JP2009514880A - キナーゼインヒビターとして有用なアミノピリジン - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、Auroraプロテインキナーゼのインヒビターとして有用な化合物に関する。本発明はさらに、本発明の化合物を含む薬学的に受容可能な組成物と、上述の化合物および組成物を使用して種々の障害を処置する方法と、上述の化合物を調製するプロセスにも関する。
Auroraプロテインには、3種類の関連するセリン/スレオニンキナーゼ(Aurora−A、−Bおよび−C)があり、細胞周期の分裂期の進行にとって必須である。特に、Aurora−Aは、中心体の成熟および分離、紡錘体の形成および染色体の正確な分離に重要な役割を果たす。Aurora−Bは、染色体パッセンジャータンパクであり、中期板への染色体の整列、紡錘の集合チェックポイントを制御するのに中心的な役割を果たし、細胞質分裂を正しく終了させるために中心的な役割を果たす。
本発明は、Auroraプロテインキナーゼのインヒビターとして有用な化合物および薬学的に受容可能な組成物を提供する。これらの化合物は、式I
これらの化合物およびこれらの薬学的に受容可能な組成物は、キナーゼをin vitro、in vivoおよびex vivoで阻害するのに有用である。このような用途としては、骨髄増殖性障害および増殖性障害(例えば、黒色腫、骨髄腫、白血病、リンパ腫、神経芽細胞腫および癌)の処置または予防が挙げられる。他の用途としては、生物学的現象および病理学的現象におけるキナーゼの研究、このようなキナーゼによって媒介される細胞内信号変換経路の研究、および新規キナーゼインヒビターの比較評価が挙げられる。
R2はC1〜3アルキルまたはシクロプロピルであり、
R9は、ハロ、C1〜3アルキル、−O−(C1〜3アルキル)、−S−(C1〜3アルキル)、−OCF3またはCF3であり、
pは1〜2である〕。
DIPEAはジイソプロピルエチルアミンであり、
DMFはジメチルホルムアミドであり、
n−BuOHはn−ブタノールであり、
t−BuOHはtert−ブタノールであり、
MeOHはメタノールであり、
EtOAcは酢酸エチルであり、
TFAはトリフルオロ酢酸であり、
DMSOはジメチルスルホキシドであり、
Rtは保持時間であり、
DCMはジクロロメタンであり、
MeCNはアセトニトリルであり、
THFはテトラヒドロフランであり、
TBTUは2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレートであり、
HPLCは高速液体クロマトグラフィーであり、
LCMSは液体クロマトグラフィー質量分析法であり、
1H NMRは核磁気共鳴である。
勾配:0−100%アセトニトリル+メタノール60:40(20mM トリスホスフェート)
流速:1.5mL/分
検出:225nm。
コンデンサを取りつけた250ml丸底フラスコに、窒素下で4,6−ジクロロ−2−メタンスルホニルピリミジン(4.2g、18.8mmol)、2,6−ジフルオロ−N−(4−メルカプト−フェニル)−ベンズアミド(4.98g、18.8mmol)およびtert−ブタノール(75ml)を入れた。反応混合物を十分に脱気し、90℃で2時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。固体残渣を酢酸エチル(50ml)に取り、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、生成物が析出し始めるまで濃縮した。次いで、この混合物を冷却し、12時間置いた。濾過によって生成物を集め、冷酢酸エチルで洗浄し、乾燥させた。これにより、標題化合物をオフホワイト色固体として得た(2.7g、35%)。
50ml丸底フラスコに、窒素下で2,6−ジフルオロ−N−[4−(4,6−ジクロロ−ピリミジン−2−イルスルファニル)−フェニル]−ベンズアミド(1.0g、2.3mmol)、5−メチル−2H−ピラゾール−3−イルアミン(250mg、2.58mmol)、ヨウ化ナトリウム(351mg、2.34mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(333mg、2.58mmol)およびジメチルホルムアミド(5ml)を入れた。反応混合物を90℃で18時間攪拌し、室温まで冷却した。反応混合物を酢酸エチル(25ml)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。化合物をフラッシュクロマトグラフィー(75〜80% 酢酸エチル/ガソリン)で精製し、標題化合物を得た(1.08g、98%)。
10ml丸底フラスコに、2,6−ジフルオロ−N−{4−[4−クロロ−6−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ)−ピリミジン−2−イルスルファニル]−フェニル}−ベンズアミド(150mg、0.31mmol)、アゼチジン(35mg、0.62mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(80mg、0.62mmol)およびn−ブタノール(1.5ml)を入れた。反応混合物を80℃で4時間攪拌し、冷却し、減圧下で濃縮した。化合物を分取HPLC(MeCN/水 0.05%TFA 10/90−100/0を10分)で精製し、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た(54mg、29%)。
