ES2435081T3 - Aminopirimidinas útiles como inhibidores de las cinasas - Google Patents

Aminopirimidinas útiles como inhibidores de las cinasas

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ES2435081T3 ES06827465T ES06827465T ES2435081T3 ES 2435081 T3 ES2435081 T3 ES 2435081T3 ES 06827465 T ES06827465 T ES 06827465T ES 06827465 T ES06827465 T ES 06827465T ES 2435081 T3 ES2435081 T3 ES 2435081T3
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Hayley Binch
Michael Mortimore
Damien Fraysse
Alistair Rutherford
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Abstract

Un compuesto de fórmula I: **Fórmula** o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, donde: R2 es C1-3alquilo o ciclopropilo; R9 es halo, C1-3alquilo, -O-(C1-3alquilo), -S-(C1-3alquilo) o CF3; y p es 1-2.

Description

Aminopirimidinas útiles como inhibidores de las cinasas
5 Área técnica de la invención
La presente invención se refiere a compuestos útiles como inhibidores de las proteínas cinasas Aurora. La invención también se refiere a composiciones farmacéuticamente aceptables que contienen los compuestos de la invención, y a los compuestos y las composiciones para su uso en el tratamiento de diversos trastornos.
10 Antecedentes de la invención
Las proteínas Aurora son una familia de tres serina/treonina cinasas relacionadas (denominadas Aurora-A, B y C) que son esenciales para el avance a través de la fase mitótica del ciclo celular. Específicamente la Aurora-A
15 desempeña un papel crucial en la maduración y segregación del centrosoma, la formación del huso mitótico y la segregación fiel de cromosomas. La Aurora-B es una proteína pasajera cromosómica que desempeña un papel central en la regulación de la alineación de los cromosomas en la placa de metafase, el punto de control del ensamblaje del huso y en la correcta finalización de la citocinesis.
20 Se ha observado la sobreexpresión de Aurora-A, B o C en una serie de cánceres humanos por ejemplo colorrectal, ovárico, gástrico y adenocarcinomas ductales invasores.
Varios estudios han demostrado ahora que el agotamiento o la inhibición de la Aurora-A o B en líneas celulares de cáncer humano por ARNip, anticuerpos dominantes negativos o anticuerpos neutralizantes interrumpe el avance a
25 través de la mitosis con acumulación de células con 4N ADN, y en algunos casos esto es seguido de endorreduplicación y muerte celular. WO 2004/000833 da a conocer pirimidinas sustituidas y derivados de la pirimidina útiles como inhibidores de las cinasas Aurora y para usar en el tratamiento de enfermedades o afecciones mediadas por Auroras.
30 Las Aurora cinasas son blancos atractivos debido a su asociación con numerosos cánceres humanos y los roles que desempeñan en la proliferación de estas células cancerosas. Sería deseable contar con un inhibidor de la cinasa Aurora con propiedades de tipo medicinal favorables, como la estabilidad en los microsomas hepáticos humanos. En consecuencia, existe la necesidad de compuestos que inhiban las cinasas Aurora y que también posean propiedades de tipo medicinal favorables.
35 Resumen de la invención
Esta invención proporciona compuestos y composiciones farmacéuticamente aceptables de los mismos, que son útiles como inhibidores de las proteínas cinasas Aurora. Estos compuestos son representados por la fórmula I:
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, donde R2, R9 y p son los definidos en este documento.
45 Estos compuestos y sus composiciones farmacéuticamente aceptables son útiles para inhibir las cinasas in vitro, in vivo y ex vivo. Dichos usos incluyen tratar o prevenir trastornos mieloproliferativos y trastornos proliferativos como melanoma, mieloma, leucemia, linfoma, neuroblastoma y cáncer. Otros usos incluyen el estudio de cinasas en fenómenos biológicos y patológicos; el estudio de las vías de transducción de señales intracelulares mediadas por dichas cinasas; y la evaluación comparativa de nuevos inhibidores de cinasas.
50 Descripción detallada de la invención
La presente invención proporciona un compuesto de fórmula I:
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, donde:
5 R2 es C1-3alquilo o ciclopropilo; R9 es halo, C1-3alquilo, -O-(C1-3alquilo), -S-(C1-3alquilo), -OCF3 o CF3; y p es 1-2.
En algunas realizaciones, R2 es metilo.
En otras realizaciones, p es 1. En algunas realizaciones, R9 está sustituido en la posición orto.
15 En algunos aspectos de la invención, R9 es CF3, halo, C1-3alquilo o -S-(C1-3alquilo). En algunas realizaciones, R9 es F, Cl o CF3. Un aspecto proporciona un compuesto elegido de la tabla 1 ( o una de sus sales farmacéuticamente aceptables):
Tabla1:
5 Para los propósitos de esta invención, los elementos químicos se identifican de conformidad con la tabla periódica de los elementos, versión CAS, Handbook of Chemistry and Physics, 75ª Ed. Además, los principios generales de química orgánica se describen en textos conocidos por los técnicos con experiencia en el área, como por ejemplo "Organic Chemistry," Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, y "March's Advanced Organic Chemistry," 5ª Ed., Ed.:Smith, M.B. y March, J., John Wiley & Sons, Nueva York: 2001.
10 Según se describe en este documento, un rango especificado de número de átomos incluye cualquier número entero comprendido por el rango. Por ejemplo, un grupo que tenga 1 a 4 átomos puede tener 1, 2, 3 o 4 átomos.
Según se describe en este documento, los compuestos de la invención pueden estar opcionalmente sustituidos con
15 uno o más sustituyentes, como los que se ilustran en general antes o como se ejemplifica mediante clases, subclases y especies particulares de la invención. Se apreciará que la frase "opcionalmente sustituido" se utiliza indistintamente con la frase "sustituidos o sin sustituir". En general, el término "sustituido", ya sea precedido por el término "opcionalmente" o no, alude al reemplazo de los radicales hidrógeno en una estructura determinada por el radical de un sustituyente especificado. A menos que se indique lo contrario, un grupo opcionalmente sustituido puede tener un sustituyente en cada posición sustituible del grupo, y cuando más de una posición en cualquier estructura determinada se puede sustituir con más de un sustituyente elegido de un grupo especificado, el sustituyente puede ser el mismo o diferente en cada posición. Las combinaciones de sustituyentes previstas por esta invención son preferentemente las que resultan en la formación de compuestos estables o químicamente factibles.
El término "estable", según se usa en este documento, se refiere a compuestos que no se alteran sustancialmente cuando son sometidos a las condiciones para permitir su producción, detección y preferentemente su recuperación, purificación y uso para uno o más de los propósitos dados a conocer en este documento. En algunas realizaciones, un compuesto estable o un compuesto químicamente factible es aquel que no se altera sustancialmente cuando se mantiene a una temperatura de 40 °C o menor, en ausencia de humedad u otras condiciones químicamente reactivas, durante al menos una semana.
El término "alquilo" según se usa en este documento, significa un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada, que está completamente saturado y tiene un único punto de unión con el resto de la molécula. Los ejemplos específicos de grupos alquilo incluyen, pero no exclusivamente, metilo, etilo, isopropilo, n-propilo y sec-butilo.
El término "cicloalquilo" se refiere a un hidrocarburo monocíclico que está completamente saturado y tiene un único punto de unión con el resto de la molécula. Los grupos cicloalquilo adecuados incluyen, pero no exclusivamente, ciclopropilo, ciclobutilo y ciclopentilo.
El término "insaturado", según se usa en este documento, significa que un residuo tiene una o más unidades de insaturación.
El término "haloalquilo" significa un alquilo sustituido con uno o más átomos de halógeno. Esto incluye grupos alquilo perfluorados, como CF3.
El término "halógeno" significa F, Cl, Br o I.
La expresión "grupo protector", según se usa en este documento, se refiere a un agente utilizado para bloquear temporalmente uno o más sitios reactivos deseados en un compuesto multifuncional. En ciertas realizaciones, un grupo protector tiene uno o más, o preferentemente todas, las características siguientes: a) reacciona selectivamente en buen rendimiento para dar un sustrato protegido que es estable a las reacciones que ocurren en uno o más de los otros sitios reactivos; y b) es selectivamente eliminable en buen rendimiento por reactivos que no atacan al grupo funcional regenerado. Ejemplos de grupos protectores se detallan en Greene, T.W., Wuts, P. G en "Protective Groups in Organic Synthesis", tercera edición, John Wiley & Sons, Nueva York: 1999 y otras ediciones de este libro, cuyo contenido se incorpora en este documento por referencia en su totalidad. La expresión "grupo protector de nitrógeno", según se usa en este documento, se refiere a una agente utilizado para bloquear temporalmente uno o más sitios reactivos de nitrógeno deseados en un compuesto multiuncional. Los grupos protectores de nitrógeno preferidos también poseen las características ejemplificadas antes, y ciertos grupos protectores de nitrógeno de ejemplo también se detallan en el capítulo 7 en Greene, T.W., Wuts, P. G en "Protective Groups in Organic Synthesis", tercera edición, John Wiley & Sons, Nueva York: 1999.
Salvo indicación en contrario, las estructuras descritas también están destinadas a incluir todos los isómeros (por ejemplo, enantiómeros, diastereoisómeros e isómeros geométricos (o conformacionales)) de la estructura; por ejemplo, las configuraciones R y S para cada centro asimétrico, los isómeros de doble enlace (Z) y (E), y los isómeros conformacionales (Z) y (E). Por consiguiente, los isómeros estereoquímicos individuales así como las mezclas de enantiómeros, diastereoisómeros e isómeros geométricos (o conformacionales) de los compuestos de la presente invención están comprendidos por el alcance de la misma.
A menos que se indique lo contrario, todos los tautómeros de los compuestos de la invención están comprendidos por el alcance de ésta. Como comprenderá un técnico con experiencia, un grupo pirazol se puede representar de diversas maneras. Por ejemplo, una estructura dibujada como
también representa a otros posibles tautómeros, como
Asimismo, una estructura dibujada como también representa a otros posibles tautómeros, como
Salvo indicación en contrario, un sustituyente puede rotar libremente alrededor de los enlaces giratorios. Por ejemplo, un sustituyente dibujado como
también representa
Asimismo, un sustituyente dibujado como
también representa
Los compuestos de esta invención se pueden preparar a la luz de esta memoria siguiendo pasos generalmente conocidos por los técnicos con experiencia en el área. Esos compuestos se pueden analizar por métodos conocidos, que incluyen, pero no exclusivamente, LCMS (cromatografía líquida acoplada a espectrometría de masas) y NMR (resonancia magnética nuclear). Debe entenderse que las condiciones específicas que se muestran a continuación son sólo ejemplos y no están destinadas a limitar el alcance de las condiciones que se pueden utilizar para preparar los compuestos de esta invención. En cambio, esta invención también abarca condiciones que serán evidentes para los técnicos con experiencia en el área a la luz de esta memoria, para la fabricación de los compuestos de esta invención. A menos que se indique lo contrario, todas las variables en los esquemas siguientes son las definidas en este documento.
Se utilizan las abreviaturas siguientes:
DIPEA es diisopropiletilamina DMF es dimetilformamida n-BuOH es n-butanol t-BuOH es tert-butanol MeOH es metanol EtOAc es acetato de etilo TFA es ácido trifluoroacético DMSO es dimetilsulfóxido Rt es tiempo de retención DCM es diclorometano MeCN es acetonitrilo THF es tetrahidrofurano TBTU es tetrafluoroborato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio HPLC es cromatografía líquida de alto rendimiento LCMS es cromatografía líquida acoplada a espectrometría de masas1H NMR es resonancia magnética nuclear
El esquema general anterior muestra algunos métodos de preparación de los compuestos de esta invención.
