流动相A由50％到10％，保持2min后，12到15min，流动相A由10％到50％；检测器为UV，色谱柱温度为30℃。)后得到主要产物化合物27，白色固体，106mg，分离收率25％。LC-MS(ESI)m/z：466.24(M+H) +； 1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.46(s，1H)，6.95(s，1H)，3.76(t，J＝7.2Hz，2H)，3.09-2.97(m，2H)，2.75-2.64(m，2H)，2.51(t，J＝7.2Hz，2H)，2.47-2.37(m，1H)，2.29(s，6H)，1.98-1.89(m，2H)，1.86-1.76(m，2H)，1.76-1.65(m，4H)，1.65-1.52(m，3H)，1.44-1.34(m，2H)，1.19-1.09(m，1H)，0.89(d，J＝6.6Hz，6H).
实施例28：5，6-二氯-1′-(4-异丙基环己基)-1-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)螺 [吲哚啉-3，4′-哌啶]-2-酮
中间体28a的合成：使用中间体26a与N-甲基哌嗪为原料，在碳酸铯作用下，在溶剂二氧六环回流反应12小时，经后处理和纯化得到中间体28b，无色油状物，573mg，收率84％。LC-MS(ESI)m/z：531.4(M+H) +； 1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.41-7.31(m，5H)，7.27(s，1H)，6.98(s，1H)，5.19(s，2H)，3.88(d，J＝11.2Hz，5H)，3.79(t，J＝5.4Hz，2H)，2.58(t，J＝6.5Hz，6H)，2.49-2.35(m，3H)，2.29(s，3H)，1.86-1.71(m，4H).
化合物28的合成：中间体28a经三氟乙酸处理后脱去保护基团得到相应的三氟乙酸盐28b。然后参照实施例1的合成方法，28b与4-异丙基环己基发生还原胺化反应得到化合物28，白色固体，203mg，纯化收率40％。LC-MS(ESI)m/z：521.28(M+H) +； 1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.55(s，2H)，7.44(s，1H)，6.97(s，1H)，3.77(t，J＝6.4Hz，2H)，3.74-3.62(m，2H)，3.40-3.29(m，2H)，3.18-3.02(m，1H)，3.00-2.48(m，12H)，2.43(s，3H)，2.28-2.19(m，1H)，2.03-1.87(m，3H)，1.81(d，J＝14.4Hz，2H)，1.76-1.40(m，4H)，1.28-1.04(m，2H)，0.96-0.81(m，6H).
实施例29：1-(2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙基-5，6-二氯-1′-((1s，4s)-4-异丙基环己基)螺[吲哚啉-3，4′-哌嗪]-2-酮
中间体29a的合成：使用中间体26a和乙酰基哌嗪为原料，参照28a的合成方法合成得到29a，浅黄色固体，491mg，收率82％。LC-MS(ESI)m/z：559.4(M+H) +； 1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.42-7.31(m，5H)，7.29(s，1H)，6.97(s，1H)，5.18(s，2H)，3.96-3.84(m，4H)，3.81(t，J＝6.3Hz，2H)，3.52(t，J＝5.1Hz，2H)，3.37(t，J＝4.9Hz，2H)，2.61(t，J＝6.3Hz，2H)，2.51(t，J＝4.9Hz，2H)，2.46(t，J＝4.8Hz，2H)，2.07(s，3H)，1.87-1.68(m，4H).
