BRPI0616630B1 - Compostos de pirazol substituídos - Google Patents

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BRPI0616630B1
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BR
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methyl
ring
nmr
aurora
disease
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Application number
BRPI0616630-0A
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Xiao-Yi Xiao
Dinish V. Patel
Mark R. Bray
Gregory E. Agoston
Anthony M. Treston
John S. Ward
Original Assignee
Miikana Therapeutics, Inc
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Publication date
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Publication of BRPI0616630B1 publication Critical patent/BRPI0616630B1/pt
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Abstract

compostos de pirazol substituídos. são revelados inibidores de proteína quinase, composições compreendendo tais inibidores e métodos de uso dos mesmos. mais particularmente, são revelados inibidores de proteína quinase aurora a (aurora-2). também são revelados métodos de tratamento de doenças associadas à proteínas quinases, especialmente doenças associadas à aurora-2, tal como câncer.

Description

REFERÊNCIA REMISSIVA A PEDIDOS RELACIONADOS
O presente pedido reivindica o benefício do Pediido Provisório U.S. No. 60/722.217, depositado em 30 de Setembro de 2005 e Pedido Provisório U.S. No. 60/732.340, depositado em 31 de Outubro de 2005 e Pedido Provisório U.S. No. 60/733.868, depositado em 4 de Novembro de 2005, todos os quais são incorporados aqui por referência em sua totalidade.
CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção é dirigida aos inibidores de proteína quinase, composições compreendendo tais inibidores e métodos de uso dos mesmos. Mais particularmente, a invenção se refere aos inibidores de proteína quinase Aurora A (Aurora-2). A invenção também se refere às composições farmacêuticas, bem como a métodos de tratamento de doenças associadas à proteína quinase, especialmente doenças associadas à Aurora A, tal como câncer.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
A descoberta de novos agentes terapêuticos foi grandemente auxiliada em anos recentes através da melhor compreensão da estrutura de enzimas e outras biomoléculas associadas às doenças alvos. Uma classe importante de enzimas que foi o assunto de estudo extensivo é as proteínas quinase.
As proteínas quinases mediam a transdução de sinal intracelular realizando uma transferência de fosforila de um trifosfato de nucleosídeo para um aceitador de proteína que está envolvido em uma via de sinalização. Há uma série de quinases e vias através das quais o estímulo extracelular e outros fazem com que uma variedade de respostas celulares ocorra dentro da célula. Exemplos de tal estímulo incluem sinais de estresse ambiental e químico (por exemplo, choque osmótico, choque térmico, radiação ultravioleta, endotoxina bacteriana, H2O2) , citocinas (por exemplo, interleucina-1 (IL-I) e fator alfa de necrose tumoral (TNF-alfa)) e fatores de crescimento (por exemplo, fator de estimulação de colônia de granulócito-macrófago (GM-CSF) e fator de crescimento de fibroblasto (FGF). Um estímulo extracelular pode afetar uma ou mais respostas celulares relacionadas ao crescimento celular, migração, diferenciação, secreção de hormônios, ativação de fatores de transcrição, contração muscular, metabolismo de glicose, controle de síntese de proteína e regulação do ciclo celular.
Muitas doenças estão associadas a respostas celulares anormais provocadas por eventos mediados por proteína quinase. Essas doenças incluem doenças autoimunes, doenças inflamatórias, doenças neurológicas e neurodegenerativas, câncer, doenças cardiovasculares, alergias e asma, mal de Alzheimer ou doenças relacionadas a hormônios. Conseqüentemente, tem havido um esforço substancial em química medicinal para encontrar inibidores de proteína quinase que sejam eficazes como agentes terapêuticos.
Em seres humanos, existem três Aurora quinases altamente relacionadas que são todas proteína quinases de serina/treonina (veja Andrews, P. D. et al. , Curr. Opin. Cell. Biol. 2003, 15, 672-683; Carmena, M. , Earnshaw, W. C., Nat. Rev. Mol. Cell. Biol. 2003, 4, 842-854; Brown, J. R. et al., BMC Evol. Biol. 2 004, 4, 39, Andrews, P. E., Oncogene 2005, 24, 5005-5015). Apesar da relação de seqüência de Aurora A, B e C, a localização e função desças quinases são completamente distintas. Como um resultado,j a I superexpressão ou ativação de cada uma dessas quinases póde estar associada a estados de doenças diferentes, incluir.do doenças proliferativas, tal como câncer.
Os elementos da família demonstram localização subcelular distinta durante mitose e são degradados através do proteossoma após sair de mitose (Graham et al. (2002) \j. i Biol. Chem. 277: 42419-22) . As quinases são freqüentemerite encontradas em complexo com outras proteínas, incluiJdo estruturas citoesqueléticas. As Aurora quinases compartilham um domínio catalítico C-terminal conservado, com maior variação sendo observada no N-terminal. A Aurora A (Aurora-2) é única quanto à presença de dois resíduos de lisina no domínio de ligação de nucleotídeo da quinase (Warner et al. (2003) Molecular Cancer Therapeutics 2:589- 95) .
Níveis máximos do polipeptídeo de Aurora A e atividade máxima de Aurora A são observados na transição G2/M que leva à pró-fase mitótica, com o polipeptídeo se localizando no fuso do pólo mitótico (Graham et al. (2002) J. Biol. Chem. 277:42419-22; Sakai et al. (2002) J. Biol. Chem. 277:48714-23). A Aurora A parece regular a duplicação de cromossomo, com expressão anormal estando associada à aneuploidia e um fenótipo clínico agressivo, particularmente em tumores sólidos. Tais observações e dados experimentais adicionais sugerem que a Aurora A rompe a cascata de sinalização que regula a segregação de cromossomo (Sen et al. (2002) J. Nat. Cancer. Inst. 94:1320-29).
A Aurora A também parece funcionar em meiose, provavelmente na separação de cromossomos homólogos e na rotação do eixo. A injeção de anticorpos contra Aurora A em oócitos de Xenopus previne primeiro a extrusão polar do corpo e causa interrupção de meiose I (Castro et al. (2003) J. Biol. Chem. 2236-41). A proteína de Xenopus semelhante à cinesina, Eg5, é conhecida por ser um substrato para Aurora-2 (Castro et al. (2003) J. Biol. Chem. 2236-41).
Além disso, estudos in vitro mostram que a Aurora A é incorporada em cromatina e fosforila histona H3 e possivelmente histona H2B (Scrittori et al. (2001) J. Bió.l. Chem. 276: 30002-10). Fosforilação de H3, por exemplo, em serina-10, durante montagem de cromossomo, parece ser um evento conservado na divisão celular eucariótica. A inibição de fosforilação de H3 leva à condensação de cromossomo, segregação anormal e a perda de cromossomos durante mitose e meiose (Scrittori et al. (2001) J Biòl. Chem. 276:30002-10).
Conseqüentemente, o modelo que emerge para fosforilação de histona é análogo àquele da acetilação de histona, em que atividades enzimáticas parcialmerite redundantes estão associadas a modificações de histona, mas diferentes enzimas podem funcionar em diferentes■contextos celulares. Por exemplo, algumas enzimas podem modificar as histonas em geral, enquanto que outras enzimas modificam as histonas em um modo objetivado, isto é, de uma maneira seqüência- ou domínio-específica no contexto de cromatina montada (veja, por exemplo, Scrittori et al. (2001) J. Biol. Chem. 276: 30002-10) . De acordo com esse modelo, j a Aurora A parece ser uma quinase responsável pela modificação objetivada de histona no contexto de cromatina montada ou montagem de cromatina. j
Outros elementos da família de Aurora quinases também estão associados à mitose e meiose. A Aurora B, como a Aurora A, está envolvida em eventos de fosforilação 'de proteína distintos que regulam o ciclo celular. Diferente da Aurora A, a Aurora B está localizada na cromatina j interna-centromérica da pró-fase até a transição metafas-e- anafase, se re-localiza para os microtúbulos na zona mediana do fuso durante a telofase e é subseqüentemente encontrada no corpo mediano durante toda a citocinese (veja Andrews, P. D., Oncogene 2005, 24, 5005-5015, loc. cit) . A função da Aurora B é assegurar a segregação exata ;de cromossomo e citocinese apropriada. A Aurora B parece Le associar a uma survivina, um polipeptídeo que se associa com o centrômero interno e sofre um grau significativo de estiramento durante mitose. A survivina parece estiar envolvida na inibição de apoptose, bem como controle do ciclo celular. De modo interessante, a Aurora B e survivina i são deslocalizadas durante a endomitose de megacariócitos, um processo através do qual anafase e citocinese tardias são omitidas, levando à poliplodia de megacariócito (Zhang et al. (2004) Blood 103:37-26). Inibidores dessa função em uma doença proliferativa, tal como câncer, levariam â estase e morte celular, tornando tais inibidores úteis na quimioterapia de câncer.
A Aurora C (Aurora-3) é o elemento conhecido menos estudado da família. A Aurora C se localiza nos centrossomas da anafase até a telofase (ou mesmo citocinese) e é altamente expressa nos testículos (Brown et al. (2004) BMC Evolutionary Biology 4:39) .
Conforme notado acima, Aurora quinases são superexpressas em determinados tipos de cânceres, incluindo cânceres de cólon, mama e outros tumores sólidos. Os genes que codificam as quinases Aurora B e A tendem a ser amplificados em determinados tipos de cânceres, enquanto que o gene que codifica a Aurora quinase C reside em una região do cromossomo que está sujeita à reestruturação e deleção. A Aurora A foi associada a uma variedade de malignidades, incluindo câncer primário de cólon, cólon- retal, mama, estômago, ovário, próstata e cervical, neuroblastoma e outros cânceres de tumor sólido (Warner et al. (2003) Molecular Cancer Therapeutics 2: 589-95).
Inibidores de Aurora A têm sido descritos. Por exemplo, Harrington et al. ((2004) Nat. Med. 10: 262-67) descreveram VX-680, um inibidor de uma pequena-molécula que bloqueia a progressão de ciclo celular e induz à apoptose em determinados tipos de tumores em modelos de xenoenxerto in vivo. Um inibidor de Aurora quinase A de pirazola é também descrito na Patente U.S. No. 6.653.301 (Bebbington et al., emitida em 25 de Novembro de 2003) .
Hauf et al. ((2003) J. Cell. Biol. 161: 281-294) identificaram a indolinona (Hesperadina) como um inibic.or de Aurora B, o qual faz com que as células entrem em anafase com cromossomos mono-orientados, tendo cinetócoros irmãos presos a um único pólo do fuso (uma condição conhecida como fixação sintélica).
Ditchfield et al. ((2003) J. Cell. Biol. 161: 267-280) descreveram ZM447439 ((4-(4-(N-benzoilamino)anilino)- 6- metóxi-7-(3-(1-morfolino)propóxi)quinazolina), um inibidor de Aurora quinase o qual interfere com o alinhamento, segregação e citocinese de cromossomo.
Conseqüentemente, inibidores de quinase, particularmente inibidores de Aurora quinases, são de interesse particular no tratamento de determinados distúrbios, incluindo câncer. Compostos exibindo tal inibição são de valor particular.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
A presente invenção fornece compostos ou derivados
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farmaceuticamente aceitáveis ou pró-fármacos dos mesmos, composições e métodos para o tratamento de doenças mediadas por quinases. Tais doenças incluem cânceres primários, secundários e metastáticos, tais como melanoma, linfoma, leucemia, cólon, cólon-retal, mama, pulmão, rim, pancreático, renal, estômago CNS, ovário, próstLta, cervical e neuroblastoma.
Esses compostos têm a fórmula geral I: Fórmula I ou um derivado farmaceuticamente aceitável ou pró- fármaco do mesmo, em que: j
Rx e Ry são independentemente selecionados do grupo consistindo de -T-R3 e -L-Z-R3;
Q' é selecionado do grupo consistindo de -CR6 = CR6 - e, em que o referido -CR6" =CR6" ligação dupla cis ou trans ou uma mistura dos mesmos;
R1 é -T-(Anel D); o Anel D é um anel monocíclico de 5-7 elementos ou anel bicíclico de 8-10 elementos selecionado do grupo consistindo de arila, heteroarila, heterociclila e carbociclila, o referido anel de heteroarila ou heterociclila tendo 1-4 heteroátomos no anel selecionados do grupo consistindo de nitrogênio, oxigênio e enxofre, em que cada carbono substituível no anel do Anel D é independentemente substituído por oxo, -T-R5 ou -V-Z-R5 e substituível no anel do Anel D é independentemente substituído por -R4;
T é uma ligação de valência ou - (C (R61 ) 2)-A-;
A é uma ligação de valência ou uma cadeia Cx-C3 alquilideno em que uma unidade de metileno da referida cadeia Ci-3 alquilideno é opcionalmente substituída por -o- , -S-, -N(R4)-, -CO-, - CONH-, -NHCO-, -SO2 -, -SO2NH-, - NHSO2 -, -CO2 -, -OC(O)-Z -OC(O)NH- ou -NHCO2~;
Z é uma cadeia Ci-4 alquilideno;
L é selecionado do grupo consistindo de -O-, -S-, -SO- , -SO2-, -N(RS)SO2 -, -SO2N(RS)-, -N(RS)-Z -CO-, -CO2-. -N(Re)C0-, -N(RS)C(O) 0-, -N (R6 ) CON (Rs ) -, -N (Rs ) SO2N (R6 ) - , N(Rε)N(R6)-, -C(O)N(RS)-, -OC(O)N(Rs) -, -C(RS)2O-, -C(R6)2-,-C(R6)2SO-, -C(RS)2SO2-, -C(R6)2SO2N(RS) -, -C(Rε)2N(Rε) -, -C(R6)2N(R6)C(O) -, -C(RS) 2N(R6)C(O)O-, -C (Re) =NN(Rε) - ,C(RS)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(RS) -, -C(Rε)2N(Rε)SO2N(Rε) - e -C(RS) 2N(R5) CON(RS) - ;
R2 e R2' são independentemente selecionados do grupo consistindo de -R e -T-W-R6 ou R2 e R2', tomados juntos com seus átomos intervenientes, formam um anel fundido, insaturado ou parcialmente insaturado de 5-8 elementos, consistindo de nitrogênio, oxigênio e enxofre, em que cada carbono substituível no anel do referido anel fundido formado por R2 e R2' é independentemente substituído por halo, oxo, -CN, -N02, R7 OU -V-RS e cada nitrogênio 5 substituível no anel do referido anel formado por R2 e R2' é independentemente substituído por -R4,-
R3 é selecionado do grupo consistindo de -R, -halo, - OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -COCH2COR, -NOZ, -CN, -S(O)J, -S(0)2 R, -SR, -N(R4)2, - CON(R7)2, -SO2N(R7)2, -OC(=O)R, - 10 N(R7)COR, -N(R7) C02 (Ci -6 alifático) , -N (R4 ) N (R4) 2 , -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N (R7) CON (R7) 2 , -N(R7) S02 N(R7)2, -N(R4)SO2R e -0C(=0)N(R)2; cada R é independentemente hidrogênio ou um grupo opcionalmente substituído selecionado do grupo consistindo 15 de Cx-6 alifático, Cs.i0 arila, um anel heteroarila tendo 5- 10 átomos no anel e um anel heterociclila tendo 5-10 átomos no anel; cada R4 é independentemente selecionado do grupo consistindo de -R7, -COR7, -C02(Ci_6 alifático opcionalmente 20 substituído), -CON(R7)2 e -SO2R7; cada R5 é independentemente selecionado do grupo consistindo de -R, halo, - OR, -C(=0)R, -CO2R, -COCOR, N02, -CN, -S(O)R, -S02 R, -SR, -N(R4)2, - C0N(R4)2, SO2N(R4)2, -0C( = 0)R5 -N(R4)COR5 -N(R4)CO2 (CX-6 alifático opcionalmente substituído), -N (R4) N (R4) 2, -C=NN(R4)2, -C-N- OR, -N (R4) CON (R4 ) 2 , -N(R4)SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R e OC (=0) N (R4) 2 ;
V é selecionado do grupo consistindo de -O-, -S-, - SO- , -SO2-, - N(R6)SO2-, -SO2N(RS)-, -N(R6)-, -CO-, -C02-, -N(R6)CO-, -N(R6)C(O) 0-, - N(R6) CON(R6) - , -N (Rs) SO2N (R6) - , - N(R6)N(R6)-, -C(O)N(R6)-, -OC(O)N(R6)-, - C(R6) 20-, C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(RS)-, C(R6)2N(RS)- , -C (R6) 2N (Rs) C (O) - , -C(R6)2N(R6)C(O)O-, C (R6) =NN(R6) - , -C(R6)=N-O-, - C (R6) 2N(RS)N(R6) - , C(R6)2N(R6)SO2N(Rs) - e -C(R6)2N(R6)CON(R6) -;
W é selecionado do grupo consistindo de -C(R6)2O-, C(R6)2S-, -C(RS)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, C(R6)2N(R6)-, -CO-, -co2-, - C(R6)OC(O)-, -C(RS)OC(O)N(R(>)-, -C(R6)2N(RS) CO-, -C(R6)2N(RS)C(O)O-, - C(RS) =NN(R6) -,C(R6)=N-O-, -C(RS)2N(R6)N(RS) -, -C(R6)2N(R6) SO2N(RS) -, C(R6)2N(R6)CON(R6) - e -CON(R6)-; cada R6 é independentemente selecionado do grupo consistindo de hidrogênio e um grupo C^ alifático opcionalmente substituído ou dois grupos R6 no mesmo átomo de nitrogênio podem ser tomados junto com o átomo de nitrogênio para formar um anel de heterociclila ou heteroarila de 3-6 elementos; cada R6' é independentemente selecionado do grupo consistindo de hidrogênio e um grupo Ci.4 alifático ou dois R6' no mesmo átomo de carbono são tomados juntos j)ara formar um anel carbocíclico de 3-8 elementos; cada R6" é independentemente selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, um grupo Ci-4 alifático, halogênio, arila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída ou dois R6” nos átomos de carlono adjacentes são tomados juntos para formar um ane1 carbocíclico e cada de 5-7 elementos;
R7 é independentemente selecionado do grupo consistindo de hidrogênio e um grupo Ci-6 alifático opcionalmente substituído ou dois R7 no mesmo nitrogênio são tomados juntos com o nitrogênio para formar um anel de heterociclila ou heteroarila de 5-8 elementos.
DESCRIÇÃO DETALHADA
Conforme usado aqui, as definições a seguir serão aplicadas, a menos que de outro modo indicado. A frase "opcionalmente substituído" é usada permutavelmente coin a frase "substituído ou não substituído" ou com o termo (não) substituído". A menos que de outro modo indicado, um grupo opcionalmente substituído pode ter um substituinte em cada posição substituível do grupo e cada substituição é i independente da outra.
O termo "acetamida" se refere ao grupo -NHC(=O)CH3.
O termo "alifático", conforme usado aqui, significa C1-C12 hidrocarbonetos de cadeia reta, ramificada ou cíclica I os quais são completamente saturados ou os quais contêm uma ou mais unidades de insaturação, mas os quais não são aromáticos. Por exemplo, grupos alifáticos adequados incluem grupos alquila, alquenila, alquinila substituídos ou não substituídos de cadeia reta, ramificada ou cíclica e híbridos dos mesmos, tais como (cicloalquil)alquila, (cicloalquenil)alquila ou (cicloalquil)alquenila. Os termos "alquila", "alcóxi", "hidróxialquila", "alcóxialquila" e "alcóxicarbonila", usados sozinhos ou como partes de uma porção maior, incluem as cadeias retas e ramificadas contendo um a vinte átomos de carbono. Os termos "alquenila" e "alquinila", usados sozinhos ou como partes 15 de uma porção maior, devem incluir as cadeias retas e ramificadas contendo dois a vinte átomos de carbono. O termo "cicloalquila", usado sozinho ou como parte de uma porção maior, deve incluir C3-C12 hidrocarbonetos cíclicos os quais são completamente saturados ou os quais contêm uma ou mais unidades de insaturação, mas os quais não são aromáticos.
O termo "amino" se refere a um grupo NH2.
O termo "alquilamino" se refere a um grupo amino em que um dos átomos de hidrogênio é substituído por um grupo alquila.
O termo "dialquilamino" se refere a um grupo amino em que os átomos de hidrogênio são substituídos por grupos alquila, em que o grupo alquila pode ser o mesmo ou diferente.
Os termos "haloalquila", "haloalquenila" e "haloalcóxi" significam alquila, alquenila ou alcóxi, conforme possa ser o caso, substituídos por um ou riais átomos de halogênio.
O termo "halogênio" significa F, Cl, Br ou I.
O termo "heteroátomo" significa nitrogênio, oxigênio ou enxofre e inclui qualquer forma oxidada de nitrogênio e enxofre e a forma quaternária de qualquer nitrogênio básico. Também, o termo "nitrogênio" inclui um nitrogênio substituível de um anel heterocíclico. Como um exemplo, em um anel saturado ou parcialmente insaturado tendo 0-3 heteroátomos selecionados de oxigênio, enxofre ou nitrogênio, o nitrogênio pode ser N (como em 3,4-dihidro- 2H-pirrolila), NH (como em pirrolidinila) ou NR+ (como em N- pirrolidinila substituída).
Os termos "carbociclo", "carbociclila", "carbociclo" ou "carbocíclico", conforme usado aqui, significam um sistema de anel alifático tendo três a quarenta elementos. Os termos "carbociclo", "carbociclila", "carbociclo" ou "carbocíclico" se saturado ou parcialmente insaturado também se referem a anéis que são opcionalmente substituídos. Os termos "carbociclo", "carbociclila", "carbociclo" ou "carbocíclico" também incluem anéis alifáticos que são fundidos a um ou mais anéis aromáticos ou não aromáticos, tal como em uma decahidronaf tila ou tetrahidronaftila, onde o radical ou ponto de fixação está no anel alifático.
O termo "arila" usado sozinho ou como parte de uma porção maior, como em "aralquila", "aralcóxi" ou "arilóxialquila", se refere a grupos de anel aromático tendo seis a quarenta elementos, tais como fenila, benzi la, fenetila, 1-naftila, 2-naftila, 1- antracila e 2-antracila. O termo "arila" também se refere a anéis que são opcionalmente substituídos. 0 termo "arila" pode ser usado permutavelmente com o termo "anel arila". "Arila" taJbém inclui sistemas de anéis aromáticos fundidos policíclicos nos quais um anel aromático é fundido a um ou mais anéis. Exemplos incluem 1-naftila, 2- naftila, 1-antracila e 2- antracila. Também incluído no escopo do termo "arila", conforme é usado aqui, está um grupo no qual um anel aromático é fundido a um ou mais anéis não-aromáticos, tais como em uma mdanila, fenantndinila ou tetrahidronaftila, onde o radical ou ponto de fixação é no anel aromático.
O termo "heterociclo" , "heterociclila" ou "heterocíclico", conforme usado aqui, inclui sistemas de anéis não-aromáticos tendo quatro a quarenta elementos, de preferência cinco a dez, nos quais um ou mais carbonos no anel, de preferência um a quatro, são cada um substituídos por um heteroátomo. Exemplos de anéis heterocíclicos incluem 3-lH-benzimidazol-2-ona, (1-substituída)-2-oxo- benzimidazol-3-ila, 2-tetrahidro-furanila, 3- tetrahidrofuranila, 2-tetrahidropiranila, 3- tetrahidropiranila, 4-tetra-hidropiranila, [1,3]- dioxalanila, [1,3]-ditiolanila, [1,3]-dioxanila, 2-tetra- hidro-tiofenila, 3-tetrahidrotiofenila, 2-morfolinila, 3- morfolinila, 4-morfolinila, 2-tiomorfolinila, 3- tiomorfolinila, 4-tiomorfolinila, 1-pirrolidinila, 2- pirrolidinila, 3-pirrolidinila, 1-piperazinila, 2- piperazinila, 1-piperidinila, 2- piperidinila, 3- piperidinila, 4-piperidinila, 4-tiazolidinila, diazolonila, N- diazolonila substituída, 1-ftalimidinila, benzoxanila, benzopirrolidinila, benzopiperidinila, benzoxolanila, benzotiolanila e benzotianila. Também incluído no escopo do termo "heterociclilo" ou "heterocíclico", conforme usado aqui, é um grupo no qual um anel contendo heteroátomo não- aromático é fundido a um ou mais anéis aromáticos ou não- aromáticos, tais como em uma indolinila, cromanila, fenantridinila ou tetrahidroquinolinila, onde o radical ou ponto de fixação é no anel contendo heteroátomo r.ão- aromático. O termo "heterociclo", "heterociclila" ou "heterocíclico" saturado ou parcialmente insaturado também se refere a anéis que são opcionalmente substituídos.
O termo "heteroarila", usado sozinho ou como parte de uma porção maior, como em "heteroaralquila" ou "heteroarilalcóxi", se refere a grupos de anel heteroaromático tendo cinco a quarenta elementos. Exemplos de anéis heteroarila incluem 2-furanila, 3-furanila, 3- furazanila, N-imidazolila, 2-imidazolila, 4-imidazolila, 5- imidazolila, 3- isoxazolila, 4-isoxazolila, 5-isoxazolila, 2-oxadiazolila, 5-oxadiazolila, 2-oxazolila, 4-oxazolila, 5-oxazolila, 1-pirrolila, 2-pirrolila, 3-pirrolila, 1- pirazolila, 2-pirazolila, 3-pirazolila, 2-piridila, 3- piridila, 4-piridila, 2-pirimidila, 4-pirimidila, 5- pirimidila, 3-piridazinila, 2-tiazolila, 4-tiazolila, 5- tiazolila, 5-tetrazolila, 2- triazolila, 5-triazolila, 2- tienila, 3-tienila, carbazolila, benzimidazolila, benzotienila, benzofuranila, indolila, quinolinila, benzotriazolila, benzotiazolila, benzooxazolila, benzimidazolila, isoquinolinila, indazolila, isoindolila, acridinila e benzoisoxazolila. Também incluído no escopo do termo "heteroarila", conforme usado aqui, é um grupo no qual um anel heteroatômico é fundido a um ou mais anéis aromáticos ou não aromáticos onde o radical ou ponto de fixação é no anel heteroaromático. Exemplos incluem tetrahidroquinolinila, tetrahidroisoquinolinila e pirido [3,4-d]pirimidinila. O termo "heteroarila" também se refere a anéis que são opcionalmente substituídos. O termo "heteroarila" pode ser usado permutavelmente com o termo "anel heteroarila" ou o termo "heteroaromático".