El esquema I anterior muestra una ruta general para la preparación de compuestos de fórmula 4 (en el esquema I), donde las variables son las definidas en este documento. La pirimidina diclorada de fórmula 1 se combina con HQ-R1 para formar un compuesto de fórmula 2. En algunas realizaciones, los dos compuestos se calientan en presencia de un solvente adecuado (por ejemplo t-BuOH) durante 16 horas. En otras realizaciones, los dos compuestos se mezclan a 0 °C en presencia de acetonitrilo y trietilamina durante 1 hora. Después el compuesto de fórmula 2 se calienta en presencia de un solvente adecuado (por ejemplo DMF) y una base adecuada (por ejemplo DIPEA/NaI) con un aminopirazol opcionalmente sustituido para formar un compuesto de fórmula 3, que se calienta en presencia de azetidina en un solvente adecuado (por ejemplo n-BuOH) para formar un compuesto de fórmula 4.
El esquema II anterior muestra una ruta general para la preparación de compuestos de fórmula 6 (en el esquema II), donde R2 y R5 son los definidos en este documento. El compuesto de fórmula 5 se combina con un cloruro de ácido adecuado (donde X" es Cl) en presencia de piridina para formar un compuesto intermedio que, al mezclarse en presencia de metóxido de sodio y metanol, forma el compuesto de fórmula 6. En algunas realizaciones, X" puede ser OH, en cuyo caso se usa un reactivo de acoplamiento ácido adecuado para acoplar el ácido a la amina. Los ejemplos de reactivos de acoplamiento ácidos adecuados incluyen, pero no exclusivamente, EDC, DCI y HOBT. Los solventes adecuados para estas reacciones de acoplamiento incluyen, pero no exclusivamente, THF, CH2Cl2 y dioxano.
En consecuencia, esta invención se refiere a procesos para preparar los compuestos de esta invención.
Los métodos para evaluar la actividad de los compuestos de esta invención (por ejemplo, ensayos de cinasa) son conocidos en el área y también se describen en los ejemplos.
La actividad de los compuestos como inhibidores de la proteína cinasa se puede ensayar in vitro, in vivo o en una línea celular. Los ensayos in vitro son ensayos que determinan la inhibición de la actividad cinasa o de la actividad ATPasa de la cinasa activada. Los ensayos in vitro alternativos cuantifican la capacidad del inhibidor para unirse a la proteína cinasa y se puede medir radiomarcando el inhibidor antes de la unión, aislando el complejo inhibidor/cinasa y determinando la cantidad de unión radiomarcada, o llevando a cabo un experimento de competencia donde se incuban nuevos inhibidores con la cinasa unida a radioligandos conocidos.
Otro aspecto de la invención se refiere a inhibir la actividad de la cinasa en una muestra biológica, método que comprende poner en contacto dicha muestra biológica con un compuesto de fórmula I o una composición que contenga dicho compuesto. La expresión "muestra biológica", según se usa en este documento, significa una muestra in vitro o ex vivo, incluidos, pero no exclusivamente, cultivos celulares o sus extractos; material de biopsia obtenido de un mamífero o sus extractos; y sangre, saliva, orina, heces, semen, lágrimas, u otros líquidos corporales
o sus extractos.
La inhibición de la actividad de la cinasa en una muestra biológica es útil para diversos propósitos conocidos por los técnicos con experiencia en el área. Los ejemplos de dichos propósitos incluyen, pero no exclusivamente, transfusión sanguínea, trasplante de órganos, almacenamiento de muestras biológicas y ensayos biológicos.
La inhibición de la actividad de la cinasa en una muestra biológica también es útil para el estudio de cinasas en fenómenos biológicos y patológicos; el estudio de las vías de transducción de señales intracelulares mediadas por dichas cinasas; y la evaluación comparativa de nuevos inhibidores de las cinasas.
Los inhibidores de la proteína cinasa Aurora o sus sales farmacéuticas se pueden formular como composiciones farmacéuticas para la administración a animales o seres humanos. Estas composiciones farmacéuticas, que contienen una cantidad del inhibidor de la proteína Aurora eficaz para tratar o prevenir una afección mediada por Aurora y un excipiente farmacéuticamente aceptable, son otra realización de la presente invención.
La expresión "afección mediada por Aurora" o "enfermedad mediada por Aurora" según se usa en este documento significa cualquier enfermedad u otra afección nociva en la cual se sabe que Aurora (Aurora A, Aurora B y Aurora C) desempeña un papel. Dichas afecciones incluyen, pero no exclusivamente, cáncer, trastornos proliferativos y trastornos mieloproliferativos.
Los ejemplos de trastornos mieloproliferativos incluyen, pero no exclusivamente, policitemia vera, trombocitemia, metaplasia mielocítica con mielofibrosis, leucemia mielógena crónica (CML), leucemia mielomonocítica crónica, síndrome hipereosinofílico, leucemia mielomonocítica juvenil y mastocitosis sistémica.
El término "cáncer" también incluye, pero no exclusivamente, los cánceres siguientes: epidermoide Oral: cavidad bucal, labios, lengua, boca, faringe; Cardíaco: sarcoma (angiosarcoma, fibrosarcoma, rabdomiosarcoma, liposarcoma), mixoma, rabdomioma, fibroma, lipoma y teratoma; Pulmón: carcinoma broncogénico (células escamosas o epidermoides, indiferenciado de células pequeñas, indiferenciado de células grandes, adenocarcinoma), carcinoma alveolar (bronquiolar), adenoma bronquial, sarcoma, linfoma, hamartoma condromatoso, mesotelioma; Gastrointestinal: esófago (carcinoma de células escamosas, laringe, adenocarcinoma, leiomiosarcoma, linfoma), estómago (carcinoma, linfoma, leiomiosarcoma), páncreas (adenocarcinoma ductal, insulinoma, glucagonoma, gastrinoma, tumores carcinoides, vipoma), intestino delgado (adenocarcinoma, linfoma, tumores carcinoides, sarcoma de Karposi, leiomioma, hemangioma, lipoma, neurofibroma, fibroma), intestino grueso o(adenocarcinoma, adenoma tubular, adenoma velloso, hamartoma, leiomioma), colon, colon-recto, colorrectal; recto, aparato Genitourinario: riñón (adenocarcinoma, tumor de Wilms [nefroblastoma], linfoma, leucemia), vejiga y uretra (carcinoma de células escamosas, carcinoma de células transicionales, adenocarcinoma), próstata (adenocarcinoma, sarcoma), testículos (seminoma, teratoma, carcinoma embrionario, teratocarcinoma, coriocarcinoma, sarcoma, carcinoma de células intersticiales, fibroma, fibroadenoma, tumores adenomatoides, lipoma); Hígado: hepatoma (carcinoma hepatocelular), colangiocarcinoma, hepatoblastoma, angiosarcoma, adenoma hepatocelular, hemangioma, conductos biliares; Hueso: sarcoma osteogénico (osteosarcoma), fibrosarcoma, histiocitoma fibroso maligno, condrosarcoma, sarcoma de Ewing, linfoma maligno (sarcoma de células del retículo), mieloma múltiple, cordoma, tumor maligno de células gigantes, osteocrondroma (exostosis osteocartilaginosas), condroma benigno, condroblastoma, condromixofibroma, osteoma osteoide y tumores de células gigantes; Sistema nervioso: cráneo (osteoma, hemangioma, granuloma, xantoma, osteitis deformante), meninges (meningioma, meningiosarcoma, gliomatosis), cerebro (astrocitoma, meduloblastoma, glioma, ependimoma, germinoma [pinealoma], glioblastoma multiforme, oligodendroglioma, schwannoma, retinoblastoma, tumores congénitos), médula ósea (neurofibroma, meningioma, glioma, sarcoma); Ginecológico: útero (carcinoma endometrial), cuello del útero (carcinoma de cuello uterino, displasia de cuello uterino pre-tumor), ovarios (carcinoma ovárico [cistadenocarcinoma seroso, cistoadenocarcinoma mucinoso, carcinoma no clasificado], tumores de células de la granulosa-tecales, tumores de células de Sertoli-Leydig, disgerminoma, teratoma maligno), vulva (carcinoma de células escamosas, carcinoma intraepitelial, adenocarcinoma, fibrosarcoma, melanoma), vagina (carcinoma de células claras, carcinoma de células escamosas, sarcoma botrioideo (rabdomiosarcoma embrionario), trompas de Falopio (carcinoma), mama; Hematológicos: sangre (leucemia mielógena [aguda y crónica], leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfocítica crónica, enfermedades mieloproliferativas, mieloma múltiple, síndrome mielodisplásico), enfermedad de Hodgkin, linfoma no hodgkiniano [linfoma maligno] células pilosas; trastornos linfoides; Piel: melanoma maligno, carcinoma de células basales, carcinoma de células escamosas, sarcoma de Karposi, queratoacantoma, nevos displásicos moles, lipoma, angioma, dermatofibroma, queloides, psoriasis, Glándula tiroides: carcinoma papilar de tiroides, carcinoma folicular de tiroides; carcinoma medular de tiroides, cáncer de tiroides indiferenciado, neoplasia endocrina múltiple tipo 2A, neoplasia endocrina múltiple tipo 2B, cáncer medular de tiroides familiar, feocromocitoma, paraganglioma; y Glándulas suprarrenales: neuroblastoma. Por lo tanto, el término "célula cancerosa" según se proporciona en el presente documento, incluye una célula aquejada de cualquiera de las afecciones identificadas antes. En algunas realizaciones, el cáncer se selecciona entre cáncer colorectal, de glándula tiroides o de mama.
En algunas realizaciones, los compuestos de esta invención son útiles para tratar el cáncer, como el cáncer colorrectal, de tiroides, de mama y de pulmón; y trastornos mieloproliferativos, como policitemia vera, trombocitemia, metaplasia mielocítica con mielofibrosis, leucemia mielógena crónica, leucemia mielomonocítica crónica, síndrome hipereosinofílico, leucemia mielomonocítica juvenil y mastocitosis sistémica.
En algunas realizaciones, los compuestos de esta invención son útiles para tratar trastornos hematopoyéticos, en particular, leucemia mielógena aguda (AML), leucemia mielógena crónica (CML), leucemia promielocítica aguda (APL) y leucemia linfocítica aguda (ALL).
Los compuestos de esta invención pueden existir en forma libre para tratamiento, o cuando proceda, como una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Según se usa en este documento, la expresión “sal farmacéuticamente aceptable” se refiere a las sales de un compuesto que sean, al juicio razonable del médico, adecuadas para usar en contacto con los tejidos de los seres humanos y animales inferiores sin toxicidad, irritación, respuesta alérgica ni similares indebidas y que estén de acuerdo con una relación riesgo/beneficio razonable.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención incluyen las derivadas de bases y ácidos orgánicos e inorgánicos adecuados. Estas sales se pueden preparar in situ durante el aislamiento y la purificación finales de los compuestos. Las sales de adición de ácido se pueden preparar 1) haciendo reaccionar el compuesto purificado en su forma básica libre con un ácido orgánico o inorgánico adecuado y 2) aislando la sal así formada.
Los ejemplos de sales de ácido adecuadas incluyen acetato, adipato, alginato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato, bisulfato, butirato, citrato, canforato, canforsulfonato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, formiato, fumarato, glucoheptanoato, glicerofosfato, glicolato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxietanosulfonato, lactato, maleato, malonato, metanosulfonato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, oxalato, palmoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, salicilato,succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, tosilato y undecanoato. Otros ácidos, como el ácido oxálico, si bien en sí no son farmacéuticamente aceptables, se pueden emplear en la preparación de sales útiles como productos intermedios en la obtención de los compuestos de la invención y sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables.
Las sales de adición de base se pueden preparar 1) haciendo reaccionar el compuesto purificado en su forma ácida con una base orgánica o inorgánica adecuada y 2) aislando la sal así formada.