化合物29的合成：中间体29a经由三氟乙酸处理后脱去保护基团得到相应的三氟乙酸盐29b，参照实施例1的合成方法，29b与4-异丙基环己基发生还原胺化反应得到化合物29c，经高压制备液相色谱仪分离纯化(Waters2545型高压制备液相色谱仪，色谱柱，YMC EXRS 5μm 150×30mm；流动相，0.1％氨水(A)，乙腈(B)，流速42mL/min，0min到10min，流动相A由50％到10％，保持2min后，12到15min，流动相A由10％到50％；检测器为UV，色谱柱温度为30℃。)后得到主要产物化合物29，白色固体，97mg，分离收率21％。LC-MS(ESI)m/z：549.27(M+H) +； 1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.47(s，1H)，6.94(s，1H)，3.80(t，J＝6.3Hz，2H)，3.56-3.48(m，2H)，3.37(t，J＝5.0Hz，2H)，3.08-2.96(m，2H)，2.76-2.65(m，2H)，2.60(t，J＝6.3Hz，2H)，2.51(t，J＝4.9Hz，2H)，2.48-2.37(m，3H)，2.07(s，3H)，1.99-1.90(m，2H)，1.86-1.77(m，2H)，1.77-1.65(m，4H)，1.65-1.52(m，3H)，1.46- 1.34(m，2H)，1.19-1.09(m，1H)，0.89(d，J＝6.7Hz，6H).
实施例30：5，6-二氯-1′-((1s，4s)-4-异丙基环己基)-1-(2-(2-氧代吡咯-1-基)乙基)螺[吲哚啉-3，4′-哌啶]-2-酮
中间体30a的合成：使用中间体26a和2-羰基吡咯为原料，在氢化钠作用下发生取代反应得到中间体30a，白色固体，756mg，收率98％。LC-MS(ESI)m/z：516.4(M+H) +； 1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.41-7.30(m，5H)，7.28(s，1H)，7.02(s，1H)，5.18(s，2H)，3.93-3.76(m，6H)，3.54(t，J＝5.5Hz，2H)，3.48(t，J＝7.0Hz，2H)，2.23(t，J＝8.0Hz，2H)，2.04-1.92(m，2H)，1.86-1.70(m，4H).
化合物30的合成：中间体30a在三氟乙酸作用下脱去保护基团得到相应的三氟乙酸盐30b，参照实施例1的合成方法，30b与4-异丙基环己基发生还原胺化反应得到化合物30c，经高压制备液相色谱仪分离纯化(Waters 2545型高压制备液相色谱仪，色谱柱，YMC EXRS 5μm 150×30mm；流动相，0.1％氨水(A)，乙腈(B)，流速42mL/min，0min到10min，流动相A由50％到10％，保持2min后，12到15min，流动相A由10％到50％；检测器为UV，色谱柱温度为30℃。)后得到主要产物化合物30，白色固体，133mg，分离收率22％。LC-MS(ESI)m/z：506.20(M+H) +； 1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.47(s，1H)，7.02(s，1H)，3.83(t，J＝5.7Hz，2H)，3.57-3.50(m，2H)，3.46(t，J＝7.0Hz，2H)，3.08-2.92(m，2H)，2.75-2.60(m，2H)，2.48-2.34(m， 1H)，2.25(t，J＝8.1Hz，2H)，2.04-1.89(m，5H)，1.82-1.65(m，6H)，1.66-1.53(m，4H)，1.46-1.33(m，2H)，1.20-1.08(m，1H)，0.89(d，J＝6.6Hz，6H).
实施例31：2-(5，6-二氯-1′-((1s，4s)-4-异丙基环己基)-2-氧代螺[吲哚啉-3，4′-哌啶]-1-基)-N，N-二甲基乙酰胺
中间体31a的合成：使用中间体1b和2-氯-N，N-二甲基乙酰胺为原料，参照中间体1c的合成方法合成得到中间体31a，白色固体，600mg，收率97％。LC-MS(ESI)m/z：490.3(M+H) +； 1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.41-7.30(m，5H)，7.28(s，1H)，6.84(s，1H)，5.18(s，2H)，4.45(s，2H)，3.99-3.88(m，2H)，3.88-3.77(m，2H)，3.10(s，3H)，2.97(s，3H)，1.93-1.76(m，4H).