Um grupo arila (incluindo aralquila, aralcôxi, arilóxialquila e semelhantes) ou heteroarila (incluindo heteroaralquila e heteroarilalcóxi e semelhantes) pode conter um ou mais substituintes. Exemplos de substituintes adequados em qualquer átomo de carbono insaturado de um grupo arila, heteroarila, aralquila ou heteroaralquila incluem um halogênio, -R°, -OR°, -SR°, 1,2-metileno-dióxi, 1,2-etilenodióxi, OH protegido (tal como acilóxi), fenila (Ph), Ph substituída, -O(Ph), - O(Ph) substituída, CH2(Ph), -CH2(Ph) substituída, -CH2CH2(Ph), -CH2CH2(Ph) substituída, - N02, -CN, -N(R°)2, -NR°C(O)R°, -NR°C (O) N (R°) 2, -NR°CO2R°, - NR°NR°C(O)R°, -NR°NR°C (O) N (R°) 2, -NR°NR°C2R° , - C(O)C(O)R°, -C (O) CH2C (O) R°, -CO2R°, -C(O)R°, -C(O)N(R°)2, - OC(O)N(R°)2, -S(O)2R°, - SO2N(R°)2, -S(O)R°, -NROS02N (R°) 2, - NR°SO2R°, -C(=S)N(R°)2, -C(=NH) -N(R°)2 , - (CH2) yNHC (O) R° e - (CH2) yNHC (O) CH (V-R° ) (R°); em que cada R° é independentemente selecionado de hidrogênio, um grupo alifático substituído I ou grupo não substituído, um anel heteroarila pu i I heterocíclico não substituído, fenila (Ph), Ph substituída, -O(Ph)5 -O(Ph) substituída, -CH2 (Ph) ou -CH2(Fh) substituída; yé 0-6; eVéum grupo de ligação. Exemplos de substituintes no grupo alifático ou no anel fenila de R° incluem amino, alquilamino, dialquilamino, aminocarbonila, halogênio, alquila, alquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila, alquilaminocarbonilóxi, ! dialquilaminocarbonilóxi, alcóxi, nitro, ciano, carbóxi, alcóxicarbonila, alquilcarbonila, hidróxi, haloalcóxi e haloalquila.
Um grupo alifático ou um anel heterocíclico não- aromático ou uma arila ou heteroarila fundida pode conter um ou mais substituintes. Exemplos de substituintes adequados em qualquer carbono saturado de um grt.po alifático ou de um anel heterocíclico não-aromático ou um anel arila ou heteroarila fundido incluem aqueles listados acima para o carbono insaturado de um grupo arila ou heteroarila e os a seguir: =0, =S, =NNHR*, =NN(R*)2, =N-, =NNHC(O)R*, =NNHCO2(alquila), =NNHSO2 (alquila) ou =NR*, onde cada R* é independentemente selecionado de hidrogênio, um grupo alifático não substituído ou um grupo alifático substituído. Exemplos de substituintes no grupo alifático incluem amino, alquilamino, dialquilamino, aminocarbonila, halogênio, alquila, alquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila, alquilaminocarbonilóxi, dialquilaminocarbonilóxi, alcóxi, nitro, ciano, carbóxi, alcóxicarbonila, alquilcarbonila, hidróxi, haloalcóxi e haloalquila.
Substituintes adequados no nitrogênio de um anel heterocíclico não-aromático incluem -R+, -N(R+)2, -C(O)R+, - CO2R+, -C(O)C(O)R+, -C(O)CH2C(O)R+, - SO2R+, -SO2N(R+)2, - C(=S)N(R+)2, -C(=NH) -N(R+) 2 e -NR+SO2R+; em que cada R+ é independentemente selecionado de hidrogênio, um grupo alifático, um grupo alifático substituído, fenila (Ph), Ph substituída, -O(Ph), -O(Ph) substituída, -CH2(Ph), -CH2 (Ph) substituída ou um anel heteroarila ou heterocíclico não substituído. Exemplos de substituintes no grupo alifático ou no anel fenila incluem amino, alquilamino, dialquilamino, aminocarbonila, halogênio, alquila, alquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila, alquilaminocarbonilóxi, dialquilaminocarbonilóxi, alcóxi, nitro, ciano, carbóxi, alcóxicarbonila, alquilcarbonila, hidróxi, haloalcóxi e haloalquila.
O termo "grupo de ligação" ou "ligação" significa uma porção orgânica que conecta duas partes de um composto. Ligantes são, tipicamente, compreendidos de um átomo tal como oxigênio ou enxofre, uma unidade tal como -NH-, -CH2-, -C(O)-, -C(O)NH- ou uma cadeia de átomos, tal como t.ma cadeia de alquilideno. A massa molecular de um ligante está, tipicamente, na faixa de cerca de 14 a 200, de preferência na faixa de 14 a 96, com um comprimento de até cerca de seis átomos. Exemplos de ligantes incluem uma cadeia alquilideno saturada ou insaturada a qual é opcionalmente substituída e em que um ou dois carbonos saturados da cadeia são opcionalmente substituídos por - C(O)-, -C(O)C(O)-, -CONH-, - CONHNH-, -CO2-, -OC(O)-, - NHCO2-, -O-, -NHCONH-, -OC(O)NH-, -NHNH-, -NHCO-, -S-, -SO- , -SO2-, -NH, -SO2NH- OU -NHSO2-.
O termo "cadeia de alquilideno" se refere a uma cadeia de carbono reta ou ramificada opcionalmente substituída, que pode ser totalmente saturada ou ter uma ou mais unidades de insaturação. Os substituintes opcionais são conforme descrito acima para um grupo alifático.
Uma combinação de substituintes ou variáveis é permissível somente se tal combinação resulta em um composto estável ou quimicamente possível. Um composto estável ou quimicamente possível é um no qual a estrutura química não é substancialmente alterada quando mantida no escuro em uma temperatura de 40°C ou menos, na ausência de mistura ou outras condições quimicamente reativas, durante pelo menos uma semana.
Deve ser entendido que, em todos os grupos substituídos definidos aqui, os polímeros abrangidos pela i definição de substituintes por outros substituintes em si (por exemplo, fenila substituída tendo uma fenila substituída como um substituinte o qual é, em si, substituído por uma fenila substituída, etc.) não se destinam a uma inclusão aqui. Em tais casos, o núméro máximo de tais substituintes é três. Por exemplo, fenila substituída por uma fenila substituída está limitada a - fenila substituída - (fenila substituída)- (fenila substituída).
A menos que de outro modo estabelecido, as estruturas representadas aqui se destinam também a incluir todas as formas estereoquímicas da estrutura; isto é, as configurações R e S para cada centro assimétrico. Portanto, i os isômeros estereoquímicos simples, bem como misturas enantioméricas e diastereoméricas dos presentes compostos, estão no escopo da invenção. A menos que de outro modo estabelecido, as estruturas representadas aqui se destinam também a incluir os compostos os quais diferem someríte quanto à presença de um ou mais átomos isotopicamente enriquecidos. Por exemplo, compostos tendo as presentes estruturas, exceto quanto à substituição de um hidrogênio  ou a substituição de um carbono enriquecido, estão no escopo da presente invenção.
Compostos da fórmula I ou sais dos mesmos podem ser 5 formulados em composições. Em uma modalidade preferida, a composição é uma composição farmacêutica. Em uma modalidade, a composição compreende uma quantidade eficaz do inibidor de proteína quinase para inibir a proteína quinase em uma amostra biológica ou em um paciente.
Compostos da presente invenção e composições farmacêuticas dos mesmos, as quais compreendem uma quantidade eficaz do inibidor de proteína quinase para tratar ou prevenir uma condição mediada por quinase e um carreador, adjuvante ou veículo farmaceuticamente aceitável, podem ser formulados 15 para administração a um paciente.
Outro aspecto da presente invenção se refere a um método de tratamento ou prevenção de uma doença mediada por quinase. Em uma modalidade, a doença é uma doença mediada por Aurora A, método o qual compreende administração, a um 2 0 paciente que precisa de tal tratamento, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula I ou uma composição farmacêutica do mesmo.
O termo "doença mediada por Aurora A" ou "condição mediada por Aurora A", conforme usado aqui, significa qualquer doença ou outra condição prejudicial na qual acredita-se que Aurora desempenhe um papel. Os terrtios "doença mediada por Aurora A" ou "condição mediada por Aurora A" também significam aquelas doenças ou condições que são aliviadas através de tratamento com um inibidor de Aurora A. Tais condições incluem câncer.
O termo "câncer" inclui, mas não está limitado a, i tumores sólidos e tumores trazidos no sangue e incluem, mas não estão limitados a, os cânceres a seguir: mama, ovário, cérvix, próstata, testículo, trato genito-urinário, esôfago, laringe, glioblastoma, neuroblastoma, estômago, I pele, queratoacantoma, pulmão, carcinoma epidermóide, carcinoma celular grande, carcinoma celular pequeno, adenocarcinoma pulmonar, osso, cólon, adenoma, pâncreas, adenocarcinoma, tiróide, carcinoma folicular, carcinoma não diferenciado, carcinoma papilar, seminoma, melanoma, sarcoma, carcinoma da bexiga, carcinoma do fígado e passagens biliares, carcinoma do rim, distúrbios mielóides, distúrbios linfóides de Hodgkin, células pilosas, cavidade bucal e faringe (oral), lábio, língua, boca, faringe, intestino delgado, cólon-reto, intestino grosso, reco, cérebro e sistema nervoso central e leucemia. O termo "câncer" inclui câncer primário, cânceres secundários a tratamento e cânceres metastáticos.
Um aspecto da invenção se refere a compostos e composições que são úteis para tratamento de câncer.
Outro aspecto da invenção se refere ao tratamento dos cânceres a seguir: mama, ovário, cérvix, próstatía, testículo, trato genito-urinário, esôfago, laringe, glioblastoma, neuroblastoma, estômago, pele, queratoacantoma, pulmão, carcinoma epidermóide, carcinoma celular grande, carcinoma celular pequeno, adenocarcinoma pulmonar, osso, cólon, adenoma, pâncreas, adenocarcinoma, tiróide, carcinoma folicular, carcinoma não diferenciado, carcinoma papilar, seminoma, melanoma, sarcoma, carcinoma da bexiga, carcinoma do fígado e passagens biliares, carcinoma do rim, distúrbios mielóides, distúrbios linfóides de Hodgkin's, células pilosas, cavidade bucal e faringe (oral), lábio, língua, boca, faringe, intestino delgado, cólon-reto, intestino grosso, reto, cérebro e sistema nervoso central e leucemia.
Outro aspecto da invenção é um método para tratamento de câncer compreendendo administração de um ou mais dos compostos descritos aqui a um paciente com câncer.
Angiogênese é caracterizada pela proliferação de células endoteliais para formar novos vasos sanguíneos (freqüentemente denominada neovascularização). Inibição de mitose de células endoteliais resulta em inibição de angiogênese. Outro aspecto da presente invenção, portanto, se refere à inibição de mitose indesejável, incluindo angiogênese indesejável. Uma doença mamária caracterizada por mitose celular indesejável, conforme definido aqui, inclui, mas não está limitado a, estímulo excessivo ou anormal de células endoteliais (por exemplo, 1 aterosclerose), tumores sólidos e metástase tumorígena, tumores benignos, por exemplo, hemangiomas, neuromas acústicos, neurofibromas, tracomas e granulomas piogênicos, mal funcionamento vascular, cicatrização anormal de feridas, distúrbios inflamatórios e imunes, doença de Bechet, artrite gotosa ou gota, angiogênese anormal acompanhada de artrite reumatóide, doenças da pele, tal como psoríase, retinopatia diabética e outras doençjas oculares angiogênicas, tais como retinopatia ‘de prematuridade (fibroplasia retrolental) , degeneração macular, rejeição a enxerto de córnea, glaucoma neovascular I e Síndrome de Osier Weber (Doença de Osier-Weber-Rendu). j
Outra angiogênese indesejada envolve processos normais, incluindo ovulação e implante de uma blástula. As composições descritas acima podem ser usadas como um agenpe j para controle de natalidade através de redução ou prevenção de vascularização uterina requerida para implante de embrião. Conseqüentemente, as composições descritas acima podem ser usadas para bloquear a ovulação e implante de uma blástula ou para bloquear a menstruação (induz à amenorréia).
Doenças associadas à mitose indesejável, incluindo neovascularização, podem ser tratadas de acordo com a presente invenção. Tais doenças incluem, mas não estão
limitadas a, doença ocular neovascular, retinopatia diabética, retinopatia de prematuridade, rejeição a enxerto de córnea, glaucoma neovascular e fibroplasias retrolentais, queratoconjuntivite epidêmica, deficiência de Vitamina A, uso excessivo de lente de contato, queratite atópica, queratite superior límbica, queratite pterygiium sicca, síndrome de Sjogren, acne rosácea, filectenulose, sífilis, infecções por Mycobacteria, degeneração lipídica, queimaduras químicas, úlceras bacterianas, úlceras fúngicas, infecções por Herpes simplex, infecções por Herpes zoster, infecções por protozoário, sarcoma de Kaposi, úlcera de Mooren, degeneração marginal de Terrien, queratólise marginal, trauma, artrite reumatóide, lúpus sistêmico, poliarterite, sarcoidose de Wegener, escleritie, doença de Steven-Johnson, penfigôide, queratotomia radial e rejeição a enxerto de cornea.
Outras doenças associadas à mitose indese j áve'l, incluindo neovascularização, podem ser tratadas de acordo com a presente invenção. Tais doenças incluem, mas não estão limitadas a, anemia de células falsiformes, sarcóic.e, pseudoxantoma elástico, doença de Paget, oclusão de veias, oclusão de artérias, doença obstrutiva da carótic.a, uveíte/vitrite crônica, doença de Lyme, lupus eritematoso sistêmico, doença de Eales, doença de Bechet, infecções cue causam uma retinite ou coroidite, histoplasmose ocular presumida, doença de Best, miopia, manchas ópticas, doer.ça de Stargart, pars planitis, descolamento crônico da retina, síndromes de hiperviscosidade, toxoplasmose e complicações pós-laser. Outras doenças incluem, mas não estão limitadas a, doenças associadas à rubeose (neovascularização da íris e do ângulo) e doenças causadas por proliferação anormal de tecido fibrovascular ou fibroso, incluindo todas as formas de vítreo-retinopatia proliferativa, quer associadas ou não ao diabetes.
Outro aspecto da invenção se refere ao tratamento de doenças inflamatórias incluindo, mas não limitado a, estímulo excessivo ou anormal de células endoteliais (por exemplo, aterosclerose), tumores sólidos e metástase tumorígena, tumores benignos, por exemplo, hemangiomas, neuromas acústicos, neurofibromas, tracomas e granulomas piogênicos, mau funcionamento vascular, cicatrização anormal de feridas, distúrbios inflamatórios e imunes, doença de Bechet, artrite gotosa ou gota, angiogênese anormal acompanhando artrite reumatóide, doenças da pele, tal como psoríase, retinopatia diabética e outras doenças angiogênicas oculares, tais como retinopatia de prematuridade (fibroplasia retrolental), degenerarão macular, rejeição a enxerto de córnea, glaucoma neovascular e síndrome de Osier Weber (doença de Osler-Weber-Rendu). Outras angiogêneses indesejadas envolvem processos normais, incluindo ovulação e implante de uma blástula. Conseqüentemente, as composições descritas acima podem ser usadas para bloquear a ovulação e implante de uma blástula ou para bloquear a menstruação (induz à amenorréia).
Outro aspecto da invenção se refere à inibição da atividade da Aurora A em uma amostra biológica, em que o método compreende o contato da amostra biológica com o inibidor de Aurora A da formula mesmo.
Outro aspecto da invenção se refere a um método de inibição de atividade de Aurora A em um paciente, em que o método compreende a administração, ao paciente, de um composto da fórmula I ou uma composição compreendendo o referido composto.
Em outro aspecto da presente invenção, os compostos da fórmula I são inibidores mais potentes de Aurora A comparado com Aurora B.
Outro aspecto da presente invenção se refere a um método de tratamento ou prevenção de uma doença mediada por GSK-3 com um inibidor de GSK-3, em que o método compreende a administração, a um paciente que precisa de tal tratamento, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula I ou uma composição farmacêutica do mesmo.
Os termos "doença mediada por GSK-3" ou "condição mediada por GSK-3", conforme usado aqui, significam qualquer doença ou outra condição ou estado prejudicial no qual GSK-3 é conhecida por desempenhar um papel. Tais doenças ou condições incluem, sem limitação, diabetes, rial de Alzheimer, doença de Huntington, mal de Parkinson, demência associada à AIDS, esclerose lateral amiotrófica (AML), esclerose múltipla (MS), esquizofrenia, hipertrofia de cardiomicete, reperfusão/isquemia e calvície.
Um aspecto da presente invenção se refere a um método de enriquecimento de síntese de glicogênio e/ou redução dos níveis de glicose no sangue em um paciente que precisa do mesmo, em que o método compreende a administração, ao paciente, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula I ou uma composição farmacêutica do mesmo. Esse método é especialmente útil para pacientes diabéticos. Outro método se refere à inibição da produção de proteína Tau hiperf osf orilada, o qual é útil na interrupção ou retardo da progressão de mal de Alzheimer. Outro método se refere à inibição da fosforilação de . beta.-catenina, o qual é útil para tratamento de esquizofrenia.
Outro aspecto da invenção se refere à inibição de atividade GSK-3 em amostra biológica, em que o métcdo compreende o contato da amostra biológica com um inibidor de GSK-3 da fórmula I.
Outro aspecto da presente invenção se refere a um método de inibição de atividade GSK-3 em um paciente, em que o método compreende a administração, ao paciente, de um composto da fórmula I ou uma composição compreendendo o referido composto.
Outro aspecto da presente invenção se refere a um método de tratamento ou prevenção de uma doença mediada por CDK-2 com um inibidor de CDK-2, em que o método compreende a administração, a um paciente que precisa de cal tratamento, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula I ou uma composição farmacêutica do mesmo.
Os termos "doença mediada por CDK-2" ou "condição mediada por CDK-2", conforme usado aqui, significam qualquer doença ou outra condição prejudicial na qual CDK-2 é conhecida por desempenhar um papel. O termo "doehça mediada por CDK-2" ou "condição mediada por CDK-2" também significa aquelas doenças ou condições que são aliviadas 5 através de tratamento com um inibidor de CDK-2. Té.is condições incluem, sem limitação, câncer, mal de Alzheimér, restenose, angiogênese, glomerulonefrite, citomegalovírus, HIV, herpes, psoríase, aterosclerose, alopecia e doenças autoimunes, tal como artrite reumatóide, tal como é 10 descrito, por exemplo, em Fischer, P. M. e Lane, D. p., Current Medicinal Chemistry, 7, 1213- 1245 (2000); Mar.i, S., Wang, C, Wu, K. , Francis, R. e Pestell, R. , Exp. Opin. Invest. Drugs, 9, 1849 (2000); Fry, D. W. e Garrett, M. D., Current Opinion in Oncologic, Endocrine & Metabolic Investigational Drugs, 2, 40-59 (2000).
Outro aspecto da invenção se refere à inibição de atividade de CDK-2 em uma amostra biológica ou um paciente, em que o método compreende a administração, ao paciente, de i um composto da fórmula I ou uma composição compreendendo o 20 referido composto.
Outro aspecto da presente invenção se refere a um método de tratamento ou prevenção de doenças mediadas por ERK-2 com um inibidor de ERK-2, em que o método compreenide a administração, a um paciente que precisa de tal tratamento, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula I ou uma composição farmacêutica do mesmo.
Os termos "doença mediada por ERK" ou "condição mediada por ERK", conforme usado aqui, significam qualquer doença ou outra condição prejudicial na qual ERK pode desempenhar um papel. Os termos "doença mediada por ERK-2" ou "condição mediada por ERK-2" também significam aquelas doenças ou condições que são aliviadas através de tratamento com um inibidor de ERK-2. Tais condições I incluem, sem limitação, câncer, derrame, diabetes, hepatomegalia, doença cardiovascular, incluindo cardiomegalia, mal de Alzheimer, fibrose cística, doença viral, doenças autoimunes, aterosclerose, restenose, psoríase, distúrbios alérgicos incluindo asma, inflamação, distúrbios neurológicos e doenças relacionadas a hormônios. A proteína quinase ERK-2 e sua implicação em várias doenças foram descritas, por exemplo, em Bokemeyer et al. 1996, Kidney Int. 49, 1187; Anderson et al. , 1990, Nature 343, 651; Crews et al., 1992, Science 258, 478; Bjorbaek et él., 1995, J. Biol. Chem. 270, 18848; Rouse et al. , 1994, Cell I 78, 1027; Raingeaud et al., 1996, Mol. Cell Biol. 16, 1^47; Raingeaud et al. 1996; Chen et al., 1993 Proc. Natl. Acad. Sei. USA 90, 10952; Oliver et al. , 1995, Proc. Soc. Exp. 35 Biol. Med. 210, 162; Moodie et al., 1993, Science 260, I 1658; Frey e Mulder, 1997, Cancer Res. 57, 628; Sivaraman et al., 1997, J Clin. Invest. 99, 1478; Whelchel et al., 1997, Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 16, 589.
Outro aspecto da invenção 'se refere à inibição । da atividade de ERK-2 em uma amostra biológica ou um paciente, em que o método compreende a administração, ao paciente, de um composto da fórmula I ou uma composição compreendendo o referido composto.
Outro aspecto da presente invenção se refere a um método de tratamento ou prevenção de doenças mediadas por AKT com um inibidor de AKT, em que o método compreende a administração, a um paciente que precisa de tal tratamento, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula I ou uma composição farmacêutica do mesmo.
Os termos "doença mediada por AKT" ou "condição mediada por AKT", conforme usado aqui, significam qualquer doença ou outra condição prejudicial na qual AKT é conhecida por desempenhar um papel. Os termos "doer.ça mediada por AKT" ou "condição mediada por AKT" também significam aquelas doenças ou condições que são aliviadas através de tratamento com um inibidor de AKT. Doenças ou condições mediadas por AKT incluem, mas não estão limitadas a, distúrbios prolif erativos, câncer e distúrbiios neurodegenerativos. A associação de AKT, também conhecida como proteína quinase B, à várias doenças foi descrita, por exemplo, em Khwaja, A., Nature, páginas 33-34, 1990; Zang, Q. Y., et al., Oncogene, 19 2000; Kazuhiko, N., et al., The Journal of Neuroscience, 20, 2000.
Outro aspecto da invenção se refere à inibição de atividade de AKT em uma amostra biológica ou um paciente, em que o método compreende a administração, ao paciente, de um composto da fórmula I ou uma composição compreendendo o referido composto.
Outro aspecto da presente invenção se refere a um método de tratamento ou prevenção de uma doença mediada por Src com um inibidor de Src, em que o método compreende a administração, a um paciente que precisa de tal tratamento, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula I ou uma composição farmacêutica do mesmo.
Os termos "doença mediada por Src" ou "condição mediada por Src", conforme usado aqui, significam qualquer doença ou outra condição prejudicial na qual se sabe que desempenha um papel. Os termos "doença mediada por Src" ou "condição mediada por Src" também significam aquelas doenças ou condições que são aliviadas através de tratamento com um inibidor de Src. Tais condições incluem, sem limitação, hipercalcemia, osteoporose, osteoartrite, câncer, tratamento sintomático de metástase óssea e doença de Paget. A proteína quinase Src e sua implicação em várias doenças foram descritas, por exemplo, em Soriano, Cell, 69, 551 (1992); Soriano et al. , Cell, 64, 693 (1991); Takayanagi, J. Clin. Invest, 104, 137 (1999); Boschelli, Drugs of the Future 2000, 25(7), 717, (2000); Talamonti, J. Clin. Invest, 91, 53 (1993); Lutz, Biochem. Biophys. Res. 243, 503 (1998); Rosen, J. Biol. Chem., 261, 13754 (1986); Bolen, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 84, 2251 (1987); MasaJi, Hepatology, 27, 1257 (1998); Biscardi, Adv. Câncer Res., 76, 61 (1999); Lynch, Leucemia, 7, 1416 (1993); Wiener, Clin. Cancer Res., 5, 2164 (1999); Staley, Cell Growth Diff., 8, 269 (1997).
Outro aspecto da invenção se refere à inibição de atividade de Src em uma amostra biológica ou um paciente, em que o método compreende a administração, ao paciente, de um composto da fórmula I ou uma composição compreendendo o referido composto.
Outro aspecto da presente invenção se refere a um método de tratamento ou prevenção de uma doença mediada por Lck com um inibidor de Lck, em que o método compreende a administração, a um paciente que precisa de tal tratamento, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula I ou uma composição farmacêutica do mesmo.
Os termos "doença mediada por Lck" ou "condição mediada por Lck", conforme usado aqui, significam qualquer estado doentio ou outra condição prejudicial na qual se sabe que Lck desempenha um papel. Os termos "doença mediada por Lck" ou "condição mediada por Lck" também significam aquelas doenças ou condições que são aliviadas através de tratamento com um inibidor de Lck. Doenças ou condições mediadas por Lck incluem, mas não estão limitadas a, doenças autoimunes, tais como rejeição a transplante, alergias, artrite reumatóide e leucemia. A associação de Lck a várias doenças foi descrita, por exemplo, em Moli.na et al., Nature, 357, 161 (1992).
Outro aspecto da invenção se refere à inibição de atividade Lck em uma amostra biológica ou um paciente, em que o método compreende a administração, ao paciente, de um composto da fórmula I ou uma composição compreendendo o referido composto.
Outro aspecto da presente invenção se refere a um método de tratamento ou prevenção de uma doença mediada por Abl com um inibidor de Abl, em que o método compreende a administração, a um paciente que precisa de tal tratamento, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula I ou uma composição farmacêutica do mesmo.
Os termos "doença mediada por Abl" ou "condição mediada por Abl", conforme usado aqui, significam qualquer estado doentio ou outra condição prejudicial na qual se sabe que Abl desempenha um papel. Os termos "doença mediada por Abl" ou "condição mediada por Abl" também significam aquelas doenças ou condições que são aliviadas através de tratamento com um inibidor de Abl. Doenças ou condições mediadas por Abl incluem, mas não estão limitadas a, leucemias, particularmente leucemia mielóide crônica. A associação de Abl a várias doenças foi descrita, por exemplo, em Druker et al. , N. Engl. J. Med. 2001, 3^4, 1038-1042.
Outro aspecto da invenção se refere à inibição de atividade Abl em uma amostra biológica ou um paciente, em que o método compreende a administração, ao paciente, de um composto da fórmula I ou uma composição compreendendo o referido composto.
Outro aspecto da presente invenção se refere a um método de tratamento ou prevenção de uma doença mediada por cKit com um inibidor de cKit, em que o método compreende a administração, a um paciente que precisa de tal tratamento, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula I ou uma composição farmacêutica do mesmo.