Las sales derivadas de bases adecuadas incluyen sales de metales alcalinos (por ej. sodio y potasio), metales alcalinotérreos, (por ej. magnesio), amonio y N+(C1-4 alquil)4. Esta invención también contempla la cuaternización de todos los grupos que contengan nitrógeno básico de los compuestos dados a conocer en este documento. Se pueden obtener productos solubles o dispersables en agua o aceite mediante dicha cuaternización.
Las sales de adición de base también incluyen las sales de metales alcalinos o alcalinotérreos. Las sales de metales alcalinos o alcalinotérreos representativas incluyen sales de sodio, litio, potasio, calcio, magnesio y similares. Otras sales farmacéuticamente aceptables incluyen, cuando sea apropiado, amonio, amonio cuaternario y cationes amina no tóxicos, formadas usando contraiones como halogenuro, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, alquil inferior sulfonato y arilsulfonato. Otros ácidos y bases, si bien en sí no son farmacéuticamente aceptables, se pueden emplear en la preparación de sales útiles como productos intermedios en la obtención de los compuestos de la invención y sus sales de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables.
Los excipientes farmacéuticamente aceptables que se pueden usar en estas composiciones farmacéuticas incluyen, pero no exclusivamente, intercambiadores de iones, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, proteínas del suero, como seroalbúmina humana, sustancias amortiguadoras como fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato de potasio, mezclas de glicéridos parciales de ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrolitos, como sulfato de protamina, fosfato ácido disódico, fosfato ácido de potasio, cloruro de sodio, sales de zinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinilpirrolidona, sustancias a base de celulosa, polietilenglicol, carboximetilcelulosa sódica, poliacrilatos, ceras, polímeros de bloque de polietileno-polioxipropileno, polietilenglicol y grasa de la lana.
Las composiciones de la presente invención se pueden administrar por vía oral, parenteral, mediante inhalación de aerosol, tópica, rectal, nasal, bucal, vaginal o a través de un depósito implantado. El término "parenteral" según se usa en este documento incluye la inyección subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraarticular, intrasinovial, intraesternal, intratecal, intraperitoneal, intrahepática, intralesional e intracraneal o técnicas de infusión.
Las formas inyectables estériles de las composiciones de esta invención pueden ser una suspensión acuosa u oleaginosa. Esas suspensiones se pueden formular de acuerdo con técnicas conocidas utilizando dispersantes o humectantes y suspendentes adecuados. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o solvente atóxico aceptable para uso parenteral, como por ejemplo una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y solventes aceptables que se pueden emplear se encuentran el agua, la solución de Ringer y la solución isotónica de cloruro de sodio. Además, convencionalmente se emplean aceites fijos estériles como solvente o medio de suspensión. Para este propósito, se puede utilizar cualquier aceite fijo blando como los mono o diglicéridos sintéticos. Los ácidos grasos, como el ácido oleico y sus derivados glicérido son útiles en la preparación de inyectables porque son aceites naturales farmacéuticamente aceptables como el aceite de oliva o el aceite de ricino, especialmente en sus versiones polioxietiladas. Estas soluciones o suspensiones oleosas también pueden contener un alcohol de cadena larga como diluyente o dispersante por ej. carboximetilcelulosa o dispersantes similares, que se usan comúnmente en la formulación de formas de dosificación farmacéuticamente aceptables incluidas las emulsiones y suspensiones. También se pueden utilizar con fines de formulación otros tensioactivos comúnmente utilizados como Tweens, Spans y otros emulsionantes o potenciadores de la biodisponibilidad que se utilizan corrientemente en la fabricación de formas de dosificación farmacéuticamente aceptables, sólidas, líquidas u otras.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención se pueden administrar oralmente en cualquier forma farmacéutica aceptable por vía oral incluidas, pero no exclusivamente, cápsulas, comprimidos y suspensiones o soluciones acuosas. En el caso de comprimidos para uso oral, los excipientes que se utilizan comúnmente incluyen lactosa y almidón de maíz. También se pueden agregar lubricantes como estearato de magnesio. Para la administración oral en forma de cápsulas, los diluyentes útiles pueden incluir lactosa y almidón de maíz seco. Cuando se requieren suspensiones acuosas para uso oral, el principio activo se puede combinar con emulsionantes y suspendentes. Si se desea, también se pueden agregar ciertos edulcorantes, saborizantes o colorantes.
Alternativamente, las composiciones farmacéuticas de esta invención se pueden administrar en forma de supositorios por vía rectal. Éstos se pueden preparar mezclando el fármaco con un excipiente no irritante adecuado, que sea sólido a temperatura ambiente pero líquido a la temperatura rectal y por consiguiente que se funda en el recto para liberar el fármaco. Dichos materiales pueden incluir manteca de cacao, cera de abeja y polietilenglicoles.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención también se pueden administrar tópicamente, especialmente cuando el blanco del tratamiento incluye áreas u órganos fácilmente accesibles por aplicación tópica, por ejemplo las enfermedades oculares, cutáneas o del tracto intestinal inferior. Se pueden preparar formulaciones tópicas adecuadas para cada una de esas áreas o esos órganos.
La aplicación tópica para el tracto intestinal inferior se puede efectuar mediante una formulación en supositorio rectal (véase antes) o una formulación para enema adecuada. También se pueden usar tópicamente parches transdérmicos.
Para las aplicaciones tópicas, las composiciones farmacéuticas se pueden formular como una pomada adecuada que contenga el principio activo suspendido o disuelto en uno o más vehículos. Los vehículos para administración tópica de los compuestos de esta invención incluyen, pero no exclusivamente, aceite mineral, vaselina líquida, vaselina blanca, propilenglicol, polioxietileno, un compuesto de polioxipropileno, cera emulsionante y agua. Alternativamente, las composiciones farmacéuticas se pueden formular como una loción o crema adecuada que contenga los principios activos suspendidos o disueltos en uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables. Entre los vehículos adecuados se encuentran, pero no exclusivamente, aceite mineral, monoestearato de sorbitán, polisorbato 60, cera de ésteres cetílicos, alcohol cetearílico, 2-octildodecanol, alcohol bencílico y agua.
Para uso oftálmico, las composiciones farmacéuticas se pueden formular como suspensiones micronizadas en solución salina estéril isotónica con el pH ajustado, o como soluciones en solución salina estéril isotónica con el pH ajustado, con o sin conservante como cloruro de benzalconio. Alternativamente, para uso oftálmico, las composiciones se pueden formular en una pomada como vaselina.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención también se pueden administrar mediante un aerosol nasal o por inhalación. Dichas composiciones se pueden preparar como soluciones en solución salina, empleando alcohol bencílico u otros conservantes, promotores de absorción para mejorar la biodisponibilidad, fluorocarbonos, y/u otros solubilizantes o dispersantes convencionales adecuados.
La cantidad de inhibidor de las cinasas que se puede combinar con los materiales excipientes para producir una forma farmacéutica individual variará dependiendo del huésped tratado, del modo particular de administración y de la indicación. En una realización, las composiciones se deben formular de modo que se pueda administrar una dosis entre 0.01 y 100 mg/kg de peso corporal/día del inhibidor a un paciente que recibe estas composiciones. En otra realización, las composiciones se deben formular de modo que se pueda administrar una dosis entre 0.01 y 100 mg/kg de peso corporal/día del inhibidor a un paciente que recibe estas composiciones.
También se debe entender que un régimen de dosificación y tratamiento específico para cualquier paciente en particular dependerá de una serie de factores, como la actividad del compuesto específico empleado, la edad, el peso corporal, el estado general de salud, el género, la dieta, el tiempo de administración, la tasa de excreción, la combinación de fármacos, el juicio del médico tratante y la gravedad de la enfermedad particular en tratamiento. La cantidad de inhibidor dependerá también del compuesto particular presente en la composición.
De acuerdo con otra realización, la invención proporciona uno de los compuestos o de las composiciones farmacéuticas descritos, para usar en el tratamiento o la prevención del cáncer, un trastorno proliferativo o un trastorno mieloproliferativo.
El término "paciente", según se usa en este documento, significa un animal, inclusive un humano.
En algunas realizaciones, dichos compuestos o composiciones farmacéuticas están destinados al tratamiento o la prevención de un trastorno hematopoyético, como leucemia mielógena aguda (AML), leucemia promielocítica aguda (APL), leucemia mielógena crónica (CML) o leucemia linfocítica aguda (ALL).
En otras realizaciones, dichos compuestos o composiciones farmacéuticas están destinados al tratamiento o la prevención de trastornos mieloproliferativos, como policitemia vera, trombocitemia, metaplasia mielocítica con mielofibrosis, leucemia mielógena crónica (CML), leucemia mielomonocítica crónica, síndrome hipereosinofílico, leucemia mielomonocítica juvenil y mastocitosis sistémica.
En otras realizaciones, dichos compuestos o composiciones están destinados al tratamiento o la prevención del cáncer, como los cánceres de mama, colon, próstata, piel, páncreas, cerebro, aparato genitourinario, sistema linfático, estómago, laringe y pulmón, incluidos adenocarcinoma de pulmón, cáncer de pulmón microcítico y cáncer de pulmón no microcítico.
Otra realización proporciona un compuesto de fórmula I o una composición que contenga dicho compuesto, para usar en el tratamiento o la prevención del cáncer en un paciente.
Otro aspecto de la invención se refiere a un compuesto de fórmula I o una composición que contenga dicho compuesto para usar en la inhibición de la actividad de la cinasa en un paciente. En algunas realizaciones, dicha cinasa es una cinasa Aurora (Aurora A, Aurora B, Aurora C), Abl, Arg, FGFR1, MELK, MLK1, MuSK, Ret o TrkA.
Dependiendo de las afecciones particulares a ser tratadas o prevenidas, se pueden administrar fármacos adicionales junto con los compuestos de esta invención. En algunos casos, estos fármacos adicionales se administran normalmente para tratar o prevenir la misma afección. Por ejemplo, se pueden combinar antineoplásicos u otros fármacos antiproliferativos con los compuestos de esta invención para tratar enfermedades proliferativas.
Otro aspecto de esta invención apunta a un compuesto de esta invención o a una de sus sales farmacéuticamente aceptables para usar en el tratamiento de cáncer en un sujeto, que comprende la administración secuencial o concomitante de otro medicamento. En algunas realizaciones, dicho medicamento adicional se elige entre un antineoplásico, un fármaco antiproliferativo o un fármaco quimioterápico.
En algunas realizaciones, dicho medicamento adicional se elige entre camptotecina, el inhibidor de MEK: U0126, un inhibidor de KSP (proteína cinesina), adriamicina, interferones y derivados de platino, como el cisplatino.
En otras realizaciones, dicho medicamento adicional se elige entre taxanos; inhibidores de bcr-abl (como Gleevec, dasatinib y nilotinib); inhibidores de EGFR (como Tarceva e Iressa); fármacos que dañan el ADN (como cisplatino, oxaliplatino, carboplatino, inhibidores de la topoisomerasa y antraciclinas); y antimetabolitos (como AraC y 5-FU).
En otras realizaciones, dicho medicamento adicional se elige entre camptotecina, doxorrubicina, idarrubicina, cisplatino, taxol, taxotere, vincristina, tarceva, el inhibidor de MEK, U0126, un inhibidor de KSP, vorinostat, Gleevec, dasatinib y nilotinib.
En otra realización, dicho medicamento adicional se elige entre inhibidores de Her-2 (como Herceptin); Inhibidores de HDAC (como vorinostat), inhibidores de VEGFR (como Avastin), inhibidores de c-KIT y FLT-3 (como sunitinib), inhibidores de BRAF (como BAY 43-9006 de Bayer) inhibidores de MEK (tales como PD0325901 de Pfizer); y venenos del huso (como epotilones y partículas de paclitaxel unidas a proteína (por ejemplo, Abraxane®).