化合物31的合成：中间体31a经三氟乙酸处理后脱去保护基团得到相应的三氟乙酸盐31b，参照实施例1的合成方法，31b与4-异丙基环己基发生还原胺化反应得到化合物31c，经高压制备液相色谱仪分离纯化(Waters 2545型高压制备液相色谱仪，色谱柱，YMC EXRS 5μm 150×30mm；流动相，0.1％氨水(A)，乙腈(B)，流速42mL/min，0min到10min，流动相A由50％到10％，保持2min后，12到15min，流动相A由10％到50％；检测器为UV，色谱柱温度为30℃。)后得到主要产物化合物31，白色固体，141mg，分离收率30％。LC-MS(ESI)m/z：480.20(M+H) +； 1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.47(s，1H)，6.85(s，1H)，4.45(s，2H)，3.11(s，3H)，3.06-2.98(m，2H)，2.97(s，3H)，2.76-2.67(m，2H)，2.46-2.37(m，1H)，2.05-1.96(m，2H)，1.92-1.80(m，2H)，1.75-1.65(m，4H)，1.65-1.53(m，3H)，1.44-1.34(m， 2H)，1.18-1.09(m，1H)，0.89(d，J＝6.6Hz，6H).
化合物对于MOP受体、NOP受体(ORL-1受体)、KOP受体，DOP 受体亲和力的测试：
化合物溶解在100％的DMSO溶液中(10mM)作为储备液备用。在384孔圆底板中稀释化合物。化合物初筛浓度为：1μM；0.1μM，两次重复。化合物复筛起始浓度为1μM(MOP受体)或10μM(NOP受体)或100μM(KOP受体和DOP受体)，3倍稀释，10个浓度梯度，两次重复；阳性对照分别为：DAMGO(MEC)(起始浓度为1μM，3倍稀释，10个浓度梯度，3次重复，MOP受体)；Nociceptin(N/O FQ)(Sigma)(起始浓度为1μM，3倍稀释，10个浓度梯度，3次重复，NOP受体)；Naltrexone盐酸盐(Sigma)(起始浓度为0.1μM，3倍稀释，10个浓度梯度，3次重复，KOP受体)；Naltrexone盐酸盐(起始浓度为10μM，3倍稀释，10个浓度梯度，3次重复，DOP受体)。工作液为50mM Tris pH 7.4，5mM MgCl2，冲洗缓冲液为50mM Tris pH 7.4，4℃保存，0.5％BSA溶液(在100mL双蒸蒸馏水中加入0.5mL BSA，4℃保存)。
反应系统为500μL，向96孔深孔板中加入工作液100μL和5μL化合物的溶液(1％DMSO，99％水)，摇匀(5min，500转/分钟)。向每孔中加入299μL反应液，含1μL CHO-K1MOP受体细胞膜(PerkinElmer)(或HEK293-NOP受体细胞膜，或CHO-K1DOP受体细胞膜，PerkinElmer)(在KOP受体测试中加入298μL反应液，含2μL CHO-K1 KOP受体细胞膜，PerkinElmer)，摇匀(5min，500转/分钟)。向每孔中加入100μL氘代配体：[ 3H]-DAMGO(PerkinElmer)(Fianl conc.1nM)(MOP受体)，[ 3H]-Nociceptin(PerkinElmer)(Fianl conc.0.5nM)(NOP受体)，[ 3H]-U69593(PerkinElmer)(Fianl conc.1.5nM)(KOP受体)，[ 3H]-DADLE(PerkinElmer)(Fianl conc.1nM)(DOP受体)，摇匀(5min，500转/分钟)。27℃孵化1小时。4℃预孵化UNIFILTER-96 GF/C过滤板(0.5％PEI)1小时。使用1mL冲洗缓冲液洗UNIFILTER-96 GF/C过滤板(0.5％PEI)两次(每孔)，将含有细胞膜的混合液转移到UNIFILTER-96 GF/C过滤板(0.5％PEI)中，使用冲洗缓冲液洗4次，每次50mL。干燥(55℃，10分钟)。然后向每孔中加入40μL 闪烁液，使用TopCount读取闪烁点数，以确定结合到膜的放射活性。