Os termos "doença mediada por cKit" ou "condição mediada por cKit", conforme usado aqui, significam qualquer estado doentio ou outra condição prejudicial na qual se sabe que cKit desempenha um papel. Os termos "doença mediada por cKit" ou "condição mediada por cKit" também significam aquelas doenças ou condições que são aliviadas através de tratamento com um inibidor de cKit. Doenças ou condições mediadas por cKit incluem, mas não estão limitadas a, mastocitose/leucemia de mastócitos, tumor gastrintestinal estromal, linfoma de células T/assassinas naturais sino-nasal, seminoma/disgerminoma, carcinoma da tireoide, carcinoma pulmonar de células pequenas, melanoma maligno, carcinoma cístico da adenoide, carcinoma do ovário, leucemia mielogênea aguda, linfoma anaplásico de células grandes, angiosarcoma, carcinoma endometrial, ALL/linfoma pediátrico de células T, carcinoma da mama e carcinoma da próstata. A associação de cKit à várias doenças foi descrita, por exemplo, em Heinrich, et al., J. Clinical Oncology 2002, 20, 1692-1703.
Outro aspecto da invenção se refere à inibição de atividade de cKit em uma amostra biológica ou um paciente, em que o método compreende a administração, ao paciente, de um composto da fórmula I ou uma composição compreendendo o referido composto.
Outro aspecto da presente invenção se refere a um método de tratamento ou prevenção de uma doença mediada pôr Flt3 com um inibidor de Flt3, em que o método compreende a administração, a um paciente que precisa de tal tratamento, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula I ou uma composição farmacêutica do mesmo.
Os termos "doença mediada por Flt3" ou "condição mediada por Flt3", conforme usado aqui, significam qualquer estado doentio ou outra condição prejudicial na qual se sabe que Flt3 desempenha um papel. Os termos "doença mediada por Fit3" ou "condição mediada por Flt3" também significam aquelas doenças ou condições que são aliviadas através de tratamento com um inibidor de Flt3. Doenças ou condições mediadas por Flt3 incluem, mas não estão limitadas a, leucemia mielogênea aguda, leucemia de linhagem mista e leucemia linfocítica aguda. A associação de Flt3 a várias doenças foi descrita, por exemplo, em Sternberg e Licht, Curr. Opin Hematol. 2004, 12, 7-13.
Outro aspecto da invenção se refere à inibição de atividade de Flt3 em uma amostra biológica ou um paciente, em que o método compreende a administração, ao paciente, de um composto da fórmula I ou uma composição compreendendo o referido composto.
Outro aspecto da presente invenção se refere a um método de tratamento ou prevenção de uma doença mediada por KDR com um inibidor de KDR, em que o método compreende a administração, a um paciente que precisa de tal tratamento, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula I ou uma composição farmacêutica do mesmo.
Os termos "doença mediada por KDR" ou "condição mediada por KDR", conforme usado aqui, significam qualquer estado doentio ou outra condição prejudicial na qual se sabe que KDR desempenha um papel. Os termos "doença mediada por KDR" ou "condição mediada por KDR" também significam aquelas doenças ou condições que são aliviadas através de tratamento com um inibidor de KDR. Doenças ou condições mediadas por KDR incluem, mas não estão limitadas a, carcinoma do pulmão, mama, trato gastrintestinal, rim, bexiga, ovário e endométrio, tumores intracranials, incluindo glioblastoma multiforme, hemangioblastoma esporádico capilar, malignidades hematológicas, incluindo linfoma de células T, leucemia linfoblástica aguda, linfoma de Burkitt e leucemia pró-mielocítica, degeneração macular relacionada à idade, doença ocular herpética, artrite reumatóide, isquemia cerebral e endometriose. A associação de KDR a várias doenças foi descrita, por exemplo, em Ferrara, Endocrine Reviews 2004, 25, 581-611.
Outro aspecto da invenção se refere à inibição de atividade KDR em uma amostra biológica ou um paciente, em que o método compreende a administração, ao paciente, de um composto da fórmula I ou uma composição compreendendo o referido composto.
O termo "paciente" inclui seres humanos e indivíduos veterinários.
O termo "amostra biológica", conforme usado aqui, inclui, sem limitação, culturas celulares ou extratos das mesmas; preparados de uma enzima adequada para ensaio in vitro; material de biópsia obtido de um mamífero ou extratos do mesmo; e sangue, saliva, urina, fezes, sêmen, lágrimas ou outros fluidos sangüíneos ou extratos dos mesmos.
Uma quantidade eficaz para inibir proteína quinase, por exemplo, Aurora A, é uma quantidade que causa inibição mensurável da atividade de quinase quando comparado com a atividade da enzima na ausência de um inibidor. Qualquer método pode ser usado para determinar a inibição tal como, por exemplo, os Exemplos de Testagem Biológica descritos abaixo.
O termo "carreador, adjuvante ou veículo farmaceuticamente aceitável" se refere a um carreador, adjuvante ou veículo não-tóxico que pode ser administrado a um paciente, junto com um composto da presente invenção, e o qual não destrói a atividade farmacológica do mesmo.
Veículos farmaceuticamente aceitáveis que podem ser protamina, hidrogeno fosfato de di-sódio, hidrogeno fosfato liberação e metabolismo.administradas oralmente, parenteralmente, através de inalação, tópica, retal, nasal, bucal, vaginal, transdermicamente ou via um reservatório implantado. O termo "parenteral", conforme usado aqui, inclui injeções subcutâneas, intravenosas, intramusculares, intra- articulares, intra-sinoviais, intra-esternais, intratecais, intra-hepáticas, intralesionais e intracranias ou técnicas de infusão. De preferência, as composições são administradas oralmente, subcutaneamente, intraperitonealmente ou intravenosamente.
As formulações podem ser preparadas através de uma variedade de métodos conhecidos na técnica. Exemplos das técnicas de formulação podem ser encontrados em publicações da literatura e em textos tal como "Water-insoluble drug formulation", editado por Rong Liu, 2000, Interpharm Press.
Formas estéreis injetáveis das composições da presente invenção podem ser suspensões aquosas ou oleaginosas. Essas suspensões podem ser formuladas de acordo com métodos conhecidos na técnica usando agentes de dispersão ou umedecimento e agentes de suspensão adequados. Os preparados injetáveis estéreis podem também ser uma solução ou suspensão estéril injetável em um diluente ou solvente não-tóxico parenteralmente aceitável, por exemplo, como uma solução em 1,3-butanodiol. Dentre os veículos e solvents aceitáveis que podem ser empregados estão água, solução 1 de Ringer e solução de cloreto de sódio isotônica. Além disso, óleos estéreis fixos são convencionalmente, empregados como um solvente ou meio de suspensão. Para essa finalidade, 5 qualquer óleo fixo suave pode ser empregado, incluindo I mono-ou di-glicerídeos sintéticos. Ácidos graxos, tais como ácido oléico e derivados de glicerideo, são úteis no preparo de injetáveis, assim como os óleos naturais farmaceuticamente aceitáveis, tais como óleo de oliva ou óleo de mamona, especialmente em suas versões polioxietiladas. Essas soluções ou suspensões oleosas podem também conter um diluente ou dispersante alcoólico ide I cadeia longa, tal como carbóximetil celulose ou agentes ;de dispersão similares os quais são comumente usados ina formulação de formas de dosagem farmaceuticamente aceitáveis, incluindo emulsões e suspensões. Outros tensoativos comumente usados, tais como Tweens, Spans; e outros agentes de emulsificação tensoativos ou intensificadores de biodisponibilidade, os quais são comumente usados na fabricação de sólidos, líquidos bu outras formas de dosagem farmaceuticamente aceitáveis podém também ser usados para fins de formulação. j
As composições farmacêuticas da presente invenção podem ser preparadas através de métodos conhecidos ha i técnica e podem ser oralmente administradas em qualquer forma de dosagem oralmente aceitável incluindo, mas não limitado a, cápsulas, tabletes, suspensões ou soluções aquosas. No caso de tabletes para uso oral, os veículos comumente usados incluem, mas não estão limitados a, celuloses, lactose ou amido de milho. Agentes de lubrificação, tal como estearato de magnésio, são também tipicamente adicionados. Para administração oral em uma forma de cápsula, diluentes ou veículos úteis incluem lactose e amidos de milho seco. Quando suspensões ou soluções aquosas são requeridas para uso oral, o ingrediente ativo é combinado com agentes de emulsificação e suspensão. Se desejado, determinados agentes adoçantes, flavorizantes ou de coloração podem também ser adicionados.
Alternativamente, as composições farmacêuticas da presente invenção podem ser administradas na forma de supositórios para administração retal. Esses podem ser preparados usando métodos conhecidos na técnica incluindo, por exemplo, através de mistura do agente com um excipiente não-irritante adequado, o qual é sólido em temperatura ambiente, mas líquido em temperatura retal e, portanto, derreterá no reto para liberação do fármaco. Tais materiais incluem manteiga de cacau, cera de abelha e polietilèno glicóis.
As composições farmacêuticas da presente invenção podem também ser administradas topicamente, especialmente quando o alvo do tratamento inclui áreas ou órgãos prontamente acessíveis através de aplicação tópica, incluindo doenças dos olhos, da pele, das vias aéreas ou do trato intestinal inferior. Formulações tópicas adequadas são prontamente preparadas para cada uma dessas áreas ou órgãos usando métodos conhecidos na técnica. Por exemplo, aplicação tópica ao trato intestinal inferior pode ser realizada em uma formulação de supositório retal (veja acima) ou em uma formulação de enema adequada. Emplastros topicamente transdérmicos podem também ser usados.
Para aplicações tópicas ou transdérmicas, as composições farmacêuticas podem ser formuladas através de métodos conhecidos na técnica em uma pomada ou base adequada contendo o componente ativo suspenso ou dissolvido em um ou mais veículos. Veículos para administração tópica dos compostos da presente invenção são bem conhecidos na técnica e incluem, mas não estão limitados a, óleo mineral, petrolato líquido, petrolato branco, propileno glicol, polioxietileno, composto de polioxipropileno, cera de emulsificação e água. Altemativamente, as composições farmacêuticas podem ser formuladas em uma loção ou creme adequado contendo os componentes ativos suspensos ou dissolvidos em um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis. Veículos adequados incluem, mas não estão limitados a, óleo mineral, monoestearato de sorbitan, polisorbato 60, cera de cetil ésteres, álcool cetearílico, 2-octildodecanol, álcool benzílico e água.
Para uso oftálmico, as composições farmacêuticas podem ser formuladas através de métodos conhecidos na técnica como suspensões micronizadas ou nanoméricas em solução estéril isotônica com pH ajustado ou, de preferência, como soluções salinas isotônicas estéreis com pH ajustado, com ou sem um conservante, tal como cloreto de benzalcônd o. Alternátivamente, para usos oftálmicos, as composições farmacêuticas podem ser formuladas em uma pomada, tal como petrolato.
As composições farmacêuticas da presente invenção podem também ser administradas através de aerossol nasal ou inalação. Tais composições são preparadas de acordo com os métodos bem conhecidos na técnica de formulação farmacêutica e podem ser preparadas como suspensões ou soluções salinas, opcionalmente empregando álcool benzílico ou outros conservantes adequados, promotores de absorção para intensificar a biodisponibilidade, fluorocarbonetos e/ou outros agentes de solubilização ou dispersão convencionais.
A presente invenção pode ser usada para tratar doenças inflamatórias ou imuno-mediadas em seres humanos ou animais, em que as doenças inflamatórias ou imuno-mediadas incluem, mas não estão limitadas a, artrite reumatóide, osteoartrite, colite ulcerativa, doença de Crohn, úlcera de Mooren, artrite, sarcoidose, doença inflamatória ou imune- mediada do intestino, lúpus sistêmico, síndrome de Wegener, doença de Stevens-Johnson, doença de Behcet, penfigóide, doença de Lyme, asma ou síndrome da imuno deficiência adquirida.
A presente invenção pode ser usada para tratar doenças infecciosas em seres humanos ou animais, em que as doenças infecciosas incluem, mas não estão limitadas a, sífilis, infecção bacteriana, infecção Micobacteriana, úlcera bacteriana, úlcera fúngica, infecção por Herpes simplex, infecção por Herpes zoster, infecção por protozoário, infecção por Bartonellosis ou toxoplasmose.
A presente invenção pode ser usada para tratar doenças sanguíneas ou do vaso sanguíneo em seres humanos ou animais, em que as doenças sangúíneas ou do vaso sangüír.eo incluem, mas não estão limitadas a, oclusão de veias, oclusão arterial, doença obstrutiva da carótida, poliarterite, aterosclerose, doença de Osler-Weber-Rendu, anemia de células falsiformes, leucemia, doença neoplásica aguda ou crônica da medula óssea, hemangiomas, telangiectasia hereditária hemorrágica, doença da medula óssea, anemia, coagulação sangüínea deficiente ou alargamento dos nódulos linfáticos, fígado ou baço. A presente invenção pode também ser usada para tratar doença neoplásica crônica da medula óssea, em que essa doença inclui, mas não está limitada a, mieloma múltiplo) e I síndrome mielodisplásica.
A presente invenção pode ser usada para traúar condições da pele em seres humanos ou em animais, em que 'as condições da pele incluem, mas não estão limitadas la, cicatrização anormal de feridas, acne rosácea, queimaduras químicas da pele, dermatite ou psoríase. ;
Além disso, a invenção pode ser usada para tratar uma variedade de sintomas pós-menopausa, osteoporose, doença cardiovascular, angiogênese do miocárdio, neovascularização de placas, articulações hemofílicas, angiofibroma, granulação de feridas, adesões intestinais, escleroderma, cicatrizes hipertróficas; isto é, quelóides. Ela é também i útil no tratamento de doenças que têm a angiogênese como uma conseqüência patológica, tal como doença por i arranhadura de gato e úlceras por Helicobacter pylori. A invenção pode também ser usada para tratar mal de Alzheimer, para reduzir a incidência de derrame e como uma alternativa às terapias anteriores de reposição de estrogênio. Os compostos da presente invenção podem trabalhar através de vias bioquímicas estrogênicas e nao- estrogênicas.
Conseqüentemente, os compostos da presente invenção podem ser usados para tratar endometriose. Endometriose é o crescimento anormal de células endometriais; as mesmas células que revestem o útero, as quais são trocadas mensalmente no processo menstrual. Células endometriais instáveis podem se posicionar na parte inferior do abdome em áreas tais como cul-de-sac, o septo reto-vaginal, o estômago, os tubos falopianos, os ovários e a bexiga. Durante a menstruação, o revestimento normal do útero é trocado e expelido através da vagina, mas tecido transplantado endometrial não tem nenhum meio de sair do corpo; antes, o tecido endometrial e as células aderem e crescem onde posicionados. Os resultados são sangramento interno, inflamação e formação de cicatrizes. Uma das conseqüências graves de cicatrização endometrial é a infertilidade. Os crescimentos endometriais são geralmente não malignos ou cancerígenos. Dentre outras complicações, os crescimentos podem romper e podem disseminar a endometriose para novas áreas da parte inferior do abdome. Ou lesões são primeiro observados como vesículas claras, então, tornam-se vermelhos e finalmente progridem para lesões pretas durante um período de sete a dez anos.
Além disso, os compostos da presente invenção podem ser formulados para aumentar a biodisponibilidade do composto através de métodos bem conhecidos por aqueles habilitados na técnica. Os métodos de formulação dos compostos da presente invenção e exemplos das formulações são descritos em "Water-Insoluble Drug Formulation" Rong Liu editor, CRC Press LLC, 2000, o qual é incorporado aqui por referência em sua totalidade.
Formulações consideradas como parte da presente invenção incluem formulações de nanopartículas feitas através de métodos de precipitação controlada e através de métodos divulgados no Pedido de Patente U.S. No. 10/392.<03 (Publicação No. 2004/0033267), o qual é aqui incorporado por referência em sua totalidade. Excipientes comuns para nanopartículas conhecidos na técnica incluem água, agentes de tensoativos, tais como polímeros de açúcar (celulose modificada) e detergentes e também, opcionalmente, conservantes tais como sais de benzalcônio, ácido benzódco ou sais do mesmo ou parabenos. Através de formação de nanopartículas, as composições divulgadas aqui têm biodisponibilidade aumentada. De preferência, as partículas dos compostos da presente invenção têm um tamanho médio de partícula eficaz de menos do que cerca de 2 microns, menos do que cerca de 1900 nm, menos do que cerca de 1800 nm, menos do que cerca de 17 00 nm, menos do que cerca de 1600 nm, menos do que cerca de 1500 nm, menos do que cerca i de 1400 nm, menos do que cerca de 1300 nm, menos do que cerca de 12 00 nm, menos do que cerca de 110 0 nm, menos do que cerca de 1000 nm, menos do que cerca de 900 nm, menos : do que cerca de 800 nm, menos do que cerca de 700 nm, menos I do que cerca de 600 nm, menos do que cerca de 500 nm, menos;do que cerca de 4 00 nm, menos do que cerca de 3 00 nm, menos do que cerca de 250 nm, menos do que cerca de 200 nm, menos do que cerca de 150 nm, menos do que cerca de 100 nm, menos ^do que cerca de 75 nm ou menos do que cerca de 50 nm, conforme medido através de métodos de dispersão luminosa, microscopia ou outros métodos apropriados bem conhecidos por aqueles habilitados na técnica. Preparados em nanopartícula podem ser incorporados em muitas das abordagens de formulação descritas aqui incluindo, por exemplo, suspensões ou cremes ou pastas para administração i tópica ou transdérmica ou suspensões ou pós ou tabletes ou cápsulas ou pelotas para supositórios ou para administração i ! oral, suspensões para formulações injetáveis estéreis ■ e formulações poliméricas.
Os compostos que compõem a presente invenção podem ser incorporados em polímeros biodegradáveis ou não- biodegradáveis que permitem a liberação controlada do composto. Os polímeros podem ser implantados de modo que o fármaco seja distribuído parenteralmente através do corpo ou os polímeros com os compostos que compõem a presente invenção podem ser implantados na proximidade do tumor. Uma revisão de polímeros para distribuição controlada do fármaco pode ser encontrada, por exemplo, em "Biodegradable Polimers as Drug Delivery Systems, Chasin M e Langer R (eds), New York, Marcel Dekker, 1990, o qual é incorporado aqui por referência em sua totalidade. Outra revisão pode ser encontrada em "Handbook of Biodegradable Polimers", D. Weseman, J. Kost e A. Domb, Taylor & Francis, 1998, o qual é incorporado aqui por referência em sua totalidade.
Um "derivado ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável" significa qualquer sal, éster, amido, sal de um éster ou amido ou outro derivado f armaceuticamer.te aceitável de um composto da presente invenção o qual, quando administrado a um recipiente, é capaz de fornecer, direta ou indiretamente, um composto da presente invenção ou um metabólito inibitoriamente ativo ou um resíduo do mesmo. Derivados ou pró-fármacos particularmente favorecidos são aqueles que aumentam a biodisponibilidade dos compostos da presente invenção quando tais compostos são administrados a um paciente (por exemplo, permitindo que um composto oralmente administrado seja màis prontamente absorvido no sangue) ou os quais intensificam a distribuição do composto precursor a um compartimento biológico (por exemplo, o cérebro ou sistema linfático) com relação à espécie precursora.
Pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da presente invenção incluem, sem limitação, os derivados a seguir dos presentes compostos: ésteres, ésteres de aminoácido, amidas de aminoácido, ésteres de fosfato, sais de metal, ésteres de sulfonato, carbamatos e amidas.
Sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da presente invenção incluem aqueles derivados de ácidos e bases inorgânicas e orgânicas farmaceuticamente aceitáveis. Exemplos de sais de ácido adequados incluem acetato, adipato, alginato, aspartato, benzoato, benzeno-sulfonato, bi-sulfato, butirato, citrato, canforato, cânfor-sulfonato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecil-sulfato, etano-sulfonato, formato, fumarato, glucoheptanoato, glicerofosfato, glicolato, hemi-sulfato, heptanoato, hexanoato, hidrocloreto, hidrobrometo, hidroiodeto, 2- hidróxietano-sulfonato, lactato, maleato, malonato, metano- sulfonato, 2-naftaleno-sulfonato, nicotinato, nitrato, oxalato, palmoato, pectinato, perssulfato, 3- fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, salicilato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, tosilato e undecanoato. Outros ácidos, tal como oxálico, embora não sejam em si farmaceuticamente aceitáveis, polem ser empregados no preparo de sais úteis como intermediários na obtenção dos compostos da invenção e seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis.
Sais derivados de bases apropriadas incluem sais de metal alcalino (por exemplo, sódio e potássio) , metal alcalino terroso (por exemplo, magnésio), amónio e N+(Cx-4 alquila)4. A presente invenção também considera a quaternização de quaisquer grupos básicos contendo nitrogênio dos compostos divulgados aqui. Água ou produtos solúveis ou dispersíveis em óleo podem ser obtidos através de tal quaternização.
A quantidade do inibidor de proteína quinase que pode ser combinada com os materiais carreadores para produzir uma forma de dosagem única variará dependendo do paciente tratado e do modo de administração em particular. De preferência, as composições serão formuladas de modo que uma dosagem de entre 0,01-100 mg/kg de peso corporal/dia lo inibidor possa ser administrada a um paciente que recebe essas composições. '
Deve ser entendido também que uma dosagem e regime1 de tratamento específico para qualquer paciente em particular dependerão de uma variedade de fatores, incluindo: a atividade do composto específico empregado, a idade, o peso i corporal, saúde geral, sexo, dieta, momento ,de administração, taxa de excreção, combinação do fármaco é o i julgamento do médico que faz o tratamento e a gravidade,da doença que está sendo tratada em particular. A quantidade do inibidor também dependerá quando do composto ' em particular na composição. Dependendo da condição particular mediada pela proteína quinase a ser tratada ou prevenida, agentes terapêuticos adicionais, os quais são normalmente administrados para tratar ou prevenir tal condição, podem ser administrados junto com os inibidores da presente invenção. Por exemplo, no tratamento de câncer, outros inibidores de quinase, agentes quimioterapêuticos, agenties anti-angiogênese, agentes anti-náusea, fatores 'de estimulação de colônia ou outros agentes antiproliferativos podem ser combinados com os presentes compostos para tratar câncer, conforme é conhecido na técnica. Esses agentíes incluem, sem limitação, bevacizumab, adriamicina, dexametasona, vincristina, ciclofosfamida, fluorouracila, topotecan, taxanos, interferons e derivados de platina. i
Outros exemplos de agentes com os quais os inibidores da presente invenção podem também ser combinados incluLm, sem limitação, agentes para o tratamento de diabetes, tLis como insulina ou análogos de insulina, na forma injetável ou para inalação, glitazonas, inibidores de alfa glicosidase, biguanidas, sensibilizadores de insulina e sulfonil uréias; agentes anti-inflamatórios, tais como corticosteróides, bloqueadores de TNF, IL-1 RA, azatioprina, ciclofosfamida e sulfasalazina; agentes imunomoduladores e imunossupressores, tais como ciclosporina, tacrolimus, rapamicina, micofenolato de mofetila, interferons, corticosteróides, ciclofofamida, azatioprina e sulfasalazina; fatores neurotróficos, tais como inibidores de acetilcolinesterase, inibidores da MAO, interferons, anti-convulsivantes, bloqueadores do canal de íons, riluzola e agentes anti-Parkinsonianos; agentes para tratamento de doença cardiovascular, tais como bJta bloqueadores, inibidores de ACE, diuréticos, nitrates, bloqueadores do canal de cálcio e estatinas; agentes para tratamento de doença hepática, tais como corticosteróides, colestiramina, interferons e agentes anti-virais; agentes para o tratamento de distúrbios sangüíneos, tais como corticosteróides, agentes anti-leucêmicos e fatores de crescimento; anticorpos terapêuticos, tal como bevacizumab;e agentes para o tratamento de distúrbios de imunodeficiência, tal como gama globulina.
Esses agentes adicionais podem ser administrados separadamente a partir de uma composição contendo inibidor de proteína quinase ou como parte de um regime de dosagem múltipla. Alternativamente, esses agentes podem ser parte de uma forma de dosagem única, misturados junto com o inibidor de proteína quinase da presente invenção em uma composição única.
Os compostos da presente invenção podem existir nas formas tautoméricas alternativas, por exemplo, como os tautômeros mostrados abaixo. A menos que de outro modo indicado, a representação de qualquer tautômero se destina a incluir quaisquer outros tautômeros.
