BR112016027825B1 - Derivados alquílicos de compostos de 1-oxa-4,9-diazaspiro-undecano, processos para sua preparação e composição farmacêutica compreendendo os mesmos - Google Patents

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Abstract

DERIVADOS ALQUÍLICOS DE COMPOSTOS DE 1-OXA-4,9-DIAZASPIRO- UNDECANO COM ATIVIDADE MULTIMODAL CONTRA A DOR. A presente invenção se refere a compostos com atividade farmacológica dual tanto para o receptor sigma (Sigma) como para o receptor opioide (Mi) e, mais particularmente, a compostos de diazaspiro-undecano com esta atividade farmacológica, a processos para a preparação desses compostos, a composições farmacêuticas compreendendo os mesmos, e à sua utilização em terapia, em particular para o tratamento da dor.

Description

ÁREA DA INVENÇÃO
[001] A presente invenção se refere a compostos com atividade farmacológica dual tanto para o receptor sigma (a) como para o receptor opioide μ (MOR ou opioide miú) e, mais particularmente, a compostos derivados de diazaspiro-undecano com esta atividade farmacológica, a processos de preparação desses compostos, a composições farmacêuticas compreendendo os mesmos, e à sua utilização em terapia, em particular, para o tratamento da dor.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[002] O gerenciamento adequado da dor constitui um desafio importante, dado que os tratamentos atualmente disponíveis proporcionam em muitos casos apenas melhorias modestas, deixando muitos pacientes sem alívio [Turk DC, Wilson HD, Cahana A. Treatment of chronic non-cancer pain. Lancet 377, 2226-2235 (2011)]. A dor afeta uma grande parte da população, com um predomínio estimado de cerca de 20% e a sua incidência, particularmente, no caso da dor crônica, está a aumentar devido ao envelhecimento da população. Adicionalmente, a dor está claramente relacionada com comorbidades tais como a depressão, ansiedade e insônia, que conduzem a perdas importantes da produtividade e a um fardo socioeconômico [Goldberg DS, McGee SJ. Pain as a global public health priority. BMC Public Health. 11, 770 (2011)]. As terapias existentes contra a dor incluem fármacos anti- inflamatórios não esteroides (NSAID), agonistas opioides, bloqueadores dos canais de cálcio e antidepressivos, mas ficam muito aquém do ideal no que diz respeito à sua razão de segurança. Todos elas apresentam uma eficácia limitada e um intervalo de efeitos colaterais que impedem o seu uso, especialmente em situações crônicas.
[003] Tal como anteriormente referido, existem poucas classes terapêuticas disponíveis para o tratamento da dor, e os opioides se encontram entre os mais eficazes, especialmente no tratamento de estados graves de dor. Eles atuam através de três tipos diferentes de receptores opioides (miú, capa e gama), que são receptores transmenbranares acoplados à proteína G (GPCR). Ainda assim, a ação analgésica principal é atribuída à ativação do receptor opioide μ (MOR). No entanto, a administração geral de agonistas do MOR é limitada devido aos seus importantes efeitos colaterais, tais como prisão de ventre, depressão respiratória, tolerância, êmese e dependência física [Meldrum, M.L. (Ed.). Opioids and Pain Relief: A Historical Perspective. Progress in Pain Research and Management, Vol 25. IASP Press, Seattle, 2003]. Adicionalmente, os agonistas do MOR não são ótimos para o tratamento da dor crônica, tal como indicado pela reduzida eficácia da morfina contra condições de dor crônica. Isto está especialmente provado para condições de dor crônica de origem neuropática ou inflamatória, em comparação com a sua elevada potência contra a dor aguda. A descoberta de que a dor crônica pode levar à sub-regulação do MOR pode oferecer uma base molecular para a falta relativa de eficácia da morfina em situações de tratamentos de longa duração [Dickenson, A.H., Suzuki, R. Opioids in neuropathic pain: Clues from animal studies. Eur J Pain 9, 113-6 (2005)]. Adicionalmente, o tratamento prolongado com morfina pode resultar em tolerância aos seus efeitos analgésicos, mais provavelmente devido à regulação descendente, internalização do MOR induzida pelo tratamento, e outros mecanismos regulatórios. Como consequência, o tratamento de longo prazo pode resultar em aumentos substanciais na dosagem de modo a se manter um alívio da dor clinicamente satisfatório, mas a janela terapêutica estreita dos agonistas do MOR resulta por fim em efeitos colaterais inaceitáveis e em uma fraca adesão por parte do paciente.
[004] O receptor sigma 1 (GI) foi descoberto há 35 anos, tendo sido inicialmente atribuído a um novo subtipo da família opioide, mas mais tarde e com base nos estudos dos enantiômeros de SKF-10,047, se estabeleceu a sua natureza independente. A primeira conexão entre receptor <JI e a analgesia foi estabelecida por Chien e Pasternak [Chien CC, Pasternak GW. Sigma antagonists potentiate opioid analgesia in rats. Neurosci. Lett. 190, 137-9 (1995)], que o descreveram como um sistema antiopioide endôgeno, com base na descoberta de que os agonistas do receptor GI contrariavam a analgesia mediada por receptores opioides, enquanto que os antagonistas do receptor CTI, tal como o haloperidol, a potenciavam.
[005] Muitas evidências pré-clínicas adicionais indicaram um papel claro do receptor GI no tratamento da dor [Zamanillo D, Romero L, Merlos M, Vela JM. Sigma 1 receptor: A new therapeutic target for pain. Eur. J. Pharmacol, 716, 78-93 (2013)]. O desenvolvimento de camundongos knockout para o receptor GI, que não apresentam qualquer fenótipo óbvio e percebem estímulos normalmente sensoriais, foi um marco importante neste esforço. Em condições fisiológicas, se verificou que as respostas dos camundongos knockout para o receptor GI a estímulos mecânicos e térmicos são indistinguíveis das dos WT, mas eles mostraram possuir uma resistência muito mais elevada ao desenvolvimento de comportamentos dolorosos do que os camundongos WT quando a hipersensibilidade foi considerada. Assim, nos camundongos knockout para o receptor <JI a capsaicina não induziu hipersensibilidade mecânica, ambas as fases de dor induzida pela formalina foram reduzidas, e a hipersensibilidade mecânica e ao frio foram fortemente atenuadas após ligação parcial do nervo ciático ou após tratamento com paclitaxel, que são modelos de dor neuropática.Muitas destas ações foram confirmadas pelo uso de antagonistas do receptor CTI, e levaram ao avanço de um composto, o S1RA, para ensaios clínicos, para o tratamento de diferentes estados de dor. O composto S1 RA exerceu uma redução substancial da dor neuropática e do estado anedônico após lesão do nervo (isto é, condições de dor neuropática) e, tal como demonstrado em um modelo operante de autoadministração, os camundongos com lesão do nervo, mas não os camundongos operados com placebo, adquiriram a reação operante para o obter (presumivelmente para obterem alívio da dor), indicando que o antagonismo do receptor GI alivia a dor neuropática e também trata algumas das comorbidades (isto é, anedonia, um sintoma principal na depressão) relacionadas com estados dolorosos.
[006] A dor tem uma natureza multimodal, uma vez que em praticamente todos os estados de dor estão implicados vários mediadores, vias de sinalização e mecanismos moleculares. Consequentemente, as terapias monomodais falham no fornecimento de um alívio completo da dor. Atualmente, a combinação das terapias existentes é uma prática clínica comum e são dirigidos muitos esforços para avaliar a melhor combinação de fármacos disponíveis em estudos clínicos [Mao J, Gold MS, Backonja M. Combination drug therapy for chronic pain: a call for more clinical studies. J. Pain 12, 157-166 (2011)]. Assim, há uma necessidade urgente de terapias inovadoras para tratar esta necessidade médica não satisfeita.
[007] Tal como anteriormente referido, os opioides se encontram entre os analgésicos mais potentes, mas eles são também responsáveis por vários efeitos adversos que limitam seriamente o seu uso.
[008] Consequentemente, ainda há uma necessidade de encontrar compostos que tenham uma atividade farmacológica alternativa ou melhorada no tratamento da dor, sendo tanto eficazes como apresentando a seletividade desejada como tendo boas propriedades de "fármacos", isto é, boas propriedades farmacêuticas relacionadas com a administração, distribuição, metabolismo e excreção.
[009] Assim, o problema técnico pode, por conseguinte, ser formulado como a descoberta de compostos que têm uma atividade farmacológica alternativa ou melhorada no tratamento da dor.
[0010] Tendo em conta os resultados existentes das terapias e práticas clínicas atualmente disponíveis, a presente invenção oferece uma solução ao combinar em um único composto a ligação a dois receptores diferentes relevantes para o tratamento da dor. Isto foi conseguido principalmente proporcionando os compostos de acordo com a invenção, que se ligam tanto ao receptor opioide μ como ao receptor ai.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[0011] Nesta invenção, foi identificada uma família de derivados de diazaspiro-undecano estruturalmente distintos que possui uma atividade farmacológica dual tanto para o receptor sigma (a) como para o receptor opioide μ, resolvendo assim o problema acima de identificação de tratamentos alternativos ou melhorados para a dor, ao oferecer esses compostos duais.
[0012] A invenção se refere, em um aspecto, a um composto com uma atividade dual, que se liga ao receptor a1 e ao receptor opioide μ, para uso no tratamento da dor.
[0013] Uma vez que esta invenção tem por objetivo fornecer um composto ou uma série de compostos quimicamente relacionados que atuem como ligantes duais do receptor a1 e do receptor opioide μ, é uma modalidade muito preferida que o composto tenha uma ligação expressa como Ki que seja preferencialmente < 1000 nM para ambos os receptores, mais preferencialmente < 500 nM, ainda mais preferencialmente < 100 nM.
[0014] A invenção se refere, em um aspecto principal, a um composto de fórmula geral (I),
Figure img0001
em que RI, R2, R3, R3’ são tais como definidos abaixo na descrição detalhada.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[0015] A invenção se refere a uma família de derivados de diazaspiro-undecano estruturalmente distintos que possui uma atividade farmacológica dual identificada tanto para o receptor sigma (a) como para o receptor opioide μ, resolvendo assim o problema acima de identificação de tratamentos alternativos ou melhorados para a dor, ao oferecer esses compostos duais.
[0016] A invenção se refere, em um aspecto, a um composto com uma atividade dual, que se liga ao receptor 01 e ao receptor opioide μ, para uso no tratamento da dor.
[0017] Uma vez que esta invenção tem por objetivo fornecer um composto ou uma série de compostos quimicamente relacionados que atuam como ligantes duais do receptor 01 e do receptor opioide μ, é uma modalidade muito preferida que o composto tenha uma ligação expressa como Ki que seja preferencialmente < 1000 nM para ambos os receptores, mais preferencialmente < 500 nM, ainda mais preferencialmente < 100 nM.
[0018] O requerente descobriu surpreendentemente que o problema no qual se baseia a presente invenção pode ser resolvido utilizando uma abordagem analgésica equilibrada multimodal, combinando duas atividades sinergísticas diferentes em um único fármaco (isto é, ligantes duais que são bifuncionais e se ligam ao MOR e ao receptor GI), potencializando deste modo a analgesia opioide através da ativação de GI sem aumentar os efeitos colaterais indesejáveis. Isto reforça o valor terapêutico de um composto receptor dual MOR/GI, por meio do qual o componente que se liga ao receptor GI atua como adjuvante intrínseco do componente que se liga ao MOR.
[0019] Esta solução ofereceu a vantagem dos dois mecanismos se complementarem um ao outro para tratar a dor e a dor crônica usando doses necessárias inferiores e melhor toleradas, com base na potencialização da analgesia, mas evitando os efeitos adversos dos agonistas do receptor opioide μ.
[0020] Um composto dual que possui ligação tanto ao receptor opioide μ como ao receptor GI apresenta um potencial terapêutico altamente valioso ao conseguir uma excelente analgesia (potencializada em relação à potência do componente opioide isoladamente), com um perfil de efeitos colaterais reduzidos (margem de segurança aumentada em comparação com a do componente opioide isoladamente) relativamente às terapias opioides existentes.
[0021] Vantajosamente, os compostos duais de acordo com a presente invenção mostrariam, adicionalmente, uma ou mais das seguintes funcionalidades: antagonismo face ao receptor GI e agonismo face ao MOR. Deve notar-se, no entanto, que ambas as funcionalidades "antagonismo" e "agonismo" são também subdivididas no seu efeito em subfuncionalidades tais como agonismo parcial ou agonismo inverso. Consequentemente, as funcionalidades do composto dual devem ser consideradas dentro de uma largura de banda relativamente ampla.
[0022] Um antagonista em um dos receptores nomeados bloqueia ou amortece as respostas mediadas por agonistas. Subfuncionalidades conhecidas são antagonistas neutros ou agonistas inversos.
[0023] Um agonista em um dos receptores nomeados aumenta a atividade do receptor acima do seu nível de base. Subfuncionalidades conhecidas são agonistas totais ou agonistas parciais.
[0024] Adicionalmente, os dois mecanismos se complementam, uma vez que os agonistas do MOR são apenas marginalmente eficazes no tratamento da dor neuropática, enquanto que os antagonistas do receptor <JI apresentam efeitos notáveis em modelos pré-clínicos de dor neuropática. Deste modo, o componente receptor GI adiciona ações analgésicas únicas à dor resistente a opioides. Por fim, a abordagem dual tem claras vantagens relativamente aos agonistas do MOR no tratamento da dor crônica, uma vez que seriam necessárias doses inferiores e melhor toleradas com base na potencialização da analgesia, mas não nos eventos adversos dos agonistas do MOR.
[0025] Uma outra vantagem da utilização dos ligantes múltiplos concebidos é um risco inferior de interações fármaco-fármaco em comparação com coquetéis ou fármacos de múltiplos componentes, envolvendo assim uma farmacocinética mais simples e menos variabilidade entre os pacientes. Adicionalmente, esta abordagem pode melhorar a adesão por parte dos pacientes e alargar a aplicação terapêutica em relação a fármacos monomecanísticos, ao tratar etiologias mais complexas. Ela é também vista como um modo de melhorar o resultado de I&D obtido utilizando a abordagem de "um fármaco-um alvo", que tem sido questionada ao longo dos últimos anos [Bornot A, Bauer U, Brown A, Firth M, Hellawell C, Engkvist O. Systematic Exploration of Dual-Acting Modulators from a Combined Medicinal Chemistry and Biology Perspective. J. Med. Chem, 56, 11971210 (2013)].
[0026] Foi também verificado surpreendentemente que a afinidade para o receptor opioide μ dos derivados do 1-oxa-4,9- diazaspiro[5.5]undecano aqui descritos depende muito da natureza precisa dos substituintes na posição R3 da Fórmula (I) e da sua configuração espacial particular.
[0027] Verificou-se surpreendentemente que a afinidade de ligação para o receptor opioide μ reside predominantemente no substituinte R3 (diferente de hidrogênio) que ocupa a configuração espacial, tal como mostrado na Fórmula (I), independentemente de R3 e R3’ serem substituintes iguais, substituintes diferentes (conduzindo a um centro quiral) ou formarem um grupo cicloalquila. Quando R3 é hidrogênio, a ligação do receptor opioide μ é muito mais fraca.
[0028] A afinidade para o receptor ai foi basicamente mantida, sendo influenciada em menor extensão pela configuração espacial dos radicais na posição R3 ou R3’.
[0029] Os isômeros óticos foram obtidos por métodos enantiosseletivos convenientes ou através de separação por HPLC quiral ou cristalização fracionada de sais diastereoisoméricos das correspondentes misturas racêmicas.
[0030] Em um aspecto particular, a presente invenção se refere a compostos de fórmula geral (I):
Figure img0002
[0031] em que
[0032] Ri é uma alquila C1-6 substituída ou não substituída, alcenila C2-6 substituída ou não substituída, alcinila C2-6 substituída ou não substituída, cicloalquila C3-6 substituída ou não substituída,alquilcicloalquila C4-7 substituída ou não substituída;
[0033] R2 é uma arila monocíclica substituída ou não substituída, ou uma heterociclila monocíclica substituída ou não substituída;
[0034] R3 é uma alquila C1-6 substituída ou não substituída, alcenila C2-6 substituída ou não substituída, alcinila C2-6 substituída ou não substituída, cicloalquila C3-6 substituída ou não substituída, alquilcicloalquila C4-7 substituída ou não substituída, alquilarila C4-7 substituída ou não substituída, arila C3-6 substituída ou não substituída, heterociclila C3-6 substituída ou não substituída, ou alquil-heterociclila C4-7 substituída ou não substituída;
[0035] R3’ é hidrogênio ou uma alquila C1-6 não substituída, alcenila C2-6 não substituída ou alcinila C2-6 não substituída,
[0036] alternativamente, R3 e R3’ tomados conjuntamente (com o átomo de C que faz a ligação) podem formar uma cicloalquila C3-6 substituída ou não substituída;
[0037] R4, R4’ e R4’’ são independentemente selecionados de hidrogênio ou alquila C1-6 substituída ou não substituída, alcenila C2-6 substituída ou não substituída, ou alcinila C2-6 substituída ou não substituída, cicloalquila C3-6 substituída ou não substituída;
[0038] R4’ é hidrogênio ou uma alquila C1-6 não substituída, alcenila C2-6 não substituída, alcinila C2-6não substituída ou -Boc;
[0039] opcionalmente na forma de um dos estereoisômeros, preferencialmente enantiômeros ou diastereoisômeros, um racemato ou na forma de uma mistura de pelo menos dois dos estereoisômeros, preferencialmente enantiômeros e/ou diastereoisômeros, em qualquer razão de mistura, ou um sal correspondente do mesmo, ou um solvato correspondente do mesmo.
[0040] Nota-se que "ou um sal correspondente do mesmo" também significa "ou um sal correspondente farmaceuticamente aceitável do mesmo". Isto se aplica a todas as modalidades descritas abaixo, sendo assim o uso de "sal" equivalente a "sal farmaceuticamente aceitável".
[0041] Em uma modalidade particular, são excluídos um ou mais dos seguintes compostos: • 2,4-dimetil-9-fenetil-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3- ona, e/ou • 2-etil-4-metil-9-fenetil-1 -oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3- ona, e/ou • 2-isopropil-4-metil-9-fenetil-1-oxa-4,9- diazaspiro[5.5]undecan-3-ona, e/ou • 2-butil-4-etil-9-fenetil-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-ona
Figure img0003
[0042] Em uma modalidade particular, esta exclusão apenas se refere à forma racêmica respectiva deste ou destes composto(s) acima.
[0043] Em uma modalidade particular, estes 4 compostos acima são excluídos.
[0044] Em uma modalidade particular esta exclusão também inclui todos os sais de HCl destes compostos acima ou os seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis.
[0045] Foram identificados alguns compostos do estado da técnica (US 4353900A) que não fazem parte da presente invenção dado que, como compostos racêmicos, carecem de informação sobre a conformação espacial do grupo correspondente a R3 na Fórmula (I). Estes compostos atendem pelos seguintes nomes e fórmulas: • 2,4-dimetil-9-fenetil-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-ona • 2-etil-4-metil-9-fenetil-1 -oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3- ona • 2-isopropil-4-metil-9-fenetil-1-oxa-4,9- diazaspiro[5.5]undecan-3-ona • 2-butil-4-etil-9-fenetil-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3- ona
Figure img0004
[0046] Em uma outra modalidade particular, a condição se aplica especialmente a um composto de acordo com a Fórmula I em que se R2 for uma fenila não substituída, R3’ for hidrogênio e R3 for uma alquila C14, então RI não pode ser uma alquila C1-2.
[0047] No contexto desta invenção, alquila se entende como designando hidrocarbonetos lineares ou ramificados, saturados, que podem ser não substituídos ou substituídos uma ou várias vezes. Engloba, por exemplo, -CH3 e -CH2-CH3. Nestes radicais, alquila C1-2 representa uma alquila C1 ou C2, alquila C1-3 representa uma alquila C1, C2 ou C3, alquila C1-4 representa uma alquila C1, C2, C3 ou C4, alquila C1-5 representa uma alquila C1, C2, C3, C4, ou C5, alquila C1-6 representa uma alquila C1, C2, C3, C4, C5 ou C6, alquila C1-7 representa uma alquila C1, C2, C3, C4, C5, C6 ou C7, alquila C1-8 representa uma alquila C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7 ou C8, alquila C1-10 representa uma alquila C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9 ou C10, e alquila C1-18 representa uma alquila C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, C10, C11, C12, C13, C14, C15, C16, C17 ou C18. Os radicais alquila são preferencialmente metila, etila, propila, metiletila, butila, 1-metilpropila, 2-metilpropila, 1,1-dimetiletila, pentila, 1,1-dimetilpropila, 1,2- dimetilpropila, 2,2-dimetilpropila, hexila, 1-metilpentila; se substituídos, também CHF2, CF3 ou CH2OH etc. Preferencialmente, uma alquila é entendida no contexto desta invenção como uma alquila C1-8 como metila, etila, propila, butila, pentila, hexila, heptila ou octila; preferencialmente é uma alquila C1-6 como metila, etila, propila, butila, pentila ou hexila; mais preferencialmente é uma alquila C1-4 como metila, etila, propila ou butila.
[0048] Alcenila se entende como designando hidrocarbonetos lineares ou ramificados, insaturados, que podem ser não substituídos ou substituídos uma ou várias vezes. Engloba grupos como, por exemplo, -CH=CH-CH3. Os radicais alcenila são preferencialmente vinila (etenila), alila (2-propenila). Preferencialmente, no contexto desta invenção, uma alcenila é uma alcenila C2-10 ou uma alcenila C2-8 como o etileno, propileno, butileno, pentileno, hexileno, heptileno ou octileno; ou é uma alcenila C2-6 como etileno, propileno, butileno, pentileno ou hexileno; ou é uma alcenila C2-4, como etileno, propileno ou butilenos.
[0049] Alcinila se entende como designando hidrocarbonetos lineares ou ramificados, insaturados, que podem ser não substituídos ou substituídos uma ou várias vezes. Engloba grupos como, por exemplo, -C=C-CH3 (1-propinila). Preferencialmente, no contexto desta invenção, a alcinila é uma alcinila C2-10 ou uma alcinila C2-8 como o etino, propino, butino, pentino, hexino, heptino ou octino; ou é uma alcinila C26 como o etino, propino, butino, pentino, ou hexino; ou é uma alcinila C24, como o etino, propino, butino, pentino, ou hexino.
[0050] No contexto desta invenção, uma cicloalquila é entendida como designando hidrocarbonetos cíclicos (mas não aromáticos) saturados e insaturados (sem um heteroátomo no anel), que podem ser não substituídos ou substituídos uma ou várias vezes. Adicionalmente, uma cicloalquila C3-4 representa uma cicloalquila C3 ou C4, uma cicloalquila C3-5 representa uma cicloalquila C3, C4 ou C5, uma cicloalquila C3-6 representa uma cicloalquila C3, C4, C5 ou C6, uma cicloalquila C3-7 representa uma cicloalquila C3, C4, C5, C6 ou C7, uma cicloalquila C3-8representa uma cicloalquila C3, C4, C5, C6, C7 ou C8, uma cicloalquila C4-5 representa uma cicloalquila C4 ou C5, uma cicloalquila C4-6 representa uma cicloalquila C4, C5 ou C6, uma cicloalquila C4-7 representa uma cicloalquila C4, C5, C6 ou C7, uma cicloalquila C5-6 representa uma cicloalquila C5 ou C6, e uma cicloalquila C5-7 representa uma cicloalquila C5, C6 ou C7. Exemplos são a ciclopropila, 2-metilciclopropila, ciclopropilmetila, ciclobutila, ciclopentila, ciclopentilmetila, ciclohexila, cicloheptila, ciclooctila, e também o adamantilo. Preferencialmente, no contexto desta invenção, uma cicloalquila é uma cicloalquila C3-8 como a ciclopropila,ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, cicloheptila, ou ciclooctila; ou é uma cicloalquila C3-7 como a ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila ou cicloheptila; ou é uma cicloalquila C3-6 como ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila ou ciclohexila, especialmente ciclopentila ou ciclohexila.
[0051] Relativamente a alquilas, alcenilas, alcinilas e O-alquilas -salvo definição em contrário - o termo substituídas, no contexto desta invenção, é entendido como significando a substituição de pelo menos um radical hidrogênio em um átomo de carbono por halogênio (F, Cl, I, Br), NR4R4-, SR4, -S(O)R4, -S(O)2R4, -OR4, -C(O)OR4, -CN, haloalquila, haloalcóxi ou -O-alquila C1-4 não substituída ou substituída com um ou mais OH ou halogênios (F, Cl, I, Br), sendo R4, R4‘, R4‘' e R4‘” como definidos acima, e em que quando estão presentes simultaneamente diferentes radicais RI a R4”” nas Fórmulas I a I’’, eles podem ser idênticos ou diferentes. É possível mais de uma substituição na mesma molécula e também no mesmo átomo de carbono com substituintes iguais ou diferentes. Isto inclui, por exemplo, 3 hidrogênios substituídos no mesmo átomo de C, tal como no caso de CF3, ou em diferentes sítios da mesma molécula, tal como no caso, por exemplo, de -CH(OH)- CH=CH-CHCl2. Quando estão presentes diferentes radicais RI a R4”” simultaneamente nas Fórmulas I a I’’, eles podem ser idênticos ou diferentes.