各受试化合物都以10种浓度测试其结合率(％Inhibition)，其IC50(50％的结合被抑制时的浓度)由X轴为浓度的对数，Y轴为响应计数的图示确定，采用Xl-fit 5.3.1软件处理数据。非线性回归方程：
Y＝最小值+(最大值-最小值)/(1+10^(log(IC50-X)×Hill系数))
X＝化合物浓度的对数；
Y＝抑制百分数(％Inhibition)；
最大值和最小值：复数与Y单位相同；
LogIC50：与X轴的对数单位相同；
Hill系数：斜率因子或希尔系数。
代表性的本申请的化合物与受体细胞膜的结合能力，以放射标记的[ 3H]-DAMGO(PerkinElmer)，[ 3H]-Nociceptin(PerkinElmer)，[ 3H]-U69，593(PerkinElmer)，[ 3H]-DADLE(PerkinElmer)作为可替换的配体，K i值由公式K i＝IC 50/(1+L/K d)确定，其中K d是[ 3H]-放射性配体的结合亲和力，L是使用[ 3H]-放射性配体的浓度。
对于本申请的化合物而言，测定的亲和力，被标注为“A”的表示K i＜10nM；被标注为“B”的表示10nM＜K i＜100nM；被标注为“C”的表示100nM＜K i＜1000nM；被标注为“D”的表示K i＞1000nM，其中“/”表示没有测试数据。本申请化合物的K i值如下表所示：
本申请公开的化合物对于MOP受体和NOP受体或对于MOP受体和KOP受体具有较高的亲和力生物活性，具有双功能作用的特点，并由此可能带来较好的药效，而没有相关副作用或副作用较小。
福尔马林诱导的炎性疼痛药效模型实验
福尔马林诱导的炎性疼痛药效动物模型由Dubuisson与Dennis于1977年创立(Dubuisson and Dennis，1977)，通过实验的长期验证，将稀释一定倍数的福尔马林利用微量注射器注射于大鼠后足掌部皮下，可以制造出一种持续的伤害性刺激，使动物出现自发性疼痛行为反应。该实验使用SPF级雄性SD大鼠，6～7周龄，体重范围在160～180g，每组6～8只，在满足研究目的和科学标准前提下，使用尽可能少的动物。本实验参考文献方法，并经过长期的实验摸索，最终确定2％福尔马林(Sigma)水溶液为最佳。通过前期的实验摸索，阳性对照吗啡在剂量为3mg/kg时最大可能镇痛效应为99.32±4.05％。测试化合物的剂量设计依据前期探索性实验结果，采用5％DMSO+10％Solutol HS15+85％生理盐水配置测试化合物溶液，根据测试实验需求，现配现用。
本实验给药方式为腹部皮下注射(Subcutaneous，s.c)，各组均为单次给药，给药容积为5mL/kg。动物实验环境饲养至第6天开展实验，记录大鼠体重，室温，湿度，和常规控制参数。按照体重给大鼠给药，给药15min后在大鼠足背皮下注射50μL的2％福尔马林溶液造模。然后将大鼠放置于测试箱中采用电脑统计其注射福尔马林后60min内的运动次数(注射足的抬足、舔足次数)，包括早期急性期(I期0～9min)和晚期紧张期(II期10～60min)抬足次数、平均累积抬足次数。
计算MPE％(Maximum Possible Effect最大可能效应以百分比记)
％MPE＝(1-给药组的运动次数/阴性对照组的运动次数)×100％
对实验期间的濒死动物及实验终点的所有动物实施安乐死。安乐死方法：二氧化碳(实验终点)吸入麻醉，腹主动脉放血确认动物死亡。
实验结果以平均值±标准误来表示，所有数据统计均采用SPSS13.0统计学软件进行，所有数据进行方差齐性检验，具有方差齐性的数据(p＞0.05)，进行单因素方差分析，有差异(p≤0.05)的数据进行LSD多重比较分析，以p≤0.05为具有统计学差异；方差不齐的数据(p≤0.05)进行Kruskal-Wallis非参数检验，有差异(p≤0.05)的数据进行Mann-Whitney两两分析比较，以p≤0.05为具有统计学差异。采用GraphPad Prism 8.0(GraphPad Software，San Diego，California USA)软件进行作图。
如图1所示，本申请化合物31对于SD大鼠的炎性疼痛具有良好的抑制效果。
从图1可以看到，本申请化合物31对于炎性疼痛的抑制具有良好的时间效应关系(图1中A)和量效关系(图1中B)。在8mg/kg剂量下的最大可能镇痛效应均值可达到71％，本申请化合物31对于炎性疼痛表现出了良好的抑制效果。