Figure img0002
Emu ma modalidade a presente invencao fornece um composto de fórmula I ou um derivado ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, Fórmula I em que:
Rx e Ry são independentemente selecionados do grupo consistindo de -T-R3 e -L-Z-R3;
Q' é selecionado do grupo consistindo de -CR6" =CR6' -e — , em que o referido -CR6" -CR6" - pode ser uma ligação dupla cis ou trans ou uma mistura dos mesmos;
R1 é -T-(Anel D);
o Anel D é um anel monocíclico de 5-7 membros ou anel bicíclico de 8-10 membros selecionado do grupo consistindo de arila, heteroarila, heterociclila e carbociclila, o referido anel de heteroarila ou heterociclila tendo 1-4 heteroátomos no anel selecionados do grupo consistindo de nitrogênio, oxigênio e enxofre, em que cada carbon substituível no anel do Anel D é independentemente substituído por 0X0, -T-R5 ou -V-Z-R5 e cada nitrogênio substituível no anel do Ane1 D é independentemente substituído por -R4;
T é uma ligação de valência ou -(C(Rs' ) 2)-A-;
A é uma ligação de valência ou uma cadeia Ci-C3 alquilideno em que uma unidade de metileno da referida cadeia Cx-3 alquilideno é opcionalmente substituída por -0- , -S-, -N(R4)-, -CO-, - CONH-, -NHCO-, -SO2 -, -SO2NH-, - NHSO2 -, -CO2 -, -OC(O)-, -OC(O)NH- ou -NHCO2-;
Z é uma cadeia Ci-4 alquilideno;
L é selecionado do grupo consistindo de -0-, -S-, -SO- , -S02-, -N(R6)SO2 -, -SO2N(R6)-, -N(R6)-, -CO-, -CO2-, -N(Rs)C0-, -N(R6)C(O) 0-, -N(R6)CON(R6) -, -N (R6) SO2N (R6) - , -N(R6)N(R6)-, -C(O)N(R6)-, -OC(O)N(RS)-, -C(R6)2O-, -C(RS)2-, -C(R6)2SO-, -C(RS)2SO2-, -C(RS)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -C(RG)2N(R6)C(O) -, -C(R6) 2N(R6)C(O)O-, -C(RS)=NN(R6)-,C(RS)=N-O-, -C(RS)2N(R6)N(R6) -, -C (R6) 2N(R6) SO2N(RE) - e -C(R5) 2N(R6) CON(R6) - ;
R2 e R2' são independentemente selecionados do grupo consistindo de -R e -T-W-R6 ou R2 e R2', tomados juntos com seus átomos intervenientes, formam um anel fundido, insaturado ou parcialmente insaturado de 5-8 membros, tendo 0-3 heteroátomos no anel selecionados do grupo consistindo de nitrogênio, oxigênio e enxofre, em que cada carbono substituível no anel do referido anel fundido formado por R2 e R2' é independentemente substituído por halo, oxo, -ÇN, -N02, R7 OU -V-R6 e cada nitrogênio substituível no anel do referido anel formado por R2 e R2' é independentemente substituído por -R4;
R3 é selecionado do grupo consistindo de -R, -halo, - OR, -C(=0)R, -CO2R, -COCOR, -COCH2COR, -NO2, -CN, -S(O)R, - S(O)2 R, -SR, -N(R4)2, - CON(R7)2, -SO2N(R7)2, -0C( = 0)R, - N(R7)COR, -N(R7) CO2 (Ci -6 alifático) , -N (R4) N (R4) 2 , -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N (R7) CON (R7) 2 , -N(R7) SO2 N(R7)2; -N(R4)SO2R e - 0C(=0)N(R)2; cada R é independentemente hidrogênio ou um grupo opcionalmente substituído selecionado do grupo consistindo de Ci-6 alifático, Cs_i0 arila, um anel heteroarila tendo' 5- 10 átomos no anel e um anel heterociclila tendo 5-10 átomos no anel; cada R4 é independentemente selecionado do grupo consistindo de -R7, -COR7, -C02 (Ci_6 alifático opcionalmente substituído), -CON(R7)2 e -SO2R7; cada R5 é independentemente selecionado do grupo consistindo de -R, halo, - OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, - NO2, -CN, -S(O)R, -SO2 R, -SR, -N(R4)2, - CON(R4)2, -SO2N(R4)2, -OC( = O)R5 -N(R4)COR5 -N(R4)CO2 (Ci-6 alifático opcionalmente substituído), -N (R4) N (R4) 2, -C=NN(R4)2, -C=N- OR, -N(R4)CON(R4)2, -N(R4)SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R e OC (=0) N (R4 ) 2;
V é selecionado do grupo consistindo de -O-, -S-, -âO- , -SO2-, - N(RS)SO2-, -SO2N(R6)-, -N(RS)-, -CO-, -C02-, - N(RS)CO-, -N(R6)C(O) 0-, - N (Rs) CON (R6) - , -N (R5) SO2N (R6) - , . - N(RS)N(R6)-, -C(O)N(RS)~, -OC (O) N (R6) - , - C(R6) 20-, ■ - C(RS)2S-, -C(RS)2SO-, -C(RS)2SO2-, -C(RS)2SO2N(R6)-, ' -  C(R6)2N(R6)- , -C(R6)2N(R6)C(O)-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, C(R6) =NN(R6) -, -C(R6)=N-O-, - C(R6)2N(R6)N(Rδ) C(RS) 2N(R6) SO2N(RS) - e -C (R6) 2N (R6) CON (R6) - ;
W é selecionado do grupo consistindo de -C(RS)2O-, C(R6)2S-, -C(RS)2SO-, -C(RS)2SO2-, -C(RS) 2SO2N(RS) - ,C (Rs) 2N (Rs) - , -CO-, -CO2-, - C(RS)OC(O)-, -C (Rs) OC (O) N (R6) - , -C(R6)2N(R6) CO-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, - C (R6) =NN(RS) - ,C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6) -, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6) -,C(R6) 2N(R6) CON(R6) - e -CON(R6)-; cada R6 é independentemente selecionado do grupo consistindo de hidrogênio e um grupo Ci-4 alifático opcionalmente substituído ou dois grupos R6 no mesmo átomo de nitrogênio podem ser tomados junto com o átomo de nitrogênio para formar um anel de heterociclila ou heteroarila de 3-6 elementos; cada R6' é independentemente selecionado do grupo consistindo de hidrogênio e um grupo C2_4 alifático ou dois Rs' no mesmo átomo de carbono são tomados juntos para formar um anel carbocíclico de 3-8 membros; cada R6" é independentemente selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, um grupo Ci_4 alifático, halogênio, arila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída ou dois R6" nos átomos de carbon carbocíclico de 5-7 membros; e cada R7 é independentemente selecionado do grupo consistindo de hidrogênio e um grupo Ci-6 alifático opcionalmente substituído ou dois R7 no mesmo nitrogênio 5 são tomados juntos com o nitrogênio para formar um anel de heterociclila ou heteroarila de 5-8 membros.
Em uma modalidade, a presente invenção fornece um composto de fórmula Ia ou um derivado ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo,
Figure img0003
em que R2, R2', Rx, Ry e R1 são conforme definido na formula I; Qa é cis ou trans -CRS"=CRS" - ou uma mistura dos mesmos; e cada R6" é independentemente selecionado de hidrogênio, metila, halogênio, arila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída.
Em muitas modalidades, a invenção proporciona compostos da fórmula Ia em que Qa é trans -CR6"=CR5”-.
Em outra modalidade, a presente invenção proporciona um composto da fórmula Ib ou um derivado ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo,
Figure img0004
em que R , R , Rx, Ry e R1 são conforme definido na formula I e Qb é “ .
Grupos Rx preferidos nos compostos das fórmulas I, :1a, lb, II, lia e Ilb incluem hidrogênio, alquila, amdlno, nitro, alquil- ou dialquilamino, acetamido ou um grupo Ci-4 alifático, tal como metila, etila, ciclopropila ou isopropila e, ainda mais preferivelmente, hidrogênio e amino.
Grupos Ry preferidos nos compostos das fórmulas I, Ia, lb, II, lia e Ilb incluem -T-R3 ou -L-Z-R3, em que T é uma ligação de valência ou uma alquila (1-6 carbonos de comprimento, ramificada ou não ramificada) ou alqueno (1-6 carbonos de comprimento, ramificada ou não ramificada), L é -O-, -S-, -C(R)2O-, -CO-, C(O)N(R6)- ou -N(R4)- e R3 é -R, - N(R4)2 OU OR. Grupos Ry preferidos incluem anéis de heteroarila ou heterocíclicos não-aromáticos de 5-6 membros, tais como 2-piridila, 3-pirididila, 4-piridila, pirrolidinila, piperidinila, morfolinila,hidróxipiperidinila, N-(4-hidróxipiperidin)-ila, O-(4- piperidinila), piperazinila, alquilpiperazinila ou 4- metilpiperazinila, N-acetilpiperizinila, N-alquilcarboxamidopiperizinila, N-(metil- sulfona)piperizinila, tiofeno, furano, tetrahidrofurano, ciclo [2.2.1] heptenila; Ci.6 alifático, tai como metila, etila, ciclopropila, isopropila ou t-butila; alcóxialquilamino, tal como metóxietilamino; alcóxialquila, tal como metóximetila ou metóxietila; amino, alquil- ou dialquilamino, tais como etilamino ou dimetilamino; alquilou dialquilaminoalcóxi, tal como dimetilaminopropilóxi; acetamido; alcóxicarbonila; alquil- e dialquilamidocarbonila; e fenila opcionalmente substituída, tal como fenila ou halo-fenila substituída. Para nitrogénios de amina, o N pode estar na forma de base livre, um sal ou sal quaternário farmaceuticamente aceitável. A presente invenção considera que R3 pode estar preso a L ou T junto com o heteroátomo ou qualquer átomo no anel onde existe um hidrogênio disponível para a fixação do anel.
R2 e R2 podem ser tomados juntos para formar um anel fundido, assim, proporcionando um sistema de anel bicíclico contendo um anel de pirazola. Anéis fundidos preferidos incluem benzo, pirido, pirimido, um anel carbociclo 5 parcialmente insaturado de 6 elementos, em que o referido anel fundido é opcionalmente substituído. Anéis de 5 elementos fundidos são também considerados e incluem, mas não estão limitados a, pirrolo, tetrahidrofurano, tetrahidrotiofurano, imidazolidina e pirazolidina. Esses 10 são exemplificados nos compostos da fórmula I a seguir tendo um sistema de anel bicíclico contendo pirazola, mas também se aplicam a compostos das fórmulas Ia e Ib:
Figure img0005
Figure img0006
K m alquila, -Ci-3 haloalquila, -N02/ -0(Ci-3 alquila), - C02 (S1_3 -CN, -SCMCi-, alquila), -SO2NH2, -OC(O)NH2, NH2SO2(C1_3 alquila), -NHC(O)(C^3 alquila), -C(0)NH2 e <20(01-3 alquila) , em que (Ci-3 alquila) é, ainda mais preferivelmente, metila.
Quando o sistema de anel de pirazola é monocíclico, grupos R2 preferidos incluem hidrogênio, alcoxicarbonila, fenila (não) substituída hidroxialquila, alcoxialquila, aminocarbonila, mono- ou dialquilaminocarbonila, aminoalquila, alquilaminoalquila, dialquilaminoalquila, fenilaminocarbonila e (N-heterociclil)carbonila. Exemplos de tais substituintes R2 5 preferidos incluem metila, ciclopropila, etila, isopropila, propila, t-butila, ciclopentila, fenila, CO2H, CO2GH3, CH2OH, CH2OCH3, CH2CH2CH2OH, CH2CH2CH2OCH3, CH2CH2CH2OCH2Ph, CH2CH2CH2NH2, CH2CH2CH2NHCOOC(CH3) 3, CONHCH(CH3)2, CONHCH2CH=CH2, CONHCH2CH2OCH3, CONHCH2Ph, CONH(ciclohexila), 10 CON(Et)2, CON(CH3) CH2Ph, CONH (n-C3H7) , CON (Et) CH2CH2GH3, CONHCH2CH (CH3) 2, CON (n-C3H7) 2, CO(3-metóximetilpirrolidin-1- ila) , CONH(3-tolila) , CONH(4-tolila) , CONHCH3, COfmorfolin- 1-ila), CO(4-metilpiperazin-l-ila), CONHCH2CH2OH, CONH2 e CO(piperidin-l-ila). Um grupo R2' preferido é hidrogênio.
Quando o Anel D das fórmulas I, Ia ou Ib é monocíclico, grupos Anel D preferidos incluem fenila, piridila, piridazinila, pirimidinila e pirazinila opcionalmente substituída.
Quando o Anel D das fórmulas I, Ia ou Ib é bicíclico, grupos de Anel D bicíclico opcionalmente substituído incluem naftila, tetrahidronaftila, indanila, I benzimidazolila, quinolinila, indolila, isoindolila, indolinila, benzo[b]furila, benzo[b]tiofenila, indazolila, benzothiazolila, cinnolinila, ftalazinila, quinazolinila, quinoxazolinila, 1,8-naftiridinila e isoquinolinila.
No Anel D das fórmulas I, la ou lb, substituintes T-R5 ou V-Z —R5 preferidos incluem -halo, -CN, -N02, -N(R4)2, urn grupo Ci-6 alifático opcionalmente substituído, -OR, -C(O)R,5 -CO2R, -CONH(R4), -N(R4)C0R, -N(R4)CO2R, -SO2N(R4)2Z N(R4)SO2R, -N(R6)COCH2 N(R4)2, -N(R6) COCH2CH2N(R4)2 e N (R6) COCH2CH2CH2 N(R4)2, em que R é selecionado de hidrogênio, Ci-6 alifático, fenila, um anel de heteroarila de 5-6 elementos ou um anel heterociclico de 5-6 elementos. Substituintes R5 mais preferidos incluem -Cl, -Br, -F, -CN, -CF3, -COOH, - CONHMe, -CONHEt, -NH2, -NHAc, -NHSO2Me, NHSO2Et, -NHSO2 (n-propila) , -NHSO2 (isopropila) , -NHCOEt, NHCOCH2NHCH3, -NHCOCH2N(CO2t-Bu) CH3, -NHCOCH2N (CH3) 2 , NHCOCH2CH2 N(CH3)2, NHCOCH2CH2CH2N(CH3) 2, -NHCOCciclopropila) , -NHCO (isobutila) , -NHCOCH2 (morf olin-4 - ila) ,NHCOCH2CH2 (morfolin-4-ila) , -NHCO-CH2CH2CH2 (morfolin-4-ila) , -NHCO2 (t-butila) , — NH(C3_4 alifático), tai como -NHMe, -N(^x_ 4 alifático)2, tai como -NMe2, OH, -O(Ci-C4 alifático), tai como -OMe, Ci-4 alifático, tais como metila, etila,ciclopropila, isopropila ou t-butila e -CO2 (Ci_4 alifático).
Compostos de fórmula I preferidos têm uma, duas, três, quatro, cinco ou todas as características selecionadas do grupo consistindo de: (a) Rx é hidrogênio, nitro, amino, alquil- ou dialquilamino, acetamido ou um grupo Ci_4 alifático; (b) Ry é -T-R3 ou -L-Z-R3, em que T é uma ligação de valência ou -(C(R6')2)- e R3 é -R, -N(R4)2, -OR ou -CO2R; (c) R1 é -T- (Anel D) , em que T é uma ligação de valência ou -(C(Rε,)2)-; (d) O Anel D é um anel de arila ou heteroarila monocíclico opcionalmente substituído de 5-7 membros ou um biciclico 8-10 membros; (e) R2 é -R ou -T-W-R5 e R2' é hidrogênio ou R2 e R2' são tomados juntos para formar um benzo anel opcionalmente substituído; e (f) cada R6 é independentemente hidrogênio, um grupo Ci-4 alifático, halogênio, arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída.
Compostos da fórmula I ainda mais preferidos têm una, duas, três, quatro, cinco, seis ou todas as características selecionadas do grupo consistindo de: (a) Ry é -T-R3 ou -L-Z-R3, em que T é uma ligação de valência ou -(C(R6')2)- e R3 é -R, -OR, -N(R4)2 ou -CO2R, em que R é hidrogênio, Ci-6 alifático, heterociclila de 5-6 membros, arila de 6 elementos ou heteroarila de 5-6 membros; (b) R1 é -T- (Anel D) , em que T é uma ligação de valência ou -(C(RS,)2)-; (c) Anel D é um anel arila ou heteroarila monocíclico de 5-6 membros ou bicíclico de 8-10 membros opcionalmente substituído; (d) R2 é -R e R2 é hidrogênio, em que -R é, independentemente, hidrogênio ou um grupo opcionalmente substituído selecionado do grupo consistindo de 2I-6 alifático, C6-io arila, um anel heteroarila tendo 5-10 átomos no anel e um anel heterociclila tendo 5-10 átomos no anel ; (e) L é -O-, -S-, -N(R4)- ou -C(O)N(R6)-; (f) Q1 é trans -CR6"=CR6"- ou ; e (g) cada R6" é independentemente hidrogênio, metila, halogênio, arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída.
Compostos ainda mais preferidos da fórmula I têm uma, duas, três, quatro, cinco ou todas as características selecionadas do grupo consistindo de: (a) Rx é hidrogênio, metila, etila, propila, ciclopropila, isopropila, amino, dimetilamino, metilamino, nitro ou acetamido; (b) Ry é selecionado de 2-piridila, 4-piridila, pirrolidinila, piperidinila, morfolinila, hidróxipiperidinila, N-(4-hidróxipiperidin)-ila, O-(4- piperidinila), piperazinila, alquilpiperazinila, 4- alquilpiperazinila, metila, etila, ciclopropila, isopropila, t-butila, alcóxialquilamino, alcóxialquila, alquil- ou dialquilamino, alquil- ou dialquilaminoalcóxi, acetamido, fenila opcionalmente substituída, metóximetila, -CO2R e -C(O)N(R6) ZR; (c) R1 é -T- (Anel D) , em que T é uma ligação de valência e o Anel D é um anel de arila ou heteroarila de 5- 6 membros, em que o Anel D é opcionalmente substituído por um a dois grupos selecionados de -halo, CF3, -CN, -NO2 . N(R4)2 , grupo Ci-6 alifático opcionalmente substituído, OR, -CO2R, -CONH(R4), -N(R4)COR, -N(R4)SO2R, N(R4) COCH2N(R6) 2, -N(R4) COCH2CH2N(R6) 2 e -N (R4) COCH2CH2CH2 N(R6)2; (d) R2 é hidrogênio ou um Ci_s alifático substituído ou não substituído; (e) Q1 é trans -CRê"=CR6"- ou ; e (f) cada R6 é independentemente hidrogênio, metila, cloro ou flúor.
Compostos particularmente mais preferidos da fórmula I têm uma, duas, três, quatro, cinco ou todas as características selecionadas do grupo consistindo de: (a) Rx é hidrogênio ou amino; (b) Ry é selecionado de 2-piridila, 4-piridila, pirrolidinila, piperidinila, morfolinila, hidróxipiperidinila, N-(4-hidróxipiperidin)-ila, O-(4-piperidinila), piperazinila, alquilpiperazinila, 4-alquilpiperazinila, alcóxialquilamino, alcóxialquila,alquil- ou dialquilamino, alquil- ou dialquilaminoalcóxi, fenila opcionalmente substituído, -CO2R e -C(O)NHZR; (c) R1 é T- (Anel D) , em que T é uma ligação de valência e o Anel D é um anel arila ou heteroarila de 5-6 elementos, em que o Anel D é opcionalmente substituído por um a dois grupos selecionados de -halogênio, -CN, -CF3, N02, -N(R4)2 , grupo Ci_6 alifático opcionalmente substituído, -OR, -CO2R, -CONH(R4), -N(R4)C0R, - N(R4JSO2IFC -N(R4) COCH2N(RS) 2, -N(R4)COCH2CH2N(RS)2 e -N (R4) COCH2CH2CH2 N(R6)2; (d) R2 é hidrogênio ou um Ci_s alifático substituído ou não substituído e L é -O-, -S-, -NH- ou -C(O)NH-; (e) Q1 é trans -CR6'=CR6"-; e (f) cada R6 é independentemente hidrogênio ou flúor.
Compostos preferidos da fórmula Ia ou Ib têm uma, duas, três, quatro, cinco ou todas as características selecionadas do grupo consistindo de: (a) Rx é hidrogênio, nitro, amino, alquil- ou dialquilamino, acetamido ou um grupo Ci-4 alifático; (b) Ry é -T-R3 ou -L-Z-R3, em que T é uma ligação de valência ou -(C(R6')2)- e R3 é -R, -N(R4)2, -OR ou -CO2R; (c) R1 é -T- (Anel D) , em que T é uma ligação de valência ou -(C(R6 ) 2) - ; (d) Anel D é urn anel de arila ou heteroarila monociclico de 5-7 membros ou urn biciclico de 8-10 membros; (e) R2 é -R ou -T-W-R6 e R2' é hidrogênio ou R2 e R2' são tomados juntos para formar urn anel benzo opcionalmente substituído; e (f) cada R6 é independentemente hidrogênio, um grupo Ci-6 alifático, halogênio, arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída.
Compostos mais preferidos da fórmula Ia ou Ib têm uma, duas, três, quatro, cinco ou todas as características selecionadas do grupo consistindo de: (a) Ry é -T-R3 ou -L-Z-R3 em que T é uma ligação de valência ou -(C(R6,)2)- e R3 é -R, -OR, -N(R4)2 ou -CO2R, em que R é hidrogênio, Ci-6 alifático, heterociclila de 5-6 elementos, arila de 6-elementos ou heteroarila de 5-6 elementos; (b) R1 é -T- (Anel D) , em que T é uma ligação de valência ou -(C(RS')2)-; (c) O Anel D é um anel de arila ou heteroarila monocíclico de 5-6 membros ou um bicíclico de 8-10 membros; (d) R2 é -R e R2 é hidrogênio, em que -R é independentemente hidrogênio ou um grupo opcionalmente substituído selecionado do grupo consistindo de Ci-6 alifático, C6-io arila, um anel de heteroarila tendo 5-10 átomos no anel e um anel de heterociclila tendo 5-10 átomos no anel; (e) L é -0-, -S-, -N(R4)- ou -C(O)N(RS)-; e (f) cada Rs é independentemente hidrogênio, metila, halogênio, arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída.
Compostos ainda mais preferidos da fórmula Ia ou Ib têm uma, duas, três, quatro ou todas as características selecionadas do grupo consistindo de: (a) Rx é hidrogênio, metila, etila, propila, ciclopropila, isopropila, amino, dimetilamino, metilami.no, nitro ou acetamido; (b) Ry é selecionado de 2-piridila, 4-piridila, pirrolidinila, piperidinila, morfolinila, hidróxipiperidinila, N-(4-hidróxipiperidin)-ila, O-(4- piperidinila), piperazinila, alquilpiperazinila, 4- alquilpiperazinila, metila, etila, ciclopropila, isopropila, t-butila, alcóxialquilamino, alcóxialquila, alquil- ou dialquilamino, alquil- ou dialquilaminoalcóxi, acetamido, fenila opcionalmente substituída, metóximetila, -CO2R e -C(O)N(R6) ZR; (c) R1 é -T- (Anel D) , em que T é uma ligação de valência e o Anel D é um anel de arila ou heteroarila de 5- 6 membros, em que o Anel D é opcionalmente substituído por um a dois grupos selecionados de -halo, CF3, -CN, -N02, N(R4)2, grupo Ci-6 alifático opcionalmente substituído, -OR, -CO2R, -CONH(R4), -N(R4)COR, - N(R4)SO2R, -N(R4) COCH2N(RS) J, - N(R4) COCH2CH2N(R6) 2 e -N(R4) COCH2CH2CH2 N(R6)2; (d) R2 é hidrogênio ou um Ci-6 alifático substituído ou não substituído; e (e) cada R6 é independentemente hidrogênio, meti la, cloro ou flúor.
Compostos particularmente preferidos da fórmula Ia ou Ib têm uma, duas, três, quatro ou todas as características selecionadas do grupo consistindo de: (a) Rx é hidrogênio ou amino; (b) Ry é selecionado de 2-piridila, 4-piridila, pirrolidinila, piperidinila, morfolinila, hidróxipiperidinila, N-(4-hidróxipiperidin)-ila, O- (4- piperidinila), piperazinila, alquilpiperazinila, 4- alquilpiperazinila, alcóxialquilamino, alcóxialquila, alquil- ou dialquilamino, alquil- ou dialquilaminoalcóxi, fenila opcionalmente substituída, -CO2R e -C(O)NHZR; (c) R1 é T- (Anel D) , em que T é uma ligação de valência e o Anel D é um anel de arila ou heteroarila de 5- 6 membros, em que o Anel D é opcionalmente substituído por um a dois grupos selecionados de -halogênio, -CN, -CF3, - 5 N02, -N(R4)2, grupo Ci-6 alifático opcionalmente substituído, -OR, -CO2R, -CONH(R4), -N(R4)COR, - N(R4)SO2R, N(R4) COCH2N(RS) 2, -N(R4) COCH2CH2N(R6) 2 e -N (R4) COCH2CH2CH2 N(R6)2; (d) R2 é hidrogênio ou um Ci-6 alifático substituído ou não substituído e L é -0-, -S-, -NH- ou -C(O)NH-; e (e) cada Rs" é independentemente hidrogênio ou flúor.
Em outra modalidade, a presente invenção fornece compostos da fórmula II ou um derivado ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo:
Figure img0007
em que:
Rx é hidrogênio, nitro, amino, alquil- ou dialquilamino, acetamido ou um grupo Ci-4 alifático;
Ry é 2-piridila, 4-piridila, pirrolidinila, alquillpiperazinila, alcóxialquilamino, alcóxialquila, alquil- ou dialquilamino, alquil- ou dialquilaminoalcóxi, fenila opcionalmente substituída, -CO2R ou -C(O)NHZR, em que R é hidrogênio, Ci-6 alifático, heterociclila de 5-6 elementos, fenila ou heteroarila de 5-6 membros e Z é um cadeia C^-Ct alquilideno;
Q' é -CRS"=CRS"- ou em que, o -CR6,,=CR6"- pode ser uma ligação dupla cis ou trans; e cada Rs" é independentemente hidrogênio, metila, halogênio, arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída; e
R1 é fenila opcionalmente substituída por um a dois grupos selecionados do grupo consistindo de -halogênio, CN, -CF3, -NO2, -N(R4)2, um grupo Ci-6 alifático opcionalmente substituído, -OR, -CO2R, -CONH(R4), -N(R4)C0R, -N(R4)SO2R, -N(R4) COCH2N(RS) 2, -N(R4)COCH2CH2N(R6)2 e N (R4) COCH2CH2CH2 N(R6)2I em que R, R4 e Rs são conforme definido na fórmula I.
Em algumas modalidades, a invenção proporciona compostos da fórmula I ou II em que Q' é trans -CH=CH-. Em outras modalidades, Q' é
Em ainda outras modalidades, Ry é selecionado de 2- piridila, 4-piridila, pirrolidinila, piperidiniLa, morfolinila, hidróxipiperidinila, N-(4- hidróxipiperidin)- ila, O-(4-piperidinila), piperazinila, alquilpiperazinila, 4- alquilpiperazinila, alcóxialquilamino, alcóxialquila, alquil- ou dialquilamino, alquil- ou dialquilaminoalcóxi, fenila opcionalmente substituída, -CO2R e -C(O)NHZR.
Em algumas modalidades, Ry é 4-alquilpiperazinila. Em outras modalidades, Ry é 4-metilpiperazinila.
Em algumas modalidades Ry é hidróxipiperidinila. Em outras modalidades Ry é N-(4-hidróxipiperidin)-ila ou O- [4- piperidinila).
Em uma modalidade, a presente invenção fornece compostos da fórmula Ila ou um derivado ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo:
Figure img0008
em que Rx, Ry e R1 são conforme definido na fórmula II; Qe é cis ou trans -CR6’=CRe"- ou uma mistura dos mesmos; e cada R61 é independentemente selecionado de hidrogênio, metila, halogênio, arila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída.
Em algumas modalidades do composto da fórmula II, Qa é cis -CR6"=CR6"-.
Em outras modalidades, Qa é trans -CR6" =CRS" - .
Em uma modalidade, a presente invenção fornece compostos da fórmula Ila ou um derivado ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo:
Figure img0009
em que Rx, RY e R1 são conforme definido na fórmula II e é
Em algumas modalidades, a invenção proporciona compostos das fórmulas I, la, lb, II, Ila ou Ilb em que R1 é selecionado do grupo a seguir:
Figure img0010
Figure img0011
Figure img0012
onde a linha pontilhada do lado do substituinte indica que o substituinte pode ser unido ao ligante em qualquer átomo no anel onde existe um hidrogênio disponível para substituição.
Em algumas modalidades dos compostos das fórmulas I,Ia, Ib, II, Ila ou Ilb, Rx é hidrogênio.