[0052] De preferência, relativamente a alquilas, alcenilas, alcinilas ou O-alquilas, substituídas é entendido no contexto desta invenção como significando que qualquer alquila, alcenila, alcinila ou O-alquila que seja substituída, é substituída com um ou mais halogênios (F, Cl, I, Br), -OR4, -CN, haloalquilas, ou -Oalquilas C1-4 não substituídas ou substituídas por um ou mais OH ou halogênios (F, Cl, I, Br), sendo R4, R4‘, R4’’ e R4 ’ como definidos acima, e em que quando estão presentes simultaneamente diferentes radicais RI a R4”” nas Fórmulas I a I’’, eles podem ser idênticos ou diferentes.
[0053] De preferência, relativamente a alquilas, alcenilas, alcinilas ou O-alquilas, substituídas é entendido no contexto desta invenção como significando que qualquer alquila, alcenila, alcinila ou O-alquila que seja substituída, é substituída com um ou mais halogêneos (F, Cl, I, Br), -OR4, -CN, ou haloalquilas, sendo R4, R4’, R4’’ e R4’” como definidos acima, e em que quando estão presentes simultaneamente diferentes radicais Ri a R4’’” nas Fórmulas I a I’’, eles podem ser idênticos ou diferentes.
[0054] Mais preferencialmente, relativamente a alquilas, alcenilas, alcinilas ou O-alquilas, substituídas é entendido no contexto desta invenção como significando que qualquer alquila, alcenila, alcinila ou O- alquila que seja substituída, é substituída por um ou mais halogênios (F, Cl, I, Br), -CN, ou haloalquila.
[0055] É possível mais de uma substituição na mesma molécula e também no mesmo átomo de carbono com substituintes iguais ou diferentes. Isto inclui, por exemplo, 3 hidrogénios substituídos no mesmo átomo de C, tal como no caso de CF3, ou em diferentes sítios da mesma molécula, tal como no caso, por exemplo, de -CH(OH)- CH=CH-CHCl2.
[0056] No contexto desta invenção, uma haloalquila é entendida como designando uma alquila que é substituída uma ou várias vezes por um halogênio (selecionado de F, Cl, Br, I). Engloba, por exemplo, - CH2Cl, -CH2F, -CHCl2, -CHF2, -CCl3, -CF3 e -CH2-CHCI2. Preferencialmente, uma haloalquila é entendida no contexto desta invenção como uma alquila C1-4 substituída por halogênios, representando uma alquila C1, C2, C3 ou C4 substituída por halogênios. Os radicais alquila substituídos com halogênios são assim, preferencialmente, metila, etila, propila, e butila. Exemplos preferidos incluem -CteCl, -CH2F, -CHCk, -CHF2, e -CF3.
[0057] No contexto desta invenção, um haloalcóxi é entendido como designando uma -O-alquila que é substituída uma ou várias vezes por um halogênio (selecionado de F, Cl, Br, I). Engloba, por exemplo, - OCH2Cl, -OCH2F, -OCHCl2, -OCHF2, -OCCl3, -OCF3 e -OCH2-CHCI2. Preferencialmente, uma haloalquila é entendida no contexto desta invenção como uma -O-alquila C1-4 substituída por halogênios, representando um alcóxi C1, C2, C3 ou C4 substituído por halogênios.Os radicais alquila substituídos por halogênios são assim, preferencialmente, O-metila, O-etila, O-propila, e O-butila. Exemplos preferidos incluem -OCHaCl, -OCH2F, -OCHCh, -OCHF2 e -OCF3.
[0058] Uma arila é entendida como designando sistemas de anéis com pelo menos um anel aromático, mas sem heteroátomos mesmo em apenas um dos anéis. Exemplos são os radicais fenila, naftila, fluorantenila, fluorenila, tetralinila ou indanila, em particular radicais 9H- fluorenila ou antracenila, que podem ser não substituídos ou substituídos uma ou mais vezes. Mais preferencialmente, uma arila é entendida no contexto desta invenção como uma fenila, naftila ou antracenila, sendo de preferência uma fenila.
[0059] No contexto desta invenção, uma alquilarila é entendida como designando um grupo arila (ver acima) que está ligado a um outro átomo através de 1 a 4 grupos (-CH2-). Mais preferencialmente, uma alquilarila é benzila. Deste modo, por exemplo, uma alquil C4-7 arila significa que o número combinado de átomos de C no grupo arila e nos 1 a 4 grupos (-CH2-) por meio dos quais a arila está sendo ligada a um outro átomo, varia entre 4 e 7.
[0060] No contexto desta invenção, uma alquil-heterociclila é entendida como designando um grupo heterociclila (ver abaixo) que se liga a um outro átomo através de 1 a 4 grupos (-CH2-). Mais preferencialmente, uma alquil-heterociclila é -CH2-piridina. Deste modo,por exemplo, uma alquil C4-7 heterociclila significa que o número combinado de átomos de C no grupo heterociclila e nos 1 a 4 grupos (- CH2-) por meio dos quais a heterociclila se liga a um outro átomo, varia entre 4 e 7.
[0061] No contexto desta invenção, uma alquilcicloalquila é entendida como designando um grupo cicloalquila (ver acima) que se liga a um outro átomo através de 1 a 4 grupos (-CH2-). Mais preferencialmente, uma alquilcicloalquila é a -CH2-ciclopropila. Deste modo, por exemplo, uma alquil C4-7 cicloalquila significa que o número combinado de átomos de C no grupo cicloalquila e nos 1 a 4 grupos (- CH2-) através dos quais a cicloalquila se liga a um outro átomo, varia entre 4 e 7.
[0062] Em um sentido mais geral, um radical ou grupo heterociclila é entendido como designando sistemas de anéis heterocíclicos, com pelo menos um anel saturado ou insaturado que contém um ou mais heteroátomos do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e/ou enxofre no anel. Um grupo heterocíclico também pode ser substituído uma ou várias vezes. Exemplos incluem heteroarilas tais como o furano, benzofurano, tiofeno, benzotiofeno, pirrol, piridina, pirimidina, pirazina, quinolina, isoquinolina, ftalazina, benzo-1,2,5-tiadiazol, benzotiazol, indol, benzotriazol, benzodioxolano, benzodioxano, carbazol e quinazolina. Preferencialmente, no contexto desta invenção, uma heterociclila é definida como um sistema de anéis heterocíclicos de um ou mais anéis saturados ou instaurados, dos quais pelo menos um anel contém um ou mais heteroátomos do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e/ou enxofre no anel. Preferencialmente, se trata de um sistema de anéis heterocíclicos de um ou dois anéis saturados ou instaurados, dos quais pelo menos um anel contém um ou mais heteroátomos do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e/ou enxofre no anel. Exemplos preferidos incluem o imidazol, oxadiazol, tetrazol, piridina, pirimidina, piperidina, piperazina, indeno, 2,3-di- hidroindeno, benzofurano, benzimidazol, indazol, benzotiazol, benzodiazol, tiazol, benzotiazol, tetraidropirano, morfolina, indolina, furano, triazol, isoxazol, pirazol, tiofeno, benzotiofeno, pirrol, pirazina, pirrolo[2,3b]piridina, quinolina, isoquinolina, ftalazina, benzo-1,2,5- tiadiazol, indol, benzotriazol, benzoxazol oxopirrolidina, pirimidina, benzodioxolano, benzodioxano, carbazol e quinazolina, sendo especialmente piridina, pirazina, indazol, benzodioxano, tiazol, benzotiazol, morfolina, tetraidropirano, pirazol, imidazol, piperidina, pirazol, tiofeno, indol, benzimidazol, pirrolo[2,3b]piridina, benzoxazol, oxopirrolidina, pirimidina.
[0063] Em um sentido mais específico, um radical ou grupo heterociclila (também chamado uma heterociclila doravante) é entendido como designando sistemas de anéis heterocíclicos, com pelo menos um anel saturado ou insaturado que contém um ou mais heteroátomos do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e/ou enxofre no anel. Um grupo heterocíclico também pode ser substituído uma ou várias vezes.
[0064] Exemplos incluem heterociclilas não aromáticas tais como o tetraidropirano, oxazepano, morfolina, piperidina, pirrolidina, bem como heteroarilas tais como o furano, benzofurano, tiofeno, benzotiofeno, pirrol, piridina, pirimidina, pirazina, quinolina, isoquinolina, ftalazina, tiazol, benzotiazol, indol, benzotriazol, carbazol e quinazolina.
[0065] Subgrupos dentro das heterociclilas, tal como entendido no presente documento, incluem heteroarilas e heterociclilas não aromáticas. - a heteroarila (sendo equivalente a radicais heteroaromáticos ou heterociclilas aromáticas) é um sistema de anéis heterocíclicos aromáticos de um ou mais anéis, dos quais pelo menos um anel aromático contém um ou mais heteroátomos do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e/ou enxofre no anel; preferencialmente é um sistema de anéis heterocíclicos aromáticos de um ou dois anéis, dos quais pelo menos um anel aromático contém um ou mais heteroátomos do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e/ou enxofre no anel, sendo mais preferencialmente selecionado de furano, benzofurano, tiofeno, benzotiofeno, pirrol, piridina, pirimidina, pirazina, quinolina, isoquinolina, ftalazina, benzotiazol, indol, benzotriazol, carbazol, quinazolina, tiazol, imidazol, pirazol, oxazol, tiofeno e benzimidazol; - a heterociclila não aromática é um sistema de anéis heterocíclicos de um ou mais anéis, dos quais pelo menos um anel - em que este (ou estes) anel/anéis não são então aromáticos - contém um ou mais heteroátomos do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e/ou enxofre no anel; preferencialmente é um sistema de anéis heterocíclicos de um ou dois anéis, dos quais um ou ambos os anéis - em que este um ou dois anéis não é/são então aromático(s) - contém/contêm um ou mais heteroátomos do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e/ou enxofre no anel, sendo mais preferencialmente selecionada de oxazepam, pirrolidina, piperidina, piperazina, tetraidropirano, morfolina, indolina, oxopirrolidina, benzodioxano, sendo especialmente benzodioxano, morfolina, tetraidropirano, piperidina, oxopirrolidina e pirrolidina.
[0066] Preferencialmente, no contexto desta invenção, uma heterociclila é definida como um sistema de anéis heterocíclicos de um ou mais anéis saturados ou instaurados, dos quais pelo menos um anel contém um ou mais heteroátomos do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e/ou enxofre no anel. Preferencialmente, se trata de um sistema de anéis heterocíclicos de um ou dois anéis saturados ou instaurados, dos quais pelo menos um anel contém um ou mais heteroátomos do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e/ou enxofre no anel.
[0067] Exemplos preferidos de heterociclilas incluem o oxazepano, pirrolidina, imidazol, oxadizol, tetrazol, piridina, pirimidina, piperidina, piperazina, benzofurano, benzimidazol, indazol, benzodiazol, tiazol, benzotiazol, tetraidropirano, morfolina, indolina, furano, triazol, isoxazol, pirazol, tiofeno, benzotiofeno, pirrol, pirazina, pirrolo[2,3b]piridina, quinolina, isoquinolina, ftalazina, benzo-1,2,5-tiadiazol, indol,benzotriazol, benzoxazol oxopirrolidina, pirimidina, benzodioxolano, benzodioxano, carbazol e quinazolina, sendo especialmente piridina, pirazina, indazol, benzodioxano, tiazol, benzotiazol, morfolina, tetraidropirano, pirazol, imidazol, piperidina, tiofeno, indol, benzimidazol, pirrolo[2,3b]piridina, benzoxazol, oxopirrolidina, pirimidina, oxazepano e pirrolidina.
[0068] No contexto desta invenção a oxopirrolidina é entendida como designando a pirrolidin-2-ona.
[0069] Relativamente às heterociclilas aromáticas (heteroarilas), heterociclilas não aromáticas, arilas e cicloalquilas, quando um sistema de anéis se enquadra dentro de duas ou mais das definições dos ciclos acima em simultâneo, então o sistema de anéis é definido em primeiro lugar como uma heterociclila aromática (heteroarila) se pelo menos um anel aromático contiver um heteroátomo. Se nenhum anel aromático contiver um heteroátomo, então o sistema de anéis é definido como uma heterociclila não aromática se pelo menos um anel não aromático contiver um heteroátomo. Se nenhum anel não aromático contiver um heteroátomo, então o sistema de anéis é definido como uma arila se contiver pelo menos um ciclo arila. Se nenhuma arila estiver presente, então o sistema de anéis é definido como uma cicloalquila se pelo menos um hidrocarboneto cíclico não aromático estiver presente.
[0070] Preferencialmente, a arila é uma arila monocíclica.
[0071] Preferencialmente, a heteroarila é uma heteroarila monocíclica.
[0072] Preferencialmente, a heterociclila não aromática é uma heterociclila monocíclica não aromática.
[0073] Preferencialmente, a cicloalquila é uma cicloalquila monocíclica.
[0074] Relativamente às arilas (incluindo alquilarilas), cicloalquilas (incluindo alquilcicloalquilas) ou heterociclilas (incluindo alquil- heterociclilas), substituídas é entendido - salvo definição em contrário - como significando a substituição do sistema de anéis da arila ou alquilarila, cicloalquila ou alquilcicloalquila; heterociclila ou alquil- heterociclila por -R4, -OR4, halogênios, =O, -OCH2CH2OH, -SR4, - S(O)R4, -S(O)2R4, -CN, haloalquilas, -haloalcóxis, -NR4R4’”, -NO2, - NR4C(O)R4‘, -NR4SO2R4’, -C(O)OR4, -C(O)NR4R4‘, -NR4C(O)NR4‘R4”, - S(O)2NR4R4‘, -NR4S(O)2NR4’R4‘'; NRxRy, em que Rx e Ry são independentemente H ou uma alquila C1-6 saturada ou insaturada, linear ou ramificada, substituída ou não substituída; uma alquila C1-6 saturada ou insaturada, linear ou ramificada, substituída ou não substituída; uma -O-alquila C1-6 (alcóxi) saturada ou insaturada, linear ou ramificada, substituída ou não substituída; uma -S-alquila C1-6 saturada ou insaturada, linear ou ramificada, substituída ou não substituída; um grupo -C(O)-alquila C1-6 saturado ou insaturado, linear ou ramificado, substituído ou não substituído; um grupo -C(O)-O-alquila C1-6 saturado ou insaturado, linear ou ramificado, substituído ou não substituído; uma arila ou alquilarila substituída ou não substituída; uma cicloalquila ou alquilcicloalquila substituída ou não substituída; uma heterociclila ou alquil-heterociclila substituída ou não substituída, sendo R4, R4‘, R4‘' e R4 ’ como definidos acima, e em que quando diferentes radicais RI a R4”” estão presentes simultaneamente nas Fórmulas I a I’’, estes podem ser idênticos ou diferentes.
[0075] Preferencialmente, em relação às arilas (incluindo alquilarilas), cicloalquilas (incluindo alquilcicloalquilas) ou heterociclilas (incluindo alquil-heterociclilas), substituídas é entendido no contexto desta invenção como significando que qualquer arila, cicloalquila e heterociclila que seja substituída, é substituída por um ou mais -OR4, halogênios, -CN, haloalquilas, -haloalcóxis, -NR4R4’”, -NO2, - NR4C(O)R4‘, -C(O)OR4, -C(O)NR4R4‘, -NR4C(O)NR4R4”, -S(O)2NR4R4‘, - O-alquilas C1-4 não substituídas ou substituídas por um ou mais OH ou halogênios (F, Cl, I, Br), -CN, ou -alquilas C1-4 não substituídas ou substituídas por um ou mais OH ou halogênios (F, Cl, I, Br), sendo R4, R4’, R4’’ e R4 ’ tais como definidos acima, e em que quando estão presentes simultaneamente diferentes radicais Ri a R4”” nas Fórmulas I a I’’, estes podem ser idênticos ou diferentes.
[0076] Mais preferencialmente, em relação às arilas (incluindo alquilarilas), cicloalquilas (incluindo alquilcicloalquilas) ou heterociclilas (incluindo alquil-heterociclilas), substituídas é entendido no contexto desta invenção como significando que qualquer arila, cicloalquila e heterociclila que seja substituída, é substituída por um ou mais -OR4, halogênios, -CN, haloalquilas, -haloalcóxis, -NR4R4’”, -NO2, - NR4C(O)R4‘, -C(O)NR4R4‘, -NR4C(O)NR4’R4’’, -S(O)2NR4R4‘, -O-alquilas C1-4 não substituídas ou substituídas por um ou mais OH ou halogênios (F, Cl, I, Br), -CN, ou -alquilas C1-4 não substituídas ou substituídas por um ou mais OH ou halogênios (F, Cl, I, Br), sendo R4, R4’, R4’’e R4’” tais como definidos acima, e em que quando estão presentes simultaneamente diferentes radicais Ri a R4”” nas Fórmulas I a I’’, estes podem ser idênticos ou diferentes.
[0077] Mais preferencialmente, relativamente às arilas (incluindo alquilarilas), cicloalquilas (incluindo alquilcicloalquilas) ou heterociclilas (incluindo alquil-heterociclilas), substituídas é entendido no contexto desta invenção como significando que qualquer arila, cicloalquila e heterociclila que seja substituída, é substituída por um ou mais de -R4’”, -OR4’’’, halogênios, =O, -OCH2CH2OH, -SR^, -S(O)R4’”, -S(O)2R4’’’, -CN, haloalquilas, -haloalcóxis, -NR4’”R4’”, -NO2, -NR4”’C(O)R4’”, -NR4’”SO2R4’”, -C(O)OR4’’’, -C(O)NR4’’’R4’’’, -NR4’”C(O)NR4’”R4’”, -S(O)2NR4’”R4’”, -NR4’”S(O)2NR4’”R4’”, -O-alquilas C1-4 não substituídas ou substituídas por um ou mais OH ou halogênios (F, Cl, I, Br), -CN, ou - alquilas C1-4 não substituídas ou substituídas por um ou mais OH ou halogênios (F, Cl, I, Br), sendo R4, R4’, R4’’ e R4’” tais como definidos acima, e em que quando estão presentes simultaneamente diferentes radicais R1 a R4”” nas Fórmulas I a I’’, estes podem ser idênticos ou diferentes.
[0078] Mais preferencialmente, em relação às arilas (incluindo alquilarilas), cicloalquilas (incluindo alquilcicloalquilas) ou heterociclilas (incluindo alquil-heterociclilas), substituídas é entendido no contexto desta invenção como significando que qualquer arila, cicloalquila e heterociclila que seja substituída, é substituída por um ou mais de -R4’”, halogênios, -SR4’”, -CN, haloalquilas, -NR4’”R4’”, -O-alquilas C1-4 não substituídas ou substituídas por um ou mais OH ou halogênios (F, Cl, I, Br), -CN, ou -alquilas C1-4 não substituídas ou substituídas por um ou mais OH ou halogênios (F, Cl, I, Br), sendo R4, R4‘, R4‘' e R4‘” tais como definidos acima, e em que quando estão presentes simultaneamente diferentes radicais RI a R4”” nas Fórmulas I a I’’, estes podem ser idênticos ou diferentes.
[0079] Mais preferencialmente, em relação às arilas (incluindo alquilarilas), cicloalquilas (incluindo alquilcicloalquilas) ou heterociclilas (incluindo alquil-heterociclilas), substituídas é entendido no contexto desta invenção como significando que qualquer arila, cicloalquila e heterociclila que seja substituída, é substituída por um ou mais -OR4‘”, halogênios, -CN, haloalquilas, -haloalcóxis, -O-alquilas C1-4 não substituídas ou substituídas por um ou mais OH ou halogênios (F, Cl, I, Br), -CN, ou -alquilas C1-4 não substituídas ou substituídas por um ou mais OH ou halogênios (F, Cl, I, Br), sendo R4, R4‘, R4‘' e R4‘” tais como definidos acima, e em que quando estão presentes simultaneamente diferentes radicais RI a R4”” nas Fórmulas I a I’’, estes podem ser idênticos ou diferentes.
[0080] Para além das substituições acima mencionadas,relativamente às cicloalquilas ou heterociclilas, nomeadamente às heterociclilas não aromáticas, substituídas é também entendido - salvo definição em contrário, como significando a substituição do sistema de anéis da cicloalquila ou heterociclila não aromática com
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ou =O.
[0081] O termo "grupo de saída" designa um fragmento molecular que sai com um par elétrons numa clivagem heterolítica de uma ligação. Os grupos de saída podem ser ânions ou moléculas neutras. Grupos de saída aniônicos comuns são haletos tais como Cl-, Br- e I-, e ésteres de sulfonato tais como o tosilato (TsO-) ou mesilato.
[0082] O termo "sal" é para ser entendido como significando qualquer forma do composto ativo usado de acordo com a invenção, na qual ele assume uma forma iônica ou está carregado e acoplado a um contraíon (um cátion ou ânion) ou está em solução. Por este termo são também para ser entendidos complexos do composto ativo com outras moléculas e íons, em particular complexos formados através de interações iônicas.
[0083] O termo "sal fisiologicamente aceitável" designa, no context desta invenção, qualquer sal que seja tolerado fisiologicamente (significando a maior parte do tempo que não é tóxico - especialmente por parte do contraíon) se utilizado apropriadamente para um tratamento, especialmente se utilizado ou aplicado em humanos e/ou mamíferos.
[0084] Estes sais fisiologicamente aceitáveis podem ser formados com cátions ou bases e, no contexto desta invenção, se entende que designam sais de pelo menos um dos compostos usados de acordo com a invenção - normalmente um ácido (desprotonado) - como ânion, com pelo menos um cátion, preferencialmente inorgânico, que seja fisiologicamente tolerado - especialmente se usado em humanos e/ou mamíferos. Os sais dos metais alcalinos e metais alcalinoterrosos são particularmente preferidos, e também aqueles com NH4, mas em particular sais (mono) ou (di)ssódicos, (mono) ou (di)potássicos, de magnésio ou cálcio.
[0085] Os sais fisiologicamente aceitáveis podem também ser formados com ânions ou ácidos e, no contexto desta invenção, se entende que designam sais de pelo menos um dos compostos usados de acordo com a invenção como cátion, com pelo menos um ânion que seja fisiologicamente tolerado - especialmente se usado em humanos e/ou mamíferos. Com isto se entende em particular, no contexto desta invenção, o sal formado com um ácido tolerado fisiologicamente, ou seja, sais do composto ativo particular com ácidos inorgânicos ou orgânicos que sejam fisiologicamente tolerados - especialmente se utilizados em humanos e/ou mamíferos. Exemplos de sais fisiologicamente tolerados de ácidos particulares são sais de: ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido metanossulfônico, ácido fórmico, ácido acético, ácido oxálico, ácido succínico, ácido málico, ácido tartárico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido láctico ou ácido cítrico.
[0086] Os compostos da invenção podem estar presentes na forma cristalina ou na forma de compostos livres tais como uma base ou ácido livre.
[0087] Qualquer composto que seja um solvato de um composto de acordo com a invenção, tal como um composto de acordo com a fórmula geral I definida acima, é entendido como estando também coberto pelo escopo da invenção. São geralmente conhecidos na técnica métodos de solvatação. Solvatos adequados são solvatos farmaceuticamente aceitáveis. O termo "solvato", de acordo com esta invenção, é para ser entendido como significando qualquer forma do composto ativo de acordo com a invenção na qual este composto tem anexado a si outra molécula através de ligação não covalente (mais provavelmente um solvente polar). Exemplos especialmente preferidos incluem hidratos e alcoolatos, tais como metanolatos ou etanolatos.
[0088] Qualquer composto que seja um pró-fármaco de um composto de acordo com a invenção, tal como um composto de acordo com a fórmula geral I definida acima, é entendido como estando também coberto pelo escopo da invenção. O termo "pró-fármaco" é usado no seu sentido mais amplo e engloba aqueles Derivados que são convertidos in vivo nos compostos da invenção. Tais Derivados ocorreriam prontamente aos peritos na técnica, e incluem, dependendo dos grupos funcionais presentes na molécula e sem limitação, os seguintes Derivados dos presentes compostos: ésteres, ésteres de aminoácidos, ésteres de fosfato, sais metálicos, ésteres de sulfonato, carbamatos, e amidas. Exemplos de métodos bem conhecidos de produção de um pró-fármaco de um dado composto atuante são conhecidos dos peritos na técnica e podem ser encontrados, por exemplo, em Krogsgaard-Larsen et al. "Textbook of Drug design and Discovery" Taylor & Francis (abril de 2002).
[0089] Salvo se afirmado em contrário, os compostos da invenção se destinam também a incluir compostos que diferem somente na presença de um ou mais átomos isotopicamente enriquecidos. Por exemplo, os compostos com as presentes estruturas, exceto no que diz respeito à substituição de um hidrogênio por um deutério ou trítio, ou à substituição de um carbono por carbono enriquecido em 13C ou 14C, ou de um nitrogênio por nitrogênio enriquecido em 15N estão dentro do escopo desta invenção.