虽然本申请所揭露的实施方式如上，但所述的内容仅为便于理解本申请而采用的实施方式，并非用以限定本申请。任何本申请所属领域内的技术人员，在不脱离本申请所揭露的精神和范围的前提下，可以在实施的形式及细节上进行任何的修改与变化，但本申请的保护范围，仍须以所附的权利要求书所界定的范围为准。

Claims (20)

  1. 一种如式(A)所示的化合物，或其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、氘代化物、代谢产物或者前药；
    其中，
    n为0，1，或2；
    p为0；
    R 1和R 2各自独立地选自：氢、卤素、羟基、C 1-4的烷基和C 1-3的烷氧基，并规定，R 1和R 2不同时为氢；
    R 3选自未取代的芳基、取代的芳基、未取代的杂芳基、取代的杂芳基、未取代的C 3-8环烷基、取代的C 3-8环烷基，未取代的C 4-6杂环烷基和取代的C 4-6杂环烷基；并规定R 3选自未取代的芳基、取代的芳基、未取代的杂芳基、或取代的杂芳基时，n不为0；
    R 4选自-C 1-3烷基-未取代的且选自氧杂和硫杂中至少一种的杂环烷基，-C 1-3烷基-取代的且选自氧杂和硫杂中至少一种的杂环烷基，-C 1-3烷基-取代螺杂环烷基，-C 1-3烷基-C(O)NR 5R 6，-C 1-3烷基-NR 7R 8，-C 1-4烷基-未取代的且选自氮杂、氧杂和硫杂中至少一种的杂芳基，和-C 1-4烷基-取代的且选自氮杂、氧杂和硫杂中至少一种的杂芳基；这里，R 5和R 6可独立地为氢、或C 1-3烷基，或R 5和R 6及其连接N共同组成C 4-6的未取代的氮杂环烷基，或R 5和R 6及其连接N共同组成C 4-6的取代的氮杂环烷基；R 7和R 8可独立地为氢、C 1-3烷基、或C 1-3烷磺酰基，或R 7和R 8及其连接N共同组成C 4-6的未取代的氮杂环烷基，或R 7和R 8及其连接N共同组成C 4-6的取代的氮杂环烷基。
  2. 一种如式(I)所示化合物，或其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、氘代化物、代谢产物或者前药；
    其中，n为0，1，或2；
    p为0；
    R 1和R 2各自独立地选自：氢、卤素、羟基、C 1-4的烷基和C 1-3的烷氧基；并规定，R 1和R 2不同时为氢；
    R 3选自未取代的芳基、取代的芳基、未取代的杂芳基、取代的杂芳基，未取代的C 3-8环烷基、取代的C 3-8环烷基、未取代的C 4-6杂环烷基和取代的C 4-6杂环烷基；这里，所述取代的芳基、取代的杂芳基、取代的C 3-8环烷基和取代的C 4-6杂环烷基是指未取代的芳基、未取代的杂芳基、未取代的C 3-8环烷基或未取代的C 4-6杂环烷基被1-3个独立地选自下列基团的取代基所取代：卤素、C 1-4烷基、卤代C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、卤代C 1-4烷氧基、芳基和杂芳基；并规定R 3选自未取代的芳基、取代的芳基、未取代的杂芳基、或取代的杂芳基时，n不为0。
  3. 根据权利要求1或2所述的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、氘代化物、代谢产物或者前药，其中，R 1和R 2各自独立地选自：氢、卤素、甲基和羟基；并规定，R 1和R 2不同时为氢。
  4. 根据权利要求1或2所述的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、氘代化物、代谢产物或者前药，其中，R 1和R 2各自独立地选自：氢、氟、氯、甲基和羟基；并规定，R 1和R 2不同时为氢。
  5. 根据权利要求4所述的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、氘代化物、代谢产物或者前药，其中，R 1和R 2都是氯。