Em algumas modalidades dos compostos das fórmulas I, Ia, Ib, II, Ila ou Ilb, Ry é 4-metilpiperazinila.
Em algumas modalidades dos compostos das fórmulas I,Ia, Ib, II, lia ou Ilb, Ry é N- (4-hidróxipiperidin) -ila ou O-(4-piperidinila).
Em outras modalidades dos compostos das fórmulas I, Ia, Ib, II, Ila ou Ilb, R1 é fenila.
Em ainda outras modalidades, a invenção proporciona os compostos mostrados na Tabela 1 ou um sal, derivado ou pró- fármaco farmaceuticamente aceitável dos mesmos. Tabela 1
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Lek, Abl, cKit, Fit3 OU KDR.
Outro aspecto da presente invenção se refere a um método de inibição de atividade de Aurora A em um paciente, em que o método compreende a administração, ao paciente, de um composto da fórmula I ou uma composição compreendendo o referido composto.
Outro aspecto da presente invenção se refere a um método de tratamento ou prevenção de uma doença mediada por GSK-3 com um inibidor de GSK-3, em que o método compreende a administração, a um paciente que precisa de tal tratamento, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula I ou uma composição farmacêutica do mesmo.
Um aspecto da presente invenção se refere a um método de enriquecimento de síntese de glicogênio e/ou redução dos níveis de glicose no sangue em um paciente que precisa do mesmo, em que o método compreende a administração, ao paciente, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula I ou uma composição farmacêutica do mesmo. Esse método é especialmente útil para pacientes diabéticos. Outro método se refere à inibição da produção de proteína Tau hiperf osf orilada, o qual é útil para interrupção ou retardo da progressão do mal de AlzheimLr. Outro método se refere à inibição de fosforilação de beta-catenina, o qual é útil para o tratamento de esquizofrenia.
Outro aspecto da presente invenção se refere a um método de inibição de atividade de GSK-3 em um paciente, em que o método compreende a administração, ao paciente, de um composto da fórmula I ou uma composição compreendendo o referido composto.
Outro aspecto da presente invenção se refere a um método de tratamento ou prevenção de uma doença mediada por Src com um inibidor de Src, em que o método compreende a administração, a um paciente que precisa de tal tratamento, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula I ou uma composição farmacêutica do mesmo.
Outro aspecto da invenção se refere à inibição de atividade de Src em um paciente, em que o método compreende a administração, ao paciente, de um composto da fórmula I ou uma composição compreendendo o referido composto.
Outro método se refere à inibição de atividade de Aurora A, GSK-3 ou Src em uma amostra biológica, em que o método compreende o contato da amostra biológica com o inibidor de Aurora A, GSK-3 ou Src da fórmula I ou uma composição farmacêutica do mesmo, em uma quantidade eficaz para inibir Aurora-2, GSK-3 ou Src.
Cada um dos métodos antes mencionados dirigidos à inibição de Aurora A, GSK-3 ou Src ou ao tratamento de uma doença aliviada pelos mesmos é, de preferência, realizado com um composto preferido da fórmula I, conforme descrito acima.
A presente invenção também se refere a processos para 5 o preparo dos compostos da invenção e aos intermediaries sintéticos úteis em tal processo, conforme descrito abaixo e nos Exemplos. Esquema 1
Figure img0027
Em outro aspecto da presente invenção, modalidades preferidas da fórmula 1-K podem ser sintetizadas conforme mostrado no Esquema 1, em que os substituintes variáveis são conforme descrito acima e exemplos dos quais são indicados pela Tabela 1 e -Ar é um grupo arila ou heteroarila opcionalmente substituída conforme definido e exemplos dos quais são indicados pela Tabela 1. A dihidróxipirimidina 1-A é dissolvida em cerca de um a 20 volumes de ácido trifluoroacético e tratada com cerca de um a cinco equivalentes de ácido nítrico a cerca de -20 a 30°C durante cerca de 30 minutos a 24 horas. A nitropirimidina resultante 1-B é tratada com cerca de um a 20 equivalentes de um aldeído aromático ou heteroaromático opcionalmente substituído 1-C e cerca de um a 20 equivalentes de uma base orgânica, de preferência piperidina, a cerca de 20 a 120°C durante cerca de 30 minutos a 24 horas, para proporcionar uma vinilpirimidina 1-D. A vinilpirimidina 1-D é tratada com cerca de dois a 2 0 equivalentes de oxicloreto de fósforo e cerca de dois a cinco equivalentes de uma base orgânica terciária, de preferência dietilanilina, a cerca de 0 a 200°C durante cerca de 3 0 minutos a 24 horas para proporcionar uma dicloropirimidina 1-E. A dicloropirimidina 1-E, em um solvente adequado tal como, mas não limitado a, te trahidrof urano, é tratada com cerca de um a 10 equivalentes de uma base orgânica terciária tal como, mas não limitado a, trietilamina e cerca de um equivalente de uma aminopirazola 1-F a cerca de 0 a 65°C durante cerca de 30 minutos a 24 horas para proporcionar a aminopirimicina 1-G. Subseqüentemente, 1-G, em um solvente adequado tal como, mas não limitado a, tetrahidrofurano, é tratada com cerca de um a 10 equivalentes de uma base orgânica terciária tal como, mas não limitado a, trietilamina) e cerca de um a cinco equivalentes de uma amina primária ou secundária 1-H a cerca de 0 a 65 °C durante cerca de 3 0 minutos a 24 horas, para proporcionar a diaminopirimidina 1-J. A diaminopirimidina 1-J é dissolvida em um solvente adequado tal como, mas não limitado a, metanol, e adicionada a cerca de dois a 10 equivalentes de um agente de redução químico adequado tal como, mas não limitado a, cloreto de estanho (II) ou cloreto de titânio (III) em ácido clorídrico diluído a cerca de 0 a 65°C durante cerca de 3 0 minutos a 24 horas, para proporcionar uma triaminopirimidina 1-K.
Em outro aspecto da presente invenção, modalidades preferidas da fórmula 2-F são preparadas, conforme mostrado no Esquema 2, em que os substituintes variáveis são conforme descrito acima e exemplos dos quais são indicados pela Tabela 1. Uma solução de cerca de um a cilco equivalentes de uma aminopirazola 2-B em um solvente adequado tal como, mas não limitado a, dioxano, é adicionada a uma solução de dicloropirimidina 2-A e cerca de um a 10 equivalentes de uma base orgânica adequada, de preferência 2,6-lutidina, em um solvente adequado tal como, mas não limitado a, dioxano a cerca de 0 a 6 0°C durante cerca de 15 minutos a 24 horas, para proporcionar uma cloropirimidina 2-C. Uma mistura de uma cloropirimidina 2- C, cerca de um a cinco equivalentes de uma base inorgânica tal como, mas não limitado a, carbonato de sódio, potássio ou césio, cerca de um a cinco equivalentes de um ácido cisou trans-aril- ou heteroaril-vinilborônico opcionalmente substituído 2-D, cerca de 0,01 a 1 equivalente de um catalisador de paládio tal como, mas não limitado a, tetrakis(trifenilfosfina)-paládio em um solvente adequado tal como, mas não limitado a, tolueno ou tetrahidrofurano, a cerca de 20 a 150°C durante cerca de 30 minutos a 24 horas, proporciona a vinilpirimidina 2-E. Uma solução da vinilpirimidina 2-E em um solvente adequado tal como, mas não limitado a, sulfóxido de dimetila, ácido acético ou acetonitrilo, é tratada com cerca de dois a 20 equivalentes de um agente de redução químico tal como, mas não limitado a, pó de zinco e formato de amónio, cloreto de estanho (II) ou cloreto de titânio(III), para proporcionar uma aminopirimidina 2-F. A aminopirimidina 2-F será cis ou  trans, dependendo se o isômero cis ou trans, respectivamente, do ácido aril- ou heteroaril-vinilborônico é usado na seqüência de reação. Esquema 2
Figure img0028
Em outro aspecto da presente invenção, modalidades preferidas 2-H são preparadas conforme mostrado no Esquema2, pelo que uma aminopirimidina 2-F é tratada com cerca de um a 100 equivalentes de um álcool 2-G sozinho ou em um solvente adequado e cerca de 0,1 a 5 equivalentes de isopropóxido de titânio(IV) ou cianeto de potássio a cerca de 0 a 150°C durante cerca de um a 48 horas.
Em outro aspecto da presente invenção, modalidades preferidas 2-K são preparadas conforme mostrado no Esquema 2, pelo que uma aminopirimidina 2-F é tratada com cerca de um a 20 equivalentes de uma amina 2-J em um solvente adequado tal como, mas não limitado a, diclorometano e cerca de um a 20 equivalentes de trimetilalumínio a 0 a 10 3 0°C durante cerca de uma a 48 horas. Esquema 3
Figure img0029
Em outro aspecto da presente invenção, modalidades preferidas da fórmula 3-E são preparadas conforme mostrado 15 no Esquema 3, em que os substituintes variáveis são conforme descrito acima. Uma solução de cerca de um a circo equivalentes de uma aminopirazola 3-B em um solver.te adequado tal como, mas não limitado a, dioxano, é adicionada a uma solução de dicloropirimidina 3-A e cerca de um a 10 equivalentes de uma base orgânica adequada,, de preferência 2,6-lutidina, em um solvente adequado tal como, mas não limitado a, dioxano, a de cerca de 0 a 60°C durante cerca de 15 minutos a 24 horas, para proporcionar: a cloropirimidina 3-C. Uma mistura da cloropirimidina 3-C, cerca de um a cinco equivalentes de uma base inorgânica tal como, mas não limitado a, carbonato de sódio, potássio ou césio, cerca de um a cinco equivalentes de um ácido cis-'ou trans-aril- ou heteroaril-vinilborônico opcionalmehte substituído 3-D, cerca de 0,01 a 1 equivalentes de um catalisador de paládio tal como, mas não limitado 'a, tetrakis-(trifenil-fosfina)-paládio em um solvente adequado tal como, mas não limitado a, tolueno ou tetrahidrofurano, a cerca de 20 a 150°C durante cerca de 30 minutos a '24 15 horas, proporcionou a vinilpirimidina 3-E. ' A vinilpirimidina 3-E será cis ou trans, dependendo se o isômero cis ou trans, respectivamente, do ácido aril- ou heteroaril-vinilborônico é usado na reação. Esquema 4
Figure img0030
Em outro aspecto da presente invenção, modalidades preferidas 4, em que acima e 4-H são preparadas conforme mostrado no Esquema os substituintes variáveis são conforme descrito exemplos são indicados pela Tabela 1. Úma tiometilpirimidina 4-A em um solvente adequado tal como, mas não limitado a, diclorometano, é tratada com cerca dois a 10 equivalentes de uma agente de oxidação mas não limitado a, peróxido de 3-clorobenzoíla cerca de 0 a 3 0°C durante cerca de 30 minutos a para proporcionar uma sulfonilpirimidina de tal como, (mCPBA) 24 hora 4-B. sulfonilpirimidina 4-B em um solvente adequado tal como, mas não limitado a, tetrahidrofurano, é tratada com cerca de um a cinco equivalentes de um haleto de acetilenil aril ou heteroaril magnésio opcionalmente substituído 4-G a cerca de -50 a 30°C durante cerca de uma a 24 horas, para proporcionar a propargilpirimidina 4-D. A propargilpirimidina 4-D em um solvente adequado tal como, mas não limitado a, dimetilacetamida, é tratada com cerca de um a dois equivalentes de uma aminopirazola 4-E, um a cinco equivalentes de iodeto de sódio e cerca de um a cinco equivalentes de uma base orgânica terciária tal como, mas não limitado a, di-isopropiletilamina, a cerca de 0 a 140°C durante cerca de uma a 24 horas, para proporcionar uma monocloropirimidina 4-F. A monocloropirimidina 4-F em um solvente adequado tal como, mas não limitado a, dioxano, é tratada com um a cinco equivalentes de uma amina primária ou secundária 4-G, cerca de 0,01 a um equivalentes de 4- dimetilaminopiridina e cerca de um a cinco equivalentes de uma base orgânica terciária tal como, mas não limitado a, di-isopropiletilamina, a cerca de 20 a 110°C durante cerca de uma a 24 horas, para proporcionar a aminopirimidina 4-H.
Em outro aspecto da presente invenção, modalidades preferidas 4-J são preparadas conforme mostrado no Esquema 4, em que uma aminopirimidina 4-H em um solvente adequado tal como, mas não limitado a, tetrahidrofurano, é tratada com cerca de 0,8 a 1,1 equivalentes de hidreto de litio alumínio a cerca de -10 a 30°C durante cerca de uma a 24 horas, para proporcionar 4-J.
Em outro aspecto da presente invenção, modalidades 5 preferidas 4-K são preparadas conforme mostrado no Esquema 4, em que uma aminopirimidina 4-H em um solvente adequado tal como, mas não limitado a, acetato de etila ou metanol, é tratada com cerca de 0,1 a 1 equivalentes em peso de catalisador de Lindlar, cerca de 0,1 a 2 equivalentes em peso de quinolina e gás hidrogênio a cerca de uma atmosfera para proporcionar uma cís-estirilpirimidina 4-K. Esquema 5
Figure img0031
Em outro aspecto da presente invenção, modalidades preferidas 5-D e 5-E são preparadas conforme mostrado no Esquema 5, em que os substituintes variáveis são conforme descrito acima e exemplos do quais são indicados psla Tabela 1. A sulfonilpirimidina 4-B em um solvente adequado tal como, mas não limitado a, tetrahidrofurano, é tratada com cerca de um a dois equivalentes de um haleto de vinil cis- ou trans-2-aril- ou heteroaril magnésio opcionalmente substituído 5-A a cerca de -50 a 30°C durante cerca de 30 minutos a 24 horas, para proporcionar uma dicloropirimidina 5-B. A dicloropirimidina 5-B em um solvente adequado tal como, mas não limitado a, dimetilacetamid, é tratada com cerca de um a dois equivalentes de uma aminopirazola 4-E, cerca de um a cinco equivalentes de iodeto de sódio e cerca de um a cinco equivalentes de uma base orgânica terciária tal como, mas não limitado a, di-isopropiletilamina, a cerca de 20 a 140°C durante cerca de uma a 24 horas, para proporcionar uma monocloropirimidina 5-C. A monocloropirimidina 5-C em um solvente adequado tal como, mas não limitado a, dioxano, é tratada com cerca de um a cinco equivalentes de uma amina primária ou secundária 4-G, 0,05 a 1 equivalentes de 4-dimetilaminopiridina e cerca de um a cinco equivalentes de uma base orgânica terciária tal como, mas não limitado a, di-isopropiletilamina, a cerca cie 20 a 110°C durante cerca de uma a 72 horas, para proporcionar a estirilpirimidina 5-D ou 5-E, dependendo se o haleto de vinil magnésio 5-A usado na seqüência de reação é o isômero trans- ou cís-, respectivamente. Esquema 6
Figure img0032
Em outro aspecto da presente invenção, modalidades preferidas 6-G são preparadas conforme mostrado no Escjuema 6, em que os substituintes variáveis são conforme descrito acima e exemplos dos quais são indicados nas figuras em anexo. Exemplos selecionados de 6-G são indicados pela  Tabela 1. R-X-H no Esquema 6 pode, por exemplo, ser selecionado das estruturas a seguir:
Figure img0033
A porção denotada "Ar" no Esquema 6 pode, por exemplo, ser selecionada das estruturas a seguir, tracejada ao lado do substituinte indica que o substituinte ligante alceno ou ligante alcino em onde existe um hidrogênio disponível para substituição:
Figure img0034
Figure img0035
Figure img0036
O anel de amino-pirazola opcionalmente substituído ou fundido "PZ-NH2" no Esquema 6 pode, selecionado das estruturas a seguir:
Figure img0037
O produto 6-G do Esquema 6 pode ser produzido através da seleção de uma nitrila com um substituinte Ar- descrito acima ou selecionado de exemplos mostrados na figura acima. Essas nitrilas estão comercialmente disponíveis ou podem ser produzidos através de reações conhecidas por aqueles habilitados na técnica incluindo, por exemplo, através de conversão do aldeído apropriado à acrilonitrila usando, por exemplo, mas não limitado a, uma reação de Wittig ou reações relacionadas, tal como a reação de olefinação de Peterson. Geralmente o produto desejado será também fe'ito i através de seleção de um Pz-NH2 apropriado escolhido, por exemplo, baseado nas descrições acima ou selecionado da figura mostrando exemplos de Pz-NH2 e seleção de um R-X-H escolhido, por exemplo, baseado nas descrições acima ou selecionado da figura acima mostrando exemplos de R-X-H. Exemplos de alguns produtos possíveis são indicados na Tabela 1. A presente invenção também inclui moléculas 6-G para as quais reagentes para ambas as reações de acoplamento mostradas no Esquema 6 são escolhidas a partir de PZ-NH2.
Uma nitrila 6-A Ar-CRε"=CRε"-CN ou Ar-CC-CN é dissolvida usualmente em entre 1 e 100 volumes de um solvente, por exemplo, uma mistura de tolueno anídrico e etanol absoluto. A solução é esfriada para usualmente entre 0°C e - 70°C e gás HC1 seco é borbulhado durante entre 1 e 24 horas, após o que a reação é fechada e agitada durante entre 1 e 72 horas em uma temperatura usualmente entre - 20°C e a temperatura ambiente. Processamento da mistura de reação proporciona o imidato de O-etila 6-B ou o análogo de alquinila, o qual pode ser isolado como o sal de HC1. 6-B ou o análogo de alquinila é dissolvido em um solvente, por exemplo, incluindo, mas não limitado a, etanol, e esfriado para usualmente entre a temperatura ambiente e -20°G e solução de amónia seca em um álcool, por exemplo, metanol ou etanol ou uma mistura, é adicionada. A solução de amónia seca pode ser adquirida comercialmente ou recentemente preparada borbulhando gás amónia através do solvente apropriado. A mistura é agitada em uma temperatura geralmente entre 0°C e 50°C durante usualmente entre 1 e 24 horas. A mistura é processada para proporcionar 6-C ou o análogo de alquinila.
6-C ou o análogo de alquinila é dissolvido em de 1 a 10 equivalentes em peso de um solvente incluindo, mas não limitado a, metanol. Um derivado de éster malônico incluindo, mas não limitado a, malonato de dimetila (geralmente de 0,75 a 5 equivalentes molares), é adicionado à solução usualmente em uma temperatura entre 0°C e 50°C. A mistura é esfriada para usualmente -20°C a temperatura ambiente e uma base, por exemplo, incluindo, mas não limitado a, NaOCEb (usualmente de 2 a 10 equivalentes), é adicionada lentamente durante geralmente entre 1 e 120 minutos. A solução resultante é aquecida para uma temperatura apropriada ao solvente escolhido e aquecida ou submetida a refluxo durante geralmente entre 1 e 24 horas. Processamento proporciona 6-D ou o análogo de alquinila.
6-D ou o análogo de alquinila é lentamente adicionado aos poucos a um excesso de um reagente de cloração incluindo, mas não limitado a, POC13. Aqueles habilitados na técnica podem, opcionalmente, usar o agente de cloração, por exemplo, POC13, como o solvente, bem como o reagente ou podem usar o agente de cloração como reagente e opcionalmente um solvente pode ser selecionado, por exemplo, incluindo, mas não limitado a, acetonitrila. Aqueles habilitados na técnica podem usar uma base incluindo, por exemplo, mas não limitado a, uma base de Hunig (diisopropiletilamina) ou outras bases de amina para melhorar a eficácia da reação. A mistura é agitada geralmente de 1 - 24 horas em usualmente entre 75 °C e 130°C. A mistura de reação é processada e purificada para proporcionar 6-E ou o análogo de alquinila.
6-E ou o análogo de alquinila é, então, acoplado e.os substituintes desejados. Conforme ilustrado no Esquema, se os substituintes escolhidos são, por exemplo, um Pz-NH2 e um R-X-H escolhidos a partir das figuras em anexo, o Pz-NH2 pode ser acoplado primeiro, seguido pelo R-X-H, prosseguindo para 6-F ou o R-X-H pode ser acoplado primeiro, seguido pelo Pz-NH2, prosseguindo para 6-H. S= o produto desejado tem dois substituintes selecionados de Pz- NH2, as condições de reação apropriadas conforme descrito abaixo são usadas.
Para acoplar Pz-NH2 a uma solução de 6-E ou 6-H ou o análogo de alquinila em um solvente incluindo, por exemplo, mas não limitado a, DMA anídrico (usualmente de 1 a 100 equivalentes) é adicionado usualmente entre 0,5 e 5 equivalentes de uma amino-pirazola a qual pode ser escolhida a partir das descrições na presente invenção e opcionalmente um reagente incluindo, por exemplo, Nal ou um catalisador e também opcionalmente uma base incluindo, mas não limitado a, DIPEA. A mistura é agitada em uma temperatura geralmente de 50°C a 90 °C durante usualmente entre 2 e 36 horas. Processamento e purificação proporcionam 6-F ou 6-G, respectivamente, ou o análogo de alquinila.
O par R-X-H, 6-E ou 6-F ou o análogo de alquinila é dissolvido no R-X-H desejado e aquecido entre geralmente 50°C a 110°C durante usualmente de 0,25 a 12 horals. Opcionalmente, um solvente pode ser escolhido incluindo, mas não limitado a, DMA anídrico, e também opcionalmente uma base incluindo, mas não limitado a, DIPEA ou TEA, e também opcionalmente um reagente incluindo, mas não limitado a, Nal ou um catalisador pode ser usado para facilitar a reação. Processamento e purificação proporcionam o composto alvo 6-H ou 6-G, respectivame nte, ou o análogo de alquinila.
Métodos de acoplamento alternativos àqueles mostr ados no Esquema 6 podem ser usados para aumentar a eficáci a ou seletividade da reação por determinados RXH, por exempl 2, a adição de uma base incluindo, mas não limitado a, TEJ k ou DIPEA e também, por exemplo, substituição de um ou ambo s os átomos de cloro por iodo ou bromo e também, por exempl D, O uso de catalisadores incluindo, mas não limitado a, catalisadores de metal pesado, tais como complexos de paládio ou Cu(I). Essas abordagens são bem conhecidas por aqueles habilitados na técnica e são descritas, por exemplo, em publicações tais como Gomtsyan et al. (J. Med. Chem. 2002 45, 3639) e US 5.453.414, as quais são incorporadas aqui por referência em sua totalic ade. Modificações adicionais podem ser realizadas através de uso de reações de acoplamento incluindo, mas não limitadt D a, Suzuki, Stille, Grignard e Buchwald, conforme conhecido por aqueles habilitados na técnica. Opcionalmente, grupos de proteção apropriados podem ser adicionados e removidos para facilitar a reação, conforme é conhecido por aquéles habilitados na técnica. Exemplos de outras reações de acoplamento podem ser encontrados na literatura, incluindo "Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis" (L. Kurti e B. Czako, Elesier Acedemic Press, Nova York, NY, 2 005) . Exemplos de grupos de proteção podem ser encontrados na literatura, incluindo "Protective Groups in Organic Synthesis - Terceira Edição" (T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Wiley-Interscience, Nova York, NY, 1999).
A presente invenção será entendida mais prontamente através de referência aos exemplos a seguir, os quais são fornecidos em termos de ilustração e não se destinam a serem limitativos da presente invenção. EXEMPLOS
As abreviações a seguir são usadas nos exemplos: ATP: trifosfato de adenosina Brij-35: polioxietilenoglicol dodecil éter °C: graus Celcius DMEM: Meio de Eagle Modificado de Dulbecco DMSO: dimetilsulfóxido DTT: ditiotreitol g: grama HEPES : ácido 4 - (2-hidróxietil) piperazina-1-etc.no-sulfônico hplc: cromatografia líquida de alta performance valor de IC50: concentração de um inibidor que ca.usa uma redução de 50% na atividade medida mg: miligrama mL: mililitro mmol: milimol MS: espectro de massa m/z-. proporção de massa para carga Pz: sistema de anel de pirazola opcionalmente modificado ou substituído ou fundido Rf: proporção para frente (proporção da distância percorrida pela substância/distância percorrida pelo solvente) SRB; sulf orodamina-B TCA: ácido tricloracético THF: tetrahidrofurano Tlc: cromatografia em camada fina br: amplo s: singlete d: dublete t: tripla q: quarteto dd: dublete de dubletes J: constante de acoplamento
EXEMPLO 1
Figure img0038
2-metil-5-nitropirimidina-4,6-diol 4,6-dihidróxi-2-metilpirimidina em pó (9 g, 71 mmoles) foi dissolvido em ácido trifluoracético (54 mL) . A mistura de reação foi esfriada em água gelada à medida que ácido nítrico (4,3 mL) era adicionado gota a gota durante um período de 30 minutos. Durante a adição, a temperatura interna foi mantida abaixo de 15°C. Após a adição, o resfriamento foi removido e a reação agitada durante a noite. Água (50 mL) foi adicionada à mistura de reação e o sólido resultante foi filtrado e seco sob vácuo para obter 2-metil-5-nitropirimidina-4,6-diol (5,8 g) . XH NMR (400 MHz, DMSO-JJ : δ 12,97(br, 2H) , 2,32 (s, 3H) . MS (m/z) 172 (M + I) . EXEMPLO 2
Figure img0039
5-nitro-2-[(E)-2-fenilvinil]pirimidina-4,6-diol
Uma mistura de 2-metil-5-nitropirimidina-4,6-diol (4,7 g, 27,5 mmoles) e benzaldeido (42 mL, 414 mmoles) foi piperidina (21,3 mL, 215,3 mmoles). A mistura mL) foram adicionados sequencialmente.
O sólido resultante foi coletado e lavado com ácido clorídrico aquoso a 5% para proporcionar 5-nitro-2-[(E)-2-fenilvinil]pirimidina-4,6-diol (4,5 g) . 1H NMR (400 MHz, DMSO-4): δ 8,15 (d, 1H, J = 16,4Hz), 7,15 (m, 2H) , 7,54 (m, 3H) , 6,81 (d, 1H, J = 16,4Hz). MS (m/z) 260 (M + 1) .
EXEMPLO 3
Figure img0040
4,6-dicloro-5-nitro-2-[(E}-2-fenilvinil]pirimidina
5-Nitro-2-[(-5)-2-fenilvinil]pirimidina-4,6-diol (2,4 g, 9,63 mmoles) foi tratado com oxicloreto de fósforo (10 mL, 106,6 mmoles), seguido pela adição gota a gota de dietilanilina (4 mL, 25,1 mmoles; ligeiro exoterma foi observado durante a adição). A mistura de reação foi lentamente aquecida a 200°C. Após 1,5 horas, a reação foi esfriada, então, entornada em gelo triturado com agitação. O sólido resultante foi coletado através de filtração e seco para proporcionar 4,6-dicloro-5-nitro-2-[ (E-2- fenilvinil]pirimidina (1,6 g) . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8,15 (d, 1H, / = 16,4Hz), 7,89 (m, 2H), 7,47 (m, 3H), 7,37 (d, 1H, J = 16,4Hz). MS (m/z) 296 (M + 1).