Otras terapias o antineoplásicos que se pueden utilizar en combinación con los antineoplásicos de la presente invención incluyen cirugía, radioterapia (en unos pocos ejemplos, radiación gamma, radioterapia de haz de neutrones, radioterapia de haz de electrones, terapia de protones, braquiterapia e isótopos radiactivos sistémicos, por nombrar unos pocos), hormonoterapia, modificadores de la respuesta biológica (interferones, interleucinas y factor de necrosis tumoral (TNF) por nombrar unos pocos), terapia de hipertermia y crioterapia, fármacos para atenuar los efectos adversos (por ejemplo, antieméticos) y otros antineoplásicos aprobados, incluidos, pero no exclusivamente, fármacos alquilantes (mecloretamina, clorambucilo, ciclofosfamida, melfalán, ifosfamida), antimetabolitos (metotrexato), antagonistas de purinas y antagonistas de pirimidinas (6-mercaptopurina, 5fluorouracilo, citarabilo, gemcitabina), venenos del huso (vinblastina, vincristina, vinorelbina, paclitaxel), podofilotoxinas (etopósido, irinotecán, topotecán), antibióticos (doxorrubicina, bleomicina, mitomicina), nitrosoureas (carmustina, lomustina), iones inorgánicos (cisplatino, carboplatino), enzimas (asparraginasa) y hormonas
(tamoxifeno, leuprolide, flutamida y megestrol), Gleevec™, dexametasona y ciclofosfamida.
Un compuesto de la presente invención también puede ser útil para tratar el cáncer en combinación con los siguientes medicamentos: abarelix (Plenaxis depot®); aldesleucina (Prokine®); aldesleucina (Proleukin®); alemtuzumabb (Campath®) alitretinoína (Panretin®); alopurinol (Zyloprim®); altretamina (Hexalen®); amifostina (Ethyol®); anastrozol (Arimidex®); trióxido de arsénico (Trisenox®); asparraginasa (Elspar®); azacitidina (Vidaza®); bevacuzimab (Avastin®); cápsulas de bexaroteno (Targretin®); gel de bexaroteno (Targretin®); bleomicina (Blenoxane®); bortezomib (Velcade®); busulfán intravenoso (Busulfex®); busulfán oral (Myleran®); calusterona (Methosarb®); capecitabina (Xeloda®); carboplatino (Paraplatin®); carmustina (BCNU®, BiCNU®); carmustina (Gliadel®); carmustina con implante de polifeprosán 20 (Gliadel Wafer®); celecoxib (Celebrex®); cetuximab (Erbitux®); clorambucilo (Leukeran®); cisplatino (Platinol®); cladribina (Leustatin®, 2-CdA®); clofarabina (Clolar®); ciclofosfamida (Cytoxan®, Neosar®); ciclofosfamida (Cytoxan® inyección); ciclofosfamida (Cytoxan® comprimidos); citarabina (Cytosar-U®); citarabina liposómica (DepoCyt®); dacarbacina (DTIC-Dome®); dactinomicina, dactinomicina (Cosmegen®); darbepoetina alfa (Aranesp®); daunorrubicina liposómica (DanuoXome®); daunorrubicina, daunomicina (Daunorubicin®); daunorrubicina, daunomicina (Cerubidine®); denileucina diftitox (Ontak®); dexrazoxano (Zinecard®); docetaxel (Taxotere®); doxorrubicina (Adriamycin PFS®), doxorrubicina (Adriamycin®, Rubex®); doxorrubicina (Adriamycin PFS® inyección); doxorrubicina liposómica (Doxil®); propionato de dromostanolona (Dromostanolone®); propionato de dromostanolona (Masterone® inyección); solución B de Elliott (Elliott’s B® solución); epirrubicina (Ellence®); epoetina alfa (Epogen®); erlotinib (Tarceva®); estramustina (Emcyt®); fosfato de etopósido (Etopophos®); etopósido, VP-16 (Vepesid®); exemestano (Aromasin®); filgrastim (Neupogen®); floxuridina (intrarterial) (FUDR®); fludarabina (Fludara®); fluorouracilo, 5-FU (Adrucil®); fulvestrant (Faslodex®); gefitinib (Iressa®); gemcitabina (Gemzar®); gemtuzumab ozogamicina (Mylotarg®); acetato de goserelina (Zoladex® implante); acetato de goserelina (Zoladex®); acetato de histrelina (Histrelin® implante); hidroxiurea (Hydrea®); ibritumomab tiuxetan (Zevalin®); idarrubicina (Idamycin®); ifosfamida (IFEX®); mesilato de imatinib (Gleevec®); interferón alfa 2a (Roferon A®); interferón alfa-2b (Intron A®); irinotecán (Camptosar®); lenalidomida (Revlimid®); letrozol (Femara®); leucovorina (Wellcovorin®, Leucovorin®); acetato de leuprolide (Eligard®); levamisol (Ergamisol®); lomustina, CCNU (CeeBU®); mecloretamina, mostaza de nitrógeno (Mustargen®); acetato de megestrol (Megace®); melfalán, L-PAM (Alkeran®); mercaptopurina, 6-MP (Purinethol®); mesna (Mesnex®); mesna (Mesnex® comp.); metotrexato (Metotrexate®); metoxaleno (Uvadex®); mitomicina C (Mutamycin®); mitotano (Lysodren®); mitoxantrona (Novantrone®); fenpropionato de nandrolona (Durabolin-50®); nelarabina (Arranon®); nofetumomab (Verluma®); oprelvekina (Neumega®); oxaliplatino (Eloxatin®); paclitaxel (Paxene®); paclitaxel (Taxol®); partículas de paclitaxel unidas a proteína (Abraxane®); palifermin (Kepivance®); pamidronato (Aredia®); pegademasa (Adagen (pegademasa bovina)®); pegaspargasa (Oncaspar®); pegfilgrastim (Neulasta®); pemetrexed disódico (Alimta®); pentostatina (Nipent®); pipobroman (Vercyte®); plicamicina, mitramicina (Mithracin®); porfímero sódico (Photofrin®); procarbazina (Matulane®); quinacrina (Atabrina®); rasburicasa (Elitek®); rituximab (Rituxan®); sargramostim (Leukine®); sargramostim (Prokine®); sorafenib (Nexavar®); estreptozocina (Zanosar®); maleato de sunitinib (Sutent®); talco (Sclerosol®); tamoxifeno (Nolvadex®); temozolomida (Temodar®); tenipósido, VM-26 (Vumon®); testolactona (Teslac®); tioguanina, 6-TG (Thioguanine®); tiotepa (Thioplex®); topotecán (Hycamtin®); toremifeno (Fareston®); tositumomab (Bexxar®); tositumomab/I-131 tositumomab (Bexxar®); trastuzumab (Herceptin®); tretinoína, ATRA (Vesanoid®); mostaza de uracilo (Uracil Mustard® cápsulas); valrubicina (Valstar®); vinblastina (Velban®); vincristina (Oncovin®); vinorelbina (Navelbine®); zoledronato (Zometa®) y vorinostat (Zolinza®).
Para ver una discusión completa de tratamientos contra el cáncer actualizados, consulte http://www.nci.nih.gov/, una lista de los antineoplásicos aprobados por la FDA en http://www.fda.gov/cder/cancer/druglistframe.htm y el Manual Merck, 17ª Ed. 1999.
Otra realización proporciona un uso simultáneo, por separado o secuencial de una preparación combinada.
Esos fármacos adicionales se pueden administrar por separado como parte de un régimen de dosificación múltiple del compuesto o la composición que contiene el compuesto inhibidor de las cinasas. Alternativamente, esos fármacos pueden ser parte de una única forma farmacéutica mezclados con un inhibidor de las cinasas en una composición única.
A fin de que esta invención se comprenda mejor, se divulgan los ejemplos preparativos y de prueba siguientes. Estos ejemplos tienen únicamente el propósito de ilustrar y no deben ser considerados como limitantes del alcance de la invención en modo alguno.
Ejemplos
Según se usa en este documento, el término "Rt (min)" se refiere al tiempo de retención de HPLC, en minutos, asociado al compuesto. Salvo indicación en contrario, el método HPLC utilizado para obtener el tiempo de retención informado es el siguiente:
Columna: ACE C8, 4.6 x 150 mm. Gradiente: 0-100% de acetonitrilo + metanol 60:40 (Tris fosfato 20 mM) Velocidad de flujo: 1.5 mL/minuto Detección: 225 nm.
Los espectros de masas de las muestras se analizaron en un espectrómetro de masas MicroMass Quattro Micro operado en modo MS simple con ionización por electronebulización. Las muestras se introdujeron en el espectrómetro de masas usando cromatografía. La fase móvil para todos los análisis de espectros de masas consistió en acetato de amonio 10 mM de pH 7 y una mezcla acetonitrilo-metanol 1:1, las condiciones del gradiente en la columna fueron 5%-100% de acetonitrilo-metanol en 3.5 minutos de tiempo de gradiente y 5 minutos de tiempo de corrida en una columna ACE C8 de 3.0 x 75 mm. La velocidad de flujo fue de 1.2 mL/min.
Los espectros 1H-NMR se registraron a 400 MHz usando un instrumento Bruker DPX 400. Los compuestos de fórmula I siguientes se prepararon y analizaron de la manera siguiente.
Ejemplo 1
2,6-Difluoro -N-[4-(4,6-dicloro-pirimidin-2-ilsulfanil)-fenil]-benzamida:
Se cargó un balón de 250 mL provisto de un condensador con 4,6-dicloro-2-metanosulfonilpirimidina (4.2 g, 18.8 mmol), 2,6-difluoro-N-(4-mercapto-fenil)-benzamida (4.98 g, 18.8 mmol) y tert-butanol (75 mL) en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se desgasificó completamente y después se calentó a 90 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo sólido se tomó en acetato de etilo (50 mL) y se lavó con solución saturada de bicarbonato de sodio y solución saturada de cloruro de sodio. La fase orgánica se secó en sulfato de magnesio, se filtró y se concentró hasta que el producto comenzó precipitar. Después la mezcla se enfrió y se envejeció durante 12 horas. El producto se recogió por filtración, se lavó con acetato de etilo frío y se secó. Esto dio el compuesto del título como un sólido blancuzco (2.7 g, 35%). 1H NMR (DMSO) 7.32 (2H, m), 7.61 (3H, m), 7.79 (1H, s), 7.82 (2H, d), 10.9 (1H, s). MS (ES+): 412.19
Ejemplo 2
2,6-Difluoro-N-{4-[4-cloro-6-(5-metil-2H-pirazol-3-ilamino)-pirimidin-2-ilsulfanil]-fenil}-benzamida:
Se cargó un balón de 50 mL con 2,6-difluoro-N-[4-(4,6-dicloro-pirimidin-2-ilsulfanil)-fenil]-benzamida (1.0 g, 2.3 mmol), 5-metil-2H-pirazol-3-ilamina (250 mg, 2.58 mmol), yoduro de sodio (351 mg, 2.34 mmol), diisopropiletilamina (333 mg, 2.58 mmol) y dimetilformamida (5 mL) en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante 18 horas, después se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (25 mL) y se lavó con solución saturada de bicarbonato de sodio y solución saturada de cloruro de sodio. La fase orgánica se secó en sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío. El compuesto se purificó mediante cromatografía por desorción súbita (75 a 80% de acetato de etilo/gasolina) para dar el compuesto del título (1.08 g, 98%). 1H NMR (DMSO) 2.00 (3H, s), 5.25 (1H, brs), 6.48 (1H, brs), 7.30-7.97 (7H, m), 10.28 (1H, s), 10.89 (1H, s),
11.90 (1H, s); MS(ES+): 473.4.