[0090] Os compostos de fórmula (I), bem como ou seus sais ou solvatos dos compostos estão preferencialmente em uma forma farmaceuticamente aceitável ou substancialmente pura. Por forma farmaceuticamente aceitável se entende, inter alia, ter um nível farmaceuticamente aceitável de pureza, excluindo aditivos farmacêuticos normais tais como diluentes e transportadores, e não incluindo qualquer material considerado tóxico a níveis de dosagem normais. Os níveis de pureza para a substância farmacêutica são preferencialmente acima de 50%, mais preferencialmente acima de 70%, o mais preferencialmente acima de 90%. Em uma modalidade eles são superiores a 95% do composto da fórmula (I) ou dos seus sais. Isto também se aplica aos seus solvatos ou pró-fármacos.
[0091] Em uma modalidade preferida, o composto de acordo com a invenção, de acordo com a fórmula geral I, é um composto de fórmula I'
Figure img0006
[0092] em que q é 1,2, 3 ou 4,
[0093] RI e R2 são tais como definidos acima para o composto de fórmula (I);
[0094] opcionalmente na forma de um dos estereoisômeros, preferencialmente enantiômeros ou diastereoisômeros, racemato ou na forma de uma mistura de pelo menos dois dos estereoisômeros, preferencialmente enantiômeros e/ou diastereoisômeros, em qualquer razão de mistura, ou de um sal correspondente do mesmo, ou de um solvato correspondente do mesmo.
[0095] Em uma outra modalidade preferida, o composto de acordo com a invenção, de fórmula geral I, é um composto de fórmula I’’
Figure img0007
[0096] em que Ri, R2 e R3 são tais como definidos acima para o composto de fórmula (I);
[0097] opcionalmente na forma de um dos estereoisômeros, preferencialmente enantiômeros ou diastereoisômeros, racemato ou na forma de uma mistura de pelo menos dois dos estereoisômeros, preferencialmente enantiômeros e/ou diastereoisômeros, em qualquer razão de mistura, ou de um sal correspondente do mesmo, ou de um solvato correspondente do mesmo.
[0098] Em uma modalidade particular, são excluídos um ou mais dos seguintes compostos: • 2,4-dimetil-9-fenetil-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3- ona, e/ou • 2-etil-4-metil-9-fenetil-1 -oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3- ona, e/ou • 2-isopropil-4-metil-9-fenetil-1-oxa-4,9- diazaspiro[5.5]undecan-3-ona, e/ou • 2-butil-4-etil-9-fenetil-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-ona.
Figure img0008
[0099] Em uma modalidade particular, esta exclusão apenas se refere à forma racêmica respectiva deste ou destes composto(s) acima.
[00100] Em uma modalidade particular, estes 4 compostos acima são excluídos.
[00101] Em uma outra modalidade particular, a condição se aplica a um composto de acordo com a Fórmula I’’ em que se R 2 for uma fenila não substituída e R3 uma alquila C1-4, então RI não pode ser uma alquila C1-2.
[00102] Em uma modalidade preferida do composto de acordo com a invenção, de acordo com as fórmulas gerais I, I’ ou I’’ é um composto em que
[00103] RI é uma alquila C1-6 não substituída, alcenila C2-6 não substituída, alcinila C2-6 não substituída, cicloalquila C3-6 não substituída, alquilcicloalquila C4-7 não substituída;
[00104] R2 é uma arila monocíclica substituída ou não substituída, ou uma heterociclila monocíclica substituída ou não substituída;
[00105] R3 - para a Fórmula I ou I’’ - é uma alquila C1-6 não substituída, alcenila C2-6 não substituída, alcinila C2-6 não substituída, cicloalquila C3-6 não substituída, alquilcicloalquila C4-7 não substituída, alquilarila C4-7 não substituída, arila C3-6não substituída, heterociclila C36 não substituída ou alquil-heterociclila C4-7 não substituída;
[00106] R3’ - para a Fórmula I - é hidrogênio ou uma alquila C1-6 não substituída, alcenila C2-6 não substituída ou alcinila C2-6 não substituída; alternativamente R3 e R3' tomados conjuntamente (com o átomo C que faz a ligação) podem formar uma cicloalquila C3-6 não substituída;
[00107] R4, R4’ e R4” são independentemente selecionados de hidrogênio ou alquilas C1-6 não substituídas, alcenilas C2-6 não substituídas, ou alcinilas C2-6 não substituídas, cicloalquilas C3-6 não substituídas;e
[00108] R4‘ é hidrogênio ou uma alquila Ci-6 não substituída, alcenila C2-6 não substituída, alcinila C2-6não substituída ou -Boc;
[00109] opcionalmente na forma de um dos estereoisômeros, preferencialmente enantiômeros ou diastereoisômeros, racemato ou na forma de uma mistura de pelo menos dois dos estereoisômeros, preferencialmente enantiômeros e/ou diastereoisômeros, em qualquer razão de mistura, ou de um sal correspondente do mesmo, ou de um solvato correspondente do mesmo.
[00110] Em uma outra modalidade preferida, o composto de acordo com a invenção, de acordo com a fórmula geral I, é um composto de fórmula I',
[00111] em que q é 1;
[00112] opcionalmente na forma de um dos estereoisômeros,preferencialmente enantiômeros ou diastereoisômeros, racemato ou na forma de uma mistura de pelo menos dois dos estereoisômeros, preferencialmente enantiômeros e/ou diastereoisômeros, em qualquer razão de mistura, ou de um sal correspondente do mesmo, ou de um solvato correspondente do mesmo.
[00113] Em uma outra modalidade preferida do composto de acordo com a invenção, de acordo com as fórmulas gerais I, I’ ou I’’, o composto é um composto em que
[00114] RI é uma alquila C1-6 substituída ou não substituída, alcenila C2-6 substituída ou não substituída, alcinila C2-6 substituída ou não substituída, cicloalquila C3-6 substituída ou não substituída, alquilcicloalquila C4-7 substituída ou não substituída,
[00115] opcionalmente na forma de um dos estereoisômeros, preferencialmente enantiômeros ou diastereoisômeros, racemato ou na forma de uma mistura de pelo menos dois dos estereoisômeros, preferencialmente enantiômeros e/ou diastereoisômeros, em qualquer razão de mistura, ou de um sal correspondente do mesmo, ou de um solvato correspondente do mesmo.
[00116] Em uma outra modalidade preferida do composto de acordo com a invenção, de acordo com as fórmulas gerais I, I’ ou I’’, o composto é um composto em que
[00117] R2 é uma arila monocíclica substituída ou não substituída, ou uma heterociclila monocíclica substituída ou não substituída, opcionalmente na forma de um dos estereoisômeros, preferencialmente enantiômeros ou diastereoisômeros, racemato ou na forma de uma mistura de pelo menos dois dos estereoisômeros, preferencialmente enantiômeros e/ou diastereoisômeros, em qualquer razão de mistura, ou de um sal correspondente do mesmo, ou de um solvato correspondente do mesmo.
[00118] Em uma outra modalidade preferida do composto de acordo com a invenção, de acordo com as fórmulas gerais I ou I’’, o composto é um composto em que
[00119] R3 é uma alquila C1-6 substituída ou não substituída, alcenila C2-6 substituída ou não substituída, alcinila C2-6 substituída ou não substituída, cicloalquila C3-6 substituída ou não substituída, alquilcicloalquila C4-7 substituída ou não substituída, alquilarila C4-7 substituída ou não substituída, arila C3-6 substituída ou não substituída, heterociclila C3-6 substituída ou não substituída, ou alquil-heterociclila C4-7 substituída ou não substituída;
[00120] opcionalmente na forma de um dos estereoisômeros,preferencialmente enantiômeros ou diastereoisômeros, racemato ou na forma de uma mistura de pelo menos dois dos estereoisômeros, preferencialmente enantiômeros e/ou diastereoisômeros, em qualquer razão de mistura, ou de um sal correspondente do mesmo, ou de um solvato correspondente do mesmo.
[00121] Em uma outra modalidade preferida do composto de acordo com a invenção, de acordo com as fórmulas gerais I, o composto é um composto em que
[00122] R3’ é hidrogênio ou uma alquila C1-6 não substituída, alcenila C2-6 não substituída ou alcinila C2-6 não substituída,
[00123] opcionalmente na forma de um dos estereoisômeros, preferencialmente enantiômeros ou diastereoisômeros, racemato ou na forma de uma mistura de pelo menos dois dos estereoisômeros, preferencialmente enantiômeros e/ou diastereoisômeros, em qualquer razão de mistura, ou de um sal correspondente do mesmo, ou de um solvato correspondente do mesmo.
[00124] Em uma outra modalidade preferida do composto de acordo com a invenção, de acordo com as fórmulas gerais I, o composto é um composto em que
[00125] R3 e R3’ tomados conjuntamente (com o átomo C que faz a ligação) podem formar uma cicloalquila C3-6 substituída ou não substituída;
[00126] opcionalmente na forma de um dos estereoisômeros, preferencialmente enantiômeros ou diastereoisômeros, racemato ou na forma de uma mistura de pelo menos dois dos estereoisômeros, preferencialmente enantiômeros e/ou diastereoisômeros, em qualquer razão de mistura, ou de um sal correspondente do mesmo, ou de um solvato correspondente do mesmo.
[00127] Em uma outra modalidade preferida do composto de acordo com a invenção, de acordo com as fórmulas gerais I, I’ ou I’’, o composto é um composto em que R4, R4’ e R4’’ são independentemente selecionados de hidrogênio ou alquilas C1-6 substituídas ou não substituídas, alcenilas C2-6 substituídas ou não substituídas, ou alcinilas C2-6 substituídas ou não substituídas, cicloalquilas C3-6 substituídas ou não substituídas;
[00128] opcionalmente na forma de um dos estereoisômeros, preferencialmente enantiômeros ou diastereoisômeros, racemato ou na forma de uma mistura de pelo menos dois dos estereoisômeros, preferencialmente enantiômeros e/ou diastereoisômeros, em qualquer razão de mistura, ou de um sal correspondente do mesmo, ou de um solvato correspondente do mesmo.
[00129] Em uma outra modalidade preferida do composto de acordo com a invenção, de acordo com as fórmulas gerais I, I’ ou I’’, o composto é um composto em que
[00130] R4’” é hidrogênio ou uma alquila C1-6 não substituída, alcenila C2-6 não substituída, alcinila C2-6não substituída ou -Boc;
[00131] opcionalmente na forma de um dos estereoisômeros, preferencialmente enantiômeros ou diastereoisômeros, racemato ou na forma de uma mistura de pelo menos dois dos estereoisômeros, preferencialmente enantiômeros e/ou diastereoisômeros, em qualquer razão de mistura, ou de um sal correspondente do mesmo, ou de um solvato correspondente do mesmo.
[00132] Em uma outra modalidade preferida do composto de acordo com a invenção, de acordo com as fórmulas gerais I, I’ ou I’’, o composto é um composto em que
[00133] RI é uma alquila C1-6 não substituída, alcenila C2-6 não substituída, alcinila C2-6 não substituída, cicloalquila C3-6 não substituída, alquilcicloalquila C4-7 não substituída,
[00134] opcionalmente na forma de um dos estereoisômeros, preferencialmente enantiômeros ou diastereoisômeros, racemato ou na forma de uma mistura de pelo menos dois dos estereoisômeros, preferencialmente enantiômeros e/ou diastereoisômeros, em qualquer razão de mistura, ou de um sal correspondente do mesmo, ou de um solvato correspondente do mesmo.
[00135] Em uma outra modalidade preferida do composto de acordo com a invenção, de acordo com as fórmulas gerais I, I’ ou I’’, o composto é um composto em que R2 é uma arila monocíclica substituída ou não substituída, ou uma heterociclila monocíclica substituída ou não substituída, opcionalmente na forma de um dos estereoisômeros, preferencialmente enantiômeros ou diastereoisômeros, racemato ou na forma de uma mistura de pelo menos dois dos estereoisômeros, preferencialmente enantiômeros e/ou diastereoisômeros, em qualquer razão de mistura, ou de um sal correspondente do mesmo, ou de um solvato correspondente do mesmo.
[00136] Em uma outra modalidade preferida do composto de acordo com a invenção, de acordo com as fórmulas gerais I ou I’’, o composto é um composto em que
[00137] R3 é uma alquila C1-6 não substituída, alcenila C2-6 não substituída, alcinila C2-6 ou não substituída, cicloalquila C3-6 não substituída, alquilcicloalquila C4-7 não substituída, alquilarila C4-7 não substituída, arila C3-6 não substituída, heterociclila C3-6 não substituída ou alquil-heterociclila C4-7 não substituída;
[00138] opcionalmente na forma de um dos estereoisômeros, preferencialmente enantiômeros ou diastereoisômeros, racemato ou na forma de uma mistura de pelo menos dois dos estereoisômeros, preferencialmente enantiômeros e/ou diastereoisômeros, em qualquer razão de mistura, ou de um sal correspondente do mesmo, ou de um solvato correspondente do mesmo.
[00139] Em uma outra modalidade preferida do composto de acordo com a invenção, de acordo com as fórmulas gerais I, o composto é um composto em que
[00140] R3’ é hidrogênio ou uma alquila C1-6 não substituída, alcenila C2-6 não substituída ou alcinila C2-6 não substituída,
[00141] opcionalmente na forma de um dos estereoisômeros,preferencialmente enantiômeros ou diastereoisômeros, racemato ou na forma de uma mistura de pelo menos dois dos estereoisômeros, preferencialmente enantiômeros e/ou diastereoisômeros, em qualquer razão de mistura, ou de um sal correspondente do mesmo, ou de um solvato correspondente do mesmo.
[00142] Em uma outra modalidade preferida do composto de acordo com a invenção, de acordo com as fórmulas gerais I, o composto é um composto em que
[00143] R3 e R3’ tomados conjuntamente (com o átomo C que faz a ligação) podem formar uma cicloalquila C3-6 não substituída;
[00144] opcionalmente na forma de um dos estereoisômeros, preferencialmente enantiômeros ou diastereoisômeros, racemato ou na forma de uma mistura de pelo menos dois dos estereoisômeros, preferencialmente enantiômeros e/ou diastereoisômeros, em qualquer razão de mistura, ou de um sal correspondente do mesmo, ou de um solvato correspondente do mesmo.
[00145] Em uma outra modalidade preferida do composto de acordo com a invenção, de acordo com as fórmulas gerais I, I’ ou I’’, o composto é um composto em que
[00146] R4, R4’ e R4’’ são independentemente selecionados de hidrogênio ou alquilas C1-6 não substituídas, alcenilas C2-6 não substituídas ou alcinilas C2-6 não substituídas, cicloalquilas C3-6 não substituídas;
[00147] opcionalmente na forma de um dos estereoisômeros, preferencialmente enantiômeros ou diastereoisômeros, racemato ou na forma de uma mistura de pelo menos dois dos estereoisômeros, preferencialmente enantiômeros e/ou diastereoisômeros, em qualquer razão de mistura, ou de um sal correspondente do mesmo, ou de um solvato correspondente do mesmo.
[00148] Em uma outra modalidade preferida do composto de acordo com a invenção, de acordo com as fórmulas gerais I, I’ ou I’’, o composto é um composto em que R4 ‘ é hidrogênio ou uma alquila C1-6 não substituída, alcenila C2-6 não substituída, alcinila C2-6 não substituída ou -Boc; opcionalmente na forma de um dos estereoisômeros, preferencialmente enantiômeros ou diastereoisômeros, racemato ou na forma de uma mistura de pelo menos dois dos estereoisômeros, preferencialmente enantiômeros e/ou diastereoisômeros, em qualquer razão de mistura, ou de um sal correspondente do mesmo, ou de um solvato correspondente do mesmo.
[00149] Em uma outra modalidade preferida do composto de acordo com a invenção, de acordo com as fórmulas gerais I’, o composto é um composto em que q é 1,2, 3 ou 4,
[00150] opcionalmente na forma de um dos estereoisômeros,preferencialmente enantiômeros ou diastereoisômeros, racemato ou na forma de uma mistura de pelo menos dois dos estereoisômeros, preferencialmente enantiômeros e/ou diastereoisômeros, em qualquer razão de mistura, ou de um sal correspondente do mesmo, ou de um solvato correspondente do mesmo.
[00151] Em uma outra modalidade preferida do composto de acordo com a invenção, de acordo com as fórmulas gerais I, I’ ou I’’, o composto é um composto em que
[00152] em RI tal como definido em qualquer das modalidades acima,
[00153] a alquila é uma alquila C1-4 tal como metila, etila, propila ou butila;
[00154] a alquila C1-6 é preferencialmente selecionada de metila, etila, propila, butila, pentila, hexila, isopropila, ou 2-metilpropila, preferencialmente a alquila C1-6 é metila, etila, isopropila;
[00155] e/ou
[00156] a alcenila C2-6 é preferencialmente selecionada de etileno, propileno, butileno, pentileno ou hexileno;
[00157] e/ou
[00158] a alcenila C2-6 é preferencialmente selecionada de etino, propino, butino, pentino ou hexino;
[00159] e/ou
[00160] a cicloalquila C3-6 é preferencialmente selecionada de ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila ou ciclohexila; preferencialmente a cicloalquila C3-6 é ciclopropila;
[00161] e/ou
[00162] em R2 tal como definido em qualquer das modalidades acima,
[00163] a arila é uma fenila;
[00164] e/ou
[00165] a heterociclila é um sistema de anéis heterocíclicos de um anel saturado ou insaturado que contém um ou mais heteroátomos do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e/ou enxofre no anel; mais preferencialmente, é selecionada de imidazol, oxadiazol, tetrazol, piridina, pirimidina, piperidina, piperazina, tiazol, tetraidropirano, morfolina, furano, triazol, isoxazol, pirazol, tiofeno, pirrol, pirazina, oxopirrolidina, pirimidina, preferencialmente a heterociclila é piridina ou tiazol;
[00166] e/ou
[00167] em R3 - para a Fórmula I ou I’’ - tal como definido em qualquer das modalidades acima,
[00168] a alquila é uma alquila C1-4 tal como metila, etila, propila ou butila;
[00169] a alquila C1-6 é preferencialmente selecionada de metila, etila, propila, butila, pentila, hexila, isopropila, ou 2-metilpropila, preferencialmente a alquila C1-6 é metila, etila, isopropila, e/ou
[00170] a alcenila C2-6 é preferencialmente selecionada de etileno, propileno, butileno, pentileno ou hexileno;e/ou
[00171] a alcinila C2-6 como etino, propino, butino, pentino ou hexino, preferencialmente propino;
[00172] e/ou
[00173] a arila é uma fenila;
[00174] e/ou
[00175] a heterociclila é um sistema de anéis heterocíclicos de um ou mais anéis saturados ou insaturados, dos quais pelo menos um anel contém um ou mais heteroátomos do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e/ou enxofre no anel; de preferência ela é um sistema de anéis heterocíclicos de um ou dois anéis saturados ou insaturados, dos quais pelo menos um anel contém um ou mais heteroátomos do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e/ou enxofre no anel, sendo mais preferencialmente selecionada de imidazol, oxadiazol, tetrazol, piridina, pirimidina, piperidina, piperazina, benzofurano, benzimidazol, indazol, benzotiazol, benzodiazol, tiazol, benzotiazol, tetraidropirano, morfolina, indolina, furano, triazol, isoxazol, pirazol, tiofeno, benzotiofeno, pirrol, pirazina, pirrolo[2,3b]piridina, quinolina, isoquinolina, ftalazina, benzo- 1,2,5-tiadiazol, indol, benzotriazol, benzoxazol oxopirrolidina, pirimidina, benzodioxolano, benzodioxano, carbazol e quinazolina;
[00176] e/ou
[00177] a cicloalquila C3-6 é preferencialmente selecionada de ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila ou ciclohexila;
[00178] e/ou
[00179] em R3’ - para a Fórmula I - tal como definido em qualquer das modalidades acima,
[00180] a alquila C1-6 é preferencialmente selecionada de metila, etila, propila, butila, pentila, hexila, isopropila, ou 2-metilpropila, preferencialmente a alquila C1-6 é metila ou etila;
[00181] e/ou
[00182] a alcenila C2-6 é preferencialmente selecionada de etileno, propileno, butileno, pentileno ou hexileno;
[00183] e/ou
[00184] a alcinila C2-6 é preferencialmente selecionada de etino, propino, butino, pentino ou hexino;
[00185] e/ou
[00186] em R3 e R3’ - para a Fórmula I - tomados conjuntamente (com o átomo de C que faz a ligação) e que formam uma cicloalquila tal como definida em qualquer uma das modalidades acima,
[00187] a cicloalquila C3-6 é preferencialmente selecionada de ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila ou ciclohexila;,preferencialmente a cicloalquila C3-6 é ciclopropila ou ciclopentila;
[00188] e/ou
[00189] em R4, R4‘ e R4‘' tal como definidos em qualquer das modalidades acima,
[00190] a alquila C1-6 é preferencialmente selecionada de metila, etila, propila, butila, pentila, hexila, isopropila, ou 2-metilpropila, preferencialmente a alquila C1-6 é metila;
[00191] e/ou
[00192] a alcenila C2-6 é preferencialmente selecionada de etileno, propileno, butileno, pentileno ou hexileno;
[00193] e/ou
[00194] a alcinila C2-6 é preferencialmente selecionada de etino, propino, butino, pentino ou hexino;
[00195] e/ou
[00196] a cicloalquila C3-6 é preferencialmente selecionada de ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila ou ciclohexila;
[00197] e/ou
[00198] em R4‘” tal como definido em qualquer das modalidades acima,
[00199] a alquila C1-6 é preferencialmente selecionada de metila, etila, propila, butila, pentila, hexila, isopropila, ou 2-metilpropila,
[00200] e/ou
[00201] a alcenila C2-6 é preferencialmente selecionada de etileno, propileno, butileno, pentileno ou hexileno;
[00202] e/ou
[00203] a alcinila C2-6 é preferencialmente selecionada de etino, propino, butino, pentino ou hexino;
[00204] opcionalmente na forma de um dos estereoisômeros, preferencialmente enantiômeros ou diastereoisômeros, racemato ou na forma de uma mistura de pelo menos dois dos estereoisômeros, preferencialmente enantiômeros e/ou diastereoisômeros, em qualquer razão de mistura, ou de um sal correspondente do mesmo, ou de um solvato correspondente do mesmo.
[00205] Em uma outra modalidade preferida do composto de acordo com a invenção, de acordo com as fórmulas gerais I, I’ ou I’’, o composto é um composto em que
[00206] em RI tal como definido em qualquer das modalidades acima,
[00207] a alquila é uma alquila C1-4 tal como metila, etila, propila ou butila;
[00208] a alquila C1-6 é preferencialmente selecionada de metila, etila, propila, butila, pentila, hexila, isopropila ou 2-metilpropila, preferencialmente a alquila C1-6 é metila, etila, isopropila;
[00209] e/ou
[00210] a alcenila C2-6 é preferencialmente selecionada de etileno, propileno, butileno, pentileno ou hexileno;
[00211] e/ou
[00212] a alcinila C2-6 é preferencialmente selecionada de etino,propino, butino, pentino ou hexino;
[00213] e/ou
[00214] a cicloalquila C3-6 é preferencialmente selecionada de ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila ou ciclohexila; preferencialmente a cicloalquila C3-6 é ciclopropila;
[00215] opcionalmente na forma de um dos estereoisômeros,preferencialmente enantiômeros ou diastereoisômeros, racemato ou na forma de uma mistura de pelo menos dois dos estereoisômeros, preferencialmente enantiômeros e/ou diastereoisômeros, em qualquer razão de mistura, ou de um sal correspondente do mesmo, ou de um solvato correspondente do mesmo.
[00216] Em uma outra modalidade preferida do composto de acordo com a invenção, de acordo com as fórmulas gerais I, I’ ou I’’, o composto é um composto em que
[00217] em R2 tal como definido em qualquer das modalidades acima,
[00218] a arila é uma fenila;
[00219] e/ou
[00220] a heterociclila é um sistema de anéis heterocíclicos de um anel saturado ou insaturado que contém um ou mais heteroátomos do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e/ou enxofre no anel; mais preferencialmente, é selecionada de imidazol, oxadiazol, tetrazol, piridina, pirimidina, piperidina, piperazina, tiazol, tetraidropirano, morfolina, furano, triazol, isoxazol, pirazol, tiofeno, pirrol, pirazina, oxopirrolidina, pirimidina, preferencialmente a heterociclila é piridina ou tiazol;
[00221] opcionalmente na forma de um dos estereoisômeros,preferencialmente enantiômeros ou diastereoisômeros, racemato ou na forma de uma mistura de pelo menos dois dos estereoisômeros, preferencialmente enantiômeros e/ou diastereoisômeros, em qualquer razão de mistura, ou de um sal correspondente do mesmo, ou de um solvato correspondente do mesmo.