250mL丸底フラスコに、窒素下で4,6−ジクロロ−2−メタンスルホニルピリミジン(7.00g、26.6mmol)、2−クロロ−N−(4−メルカプト−フェニル)−ベンズアミド(6.33g、27.9mmol)およびアセトニトリル(100mL)を入れた。固体が溶解したら、反応混合物を0℃まで冷却し、トリエチルアミン(3.7mL、26.6mmol)を滴下した。この溶液を0℃で10分間攪拌し、室温まで加温し、1時間攪拌した。この時間経過後、水(50mL)を添加し、白色固体が析出し、この反応混合物をさらに4時間攪拌した。この時間経過後、反応混合物を濾過し、固体をアセトニトリル(2×10mL)で洗浄して、標題化合物を白色固体として得た(8.03g、74%)。
250mL丸底フラスコに、窒素下で2−クロロ−N−[4−(4,6−ジクロロ−ピリミジン−2−イルスルファニル]−フェニル]−ベンズアミド(12.5g、30.4mmol)、5−メチル−2H−ピラゾール−3−イルアミン(3.55g、36.5mmol)、ヨウ化ナトリウム(4.56g、30.4mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(6.9mL、40.0mmol)およびN,N−ジメチルホルムアミド(125mL)を入れた。反応混合物を90℃で5時間攪拌し、室温まで冷却した。水(600mL)を添加し、得られた懸濁物を室温で2時間攪拌し、濾過によって固体を集め、乾燥させた。得られた白色固体を熱酢酸エチル(50mL)を用いて磨砕し、濾過し、酢酸エチル(1×20mL)で洗浄し、標題化合物を白色固体として得た(11.76g、82%)。
500mL丸底フラスコに、2−クロロ−N−{4−[4−クロロ−6−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ)−ピリミジン−2−イルスルファニル]−フェニル}−ベンズアミド(16.0g、34.0mmol)、アゼチジン(3.87g、68.0mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(13.0mL、74.7mmol)およびn−ブタノール(250mL)を入れた。反応混合物を90℃で5時間攪拌した。反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮した。ジエチルエーテル(200mL)を添加し、淡褐色固体が析出した。溶液を濾過し、固体をエタノールから再結晶させ、白色固体として純粋な生成物を得た(9.42g、52%)。
tert−ブチル 4−(4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−6−(アゼチジン−1−イル)ピリミジン−2−イルチオ)フェニルカルバメート(実施例6と同様の方法を用いて調製)(2.53g、5.6mmol)を1:1 TFA−DCM(20mL)に溶解し、得られた溶液を室温で一晩放置した。この溶液を減圧下で濃縮した。残渣をEtOAcに取り、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し(2回)、次いで食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた褐色固体(1.8g、91%)[MS(ES+)354]をさらに精製したり特性決定したりすることなく、次の工程で使用した。
2−(4−アミノフェニルチオ)−6−(アゼチジン−1−イル)−N−(3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリミジン−4−アミン(200mg、0.57mmol)をピリジン(2mL)に入れ、m−トルオイルクロリド(0.187mL、1.42mmol)を室温で滴下した。15分後、この反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をメタノール(3mL)に入れた。ナトリウムメトキシド(25%w/w MeOH溶液、1mL)を添加し、得られた濁った溶液を室温で15分間攪拌した。反応混合物をクロマトグラフィー(シリカ、5−100% EtOAc−ガソリンの勾配を有する溶出液)で直接精製し、標題化合物を白色固体として得た(89mg、33%)。
脱気EtOAc(3.2L)をフラスコに入れた。この溶媒を窒素下で0℃まで冷却した。4−アミノベンゼンチオール(435g、3.48mmol)を溶融させ、直接フラスコに入れた。トリエチルアミン(773g、7.65mol)を30分かけて添加すると沈殿が析出した。次いで、温度を5℃未満に保ちつつ、2−クロロベンゾイルクロリド(1340g、7.65mol)をニートで添加した。全部添加した後、混合物を20℃で1時間加熱した。スラリーをろ過し、ケーキをEtOAc(780mL)で洗浄した。この物質を窒素を流しながら、一定重量になるまで減圧下50℃で乾燥させた。この化合物をさらに精製することなく、次の反応を行った。