Ejemplo 3
N-{4-[4-Azetidin-1-il-6-(5-metil-2H-pirazol-3-ilamino)-pirimidin-2-ilsulfanil]-fenil}-2,6-difluoro-benzamida:
(Compuesto I-2)
Se cargó un balón de 10 mL con 2,6-difluoro-N-{4-[4-cloro-6-(5-metil-2H-pirazol-3-ilamino)-pirimidin-2-ilsulfanil]-fenil}benzamida (150 mg, 0.31 mmol), azetidina (35 mg, 0.62 mmol), diisopropiletilamina (80 mg, 0.62 mmol) y n-butanol
(1.5 mL). La mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 4 horas, después se enfrió y se concentró al vacío. El compuesto se purificó por HPLC preparativa (MeCN/agua + 0.05% de TFA 10/90 a 100/0 en 10 min) para dar el compuesto del título como la sal del ácido trifluoroacético (54 mg, 29%). 1H NMR (DMSO) 2.05 (3H, s), 2.25-2.36 (2H, m), 3.70-3.98 (4H, m, enmascarado), 5.31 (1H, s), 5.52 (1H, brs), 7.39 (2H, m), 7.46-7.67 (3H, m), 7.79 (2H, d),
9.35 (1H, brs), 11.04 (1H, s), 11.80 (1H, brs); MS (ES+):494.5.
La tabla 2 a continuación presenta los datos para los compuestos preparados según el método descrito en el esquema I y en los ejemplos 1 a 3. Los números de los compuestos corresponden a los compuestos representados en la tabla 1.
Tabla 2
Compuesto Nº
M+1 (obs) 1H NMR: Rt (min)
I-3
476.5 (DMSO-d6): 2.01 (3H, s), 2.32 (2H, m), 3.77-3.94 (4H, m), 5.39 (1H, s), 5.55 (1H, brs), 7.30-7.41 (2H, m), 7.45-7.70 (4H, m), 7.79-7.90 (2H, m), 9.25 (1H, brs), 10.68 (1H, s), 11.68 (1H, brs) 8.99
Ejemplo 4
2-Cloro-N-[4-(4,6-dicloro-pirimidin-2-ilsulfanil)-fenil]-benzamida:
Se cargó un balón de 250 mL con 4,6-dicloro-2-metanosulfonilpirimidina (7.00 g, 26.6 mmol), 2-cloro-N-(4-mercapto
15 fenil)-benzamida (6.33 g, 27.9 mmol) y acetonitrilo (100 mL) en atmósfera de nitrógeno. Una vez que el sólido se disolvió, la mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C y se agregó gota a gota trietilamina (3.7 mL, 26.6 mmol). La solución se agitó a 0 °C durante 10 min y después se permitió que alcanzara la temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. Después de este tiempo, se agregó agua (50 mL), precipitó un sólido blanco y la mezcla de reacción se agitó durante otras 4 h. Pasado ese tiempo la mezcla de reacción se filtró y el sólido se lavó con acetonitrilo (2 × 10
20 mL) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (8.03 g, 74%). 1H NMR (DMSO) 7.4-7.6 (5H, m), 7.7 (1H, s), 7.80-7.85 (2H, d), 10.9 (1H, s). MS (ES+): 412
Ejemplo 5
2-Cloro-N-{4-[4-cloro-6-(5-metil-2H-pirazol-3-ilamino)-pirimidin-2-ilsulfanil]-fenil}-benzamida:
30 Se cargó un balón de 250 mL con 2-cloro-N-[4-(4,6-dicloro-pirimidin-2-ilsulfanil)-fenil]-benzamida (12.5 g, 30.4 mmol), 5-metil-2H-pirazol-3-ilamina (3.55 g, 36.5 mmol), yoduro de sodio (4.56 g, 30.4 mmol), N,Ndiisopropiletilamina (6.9 mL, 40.0 mmol) y N,N-dimetilformamida (125 mL) en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante 5 h, después se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. Se agregó agua (600 mL) y la suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y el sólido se recogió por filtración y se
35 secó. El sólido blanco resultante se trituró con acetato de etilo caliente (50 mL), se filtró y se lavó con acetato de etilo (1 × 20 mL) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (11.76 g, 82%). 1H NMR (DMSO): 2.16 (3H, s),
5.30 (1H, s), 6.48 (1H, s), 7.49-7.62 (6H, m), 7.89 (2H, m), 10.28 (1H, s), 10.84 (1H, s), 11.93 (1H, s); MS (ES+): 471
Ejemplo 6 40
N-{4-[4-Azetidin-1-il-6-(5-metil-2H-pirazol-3-ilamino)-pirimidin-2-ilsulfanil]-fenil}-2-cloro-benzamida: (Compuesto I-1) Se cargó un balón de 500 mL con 2-cloro-N-{4-[4-cloro-6-(5-metil-2H-pirazol-3- ilamino)-pirimidin-2-ilsulfanil]-fenil}
benzamida (16.0 g, 34.0 mmol), azetidina (3.87 g, 68.0 mmol), N,N-diisopropiletilamina (13.0 mL, 74.7 mmol) y nbutanol (250 mL). La mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante 5 h. Después la mezcla de reacción se enfrió y se concentró al vacío. Se agregó éter dietílico (200 mL) y precipitó un sólido marrón claro. La solución se filtró y el sólido se recristalizó de etanol para dar el producto puro como un sólido blanco (9.42 g, 52%) 1H NMR (DMSO): 2.04
5 (3H, s), 2.32 (2H, m), 3.87 (4H, m), 5.39 (1H, s), 5.66 (1H, br s), 7.48-7.59 (6H, m), 7.82 (2H, m), 9.87 (1H, s), 10.74 (1H, s), 11.68 (1H, s); MS (ES+): 492.
Otro método utilizado para preparar el ejemplo 6 se describe a continuación:
10 A una suspensión de 2-cloro-N-{4-[4-cloro-6-(5-metil-2H-pirazol-3-ilamino)-pirimidin-2-ilsulfanil]-fenil}-benzamida (169 g, 0.36 mol) en 2-propanol (1.3 L) se le agregó azetidina (100 g, 1.76 mol) en porciones. La mezcla de reacción se calentó a 80-82 °C. Luego de 24 horas, se le agregó diisopropiletilamina (73.4 g, 0.57 mol). El progreso de la reacción se controló por HPLC. La mezcla de reacción se concentró hasta sequedad a presión reducida, se hizo azeótropa con metanol tres veces (3 × 650 mL), se agitó durante 2 horas en metanol (1 L) a 40 °C, y se enfrió hasta
15 10 °C. El sólido blancuzco resultante se filtró. El material aislado se transformó en una suspensión espesa en acetonitrilo a reflujo durante 3 horas, se enfrió a 20-25 °C, se filtró y se secó en una estufa de vacío durante toda la noche. El material se volvió a transformar en una suspensión espesa en acetonitrilo a reflujo durante 3 horas, se enfrió a 20-25 °C y se filtró. El material se dejó secar hasta peso constante. El producto deseado se aisló como un sólido blancuzco (154 g, 86%).
20 La tabla 3 a continuación presenta los datos para ciertos compuestos de ejemplo preparados según el método descrito en el esquema I y en los ejemplos 4 a 6. Los números de los compuestos corresponden a los compuestos representados en la tabla 1.
25 Tabla 3 Ejemplo 7
Compuesto Nº
M+1 (obs) 1H NMR: Rt (min)
I-5
473 (DMSO-d6): 2.07 (3H, s), 2.30 (2H, m), 2.39 (3H, s), 3.91 (4H, m), 5.40 (1H, s), 5.58 (1H, brs), 7.35 (2H, m), 7.40 (2H, m), 7.55 (2H, d), 7.89 (2H, d), 9.21 (1H, brs), 10.55 (1H, brs), 11.68 (1H, s) 9.20
I-6
488.5 (DMSO-d6): 2.07 (3H, s), 2.31 (2H, m), 3.82-3.94 (7H, m), 5.40 (1H, s), 5.56 (1H, brs), 7.08 (1H, m), 7.19 (1H, d), 7.42-7.61 (4H, m), 7.87 (2H, d), 9.21 (1H, brs), 10.34 (1H, brs), 11.68 (1H, brs) 9.24
I-7
495 (DMSO-d6): 2.05 (3H, s), 2.35 (2H, m), 3.98 (4H, m), 5.40 (1H, s), 5.54 (1H, brs), 7.38 (1H, m), 7.49 (1H, m), 7.59 (2H, d), 7.64 (1H, m), 7.83 (2H, d), 9.50 (1H, brs), 10.80 (1H, brs), 11.6 (1H, brs) 9.22
I-8
543 (DMSO-d6): 2.09 (3H, s), 2.38 (2H, m), 3.95 (4H, m), 5.46 (1H, s), 5.60 (1H, brs), 7.49-7.63 (4H, m), 7.70 (2H, m), 7.88 (2H, d), 9.49 (1H, brs), 10.75 (1H, brs), 11.6 (1H, brs) 9.46
I-9
526 (DMSO-d6): 2.05 (3 H, s), 2.34-2.27 (2 H, m), 3.91 (4 H, t), 5.41 (1 H, s), 5.60 (1 H, br s), 7.58-7.50 (4 H, m), 7.83-7.79 (3 H, m), 9.37 (1 H, br s), 10.83 (1 H, s) 9.55
I-10
494 (DMSO-d6): 2.02 (3 H, s), 2.34-2.27 (2 H, m), 3.92-3.88 (4 H, m), 5.38 (1 H, s), 5.58 (1 H, br s), 7.49-7.43 (2 H, m), 7.58-7.53 (3 H, m), 7.82 (2 H, d), 9.36 (1 H, br s), 10.75 (1 H, s) 9.26
I-11
526 (DMSO-d6): 2.05 (3 H, s), 2.34-2.27 (2 H, m), 3.91 (4 H, t), 5.46 (1 H, s), 5.59 (1 H, br s), 7.62-7.51 (5 H, m), 7.79 (2 H, d), 9.38 (1 H, br s), 10.98 (1 H, s) 9.52
I-12
492.52 (DMSO-d6): 1.99 (3H, s), 2.33 (2H, m), 3.89 (4H, m), 5.39 (1H, s), 5.60 (1H, br s), 7.58 (3H, m), 7.69 (1H, d), 7.91 (3H, m), 8.00 (1H, d), 9.24 (1H, s), 10.56 (1H, s), 11.77 (1H, s) 9.598
I-13
544.59 (DMSO-d6): 2.03 (3H, s), 2.34 (2H, m), 3.89 (4H, m), 5.37 (1H, s), 5.56 (1H, br s), 7.57 (3H, m), 7.82 (2H, s), 7.99 (2H, m), 9.42 (1H, s), 10.90 (1H,s),11.90(1H,s) 9.636
I-14
526.61 (DMSO) 2.05 (3H, s), 2.33 (2H, m), 3.96 (4H, m), 5.48 (1H, s), 5.60 (1H, brs), 7.58 (2H, d), 7.62-7.92 (6H, m), 9.54 (1H, brs), 10.84 (1H, brs). 9.16
I-15
- (DMSO-d6): 2.02 (3H, s), 2.33 (2H, m), 3.90 (4H, m), 5.36 (1H, s), 5.55 (1H, br s), 7.41 (1H, t), 7.58 (2H, d), 7.62 (1H, m), 7.78 (3H, m), 9.35 (1H, s), 10.67 (1H, s), 11.83 (1H, s) 9.451
Compuesto Nº
M+1 (obs) 1H NMR: Rt (min)
I-16
506.55 (DMSO-d6): 107 (3H, t), 2.29 (2H, m), 2.42 (2H, m), 3.17 (3H, s), 3.88 (4H, m), 4.11 (1H, m), 5.47 (1H, s), 5.66 (1H, br s), 7.56 (6H, m), 7.81 (2H, d), 9.23 (1H, s), 10.71 (1H, s), 11.74 (1H, s) 9.232
I-17
518.64 (DMSO-d6): 0.54 (2H, m), 0.84 (2H, m), 1.71 (1H, m), 2.31 (2H, m), 3.17 (3H, d), 3.87 (4H, m), 4.12 (1H, m), 5.49 (1H, s), 5.72 (1H, br s), 7.54 (6H, m), 7.83 (2H, d), 9.20 (1H, s), 10.70 (1H, s), 11.74 (1H,s) 9.316
2-(4-Aminofeniltio)-6-(azetidin-1-il)-N-(3-metil-1H-pirazol-5-il)pirimidin-4-amina.