[00222] Em uma outra modalidade preferida do composto de acordo com a invenção, de acordo com as fórmulas gerais I ou I’’, o composto é um composto em que
[00223] em R3 tal como definido em qualquer das modalidades acima,
[00224] a alquila é uma alquila C1-4 tal como metila, etila, propila ou butila;
[00225] a alquila C1-6 é preferencialmente selecionada de metila, etila, propila, butila, pentila, hexila, isopropila, ou 2-metilpropila, preferencialmente a alquila C1-6 é metila, etila, isopropila,
[00226] e/ou
[00227] a alcenila C2-6 é preferencialmente selecionada de etileno, propileno, butileno, pentileno ou hexileno;
[00228] e/ou
[00229] a alcinila C2-6 é preferencialmente selecionada de etino, propino, butino, pentino ou hexino, preferencialmente propino;
[00230] e/ou
[00231] a arila é uma fenila;
[00232] e/ou
[00233] a heterociclila é um sistema de anéis heterocíclicos de um ou mais anéis saturados ou insaturados, dos quais pelo menos um anel contém um ou mais heteroátomos do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e/ou enxofre no anel; de preferência ela é um sistema de anéis heterocíclicos de um ou dois anéis saturados ou insaturados, dos quais pelo menos um anel contém um ou mais heteroátomos do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e/ou enxofre no anel, sendo mais preferencialmente selecionada de imidazol, oxadiazol, tetrazol, piridina, pirimidina, piperidina, piperazina, benzofurano, benzimidazol, indazol, benzotiazol, benzodiazol, tiazol, benzotiazol, tetraidropirano, morfolina, indolina, furano, triazol, isoxazol, pirazol, tiofeno, benzotiofeno, pirrol, pirazina, pirrolo[2,3b]piridina, quinolina, isoquinolina, ftalazina, benzo- 1,2,5-tiadiazol, indol, benzotriazol, benzoxazol oxopirrolidina, pirimidina, benzodioxolano, benzodioxano, carbazol e quinazolina,
[00234] e/ou
[00235] a cicloalquila C3-6 é preferencialmente selecionada de ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila ou ciclohexila,
[00236] opcionalmente na forma de um dos estereoisômeros, preferencialmente enantiômeros ou diastereoisômeros, racemato ou na forma de uma mistura de pelo menos dois dos estereoisômeros, preferencialmente enantiômeros e/ou diastereoisômeros, em qualquer razão de mistura, ou de um sal correspondente do mesmo, ou de um solvato correspondente do mesmo.
[00237] Em uma outra modalidade preferida do composto de acordo com a invenção, de acordo com as fórmulas gerais I, o composto é um composto em que
[00238] em R3’ tal como definido em qualquer das modalidades acima,
[00239] a alquila C1-6 é preferencialmente selecionada de metila, etila, propila, butila, pentila, hexila, isopropila ou 2-metilpropila, preferencialmente a alquila C1-6 é metila ou etila;
[00240] e/ou
[00241] a alcenila C2-6 é preferencialmente selecionada de etileno, propileno, butileno, pentileno ou hexileno;
[00242] e/ou
[00243] a alcinila C2-6 é preferencialmente selecionada de etino,propino, butino, pentino ou hexino;
[00244] opcionalmente na forma de um dos estereoisômeros, preferencialmente enantiômeros ou diastereoisômeros, racemato ou na forma de uma mistura de pelo menos dois dos estereoisômeros, preferencialmente enantiômeros e/ou diastereoisômeros, em qualquer razão de mistura, ou de um sal correspondente do mesmo, ou de um solvato correspondente do mesmo.
[00245] Em uma outra modalidade preferida do composto de acordo com a invenção, de acordo com a fórmula geral I, o composto é um composto em que
[00246] em R3e R3’ tomados conjuntamente (com o átomo de C que faz a ligação) e que formam uma cicloalquila tal como definida em qualquer uma das modalidades acima,
[00247] a cicloalquila C3-6 é preferencialmente selecionada de ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila ou ciclohexila; preferencialmente a cicloalquila C3-6 é ciclopropila ou ciclopentila;
[00248] opcionalmente na forma de um dos estereoisômeros,preferencialmente enantiômeros ou diastereoisômeros, racemato ou na forma de uma mistura de pelo menos dois dos estereoisômeros, preferencialmente enantiômeros e/ou diastereoisômeros, em qualquer razão de mistura, ou de um sal correspondente do mesmo, ou de um solvato correspondente do mesmo.
[00249] Em uma outra modalidade preferida do composto de acordo com a invenção, de acordo com as fórmulas gerais I, I’ ou I’’, o composto é um composto em que
[00250] em R4, R4‘ and R4‘' tais como definidos em qualquer das modalidades acima,
[00251] a alquila C1-6 é preferencialmente selecionada de metila, etila, propila, butila, pentila, hexila, isopropila ou 2-metilpropila; preferencialmente a alquila C1-6 é metila;
[00252] e/ou
[00253] a alcenila C2-6 é preferencialmente selecionada de etileno, propileno, butileno, pentileno ou hexileno;
[00254] e/ou
[00255] a alcinila C2-6 é preferencialmente selecionada de etino, propino, butino, pentino ou hexino;
[00256] e/ou
[00257] a cicloalquila C3-6 é preferencialmente selecionada de ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila ou ciclohexila;
[00258] opcionalmente na forma de um dos estereoisômeros, preferencialmente enantiômeros ou diastereoisômeros, racemato ou na forma de uma mistura de pelo menos dois dos estereoisômeros, preferencialmente enantiômeros e/ou diastereoisômeros, em qualquer razão de mistura, ou de um sal correspondente do mesmo, ou de um solvato correspondente do mesmo.
[00259] Em uma outra modalidade preferida do composto de acordo com a invenção, de acordo com as fórmulas gerais I, I’ ou I’’, o composto é um composto em que
[00260] em R4'” tal como definido em qualquer das modalidades acima,
[00261] a alquila C1-6 é preferencialmente selecionada de metila,etila, propila, butila, pentila, hexila, isopropila, ou 2-metilpropila,
[00262] e/ou
[00263] a alcenila C2-6 é preferencialmente selecionada de etileno, propileno, butileno, pentileno ou hexileno;
[00264] e/ou
[00265] a alcinila C2-6 é preferencialmente selecionada de etino, propino, butino, pentino ou hexino;
[00266] opcionalmente na forma de um dos estereoisômeros,preferencialmente enantiômeros ou diastereoisômeros, racemato ou na forma de uma mistura de pelo menos dois dos estereoisômeros, preferencialmente enantiômeros e/ou diastereoisômeros, em qualquer razão de mistura, ou de um sal correspondente do mesmo, ou de um solvato correspondente do mesmo.
[00267] Em uma modalidade preferida RI é uma metila substituída ou não substituída, etila substituída ou não substituída, isopropila substituída ou não substituída ou ciclopropila substituída ou não substituída, preferencialmente RI é uma metila não substituída, etila não substituída, isopropila não substituída ou ciclopropila não substituída;Em uma outra modalidade preferida, R2 é uma fenila substituída ou não substituída, piridina substituída ou não substituída, ou tiazol substituído ou não substituído.
[00268] Em uma modalidade mais preferida, R3 é uma metila substituída ou não substituída, etila substituída ou não substituída, isopropila substituída ou não substituída, propino substituído ou não substituído, benzila substituída ou não substituída ou -CH2CH2OH; preferencialmente R3 é uma metila não substituída, etila não substituída, isopropila não substituída, propino não substituído, benzila não substituída ou -CH2CH2OH.
[00269] Em uma modalidade preferida R3’ é hidrogênio, uma metila substituída ou não substituída ou uma etila substituída ou não substituída, preferencialmente R3’ é hidrogênio, uma metila não substituída ou uma etila não substituída.
[00270] Em uma outra modalidade preferida, R3 é uma metila substituída ou não substituída, etila substituída ou não substituída, isopropila substituída ou não substituída, propino substituído ou não substituído, benzila substituída ou não substituída ou -CH2CH2OH, enquanto que R3’ é hidrogênio, uma metila substituída ou não substituída ou uma etila substituída ou não substituída,
[00271] Em uma outra modalidade preferida,R3 é uma metila não substituída, etila não substituída, isopropila não substituída, propino não substituído, benzila não substituída ou - CH2CH2OH, enquanto que R3’ é hidrogênio, uma metila não substituída ou uma etila não substituída,
[00272] Em uma modalidade preferida, R3 é uma metila não substituída, etila não substituída, isopropila não substituída, benzila não substituída, propino não substituído ou - CH2CH2OH, enquanto que R3’ é hidrogênio.
[00273] Em uma outra modalidade preferida, R3 é uma metila substituída ou não substituída, enquanto que R3’ é uma metila substituída ou não substituída, preferencialmente R3 é uma metila não substituída enquanto que R3’ é uma metila não substituída.
[00274] Em uma outra modalidade preferida, R3 é uma etila substituída ou não substituída enquanto que R 3' é uma etila substituída ou não substituída, preferencialmente, R3 é uma etila não substituída enquanto que R3’ é uma etila não substituída.
[00275] Em uma outra modalidade preferida,R3 é um propino substituído ou não substituído enquanto que R3’ é hidrogênio; preferencialmente, R3 é um propino não substituído enquanto que R3’ é hidrogênio.
[00276] Em uma outra modalidade preferida,R3 é uma benzila substituída ou não substituída enquanto que R 3' é hidrogênio; preferencialmente, R3 é uma benzila não substituída enquanto que R3' é hidrogênio.
[00277] Em uma outra modalidade preferida, R3 é -CH2CH2OH enquanto que R3’ é hidrogênio.
[00278] Em uma outra modalidade preferida, R3 e R3’ tomados conjuntamente (com o átomo de C que faz a ligação) formam uma ciclopropila substituída ou não substituída, ou uma ciclopentila substituída ou não substituída; preferencialmente, R3 e R3’ tomados conjuntamente (com o átomo de C que faz a ligação) é uma ciclopropila não substituída ou uma ciclopentila não substituída.
[00279] Em uma modalidade preferida, R4, R4’ e R4’’ são hidrogênio ou uma metila substituída ou não substituída.
[00280] Em uma modalidade preferida, R4, R4’ e R4‘‘são hidrogênio ou uma metila não substituída.
[00281] Em uma outra modalidade preferida, R4 ’ é hidrogênio ou -Boc.
[00282] Em uma outra modalidade preferida, R4 ’ é uma metila não substituída.
[00283] Em uma modalidade particular preferida, R4, R4’ e R4’’ são hidrogênio ou uma metila substituída ou não substituída, enquanto que R4‘” é hidrogênio ou -Boc.
[00284] Em uma modalidade particular preferida, R4, R4’ e R4’’ são hidrogênio ou uma metila não substituída, enquanto que R4 ’ é hidrogênio ou -Boc.
[00285] Em uma outra modalidade particular preferida, q é 1.
[00286] Em uma modalidade da invenção, no composto de fórmulas gerais I, I’ e I’’ o halogênio é flúor, cloro, iodo ou bromo.
[00287] Em uma modalidade mais preferida da invenção, no composto de acordo com as fórmulas gerais I, I’, e I’’ o halogênio é flúor ou cloro.
[00288] Em uma modalidade da invenção, no composto de fórmulas gerais I, I’ e I’’ a haloalquila é -CF3.
[00289] Em uma outra modalidade da invenção, no composto de fórmulas gerais I, I’ e I’’ o haloalcóxi é -OCF3.
[00290] Em uma outra modalidade preferida do composto de acordo com a invenção, de acordo com as fórmulas gerais I, I’ ou I’’, o composto é um composto em que RI é uma alquila C1-6 substituída ou não substituída, alcenila C2-6 substituída ou não substituída, alcinila C2-6 substituída ou não substituída, cicloalquila C3-6 substituída ou não substituída, alquilcicloalquila C4-7 substituída ou não substituída, em que a cicloalquila em R1, se substituída (também na alquilcicloalquila) é substituída com substituintes selecionados de -R4'”, halogênios, -SR4'”, -CN, haloalquilas, -NR4”'R4”',opcionalmente na forma de um dos estereoisômeros, preferencialmente enantiômeros ou diastereoisômeros, racemato ou na forma de uma mistura de pelo menos dois dos estereoisômeros, preferencialmente enantiômeros e/ou diastereoisômeros, em qualquer razão de mistura, ou de um sal correspondente do mesmo.
[00291] Em uma outra modalidade preferida do composto de acordo com a invenção, de acordo com as fórmulas gerais I, I’ ou I’’, o composto é um composto em que
[00292] RI é uma alquila C1-6 substituída ou não substituída, alcenila C2-6 substituída ou não substituída, alcinila C2-6 substituída ou não substituída, cicloalquila C3-6 substituída ou não substituída, alquilcicloalquila C4-7 substituída ou não substituída,em que a alquila, alcenila e alcinila em R1, se substituídas, são substituídas com substituintes selecionados de halogênios, -CN, haloalquilas; opcionalmente na forma de um dos estereoisômeros, preferencialmente enantiômeros ou diastereoisômeros, racemato ou na forma de uma mistura de pelo menos dois dos estereoisômeros, preferencialmente enantiômeros e/ou diastereoisômeros, em qualquer razão de mistura, ou de um sal correspondente do mesmo.
[00293] Em uma outra modalidade preferida do composto de acordo com a invenção, de acordo com as fórmulas gerais I, I’ ou I’’, o composto é um composto em que
[00294] R2 é uma arila monocíclica substituída ou não substituída, ou uma heterociclila monocíclica substituída ou não substituída,em que a arila ou heteroarila em R2, se substituída, é substituída com substituintes selecionados de -R4, -OR4, halogênios, =O, -OCH2CH2OH, -SR4, -S(O)R4, -S(O)2R4, -CN, haloalquilas, -haloalcóxis, -NR4R4’”, -NO2, -NR4C(O)R4’, -NR4SO2R4’, -C(O)OR4, -C(O)NR4R4‘, -NR4C(O)NR4’R4”, - S(O)2NR4R4’, -NR4S(O)2NR4’R4’’,opcionalmente na forma de um dos estereoisômeros, preferencialmente enantiômeros ou diastereoisômeros, racemato ou na forma de uma mistura de pelo menos dois dos estereoisômeros, preferencialmente enantiômeros e/ou diastereoisômeros, em qualquer razão de mistura, ou de um sal correspondente do mesmo.
[00295] Em uma outra modalidade preferida do composto de acordo com a invenção, de acordo com as fórmulas gerais I, I’ ou I’’, o composto é um composto em que R2 é uma arila monocíclica substituída ou não substituída, ou uma heterociclila monocíclica substituída ou não substituída, em que a arila ou heteroarila em R2, se substituída, é substituída com substituintes selecionados de -R4'”, -OR4'”, halogênios, =O, - OCH2CH2OH, -SR4’’’, -S(O)R4’’’, -S(O)2R4’’’, -CN, haloalquilas, -haloalcóxis, -NR4-R4’”, -NO2, -NR4’”C(O)R4’”, -NR4”’S(O)2R4”', -C(O)OR4”, -C(O)NR4’’’R4’’’, -NR4’’’C(O)NR4’’’R4’’’, -S(O)2NR4”'R4”', -NR4’’’S(O)2NR4’’’R4’”R4”,opcionalmente na forma de um dos estereoisômeros, preferencialmente enantiômeros ou diastereoisômeros, racemato ou na forma de uma mistura de pelo menos dois dos estereoisômeros, preferencialmente enantiômeros e/ou diastereoisômeros, em qualquer razão de mistura, ou de um sal correspondente do mesmo.
[00296] Em uma outra modalidade preferida do composto de acordo com a invenção, de acordo com as fórmulas gerais I ou I’’, o composto é um composto em que
[00297] R3 é uma alquila C1-6 substituída ou não substituída, alcenila C2-6 substituída ou não substituída, alcinila C2-6 substituída ou não substituída, cicloalquila C3-6 substituída ou não substituída, alquilcicloalquila C4-7 substituída ou não substituída, alquilarila C4-7 substituída ou não substituída, arila C3-6 substituída ou não substituída, heterociclila C3-6 substituída ou não substituída ou alquil-heterociclila C47 substituída ou não substituída;
[00298] em que a arila, heteroarila ou cicloalquila em R3, se substituída (também em alquilarilas, alquilcicloalquilas ou alquil- heterociclilas), é substituída com substituintes selecionados de -R4, - OR4, halogênios, =O, -OCH2CH2OH, -SR4, -S(O)R4, -S(O)2R4, -CN, haloalquilas, -haloalcóxis, -NR4R4’’’, -NO2, -NR4C(O)R4’, -NR4S(O)2R4’, - C(O)OR4, -C(O)NR4R4’, -NR4C(O)NR4’R4’’, -S(O)2NR4R4’, - NR4S(O)2NR4’R4”,
[00299] opcionalmente na forma de um dos estereoisômeros, preferencialmente enantiômeros ou diastereoisômeros, racemato ou na forma de uma mistura de pelo menos dois dos estereoisômeros, preferencialmente enantiômeros e/ou diastereoisômeros, em qualquer razão de mistura, ou de um sal correspondente do mesmo.
[00300] Em uma outra modalidade preferida do composto de acordo com a invenção, de acordo com as fórmulas gerais I ou I’’, o composto é um composto em que
[00301] R3 é uma alquila C1-6 substituída ou não substituída, alcenila C2-6 substituída ou não substituída, alcinila C2-6 substituída ou não substituída, cicloalquila C3-6 substituída ou não substituída, alquilcicloalquila C4-7 substituída ou não substituída, alquilarila C4-7 substituída ou não substituída, arila C3-6 substituída ou não substituída, heterociclila C3-6 substituída ou não substituída ou alquil-heterociclila C47 substituída ou não substituída;
[00302] em que a arila, heterociclila ou cicloalquila em R3, se substituída (também em alquilarilas, alquilcicloalquilas ou alquil- heterociclilas), é substituída com substituintes selecionados de R 4’’’, - OR4’’’, halogênios, =O, -OCH2CH2OH, -SR4''', -S(O)R4’’’, -S(O)2R4’’’, -CN, haloalquilas, -haloalcóxis, -NR4‘”R4‘”, -NO2, -NR4-C(O)R4’”, - NR4‘”S(O)2R4‘”, -C(O)OR4’’’, -C(O)NR4‘”R4‘”, -NR4‘”C(O)NR4‘”R4‘”, - S(O)2NR4‘”R4‘”, -NR4‘”S(O)2NR4‘”R4‘”
[00303] opcionalmente na forma de um dos estereoisômeros,preferencialmente enantiômeros ou diastereoisômeros, racemato ou na forma de uma mistura de pelo menos dois dos estereoisômeros, preferencialmente enantiômeros e/ou diastereoisômeros, em qualquer razão de mistura, ou de um sal correspondente do mesmo.
[00304] Em uma outra modalidade preferida do composto de acordo com a invenção, de acordo com as fórmulas gerais I ou I’’, o composto é um composto em que
[00305] R3 é uma alquila C1-6 substituída ou não substituída, alcenila C2-6 substituída ou não substituída, alcinila C2-6 substituída ou não substituída, cicloalquila C3-6 substituída ou não substituída, alquilcicloalquila C4-7 substituída ou não substituída, alquilarila C4-7 substituída ou não substituída, arila C3-6 substituída ou não substituída, heterociclila C3-6 substituída ou não substituída ou alquil-heterociclila C47 substituída ou não substituída;
[00306] e em que a alquila, alcenila e alcinila em R3, se substituídas, são substituídas com substituintes selecionados de -OR4, halogênios, - CN, haloalquilas,
[00307] opcionalmente na forma de um dos estereoisômeros, preferencialmente enantiômeros ou diastereoisômeros, racemato ou na forma de uma mistura de pelo menos dois dos estereoisômeros, preferencialmente enantiômeros e/ou diastereoisômeros, em qualquer razão de mistura, ou de um sal correspondente do mesmo.
[00308] Em uma outra modalidade preferida do composto de acordo com a invenção, de acordo com as fórmulas gerais I ou I’’, o composto é um composto em que
[00309] R3 é uma alquila C1-6 substituída ou não substituída, alcenila C2-6 substituída ou não substituída, alcinila C2-6 substituída ou não substituída, cicloalquila C3-6 substituída ou não substituída, alquilcicloalquila C4-7 substituída ou não substituída, alquilarila C4-7 substituída ou não substituída, arila C3-6 substituída ou não substituída, heterociclila C3-6 substituída ou não substituída ou alquil-heterociclila C47 substituída ou não substituída;
[00310] e em que a alquila, alcenila e alcinila em R3, se substituídas, são substituídas com substituintes selecionados de -OR4'”, halogênios, -CN, haloalquilas,
[00311] opcionalmente na forma de um dos estereoisômeros,preferencialmente enantiômeros ou diastereoisômeros, racemato ou na forma de uma mistura de pelo menos dois dos estereoisômeros, preferencialmente enantiômeros e/ou diastereoisômeros, em qualquer razão de mistura, ou de um sal correspondente do mesmo.
[00312] Em uma outra modalidade preferida do composto de acordo com a invenção, de acordo com a fórmula geral I, o composto é um composto em que
[00313] R3 e R3' tomados conjuntamente (com o átomo C que faz a ligação) podem formar uma cicloalquila C3-6 substituída ou não substituída;
[00314] em que a cicloalquila para R3 e R3', tomados conjuntamente, se substituída, é substituída com substituintes selecionados de -R4, - OR4, halogênios, =O, -OCH2CH2OH, -SR4, -S(O)R4, -S(O)2R4, -CN, haloalquilas, -haloalcóxis, -NR4R4’”, -NO2, -NR4C(O)R4‘, -NR4S(O)2R4‘, - C(O)OR4, -C(O)NR4R4‘, -NR4C(O)NR4’R4’’, -S(O)2NR4R4‘, -NR4S(O)2NR4’R4’’,
[00315] opcionalmente na forma de um dos estereoisômeros, preferencialmente enantiômeros ou diastereoisômeros, racemato ou na forma de uma mistura de pelo menos dois dos estereoisômeros, preferencialmente enantiômeros e/ou diastereoisômeros, em qualquer razão de mistura, ou de um sal correspondente do mesmo.
[00316] Em uma outra modalidade preferida do composto de acordo com a invenção, de acordo com a fórmula geral I, o composto é um composto em que
[00317] R3 e R3’ tomados conjuntamente (com o átomo C que faz a ligação) podem formar uma cicloalquila C3-6 substituída ou não substituída;
[00318] em que a cicloalquila para R3 e R3’, tomados conjuntamente, se substituída, é substituída com substituintes selecionados de -R4‘”, - OR4’’’, halogênios, =O, -OCH2CH2OH, -SR4-, -S(O)R4-, -S(O)2R4-, -CN, haloalquilas, -haloalcóxis, -NR4-R4-, -NO2, -NR4-C(O)R4’’’, - NR4”’S(O)2R4‘”, -C(O)OR4’’’, -C(O)NR4’”R4’”, -NR4-C(O)NR4-R4-, - S(O)2NR4’”R4‘”, -NR4’”S(O)2NR4’”R4‘”
[00319] opcionalmente na forma de um dos estereoisômeros,preferencialmente enantiômeros ou diastereoisômeros, racemato ou na forma de uma mistura de pelo menos dois dos estereoisômeros, preferencialmente enantiômeros e/ou diastereoisômeros, em qualquer razão de mistura, ou de um sal correspondente do mesmo.
[00320] Em uma outra modalidade preferida do composto de acordo com a invenção, de acordo com as fórmulas gerais I, I’ ou I’’, o composto é um composto em que
[00321] R4, R4’ e R4’’ são independentemente selecionados de hidrogênio ou alquilas C1-6substituídas ou não substituídas, alcenilas C2- 6 substituídas ou não substituídas, ou alcinilas C2-6 substituídas ou não substituídas, cicloalquilas C3-6 substituídas ou não substituídas;
[00322] em que a cicloalquila em R4, R4’ ou R4’’, se substituída, é substituída com substituintes selecionados de -R4’”, halogênios, -SR4’”, - CN, haloalquilas, -NR4’”R4’”,
[00323] opcionalmente na forma de um dos estereoisômeros, preferencialmente enantiômeros ou diastereoisômeros, racemato ou na forma de uma mistura de pelo menos dois dos estereoisômeros, preferencialmente enantiômeros e/ou diastereoisômeros, em qualquer razão de mistura, ou de um sal correspondente do mesmo.
[00324] Em uma outra modalidade preferida do composto de acordo com a invenção, de acordo com as fórmulas gerais I, I’ ou I’’, o composto é um composto em que
[00325] R4, R4’ e R4’’ são independentemente selecionados de hidrogênio ou alquilas C^substituídas ou não substituídas, alcenilas C26 substituídas ou não substituídas, ou alcinilas C2-6 substituídas ou não substituídas, cicloalquilas C3-6 substituídas ou não substituídas;
[00326] em que a alquila, alcenila e alcinila em R4, R4’ ou R4 , se substituídas, são substituídas com substituintes selecionados de halogênios, -CN, haloalquilas;
[00327] opcionalmente na forma de um dos estereoisômeros, preferencialmente enantiômeros ou diastereoisômeros, racemato ou na forma de uma mistura de pelo menos dois dos estereoisômeros, preferencialmente enantiômeros e/ou diastereoisômeros, em qualquer razão de mistura, ou de um sal correspondente do mesmo.
[00328] Em uma modalidade adicional preferida, os compostos de fórmula geral I são selecionados de
Figure img0009
Figure img0010
Figure img0011
Figure img0012
Figure img0013
[00329] opcionalmente na forma de um dos estereoisômeros,preferencialmente enantiômeros ou diastereoisômeros, racemato ou na forma de uma mistura de pelo menos dois dos estereoisômeros, preferencialmente enantiômeros e/ou diastereoisômeros, em qualquer razão de mistura, ou de um sal correspondente do mesmo.
[00330] Em uma outra modalidade adicional preferida, os compostos de fórmula geral I são selecionados de
Figure img0014
Figure img0015
Figure img0016
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Figure img0018
Figure img0019
Figure img0020
[00331] opcionalmente na forma de um dos estereoisômeros,preferencialmente enantiômeros ou diastereoisômeros, racemato ou na forma de uma mistura de pelo menos dois dos estereoisômeros, preferencialmente enantiômeros e/ou diastereoisômeros, em qualquer razão de mistura, ou de um sal correspondente do mesmo.