  6. 根据权利要求1-5中任一项所述的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、氘代化物、代谢产物或者前药，其中，R 3为未取代的 芳基或取代的芳基，这里，所述未取代的芳基或取代的芳基中的芳基为苯基或萘基。
  7. 根据权利要求6所述的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、氘代化物、代谢产物或者前药，其中，R 3为苯基，或者被1-3个独立地选自下列基团取代的苯基：卤素、C 1-4烷基、卤代C 1-4烷基、C 1-4烷氧基和卤代C 1-4烷氧基；或者被1-3个独立地选自下列基团取代的苯基：氟、氯、溴、碘、C 1-4烷基、卤代C 1-4烷基、C 1-4烷氧基和卤代C 1-4烷氧基。
  8. 根据权利要求7所述的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、氘代化物、代谢产物或者前药，其中，R 3为苯基、3，4-二氯苯基、3，4-二氟苯基、2-氯-4-氟苯基、2-氟-4-氯苯基、4-三氟甲基苯基、4-三氟甲氧基苯基、2，4-二氯苯基、2，4-二氟苯基、2-氯-4-甲基苯基、2-甲基-4-氟苯基、2-甲基-4-氯苯基、2-甲氧基-4-氯苯基、2，4-二甲基苯基、2，4，6-三甲基苯基、对叔丁基苯基、2-氯苯基、2-甲基苯基、对氟苯基或对氯苯基。
  9. 根据权利要求6至8中任一项所述的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、氘代化物、代谢产物或者前药，其中，
    p为0；
    n为1或2。
  10. 根据权利要求1-5中任一项所述的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、氘代化物、代谢产物或者前药，其中，R 3为未取代的C 3-8环烷基、或取代的C 3-8环烷基，这里，所述未取代的C 3-8环烷基、取代的C 3-8环烷基中的C 3-8环烷基为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、或环辛基；所述取代的C 3-8环烷基为1-3个独立地选自下列基团取代的环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、或环辛基：氟、氯、溴、碘、C 1-4烷基、卤代C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、卤代C 1-4烷氧基和苯基；优选地，所述取代的C 3-8环烷基为4-叔丁基环己基、4-异丙基环己基、4-乙基环己基、4-甲基环己基、4-三氟甲基环己基、2，3-二氢-1H-茚-2-基、或2-氯环己基。
  11. 根据权利要求1-5中任一项所述的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、氘代化物、代谢产物或者前药，其中，R 3为未取代的杂芳基或取代的杂芳基，这里，所述未取代的杂芳基或取代的杂芳基中的 杂芳基为呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、吡唑基、三唑基、或四唑基；所述取代的杂芳基为被1-3个独立地选自下列基团取代的呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、吡唑基、三唑基、或四唑基：氟、氯、溴、碘、C 1-4烷基、卤代C 1-4烷基、C 1-4烷氧基和卤代C 1-4烷氧基；优选地，所述取代的杂芳基为5-三氟甲基吡啶-2-基、或5-氯噻吩-2-基。
  12. 根据权利要求1-5中任一项所述的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、氘代化物、代谢产物或者前药，其中，R 3为未取代的C 4-6杂环烷基或取代的C 4-6杂环烷基，这里，所述未取代的C 4-6杂环烷基或取代的C 4-6杂环烷基中C 4-6杂环烷基为四氢呋喃基、四氢吡咯基、四氢噻吩基、哌啶基、吗啉基、或哌嗪基；所述取代的C 4-6杂环烷基为被1-3个独立地选自下列基团取代的四氢呋喃基、四氢吡咯基、四氢噻吩基、哌啶基、吗啉基、或哌嗪基：氟、氯、溴、碘、C 1-4烷基、卤代C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、卤代C 1-4烷氧基和苯基；优选地，所述取代的C 4-6杂环烷基为N-异丙基哌啶-4-基。