Se disolvió 4-(4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-6-(azetidin-1-il)pirimidin-2-iltio)fenilcarbamato de tert-butilo (preparado
10 usando un método similar al descrito para el ejemplo 6) (2.53 g, 5.6 mmol) en TFA-DCM 1:1(20 mL) y la solución resultante se dejó en reposo durante toda la noche a temperatura ambiente. La solución se concentró al vacío. El residuo se tomó en EtOAc y se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (× 2) después con solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó en sulfato de sodio. El sólido color habano resultante (1.8 g, 91%) [MS (ES+) 354] se usó sin purificación ni caracterización posterior en el paso siguiente.
15 Ejemplo 8
20 N-(4-(4-(3-metil-1H-pirazol-5-ilamino)-6-(azetidin-1-il)pirimidin-2-iltio)fenil)-3-metilbenzamida (I-4)
Se tomó 2-(4-aminofeniltio)-6-(azetidin-1-il)-N-(3-metil-1H-pirazol-5-il)pirimidin-4-amina (200 mg, 0.57 mmol) en piridina (2mL) y se le agregó gota a gota cloruro de m-toluoilo (0.187 mL, 1.42 mmol) a temperatura ambiente. Luego
25 de 15 minutos la mezcla de reacción se concentró el vacío y el residuo se tomó en metanol (3 mL). Se agregó metóxido de sodio (solución al 25% p/p en MeOH, 1 mL) y la solución turbia resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. La mezcla de reacción se purificó directamente por cromatografía (sílice, gradiente de elución 5-100% EtOAc-gasolina) para dar el compuesto del título (89 mg, 33%) como un sólido blanco. 1H NMR: (400 MHz, DMSO) 1.99 (3H, brs), 2.31 (2H, qn), 2.42 (3H, s), 3.88 (4H, t), 5.39 (1H, brs), 5.67 (1H, vbrs), 7.43-7.46
30 (2H, m), 7.54 (2H, d), . 7.73-7.76 (2H, m), 7.91 (2H, d), 9.23 (1H, brs), 10.42 (1H, s), 11.67 (1H, brs). ES+ 472.
La tabla 4 a continuación presenta los datos para ciertos compuestos de ejemplo preparados según el método descrito en el esquema II y en los ejemplos 7 a 8. Los números de los compuestos corresponden a los compuestos representados en la tabla 1.
35 Tabla 4 Los experimentos que se muestran a continuación describen la preparación de algunos de los compuestos utilizados en los ejemplos descritos en este documento.
Compuesto Nº
M+1 (obs) 1H NMR: Rt (min)
I-4
472 (DMSO-d6): 1.99 (3H, brs), 2.31 (2H, qn), 2.42 (3H, s), 3.88 (4H, t), 5.39 (1H, brs), 5.67 (1H, vbrs), 7.43-7.46 (2H, m), 7.54 (2H, d), 7.73-7.76 (2H, m), 7.91 (2H, d), 9.23 (1H, brs), 10.42 (1H, s), 11.67 (1H,brs) 9.42
I-18
488.24 (DMSO) 2.0 (3H, s, Me), 2.27-2.32 (2H, m, alc), 3.85-3.90 (6H, m, alc y Me), 5.41 (H, s, ar), 5.65 (H, brs, ar), 7.18 (1H, m, ar), 7.45-7.56 (5H, m, ar), 7.907.91 (2H, d, ar), 9.17 (H, s, NH), 10.40 (H, s, NH) y 11.65 (H, s, NH). 9.24
Compuesto Nº
M+1 (obs) 1H NMR: Rt (min)
I-19
508.21 (DMSO) 2.04 (3H, s, CH3), 2.28-2.32 (2H, m ,alc), 3.17 (3H, s, CH3), 3.873.91 (4H, t, alk), 4.08 (H, m, alc), 5.4 (H, brs, ar), 5.6 (H, brs, ar), 7.19-7.49 (H, t, CHF2), 7.55-7.57 (2H, d, ar), 7.70-7.80 (4H, m, ar), 7.84-7.86 (2H, d, ar), 9.2 (H, s, NH), 10.75 (H, s, NH) y 11.65 (H, brs, NH) 9.214
I-20
506.00 (400 MHz, DMSO) 2.04 (3H,brs), 2.30 (2H, qn), 2.41 (3H, s), 3.88 (4H, t), 5.40 (1H, brs), 5.59 (1H, vbrs), 7.36-7.40 (2H, m), 7.49-7.55 (3H, m), 7.82 (2H, d), 9.22 (1H, brs), 10.71 (1H, s), 11.68 (1H, brs). 9.31
I-21
526.00 (400 MHz, DMSO) 2.04 (3H, brs), 2.30 (2H, qn), 3.88 (4H, t), 5.41 (1H, brs), 5.58 (1H, vbrs), 7.56 (2H, d), 7.60-7.66 (2H, m), 7.71 (1H, s), 7.81 (2H, d), 9.22 (1H, brs), 10.81 (1H, s), 11.68 (1H, brs). 9.51
I-22
520.00 (400 MHz, DMSO) 1.22 (3H, t), 2.05 (3H, brs), 2.28 (2H, qn), 2.79 (2H, q), 3.88 (4H, t), 5.40 (1H, brs), 5.50 (1H, vbrs), 7.36-7.43 (2H, m), 7.48-7.51 (1H, m), 7.54 (2H, d), 7.83 (2H, d), 9.22 (1H, brs), 10.72 (1H, s), 11.68 (1H, brs). 9.64
I-23
504.00 (400 MHz, DMSO) 2.05 (3H, brs), 2.30 (2H, qn), 2.46 (3H, s), 3.88 (4H, t), 5.40 (1H, brs), 5.60 (1H, vbrs), 7,29 (1H, t), 7.44 (1H, d), 7.48-7.54 (4H, m), 8.84 (2H, d), 9.21 (1H, brs)" 10.56 (1H, s), 11.68 (1H, brs). 9.01
I-24
493.00 (CDCl3): 2.15-2.20 (3H, s), 2.30-2.40 (2H, m), 4.00-4.10 (4H, t), 5.57 (1H, s), 5.85 (1H, s), 7.35-7.45 (3H, m), 7.65-7.70 (1H, d), 8.10-8.15 (1H, d), 8.358.40 (1H, s), 8.49 (1H, s), 9.60-9.70 (1H, br s). 9.021
Compuesto a
10 2-cloro-N-(4-mercaptofenil)benzamida
15 2-clorobenzotioato de S-4-(2-clorobenzamido)fenilo
Se cargó EtOAc desgasificado (3.2 L) en un matraz. El solvente se enfrió hasta 0 °C en atmósfera de nitrógeno. Se fundió 4-aminobencenotiol (435 g, 3.48 mol) y se agregó directamente al matraz. Se agregó trietilamina (773 g, 7.65 mol) en el correr de 30 minutos formándose un precipitado. Después, se agregó cloruro de 2-clorobenzoilo puro
20 (1340 g, 7.65 mol) manteniendo la temperatura por debajo de 5 °C. Después de la adición completa, la mezcla se calentó a 20 °C durante una hora. La suspensión espesa se filtró y la torta se lavó con EtOAc (780 mL). El material se secó a 50 °C al vacío con barrido de nitrógeno hasta que se obtuvo peso constante. El compuesto se usó en la reacción siguiente sin purificación adicional.
2-cloro-N-(4-mercaptofenil)benzamida Se cargaron 2-clorobenzotioato de S-4-(2-clorobenzamido)fenilo (305 g, 0.76 mol), EtOAc (325 mL) y agua (65 mL) en un matraz provisto de un condensador de reflujo. Se agregó una solución de NaOH (3 eq., 50% ac.) y la mezcla se calentó a 70 °C durante 30-40 minutos. El EtOAc se eliminó por destilación a 100 mm de Hg y la mezcla se enfrió hasta 5 °C. La mezcla se acidificó con HCl 6 N hasta pH 2. Después el sólido se recogió por filtración al vacío y se lavó con agua (390 mL). El sólido se tomó en CH2Cl2 (520 mL) y se lavó con solución acuosa saturada de NaHCO3. La capa orgánica se secó en Na2SO4, se filtró y se concentró para dar el material deseado (174 g, 87%).
Ejemplo 10: Ensayo de inhibición de Aurora-2 (Aurora A)
Se analizó la capacidad de los compuestos para inhibir la Aurora-2 usando un ensayo de enzima acoplada estándar (Fox et al., Protein Sci., (1998) 7, 2249). Los ensayos se realizaron en una mezcla de Hepes 100 mM (pH 7.5), MgCl2 10 mM, DTT 1 mM, NaCl 25 mM, fosfoenolpiruvato 2.5 mM, NADH 300 µM, 30 µg/mL de piruvato cinasa y 10 µg/mL de lactato deshidrogenasa. Las concentraciones finales de sustrato en el ensayo fueron ATP 400 µM (Sigma Chemicals) y péptido 570 µM (Kemptide, American Peptide, Sunnyvale, CA). Los ensayos se llevaron a cabo a 30 °C y en presencia de Aurora-2 40 nM.
Se preparó una solución amortiguadora madre de ensayo que contenía todos los reactivos mencionados antes, a excepción de Aurora-2 y el compuesto de prueba de interés. Se colocaron 55 µl de la solución madre en una placa de 96 pocillos seguido de la adición de 2 µl de solución madre en DMSO que contenía diluciones seriadas del compuesto de prueba (normalmente partiendo de una concentración final de 7.5 µp). La placa se preincubó durante 10 minutos a 30 °C y la reacción se inició por adición de 10 µl de Aurora-2. Se determinaron las velocidades de reacción iniciales con un lector de placas Molecular Devices SpectraMax Plus en el transcurso de 10 minutos. Se calcularon los datos de CI50 y Ki a partir de un análisis de regresión no lineal utilizando el paquete informático de Prism (GraphPad Prism versión 3.0cx para Macintosh, GraphPad Software, San Diego California, Estados Unidos).
Ejemplo 11: Ensayo de inhibición de Aurora-1 (Aurora B)
Se preparó una solución amortiguadora de ensayo que consistió en HEPES 25 mM (pH 7.5), MgCl2 10 mM, BSA al 0.1% y glicerol al 10%. Se preparó una solución de Aurora-B 22 nM, que también contenía DTT 1.7 mM y Kemptide
1.5 mM (LRRASLG) en solución amortiguadora de ensayo. A 22 µL de la solución de Aurora-B, en una placa de 96 pocillos, se le agregaron 2 µl de una solución madre de compuesto en DMSO y la mezcla se dejó equilibrar durante 10 minutos a 25 °C. La reacción enzimática se inició por adición de 16 μl de solución madre de [γ-33P]-ATP (-20 nCi/µL) preparada en solución amortiguadora de ensayo, hasta una concentración de ensayo final 800 µM. La reacción se detuvo después de 3 horas por adición de 16 µL de ácido fosfórico 500 mM y se determinaron los niveles de incorporación de 33P en el sustrato peptídico por el método siguiente.