EXEMPLO 4
Figure img0041
6-(4-metilpiperazin- 1 -il)-N-(3-metil- lH-pirazol-5-il;-5- nitro-2-[(E)-2- fenilvinil]pirimidin-4-amina
A uma solução de 4,6-dicloro-5-nitro-2-[(Ej>-2- fenilvinil]pirimidina (200 mg, 0,676 mmoles) em THF (5 mL) foi adicionada trietilamina (204 mg, 2,03 mmoles) e a mistura de reação foi agitada durante 15 minutos. 3-Amino- 5-metil-pirazola (66 mg, 0,68 mmoles) em THF (3 mL) foi adicionada, gota a gota, à mistura de reação. Após 1 hora, N-metilpiperazina (74 mg, 0,74 mmoles) em THF (3 mL) foi adicionada à mistura de reação gota a gota. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora, seguido pela adição de água (10 mL) . Após agitação dure.nte 15 minutos, acetato de etila (50 mL) foi adicionado. A camada orgânica foi separada, seca e o solvente evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi triturado com clofórmio e hexano para obter 6-(4-metilpiperazin-l-il)-N-(3-metil- lH-pirazol-5-il)-5-nitro-2-[(E}-2-fenilvinil]pirimidin-4- amina (80 mg). NMR (400 MHz, DMSO6) : δ 12,35 (br, 1H) , 10,52 (br, 1H) , 7,95 (d, 1H, J = 16Hz) , 7,83 (d, 2H, J = 6,8Hz), 7,5 (m, 3H) , 7,11 (d, 1H, J = 16Hz) , 6,8 (s, 1H) , 3,65 (br, 4H), 2,5 (br, 4H), 2,36 (s, 3H), 2,29 (s, 3H). MS (m/z) 421 (M + 1).
Os Exemplos de 5 a 9 foram preparados da mesma maneira conforme para o Exemplo 4 através de substituição da N- metilpiperazina pela amina apropriada.
EXEMPLO 5
Figure img0042
N,N'-bis(3-metil-lH-pirazol-5-il)-5-nitro-2-[(-5)-2- fenilvinil]pirimidin-4,6- diamina Substituindo N-metilpiperazina por 3-amino-5- metilpirazola foi obtida N,N'-bis(3-metil-lH-pirazol-5-il)- 5-nitro-2-[(-5)-2-fenilvinil]-pirimidin-4,6-diamina em um rendimento de 44%. 1H NMR (400 MHz, DMSO6) : δ 12,41 (ibr, 2H), 11,35 (br, 2H), 7,92 (d, 1H, J = 16Hz), 7,79 (d, IE, J 5 = 6,8Hz), 7,76 (m, 3H) , 7,16 (d, 1H, J = 16Hz) , 6,80 (s, 2H), 2,31 (s, 6H). MS (m/z) 418 (M + 1).
EXEMPLO 6
Figure img0043
N-(3-metil-lH-pirazol-5-il)-5-nitro-6-(morfolin-4-il)-2-[(E)-2- fenilvinil]piriniidin-4-amina Substituindo N-metilpiperazina por morfolina foi obtida N-(3-metil-lH-pirazol-5-il)-6-(morfolin-4-il)-5- nitro-2-[(E)-2-fenilvinil]-pirimidin-4-anilina em um rendimento de 15% após cromatografia por HPLC preparativa. NMR (400 MHZ, CDC13): δ 10,56 (br, 1H), 7,88 (d, 1H, J = 16Hz) , 7,65 (d, 2H, J = 6,8Hz), 7,40 (m, 3H) , 7,06 (d, 1H, J = 16Hz) , 6,38 (s, 1H) , 3,83 (m, 4H) , 3,69 (m, 4H) , 2,37 (s, 3H). MS (m/z) 408 (M + 1).
EXEMPLO 7
Figure img0044
N-(3-metil-lH-pirazol-5-il)-5-nitro-6-(piperazin-l-il)-2-[(E)-2- fenilvinil]pirimidin-4-amina Substituindo N-metilpiperazina por piperazina foi 5 obtida N-(3-metil-IH-pirazol-5-il)-5-nitro-6 -(piperazin-l- il)-2-[(E) - 2 - fenilvinil]-pirimidin-4-amina em um rendimento de 17% após HPLC preparativa. 1H NMR (400 MHz, CDC13) : δ 10,58 (br, 1H) , 7,87 (d, 1H, J = 16Hz) , 7,62 (m, 2H) , 7,38(m, 3H), 6,96 (d, 1H, J = 16Hz), 6,37 (s, 1H), 3,74 (m, 4H), 3,58 (m, 4H), 2,36 (s, 3H). MS (m/z) 407 (M + 1).
EXEMPLO 8
Figure img0045
N-(3-metil-lH-pirazol-5-il)-5-nitro-6-(piperidin-l-il)-2-[ (E) -2- fenilvinil]pirimidin-4-amina
Substituindo N-metilpiperazina por piperidina foi obtida N-(3- metil-lH-pirazol-5-il)-5-nitro-6-(piperidin-1-il)-2-[(E) -2-fenilvinil]-pirimidin-4-amina em um rendimento de 16% após HPLC preparativa. 1H NMR (4 00 MHz, CDC13) : δ 10,58 (br, 1H) , 7,87 (d, 1H, J = 16Hz), 7,62 (m, 2H) , 7,38(m, 3H), 6,95 (d, 1H, J = 16Hz), 6,35 (s, 1H), 3,58 (m, 4H), 2,36 (s, 3H), l,4-l,9(m, 6H). MS (m/z) 406 (M + 1).
EXEMPLO 9
Figure img0046
N-(3-metil-lH-pirazol-5-il)-5-nitro-6-(pirrolidin-l-il)-2- [(E)-2- fenilvinil]pirimidin-4-amina
Substituindo N-metilpiperazina por pirrolidina foi obtida N-(3-metil-lH-pirazol-5-il)-5-nitro-6-(pirrolidin-l-il) -2-[(E) -2-fenilvinil]-pirimidin-4-amina em um rendimento de 14% após cromatografia preparativa. 1H NMR (4 00 MHz, CDCI3) : δ 10,5 (br, 1H) , 7,9 (d, 1H, J = 16Hz), 7,65 (m, 2H) , 7,39 (m, 3H) , 7,13 (d, 1H, J = 16Hz), 6,29 (s, 1H) , 2,5-3,5 (m, 4H) , 2,37 (s, 3H) , 2,02 (m, 4H) . MS (m/z) 392 (M + 1) .
EXEMPLO 10
Figure img0047
6-(4-metilpiperazin-l-il)-N-(3-metil-lH-pirazol-5-il)-2 - [(E)-2- fenilvinil]pirimidin-4,5-diamina
Uma solução de dihidrato de cloreto de estanho (II) (600 mg, 4,43 mmoles) em ácido clorídrico concentrado (1 mL) , 9,04 mmoles) foi esfriada abaixo de 10°C. Uma solução de 6-(4-metilpiperazin-l-il)-N-(3-metil-lH-pirazol-5-il)-5- nitro-2-[(E)-2-fenilvinil]pirimidin-4-amina (Exemplo 4, 400 mg, 0,95 mmoles) em metanol (20 mL) foi adicionada gota a gota à mistura de reação. A reação foi deixada ir para a temperatura ambiente e foi, então, aquecida para 60 °C durante 3 horas. O progresso da reação foi monitorado através de TLC. A mistura de reação foi reduzida para 1/3 do volume original sob vácuo. O resíduo foi diluído com acetato de etila (40 mL) e em NaOH (20 mL) foi adicionado à mistura de reação. A camada orgânica foi separada, seca e o solvente evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi, então, triturado com acetato de etila e hexano para proporcionar 6-(4-metilpiperazin-l-il)-N-(3-metil-lH- pirazol-5-il)-2-[(E)-2-fenilvinil]pirimidin-4,5-diamina como um sólido amarelo (200 mg) . 1H NMR (400 MHz, DMSO-ds) : δ 7,94 (br, 1H) , 7,70(d, 1H, J = 16Hz), 7,59 (m, 2H) 7,38 (m, 2H) , 7,29 (m, 1H) , 7,05 (d, 1H, J = 16Hz) , 6,36 (Ibr, 1H) , 3,44 (br, 2H) , 3,3 (br, 4H) , 2,59 (br, 4H) , 2,36 (s, 5 3H), 2,33 (s, 3H). MS (m/z) 391 (M + 1).
Os Exemplos 11 a 15 foram preparados da mesma maneira conforme para o Exemplo 10 a partir do material de iniciação apropriado.
EXEMPLO 11
Figure img0048
N,N'-bis(3-metil-lH-pirazol-5-il)-2- [ (E) - 2- fenilvinil]pirimidm-4,5,6- triamina
A partir do Exemplo 5, N,N'-bis(3-metil-lH-pirazol-5-i 1) - 5 - nitro - 2 - [ (E) - 2 - fenilvinil]pirimidin-4,6-diamina, foi obtida N,N'-bis(3-metil-lH-pirazol-5-il)-2-[(E)-2-fenilvinil] pirimidin-4,5,6-triamina em rendimento de 43%. NMR (400 MHz, DMSO6): δ 11,86 (br, 2H) , 8,41 (br, 2H) , 7,2-7,8 (m, 6H) , 7,0-7,1 (br, 1H) , 6,5 (br, 1H) , 2,11 (s,6H). MS (m/z) 388 (M + 1).
EXEMPLO 12
Figure img0049
N-(3-metil-lH-pirazol-5-il)-6-(morfolin-4-il)-2-[(E)-2- fenilvinil]pirimidm-4,5-diamina
A partir do Exemplo 6, N-(3-metil-lH-pirazol-5-il)-5- nitro-6-(morfolin-4-il)-2-[(E)-2-fenilvinil]pirimidin-4- amina, foi obtida N-(3-metil-lH-pirazol-5-il)-6-(morfolin- 4-il)-2-[(E) - 2- fenilvinil]pirimidin-4,5-diamina em rendimento de 21% após HPLC preparativa. XH NMR (4 00 MHz, CDCI3) : δ 11,35 (br, 1H) , 7,58 (m, 2H) , 7,42 (m, 4H) , 6,74 (d, 1H, J = 16Hz) , 5,82 (s, 1H) , 3,67 (m, 4H) , 3,27 (m, 4H), 2,17 (s, 3H). MS (m/z) 378 (M + 1).
EXEMPLO 13
Figure img0050
N-(3-metil-lH-pirazol-5-il)-6-(piperazin-l-il)-2-[(E)-2- fenilvinil]pirimidin-4,5-diamina
A partir do Exemplo 7, N-(3-metil-lH-pirazol-5-il)-5- nitro-6-(piperazin-l-il)-2-[(E)-2-fenilvinil]pirimidin-4 amina, foi obtida N-(3-metil-lH-pirazol-5-il)-6-(piperazin5 10 15 20 l-il) -2-[(E)-2-fenilvinil]pirimidin-4,5-diamina em rendimento de 17% após HPLC preparativa. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) : δ 11,3 (br, 1H) , 7,31-7,63 (m, 6H) , 6,82 (d, IE, J = 16Hz), 5,85 (s, 1H), 3,28 (m, 4H), 2,22 (s, 3H), l,65(m, 4H). MS (m/z) 377 (M + 1).
EXEMPLO 14
Figure img0051
N-(3-metil-lH-pirazol-5-il)-6-(piperidin-l-il)-2-[(E)-2- fenillvinil]pirimidiri-4,5-diamina
A partir do Exemplo 8, N-(3-metil-lH-pirazol-5-il)-5- nitro-6-(piperidin-l-il)-2-[(E)-2-fenilvinil]pirimidin-4- amina, foi obtida N-(3-metil-lH-pirazol-5-il)-6-(piperidin- l-il) -2-[(-5)-2-fenilvinil]pirimidin-4,5-diamina em rendimento de 18%. XH NMR (400 MHz, CDC13) : δ 7,73 (d, 1H, J = 16Hz) , 7,62 (d, 2H, J = 7,2Hz), 7,39 (t, 2H, J = 7,2Hz), 7,32 (m, 1H), 7,09 (d, 1H, J = 16Hz), 6,3 (s, 1H), 3,29 (br, 2H) , 3,22 (br, 4H) , 2,36 (s, 3H) , 1,4-1,9 (m, 6H). MS (m/z) 376 (M + 1).
EXEMPLO 15
Figure img0052
N-(3-metil-lH-pirazol-5-il)-6-(pirrolidin-1-il)-2-[(E)-2- fenilvinil]pirimidin-4,5-diamina
A partir do Exemplo 9, N-(3-metil-lH-pirazol-5-il)-5- nitro-6-(pirrolidin-l-il)-2-[(E)-2-fenilvinil]pirimidin-4- amina, foi obtida N-(3-metil-lH-pirazol-5-il)-6- (pirrolidin-l-il)-2-[(E)-2-fenilvinil]pirimidin-4,5-diamina em rendimento de 20%. 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,88 (br, 1H)5 7,71 (d, 1H, J = 16Hz), 7,59 (d, 2H, J = 7,2Hz), 7,39 (t, 2H, J = 7,2Hz), 7,29 (m, 1H) , 7,00 (d, 1H, J = 16Hz) , 5,95 (s, 1H) , 3,73 (m, 4H) , 2,67(br, 2H) , 2,30 (s, 3H), 1,97 (m, 4H). MS (m/z) 362 (M + 1).
EXEMPLO 16
Figure img0053
2-cloro-6-[(3-metil-lH-pirazol-5-il)amino]-5-nitropirimidina-4- carboxilato de etila
A uma solução de 2,6-dicloro-5-nitropirimidina-4-carboxilato de etila comercialmente disponível (Matrix Cientific, 1,00 g, 3,76 mmoles, 1,0 equiv) e 2,6-lutidina (0,65 mL, 5,60 mmoles, 1,5 equiv) em 1,4-dioxano anídrico (5 mL) em temperatura ambiente foi adicionada gota a gota uma solução de 5-metil-3-aminopirazola (0,38 g, 3,95 mmoles, 1,05 equiv) em 1,4-dioxano anídrico (5 mL).
A solução foi agitada em temperatura ambiente durante 30 min, diluída com acetato de etila (100 mL) , lavada com ácido clorídrico a 1 M (50 mL x 3) e salmoura (50 mL x 1), seca sobre Na2SO4 e concentrada até secagem para proporcionar um sólido marrom claro conforme no Exemplo 16 (1,16 g, 95%) : Rf 0,55 (acetato de etila/hexano a 60%); MS m/z 327, calculado 327 (CiiHnClN6O4+H) .
EXEMPLO 17
Figure img0054
6-[(3-metil-lH-pirazol-5-il)amino]-5-nitro-2-[(E)-2- fenilvinil]pirimidina-4-carboxilato de etila
A um vaso de vidro contendo o Exemplo 16 (100 mg, 0,31 mmoles, 1,0 equiv), carbonato de potássio anídrico (64 mg, 0,46 mmoles, 1,5 equiv), ácido trans-2-fenilvinilborônico (69 mg, 0,46 mmoles, 1,5 equiv) e 5 tetrakis(trifenilfosfina)paládio(0) (18 mg, 0,015 mmoles, 0,05 equiv) foi adicionado tolueno anídrico (3 mL) sob uma atmosfera de nitrogênio. A suspensão foi desgasseífiçada borbulhando nitrogênio durante 2-3 minutos. A suspensão foi, então, aquecida com rápida agitação a 70°C durante 8 10 horas, esfriada para a temperatura ambiente, diluída com água (50 mL) e extraída com diclorometano (50 mL x 3) . Os extratos combinados foram secos e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado rapidamente em uma coluna de gel de sílica com acetato de etila/hexano a 0-50% 15 para proporcionar o Exemplo 17 como um sóldio laranja (62 mg, 51%): Rf 0,40 (acetato de etila a 60% /hexano); MS m/z 395, calculado 395 (Ci9Hi8NεO4H-H) .
EXEMPLO 18
Figure img0055
5-amino-6-[(3-metil-lH-pirazol-5-il)amino]-2-[(E)-2- fenilvinil]pirimidina-4-carboxilato de etila
A uma solução do Exemplo 16 (0,40 g, 1,02 mmoles, 1 equiv) em sulfóxido de dimetila (5 mL) e acetonitrila (20 mL) foi adicionado pó de zinco (0,66 g, 10,09 mmoles, equiv), seguido pela adição de formato de amónio (0,63 9, 10,00 mmoles, 10 equiv). A suspensão foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos 0 sólido foi filtrado com uma almofada de celite e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para proporcionar o produto bruto que foi purificado através de cromatografia em coluna de gel de sílica usando metanol em clofórmio a 5 %, proporcionando o Exemplo 18 como um sólido amarelo (70 mg, 19 %): Rf 0,55 (metanol/diclorometano a 10%); 1H NMR (300 MHz, DMSO-J6) δ 12,19 (br s, 1 H) , 9,60 (br s, 1 H) , 7,63 (d, J = 7,5 Hz , 12 H), 7,53 ( d, J = 15,9 Hz, 1 H) , 7,35-7,45 (m, 2 H) / 7,26-7,34 (m, 1 H) , 7,07 (d, J = 1 6,0 Hz, 1 H), 7,04 (br s 2 H), 6,75 (s, 1 H), 4,38 (q, J = 7,8 Hz, 2 H), 2,32 (s, 365, calculado 365 3 H), 1,34 (t, J (C19H20NsO2+H) .
Os Exemplos 19 a 23 foram preparados da mesma maneira conforme para o Exemplo 17, começando a partir do Exemplo 16 substituindo o ácido vinilborônico apropriado por ácido trans-2-fenilvinilborônico na seqüência sintética.
EXEMPLO 19
Figure img0056
5-amino-2-[(E}-2-(4-clorofenil)vinil]-6-[(3-metil-lH- pirazol-5- il)amino]pirimidina-4-carboxilato de etile.
Substituindo ácido trans-2-(4-clorofenil)vinilborônico por ácido trans-2-fenilvinilborônico foi obtido um sólido amarelo claro (14 mg) : NMR (4 00 MHz, DMSO-ds) δ 12,12 (br s, 1 H), 9,52 (s, 1 H), 7,69 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,49 (d, J = 16,0 Hz, 1 H), 7,44 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 7,09 (d,J = 16,0 Hz, 1 H), 7,04 (s, 2 H), 6,75 (s, 1 H), 4,34 (q, J = 7,0 Hz, 2 H) , 2,32 (s, 3 H) , 1,34 (t, J = 7,0 Hz, 3 H) ; MS m/z 399, calculado 399 (Ci9H19ClN6O2+H) .
EXEMPLO 20
Figure img0057
5-amino-6-[(3-metil-lH-pirazol-5-il)amino]-2-{(E)-2-[4- (triflúormetil)fenil]vinil}piriniidina-4-carboxilato de etila
Substituindo ácido trans-2-(4-(triflúormetil) fenil)vinilborônico por ácido trans-2-fenilvinilborônico foi obtido um sólido amarelo claro (60 mg) : 1H NMR (400 MHz, DMSO-dg) δ 10,20 (br s, 1 H) , 7,89 (d, J = 8,0 Hz, 2 H) , 7,77 (d, J = 8,0 HZ5 2 H) , 7,66 (d, J = 16,0 Hz, 1 H) , 7,41-7,37 (m, 3 H) , 6,76 (s, 1 H) , 4,40 (q, J = 6,9 Hz, 2 H) , 2,34 (S, 3 H) , 1,37 (t, J = 6,9 Hz, 3H) ; MS m/z 433, calculado 433 (C20H19F3N6O2+H) .
EXEMPLO 21
Figure img0058
5-amino-2-[(F) - 2-(4-metilfenil)vinil]-6-[(3-metil-lH- pirazol-5- il)amino]pirimidina-4-carboxilato de etila
Substituindo ácido trans-2-(4-metilfenil)vinilborônico por ácido trans-2-fenilvinilborônico foi obtido um sóldio amarelo claro (22 mg): TH NMR (400 MHz, DMSO-ds) δ 12,13 (br s, 1 H), 9,49 (s, 1 H), 7,55-7,48 (m, 3 H), 7,21 (d, J = 7,9 Hz, 2 H) , 7,02-7,00 (m, 3 H) , 6,78 (s, 1 H) , 4,34 (q, J = 7,1 Hz, 2 H), 2,33 (s, 6 H), 1,34 (t, J = 7,1 Hz, 3 H); MS m/z 379, calculado 379 (C2oH22N602+H) .
EXEMPLO 22
Figure img0059
5-amino-2-[(E)-2-(3-flúorfenil)vinil]-6-[(3-metil-lH- pirazol-5- il)amino]pirimidina-4-carboxilato de etila
Substituindo ácido trans-2-(3-flúorfenil)vinilborônico por ácido trans-2-fenilvinilborônico foi obtido um sólido amarelo claro (13 mg) : 1H NMR (4 00 MHz, DMSO-d6) δ 12,11 (br s, 1 H) , 9,51 (s, 1 H) , 7,56-7,38 (m, 4 H) , 7,14-7,04 (m, 4 H) , 6,76 (s, 1 H) , 4,33 (q, J = 7,1 Hz, 2 H) , 2,31 (s, 3 H), 1,32 (t, J = 7,1 Hz, 3 H); MS m/z 383, calculado 383 (C19H19FN6O2+H) .
EXEMPLO 23
Figure img0060
5-amino-2-[(E)-2-(4-metóxifenil)vinil]-6-[(3-metil-lH- pirazol-5- il)amino]pirimidina-4-carboxilato de etila
Substituindo ácido trans-2-(4-metóxifenil) vinilborônico por ácido trans-2- fenilvinilborônico foi obtido um sólido amarelo claro (76 mg) : 1H NMR (400 MHz, DMSO-dg) δ 7,70 (d, J = 15,7 Hz, 1 H), 7,59 (d, J = 8,7 Hz, 2 H) , 7,22 (d, J = 15,7 Hz, 1 H) , 7,02 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 6,48 (br s, 4 H), 4,42 (q, J = 7,1 Hz, 2 H), 3,79 (s, 3 H) , 2,32 (s, 3 H)5 1,35 (t, J = 7,1 Hz, 3 H) ; MS m/z 395, calculado 395 (C2oH22N603+H) .
EXEMPLO 24
Figure img0061
5-amino-6-[(3-metil-lH-pirazol-5-il)amino]-2-[(-5)-2- fenilvinil]pirimidina-4-carboxilato de l-metilpiperidin-4- ila
Uma mistura do Exemplo 18 (4,5 g, 12,3 mmoles, 1 equiv) e 4-hidróxi-N-metil piperidina (40 mL) foi lentamente adicionada a isopropóxido de titânio (1 mL) . A reação foi aquecida até refluxo durante a noite. O excesso do álcool foi destilado e o sólido resultante foi purificado através de cromatografia em coluna de gel de sílica usando metanol a 3% em diclorometano para proporcionar o Exemplo 24 como um sólido amarelo (1,55 g, 29 %): XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,11 (s, 1 H) , 9,49 (s, 1 H), 7,64-7,62 (m, 2 H), 7,53 (d, J = 16,0 Hz5 1 H)5 7,40- 7,27 (m, 3 H)5 7,05-6,98 (m, 3 H)5 6,76 (s, 1 H), 4,88 (m, 1 H) , 2,73-2,49 (m, 2 H) , 2,30 (s, 3 H) , 2,15 (m, 5 H) , 1,97-1,93 (m, 2 H) , 1,77-1,69 (m, 2 H) ; MS m/z 434, calculado 434 (C23H27N7O2+H) .
EXEMPLO 25
Figure img0062
N-(2-morfolin-4-iletil)-5-amino-6-[(3-metil-lH-pirazol-b- il) amino] -2- [ (E) -2-fenilvinil] pirimidina-4-carboxamide.
A uma mistura do Exemplo 18 (2,5 g, 6,9 mmoles, 1 equiv) em diclorometano seco e 2-morfolin-4-iletilamina (1,8 g, 13,7 mmoles, 2 equiv) a 0°C foi adicionado trimetilaluminio (28 mL, 54,8 mmoles, 8 equiv) gota a gota em cerca de uma hora. A reação foi levada para a temperatura ambiente e agitada durante mais 4 horas. A reação foi cuidadosamente resfriada com ácido clorídrico a 1,5 N (20 mL). O sólido resultante foi coletado e purificado através de cromatografia em coluna de gel de sílica usando metanol a 4% em diclorometano para proporcionar o Exemplo 25 como um sólido amarelo (1,1 g, 36 %): NMR (400 MHz, DMSO-ds) δ 12,08 (s, 1 H), 9,34 (s, 1 H), 8,75 (s, 1 H), 7,64-7,60 (m, 3 H), 7,42-7,39 (m, 2 H), 7,30 (m, 1 H) , 7,14 (s, 2 H) , 7,02 (d, J = 16,0 Hz, 1 H) 5 6,77 (s, 1 H) , 3,61-3,59 (m, 4 H) , 3,41-3,38 (m, 2 H) , 2,53-2,49 (m, 6 H) , 2,29 (s, 3 H) ; MS m/z 449, calculado 449 (C23H28N8O2+H) .
EXEMPLO 26
Figure img0063
6- [ (3-metil-lH-pirazol-5-il)amino] -2-[(E)-2- fenilvinil]pirimidina-4- carboxilato de metila
Substituindo 2,4-dicloropirimidina-6-carboxilato de metila comercialmente disponível por 2,6-dicloro-5- nitropirimidina-4-carboxilato de etila na seqüência de reação usada para produzir o Exemplo 17, foi obtido o Exemplo 2 6 como um sólido amarelo claro (30 mg) : 1H NMR (300 MHz, DMSO-ds) δ 10,30 (br s, 1 H) , 7,85 (d, J = 16,0 Hz, 1 H), 7,65-7,75 (m, 2 H), 7,33-7,48 (m, 4 H), 7,19 (d, J = 16,0 Hz, 1 H) , 6,40 (br s, 1 H) , 3,89 (s, 3 H) , 2 27 (s, 3 H) ; MS m/z 336, calculado 336 (CI8HI7N5O2+H) .