[00332] Em uma outra modalidade muito preferida do composto de acordo com a invenção, de acordo com a fórmula geral I’, o composto é selecionado dos exemplos 1 a 10, 12 a 17, 19 a 30, 43, e 55 a 63, opcionalmente na forma de um dos estereoisômeros, preferencialmente enantiômeros ou diastereoisômeros, racemato ou na forma de uma mistura de pelo menos dois dos estereoisômeros, de preferência enantiômeros e/ou diastereoisômeros, em qualquer razão de mistura, ou de um correspondente sal do mesmo.
[00333] Em uma outra modalidade muito preferida do composto de acordo com a invenção, de acordo com a fórmula geral I’, o composto é selecionado dos exemplos 1 a 10, 12 a 17, 19 a 30, 43, 55 a 63, 66, 67, e 71 a 73, opcionalmente na forma de um dos estereoisômeros, preferencialmente enantiômeros ou diastereoisômeros, racemato ou na forma de uma mistura de pelo menos dois dos estereoisômeros, de preferência enantiômeros e/ou diastereoisômeros, em qualquer razão de mistura, ou de um correspondente sal do mesmo.
[00334] Em uma outra modalidade preferida do composto de acordo com a invenção, de acordo com a fórmula geral I’, o composto é selecionado dos exemplos 11, 18, 31 a 42, e 44 a 53, opcionalmente na forma de um dos estereoisômeros, preferencialmente enantiômeros ou diastereoisômeros, racemato ou na forma de uma mistura de pelo menos dois dos estereoisômeros, de preferência enantiômeros e/ou diastereoisômeros, em qualquer razão de mistura, ou de um sal correspondente.
[00335] Em uma outra modalidade preferida do composto de acordo com a invenção, de acordo com a fórmula geral I’’, o composto é selecionado dos exemplos 11, 18, 31 a 42, 44 a 53, 70, 74 a 77, 80, 81, 87, 91 - 94, opcionalmente na forma de um dos estereoisômeros,preferencialmente enantiômeros ou diastereoisômeros, racemato ou na forma de uma mistura de pelo menos dois dos estereoisômeros, de preferência enantiômeros e/ou diastereoisômeros, em qualquer razão de mistura, ou de um sal correspondente.
[00336] Uma vez que esta invenção tem por objetivo fornecer um composto ou uma série de compostos quimicamente relacionados que atuam como ligantes duais do receptor Ü1 e do receptor opioide μ, uma modalidade muito preferida é aquela em que os compostos são selecionados entre os que atuam como ligantes duais do receptor Ü1 e do receptor opioide μ, e especialmente entre compostos que têm uma ligação expressa como Ki que é preferencialmente < 1000 nM para ambos os receptores, mais preferencialmente < 500 nM, ainda mais preferencialmente < 100 nM.
[00337] No que se segue, é usada a frase "composto da invenção". Deve entender-se como qualquer composto de acordo com a invenção tal como descrito acima, de acordo com as fórmulas gerais I, I’ ou I’’.
[00338] Os compostos da invenção representados pela fórmula (I) descrita acima podem incluir enantiômeros dependendo da presença de centros quirais, ou isômeros dependendo da presença de ligações múltiplas (por exemplo, Z, E). Os isômeros, enantiômeros ou diastereoisômeros únicos e as misturas dos mesmos se enquadram no escopo da presente invenção.
[00339] Em geral, os processos são descritos abaixo na parte experimental. Os materiais de partida estão comercialmente disponíveis ou podem ser preparados por métodos convencionais.
[00340] Como observação geral adicional, o uso de "compreendendo" e "compreende" tal como aqui utilizados, especialmente na definição das etapas de um processo, é para ser entendido como divulgando também "consistindo em" e "consiste em" respectivamente, etc. Assim, isto inclui também o fato de as etapas do processo respectivo serem então para ser também entendidas como estando limitadas às etapas precedidas por este "compreendendo" ou "compreende", etc.
[00341] Um aspecto preferido da invenção é também um processo para a produção de um composto de acordo com a fórmula I,
Figure img0021
em que RI, R2, R3e R3’ são tais como já definidos na descrição, em que um composto de fórmula VIIIH ou o seu sal apropriado tal como o cloridrato
Figure img0022
em que Ri, R3 e R3’ já estão definidos acima na descrição, é reagido com um composto de acordo com a fórmula IX, X ou XI.
Figure img0023
em que R2 já está definido acima na descrição, e em que LG é um grupo de saída, conduzindo a um composto de acordo com a fórmula (I)
[00342] Uma modalidade particular é um processo para a preparação de um composto de fórmula geral I
Figure img0024
em que Ri, R2, R3 e R3’ são tais como já definidos na descrição; que compreende as etapas de (a) Reação de um composto de fórmula V
Figure img0025
com um composto de fórmula VI
Figure img0026
em que W e LG são grupos de saída, R3 e R3’ são tais como já definidos na descrição; para se obter um composto de fórmula VII
Figure img0027
em que LG é um grupo de saída, R3 e R3’ são tais como já definidos na descrição; e (b) Execução de uma ciclização do composto resultante em um solvente adequado, na presença de uma base forte e a uma temperatura compreendida entre -78°C e a temperatura de refluxo;
[00343] Uma outra modalidade particular da invenção é um processo para a preparação de um composto de fórmula geral I’
Figure img0028
em que q é 1,2, 3 ou 4 e Ri e R2 são tais como definidos na descrição; que compreende as etapas de reação de um composto de fórmula V
Figure img0029
em que RI e R2 são tais como definidos na descrição; com um composto de fórmula XX
Figure img0030
em que W e LG são grupos de saída, q é tal como definido na descrição; para se obter um composto de fórmula XXI
Figure img0031
em que W e LG são grupos de saída, R2 e q são tais como definidos na descrição; (b) Execução de uma ciclização do composto resultante em um solvente adequado, na presença de uma base forte e a uma temperatura compreendida entre -78°C e a temperatura de refluxo; conduzindo a um composto de fórmula XXII,
Figure img0032
(c) e tratamento com uma base forte tal como di-isopropilamida de lítio ou tert-butóxido de potássio, em um solvente aprótico tal como tetraidrofurano, a uma temperatura apropriada, resfriando de preferência.
[00344] Preparação do sal de HCl: A uma solução da base livre obtida, em um solvente apropriado, de preferência em éter dietílico anidro, se adicionou HCl, e a mistura foi agitada, preferencialmente à temperatura ambiente, preferencialmente durante 1 h. O solvente foi evaporado, preferencialmente sob vácuo, para dar o sal de HCl correspondente.
[00345] Os produtos reacionais obtidos podem, se desejado, ser purificados por métodos convencionais, tal como cristalização e cromatografia. Quando os processos acima descritos para a preparação de compostos da invenção dão origem a misturas de estereoisômeros, estes estereoisômeros podem ser separados por técnicas convencionais tais como cromatografia preparativa. Se existirem centros quirais, os compostos podem ser preparados na forma racêmica, ou podem ser preparados enantiômeros individuais por meio de síntese enantioespecífica ou por resolução.
[00346] Uma forma preferida farmaceuticamente aceitável de um composto da invenção é a forma cristalina, incluindo essa forma em composições farmacêuticas. No caso dos sais e também dos solvatos dos compostos da invenção, as unidades de solvente e iônicas adicionais também têm que ser não tóxicas. Os compostos da invenção podem apresentar diferentes formas polimórficas; se pretende que a invenção englobe todas essas formas.
[00347] Um outro aspecto da invenção se refere a uma composição farmacêutica que compreende um composto de acordo com a invenção, tal como descrito acima, de acordo com as fórmulas gerais I, I’ ou I’’, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou estereoisômero do mesmo, e um transportador, adjuvante ou veículo farmaceuticamente aceitável. A presente invenção fornece assim composições farmacêuticas compreendendo um composto desta invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou estereoisômeros do mesmo, conjuntamente com um transportador, adjuvante ou veiculo farmaceuticamente aceitável, para administração a um paciente.
[00348] Como observação geral, o uso de "compreendendo" e "compreende" tal como aqui utilizados, especialmente na definição do conteúdo de um medicamento ou de uma formulação farmacêutica, é para ser entendido como divulgando também "consistindo em" e "consiste em" respectivamente, etc.. Assim, isto inclui também o fato do conteúdo do respectivo medicamento ou formulação farmacêutica ser então para ser também entendido como estando limitado ao conteúdo exato precedido por este "compreendendo" ou "compreende, etc.
[00349] Exemplos de composições farmacêuticas incluem qualquer composição sólida (comprimidos, pílulas, cápsulas, grânulos, etc.) ou líquida (soluções, suspensões ou emulsões) para administração oral, tópica ou parenteral.
[00350] Em uma modalidade preferida, as composições farmacêuticas estão na forma oral, sólida ou líquida. Formas de dosagem adequadas para administração oral podem ser comprimidos, cápsulas, xaropes ou soluções, e podem conter excipientes convencionais conhecidos na técnica tais como agentes ligantes, por exemplo, xarope, acácia, gelatina, sorbitol, tragacanto, ou polivinilpirrolidona; agentes de enchimento, por exemplo, lactose, açúcar, amido de maís, fosfato de cálcio, sorbitol ou glicina; lubrificantes para comprimidos, por exemplo, estearato de magnésio; agentes desintegrantes, por exemplo, amido, polivinilpirrolidona, glicolato sódico de amido ou celulose microcristalina; ou agentes molhantes farmaceuticamente aceitáveis tal como laurilsulfato de sódio.
[00351] As composições sólidas orais podem ser preparadas por métodos convencionais de mistura, enchimento ou compressão. Podem ser usadas operações repetidas de mistura para distribuir o agente ativo ao longo dessas composições, empregando grandes quantidades de agentes de enchimento. Essas operações são convencionais na técnica. Os comprimidos podem, por exemplo, ser preparados por meio de granulação a úmido ou a seco, e opcionalmente revestidos de acordo com métodos bem conhecidos na prática farmacêutica normal, em particular com um revestimento entérico.
[00352] As composições farmacêuticas também podem ser adaptadas para administração parenteral, tais como soluções estéreis, suspensões ou produtos liofilizados na forma de dosagem unitária apropriada. Podem ser usados excipientes adequados tais como agentes espessantes, agentes tamponantes ou tensoativos.
[00353] As formulações referidas serão preparadas utilizando métodos-padrão tais como os descritos ou referidos nas Farmacopeias espanhola e dos EUA, e textos de referência semelhantes.
[00354] A administração dos compostos ou composições da presente invenção pode ser feita através de qualquer método apropriado, tal como infusão intravenosa, preparações orais, e administração intraperitoneal e intravenosa. A administração oral é preferida por causa da conveniência para o paciente e do caráter crônico das doenças a serem tratadas.
[00355] Geralmente, uma quantidade eficaz administrada de um composto da invenção irá depender da eficácia relativa do composto escolhido, da gravidade do transtorno a ser tratado e do peso do doente. No entanto, compostos ativos serão tipicamente administrados uma ou mais vezes por dia, por exemplo, 1,2, 3 ou 4 vezes por dia, com doses diárias totais típicas na gama dos 0,1 a 1000 mg/kg/dia.
[00356] Os compostos e composições desta invenção podem ser utilizados com outros fármacos para proporcionarem uma terapia de combinação. Os outros fármacos podem fazer parte da mesma composição, ou ser fornecidos como uma composição separada para administração ao mesmo tempo ou em alturas diferentes.
[00357] Um outro aspecto da invenção se refere à utilização de um composto da invenção ou de um sal farmaceuticamente aceitável ou isômero do mesmo na fabricação de um medicamento.
[00358] Um outro aspecto da invenção se refere a um composto da invenção tal como descrito acima, de acordo com as fórmulas gerais I, I’ ou I’’, ou a um sal farmaceuticamente aceitável ou isômero do mesmo, para uso como medicamento no tratamento da dor. De preferência, a dor é uma dor moderada a grave, dor visceral, dor crônica, dor provocada por câncer, enxaqueca, dor inflamatória, dor aguda ou dor neuropática, alodinia ou hiperalgesia. Isto pode incluir alodinia mecânica ou hiperalgesia térmica.
[00359] Um outro aspecto da invenção se refere à utilização de um composto da invenção na fabricação de um medicamento para o tratamento ou profilaxia da dor.
[00360] Em uma modalidade preferida, a dor é selecionada de dor moderada a grave, dor visceral, dor crônica, dor provocada por câncer, enxaqueca, dor inflamatória, dor aguda ou dor neuropática, alodinia ou hiperalgesia, incluindo também preferencialmente alodinia mecânica ou hiperalgesia térmica.
[00361] Um outro aspecto desta invenção se refere a um método de tratamento ou prevenção da dor, método esse que compreende a administração a um paciente com necessidade de tal tratamento de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto como acima definido ou de uma sua composição farmacêutica. Entre as síndromes de dor que podem ser tratadas, se encontram a dor moderada a grave, dor visceral, dor crônica, dor provocada por câncer, enxaqueca, dor inflamatória, dor aguda ou dor neuropática, alodinia ou hiperalgesia, enquanto que estas podem também incluir a alodinia mecânica ou a hiperalgesia térmica.
[00362] A presente invenção é ilustrada abaixo com a ajuda de exemplos. Estas ilustrações são fornecidas apenas a título de exemplo, e não limitam o espírito geral da presente invenção.
EXEMPLOS: Parte Experimental Geral (Métodos e Equipamento de síntese e análise)
[00363] Esquema 1:
[00364] É descrito um processo de 4 etapas para a preparação de compostos de fórmula geral (I), partindo de uma cetona de fórmula II, tal como se mostra no esquema que se segue:
Figure img0033
Esquema 1 em que Ri, R2, R3 e R3’ têm os significados como descritos acima para um composto de fórmula (I), W representa um grupo de saída como o cloro ou o bromo, LG representa outro grupo de saída tal como um halogênio, mesilato, tosilato ou triflato, P representa um grupo protetor adequado (preferencialmente Boc) e P’ representa um outro grupo protetor adequado (preferencialmente 4-metoxibenzila).
[00365] O processo de 4 etapas é executado tal como descrito abaixo:
[00366] Etapa 1: Prepara-se um composto de fórmula III tratando um composto de fórmula II com um reagente de transferência de metilas adequado tal como iodeto de trimetilsulfoxônio ou iodeto de trimetilsulfônio, em um solvente aprótico adequado tal como dimetilsulfóxido, e na presença de uma base forte tal como hidreto de sódio ou tert-butóxido de potássio, a uma temperatura apropriada, preferencialmente compreendida entre a temperatura ambiente e 60°C.
[00367] Etapa 2: Prepara-se um composto de fórmula V reagindo um composto de fórmula III com uma amina de fórmula IV, em um solvente adequado tal como um álcool, preferencialmente misturas de etanol- água, a uma temperatura adequada compreendida entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo, preferencialmente à temperatura ambiente.
[00368] Etapa 3: Prepara-se um composto de fórmula VII reagindo um composto de fórmula V com um agente de acilação de fórmula VI. A reação de acilação é executada em um solvente apropriado, tal como diclorometano ou misturas de acetato de etila-água; na presença de uma base orgânica tal como trietilamina ou di-isopropiletilamina, ou uma base inorgânica tal como K2CO3; e a uma temperatura adequada, preferencialmente compreendida entre -78°C e a temperatura ambiente.
[00369] Etapa 4: A ciclização intramolecular de um composto de fórmula VII origina um composto de fórmula (I). A reação de ciclização é executada em um solvente apropriado, tal como tetraidrofurano; na presença de uma base forte tal como tert-butóxido de potássio ou hidreto de sódio; e a uma temperatura adequada, compreendida entre - 78 °C e a temperatura ambiente, resfriando de preferência.
[00370] Alternativamente, o grupo CH2CH2R2 pode ser incorporado na última etapa da síntese por reação de um composto de fórmula VIIIH com um composto de fórmula IX, X ou XI, tal como se mostra no Esquema 1. Obtém-se um composto de fórmula VIIIH por desproteção de um composto de fórmula VIIIP, em que P representa um grupo protetor adequado, preferencialmente Boc (tert-butoxicarbonila). Quando o grupo protetor é Boc, a desproteção pode ser conduzida por adição de uma solução de um ácido forte tal como HCl, em um solvente adequado tal como éter dietílico, 1,4-dioxano ou metanol, ou com ácido trifluoroacético em diclorometano. Prepara-se um composto de fórmula VIIIP a partir de um composto de fórmula IIP, seguindo a mesma sequência descrita para a síntese de compostos de fórmula (I).
[00371] A reação de alquilação entre um composto de fórmula VIIIH (ou um sal adequado como trifluoroacetato ou cloridrato) e um composto de fórmula IX é executada em um solvente apropriado tal como acetonitrila, diclorometano, 1,4-dioxano ou dimetilformamida, preferencialmente em acetonitrila, na presença de uma base inorgânica tal como K2CO3 ou Cs2CO3, ou de uma base orgânica tal como a trietilamina ou a di-isopropiletilamina, de preferência K2CO3 a uma temperatura adequada compreendida entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo, aquecendo de preferência, ou alternativamente, as reações podem ser executadas a cabo em um reator de micro-ondas. Adicionalmente, pode ser usado um agente de ativação tal como o NaI.
[00372] A reação de aminação redutiva entre um composto de fórmula VIIIH e um composto de fórmula X é levada a cabo na presença de um reagente redutor, preferencialmente triacetoxiboroidreto de sódio, em um solvente aprótico, preferencialmente tetraidrofurano ou dicloroetano, opcionalmente na presença de um ácido, preferencialmente ácido acético.
[00373] A reação de condensação entre um composto de fórmula geral VIIIH e um composto de fórmula XI é executada preferencialmente em um solvente apropriado tal como isopropanol, n-butanol ou 2- metoxietanol, opcionalmente na presença de uma base orgânica tal como a trietilamina ou a di-isopropiletilamina, a uma temperatura adequada compreendida entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo, aquecendo de preferência, ou alternativamente, as reações podem ser executadas em um reator de micro-ondas.
[00374] Em uma outra abordagem alternativa, o substituinte RI pode ser incorporado mais tarde na sequência por meio da reação de um composto de fórmula XVIII com um composto de fórmula XIX. A reação de alquilação é executada em um solvente aprótico, de preferência dimetilformamida, na presença de uma base inorgânica tal como NaH, a uma temperatura apropriada, preferencialmente entre a temperatura ambiente e os 60 °C.
[00375] Sintetiza-se um composto de fórmula XVIII seguindo uma sequência análoga tal como descrita para a síntese de compostos de fórmula I, mas em que se efetua a etapa 2 usando amônia em vez de uma amina. Alternativamente, pode se preparar um composto de fórmula XVIII por reação de um composto de fórmula XVIIIH (preparado a partir de um composto de fórmula XVIIIP, em que P representa um grupo protetor adequado) com um composto de fórmula IX, X ou XI, tal como descrito acima.
[00376] Adicionalmente, pode-se preparar um composto de fórmula XVIII a partir de um composto de fórmula XV, em que P' representa um grupo protetor adequado, preferencialmente um grupo 4-metoxibenzila.A reação de desproteção é executada com nitrato de cério e amônio em um solvente adequado tais como misturas de acetonitrila-água ou aquecendo em ácido trifluoroacético ou ácido clorídrico.
[00377] Sintetiza-se um composto de fórmula XV a partir de um composto de fórmula III e de uma amina de fórmula XII, seguindo uma sequência análoga à descrita para a síntese de compostos de fórmula (I). Alternativamente, pode-se preparar um composto de fórmula XV por reação de um composto de fórmula XVH (preparado a partir de um composto de fórmula XVP, em que P representa um grupo protetor adequado) com um composto de fórmula IX, X ou XI, tal como descrito acima.
[00378] Alternativamente, um composto de fórmula I pode ser obtido por resolução de uma mistura racêmica por HPLC preparativa quiral ou por cristalização de um sal diastereoisomérico ou cocristal. O composto racêmico pode ser preparado seguindo as mesmas sequências sintéticas descritas para a preparação de um composto de fórmula I. Adicionalmente, a etapa de resolução pode ser executada em uma fase prévia, usando qualquer intermediário adequado.
[00379] Os compostos de fórmula geral II, IIP, IV, VI, IX, X, XI, XII e XIX em que RI , R2, R3, R3’, LG, V, W, P e P’ têm os significados definidos acima estão comercialmente disponíveis ou podem ser preparados por meio de métodos convencionais descritos na bibliografia.ESQUEMA 2
[00380] Os compostos de fórmula geral (I) em que R3 e R3’ tomados conjuntamente formam (com o átomo de C que faz a ligação) um grupo cicloalquila C3-6 (compostos de fórmula Ia) ou R3 e R3’ são iguais (compostos de fórmula Ib) podem alternativamente ser preparados tal como descrito no esquema que se segue:
Figure img0034
Esquema 2 em que Ri, R2, e R3’ têm os significados como definidos acima para um composto de fórmula (I), q representa 1, 2, 3 ou 4, LG representa um grupo de saída tal como um halogênio, mesilato, tosilato ou triflato, W representa um outro grupo de saída tal como o cloro ou o bromo, P representa um grupo protetor adequado (preferencialmente Boc) e P’ representa um outro grupo protetor adequado (preferencialmente 4- metoxibenzila).
[00381] Pode preparar-se um composto de fórmula Ia a partir de um composto de fórmula XXII por tratamento com uma base forte tal como di-isopropilamida de lítio ou tert-butóxido de potássio, em um solvente aprótico tal como tetraidrofurano, a uma temperatura apropriada, resfriando de preferência. Pode sintetizar-se um composto de fórmula XXII a partir de um composto de fórmula V e um composto de fórmula XX, seguindo as condições reacionais descritas no Esquema 1.
[00382] Alternativamente, pode-se preparar um composto de fórmula Ia a partir de um composto de fórmula XXVII e um composto de fórmula XIX seguindo as condições reacionais descritas no Esquema 1. Pode se sintetizar um composto de fórmula XXVII a partir de um composto de fórmula XIII e de um composto de fórmula XX, seguindo as condições reacionais descritas no Esquema 1.
[00383] Pode-se preparar um composto de fórmula Ib a partir de um composto de fórmula XXVIII por reação de um composto de fórmula XXVIII com 2 equivalentes de um agente alquilante de fórmula XXX. Pode-se utilizar um processo de dupla alquilação análogo para a preparação alternativa de compostos de fórmula Ia, por reação de um composto de fórmula XXVIII com um agente alquilante de fórmula XXIX. As reações de alquilação são executadas na presença de uma base forte tal como di-isopropilamida de lítio ou tert-butóxido de potássio, em um solvente aprótico tal como o tetraidrofurano, a uma temperatura adequada, preferencialmente compreendida entre -78 °C e a temperatura ambiente. Os compostos de fórmula XXVIII podem ser preparados a partir de compostos de fórmula V e cloreto de cloroacetila (ou de um análogo adequado) como agente acilante, seguindo as condições reacionais descritas no Esquema 1.
[00384] Adicionalmente, o grupo CH2CH2R2 pode ser incorporado em fases diferentes da síntese para preparar compostos de fórmula Ia e Ib a partir de precursores adequados e compostos de fórmula IX, X e XI, seguindo condições reacionais semelhantes às descritas no Esquema 1 para a preparação de compostos de fórmula (I).
[00385] Os compostos de fórmula geral IX, X, XI, XIX, XX, XXIX e XXX em que RI, R2, R3, q, LG, W, P e P’ têm os significados definidos acima estão comercialmente disponíveis ou podem ser preparados por meio de métodos convencionais descritos na bibliografia.
[00386] Adicionalmente, determinados compostos da presente invenção também podem ser obtidos partindo de outros compostos de fórmula I por meio de reações de conversão apropriadas de grupos funcionais, em uma ou várias etapas, utilizando reações bem conhecidas na química orgânica sob condições experimentais padrão. A título de exemplo, algumas destas conversões incluem a desmetilação de um grupo metóxi para dar origem a um grupo hidróxi, a redução de um grupo nitro para dar origem a um grupo amino, a acilação de um grupo amino para dar origem a um grupo acilamino, a conversão de um grupo amino em um grupo ureído e a conversão de um éster em uma amida. Exemplos Todos os solventes utilizados para síntese eram de qualidade p.a.. São usadas as seguintes abreviaturas nos exemplos: ACN: acetonitrila Boc: tert-butoxicarbonila CAN: nitrato de cério e amônio DCM: diclorometano DEA: dietilamina DMF: dimetilformamida DMSO: dimetilsulfóxido EtOH: etanol EX: exemplo h: hora/horas HPLC: cromatografia líquida de alto desempenho INT: intermediário IPA: isopropanol LDA: di-isopropilamida de lítio MeOH: metanol MS: espectrometria de massa Min.: minutos Quant: quantitativo Ret.: retenção t.a.: temperatura ambiente Sat: saturado/saturada m.p.: material de partida TFA: ácido trifluoroacético THF: tetraidrofurano P: peso
[00387] Utilizou-se o método que se segue para determinar os espectros de HPLC-MS: Coluna: Xbridge C18 XP 30 x 4,6 mm, 2,5μm; Temperatura:40°C; Fluxo: 2,0 mL/min; Gradiente: NH4HCO3 pH 8 : ACN (95:5)—0,5min—(95:5)—6,5min— (0:100)—1min—(0:100); Amostra dissolvida aprox. 1mg/ mL em NH4HCO3 pH 8/ ACN
[00388] Alternativamente, o método B foi utilizado em alguns casos: Método B: Coluna: Gemini-NX 30 x 4,6 mm, 3μm Temperatura: 40°C Fluxo: 2,0 mL/min Gradiente: NH4HCO3 pH 8 : ACN (95:5)—0,5min—(95:5)—6,5min— (0:100)—1min—(0:100) Amostra dissolvida aprox. 1mg/ mL em NH4HCO3 pH 8/ ACN Síntese de Intermediários Intermediário 1A: 1-oxa-6-azaspiro[2.5]octano-6-carboxilato de tert-butila
Figure img0035
[00389] A uma suspensão de iodeto de trimetilsulfoxônio (24,3 g, 110 mmol) e NaH (4,4 g, 60% em peso em óleo mineral, 110 mmol) em DMSO (140 mL), se adicionou gota-a-gota uma solução de 4- oxopiperidino-1-carboxilato de tert-butila (20,0 g, 100 mmol) em DMSO (140 mL). A mistura reacional foi agitada à t.a. durante 30 min., de seguida aquecida a 50°C durante 1h. Após resfriar à t.a., se adicionou lentamente gelo, e a mistura reacional foi extraída três vezes com acetato de etila. As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com água, secas com MgSO4 e concentradas sob vácuo para dar o composto de titulação (17,6 g, 82% de rendimento) como um sólido branco. Tempo de retenção no HPLC: 3,31 min; MS: 158 (M+H -56).