Se pretrató una placa de 96 pocillos de fosfocelulosa (Millipore, Cat Nº MAPHNOB50) con 100 µL de ácido fosfórico 100 mM antes de la adición de la mezcla de reacción enzimática (40 µL). Se dejó que la solución embebiera la membrana de fosfocelulosa durante 30 minutos y después la placa se lavó cuatro veces con 200 µL de ácido fosfórico 100 mM. A cada pocillo de la placa seca se le agregaron 30 µL de cóctel de centelleo líquido Optiphase 'SuperMix' (Perkin Elmer) antes de contar el centelleo (contador de centelleo líquido Microbeta 1450). Se determinaron los niveles de radiactividad de fondo no catalizada por enzimas mediante adición de 16 µL de ácido fosfórico 500 mM a los pocillos de control que contenían todos los componentes del ensayo (que actúa para desnaturalizar la enzima), antes de la adición de la solución de [γ-33P]-ATP. Se calcularon los niveles de incorporación de 33P catalizada por enzima restando la media de los recuentos de fondo de los recuentos medidos en cada concentración del inhibidor. Para cada determinación de Ki, se obtuvieron 8 puntos de datos por duplicado, que normalmente cubrían el rango de concentración del compuesto 0 -10 µM, (las sol. madre en DMSO se prepararon a partir de una sol. madre inicial de compuesto 10 mM con diluciones seriadas subsiguientes 1:2.5). Se calcularon los valores de Ki a partir de los datos de velocidad inicial por regresión no lineal utilizando el paquete informático de Prism (Prism 3.0, Graphpad Software, San Diego, CA).
Ejemplo 12: Ensayo de inhibición de Itk: ensayo basado en radiactividad
Los compuestos de la presente invención se evaluaron como inhibidores de la cinasa humana Itk usando un análisis basado en radiactividad.
Los ensayos se realizaron en una mezcla de MOPS 20 mM (pH 7.0), MgCl2 10 mM, BSA al 0.1% y DTT 1 mM. Las concentraciones finales de sustrato en el ensayo fueron [γ-33P]ATP 7.5 µM ( 400 µCi 33P ATP/µmol de ATP, Amersham Pharmacia Biotech/Sigma Chemicals) y péptido 3 μM (proteína SAM68 Δ332-443). Los ensayos se llevaron a cabo a 25 °C en presencia de Itk 50 nM. Se preparó una solución amortiguadora madre de ensayo que contenía todos los reactivos mencionados antes, con excepción de ATP y el compuesto de prueba de interés. Se colocaron 50 µl de la solución madre en una placa de 96 pocillos seguido de la adición de 2 µl de solución madre en DMSO que contenía diluciones seriadas del compuesto de prueba (normalmente partiendo de una concentración final de 50 µM con diluciones seriadas 2 veces) por duplicado (concentración final en DMSO 2%). La placa se
preincubó durante 10 minutos a 25 °C y la reacción se inició por adición de 50 μL de [γ-33P]ATP (concentración final
7.5 µM).
La reacción se detuvo después de 10 minutos por adición de 100 µL de ácido fosfórico 0.2 M + TWEEN 20 al 0.01%. Se pretrató una placa filtrante de 96 pocillos de fosfocelulosa multiscreen (Millipore, Cat Nº MAPHN0B50) con 100 µL de ácido fosfórico 0.2 M + TWEEN 20 al 0.01% antes de la adición de 170 µL de la mezcla de ensayo detenida. La placa se lavó con 4 x 200 µL de ácido fosfórico 0.2 M + TWEEN 20 al 0.01%. Después de secar, se agregaron 30 µL de cóctel de centelleo líquido optiphase 'superMix' (Perkin Elmer) al pocillo antes del recuento del centelleo (contador de centelleo líquido Microbeta 1450, Wallac).
Se calcularon los datos de Ki(app) a partir de un análisis de regresión no lineal de los datos de velocidad inicial utilizando el paquete informático de Prism (GraphPad Prism versión 3.0cx para Macintosh, GraphPad Software, San Diego California, Estados Unidos).
Ejemplo 13: Ensayo de inhibición de JAK3
Se analizó la capacidad de los compuestos de la invención para inhibir JAK usando el ensayo que se muestra a continuación. Las reacciones se llevaron a cabo en una solución amortiguadora de cinasa que contenía HEPES 100 mM (pH 7.4), DTT 1 mM, MgCl2 10 mM, NaCl 25 mM y BSA al 0.01%. Las concentraciones de sustrato en el ensayo fueron ATP 5 µM (200 µCi/µmol de ATP) y poli(Glu)4Tyr 1 µM. Las reacciones se llevaron a cabo a 25 °C y JAK3 1 nM.
A cada pocillo de la placa de policarbonato de 96 pocillos se le agregaron 1.5 µl de un posible inhibidor de JAK3 junto con 50 µl de solución amortiguadora de cinasa que contenía poli(Glu)4Tyr 2 µM y ATP 10 µM. Después esto se mezcló y se agregaron 50 µl de solución amortiguadora de cinasa que contenía la enzima JAK3 2 nM para comenzar la reacción. Después de 20 minutos a temperatura ambiente (25 ºC), la reacción se detuvo con 50 µl de ácido tricloroacético (TCA) al 20% que también contenía ATP 0.4 mM. Todo el contenido de cada pocillo se transfirió después a una placa filtrante de fibra de vidrio de 96 pocillos usando un cosechador de células TomTek. Después de lavar, se agregaron 60 µl del líquido de centelleo y se detectó la incorporación de 33P en un Perkin Elmer TopCount.
Ejemplo 14: Ensayo de inhibición de JAK2
Los ensayos son como se describe precedentemente en el ejemplo 33 excepto que se usó la enzima JAK-2, la concentración final de poli(Glu)4Tyr fue 15 µM y la concentración final de ATP fue 12 µM.
Ejemplo 15: Ensayo de inhibición de FLT-3
Se analizó la capacidad de los compuestos para inhibir la actividad de FLT-3 usando un ensayo radiométrico de unión a filtro. Este ensayo controla la incorporación de 33P en un sustrato poli(Glu, Tyr) 4:1 (pE4Y). Las reacciones se llevaron a cabo en una solución que contenía HEPES 100 mM (pH 7.5), MgCl2 10 mM, NaCl 25 mM, DTT 1 mM, BSA al 0.01% y DMSO al 2.5%. Las concentraciones finales de sustrato en el ensayo fueron ATP 90 µM y 0.5 mg/mL de pE4Y (ambos de Sigma Chemicals, St. Louis, MO). La concentración final de un compuesto de la presente invención fue generalmente entre 0.01 y 5 µM. Normalmente, se realizó una titulación de 12 puntos preparando diluciones seriadas a partir de la solución madre en DMSO 10 mM del compuesto de prueba. Las reacciones se llevaron a cabo a temperatura ambiente.
Se prepararon dos soluciones de ensayo. La solución 1 contenía HEPES 100 mM (pH 7,5), MgCl2 10 mM, NaCl 25 mM, 1 mg/mL de pE4Y y ATP 180 mM (que contenía 0.3 mCi de [γ-33P]ATP por cada reacción). La solución 2 contenía HEPES 100 mM (pH 7.5), MgCl2 10 mM, NaCl 25 mM, DTT 2 mM, BSA al 0.02% y FLT-3 3 nM. El ensayo se realizó en una placa de 96 pocillos mezclando 50 µl de solución 1 y 2.5 mL de los compuestos de la invención presente. La reacción se inició con la solución 2. Después de la incubación durante 20 minutos a temperatura ambiente, la reacción se detuvo con 50 µl de TCA al 20% que contenía ATP 0.4 mM. Todo el volumen de la reacción se transfirió a una placa de filtro y se lavó con TCA al 5% con una cosechadora 9600 de TOMTEC (Hamden, CT). Se analizó la cantidad de incorporación de 33P en pE4y con un contador de centelleo para microplacas Packard Top Count (Meriden, CT). Los datos se ajustaron utilizando el programa informático de Prism para obtener un valor de CI50 o Ki.
Ejemplo 16: Ensayo de estabilidad microsómica
Se controló la estabilidad microsómica mediante generación de perfiles de tiempo de agotamiento en los microsomas de diversas especies (ratón macho CD-1, rata macho Sprague-Dawley, perro macho Beagle, mono macho cangrejero y grupos de humanos de género mixto). Se prepararon soluciones de compuestos con cantidades conocidas por dilución de la solución madre de compuesto en DMSO (normalmente 10 mM) para obtener una solución en acetonitrilo (0.5 mM). Se incubó el compuesto (para dar una concentración final de 5 µM) con una mezcla de reacción final (1000 µL) que consistía en proteína microsómica hepática (1 mg/mL) y un sistema (RGS) que regenera la forma reducida de β-nicotinamida adenina dinucleótido fosfato (NADPH) [que consistía en βnicotinamida adenina dinucleótido fosfato (NADP) 2 mM, ácido isocítrico 20.5 mM, 0.5 U de isocitrato deshidrogenasa/mL, cloruro de magnesio 30 mM y solución amortiguadora de fosfato (PB) 0.1 M de pH 7.4] en presencia de PB 0.1 M (pH 7.4).
La reacción se inició por adición (250 µL) del RGS previamente incubado a la mezcla de microsoma/VRT/PB previamente incubada (la preincubación en ambos casos fue de 10 minutos a 37 °C). Las muestras se incubaron dentro de tubos Eppendorf (1.5 mL) en un agitador calentador (DPC Micromix 5 (configuración; forma 20, amplitud 4) modificado para ser calentado, a 37 °C, por dos calentadores de placa fijos a la cubierta y controlados por un calentador manual Packard) unido a un manipulador de líquido automatizado Multiprobe II HT Ex. El manipulador de líquido se programó (programa informático WinPREP) para tomar muestras de la mezcla de incubación microsómica después de 0, 2, 10, 30 y 60 minutos de incubación y transferir una alícuota (100 µL) a un bloque de detención (bloque de 96 pocillos) que contenía 100 µL de metanol frío. El % orgánico en la mezcla de detención se optimizó para análisis por adición de volúmenes adecuados de acuoso/orgánico (normalmente 100 µL de metanol:agua 50:50).
Antes del análisis el bloque de detención se colocó en un agitador (DPC Micromix 5; 10 min, forma 20, amplitud 5) para precipitar las proteínas. Después el bloque se centrifugó (Jouan GR412; 2000 rpm, 15 min, 4 °C). Luego se transfirió una alícuota de la muestra (200 µL) a un bloque de análisis y el bloque se volvió a centrifugar (Jouan GR412; 2000 rpm, 5 min, 4 °C) antes de ser enviado para su análisis. Se determinaron los perfiles de agotamiento mediante el control de la desaparición de VRT por cromatografía líquida-espectrometría de masas en tándem (LC-MS/MS). Las muestras se inyectaron (20 µL; sistema cromatográfico de líquidos Agilent 1100 equipado con muestreador automático) en una columna analítica. La fase móvil consistió en agua + 0.05% (v/v) de ácido fórmico
(A) y metanol + 0.05% (v/v) de ácido fórmico (B).
Usando un método de gradiente optimizado para el compuesto de interés se llevó a cabo la elución del compuesto de la columna analítica. El tiempo total de la corrida fue de 6 minutos con una velocidad de flujo de 0.35 mL/min. Todo el efluente de la columna ingresó en la fuente de ionización por electronebulización (modo positivo) de un Micromass Quattro LC-espectrómetro de masas en tándem entre 0.5 y 5.9 min de la corrida. La espectrometría de masas se optimizó para el compuesto de interés. Todas las incubaciones se realizaron por duplicado y los resultados se expresaron como % del original restante a los 30 minutos o 60 minutos en comparación con la muestra a los 0 minutos.