EXEMPLO 27
Figure img0064
4,6-dicloro-2-(metil-sulfonil)pirimidina
4,6-dicloro-2-metiltiopirimidina comercialmente disponível (Aldrich, 21,0 g, 107,0 mmoles, 1 equiv) foi dissolvida em diclorometano e esfriada com um banho de gelo. Peróxido de 3-clorobenzoíla (60,0 g, 77% em peso, 268,0 mmoles, 2,5 equiv) foi adicionado em pequenas porções. A suspensão branca resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas, lavada com tio- sulfato de sódio a 1 M / bicarbonato de sódio saturado (1:1, v/v, 200 mL x 3) e bicarbonato de sódio saturado (100 mL x 3) e salmoura (100 mL x 1) . A solução orgânica foi seca e concentrada sob pressão reduzida. Após secagem sob vácuo elevado durante a noite, o Exemplo 27 foi obtido como um sólido branco; (22,0 g, 91%) : Rf 0,20 (acetato de etila/hexano a 20%); MS m/z 227, calculado 227 (C5H4C12N2O2S+H) .
EXEMPLO 28
Figure img0065
4,6-dicloro-2- (fertiletini 1) pirimidina
O Exemplo 27 (4,54 g, 20,00 mmoles, 1 equiv) foi dissolvido em tetrahidrofurano anidrico (50 mL) e esfriado 5 para -20°C. Brometo de fenilacetilenilmagnésio (22,00 mL, 1,0 M em tetrahidrofurano, 22,00 mmoles, 1,1 equiv) foi adicionado gota a gota com agitação vigorosa. A solução foi agitada de -20°C a temperatura ambiente durante a noite, diluída com acetato de etila (300 mL) e adicionada a ácido 10 clorídrico a 1 N (200 mL) . A mistura foi vigorosamente agitada durante 5 minutos. A camada orgânica foi coletada e a camada aquosa foi extraída com mais acetato de etila (100 mL x 2) . A solução orgânica combinada foi seca sobre Na2SO4, concentrada sob pressão reduzida e seca sob vácuo 15 elevado durante a noite para proporcionar o Exemplo 28 como um sólido acinzentado (5,00 g, quantitativo): Rf 0,75 (acetato de etila /hexano a 20%); MS m/z 249, calculado 249 (C12H6N2C12+H) .
EXEMPLO 29
Figure img0066
6-cloro-N-(3-metil-lH-pirazol-5-il)-2- (feniletinil)pirimidin-4-amina
O Exemplo 28 (5,00 g, 20,00 mmoles, 1 equiv) ::oi dissolvido em dimetilacetamida anidrica (20 mL). 5-Metil-2- aminopirazola (2,14 g, 22,00 mmoles, 1,1 equiv), iodeto de sódio (3,60 g, 24,00 mmoles, 1,2 equiv) e dli- isopropiletilamina (4,18 mL, 24,00 mmoles, 1,2 equiv) foiam adicionados. A solução foi aquecida a 90°C durante a noite, esfriada para a temperatura ambiente, diluída com acetato de etila (200 mL), lavada com bicarbonato de sódio saturado (200 mL x 3), seca e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto resultante foi purificado com cromatografia luminosa em gel de sílica usando metanol/diclorometano a 0%-4% para proporcionar o Exemplo 29 como um sólido amarelo (5,51 g, 89%): Rf 0,40 (metanol/diclorometano a 5%); XH NMR (300 MHz, DMSO-dg) δ 12,13 (br s, 1 H) , 10,39 (s, 1 E) , 7,63 (d, J = 7,5 Hz, 2 H), 7,7,40-7,60 (m, 4 H), 5,95 (br s, 1 H), 2,22 (s, 3 H); MS m/z 310, calculado 310 (C16H12C1N5+H) .
EXEMPLO 30
Figure img0067
6-(4-metilpiperazin-l-il)-N-(3 -metil-lH-pirazol-5 -il)-2- (feniletinil)pirimidin-4-amina
O Exemplo 29 (2,80 g, 9,04 mmoles, 1 equiv) foi dissolvido em 1,4-dioxano anídrico (10 mL). N- metilpiperazina (1,10 mL, 9,92 mmoles, 1,1 equiv), 4- dimetilaminopiridina (0,055 g, 0,45 mmoles, 0,05 equiv) e di-isopropiletilamina (1,89 mL, 10,85 mmoles, 1,2 equiv) foram adicionados. A solução foi agitada a 100°C durante 2 horas, esfriada para a temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado com cromatografia luminosa em gel de sílica usando metanol/diclorometano a 0%-10% para proporcionar o Exemplo 30 como um sólido amarelo claro (3,00 g, 89%) : Rf 0,10 (metanol a 5%/diclorometano) ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,90 (br s, 1 H) , 9,43 (s, 1 H) , 7,57 (d, J = 7,5 Hz, 2 H) , 7,40-7,50 (m, 3 H) , 6,80 (br s, 1 H) , 5,82 (s, 1 E) , 3,51 (br s, 4 H), 2,43 (br s, 4 H), 2,27 (s, 3 H), 2,18 (s,3 H) ; MS m/z 374, calculado 374 (C21H23N7+H) .
EXEMPLO 31
Figure img0068
6-(4-metilpiperazin-l-il)-N-(3-metil-lH-pirazol-5-il)-2- [(E)-2- fenilvinil]pirimidin-4-amina
O Exemplo 30 (2,54 g, 6,80 mmoles, 1 equiv) foi dissolvido em tetrahidrofurano anídrico (50 mL) e esfriado com um banho água gelada. Hidreto de lítio alumínio (5.61 mL, em tetrahidrofurano a 1,0 M, 5,61 mmoles, 0,83 equiv) foi adicionado, gota a gota, com rápida agitação. A solução ! foi agitada de 0°C para a tempertura ambiente durante 12 horas. A reação foi esfriada para 0°C e lentamente esfriada com metanol (5 mL). Tartrato de sódio potássio saturado (500 mL) foi adicionado à mistura de reação. A suspensão resultante foi rapidamente agitada em temperatura ambiente até uma solução clara ser obtida. A solução foi, então, extraída com acetato de etila (100 mL x 5) . Os extratos combinados foram secos e concentrados sob pressão reduzida. Cromatografia luminosa em gel de sílica com metanol/diclorometano a 0%-8% proporcionou o Exemplo 31 como um sólido acinzentado (1,55 g, 61%) : Rf 0,30 (metanol/diclorometano a 10%); 1H NMR (300 MHz, DMSO-ds) δ 11,80 (br s, 1 H) , 9,08 (s, 1 H) , 7,72 (d, J = 15,9 Hz, 1 H) , 7,63 (d, J = 7,2 Hz, 2 H) , 7,28-7,45 (m , 3 H) , 6,92 (d, J = 15,9 Hz, 1 H) , 6,62 (br s, 1 H) , 5,95 (s, 1 H) , 3,56 (br s, 4 H), 2,45 (br s, 4 H), 2,26 (s, 3 H), 2,20 (s, 3 H) ; MS m/z 376, calculado 376 (C2IH25N7+H) .
O Exemplo 31 foi também feito via o Esquema 6 conforme descrito abaixo.
EXEMPLO 32
Figure img0069
6-(4-metilpiperazin-l-il)-N-(3-metil-lH-pirazol-5-il)-2 - [(E)-2- fenilvinil]pirimidin-4-amina
O Exemplo 30 (38 mg, 0,10 mmoles) foi dissolvido em acetato de etila/metanol (2:1, v/v, 1,5 mL). Quinolina (0,04 mL) e catalisador de Lindlar (20 mg) foram adicionados. A suspensão foi desgasseíficada com hidrogênio e rapidamente agitada sob uma atmosfera de hidrogênio (1 atm) durante a noite. O catalisador foi filtrado com uma pequena almofada de celite. O filtrado foi concentrado e o resíduo foi purificado com cromatografia em camada fina preparativa em gel de sílica usando metanol/diclorometano a 10% para proporcionar o Exemplo 32 como um sólido acinzentado (32 mg, 85%) : Rf 0,45 (metanol/diclorometano a 10%); NMR (300 MHz, DMSO-dε) δ 11,78 (br s, 1 H) , 9,19 (s, 1 H) , 7,38 (d, J- 7,2 Hz, 2 H) , 7,15-7,30 (m, 3 H) , 6,77 (d, J = 12,5 Hz, 1 H), 6,50 (br s, 1 H), 6,36 (d, J = 12,5 Hz, 1 H) , 5,74 (s, 1 H) , 3,35-3,50 (m, 4 H) , 2,65-2,80 (m, 4 H) , 2,56 (s, 3 H) , 2,13 (s, 3 H) ; LRMS m/z 376, calculado 376 (C21H25ST7+H) .
EXEMPLO 33
Figure img0070
4,6-dieloro-2-[(E) -2-fenilvinil]pirimidina
A uma suspensão agitada rapidamente de Mg de Rieke (4,81 g, 200 mmoles, 1,5 equiv) em tetrahidrofurano sob nitrogênio foi adicionada uma solução de β-bromo-estireno em tetrahidrofurano (mistura de cis e trans, 29,00 g, 160 mmoles, 1,2 equiv) gota a gota em taxa tal que a temperatura de reação foi mantida entre 40-60°C no decorrer de todo o processo de adição. Após a adição, a solução vermelho profundo resultante foi agitada em temperature ambiente durante 30 minutos e lentamente adicionada via uma agulha com ponta dupla a uma solução gelada (-20°C) do Exemplo 2 7 em tetrahidrofurano (30,00 g, 132 mmoles, 1 equiv) em 45 minutos. A reação foi agitada de -20°C a temperatura ambiente durante 4 horas, esfriada para -20°C e 5 resfriada com gota a gota de adição de ácido clorídrico a 1 N (2 00 mL) . A mistura foi concentrada em temperatura ambiente sob pressão reduzida e extraída com acetato de etila (500 mL). A camada de acetato de etila foi separada, lavada com ácido clorídrico a 1 N (200 mL x 3) , seca e 10 concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado com cromatografia rápida em gel de sílica com acetato de etila/hexano a 0-2% para proporcionar o Exemplo 33 como um sólido amarelo claro (14,20 g, ~9:1 trans/cis, 43%) : Rf 0,60 (acetato de etila/hexano a 5%); MS m/z 251, 15 calculado 251 (C12H8. C12N2+H) .
O Exemplo 33 foi também sintetizado via o Esquema 6 conforme indicado abaixo.
EXEMPLO 34
Figure img0071
6-cloro-N-(3-metil-l H-pirazol-5 -il)-2-[ (E)-2- fenilvinil]pirimidin-4-amina
O Exemplo 33 (14,20 g, 56,55 mmoles, 1 equiv) foi dissolvido em dimetilacetamida anidrica (100 mL) . 5-Metil- 3-aminopirazola (6,60 g, 68,00 mmoles, 1,2 equiv), iodeto de sódio (12,70 g, 84,73 mmoles, 1,5 equiv) e di- isopropiletilamina (14,76 mL, 84,73 mmoles, 1,5 equiv) foram adicionados. A solução foi agitada a 90°C durante 12 horas, esfriada para a temperatura ambiente, diluída com acetato de etila (500 mL) , lavada com água (500 mL x 1) , bicarbonato de sódio saturado (200 mL x 3) e salmoura (100 mL x 1) , seca e concentrada sob pressão reduzida. O semi- sólido resultante foi suspenso em um mínimo de diclorometano (15 mL) com rápido turbilhonamento e os precipitados finos foram coletados através de filtração, lavados com diclorometano/hexano (1:1, v/v, 10 mL x 4) e secos sob vácuo elevado durante a noite para proporcionar o Exemplo 34 como um sólido acinzentado (8,75 g, 50%, trans somente): Rf 0,75 (metanol/diclorometano a 10%); XH NMR (300 MHz, DMSdg) δ 12,20 (s, 1 H) , 10,16 (s, 1 H) 57,83 (d, J = 12,0 Hz, 1 H), 7,73 (d, J = 5,1 Hz, 2 H), 7,36-7,48 (m, 4 H), 7,07 (d, J = 12,0 Hz, 1 H), 5,78 (s, 1 H), 2,24 (ε, 3 H) ; MS m/z 312, calculado 312 (C16H14C1N5+H) .
O Exemplo 34 foi também sintetizado via o Esquema 6 conforme indicado abaixo.
EXEMPLO 35
Figure img0072
6-(4-metilpiperazin-l-il)-N-(3-metil-lH-pirazol-5-il)-2- [(E)-2-fenilvinil]pirimidin-4-amina
0 Exemplo 34 (7,79 g, 25,00 mmoles, 1 equiv) foi dissolvido em 1,4-dioxano (15 mL). N-Metilpiperazina (4,16 mL, 37,50 mmoles, 1,5 equiv), 4-dimetilaminopiridina (0,15 g, 1,25 mmoles, 0,05 equiv) e di-isopropiletilamina (6,97 mL, 40,00 mmoles, 1,6 equiv) foram adicionados. A solução foi agitada a 100°C durante 48 horas, esfriada para a temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado com cromatografia rápida em gel de sílica usando metanol/diclorometano a 0-8% para proporcionar o Exemplo 31 como um sólido amarelo claro (3,56 g, 38%) . O Exemplo 35 foi também sintetizado via o Esquema 6 conforme indicado abaixo. Todos os dados analíticos foram idênticos àqueles do Exemplo 31 preparado através das vias alternativas descritas.
EXEMPLO 36
Figure img0073
4-[(E)-2-(3,5-dihidróxi-4-nitrofenil)vinil]benzoato de metila
Ao Exemplo 1 (2 g, 11,69 mmoles) foi adicionado metil 5 éster de ácido 4-formil-benzóico (7,69 g, 46,76 mmoles), seguido por piperidina (10 mL, 93,52 mmoles). A mistura de reação foi aquecida a 90°C durante 4 horas. A mistura de reação foi, então, esfriada para a temperatura ambiente e metanol (10 mL) foi adicionado, seguido por dietil éter 10 (100 mL) . O sólido obtido foi filtrado e lavado com ácido clorídrico a 5% para proporcionar o Exemplo 36 (2,0 g). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,3 (br, 1H) , 8,0-8,2 (m, 3H) , 7,4 (d, 2H, J = 8Hz), 6,9 (d, 1H, J = 16,4Hz), 3,88(s, 3H).
EXEMPLO 36a
Figure img0074
4-[(E)-2-(3,5-dicloro-4-nitrofenil)vinil]benzoato de metila
O Exemplo 36 (6 g, 19,8 mmoles) foi tratado com oxicloreto de fósforo (21 mL, 229 mmoles), seguido pela adição gota a gota de dietilanilina (9,5 mL, 59,6 mmoles) . A mistura de reação foi aquecida para 80°C durante a noite. A mistura de reação foi, então, entornada em gelo triturado e o sólido resultante coletado e seco. O composto foi, então, purificado através de cromatografia em colura. Acetato de etila: hexano a 10% foi usado como o eluente para proporcionar o Exemplo 36a (1,7 g) . 1H NMR (400 MHz, CDCI3) : δ 8,0-8,2 (m, 3H) , 7,70 (m, 2H) , 7,47 (d, 2H, J = 10 8Hz), 7,22 (d, 1H, J = 16,4Hz), 3,95(s, 3H).
EXEMPLO 37
Figure img0075
4-((E) -2-{4-cloro-6-[(3-metil-lH-pirazol-5-il)amino]-5- nitropirimidin-2-il}vinil)benzoato de metila
A uma solução do Exemplo 36a (1,55 g, 4,39 mmoles) em tetrahidrofurano (30 mL) foi adicionada trietilamina (1,1 mL, 7,9 mmoles) sob uma atmosfera de nitrogênio em temperatura ambiente (30°C). Após 15 minutos, 5-amino-2- metil-pirazola (426 mg, 4,39 mmoles) em tetrahidrofurano (10 mL) foi adicionada gota a gota à mistura de reação. Após 5 horas, a mistura de reação foi evaporada até secagem. O sólido obtido foi triturado com acetato de etila e hexano para obter o Exemplo 37 (1,8 g) . 1H NMR (4 00 MHz, DMSO-d6) : δ 12,1 (br, 1H) , 9,75 (br, 1H) , 8,08 (m, 3H) , 7,69 (d, 1H, J = 8,4Hz), 7,13 (d, 1H, J = 16Hz) , 6,66 :s, 1H), 3,94 (s, 3H), 2,17 (s, 3H). MS (m/z) 415 (M + 1).
EXEMPLO 38
Figure img0076
4-((E}-2-{4-(4-metilpiperazin-l-il)-6-[(3-metil-lH-pirazol- 5- il)amino]-5-nitropirimidin-2-il}vinil)benzoato de metila
A uma solução do Exemplo 37 (2,0 g, 4,83 mmoles) em tetrahidrofurano (30 mL) foi adicionada trietilamina (1,0 mL, 7,3 mmoles) sob uma atmosfera de nitrogênio em 15 temperatura ambiente (30°C). Após 15 min, N-metilpiperazina (483 mg, 4,83 mmoles) em tetrahidrofurano (10 mL) foi adicionada gota a gota à mistura de reação. Após 0,5 horas, a mistura de reação foi evaporada até secagem. O sólido obtido foi triturado com acetato de etila e hexano para obter o Exemplo 38 (2,2 g) . 500 mg do composto bruto foram purificados através de HPLC preparativa para proporcionai' o Exemplo 38 puro (150 mg) . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 10,53 (br, 1H), 10,00 (br, 1H), 7,9-8,l(m, 5H), 7,4 (m, 1H, J = 16 Hz), 6,75 (s, 1H) , 3,88 (s, 3H) , 3,0-3,2(m, 4H) , 2,9(m, 4H), 2,3(s, 3H), 2,09(s, 3H). MS (m/z) 479 (M + 1)
EXEMPLO 39
Figure img0077
4 -((E)-2 -{5-amino-4 -(4-metilpiperazin-1-il)-6-[(3-metil-lH- pirazol-5-il)amino]-pirimidin-2-il}vinil)benzoato de metila
Dihidrato de cloreto de estanho (II) (1,0 g, 4,4 mmoles) foi dissolvido em ácido clorídrico concentrado (1 mL, 9,04 mmoles). A mistura de reação foi agitada durante 10 minutos e foi, então, esfriada para <10°C. O Exemplo 38 (250 mg, 0,52 mmoles) em metanol (20 mL) foi adicionado, gota a gota, à mistura de reação. O resfriamento foi removido e a reação foi agitada durante a noite. A mistura de reação foi evaporada para 1/3 do volume, então, diluída com 40 mL de acetato de etila. Uma solução de NaOH (20 mL) foi adicionada à mistura de reação. A camada orgânica foi, então, separada, seca e evaporada sob pressão reduzida. O sólido bruto obtido foi, então, purificado através de HPLC preparativa para proporcionar 3 0 mg do Exemplo 39. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,89 (br, 1H) , 8,93(br, 1H) , 7,96 (d,5 2H, J = 8Hz), 7,77(d, 2H, J = 8Hz), 7,57(d, 1H, J = 16Hz), 7,24(br, 1H) , 7,17(d, 1H, J = 16Hz), 7,ll(br, 1H) , 6,99(tr, 1H) , 6,58(s, 1H) , 3,88 (s, 3H) , 3,1-3,8 (m, 8H) , 2,88 (s,3H), 2,31 (S, 3H). MS (m/z) 449 (M + 1).
EXEMPLO 31 VIA ESQUEMA 6
Figure img0078
Síntese de 6-(4-metilpiperazin-l-il)-N-(3-metil-lH-pirazol- 5-il)-2-[ (E)-2- fenilvinil]pirimidin-4-amina via Esquema 6
Seguindo a narrativa geral descrita acima para o Esquema 6, cianonitrila comercialmente disponível (70 g) 15 foi dissolvido em tolueno anídrico (1,19 L) e etanLl absoluto (287 ml, 0,91 mol, 9 eq) . A solução clara obtida foi esfriada para -5 °C e gás HC1 seco foi gentilmente borbulhado durante 2 horas, após o que a reação foi fechada para vedar e agitada durante 15 horas a 0°C; processamento da mistura de reação proporcionou sal de HC1 de imidato de O-etila (100 gm); THNMR (200MHz, DMSO-D6): 11,63 (2H, bs) , 7,98 (1H, d, J = 16,2Hz), 7,73- 7,32 (5H, m), 7,01 (1H, d, J = 16,2Hz), 4,46 (2H,q), 1,41 (3H, t, J = 5,2Hz).
Sal de HC1 de imidato de O-Etila (100 g) em etanol (500 ml) foi esfriado para 0°C e uma solução de amónia seca em metanol (204 ml, 7N, 0,30 moles) foi adicionada. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 12 horas. A mistura foi processada para proporcionar o intermediário 1 (80 g, 89%); 1H-NMR (200 MHz, DMSO-D6) :9,32 (2H, bs), 8,84 (2H, bs), 7,97 (1H, d, J = 16,2Hz),7,62-7,44 (5H, m), 6,81 (1H, d, J = 16,2Hz); M+ 147 (100%, m/z) .
O intermediário 1 (80 g) em metanol (80 ml) teve malonato de dimetila (80 ml, 1,1 eq) adicionado ao mesmo em temperatura ambiente. A mistura foi esfriada para 0°C e NaOCH3 (44 g, 4,4 eq) foi adicionado lentamente durante 10 minutos. A solução branca-amarela clara foi aquecida para 90°C e submetida a refluxo durante 4 horas. Processamento proporcionou o intermediário 2 (70g, 60%); LH-NMR (200 MHz, DMSO-Dg) : 11,62 (2H, bs) , 7,87 (1H, d, J = 16,2Hz), 7,60- 7,41 (5H, m) , 6,85 (1H, d, J = 16,2Hz), 5,22 (1H, s) ; M+ 215 (100%, m/z).
O intermediário-2 (70 g) foi lentamente adicionado aos poucos a 600 ml de POC13. A mistura foi agitada durante 4-6 horas a 100°C. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida a 60°C até secagem. Processamento proporcionou o intermediário 3 (70 g, 85%) ; 1H-NMR (200 MHz, DMSO-Dj : 7,96 (1H, A, J = 16,2Hz), 7,80 (2H, m) , 7,45-7,21 (5H, m); M+ 250,9, 252,9 (100%, m/z).
A uma solução do intermediário 3 (70 g, 0,2278 moles) em DMA anídrico (400 ml) foi adicionada 5-metil-3- aminopirazola (32,50 g, 0,334 moles), Nal (62,33 g, 0,418 moles) e DIPEA (54 g, 1,48 moles) e a mistura foi agitada a 90°C durante 12h. Processamento e purificação cromatográfica proporcionaram o composto 4 (50 g, 57%); 1H- NMR (200MHz, DMSO-D6): 12,12 (1H, s) , 10,18 (1H, s) , 7,83 (1H, d, J = 16,2Hz), 7,71 (3H, m), 7,45-7,33 (3H, m), 7,12 (1H, d, J = 16,2Hz), 6,22 (1H, bs), 2,21 (3H, s) ; M+ 312 (100%, m/z).
O Intermediário 4 (50 g) foi dissolvido em N-metil piperazina (150 ml) e aquecido a 110°C durante 1 hora. Processamento e cristalização proporcionaram o Exemplo alvo (25 g, 41,4%); 1H-NMR (200 MHz, DMSO-DJ : 11,92 (1H, s), 9,18 (1H, s), 7,76 (1H, d, J = 16,2Hz), 7,62 (2H, m), 7,41-7,35 (3H, m), 6,91 (1H, d, J = 16,2Hz), 6,61 (1H, bs), 6,01 (1H, bs), 3,57 (4H, m) , 2,41 (4H, m) , 2,22 (3H, s), 2,20 (3H3 s); HPLC (pureza de 98,1%, RT 24,36 min, Gradiente, TFA a 0,1% em Acetonitrila e TFA a 0,1% em Água, Hipersil BDS C-18, 4,6 x 150 mm, 5,0 u).
EXEMPLO 49
Figure img0079
2-(4-cloroestiril)-N-(5-metil-lH-pirazol-3-il)-6-(4- meti)piperazin-1- il)pirimidin-4-amina
O Exemplo 49 foi sintetizado via o Esquema 6 de acordo com o esquema geral proporcionado acima com os materiais de iniciação apropriados, 3-(4-clorofenil)acrilonitrila, 5- metil-lH-pirazola-3-amina e 1-metilpiperazina. A estrutura 10 alvo foi confirmada através de 1H-NMR. 1H- NMR é fixa.
EXEMPLO 50
Figure img0080
2-(3,5-dimetóxi-estiril)-N-(5-metil-lH-pirazol-3-il)- 6 - (4- metilpiperazin-1-il)pirimidin-4-amina
O Exemplo 50 foi sintetizado via o Esquema 6 de acordo com o esquema geral proporcionado acima com os materiais de iniciação apropriados, 3-(3,5-dimetóxifenil)acrilonitrila, 5-metil-lH-pirazola-3-amina e 1-metil-piperazina. A estrutura alvo foi confirmada através de 1H-NMR. 1H-NMR é fixa.
EXEMPLO 60
Figure img0081
2-((E)-2-(furano-2-il)vinil)-N-(5-metil-lH-pirazol-3-il)- 6-(4-metilpiperazin-l-il)pirimidin-4-amina
O Exemplo 60 foi sintetizado via o Esquema 6 de acordo com o esquema geral proporcionado acima com os materiais de iniciação apropriados, 3-(furano-2-il)acrilonitrila, 5- metil-lH-pirazola-3-amina e 1-metilpiperazina. A estrutura alvo foi confirmada através de 1H-NMR. 1H-NMR é fixa.
EXEMPLO 64
Figure img0082
N-(5-metil-lH-pirazol-3-il)-6-morfolino-2-estirilpirimidin-4-amina
O Exemplo 64 foi sintetizado via o Esquema 6 de acordo com o esquema geral proporcionado acima com os materiais de iniciação apropriados, cinamonitrila, 5-metil-lH-pirazola- 3-amina e morfolina. A estrutura alvo foi confirmada 5 através de 1H-NMR. 1H-NMR é fixa.
EXEMPLO 66
Figure img0083
N4-(2-(dimetilamino)etil)-Ns-(5-metil-lH-pirazol-3-il)-2- estirilpirimidina-4,6-diamina
O Exemplo 66 foi sintetizado via o Esquema 6 de acordo com o esquema geral proporcionado acima com os materiais de iniciação apropriados, cinamonitrila, 5-metil-lH-pirazola- 3-amina e N,N'-dimetiletano-lH-diamina. A estrutura alvo foi confirmada através de 1H-NMR. 1H-NMR é fixa.
EXEMPLO 67
Figure img0084
N-(5-metil-lH-pirazol-3-il)-6-(piperidin-l-il)-2-estirilpirimidin-4-amina
O Exemplo 67 foi sintetizado via o Esquema 6 de acordo com o esquema geral proporcionado acima com os materiais de iniciação apropriados, cinamonitrila, 5-metil-lH-pirazola- 3-amina e piperidina. A estrutura alvo foi confirmada através de 1H-NMR. XH-NMR é fixa.