S−4−(2−クロロベンズアミド)フェニル 2−クロロベンゾチオエート(305g、0.76mol)、EtOAc(325mL)および水(65mL)を還流コンデンサを取り付けたフラスコに入れた。NaOH(3当量、50%水溶液)を添加し、この混合物を70℃で30〜40分間加熱した。蒸留によって100mmHgでEtOAcを除去し、混合物を5℃まで冷却した。この混合物を6N HClでpH2になるまで酸性にした。次いで、この固体を減圧濾過によって集め、水(390mL)で洗浄した。この固体をCH2Cl2(520mL)に入れ、飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮して所望の物質(174g、87%)を得た。
標準的な共役酵素アッセイ(Foxら,Protein Sci.,(1998)7,2249)を用いて、Aurora−2を阻害する能力について化合物をスクリーニングした。100mM Hepes(pH7.5)、10mM MgCl2、1mM DTT、25mM NaCl、2.5mM ホスホエノールピルベート、300μM NADH、30μg/ml ピルベートキナーゼおよび10μg/ml ラクテートデヒドロゲナーゼの混合物を用いてアッセイを行なった。このアッセイの最終基質濃度は、ATP(Sigma Chemicals)400μMおよびペプチド(Kemptide,American Peptide(カリフォルニア州サニーベール))570μMであった。40nMのAurora−2存在下、30℃でアッセイを行なった。
25mM HEPES(pH7.5)、10mM MgCl2、0.1% BSAおよび10% グリセロールからなるアッセイバッファー溶液を調製した。22nM Aurora−B溶液(1.7mM DTTおよび1.5mM Kemptide(LRRASLG)を含有する)をアッセイバッファーで調製した。96ウェルプレート中で、Aurora−B溶液22μLに化合物ストックDMSO溶液2μlを添加し、混合物を25℃で10分間平衡化させた。最終アッセイ濃度が800μMになるように、アッセイバッファーで調製したストック[γ−33P]−ATP溶液(約20nCi/μL)16μlを添加することによって酵素反応を開始させた。3時間後に、500mMリン酸16μLを添加することによって反応を停止させ、ペプチド基質への33P取り込み濃度を以下の方法によって決定した。
本発明の化合物を、放射能活性によるアッセイを用いてヒトItkキナーゼのインヒビターとして評価した。
以下に示すアッセイを用いて、JAKを阻害する能力について化合物をスクリーニングした。100mM HEPES(pH7.4)、1mM DTT、10mM MgCl2、25mM NaClおよび0.01% BSAを含有するキナーゼバッファーで反応を行った。このアッセイの基質濃度は、ATP(200uCi/μmole ATP)5μMおよびポリ(Glu)4Tyr 1μMであった。1nM JAK3を用いて25℃で反応を行った。
JAK−2酵素を使用し、最終ポリ(Glu)4Tyr濃度が15μMであり、最終ATP濃度が12μMである以外は、上述の実施例13に記載されるようにアッセイを行なった。
放射分析フィルター−結合アッセイを用いて、FLT−3活性を阻害する能力について化合物をスクリーニングした。このアッセイは、基質ポリ(Glu,Tyr)4:1(pE4Y)への33P取り込みを観察する。100mM HEPES(pH7.5)、10mM MgCl2、25mM NaCl、1mM DTT、0.01% BSAおよび2.5% DMSOを含有する溶液で反応を行った。このアッセイの最終基質濃度は、ATP 90μMおよびpE4Y 0.5mg/mlであった(両者ともSigma Chemicals(ミズーリ州セントルイス)から)。本発明の化合物の最終濃度は、一般的に0.01〜5μMであった。典型的には、試験化合物の10mM DMSOストックから順次希釈し、12点の滴定を行なった。室温で反応を行った。
さまざまな種(雄CD−1マウス、雄Sprague−Dawleyラット、雄Beagleイヌ、雄Cynomolgusサルおよびプールしておいた性別混合のヒト)由来のミクロソームの減少時間プロフィールを作成することによって、ミクロソーム安定性をモニタリングした。化合物のDMSOストック溶液(典型的には10mM)を希釈してアセトニトリル溶液(0.5mM)を得ることによって、化合物のスパイク溶液を作成した。化合物(最終濃度5μM)を、肝臓ミクロソームタンパク質(1mg/mL)およびβ−ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドホスフェート還元形態(NADPH)−再生システム(RGS)[2mMのβ−ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドホスフェート(NADP)、20.5mMのイソクエン酸、1mLあたり0.5Uのイソクエン酸デヒドロゲナーゼ、30mMの塩化マグネシウムおよび0.1M リン酸バッファー(PB)pH7.4からなる]からなる最終反応混合物(1000μL)とともに、0.1M PB(pH7.4)存在下でインキュベートした。
ECACCから得たColo205細胞を用い、以下に示すアッセイを用いて、細胞増殖を阻害する能力および細胞生存率に与える影響について化合物をスクリーニングした。