Ejemplo 17: Análisis de proliferación celular y viabilidad
Se analizó la capacidad de los compuestos para inhibir la proliferación celular y sus efectos sobre la viabilidad celular usando células Colo205 obtenidas de ECACC y usando el ensayo que se muestra a continuación.
Se sembraron células Colo205 en placas de 96 pocillos y se agregó a los pocillos compuesto diluido en serie por duplicado. Los grupos de control incluyeron células sin tratar, el diluyente del compuesto (DMSO al 0.1% solo) y medio de cultivo sin células. Luego, las células se incubaron durante 72 o 96 horas a 37 °C en una atmósfera de 5% de CO2/95% de humedad.
Para medir la proliferación, 3 h antes de finalizar el experimento se agregó 0.5 µCi de 3H timidina a cada pocillo. Luego se cosecharon las células y se contó la radiactividad incorporada con un contador beta para microplacas Wallac. La viabilidad celular se evaluó usando Promega CellTiter 96AQ para medir la conversión de MTS. Se calcularon las curvas de respuesta a la dosis usando el programa informático Prism 3.0 (GraphPad) o SoftMax Pro
4.3.1 LS (Molecular Devices).
Ejemplo 18: Ensayo de inhibición de la actividad de cinasa Abl y determinación de la constante de inhibición Ki
Se analizó la capacidad de los compuestos para inhibir la actividad de la cinasa Abl truncada N-terminalmente (Δ 27) usando un sistema de enzima acoplada estándar (Fox et al., Protein Sci., 7, pp. 2249 (1998)). Las reacciones se llevaron a cabo en una solución que contenía HEPES 100 mM (pH 7.5), MgCl2 10 mM, NaCl 25 mM, NADH 300 µM, DTT 1 mM y DMSO al 3%. Las concentraciones finales de sustrato en el ensayo fueron ATP 110 µM (Sigma Chemicals, St Louis, MO) y péptido 70 µM (EAIYAAPFAKKK, American Peptide, Sunnyvale, CA). Las reacciones se llevaron a cabo a 30 °C y cinasa Abl 21 nM. Las concentraciones finales de los componentes del sistema de enzima acoplada fueron fosfoenolpiruvato 2.5 mM, NADH 200 µM, 60 µg/mL de piruvato cinasa y 20 µg/mL de lactato deshidrogenasa.
Se preparó una solución amortiguadora madre de ensayo que contenía todos los reactivos mencionados antes, con excepción de ATP y el compuesto de prueba de interés. La solución amortiguadora madre de ensayo (60 µl) se incubó en una placa de 96 pocillos con 2 µl del compuesto de prueba de interés en concentraciones finales que normalmente abarcaban de 0.002 µM a 30 µM a 30 °C durante 10 minutos. Típicamente, se preparó una titulación de 12 puntos por diluciones seriadas (a partir de soluciones madres de compuesto 1 mM) con DMSO de los compuestos de prueba en las placas hijas. La reacción se inició por adición de 5 µl de ATP (concentración final 110 µM). Se obtuvieron las velocidades de reacción usando un lector de placas Molecular Devices Spectramax
5 (Sunnyvale, CA) en 10 min a 30 °C. Se determinaron los valores de Ki a partir de los datos de velocidad residual como una función de la concentración del inhibidor mediante regresión no lineal (prisma 3.0, Graphpad Software, San Diego, CA).
Se encontró que el compuesto 14 inhibe la cinasa Abl
10 Ejemplo 19: Ensayo de inhibición de la actividad de la cinasa Abl mutante (T315I) y determinación de la constante de inhibición CI50
Se analizó la capacidad de los compuestos para inhibir la forma mutante T315I de Abl humana en soluciones de
15 señalización celular Upstate (Dundee, Reino Unido). Se incubó el mutante T315I de Abl humana (5-10 mU) en un volumen de reacción final de 25 µl con MOPS 8 mM pH 7.0, EDTA 0.2 mM, EAIYAAPFAKKK 50 pM, acetato de magnesio 10 mM, [γ-33P-ATP] (actividad específica aprox. 500 cpm/pmol, concentración de ensayo final 10 mM) y el compuesto de prueba de interés a las concentraciones finales en el rango 0 a 4 µnM. La reacción se inició por adición de la mezcla de MgATP. Después de la incubación durante 40 minutos a temperatura ambiente, la reacción
20 se detuvo por adición de 5 µl de una solución de ácido fosfórico al 3%. Después se depositaron 10 µl de la reacción en un filtermat P30 y se lavó tres veces durante 5 minutos en ácido fosfórico 75 mM y una vez en metanol antes de secar y contar el centelleo. Se determinaron los valores de CI50 mediante análisis de regresión no lineal de las actividades enzimáticas residuales como una función de la concentración del inhibidor (Prism 3.0, Graphpad Software, San Diego, CA).
25 Ejemplo 20: Ensayo de inhibición de Arg (Abl-2), FGFR1, MELK, MLK1, MuSK, Ret y TrkA
Se analizó la capacidad del compuesto I-1 para inhibir Arg (Abl-2), FGFR1, MELK, MLK1, MuSK, Ret y TrkA utilizando métodos de cribado conocidos por los técnicos con experiencia en el área. Todas las enzimas anteriores
30 se probaron con concentraciones de ATP en o cerca de la Km para ATP.
La tabla 5 a continuación presenta los valores de Ki obtenidos del ejemplo 20:
Tabla 5
Compuesto Nº
Arg (uM) FGFR1 (uM) MELK (uM) MILK1 (uM) MuSK (uM) Ret (uM) TrkA (uM)
I-1
0.012 0.005 0.017 < .018 .070 0.008 < 0.006
La tabla 6 a continuación presenta los datos de los ejemplos 10-11 y 16 descritos antes. Tabla 6
Compuesto Nº
Aurora A Ki (uM) Aurora B Ki (uM) Estabilidad microsómica (% restante después de 30 minutos). Estabilidad microsómica (% restante después de 60 minutos.)
I-1
0.001 0.007 96 79
I-2
0.0019 0.0065 107 77
I-3
0.0022 0.01 51 66
I-4
0.0025 0.024 76 -
I-5
0.00087 0.014 98 65
I-6
0.003 0.026 80 -
I-7
0.0010 0.0051 102 69
I-8
0.00067 0.011 100 -
I-9
0.00085 0.0065 - 69
I-10
0.0018 < 0.025 - -
I-11
0.00071 0.007 - 69
I-12
0.0014 0.019 94 -
Compuesto Nº
Aurora A Ki (uM) Aurora B Ki (uM) Estabilidad microsómica (% restante después de 30 minutos). Estabilidad microsómica (% restante después de 60 minutos.)
I-13
0.00035 0.006 85 74
I-14
0.00038 0.0045 103 78
I-15
0.00076 0.0075 73 84
I-16
0.00056 0.0075 91 63
I-17
0.00065 0.006 93 -
I-18
0.00060 0.008 89 58
I-19
0.0012 0.019 109 91
I-20
0.00077 0.006 53 -
I-21
0.00078 0.0065 86 -
I-22
< 0.00035 < 0.006 1 46
I-23
0.0014 0.006 - -
I-24
0.0010 0.018 - -
La tabla 7 a continuación presenta los datos de los ejemplos 13-15 y 18-19. Tabla 7
Número de compuesto
FLT-3 Ki (uM) JAK-2 Ki (uM) JAK-3 Ki (uM) Abl (T315I) Ki (uM) Abl (wild) Ki (uM)
I-1
0.1 0.38 0.16 0.66 0.036
I-2
0.18 0.067 0.15 0.26 0.007
I-3
0.22 0.061 0.13 - -
I-4
0.33 0.081 0.41 - -
I-5
0.07 0.19 0.46 - 0.068
I-6
0.12 1.1 0.82 -
I-7
0.25 0.041 0.15 - 0.035
I-8
0.17 1.7 0.81 -
I-9
- - - - 0.024
I-10
- - - -
I-11
0.11 0.33 0.27 0.43 0.021
I-12
0.54 0.046 0.18 - -
I-13
0.35 0.13 0.22 - -
I-14
0.17 0.72 0.18 - 0.036
I-15
0.16 0.046 0.12 0.17 0.031
I-16
0.15 0.44 0.13 - -
I-17
0.1 0.41 0.079 - -
I-18
- 0.063 0.2 - -
I-19
0.16 0.41 0.27 - -
I-20
0.24 0.29 0.061 - -
I-21
0.55 0.6 0.26 - -
I-22
0.19 0.5 0.062 - -
Número de compuesto
FLT-3 Ki (uM) JAK-2 Ki (uM) JAK-3 Ki (uM) Abl (T315I) Ki (uM) Abl (wild) Ki (uM)
I-23
- - - - -
I-24
0.7 0.66 0.5 - -
Si bien hemos descrito una serie de realizaciones de esta invención, es evidente que nuestros ejemplos básicos pueden ser modificados para proporcionar otras realizaciones que utilicen o abarquen los compuestos, métodos y procesos de esta invención. Por lo tanto, se apreciará que el alcance de esta invención es definido por las reivindicaciones anexas.

Claims (12)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de fórmula I:
    o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, donde:
    R2 es C1-3alquilo o ciclopropilo; R9 es halo, C1-3alquilo, -O-(C1-3alquilo), -S-(C1-3alquilo) o CF3; y p es 1-2. 10
  2. 2.
    El compuesto de la reivindicación 1, donde R2 es metilo.
  3. 3.
    El compuesto de la reivindicación 2, donde p es 1.
    15 4. El compuesto de la reivindicación 2, donde R9 está sustituido en la posición orto.
  4. 5.
    El compuesto de la reivindicación 3, donde R9 está sustituido en la posición orto.
  5. 6.
    El compuesto de la reivindicación 5, donde R9 es F, Cl o CF3.
  6. 7. El compuesto de la reivindicación 1 elegido entre los siguientes:
    5 8. Una composición que contiene un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 y un excipiente, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable.
  7. 9. Un método de inhibición de la actividad de la proteína cinasa Aurora en una muestra biológica que comprende
    poner en contacto dicha muestra biológica con un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7. 10
  8. 10.
    Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para usar en el tratamiento de un trastorno proliferativo en un paciente.
  9. 11.
    El compuesto de acuerdo con la reivindicación 10, donde dicho trastorno proliferativo se elige entre melanoma,
    15 mieloma, leucemia, linfoma, neuroblastoma, o un cáncer como cáncer de colon, de mama, gástrico, de ovario, de cuello de útero, de pulmón, del sistema nervioso central ( (SNC), renal, de próstata, de vejiga, pancreático, de cerebro (gliomas), de cabeza y cuello, de riñón, de hígado, melanoma, sarcoma o de tiroides en un paciente que lo necesita.
  10. 12. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y
    otro medicamento para usar en el tratamiento del cáncer en un sujeto que lo necesita, donde dicho compuesto o una 5 sal del mismo y otro medicamento se administran secuencial o concomitantemente.
  11. 13. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 12, donde dicho medicamento se elige entre taxanos, inhibidores de bcr-abl, inhibidores de EGFR, fármacos que dañan el ADN y antimetabolitos.
    10 14. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 12, donde dicho medicamento se elige entre paclitaxel, Gleevec, dasatinib, nilotinib, Tarceva, Iressa, cisplatino, oxaliplatino, carboplatino, antraciclinas, AraC y 5-FU.
  12. 15. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 12, donde dicho medicamento se elige entre camptotecina,
    doxorrubicina, idarrubicina, cisplatino, taxol, taxotere, vincristina, Tarceva, el inhibidor de MEK, U0126, un inhibidor 15 de KSP, vorinostat, Gleevec, dasatinib y nilotinib.
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