  13. 根据权利要求1-12中任一项所述的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、氘代化物、代谢产物或者前药，其中，R 4选自-C 1-3烷基-未取代的且选自氧杂和硫杂中至少一种的杂环烷基，-C 1-3烷基-取代的且选自氧杂和硫杂中至少一种的杂环烷基，-C 1-3烷基-取代螺杂环烷基，-C 1-3烷基-C(O)NR 5R 6，-C 1-3烷基-NR 7R 8，-C 1-4烷基-未取代的且选自氮杂、氧杂和硫杂中至少一种的杂芳基，和-C 1-4烷基-取代的且选自氮杂、氧杂和硫杂中至少一种的杂芳基；这里，R 5和R 6可独立地为氢、或C 1-3烷基，或R 5和R 6及其连接N共同组成C 4-6的未取代的氮杂环烷基，或R 5和R 6及其连接N共同组成C 4-6的取代的氮杂环烷基；R 7和R 8可独立地为氢、C 1-3烷基、或C 1-3烷磺酰基，或R 7和R 8及其连接N共同组成C 4-6的未取代的氮杂环烷基，或R 7和R 8及其连接N共同组成C 4-6的取代的氮杂环烷基；任选地，所述取代的是指被下列一个或多个基团所取代：C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷酰基、C1-C4烷酰氧基、羟基、硝基、卤素、氧代和氰基。
  14. 根据权利要求1或2所述的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、氘代化物、代谢产物或者前药，为如下化合物中一种：
  15. 一种药物组合物，其包括权利要求1-14中任一项所述的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、氘代化物、代谢产物或者前药和药学上可接受的赋形剂。
  16. 权利要求1至14中任一项所述的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、氘代化物、代谢产物或者前药，用于药物使用。
  17. 根据权利要求1-14中任一项所述的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、氘代化物、代谢产物或者前药作为MOP受体和NOP受体、或者MOP受体和KOP受体双选择性激动剂的用途。
  18. 根据权利要求1-14中任一项所述的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、氘代化物、代谢产物或者前药，或者，权利要求15所述的药物组合物，在治疗疼痛、焦虑、抑郁、酒精成瘾、或物质滥用/依赖 性中的用途；任选地，所述疼痛可以选自：急性疼痛、慢性疼痛、骨痛、关节痛、术后疼痛、肌肉疼痛、牙痛、头痛、炎性疼痛、神经病理性疼痛和克罗恩病相关腹痛。
  19. 根据权利要求1-14中任一项所述的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、氘代化物、代谢产物或者前药，或者，权利要求15所述的药物组合物，在制备治疗疼痛、焦虑、抑郁、酒精成瘾、或物质滥用/依赖性药物中的用途；任选地，所述疼痛可以选自：急性疼痛、慢性疼痛、骨痛、关节痛、术后疼痛、肌肉疼痛、牙痛、头痛、炎性疼痛、神经病理性疼痛和克罗恩病相关腹痛。
  20. 一种治疗或预防患者的疼痛、焦虑、抑郁、酒精成瘾、物质滥用/依赖性的方法，所述方法包括对有需要的患者施用权利要求1-14中任一项所述的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、氘代化物、代谢产物或者前药，或者，权利要求15所述的药物组合物；任选地，所述疼痛可以选自：急性疼痛、慢性疼痛、骨痛、关节痛、术后疼痛、肌肉疼痛、牙痛、头痛、炎性疼痛、神经病理性疼痛和克罗恩病相关腹痛。
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