[00390] Este método foi utilizado para a preparação do intermediário 1B usando materiais de partida adequados:
Figure img0036
Intermediário 2A: 4-(aminometil)-4-hidroxipiperidino-1 -carboxilato de tert-butila
Figure img0037
[00391] Agitou-se uma mistura de intermediário 1A (10,0 g, 46,9 mmol) e solução de amônia (201 mL, solução 7 M em metanol, 1,4 mol) à t.a. durante a noite. O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo purificado por cromatografia flash, sílica-gel, gradiente de diclorometano a metanol:diclorometano (1:4) para dar o composto de titulação (7,4 g, 69% de rendimento) como um sólido branco. Tempo de retenção no HPLC: 2,15 min; MS: 131 (M+H-100).Intermediário 2B: 4-hidroxi-4-((metilamino)metil)piperidino-1-carboxilato de tert –butila
Figure img0038
[00392] A uma solução de intermediário 1A (0,50 g, 2,34 mmol) em uma mistura de etanol-água 5,5:1 (14 mL), se adicionou metilamina (4,1 mL, solução a 40% em água, 47 mmol). A mistura reacional foi agitada à t.a. durante a noite em um tubo selado. O solvente foi removido sob vácuo para dar origem ao composto de titulação (0,534 g, 93% de rendimento) como um sólido branco. Tempo de retenção no HPLC: 2,28 min; MS: 189 (M+H-56).
[00393] Este método foi utilizado para a preparação dos intermediários 2C-2G usando materiais de partida adequados:
Figure img0039
Figure img0040
Intermediário 3A: 2-(2-cloroetil)-4-isopropil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecano-9-carboxilato de tert-butila
Figure img0041
[00394] Etapa 1. 4-((2-bromo-4-cloro-N-isopropilbutanamido)metil)- 4-hidroxipiperidino-1-carboxilato de tert-butila: A uma solução do intermediário 2D (0,500 g, 1,84 mmol) e trietilamina (0,613 mL, 4,41 mmol) em diclorometano (95 mL), se adicionou gota-a-gota a 0 °C uma solução de cloreto de 2-bromo-4-clorobutanoíla (preparado como descrito em US6114541A1(2000) Ex1) (0,605 g, 2,75 mmol) em diclorometano (95 mL). A mistura reacional foi agitada à t.a. durante 4 h, se adicionou uma solução sat. de NaHCOβ e a fase aquosa foi extraída com diclorometano. As fases orgânicas foram combinadas, secas com MgSO4, filtradas e concentradas até à secura. O resíduo foi purificado por cromatografia flash, sílica-gel, gradiente de diclorometano a metanol:diclorometano (1:4) para dar o composto de titulação (0,243 g, 29%). Tempo de retenção no HPLC: 4,75 min; MS: 357 (M+H-100).
[00395] Etapa 2. Composto de titulação: A uma solução de produto bruto obtido na etapa 1 em THF (5 mL), se adicionou gota-a-gota uma solução de tert-butóxido de potássio (1,05 mL, 1M em THF, 1,05 mmol). A mistura reacional foi agitada à t.a. durante a noite. Adicionou-se então água, as fases foram separadas e a fase aquosa extraída com acetato de etila. As fases orgânicas foram combinadas, secas com MgSO4, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash, sílica-gel, gradiente de diclorometano a metanol:diclorometano (1:4) para dar o composto de titulação (89 mg, 45% de rendimento). Tempo de retenção no HPLC: 4,48 min; MS: 375 (M+H).
[00396] Este método foi utilizado para a preparação do intermediário 3B usando materiais de partida adequados:
Figure img0042
Intermediário 3C: 2,4-dimetil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecano-9-carboxilato de (R)-tert-butila
Figure img0043
[00397] Etapa 1. 4-((2-cloro-N-metilpropanamido)metil)-4-hidroxipiperidino-1-carboxilato de (S)-tert-butila: A uma solução do intermediário 2B (0,521 g, 2,13 mmol) em acetato de etila (10 mL), se adicionou uma solução de K2CO3 (0,825 g, 5,97 mmol) em água (7 mL). Depois de resfriar a 0°C, se adicionou gota-a-gota uma solução de cloreto de (S )-2-cloropropanoíla (0,368 g, 2,90 mmol) em acetato de etila (2 mL). Agitou-se a mistura reacional a 0°C durante 30 min., as camadas foram separadas e a fase aquosa extraída com acetato de etila. As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com solução aquosa de HCl 0,5 M e de seguida solução sat. de NaHCO3, secas com MgSO4, filtradas e concentradas até à secura para dar o composto de titulação (0,594 g). Tempo de retenção no HPLC: 3,48 min; MS: 235 (M+H-100).
[00398] Etapa 2. Composto de titulação: Resfriou-se uma solução do produto bruto obtido na etapa 1 em THF (30 mL) a -78°C usando um banho de gelo seco/acetona. Após a adição de solução de tert-butóxido de potássio (1,95 mL, 1M em THF, 1,95 mmol), a mistura reacional foi agitada a -78°C durante 30 min.. Adicionou-se então solução sat. de NH4CL e a fase aquosa foi extraída com acetato de etila. As fases orgânicas foram combinadas, secas com MgSO4, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi cristalizado de acetato de isopropila quente para dar o composto de titulação (0,320 g, 60% de rendimento). Tempo de retenção no HPLC: 3,32 min; MS: 299 (M+H). Pureza óptica: 98,9% de ee, determinado por HPLC quiral: coluna: Chiralpak ADH 250x 4,6 mm, 5μ; temperatura: 25°C; fluxo: 0,5 mL/min; eluente: heptano/(etanol+0,2% de DEA) 85:15.
[00399] Este método foi utilizado para a preparação dos intermediários 3D-3O usando materiais de partida adequados:
Figure img0044
Figure img0045
(1*) Na Etapa 2, após 15 min. a -78 °C, a mistura reacional foi agitada a -30°C durante 2 h e de seguida inativada e processada como o habitual. Intermediário 4A: 12-etil-13-oxo-4-oxa-8,12- diazadispiro[2.1.5.3]tridecano-8-carboxilato de tert-butila
Figure img0046
[00400] Resfriou-se uma solução do Intermediário 3B (2,77 g, 7,68 mmol) em THF (75 mL) a 0°C. Após a adição de uma solução de LDA (11,5 mL, 2M em THF/n-heptano/etilbenzeno, 23,0 mmol), a mistura reacional foi agitada a 0°C durante 3 h. Adicionou-se então solução sat. de NH4Cl, e a fase aquosa foi extraída com diclorometano. A fase orgânica foi seca com MgSO4, filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash, sílica-gel, gradiente de diclorometano a metanol:diclorometano (1:4) para dar o composto de titulação (1,53 g, 61% de rendimento). Tempo de retenção no HPLC: 3,85 min; MS: 325 (M+H).
[00401] Este método foi utilizado para a preparação do intermediário 4B usando materiais de partida adequados:
Figure img0047
[00402] O Intermediário 4B foi alternativamente obtido pelo método da alquilação descrito para preparação do Intermediário 4F (usando 2- bromopropano em vez de iodometano como agente alquilante).Intermediário 4C: 12-(4-metoxibenzil)-13-oxo-4-oxa-8,12-diazadispiro[2.1.5.3]tridecano-8-carboxilato de tert-butila
Figure img0048
[00403] Etapa 1. 4-((2-bromo-4-cloro-N-(4-metoxibenzil)butanamido)metil)-4-hidroxipiperidino-1-carboxilato de tert-butila: A uma solução do intermediário 2F (9,94 g, 28,4 mmol) e trietilamina (9,5 mL, 68,1 mmol) em diclorometano (500 mL), se adicionou gota-a-gota a 0°C uma solução de cloreto de 2-bromo-4- clorobutanoíla (preparado como descrito em US6114541A1(2000) Ex1) (9,35 g, 20,2 mmol) em diclorometano (200 mL). A mistura reacional foi agitada a 0°C durante 3 h. Adicionou-se diclorometano e solução aquosa sat. de NaHCOβ, e se separou as fases. A fase aquosa foi extraída com diclorometano e as fases orgânicas combinadas, secas com MgSO4, filtradas e concentradas até à secura, para dar o composto de titulação (17,6 g, produto bruto). Tempo de retenção no HPLC: 4,82 min; MS: 435 (M+H-100).
[00404] Etapa 2. Composto de titulação: Resfriou-se uma solução do produto bruto obtido na etapa 1 (14,8 g, 27,7 mmol) em THF (185 mL) sob nitrogênio a 0°C. Após a adição de solução de tert-butóxido de potássio (111 mL, 1M em THF, 111 mmol), a mistura reacional foi agitada a 0°C durante 2 h. Adicionou-se então solução sat. de NH4Cl, e a fase aquosa foi extraída com acetato de etila. As fases orgânicas foram combinadas, secas com MgSO4, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash, sílica-gel, gradiente de diclorometano a metanol:diclorometano (1:4) para dar o composto de titulação (5,51 g, 48% de rendimento para as 2 etapas). Tempo de retenção no HPLC: 4,46 min; MS: 417 (M+H).Intermediário 4D: 8-fenetil-4-oxa-8,12-diazadispiro[2.1.5.3]tridecan- 13-ona
Figure img0049
[00405] Etapa 1. trifluoroacetato de 12-(4-metoxibenzil)-4-oxa-8,12- diazadispiro[2.1.5.3]tridecan-13-ona A uma solução de intermediário 4C (1,50 g, 3,6 mmol) em diclorometano (36 mL), se adicionou ácido trifluoroacético (2,8 mL, 36,0 mmol), e a mistura reacional foi agitada à t.a. durante 4 h. O solvente foi evaporado à secura para dar o composto de titulação como um produto bruto (2,30 g, 67% em peso, rendimento quantitativo), que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. Tempo de retenção no HPLC: 2,43 min; MS: 317 (M+H).
[00406] Etapa 2. 12-(4-metoxibenzil)-8-fenetil-4-oxa-8,12-diazadispiro[2.1.5.3]tridecan-13-ona. Aqueceu-se a 80°C em um tubo selado durante a noite, uma mistura do produto bruto obtido na etapa 1 (2,30 g, 67% em peso, 3,6 mmol), (2-bromoetil)benzeno (0,802 g, 4,3 mmol) e K2CO3 (2,49 g, 18,1 mmol) em acetonitrila (36 mL). Adicionou- se água e se extraiu a mistura reacional com acetato de etila. As fases orgânicas foram combinadas, secas com MgSO4, filtradas e concentradas até à secura. O resíduo foi purificado por cromatografia flash, sílica-gel, gradiente de diclorometano a metanol:diclorometano (1:4) para dar o composto de titulação (1,17 g, 77% de rendimento). Tempo de retenção no HPLC: 4,55 min; MS: 421 (M+H).
[00407] Etapa 3. Composto de titulação: Agitou-se à t.a. durante 7 h, uma mistura do produto bruto obtido na etapa 2 (0,170 g, 0,404 mmol) e CAN (0,568 g, 1,21 mmol), acetonitrila (2,5 mL) e água (2,5 mL). Adicionou-se uma solução sat. de Na2CO3 à mistura reacional e se extraiu com acetato de etila. As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com solução saturada de cloreto de sódio, secas com MgSO4, filtradas e concentradas até à secura. O resíduo foi purificado eluindo através de um cartucho com resina de troca iônica acídica (SCX), para dar o composto de titulação (106 mg, 88% de rendimento). Tempo de retenção no HPLC: 3,31 min; MS: 301 (M+H).Intermediário 4E: 13-oxo-4-oxa-8,12-diazadispiro[2.1.5.3]tridecano- 8-carboxilato de tert-butila
Figure img0050
[00408] Etapa 1. trifluoroacetato de 4-oxa-8,12-diazadispiro[2.1.5.3]tridecan-13-ona: Agitou-se uma solução de intermediário 4C (1,78 g, 4,26 mmol) em TFA (20 mL) em um tubo selado a 80°C durante 4 dias. A mistura reacional foi concentrada até à secura e se adicionou água ao resíduo. A fase aquosa acídica foi lavada com éter etílico, que foi descartada. A camada aquosa foi evaporada à secura para dar o composto de titulação (1,17 g). Tempo de retenção no HPLC: 0,33 min; MS: 197 (M+H).
[00409] Etapa 2. Composto de titulação: Agitou-se à t.a. durante a noite uma mistura do produto bruto obtido na etapa 1, dicarbonato de di-tert-butila (1,40 g, 6,40 mmol), 1,4-dioxano (40 mL) e solução aquosa de NaOH 1M (10 mL). Adicionou-se água e se extraiu a mistura resultante com acetato de etila. As fases orgânicas foram combinadas, secas com MgSO4, filtradas e concentradas até à secura. O resíduo foi purificado por cromatografia flash, sílica-gel, gradiente de diclorometano a metanol:diclorometano (1:4) para dar o composto de titulação (0,872 g, 69% de rendimento para as 2 etapas). Tempo de retenção no HPLC: 3,29 min; MS: 297 (M+H).Intermediário 4F: 12-metil-13-oxo-4-oxa-8,12-diazadispiro[2.1.5.3]tridecano-8-carboxilato de tert-butila
Figure img0051
[00410] A uma solução do intermediário 4E (0,190 g, 0,641 mmol) em DMF seco (5 mL), se adicionou NaH (51 mg, 60% em peso em óleo mineral, 1,28 mmol) à t.a.. A mistura reacional foi agitada à t.a. durante 30 min., de seguida se adicionou iodometano (0,040 mL, 0,641 mmol), e a mistura resultante foi agitada à t.a. durante a noite. Adicionou-se água à mistura reacional e esta foi extraída com acetato de etila. As fases orgânicas foram combinadas, secas com MgSO4, filtradas e concentradas até à secura. O resíduo foi purificado por cromatografia flash, sílica-gel, gradiente de diclorometano a metanol:diclorometano (1:4) para dar o composto de titulação (166 mg, 83% de rendimento). Tempo de retenção no HPLC: 3,57 min; MS: 311 (M+H).Intermediário 5A: 2,2-dietil-4-metil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecano-9-carboxilato de tert-butila
Figure img0052
[00411] Resfriou-se uma solução do Intermediário 3L (0,200 g, 0,70 mmol) em THF seco (1 mL) a 0°C. Após a adição lenta de solução de LDA (1,41 mL, 2M em THF/n-heptano/etilbenzeno, 2,81 mmol), a mistura reacional foi agitada a 0°C durante 30 min.. Adicionou-se de seguida iodoetano (0,28 mL, 3,52 mmol) e a mistura reacional foi agitada a 0-5 °C durante mais 90 min.. Juntou-se então solução sat. de NH4Cl, e a fase aquosa foi extraída três vezes com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash, sílica-gel, gradiente de diclorometano a metanol:diclorometano (1:4) para dar o composto de titulação (186 mg, 78% de rendimento). Tempo de retenção no HPLC: 4,29 min; MS: 341 (M+H).
[00412] Este método foi utilizado para a preparação dos intermediários 5B-5D usando materiais de partida adequados:
Figure img0053
Intermediário 5E: 4-metil-3-oxo-2-(prop-2-in-1-il)-1-oxa-4,9- diazaspiro[5.5]undecano-9-carboxilato de tert-butila
Figure img0054
[00413] Resfriou-se uma solução do Intermediário 3L (0,500 g, 1,76 mmol) em THF seco (2,5 mL) a 0°C. Após a adição lenta de solução de LDA (1,05 mL, 2M em THF/n-heptano/etilbenzeno, 2,11 mmol), a mistura reacional foi agitada a 0°C durante 30 min.. Adicionou-se de seguida solução de brometo de propargila (0,24 mL, 80% em peso, 2,11 mmol) e a mistura reacional foi agitada a 0-5°C durante mais 2 h. Juntouse solução sat. de NH4Cl e a fase aquosa foi extraída três vezes com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram secas com MgSO4, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash, sílica-gel, gradiente de diclorometano a metanol:diclorometano (1:4) para dar o composto de titulação (327 mg, 58% de rendimento). Tempo de retenção no HPLC: 3,45 min; MS: 323 (M+H). Intermediário 5F: 14-metil-15-oxo-6-oxa-10,14-diazadispiro[4.1.5.3]pentadecano-10-carboxilato de tert-butila
Figure img0055
[00414] Etapa 1. 2-(4-bromobutil)-4-metil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecano-9-carboxilato de tert-butila: Resfriou-se uma solução do Intermediário 3L (0,400 g, 1,41 mmol) em THF seco (20 mL) a -50°C. Após a adição lenta de solução de LDA (2,11 mL, 2M em THF/n-heptano/etilbenzeno, 4,22 mmol), a mistura reacional foi agitada a -50°C durante 30 min.. Adicionou-se de seguida 1,4-dibromobutano (0,25 mL, 2,11 mmol) e a mistura reacional foi agitada a -50°C durante mais 90 min. e se deixou de seguida atingir a temperatura ambiente e agitar por mais uma hora. Adicionou-se solução sat. de NH4Cl e a se extraiu a fase aquosa três vezes com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram secas com MgSO4, filtradas e concentradas sob vácuo para dar o composto de titulação como um produto bruto que foi utilizado como tal sem purificação adicional. Tempo de retenção no HPLC: 4,39 min; MS: 421 (M+H).
[00415] Etapa 2. Composto de titulação: Resfriou-se a -50°C uma solução do produto obtido na Etapa 1 (1,41 mmol) em THF seco (30 mL). Após adição lenta de solução de LDA (2,11 mL, 2M em THF/n- heptano/etilbenzeno, 4,22 mmol), a mistura reacional foi agitada a 0°C durante 1 h e de seguida continuou a ser agitada à temperatura ambiente durante 1 h. Adicionou-se solução sat. de NH4Cl e a fase aquosa foi extraída com acetato de etila. A fase orgânica foi seca com MgSO4, filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash, sílica-gel, gradiente de diclorometano a metanol:diclorometano (1:4) para dar o composto de titulação (199 mg, 42% de rendimento para as duas etapas). Tempo de retenção no HPLC: 4,09 min; MS: 339 (M+H). Intermediário 6:2-(2-hidroxietil)-4-metil-3-oxo-1-oxa-4,9- diazaspiro[5.5]undecano-9-carboxilato de tert-butila
Figure img0056
[00416] Uma solução do intermediário 3K (0,200 g, 0,58 mmol) em THF (1 mL) e solução de NaOH 1M (1 mL) foi aquecida ao refluxo em um tubo selado durante a noite. Foi então concentrada até à secura e se adicionou água e acetato de etila ao resíduo. As fases foram separadas e a fase aquosa extraída três vezes com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram secas com MgSO4, filtradas e concentradas em vácuo para dar o composto de titulação (66 mg, 35% de rendimento). Tempo de retenção no HPLC: 2,96 min; MS: 329 (M+H). Síntese de Exemplos Exemplo 1: cloridrato de 12-etil-8-{2-[3-(trifluorometil)piridin-2- il]etil}-4-oxa-8,12-diazadispiro[2.1.5.3]tridecan-13-ona
Figure img0057
[00417] Etapa 1. trifluoroacetato de 12-etil-4-oxa-8,12-diazadispiro[2.1.5.3]tridecan-13-ona. A uma solução de intermediário 4A (1,50 g, 4,65 mmol) em diclorometano (46 mL), se adicionou ácido trifluoroacético (3,6 mL, 46,5 mmol), e a mistura reacional foi agitada à t.a. durante 3 h. O solvente foi evaporado à secura para dar o composto de titulação como um produto bruto (3,02 g, 52% em peso, rendimento quantitativo), que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. Tempo de retenção no HPLC: 0,83 min; MS: 225 (M+H).
[00418] Etapa 2. 12-etil-4-oxa-8,12-diazadispiro[2.1.5.3]tridecan-13- ona. O produto bruto obtido na etapa 1 (208 mg, 52% em peso, 0,331 mmol) foi dissolvido em diclorometano e lavado duas vezes com solução aquosa de NaOH 1M. As fases aquosas combinadas foram extraídas com diclorometano e as fases orgânicas combinadas, lavadas com água, secas com MgSO4, filtradas e concentradas sob vácuo para dar o composto de titulação como um produto bruto (0,056 g, 78%). Tempo de retenção no HPLC: 0,75 min; MS: 225 (M+H).
[00419] Etapa 3. 12-etil-8-{2-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]etil}-4-oxa- 8,12-diazadispiro[2.1.5.3]tridecan-13-ona: Uma solução do produto bruto obtido na etapa 2 (0,056 g, 0,249 mmol) e 3-trifluorometil-2- vinilpiridina (preparada de forma semelhante ao descrito em Angew. Chem. Int. Ed., 2013, 52, 9755) (0,068 g, 0,393 mmol) em 2-metoxietanol (0,6 mL) foi aquecida a 120°C em um tubo selado sob argônio durante 1 dia. Deixou-se a mistura reacional resfriar à t.a. e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia flash, sílica-gel, gradiente de diclorometano a metanol:diclorometano (1:4) para dar o composto de titulação como a sua base livre (45 mg, 45% de rendimento). Tempo de retenção no HPLC: 3,49 min; MS: 398,0 (M+H).
[00420] Etapa 4. Composto de titulação: A uma solução da base livre obtida na Etapa 3 (45 mg, 0,113 mmol) em éter dietílico anidro (2 mL), se adicionou HCl (solução 2M em éter dietílico, 0,056 mL, 0,113 mmol), e a mistura foi agitada à t.a. durante 1 h. O solvente foi evaporado sob vácuo para dar o correspondente sal de HCl (45 mg, 92% de rendimento). Tempo de retenção no HPLC: 3,62 min; MS: 398,0 (M+H).
[00421] Este método foi utilizado para a preparação dos exemplos 26 usando materiais de partida adequados:
Figure img0058
[00422] Quando indicado, os sais de cloridrato foram preparados como descrito no exemplo 1 Exemplo 7: cloridrato de 12-etil-8-fenetil-4-oxa-8,12-diazadispiro[2.1.5.3]tridecan-13-ona
Figure img0059
[00423] Aqueceu-se a 80°C em um tubo selado durante a noite uma mistura do produto bruto obtido na etapa 1 do exemplo 1 (0,044 g, 0,129 mmol), (2-bromoetil)benzeno (0,021 mL, 0,155 mmol), iodeto de sódio (0,012 g, 0,078 mmol) e K2CO3 (0,143 g, 1,04 mmol) em acetonitrila (2 mL). Adicionou-se água e se extraiu a mistura reacional com acetato de etila. As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com solução saturada de cloreto de sódio, secas com MgSO4, filtradas e concentradas até à secura. O resíduo foi purificado por cromatografia flash, sílica-gel, gradiente de diclorometano a metanol:diclorometano (1:4) para dar o composto de titulação como a sua base livre (12 mg, 28% de rendimento).
[00424] O composto anterior foi convertido no seu sal de cloridrato como descrito no exemplo 1. Tempo de retenção no HPLC: 3,74 min; MS: 329,1 (M+H).