標準的な共役酵素アッセイ(Foxら,Protein Sci.,7,pp.2249(1998))を用いて、N−末端が切断された(Δ27)Ablキナーゼの活性を阻害する能力について化合物をスクリーニングした。100mM HEPES(pH7.5)、10mM MgCl2、25mM NaCl、300μM NADH、1mM DTTおよび3% DMSOを含有する溶液で反応を行った。このアッセイの最終基質濃度は、ATP(Sigma Chemicals、ミズーリ州セントルイス)110μMおよびペプチド(EAIYAAPFAKKK,American Peptide(カリフォルニア州サニーベール))70μMであった。21nM Ablキナーゼを用いて30℃で反応を行った。共役酵素システムの成分の最終濃度は、2.5mM ホスホエノールピルベート、200μM NADH、60μg/ml ピルベートキナーゼおよび20μg/ml ラクテートデヒドロゲナーゼであった。
Upstate Cell Signaling Solutions(Dundee,UK)でヒトAblのT315I変異形態を阻害する能力について化合物をスクリーニングした。最終反応容積25μlで、ヒトAblのT315I変異(5〜10mU)を8mM MOPS(pH7.0)、0.2mM EDTA、50μM EAIYAAPFAKKK、10mM 酢酸Mg、[γ−33P−ATP](特異的な活性約500cpm/pmol、最終的なアッセイ濃度10mM)および目的の試験化合物とともに最終濃度が0〜4μnMの範囲でインキュベートした。MgATP混合物を添加することによって反応を開始した。室温で40分間インキュベートした後、3%リン酸溶液5μlを添加することによって反応を停止させた。反応物10μlをP30濾過マットの上に置き、75mM リン酸で5分間の洗浄を3回繰り返し、メタノールで1回洗浄し、乾燥させてシンチレーション計数した。阻害IC50値は、インヒビター濃度の関数として残った酵素活性の非線形回帰分析から決定した(Prism 3.0,Graphpad Software,カリフォルニア州サンディエゴ)。
当業者に既知のスクリーニング法を用いて、Arg(Ab1−2)、FGFR1、MELK、MLK1、MuSK、RetおよびTrkAを阻害する能力について化合物I−1をスクリーニングした。上述の酵素は全て、ATPのKmまたはそれに近いATP濃度でスクリーニングした。
Claims (15)
- R2がメチルである、請求項1に記載の化合物。
- pが1である、請求項2に記載の化合物。
- R9がオルト位で置換されている、請求項2に記載の化合物。
- R9がオルト位で置換されている、請求項3に記載の化合物。
- R9がF、ClまたはCF3である、請求項5に記載の化合物。
- 請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物と、薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントまたはビヒクルとを含む、組成物。
- 生体サンプルにおいてAuroraプロテインキナーゼ活性を阻害する方法であって、該生体サンプルと請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物とを接触させる工程を含む、方法。
- 患者において増殖性障害を処置する方法であって、該患者に請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物を投与する工程を含む、方法。
- 前記増殖性障害が、処置の必要な患者において、黒色腫、骨髄腫、白血病、リンパ腫、神経芽細胞腫、または結腸癌、乳癌、胃癌、卵巣癌、頸部癌、肺癌、中枢神経系(CNS)の癌、腎癌(renal cancer)、前立腺癌、膀胱癌、膵臓癌、脳癌(神経膠腫)、頭部および頸部の癌、腎癌(kidney cancer)、肝臓癌から選択される癌、黒色腫、肉腫、または甲状腺癌から選択され、該方法が、該患者に請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物を投与する工程を含む、請求項10に記載の方法。
- 処置の必要な被検体において癌を処置する方法であって、請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩と、別の治療薬剤とを逐次投与するか、または同時に投与する工程を含む、方法。
- 前記治療薬剤が、タキサン、bcr−ablインヒビター、EGFRインヒビター、DNA損傷剤および代謝拮抗物質から選択される、請求項12に記載の方法。
- 前記治療薬剤が、パクリタキセル、グリーベック、ダサチニブ、ニロチニブ、タルセバ、イレッサ、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、アントラサイクリン、AraCおよび5−FUから選択される、請求項12に記載の方法。
- 前記治療薬剤が、カンプトテシン、ドキソルビシン、イダルビシン、シスプラチン、タキソール、タキソテール、ビンクリスチン、タルセバ、MEKインヒビター、U0126、KSPインヒビター、ボリノスタット、グリーベック、ダサチニブおよびニロチニブから選択される、請求項12に記載の方法。
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