EXEMPLO 69
Figure img0085
6-(2-(dimetilamino)etóxi)-N-(5-metil-lH-pirazol-3-il)-2- estirilpirimidin-4-amina
O Exemplo 69 foi sintetizado via o Esquema 6 de acordo com o esquema geral proporcionado acima com os materiais de iniciação apropriados, cinamonitrila, 5-metil-lH-pirazola- 3-amina e (2-dimetil)aminoetanol. A estrutura alvo foi confirmada através de 1H-NMR. 1H-NMR é fixa.
EXEMPLO 71
Figure img0086
N-(5-metil-lH-pirazol-3-il)-6-(4-metil-Sulfonilpiperazin-l- il)-2-estirilpirimidin-4-amina
O Exemplo 71 foi sintetizado via o Esquema 6 de acordo com o esquema geral proporcionado acima com os materiais de iniciação apropriados, cinamonitrila, 5-metil-lH-pirazola- 5 3-amina e 4-metil-sulfonilpiperazina. A estrutura alvo foi confirmada através de 1H-NMR. XH-NMR é fixa.
EXEMPLO 76
Figure img0087
N- (5-metil-lH-pirazol-3-il)-6-(pirrolidin-l-il) -2-estirilpirimidin-4-amina
O Exemplo 76 foi sintetizado via o Esquema 6 de acordo com o esquema geral 5 proporcionado acima com os materiais de iniciação apropriados, cinamonitrila, 5-metil-lH- pirazola-3-amina e pirrolidina. A estrutura alvo foi 15 confirmada através de 1H-NMR. XH-NMR é fixa.
EXEMPLO 77
Figure img0088
N4-(5-metil-lH-pirazol-3-il)-Ns-(2-(4-metilpiperazin-1 il)etil)- 2-estirilpirimidina-4,6-diamina
O Exemplo 77 foi sintetizado via o Esquema 6 de acordo com o esquema geral proporcionado acima com os materiais de iniciação apropriados, cinamonitrila, 5-metil-lH-pirazola- 3-amina e 2-(4 ' -metilpiperazin-1'-il)-aminoetano. A estrutura alvo foi confirmada através de 1H-NMR. 1H-NMR é fixa.
EXEMPLO 82
Figure img0089
N4-(5-metil-lH-pirazol-3-il)-N6-fenil-2-estirilpirimidina- 4,6-diamina
O Exemplo 82 foi sintetizado via o Esquema 6 de acordo com o esquema geral proporcionado acima com os materiais de iniciação apropriados, cinamonitrila, 5-metil-lH-pirazola- 3-amina e anilina. A estrutura alvo foi confirmada através de 1H-NMR. XH-NMR é fixa.
EXEMPLO 83
Figure img0090
N-(5-metil-lH-pirazol-3-il)-2-estiril-6- tiomorfolinopirimidin-4-amina
O Exemplo 83 foi sintetizado via o Esquema 6 de acordo com o esquema geral proporcionado acima com os materiais de iniciação apropriados, cinamonitrila, 5-metil-lH-pirazola-3 -amina e tiomorfolina. A estrutura alvo foi confirmada através de 1H-NMR. LH-NMR é fixa.
EXEMPLO 86
Figure img0091
N4-(4-flúorfenil)-Ns-(5-metil-lH-pirazol-3-il)-2- estirilpirimidina-4,6-diamina
O Exemplo 86 foi sintetizado via o Esquema 6 de acordo com o esquema geral proporcionado acima com os materiais de iniciação apropriados, cinamonitrila, 5-metil-lH-pirazola-3 amina e 4 -flúoranilina. A estrutura alvo foi confirmada através de 1H-NMR. 1H-NMR é fixa.
EXEMPLO 87
Figure img0092
N4- (2- (dimetilamino) etil) -N4-met il-Ns - (5-metil-lH-pirazol-3- il)- 2-estirilpirimidina-4,6-diamina
O Exemplo 87 foi sintetizado via o Esquema 6 de acordo com o esquema geral proporcionado acima com os materiais de iniciação apropriados, cinamonitrila, 5-metil-lH-pirazola- 3-amina e N1,N1,N2-trimetiletano-lH-diamina. A estrutura alvo foi confirmada através de 1H-NMR. 1H-NMR é fixa.
EXEMPLO 99
Figure img0093
N4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-Ns-(5-metil-lH-pirazol-3-il)- 2-estirilpirimidina-4,6-diamina
O Exemplo 99 foi sintetizado via o Esquema 6 de acordo com o esquema geral proporcionado acima com os materiais de iniciação apropriados, cinamonitrila, 5-metil-lH-pirazola- 3-amina e tetrahidro-2H-piran-4-amina. A estrutura alvo foi confirmada através de 1H-NMR. 1H-NMR é fixa.
EXEMPLO 101
Figure img0094
1-(6-(5-metil-lH-pirazol-3-ilamino)-2-estirilpirimidin-4- il)piperidin-4-ol
O Exemplo 101 foi sintetizado via o Esquema 6 de acordo com o esquema geral proporcionado acima com os materiais de iniciação apropriados, cirmamonitrila, 5- metil-lH-pirazola-3-amina e O-protegido piperidin-4-ol. A estrutura alvo foi confirmada através de 1H-NMR. 1H-WR é fixa.
EXEMPLO 103
Figure img0095
2-(4-bromo-estiril)-N-(5-metil-lH-pirazol-3-il))-6-(4- metilpiperazin-1-il)pirimidin-4-amina
O Exemplo 103 foi sintetizado via o Esquema 6 de acordo com o esquema geral proporcionado acima com os 15 materiais de iniciação apropriados, 3- (4-bromofend 1)- acrilonitrila, 5-metil-lH-pirazola-3-amina e 4-metil- piperizina. A estrutura alvo foi confirmada através de 1H-NMR. TH-NMR é fixa.
EXEMPLO 160
Figure img0096
2-(4-metóxi-estiril)-N-(5-metil-lH-pirazol-3-il)-6-(4- metilpiperazin-1-il)pirimidin-4-amina
O Exemplo 16 0 foi sintetizado via o Esquema 6 de 5 acordo com o esquema geral proporcionado acima com os materiais de iniciação apropriados, 3-(4-metóxifenil)- acrilonitrila, 5-metil-lH-pirazola-3-amina e 4-metil- piperizina. A estrutura alvo foi confirmada através de 1H- NMR. XH-NMR é fixa.
EXEMPLO 161
Figure img0097
2-(4-metóxi-estiril)-N-(5-metil-lH-pirazol-3-il)- 6-(4- metilpiperazin-1-il)pirimidin-4-amina
O Exemplo 161 foi sintetizado via o Esquema 6 de acordo com o esquema geral proporcionado acima com os materiais de iniciação apropriados, 3 -(4-metóxifenil)- acrilonitrila, 5-metil-lH-pirazola-3-amina e 4-metil- piperizina. A estrutura alvo foi confirmada através de 1H-NMR. 1H-NMR é fixa.
EXEMPLO 162
Figure img0098
N4-((furanil-2-il)metil)-N6-(5-metil-lH-pirazol-3-il)-2- estirilpirimidina-4,6-diamina
O Exemplo 162 foi sintetizado via o Esquema 6 de acordo com o esquema geral proporcionado acima com os materiais de iniciação apropriados, 3-(4-metóxifenil)acrilonitrila, 5-metil-lH-pirazola-3-amina e (furano-2-il)metanamina. A estrutura alvo foi confirmada através de 1H-NMR. 1H-NMR é fixa.
EXEMPLO 163
Figure img0099
N4-(2-metóxietil)-N6-(5-metil-lH-pirazol-3-il)-2- estirilpirimidina-4,6-diamina
O Exemplo 163 foi sintetizado via o Esquema 6 de acordo com o esquema geral proporcionado acima com os materiais de iniciação apropriados, cinamonitrila, 5- metil-lH-pirazola-3-amina e 2-metóxietanamina. A estrutura alvo foi confirmada através de 1H-NMR. 1H-NMR é fixa.
EXEMPLO 164
Figure img0100
N4-((tetrahidrofurano-2-il)metil)-N6-(5-metil-lH-pirazol-3- il)- 2-estirilpirimidina-4,6-diamina
O Exemplo 164 foi sintetizado via o Esquema 6 de acordo com o esquema geral proporcionado acima com os materiais de iniciação apropriados, cinamonitrila, 5- metil-lH-pirazola-3-amina e (tetrahidrofuran-2-il) metanamina. A estrutura alvo foi confirmada através de 1H- NMR. 1H-NMR é fixa.
TESTAGEM BIOLÓGICA
Exemplo de Teste Biológico 1
Ensaio de Inibição de Aurora A (Aurora 2)
Os Compostos foram testados com relação à sua potência contra Aurora A recombinante (Upstate, Lake Placid, NY) usando o kit de ensaio PanVera Z'-Lyte quinase - Ser/Thr 1 peptide (Invitrogen, Carlsbad, CA) . Os ensaios foram realizados em tampão de ensaio de quinase (HEPES a 50 nM, pH de 7,5, MgCl2 a 10 mM, EGTA a 5 mM, Brij-35 a 0,05%, DTT a 2 mM) . Os compostos de teste foram inicialmente dissolvidos em DMSO em 100X a maior concentração testada, então, seriamente diluídos 4X as concentrações de teste em tampão de ensaio de quinase. Depois, Aurora A (concentração final de 200-500 ng/mL), Z'-Lyte Ser/Thr 1 peptideo (concentração final de 2 pM) e ATP (concentração final de 10 pM) foram adicionados de acordo com as instruções do fabricante. Os ensaios foram realizados em lâminas de ensaio de poliestireno brancas com metade da área com 96 cavidades (Corning, Corning, NY) em um volume final de 20 pl. A reação foi deixada processar durante 1 h em temperatura ambiente no escuro, ponto no qual o reagente de revelação e o reagente de término foram adicionados de acordo com as instruções do fabricante. Os valores de fluorescência de cumarina (Ex. 400 nm, Em. 465 nm) e fluoresceína (Ex. 400 nm, Em. 565 nm) foram medidos em um leitor de lâmina SpectraFluor Plus (Tecan, Durham, NC).
A taxa de emissão (cumarina/fluoresceína) foi determinada e usada para calcular o percentual de fosforilação para cada cavidade. As cavidades contendo substrato, mas nenhuma quinase, e cavidades contende um controle de fosfopeptídeo foram usadas para ajustar os valores de fosforilação de 0% e 100%, respectivamei ite. Tipicamente, 20-40% do substrato foram fosforilados em cavidades sem inibidor. As curvas de resposta-dose de atividade com relação à Aurora A vs. concentração do inibidor foram plotadas com o Grafit (Erithacus Softwe Horley, Surrey, UK). ire,
A Tabela 2 mostra dados representativos pars a inibição de Aurora A pelos compostos da presente invei ição em uma concentração de 10 0 ]iM.
Tabela 2
Figure img0101
Figure img0102
Figure img0103
Exemplo de Teste Biológico 2
Ensaio de Inibição de Aurora B (Aurora 1)
Os ensaios para inibição de Aurora B quinase foram realizados similarmente àqueles para Aurora A quinase (veja acima) com as modificações a seguir. A Aurora B quinase (BPS Biosciences, San Diego, CA) foi usada como a enzima, 5 em uma concentração de 2,5 pg/mL. A concentração de ATP foi de 50 pM e a reação da quinase foi deixada processar durante 16 h. Ortovanadato de sódio (20 pM) foi adicionado ao tampão para inibir a contaminação por fosfatases. A Tabela 3 mostra dados para a inibição de Aurora B pelos 10 compostos da presente invenção em uma concentração de 100 pM. Tabela 3
Figure img0104
Figure img0105
Exemplo de Teste Biológico 3
Ensaio de Inibição de Quínase Abl
Os Compostos foram ensaiados com relação à atividade inibitória de Abl quinase usando Abl humano recombinante His6-marcado N-terminal, 27 resíduos finais (Upstate USA Inc, 706 Forest Street, Charlottesville, Virginia). Diluições em série do composto foram ensaiadas em um volume de reação final de 2 5 pL através de incubação de uma solução da Abl quinase acima (5-10 mU) , MOPS a 8 mM de (ácido 3-(N-morfolino)propano-sulfônico), pH de 7,0, EDTA a 0,2 mM de (ácido etilenodiamina tetracético) , seqüência de aminoácido EAJYAAPFAKKK a 50 pM (Upstate USA Inc., Charlottesville, Virginia) e acetato de magnésio a 10 mM e [Y-33P-ATP] (atividade específica de cerca de 500 cpm/pmol, concentração conforme requerido). A reação foi iniciada através da adição da mistura de acetato de magnésio e [y- 33P-ATP]. Após incubação durante 40 minutos em temperatura ambiente, a reação foi cessada através da adição de 5 iiL de uma solução de ácido fosfórico a 3%. Uma alíquota de 10 pL da reação foi, então, colocada em uma Filtermat P30 (PerkinElmer, Wellesley, MA) e lavada três vezes durànte cinco minutos em ácido fosfórico a 75 mM e uma vez em metanol antes de secagem e contagem de cintilação. A inibição de atividade de Abl foi determinada através de comparação dos ensaios que não continham, nenhum inibidor. Sob essas condições, o Exemplo 31 produziu cerca de 77% de inibição de Abl em uma concentração de 1 pM.
Exemplo de Teste Biológico 4
Ensaio de Inibição de Quinase de cKit
Os compostos foram ensaiados com relação à atividade inibitória de cKit quinase usando cKit humana recombinante GST-marcada N-terminal, 544 resíduos finais (Upstate USA Inc, 706 Forest Street, Charlottesville, Virginia). Diluições em série do composto foram ensaiadas em um volume de reação final de 2 5 pL através de incubação de uma solução da cKit quinase acima (5-10 mU), MOPS a 8 mM (ácido 3-(N-morfolino)propano-sulfônico) , pH de 7,0, EDTA a 0,2 mM (ácido etilenodiamina tetracético), MnCl2 a 10 mM, 0,1 mg/mL de ácido poliglutâmico-tirosina a 4:1 e acetato de magnésio a 10 mM e [/-33P- ATP] (atividade específica de cerca de 500 cpm/pmol, concentração conforme requerido). A reação foi iniciada através da adição da mistura de aceiato de magnésio e |y-33P-ATP] . Após incubação durante 4 0 minutos em temperatura ambiente, a reação foi cessada através da adição de 5 pL de uma solução de ácido fosfórico a 3%. Uma alíquota de 10 pL da reação foi, então, colocada em uma Filtermat A e lavada três vezes durante cinco minutos em ácido fosfórico a 75 mM e uma vez em metanol antes de secagem e contagem de cintilação. A inibição de atividade de cKit foi determinada através de comparação dos ensaios que não continham nenhum inibidor. Sob essas condições, o Exemplo 31 produziu inibição de cerca de 86% de cKit em uma concentração de 1 pM.
Exemplo de Teste Biológico 5
Ensaio de Inibição de Quinase Src
Os compostos foram ensaiadas com relação à atividade inibitória de Src quinase usando Src humana His-marcada N- terminal (Upstate USA Inc, 706 Forest Street, Charlottesville, Virginia). Diluições em série do composto foram ensaiadas em um volume de reação final de 2 5 pL através de incubação de uma solução da Src quinase acima (5-10 mU) , MOPS a 8 mM (ácido 3 -(N-morfolino)propano- sulfônico) , pH de 7,0, EDTA a 0,2 mM (ácido etilenodiamina tetracético), seqüência de aminoácido KVEKIGEGTYGWYK a 250 pM (Upstate USA Inc, 706 Forest Street, Charlottesville, Virginia) e acetato de magnésio a 10 mM e [y-33P-ATP] (atividade específica de cerca de 500 cpm/pmol, concentração conforme requerido). A reação foi iniciada através da adição da mistura de acetato de magnésio e [y- 33P-ATP]. Após incubação durante 40 minutos em temperatura ambiente, a reação foi cessada através da adição de 5 de uma solução de ácido fosfórico a 3%. Uma alíquota de 10 pL da reação foi, então, colocada em uma Filtermat P30 (PerkinElmer, Wellesley, MA) e lavada três vezes durante cinco minutos em ácido fosfórico a 75 mM e uma vez em metanol antes de secagem e contagem de cintilação. A inibição de atividade de Src foi determinada através de comparação dos ensaios que não continham nenhum inibidor. Sob essas condições, o Exemplo 31 produziu uma inibição de cerca de 95% de Src em uma concentração de 1 pM.
Exemplo de Teste Biológico 6
Ensaio de Inibição de Flt3 Quinase
Os compostos foram ensaiados com relação à atividade inibitória de Flt3 quinase usando Flt3 humana recombinante GST-marcada N-terminal, 564 resíduos finais (Upstate USA Inc, 706 Forest Street, Charlottesville, Virginia). Diluições em série do composto foram ensaiadas em um volume de reação final de 2 5 pL através de incubação de uma solução da Flt3 quinase acima (5-10 mU), MOPS a 8 mM (ácido 3- (N-morfolino) propano-sulfônico) , pH de 7,0, EDTA a 0,2 mM (ácido etilenodiamina tetracético), sequência de aminoácido EAIYAAPFAKKK a 50 pM (Upstate USA Inc, 706 Forest Street, Charlottesville, Virginia) e acetato de magnésio a 10 mM e [y-33P-ATP] (atividade específica, de cerca de 500 cpm/pmol, concentração conforme requerido). A reação foi iniciada através da adição da mistura de acecato de magnésio e [y-33P-ATP] . Após incubação durante 4 0 minutos em temperatura ambiente, a reação foi cessada através da adição de 5 pL de uma solução de ácido fosfórico a 3%. Uma alíquota de 10 pL da reação foi, então, coloiada em uma Filtermat P30 (PerkinElmer, Wellesley, MA) e lalada três vezes durante cinco minutos em ácido fosfórico a 75 mM e uma vez em metanol antes de secagem e contagem de cintilação. A inibição de atividade de Flt3 foi determinada através de comparação dos ensaios que não continham nenhum inibidor. Sob essas condições, o Exemplo 31 produziu uma inibição de cerca de 96% de Flt3 em uma concentração de 1 pM.
Exemplo de Teste Biológico 7
Ensaio de Inibição de KDR Quinase
Os compostos foram ensaiados com relação à atividade inibitória de KDR quinase usando KDR humana recombinante Hisβ-marcada N-terminal, 790 resíduos finais (Upstate USA Inc, 706 Forest Street, Charlottesville, Virginia). Diluições em série do composto foram ensaiadas em um volume de reação final de 25 pL através de incubação de uma solução da KDR quinase acima (5-10 mU) , MOPS a 8 mM (ácido 3-(N-morfolino) propano-sulfônico) pH de 7,0, EDTA a 0,2 mM (ácido etilenodiamina tetracético), 0,33 mg/mL de proteína básica de mielina (Upstate USA Inc, 706 Forest Street, Charlottesville, Virginia) e acetato de magnésio a 10 nM e [y-33P-ATP] (atividade específica de cerca de 500 cpm/pnol, concentração conforme requerido). A reação foi iniciada através da adição da mistura de acetato de magnésio e [y- 33P-ATP]. Após incubação durante 40 minutos em temperatura ambiente, a reação foi cessada através da adição de 5 pL de uma solução de ácido fosfórico a 3%. Uma alíquota de 10 pL da reação foi, então, colocada em uma Filtermat P30 (PerkinElmer, Wellesley, MA) e lavada três vezes durante cinco minutos em ácido fosfórico a 7 5 mM e uma vez em metanol antes de secagem e contagem de cintilação. A inibição de atividade de KDR foi determinada através de comparação dos ensaios que não continham nenhum inibidor. Sob essas condições, o Exemplo 31 produziu uma inibição de cerca de 94% de KDR em uma concentração de 1 pM.
Exemplo de Teste Biológico 8
Ensaio de Inibição de Lck Quinase
Os compostos foram ensaiados com relação à atividade inibitória de Lck quinase usando Lck humana recombinante His-marcada N-terminal de comprimento total, 790 resíduos finais (Upstate USA inc, 706 Forest Street, Charlottesville, Virginia). Diluições em série do composto foram ensaiadas em um volume de reação final de 25 pL através de incubação de uma solução da Lck quinase acima 5 (5-10 mU) , Tris a 50 mM, pH de 7,0, EGTA a 0,1 mM (ácido etileno glicol bis[2-aminoetil éter]tetracético), Na3VO4 a 0,1 mM, β-mercaptoetanol a 0,1%, 0,1 mg/mL de poli-glutamato-tirosina a 4:1 e acetato de magnésio a 10 mM e [y-33P-ATP] (atividade específica de cerca de 500 cpm/pmol, 10 concentração conforme requerido). A reação foi iniciada através da adição do mistura de acetato de magnésio e [y- 33P-ATP]. Após incubação durante 40 minutos em temperatura ambiente, a reação foi cessada através da adição de 5 pL de uma solução de ácido fosfórico a 3%. Uma alíquota de 10 pL 15 da reação foi, então, colocada em uma Filtermat A e lavada três vezes durante cinco minutos em ácido fosfórico a 75 mM e uma vez em metanol antes de secagem e contagem de cintilação. A inibição de atividade de Lck foi determinada através de comparação dos ensaios que não continham nenhum 20 inibidor. Sob essas condições, o Exemplo 31 produziu uma inibição de cerca de 98% de Lck em uma concentração de 1 pM.
Exemplo de Teste Biológico 9
Ensaio de Seletividade de Quinase
Os compostos foram ensaiados com relação à atividade inibitória contra um painel de diferentes enzimas de quinase em uma concentração de 1 pM. Onde apropriado, enzimas de comprimento total ou fragmentos cataliticamente ativos, com His- ou GST-tags N-terminais ou C-terminais, foram usados (Invitrogen, Carlsbad, CA) . Os compostos de teste foram inicialmente diluídos para 100X a concentração de teste em DMSO a 100%. Essa concentração de 100X foi, então, diluída para uma concentração de trabalho de 4X em tampão de quinase (HEPES a 50 mM, pH de 7,5, Brij-35 a 0,01%, MgCl2 a 10 mM, EGTA a 1 mM) e 2,5 pL foram, então, adicionados a lâminas com 384 cavidades com um pequeno volume de NBS (Corning, Corning, NY) . Cinco pL de uma mistura de 2X peptídeo/quinase (Invitrogen, Carlsbad, CA), conforme apropriado (listado na Tabela 3) , foram, então, adicionados e a reação foi, então, iniciada através de adição de 2,5 pL de uma concentração de trabalho de ATP de 4X em Tampão de Quinase. A inibição foi determinada em uma concentração de ATP equivalente à Km evidente para cada quinase individual ou em uma concentração de ATP de 100 pM se a Km evidente não fosse atingida. A Tabela 4 mostra o percentual de valores de inibição obtidos para o Exemplo 10 e Exemplo 31 sob essas condições.
Tabela 4
Figure img0106
Exemplo de Teste Biológico 10
Ensaio de Citotoxicidade em Células Inteiras: Sulfo- rodamina B
Referência: Developmental Therapeutics Programa NCI/NIH
http://dtp.nci.nih.gov/branches/btb/ivclsp.html
Linhagens de células derivadas de tumor humano HCT116 ou MCF7 (ATCC) foram colocadas em uma lâmina com 96 cavidades em DMEM contendo soro bovino fetal a 10% e L- glutamina a 2 mM em uma densidade de 500 células HCT116 ou 10 1.000 células MCF7por cavidade e incubadas a 37°C, 5% de CO2, durante 24 horas antes da adição de compostos experimentais. Os compostos foram adicionados usando as diluições seriais indicadas para lâminas em duplicata e as células foram incubadas em meio mais composto durantJ 96 15 horas. Uma lâmina adicional foi fixada em TCA a 10% no momento de adição do composto para proporcionar uma medição da população de células no tempo zero, no momento de adição do fármaco. Após 96 horas de incubação, as células foram fixadas in situ através de ligeira aspiração do meio de 20 cultura e, então, adicionando 50 ul de TCA a 10% gelado por cavidade e incubando a 4°C durante 60 minutos. As laminas foram lavadas com água corrente cinco vezes e deixadas secar ao ar durante 5 minutos. 5 0 ul de uma solução de Sulfo-rodamina B a 0,4% (w/v) em ácido acético a 1% (v/v) foram adicionados por cavidade e as células foram incubadas durante 30 minutos em temperatura ambiente. Após coloração, as lâminas foram lavadas quatro vezes com ácido acético a 1% para remover qualquer corante não ligado e, então, foram deixadas secar ao ar durante 5 minutos. O corante foi solubilizado com 100 ul de Tris a 10 mM, pH de 10,5, por cavidade e colocado em um rotator orbital durante 5 minutos. A absorção foi lida a 570 nm. O percentual de crescimento foi calculado usando as leituras de absorbância da lâmina no tempo zero (Tz) e da lâmina da diluição serial (C), a qual incluía uma coluna de células crescidas em meio sem o composto como um controle (C) usando as fórmulas: [ (Ti-Tz) / (C-Tz) ] x 100 para concentrações para as quais Ti>/= Tz
[(Ti-Tz)/Tz] x 100 para concentrações para as quais TicTz.
Três parâmetros de resposta-dose foram calculados para cada agente experimental. Inibição de crescimento de 50% (GI50) foi calculada a partir de [(Ti-Tz)/(C-Tz)] x 100 = 50, a qual era a concentração do fármaco que resulta em uma redução de 50% no aumento líquido de proteína (conforme medido através de coloração com SRB) em células de controle durante a incubação do fármaco. A concentração do fármaco que resulta em inibição total de crescimento (TGI) foi calculada a partir de Ti = Tz. A LC50 (concentração de fármaco que resulta em uma redução de 50% na prote medida no final do tratamento com o fármaco qua comparado com aquela no início), indicando uma pe líquida de células após o tratamento, conforme calculac partir de [(Ti-Tz)/Tz] x 100 = -50. Os valores calculados para cada um desses três parâmetros se o ní de atividade foi atingido; contudo, se o efeito não atingido ou foi excedido, o valor para esse parâmetr expresso como maior ou menor do que a concentração mã> ou mínima testada.
A Tabela 5 mostra os valores representativos par inibição de crescimento de células HCT-116 pelos compos da presente invenção em uma concentração de 100 pM.
Tabela 5
Figure img0107
Figure img0108
Figure img0109

Claims (2)

1. Composição caracterizada pelo fato de que compreende o seguinte composto:
Figure img0110
e um veiculo, adjuvante ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
2. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreende um aditivo selecionado a partir de um antioxidante, um tampão, um bacteriostato, um veiculo liquido, um soluto, um agente de suspensão, um agente espessante, um agente aromatizante, uma gelatina, glicerina, um aglutinante , um lubrificante, um diluente inerte, um conservante, um agente ativo de superficie, um agente dispersante, um polimero biodegradável ou qualquer combinação dos mesmos.
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