[00425] Este método foi utilizado para a preparação dos exemplos 8-53 usando materiais de partida adequados:
Figure img0060
Figure img0061
Figure img0062
Figure img0063
Figure img0064
Figure img0065
[00426] Quando indicado, os sais de cloridrato foram preparados como descrito no exemplo 1
[00427] 1*. Alternativamente preparado por separação através de HPLC preparativa quiral do composto racêmico. Condições: Coluna: OJ; Temperatura: ambiente; Fluxo: 0,8 mL/min.; Fase móvel: n-Heptano/IPA 95/5 v/v
[00428] 2*. Alternativamente preparado por separação através de HPLC preparativa quiral do composto racêmico. Condições: Coluna: OJ; Temperatura: ambiente; Fluxo: 0,8 mL/min.; Fase móvel: n- Heptano/EtOH 95/5 v/v
[00429] 3*. Alternativamente preparado por separação através de HPLC preparativa quiral do composto racêmico. Condições: Coluna: Chiralpak IA; Temperatura: ambiente; Fluxo: 0,4 mL/min.; Fase móvel: n-Heptano/EtOH 98/2 v/v
[00430] 4*. Composto obtido como subproduto do exemplo anterior Método alternativo para a síntese do Exemplo 11
Figure img0066
[00431] Etapa 1. ((S )-2-cloro-N-((4-hidroxi-1-fenetilpiperidin-4-il)metil)-N-metilpropanamida. A uma solução do intermediário 2G (0,500 g, 79% em peso, 1,59 mmol) em acetato de etila (8 mL), se adicionou uma solução de K2CO3 (0,779 g, 5,64 mmol) em água (7 mL). Depois de resfriar a 0°C, se adicionou gota-a-gota uma solução de cloreto de (S )-2-cloropropanoíla (0,31 g, 2,42 mmol) em acetato de etila (1 mL) e a mistura reacional foi agitada a 0°C durante 30 min.. Adicionou-se de seguida solução sat. de NaHCO3, as camadas foram separadas e a fase aquosa extraída com acetato de etila. As fases orgânicas foram combinadas, secas com MgSO4, filtradas e concentradas até à secura para dar o composto de titulação (0,500 g, 91% de rendimento). Tempo de retenção no HPLC: 3,13 min; MS: 339 (M+H).
[00432] Etapa 2. Composto de titulação: Resfriou-se uma solução do produto bruto obtido na etapa 1 em THF (15 mL) a -78°C usando um banho de gelo seco/acetona. Após a adição de solução de tert-butóxido de potássio (1,62 mL, 1M em THF, 1,62 mmol), a mistura reacional foi agitada a -78°C durante 30 min.. Adicionou-se então solução sat. de NH4CL e a fase aquosa foi extraída com acetato de etila. As fases orgânicas foram combinadas, secas com MgSO4, filtradas e concentradas sob vácuo para dar o composto de titulação (0,400 g, 90% de rendimento). Tempo de retenção no HPLC: 3,30 min; MS: 303 (M+H). Pureza óptica: 93,5% de ee, determinado por HPLC quiral: Coluna: OJ 250x 4,6 mm, 10μ; temperatura: 25°C; fluxo: 0,5 mL/min.; eluente: heptano/etanol 90:10.
[00433] O composto anterior foi convertido no seu sal de cloridrato como descrito no exemplo 1.
[00434] Este método foi utilizado para a preparação do exemplo 54 usando materiais de partida adequados:
Figure img0067
Exemplo 55: cloridrato de 12-metil-8-fenetil-4-oxa-8,12- diazadispiro[2.1.5.3]tridecan-13-ona
Figure img0068
[00435] A uma solução do intermediário 4D (0,106 g, 0,353 mmol) em DMF seco (3,5 mL), se adicionou NaH (16 mg, 60% em peso em óleo mineral, 0,233 mmol). A mistura reacional foi agitada à t.a. durante 30 min., de seguida se adicionou iodometano (0,024 mL, 0,388 mmol), e a mistura resultante foi agitada à t.a. durante a noite. Adicionou-se água à mistura reacional e esta foi extraída com diclorometano. As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com solução saturada de cloreto de sódio, secas com MgSO4, filtradas e concentradas até à secura. O resíduo foi purificado por cromatografia flash, sílica-gel, gradiente de diclorometano a metanol:diclorometano (1:4) para dar o composto de titulação como a sua base livre (25 mg, 23% de rendimento).
[00436] O composto anterior foi convertido no seu sal de cloridrato como descrito no exemplo 1.
[00437] Tempo de retenção no HPLC: 3,53 min; MS: 315,1 (M+H). Exemplo 56: 8-(3-aminofenetil)-12-etil-4-oxa-8,12-diazadispiro[2.1.5.3]tridecan-13-ona
Figure img0069
[00438] Agitou-se uma mistura do exemplo 19 (0,139 g, 0,372 mmol) e paládio (14 mg, 10% em peso sobre carvão) em metanol (3 mL) à t.a. sob 4 bar de H2 durante a noite. De seguida, os sólidos foram separados por filtração, e o solvente removido sob vácuo para dar o composto de titulação (0,129 g, rendimento quant.). Tempo de retenção no HPLC: 2,98 min; MS: 344,1 (M+H).Exemplo 57: N -[3-(2-{12-etil-13-oxo-4-oxa-8,12-diazadispiro[2.1.5.3]tridecan-8-il}etil)fenil]acetamida
Figure img0070
[00439] A uma solução do exemplo 56 (0,060 g, 0,175 mmol) e trietilamina (0,036 mL, 0,262 mmol) em diclorometano (1,8 mL), se adicionou gota-a-gota a 0 °C cloreto de acetila (0,014 mL, 0,192 mmol). A mistura reacional foi agitada à t.a. durante a noite. Adicionou-se água e a fase aquosa foi lavada com diclorometano, basificada com solução aquosa de NaOH 1M e extraída com diclorometano. As fases orgânicas foram combinadas, secas com MgSO4, filtradas e concentradas até à secura. O resíduo foi purificado eluindo através de um cartucho com resina de troca iônica acídica (SCX), para dar o composto de titulação (0,048 g, 72% de rendimento). Tempo de retenção no HPLC: 3,00 min; MS: 386,1 (M+H).Exemplo 58: [3-(2-{12-etil-13-oxo-4-oxa-8,12-diazadispiro[2.1.5.3]tridecan-8-il}etil)fenil]ureia
Figure img0071
[00440] A uma solução do exemplo 56 (0,060 g, 0,175 mmol) em uma mistura de ácido acético:água 1:1,5 (1 mL), se adicionou cianato de potássio (0,021 g, 0,262 mmol), e a mistura reacional foi agitada à t.a. durante a noite. Adicionou-se solução aquosa sat. de NaHCO3, e a fase aquosa foi lavada com diclorometano, basificada com solução aquosa de NaOH 1M e extraída com diclorometano. As fases orgânicas foram combinadas, secas com MgSO4, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado eluindo através de um cartucho com resina de troca iônica acídica (SCX) para dar o composto de titulação (0,031 g, 46% de rendimento). Tempo de retenção no HPLC: 2,79 min; MS: 387,1 (M+H). Exemplo 59: cloridrato de 4-(2-{12-etil-13-oxo-4-oxa-8,12-diazadispiro[2.1.5.3]tridecan-8-il}etil)- N –metilbenzamida
Figure img0072
[00441] Uma mistura do exemplo 22 (0,054 g, 0,140 mmol) e solução de metilamina (1 mL, 33% em etanol, 8,1 mmol) foi aquecida a 100°C em um tubo selado durante a noite. Foi então concentrada até à secura e o resíduo purificado por cromatografia flash, sílica-gel, gradiente de diclorometano a metanol:diclorometano (1:4) para dar o composto de titulação como a sua base livre (0,021 g, 39% de rendimento).
[00442] O composto anterior foi convertido no seu sal de cloridrato como descrito no exemplo 1.
[00443] Tempo de retenção no HPLC: 2,81 min; MS: 386,2 (M+H).Exemplo 60: 12-etil-8-(2-hidroxifenetil)-4-oxa-8,12-diazadispiro[2.1.5.3]tridecan-13-ona
Figure img0073
[00444] A uma solução do exemplo 26 (0,078 g, 0,217 mmol) em diclorometano (2 mL), se adicionou gota-a-gota a -78°C solução de tribrometo de boro (0,65 mL, 1M em diclorometano, 0,65 mmol). A mistura reacional foi deixada a aquecer até à t.a. durante 2 h. De seguida, se adicionou solução aquosa 1M de NaOH até pH 8-9 e se extraiu com diclorometano. As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com solução saturada de cloreto de sódio, secas com MgSO4, filtradas e concentradas até à secura. O resíduo foi purificado por cromatografia flash, sílica-gel, gradiente de diclorometano a metanol:diclorometano (1:4) para dar o composto de titulação (0,032 g, 43% de rendimento). Tempo de retenção no HPLC: 3,71 min; MS: 345,2 (M+H).
[00445] Este método foi utilizado para a preparação dos exemplos 61-62 partindo dos correspondentes exemplos descritos acima:
Figure img0074
[00446] Quando indicado, os sais de cloridrato foram preparados como descrito no exemplo 1. Exemplo 63: 8-[2-(2-aminotiazol-4-il)etil]-12-etil-4-oxa-8,12-diazadispiro[2.1.5.3]tridecan-13-ona
Figure img0075
[00447] A uma solução do exemplo 21 (0,070 g, 0,155 mmol) em diclorometano (2,2 mL), se adicionou ácido trifluoroacético (0,60 mL, 7,78 mmol). A mistura reacional foi agitada à t.a. durante a noite. De seguida, se adicionou solução sat. de NaHCO3. A fase orgânica foi separada e lavada com água. As fases aquosas combinadas foram reextraídas com diclorometano. As fases orgânicas foram combinadas, secas com MgSO4, filtradas e concentradas até à secura. O resíduo foi purificado por cromatografia flash, C18, gradiente de NH4HCO3 aquoso (pH 8) até acetonitrilo para dar o composto de titulação (0,015 g, 28% de rendimento). Tempo de retenção no HPLC: 2,60 min; MS: 351,2 (M+H).
[00448] Os Exemplos 64 a 94 foram preparados de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 7, utilizando materiais de partida adequados:
Figure img0076
Figure img0077
Figure img0078
Figure img0079
Figure img0080
[00449] 1*. Obtida por resolução através de HPLC preparativa quiral do composto racêmico. Condições: Coluna: AS-H; Temperatura: ambiente; Fluxo: 15 mL/min.; Fase móvel: n-Heptano/(EtOH + 0,33% de DEA) 85/15 v/v
[00450] 2*. Obtida por resolução através de HPLC preparativa quiral do composto racêmico. Condições: Coluna: AS-H; Temperatura: ambiente; Fluxo: 10 mL/min.; Fase móvel: n-Heptano/(IPA + 0,33% de DEA) 70/30 v/v Exemplo 95: (R )-2-benzil-4-metil-9-fenetil-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-ona:
Figure img0081
[00451] O método alternativo descrito para a síntese do Exemplo 11 foi aplicado com algumas pequenas modificações para preparar o precursor racêmico. Na Etapa 1, se utilizou cloreto de cinamoíla como agente acilante, e na Etapa 2 a mistura reacional foi aquecida a 80°C em vez de se manter a - 78°C para se conseguir a ciclização. O composto de titulação foi obtido após separação por HPLC preparativa quiral. Condições: Coluna: OJ; Temperatura: ambiente; Fluxo: 15 mL/min.; Fase móvel: n-Heptano/(EtOH + 0,33% de DEA) 70/30 v/v Tempo de retenção no HPLC: 4,36 min; MS: 379,2 (M+H).
Tabela de Exemplos com ligação ao Receptor opioide μ e ao Receptor ai; ATIVIDADE BIOLÓGICA Estudo farmacológico Ensaio do radioligante do receptor ai humano
[00452] Para investigar as propriedades de ligação dos compostos de teste ao receptor ai humano, foram utilizadas membranas de HEK- 293 transfectadas e [3H](+)-pentazocina (Perkin Elmer, NET-1056), como radioligante. O ensaio foi executado com 7 μg de suspensão de membranas, [3H](+)-pentazocina 5 nM na ausência ou presença de tampão ou Haloperidol 10 μM para a ligação total e não específica , respectivamente. O tampão de ligação continha Tris-HCl 50 mM a pH 8. Incubou-se placas a 37°C durante 120 minutos. Após o período de incubação, a mistura reacional foi então transferida para placas FC MultiScreen HTS (Millipore), filtrada e as placas lavadas 3 vezes com Tris-HCL (pH7,4) 10 mM resfriado em gelo. Os filtros foram secos e contados com uma eficácia de 40% aproximadamente em um contador de cintilação MicroBeta (Perkin-Elmer) usando um coquetel de cintilação líquido EcoScint.
Ensaio do radioligante do receptor opioide μ humano
[00453] Para investigar as propriedades de ligação dos compostos de teste ao receptor opioide μ humano, foram utilizadas membranas de células CHO-K1 transfectadas e [3H]-DAMGO (Perkin Elmer, ES-542- C), como radioligante. O ensaio foi executado com 20 μg de suspensão de membranas, [3H]-DAMGO 1 nM na ausência ou presença de tampão ou Naloxona 10 μM para a ligação total e não específica, respectivamente. O tampão de ligação continha Tris-HCl 50 mM, MgCl2 5 mM a pH 7,4. Incubou-se placas a 27°C durante 60 minutos. Após o período de incubação, a mistura reacional foi então transferida para placas FC MultiScreen HTS (Millipore), filtrada e as placas lavadas 3 vezes com Tris-HCL (pH 7,4) 10 mM resfriado em gelo. Os filtros foram secos e contados com uma eficácia de 40% aproximadamente em um contador de cintilação MicroBeta (Perkin-Elmer) usando um coquetel de cintilação líquido EcoScint.
Resultados:
[00454] Uma vez que esta invenção tem por objetivo fornecer um composto ou uma série de compostos quimicamente relacionados que atuam como ligantes duais do receptor αi e do receptor opioide μ, uma modalidade muito preferida é aquela em que os compostos são selecionados entre os que atuam como ligantes duais do receptor αi e do receptor opioide μ, e especialmente entre compostos que têm uma ligação expressa como Ki preferencialmente < 1000 nM para ambos os receptores, mais preferencialmente < 500 nM, ainda mais preferencialmente < 100 nM.
[00455] Foi adotada a escala que se segue para representar a ligação ao receptor Ü1 e ao receptor opiode μ, expressa como Ki: + Tanto Ki-μ como Ki-ü1 >= 500 nM ++ Uma Ki <500 nM enquanto que a outra Ki é >=500 nM +++ Tanto Ki-μ como Ki-ü1 < 500 nM ++++ Tanto Ki-μ como Ki-ü1 < 100 nM
[00456] Todos os compostos preparados no presente pedido mostram ligação ao receptor Ü1 e ao receptor opioide μ; em particular são apresentados os seguintes resultados de ligação:
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Claims (13)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula I
Figure img0087
em que R1 é alquila C1-6 substituída ou não substituída, alcenila C2-6 substituída ou não substituída, alcinila C2-6 substituída ou não substituída, cicloalquila C3-6 substituída ou não substituída, alquilcicloalquila C4-7 substituída ou não substituída, em que a cicloalquila em R1, se substituída também em alquilcicloalquila, é substituída com substituintes selecionados de -R4’’’, halogênio, -SR4’’’, -CN, haloalquila,-NR4’’’R4’’’, em que a alquila, alcenila e alcinila em R1, se substituídas, são substituídas com substituintes selecionados de halogênio, -CN, haloalquila; R2 é arila monocíclica substituída ou não substituída, ou heterociclila monocíclica substituída ou não substituída, em que a arila ou heteroarila em R2, se substituída, é substituída com substituintes selecionados de -R4, -OR4, halogênio, =O, -OCH2CH2OH, -SR4, -S(O)R4, -S(O)2R4, -CN, haloalquila, -haloalcóxi, -NR4R4-, -NO2, - NR4C(O)R4’, -NR4SO2R4’, -C(O)OR4, -C(O)NR4R4’, -NR4C(O)NR4’R4’’, -S(O)2NR4R4’, -NR4S(O)2NR4’R4’’; R3 é alquila C1-6 substituída ou não substituída, alcenila C2-6 substituída ou não substituída, alcinila C2-6 substituída ou não substituída, cicloalquila C3-6 substituída ou não substituída, alquilcicloalquila C4-7 substituída ou não substituída, alquilarila C4-7 substituída ou não substituída, ou alquil-heterociclila C4-7 substituída ou não substituída, em que, em R3, a arila na alquilarila, a heterociclila na alquil-heterociclila, a cicloalquila na alquilcicloalquila ou a cicloalquila, se substituída, é substituída com substituintes selecionados de -R4, -OR4, halogênio, =O, -OCH2CH2OH, -SR4, -S(O)R4, -S(O)2R4, -CN, haloalquila, -haloalcóxi, - NR4R4’’’, -NO2, -NR4C(O)R4’, -NR4S(O)2R4’, -C(O)OR4, -C(O)NR4R4’, -NR4C(O)NR4’R4’’, -S(O)2NR4R4’, -NR4S(O)2NR4’R4’’, e em que a alquila, alcenila e alcinila como definidas em R3, se substituídas, são substituídas com substituintes selecionados de -OR4, halogênio, -CN, haloalquila; R3’ é hidrogênio ou alquila C1-6 não substituída, alcenila C2-6 não substituída ou alcinila C2-6 não substituída, alternativamente, R3 e R3’ tomados conjuntamente com o átomo C que faz a ligação podem formar uma cicloalquila C3-6 substituída ou não substituída; em que a cicloalquila em R3 e R3’, tomados conjuntamente, se substituída, é substituída com substituintes selecionados de -R4, -OR4, halogênios, =O, -OCH2CH2OH, -SR4, -S(O)R4, -S(O)2R4, -CN, haloalquilas, -haloalcóxis, -NR4R4’”, -NO2, -NR4C(O)R4‘, -NR4S(O)2R4‘, - C(O)OR4, -C(O)NR4R4’, -NR4C(O)NR4’R4’’, -S(O)2NR4R4’, - NR4S(O)2NR4’R4’’; R4, R4’ e R4’’ são independentemente selecionados de hidrogênio ou alquila C1-6 substituída ou não substituída, alcenila C2-6 substituída ou não substituída, ou alcinila C2-6 substituída ou não substituída, cicloalquila C3-6 substituída ou não substituída; em que a cicloalquila em R4, R4’ ou R4’’, se substituída, é substituída com substituintes selecionados de -R4’’’, halogênio, -SR4’’’, -CN, haloalquila, ou -NR4’’’R4’’’, em que a alquila, alcenila e alcinila em R4, R4’ ou R4’’, se substituídas, são substituídas com substituintes selecionados de halogênio, -CN, haloalquila; R4’’’ é hidrogênio ou alquila C1-6 não substituída, alcenila C2-6 não substituída, alcinila C2-6 não substituída ou -Boc; ou um sal correspondente do mesmo.
2. Composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 é alquila C1-6 não substituída, alcenila C2-6 não substituída, alcinila C2-6 não substituída, cicloalquila C3-6 não substituída, alquilcicloalquila C4-7 não substituída; R2 é arila monocíclica substituída ou não substituída, ou heterociclila monocíclica substituída ou não substituída; em que a arila ou heteroarila, se substituída, é substituída com substituintes selecionados de -R4, -OR4, halogênio, =O, -OCH2CH2OH, -SR4, -S(O)R4, -S(O)2R4, -CN, haloalquila, -haloalcóxi, -NR4R4’”, -NO2, -NR4C(O)R4’, -NR4S(O)2R4’, -C(O)OR4, -C(O)NR4R4’, -NR4C(O)NR4’R4’’, -S(O)2NR4R4’, -NR4S(O)2NR4’R4’’; R3 é alquila C1-6 não substituída, alcenila C2-6 não substituída, alcinila C2-6 ou não substituída, cicloalquila C3-6 não substituída, alquilcicloalquila C4-7 não substituída, alquilarila C4-7 não substituída, ou alquil-heterociclila C4-7 não substituída; R3’ é hidrogênio ou alquila C1-6 não substituída, alcenila C2-6 não substituída ou alcinila C2-6 não substituída, alternativamente, R3 e R3’ tomados conjuntamente com o átomo C que faz a ligação podem formar uma cicloalquila C3-6 não substituída; R4, R4’ e R4’’ são independentemente selecionados de hidrogênio ou alquila C1-6 não substituída, alcenila C2-6 não substituída, ou alcinila C2-6 não substituída, cicloalquila C3-6 não substituída; R4’’’ é hidrogênio ou alquila C1-6 não substituída, alcenila C2-6 não substituída, alcinila C2-6 não substituída ou -Boc; ou um sal correspondente do mesmo.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o composto de fórmula I é um composto de fórmula I’
Figure img0088
em que q é 1, 2, 3 ou 4, R1 e R2 são tais como definidos na reivindicação 1 ou 2 para o composto de fórmula (I); ou um sal correspondente do mesmo.
4. Composto de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que q é 1; ou um sal correspondente do mesmo.
5. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o composto de fórmula I é um composto de fórmula I’’
Figure img0089
em que R1, R2 e R3 são tais como definidos nas reivindicações 1, 2, 3 ou 4 para o composto de fórmula (I); ou um sal correspondente do mesmo.
6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que é um composto de fórmula I, em que R1 é alquila C1-6 substituída ou não substituída, alcenila C2-6 substituída ou não substituída, alcinila C2-6 substituída ou não substituída, cicloalquila C3-6 substituída ou não substituída, alquilcicloalquila C4-7 substituída ou não substituída, em que a alquila C1-6 é preferencialmente selecionada de metila, etila, propila, butila, pentila, hexila, isopropila, ou 2-metilpropila; preferencialmente a alquila C1-6 é metila, etila, isopropila, a alcenila C2-6 é preferencialmente selecionada de etileno, propileno, butileno, pentileno ou hexileno, a alcinila C2-6 é preferencialmente selecionada de etino, propino, butino, pentino ou hexino, e a cicloalquila C3-6 é preferencialmente selecionada de ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila ou ciclohexila; preferencialmente a cicloalquila C3-6 é ciclopropila; preferencialmente a alquila é uma alquila C1-4 selecionada de metila, etila, propila, butila; mais preferencialmente R1 é uma metila não substituída, etila não substituída, isopropila não substituída ou ciclopropila não substituída; e/ou R2 é arila monocíclica substituída ou não substituída, ou heterociclila monocíclica substituída ou não substituída, em que a arila monocíclica é fenila substituída ou não substituída; a heterociclila monocíclica é um sistema de anéis heterocíclicos de um anel saturado ou insaturado que contém um ou mais heteroátomos do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e/ou enxofre no anel; mais preferencialmente, é selecionada de imidazol, oxadiazol, tetrazol, piridina, pirimidina, piperidina, piperazina, tiazol, tetraidropirano, morfolina, furano, triazol, isoxazol, pirazol, tiofeno, pirrol, pirazina, oxopirrolidina, pirimidina, preferencialmente a heterociclila é piridina ou tiazol; mais preferencialmente, R2 é fenila substituída ou não substituída, piridina substituída ou não substituída, ou tiazol substituído ou não substituído; R3 é alquila C1-6 substituída ou não substituída, alcenila C2-6 substituída ou não substituída, alcinila C2-6 substituída ou não substituída, cicloalquila C3-6 substituída ou não substituída, alquilcicloalquila C4-7 substituída ou não substituída, alquilarila C4-7 substituída ou não substituída, ou alquil-heterociclila C4-7 substituída ou não substituída; em que a alquila C1-6 é preferencialmente selecionada de metila, etila, propila, butila, pentila, hexila, isopropila, ou 2-metilpropila, preferencialmente a alquila C1-6 é metila, etila, isopropila, a alcenila é alcenila C2-6, como etileno, propileno, butileno, pentileno ou hexileno, a alcinila é alcinila C2-6, como etino, propino, butino, pentino ou hexino, preferencialmente propino; a arila na alquilarila é fenila, a heterociclila na alquil-heterociclila é um sistema de anéis heterocíclicos de um ou mais anéis saturados ou insaturados, dos quais pelo menos um anel contém um ou mais heteroátomos do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e/ou enxofre no anel; de preferência ela é um sistema de anéis heterocíclicos de um ou dois anéis saturados ou insaturados, dos quais pelo menos um anel contém um ou mais heteroátomos do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e/ou enxofre no anel, sendo mais preferencialmente selecionada de imidazol, oxadiazol, tetrazol, piridina, pirimidina, piperidina, piperazina, benzofurano, benzimidazol, indazol, benzotiazol, benzodiazol, tiazol, benzotiazol, tetraidropirano, morfolina, indolina, furano, triazol, isoxazol, pirazol, tiofeno, benzotiofeno, pirrol, pirazina, pirrolo[2,3b]piridina, quinolina, isoquinolina, ftalazina, benzo-1,2,5-tiadiazol, indol, benzotriazol, benzoxazol, oxopirrolidina, pirimidina, benzodioxolano, benzodioxano, carbazol e quinazolina, a cicloalquila C3-6 é preferencialmente selecionada de ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila ou ciclohexila; preferencialmente a alquila é alquila C1-4 selecionada de metila, etila, propila, butila; mais preferencialmente, R3 é metila substituída ou não substituída, etila substituída ou não substituída, isopropila substituída ou não substituída, propino substituído ou não substituído, benzila substituída ou não substituída ou -CH2CH2OH; R3’ é hidrogênio ou alquila C1-6 não substituída, alcenila C2-6 não substituída ou alcinila C2-6 não substituída, em que a alquila C1-6 é preferencialmente selecionada de metila, etila, propila, butila, pentila, hexila, isopropila, ou 2-metilpropila, preferencialmente a alquila C1-6 é metila ou etila, a alcenila C2-6 é preferencialmente selecionada de etileno, propileno, butileno, pentileno ou hexileno, a alcinila C2-6 é preferencialmente selecionada de etino, propino, butino, pentino ou hexino; preferencialmente, R3’ é hidrogênio, metila substituída ou não substituída ou etila substituída ou não substituída, mais preferencialmente R3’ é hidrogênio, metila não substituída ou etila não substituída; mais preferencialmente, R3 é metila substituída ou não substituída, etila substituída ou não substituída, isopropila substituída ou não substituída, propino substituído ou não substituído, benzila substituída ou não substituída ou -CH2CH2OH, enquanto que R3’ é hidrogênio ou metila substituída ou não substituída ou etila substituída ou não substituída; mais preferencialmente, R3 é metila não substituída, etila não substituída, isopropila não substituída, propino não substituído, benzila não substituída ou -CH2CH2OH, enquanto que R3’ é metila não substituída ou etila não substituída; ainda mais preferencialmente, R3 é metila não substituída, etila não substituída, isopropila não substituída, benzila não substituída, propino não substituído ou -CH2CH2OH, enquanto que R3’ é hidrogênio. ou R3 e R3’ tomados conjuntamente com o átomo C que faz a ligação podem formar uma cicloalquila C3-6 substituída ou não substituída; em que a cicloalquila C3-6 é preferencialmente selecionada de ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila ou ciclohexila; preferencialmente a cicloalquila C3-6 é ciclopropila; R4, R4’ e R4’’ são independentemente selecionados de hidrogênio ou alquila C1-6 substituída ou não substituída, alcenila C2-6 substituída ou não substituída, ou alcinila C2-6 substituída ou não substituída, cicloalquila C3-6 substituída ou não substituída; em que a alquila C1-6 é preferencialmente selecionada de metila, etila, propila, butila, pentila, hexila, isopropila, ou 2-metilpropila, preferencialmente a alquila C1-6 é metila, a alcenila C2-6 é preferencialmente selecionada de etileno, propileno, butileno, pentileno ou hexileno; a alcinila C2-6 é preferencialmente selecionada de etino, propino, butino, pentino ou hexino, a cicloalquila C3-6 é preferencialmente selecionada de ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila ou ciclohexila; mais preferencialmente, R4, R4’ e R4’’ são hidrogênio ou metila substituída ou não substituída; R4’’’ é hidrogênio ou alquila C1-6 não substituída, alcenila C2-6 não substituída, alcinila C2-6 não substituída ou -Boc; em que a alquila C1-6 é preferencialmente selecionada de metila, etila, propila, butila, pentila, hexila, isopropila, ou 2-metilpropila, a alcenila C2-6 é preferencialmente selecionada de etileno, propileno, butileno, pentileno ou hexileno, a alcinila C2-6 é preferencialmente selecionada de etino, propino, butino, pentino ou hexino; mais preferencialmente, R4’’’ é hidrogênio ou -Boc; mais preferencialmente R4, R4’ e R4’’ são hidrogênio ou metila substituída ou não substituída, enquanto que R4’’’é hidrogênio ou -Boc; ou um sal correspondente do mesmo.
7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que é um composto de fórmula I, em que R1 é alquila C1-6 não substituída, alcenila C2-6 não substituída, alcinila C2-6 não substituída, cicloalquila C3-6 não substituída, alquilcicloalquila C4-7 não substituída, em que a alquila C1-6 é preferencialmente selecionada de metila, etila, propila, butila, pentila, hexila, isopropila, ou 2-metilpropila, preferencialmente a alquila C1-6 é metila, etila, isopropila, a alcenila C2-6 é preferencialmente selecionada de etileno, propileno, butileno, pentileno ou hexileno, a alcinila C2-6 é preferencialmente selecionada de etino, propino, butino, pentino ou hexino, a cicloalquila C3-6 é preferencialmente selecionada de ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila ou ciclohexila; preferencialmente a cicloalquila C3-6 é ciclopropila; preferencialmente a alquila é alquila C1-4 selecionada de metila, etila, propila ou butila; mais preferencialmente R1 é metila substituída ou não substituída, etila substituída ou não substituída, isopropila substituída ou não substituída, ou ciclopropila substituída ou não substituída; e/ou R2 é arila monocíclica substituída ou não substituída, ou heterociclila monocíclica substituída ou não substituída, em que a arila é fenila; a heterociclila é um sistema de anéis heterocíclicos de um anel saturado ou insaturado que contém um ou mais heteroátomos do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e/ou enxofre no anel; mais preferencialmente, é selecionada de imidazol, oxadiazol, tetrazol, piridina, pirimidina, piperidina, piperazina, tiazol, tetraidropirano, morfolina, furano, triazol, isoxazol, pirazol, tiofeno, pirrol, pirazina, oxopirrolidina, pirimidina, preferencialmente a heterociclila é piridina ou tiazol; mais preferencialmente R2 é fenila substituída ou não substituída, piridina substituída ou não substituída, ou tiazol substituído ou não substituído; R3 é alquila C1-6 não substituída, alcenila C2-6 não substituída, alcinila C2-6 não substituída, cicloalquila C3-6 não substituída, alquilcicloalquila C4-7 não substituída, alquilarila C4-7 não substituída, ou alquil- heterociclila C4-7 não substituída, em que a alquila C1-6 é preferencialmente selecionada de metila, etila, propila, butila, pentila, hexila, isopropila, ou 2-metilpropila; preferencialmente a alquila C1-6 é metila, etila, isopropila, a alcenila C2-6 é preferencialmente selecionada de etileno, propileno, butileno, pentileno ou hexileno, a alcinila C2-6 é preferencialmente selecionada de etino, propino, butino, pentino ou hexino, preferencialmente propino; a arila na alquilarila é fenila; a heterociclila na alquil-heterociclila é um sistema de anéis heterocíclicos de um ou mais anéis saturados ou insaturados, dos quais pelo menos um anel contém um ou mais heteroátomos do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e/ou enxofre no anel; de preferência ela é um sistema de anéis heterocíclicos de um ou dois anéis saturados ou insaturados, dos quais pelo menos um anel contém um ou mais heteroátomos do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e/ou enxofre no anel, sendo mais preferencialmente selecionada de imidazol, oxadiazol, tetrazol, piridina, pirimidina, piperidina, piperazina, benzofurano, benzimidazol, indazol, benzotiazol, benzodiazol, tiazol, benzotiazol, tetraidropirano, morfolina, indolina, furano, triazol, isoxazol, pirazol, tiofeno, benzotiofeno, pirrol, pirazina, pirrolo[2,3b]piridina, quinolina, isoquinolina, ftalazina, benzo-1,2,5-tiadiazol, indol, benzotriazol, benzoxazol, oxopirrolidina, pirimidina, benzodioxolano, benzodioxano, carbazol e quinazolina, a cicloalquila C3-6 é preferencialmente selecionada de ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila ou ciclohexila; preferencialmente a cicloalquila C3-6 é ciclopropila; preferencialmente a alquila é alquila C1-4 selecionada de metila, etila, propila ou butila; mais preferencialmente, R3 é metila substituída ou não substituída, etila substituída ou não substituída, ou isopropila substituída ou não substituída, propino substituído ou não substituído, benzila substituída ou não substituída ou -CH2CH2OH; R3’ é hidrogênio ou alquila C1-6 não substituída, alcenila C2-6 não substituída ou alcinila C2-6 não substituída, em que a alquila C1-6 é preferencialmente selecionada de metila, etila, propila, butila, pentila, hexila, isopropila, ou 2-metilpropila; preferencialmente a alquila C1-6 é metila, etila, isopropila, a alcenila é alcenila C2-6, sendo de preferência selecionada de etileno, propileno, butileno, pentileno ou hexileno, a alcinila C2-6 é preferencialmente selecionada de etino, propino, butino, pentino ou hexino; mais preferencialmente, R3’ é hidrogênio, metila substituída ou não substituída, ou etila substituída ou não substituída; mais preferencialmente, R3 é metila substituída ou não substituída, etila substituída ou não substituída, isopropila substituída ou não substituída, propino substituído ou não substituído, benzila substituída ou não substituída ou -CH2CH2OH, enquanto que R3’ é hidrogênio ou metila substituída ou não substituída, ou etila substituída ou não substituída; mais preferencialmente, R3 é metila substituída ou não substituída, etila substituída ou não substituída, isopropila substituída ou não substituída, propino substituído ou não substituído, benzila substituída ou não substituída ou -CH2CH2OH, enquanto que R3’ é hidrogênio; ou R3 e R3’ tomados conjuntamente com o átomo C que faz a ligação formam uma cicloalquila C3-6 não substituída, em que a cicloalquila C3-6 é preferencialmente selecionada de ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila ou ciclohexila; mais preferencialmente é ciclopropila ou ciclopentila; R4, R4’ e R4’’ são independentemente selecionados de hidrogênio ou alquila C1-6 não substituída, alcenila C2-6 não substituída, ou alcinila C2-6 não substituída, cicloalquila C3-6 não substituída, em que a alquila C1-6 é preferencialmente selecionada de metila, etila, propila, butila, pentila, hexila, isopropila, ou 2-metilpropila; preferencialmente a alquila C1-6 é metila, a alcenila C2-6 é preferencialmente selecionada de etileno, propileno, butileno, pentileno ou hexileno; a alcinila C2-6 é preferencialmente selecionada de etino, propino, butino, pentino ou hexino, a cicloalquila C3-6 é preferencialmente selecionada de ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila ou ciclohexila; mais preferencialmente, R4, R4’ e R4’’ são hidrogênio ou metila substituída ou não substituída; R4’’’ é hidrogênio ou alquila C1-6 não substituída, alcenila C2-6 não substituída, alcinila C2-6 não substituída ou -Boc, em que a alquila C1-6 é preferencialmente selecionada de metila, etila, propila, butila, pentila, hexila, isopropila, ou 2-metilpropila, a alcenila C2-6 é preferencialmente selecionada de etileno, propileno, butileno, pentileno ou hexileno, a alcinila C2-6 é preferencialmente selecionada de etino, propino, butino, pentino ou hexino; mais preferencialmente R4’’’ é hidrogênio ou -Boc; mais preferencialmente R4, R4’ e R4’’ são hidrogênio ou metila substituída ou não substituída, enquanto que R4’’’ é hidrogênio ou -Boc; ou um sal correspondente do mesmo.
8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que o composto é selecionado de • 12-etil-8-{2-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]etil}-4-oxa-8,12- diazadispiro[2.1.5.3]tridecan-13-ona • 12-etil-8-{2-[6-(trifluorometil)piridin-2-il]etil}-4-oxa-8,12- diazadispiro[2.1.5.3]tridecan-13-ona • 12-etil-8-[2-(3-fluoropiridin-2-il)etil]-4-oxa-8,12- diazadispiro[2.1.5.3]tridecan-13-ona • 12-etil-8-{2-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]etil}-4-oxa-8,12- diazadispiro[2.1.5.3]tridecan-13-ona • 8-[2-(3-cloropiridin-2-il)etil]-12-etil-4-oxa-8,12- diazadispiro[2.1.5.3]tridecan-13-ona • 8-[2-(6-aminopiridin-2-il)etil]-12-etil-4-oxa-8,12- diazadispiro[2.1.5.3]tridecan-13-ona • 12-etil-8-fenetil-4-oxa-8,12-diazadispiro[2.1.5.3]tridecan-13- ona • 12-isopropil-8-fenetil-4-oxa-8,12- diazadispiro[2.1.5.3]tridecan-13-ona • dicloridrato de 12-isopropil-8-[2-(piridin-2-il)etil]-4-oxa-8,12- diazadispiro[2.1.5.3]tridecan-13-ona • 12-etil-8-[2-(piridin-2-il)etil]-4-oxa-8,12- diazadispiro[2.1.5.3]tridecan-13-ona • (R)-2,4-dimetil-9-fenetil-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3- ona • 12-etil-8-{2-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]etil}-4-oxa-8,12- diazadispiro[2.1.5.3]tridecan-13-ona • 12-etil-8-[2-(6-metoxipiridin-2-il)etil]-4-oxa-8,12- diazadispiro[2.1.5.3]tridecan-13-ona • 12-etil-8-[2-(6-hidroxipiridin-2-il)etil]-4-oxa-8,12- diazadispiro[2.1.5.3]tridecan-13-ona • 4-(2-{12-etil-13-oxo-4-oxa-8,12- diazadispiro[2.1.5.3]tridecan-8-il}etil)benzeno-1-sulfonamida • 4-(2-{12-etil-13-oxo-4-oxa-8,12- diazadispiro[2.1.5.3]tridecan-8-il}etil)-N-metilbenzeno-1-sulfonamida • 12-etil-8-{2-[3-(trifluorometoxi)fenil]etil}-4-oxa-8,12- diazadispiro[2.1.5.3]tridecan-13-ona • (R)-4-etil-2-metil-9-fenetil-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan- 3-ona • 12-etil-8-(3-nitrofenetil)-4-oxa-8,12- diazadispiro[2.1.5.3]tridecan-13-ona • 12-etil-8-(3-metoxifenetil)-4-oxa-8,12- diazadispiro[2.1.5.3]tridecan-13-ona • (4-(2-(12-etil-13-oxo-4-oxa-8,12- diazadispiro[2.1.5.3]tridecan-8-il)etil)tiazol-2-il)carbamato de tert-butila • 4-(2-{12-etil-13-oxo-4-oxa-8,12- diazadispiro[2.1.5.3]tridecan-8-il}etil)benzoato de metila • 12-etil-8-[2-(piridin-4-il)etil]-4-oxa-8,12- diazadispiro[2.1.5.3]tridecan-13-ona • 12-etil-8-[2-(piridin-3-il)etil]-4-oxa-8,12- diazadispiro[2.1.5.3]tridecan-13-ona • 12-etil-8-(4-metoxifenetil)-4-oxa-8,12- diazadispiro[2.1.5.3]tridecan-13-ona • 12-etil-8-(2-metoxifenetil)-4-oxa-8,12- diazadispiro[2.1.5.3]tridecan-13-ona • 3-(2-{12-etil-13-oxo-4-oxa-8,12- diazadispiro[2.1.5.3]tridecan-8-il}etil)benzonitrila • 4-(2-{12-etil-13-oxo-4-oxa-8,12- diazadispiro[2.1.5.3]tridecan-8-il}etil)-N,N-dimetilbenzamida • 8-[2-fluorofenetil]-12-metil-4-oxa-8,12- diazadispiro[2.1.5.3]tridecan-13-ona • 8-[2-fluorofenetil]-12-isopropil-4-oxa-8,12- diazadispiro[2.1.5.3]tridecan-13-ona • (R)-2-isopropil-4-metil-9-fenetil-1-oxa-4,9- diazaspiro[5.5]undecan-3-ona • (R)-4-etil-9-(2-fluorofenetil)-2-metil-1-oxa-4,9- diazaspiro[5.5]undecan-3-ona • (R)-2-etil-4-metil-9-fenetil-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan- 3-ona • (R)-9-(3-fluorofenetil)-4-isopropil-2-metil-1-oxa-4,9- diazaspiro[5.5]undecan-3-ona • (R)-4-ciclopropil-9-(2-fluorofenetil)-2-metil-1-oxa-4,9- diazaspiro[5.5]undecan-3-ona • (R)-4-isopropil-2-metil-9-fenetil-1-oxa-4,9- diazaspiro[5.5]undecan-3-ona • (R)-9-(2-fluorofenetil)-2,4-dimetil-1-oxa-4,9- diazaspiro[5.5]undecan-3-ona • (R)-9-(3-fluorofenetil)-2,4-dimetil-1-oxa-4,9- diazaspiro[5.5]undecan-3-ona • (R)-9-(2-fluorofenetil)-4-isopropil-2-metil-1-oxa-4,9- diazaspiro[5.5]undecan-3-ona • (R)-4-ciclopropil-2-metil-9-fenetil-1-oxa-4,9- diazaspiro[5.5]undecan-3-ona • (R)-4-ciclopropil-9-(3-fluorofenetil)-2-metil-1-oxa-4,9- diazaspiro[5.5]undecan-3-ona • (R)-4-etil-9-(3-fluorofenetil)-2-metil-1-oxa-4,9- diazaspiro[5.5]undecan-3-ona • cloridrato de 8-(3-fluorofenetil)-12-isopropil-4-oxa-8,12- diazadispiro[2.1.5.3]tridecan-13-ona • (R)-2,4-dimetil-9-(3-(trifluorometil)fenetil)-1-oxa-4,9- diazaspiro[5.5]undecan-3-ona • (R)-2,4-dimetil-9-(2-(trifluorometoxi)fenetil)-1-oxa-4,9- diazaspiro[5.5]undecan-3-ona • (R)-9-(2-fluorofenetil)-2-isopropil-4-metil-1-oxa-4,9- diazaspiro[5.5]undecan-3-ona • (R)-9-(3-fluorofenetil)-2-isopropil-4-metil-1-oxa-4,9- diazaspiro[5.5]undecan-3-ona • (R)-2,4-dimetil-9-(2-(trifluorometil)fenetil)-1-oxa-4,9- diazaspiro[5.5]undecan-3-ona • (R)-9-(2,6-difluorofenetil)-4-isopropil-2-metil-1-oxa-4,9- diazaspiro[5.5]undecan-3-ona • (R)-9-(2,5-difluorofenetil)-4-isopropil-2-metil-1-oxa-4,9- diazaspiro[5.5]undecan-3-ona • (R)-9-(2,3-difluorofenetil)-4-isopropil-2-metil-1-oxa-4,9- diazaspiro[5.5]undecan-3-ona • (R)-2-etil-9-(2-fluorofenetil)-4-metil-1-oxa-4,9- diazaspiro[5.5]undecan-3-ona • (R)-2-etil-9-(3-fluorofenetil)-4-metil-1-oxa-4,9- diazaspiro[5.5]undecan-3-ona • 2,2,4-trimetil-9-fenetil-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3- ona • 12-metil-8-fenetil-4-oxa-8,12-diazadispiro[2.1.5.3]tridecan- 13-ona • 8-(3-aminofenetil)-12-etil-4-oxa-8,12- diazadispiro[2.1.5.3]tridecan-13-ona • N-[3-(2-{12-etil-13-oxo-4-oxa-8,12- diazadispiro[2.1.5.3]tridecan-8-il}etil)fenil]acetamida • [3-(2-{12-etil-13-oxo-4-oxa-8,12- diazadispiro[2.1.5.3]tridecan-8-il}etil)fenil]ureia • 4-(2-{12-etil-13-oxo-4-oxa-8,12- diazadispiro[2.1.5.3]tridecan-8-il}etil)-N-metilbenzamida • 12-etil-8-(2-hidroxifenetil)-4-oxa-8,12- diazadispiro[2.1.5.3]tridecan-13-ona • 12-etil-8-(3-hidroxifenetil)-4-oxa-8,12- diazadispiro[2.1.5.3]tridecan-13-ona • cloridrato de 12-etil-8-(4-hidroxifenetil)-4-oxa-8,12- diazadispiro[2.1.5.3]tridecan-13-ona • 8-[2-(2-aminotiazol-4-il)etil]-12-etil-4-oxa-8,12- diazadispiro[2.1.5.3]tridecan-13-ona • 2,2-dietil-4-metil-9-fenetil-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan- 3-ona • 4-ciclopropil-9-(2-fluorofenetil)-2,2-dimetil-1-oxa-4,9- diazaspiro[5.5]undecan-3-ona • 8-(2,5-difluorofenetil)-12-isopropil-4-oxa-8,12- diazadispiro[2.1.5.3]tridecan-13-ona • 8-(2,3-difluorofenetil)-12-isopropil-4-oxa-8,12- diazadispiro[2.1.5.3]tridecan-13-ona • 10-(2-fluorofenetil)-14-metil-6-oxa-10,14- diazadispiro[4.1.5.3]pentadecan-15-ona • 10-(3-fluorofenetil)-14-metil-6-oxa-10,14- diazadispiro[4.1.5.3]pentadecan-15-ona • (R)-9-(2,5-difluorofenetil)-4-etil-2-metil-1-oxa-4,9- diazaspiro[5.5]undecan-3-ona • 8-(2,5-difluorofenetil)-12-etil-4-oxa-8,12- diazadispiro[2.1.5.3]tridecan-13-ona • 12-etil-8-(3-fluorofenetil)-4-oxa-8,12- diazadispiro[2.1.5.3]tridecan-13-ona • 12-etil-8-(2-fluorofenetil)-4-oxa-8,12- diazadispiro[2.1.5.3]tridecan-13-ona • (R)-9-(2,3-difluorofenetil)-2,4-dimetil-1-oxa-4,9- diazaspiro[5.5]undecan-3-ona • (R)-2,4-dietil-9-(2-fluorofenetil)-1-oxa-4,9- diazaspiro[5.5]undecan-3-ona • (R)-2,4-dietil-9-(3-fluorofenetil)-1-oxa-4,9- diazaspiro[5.5]undecan-3-ona • (R)-2-etil-9-(3-fluorofenetil)-4-isopropil-1-oxa-4,9- diazaspiro[5.5]undecan-3-ona • 4-etil-9-(3-fluorofenetil)-2,2-dimetil-1-oxa-4,9- diazaspiro[5.5]undecan-3-ona • 4-etil-9-(2-fluorofenetil)-2,2-dimetil-1-oxa-4,9- diazaspiro[5.5]undecan-3-ona • (R)-2-etil-9-(2-fluorofenetil)-4-isopropil-1-oxa-4,9- diazaspiro[5.5]undecan-3-ona • (R)-9-(2,5-difluorofenetil)-2,4-dimetil-1-oxa-4,9- diazaspiro[5.5]undecan-3-ona • 9-(3-fluorofenetil)-4-isopropil-2,2-dimetil-1-oxa-4,9- diazaspiro[5.5]undecan-3-ona • 9-(2-fluorofenetil)-4-isopropil-2,2-dimetil-1-oxa-4,9- diazaspiro[5.5]undecan-3-ona • 9-(2,3-difluorofenetil)-4-isopropil-2,2-dimetil-1-oxa-4,9- diazaspiro[5.5]undecan-3-ona • 4-ciclopropil-9-(2,3-difluorofenetil)-2,2-dimetil-1-oxa-4,9- diazaspiro[5.5]undecan-3-ona • 4-ciclopropil-9-(2,5-difluorofenetil)-2,2-dimetil-1-oxa-4,9- diazaspiro[5.5]undecan-3-ona • (R)-9-(2,3-difluorofenetil)-4-etil-2-metil-1-oxa-4,9- diazaspiro[5.5]undecan-3-ona • 9-(2,5-difluorofenetil)-4-etil-2,2-dimetil-1-oxa-4,9- diazaspiro[5.5]undecan-3-ona • 9-(2,3-difluorofenetil)-4-etil-2,2-dimetil-1-oxa-4,9- diazaspiro[5.5]undecan-3-ona • 9-(2,5-difluorofenetil)-4-isopropil-2,2-dimetil-1-oxa-4,9- diazaspiro[5.5]undecan-3-ona • (R)-4-ciclopropil-9-(2,3-difluorofenetil)-2-metil-1-oxa-4,9- diazaspiro[5.5]undecan-3-ona • (R)-4-ciclopropil-9-(2,5-difluorofenetil)-2-metil-1-oxa-4,9- diazaspiro[5.5]undecan-3-ona • (R)-4-metil-9-fenetil-2-(prop-2-in-1-il)-1-oxa-4,9- diazaspiro[5.5]undecan-3-ona • (R)-2-(2-hidroxietil)-4-metil-9-fenetil-1-oxa-4,9- diazaspiro[5.5]undecan-3-ona, ou • (R)-2-benzil-4-metil-9-fenetil-1-oxa-4,9- diazaspiro[5.5]undecan-3-ona, ou um sal correspondente do mesmo.
9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de ser para uso como medicamento.
10. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de ser para uso como medicamento para o tratamento de dor, especialmente dor moderada a grave, dor visceral, dor crônica, dor provocada por câncer, enxaqueca, dor inflamatória, dor aguda ou dor neuropática, alodinia ou hiperalgesia.
11. Processo para a preparação de um composto de formula geral (I)
Figure img0090
em que R1, R2, R3 e R3’ são como definidos nas reivindicações precedentes; caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de (a) reagir um composto de fórmula V
Figure img0091
com um composto de fórmula VI
Figure img0092
em que W e LG são grupos de saída, R3 e R3’ são como definidos nas reivindicações precedentes; para se obter um composto de fórmula VII
Figure img0093
(b) executar uma ciclização do composto resultante em um solvente adequado, na presença de uma base forte e a uma temperatura compreendida entre -78°C e a temperatura de refluxo.
12. Processo para a preparação de um composto de fórmula geral (I’)
Figure img0094
em que q é 1, 2, 3 ou 4 e R1 e R2 são como definidos nas reivindicações precedentes; caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de (a) reagir um composto de fórmula V
Figure img0095
com um composto de fórmula XX
Figure img0096
em que W e LG são grupos de saída, q é como definido nas reivindicações precedentes; para se obter um composto de fórmula XXI
Figure img0097
em que W e LG são grupos de saída, q é como definido nas reivindicações precedentes; (b) executar uma ciclização do composto resultante em um solvente adequado, na presença de uma base forte e a uma temperatura compreendida entre -78°C e a temperatura de refluxo, conduzindo a um composto de fórmula XXII,
Figure img0098
(c) e tratar com uma base forte tal como di-isopropilamida de lítio ou tert-butóxido de potássio, em um solvente aprótico tal como tetraidrofurano, a uma temperatura apropriada, resfriando de preferência.
13. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 8, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um transportador, adjuvante ou veículo farmaceuticamente aceitável.
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